WO2000003706A1 - Composition therapeutique a base de flavonoïdes destinee a etre utilisee dans le traitement des tumeurs par des agents cytotoxiques - Google Patents

Composition therapeutique a base de flavonoïdes destinee a etre utilisee dans le traitement des tumeurs par des agents cytotoxiques Download PDF

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Francis Darro
Robert Kiss
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Definitions

  • composition based on flavonoids for use in the treatment of tumors with cytotoxic agents
  • the present invention relates to the use of flavonoid type compounds in the treatment of cancers with cytotoxic agents.
  • Cancer is a disorder of the somatic genes in which genetic dysfunctions are amplified as the tumor process progresses from the precancerous lesion to that of malignant transformation, the cancerous tumor becoming metastatic and often resistant to drugs. cytotoxic.
  • the inventors are interested in a different approach.
  • the objective sought was to make the population of tumor cells more sensitive to the benchmark anticancer treatments in order to achieve a double benefit: 1) increase the cytotoxic activity therefore the efficiency and
  • a subject of the present invention is therefore the use in the treatment of cancers with at least one antitumor chosen from cytotoxic agents, of a compound having an activity on the proliferation of clonogenic cells, chosen from flavonoids and in particular the compounds of formula :
  • - R ,, R 2 , R 3 and R 4 are chosen independently of one another from H, OH, an aikoxy group in C, -C 4 , a group -OCOR 7 , R 7 being an alkyl group in C 1 -C 4 , at least one of the substituents R ,, R 2 , R 3 or R 4 being other than H and R 2 and R 3 can together form a methylenedioxy group, - R 5 is chosen from H, OH , a C 1 -C 4 aikoxy group, and an O-glycosyl group,
  • R 6 is chosen from a cyclohexyl group, a phenyl group and a phenyl group 1 to 3 times substituted by groups chosen from H, OH and a C 1 -C 4 alkoxy group,
  • Cytotoxic agents can be used at their usual dose and in this case their effectiveness is improved, or at lower doses given the increase in their anti-tumor efficacy.
  • the subject of the present invention is also a composition having an activity on the proliferation of clonogenic cells by interfering with the generation of clonogenic cells, either by stimulation of proliferation and recruitment, or by inhibition of proliferation, comprising a therapeutically effective amount of a flavonoid and in particular of a compound of formula I chosen from the compounds of formula:
  • R - R ,, R 2 , R 3 and R 4 are chosen independently of one another from H, OH, an aikoxy group at 0, -0 4 , a group -OCOR 7 , R 7 being an alkyl group in 0, -0 4 , at least one of the substituents R ,, R 2 , R 3 or R 4 being other than H and R 2 and R 3 which can together form a methylenedioxy group,
  • R 5 is chosen from H, OH, an aikoxy group at 0, -0 4 and an O-glycosyl group,
  • - R ⁇ is chosen from a cyclohexyl group, a phenyl group and a phenyl group 1 to 3 times substituted by groups chosen from H, OH and an aikoxy group at 0, -0 4 ,
  • the present invention also relates to the use of a flavonoid and in particular of a compound of formula I as defined above, for the manufacture of a medicament intended to interfere (by induction or inhibition) with the generation of clonogenic cells in tumors when treated with at least one cytotoxic agent.
  • the flavonoids and in particular the compounds of formula I can be administered at the start of the chemotherapeutic treatments either at once or over several days at the start of these treatments (for example for 5 to 7 days) and, depending on the chemotherapy protocol, at the start of each treatment cycle (for example for 2 to 5 days) during each course.
  • the compounds of formula I are advantageously administered by infusion (generally in 1 to 3 hours) at doses of 5 to 50 mg / kg / day or 200 to 2000 mg / m 2 / day.
  • the flavonoids In order to obtain maximum effect on the production of clonogenic cells, the flavonoids must be administered in such a way that the tissue concentrations obtained are the highest that can be envisaged.
  • the intravenous route is to be preferred using: - ready-to-use infusion solutions (bags, vials ”) intended to be administered as such by intravenous infusion using an infusion line and according to the recommended rate:
  • lyocs for oral or pertingual absorption
  • instant or delayed release tablets for oral solutions, suspensions, granules, capsules, etc.
  • the compounds of formula (I) are for the majority of compounds of natural origin or are derivatives of compounds of natural origin. As examples we can cite:
  • flavones such as: - quercetin,
  • Flavones are the preferred compounds.
  • the cytotoxic agents can be chosen from: i) intercalating agents, in particular daunorubicin, epirubicin, idarubicin, zorubicin, adarubicin, pirarubicin, acridin, mitoxanthrone, actinomycin D, eptilinium acetate; ii) alkylating agents chosen from platinum derivatives (cisplatin, carboplatin, oxaliplatin); iii) a compound chosen from other groups of alkylating agents: - cyclophosphamide, ifosfamide, chlormetrine, melphalan, chlorambucil, estramustine, - busulfan, mitomycin C,
  • BCNU carmustine
  • CCNU lamelonine
  • fotemustine fotemustine
  • streptozotocin
  • -ethylene-imines altretamine, triethylene-thiophosphoramide, iv) a compound chosen from other groups of anti-metabolic agents:
  • - antipurics purinethol, thioguanine, pentostatin, cladribine
  • vinca-alkaloids disorganizing the mitotic spindle: vincristine, vinblastine, vinguerine, navelbine
  • - topoisomerase I inhibitors inducing DNA breaks topotecan, irinotecan, vi) a splitting agent, fragmenting DNA, such as bleomycin, vii) one of the following compounds; plicamycin, Asparaginase, mitoguazone, dacarbazine, viii) an anti-cancer progestin steroid: medroxy-progesterone, megestrol, ix) an anti-cancer estrogenic steroid: diethylstilbestrol; tetrasodium fosfestrol, x) an anti-estrogen: tamoxifen, droloxifene, raloxifene, amino-gluthetimide, xi) a steroid antiandrogen (ex cyproterone) or a nonsteroidal antiandrogen (flutamide, nilutamide).
  • the compounds of formula I can be combined with any treatment with major cytotoxic agents used in multidrug chemotherapy for
  • mitomycin C - anti-metabolites such as methotrexate, 5-FU, Ara-C, capecitabine
  • vinca alkaloids vincristine, vinblastine, vindesine, navelbine
  • taxoids paclitaxel, docetaxel
  • epipodophyllotoxin derivatives etoposide, teniposide
  • topoisomerase I inhibitors topotecan, irinotecan.
  • the compounds of formula I can be combined with treatments by the major cytotoxic agents used in oncohematology for the treatment of blood cancers: - Hodgkin's disease: cyclophosphamide, mechlorethamine, chlorambucil, melphalan, ifosfamide, etoposide, doxorubicin, daunorubicin;
  • methotrexate methotrexate, 6-mercaptopurine, cytarabine, vinblastine, vincristine, doxorubicin, daunorubicin, L-asparaginase;
  • a cell is considered clonogenic if it has the capacity to proliferate and to give rise to a cell colony.
  • the “human tumor stem cells” or “human tumor stem cells” are the cells which are at the origin of the neoplastic cells which constitute a given tumor. These tumor stem cells are responsible for the recurrence processes observable after surgical resection of the primary tumors and are also responsible for the formation of metastases. At the level of a tumor or a tumor cell line, these clonogenic stem cells differ from other cells of the tumor or of the neoplastic cell line considered, by the fact that they retain their capacity to proliferate in the absence of any solid support.
  • the tumor cells are cultured on a semi-solid support constituted by agar. Only cells which do not require solid support for their growth (ie very tumorigenic cells called “anchorage-independent cells” by Ml Dawson et al., Cancer Res. 1995; 55: 4446-4451; also called clonogenic cells with reference to “clonal growth”) are capable of growing on such an agar-based support. Indeed, on such a medium, normal cells - which are growing in "adherent mode" (“anchorage- dependent cells” according to the terminology of M.l. Dawson) - like for example fibroblasts, do not survive.
  • the tumor cell lines studied are maintained in culture in 25 cm 2 falcon dishes. They are then trypsinized and the cells well dissociated from each other. The percentage of living cells is determined after staining with trypan blue.
  • a cell suspension at a concentration of 5.10 4 to 15.10 4 cells / ml (depending on the cell type considered) is prepared in a 0.3% agar solution. Then, 200 ⁇ l of this suspension are seeded in 35 mm diameter petri dishes, in which are deposited 3 ml of a base layer consisting of a 0.5% agar solution. The 200 ⁇ l of cell suspension are in turn covered with 1.8 ml of an upper layer consisting of a 0.3% agar solution.
  • the dishes are then placed in an incubator at 37 ° C, 5% CO 2 and 70% humidity until treatment. The latter is carried out approximately 1 to 2 hours after sowing.
  • the compounds to be tested are prepared at a concentration 100 times greater than the desired concentration and 50 ⁇ l of these treating solutions are deposited on the upper layer of agar of the corresponding boxes. In the present study, the final concentration of the test products is 10 "5, 10" 7 and 10 "9 M. The boxes are then held 21 days in the incubator.
  • the dishes are treated by depositing on the upper layer 100 ⁇ l of a solution of MTT (bromide of 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolinium at 1 mg / ml prepared with RPMI 1640 medium for 3 h at 37 ° C. After this time, the cell colonies are fixed by adding 2 m / formalin per dish.
  • MTT bromide of 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolinium
  • quercetin is capable of partially inhibiting the proliferation of clonogenic cells within the tumor, that is to say inducing a significant reduction in the number of colonies of these cells compared to to that obtained in the control condition (from 20% to 50%), and therefore contributes to making the tumors from which they originate more sensitive to conventional treatment with cytotoxic agents.
  • the principle of the MTT test is based on the mitochondrial reduction by the metabolically active living cells of the MTT product (3- (4,5-dimethylthiazol-2- yl) -2,5 diphenyltetrazolium bromide) yellow in color blue, formazan.
  • the quantity of formazan thus obtained is directly proportional to the quantity of living cells present in the culture well (s). This quantity of formazan is measured by spectrophotometry.
  • the cell lines are maintained in monolayer culture at 37 ° C. in closed-cap culture dishes containing MEM 25 MM HEPES base medium (Minimum Essential Medium). This environment is well suited to the growth of a range various diploid or primary mammalian cells. This medium is then added:
  • the 12 human cancer cell lines that were used were obtained from the American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD, USA). These 12 cell lines are:
  • the intensity of the blue coloration therefore resulting from the transformation of the yellow MTT product into blue formazan by the cells still alive at the end of the experiment is quantified by spectrophotometry using a device of the DYNATECH IMMUNOASSAY SYSTEM type at the lengths d wave of 570 nm and 630 nm corresponding respectively to the wavelengths of maximum absorbance of formazan and to the background noise.
  • Software integrated into the spectrophotometer calculates the average values of optical density as well as the values of standard deviation (Dev. Std.) And standard error on the mean (ESM).
  • the results of the average optical density expressed as a percentage relative to the average optical density measured in the control condition (posed equal to 100%), will be given in Table II, obtained - by way of example nonlimiting - with a flavonoid: quercetin, on the 5 tumor cell lines U-373MG,
  • quercetin has a weak anti-tumor power.
  • This product non-cytotoxic, induced an inhibition of overall proliferation of these cell lines only at a concentration of 10- 5 M and this inhibition does not exceed 20%. At the other concentrations tested, only a few marginal effects can be highlighted.
  • the evaluation of the maximum tolerated dose was carried out in B6D2F1 / Jico mice aged 4 to 6 weeks.
  • the compounds were administered intraperitoneally at increasing doses ranging from 2.5 to 160 mg / kg.
  • the value of the DMT (expressed in mg / kg) is determined from the observation of the survival rate of the animals over a period of 14 days after a single administration of the product considered. The weight evolution of the animals is also monitored during this period.
  • the value of the DMT is greater than 160 mg / kg
  • the value of the DMT is assimilated to 160 mg / kg by default. Quercetin is associated by default with a DMT equal to 160 mg / kg. This result underlines that the products belonging to the family of flavonoids do not have direct toxicity and can be used at high tissue concentrations, therefore at high dosages.
  • each cycle is repeated every 21 days and the treatment includes 6 cycles.
  • the course of treatment may include repeating this 4-week cycle.
  • the treatment including the repetition of this cycle every 21 days.
  • each cycle is repeated every 28 days and the treatment has 6 cycles.
  • each cycle is repeated every 28 days until the diagnosis of a new progression of the disease.
  • this treatment is to be repeated every 28 days until the diagnosis of disease progression.
  • the treatment has two cycles spaced 21 days apart and then requires an evaluation.
  • Flavonoid infusions can also be used to treat metastatic breast cancer when a taxoid is used, for example:
  • This cycle is repeated every 21 days until a new progression of the disease is diagnosed.
  • This cycle is repeated every 21 days for a cure of 2 cycles or until the onset of disease progression.
  • the treatment comprising two cycles, spaced 28 days apart.
  • paclitaxel protocol flavonoids can be added to the paclitaxel protocol as described by W.P. Me Guire et al. (Ann. Intern. Med. 1989; 111: 273 - 279):
  • the treatment comprising two of these cycles, spaced 28 days apart (with evaluation at the end).
  • flavonoids can be added to the second-line protocol, based on topotecan: the treatment comprising two cycles, spaced 21 days apart (with evaluation at the end)
  • flavonoids may be associated with the protocol described by H. Takamizawa et al. (Semin. Surg. Oncol. 1987; 3: 36-44):
  • the flavonoids can also be associated with the CAV (or VAC) protocol according to the following scheme: the treatment including the repetition of this cycle every 21 days.
  • the treatment including the repetition of this cycle every 21 or 28 days.
  • - flavonoids can also be associated with testicular cancer protocols: the treatment comprising 3 cycles, at the rate of 1 cycle every 21 days.
  • flavonoids can be associated with the CISCA2 protocol (also called PAC)
  • ABVD protocol the cure comprising 1 to 6 cycles repeated at the rate of 1 cycle every 4 weeks.
  • the treatment comprising two cycles, at the rate of 1 cycle every 3 weeks.
  • Flavonoids can be introduced into a protocol such as the protocol CYVADIC: according to HM Pinedo et al. (Cancer 1984; 53: 1825)
  • the cure comprising 4 cycles, at the rate of 1 cycle every 21 or 28 days.
  • flavonoids can be introduced into the protocol described by M. J. Wilkinson et al. (Cancer 1993; 71: 3601-3604):
  • the treatment comprising two cycles spaced 28 days apart.
  • nephroblastoma flavonoids can be introduced into the DAVE protocol:
  • EAP protocol (after P. Preusser et al., J. Clin. Oncol. 1989; 7: 1310):
  • the treatment first comprising two cycles, spaced 28 days apart.
  • this protocol or its variant epirubicin replacing doxorubicin may be used according to the following scheme:
  • the flavonoids can be introduced into the FU-Levamizole adjuvant treatment protocol for colorectal cancer (after C.G. Moertel et al., N. Eng. J. Med. 1990; 322: 352):
  • the bolus treatment with 5-FU being repeated each week after the induction phase D, - D 5 , for .52 weeks; that by a flavonoid being repeated at the same rate, the day of the 5-FU bolus and then the following 2 days.
  • the treatment comprising two cycles, spaced 42 days apart.
  • the treatment comprising two cycles repeated 28 days apart before evaluating the effects.
  • the treatment comprising two cycles repeated every 28 days.
  • flavonoids can be associated with gemcitabine treatment, according to the protocol of M. Moore et al. (Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1995; 14: 473):
  • Acute lymphoblastic leukemia 1.1. Acute lymphoblastic leukemia:
  • Flavonoids can be added to Linker's protocols - Induction Chemotherapy and Consolidation Chemotherapy. (see C.A. Linker et al. Blood 1987; 69: 1242-1248 and C.A. Linker et al. Blood 1991; 78: 2814-2822) according to the following diagrams:
  • the flavonoids can be added to the cytotoxics of this polychemotherapy protocol (D. Hoeizer et al., Blood 1984; 64: 38-47, D. Hoeizer et al., Blood 1988; 71: 123-131) according to the following scheme: i) induction chemotherapy / Phase 1:
  • Phase 2 of the induction can be carried out as follows:
  • the flavonoids can be added, according to the diagram below, to the treatment incorporating the standard dose of cytarabine previously described by R.O. Dilleman et al. (Blood, 1991; 78: 2520-2526), Z.A. Arlin et al. (Leukemia 1990; 4: 177-183) and P.H. Wiernik et al. (Blood 1992; 79: 313-319):
  • This induction cycle incorporates the administration of high-dose cytarabine according to the following scheme:
  • This protocol includes an autologous bone marrow transplant (performed on day D 0 ):
  • the flavonoids can be added to the HU-Mith treatment, described by C.A. Koller et al. (N. Engl. J. med. 1986; 315: 1433-1438):
  • the flavonoids can be added to the "pulsed chlorambucil" combinations as described by E. Kimby et al. (Leuk. Lymphoma 1991; 5 (SuppI.) 93-96) and by the FCGCLL (Blood 1990; 75: 1422-1425):
  • Flavonoids can be incorporated into the multidrug protocols used conventionally for the treatment of Hodgkin's lymphoma:
  • the cure comprising 6 to 8 cycles, at the rate of 1 cycle every 28 days.
  • the MOPP protocol must be alternated with the ABVD protocol (see ⁇ 3.1.1) every 28 days and the treatment includes 6 cycles:
  • the treatment comprising 3 cycles at the rate of 1 cycle every 28 days.
  • the treatment comprising 6 cycles, at the rate of 1 cycle every 28 days.
  • the treatment includes 8 to 10 cycles, one cycle every 28 days.
  • each cycle is repeated every 28 days; for cladribine, each cycle is repeated every 35 days. .2.2. intermediate malignancy grade
  • Mitoxantrone can be used to replace (CNOP protocol) doxorubicin in patients over 60 years of age (dose: 12 mg / m 2 bolus i; v. On day D1 of each cycle).
  • the cure by the CHOP or CNOP protocol includes 6 to 8 cycles at the rate of 1 cycle every 21 days.
  • This treatment protocol is spread over 12 weeks and corresponds to 1 cycle.
  • the treatment comprising 10 cycles, at the rate of 1 cycle every 21 days.
  • the cure comprising 6 to 8 cycles, at the rate of 1 cycle every 14 days.
  • the treatment comprising 6 cycles, at the rate of 1 cycle every 28 days.
  • Non-Hodgkin's lymphoma Burkitt's lymphoma, small cell lymphoma, lymphoblastic lymphoma.
  • VCAP or VBAP protocol according to SE Salmon et al. (J. Clin. Oncol. 1983; 1: 453-461) VCAP protocol:
  • VBAP protocol cyclophosphamide is replaced by carmustine (BCNU), the rest being identical:
  • Flavonoids can also be incorporated into polychemotherapy protocols for the treatment of pediatric tumors in order to improve antitumor efficacy while reducing the severity of side effects thanks to the action on the recruitment and mobilization of clonogenic cells and the possibility of reducing active doses.
  • Ewing's sarcoma Primary neuroectodermal tumor
  • Flavonoids can be introduced into the VCR-Doxo-CY-1fos-Mesna-E protocol (ED Bergert et al., J. Clin. Oncol. 1990; 8: 1514 - 1524; WH Meyer et al., J. Clin. Oncol. 1992; 10: 1737 - 1742):
  • the treatment includes 6 to 10 of these cycles depending on the initial severity of the sarcoma and the amplitude of the response.
  • Flavonoids can be added to the recommended protocols (PS Gaynon et al., J. Clin. Oncol., 1993, 11, 2234-2242; J. Pullen et al., J. Clin. Oncol. 1993; 11: 2234-2242 ; J. Pullen et al., J. Clin. Oncol. 1993; 11: 839 -849; VJ Land et al., J. Clin. Oncol. 1994; 12: 1939 -1945): depending on the result of the examination of the bone marrow, the transition to the consolidation phase takes place on day D 28 of the treatment protocol.
  • Flavonoids can be introduced into the maintenance protocol (PS Gaynon et al., J. Clin. Oncol. 1993; 11: 2234-2242; J. Pullen et al., J. Clin. Oncol. 1993; 11: 839 - 849; VJ Land et al., J. Clin. Oncol. 1994; 12: 1939 -1945) according to the following scheme: 37 Acute myeloid leukemia in children
  • Flavonoids are added to the induction and consolidation / maintenance protocols according to the following schemes:
  • Flavonoids can be added to the MOPP-ABVD protocol according to EA Gehan et al. (Cancer 1990; 65: 1429-1437), SP Hunger et al. (J. Clin. Oncol. 1994; 12: 2160-2166) and MM Hudson et al. (J. Clin. Oncol. 1993; 11: 100-108):
  • This cycle must be repeated 6 times at the rate of 1 cycle every 8 weeks, the treatment comprising 6 cycles.
  • Flavonoids may also be associated with induction chemotherapy protocols (AT Meadows et al., J. Clin. Oncol. 1989; 7: 92 - 99 - C. Patte et al., Med. Ped. Oncol. 1992; 20 : 105 - 113 and A. Reiter et al., J. Clin. Oncol. 1995; 13: 359 - 372) and maintenance chemotherapy:
  • the evaluation of the therapeutic response is made after 9 weeks in order to decide on the attitude: surgical resection, radiotherapy or new chemotherapy.
  • Flavonoids can be added to the Doxo-Pt-Mtx-Lcv protocol as described by M. Hudson et al. (J. Clin. Oncol. 1990; 8: 1988 - 1997), PA Meyers (J. Clin. Oncol. 1992; 10: 5 - 15), and HCV Bramwell et al. (J. Clin. Oncol. 1992; 10: 1579-1591):
  • Vcr-Dact-CY-Mesna protocol H. Maurer et al., Cancer 1993; 71: 1904 - 1922 and LR Mandell et al., Oncology 1993; 7: 71 - 83
  • the Vcr-Dact-CY-Mesna protocol may include the iv infusion of flavonoids depending on the following diagram:

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Abstract

La présente invention concerne une compostition ayant une activité sur la prolifération de cellules clonogènes dans les tumeurs et qui comprend une quantité thérapeutiquement efficace d'un flavonoïde, notamment d'un composé choisi parmi les composés de formule (I) dans laquelle R1, R2, R3 et R4, R5 et R6 sont tels que définis à la revendication 2. Cette composition est destinée à être utilisée au cours du traitement des tumeurs par des agents cytotoxiques.

Description

Composition thérapeutique à base de flavonoïdes destinée à être utilisée dans le traitement des tumeurs par des agents cytotoxiques
La présente invention concerne l'utilisation de composés de type flavonoïde dans le traitement des cancers par des agents cytotoxiques.
Un cancer est un désordre des gènes somatiques au cours duquel des dysfonctionnements génétiques s'amplifient au fur et à mesure que le processus tumoral progresse de l'état de lésion précancéreuse à celui de transformation maligne, la tumeur cancéreuse devenant métastasique et souvent résistante aux médicaments cytotoxiques.
En dépit des efforts très importants conduits dans tous les pays développés, en particulier à travers des programmes de recherche expérimentale et clinique, la mortalité due aux différents cancers (tumeurs solides et néoplasies hématologiques) demeure inacceptablement élevée. Dans de nombreux pays, la mortalité par cancer est au second rang, juste après les maladies cardio-vasculaires.
En termes de cancers nouvellement diagnostiqués, la répartition entre tumeurs solides et néoplasies hématologiques (moelle osseuse, sang, système lymphatique) montre que 9 cancers sur 10 sont des tumeurs solides. Au contraire de ce qui est observé en oncologie hématologique (succès thérapeutiques dans 40 à 90 % des cancers des cellules du sang), seulement un petit nombre de tumeurs solides avancées ou disséminées répondent aux seuls traitements chimiothérapeutiques. C'est en partie pour cette raison que la mortalité globale par cancer a cru aux U.S.A. entre 1973 et 1992.
Il n'est malheureusement pas sûr que cette tendance pourra s'inverser seulement par l'apparition, à côté de l'arsenal chimiothérapeutique établi, de nouveaux médicaments antitumoraux tels que les taxanes (paclitaxel et docetaxel) qui interfèrent avec la formation des microtubules (W.P. Me Guire et al., Am. Intern. Med., 1989), les inhibiteurs de topoisomérases I dérivés de la camptothécine (topotecan et irinotecan), la vinorelbine (nouvel alcaloïde issu de la pervenche), la gemeitabine (nouvel antimétabolique cytotoxique), le raltitrexed (inhibiteur de la thymidylate synthétase) et la miltefosine (premier représentant de la famille des alkylphosphocholines). Ces traitements s'ajoutent, soit en première intention, soit en seconde intention, aux médicaments dont l'activité spécifique est maintenant bien reconnue comme la doxorubicine, le cisplatine, la vincristine, le méthotréxate, le 5-fluorouracile.
Un des plus difficiles problèmes actuels de la chimiothérapie anticancéreuse est dû au fait que de nombreuses populations de cellules malignes présentent une résistance importante aux substances cytotoxiques établies. Le plus souvent cette situation résulte de l'existence de gènes de multi-résistance ou de la fréquence de mutations génétiques chez certains types de tumeurs. Ainsi, le traitement des cancers nécessite de nouvelles approches, complémentaires de celles actuellement mises en oeuvre, et destinées à mieux lutter contre l'extension et l'hétérogénéité de la charge tumorale et l'acquisition de la résistance "multi-drogues cytotoxiques". Parmi ces nouvelles approches, certaines sont déjà prometteuses. C'est le cas de l'induction de l'apoptose, l'inhibition de l'angiogénèse tumorale et des processus métastasiques sans parler de la thérapie génique ou de l'immunothérapie.
Les inventeurs se sont intéressés à une approche différente. L'objectif recherché était de rendre la population de cellules tumorales plus sensible aux traitements anticancéreux de référence afin d'atteindre un double bénéfice : 1 ) augmenter l'activité cytotoxique donc l'efficacité et
2) diminuer la fréquence et la sévérité de certains effets secondaires grâce à la réduction de posologie qui pourrait suivre l'induction de l'augmentation de l'efficacité anti-tumorale. C'est cette stratégie qui est à l'origine de la découverte d'un mécanisme original provoqué par des substances - à faible pouvoir antitumoral ou dépourvues de ce pouvoir - mais capables d'induire une augmentation très significative de l'activité cytotoxique de médicaments anticancéreux éprouvés. Ce mécanisme original relève de la possibilité pour ces substances soit de stimuler le recrutement de cellules clonogènes au sein de la tumeur rendant celle-ci plus sensible au traitement conventionnel par des agents cytotoxiques, soit d'inhiber la prolifération de cellules clonogènes, contribuant ainsi à la régression de la tumeur.
La présente invention a ainsi pour objet l'utilisation dans le traitement des cancers avec au moins un antitumoral choisi parmi les agents cytotoxiques, d'un composé ayant une activité sur la prolifération de cellules clonogènes, choisi parmi les flavonoïdes et notamment les composés de formule :
Figure imgf000004_0001
formule dans laquelle - R,, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe aikoxy en C,-C4, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, au moins l'un des substituants R,, R2, R3 ou R4 étant autre que H et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy, - R5 est choisi parmi H, OH, un groupe aikoxy en C1-C4, et un groupe O-glycosyle,
- R6 est choisi parmi un groupe cyclohexyle, un groupe phényle et un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH et un groupe aikoxy en C,-C4,
- et désigne soit une double liaison, soit une simple liaison.
Les agents cytotoxiques peuvent être utilisés à leur dose habituelle et dans ce cas, leur efficacité est améliorée, ou à des doses plus faibles compte tenu de l'augmentation de leur efficacité antitumorale.
La présente invention a également pour objet une composition ayant une activité sur la prolifération de cellules clonogènes en interférant avec la génération de cellules clonogènes, soit par stimulation de la prolifération et recrutement, soit par inhibition de la prolifération, comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un flavonoïde et notamment d'un composé de formule I choisi parmi les composés de formule :
Figure imgf000005_0001
formule dans laquelle :
- R,, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe aikoxy en 0,-04, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en 0,-04, au moins l'un des substituants R,, R2, R3 ou R4 étant autre que H et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy,
- R5 est choisi parmi H, OH, un groupe aikoxy en 0,-04 et un groupe O-glycosyle,
- Rβ est choisi parmi un groupe cyclohexyle, un groupe phényle et un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH et un groupe aikoxy en 0,-04,
- et désigne soit une double liaison, soit une simple liaison.
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un flavonoïde et notamment d'un composé de formule I telle que définie ci-dessus, pour la fabrication d'un médicament destiné à interférer (par induction ou inhibition) avec la génération de cellules clonogènes dans les tumeurs lors d'un traitement par au moins un agent cytotoxique. Dans le traitement chimiothérapeutique des cancers par des agents cytotoxiques, les flavonoïdes et en particulier les composés de formule I peuvent être administrés au début des traitements chimiothérapeutiques soit en une fois, soit sur plusieurs jours au début de ces traitements (par exemple pendant 5 à 7 jours) et, en fonction du protocole chimiothérapeutique, au début de chaque cycle de traitement (par exemple pendant 2 à 5 jours) au cours de chaque cure.
Les composés de formule I sont avantageusement administrés par perfusion (généralement en 1 à 3 heures) à des doses de 5 à 50 mg/kg/jour ou 200 à 2000 mg/m2/jour. Afin d'obtenir un effet maximal sur la production de cellules clonogènes, les flavonoïdes doivent être administrés de telle manière que les concentrations tissulaires obtenues soient les plus élevées qu'il est possible d'envisager.
Pour les protocoles de traitement dans les phases aiguës des cures, la voie intraveineuse est à privilégier en utilisant : - des solutés de perfusion prêts à l'emploi (poches, flacons ...) destinés à être administrés tels quels par perfusion intraveineuse à l'aide d'une ligne de perfusion et selon le débit recommandé :
- des lyophilisats à remettre en solution pour la perfusion intraveineuse à l'aide des solutés pharmaceutiques connus de l'homme de l'art ; - pour les traitements d'entretien, il est également possible d'envisager la voie orale lorsque le traitement de la chimiothérapie privilégie l'administration de cytostatiques par voie orale. A cette fin, pourront être utilisés des lyocs (pour absorption orale ou pertinguale), des comprimés à libération instantanée ou retardée, les solutions orales, les suspensions, les granulés, les gélules ...
Les composés de formule (I) sont pour leur majorité des composés d'origine naturelle ou sont des dérivés de composés d'origine naturelle. Comme exemples on peut citer :
1) des flavones telles que : - la quercétine,
- la 4-hydroxyflavone,
- la 6-hydroxyflavone,
- la 7-hydroxyflavone,
- la 5-méthoxyflavαne, - la 6-méthoxyflavone,
- la 7-méthoxyflavone, - la 2-cyclohexyl-5-hydroxy-chromone,
- la 2-cyclohexyl-6-hydroxy-chromone,
- la 2-cyclohexyl-7-hydroxy-chromone,
- la wogonine ou 5,7-dihydroxy 8-méthoxyflavone, - l'acacétine ou 5,7-dihydroxy 4'-méthoxyflavone,
- la pédalitine ou 5,6,3',4'-tétrahydroxy 7-méthoxyflavone,
- l'apigénine ou 5,7,4'-trihydroxyflavone,
- la lutéoline ou 5,7,3',4'-tétrahydroxyflavone,
- la baicaléine ou 5,6,7-trihydroxyflavone, - la scutéllareine ou 5,6,7,4'-tétrahydroxyflavone,
- la fisétine ou 7,3',4'-trihydroxy-flavonol,
- la robinétine ou 7,3',4',5'-tétràhydroxy-flavonol,
- le kaempférol ou 5,7,4'-trihydroxy-flavonol,
- le kaempféride ou 5,7-dihydroxy 4'-méthoxy-flavonol, - le morin ou 5,7,2',4'-tétrahydroxy-flavonol,
- la myricétine ou 5,7,3',4\5'-pentahydroxy-flavonol,
2) des flavanolols tels que :
- l'aromadendrine ou SJ^'-trihydroxy-flavanolol,
- la fustine ou 7,3',4'-trihydroxy-flavanolol, - Phydroxyrobinétine ou 7,3',4',5'-tétrahydroxy-flavanolol,
- la taxifoline ou 5,7,3\4'-tétrahydroxy-flavanolol,
3) des flavanones tels que :
- la naringénine ou 5,6,4'-trihydroxy flavanone,
- la 7,4'-dihydroxy-flavanone, - l'ériodictyol ou 5,7,3',4'-tétrahydroxy-flavanone,
- l'hespérétine ou 5,7-3'-trihydroxy-flavanone. Les flavones sont les composés préférés.
Les agents cytotoxiques peuvent être choisis parmi : i) des agents intercalants, notamment la daunorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la zorubicine, l'adarubicine, la pirarubicine, l'acridine, la mitoxanthrone, l'actinomycine D, l'acétate d'eptilinium ; ii) des agents alkylants choisis parmi les dérivés du platine (cisplatine, carboplatine, oxaliplatine) ; iii) un composé choisi parmi les autres groupes d'agents alkylants : - cyclophosphamide, ifosfamide, chlormétrine, melphalan, chlorambucil, estramustine, - busulfan, mitomycine C,
- nitrosourées BCNU (carmustine), CCNU (lomustine), fotémustine, streptozotocine,
- triazènes ou dérivés : procarbazine, dacarbazine, - pipobroman,
-éthylène-imines : altretamine, triéthylène-thiophosphoramide, iv) un composé choisi parmi les autres groupes d'agents anti-métaboliques :
- antifoliques : méthotrexate, raltitrexed,
- antipyrimidiques : 5-fluorouracil (5-FU), cytarabine (Ara-C), - hydroxyurée
- antipuriques : purinéthol, thioguanine, pentostatine, cladribine
- inducteurs de la synthèse de nucléosides cytotoxiques : gemcitabine, v) un composé choisi parmi les autres groupes d'agents tubulo-affins :
- vinca-alcaloïdes désorganisant le fuseau mitotique : vincristine, vinblastine, vindésine, navelbine
- agents bloquant la dépolymérisation du fuseau mitotique : paclitaxel, docetaxel
- agents induisant des cassures de l'ADN par inhibition de la topoisomérase II : étoposide, téniposide
- inhibiteurs de la topoisomérase I induisant des coupures de l'ADN : topotécan, irinotécan, vi) un agent scindant, fragmentant l'ADN, telle la bléomycine, vii) un des composés suivants ; plicamycine, L asparaginase, mitoguazone, dacarbazine, viii) un stéroïde progestatif anticancéreux : médroxy-progestérone, mégestrol, ix) un stéroïde oestrogénique anticancéreux : diéthylstilbestrol ; fosfestrol tétrasodique, x) un anti-oestrogène : tamoxifène, droloxifène, raloxifène, amino-gluthétimide, xi) un anti-androgène stéroïdien (ex cyproterone) ou un anti-androgène non stéroïdien (flutamide, nilutamide). En particulier, les composés de formule I peuvent être associés à tous les traitements par les agents cytotoxiques majeurs utilisés dans les polychimiothérapies des tumeurs solides tels :
- les agents alkylants oxazophorines (cyclophosphamide, ifosfamide, chlorambucil, melphalan) - les nitrosourées
- la mitomycine C - les anti-métabolites comme le méthotrexate, le 5-FU, l'Ara-C, la capécitabine
- les agents interférant avec la tubuline : vinca-alcaloïdes (vincristine, vinblastine, vindésine, navelbine), les taxoïdes (paclitaxel, docétaxel), les dérivés des épipodophyllotoxines (étoposide, téniposide) - la biéomycine
- les inhibiteurs de la topoisomérase I : topotécan, irinotécan.
De même, les composés de formule I peuvent être associés aux traitements par les agents cytotoxiques majeurs utilisés en oncohématologie pour le traitement des cancers du sang : - maladie de Hodgkin : cyclophosphamide, méchloréthamine, chlorambucil, melphalan, ifosfamide, étoposide, doxorubicine, daunorubicine ;
- leucémies aiguës : méthotrexate, 6-mercaptopurine, cytarabine, vinblastine, vincristine, doxorubicine, daunorubicine, L-asparaginase ;
- lymphomes malins non hodgkiniens méchloréthamine, chlorambucil, cyclophosphamide, melphalan, ifosfamide, méthotrexate, cytarabine, vinblastine, vincristine, étoposide, doxorubicine, daunorubicine, carmustine, lomustine, cisplatine ;
- leucémies lymphoïdes chroniques méchlorétamine, chlorambucil, cyclophosphamide, melphalan, ifosfamide.
On donnera ci-après des résultats d'essais pharmacologiques mettant en évidence les propriétés des composés de formule (I) utilisés seuls ou en association avec des agents cytotoxiques.
1 - Interaction (stimulation ou inhibition de la prolifération) avec la génération de cellules clonogènes (test clonogénique)
Le test utilisé est celui décrit par Hamburger et al. (Science, 1977; 197, 461-463) et Salmon et al. (New England J. Med., 298, 1321-1327). Une cellule est considérée clonogénique si elle possède la capacité de proliférer et de donner naissance à une colonie cellulaire. Les « human tumor stem cells » ou « cellules souches tumorales humaines » sont les cellules qui sont à l'origine des cellules néoplasiques qui constituent une tumeur donnée. Ces cellules souches tumorales sont responsables des processus de récidives observables après résection chirurgicale des tumeurs primaires et sont également responsables de la formation des métastases. Au niveau d'une tumeur ou d'une lignée cellulaire tumorale, ces cellules souches clonogéniques se différencient des autres cellules de la tumeur ou de la lignée cellulaire néoplasique considérée, par le fait qu'elles conservent leur capacité à proliférer en l'absence de tout support solide.
Dans ce test, les cellules tumorales sont mises en culture sur un support semi- solide constitué par de l'agar. Seules les cellules ne nécessitant pas de support solide pour leur croissance (c'est-à-dire les cellules très tumorigéniques appelées "anchorage- independent cells" par M.l. Dawson et al., Cancer Res. 1995 ; 55 : 4446-4451 ; également dénommées cellules clonogènes en référence à "clonal growth") sont capables de se développer sur un tel support à base d'agar. En effet, sur un tel milieu, les cellules normales -qui sont à croissance en "mode adhérent" ("anchorage- dependent cells" selon la terminologie de M.l. Dawson)- comme par exemple les fibroblastes, ne survivent pas. Au sein d'une population cellulaire tumorale, cultivée sur un tel support, ce sont ces cellules clonogènes (associées à un nombre illimité de divisions cellulaires et dont la prolifération est appelée par M.l. Dawson "anchorage- independent [clonal] growth") qui sont capables de croître. Le pourcentage de ces cellules clonogènes au sein d'une tumeur ou d'une lignée cellulaire varie entre 0,1% et 0,001%. Les cellules non-clonogènes (associées à un nombre limité de divisions cellulaires) ne se développent pas dans ce test car elles nécessitent un support solide pour leur croissance qui doit se faire en "mode adhérent" ("anchorage-dependent [adhèrent] growth", selon M.l. Dawson et al., Cancer Res. 1995 ; 55 : 4446-51 ).
L'influence de composés de formule (I) sur la croissance des colonies cellulaires obtenues en cultivant, par exemple, les lignées tumorales mammaires MCF7 et MXT et la lignée colorectale HT-29 sur le milieu de culture semi-liquide appelé "soft agar" a été mesurée. Sur un tel milieu, seules les cellules clonogènes appelées par M.l. Dawson "anchorage-independent (clonal) cells" survivent et se développent. La croissance de ces cellules en un tel mode "non adhérent" témoigne de leur degré de tumorigénicité. L'inhibition de la croissance de la taille d'une tumeur dans laquelle s'est développé un plus grand nombre de cellules clonogènes devient alors le témoin d'une activité cytotoxique renforcée. A l'inverse, ce test peut aussi révéler qu'un composé est capable d'inhiber la génération/prolifération de cellules clonogènes, ce qui rend la tumeur moins apte à se développer, donc diminue la population de cellules tumorales.
Les lignées cellulaires tumorales étudiées sont maintenues en culture dans des boîtes falcon de 25 cm2. Elles sont ensuite trypsinisées et les cellules bien dissociées les unes des autres. Le pourcentage de cellules vivantes est déterminé après coloration au bleu trypan. Une suspension cellulaire à la concentration de 5.104 à 15.104 cellules/ml (selon le type cellulaire considéré) est préparée dans une solution d'agar à 0,3%. Ensuite, 200 μl de cette suspension sont ensemencés dans des boîtes de pétri de 35 mm de diamètre, dans lequelles sont déposés 3 ml d'une couche de base constituée d'une solution d'agar à 0,5%. Les 200 μl de suspension cellulaire sont à leur tour recouverts par 1 ,8 mL d'une couche supérieure constituée d'une solution d'agar à 0,3%. Les boîtes sont ensuite placées dans un incubateur à 37° C, 5% CO2 et 70% d'humidité jusqu'au traitement. Ce dernier est effectué environ 1 à 2 heures après l'ensemencement. Les composés à tester sont préparés à une concentration 100 fois supérieure à la concentration souhaitée et 50 μl de ces solutions traitantes sont déposés sur la couche supérieure d'agar des boîtes correspondantes. Dans la présente étude, la concentration finale des produits testés est 10"5, 10'7 et 10"9 M. Les boîtes sont ensuite maintenues 21 jours dans l'incubateur. Au 21 è jour les boîtes sont traitées en déposant sur la couche supérieure 100 μl d'une solution de MTT (bromure de 3-(4,5- dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphényltetrazolinium à 1 mg/ml préparé avec du milieu RPMI 1640 pendant 3 h à 37°C. Après ce laps de temps, les colonies cellulaires sont fixées en ajoutant 2 m/ de formol par boîte. Après 24 heures de fixation, le formol est évaporé et le nombre de colonies cellulaires colorées, donc constituées de cellules métaboliquement actives et dont la surface est supérieure à 100 μm2, est déterminé à l'aide d'un microscope inversé. Le nombre moyen de clones de cellules clonogènes, déterminé pour chaque condition expérimentale étudiée, est exprimé en pourcentage par rapport au nombre moyen de clones de cellules clonogènes comptabilisé dans la condition contrôle et posé égal à 100%. Ces valeurs, exprimées en pourcentage par rapport à la condition contrôle, sont pour la quercétine, consignées dans le Tableau I.
TABLEAU
Figure imgf000012_0001
- Les résultats récapitulés dans ce tableau représentent les valeurs moyennes ± l'erreur standard sur la moyenne (ESM) établies sur au moins 6 cupules - Condition contrôle = 100%
- (NS : p>0,05; * : p<0,05; ** p<0,01; ** : p<0,001).
Sur les trois lignées cellulaires MCF7, HT-29 et MXT la quercétine est capable d'inhiber partiellement la prolifération des cellules clonogènes au sein de la tumeur c'est à dire d'induire une diminution significative du nombre de colonies de ces cellules par rapport à celui obtenu dans la condition contrôle (de 20% à 50 %), et contribue donc à rendre plus sensibles au traitement conventionnel par les agents cytotoxiques, les tumeurs dont elles sont issues.
Activité cytotoxique au niveau des cellules non-clonogènes : "test
MTT"
L'influence des composés de formule (I) sur les cellules non-clonogènes a été évaluée à l'aide du test colorimétrique MTT.
Le principe du test MTT est basé sur la réduction mitochondriale par les cellules vivantes métaboliquement actives du produit MTT (bromure de 3-(4,5-diméthylthiazol-2- yl)-2,5 diphényltétrazolium) de couleur jaune en un produit de couleur bleue, le formazan. La quantité de formazan ainsi obtenue est directement proportionnelle à la quantité de cellules vivantes présentes dans le ou les puits de culture. Cette quantité de formazan est mesurée par spectrophotométrie.
Les lignées cellulaires sont maintenues en culture monocouche à 37° C dans des boîtes de culture à bouchon fermé contenant du milieu de base MEM 25 MM HEPES (Minimum Essential Médium). Ce milieu est bien adapté à la croissance d'une gamme de cellules variées diploïdes ou primaires de mammifères. Ce milieu est ensuite additionné :
- d'une quantité de 5% de SVF (Sérum de Veau Foetal) décomplémenté à 56° C pendant 1 heure, - de 0,6 mg/m/ de L-glutamine,
- de 200 lU/m/ de pénicilline,
- de 200 μg/m/ de streptomycine,
- de 0,1 mg/m/ de gentamicine.
Les 12 lignées cellulaires cancéreuses humaines qui ont été utilisées ont été obtenues auprès de l'American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD, USA). Ces 12 lignées cellulaires sont :
- U-373MG (code ATCC : HTB-17) et U-87MG (code ATCC : HTB-14) qui sont deux glioblastomes,
- SW1088 (code ATCC : HTB-12) qui est un astrocytome, - A549 (code ATCC : CCL-185) et A-427 (code ATCC : HTB-53) qui sont deux cancers du poumon non-à-petites-cellules,
- HCT-15 (code ATCC : CCL-225) et LoVo (code ATCC : CCL-229) qui sont deux cancers colorectaux,
- T-47D (code ATCC : HTB-133) et MCF7 (code ATCC : HTB-22) qui sont deux cancers du sein,
- J82 (code ATCC : HTB-1) et T24 (code ATCC : HTB-4) qui sont deux cancers de la vessie,
- PC-3 (code ATCC : CRL-1435) qui est un cancer de la prostate.
Au plan expérimental : 100 μl d'une suspension cellulaire contenant 20 000 à 50 000 (selon le type cellulaire utilisé) cellules/ml de milieu de culture sont ensemencés en plaques multi-puits de 96 puits à fond plat et sont mis à incuber à 37°C, sous atmosphère comprenant 5% CO2 et 70% d'humidité. Au bout de 24 heures d'incubation, le milieu de culture est remplacé par 100 μl de milieu frais contenant soit les différents
-5 -10 composés à tester à des concentrations variant de 10 à 10 M soit le solvant ayant servi à la mise en solution des produits à tester (condition contrôle). Après 72 heures d'incubation dans les conditions précédentes, le milieu de culture est remplacé par 100 μ/ d'une solution jaunâtre de MTT dissous à raison de 1 mg/ml dans du RPMI 1640. Les microplaques sont remises à incuber pendant 3 heures à 37°C puis centrifugées pendant 10 minutes à 400 g. La solution jaunâtre de MTT est éliminée et les cristaux de formazan bleu formés au niveau cellulaire sont dissous dans 100 μl de DMSO. Les microplaques sont ensuite mises sous agitation pendant 5 minutes. L'intensité de la coloration bleue résultant donc de la transformation du produit MTT jaune en formazan bleu par les cellules encore vivantes au terme de l'expérience est quantifiée par spectrophotométrie à l'aide d'un appareil de type DYNATECH IMMUNOASSAY SYSTEM aux longueurs d'onde de 570 nm et 630 nm correspondant respectivement aux longueurs d'ondes d'absorbance maximale du formazan et au bruit de fond. Un logiciel intégré au spectrophotomètre calcule les valeurs moyennes de densité optique ainsi que les valeurs de déviation standard (Dév. Std.) et d'erreur standard sur la moyenne (ESM).
A titre d'exemple, on donnera dans le tableau II les résultats de la densité optique moyenne, exprimés en pourcentage par rapport à la densité optique moyenne mesurée dans la condition contrôle (posée égale à 100%), obtenus - à titre d'exemple non limitatif - avec un flavonoïde : la quercétine, sur les 5 lignées cellulaires tumorales U-373MG,
T24, LoVo, MCF7 et A549.
TABLEAU II
Figure imgf000015_0001
- Concentrations exprimées en mol.l ~1
- xx ± yy = valeur moyenne ± erreur standard sur la moyenne - Conditions contrôle = 100%
- (NS / p > 0,05 ; * : p < 0,05; ** : p < 0,01; p < 0,001).
Ces résultats montrent que la quercétine présente un pouvoir antitumoral faible. Ce produit, non cytotoxique, induit une inhibition de la prolifération cellulaire globale de ces lignées seulement à la concentration de 10-5 M et cette inhibition ne dépasse pas 20 %. Aux autres concentrations testées, seuls quelques effets marginaux peuvent être mis en évidence.
3. - Détermination de la dose maximale tolérée (DMT) :
L'évaluation de la dose maximale tolérée a été réalisée chez des souris B6D2F1/Jico âgées de 4 à 6 semaines. Les composés ont été administrés par voie intrapéritonéale à des doses croissantes s'échelonnant de 2,5 à 160 mg/kg. La valeur de la DMT (exprimée en mg/kg) est déterminée à partir de l'observation du taux de survie des animaux sur une période de 14 jours après une administration unique du produit considéré. L'évolution pondérale des animaux est également suivie pendant cette période. Lorsque que la valeur de la DMT est supérieure à 160 mg/kg, la valeur de la DMT est assimilée à 160 mg/kg par défaut. La quercétine est associée par défaut à une DMT égale à 160 mg/kg. Ce résultat souligne que les produits appartenant à la famillle des flavonoïdes ne présentent pas de toxicité directe et peuvent être utilisés à concentrations tissulaires élevées, donc à des posologies fortes.
On donnera ci-après des exemples de modalité d'utilisation des composés de formule (I) dans des protocoles de mono ou polychimiothérapie par des agents cytotoxiques.
A. Tu meu rs solides
1°/ Cancers du poumon
1.1. non à petites cellules (stade avancé) : au protocole recommandé (T. Le Chevalier et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 360- 367) sont ajoutées les perfusions intraveineuses d'un composé de formule I :
Figure imgf000016_0001
Cette cure est à répéter 8 fois. à petites cellules (stade avancé) :
- au protocole recommandé CAV ou VAC (B.J. Roth et al., J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 282-291) sont ajoutées les perfusions de flavonoïde :
Figure imgf000017_0001
Cette cure est à répéter 6 fois tous les 21 jours. au protocole recommandé Pt-E (B.J. Roth et al., J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 282-291) sont ajoutées les perfusions de flavonoïde
Figure imgf000018_0001
chaque cycle est répété tous les 21 jours et la cure comprend 6 cycles.
1.3. cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique :
monochimiothérapie :
Figure imgf000018_0002
la cure pouvant comporter la répétition de ce cycle de 4 semaines.
association gemcitabine/cisplatine
Figure imgf000019_0001
la cure comportant la répétition de ce cycle tous les 21 jours.
°/ Cancers du sei n
- protocole CM F en traitement adjuvant du cancer du sein opérable (G. Bonnadonna et al., N. Engl. J. Med. ; 1976 ; 294 : 405-410) :
Figure imgf000019_0002
chaque cycle est répété tous les 28 jours et la cure comporte 6 cycles.
protocole AC (B. Fisher et al., J. Clin. Oncol. ; 1990 ; 8 : 1483 - 1496) en traitement adjuvant :
Figure imgf000020_0001
chaque cycle est répété tous les 21 jours et la cure comporte 4 cycles.
- cancers du sein avec métastases :
- dans le protocole FAC (A.U. Buzdar et al., Cancer 1981 ; 47 : 2537 - 2542) et ses différentes adaptations, les perfusions de flavonoïde sont ajoutées selon le schéma (non limitatif) suivant :
Figure imgf000020_0002
chaque cycle est répété toutes les 3 semaines jusqu'au diagnostic d'une nouvelle progression de la maladie. - dans le protocole CAF (G. Falkson et al., Cancer 1985 ; 56 : 219 - 224)
Figure imgf000021_0001
chaque cycle est répété tous les 28 jours jusqu'au diagnostic d'une nouvelle progression de la maladie.
- dans le protocole CMF :
Figure imgf000021_0002
ce cycle est à répéter toutes les 3 à 5 semaines et la cure comporte 6 cycles. dans le protocole CMF-VP
Figure imgf000022_0001
cette cure est à répéter toutes les 4 semaines.
dans le protocole FEC
Figure imgf000022_0002
cette cure est à répéter toutes les 3 semaines. - dans le protocole MMC-VBC (C. Brambilla et al., Tumori, 1989 ; 75 : 141-
144) :
Figure imgf000023_0001
cette cure est à répéter tous les 28 jours jusqu'au diagnostic de progression de la maladie.
dans le protocole NFL (S.E. Jones et al., J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 1736 1739) :
Figure imgf000023_0002
la cure comporte deux cycles espacés de 21 jours puis nécessite une évaluation.
Les perfusions de flavonoïde peuvent également être associées au traitement des cancers du sein avec métastases lorsque un taxoïde est utilisé, par exemple:
- avec paclitaxel (F.A. Holmes et al., J. Natl Cancer Inst. 1991 ; 83 : 1797 - 1805) dans le traitement des formes avec métastases éventuellement résistantes aux anthracyclines :
Figure imgf000024_0001
Ce cycle est répété tous les 21 jours jusqu'à ce qu'une nouvelle progression de la maladie soit diagnostiquée.
- avec docetaxel (C.A. Hudis et al., J. Clin. Oncol. 1996 ; 14 : 58 -65), dans le cancer du sein localement avancé ou métastatique, résistant ou en rechute après chimiothérapie cytoxique (ayant comporté une anthracycline) ou en rechute au cours d'un traitement adjuvant :
Figure imgf000024_0002
Ce cycle est répété tous les 21 jours pour une cure de 2 cycles ou jusqu'à apparition d'une progression de la maladie.
dans les protocoles d'intensification de dose, associant une transplantation de cellules médullaires autologues et de cellules-souches du sang périphérique, en consolidation du traitement de première intention, par exemple :
- protocole CPB (W.P. Peters et al., J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 132 - 1143), dans lequel la perfusion i.v. de cellules-souches a lieu les jours J.„ J0 et J, :
Figure imgf000025_0001
- protocole CTCb (K. Antman et al., J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 102 - 110), dans lequel la perfusion i.v. de cellules-souches a lieu le jour J0 :
Figure imgf000025_0002
protocole CTM (L.E. Damon et al., J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 560-571 et I.C. Henderson et al., J. Cellular Biochem. 1994 (SuppI 18B) : 95) dans lequel la perfusion i.v. de cellules-souches hématopoïetiques a lieu le jour J0 :
Figure imgf000026_0001
3°/ Cancers gynécologiques
3.1 Cancer de l'ovaire :
- pour le traitement des carcinomes ovariens, en particulier metastatiques :
i) protocole PAC (G. A. Omura et al. J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 457 - 465) : les perfusions de flavonoïdes sont administrées selon le schéma suivant :
Figure imgf000026_0002
ce cycle est répété tous les 21 à 28 jours et la cure comporte 8 cycles. ii) protocole altretamine, d'après A. Marietta et al. (Gynecol. Oncol. 1990 ; 36: 93 -96) :
Figure imgf000027_0001
la cure comportant deux cycles, espacés de 28 jours.
ii) protocole paclitaxel : les flavonoïdes peuvent être ajoutés au protocole de paclitaxel tel qu'il a été décrit par W.P. Me Guire et al. (Ann. Intern. Med. 1989 ; 111 : 273 - 279) :
Figure imgf000027_0002
la cure comportant deux de ces cycles, espacés de 28 jours (avec évaluation à l'issue).
pour le traitement des carcinomes ovariens metastatiques et réfractaires, les flavonoïdes peuvent être ajoutés au protocole de seconde intention, à base de topotécan :
Figure imgf000028_0001
la cure comportant deux cycles, espacés de 21 jours (avec évaluation à l'issue)
d'après A.P. Kudelka et al. (J. Clin. Oncol. 1996 ; 14 : 1552 - 1557).
3.2 Tumeurs trophoblastiques :
- chez les patientes à faible risque, les flavonoïdes pourront être associés au protocole décrit par H. Takamizawa et al. (Semin. Surg. Oncol. 1987 ; 3 : 36 - 44) :
Figure imgf000028_0002
(protocole MTX-DATC).
3.3 Cancers de l'utérus :
- les flavonoïdes peuvent également être associés au protocole CAV (ou VAC) selon le schéma ci-après :
Figure imgf000029_0001
la cure comportant la répétition de ce cycle tous les 21 jours.
dans le protocole FAP
Figure imgf000029_0002
la cure comportant la répétition de ce cycle tous les 21 ou 28 jours.
°/ Cancers du testicu le et de la prostate
- les flavonoïdes peuvent également être associés aux protocoles du cancer des testicules :
Figure imgf000030_0001
la cure comportant 3 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 jours.
°/ Cancers de la vessie
les flavonoïdes peuvent être associés au protocole CISCA2 (aussi appelé PAC)
Figure imgf000030_0002
le cycle étant à répéter toutes les 3 semaines.
dans le protocole MVAC (d'après CN Sternberg et L, J. Urol. 1988 ; 139 : 461 469) :
Figure imgf000031_0001
ce cycle étant répété toutes les 4 à 5 semaines, au minimum pour 2 cycles.
6°/ Carci nomes naso-pharvnqés / Cancers de la tête et du cou
- Les flavonoïdes peuvent être valablement associés aux protocoles de polychimiothérapie utilisés dans le traitement de ces cancers :
6.1 Cancers naso-pharyngés
protocole ABVD
Figure imgf000032_0001
la cure comportant 1 à 6 cycles répétés à raison de 1 cycle toutes les 4 semaines.
6.2 Cancers de la tête et du cou avec métastases :
- dans le protocole Pt-FU (ex : pour les cancers du pharynx) : d'après le DVAL Study Group (New Engl. J. M. 1991 ; 324 : 1685 - 1690) :
Figure imgf000032_0002
la cure comportant deux cycles, à raison de 1 cycle toutes les 3 semaines.
7°/ Sarcomes des tissus mous
- Les flavonoïdes peuvent être introduits dans un protocole tel que le protocole CYVADIC : d'après H.M. Pinedo et al. (Cancer 1984 ; 53 : 1825)
Figure imgf000033_0001
pour 2 cycles.
8°/ Cancer de la prostate hormono-refractaire. avec métastases
- dans le protocole VBL-estramustine, d'après G.R. Hudis et al. (J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 1754 : 1761) :
Figure imgf000033_0002
ycle de traitement durant 6 semaines et étant suivi de 2 semaines d'intervalle libre. 9°/ Cancers des cellules qerminales
i) pour les tumeurs de pronostic favorable :
- protocole Pt-E, d'après G.J. BosI et al. (J. Clin. Oncol. 1988 ; 6 : 1231 - 1238)
Figure imgf000034_0001
la cure comportant 4 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 ou 28 jours.
ii) pour les tumeurs avec métastases :
- protocole PEB, d'après S.D. Williams et al. (N. Eng. J. Med. 1987 ; 316 1435-1440) :
Figure imgf000034_0002
la cure comportant 4 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 jours. 0°/ Cancers du rein
carcinome rénal metastatique : les flavonoïdes peuvent être introduits dans le protocole décrit par M. J. Wilkinson et al. (Cancer 1993 ; 71 : 3601-3604) :
Figure imgf000035_0001
la cure comportant deux cycles espacés de 28 jours.
néphroblastome : les flavonoïdes peuvent être introduits dans le protocole DAVE :
Figure imgf000035_0002
à raison d'un cycle toutes les 3 à 4 semaines. 1 1 °/ Cancers du tube digestif
11.1 Cancers de l'oesophage :
- les flavonoïdes peuvent être introduits dans le protocole FAP selon
Figure imgf000036_0001
ce cycle étant répété toutes les 3 à 4 semaines.
11.2 Cancers de l'estomac
- dans les carcinomes gastriques avancés et/ou avec métastases : protocole EAP (d'après P. Preusser et al. , J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 1310) :
Figure imgf000036_0002
à raison de 1 cycle tous les 28 jours. protocole FAMtx : d'après J.A. Wils et al. (J. Clin. Oncol. 1991 ; 89 : 827):
Figure imgf000037_0001
la cure comportant d'abord deux cycles, espacés de 28 jours.
- chez certains malades, ce protocole ou sa variante (l'épirubicine remplaçant la doxorubicine) pourront être utilisés selon le schéma suivant :
Figure imgf000038_0001
12°/ Cancers colo-rectaux
- les flavonoïdes peuvent être introduits dans le protocole de traitement adjuvant FU-Levamizole du cancer colo-rectal (d'après C.G. Moertel et al. , N. Eng. J. Med. 1990 ; 322 : 352) :
Figure imgf000038_0002
le traitement en bolus par le 5-FU étant répété chaque semaine après la phase d'induction J, - J5, pendant .52 semaines ; celui par un flavonoïde étant répété sur le même rythme, le jour du bolus de 5-FU puis les 2 jours suivants.
pour le traitement du cancer colo-rectal, refractaire au traitement par 5- fluorouracile (5-FU) et avec métastases :
- d'après M.L. Rothenberg ét al. (J. Clin. Oncol. 1996 ; 14 : 1128-1135) :
Figure imgf000039_0001
la cure comportant deux cycles, espacés de 42 jours.
3°/ Sarcomes de Kaposi
- les flavonoïdes peuvent être associés aux deux protocoles utiisant des antracyclines formulées en liposomes :
i) protocole décrit par P.S. Gill et al. (J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 996-1003) et C.A. Presant et al. (Lancet 1993 ; 341 : 1242-1243) :
Figure imgf000039_0002
la cure comportant deux cycles répétés à 28 jours d'intervalle avant d'évaluer les effets. ii) protocole de M. Harrison et al. (J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 914-920)
Figure imgf000040_0001
la cure comportant deux cycles répétés à 28 jours d'intervalle avant d'évaluer les effets.
14°/ Mélanomes metastatiques
- les flavonoïdes peuvent également être incorporés aux protocoles combinés de traitement des mélanomes malins metastatiques :
- protocole DTIC/TAM : d'après G. Cocconi et al. (N. Eng. J. Med. 1992 ; 327 : 516), la cure comprenant la répétition de 4 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 jours, selon le schéma ci-après :
Figure imgf000040_0002
la cure comportant 4 cycles à raison de 1 cycle tous les 21 jours. 15°/ Carcinome neuroendocrine les flavonoïdes peuvent être associés au protocole décrit par C.G. Moertel et al. (Cancer 1991 ; 68 : 227) :
- protocole Pt-E :
Figure imgf000041_0001
la cure comportant deux cycles répétés tous les 28 jours.
16°/ Cancer du pancréas - adéno-carcinome pancréatique de stade avancé : les flavonoïdes peuvent être associés au traitement par gemcitabine, selon le protocle de M. Moore et al. (Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1995 ; 14 : 473) :
Figure imgf000041_0002
B. O nco-hématoloqie
1 Leucémies aiguës de l'adulte
1.1. Leucémie lymphoblastique aiguë :
1.1.1. Protocole de Linker
Les flavonoïdes peuvent être ajoutés aux protocoles de Linker - Chimiothérapie d'induction et chimiothérapie de consolidation . (voir C.A. Linker et al. Blood 1987 ; 69 : 1242-1248 et C.A. Linker et al. Blood 1991 ; 78 : 2814-2822) selon les schémas suivants :
i) chimiothérapie d'induction :
Figure imgf000042_0001
ii) chimiothérapie de consolidation (régime A) :
Figure imgf000043_0001
la cure de consolidation A comprend 4 cycles consécutifs tels que celui décrit ci-dessus = Cycles 1 , 3, 5 et 7.
ni) chimiothérapie de consolidation (régimes B et C) :
Les régimes décrits ci-dessous correspondent aux cycles de consolidation 2, 4, 6 et 8 (régime B) et 9 (régime C), décrits par C.A. Linker et al. :
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000044_0001
1.1.2. Protocole de Hoeizer
Les flavonoïdes pourront être ajoutés aux cytotoxiques de ce protocole de polychimiothérapie (D. Hoeizer et al., Blood 1984 ; 64 : 38-47, D. Hoeizer et al. , Blood 1988 ; 71 : 123-131) selon le schéma suivant : i) chimiothérapie d'induction / Phase 1 :
Figure imgf000044_0002
ii) chimiothérapie d'induction / Phase 2 :
La phase 2 de l'induction pourra être réalisée comme suit :
Figure imgf000045_0001
iii) chimiothérapie de ré-induction / Phase 1
Figure imgf000045_0002
iv) chimiothérapie de ré-induction / Phase 2
Figure imgf000046_0001
1.2. Leucémies myéloïdes aiguës :
1.2.1. Traitement de l'adulte de tout âge
Les flavonoïdes peuvent être ajoutés, selon le schéma ci-dessous, au traitement incorporant la dose standard de cytarabine antérieurement décrit par R.O. Dilleman et al. (Blood, 1991 ; 78 : 2520-2526), Z.A. Arlin et al. (Leukemia 1990 ; 4 : 177-183) et P.H. Wiernik et al. (Blood 1992 ; 79 : 313- 319) :
Figure imgf000046_0002
.2. Traitement de l'adulte d'âge inférieur à 60 ans
i) chimiothérapie d'induction :
Ce cycle d'induction incorpore l'administration de cytarabine à forte dose selon le schéma suivant :
Figure imgf000047_0001
(afin de réduire le risque de toxicité S.N.C., en cas d'insuffisance rénale, ajuster la posologie de cytarabine à la clairance de la créatinine) d'après L.E. Damon et al. (Leukemia 1994 ; 8 : 535-541), G.L Phillips et al. (Blood 1991 ; 77 : 1429-1435) et G. Smith et al. (J. Clin. Oncol. 1997 ; 15 : 833-839).
ii) chimiothérapie de consolidation :
Le cycle, décrit ci-après, sera répété 8 fois, à raison de 1 cycle toutes les 4 à 6 semaines (d'après R.J. Mayer et al., N. Engl J. Med. 1994 ; 331 : 896-903) :
Figure imgf000048_0001
iii) chimiothérapie de consolidation (avec forte dose de cytarabine) :
Le cycle, décrit ci-après, devra être répété 2 fois et est adapté d'après G.L. Phillips et al. (Blood 1991 ; 77 : 1429-1435) ; S.N. Wolff et al. (J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 1260 -1267) ; R.J. Mayer et al. (N. Engl J. Med. 1994 ; 331 : 896- 903) :
Figure imgf000048_0002
1.2.3. Traitement de l'adulte d'âge égal ou supérieur à 60 ans Les flavonoïdes pourront être ajoutés aux protocoles de chimiothérapies de consolidation ci-après :
i) selon R.O. Dilman et al. (Blood 1991 ; 78 ; 2520-2526), Z.A. Arlin et al. (Leukemia 1990 ; 4 : 177-183), P.H. Wiernik et al. (Blood 1992 ; 79 : 313-319) :
Figure imgf000049_0001
selon R.J. Mayer et al. (N. Engl. J. Med. 194 ; 331 : 896-903) :
Figure imgf000049_0002
/// selon C.A. Linker et al. (Blood 1993 ; 81 : 311-318), N. Chao et al. (Blood 1993 ; 81 : 319-323) et A.M. Yeager at al. (N. Eng. J. Med. 1986 ; 315 : 145-147) : Ce protocole comprend une transplantation de moelle osseuse autologue (pratiquée le jour J0) :
Figure imgf000050_0001
OU
Figure imgf000050_0002
iv) en cas de transplantation de moelle osseuse allogène HLA-compatible selon: P.J. Tutscha et al. Blood 1987 ; 70 : 1382-1388, F.R. Applebaum et al., Ann. Int. Med. 1984 ; 101 : 581-588 :
Figure imgf000051_0001
2°/ Leucémies chroniques de l'adulte
2.1 Leucémie myéloïde chronique
En phase myéloblastique, les flavonoïdes peuvent être ajoutés au traitement HU-Mith, décrit par C.A. Koller et al. (N. Engl. J. med. 1986 ; 315 : 1433- 1438) :
Figure imgf000051_0002
2.2 Leucémie lymphocytaire chronique
2.2.1 Protocole FCG-CLL
Les flavonoïdes peuvent être ajoutés aux combinaisons "chlorambucil puisé" telles que décrites par E. Kimby et al. (Leuk. Lymphoma 1991 ; 5 (SuppI.) 93-96) et par le FCGCLL (Blood 1990 ; 75 : 1422-1425) :
Figure imgf000052_0001
2.2.2 Protocole fludarabine-CdA d'après H.G. Chun et al. (J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 175-188), M.J. Keating et al. (Blood 1989 ; 74 : 19-25 / J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 44-49) et A. Saven et al. (J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 570-574) :
Figure imgf000052_0002
3°/ Maladies Ivmphoprolifératives
3.1 Maladie de Hodgkin
Les flavonoïdes peuvent être incorporés aux protocoles de polychimiothérapie utilisés classiquement pour le traitement du lymphome de Hodgkin :
3.1.1 Protocole AVDB d'après G. Bonnadonna et al. (Cancer Clin. Trials 1979 ; 2 : 217-226) et G.P. Canellos et al. (N. Engl. J. Med. 1993 ; 327 : 1478-1484) :
Figure imgf000053_0001
la cure comportant 6 à 8 cycles, à raison de 1 cycle tous les 28 jours.
3.1.2 Protocole MOPP/ABVD d'après G. Bonnadonna et al. (Ann. Intern. Med. 1986 ; 104 : 739-746) et G. P. Canellos et al. (N. Engl. J. Med. 1993 ; 327 : 1478-1484) :
Le protocole MOPP doit être alterné avec le protocole ABVD (cf. § 3.1.1) tous les 28 jours et la cure comporte 6 cycles :
Figure imgf000054_0001
.1.3 Protocole Stanford V d'après N.L. Bartiett et al. (J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 1080-1088)
la cure comportant 3 cycles à raison de 1 cycle tous les 28 jours.
3.1.4 Protocole EVA d'après G. P. Canellos et al. (Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1991 ; 10 : 273)
Figure imgf000056_0001
la cure comportant 6 cycles, à raison de 1 cycle tous les 28 jours.
3.1.5 Protocole B-CAVe d'après W.G. Harker et al. (Ann. Intern. Med. 1984 ; 101 : 440-446)
Figure imgf000056_0002
la cure comportant 8 cycles, à raison de 1 cycle tous les 28 jours. 3.2. Lymphomes non hodgkiniens.
3.2.1. de bas grade de malignité
i)- protocole CVP
- d'après CM. Bagley et al. (Ann. Intern. Med. 1972 ; 76 : 227 - 234) et C.S. Portlock et al. (Blood 1976 ; 47 : 747 - 756)
Figure imgf000057_0001
Ce cycle est répété tous les 21 jours jusqu'à réponse maximale
ii)- protocole l-COPA
- d'après RV Smalley et al. (N. Eng. J. Med. 1992 ; 327 : 1336 - 1341)
Figure imgf000058_0001
La cure comprend 8 à 10 cycles, à raison d'un cycle tous les 28 jours.
iii)- protocole fludarabine-CdA
- d'après P. Solol-Celigny et al. (Blood 1994 ; 84 (Supp. 1) : 383a), H. Hoeschster et al. ; (Blood 1994 ; 84 (SuppI. 1) : 564a et A.C. Kay (J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 371 - 377)
Figure imgf000058_0002
Pour la fludaribine, chaque cycle est répété tous les 28 jours ; pour la cladribine, chaque cycle est répété tous les 35 jours. .2.2. de grade de malignité intermédiaire
i)- protocole CHOP ou CNOP
- d'après EM McKelvey et al. (Cancer 1976 ; 38 : 1484 - 1493), J.O Armitage et al. (J. Clin. Oncol. 1984 ; 2 : 898 - 902) , S. Paulovsky et al. (Ann. Oncol. 1992 ; 3 : 205 - 209)
Figure imgf000059_0001
pour le protocole CHOP
La mitoxantrone (N) peut être utilisée pour remplacer (protocole CNOP) la doxorubicine chez les patients de plus de 60 ans (dose : 12 mg/m2 en bolus i;v. au jour J1 de chaque cycle).
La cure par le protocole CHOP ou CNOP comprend 6 à 8 cycles à raison de 1 cycle tous les 21 jours.
ii)- protocole MACOP-B d'après P. Klimo et al. (Ann. Intern. Med. 1985 ; 102 : 596 602) et I.A. Cooper et al. (J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 769 - 778)
Figure imgf000060_0001
Ce protocole de traitement s'étale sur 12 semaines et correspond à 1 cycle.
iii)- protocole VACOP-B d'après J.M. Connors et al. (Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1990 ; 9 :254) :
Figure imgf000061_0001
Chaque cycle durant 12 semaines.
iv)- protocole m-BACOD / M-BACOD d'après M.A. Shipp et al. (Ann. Int. Med. 1986 ; 140 : 757 765) et A.T. Skarin et al. (J. Clin. Oncol. 1983 ; 1 : 91 - 98)
Figure imgf000062_0001
La cure comportant 10 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 jours.
v)- protocole ProMACE/CytaBOM d'après D.L. Longo et al. (J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 25 - 38)
Figure imgf000063_0001
La cure comportant 6 à 8 cycles, à raison de 1 cycle tous les 14 jours.
3.2.3. de grade de malignité bas ou intermédiaire
i)- protocole de sauvetage ESHAP en cas de récidive ou en cas d'échec du traitement de première ligne, d'après W.S. Velasquez et al. (J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 1169 - 1176)
Figure imgf000064_0001
La cure comportant 6 cycles, à raison de 1 cycle tous les 28 jours.
ii)- protocole de sauvetage MINE en cas de récidive ou en cas d'échec du traitement de première ligne, d'après F. Cabanillas et al. (Semin. Oncol. 1990 ; 17 (SuppI. 10) : 28 - 33)
Figure imgf000064_0002
Ce cycle étant à répéter tous les 21 jours. 3.3. Lymphomes non hodgkiniens : lymphome de Burkitt, lymphome à petites cellules, lymphome lymphoblastique.
3.3.1. Protocole de Magrath
- Les flavonoïdes pourront être associés aux protocoles de Magrath selon les schémas suivants :
i)- cycle 1
- d'après I.T. Magrath et al. ( Blood 1984 ; 63 : 1102 - 1111 )
Figure imgf000065_0001
ii)- cycles 2 à 15
- d'après I.T. Magrath et al. (1984) également
Figure imgf000066_0001
la cure comportant 14 cycles, à raison d'un cycle tous les 28 jours.
3.4 Macroglobulinémie de Waldenstrôm
3.4.1 Protocole CVP d'après le protocole CVP décrit par M.A. Dimopoulous et al. (Blood 1994 ; 83 : 1452-1459) et C.S. Portiock et al. (Blood 1976 ; 47 : 747-756) :
Figure imgf000067_0001
la cure étant à poursuivre indéfiniment (1 cycle tous les 21 jours).
3.4.2 Protocole Fludarabine-CdA d'après H.M. Kantarjian et al. (Blood 1990 ; 75 : 1928-1931) et M.A. Dinopoulous et al. (Ann. Intern. Med. 1993 ; 118 : 195-198) :
Figure imgf000067_0002
ou
Figure imgf000067_0003
la cure comportant 6 à 12 cycles espacés de 28 jours dans le cas de la fludarabine et 2 cycles espacés de 28 jours également dans le cas de la cladribine. 3.5 Myélome multiple
3.5.1 Protocole MP d'après R. Alexanian et al. (JAMA 1969 ; 208 : 1680-1685), A. Belch et al. (Br. J. Cancer 1988 ; 57 : 94-99) et F. Mandelli et al. (N. Engl. J. med. 1990 ; 322 : 1430-1434) :
Figure imgf000068_0001
ou
Figure imgf000068_0002
la cure comportant au moins 12 cycles, à raison de 1 cycle toutes les 4 à 6 semaines. 3.5.2 Protocole VAD d'après B. Barlogie et al. (N. Engl. J. Med. 1984 ; 310 : 1353-1356) :
Figure imgf000069_0001
3.5.3 Protocole MP-interferon α d'après O. Osterborg et al. (Blood 1993 ; 81 : 1428-1434)
Figure imgf000069_0002
la cure comportant la répetion indéfinie de ce cycle, à raison de 1 cycle tous les 42 jours. 3.5.4 Protocole VCAP ou VBAP d'après S.E. Salmon et al. (J. Clin. Oncol. 1983 ; 1 : 453-461) protocole VCAP :
Figure imgf000070_0001
protocole VBAP : le cyclophosphamide est remplacé par la carmustine (BCNU), le reste étant identique :
Figure imgf000070_0002
C. TUMEURS DE L'ENFANT - Oncologie pédiatrique
Les flavonoïdes peuvent également être incorporés aux protocoles polychimiothérapeutiques de traitement des tumeurs pediatriques afin d'améliorer l'efficacité antitumorale tout en réduisant la sévérité des effets secondaires grâce à l'action sur le recrutement et la mobilisation des cellules clonogènes et à la possibilité de réduire les doses actives. 1 Sarcome d'Ewing / Tumeur neuroectodermale primitive
Les flavonoïdes peuvent être introduits dans le protocole VCR-Doxo-CY-lfos- Mesna-E (E. D. Bergert et al., J. Clin. Oncol. 1990 ; 8 : 1514 - 1524 ; W.H. Meyer et al., J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 1737 - 1742) :
Figure imgf000071_0001
la cure comprend 6 à 10 de ces cycles en fonction de la sévérité initiale du sarcome et de l'amplitude de la réponse.
27 Leucémie lymphoblastique aiguë de l'enfant 2.1. Chimiothérapie d'induction (jours J, - J.∞)
Les flavonoïdes peuvent être ajoutés aux protocoles recommandés (P.S. Gaynon et al., J. Clin. Oncol., 1993, 11, 2234-2242 ; J. Pullen et al., J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 2234 -2242 ; J. Pullen et al., J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 839 -849 ; V.J. Land et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 :1939 -1945) :
Figure imgf000072_0001
en fonction du résultat de l'examen de la moelle osseuse, le passage à la phase de consolidation se fait le jour J28 du protocole de traitement.
2.2. Chimiothérapie de consolidation / maintenance
Les flavonoïdes peuvent être introduits dans le protocole de maintenance (P.S. Gaynon et al., J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 2234 -2242 ; J. Pullen et al., J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 839 -849 ; V.J. Land et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 :1939 -1945) selon le schéma suivant :
Figure imgf000073_0001
37 Leucémie myéloïde aiguë de l'enfant
Les flavonoïdes sont ajoutés aux protocoles d'induction et de consolidation / maintenance selon les schémas suivants :
3.1. Chimiothérapie d'induction
D'après Y. Ravindranath et al., J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 572 -580 ; M.E. Nesbit et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 127 - 135 ; RJ Wells et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 2367 - 2377) :
Figure imgf000074_0001
ce cycle étant répété à partir de J28.
3.2. Chimiothérapie de consolidation / maintenance
D'après Y. Ravidranath et al., J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 572 -580 ; M.E. Nesbit et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 127 - 135 ; R.J. Wells et al, J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 2367 - 2377) :
Figure imgf000075_0001
7 Maladie de Hodgkin de l'enfant
Les flavonoïdes peuvent être ajoutés au protocole MOPP-ABVD selon EA Gehan et al. (Cancer 1990 ; 65 : 1429 - 1437), SP Hunger et al. (J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 2160 - 2166) et MM Hudson et al. (J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 100 - 108) :
Figure imgf000076_0001
Ce cycle doit être répété 6 fois à raison de 1 cycle toutes les 8 semaines, la cure comportant 6 cycles.
Si une transplantation de moelle osseuse autologue (autogreffe) est prescrite, le protocole CVB décrit par R. Chopra et al. (Blood 1993 ; 81 : 1137 - 1145), C. Wheeler et al. (J. Clin. Oncol. 1990 ; 8 : 648 - 656) et R.J Jones et al. (J. Clin. Oncol. 1990; 8: 527-537) pourra être mis en œuvre selon le schéma suivant (Pallogreffe ayant lieu le jour J0) :
Figure imgf000077_0001
Lymphome iymphoblastique de l'enfant
Les flavonoïdes pourront également être associés aux protocoles de chimiothérapie d'induction (A.T. Meadows et al., J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 92 - 99 - C. Patte et al., Med. Ped. Oncol. 1992 ; 20 : 105 - 113 et A. Reiter et al., J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 359 - 372) et de chimiothérapie de maintenance :
5.1 Chimiothérapie d'induction
Figure imgf000078_0001
5.2 Chimiothérapie de maintenance : selon le schéma suivant :
Figure imgf000079_0001
la cure comportant 10 cycles
67 Neuroblastome pédiatrique
Le protocole de polychimiothérapie recommandé Doxo-E-Cy-Pt est adapté de R.P. Castleberry et al. (J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 1299 -1304), A. Garaventa et al. (J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 1770 - 1779) et D.C. West et al. (J. Clin. Oncol. 1992 ; 11 : 84 - 90) :
Figure imgf000080_0001
L'évaluation de la réponse thérapeutique est faite après 9 semaines afin de décider de l'attitude : résection chirurgicale, radiothérapie ou nouvelle chimiothérapie.
77 Ostéosarcome pédiatrique
Les flavonoïdes peuvent être ajoutés au protocole Doxo-Pt-Mtx-Lcv tel qu'il est décrit par M. Hudson et al. (J. Clin. Oncol. 1990 ; 8 : 1988 - 1997), PA Meyers (J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 5 - 15), et V.H.C. Bramwell et al. (J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 1579-1591) :
Figure imgf000081_0001
87 Rhabdomyosarcome de l'enfant
Le protocole Vcr-Dact-CY-Mesna (H. Maurer et al., Cancer 1993 ; 71 : 1904 - 1922 et LR Mandell et al., Oncology 1993 ; 7 : 71 - 83) peut inclure la perfusion i.v. des flavonoïdes selon le schéma suivant :
Figure imgf000081_0002
A la fin de la 9èmβ semaine de traitement, l'efficacité doit être évaluée pour décider des suites (chirurgie, radiothérapie, poursuite de la chimiothérapie). 97 Tumeur de Wilms chez l'enfant
Dans le protocole Ver - Dact tel qu'il est décrit par GJ D'Angio et al. (Cancer, 1989 ; 64 : 349 - 360) et DM Green et al. (J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 91 - 95) :
Figure imgf000082_0001
Ce protocole étant démarré après la résection chirurgicale.
En cas de transplantation de moelle osseuse autologue (auto-greffe) selon A. Garaventar et al. (Med. Pediatr. Oncol. 1994 ; 22 : 11 - 14), le protocole E- Thio-Cy pourra être modifié comme suit
Figure imgf000082_0002
la transplantation de moelle osseuse ayant lieu à J0.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition ayant une activité sur la prolifération de cellules clonogènes dans les tumeurs et qui comprend une quantité thérapeutiquement efficace d'un flavonoïde.
2. Composition ayant une activité sur la prolifération de cellules clonogènes dans les tumeurs et qui comprend une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé choisi parmi les composés de formule :
Figure imgf000083_0001
formule dans laquelle : - R,, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe aikoxy en C,-C4, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C,-C4, au moins l'un des substituants R,, R2, R3 ou R4 étant autre que H, et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy,
- R5 est choisi parmi H, OH, un groupe aikoxy en C,-C4 et un groupe O-glycosyle, - Rβ est choisi parmi un groupe cyclohexyle, un groupe phényle et un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH et un groupe aikoxy en C,-C4,
- et désigne soit une double liaison, soit une simple liaison.
3. Composition selon la revendication 2, dans laquelle le flavonoïde est une flavone.
4. Composition selon la revendication 1 , dans laquelle le flavonoïde est la quercétine.
5. Utilisation d'un flavonoïde pour la fabrication d'un médicament destiné à interférer avec la génération de cellules clonogènes dans les tumeurs lors d'un traitement de ces tumeurs par au moins un agent cytotoxique.
6. Utilisation d'un composé choisi parmi les composés de formule :
Figure imgf000083_0002
formule dans laquelle : - R,, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe aikoxy en C,-C4, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en 0,-04, au moins l'un des substituants R,, R2, R3 ou R4 étant autre que H et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy, - R5 est choisi parmi H, OH, un groupe aikoxy en C,-C4 et un groupe O-glycosyle,
- Rg est choisi parmi un groupe cyclohexyle, un groupe phényle et un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH et un groupe aikoxy en C,-C4,
- et désigne soit une double liaison, soit une simple liaison, pour la fabrication d'un médicament destiné à interférer avec la génération de cellules clonogènes dans les tumeurs lors d'un traitement de ces tumeurs par au moins un agent cytotoxique.
7. Utilisation selon la revendication 6, dans laquelle le flavonoïde est une flavone.
8. Utilisation selon la revendication 5, dans laquelle le composé de formule I est la quercétine.
9. Procédé de traitement chimiothérapeutique d'une tumeur chez un patient par au moins un agent cytotoxique, qui comprend l'administration au cours du traitement par l'agent cytotoxique d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un flavonoïde.
10. Procédé selon la revendication 9, dans lequel le flavonoïde est administré au début du traitement chimiothérapeutique et au début de chaque cycle de traitement chimiothérapeutique.
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