WO2000004030A1 - Phosphin- und phosphonsäurederivate als arzneimittel - Google Patents

Phosphin- und phosphonsäurederivate als arzneimittel Download PDF

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phenyl
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hydrogen atom
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Manfred Schudok
Wilfried Schwab
Gerhard Zoller
Eckart Bartnik
Frank Büttner
Klaus-Ulrich Weithmann
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Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Aventis Pharmaceuticals Inc
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Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH
Aventis Pharma Deutschland GmbH
Hoechst Marion Roussel Inc
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    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings

Definitions

  • the invention relates to new sulfonylaminophosphinic and phosphonic acid derivatives, processes for their preparation and use thereof as medicaments.
  • Metalloproteinase 3 neutrophil collagenase (MMP-8) and aggrecanase are of particular importance because these enzymes play a major role in the breakdown of proteoglycans as important components of cartilage tissue (AJ Fosang et al. J. Clin. Invest. 98 ( 1996) 2292-2299).
  • proteoglycan metabolites isolated from the synovial fluid of patients suffering from joint damage, osteoarthrosis or inflammatory joint disease showed that proteolytic cleavage occurs preferentially between the amino acids Glu 373 and Ala 374 in the interglobular domain of human aggrecan (Lohmander et al. Arthritis Rheum. 36, (1993), 1214-1222).
  • the proteolytic activity responsible for this cleavage could not be identified yet. It is referred to as "aggrecanase” and can be classed as a family of metalloproteinases.
  • the first expression of expression of MT1-MMP in human cartilage (Büttner et al. Arthritis Rheum.
  • the invention therefore relates to the compound of the formula
  • R 2 , R 4 and R 5 are the same or different and represent 1 hydrogen atom
  • Phenyl- (CH 2 ) n - in which phenyl is unsubstituted or mono- or disubstituted as under 2.1. until 2.15. described substituted or substituted by -NH-C (O) - (CrC 3 ) - alkyl and n represents the integer zero, 1 or 2, or
  • R 4 and R 5 together with the ring-like amino group form a 4- to Form 7-membered ring, in which one of the carbon atoms is optionally replaced by -O-, -S- or -NH- or two adjacent C atoms of the 4- to 7-membered ring are part of a benzyl radical, R and R 3 are the same or are different and for 1st hydrogen atom,
  • R 2 -O- (CC 6 ) -alkyl- 5.
  • n represents the integer zero, 1 or 2 and W represents a nitrogen, oxygen or sulfur atom
  • Phenyl- (CH 2 ) m - where m is the integer zero, 1, 2, 3, 4, 5 or 6 and / or a hydrogen atom of the - (CH 2 ) m chain is replaced by -OH and Phenyl is unsubstituted or mono- or disubstituted
  • Heteroaryl- (CH 2 ) m - in which heteroaryl as under 3.1. until 3.16. is defined, m is as defined above and / or a hydrogen atom of the - (CH 2 ) m chain is replaced by -OH and heteroaryl is unsubstituted or mono- or disubstituted with
  • R 6 is -C (O) - (C 0 -C 6 ) -alkyl-, in which R 6 is 1st hydrogen atom,
  • -NR 4 - means (R 5 ), in which R 4 and R 5 are as defined above, 8. heteroaryl- (CH 2 ) m -NH-, in which heteroaryl as under 3.1 to 3.16. defined and / or as under 2.1. to 2.15 is substituted and m is as defined above,
  • Phenyl- (CH 2 ) m - in which phenyl is unsubstituted or mono- or disubstituted as under 2.1. until 2.15. is substituted and m is the integer zero, 1, 2 or 3,
  • Number represents zero, 1, 2 or 3, or
  • phenyl- (CH 2 ) m in which phenyl is unsubstituted or mono- or disubstituted as under 2.1. until 2.15. is substituted and m represents the integer zero, 1, 2 or 3, or
  • heteroaryi (CH 2 ) m in which heteroaryl as under 3.1. until 3.16. is defined and / or substituted as described under 2.1 to 2.15 and m represents the integer zero, 1, 2 or 3, and in which R 7 denotes hydrogen atom or (CC 6 ) -alkyl- or in which R 7 and R 8 together with the nitrogen atom to which they are attached
  • R X -NH-C ( NR 7 ) -, wherein R x and R 7 are as defined above or for
  • n is the integer zero, 1, 2 or 3 and W is a
  • R 11 is a radical as in 2.1. to 2.15 means, and R 7 and m have the meaning given above, 14. -OH,
  • R 2 and R 3 together form a ring with exocyclic phosphinic or phosphonic acid residue of sub-formula II,
  • r represents the integer zero, 1, 2 or 3 and / or one of the
  • Carbon atoms in the ring is replaced by -O-, -S- or - (R 7 ) N-, where R 7 represents the 1st hydrogen atom,
  • R 2 NC ( NH) -, where R 2 has the meaning given above, and / or the carbon atoms in the ring of partial formula II one or more times by (-C-C 6 ) alkyl, phenyl, phenyl (CH 2 ) m - or HO- are substituted,
  • U represents -SO 2 - or -CO-
  • Y 1 and Y 2 are identical or different and independently of one another are a) hydrogen atom, b) -OH, c) - (dC 4 ) alkyl, in which alkyl is straight or branched , d) - (CH 2 ) U -phenyl, in which u is zero or 1, e) -O- (dC 4 ) -alkyl, in which alkyl is straight or branched, or f) -O- (CH 2 ) s - Phenyl, in which s is zero or 1,
  • a compound of the formula I is preferred, where R 1 is 1. Phenyl or
  • R 2 , R 4 and R 5 are identical or different and represent hydrogen atom or (dC 6 ) alkyl
  • R represents hydrogen atom
  • R 3 for 1. (-C 6 ) -alkyl-, in which alkyl is straight, branched or cyclic, and / or in which a hydrogen atom of the alkyl radical is replaced by -OH, 2.
  • R 4 is - (R 5 ) N-, in which R 4 and R 5 are as defined above,
  • (dC 6 ) alkyl-, or a -C (R) (R 3 ) radical is, -NH- or -NR 2 -, wherein R 2 is as defined above, and t is an integer 1, 2, 3 or 4,
  • U represents -S0 2 -
  • Y 1 represents -OH
  • Y 2 represents a) -0- (dC 4 ) -alkyl, in which alkyl is straight or branched
  • A is a covalent bond or -O-
  • a compound of the formula I is particularly preferred, where R 1 is 1. phenyl which is simply substituted by halogen, R 2 is a hydrogen atom, R is a hydrogen atom, R 3 for 1. (dC 4 ) alkyl,
  • B represents a covalent bond or - (CH 2 ) 0 -, in which o denotes 1, 2 or 3 and
  • R 4 and R 5 together with the ring-shaped amino group form a 4- to 7-membered ring and / or one of the carbon atoms is replaced by -O-, -S- or -NH- is understood to mean residues which are for example derived from azetidine, pyrrole, pyrroline, pyridine, azepine, piperidine, oxazole, isoxazole, imidazole, indoline, pyrazole, thiazole, isothiazole, diazepine, thiomorpholine, pyrimidine or pyrazine.
  • halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • alkyl or “alkenyl” is understood to mean hydrocarbon radicals whose carbon chains are straight-chain or branched. Cyclic alkyl radicals are, for example, 3- to 6-membered monocycles such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl. The alkenyl radicals can also contain a plurality of double bonds.
  • the general structural formula of ⁇ -amino acids is as follows: R ⁇ H
  • the ⁇ -amino acids differ from one another by the radical R, which is referred to in the context of the present application as a "characteristic radical" of an amino acid.
  • the starting materials for the chemical reactions are known or can be easily prepared using methods known from the literature. If not commercially available, the aminophosphinic and phosphonic acids used as starting materials for the synthesis of the compounds according to the invention can be synthesized by known methods (RS Rogers, MK Stern, Synlett 1992, 708; PP Giannousis, PA Bartlett, J. Med. Chem. 30, 1603 (1987); JP Genet, M. Uziel, AM Touzin, S. Roland, S. Thorimbert, S. Tanier, Tetrahedron Lett. 33, 77 (1992); EK Baylis, CD Campbell, JG Dingwall, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1984, 2845).
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compound of the formula I and / or a stereoisomeric form of the compound of the formula I and / or a physiologically tolerable salt of the compound of the formula I, which is characterized in that a) an aminophosphine or phosphonic acid of formula III,
  • R 2 , Y 1 , Y 2 , R and R 3 are as defined in formula I, with a sulfonic acid or carbonyl derivative of the formula IV,
  • R 1 , A, X, U and B are as defined in formula I and Z represents a halogen atom, imidazolyl or -OR 8 , in which R 8 represents hydrogen atom, (dC 6 ) -alkyl, phenyl or benzyl, optionally substituted, in the presence of a base or optionally a dehydrating agent to give a compound of the formula I, or b) an aminophosphine or phosphonic acid ester of the formula V,
  • n represents the integer zero, 1 or 2, using a protective group E to give a compound of the formula VIII,
  • Formula I either isolated in free form or, if acidic or basic groups are present, converted into physiologically acceptable salts.
  • the N-protective groups customary in peptide chemistry are preferably used, for example protective groups of the urethane type, benzyloxycarbonyl (Z), t-butyioxycarbonyl (Boc), 9-fluorenyloxycarbonyl (Fmoc), allyloxycarbonyl (aloe) or of acid amide -Type in particular formyl, acetyl or trifluoroacetyl and of the alkyl type, for example benzyl.
  • protective groups of the urethane type benzyloxycarbonyl (Z), t-butyioxycarbonyl (Boc), 9-fluorenyloxycarbonyl (Fmoc), allyloxycarbonyl (aloe) or of acid amide -Type in particular formyl, acetyl or trifluoroacetyl and of the alkyl type, for example benzyl.
  • R 2 is a hydrogen atom and R 3 is the characteristic residue of an amino acid
  • the characteristic residues of the following naturally occurring ⁇ -amino acids glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, phenylalanine, tyrosine, tryptophan, Serine, threonine, cysteine, methionine, asparagine, glutamine, lysine, histidine, arginine, glutamic acid and aspartic acid are used.
  • R 2 is a Hydrogen atom and R 3 is the characteristic residue of an amino acid
  • the characteristic residues of, for example, the following non-naturally occurring amino acids 2-aminoadipic acid, 2-aminobutyric acid, 2,4-diamino-butyric acid, 2-aminoisobutyric acid, 2,3-diaminopropionic acid, 1 are preferred , 2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-1-carboxylic acid, 1, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid, 2-amino-pimelic acid, phenylglycine, 3- (2-thienyl) -aianine, 3- ( 3-thienyl) alanine, 2- (2-thienyl) glycine, 2-aminoheptanoic acid, pipecolic acid, hydroxylysine, sarcosine, N-methylisoleucine, 6-N-methyllysine,
  • This group can also be protected in the case of natural but also non-natural amino acids which have a functional group such as amino, hydroxyl, carboxy, mercapto, guanidyl, imidazolyl or indolyl in the side chain R 3 .
  • Sulfonamide formation used sulfonic acid derivative of the formula IV as a protective group of imidazole nitrogen, which can be split off again, especially in the presence of bases such as sodium hydroxide solution.
  • starting materials of the formula III are, for example, 2-methylpropylphosphonic acid, piperidine-2-phosphonic acid, piperazine-2-phosphonic acid or hexahydropyridazine -3-phosphonic acid is used, in particular the nitrogen in the 4-position of the piperazine-2-phosphonic acid can be substituted by a protective group Z, for example benzyloxycarbonyl- or tert-butyloxycarbonyl as described in process variant c) or by a radical R 7 .
  • the starting products used to prepare the sulfonic acid derivatives of the formula IV are preferably sulfonic acids or their salts of the formula X, for example
  • arylsulfonic acids of the formulas Xa and b use is preferably made of the sulfonation process described in Houben-Weyl "Methods of Organic Chemistry" Volume 9, pp. 450-546 with concentrated sulfuric acid, optionally in the presence of a catalyst, sulfur trioxide and its addition compounds or halogen sulfonic acids, As in the case of the diphenyl ethers of the formula Xb, the use of concentrated sulfuric acid and acetic anhydride as solvent (cf. CM. Suter, J. Am. Chem. Soc. 53 (1931) 1114), or the reaction with excess chlorosulfonic acid (JP Bassin, R. Cremlyn and F.
  • Sulphonic acids according to the formula Xc, Xd or Xe can be prepared in a manner known per se by using the corresponding arylalkyl halide Converts sulfites such as sodium sulfite or ammonium sulfite in aqueous or aqueous / alcoholic solution, the reaction can be accelerated in the presence of tetraorganoammonium salts such as tetrabutylammonium chloride.
  • Sulfonic acid chlorides are used in particular as sulfonic acid derivatives according to formula IV.
  • the corresponding sulfonic acids also in Form of their salts such as sodium, ammonium or pyndinium salts in a known manner with phosphorus pentachloride or thionyl chloride without or in the presence of a solvent such as phosphorus oxychloride or an inert solvent such as methylene chloride, cyclohexane or chloroform in general at reaction temperatures from 20 ° C. to the boiling point of the reaction medium used implemented
  • reaction of the sulfonic acid derivatives of the formula IV with the atmosphere phosphonic acids of the formulas III, V or VII in accordance with process variants a), b) or c) proceeds advantageously in the manner of the Schotten-Baumann reaction.
  • Alkahydroxides such as sodium hydroxide, but also alkane, are particularly suitable for this acetate, -hydrogencarbonate, - carbonate and nurse
  • the reaction takes place in water and / or in a water-miscible or immiscible solvent such as tetrahydrofuran (THF), acetone, dioxane or Acetonit ⁇ l, the reaction temperature generally from -10 ° C to If the reaction is carried out in an anhydrous medium, especially tetrahydrofuran or methylene chloride, acetonit ⁇ l or dioxane in the presence of a base such as t ⁇ ethylamine, N-methyimorpholine, N-ethyl or dnsopropylethylamine may be used Presence of N, N-dimethylamino-pyndin as a catalyst
  • aminocarboxylic acids of the formula III, IV or VII can first be converted into their silylated form using a silylating agent such as bis-trimethylsilylt ⁇ fluoroacetamide (BSTFA) and then reacted with sulfonic acid derivatives to give compounds of the formula I.
  • a silylating agent such as bis-trimethylsilylt ⁇ fluoroacetamide (BSTFA) and then reacted with sulfonic acid derivatives to give compounds of the formula I.
  • the phosphonic or phosphinic acids form with basic reagents such as hydroxides, carbonates, hydrogen carbonates, alcoholates and ammonia or organic bases, for example methyl or methylamine, ethanolamine or ethanolamine or else basic amino acids, for example lysine, omithine or arginine, stable alkali metal, alkaline earth metal or optionally substituted ammonium salts, provided that the compounds of the formula I have basic groups, strong acid addition salts can also be prepared with strong acids.
  • basic reagents such as hydroxides, carbonates, hydrogen carbonates, alcoholates and ammonia or organic bases, for example methyl or methylamine, ethanolamine or ethanolamine or else basic amino acids, for example lysine, omithine or arginine, stable alkali metal, alkaline earth metal or optionally substituted ammonium salts, provided that the compounds of the formula I have basic groups, strong acid addition salts can also be prepared with strong acids.
  • Both inorganic and organic acids such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfur, phosphorus, methanesulfone, benzenesulfone, p-toluenesulfone, 4-bromobenzene sulfone, cyclohexylamido sulfone , T ⁇ fluormethylsulfon-, acetic, oxalic, wine, amber or T ⁇ fluoracetic acid in question
  • the invention also relates to pharmaceuticals, characterized by an effective content of at least one compound of the formula I and / or a physiologically acceptable salt of the compound of the formula I and / or an optionally stereoisomeric form of the compound of the formula I, together with a pharmaceutically suitable and physiological contractual carrier, additive and / or other active and auxiliary substances
  • the compounds according to the invention are suitable for the prophylaxis and therapy of all such diseases in the course of which an increased activity of enzymes which break down Mat ⁇ x, such as metalloproteinases or aggrecanase, is involved after meniscus or patella injuries or ligament tears also include diseases of the connective tissue such as collagenosis,
  • Periodontal diseases, wound healing disorders and chronic diseases of the musculoskeletal system such as inflammatory, immunological or metabolic acute and chronic arthritis, arthropathy, myalgia and disorders of bone metabolism.
  • the compounds of the formula I are also suitable for the treatment of ulceration, atherosclerosis and stenoses.
  • the compounds of the formula I are also suitable for the treatment of inflammation, cancer, tumor metastasis, cachexia, anorexia and septic shock.
  • the medicaments according to the invention are generally administered orally or parenterally. Rectal or transdermal application is also possible
  • the invention also relates to a process for the manufacture of a medicament, which is characterized in that at least one compound of the formula I is mixed with a brings pharmaceutically suitable and physiologically compatible carriers and optionally other suitable active ingredients, additives or auxiliaries into a suitable dosage form.
  • Suitable solid or galenical forms of preparation are, for example, granules, powders, dragees, tablets, (micro) capsules, suppositories, syrups, juices, suspensions, emulsions, drops or injectable solutions as well as preparations with protracted active ingredient release, in the production of which conventional auxiliaries such as carriers, Explosives, binders, coatings, swelling agents, lubricants or lubricants, flavorings, sweeteners and solubilizers are used.
  • auxiliaries such as carriers, Explosives, binders, coatings, swelling agents, lubricants or lubricants, flavorings, sweeteners and solubilizers are used.
  • the pharmaceutical preparations are preferably produced and administered in dosage units, each unit containing as active ingredient a certain dose of the compound of the formula I according to the invention.
  • this dose can be up to about 1000 mg, but preferably about 50 to 300 mg, and for injection solutions in ampoule form up to about 300 mg, but preferably about 10 to 100 mg.
  • daily doses for the treatment of an adult patient weighing approximately 70 kg, daily doses of approximately 20 mg to 1000 mg of active ingredient, preferably approximately 100 mg to 500 mg, are indicated, depending on the effectiveness of the compound according to formula I. Under certain circumstances, however, higher or lower daily doses may also be appropriate.
  • the daily dose can be administered either by single administration in the form of a single dosage unit or else several smaller dosage units, or by multiple administration of divided doses at certain intervals.
  • 1 H-NMR spectra were recorded on a 400 MHz device from Bruker or a 200 MHz device from Varian, usually with tetramethylsilane (TMS) as internal standard and at room temperature (RT). The solvents used are given in each case.
  • End products are usually determined by mass spectrometric methods (FAB-, ESI-MS), the main peak is given in each case.
  • FAB-, ESI-MS mass spectrometric methods
  • Temperatures in degrees Celsius, RT means room temperature (22 ° C to 26 ° C). Abbreviations used are either explained or correspond to the usual conventions.
  • the two enzymes - streamelysin (MMP-3) and neutrophil collagenase (MMP-8) - were shown according to Ye et al. (Biochemistry; 31 (1992) pages 11231-11235).
  • 70 ⁇ l of buffer solution and 10 ⁇ l of enzyme solution with 10 ⁇ l of a 10% (v / v) aqueous dimethyl sulfoxide solution, which optionally contains the enzyme inhibitor, are incubated for 15 minutes.
  • the enzyme activity is shown as the increase in extinction / minute.
  • the IC shown in Table 2 5 o values are determined as the inhibitor concentrations that lead respectively to a 50% inhibition of the enzyme.
  • the buffer solution contains 0.05% Brij (Sigma, Deisenhofen, Germany) and 0.1 mol / l
  • the enzyme solution contains 5 ⁇ g / ml of one of the Ye et al. enzyme domains shown.
  • the substrate solution contains 1 mmol / l of the fluorogenic substrate (7-methoxycoumarin-4-yl) acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3- (2 ', 4'-dinitrophenyl) -L-2,3-diaminopropionyl-Ala -Arg-NH 2
  • Rat chondrosarcoma cells were used to generate the hitherto unidentified "aggrecanase" activity (Lark et al .; J. Biol. Chem., 270; (1995), 2550-2556). These cells were grown on with Poly-L - Lysine pre-coated 96-well cell culture plates sown (80,000 cells / well) After stimulation of the RCS cells with retinoic acid (0.67 ⁇ M) and an incubation time of 47 hours (h) at 37 ° C. and 5% CO 2 , these cells generate the "aggrecanase" activity.
  • test substance Compound 1 was then for 1 h in the "aggrecanase" -containing cell culture supernatant preincubated before to demonstrate the "aggrecanase” -Spaltungs2011maschine in the cell culture supernatant of the RCS cells 5 .mu.g eukaryotic rAGG1 mu t (Büttner et al., Biochem. J. 333; (1998), 159-165 and Hughes et al., J. Biol. Chem. 272; (1997), 20269-20274.
  • the cell culture supernatant was removed and the cleavage products of the rAgg1 mut fusion proteins generated by the "aggrecanase" activity by means of SDS-polyacrylamide gel electrophoresis and Western blot analyzes with the monoclonal antibody BC-3 (Hughes et al. Biochem. J. 305, 799-804, 1995 ) detected.
  • the effect of compound 1 was shown by the reduction in the BC-3 reactive cleavage products. The less cleaved rAgg1 mut was detected, the more effective was the compound of formula I tested.
  • the IC listed in Table 3 5 o values are determined as the inhibitor concentrations, leading respectively to a 50% inhibition of the enzyme aggrecanase.

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Abstract

Verbindungen der Formel (I) eignen sich zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, an deren Verlauf eine verstärkte Aktivität von Matrix-abbauenden Enzymen beteiligt ist.

Description

Beschreibung
PHOSPHIN- UND PHOSPHONSÄUREDERIVATE ALS ARZNEIMITTEL
Die Erfindung betrifft neue Sulfonylaminophosphin- und phosphonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben als Arzneimittel.
In den Anmeldungen EP 0 606 046, WO 95/35276 und WO 96/27583 werden Arylsulfonaminohydroxamsäuren und deren Wirkung als Matrix-Metalloproteinase- Inhibitoren beschrieben. Spezielle Arylsulfonaminocarbonsäuren dienen als
Zwischenprodukte zur Darstellung von Thrombin-Inhibitoren (EP 0 468 231) und Aldose- Reduktase-Inhibitoren (EP 0 305 947). In der Anmeldung EP 0 757 037 wird auch die Wirkung von Sulfonylaminocarbonsäure-Derivaten als Metalloproteinase-Inhibitoren beschrieben. Ferner hat sich die Arylsulfonylgruppe als eine effektive Schutzgruppe der Aminofunktion von α-Aminocarbonsäuren bewährt (R. Roemmele, H. Rapoport, J. Org. Chem. 53 (1988) 2367-2371).
In dem Bestreben, wirksame Verbindungen zur Behandlung von Bindegewebs- erkrankungen zu finden, wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Sulfonylaminophosphin- und phosphonsäurederivate starke Inhibitoren von Metalloproteinasen sind. Dabei wird auf die Hemmung von Stromelysin (Matrix
Metalloproteinase 3), der Neutrophilen Kollagenase (MMP-8) und der Aggrecanase besonderer Wert gelegt, da diese Enzyme beim Abbau der Proteoglykane, als wichtige Bestandteile des Knorpelgewebes, maßgeblich beteiligt sind (A. J. Fosang et al. J. Clin. Invest. 98 (1996) 2292-2299). Der pathologische Verlust des Aggrecans, des Hauptproteoglykans des Knorpels, beinhaltet proteolytische Spaltungen in seiner interglobulären Domäne. Aminosäuresequenzanalysen von Proteoglykanmetaboliten, isoliert aus der Synovialflüssigkeit von Patienten, die an einer Gelenkschädigung, an Osteoarthrose oder an einer entzündlichen Gelenkerkrankung leiden, zeigten, daß eine proteolytische Spaltung bevorzugt zwischen den Aminosäuren Glu373 und Ala374 in der interglobulären Domäne des humanen Aggrecans stattfindet (Lohmander et al. Arthritis Rheum. 36, (1993), 1214-1222). Die proteolytische Aktivität, die für diese Spaltung verantwortlich ist, konnte bisher noch nicht identifiziert werden. Sie wird als „Aggrecanase" bezeichnet und kann zur Familie der Metalloproteinasen gerechnet werden. Der erstmalige Expressionsnachweis der MT1-MMP im humanen Knorpelgewebe (Büttner et al. Arthritis Rheum. 40, 1997, 704-709), verbunden mit dem Nachweis, daß die katalytische Domäne dieses Enzyms an der „Aggrecanase"-Schnittstelle in dem rekombinanten Aggrecan-Fusionsprotein rAgg1mut schneidet (Büttner et al. Biochem. J. 333, 1998, 159-165), führte zur Testung der hier beschriebenen starken Matrix Metalloproteinase-Inhibitoren bezüglich ihrer Wirkung gegenüber einer „Aggrecanase"- Aktivität. Dabei konnte mit verschiedenen Assay-Systemen gezeigt werden, daß die Sulfonylaminophosphin- und phosphonsäurederivate auch starke Inhibitoren für die „Aggrecanase"-Aktivität darstellen.
Die Erfindung betrifft daher die Verbindung der Formel
Figure imgf000004_0001
und/oder eine stereoisomere Form der Verbindung der Formel I und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I, wobei R1 für 1. Phenyl,
2. Phenyl, welches ein- oder zweifach substituiert ist durch 2.1. (Cι-C6)-Alkyl, gerade, cyclisch oder verzweigt, 2.2. Hydroxy,
2.3. (C C6)-Alkyl-C(O)-O-,
2.4. (C C6)-Alkyl-O-,
2.5. (Cι-C6)-Alkyl-O-(C1-C4)-Alkyl-O-,
2.6. Halogen, 2.7. -CF3,
2.8. -CN,
2.9. -NO2,
2.10. HO-C(O)-,
2.1 1. (Cι-C6)-Alkyl-O-C(O)-, 2.12. Methylendioxo,
2.13. R -(R5 )N-C(O)-,
2.14. R4-(R5 )N- oder
2.15 Heteroaromaten aus der Gruppe 3.1. bis 3.16, 3. einen Heteroaromaten aus der nachfolgenden Gruppe 3.1. bis 3.16, der unsubstituiert oder wie unter 2.1 bis 2.15 beschrieben substituiert ist,
3.1. Pyrrol,
3.2. Pyrazol,
3.3. Imidazol, 3.4. Triazol,
3.5. Thiophen,
3.6. Thiazol,
3.7. Oxazol,
3.8. Isoxazol, 3.9. Pyridin,
3.10. Pyrimidin,
3.11. Pyrrolidin,
3.12. Indol,
3.13. Benzothiophen, 3.14. Benzimidazol,
3.15. Benzoxazol oder
3.16. Benzothiazol, oder 4. -O-(d-C6)-Alkyl, steht,
R2, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für 1. Wasserstoffatom,
2. (Cι-Cβ)-Alkyl-,
3. HO-C(0)-(Cι-C6)-Alkyl-,
4. Phenyl-(CH2)n-, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2.1. bis 2.15. beschrieben substituiert oder durch -NH-C(O)-(CrC3)- Alkyl substituiert ist und n die ganze Zahl Null, 1 oder 2 darstellt, oder
5. Picolyl stehen oder
6. R4 und R5 zusammen mit der ringständigen Aminogruppe einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, worin gegebenenfalls eines der Kohlenstoffatome durch -O-, -S- oder -NH- ersetzt ist oder zwei benachbarte C-Atome des 4- bis 7-gliedrigen Rings Teil eines Benzylrestes sind, R und R3 gleich oder verschieden sind und für 1. Wasserstoffatom,
2. (Cι-C10)-Alkyl-, worin Alkyl unsubstituiert ist, und/oder ein Wasserstoffatom des Alkylrestes durch -OH ersetzt ist,
3. (C2-Cιo)-Alkenyl-, worin Alkenyl gerade oder verzweigt ist,
4. R2-O-(C C6)-Alkyl-, 5. R2-S(O)n-(Cι-C6)-Alkyl-, wobei n die obengenannte Bedeutung hat,
6. R2-S(O)(=NH)-(C C6)-Alkyl-,
7. Rest der Formel Mo steht,
Alkyl (llo)
Figure imgf000006_0001
worin n die ganze Zahl Null, 1 oder 2 darstellt und W ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt,
8. Phenyl-(CH2)m-, worin m die ganze Zahl Null, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 ist und/ oder ein Wasserstoffatom der -(CH2)m-Kette durch -OH ersetzt ist und Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert ist mit
8.1 wie unter 2.1. bis 2.15. beschrieben, 8.2 -O-(CH2)m-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2.1. bis 2.15. beschrieben substituiert ist und m die ganze Zahl Null, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 darstellt, 8.3 -C(O)-(CH2)m-Phenyl, worin Phenyl wie unter 8.2 definiert ist,
9. Heteroaryl-(CH2)m-, worin Heteroaryl wie unter 3.1. bis 3.16. definiert ist, m wie oben definiert ist und/oder ein Wasserstoffatom der -(CH2)m-Kette durch -OH ersetzt ist und Heteroaryl unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert ist mit
9.1 wie unter 2.1 bis 2.15 beschrieben,
9.2 -CH(O), 9.3 -S02-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder wie unter 8.2 oder
8.3 definiert ist, 9.4 -O-(CH2)m-Phenyl,
10. -(CH2)m-P(O)(OH)-(Cι-C3)-Alkyl, worin m wie oben definiert ist,
1 1. charakteristischer Rest einer Aminosäure oder
12. R6-C(O)-(C0-C6)-Alkyl- steht, worin R6 für 1. Wasserstoffatom ,
2. (CrC6)-Alkyl-, worin Alkyl gerade, verzweigt oder cyclisch ist,
3. Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder wie unter 2.1 bis 2.15 beschrieben substituiert ist,
4. Heteroaryl, worin Heteroaryl wie unter 3.1. bis 3.16. definiert und/oder wie unter 2.1 bis 2.15 beschrieben substituiert oder durch
-(d-C4)-Alkyl-COOH substituiert ist,
5. -OH,
6. -OR2, worin R2 die obengenannte Bedeutung hat,
7. -NR4-(R5 ) bedeutet, worin R4 und R5 wie oben definiert sind, 8. Heteroaryl-(CH2)m-NH-, worin Heteroaryl wie unter 3.1 bis 3.16. definiert und/oder wie unter 2.1. bis 2.15 beschrieben substituiert ist und m wie oben definiert ist,
9. R4-(R5)N-NH-, worin R4 und R5 wie oben definiert sind,
10. HO-C(O)-CH(R3)-NH-, worin R3 wie oben definiert ist, 13. -(CH2)P-N(R9)(R10), worin p eine ganze Zahl Null, 1 , 2, 3 oder 4 darstellt, worin R9 und R10 gleich oder verschieden sind und für
1. Wasserstoffatom,
2. Phenyl-(CH2)m-, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2.1. bis 2.15. beschrieben substituiert ist und m die ganze Zahl Null, 1 , 2 oder 3 ist,
3. Rx-C(O)-, worin Rx für
3.1 (Cι-Ce)-Alkyl-,
3.2 (C2-C6)-Alkenyl-,
3.3 Phenyl-(CH2)m-, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2.1 . bis 2.15. beschrieben substituiert ist und m die ganze
Zahl Null, 1 , 2 oder 3 darstellt, oder
3.4 Heteroaryl-(CH2)m-, worin Heteroaryl wie unter 3. bis 3.16. definiert und/oder wie unter 2.1 bis 2.15 beschrieben substituiert ist und m die ganze Zahl Null, 1 , 2 oder 3 darstellt, steht,
4. Rx-O-C(O)-, worin Rx wie oben genannt definiert ist,
5. Rx-CH(NH2)-C(O)-, worin Rx wie oben genannt definiert ist, 6. R8-N(R7)-C(O)-, worin R8 für
6.1 Wasserstoffatom
6.2 (Cι-C-6)-Alkyl-,
6.3 Phenyl-(CH2)m, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2.1. bis 2.15. beschrieben substituiert ist und m die ganze Zahl Null, 1 ,2 oder 3 darstellt, oder
6.4 Heteroaryi-(CH2)m, worin Heteroaryl wie unter 3.1. bis 3.16. definiert und/oder wie unter 2.1 bis 2.15 beschrieben substituiert ist und m die ganze Zahl Null, 1 , 2 oder 3 darstellt, steht und worin R7 Wasserstoffatom oder (C C6)-Alkyl- bedeutet oder worin R7 und R8 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen
4- bis 7-gliedrigen Ring bilden und der Ring unsubstituiert ist oder ein Kohlenstoffatom im Ring durch -O-, -S- oder -NH- ersetzt ist,
7. Rx-SO2-, worin Rx wie oben genannt definiert ist,
8. RX-NH-C(=NR7)-, worin Rx und R7 wie oben genannt definiert sind oder für
8.1 (Cι-Cβ)-Alkyl-C(O)-,
8.2 -NO2 oder
8.3 -S02-(CH2)q-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2.1. bis 2.15. beschrieben substituiert ist und q die ganze Zahl Null, 1 ,2 oder 3 ist, stehen,
9. -S02-(CH2)q-Phenyl-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2.1. bis 2.15. beschrieben substituiert ist und q die ganze Zahl Null, 1 ,2 oder 3 ist, darstellen, oder
10. den Rest der Formel llp steht,
Figure imgf000008_0001
worin m die ganze Zahl Null, 1 , 2 oder 3 bedeutet und W für ein
Stickstoffatom steht, oder R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Ring der Teilformel lla bis lln bilden,
Figure imgf000009_0001
(lla) (llb) (llc) (iid)
Figure imgf000009_0002
(He) (llf) (iig) (llh)
Figure imgf000009_0003
(lli) (Hj)
(llk) (III)
Figure imgf000009_0004
wobei r die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet, R11 einen Rest wie unter 2.1. bis 2.15 beschrieben bedeutet, und R7 und m die oben genannte Bedeutung haben, 14. -OH,
15. =O oder
16. (Cι-C6)-Alkyl- steht, oder ein -C(R)(R3)- Rest für, -NH- oder -NR2- steht, worin R2 wie oben definiert ist, und t für eine ganze Zahl 1 , 2, 3 oder 4 steht, oder
R2 und R3 bilden zusammen einen Ring mit exocyclischem Phosphin- oder Phosphonsäurerest der Teilformel II,
Figure imgf000010_0001
worin r die ganze Zahl Null, 1 , 2 oder 3 darstellt und/oder eines der
Kohlenstoffatome im Ring durch -O-, -S- oder -(R7)N- ersetzt ist, worin R7 für 1. Wasserstoffatom,
2. (d-CβJ-Alkyl,
3. Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder wie unter 2.1 bis 2.15 beschrieben substituiert ist,
4. Benzyl, worin Benzyl unsubstituiert oder wie unter 2.1 bis 2.15 beschrieben substituiert ist, oder
5. R2N-C(=NH)- steht, wobei R2 die obengenannte Bedeutung hat, und/oder die Kohlenstoffatome im Ring der Teilformel II ein- oder mehrfach durch (Cι-C6)-Alkyl-, Phenyl-, Phenyl-(CH2)m- oder HO- substituiert sind,
U für -SO2- oder -CO- steht, Y1 und Y2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für a) Wasserstoffatom, b) -OH, c) -(d-C4)-Alkyl, worin Alkyl gerade oder verzweigt ist, d) -(CH2)U-Phenyl, worin u Null oder 1 ist, e) -O-(d-C4)-Alkyl, worin Alkyl gerade oder verzweigt ist, oder f) -O-(CH2)s-Phenyl, worin s Null oder 1 ist, steht, A für a) eine kovalente Bindung, b) -O-, c) -CH=CH- oder d) -C≡C- steht,
B für a) -(CH2)m-, worin m die obengenannte Bedeutung hat, b) -O-(CH2)p, worin p eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, oder c) -CH=CH- steht, und X für -CH=CH-, Sauerstoffatom oder Schwefelatom steht.
Bevorzugt ist eine Verbindung der Formel I, wobei R1 für 1 . Phenyl oder
2. Phenyl, welches einfach substituiert ist durch
2.1 . (d-C6)-Alkyl-, worin Alkyl gerade, cyclisch oder verzweigt ist,
2.2. -OH,
2.3. -C(O)-OH, 2.4. -O-(Cι-C6)-Alkyl,
2.5. Pyrrolidon,
2.6. Halogen oder
2.7. -CF3 steht, oder
3. -O-(d-C6)-Alkyl, steht R2, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatom oder (d-C6)-Alkyl- stehen,
R für Wasserstoffatom steht,
R3 für 1. (Cι-C6)-Alkyl-, worin Alkyl gerade, verzweigt oder cyclisch ist, und/oder worin ein Wasserstoffatom des Alkylrestes durch -OH ersetzt ist, 2. R2-S(O)n-(C C6)-Alkyl-, worin R2 (d-C6)-Alkyl- oder Phenyl-(CH2)n- bedeutet und n die ganze Zahl Null oder 1 ist,
3. -(CH2)m-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2.1. bis 2.15. beschrieben substituiert ist und/oder ein Wasserstoffatom der -(CH2)m- Kette durch -OH ersetzt ist und m die ganze Zahl 1 , 2, 3, 4 oder 5 darstellt,
4. -(CH2)m-Heteroaryl, worin Heteroaryl die unter 3.3, 3.5, 3.6, 3.9 oder 3.1 1 genannte Bedeutung hat und/oder wie unter 2.1 . bis 2.15. beschrieben substituiert ist und/oder ein Wasserstoffatom der -(CH2)m-Kette durch -OH ersetzt ist und m die ganze Zahl 1 , 2, 3 oder 4 ist,
5. charakteristischer Rest einer Aminosäure oder
6. -(CH2)P-N(R9)(R10), worin p eine ganze Zahl Null, 1 oder 2 darstellt, worin R9 und R10 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatom oder -SO2-(CH2)q-Phenyl-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2.1. bis 2.15. beschrieben substituiert ist und q die ganze Zahl Null, 1 ,2 oder 3 ist, darstellen, steht oder
7. R6-C(O)- steht, worin R6 für 7.1. -OH,
7.2. R2O-, worin R2 wie oben definiert ist, oder
7.3. R4-(R5 )N- steht, worin R4 und R5 wie oben definiert sind,
8. Wasserstoffatom,
9. -OH, 10. =O oder
11. (d-C6)-Alkyl- steht, oder ein -C(R)(R3)- Rest für, -NH- oder -NR2- steht, worin R2 wie oben definiert ist, und t für eine ganze Zahl 1 , 2, 3 oder 4 steht, U für -S02- steht, Y1 für -OH steht, Y2 für a) -0-(d-C4)-Alkyl, worin Alkyl gerade oder verzweigt ist, b) -OH oder c) -(d-C )-Alkyl, worin Alkyl gerade oder verzweigt ist, steht, A für eine kovalente Bindung oder -O- steht,
B für eine kovalente Bindung oder -(d-C4)-Alkyl steht und X für -CH=CH- steht.
Besonders bevorzugt ist eine Verbindung der Formel I, wobei R1 für 1. Phenyl steht, welches einfach durch Halogen substituiert ist, R2 für Wasserstoffatom steht, R für Wasserstoffatom steht, R3 für 1. (d-C4)-Alkyl-,
2. -Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch -CF3 oder -COOH substituiert ist,
3. Wasserstoffatom, 4. -OH oder
5. -NH-SO2-Phenyl-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder durch Halogen substituiert ist, steht, t für eine ganze Zahl 1 , 2, 3 oder 4 steht, U für -SO2- steht, Y1 und Y2 für -OH oder -O-CH3 steht, A für eine kovalente Bindung steht,
B für eine kovalente Bindung oder -(CH2)0- steht, worin o 1 , 2 oder 3 bedeutet und
X für -CH=CH- steht.
Insbesondere bevorzugt sind die Verbindungen ( R )- [1-(4'-Chlorbiphenyl-4-sulfonyl- amino)-2-methylpropyl]-phosphonsäure, [3-(4'-Chlorbiphenyl-4-sulfonylamino)-1- hydroxy-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-propyl]-phosphonsäuredimethylester oder [1 -(4'- Chlor-biphenyl-4-sulfonylamino)-3-methyl-butyl]-phosphonsäure.
Mit dem Begriff "R4 und R5 zusammen mit der ringständigen Aminogruppe einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden und/oder eines der Kohlenstoffatome durch -O-, -S- oder -NH- ersetzt ist" werden Reste verstanden, die sich beispielsweise von Azetidin, Pyrrol, Pyrrolin, Pyridin, Azepin, Piperidin, Oxazol, Isoxazol, Imidazol, Indolin, Pyrazol, Thiazol, Isothiazol, Diazepin, Thiomorpholin, Pyrimidin oder Pyrazin ableiten. Unter dem Begriff "Halogen" wird Fluor, Chlor, Brom oder Jod verstanden. Unter dem Begriff "Alkyl" oder "Alkenyl" werden Kohlenwasserstoffreste verstanden, deren Kohlenstoffketten geradkettig oder verzweigt sind. Cyclische Alkylreste sind beispielsweise 3- bis 6- gliedrige Monocyclen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Ferner können die Alkenylreste auch mehrere Doppelbindungen enthalten. Die allgemeine Strukturformel von α-Aminosäuren ist wie folgt: R\H
C— COOH / H2N
Die α-Aminosäuren unterscheiden sich untereinander durch den Rest R, der im Rahmen der vorliegenden Anmeldung als "charakteristischer Rest " einer Aminosäure bezeichnet wird.
Die Ausgangsstoffe der chemischen Umsetzungen sind bekannt oder lassen sich nach literaturbekannten Methoden leicht herstellen. Die als Ausgangsstoffe für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Aminophosphin- und -phosphonsäuren sind, wenn nicht im Einzelfall käuflich erhältlich, nach bekannten Methoden synthetisierbar (R. S. Rogers, M. K. Stern, Synlett 1992, 708; P. P. Giannousis, P. A. Bartlett, J. Med. Chem. 30, 1603 (1987); J. P. Genet, M. Uziel, A. M. Touzin, S. Roland, S. Thorimbert, S. Tanier, Tetrahedron Lett. 33, 77 (1992); E. K. Baylis, C. D. Campbell, J. G. Dingwall, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 , 1984, 2845).
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I und/oder einer stereoisomeren Form der Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes der Verbindung der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) eine Aminophosphin- oder phosphonsäure der Formel III,
Figure imgf000014_0001
worin R2 , Y1, Y2, R und R3 wie in Formel I definiert sind, mit einem Sulfonsäure- oder Carbonylderivat der Formel IV,
Figure imgf000014_0002
worin R1 , A , X, U und B wie in Formel I definiert sind und Z ein Halogenatom, Imidazolyl oder -OR8 bedeutet, worin R8 Wasserstoffatom, (d-C6)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl, gegebenenfalls substituiert darstellt, in Gegenwart einer Base oder gegebenenfalls eines wasserentziehenden Mittels zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, oder b) einen Aminophosphin- oder phosphonsäureester der Formel V,
Figure imgf000015_0001
worin R2, R3, t, Y2 und R8 die obengenannte Bedeutung haben, mit einem Sulfonsäure- oder Carbonylderivat der Formel IV zu einer Verbindung der Formel VI
Figure imgf000015_0002
umsetzt, und die Verbindung der Formel VI unter Abspaltung des Restes R8, bevorzugt in Gegenwart einer Base oder Säure in eine Verbindung der Formel I umwandelt, oder c) die Verbindung der Formel VII,
o (VII)
P -OR8
Y2 wobei n die ganze Zahl Null, 1 oder 2 darstellt, mit Hilfe einer Schutzgruppe E zu einer Verbindung der Formel VIII umsetzt,
E
Figure imgf000015_0003
und die Verbindung der Formel VIII mit einer Verbindung der Formel IV in eine Verbindung der Formel IX überführt,
Figure imgf000016_0001
und anschließend die Verbindung der Formel IX unter Abspaltung der Schutzgruppe E und des Restes R8 mit Hilfe geeigneter Spaltreagenzien in die Verbindung der Formel I überführt, oder d) eine nach den Verfahren a), b) oder c) hergestellte Verbindung der
Formel I, die aufgrund ihrer chemischen Struktur in enantiomeren Formen auftritt, durch Salzbildung mit enantiomerenreinen Säuren oder Basen, Chromatographie an chiralen Stationärphasen oder Derivatisierung mittels chiraler enantiomerenreinen Verbindungen wie Aminosäuren, Trennung der somit erhaltenen Diastereomeren, und Abspaltung der chiralen
Hilfsgruppen in die reinen Enantiomeren auftrennt, oder e) die nach den Verfahren a), b), c) oder d) hergestellte Verbindung der
Formel I entweder in freier Form isoliert oder im Falle des Vorliegens von sauren oder basischen Gruppen in physiologisch verträgliche Salze umwandelt.
Als geeignete Schutzgruppe E werden dafür vorzugsweise die in der Peptidchemie gebräuchlichen N-Schutzgruppen verwendet, beispielsweise Schutzgruppen vom Urethan-Typ, Benzyloxycarbonyl (Z), t-Butyioxycarbonyl (Boc), 9-Fluorenyloxycarbonyl (Fmoc), Allyloxycarbonyl (Aloe) oder vom Säureamid-Typ insbesondere Formyl, Acetyl oder Trifluoracetyl sowie vom Alkyl-Typ beispielsweise Benzyl.
Als Verbindungen der Formel III, bei denen R2 ein Wasserstoffatom und R3 der charakteristische Rest einer Aminosäure bedeutet, werden vorzugsweise die charakteristischen Reste der folgenden natürlich vorkommenden α-Aminosäuren Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Serin, Threonin, Cystein, Methionin, Asparagin, Glutamin, Lysin, Histidin, Arginin, Glutaminsäure und Asparaginsäure eingesetzt. Als Verbindungen der Formel III, bei denen R2 ein Wasserstoffatom und R3 der charakteristische Rest einer Aminosäure bedeutet, werden vorzugsweise die charakteristischen Reste beispielsweise der folgenden nicht natürlich vorkommenden Aminosäuren 2-Aminoadipinsäure, 2-Aminobuttersäure, 2,4-Diamino- buttersäure, 2-Aminoisobuttersäure , 2,3-Diaminopropionsäure, 1 ,2,3,4-Tetrahydro- isochinolin-1 -carbonsäure, 1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure, 2-Amino- pimelinsäure, Phenylglycin, 3-(2-Thienyl)-aianin, 3-(3-Thienyl)-alanin, 2-(2-Thienyl)- glycin, 2-Aminoheptansäure, Pipecolinsäure, Hydroxylysin, Sarkosin, N-Methylisoleucin, 6-N-Methyllysin, N-Methylvalin, Norvalin, Norleucin, Ornithin, allo-lsoleucin, allo- Threonin, 4-Hydroxyprolin, 3-Hydroxyprolin, allo-Hydroxylysin, 3-(2-Naphtyl)-alanin, 3-(1- Naphtylalanin), Homophenylalanin, Homocystein, Homocysteinsäure, Homotryptophan, Cysteinsäure, 3-(2-Pyridyl)-alanin, 3-(3-Pyridyl)-alanin, 3-(4-Pyridyl)-alanin, Citrullin, Phosphinothricin, 4-Fluorphenylalanin, 3-Fluorphenylalanin, 2-Fluorphenylalanin, 4- Chlorphenylalanin, 4-Nitrophenylalanin, 4-Aminophenylalanin, Cyclohexylalanin, 5- Fluortryptophan, 5-Methoxytryptophan, Methionin-Sulfon, Methionin-Sulfoxid oder NH2- NH-CONH2, ggf. substituiert, eingesetzt. Bei natürlichen aber auch nicht natürlichen vorkommenden Aminosäuren, die eine funktionelle Gruppe wie Amino, Hydroxy, Carboxy, Mercapto, Guanidyl, Imidazolyl oder Indolyl in der Seitenkette R3 haben, kann diese Gruppe auch geschützt sein.
Für den Fall eines Imidazols-Restes in R3 dient beispielsweise das für die
Sulfonamidbildung eingesetzte Sulfonsäurederivat der Formel IV als Schutzgruppe des Imidazol-Stickstoffs, die sich insbesondere in Gegenwart von Basen wie Natronlauge wieder abspalten läßt. Zur Darstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R2 und R3 zusammen einen Ring der Teilstruktur II bilden, werden als Ausgangsstoffe der Formel III beispielsweise 2- Methylpropyl-phosphonsäure, Piperidin-2-phosphonsäure, Piperazin-2-phosphon- säureoder Hexahydropyridazin-3-phosphonsäure benutzt, wobei insbesondere der Stickstoff in 4-Stellung der Piperazin-2-phosphonsäure durch eine Schutzgruppe Z, beispielsweise Benzyloxycarbonyl- oder tert.-Butyloxycarbonyl wie in der Verfahrensvariante c) beschrieben oder durch einen Rest R7 substituiert sein kann. Als Ausgangsprodukte zur Darstellung der Sulfonsäurederivate der Formel IV dienen bevorzugt Sulfonsäuren oder deren Salze der Formel X, beispielsweise
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wobei R9 ein unter 2.1. bis 2.15. beschriebener Rest bedeutet.
Zur Herstellung der Arylsulfonsäuren der Formeln Xa und b bedient man sich vorzugsweise der im Houben-Weyl „Methoden der Organischen Chemie" Band 9, S. 450-546 beschriebenen Sulfonierungsverfahren mit konzentrierter Schwefelsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, Schwefeltrioxids und seinen Additionsverbindungen oder Halogensulfonsäuren, wie Chlorsulfonsäure. Besonders im Falle der Diphenylether der Formel Xb hat sich die Verwendung von konzentrierter Schwefelsäure und Essigsäureanhydrid als Lösemittel (vergl. CM. Suter, J. Am. Chem. Soc. 53 (1931) 1114), oder die Umsetzung mit überschüssiger Chlorsulfonsäure (J.P. Bassin, R. Cremlyn und F. Swinbourne; Phosphorus, Sulfur and Silicon 72 (1992) 157) bewährt. Sulfonsäuren gemäß der Formel Xc, Xd oder Xe lassen sich in an sich bekannter weise herstellen, in dem man das entsprechende Arylalkylhalogenid mit Sulfiten wie Natriumsulfit oder Ammoniumsulfit in wäßriger oder wäßrig/alkoholischer Lösung umsetzt, wobei die Umsetzung in Gegenwart von Tetraorganoammoniumsalzen wie Tetrabutylammoniumchlorid beschleunigt werden kann.
Als Sulfonsäurederivate gemäß Formel IV finden insbesondere die Sulfonsäurechloride Verwendung. Zu ihrer Herstellung werden die entsprechenden Sulfonsäuren, auch in Form ihrer Salze wie Natrium-, Ammonium- oder Pyndiniumsalze in bekannter Weise mit Phosphorpentachlond oder Thionylchlond ohne oder in Gegenwart eines Losemittels wie Phosphoroxytπchlond oder eines inerten Losemittels wie Methylenchlorid, Cyclohexan oder Chloroform im allgemeinen bei Reaktionstemperaturen von 20°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Reaktionsmediums umgesetzt
Die Umsetzung der Sulfonsäurederivate der Formel IV mit den Ammosphosphonsauren der Formeln III, V oder VII gemäß Verfahrensvarianten a), b) oder c) verlauft vorteilhaft nach Art der Schotten-Baumann-Reaktion Als Base eignen sich dafür besonders Alkahhydroxide wie Natriumhydroxid, aber auch Alka acetate, -hydrogencarbonate, - carbonate und Amme Die Umsetzung findet in Wasser und/oder in einem mit Wasser mischbaren oder nicht mischbaren Losemittel wie Tetrahydrofuran (THF), Aceton, Dioxan oder Acetonitπl statt, wobei die Reaktionstemperatur im allgemeinen von -10°C bis 50°C gehalten wird Für den Fall, daß die Reaktion im wasserfreien Medium durchgeführt wird, findet vor allem Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, Acetonitπl oder Dioxan in Gegenwart einer Base, wie Tπethylamin, N-Methyimorpholin, N-Ethyl- oder Dnsopropylethylamin Verwendung, eventuell in Gegenwart von N,N-Dιmethylamιno- pyndin als Katalysator
In einer anderen Variante kann man die Aminocarbonsauren der Formel III, IV oder VII zuerst mit Hilfe eines Silylierungsmittels wie Bis-trimethylsilyltπfluoracetamid (BSTFA) in ihre silylierte Form überfuhren und sie dann mit Sulfonsauredeπvaten zu Verbindungen der Formel I umsetzen
Die Herstellung physiologisch vertraglicher Salze aus zur Salzbildung befähigten
Verbindungen der Formel I, einschließlich deren stereoisomeren Formen, erfolgt in an sich bekannter Weise Die Phosphon- oder Phosphinsauren bilden mit basischen Reagenzien wie Hydroxiden, Carbonaten, Hydrogencarbonaten, Alkoholaten sowie Ammoniak oder organischen Basen, beispielsweise Tπmethyl- oder Tπethylamin, Ethanolamin oder Tπethanolamin oder auch basischen Aminosäuren, etwa Lysin, Omithin oder Arginin, stabile Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierte Ammoniumsalze Sofern die Verbindungen der Formel I basische Gruppen aufweisen, lassen sich mit starken Sauren auch stabile Saureadditionssalze herstellen Hierfür kommen sowohl anorganische als auch organische Sauren wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Methansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, 4-Brombenzol-sulfon-, Cyclohexylamidosulfon-, Tπfluormethylsulfon-, Essig-, Oxal-, Wein-, Bernstein- oder Tπfluoressigsaure in Frage
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch vertraglichen Salzes der Verbindung der Formel I und/oder eine gegebenenfalls stereoisomere Form der Verbindung der Formel I, zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch vertraglichen Tragerstoff, Zusatzstoff und/oder anderen Wirk- und Hilfsstoffen
Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemaßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie all solcher Erkrankungen, an deren Verlauf eine verstärkte Aktivität von Matπx-abbauenden Enzymen wie Metalloproteinasen oder Aggrecanase, beteiligt ist Dazu gehören degenerative Gelenkerkrankungen wie Osteoarthrosen, Spondylosen, Knorpelschwund nach Gelenktrauma oder längerer Gelenksruhigstellung nach Meniskus- oder Patellaverletzungen oder Banderπssen Ferner gehören dazu auch Erkrankungen des Bindegewebes wie Kollagenosen,
Peπodontalerkrankungen, Wundheilungsstorungen und chronische Erkrankungen des Bewegungsapparates wie entzündliche, immunologisch oder stoffwechselbedingte akute und chronische Arthntiden, Arthropathien, Myalgien und Störungen des Knochenstoffwechsels Ferner eignen sich die Verbindungen der Formel I zur Behandlung der UIceration, Atherosklerose und Stenosen Weiterhin eignen sich die Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Entzündungen, Krebserkrankungen, Tumormetastasenbildung, Kachexie, Anorexie und septischem Schock Die erfindungsgemaßen Arzneimittel werden im allgemeinen oral oder parenteral verabreicht Die rektale oder transdermale Applikation ist auch möglich
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, das dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der Formel I mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und gegebenenfalls weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.
Geeignete feste oder galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, (Mikro)Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder injizierbare Lösungen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler Verwendung finden. Als häufig verwendete Hilfsstoffe seien Magnesiumcarbonat, Titandioxid, Laktose, Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Cellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuß- oder Sesamöl, Polyethylen-glykol und Lösungsmittel wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole wie Glycerin, genannt.
Vorzugsweise werden die pharmazeutischen Präparate in Dosierungseinheiten hergestellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine bestimmte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I enthält. Bei festen Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln, Dragees oder Suppositorien, kann diese Dosis bis zu etwa 1000 mg, bevorzugt jedoch etwa 50 bis 300 mg und bei Injektionslösungen in Ampullenform bis zu etwa 300 mg, vorzugsweise aber etwa 10 bis 100 mg, betragen.
Für die Behandlung eines erwachsenen, etwa 70 kg schweren Patienten sind je nach Wirksamkeit der Verbindung gemäß Formel I, Tagesdosen von etwa 20 mg bis 1000 mg Wirkstoff, bevorzugt etwa 100 mg bis 500 mg indiziert. Unter Umständen können jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnen Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Intervallen erfolgen. 1H-NMR-Spektren sind an einem 400-MHz-Gerät der Firma Bruker oder einem 200 MHz-Gerät der Firma Varian aufgenommen worden, in der Regel mit Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard und bei Raumtemperatur (RT). Die verwendeten Lösemittel sind jeweils angegeben. Endprodukte werden in der Regel durch massenspektros- kopische Methoden (FAB-, ESI-MS) bestimmt, angegeben sind jeweils der Hauptpeak. Temperaturangaben in Grad Celsius, RT bedeutet Raumtemperatur (22°C bis 26°C). Verwendete Abkürzungen sind entweder erläutert oder entsprechen den üblichen Konventionen.
Beispiel 1 ( R )- [1-(4'-Chlorbiphenyl-4-sulfonylamino)-2-methylpropyl]-phosphonsäure
250 mg (1 ,6 mmol) von (R)-(1-Amino-2-methylpropyl)-phosphonsäure wurden in 6 ml einer 1 M NaOH und 6 ml Tetrahydrofuran gelöst. Anschließend gab man 560 mg (1 ,96 mmol) von 4-Chlorbiphenyl-4'-sulfonylchlorid hinzu und rührte bei 22 °C über Nacht. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, mit 2 M HCI angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die als Nebenprodukt entstehende 4-Chlorbiphenyl-4'- sulfonsäure fiel aus und wurde abgetrennt. Nach dem Trocknen und Einengen der Essigester-Phase erhielt man einen Feststoff. Ausbeute: 136 mg (21 %); Molmasse: 403,83 H-NMR: in DMSO-d6; 10,8 (s.br, 2 H); 7,91 ; 7,82; 7,76; 7,63 7,56 (5 d, 9 H); 3,06 (m, 1 H); 1 ,98 (m, 1 H); 0,87; 0,80 (dd, 6H); MS (ESI; M + Na+): 425,9
Beispiel 2 ( R,S )- [1-(4'-Chlorbiphenyl-4-sulfonylamino)-1-phenylmethyl]- phosphonsäure-monoethylester
830 mg (3,85 mmol) des (R,S)-( Aminophenyimethyl)-phosphonsäuremonoethylesters wurden in 6 ml einer 2 M NaOH und 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Anschließend gab man 1 ,44 g (5,01 mmol) von 4-Chlorbiphenyl-4'-sulfonylchlorid hinzu und rührte bei 22 °C über Nacht. Der entstandene Niederschlag wurde abgetrennt und in heißem
Wasser/Essigsäureethylester verteilt. Nach dem Ansäuern mit HCI auf pH 1 bis 2 wurde die Essigsäureethylester-Phase abgetrennt und eingeengt. Es verbleibt ein Feststoff. Ausbeute 610 mg (34 %), Molmasse 465
1H-NMR in DMSO-d6, 8,66 (s, br, 1 H), 7,57 (m, 9 H), 7,16 (m, 2 H), 7,01 (m, 3 H), 4,58
(dd, 1 H) 3,85 (m, 2H), 1 ,11 (m, 3H), MS (FAB, M+, M + Na+) 466,0, 488,0
Beispiel 3 (R,S)-[(4'-Chlorbιphenyl-4-sulfonylamιno)-phenylmethyl]-phosphonsaure
320 mg (0,69 mmol) des Monoethylesters aus Beispiel 2 wurden in 6 ml Dichlormethan gelost und bei 0 °C mit 0,36 ml (2,75 mmol) Tπmethylsilylbromid versetzt Nach 4 h bei RT wurde die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt und der verbleibende Ruckstand in Wasser aufgenommen Feststoffe wurden abgetrennt und die wassπge Phase wurde gefriergetrocknet Ausbeute 257 mg (80 %), Molmasse 436,8 g/mol 1H-NMR DMSO-d6, 7,6 (m 8 H) 7 2 (m, 2 H), 7,0 (m, 3 H), 4,2 (m, 1 H) MS (ESI ) 436,0
Beispiel 4 ( ,S)-[1 -(4'-Chlorbιphenyl-4-sulfonylamιno)-2-(1 H-ιndol-3-yl)-ethyl]- phosphonsaure
150 mg (0,274mmol) des entsprechenden Diethylesters wurden in 4 ml Dichlormethan gelost und bei Raumtemperatur mit 0,11 ml (0,82 mmol) Tπmethylsilylbromid versetzt
Nach 3 h wurde die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt, der verbleibende Ruckstand mit Dnsopropylether behandelt und der Feststoff durch Filtration abgetrennt
Ausbeute 42 mg (33 %), Molmasse 490,92 1H-NMR DMSO-d6, 10,4 (s, 2 H), 7,9, 7,68, 7,55 (3 d, 5 H), 7,3, 6,9 (2 m, 8 H), 3,7 (m, 1
H), 3,2-2,6 (2 m, 4H), MS (ESI+) 491 ,0
Beispiel 5 (R,S)-[1-(4'-Chloro-bιphenyl-4-sulfonylamιno)-ethyl]-phosphonsaure
Zu 178 mg (1 ,4 mmol) (R,S)-1 -Amino-ethyl-phosphonsaure in 30 ml Acetonitnl wurden unter Stickstoff 733 mg (2 8 mmol) N,O-Bιs-tπmethylsιlyl-trιfluoracetamιd zugegeben und 2 h unter Ruckfluß erhitzt Nach Abkühlen auf 15°C wurden 490 mg (1 ,7 mmol) 4'-Chlor- bιphenyl-4-sulfonylchlorιd in 15 ml Acetonitnl zugegeben Man rührte 3 h bei RT, engte ein, versetzte mit Methanol und enget erneut ein Der Ruckstand wurde über Kieselgel mit Methylenchloπd/Methanol 75 25 und 1 % Essigsaure chromatographiert Ausbeute 60 mg (11%), Molmasse 375 77
1H-NMR DMSO-d6, 1 0-1 2 (m, 3H), 3 35-3 55 (m, 1 H), 7 5 (d, 2H), 7 68 (d, 2H), 7 8 (d, 2H), 8 0 (d, 2H), MS (ESP) 374 1
Beispiel 6 (R,S)- [1-(4'-Chloro-bιphenyl-4-sulfonylamιno)-3-methyl-butyl]- phosphonsaure
Zu 222 mg (1 mmol) (R,S)-1-Amιno-3-methylbutyl-phosphonsaure hydrochlorid in 30 ml Acetonitnl wurden unter Stickstoff 516 mg (2 mmol) N,O-Bιs-trιmethylsιlyl-trιfluoracetamιd zugegeben und 2 h unter Ruckfluß erhitzt Nach Abkühlen auf 15°C wurden 345 mg (1 ,2 mmol) 4'-Chlorbιphenyl-4-sulfonylchloπd in 15 ml Acetonitπl zugegeben Man rührt 3,5 h bei RT, engte ein, versetzte mit Methanol und engte ein Der Ruckstand wurde über RP18 mit Acetonitπl/Wasser (enthalt 0, 1 % Tnfluoressigsaure), Gradient 10% bis 100% Acetonitnl chromatographiert Ausbeute 75 mg (18%), Molmasse 417,85, MS (ESI") 416,1
Die in der nachfolgenden Tabelle 1 definierten Verbindungen wurden analog zu den Beispielen 1 bis 6 hergestellt
Tabelle 1
Beisp Struktur 1H-NMR M+ od M" siehe Text siehe Text
siehe Text siehe Text
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Pharmakologische Beispiele
Darstellung und Bestimmung der enzymatischen Aktivität der katalytischen Domäne des humanen Stromelysins und der Neutrophilen-Kollagenase.
Die beiden Enzyme -Stromelysin (MMP-3) und Neutrophilen-Kollagenase (MMP-8) - wurden dargestellt nach Ye et al. (Biochemistry; 31 (1992) Seiten 11231-11235). Zur Messung der Enzymaktivität oder der Enzyminhibitorwirkung werden 70 μl Pufferlösung, und 10 μl Enzymiösung mit 10 μl einer 10%igen (v/v) wäßrigen Dimethylsulfoxid-Lösung, die gegebenenfalls den Enzyminhibitor enthält, für 15 Minuten inkubiert. Nach Zugabe von 10 μl einer 10%igen (v/v) wäßrigen Dimethylsulfoxid-Lösung, die 1 mmol/l des Substrates enthält, wird die Enzymreaktion fluoreszenzspektros.kopisch verfolgt (328 nm (ex) / 393 nm(erm)).
Die Enzymaktivität wird dargestellt als Extinktionszunahme/Minute. Die in Tabelle 2 aufgeführten IC5o-Werte werden als diejenige Inhibitorkonzentrationen ermittelt, die jeweils zu einer 50%igen Inhibierung des Enzyms führen.
Die Pufferlösung enthält 0,05% Brij (Sigma, Deisenhofen, Deutschland) sowie 0,1 mol/l
Tris/HCI, 0,1 mol/l NaCI, 0,01 mol/l CaCI2 und 0,1 mol/l Piperazin-N,N'-bis[2-ethan- sulfonsäure] (pH=6,5).
Die Enzymiösung enthält 5 μg/ml einer der nach Ye et al. dargestellten Enzymdomänen.
Die Substratlösung enthält 1 mmol/l des fluorogenen Substrates (7-Methoxycoumarin-4- yl)acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-dinitrophenyl)-L-2,3-diaminopropionyl-Ala-Arg-NH2
(Bachern, Heidelberg, Deutschland).
Tabelle 2
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Darstellung und Bestimmung der enzymatischen Aktivität der katalytischen Domäne der Aggrecanase mit Rattenchondrosarcomzellen
Zur Generierung der bisher noch nicht identifizierten „Aggrecanase"-Aktivität wurden Rattenchondrosarcomzellen (RCS) verwendet (Lark et al.; J. Biol. Chem., 270; (1995), 2550-2556). Diese Zellen wurden auf mit Poly-L-Lysin vorbeschichteten 96 Well Zellkulturplatten ausgesät (80000 Zellen/Well). Nach einer Stimulation der RCS-Zellen mit Retinsäure (0,67 μM) und einer Inkubationszeit von 47 Stunden (h) bei 37°C und 5% CO2 generieren diese Zellen die „Aggrecanase"-Aktivität. Die Testsubstanz Verbindung 1 wurde daraufhin für 1 h in dem „Aggrecanase"-haltigen Zellkulturüberstand vorinkubiert, bevor zum Nachweis der „Aggrecanase"-Spaltungsaktivität in den Zellkulturüberstand der RCS- Zellen 5μg eukaryontisches rAgg1mut (Büttner et al., Biochem. J. 333; (1998), 159- 165 und Hughes et al., J. Biol. Chem. 272; (1997), 20269-20274) gegeben wurden. Nach einer Inkubationszeit von 4h wurde der Zellkulturüberstand abgenommen und die durch die „Aggrecanase"-Aktivität generierten Spaltprodukte der rAgg1mut- Fusionsproteine mittels SDS-Polyacrylamid-Gelelektrophorese und Western-Blot Analysen mit dem monoklonalen Antikörper BC-3 (Hughes et al. Biochem. J. 305, 799-804, 1995) detektiert. Die Wirkung der Verbindung 1 zeigte sich in der Verringerung der BC-3 reaktiven Spaltprodukte. Je weniger gespaltenes rAgg1mut detektiert wurde, desto wirksamer war die getestete Verbindung der Formel I.
Die in Tabelle 3 aufgeführten IC5o-Werte werden als diejenige Inhibitorkonzentrationen ermittelt, die jeweils zu einer 50%igen Inhibierung des Enzyms Aggrecanase führten.
Tabelle 3
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Claims

Patentansprüche
Verbindung der Formel
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und/oder eine stereoisomere Form der Verbindung der Formel I und/oder ein physiologisch vertragliches Salz der Verbindung der Formel I, wobei R1 für 1 Phenyl,
2 Phenyl, welches ein- oder zweifach substituiert ist durch
2 1 (Cι-C6)-Alkyl, gerade, cyclisch oder verzweigt,
2 2 Hydroxy,
2 3 (Cι-C6)-Alkyl-C(0)-0-,
2 4 (C C6)-Alkyl-O-,
2 5 (Cι-C6)-Alkyl-0-(C C4)-Alkyl-0-,
2 6 Halogen,
2 7 -CF3,
2 8 -CN,
2 9 -N02, 2 10 HO-C(O)-, 2 1 1 (Cι-Ce)-Alkyl-O-C(O)- 2 12 Methylendioxo, 2 13 R4-(R5 )N-C(0)-, 2 14 R4-(R5 )N- oder
2 15 Heteroaromaten aus der Gruppe 3 1 bis 3 16,
3 einen Heteroaromaten aus der nachfolgenden Gruppe 3 1 bis 3 16, der unsubstituiert oder wie unter 2 1 bis 2 15 beschrieben substituiert ist,
3 1 Pyrrol, 3 2 Pyrazol, 3 3 Imidazol, 3 4 Tπazol, 3 5 Thiophen,
3 6 Thiazol,
3 7 Oxazol,
3 8 Isoxazol, 3 9 Pyπdin,
3 10 Pyπmidin,
3 1 1 Pyrrolidin,
3 12 Indol,
3 13 Benzothiophen, 3 14 Benzimidazol,
3 15 Benzoxazol oder
3 16 Benzothiazol, oder 4 -0-(C1-C6)-Alkyl, steht,
R2, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für 1 Wasserstoffatom,
2 (Cι-Cβ)-Alkyl-,
3 HO-C(O)-(C C6)-Alkyl-,
4 Phenyl-(CH2)n-, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2 1 bis 2 15 beschrieben substituiert oder durch -NH-C(O)-(d-C3)- Alkyl substituiert ist und n die ganze Zahl Null, 1 oder 2 darstellt, oder
5 Picolyl stehen oder
6 R4 und R5 zusammen mit der πngstandigen Aminogruppe einen 4- bis 7-glιedπgen Ring bilden, worin gegebenenfalls eines der Kohlenstoffatome durch -O-, -S- oder -NH- ersetzt ist oder zwei benachbarte C-Atome des 4- bis 7-glιedπgen Rings Teil eines Benzylrestes sind,
R und R3 gleich oder verschieden sind und für
1 Wasserstoffatom,
2 (C Cιo)-Alkyl-, woπn Alkyl unsubstituiert ist, und/oder ein Wasserstoffatom des Alkylrestes durch -OH ersetzt ist, 3 (C2-Cιo)-Alkenyl-, worin Alkenyl gerade oder verzweigt ist,
4 R2-O-(CrC6)-Alkyl-,
5 R2-S(O)n-(Cι-C6)-Alkyl-, wobei n die obengenannte Bedeutung hat,
6. R2-S(O)(=NH)-(C C6)-Alkyl-,
7. Rest der Formel llo steht,
/— N (CH 2 ) n " s ~~ (Cl"Ce) — Alkyl — (llo) worin n die ganze Zahl Null, 1 oder 2 darstellt und W ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt,
8. Phenyl-(CH2)m-, worin m die ganze Zahl Null, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 ist und/ oder ein Wasserstoffatom der -(CH2)m-Kette durch -OH ersetzt ist und Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert ist mit
8.1 wie unter 2.1. bis 2.15. beschrieben, 8.2 -O-(CH2)m-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2.1 . bis 2.15. beschrieben substituiert ist und m die ganze Zahl Null, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 darstellt,
8.3 -C(0)-(CH2)m-Pheπyl, worin Phenyl wie unter 8.2 definiert ist,
9. Heteroaryl-(CH2)m-, worin Heteroaryl wie unter 3.1 . bis 3.16. definiert ist, m wie oben definiert ist und/oder ein Wasserstoffatom der -(CH2)m-Kette durch -OH ersetzt ist und Heteroaryl unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert ist mit
9.1 wie unter 2.1 bis 2.15 beschrieben,
9.2 -CH(O), 9.3 -S02-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder wie unter 8.2 oder
8.3 definiert ist,
9.4 -0-(CH2)m-Phenyl,
10. -(CH2)m-P(O)(OH)-(C C3)-Alkyl, worin m wie oben definiert ist,
1 1 . charakteristischer Rest einer Aminosäure oder 12. R6-C(O)-(C0-C6)-Alkyl- steht, worin R6 für
1 . Wasserstoffatom ,
2. (Cι-C6)-Alkyl-, worin Alkyl gerade, verzweigt oder cyclisch ist,
3. Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder wie unter 2.1 bis 2.15 beschrieben substituiert ist, 4. Heteroaryl, worin Heteroaryl wie unter 3.1 . bis 3.16. definiert und/oder wie unter 2 1 bis 2 15 beschrieben substituiert oder durch -(Cι-C4)-Alkyl-COOH substituiert ist,
5 -OH,
6 -OR2, worin R2 die obengenannte Bedeutung hat, 7 -NR4-(R5 ) bedeutet, worin R4 und R5 wie oben definiert sind,
8 Heteroaryl-(CH2)m-NH-, worin Heteroaryl wie unter 3 1 bis 3 16 definiert und/oder wie unter 2 1 bis 2 15 beschrieben substituiert ist und m wie oben definiert ist,
9 R4-(R5)N-NH-, worin R4 und R5 wie oben definiert sind, 10 HO-C(0)-CH(R3)-NH-, worin R3 wie oben definiert ist, -(CH2)p-N(R9)(R10), worin p eine ganze Zahl Null, 1 , 2, 3 oder 4 darstellt, worin R9 und R10 gleich oder verschieden sind und für
1 Wasserstoffatom,
2 Phenyl-(CH2)m-, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2 1 bis 2 15 beschrieben substituiert ist und m die ganze
Zahl Null, 1 , 2 oder 3 ist,
3 Rx-C(O)-, worin Rx für 3 1 (Cι-Cβ)-Alkyl-,
3 2 (C2-C6)-Alkenyl-, 3 3 Phenyl-(CH2)m-, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2 1 bis 2 15 beschrieben substituiert ist und m die ganze Zahl Null, 1 , 2 oder 3 darstellt, oder
3 4 Heteroaryl-(CH2)m-, worin Heteroaryl wie unter 3 1 bis 3 16 definiert und/oder wie unter 2 1 bis 2 15 beschrieben substituiert ist und m die ganze Zahl Null, 1 , 2 oder 3 darstellt, steht,
4 Rx-O-C(0)-, worin Rx wie oben genannt definiert ist,
5 Rx-CH(NH2)-C(0)-, worin Rx wie oben genannt definiert ist,
6 R8-N(R7)-C(0)-, worin R8 für 6 1 Wasserstoffatom 6 2 (Cι-Cβ)-Alkyl-,
6 3 Phenyl-(CH2)m, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2.1. bis 2.15. beschrieben substituiert ist und m die ganze Zahl Null, 1 ,2 oder 3 darstellt, oder 6.4 Heteroaryl-(CH2)m, worin Heteroaryl wie unter 3.1. bis 3.16. definiert und/oder wie unter 2.1 bis 2.15 beschrieben substituiert ist und m die ganze Zahl Null, 1 , 2 oder 3 darstellt, steht und worin R7
Wasserstoffatom oder (Cι-C6)-Alkyl- bedeutet oder worin R7 und R8 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden und der Ring unsubstituiert ist oder ein Kohlenstoffatom im Ring durch -O-, -S- oder -NH- ersetzt ist, 7. Rx-SO2-, worin Rx wie oben genannt definiert ist,
8. R -NH-C(=NR7)-, worin Rx und R7 wie oben genannt definiert sind oder für
8.1 (C1-C6)-Alkyl-C(0)-l
8.2 -N02 oder 8.3 -SO2-(CH2)q-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2.1. bis 2.15. beschrieben substituiert ist und q die ganze Zahl Null, 1 ,2 oder 3 ist, stehen,
9. -S02-(CH2)q-Phenyl-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2.1. bis 2.15. beschrieben substituiert ist und q die ganze Zahl Null, 1 ,2 oder 3 ist, darstellen, oder
10. den Rest der Formel llp steht,
Figure imgf000035_0001
worin m die ganze Zahl Null, 1 , 2 oder 3 bedeutet und W für ein Stickstoffatom steht, oder R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen
Ring der Teilformel lla bis lim bilden,
Figure imgf000036_0001
(lla) (Mb) (llc) (lld)
Figure imgf000036_0002
(lle) (llf) (iig) (ll )
Figure imgf000036_0003
(Mi) (Nj)
(llk) (III)
Figure imgf000036_0004
wobei r die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet, R11 einen Rest wie unter 2.1. bis 2.15 beschrieben bedeutet, und R7 und m die oben genannte Bedeutung haben,
14. -OH,
15. =O oder
16. (Cι-Cβ)-Alkyl- steht, oder ein -C(R)(R3)- Rest für, -NH- oder -NR2- steht, worin R2 wie oben definiert ist, und t für eine ganze Zahl 1 , 2, 3 oder 4 steht, oder
R2 und R3 bilden zusammen einen Ring mit exocyclischem Phosphin- oder
Phosphonsäurerest der Teilformel II,
Figure imgf000037_0001
worin r die ganze Zahl Null, 1 , 2 oder 3 darstellt und/oder eines der Kohlenstoffatome im Ring durch -O-, -S- oder -(R7)N- ersetzt ist, worin R7 für 1. Wasserstoffatom, 2. (Cι-C6)-Alkyl,
3. Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder wie unter 2.1 bis 2.15 beschrieben substituiert ist,
4. Benzyl, worin Benzyl unsubstituiert oder wie unter 2.1 bis 2.15 beschrieben substituiert ist, oder 5. R2N-C(=NH)- steht, wobei R2 die obengenannte Bedeutung hat, und/oder die Kohlenstoffatome im Ring der Teilformel II ein- oder mehrfach durch
(Cι-C6)-Alkyl-, Phenyl-, Phenyl-(CH2)m- oder HO- substituiert sind,
U für -S02- oder -CO- steht,
Y1 und Y2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für a) Wasserstoffatom, b) -OH, c) -(Cι-C )-Alkyl, worin Alkyl gerade oder verzweigt ist, d) -(CH2)U-Phenyl, worin u Null oder 1 ist, e) -0-(Cι-C )-Alkyl, worin Alkyl gerade oder verzweigt ist, oder f) -O-(CH2)s-Phenyl, worin s Null oder 1 ist, steht,
A für a) eine kovalente Bindung, b) -O-, c) -CH=CH- oder d) -C≡C- steht, B für a) -(CH2)m-, worin m die obengenannte Bedeutung hat, b) -0-(CH2)p, worin p eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, oder c) -CH=CH- steht, und
X für -CH=CH-, Sauerstoffatom oder Schwefelatom steht
Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß
R1 für 1 Phenyl oder
2 Phenyl, welches einfach substituiert ist durch
2 1 (CrC6)-Alkyl-, worin Alkyl gerade, cyclisch oder verzweigt ist, 2 2 -OH,
2 3 -C(0)-OH,
2 4 -0-(Cι-C6)-Alkyl
2 5 Pyrrolidon,
2 6 Halogen oder 2 7 -CF3 steht, oder
3 -O-(C C6)-Alkyl, steht
R2, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatom oder
(Cι-Cβ)-Alkyl- stehen, R für Wasserstoffatom steht, R3 fur 1 (Cι-C6)-Alkyl-, worin Alkyl gerade, verzweigt oder cyclisch ist, und/ oder ein Wasserstoffatom des Alkylrestes durch -OH ersetzt ist,
2 R -S(O)n-(Cι-C6)-Alkyl-, worin R2 (C C6)-Alkyl- oder Phenyl-(CH2)n- bedeutet und n die ganze Zahl Null oder 1 ist,
3 -(CH2)m-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2 1 bis 2 15 beschrieben substituiert ist und/oder ein
Wasserstoffatom der -(CH2)m- Kette durch -OH ersetzt ist und m die ganze Zahl 1 , 2, 3, 4 oder 5 darstellt,
4 -(CH2)m-Heteroaryl, worin Heteroaryl wie unter 3 3, 3 5, 3 6, 3 9 oder 3 1 1 definiert ist und/oder wie unter 2 1 bis 2 15 beschrieben substituiert ist und/oder ein Wasserstoffatom der -(CH2)m-Kette durch -OH ersetzt ist und m die ganze Zahl 1 , 2, 3 oder 4 ist,
5 charakteristischer Rest einer Aminosäure oder 6 -(CH2)P-N(R9)(R10), worin p eine ganze Zahl Null, 1 , oder 2 darstellt, worin R9 und R10 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff- atom oder -SO2-(CH2)q-Phenyl-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2 1 bis 2 15 beschrieben substituiert ist und q die ganze Zahl Null, 1 ,2 oder 3 ist, darstellen, steht oder
7 R6-C(O)- steht, worin R6 für 7 1 -OH,
7 2 R2O-, worin R2 wie oben definiert ist, oder 7 3 R4-(R5 )N- steht, worin R4 und R5 wie oben definiert sind,
8 Wasserstoffatom,
9 -OH,
10 =O oder
1 1 (Cι-C6)-Alkyl- steht, oder ein -C(R)(R3)- Rest für, -NH- oder -NR2- steht, worin R2 wie oben definiert ist, und t für eine ganze Zahl 1 , 2, 3 oder 4 steht,
U fur -S02- steht,
Y1 fur -OH steht, Y2 für a) -0-(Cι-C4)-Alkyl, worin Alkyl gerade oder verzweigt ist, b) -OH oder c) -(Cι-C )-Alkyl, worin Alkyl gerade oder verzweigt ist, steht, A für eine kovalente Bindung oder -O- steht,
B für eine kovalente Bindung oder -(C C4)-Alkyl steht und X fur -CH=CH- steht
Verbindung der Formel I, gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 für 1 Phenyl steht, welches einfach durch Halogen substituiert ist, R2 für Wasserstoffatom steht,
R für Wasserstoffatom steht, R3 fur 1 (Cι-C4)-Alkyl-,
2. -Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch CF3 oder -COOH substituiert ist,
3. Wasserstoffatom,
4. -OH oder
5. -NH-SO2-Phenyl-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder durch Halogen substituiert ist, steht, t für eine ganze Zahl 1 , 2, 3 oder 4 steht,
U für -SO2- steht,
Y1 und Y2 für -OH oder -0-CH3 steht,
A für eine kovalente Bindung steht,
B für eine kovalente Bindung oder -(CH2)0- steht, worin o 1 , 2 oder 3 bedeutet und
X für -CH=CH- steht.
Verbindung ( R )- [1-(4'-Chlorbiphenyl-4-sulfonyl-amino)-2-methylpropyl]- phosphonsäure, [3-(4'-Chlorbiphenyl-4-sulfonylamino)-1-hydroxy-3-(4- trifluormethyl-phenyl)-propyl]-phosphonsäuredimethylester, [1-(4'-Chlor-biphenyi- 4-sulfonylamino)-3-methyl-butyl]-phosphonsäure oder ( R,S )- [1-(4'-Chlor- biphenyl-4-sulfonylamino)-1-phenylmethyl]-phosphonsäure-monoethylester.
Verbindung der Formel VI
Figure imgf000040_0001
und/oder eine stereoisomere Form der Verbindung der Formel VI und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel VI, wobei R1, A, X, B, U, Y2, t, R2und R3 die in der Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und R8 die in der Verbindung der Formel IV gemäß Anspruch 6 genannte Bedeutung hat. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Aminophosphin- oder phosphonsäure der Formel III,
Figure imgf000041_0001
worin R2 , Y1, Y2, R und R3 wie in Formel I definiert sind, mit einem Sulfonsäure- oder Carbonylderivat der Formel IV,
Figure imgf000041_0002
worin R1, A , X, U und B wie in Formel I definiert sind und Z ein Halogenatom,
Imidazolyl oder -OR8 bedeutet, worin R8 Wasserstoffatom, (C1-C6)-Aikyl, Phenyl oder Benzyl, gegebenenfalls substituiert darstellt, in Gegenwart einer Base oder gegebenenfalls eines wasserentziehenden Mittels zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, oder b) einen Aminophosin- oder phosphonsäureester der Formel V,
Figure imgf000041_0003
worin R2, R3, t, Y und R die obengenannte Bedeutung haben, mit einem Sulfonsäure- oder Carbonylderivat der Formel IV zu einer Verbindung der Formel VI
Figure imgf000041_0004
umsetzt, und die Verbindung der Formel VI unter Abspaltung des Restes R8, bevorzugt in Gegenwart einer Base oder Säure in eine Verbindung der Formel umwandelt, oder c) die Verbindung der Formel VII,
Figure imgf000042_0001
wobei n die ganze Zahl Null, 1 oder 2 darstellt, mit Hilfe einer Schutzgruppe E zu einer Verbindung der Formel VIII umsetzt,
Figure imgf000042_0002
und die Verbindung der Formel VIII mit einer Verbindung der Formel IV in eine Verbindung der Formel IX überführt,
Figure imgf000042_0003
und anschließend die Verbindung der Formel IX unter Abspaltung der
Schutzgruppe E und des Restes R8 mit Hilfe geeigneter Spaltreagenzien in die Verbindung der Formel I überführt, oder d) eine nach den Verfahren a), b) oder c) hergestellte Verbindung der
Formel I, die aufgrund ihrer chemischen Struktur in enantiomeren Formen auftritt, durch Salzbildung mit enantiomerenreinen Säuren oder Basen,
Chromatographie an chiralen Stationärphasen oder Derivatisierung mittels chiraler enantiomerenreinen Verbindungen wie Aminosäuren, Trennung der somit erhaltenen Diastereomeren, und Abspaltung der chiralen
Hilfsgruppen in die reinen Enantiomeren auftrennt, oder e) die nach den Verfahren a), b), c) oder d) hergestellte Verbindung der Formel I entweder in freier Form isoliert oder im Falle des Vorliegens von sauren oder basischen Gruppen in physiologisch verträgliche Salze umwandelt.
7. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Trägerstoff, Zusatzstoff und/oder anderen Wirk- und Hilfsstoffen.
8. Verwendung von mindestens einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, an deren Verlauf eine verstärkte Aktivität von Matrix-abbauenden Metalloproteinasen beteiligt ist.
9. Verwendung gemäß Anspruch 8, zur Behandlung von degenerativen
Gelenkerkrankungen wie Osteoarthrosen, Spondylosen, Knorpelschwund nach Gelenktrauma oder längerer Gelenksruhigstellung nach Meniskus- oder Patellaverletzungen oder Bänderrissen, Erkrankungen des Bindegewebes wie Kollagenosen, Periodontalerkrankungen, Wundheilungsstörungen und chronische Erkrankungen des Bewegungsapparates wie entzündliche, immunologisch oder stoffwechselbedingte akute und chronische Arthritiden, Arthropathien, Myalgien und Störungen des Knochenstoffwechsels, der UIceration, Atherosklerose und Stenosen, aber auch zur Behandlung von Entzündungen, Krebserkrankungen, Tumormetastasenbildung, Kachexie, Anorexie und septischem Schock.
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und gegebenenfalls weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder
Hilfsstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.
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