JPH10501806A - 金属タンパク質分解酵素阻害剤 - Google Patents

金属タンパク質分解酵素阻害剤

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JPH10501806A
JPH10501806A JP8501847A JP50184795A JPH10501806A JP H10501806 A JPH10501806 A JP H10501806A JP 8501847 A JP8501847 A JP 8501847A JP 50184795 A JP50184795 A JP 50184795A JP H10501806 A JPH10501806 A JP H10501806A
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Abstract

(57)【要約】 Ｘがヒドロキサム酸又はカルボン酸基、Ｙがカルボニル又はスルホニルかつＲ1とＲ2が請求項に定義される一般式(II)

Description

【発明の詳細な説明】 金属タンパク質分解酵素阻害剤 本発明は、治療的に活性なヒドロキサム酸及びカルボン酸誘導体、それらの製 造方法、それらを含有する医薬組成物及びそのような化合物の医薬への用途に関 する。さらに詳しくは、この化合物は組織崩壊に関与する金属タンパク質分解酵 素阻害剤である。発明の背景 金属タンパク質分解酵素阻害剤 コラゲナーゼ、ストロメリシン及びゼラチナーゼのような結合組織損傷に関与 する金属タンパク質分解酵素(“マトリックス金属タンパク質分解酵素”として 知られ、ここではＭＭＰsと略記される)の作用を阻害する特性を有する化合物は 、例えば慢性関節リューマチ、変形性関節症、骨粗鬆症のようなオステオペニア ス(osteopenias)、歯周炎、歯肉炎、角膜性、表皮性又は胃潰瘍及び腫瘍の転移 、浸潤及び生長のような組織損傷に関与する症状の治療又は予防に有望であると 考えられている。ＭＭＰ阻害剤はまた、例えば多発性硬化症のような髄鞘崩壊に 関与する疾病を含む壊死性炎症疾病の治療にも、乾癬、増殖性網膜症、血管新生 性緑内障、眼性腫瘍、線維性血管腫及び血管腫のみならず関節炎症状及び充実性 腫瘍生長を含む脈管形成依存性疾患の管理にも有望である。 金属タンパク質分解酵素は、活性部位に亜鉛(II)イオンを構造中に存在するこ とで特徴づけられる。現在、繊維芽細胞コラゲナーゼ(タイプＩ)、ＰＭＮ-コラ ゲナーゼ、72kＤa-ゼラチナーゼ、92kＤa -ゼラチナーゼ、ストロメリシン、ストロメリシン-2及びＰＵＭＰ-1を含む金属 タンパク質分解酵素群の存在することが知られている(Ｌ.Ｍ.Ｍatrisian,Ｔrend s in Ｇenetics,1990,6,121-125)。 多くの公知のＭＭＰ阻害剤は天然に存在するアミノ酸に基くペプチド誘導体で あり、コラーゲン分子中の開裂部位の類似体である。チャップマンらによる最近 の論文(Ｊ.Ｍed.Ｃhem.,1993,36,4293-4301)は、一連のＮ-カルボキシアルキル ペプチドにおいて幾つかの一般的な構造/活性の知見を報告している。他の公知 のＭＭＰ阻害剤は、構造においてペプチドであるというよりむしろ疑似ペプチド 又はペプチド様とみなすほうがより適切であると考えられる。このような化合物 は、通常ＭＭＰ中の亜鉛(II)部位に結合し得る官能基を有し、公知の群には亜鉛 結合基がヒドロキサム酸、カルボン酸、スルフィドリル及び酸素化リン(例えば ホスフィン酸及びホスホン酸)基であるものが含まれる。 疑似ペプチド又はペプチド様ＭＭＰ阻害剤の2つの公知の群は、その亜鉛結合 基として、おのおのヒドロキサム酸基及びカルボン酸基を有している。少数の例 外を除いて、そのような公知のＭＭＰsは構造式(ＩＡ)で示され得る [Ｘは亜鉛結合のヒドロキサム酸(-ＣＯＮＨＯＨ)又はカルボン酸(-ＣＯＯＨ)基 であり、基Ｒ1からＲ5はそのような化合物の特定の先行技 術の開示に伴って変化する]。以下の特許公報はヒドロキサム酸及び/又はカルボ ン酸に基くＭＭＰ阻害剤を開示している： ＵＳ 4599361 (サール) ＥＰ-Ａ-2321081 (ＩＣＩ) ＥＰ-Ａ-0236872 (ロッシュ) ＥＰ-Ａ-0274453 (ベロン) ＷＯ 90/05716 (ブリティッシュ バイオ-テクノロジー) ＷＯ 90/05719 (ブリティッシュ バイオ-テクノロジー) ＷＯ 91/02716 (ブリティッシュ バイオ-テクノロジー) ＷＯ 92/09563 (グリコメッド) ＵＳ 5183900 (グリコメッド) ＵＳ 5270326 (グリコメッド) ＷＯ 92/17460 (スミスクライン ビーチャム) ＥＰ-Ａ-0489577 (セルテック) ＥＰ-Ａ-0489579 (セルテック) ＥＰ-Ａ-0497192 (ロッシュ) ＵＳ 5256657 (スターリング ウィンスロップ) ＷＯ 92/13831 (ブリティッシュ バイオ-テクノロジー) ＷＯ 92/22523 (リサーチ コーポレーション テクノロジーズ) ＷＯ 93/09090 (山之内) ＷＯ 93/09097 (三共) ＷＯ 93/20047 (ブリティッシュ バイオ-テクノロジー) ＷＯ 93/24449 (セルテック) ＷＯ 93/24475 (セルテック) ＥＰ-Ａ-0574758 (ロッシュ) ＷＯ 94/02447 (ブリティッシュ バイオテック) ＷＯ 94/02446 (ブリティッシュ バイオテック)発明の概要 本発明は、ヒドロキサム酸又はカルボン酸の亜鉛結合基をも有する上記記載の 特許公報から公知である一般式(Ｉ)のそれらと関連しているが、“基幹(backbon e)”に主要な構造変化を組み込むＭＭＰ阻害剤の新規の群の利用を可能にしてい る。この発明の化合物において、一般式(Ｉ)のブラケット部位に相当する“基幹 ”の部位は、部分式(IIＡ)により示されてもよい: [Ｙはカルボニル(-Ｃ(＝Ｏ)-)又はスルホニル(-Ｓ(＝Ｏ)2-)基である]。 さらに、本発明の化合物の利点は、それらが前炎症性サイトカインＴＮＦの産 生を阻害することである。関連特許公報 1994年7月13日に発行されたＥＰ-Ａ-0606046(チバ-ガイギー)は、Ｙがスルホ ニル基である部分構造(IIＡ)をも有する化合物を開示している。発明の詳細な説明 本発明は一般式(II)の化合物 ［式中、Ｘは-ＣＯ2Ｈ又は-ＣＯＮＨＯＨ基を示し; Ｒ1は、存在するいずれかの官能基が保護されていてもよい天然又は非天然の αアミノ酸の特徴的な側鎖を示し; Ｒ2は(i)基Ｚ1-Ｑ-Ｗ-、又は(ii)存在する2つの基Ｚ1-Ｑ-Ｗ-のそれぞれが同 じか、もしくは異なっていてもよい(Ｚ1-Ｑ-Ｗ-)2ＣＨ-であって、(i)と(ii)の 両方の場合に Ｚ1が、水素又は任意に置換されるアリール、ヘテロアリール、非芳香性のヘ テロサイクリル、シクロアルキル又はシクロアルケニル基を示し、かつ -Ｑ-Ｗ-がともに1つの結合を示すか、又は Ｑが、1つの結合又は-Ｏ-又は-Ｓ-を示し、Ｗが (a)1以上の隣り合っていないエーテルもしくはチオエーテル結合もしくはＲx が水素である-Ｎ(Ｒx)-基又はＣ1-Ｃ6アルキルで介在されてもよく、及び/又は (b)ＡlkがＣ1-Ｃ6アルキルを示す-ＯＨ、-ＳＨ、-Ｏ(Ａlk)、-Ｓ(Ａlk)、ハロ ゲン、-ＮＨ2、-ＮＨ(Ａlk)、-Ｎ(Ａlk)2、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＯ2(Ａlk)、-ＣＯ(Ａl k)、-ＣＨＯ、-ＣＯＮＨ2、-ＣＯＮＨ(Ａlk)、-ＣＯＮ(Ａlk)2、-(Ａlk)ＯＨ、- (Ａlk)ＳＨ及び-ＮＨＣＯ(Ａlk)から選択される1以上の置換基を有していてもよ い 二価のＣ1-Ｃ20の直鎖又は分枝アルキル又はＣ2-Ｃ20のアルケニル基を示し; Ｙはカルボニル(-Ｃ(＝Ｏ)-)又はスルホニル(-(ＳＯ2)-)基を示し; Ｚは (Ａ)基Ｒ2が上述のように定義されるが、但し、Ｙはスルホニル基であり、Ｚは アリールもしくはヘテロアリール基でない、又は (Ｂ)式(III)の基 (式中、Ｒ5が水素もしくは(Ｃ1-Ｃ6)アルキルを示し; Ｒ6が、存在するいずれかの官能基が保護されていてもよい天然又は非天然 αアミノ酸の特徴的な側鎖を示し; Ｒ7が、水素、Ｃ1-Ｃ6アルキル、(Ｃ1-Ｃ4)パーフルオロアルキル;又は基Ｄ -(Ｃ1-Ｃ6)アルキル(式中、Ｄは水素、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキ ルチオ、アシルアミノ、任意に置換されるフェニルもしくはヘテロアリール、Ｎ Ｈ2又はモノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ;又は 任意にベンゼン環もしくは複素環式環に縮合されてもよく、かつ環のいずれか が任意に置換されいてもよいフェニル基;又は 複素環式環が任意にベンゼン環もしくはさらなる複素環式環に縮合されてもよ く、かつ環のいずれかが任意に置換されていてもよい複素環式環であり; Ｒ8が水素もしくは(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基である)を示す;] 又はその塩、水和物又は溶媒化物を供する。 本発明の化合物は、詳しくは、Ｒ2が、(i)基Ａr-Ｑ-Ｗ-[Ａrは任意に置換され るアリール又はヘテロアリールを示し、Ｑは1つの結合又は-Ｏ-又は-Ｓ-を示し 、かつＷはＯＨ、ＯＭe、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＭeＨ、ＮＭe2、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2 Ｍe、ＣＯＭe、ＣＨＯ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＭe、ＣＯＮＭe2、ＣＨ2ＯＨ、Ｎ ＨＣＯＭeから選択される1以上の置換基を有し得る二価のＣ1-Ｃ20の直鎖又は分 枝鎖アルキル部分を示す];(ii)ヘテロサイクリル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、シクロア ルキル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又はシクロアルケニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基;又は(iii) 鎖状の飽和又は不飽和Ｃ2-Ｃ20の炭化水素鎖であって、その鎖が (a)1以上の隣り合っていない-Ｏ-又は-Ｓ-原子又はＲxが水素、メチルもしく はエチルである-Ｎ(Ｒx)-基で介在されてもよく、及び/又は (b)(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ＯＨ、ＯＭe、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＭeＨ、ＮＭe2、 ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｍe、ＣＯＭe、ＣＨＯ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＭe、ＣＯＮＭe2、 ＣＨ2ＯＨ、ＮＨＣＯＭeから選択される1以上の基で置換されてもよい、 但し、鎖の上限の長さは28個以下のＣ、Ｏ、Ｓ及びＮ原子;を示し、かつ Ｚが(Ａ)その基が任意にベンゼン環もしくは複素環式環に縮合されていてもよ い、任意に置換される(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ4-Ｃ8)非芳香性シクロアル ケニル又は5-8員の非芳香性複素環式基;又 は (Ｂ)Ｒ3及びＲ4が、個々に 水素;又は 任意に置換されるアリール、ヘテロアリール、(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ4 -Ｃ8)非芳香性シクロアルケニル又は5-8員の非芳香性複素環式基;又は 基-[Ａlk]nＲa[Ａlkは、任意に置換される(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又は1以上の隣り 合っていない-Ｏ-もしくは-Ｓ-原子もしくは-Ｎ(Ｒb)-基(Ｒbは水素原子もしく は(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基)で任意に介在される(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル基であり、nは 0又は1であり、Ｒaは(i)水素又は(ii)任意に置換される(Ｃ1-Ｃ17)アルキル、1 以上の隣り合っていない-Ｏ-もしくは-Ｓ-原子もしくは-Ｎ(Ｒb)-基(Ｒbは水素 原子もしくは(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基)で任意に介在される(Ｃ2-Ｃ17)アルケニル又 は(Ｃ2-Ｃ17)アルキニル基、又は(iii)任意に置換されるアリール、ヘテロアリ ール、(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ4-Ｃ8)非芳香性シクロアルケニルもしくは 5-8員の非芳香性複素環式基]を示す式-ＣＨＲ3Ｒ4の基; を示す上記の式(II)の化合物である。 本発明の化合物は、さらに詳しくは、Ｒ2が、フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヘ テロサイクリル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、シクロアルキル(Ｃ1-Ｃ6)アルキルもしくは シクロアルケニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基又は鎖状の飽和もしくは不飽和Ｃ2-Ｃ20 の炭化水素鎖であって、その鎖が、 (a)1以上の隣り合っていない-Ｏ-又は-Ｓ-原子又はＲxが水素、メチルもしく はエチルである-Ｎ(Ｒx)-基で介在されてもよく、及び/ 又は (b)(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ＯＨ、ＯＭe、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＭeＨ、ＮＭe2、 ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｍe、ＣＯＭe、ＣＨＯ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＭe、ＣＯＮＭe2、 ＣＨ2ＯＨ、ＮＨＣＯＭeから選択される1以上の基で置換され得る、 但し、鎖の上限の長さは28個以下のＣ、Ｏ、Ｓ及びＮ原子;を示し、かつ Ｚが(Ａ)その基が任意にベンゼン環もしくは複素環式環に縮合されていてもよ い、任意に置換される(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ4-Ｃ8)非芳香性シクロアル ケニル又は5-8員の非芳香性複素環式基;又は (Ｂ)Ｒ3及びＲ4が、個々に 水素;又は 任意に置換されるアリール、ヘテロアリール、(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ4 -Ｃ8)非芳香性シクロアルケニル又は5-8員の非芳香性複素環式基;又は 基-[Ａlk]nＲa[Ａlkは、任意に置換される(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又は1以上の隣り 合っていない-Ｏ-もしくは-Ｓ-原子もしくは-Ｎ(Ｒb)-基(Ｒbは水素原子もしく は(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基)で任意に介在される(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル基であり、nは 0又は1であり、Ｒaは水素又は任意に置換される(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6) アルケニル又は(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ3-Ｃ8)シ クロアルキル、(Ｃ4-Ｃ8)非芳香性シクロアルケニル又は5-8員の非芳香性複素環 式基]を示 す式-ＣＨＲ3Ｒ4の基; を示す上記の式(II)の化合物である。 用いられる用語“天然又は非天然のαアミノ酸の側鎖”は、式Ｈ2Ｎ-ＣＨ(Ｒ) -ＣＯＯＨの天然又は非天然アミノ酸中の基Ｒを意味する。 天然αアミノ酸の側鎖の例は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパ ラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、5-ヒ ドロキシリジン、4-ヒドロキシプロリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メ チオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン 、チロシン、バリン、α-アミノアジピン酸、α-アミノ-n-酪酸、3,4-ジヒドロ キシフェニルアラニン、ホモセリン、α-メチルセリン、オルニチン、ピペコリ ン酸及びチロキシンのそれらを含む。 非天然αアミノ酸の側鎖の例は、以下を含む: (a)炭化水素基-ＣＲ9Ｒ10Ｒ11[Ｒ9、Ｒ10とＲ11のそれぞれが個々に水素、(Ｃ1- Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、フェニル(Ｃ1-Ｃ6 )アルキル;又はそれらが結合する炭素原子とともにＲ9とＲ10が3-8員のシクロア ルキルもしくは5-、6-員の複素環式環を形成する;又はそれらが結合する炭素原 子とともにＲ9、Ｒ10とＲ11が3員環(例えばアダマンチル)を形成する];又は (b)基-ＣＲ12Ｒ13Ｒ14[Ｒ12とＲ13のそれぞれが個々に(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2 -Ｃ6)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、Ｏ(Ｃ1- Ｃ6)アルキル、Ｓ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＰh、ＯＣＨ2Ｐh、ＳＰh 、ＳＣＨ2Ｐh、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、(Ｃ1-Ｃ4)パーフルオロアル キル、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯ2(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、又は水素、水酸基、ハロゲン、Ｃ Ｎ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1-Ｃ6)アルキ ル、ＣＯＮＨ(Ｃ1-Ｃ6アルキル)2、ＣＨＯ、ＣＨ2ＯＨ、(Ｃ1-Ｃ4)パーフルオロ アルキル、Ｏ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、Ｓ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ＳＯ(Ｃ1-Ｃ6)アルキ ル、ＳＯ2(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、Ｎ((Ｃ1 -Ｃ6)アルキル)2、ＮＨＣＯ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6) アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキル、Ｃ4-Ｃ8)シクロ アルケニル、フェニルもしくはベンジルから個々に選択される1以上の置換基で 任意に置換される基フェニルもしくはヘテロアリールであり;かつＲ14が水素、 ＯＨ、ＳＨ、ＯＰh、ＯＣＨ2Ｐh、ＳＰh、ＳＣＨ2Ｐh、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ2 Ｈ、(Ｃ1-Ｃ4)パーフルオロアルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯ2(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、又 は水素、水酸基、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ＣＯＮ Ｈ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ＣＯＮＨ(Ｃ1-Ｃ6アルキル)2、ＣＨＯ、ＣＨ2 ＯＨ、(Ｃ1-Ｃ4)パーフルオロアルキル、Ｏ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、Ｓ(Ｃ1-Ｃ6)ア ルキル、ＳＯ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ＳＯ2(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ Ｈ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、Ｎ((Ｃ1-Ｃ6)アルキル)2、ＮＨＣＯ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、 (Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ8)シ クロアルキル、Ｃ4-Ｃ8)シクロアルケニル、フェニルもしくはベンジルから個々 に選択される1以上の置換基で任意に置換される基フェニルもしくはヘテロアリ ールであり;又はそれらが結合する炭素原子とともにＲ12とＲ13が3-8員のシクロ アルキルもしくは5-、6-員の複素環式環を形成する]。 アミノ酸側鎖の官能基は保護されていてもよい;例えばカルボキシル基はエス テル化(例えばＣ1-Ｃ6アルキルエステルのように)されてもよく、アミノ基はア ミド(例えばＣＯＣ1-Ｃ6アルキルアミドのように)又はカルバミン酸塩(例えばＣ (＝Ｏ)ＯＣ1-Ｃ6アルキル又はＣ(＝Ｏ)ＯＣＨ2Ｐhカルバミン酸塩のように)に変 化されてもよく、水酸基はエーテル(例えばＣ1-Ｃ6アルキル又は(Ｃ1-Ｃ6アルキ ル)フェニルエーテル)又はエステル(例えばＣ(＝Ｏ)Ｃ1-Ｃ6アルキルエステル) に変化されてもよく、チオール基はチオエーテル(例えばＣ1-Ｃ6アルキルチオエ ーテル)又はチオエステル(例えばＣ(＝Ｏ)Ｃ1-Ｃ6アルキルチオエステル)に変化 されてもよい。 用いられる用語“シクロアルキル”は3-8個の炭素原子を有する飽和脂環式部 分を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ キシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを含む。 用語“シクロアルケニル”は3-8個の炭素原子を有する不飽和脂環式部分を意 味し、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘ キセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルを含む。5-8個の炭素原子の シクロアルケニル環の場合に、環は1以上の二重結合を含んでいてもよい。 限定されていない用語“ヘテロサイクリル”又は“ヘテロサイクリック”は、 Ｓ、Ｎ及びＯから選択される1以上のヘテロ原子を含み、かつベンゼン環に任意 に縮合される5-8員の複素環式環をさし、例えばピロリル、フリル、チエニル、 イミダゾリル、オキサゾリ ル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピ リミジニル、モルフォリニル、ピペリジニル、インドリル、ベンズイミダゾール 、マレイミド、サクシニミド、フタルイミド、1,2-ジメチル-3,5-ジオキソ-1,2, 4-トリアゾリジン-4-イル、3-メチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル及び3,4 ,4-トリメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル、ナフタタルイミド(すなわち 1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2Ｈ-ベンズ[f]イソインドール-2-イル)、1,3-ジヒ ドロ-1-オキソ-2Ｈ-ベンズ[f]イソインドール-2-イル、1,3-ジヒドロ-1,3-ジオ キソ-2Ｈ-ピロロ[3,4-b]キノリン-2-イル及び2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1Ｈ- ベンズ[d,e]イソキノリン-2-イルを含む。 用語“アリール”はモノ-、ビ-又はトリ-サイクリック、飽和又は不飽和、炭 素環式芳香族基、及び2つの共有結合した飽和又は不飽和の単環炭素環式芳香族 基からなる基をさす。そのような基の例として、フェニル、ビフェニル及びナフ チルがある。 用語“ヘテロアリール”は、1以上のヘテロ原子を含み、かつベンジル又はピ リジル環に任意に縮合される5-又は6員の飽和又は不飽和の芳香族環;及びそれぞ れに1以上のヘテロ原子を含む2つの共有結合した5-又は6員の飽和又は不飽和の 芳香族環からなる基;及び1以上のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和の5-又は6員 の芳香族環に共有結合した飽和又は不飽和の単環炭素環式芳香族基からなる基を さす;そのような基の例として、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、 ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ピ ラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、 オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ト リアジニル、4-([1,2,3]-チアジアゾリル-4-イル)フェニル及び5-イソキサゾー ル-3-イルチエニルがある。 この明細書で特に断わりがなければ、ここでいかなる部分にも適用される用語 “置換”は、そのそれぞれが個々に(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、フェノキシ、ヒドロ キシ、メルカプト、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルチオ、アミノ、ハロ(フルオロ、クロロ、 ブロモ及びヨードを含む)、トリフルオロメチル、ニトロ、-ＣＯＯＨ、-ＣＯＮ Ｈ2、-ＣＯＯＲA、-ＮＨＣＯＲA、-ＣＯＮＨＲA、-ＮＨＲA、-ＮＲAＲB又は-Ｃ ＯＮＲAＲB[式中、ＲAとＲBは個々に(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基]であってもよい4つま での置換基で置換されることを意味する。 本発明の化合物の塩は生理学的に受容な酸付加塩、例えば塩酸塩、臭酸塩、硫 酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエ ン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩及びマレイン酸塩を含む。 塩は、また塩基例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム塩と 形成されてもよい。 本発明による化合物には、潜在的に不斉炭素原子が存在するために少なくとも 1つの潜在的なキラル中心がある。幾つかの不斉炭素原子の存在により、各キラ ル中心にＲ又はＳ立体化学を有する多くのジアステレオ異性体が生じる。この明 細書で、一般式(II) 及び(特に特定しない限り)全ての他の式は、全てこのような立体異性体及びその 混合物(例えばラセミ混合物)を含むものと解されるべきである。 本発明の化合物において、好ましい立体化学は一般に以下のとおりである： Ｒ1及びＸ基を有するＣ原子 =Ｒ、 但し、上記配置が優勢の混合物もまた考えられる。 本発明の化合物において Ｒ1は、例えば水素;(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、フェニル、置 換フェニル、フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、置換フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヘ テロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル 又は置換ヘテロサイクリル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基;基ＢＳＯnＡ-[式中、nは0、1も しくは2であり、Ｂは水素もしくは(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、フェニル、置換フェニル 、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、(Ｃ1-Ｃ6)アシル、フェナシルも しくは置換フェナシル基、かつＡは(Ｃ1-Ｃ6)アルキルを示す];アリール(Ｃ1-Ｃ6 )アルキル基;アミノ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル;アミノ-、ヒドロキシ-、メルカプト-も しくはカルボキシル基が任意に保護されるか又はカルボキシル基がアミド化され るヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、メルカプト(Ｃ1-Ｃ6)アルキルもしくはカルボ キシ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル;又はマレイミド、サクシニミド、ナフタタルイミド、2, 3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1Ｈ-ベンズ[d,e]イソキノール-2-イル、カルバモイル 、モノ(低級アルキル)カルバモイル、ジ(低級アルキル)カルバ モイル、ジ(低級アルキル)アミノ、カルボキシ低級アルカノイルアミノ、ピロリ ジノもしくはモルホリノで置換される(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基であってもよい。Ｒ1 基の特定の例は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、ブチル、 イソブチル、tert-ブチル、2,2-ジメチルプロピル、シクロヘキシル、フェニル 、ヒドロキシメチル、2-メトキシエチル、2-メチルチオエチル、2-メチルスルホ ニルエチル、4-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)ブチル、4-(Ｎ,Ｎ-ジメチルグリシルア ミノ)ブチル、アリル、メトキシメチル、フェニルメチル、フタルイミドメチル 、2-フタルイミドエチル、4-モルホリノエチル、4-チオモルホリノエチル、2-メ チルチアゾール-4-イルメチル、テトラゾール-5-イルメチル、6-クロロピペロニ ル、1-ピラゾリルメチル、ピリド-3-イルメチル、1-メチル-4-イミダゾリルメチ ル、Ｎ-メチルピリド-4-イル、2-(ピリド-3-イルオキシ)エチル、メチルチオメ チル、ベンジルチオメチル又はチエニルスルファニルメチルを含む。現在好まし いのは、Ｒ1が水素、メチル又はフェニルメチルである化合物である。 Ｒ2は、例えば水素、イソブチル、n-ブチル、イソプロピル、3-メチルブチル 、1-メチルプロピル、tert-ブチル、n-ペンチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル 、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、n-ウンデシル、n-ドデシル、 n-ヘキサデシル、n-トリデシル、n-テトラデシル、n-ペンタデシル、n-ヘプタデ シル、n-オクタデシル、n-ノナデシル、n-エイコシル、n-ヘンエイコシル、n-ド コシル、n-トリコシル、n-テトラコシル、シクロヘキシル、 シクロヘキシルメチル、2-シクロヘキシルエチル、3-シクロヘキシルプロピル、 4-シクロヘキシルブチル、5-シクロヘキシルペンチル、3-メトキシカルボニルプ ロピル、4-メトキシカルボニルブチル、3-カルボキシプロピル、5-メトキシカル ボニルペンチル、5-カルボキシペンチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ベンジル 、4-フェニルベンジル、2-、3-又は4-フルオロベンジル、2-、3-又は4-クロロベ ンジル、2,4-ジクロロベンジル、4-メチルベンジル、2-、3-又は4-メトキシベン ジル、3,4,5-トリメトキシベンジル、2-、3-又は4-エトキシベンジル、4-(4-メ トキシベンジル)ベンジル、4-フェノキシ-2-クロロベンジル、4-([1,2,3]-チア ジアゾール-4-イル)ベンジル、ナフタレン-2-イルメチル、ピリド-2-、3-又は4- イルメチル、ピリド-2-、3-又は4-イルエチル、ピペリド-2-、3-又は4-イルメチ ル、ピペリド-2-、3-又は4-イルエチル、4-テトラヒドロピラニルメチル、2-(4- モルホリノ)エチル、6-クロロピペロニル、ピペロン-7-イル、2-メチルチアゾー ル-4-イルメチル、チアゾール-4-イルメチル、2-キノリルメチル、2-フェニルエ チル、4-フェニルブチル、2-フェニル-1-カルボキシ-エチル、3-フェニルプロピ ル、3-モルホリン-4-イル-プロピル、4-フェニルブチル、5-フェニルペンチル、 テトラヒドロフラン-2-イルメチル、プロピルオキシメチル、プロピルスルファ ニル、3-メトキシプロピル、3-エトキシプロピル、3-プロポキシプロピル、3-ブ トキシプロピル、4-メトキシブチル、4-エトキシブチル、4-プロポキシブチル、 4-ブトキシブチル、5-メトキシペンチル、5-エトキシペンチル、6-メト キシヘキシル、6-エトキシヘキシル、13-メトキシトリデシル、3-ウンデシルオ キシプロピル、4-デシルオキシブチル、5-ノニルオキシペンチル、6-オクチルオ キシヘキシル、7-ヘプチルオキシヘプチル、8-ヘキシルオキシオクチル、2-(2- メトキシエトキシ)エチル、2-(2-メトキシエトキシ(2-エトキシ))エチル、3-(2- メトキシエトキシ)プロピル、2-フェノキシ-エチル、2-(4-メトキシ-フェノキシ )-エチル、3-ヒドロキシプロピル、4-ヒドロキシブチル、5-ヒドロキシペンチル 、6-ヒドロキシヘキシル、7-ヒドロキシヘプチル、8-ヒドロキシオクチル、7,8- ジヒドロオキシオクチル、2-カルボキシエチル、3-カルボキシプロピル、4-カル ボキシブチル、6-カルボキシヘキシル、7-カルボキシヘプチル、8-カルボキシオ クチルであってもよい。現在好ましいのは、Ｒ2が水素、n-ブチル、イソブチル 、3-メチルブチル n-ヘキシル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、n-ドデシル 、n-ヘキサデシル、ベンジル、4-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、2-メ トキシベンジル、2-エトキシベンジル 4-フェノキシ-2-クロロベンジル、4-([1 ,2,3]-チアジアゾリル-4-イル)ベンジル、ナフタレン-2-イルメチル、2-フェニ ルエチル、2-(4-モルホリノ)エチル、3-フェニルプロピル、3-メトキシカルボニ ルプロピル、5-メトキシカルボニルペンチル、3-カルボキシ-プロピル、5-カル ボキシ-ペンチル、3-メトキシプロピル、3-エトキシプロピル、3-ブトキシプロ ピル、2-フェノキシエチル、2-(4-メトキシ-フェノキシ)エチル、シクロヘキシ ルメチル又はテトラヒドロフラン-2-イルメチルである化合物である。 現在もっとも好ましいのは、Ｒ2がイソブチル、3-メチルブチル、n-オクチル、n -ノニル、n-デシル、n-ドデシル、ベンジル、2-メトキシベンジル、2-エトキシ ベンジル、4-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、4-フェノキシ-2-クロロ ベンジル、4-([1,2,3]-チアジアゾリル-4-イル)ベンジル、ナフタレン-2-イルメ チル、5-メトキシカルボニルペンチル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル 、2-モルホリン-4-イル-エチル又はシクロヘキシルメチルである化合物である。 Ｚが式(III)の基でなく、かつＹがスルホニル又はカルボニルである本発明の 化合物において、Ｚ基の例は、Ｒ2について上記に記載した特定の基のいずれか 、詳しくは水素、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキ シル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ペンタデシル、n-ヘキサデシル又はベンジル を含む。n-ヘキサデシル、n-オクチル、n-ブチル、n-プロピル及びベンジルが現 在好ましい。 Ｚが式(III)の基でなく、Ｙがカルボニルである本発明の化合物において、Ｚ 基が含む例は、前述の段落で特定した基に加えて、フェニル、4-メチルフェニル 、4-tert-ブチルフェニル、3-メチルフェニル、4-クロロフェニル、4-ブロモフ ェニル、4-フルオロフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、4-アミノフェニ ル、4-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノフェニル、2,4,6-トリメチルフェニル、2,4,6-イソ プロピルフェニル、4-メトキシフェニル、2,6-ジメトキシフェニル、3,4-ジメト キシフェニル、4-エトキシフェニル、4-n-ヘキ シルオキシフェニル、4-n-ブチルオキシフェニル、4-(2-メチルブチルオキシフ ェニル、4-n-ヘプチルオキシフェニル、4-ベンジルオキシオキシフェニル、4-イ ソプロピルオキシフェニル、4-エトキシエトキシフェニル、2.3-ジヒドロベンゾ フラン-5-イル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-チエニル又は2-アセトアミド-4-メ チル-チアゾール-5-イル、3,5-ジメチルイソキサゾール-5-イル及び2,4-ジメチ ルイソキサゾール-5-イルを含む。 Ｚが式(III)の基である化合物には:Ｒ5は、例えば水素又はメチルであっても よい。現在好ましいのは、Ｒ5が水素である化合物である。 Ｒ6は、例えば天然のアミノ酸の側鎖、ＣＨ2(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキル、Ｃ(Ｃ1 -Ｃ6アルキル)3、α-位置においてＣ1-Ｃ6アルキル又はＲ14で置換される3-8員 のシクロアルキル、アダマント-1-イル、ＣＨ(Ｐh)2、ＣＨ(Ｃ1-Ｃ4パーフルオ ロアルキル)2、Ｃ(Ｃ1-Ｃ4パーフルオロアルキル)3又はＣ(Ｃ1-Ｃ6アルキル)2Ｒ11 [式中、Ｒ11は、ＯＨ、ＳＨ、ＯＰh、ＯＣＨ2Ｐh、Ｓ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、Ｓ Ｐh、ＳＣＨ2Ｐh、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ4)パーフルオロアルキル、ＣＨ2ＯＨ、Ｃ Ｏ2(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、任意に置換されるフェニル又は任意に置換されるヘテロ アリール]であってもよい。詳しくは、Ｒ6の基の例はi-プロピル、sec-ブチル、 フェニルメチル、シクロヘキシルメチル、tert-ブチル、1,1-ジエチルプロプ-1- イル、1-シクロプロピルエチル、アダマント-1-イル、2-フルオロプロプ-2-イル 、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロプ-2-イル、2-ヒドロキシプロプ-2-イル、2- チオプロプ-2-イル、2-メチル チオプロプ-2-イル、2-ベンジルチオプロプ-2-イル又は2-フェニルプロプ-2-イ ルを含む。現在好ましいのは、Ｒ6がi-ブチル、フェニルメチル、2-メルカプト- 2-メチルエチル又はt-ブチルである化合物である。 Ｒ7は、例えばＣ1-Ｃ6アルキル、(Ｃ1-Ｃ4)パーフルオロアルキル又は基Ｄ-( Ｃ1-Ｃ6アルキル)[式中、Ｄはヒドロキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ6)ア ルキルチオ、アシルアミノ、任意に置換されるフェニル又はヘテロアリールを示 す]であってもよい。詳しくは、Ｒ7基の例はメチル、エチル、プロピル、ブチル 、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、2,2-ジメチル-3-ヒドロキシプロピ ル、ヒドロキシブチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピル、 2,2-ジメチル-3-メトキシプロピル、2,2-ジメチル-3-エトキシプロピル、2-エチ ルチオエチル、2-アセトキシエチル、Ｎ-アセチル-アミノエチル、3-(2-ピロリ ドン)プロピル、任意に置換されるフェニルエチル、フェニルプロピル、フェニ ルブチル、フェニルペンチル、フェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェ ニル、4-メトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、2-フルオロフェニル、3- フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル 、4-クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、2-ブロモ フェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、2-ヨードフェニル、3-ヨード フェニル、4-ヨードフェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチル フェニル、3,4-ジメチル、2-t-ブチルフェニル、3-t-ブチルフ ェニル、4-t-ブチルフェニル、4-t-ブチル-2,6-ジメチルフェニル、2-ニトロフ ェニル、3-ニトロフェニル、4-ニトロフェニル、2-シアノフェニル、3-シアノフ ェニル、4-シアノフェニル、2-アセチルフェニル、3-アセチルフェニル、4-アセ チルフェニル、2-メチルスルホニルフェニル、3-メチルスルホニルフェニル、4- メチルスルホニルフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメ チルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、3,5-ジトリフルオロメチルフェ ニル、2-アミノフェニル、3-アミノフェニル、4-アミノフェニル、2-Ｎ,Ｎ-ジメ チルアミノフェニル、3-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノフェニル、4-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミ ノフェニル、2-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェ ニル、2-ナフチル、フラン-2-イル、チエン-2-イル、ピロル-2-イル、テトラヒ ドロフラン-2-イル、イミダゾール-2-イル、チアゾール-2-イル、オキサゾール- 2-イル、1,2,4-オザジアゾール-5-イル、1,2,4-オザジアゾール-3-イル、1,3,4- オキサジアゾール-2-イル、1,2,4-チアジアゾール-5-イル、1,3,4-チアジアゾー ル-2-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピペラジン -1-イル、インドール-2-イル、ベンズイミダゾール-2-イル、ベンゾトリアゾー ル-2-イル、ピラジン-2-イル、1,2-ピリダジン-3-イル、1,3-ピリミジン-5-イル 、1,3-ジチアン-2-イル、ベンゾ[b]チエン-2-イル、イソキサゾール-5-イル又は キノリン-3-イルを含む。現在好ましいのは、Ｒ7がメチル、t-ブチル、フェニル 、3-ピリジル、ベンジル又は2-チアゾリルである化合物である。 Ｒ8は例えば水素、メチル、又はエチルであってもよい。現在好ましいのは、 Ｒ8が水素又はメチルである化合物である。 本発明の特定の化合物は、以下の実施例により製造されるそれら、詳しくは、 以下： 2-[ベンジル-(オクタン-1-スルホニル)-アミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-アセトアミド 、 Ｎ-ヒドロキシ-2-[(2-メトキシ-ベンジル)-(オクタン-1-スルホニル)-アミノ] -アセトアミド、 2-[(2-エトキシ-ベンジル)-(オクタン-1-スルホニル)-アミノ]-Ｎ-ヒドロキシ -アセトアミド、 Ｎ-ヒドロキシ-2-[(ナフタレン-2-イル-メチル)-(オクタン-1-スルホニル)-ア ミノ]-アセトアミド、 2-[(4-クロロ-ベンジル)-(オクタン-1-スルホニル)-アミノ]-Ｎ-ヒドロキシ- アセトアミド、 及びその塩、溶媒化物又は水和物を含む。 Ｘがヒドロキサム酸基(-ＣＯＮＨＯＨ)である本発明による化合物は、Ｘがカ ルボン酸基(-ＣＯＯＨ)である本発明の化合物から製造され得る。本発明の別の 態様をなすその方法は: (a)一般式(ＩＶ) [Ｒ1、Ｒ2、Ｙ及びＺは、ヒドロキシルアミン、Ｏ-保護ヒドロキシルアミン、Ｎ ,Ｏ-二保護ヒドロキシルアミン又はその塩と潜在的に反応性であるＲ1、Ｒ2、Ｙ 及びＺにおけるいずれかの置換基が、それ自体そのような反応から保護され得る 以外は一般式(II)と同意義である]の酸又はその活性誘導体をヒドロキシルアミ ン、Ｏ-保護ヒドロキシルアミン、Ｎ,Ｏ-二保護ヒドロキシルアミン又はその塩 と反応させ、次いで得られたヒドロキサム酸部分及びＲ1、Ｒ2、Ｙ及びＺにおけ るいずれかの保護置換基からいずれかの保護基を除去するか;又は (b)式(ＩＶa) [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ及びＺは一般式(II)と同意義であり、Ｒ14はアミノ保護基 かつＲ15は水酸基保護基である]の二保護ヒドロキサム酸誘導体を脱保護するこ とからなる。 方法(a)のためのペンタフルオロフェニル、ヒドロキシサクシニル又はヒドロ キシベンゾトリアゾリルエステルのような活性中間体への(ＩＶ)の変換は、脱水 剤、例えばジシクロヘキシルジカルボジイミド(ＤＣＣ)、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ プロピル-Ｎ'-エチルカルボジイミド(ＥＤＣ)又は2-エトキシ-1-エトキシカルボ ニル-1,2-ジヒドロキノリン(ＥＥＤＱ)の存在下で適当なアルコールとの反応に よっ てなし得る。 上述した保護基は、例えばペプチド化学の技術からそれ自体よく知られている 。アミノ基は、ベンジルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニルもしくはアセ チル基により、又はフタルイミド基の形態でしばしば保護される。ヒドロキシ基 は、t-ブチルもしくはベンジルエーテルのような容易に開裂可能なエーテルとし て、又はアセテートのような容易に開裂可能なエステルとしてしばしば保護され る。カルボキシ基は、t-ブチル又はベンジルエステルのような容易に開裂可能な エステルとしてしばしば保護される。 上記の方法(a)で用いるＯ-保護ヒドロキシルアミンの例は、Ｏ-ベンジルヒド ロキシルアミン、Ｏ-4-メトキシベンジルヒドロキシルアミン、Ｏ-トリメチルシ リルヒドロキシルアミン及びＯ-tert-ブトキシカルボニルヒドロキシルアミンを 含む。 上記の方法(a)で用いるＯ,Ｎ-二保護ヒドロキシルアミンの例は、Ｎ,Ｏ-ビス( ベンジル)ヒドロキシルアミン、Ｎ,Ｏ-ビス(4-メトキシベンジル)ヒドロキシル アミン、Ｎ-tert-ブトキシカルボニル-Ｏ-tert-ブチルジメチルシリルヒドロキ シルアミン、Ｎ-tert-ブトキシカルボニル-Ｏ-テトラヒドロピラニルヒドロキシ ルアミン及びＮ,Ｏ-ビス(tert-ブトキシカルボニル)ヒドロキシルアミンを含む 。 方法(b)に好適な保護基Ｒ14及びＲ15は、ベンジル及び置換ベンジル(例えば4- メトキシベンジル)である。そのような保護基は水素化分解により除去されるが 、4-メトキシベンジル基は酸加水分解により除去されてもよい。 Ｘがカルボン酸基-ＣＯＯＨである本発明による化合物は、式(Ｖ): [式中、Ｒ1、Ｒ2、ＹとＺは一般式(II)と同意義であり、Ｒ15はカルボキシ保護 基である]の化合物の加水分解を含む方法で製造され得る。 保護されたカルボキシ基は、tert-ブチル又はベンジルエステルのような容易 に開裂可能なエステルを含む。 Ｙが-(Ｓ(＝Ｏ)2)-である式(Ｖ)の化合物は、式(ＶII)のアミンアルキル化剤 での式(ＶＩ)のスルホンアミドのアミノ窒素: Ｒ2ＮＨＳＯ2Ｚ (ＶＩ) Ｌ-ＣＨ(Ｒ1)ＣＯＯＲ15 (ＶII) [式中、Ｒ1、Ｒ2及びＺは、アルキル化反応と潜在的に反応性であるＲ1、Ｒ2及 びＺにおけるいずれかの置換基がそれ自体そのような反応から保護され得る以外 は一般式(II)と同意義であり、Ｒ15は式(Ｖ)で定義され、Ｌは離脱基である]の アルキル化により製造され得る。 (ＶII)による(ＶＩ)のアルキル化のための離脱基Ｌは当該分野で周知であり、 ハロゲン原子(臭素のような)及びトリフラートを含む。 式(ＶＩ)のスルホンアミドは、式(ＩＸ)の活性化されたスルホン酸と式(ＶIII )のアミンの反応 Ｒ2ＮＨ2 (ＶIII) ＨＯＳＯ2Ｚ (ＩＸ) [式中、Ｒ2及びＺは一般式(II)と同意義である]を含む標準的な方法で製造され 得る。(ＶIII)との縮合に好適な(ＩＸ)の活性誘導体は、 スルホニルクロライドを含む。 Ｙが-(Ｃ＝Ｏ)-である式(Ｖ)の化合物は、式(ＸＩ)のカルボン酸又はそのアシ ル化誘導体との式(Ｘ)のアミン [式中、Ｒ1、Ｒ2及びＺは、アシル化反応と潜在的に反応性であるＲ1、Ｒ2及び Ｚにおけるいずれかの置換基がそれ自体そのような反応から保護され得る以外は 一般式(II)と同意義であり、Ｒ15は式(Ｖ)で定義される]のアシル化により製造 され得る。 カルボン酸及びそのアシル化誘導体とのアミンのアシル化の条件は、当該分野 で周知である。カルボン酸(ＸＩ)について好適な活性化されたアシル化誘導体は 、ペンタフルオロフェニルエステルのような活性化エステル、酸無水物及びクロ ライド又はブロミドのような酸ハロゲン化物を含む。 式(Ｘ)の化合物は、式(ＶII)のアミンアルキル化剤での式(ＶIII)のアミン Ｒ2ＮＨ2 (ＶIII) Ｌ-ＣＨ(Ｒ1)ＣＯＯＲ13 (ＶII) [式中、Ｒ1、Ｒ2及びＺは、アルキル化反応と潜在的に反応性であるＲ1、Ｒ2及 びＺにおけるいずれかの置換基がそれ自体そのような反応から保護され得る以外 は一般式(II)と同意義であり、Ｒ15は式(Ｖ)で定義され、Ｌは離脱基である]の アルキル化により製造され得る。 (ＶII)による(ＶIII)のアルキル化のための離脱基Ｌは当該分野で周 知であり、ハロゲン原子(臭素のような)及びトリフラートを含む。 上記記載のように、式(II)の化合物はＭＭＰs阻害剤として活性であるためヒ ト又は家畜用医薬に有用である。 したがって、別の態様によれば、この発明は: (i)哺乳動物、特にヒトにおいてＭＭＰsにより媒介される疾患又は症状の管理法 (治療又は予防を意味)であって、上記の式(II)に関して定義される化合物の有効 量の哺乳動物への投与を含む方法;及び (ii)ヒト又は家畜用医薬、特にＭＭＰsにより媒介される疾患又は症状の管理(治 療又は予防を意味)において用いられる式(II)に関して定義される化合物;及び (iii)ＭＭＰsにより媒介される疾患又は症状の管理(治療又は予防を意味)用薬剤 の製造における式(II)に関して定義される化合物の使用に関する。 ＭＭＰsにより媒介される疾患又は症状は、骨吸収、炎症性疾患、皮膚科学的 症状及び二次転移による腫瘍浸潤のような組織損傷の関与するもの、特に慢性関 節リューマチ、変形性関節症、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍及び二次転移による腫 瘍浸潤、腫瘍生長、脈管形成腫瘍、多発性硬化症、乾癬、増殖性網膜症、血管新 生性緑内症、眼性腫瘍、繊維性血管腫及び血管腫を含む。 本発明は、さらに式(II)の化合物と医薬学的又は獣医学的に受容な賦形剤又は 担体を含む医薬又は獣医用組成物を提供するものである。 一般式(II)の1以上の化合物は、組成物中に1以上の賦形剤又は担体と存在して もよい。 本発明に関る化合物は、それらの薬物動態的特性と矛盾しないいずれかの経路 による投与用に製造してもよい。経口投与し得る組成物は、経口用、局所用ある いは無菌非経口用溶液又は懸濁液のような錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、 ロゼンジ、液体又はゲル製剤の形態であってもよい。経口投与用の錠剤及びカプ セル剤は単位服用提供形態であってもよく、結合剤のような従来の賦形剤、例え ばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガント又はポリビニ ルピロリドン;充填剤、例えば乳糖、砂糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウ ム、ソルビトール又はグリシン;錠剤用滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム 、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ;崩壊剤、例えばバレイショ澱粉 又はラウリル硫酸ナトリウムのような受容な湿潤剤を含んでいてもよい。錠剤は 、通常の製薬の実際で周知の方法で被覆してもよい。経口液体製剤は、例えば水 性又は油性の懸濁液、溶液、乳濁剤、シロップ又はエリキシルの形態をとってい てもよく、使用前に水又は他の適切な賦形剤と再形成するよう乾燥製品として提 供してもよい。こうした液体製剤は、懸濁剤のような従来の添加剤、例えばソル ビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン水添加 食用脂;乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアラビアゴム; 非水性賦形剤(食用脂を含んでもよい)、例えばアーモンド油、分画ココヤシ 油、グリセリンのような油性エステル、プロピレングリコール又はエチルアルコ ール;保存剤、例えばメチル又はプロピルp-ヒドロキシ安息香酸塩又はソルビン 酸、及び所望により従来の着香剤又は着色剤を含んでいてもよい。 経口投与に関する服用単位は、本発明の化合物を約1-250mg、好ましくは約25- 250mg含有し得る。哺乳動物に好適な一日分の服用量は、服用対象の症状により 大きく異なる。しかしながら、一般式Ｉの化合物の服用は約0.1-300mg/kg体重、 特に約1-100mg/kg体重が好適であろう。 皮膚に局所的に適用する場合は、医薬はクリーム、ローション又は軟膏の形態 をとってもよい。医薬に用いられ得るクリーム又は軟膏製剤は当該分野において 周知の通常製剤であり、例えば英国薬局方のような製薬学の標準的な教則本に記 載されている。 眼に局所的に適用する場合は、医薬は好適な無菌水性又は非水性賦形剤の溶液 又は懸濁剤の形態をとってもよい。添加剤、例えばメタ重亜硫酸ナトリウム又は エデア酸ジナトリウムのような緩衝剤;酢酸又は硝酸フェニル第2水銀、ベンザル コニウムクロライド又はクロロヘキシジンのような殺菌剤及び防菌剤ならびにハ イプロメロースのような粘稠剤を含む保存剤を包含してもよい。 局所投与の場合の服用量は、もちろん治療面積の大きさにより異なる。眼の場 合、各1回につき10-100mgの医薬が代表的である。 活性成分はまた無菌媒体において非経口的に投与してもよい。用いる賦形剤及 び濃度により、医薬を賦形剤に懸濁させるか、又 は溶解させてもよい。局部麻酔剤、保存剤及び緩衝剤のようなアジュバントは賦 形剤に溶解させることが有用である。 慢性関節リューマチの治療に用いる場合は、経口投与又は疾患のある関節への 関節内注射により医薬を投与できる。70kgの哺乳動物の一日分の服用量は10mg-1 gの範囲であってもよい。 以下の予備実施例は、本発明の要素でない化合物の製造を記載しているが、用 いられた方法条件と予備技術は、類似の構造を有する本発明の化合物の製造に等 しく応用できる。 以下の実施例1-30は本発明の具体性を例証するものであるが、何らかの方法で その範囲を限定するものではない。実施例で用いたアミノ酸は、市場で入手する か又は文献の方法で製造した。 以下の略語を使用している： ＤＩPＥ ジイソプロピル エーテル ＤＭＦ Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＥＤＣ Ｎ-エチル-Ｎ'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩 酸塩 ＨＯＢt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール ＬＤＡ リチウム Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルアミド ＬＨＭＤＳ リチウム ヘキサメチルジシルアジド (リチウム Ｎ,Ｎ-ビス(トリメチルシリル)アミド) ＮＭＭ Ｎ-メチルモルホリン ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー 1Ｈ及び13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、ブルカーＡＣ250Ｅ分光計を用い、250.1及 び62.9ＭＨzでおのおの記録した。元素微量分析は英国、ＬＥ8 2ＰＪ、レイセス ター、サウスウィグストン、カウンテストーペロード、アルファハウス、ＣＨＮ 分析社、又はＵＢ8 3ＰＨ、ミドルセックス、アクスブリッジ、ブルネル大学、 化学部、Ｍedac社で行った。予備実施例 Ｎ-ヒドロキシ-2-[オクチル-(トルエン-4-スルホニル)アミノ]-アセトアミド 工程Ａ: Ｎ-オクチル-トルエン-4-スルホンアミド 乾燥ジクロロメタン(150ml)中のトルエン-4-スルホニルクロライド(5.0g、0.0 26mol)の溶液を、n-オクチルアミン(9.6ml、0.058mol)を4分にわたって撹拌しな がら滴加している間に0℃に冷却した。次いで、反応混合物を30分間撹拌し、ジ クロロメタン(200ml)及び水(200ml)で希釈した。有機相を分離し、1Ｍ ＨＣl、0 .5ＭＮa2ＣＯ3及びブラインで連続的に洗浄し、無水Ｎa2ＳＯ4で乾燥させた。溶 液をろ過し、真空濃縮して得た粗製固体をフラッシュクロマトグラフィー(シリ カゲル、ヘキサン中11％エチルアセテート)で精製し、白色固体(7.0g、94％)と して表題化合物を得た。次いで、この物質を次の工程にすぐに用いた。工程Ｂ : [オクチル(トルエン-4-スルホニル)アミノ]-酢酸tert-ブチルエステル Ｎ-オクチル-トルエン-4-スルホンアミド(7.0g、0.025mol)を乾燥ＴＨＦ(200m l)に溶解させ、-78℃に冷却した。次いで、ＴＨＦ(27.2ml、 0.028mol)中のＬＨＭＤＳの1Ｍ溶液を10分にわたって加えた。反応混合物を30分 かけて撹拌しながら-40℃に温めた。ニート(neat)のtert-ブチルブロモアセテー ト(4.8ml、0.03mol)を5分にわたって加え、反応混合物を一晩環境温度に温めた 。反応混合物を飽和水性ＮＨ4Ｃl(200ml)及びエチルアセテート(200ml)で希釈し た。有機相を分離し、1Ｍ ＨＣl、0.5Ｍ Ｎa2ＣＯ3及びブラインで連続的に洗浄 し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥、ろ過し、真空濃縮した。生じた粗製油状物をフラッシュ クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中6％エチルアセテート)で精製し、 白色固体(5.2g、53％)として表題化合物を得た。 1Ｈ ＮＭＲ:δ(ＣＤＣl3),7. 72(2Ｈ,d,Ｊ=8.3Ｈz),7.27(2Ｈ,d,Ｊ=8.4Ｈz),3.94(2Ｈ,s),3.23(2Ｈ,dd,Ｊ=7.5 ,7.6Ｈz),2.42(3Ｈ,s),1.60-1.42(2Ｈ,m),1.39(9Ｈ,s),1.34-1.17(10Ｈ,m),0.88 (3Ｈ,t,Ｊ=6.9Ｈz)工程Ｃ : [オクチル-(トルエン-4-スルホニル)アミノ]-酢酸 ジクロロメタン(50ml)中の[オクチル(トルエン-4-スルホニル)アミノ]-酢酸te rt-ブチルエステル(5.2g、0.013mol)の氷冷溶液をジクロロメタン(200ml)中の25 ％ＴＦＡの添加によりさらに希釈した。反応混合物を一晩4℃に置いた。溶媒を 減圧下で除去し、残留物をトルエンで共沸混合した。生じた粗製油状物をフラッ シュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中10％メタノール)で精製 し、白色固体(4.4g、99％)として表題化合物を得た。 1Ｈ ＮＭＲ:δ(ＣＤＣl3 ),9.77(1Ｈ,br s),7.71(2Ｈ,d,Ｊ=8.3Ｈz),7.25(2Ｈ,d,Ｊ=8.2Ｈz),4.00(2Ｈ,br s),3.19(2Ｈ,dd,Ｊ=7.4,7.7Ｈz),2.38(3Ｈ,s), 1.50-1.30(2Ｈ,m),1.30-1.05(10Ｈ,m)及び0.85(3Ｈ,t,Ｊ=6.6Ｈz)工程Ｄ : Ｎ-ベンジルオキシ-2-[オクチル-(トルエン-4-スルホニル)アミノ]-アセトアミ ド [オクチル-(トルエン-4-スルホニル)アミノ]-酢酸(4.0g、0.012mol)をＤＭＦ( 150ml)中で採取し、ＮＭＭ(1.55ml、0.014mol)次いでＥＤＣ(2.92g、0.015mol) で室温で処理した。反応混合物を室温で15分間撹拌し、ＨＯＢt(2.1g、0.016mol )を加えた。反応混合物をさらに20分間撹拌し、ＤＭＦ(50ml)中のＯ-ベンジルヒ ドロキシルアミン塩酸塩(1.87g、0.012mol)及びＮＭＭ(2.6ml、0.024mol)の混合 物を加えた。反応混合物をさらに48時間室温で撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去 し、生じた粗製油状物をエチルアセテート(200ml)に溶解させた。その溶液を1Ｍ ＨＣl、0.5Ｍ Ｎa2ＣＯ3及びブラインで連続的に洗浄し、無水Ｎa2ＳＯ4で乾燥 、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた粗製油状物をフラッシュクロマトグラフィ ー(シリカゲル、ジクロロメタン中10％メタノール)で精製し、得た油状物をフラ ッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中20％エチルアセテート)でさ らに精製、白色固体(1.91g、37％)として表題化合物を得た。 1Ｈ ＮＭＲ:δ( ＣＤＣl3),9.39(1Ｈ,br s),7.65(2Ｈ,d,Ｊ=8.2Ｈz),7.45-7.20(7Ｈ,m),4.91(2Ｈ ,s),3.67(2Ｈ,br s),3.07(2Ｈ,dd,Ｊ=7.5,7.9Ｈz),2.40(3Ｈ,s),1.50-1.33(2Ｈ, m),1.31-1.10(10Ｈ,m)及び0.86(3Ｈ,t,Ｊ=6.5Ｈz)工程Ｅ : Ｎ-ヒドロキシ-2-[オクチル-(トルエン-4-スルホニル)アミノ]-アセトアミド Ｎ-ベンジルオキシ-2-[オクチル-(トルエン-4-スルホニル)アミノ]-アセトア ミド(1.91g、0.0043mol)をエタノール(150ml)中で採取し、10％パラジウム炭(80 0mg)を加えた。水素ガスを室温で2時間混合物にバブルした。触媒をろ過で除去 し、溶媒を減圧下で除去して得た粗製固体をエチルアセテート/ヘキサン(940mg 、61％)からの再結晶化で精製した。 m.p.89℃; 1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤＣl3),7.6 9(2Ｈ,d,Ｊ=8.2Ｈz),7.32(2Ｈ,d,Ｊ=8.2Ｈz),3.76(2Ｈ,s),3.15(1Ｈ,d,Ｊ=7.6Ｈ z),3.12(1Ｈ,d,Ｊ=7.9Ｈz),2.43(3Ｈ,s),1.58-1.41(2Ｈ,m),1.35-1.15(10Ｈ,m) 及び0.86(3Ｈ,t,Ｊ=6.4Ｈz) 13Ｃ-ＮＭＲ;δ(ＣＤＣl3),166.6,144.2,134.6,12 9.9,127.4,50.7,49.9,31.6,29.1,29.0,27.9,26.6,22.6,21.5及び140;ＩＲ(ＣＤ Ｃl3),νmax3413,2929,2858,1682,1467，1401，1346，1162及び1091cm-1 実験 値:Ｃ 57.27，Ｈ 7.87，Ｎ7.95％;Ｃ17Ｈ28Ｎ2Ｏ4Ｓ 理論値Ｃ 57.28,Ｈ 7.92, Ｎ 7.86％ 以下の実施例1-28の化合物は、上記予備実施例に記載の方法により製造した。 実施例1 2-[(ヘキサデカン-1-スルホニル)-フェニルエチル-アミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-アセ トアミド 白色固体 m.p.110℃．1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤＣl3),7.40-7.13(5Ｈ,m),3.87(2Ｈ,b r s),3.56(2Ｈ,br t,Ｊ=7.6Ｈz),2.90(2Ｈ,br t,Ｊ=7.3Ｈz),2.80-2.68(2Ｈ,m), 1.80-1.60(2Ｈ,m),1.40-1.10(26Ｈ,m)及び0.89(3Ｈ,t,Ｊ=6.9Ｈz) 13Ｃ-ＮＭＲ ;δ(ＣＤＣl3)，166.6,137.9,128.9,128.7,126.9,51.9,50.7,48.7,34.9,31.9,29 .7,29.6,29.4,29.1,28.4,23.2,22.7及び14.1 ＩＲ(ＣＤＣl3)νmax2929,2855,1 679,1336及び1143cm-1 実験値Ｃ64.73,Ｈ 9.73,Ｎ 5.79％;Ｃ26Ｈ46Ｎ2Ｏ4Ｓ 理論値Ｃ 64.69,Ｈ 9.61,Ｎ5.80％ 実施例2 2-[ベンジル-(オクタン-1-スルホニル)-アミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-アセトアミド 油状物 1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤＣl3),7.40-7.20(5Ｈ,m),4.44(2Ｈ,br s),3.80(2Ｈ ,br s),3.10 2.94(2Ｈ,m),1.85-1.68(2Ｈ,m),1.44-1.20(10Ｈ,m)及び0.89(3Ｈ,t ,Ｊ=6.3Ｈz) 1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤＣl3),166.6,135.0,128.8,128.8,128.3,52.8, 52.1,47.2,31.4,29.0,28.9,28.3,23.2,22.5及び14.0 ＩＲ(ＣＤＣl3)νmax3415 ,2928,1684,1335及び1144cm-1 実施例3 2-[ベンジル-(ブタン-1-スルホニル)-アミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-アセトアミド 金色ガム 1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),7.28-7.20(5Ｈ,m),4.38(2Ｈ,s),3.62(2Ｈ ,s),3.22-3.12(2Ｈ,m),1.81-1.67(2Ｈ,m),1.47-1.30(2Ｈ,m)及び0.86(3Ｈ,t,Ｊ= 7.3Ｈz) 実施例4 Ｎ-ヒドロキシ-2-[(2-メトキシ-ベンジル)-(オクタン-1-スルホニル)-アミノ]- アセトアミド 黄色ワックス 1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),7.22(2Ｈ,m),6.85(2Ｈ,m),4.40(2Ｈ, s),3.73(3Ｈ,s),3.70(2Ｈ,m),3.05(2Ｈ,m),1.67(2Ｈ,m),1.40-1.08(10Ｈ,br m) 及び0.81(3Ｈ,m) 実施例5 2-[(2-エトキシ-ベンジル)-(オクタン-1-スルホニル)-アミノ]-Ｎ-ヒドロキシ- アセトアミド 黄色ワックス 1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),7.20(2Ｈ,m),6.84(2Ｈ,m),4.42(2Ｈ, s),3.95(2Ｈ,m),3.73(2Ｈ,s),3.01(2Ｈ,m),1.66(2Ｈ,m),1.36-1.07(13Ｈ,m)及び 0.79(3Ｈ,m) 実施例6 2-[(2,4-ジクロロ-ベンジル)-(オクタン-1-スルホニル)-アミノ]-Ｎ-ヒドロキシ -アセトアミド 黄色ワックス 1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),7.49(3Ｈ,m),4.55(2Ｈ,s),3.70(2Ｈ, s),3.15(2Ｈ,m),1.75(2Ｈ,m),1.43-1.13(10Ｈ,m)及び0.79(3Ｈ,m) 実施例7 2-[(2-クロロ-4-フェノキシ-ベンジル)-(オクタン-1-スルホニル)-アミノ]-Ｎ- ヒドロキシ-アセトアミド 淡黄色固体 1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),7.45-6.83(8H,br m),4.70(2Ｈ,s),3.78 (2Ｈ,s),3.12(2Ｈ,m),1.65(2Ｈ,m),1.03-1.28(10Ｈ,br m)及び0.78(3Ｈ,m) 実施例8 Ｎ-ヒドロキシ-2-[(オクタン-1-スルホニル)-4-[1,2,3]-チアジアゾール-4-イル -ベンジル-アミノ]-アセトアミド 淡黄色固体 1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),9.14(1Ｈ,s),7.99(2Ｈ,m),7.42(2Ｈ,m ）,4.43(2Ｈ,s),3.68(2Ｈ,s),3.17(2Ｈ,m),1.75(2Ｈ,m),1.41-1.10(10Ｈ,br m) 及び0.78(3Ｈ,m) 実施例9 Ｎ-ヒドロキシ-2-[(ナフタレン-2-イル-メチル)-(オクタン-1-スルホニル)-アミ ノ]-アセトアミド 無色ワックス 1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),7.76(3Ｈ,m),7.49(4Ｈ,m),4.92(2Ｈ, s),3.55(2Ｈ,s),3.25(2Ｈ,m),1.79(2Ｈ,m),1.43-1.19(10Ｈ,br m)及び0.82(3Ｈ, m) 実施例10 2-[(4-クロロ-ベンジル)-(オクタン-1-スルホニル)-アミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ア セトアミド 1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),7.27(4Ｈ,m),4.37(2Ｈ,s),3.62(2Ｈ,s),3.17(2Ｈ,m) ,1.75(2Ｈ,m),1.42-1.12(10Ｈ,br m)及び0.80(3Ｈ,m) 実施例11 Ｎ-ヒドロキシ-2-[(オクタン-1-スルホニル)-フェニルエチル-アミ ノ]-アセトアミド 1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),7.15(5Ｈ,m),3.75(2Ｈ,s),3.41(2Ｈ,m),2.93(2Ｈ,m) ,2.79(2Ｈ,m),1.61(2Ｈ,m),1.20(10Ｈ,m)及び0.78(3Ｈ,m) 実施例12 Ｎ-ヒドロキシ-2-[(3-メチル-ブチル)-(オクタン-1-スルホニル)-アミノ]-アセ トアミド 褐色ワックス 1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),3.76(2Ｈ,s),3.18-3.00(4Ｈ,br m),1 .69(2Ｈ,m),1.55-1.12(13Ｈ,br m)及び0.80(9Ｈ,m) 実施例13 Ｎ-ヒドロキシ-2-[(3-メチル-ブチル)-(プロパン-1-スルホニル)-アミノ]-アセ トアミド 黄色ワックス 1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),3.76(2Ｈ,s)及び2.94(2Ｈ,m)(特徴的 なピークのみ) 実施例14 Ｎ-ヒドロキシ-2-[(3-メチル-ブチル)-フェニルメタンスルホニル-アミノ]-アセ トアミド 黄色ワックス 1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),7.39(2Ｈ,m),7.26(3Ｈ,m),4.41(2Ｈ, s),3.73(2Ｈ,s),2.97(2Ｈ,m),1.59-1.09(3Ｈ,br m)及び0.81(6Ｈ,m) 実施例15 2-[シクロヘキシルメチル-(オクタン-1-スルホニル)-アミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ア セトアミド 白色固体 1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),3.93-3.61(2Ｈ,br m),2.80(2Ｈ,m),2.69( 2Ｈ,m),1.80-1.53(10Ｈ,br m),1.41-1.08(10Ｈ,br m),1.04-0.88(3Ｈ,m)及び0.8 1(3Ｈ,m) 実施例16 2-[シクロヘキシルメチル-(プロパン-1-スルホニル)-アミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ア セトアミド 褐色ワックス 1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),3.72(2Ｈ,s),0.95(3Ｈ,m) (特徴的なピークのみ) 実施例17 2-[シクロヘキシルメチル-フェニルメタンスルホニル-アミノ]-Ｎ-ヒドロキシ- アセトアミド 淡黄色固体 1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),7.32(2Ｈ,m),7.18(3Ｈ,m),4.71(2Ｈ,s) ,3.95(2Ｈ,s),3.10(1Ｈ,m),2.78(1Ｈ,m),1.76-1.51(6Ｈ,br m),1.18(3Ｈ,m)及び 0.92(2Ｈ,m) 実施例18 Ｎ-ヒドロキシ-2-[(オクタン-1-スルホニル)-(3-フェニル-プロピル)-アミノ]- アセトアミド 黄色ワックス 1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),7.10(5Ｈ,m),3.95-3.63(2Ｈ,br m),2 .96(2Ｈ,m),2.78-2.45(4Ｈ,br m),2.10-178(2Ｈ,br m),1.75-1.58(2Ｈ,m),1.41- 1.10(10Ｈ,br m)及び0.79(3Ｈ,m) 実施例19 Ｎ-ヒドロキシ-2-[フェニルメタンスルホニル-(3-フェニル-プロピル)-アミノ]- アセトアミド 黄色ワックス 1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),7.41-7.00(10Ｈ,br m),3.95(2Ｈ,s), 3.87-3.51(2Ｈ,br m),2.85(2Ｈ,m),2.56(2Ｈ,m)及び1.86(2Ｈ,m) 実施例20 2-[ノニル-(オクタン-1-スルホニル)-アミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-アセトアミド 黄色ワックス 1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),3.97-3.61(2Ｈ,br m),2.95(2Ｈ,m),2 .70(2Ｈ,m),1.76-1.53(4Ｈ,br m),1.41-1.05(22Ｈ,br m)及び0.79(6Ｈ,m) 実施例21 2-[ノニル-(プロパン-1-スルホニル)-アミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-アセトアミド 黄色ワックス 1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),3.95-3.63(2Ｈ,br m),2.92(2Ｈ,m),2 .70(2Ｈ,m),1.75-152(4Ｈ,br m),1.43-1.11(12Ｈ,br m)及び0.73-0.93(6Ｈ,br m ) 実施例22 2-[ノニル-フェニルメタンスルホニル-アミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-アセトアミド 白色固体 1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),7.41-7.11(5Ｈ,br m),3.96(2Ｈ,s),3.88- 3.51(2Ｈ,br m),2.83(2Ｈ,m),1.55(2Ｈ,m),1.34-1.08(12Ｈ,m)及び0.80(3Ｈ,m) 実施例23 2-[ドデシル-(オクタン-1-スルホニル)-アミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-アセトアミド 黄色油状物 1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤＣl3),7.67(1Ｈ,s),3.92(2Ｈ,m),3.21(2Ｈ,m), 1.20-1.45(〜34Ｈ,br m)及び0.83(6Ｈ,m),13Ｃ-ＮＭＲ;δ(ＣＤＣl3),46.2,31.9 ,28.4-29.6(多ピーク),26.6,26.2,22.7,14.1及び8.5 実施例24 2-[ドデシル-フェニルメタンスルホニル-アミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-アセトアミド 橙色油状物 1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤＣl3),7.36(5Ｈ,m),7.14(1Ｈ,m),6.80(1Ｈ,d), 4.31(2Ｈ,m),3.62(2Ｈ,m),2.58(2Ｈ,m),1.15-135(20Ｈ,m)及び0.86(3Ｈ,t)，13 Ｃ-ＮＭＲ;δ(ＣＤＣl3),160.6,130.1,128.9,127.2,56.9,49.2,31.9,29.5-29.3( 多ピーク),29.1,26.5,22.7及び13.1 実施例25 6-[ヒドロキシカルバモイルメチル-フェニルメタンスルホニル-アミノ]-ヘキサ ン酸 メチルエステル(ＣＤＦ) 黄色油状物 1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤＣl3),1.1-1.3(4Ｈ,m),1.5-1.7(2Ｈ,m),2.3(2 Ｈ,m),3.41(2Ｈ,m),3.54(2Ｈ,s),3.57(3Ｈ,s),3.76(2Ｈ,s),6.72(1Ｈ,d),7.14(1 Ｈ,d),7.34(5Ｈ,m) 実施例26 Ｎ-ヒドロキシ-2-[(2-モルホリン-4-イル-エチル)-(オクタン-1-スルホニル)-ア ミノ]-アセトアミド 1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤＣl3),9.21(1Ｈ,s),8.11(1Ｈ,s),3.96(2Ｈ,m),3.72(4Ｈ,br m),3.32(4Ｈ,m),3.11-3.0(2Ｈ,m),2.82(1Ｈ,dt)2.72(1Ｈ,m),1.85(2Ｈ,m),1.45- 1.20(12Ｈ,m)及び0.88(3Ｈ,t) 実施例27 Ｎ-ヒドロキシ-2-[(2-モルホリノ-4-イル-エチル)-フェニルメタンスルホニル- アミノ]-アセトアミド オフホワイト色固体 1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),3.42(4Ｈ,m),3.58(2Ｈ,t),3.6 5(4Ｈ,m),3.82(2Ｈ,m),3.93(2Ｈ,s),4.43(2Ｈ,s),7.25-7.41(5Ｈ,m) 13Ｃ-ＮＭ Ｒ;δ(ＣＤ3ＯＤ),45.6,52.9,55.7,57.1,58.5,65.1,129.2,130.0,132.0,134.6,1 69.6 実施例28 2-[デシル-フェニルメタンスルホニル-アミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-アセトアミド 橙色油状物 1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤＣl3),0.87(3Ｈ,t),1.15-1.35(14Ｈ,m),2.72(2 Ｈ,m),3.48(2Ｈ,m),3.92(2Ｈ,m),4.31(2Ｈ,m),6.80(1Ｈ,d),7.24(5Ｈ,m),7.81(1 Ｈ,s) 13Ｃ-ＮＭＲ;δ(ＣＤＣl3),13.1,22.7,26.5,29.1,29.3-29.5(多ピーク), 31.9,49.2,56.9,127.2,128.9,130.1,160.6 実施例29 Ｎ4-ヒドロキシカルバモイルメチル-2,Ｎ4-ジイソブチル-Ｎ1,Ｎ1-ジメチル-サ クシナミド 工程Ａ: 2Ｒ-イソブチル-コハク酸1-ベンジルエステル4-tert-ブチルエステル 無水ＤＭＦ(100ml)中の2Ｒ-イソブチル-コハク酸4-tert-ブチルエステル(6.50 g、0.028mol)(ＷＯ92/13831に記載の方法で製造)の溶液をＮa2ＣＯ3(3.29g、0.0 34mol)及びベンジルブロミド(3.70ml、0.031mol)の添加の間、アルゴン気下で0 ℃で撹拌した。反応混合物を一晩環境温度に温めた。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ 、残留物をジエチルエーテル(200ml)中で採取した。溶液を水(100ml)、1Ｍ ＨＣ l(100ml)及びブライン(100ml)で洗浄し、無水ＭgＳＯ4で乾燥、ろ過し、減圧下 で濃縮して表題化合物(8.61g、95％)を油状物として得た。 1Ｈ-ＮＭＲ;δ(Ｃ ＤＣl3),7.43-7.26(5Ｈ,m),5.21-5.08(2Ｈ,m),2.90(1Ｈ,m),2.62(1Ｈ,dd,Ｊ=9.1 ,16.3Ｈz),2.36(1Ｈ,dd,Ｊ=54,16.2Ｈz),1.69-1.47(2Ｈ,br m),1.42(9H,s),1.30 (1Ｈ,m),0.92(3Ｈ,d,Ｊ=6.4Ｈz)及び0.88(3Ｈ,d,Ｊ=6.3Ｈz)工程Ｂ: 2Ｒ-イソブチル-コハク酸 1-ベンジルエステル 2Ｒ-イソブチル-コハク酸1-ベンジルエステル4-tert-ブチルエステル(8.55g、 0.027mol)の氷冷サンプルをジクロロメタン(50ml)中 の50％ＴＦＡに溶解させた。反応混合物を週末にわたって4℃に置いた。溶媒を 減圧下で除去し、残留物をトルエンで共沸混合し、エチルアセテート(80ml)に溶 解させ、水(100ml)で洗浄した。有機相を無水ＭgＳＯ4を用いて乾燥、ろ過した 。溶媒を減圧下で除去して得た粗製油状物(7.24g、残留ＴＦＡを含む)をさらな る精製をせずに用いた。 1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤＣl3),7.43-7.30(5Ｈ,m),5.15(2 Ｈ,s),2.95(1Ｈ,m),2.78(1Ｈ,dd,Ｊ=94,16.9Ｈz),2.49(1Ｈ,dd,Ｊ=4.8,16.8Ｈz) ,1.70-1.49(2Ｈ,br m),1.33(1Ｈ,m),0.93(3Ｈ,d,Ｊ=63Ｈz)及び0.89(3Ｈ,d,Ｊ=6 .3Ｈz)工程Ｃ: 2Ｒ-(イソブチルカルバモイル-メチル)-4-メチル-ペンタン酸ベンジルエステル 2Ｒ-イソブチル-コハク酸1-ベンジルエステル(7.0g、0.027mol)をＤＭＦ(100m l)中で採取し、ＨＯＢt(4.31g、0.032mol)及びＥＤＣ(6.11g、0.032mol)の添加 の間0℃に冷却した。反応混合物を30分間0℃で、次いで2時間環境温度で撹拌し た。反応混合物を0℃に冷却後、イソブチルアミン(3.89g、0.053mol)を加えた。 反応混合物を週末にわたって室温で撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残留粗 製油状物をジクロロメタン(100ml)中で採取した。溶液を1Ｍ ＨＣl、1Ｍ Ｎa2Ｃ Ｏ3及び飽和の水性ＮaＣlで連続的に洗浄し、無水ＭgＳＯ4で乾燥、ろ過し、溶 媒を減圧下で除去して表題化合物を油状物(8.41g、99％)として得た。 1Ｈ Ｎ ＭＲ;δ(ＣＤＣl3),7.49-727(5Ｈ,m),5.70(1Ｈ,br s),5.21-5.05(2Ｈ,m),3.10-2 .97(3Ｈ,br m),2.52(1Ｈ,dd,Ｊ=9.2, 14.6Ｈz),2.29(1Ｈ,dd,Ｊ=5.1,14.6Ｈz),1.66(1Ｈ,br m),1.61-1.50(2Ｈ,br m), 1.32(1Ｈ,m)及び0.97-0.82(12Ｈ,br m)工程Ｄ: 2Ｒ-(イソブチルカルバモイル-メチル)-4-メチル-ペンタン酸 2Ｒ-(イソブチルカルバモイル-メチル)-4-メチル-ペンタン酸ベンジルエステ ル(8.30g、0.026mol)をエタノール(100ml)中で採取し、10％パラジウム炭(1.5g) を加えた。水素を室温で1時間混合物にバブルした。触媒をろ過で除去し、溶媒 を減圧下で除去して得た酸(6.43g、残留溶媒を含む)を次の工程に直接用いた。1 Ｈ-ＮＭＲ:δ(ＣＤＣl3),621(1Ｈ,m),3.14-3.02(2Ｈ,m),2.92(1Ｈ,m),2.52(1Ｈ ,dd,Ｊ=8.6,15.1Ｈz),2.39(1Ｈ,dd,Ｊ=4.7,15.1Ｈz),1.77(1Ｈ,m),1.72-1.58(2 Ｈ,br m),1.29(1Ｈ,m)及び0.98-0.83(12Ｈ,br m)工程Ｅ: 2Ｒ,Ｎ4-ジイソブチル-Ｎ1,Ｎ1-ジメチル-サクシナミド 2Ｒ-(イソブチルカルバモイル-メチル)-4-メチル-ペンタン酸(5.8g、0.025mol )をＤＭＦ(70ml)中に溶解させ、ＨＯＢt(4.10g、0.030mol)とＥＤＣ(5.82g、0.0 30mol)で0℃で処理した。反応混合物を0℃で30分間、次いで環境温度で2時間撹 拌した。反応混合物を0℃に冷却後、水中のジメチルアミンの40％溶液(7.10g、0 .063mol)を加えた。反応混合物を週末にわたって室温で撹拌した。ＤＭＦを減圧 下で除去し、残留粗製油状物をジクロロメタン(100ml)に溶解させた。溶液を1Ｍ ＨＣl、1Ｍ Ｎa2ＣＯ3及びブラインで連続的に洗浄し、無水ＭgＳＯ4で乾燥、 ろ過し、溶媒を減圧下で除去して表題化合物を油 状物(5.79g、89％)として得た。 1Ｈ-ＮＭＲ:δ(ＣＤＣl3),6.11(1Ｈ,br s),3. 37(1Ｈ,br m),3.11(3Ｈ,s),3.06-2.97(2Ｈ,br m),2.93(3Ｈ,s),2.53(1Ｈ,dd,Ｊ= 99,14.0Ｈz),2.28(1Ｈ,dd,Ｊ=4.3,14.0Ｈz),1.70(1Ｈ,br m),1.64-1.42(2Ｈ,br m),1.31(1Ｈ,m)及び1.00-0.82(12Ｈ,br m)工程Ｆ: [(3Ｒ-ジメチルカルバモイル-5-メチル-ヘキサノイル)-イソブチル-アミノ]-酢 酸 tert-ブチルエステル 無水ＴＮＦ(40ml)中の2Ｒ,Ｎ4-ジイソブチル-Ｎ1,Ｎ1-ジメチル-サクシナミド (3.85g、0.015mol)溶液をアルゴン下で撹拌し、ＴＨＦ中のＬＨＭＤＳの1Ｍ溶液 (16.5m、0.0165mol)の10分にわたる添加の間0℃に冷却した。反応混合物を0℃で 1時間、次いで環境温度で1時間撹拌し、この間に色の変化を認めた。反応混合物 を0℃に冷却し、tert-ブチルブロモアセテートを加えた(6.1ml、0.038mol)。反 応混合物を環境温度で2時間、次いで35℃で30分間撹拌した。反応混合物を飽和 の水性ＮＨ4Ｃl(40ml)で急冷し、エチルアセテート(50ml)で希釈した。有機相を 分離し、飽和の水性ＮaＨＣＯ3(100ml)、1Ｍ ＨＣl(100ml)及びブライン(100ml) で連続的に洗浄、無水ＭgＳＯ4で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残留 粗製油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、エチルアセテート中1 0％-0％ヘキサンで勾配溶出)で精製し、表題化合物(1.85g、34％)を油状物とし て得た。 1Ｈ ＮＭＲ;δ(ＣＤＣl3、回転異性体の2:1混合物),4.22(0.33Ｈ,d, Ｊ=18.4Ｈz),4.09(0.66H,d,Ｊ=13.4Ｈz),3.72(0.33Ｈ,d,Ｊ=18.4Ｈz),3.67(0.66 H,d,Ｊ=16.9Ｈz),3.38(1Ｈ,m),3.30-2.97(2Ｈ,br m),3.14(1Ｈ,s).3.13(2Ｈ,s),2.93(2Ｈ,s),2.91(1Ｈ,s),2.75(1Ｈ.br m),2.35(0 .66Ｈ,dd,Ｊ=44,15.9Ｈz),2.20(0.33Ｈ,dd,Ｊ=42,15.6Ｈz),1.83(1Ｈ,br m),1.6 1-1.39(2Ｈ,br m),1.47(3Ｈ,s),1.44(6Ｈ,s),1.30(1Ｈ,br m)及び0.98-0.79(12 Ｈ,br m)工程Ｇ: Ｎ4-(ヒドロキシカルバモイル-メチル)-2,Ｎ4-ジイソブチル-Ｎ1,Ｎ1-ジメチル- サクシナミド [(3Ｒ-ジメチルカルバモイル-5-メチル-ヘキサノイル)-イソブチル-アミノ]- 酢酸tert-ブチルエステル(1.60g、0.0045mol)の氷冷サンプルに、ジクロロメタ ン(10ml)中の50％ＴＦＡを加えた。得た反応混合物を一晩4℃に置いた。溶媒を 減圧下で除去し、残留物をトルエンで共沸混合し、エチルアセテート(80ml)中で 採取し、水(100ml)で洗浄した。有機相を無水ＭgＳＯ4で乾燥、ろ過し、溶媒を 減圧下で除去して粗製油状物(2.23g、残留ＴＦＡを含む)として得た表題化合物 をさらなる精製をせずに用いた。1Ｈ ＮＭＲ;δ(ＣＤＣl3、回転異性体の2:1混 合物),4.38-3.95(2Ｈ,br m),3.41(1Ｈ,m),3.34-3.07(2Ｈ,br m),3.20(1Ｈ,s),3. 18(2Ｈ,s),3.02-2.74(1Ｈ,br m),2.99(2Ｈ,s),2.98(1Ｈ,s),2.55-2.34(1Ｈ,br m ),1.90(1Ｈ,br m),1.60-1.22(3Ｈ,br m)及び1.01-0.79(12Ｈ,br m)工程Ｈ: Ｎ4-(ベンジルオキシカルバモイル-メチル)-2,Ｎ4-ジイソブチル-Ｎ1,Ｎ1-ジメ チル-サクシナミド Ｎ4-(ヒドロキシカルバモイル-メチル)-2,Ｎ4-ジイソブチル- Ｎ1,Ｎ1-ジメチル-サクシナミド(1.30g、0.0041mol)をＤＭＦ(10ml)に溶解させ 、ＮＭＭ(0.56g、0.0041mol)次いでＥＤＣ(0.95g、0.005mol)とＨＯＢt(0.67g、 0.005mol)で0℃で処理した。反応混合物を0℃で20分間、次いで環境温度で2時間 撹拌後、Ｏ-ベンジルヒドロキシルアミン(0.76g、0.0062mol)を加えた。反応混 合物を室温でさらに1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留粗製油状物 をエチルアセテート(100ml)中で採取した。溶液を飽和の水性ＮaＨＣＯ3、1ＭＨ Ｃl及びブラインで連続的に洗浄し、無水ＭgＳＯ4で乾燥、ろ過し、粗製油状物 に真空濃縮した。粗製油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジ クロロメタン中5％-10％メタノールで勾配溶出)で精製し、表題化合物を白色固 体(0.49g、29％)として得た。 1Ｈ ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),7.38-7.21(5Ｈ,br m ),4.75(2Ｈ,s),4.11-3.65(2Ｈ,br m),3.25(1Ｈ,br m),3.17-297(2Ｈ,br m),3.07 (3Ｈ,s),2.81(3Ｈ,s),2.79-224(2Ｈ,br m),1.75(1Ｈ,br m),1.55-1.25(3Ｈ,br m )及び0.91-0.64(12Ｈ,br m)工程Ｉ: Ｎ4-ヒドロキシカルバモイルメチル-2,Ｎ4-ジイソブチル-Ｎ1,Ｎ1-ジメチル-サ クシナミド Ｎ4-(ベンジルオキシカルバモイル-メチル)-2,Ｎ4-ジイソブチル-Ｎ1,Ｎ1-ジ メチル-サクシナミド(0.45g、0.0011mol)をエタノール(5.0ml)に溶解させ、10％ パラジウム炭(100mg)を加えた。水素を室温で1時間混合物にバブルした。触媒を ろ過で除去し、溶媒を減圧下で除去して、炭の混入した粗製固体を得た。次いで 、固体 をカラムクロマトグラフィー(酸洗浄シリカゲル、ジクロロメタン中5％メタノー ル)で精製し、白色泡状固体(340mg、96％)として表題化合物を得た。 1Ｈ-ＮＭ Ｒ;δ(ＣＤＣl3、回転異性体の3:1混合物),11.65(0.25Ｈ,s),10.15(0.75Ｈ,s),7 .89(1Ｈ,br s),4.59(0.75Ｈ,d,Ｊ=16.4Ｈz),4.33(0.25Ｈ,d,Ｊ=17.8Ｈz),3.90(0 .25Ｈ,d,Ｊ=17.8Ｈz),3.66(1Ｈ,m),3.56(0.75Ｈ,d,Ｊ=16.5Ｈz),3.40(1.5Ｈ,m), 3.13(0.75Ｈ,s),3.11(2.25Ｈ,s),2.95(2.25Ｈ,s),2.93(0.75Ｈ,s),2.92(0.5Ｈ,m ),2.79(0.75Ｈ,m),2.67(0.25Ｈ,m),2.35(0.25Ｈ,m),2.23(0.75Ｈ,dd,J=4.6Ｈz,1 4.6Ｈz),1.92(1Ｈ,m),1.62(1Ｈ,m),1.39(2Ｈ,m),1.02-0.78(12Ｈ,br m);13Ｃ-Ｎ ＭＲ;δ(ＣＤＣl3),176.6,176.5,173.9,172.5,165.8,56.7,54.0,50.0,48.6,40.9 ,37.4,37.3,36.5,35.9,35.8,35.0,34.3,31.4,28.1,26.6,25.3,23.4,23.3,22.4,2 1.5,21.3,19.8及び13.8 実験値 Ｃ 56.95,Ｈ 9.35,Ｎ 12.34％;Ｃ16Ｈ31Ｎ3Ｏ4 0.5Ｈ2Ｏ 理論値 Ｃ 56.78％,Ｈ 9.53％,Ｎ 12.42％ 実施例30 Ｎ4-ヒドロキシカルバモイルメチル-2,Ｎ4-ジイソブチル-Ｎ1-メチル-サクシナ ミド 工程Ａ: 5-メチル-3-メチルカルバモイル-ヘキサン酸tert-ブチルエステル ジクロロメタン(25ml)中の2Ｒ-イソブチル-コハク酸4-tert-ブチルエステル(2 .60g、11.3mmol)の氷冷溶液にペンタフルオロフェノ ール(2.28g、12.4mmol)次いでＥＤＣ(2.38g、12.4mmol)を加えた。混合物を0℃ で0.5時間、次いで室温で2時間撹拌した。溶液を0℃に冷却し、メチルアミン(エ タノール中8Ｍ溶液、3.5ml、28.2mmol)で処理し、室温に温め、さらに2時間撹拌 した。溶液を1Ｍ Ｎa2ＣＯ3溶液、1Ｍ ＨＣl及びブラインで連続的に洗浄し、無 水ＭgＳＯ4で乾燥、ろ過し、蒸発させて表題化合物を油状物(2.61g、94％)とし て得た。 1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤＣl3),5.79(1Ｈ,br m),2.79(3Ｈ,d,Ｊ=4.9Ｈz),2 .58(2Ｈ,m),2.30(1Ｈ,m),1.70-1.49(2Ｈ,br m),1.42(9Ｈ,s),1.17(1Ｈ,m),0.90( 3Ｈ,d,Ｊ=4.8Ｈz)及び0.87(3Ｈ,d,Ｊ=4.7Ｈz)工程Ｂ: 5-メチル-3-メチルカルバモイル-ヘキサン酸 5-メチル-3-メチルカルバモイル-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(2.12g、8.7 mmol)を実施例30(工程Ｂ)に記載の酸分解(acidolysis)で脱保護し、表題化合物( 2.12g、残留溶媒含む)を得た。 1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤＣl3),6.40(1Ｈ,br m),2.8 3(3Ｈ,d,Ｊ=4.6Ｈz),2.70(1Ｈ,m),2.69(1Ｈ,m),2.52(1Ｈ,m),1.69-1.48(2Ｈ,br m),1.30(1Ｈ,m),0.92(3Ｈ,d,Ｊ=6.5Ｈz)及び0.89(3Ｈ,d,Ｊ=64Ｈz)工程Ｃ: 5-メチル-3-メチルカルバモイル-ヘキサン酸2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル エステル ジクロロメタン(10ml)中の5-メチル-3-メチルカルバモイル-ヘキサン酸(0.40g 、2.13mmol)の氷冷溶液にペンタフルオロフェノール(0.43g、2.35mmol)及びＥＤ Ｃ(0.45g、2.35mmol)を加えた。混合物を 室温で2時間撹拌、多量のジクロロメタンで希釈し、1Ｍ Ｎa2ＣＯ3溶液、1Ｍ Ｈ Ｃl及びブラインで連続的に洗浄した。有機相を乾燥(無水ＭgＳＯ4)、ろ過し、 蒸発させて表題化合物を油状物(0.38g、56％)として得、さらなる精製をせずに 工程Ｄに用いた。 1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤＣl3),5.77(1Ｈ,m),3.10(1Ｈ,m),2.83(3 Ｈ,d,Ｊ=4.7Ｈz),2.75(2Ｈ,m),1.70(1Ｈ,m),1.59(1Ｈ,m),1.31(1Ｈ,m),0.95(3Ｈ ,d,Ｊ=4.9Ｈz)及び0.93(3Ｈ,d,Ｊ=4.8Ｈz)工程Ｄ: イソブチルアミノ-酢酸ベンジルエステル トルエン(200ml)中のベンジルブロモアセテート(17.1g、74.6mmol)の氷冷溶液 に、撹拌しながらイソブチルアミン(14.8ml、150mmol)を加えた。反応混合物を 室温に温め、次いで1.5時間還流で加熱後、一晩室温に冷却した。溶媒を減圧下 で除去し、残留物をエチルアセテートに溶解させ、ブラインで洗浄した。有機相 を乾燥(無水ＭgＳＯ4)、ろ過し、蒸発させて得た油状物をカラムクロマトグラフ ィー(シリカゲル、ヘキサン中25％エチルアセテート)でさらに精製し、表題化合 物を黄色油状物(8.96g、54％)として得た。1Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤＣl3),7.35(5Ｈ, m),5.18(2Ｈ,s),3.45(2Ｈ,s),2.41(2Ｈ,d,Ｊ=6.8Ｈz),1.74(2Ｈ,m)及び0.92(6Ｈ ,d,Ｊ=6.8Ｈz)工程Ｅ: [イソブチル-(5-メチル-3-メチルカルバモイル-ヘキサノイル)-アミノ]-酢酸ベ ンジルエステル ＤＭＦ(5ml)中の5-メチル-3-メチルカルバモイル-ヘキサン酸 2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニルエステル(350mg、0.99mmol)の氷冷溶液に、 イソブチルアミノ-酢酸ベンジルエステル(110mg、0.49mmol)を撹拌しながら加え た。反応混合物を室温に温め、2日間撹拌し、次いで50℃で3時間撹拌した。溶媒 を減圧下で除去し、残留物をエチルアセテートに溶解させ、溶液を1Ｍ ＨＣl、1 Ｍ Ｎa2ＣＯ3及びブラインで連続的に洗浄した。有機相を乾燥(ＭgＳＯ4)、ろ過 し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5 0→100％エチルアセテート)で精製し、無色油状物(130mg、70％)として表題化合 物を得た。 1Ｈ-ＮＭＲ:δ(ＣＤＣl3、回転異性体),7.33(5Ｈ,m),6.17(1Ｈ,m), 5.15(1Ｈ,m),4.21(1Ｈ,m),3.91(1Ｈ,m),3.41-2.95(2Ｈ,br m),2.81(2Ｈ,m),2.75 (3Ｈ,m),2.32(1Ｈ,m),1.91-1.40(3Ｈ,br m),1.28-1.05(1Ｈ,m)及び0.85(12Ｈ,m)工程Ｆ: [イソブチル-(5-メチル-3-メチルカルバモイル-ヘキサノイル)-アミノ]-酢酸 表題化合物は、実施例30(工程Ｄ)記載の触媒の水素化により、[イソブチル-(5 -メチル-3-メチルカルバモイル-ヘキサノイル)-アミノ]-酢酸ベンジルエステル( 0.74g、1.96mmol)から製造した。白色泡状物(0.58g、99％) 1Ｈ-ＮＭＲ:δ(Ｃ ＤＣl3),4.27-3.78(3Ｈ,br m),3.31-2.84(2Ｈ,br m),2.69(1Ｈ,m),2.59(3Ｈ,m), 2.77-2.26(2Ｈ,m),1.79(1Ｈ,m),1.53-1.30(1Ｈ,m),1.13(1Ｈ,m)及び0.90-0.69(1 2Ｈ,m)工程Ｇ: Ｎ4-(ベンジルオキシカルバモイル-メチル)-2,Ｎ4-ジイソブチル-Ｎ1- メチル-サクシナミド 表題化合物は、実施例30(工程Ｈ)記載と類似の方法により、[イソブチル-(5- メチル-3-メチルカルバモイル-ヘキサノイル)-アミノ]-酢酸(0.55g、1.83mmol) から製造した。粗製生成物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサ ン中80→100％エチルアセテートで勾配溶出)で精製した。 収率:0.34g(46％) 1 Ｈ-ＮＭＲ;δ(ＣＤ3ＯＤ),7.25(5Ｈ,m),4.75(2Ｈ,m),4.05-3.65(2Ｈ,br m),3.1 6-2.98(2Ｈ,br m),2.87-2.42(2Ｈ,br m),2.56(3Ｈ,s),1.75(1Ｈ,m),1.41(2Ｈ,m) ,1.16(1Ｈ,m)及び0.87-0.64(12Ｈ,m)工程Ｈ: Ｎ4-ヒドロキシカルバモイルメチル-2,Ｎ4-ジイソブチル-Ｎ1-メチル-サクシナ ミド Ｎ4-(ベンジルオキシカルバモイル-メチル)-2,Ｎ4-ジイソブチル-Ｎ1-メチル- サクシナミド(0.30g、0.74mmol)を実施例30(工程Ｉ)に記載の触媒の水素化で脱 保護、次いでカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中5％メタ ノール)で精製し、白色の吸湿性固体として生成物を得た。 mp.60.5-61.5℃ 1 Ｈ-ＮＭＲ:δ(ＣＤ3ＯＤ),4.16-3.62(2Ｈ,br m),3.31-2.82(2Ｈ,br m),2.69(1Ｈ ,m),2.58(4Ｈ,m),2.30(1Ｈ,m),1.82(1Ｈ,m),1.42(2Ｈ,m),1.18(1Ｈ,m)及び0.78( 12Ｈ,br m) 13Ｃ-ＮＭＲ:δ(ＣＤ3ＯＤ),178.6,178.4,174.7,174.5,168.3,167. 9,57.5,55.4,48.6,43.1,43.0,42.6,42.3,37.0,32.7,28.9,28.0,27.0,26.3,23.6, 23.3,22.6,20.5,20.3及び14.4ＩＲ(ＫＢr)νmax3309,2957,2871,1681,1636,1560 及び1490cm-l
【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年６月２５日 【補正内容】 てもよい 二価のＣ1-Ｃ20の直鎖又は分枝アルキル又はＣ2-Ｃ20のアルケニル基を示す、但 し、Ｒ2は水素を示さない ; Ｙはカルボニル(-Ｃ(=Ｏ)-)又はスルホニル(-(ＳＯ2)-)基を示し; Ｚは (Ａ)基Ｒ2が上述のように定義されるが、但し(i)Ｙはスルホニル基であり、Ｚは アリールもしくはヘテロアリール基でない、(ii) Ｙがカルボニル基であり、Ｚが Ｙに関連する2-位置においてカルボキシルにより置換されるアルキル基でない、 及び(iii)Ｚが2-カルボキシシクロペンチル又は2-カルボキシシクロヘキシルで ない、 又は (Ｂ)式(III)の基 (式中、Ｒ5が水素もしくは(Ｃ1-Ｃ6)アルキルを示し; Ｒ6が、存在するいずれかの官能基が保護されていてもよい天然又は非天然 αアミノ酸の特徴的な側鎖を示し; Ｒ7が、水素、Ｃ1-Ｃ6アルキル、(Ｃ1-Ｃ4)パーフルオロアルキル;又は基Ｄ -(Ｃ1-Ｃ6)アルキル(式中、Ｄは水素、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキ ルチオ、アシルアミノ、任意に置換されるフェニルもしくはヘテロアリール、Ｎ Ｈ2又はモノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ;又は 任意にベンゼン環もしくは複素環式環に縮合されてもよく、か つ環のいずれかが任意に置換されいてもよいフェニル基;又は 複素環式環が任意にベンゼン環もしくはさらなる複素環式環に縮合されてもよ く、かつ環のいずれかが任意に置換されていても 非芳香性シクロアルケニル又は5-8員の非芳香性複素環式基]を示す式-ＣＨＲ3Ｒ4 の基; を示す請求項1記載の化合物。 ル、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリ プト-もしくはカルボキシル基が任意に保護されるか又はカルボ イミド、サクシニミド、ナフタタルイミド、2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1Ｈ-ベ ンズ[d,e]イソキノール-2-イル、カルバモイル、モノ(低級アルキル)カルバモイ ル、ジ(低級アルキル)カルバモイル、ジ(低級アルキル)アミノ、カルボキシ低級 アルカノイルアミノ、 ある請求項1-3のいずれか1つに記載の化合物。 ５．Ｒ1が、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソブチル、 tert-ブチル、2,2-ジメチルプロピル、シクロヘキシ ル、フェニル、ヒドロキシメチル、2-メトキシエチル、2-メチルチオエチル、2- メチルスルホニルエチル、4-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)ブチル、4-(Ｎ,Ｎ-ジメチ ルグリシルアミノ)ブチル、アリル、メトキシメチル、フェニルメチル、フタル イミドメチル、2-フタルイミドエチル、4-モルホリノエチル、4-チオモルホリノ エチル、2-メチルチアゾール-4-イルメチル、テトラゾール-5-イルメチル、6-ク ロロピペロニル、1-ピラゾリルメチル、ピリド-3-イルメチル、1-メチル-4-イミ ダゾリルメチル、Ｎ-メチルピリド-4-イル、2-(ピリド-3-イルオキシ)エチル、 メチルチオメチル、ベンジルチオメチル又はチエニルスルファニルメチルである 請求項1-3のいずれか1つに記載の化合物。 ６． Ｒ1が、水素である請求項1-3のいずれか1つに記載の化合物。７． Ｒ2が、水素、イソブチル、n-ブチル、イソプロピル、3-メチルブチル、1- メチルプロピル、tert-ブチル、n-ペンチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、n- ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、n-ウンデシル、n-ドデシル、n-ヘ キサデシル、n-トリデシル、n-テトラデシル、n-ペンタデシル、n-ヘプタデシル 、n-オクタデシル、n-ノナデシル、n-エイコシル、n-ヘンエイコシル、n-ドコシ ル、n-トリコシル、n-テトラコシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、 2-シクロヘキシルエチル、3-シクロヘキシルプロピル、4-シクロヘキシルブチル 、5-シクロヘキシルペンチル、3-メトキシカルボニルプロピル、4-メトキシカル ボニルブチル、3-カルボキシプロピル、5-メトキシカルボニルペンチル、5- カルボキシペンチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ベンジル、4-フェニルベンジ ル、2-、3-又は4-フルオロベンジル、2-、3-又は4-クロロベンジル、2,4-ジクロ ロベンジル、4-メチルベンジル、2-、3-又は4-メトキシベンジル、3,4,5-トリメ トキシベンジル、2-、3-又は4-エトキシベンジル、4-(4-メトキシベンジル)ベン ジル、4-フェノキシ-2-クロロベンジル、4-([1,2,3]-チアジアゾール-4-イル)ベ ンジル、ナフタレン-2-イルメチル、ピリド-2-、3-又は4-イルメチル、ピリド-2 -、3-又は4-イルエチル、ピペリド-2-、3-又は4-イルメチル、ピペリド-2-、3- 又は4-イルエチル、4-テトラヒドロピラニルメチル、2-(4-モルホリノ)エチル、 6-クロロピペロニル、ピペロン-7-イル、2-メチルチアゾール-4-イルメチル、チ アゾール-4-イルメチル、2-キノリルメチル、2-フェニルエチル、4-フェニルブ チル、2-フェニル-1-カルボキシ-エチル、3-フェニルプロピル、3-モルホリン-4 -イル-プロピル、4-フェニルブチル、5-フェニルペンチル、テトラヒドロフラン -2-イルメチル、プロピルオキシメチル、プロピルスルファニル、3-メトキシプ ロピル、3-エトキシプロピル、3-プロポキシプロピル、3-ブトキシプロピル、4- メトキシブチル、4-エトキシブチル、4-プロポキシブチル、4-ブトキシブチル、 5-メトキシペンチル、5-エトキシペンチル、6-メトキシヘキシル、6-エトキシヘ キシル、13-メトキシトリデシル、3-ウンデシルオキシプロピル、4-デシルオキ シブチル、5-ノニルオキシペンチル、6-オクチルオキシヘキシル、7-ヘプチルオ キシヘプチル、8-ヘキシルオキシオクチル、2-(2-メトキシエトキシ)エ チル、2-(2-メトキシエトキシ(2-エトキシ))エチル、3-(2-メトキシエトキシ)プ ロピル、2-フェノキシ-エチル、2-(4-メトキシ-フェノキシ)-エチル、3-ヒドロ キシプロピル、4-ヒドロキシブチル、5-ヒドロキシペンチル、6-ヒドロキシヘキ シル、7-ヒドロキシヘプチル、8-ヒドロキシオクチル、7,8-ジヒドロオキシオク チル、2-カルボキシエチル、3-カルボキシプロピル、4-カルボキシブチル、6-カ ルボキシヘキシル、7-カルボキシヘプチル又は8-カルボキシオクチルである前述 の請求項いずれか1つに記載の化合物。８． Ｒ2が水素、n-ブチル、イソブチル、3-メチルブチル n-ヘキシル、n-オク チル、n-ノニル、n-デシル、n-ドデシル、n-ヘキサデシル、ベンジル、4-クロロ ベンジル、2,4-ジクロロベンジル、2-メトキシベンジル、2-エトキシベンジル 4-フェノキシ-2-クロロベンジル、4-([1,2,3]-チアジアゾリル-4-イル)ベンジル 、ナフタレン-2-イルメチル、2-フェニルエチル、2-(4-モルホリノ)エチル、3- フェニルプロピル、3-メトキシカルボニルプロピル、5-メトキシカルボニルペン チル、3-カルボキシ-プロピル、5-カルボキシ-ペンチル、3-メトキシプロピル、 3-エトキシプロピル、3-ブトキシプロピル、2-フェノキシエチル、2-(4-メトキ シ-フェノキシ)エチル、シクロヘキシルメチル又はテトラヒドロフラン-2-イル メチルである請求項1-6のいずれか1つに記載の化合物。９． Ｒ2がイソブチル、3-メチルブチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、n- ドデシル、ベンジル、2-メトキシベンジル、2-エトキシベンジル、4-クロロベン ジル、2,4-ジクロロベンジル、4-フェ ノキシ-2-クロロベンジル、4-([1,2,3]-チアジアゾリル-4-イル)ベンジル、ナフ タレン-2-イルメチル、5-メトキシカルボニルペンチル、2-フェニルエチル、3- フェニルプロピル、2-モルホリン-4-イル-エチル又はシクロヘキシルメチルであ る請求項1-6のいずれかに記載の化合物。10 ． Ｚが式(III)の基でなく、Ｙがスルホニル又はカルボニルであり、Ｚが請求 項7でＲ2について上記に記載した特定の基のいずれかである前述の請求項いずれ か1つに記載の化合物。11 ． Ｚが、水素、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキ シル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ペンタデシル、n-ヘキサデシル又はベンジル である請求項10記載の化合物。現在好ましいのは、n-ヘキサデシル、n-オクチル 、n-ブチル、n-プロピル又はベンジルである。12 ． Ｚが式(III)の基でなく、Ｙがカルボニルであり、Ｚがフェニル、4-メチル フェニル、4-tert-ブチルフェニル、3-メチルフェニル、4-クロロフェニル、4- ブロモフェニル、4-フルオロフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、4-アミ ノフェニル、4-N,N-ジメチルアミノフェニル、2,4,6-トリメチルフェニル、2,4, 6-イソプロピルフェニル、4-メトキシフェニル、2,6-ジメトキシフェニル、3,4- ジメトキシフェニル、4-エトキシフェニル、4-n-ヘキシルオキシフェニル、4-n- ブチルオキシフェニル、4-(2-メチルブチルオキシフェニル、4-n-ヘプチルオキ シフェニル、4-ベンジルオキシオキシフェニル、4-イソプロピルオキシフェニル 、4-エトキシエトキ シフェニル、2.3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、1-ナフチル、2-ナフチル、2- チエニル又は2-アセトアミド-4-メチル-チアゾール-5-イル、3,5-ジメチルイソ キサゾール-5-イル又は2,4-ジメチルイソキサゾール-5-イルである請求項1-9の いずれか1つに記載の化合物。13 ． Ｚが式(III)の基であり、Ｒ5が水素又はメチルである請求項1-9のいずれか1 つに記載の化合物。14 ． Ｒ6が、天然のアミノ酸の側鎖、ＣＨ2(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキル、Ｃ(Ｃ1-Ｃ6 アルキル)3、α-位置においてＣ1-Ｃ6アルキル又はＲ14で置換される3-8員のシ クロアルキル基、アダマント-1-イル、ＣＨ(Ｐh)2、ＣＨ(Ｃ1-Ｃ4パーフルオロ アルキル)2、Ｃ(Ｃ1-Ｃ4パーフルオロアルキル)3又はＣ(Ｃ1-Ｃ6アルキル)2Ｒ11 [式中、Ｒ11は、ＯＨ、ＳＨ、ＯＰh、ＯＣＨ2Ｐh、Ｓ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ＳＰh 、ＳＣＨ2Ｐh、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ4)パーフルオロアルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯ2( Ｃ1-Ｃ6)アルキル、任意に置換されるフェニル又は任意に置換されるヘテロアリ ール]である請求項13に記載の化合物。15 ． Ｒ6が、i-プロピル、sec-ブチル、フェニルメチル、シクロヘキシルメチル 、tert-ブチル、1,1-ジエチルプロプ-1-イル、1-シクロプロピルエチル、アダマ ント-1-イル、2-フルオロプロプ-2-イル、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロプ-2 -イル、2-ヒドロキシプロプ-2-イル、2-チオプロプ-2-イル、2-メチルチオプロ プ-2-イル、2-ベンジルチオプロプ-2-イル又は2-フェニルプロプ-2-イルである 請求項14に記載の化合物。16 ． Ｒ6が、i-ブチル、フェニルメチル、2-メルカプト-2-メチルエチル又はt-ブ チルである請求項14に記載の化合物。17 ． Ｒ7が、Ｃ1-Ｃ6アルキル、(Ｃ1-Ｃ4)パーフルオロアルキル又は基Ｄ-(Ｃ1- Ｃ6アルキル)[式中、Ｄはヒドロキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキ ルチオ、アシルアミノ、任意に置換されるフェニル又はヘテロアリールを示す] である請求項13-16のいずれか1つに記載の化合物。18 ． Ｒ7が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキ シプロピル、2,2-ジメチル-3-ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、メトキ シエチル、エトキシエチル、メトキシプロピル、2,2-ジメチル-3-メトキシプロ ピル、2,2-ジメチル-3-エトキシプロピル、2-エチルチオエチル、2-アセトキシ エチル、Ｎ-アセチル-アミノエチル、3-(2-ピロリドン)プロピル、任意に置換さ れるフェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、 フェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、3, 4-ジメトキシフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロ フェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3,4-ジク ロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、2-ブロモフェニル、3-ブロモフェニル、 4-ブロモフェニル、2-ヨードフェニル、3-ヨードフェニル、4-ヨードフェニル、 2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、3,4-ジメチル、2-t- ブチルフェニル、3-t-ブチルフェニル、4-t-ブチルフェニル、4-t-ブチル-2,6- ジメチル フェニル、2-ニトロフェニル、3-ニトロフェニル、4-ニトロフェニル、2-シアノ フェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、2-アセチルフェニル、3-アセ チルフェニル、4-アセチルフェニル、2-メチルスルホニルフェニル、3-メチルス ルホニルフェニル、4-メチルスルホニルフェニル、2-トリフルオロメチルフェニ ル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、3,5-ジト リフルオロメチルフェニル、2-アミノフェニル、3-アミノフェニル、4-アミノフ ェニル、2-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノフェニル、3-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノフェニル、 4-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノフェニル、2-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシフェニ ル、4-ヒドロキシフェニル、2-ナフチル、フラン-2-イル、チエン-2-イル、ピロ ル-2-イル、テトラヒドロフラン-2-イル、イミダゾール-2-イル、チアゾール-2- イル、オキサゾール-2-イル、1,2,4-オザジアゾール-5-イル、1,2,4-オザジアゾ ール-3-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、1,2,4-チアジアゾール-5-イル 、1,3,4-チアジアゾール-2-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジ ン-4-イル、ピペラジン-1-イル、インドール-2-イル、ベンズイミダゾール-2-イ ル、ベンゾトリアゾール-2-イル、ピラジン-2-イル、1,2-ピリダジン-3-イル、1 ,3-ピリミジン-5-イル、1,3-ジチアン-2-イル、ベンゾ[b]チエン-2-イル、イソ キサゾール-5-イル又はキノリン-3-イルである請求項17記載の化合物。19 ． Ｒ7が、メチル、t-ブチル、フェニル、3-ピリジル、ベンジル又は2-チアゾ リルである請求項17記載の化合物。20 ． Ｒ8が、水素、メチル又はエチルである請求項12-19のいずれか1つに記載の 化合物。21 ． 2-[ベンジル-(オクタン-1-スルホニル)-アミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-アセトアミ ド、 Ｎ-ヒドロキシ-2-[(2-メトキシ-ベンジル)-(オクタン-1-スルホニル)-アミノ] -アセトアミド、 2-[(2-エトキシ-ベンジル)-(オクタン-1-スルホニル)-アミノ]-Ｎ-ヒドロキシ -アセトアミド、 Ｎ-ヒドロキシ-2-[(ナフタレン-2-イル-メチル)-(オクタン-1-スルホニル)-ア ミノ]-アセトアミド、 2-[(4-クロロ-ベンジル)-(オクタン-1-スルホニル)-アミノ]-Ｎ-ヒドロキシ- アセトアミド からなる群から選択される化合物、及びその塩、溶媒化物又は水和物。22 ． 前述の請求項いずれかに記載の化合物及び医薬学的に受容な担体を含む医薬 組成物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＢＬ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＢＬ ＡＣＣ 9454−4Ｃ ＡＣＣ ＡＣＫ 9454−4Ｃ ＡＣＫ ＡＤＳ 9454−4Ｃ ＡＤＳ ＡＤＵ 9454−4Ｃ ＡＤＵ 31/535 ＡＢＧ 9454−4Ｃ 31/535 ＡＢＧ Ｃ０７Ｃ 259/06 9451−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 259/06 311/06 7419−4Ｈ 311/06 311/13 7419−4Ｈ 311/13 Ｃ０７Ｄ 285/06 9737−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 285/06 295/12 9737−4Ｃ 295/12 Ｚ 521/00 7822−4Ｃ 521/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＲＵ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 ウィッタカー マーク イギリス国、オーエックス４ ５エルワ イ、オックスフォード カウリー、ウォト リントン ロード（番地なし）ブリティッ シュ バイオテック ファーマシューティ カルズ リミテッド (72)発明者 ベケット レイモンド ポール イギリス国、オーエックス４ ５エルワ イ、オックスフォード カウリー、ウォト リントン ロード（番地なし）ブリティッ シュ バイオテック ファーマシューティ カルズ リミテッド

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．一般式(II)の化合物 [式中、Ｘは-ＣＯ2Ｈ又は-ＣＯＮＨＯＨ基を示し; Ｒ1は、存在するいずれかの官能基が保護されていてもよい天然 又は非天然のαアミノ酸の特徴的な側鎖を示し; Ｒ2は(i)基Ｚ1-Ｑ-Ｗ-、又は(ii)存在する2つの基Ｚ1-Ｑ-Ｗ-のそれぞれが同 じか、もしくは異なっていてもよい(Ｚ1-Ｑ-Ｗ-)2ＣＨ-であって、(i)と(ii)の 両方の場合に: Ｚ1が、水素又は任意に置換されるアリール、ヘテロアリール、非芳香性のヘ テロサイクリル、シクロアルキル又はシクロアルケニル基を示し、かつ -Ｑ-Ｗ-がともに1つの結合を示すか、又は Ｑが、1つの結合又は-Ｏ-又は-Ｓ-を示し、Ｗが (a)1以上の隣り合っていないエーテルもしくはチオエーテル結合もしくはＲx が水素である-Ｎ(Ｒx)-基又はＣ1-Ｃ6アルキルで介在されてもよく、及び/又は (b)ＡlkがＣ1-Ｃ6アルキルを示す-ＯＨ、-ＳＨ、-Ｏ(Ａlk)、-Ｓ(Ａlk)、ハロ ゲン、-ＮＨ2、-ＮＨ(Ａlk)、-Ｎ(Ａlk)2、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＯ2(Ａlk)、-ＣＯ(Ａl k)、-ＣＨＯ、-ＣＯＮＨ2、-ＣＯＮＨ(Ａlk)、-ＣＯＮ(Ａlk)2、-(Ａlk)ＯＨ、- (Ａlk)ＳＨ及び-ＮＨＣＯ(Ａlk)から選択される1以上の置換基を有してい てもよい 二価のＣ1-Ｃ20の直鎖又は分枝アルキル又はＣ2-Ｃ20のアルケニル基を示し; Ｙはカルボニル(-Ｃ(=Ｏ)-)又はスルホニル(-(ＳＯ2)-)基を示し; Ｚは (Ａ)基Ｒ2が上述のように定義されるが、但し、Ｙはスルホニル基であり、Ｚは アリールもしくはヘテロアリール基でない、又は (Ｂ)式(III)の基 (式中、Ｒ5が水素もしくは(Ｃ1-Ｃ6)アルキルを示し; Ｒ6が、存在するいずれかの官能基が保護されていてもよい天然又は非天然 αアミノ酸の特徴的な側鎖を示し; Ｒ7が、水素、Ｃ1-Ｃ6アルキル、(Ｃ1-Ｃ4)パーフルオロアルキル; 又は基Ｄ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル(式中、Ｄは水素、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ6 )アルキルチオ、アシルアミノ、任意に置換されるフェニルもしくはヘテロアリ ール、ＮＨ2又はモノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ;又は 任意にベンゼン環もしくは複素環式環に縮合されてもよく、かつ環のいずれか が任意に置換されいてもよいフェニル基;又は 複素環式環が任意にベンゼン環もしくはさらなる複素環式環に縮合されてもよ く、かつ環のいずれかが任意に置換されていても よい複素環式環であり; Ｒ8が水素もしくは(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基である)を示す;] 又はその塩、水和物又は溶媒化物。 ２．Ｒ2が、(i)基Ａr-Ｑ-Ｗ-[Ａrは任意に置換されるアリール又はヘテロアリー ルを示し、Ｑは1つの結合又は-Ｏ-又は-Ｓ-を示し、かつＷはＯＨ、ＯＭe、ハロ ゲン、ＮＨ2、ＮＭeＨ、ＮＭe2、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｍe、ＣＯＭe、ＣＨＯ、ＣＯＮ Ｈ2、ＣＯＮＨＭe、ＣＯＮＭe2、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨＣＯＭeから選択される1以上 の置換基を有し得る二価のＣ1-Ｃ20の直鎖又は分枝鎖アルキル部分を示す];(ii) ヘテロサイクリル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、シクロアルキル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又はシ クロアルケニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基;又は(iii)鎖状の飽和又は不飽和Ｃ2-Ｃ20 の炭化水素鎖であって、その鎖が (a)1以上の隣り合っていない-Ｏ-又は-Ｓ-原子又はＲxが水素、メチルもしく はエチルである-Ｎ(Ｒx)-基で介在されてもよく、及び/又は (b)(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ＯＨ、ＯＭe、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＭeＨ、ＮＭe2、 ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｍe、ＣＯＭe、ＣＨＯ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＭe、ＣＯＮＭe2、 ＣＨ2ＯＨ、ＮＨＣＯＭeから選択される1以上の基で置換されてもよい、 但し、鎖の上限の長さは28個以下のＣ、Ｏ、Ｓ及びＮ原子;を示し、かつ Ｚが: (Ａ)その基が任意にベンゼン環もしくは複素環式環に縮合されて いてもよい、任意に置換される(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ4-Ｃ8)非芳香性シ クロアルケニル又は5-8員の非芳香性複素環式基;又は (Ｂ)Ｒ3及びＲ4が、個々に 水素;又は 任意に置換されるアリール、ヘテロアリール、(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ4 -Ｃ8)非芳香性シクロアルケニル又は5-8員の非芳香性複素環式基;又は 基-[Ａlk]nＲa[Ａlkは、任意に置換される(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又は1以上の隣り 合っていない-Ｏ-もしくは-Ｓ-原子もしくは-Ｎ(Ｒb)-基(Ｒbは水素原子もしく は(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基)で任意に介在される(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル基であり、nは 0又は1であり、Ｒaは(i)水素又は(ii)任意に置換される(Ｃ1-Ｃ17)アルキル、1 以上の隣り合っていない-Ｏ-もしくは-Ｓ-原子もしくは-Ｎ(Ｒb)-基(Ｒbは水素 原子もしくは(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基)で任意に介在される(Ｃ2-Ｃ17)アルケニル又 は(Ｃ2-Ｃ17)アルキニル基、又は(iii)任意に置換されるアリール、ヘテロアリ ール、(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ4-Ｃ8)非芳香性シクロアルケニルもしくは 5-8員の非芳香性複素環式基]を示す式-ＣＨＲ3Ｒ4の基; を示す請求項1記載の化合物。 ３．Ｒ2が、フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヘテロサイクリル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル 、シクロアルキル(Ｃ1-Ｃ6)アルキルもしくはシクロアルケニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキ ル基又は鎖状の飽和もしくは不飽和Ｃ2-Ｃ20の炭化水素鎖であって、その鎖が、 (a)1以上の隣り合っていない-Ｏ-又は-Ｓ-原子又はＲxが水素、メ チルもしくはエチルである-Ｎ(Ｒx)-基で介在されてもよく、及び/又は (b)(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ＯＨ、ＯＭe、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＭeＨ、ＮＭe2、 ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｍe、ＣＯＭe、ＣＨＯ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＭe、ＣＯＮＭe2、 ＣＨ2ＯＨ、ＮＨＣＯＭeから選択される1以上の基で置換され得る、 但し、鎖の上限の長さは28個以下のＣ、Ｏ、Ｓ及びＮ原子;を示し、かつ Ｚが: (Ａ)その基が任意にベンゼン環もしくは複素環式環に縮合されていてもよい、 任意に置換される(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ4-Ｃ8)非芳香性シクロアルケニ ル又は5-8員の非芳香性複素環式基;又は (Ｂ)Ｒ3及びＲ4が、個々に 水素;又は 任意に置換されるアリール、ヘテロアリール、(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ4 -Ｃ8)非芳香性シクロアルケニル又は5-8員の非芳香性複素環式基;又は 基-[Ａlk]nＲa[Ａlkは、任意に置換される(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又は1以上の隣り 合っていない-Ｏ-もしくは-Ｓ-原子もしくは-Ｎ(Ｒb)-基(Ｒbは水素原子もしく は(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基)で任意に介在される(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル基であり、nは 0又は1であり、Ｒaは水素又は任意に置換される(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6) アルケニル又は(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ3-Ｃ8)シ クロアルキル、(Ｃ4-Ｃ8) 非芳香性シクロアルケニル又は5-8員の非芳香性複素環式基]を示す式-ＣＨＲ3Ｒ4 の基; を示す請求項1記載の化合物。 ４．Ｒ1が、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、フェニル、置換フェニ ル、フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、置換フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヘテロサイ クリル、置換ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又は置換 ヘテロサイクリル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基;基ＢＳＯnＡ-[式中、nは0、1もしくは2 であり、Ｂは水素もしくは(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテ ロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、(Ｃ1-Ｃ6)アシル、フェナシルもしくは 置換フェナシル基、かつＡは(Ｃ1-Ｃ6)アルキルを示す];アリール(Ｃ1-Ｃ6)アル キル基;アミノ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル;アミノ-、ヒドロキシ-、メルカプト-もしくは カルボキシル基が任意に保護されるか又はカルボキシル基がアミド化されるヒド ロキシ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、メルカプト(Ｃ1-Ｃ6)アルキルもしくはカルボキシ( Ｃ1-Ｃ6)アルキル;又はマレイミド、サクシニミド、ナフタタルイミド、2,3-ジ ヒドロ-1.3-ジオキソ-1Ｈ-ベンズ[d,e]イソキノール-2-イル、カルバモイル、モ ノ(低級アルキル)カルバモイル、ジ(低級アルキル)カルバモイル、ジ(低級アル キル)アミノ、カルボキシ低級アルカノイルアミノ、ピロリジノもしくはモルホ リノで置換される(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基である請求項1-3のいずれか1つに記載の 化合物。Ｒ1基の特定の例は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル 、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、2,2-ジメチルプロピル、シクロヘキシル 、 フェニル、ヒドロキシメチル、2-メトキシエチル、2-メチルチオエチル、2-メチ ルスルホニルエチル、4-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)ブチル、4-(Ｎ,Ｎ-ジメチルグ リシルアミノ)ブチル、アリル、メトキシメチル、フェニルメチル、フタルイミ ドメチル、2-フタルイミドエチル、4-モルホリノエチル、4-チオモルホリノエチ ル、2-メチルチアゾール-4-イルメチル、テトラゾール-5-イルメチル、6-クロロ ピペロニル、1-ピラゾリルメチル、ピリド-3-イルメチル、1-メチル-4-イミダゾ リルメチル、Ｎ-メチルピリド-4-イル、2-(ピリド-3-イルオキシ)エチル、メチ ルチオメチル、ベンジルチオメチル又はチエニルスルファニルメチルを含む。 ５．Ｒ1が、水素である請求項1-3のいずれか1つに記載の化合物。 ６．Ｒ2が、水素、イソブチル、n-ブチル、イソプロピル、3-メチルブチル、1- メチルプロピル、tert-ブチル、n-ペンチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、n- ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、n-ウンデシル、n-ドデシル、n-ヘ キサデシル、n-トリデシル、n-テトラデシル、n-ペンタデシル、n-ヘプタデシル 、n-オクタデシル、n-ノナデシル、n-エイコシル、n-ヘンエイコシル、n-ドコシ ル、n-トリコシル、n-テトラコシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、 2-シクロヘキシルエチル、3-シクロヘキシルプロピル、4-シクロヘキシルブチル 、5-シクロヘキシルペンチル、3-メトキシカルボニルプロピル、4-メトキシカル ボニルブチル、3-カルボキシプロピル、5-メトキシカルボニルペンチル、5-カル ボキシペンチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ベンジル、4- フェニルベンジル、2-、3-又は4-フルオロベンジル、2-、3-又は4-クロロベンジ ル、2,4-ジクロロベンジル、4-メチルベンジル、2-、3-又は4-メトキシベンジル 、3,4,5-トリメトキシベンジル、2-、3-又は4-エトキシベンジル、4-(4-メトキ シベンジル)ベンジル、4-フェノキシ-2-クロロベンジル、4-([1,2,3]-チアジア ゾール-4-イル)ベンジル、ナフタレン-2-イルメチル、ピリド-2-、3-又は4-イル メチル、ピリド-2-、3-又は4-イルエチル、ピペリド-2-、3-又は4-イルメチル、 ピペリド-2-、3-又は4-イルエチル、4-テトラヒドロピラニルメチル、2-(4-モル ホリノ)エチル、6-クロロピペロニル、ピペロン-7-イル、2-メチルチアゾール-4 -イルメチル、チアゾール-4-イルメチル、2-キノリルメチル、2-フェニルエチル 、4-フェニルブチル、2-フェニル-1-カルボキシ-エチル、3-フェニルプロピル、 3-モルホリン-4-イル-プロピル、4-フェニルブチル、5-フェニルペンチル、テト ラヒドロフラン-2-イルメチル、プロピルオキシメチル、プロピルスルファニル 、3-メトキシプロピル、3-エトキシプロピル、3-プロポキシプロピル、3-ブトキ シプロピル、4-メトキシブチル、4-エトキシブチル、4-プロポキシブチル、4-ブ トキシブチル、5-メトキシペンチル、5-エトキシペンチル、6-メトキシヘキシル 、6-エトキシヘキシル、13-メトキシトリデシル、3-ウンデシルオキシプロピル 、4-デシルオキシブチル、5-ノニルオキシペンチル、6-オクチルオキシヘキシル 、7-ヘプチルオキシヘプチル、8-ヘキシルオキシオクチル、2-(2-メトキシエト キシ)エチル、2-(2-メトキシエトキシ(2-エトキシ))エチル、3-(2-メトキシ エトキシ)プロピル、2-フェノキシ-エチル、2-(4-メトキシ-フェノキシ)-エチル 、3-ヒドロキシプロピル、4-ヒドロキシブチル、5-ヒドロキシペンチル、6-ヒド ロキシヘキシル、7-ヒドロキシヘプチル、8-ヒドロキシオクチル、7,8-ジヒドロ オキシオクチル、2-カルボキシエチル、3-カルボキシプロピル、4-カルボキシブ チル、6-カルボキシヘキシル、7-カルボキシヘプチル又は8-カルボキシオクチル である前述の請求項いずれか1つに記載の化合物。 ７．Ｒ2が水素、n-ブチル、イソブチル、3-メチルブチル n-ヘキシル、n-オク チル、n-ノニル、n-デシル、n-ドデシル、n-ヘキサデシル、ベンジル、4-クロロ ベンジル、2,4-ジクロロベンジル、2-メトキシベンジル、2-エトキシベンジル 4-フェノキシ-2-クロロベンジル、4-([1,2,3]-チアジアゾリル-4-イル)ベンジル 、ナフタレン-2-イルメチル、2-フェニルエチル、2-(4-モルホリノ)エチル、3- フェニルプロピル、3-メトキシカルボニルプロピル、5-メトキシカルボニルペン チル、3-カルボキシ-プロピル、5-カルボキシ-ペンチル、3-メトキシプロピル、 3-エトキシプロピル、3-ブトキシプロピル、2-フェノキシエチル、2-(4-メトキ シ-フェノキシ)エチル、シクロヘキシルメチル又はテトラヒドロフラン-2-イル メチルである請求項1-5のいずれか1つに記載の化合物。 ８．Ｒ2がイソブチル、3-メチルブチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、n- ドデシル、ベンジル、2-メトキシベンジル、2-エトキシベンジル、4-クロロベン ジル、2,4-ジクロロベンジル、4-フェノキシ-2-クロロベンジル、4-([1,2,3]-チ アジアゾリル-4-イル)ベン ジル、ナフタレン-2-イルメチル、5-メトキシカルボニルペンチル、2-フェニル エチル、3-フェニルプロピル、2-モルホリン-4-イル-エチル又はシクロヘキシル メチルである請求項1-5のいずれかに記載の化合物。 ９．Ｚが式(III)の基でなく、Ｙがスルホニル又はカルボニルであり、Ｚが請求 項6でＲ2について上記に記載した特定の基のいずれかである前述の請求項いずれ か1つに記載の化合物。 10．Ｚが、水素、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキ シル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ペンタデシル、n-ヘキサデシル又はベンジル である請求項9記載の化合物。現在好ましいのは、n-ヘキサデシル、n-オクチル 、n-ブチル、n-プロピル又はベンジルである。 11．Ｚが式(III)の基でなく、Ｙがカルボニルであり、Ｚがフェニル、4-メチル フェニル、4-tert-ブチルフェニル、3-メチルフェニル、4-クロロフェニル、4- ブロモフェニル、4-フルオロフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、4-アミ ノフェニル、4-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノフェニル、2,4,6-トリメチルフェニル、2, 4,6-イソプロピルフェニル、4-メトキシフェニル、2,6-ジメトキシフェニル、3, 4-ジメトキシフェニル、4-エトキシフェニル、4-n-ヘキシルオキシフェニル、4- n-ブチルオキシフェニル、4-(2-メチルブチルオキシフェニル、4-n-ヘプチルオ キシフェニル、4-ベンジルオキシオキシフェニル、4-イソプロピルオキシフェニ ル、4-エトキシエトキシフェニル、2.3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、1-ナフ チル、2- ナフチル、2-チエニル又は2-アセトアミド-4-メチル-チアゾール-5-イル、3,5- ジメチルイソキサゾール-5-イル又は2,4-ジメチルイソキサゾール-5-イルである 請求項1-8のいずれか1つに記載の化合物。 12．Ｚが式(III)の基であり、Ｒ5が水素又はメチルである請求項1-8のいずれか1 つに記載の化合物。 13．Ｒ6が、天然のアミノ酸の側鎖、ＣＨ2(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキル、Ｃ(Ｃ1-Ｃ6 アルキル)3、α-位置においてＣ1-Ｃ6アルキル又はＲ14で置換される3-8員のシ クロアルキル基、アダマント-1-イル、ＣＨ(Ｐh)2、ＣＨ(Ｃ1-Ｃ4パーフルオロ アルキル)2、Ｃ(Ｃ1-Ｃ4パーフルオロアルキル)3又はＣ(Ｃ1-Ｃ6アルキル)2Ｒ11 [式中、Ｒ11は、ＯＨ、ＳＨ、ＯＰh、ＯＣＨ2Ｐh、Ｓ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ＳＰh 、ＳＣＨ2Ｐh、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ4)パーフルオロアルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯ2( Ｃ1-Ｃ6)アルキル、任意に置換されるフェニル又は任意に置換されるヘテロアリ ール]である請求項12に記載の化合物。 14．Ｒ6が、i-プロピル、sec-ブチル、フェニルメチル、シクロヘキシルメチル 、tert-ブチル、1,1-ジエチルプロプ-1-イル、1-シクロプロピルエチル、アダマ ント-1-イル、2-フルオロプロプ-2-イル、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロプ-2 -イル、2-ヒドロキシプロプ-2-イル、2-チオプロプ-2-イル、2-メチルチオプロ プ-2-イル、2-ベンジルチオプロプ-2-イル又は2-フェニルプロプ-2-イルである 請求項13に記載の化合物。 14．Ｒ6が、i-ブチル、フェニルメチル、2-メルカプト-2-メチルエ チル又はt-ブチルである請求項13に記載の化合物。 15．Ｒ7が、Ｃ1-Ｃ6アルキル、(Ｃ1-Ｃ4)パーフルオロアルキル又は基Ｄ-(Ｃ1- Ｃ6アルキル)[式中、Ｄはヒドロキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキ ルチオ、アシルアミノ、任意に置換されるフェニル又はヘテロアリールを示す] である請求項12-14のいずれか1つに記載の化合物。 16．Ｒ7が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキ シプロピル、2,2-ジメチル-3-ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、メトキ シエチル、エトキシエチル、メトキシプロピル、2,2-ジメチル-3-メトキシプロ ピル、2,2-ジメチル-3-エトキシプロピル、2-エチルチオエチル、2-アセトキシ エチル、Ｎ-アセチル-アミノエチル、3-(2-ピロリドン)プロピル、任意に置換さ れるフェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、 フェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、3, 4-ジメトキシフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロ フェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3,4-ジク ロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、2-ブロモフェニル、3-ブロモフェニル、 4-ブロモフェニル、2-ヨードフェニル、3-ヨードフェニル、4-ヨードフェニル、 2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、3,4-ジメチル、2-t- ブチルフェニル、3-t-ブチルフェニル、4-t-ブチルフェニル、4-t-ブチル-2,6- ジメチルフェニル、2-ニトロフェニル、3-ニトロフェニル、4-ニトロフェ ニル、2-シアノフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、2-アセチルフ ェニル、3-アセチルフェニル、4-アセチルフェニル、2-メチルスルホニルフェニ ル、3-メチルスルホニルフェニル、4-メチルスルホニルフェニル、2-トリフルオ ロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェ ニル、3,5-ジトリフルオロメチルフェニル、2-アミノフェニル、3-アミノフェニ ル、4-アミノフェニル、2-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノフェニル、3-Ｎ,Ｎ-ジメチルア ミノフェニル、4-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノフェニル、2-ヒドロキシフェニル、3-ヒ ドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、2-ナフチル、フラン-2-イル、チエ ン-2-イル、ピロル-2-イル、テトラヒドロフラン-2-イル、イミダゾール-2-イル 、チアゾール-2-イル、オキサゾール-2-イル、1,2,4-オザジアゾール-5-イル、1 ,2,4-オザジアゾール-3-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、1,2,4-チアジ アゾール-5-イル、1,3,4-チアジアゾール-2-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン- 3-イル、ピリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、インドール-2-イル、ベンズイ ミダゾール-2-イル、ベンゾトリアゾール-2-イル、ピラジン-2-イル、1,2-ピリ ダジン-3-イル、1,3-ピリミジン-5-イル、1,3-ジチアン-2-イル、ベンゾ[b]チエ ン-2-イル、イソキサゾール-5-イル又はキノリン-3-イルである請求項15記載の 化合物。 17．Ｒ7が、メチル、t-ブチル、フェニル、3-ピリジル、ベンジル又は2-チアゾ リルである請求項15記載の化合物。 18．Ｒ8が、水素、メチル又はエチルである請求項12-17のいずれ か1つに記載の化合物。 19．2-[ベンジル-(オクタン-1-スルホニル)-アミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-アセトアミ ド、 Ｎ-ヒドロキシ-2-[(2-メトキシ-ベンジル)-(オクタン-1-スルホニル)-アミノ] -アセトアミド、 2-[(2-エトキシ-ベンジル)-(オクタン-1-スルホニル)-アミノ]-Ｎ-ヒドロキシ -アセトアミド、 Ｎ-ヒドロキシ-2-[(ナフタレン-2-イル-メチル)-(オクタン-1-スルホニル)-ア ミノ]-アセトアミド、 2-[(4-クロロ-ベンジル)-(オクタン-1-スルホニル)-アミノ]-Ｎ-ヒドロキシ- アセトアミド からなる群から選択される化合物、及びその塩、溶媒化物又は水和物。 20．前述の請求項いずれかに記載の化合物及び医薬学的に受容な担体を含む医薬 組成物。
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