WO2000008007A2 - Cyclopentabenzofuran-derivate und ihre verwendung - Google Patents

Cyclopentabenzofuran-derivate und ihre verwendung Download PDF

Info

Publication number
WO2000008007A2
WO2000008007A2 PCT/EP1999/005427 EP9905427W WO0008007A2 WO 2000008007 A2 WO2000008007 A2 WO 2000008007A2 EP 9905427 W EP9905427 W EP 9905427W WO 0008007 A2 WO0008007 A2 WO 0008007A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
fluorine
alkyl
chlorine
formula
butyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP1999/005427
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2000008007A3 (de
Inventor
Walter Guarnieri
Thomas Jaetsch
Andreas Schoop
Jörg Baumgarten
Axel Kretschmer
Horst-Peter Antonicek
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to US09/762,417 priority Critical patent/US6420393B1/en
Priority to AT99939412T priority patent/ATE231849T1/de
Priority to AU53721/99A priority patent/AU5372199A/en
Priority to DE59904180T priority patent/DE59904180D1/de
Priority to JP2000563640A priority patent/JP2002522428A/ja
Priority to EP99939412A priority patent/EP1102761B1/de
Publication of WO2000008007A2 publication Critical patent/WO2000008007A2/de
Publication of WO2000008007A3 publication Critical patent/WO2000008007A3/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to US10/160,385 priority patent/US6943182B2/en
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the invention relates to cyclopentabenzofuran derivatives, processes for their preparation, the use of cyclopentabenzofuran derivatives for the production of a medicament for the therapy of NF- ⁇ B-dependent diseases and medicaments which contain the cyclopentabenzofuran derivatives.
  • Extracts from the Aglaia elliptifolia plant show anti-leukemic properties.
  • a dihydrocyclopentabenzofuranol derivative called rocaglamide was identified as the first active compound (J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1982, 1150; US 4539414). Thereupon several works appeared about finally also successful attempts at synthesis. (J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1991, 1137). It was not until 10 years after the isolation of Rocaglamid that its insecticidal properties were described (Pestic.
  • R 1 and R 3 each independently represent hydrogen, halogen or alkyl
  • R 2 and R 4 each independently represent halogen, alkyl or optionally substituted alkoxy
  • R 5 represents hydroxy, alkylamino or the radical -NR 12 -CHR 13 -COOR 14 , in which
  • R 12 represents hydrogen or alkyl
  • R 13 stands for one of the residues of a natural or synthetic ⁇ -amino acid, functional groups being optionally protected, or
  • R 12 and R 13 together represent - (CH 2 ) 3 - and - (CH 2 ) 4 -, and
  • R 14 represents alkyl, benzyl or another C-terminal protective group
  • R 6 represents hydrogen or
  • R 5 and R 6 together represent oxygen (oxo),
  • R 7 and R 8 each represent hydrogen
  • R 9 represents optionally substituted phenyl or hetaryl
  • R 10 represents hydrogen, halogen, alkyl or alkoxy
  • R represents hydrogen, halogen or alkyl
  • NF- ⁇ B nuclear factor kappa B
  • the compounds of the formula (I) can be present in different compositions as geometric and / or optical isomers or isomer mixtures, which can optionally be separated in a customary manner. Both the pure isomers and the isomer mixtures, their preparation and use and those containing them
  • Agents are the subject of the present invention.
  • the compounds of the formula (I) are always used, although both the pure compounds and, if appropriate, mixtures with different proportions of isomeric compounds are meant.
  • the compounds according to the invention can also be present in the form of their salts.
  • salts with organic or inorganic bases or acids may be mentioned here.
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the present invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • particular preference is given to Salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention which have a free carboxyl group.
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as ethylamine, di- or.
  • the substances which can be used according to the invention are generally defined by the formula (I). Preferred substituents or ranges of the radicals listed in the formulas mentioned above and below are explained below.
  • R 1 and R 3 independently of one another preferably each represent hydrogen
  • Fluorine, chlorine, bromine or C, -C 6 alkyl Fluorine, chlorine, bromine or C, -C 6 alkyl.
  • R 2 and R 4 independently of one another preferably each represent fluorine, chlorine, bromine, C, -C 6 -alkyl or C, -C 4 -alkoxy optionally substituted by fluorine or chlorine.
  • R 5 preferably represents hydroxy, C, -C 4 -alkylamino or the radical -NR 12 -CHR 13 -COOR 14 .
  • R 6 preferably represents hydrogen.
  • R 5 and R 6 also preferably together represent oxygen (oxo).
  • R 7 and R 8 each preferably represent hydrogen.
  • R 9 preferably represents phenyl, methylenedioxyphenyl or 5- or 6-membered hetaryl with 1 or 2 heteroatoms from the series nitrogen, oxygen and sulfur which can each be optionally substituted up to four times by substituents from the group: halogen, Ci-Cg-alkyl , Hydroxy, -C-alkoxy, C r C 4 -alkylthio, C r C -alkylcarbonyl, phenyl, phenoxy, hetaryl,
  • Hetaryloxy substituted by fluorine or chlorine, C ⁇ -C alkyl, substituted by fluorine or chlorine, C ⁇ -C 4 alkoxy, substituted by fluorine or chlorine, C ⁇ -C -alkylthio, substituted by fluorine or chlorine, C j -C 4 -alkylcarbonyl.
  • R 10 preferably represents hydrogen, fluorine, chlorine, C, -C 6 alkyl or C, - -
  • R preferably represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or C 6 -C 6 alkyl.
  • R 12 preferably represents hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl.
  • R 13 preferably represents hydrogen, optionally substituted by amino or hydroxyl, C 4 -C 4 -alkyl or mercaptomethyl, methylthioethyl, carboxymethyl, carboxyethyl, carbamoylmethyl, carbamoylethyl, guanidinopropyl or optionally by amino, nitro, halogen, hydroxy or methoxy substituted phenyl or benzyl or for naphthylmethyl,
  • R 12 and R 13 also preferably together represent - (CH 2 ) 3 - or - (CH 2 ) 4 -.
  • R 14 preferably represents C, -C 6 alkyl, benzyl or another C-terminal protective group.
  • R 'and R 3 independently of one another particularly preferably each represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl or ethyl.
  • R 2 and R 4 independently of one another particularly preferably each represent fluorine, chlorine, bromine, C 1 -C 4 -alkyl or methoxy or ethoxy which is optionally substituted by fluorine or chlorine.
  • R 5 particularly preferably represents hydroxyl, C, -C 4 -alkylamino or the radical -NR , 2 -CHR 13 -COOR 14 .
  • R 6 particularly preferably represents hydrogen.
  • R 3 and R 6 also particularly preferably together represent oxygen (oxo).
  • R 7 and R 8 each particularly preferably represent hydrogen.
  • R 9 particularly preferably represents phenyl, methylenedioxyphenyl or 5- or 6-membered hetaryl with 1 or 2 heteroatoms from the nitrogen series,
  • Oxygen and sulfur each of which can optionally be substituted up to 3 times by substituents from the group: fluorine, chlorine, bromine, iodine, C r C 4 alkyl, hydroxy, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkylthio , C 2 -C 4 alkylcarbonyl, phenyl, phenoxy, furyl, thienyl, pyrrolyl, thiazolyl, pyridyl, furyloxy, thienyloxy, Pyrrolyloxy, thiazolyloxy, pyridyloxy, by fluorine or chlorine-substituted C ⁇ -C4 alkyl, substituted by fluorine or chlorine C 1 -C 3 -alkoxy, substituted by fluorine or chlorine C r C 3 -alkylthio, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl substituted by fluorine or chlorine.
  • R 10 particularly preferably represents hydrogen, fluorine, C, -C 4 -alkyl or C, -C 4 -
  • R 1 ' particularly preferably represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or C 1 -C 4 -alkyl.
  • R 12 particularly preferably represents hydrogen or methyl.
  • R 13 particularly preferably represents hydrogen, methyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, mercaptomethyl, 2-methylthioethyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, carboxymethyl, 2-carboxyethyl,
  • R 12 and R 13 are also particularly preferably together - (CH 2 ) 3 - or - (CH 2 ) 4 -.
  • R 14 particularly preferably represents C 1 -C 4 -alkyl, benzyl or another C-terminal protective group.
  • R 1 and R 3 very particularly preferably each represent hydrogen, chlorine or
  • R 2 and R 4 very particularly preferably each represent methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy, 2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy, 1,1,2-trifluoroethoxy, 1,1,2,2 -Tetrafluoroethoxy, 2,2,2-
  • R 5 very particularly preferably represents hydroxy, methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, isobutylamino, sec.-butylamino, tert.-butylamino or for the radical -NR 12 -CHR 13 -COOR ' 4 .
  • R 6 very particularly preferably represents hydrogen.
  • R 5 and R 6 also very particularly preferably stand together for oxygen
  • R 7 and R 8 very particularly preferably each represent hydrogen.
  • R 9 very particularly preferably represents phenyl, methylenedioxyphenyl, furyl,
  • Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl or Pyridvl each may optionally be mono- or disubstituted by substituents of the group: fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, trifluoromethyl, difluoro methyl, chlorodifluoromethyl, 2-chloro-l, l, 2-trifluoroethyl, 1,1,2-trifluoroethyl, 1,1,2,2-tetrafluoroethyl, l, l-difluoro-2,2,2-trichloroethyl, 2 , 2,2-trifluoroethyl,
  • R 10 very particularly preferably represents hydrogen, fluorine, methyl, ethyl, n-
  • R very particularly preferably represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine,
  • R 12 very particularly preferably represents hydrogen.
  • R 13 very particularly preferably represents hydrogen, methyl, isopropyl, iso-
  • R 14 very particularly preferably represents methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl or benzyl.
  • R 1 and R 3 each independently represent hydrogen, halogen or alkyl
  • R 2 and R 4 each independently represent halogen, alkyl or optionally substituted alkoxy
  • R 5 represents hydroxyl, alkylamino or the radical -NR 12 -CHR 13 -COOR 14 , in which R 12 represents hydrogen or alkyl,
  • R 13 stands for one of the residues of a natural or synthetic ⁇ -amino acid, functional groups being optionally protected, or
  • R 12 and R 13 together represent - (CH 2 ) 3 - and - (CH 2 ) 4 -, and
  • R 14 represents alkyl, benzyl or another C-terminal protective group
  • R 6 represents hydrogen or
  • R 5 and R 6 together represent oxygen (oxo),
  • R 7 and R 8 each represent hydrogen
  • R 9 represents optionally substituted phenyl or hetaryl
  • R 10 represents hydrogen, alkyl or alkoxy
  • R 1 ' represents hydrogen, halogen or alkyl.
  • R 1 and R 3 each represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl or ethyl
  • R 2 and R 4 each represent methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy,
  • Chlorodifluoromethoxy 2-chloro-l, l, 2-trifluoroethoxy, 1, 1, 2-trifluoro- ethoxy, 1, 1, 2,2-tetrafluoroethoxy, 2,2,2-trichloro-1,1-difluoromethoxy or 1,1-difluoroethoxy,
  • R 5 for hydroxy, methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, isobutylamino, sec-butylamino, tert-butylamino or for
  • R 6 represents hydrogen, or
  • R 5 and R 6 together represent oxygen (oxo),
  • R 7 and R 8 each represent hydrogen
  • R 9 for optionally single or double by fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl,
  • R 12 represents hydrogen
  • R 13 for hydrogen, methyl, iso-propyl, iso-butyl, sec-butyl, hydroxymethyl, 1-
  • R 14 represents methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, benzyl or another C-terminal protective group.
  • Saturated or unsaturated hydrocarbon radicals such as alkyl or alkenyl can also be used in connection with heteroatoms, e.g. in alkoxy, where possible, be straight-chain or branched.
  • Optionally substituted radicals can be mono- or polysubstituted, whereby in the case of multiple substitutions the substituents can be the same or different.
  • hetaryl generally represents an aromatic, optionally benzo-fused 5- to 7-membered, preferably 5- to 6-membered, heterocycle which can contain up to 3 heteroatoms from the S, N and or O series.
  • Examples include: indolyl, isoquinolyl, quinolyl, benzo [b] thiophene, benzo [b] furanyl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, morpholinyl or piperidyl. Furyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyridyl and thienyl are preferred.
  • protective groups known from peptide chemistry are listed, for example, in TW Greene, PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2 nd Ed., John Wiley & Sons, New York 1991.
  • suitable protective groups are C 1 -C 4 -alkyl and benzyl in particular for hydroxyl or carboxy groups (C-terminal protective groups); Acetyl, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, benzoyl, phenylacetyl, tert.-
  • Butoxy carbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl, (Cbz), (9-fluorenyl) methoxycarbonyl (Fmoc) and benzyl, especially for hydroxyl and amino groups (N-terminal protective groups).
  • tert-butyl, benzyl, acetyl, Boc and Cbz are particularly preferred.
  • ketoaldehydes of the formula (II-a) can be prepared by using ketoaldehydes of the formula (II-a)
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 9 , R 10 and R 1 > have the meanings given above,
  • R 'to R “have the meanings given above, with the restriction that at least one of the radicals R 1 , R 3 and R" is halogen or alkyl,
  • R to R and R to R have the meanings given above and
  • R 5 - 1 represents alkylamino or the radical -NR i2 -CHR 1 -COOR 14 , in which
  • R 5 "1 represents alkylamino or the radical -NR 12 -CHR 13 -COOR 14 , wherein
  • R 12 , R 13 and R 14 have the meanings given above,
  • ketoaldehydes required to carry out process (A) according to the invention are generally defined by the formula (ITa).
  • R 1 to R preferably have those meanings which have already been mentioned as preferred in connection with the description of the cyclopentabenzofuran derivatives of the formula (I).
  • the ketoaldehydes of the formula (II-a) and the other diastereomers given below of the formula (II-b) are new with the exception of 2,3-dihydro
  • Ketoaldehydes of the formulas (ITa) and (ITb) can be prepared, for example, by adding benzofuranones of the formula (IV) to cinnamaldehydes or their heterocyclic analogs of the formula (V) in the presence of an acid binder, such as, for example, benzyltrimethylammonium hydroxide solution or sodium methylate and in Presence of a diluent such as methanol or tert-butanol according to the following reaction scheme:
  • an acid binder such as, for example, benzyltrimethylammonium hydroxide solution or sodium methylate
  • a diluent such as methanol or tert-butanol
  • the diastereomers (ITa) and (Il-b) can be e.g. Separate using column chromatography.
  • the vinylogenic aryl aldehydes of the formula (V) are partly commercially available, known or can be prepared by known methods.
  • Benzofuranones of the formula (IV) can be obtained, for example, by a Hoesch reaction from cyanohydrins (cf. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1992, 2657) or, preferably, trimethylsilyl cyanohydrins (cf. preparation examples) of the formula (VI) 4- Prepare substituted benzaldehydes in which R 15 represents hydrogen or trimethylsilyl (TMS) with phenols of the formula (VII) according to the following reaction scheme:
  • the benzaldehydes of the formula (VIII) and phenols of the formula (VII) required for this are generally known compounds of organic chemistry.
  • Benzaldehydes to the cyanohydrins of formula (VI) take place e.g. with sodium cyanide or trimethylsilyl cyanide according to known methods.
  • dihydrocyclopentabenzofuran diols of the formula (I-a) required to carry out process (B) according to the invention are aliquots of the compounds of the general formula (I) according to the invention and can be prepared, for example, by process (A) or (D).
  • the tetrahydrocyclopentabenzofuranones of the formula (Ib) required for carrying out the processes (C) and (E) according to the invention are partial amounts of the compounds of the general formula (I) according to the invention and can be prepared, for example, by process (B) or (D).
  • the cyclopentabenzo requirementsans required for carrying out process (D) according to the invention are partial amounts of the compounds of the general formula (I) according to the invention and can be prepared, for example, by process (A), (C) or (E).
  • Formula (III) provides a general definition of the amines or amino acid derivatives required to carry out process (E) according to the invention.
  • R 5 "1 , if applicable, and R 12 to R 14 preferably have those meanings which are preferred in connection with the description of the cyclopentabenzofuran derivatives of the formula (I) for R 5 and R ' 2 to R 14
  • the compounds of the formula (III) are predominantly commercially available or can be prepared by known methods in amino acid chemistry.
  • Process (A) according to the invention is carried out in the presence of a reducing agent.
  • Samarium diiodide is preferably used for this.
  • Samarium diiodide can be used as a solution (0.1 M) in THF or can be prepared by reacting samarium with 1,2-diiodoethane in solution.
  • Process (A) according to the invention is preferably carried out in the presence of a diluent.
  • Organic solvents such as aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene or ethers such as tetrahydrofuran or dioxane are suitable as such.
  • the process (B) according to the invention is carried out as a Swern or Parikh Doering
  • the reagents used are, for example, dimethyl sulfoxide and oxalyl chloride / triethylamine or sulfur trioxide-pyridine complex and triethylamine.
  • Process (B) according to the invention is preferably carried out in the presence of a diluent.
  • a diluent such as organic solvents like for example ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane or sulfoxides such as dimethyl sulfoxide.
  • alkali metal or tetraalkylammonium acyloxyboranates required to carry out process (C) according to the invention are, for example, lithium, sodium,
  • Potassium or C, -C 4 tetraalkylammonium salts of tris-C, -C 5 - (halogen) alkyl carbonyloxyboranates such as sodium trisacetoxyborohydride or tetramethylammoniumtrisacetoxyborohydride.
  • the reducing agent can also be prepared in situ by, for example, lithium or sodium borohydride and the carboxylic acid corresponding to the desired acyl radical, such as acetic acid.
  • Trifluoroacetic acid or propionic acid is used.
  • Process (C) is preferably carried out in the presence of a diluent.
  • Organic solvents can be used for this. Examples include: nitriles, such as acetonitrile, propionitrile, n- or i-butyronitrile or
  • Benzonitrile Benzonitrile
  • Carboxylic acids such as acetic acid or propionic acid.
  • Process (D) comprises halogenations and Friedel-Crafts alkylations.
  • Suitable reagents are, for example: chlorine, bromine, bromine-pyridine complex, N-bromosuccinimide, 7, / - bis (trifluoroacetoxy) iodobenzene, alkyl chloride and alkyl bromide.
  • Process (D) is preferably carried out in the presence of a diluent.
  • Organic solvents can be used for this. Examples include: aliphatic or alicyclic hydrocarbons, such as
  • halogenated hydrocarbons such as, for example, chlorobenzene, dichlorobenzene,
  • Process (D) is optionally carried out in the presence of a Lewis acid as a catalyst.
  • a Lewis acid examples include: iron (for bromination)
  • the reactions of the processes according to the invention can be carried out under normal pressure or under elevated pressure. Is preferably carried out at normal pressure.
  • the reaction is carried out, worked up and isolated by generally customary, known methods.
  • the end products are preferably purified by crystallization, chromatographic separation or by removal of the volatile constituents, if appropriate in vacuo (see also the preparation examples).
  • the substances which can be used according to the invention are low molecular weight inhibitors which selectively inhibit nuciear factor kappa B (NF- ⁇ B) -mediated pathophysiological processes.
  • NF- ⁇ B-mediated processes occur in inflammatory diseases, immunological diseases, septic shock, graft rejection, radiation damage, reperfusion injuries after ischemia, stroke and brain trauma, thrombosis, cirrhosis of the liver, asthma or in complex, chronic inflammatory diseases such as arteriosclerosis and mutible sclerosis.
  • NF- ⁇ B Nuclear factor kappa B
  • NF- ⁇ B nuclear factor kappa B
  • NF- ⁇ B a transcription factor.
  • the regulatory principle for the release of active NF- ⁇ B from a complex with the protein I ⁇ B is not yet known in detail.
  • NF- ⁇ B acts as a dimeric transcription factor on gene activation.
  • the dimerization can take place under the structurally related transcription factors Rel A, Rel B, c-Rel, p50 or p52, which are a family of
  • NF- ⁇ B is a primary transcription factor.
  • Primary transcription factors are already in the cell in an inactive (mostly complex-bound) form and are released after a corresponding stimulus in order to be able to develop their effects very quickly. Primary transcription factors are not first activated by the activation of the associated gene and subsequent transcription and
  • NF- ⁇ B tumor necrosis factor- ⁇
  • PMA phorbol myristate acetate
  • I ⁇ B proteins or I ⁇ B genes should be used as a pharmaceutical to suppress NF- ⁇ B-mediated disease processes.
  • NF- ⁇ B can primarily call for all pathophysiological processes involving genes that have the NF- ⁇ B binding sequence in their promoter. These are genes that play a decisive causal role in immunological complications, inflammatory diseases, autoimmune diseases, septic shock, transplant rejection, thrombosis or even in chronic inflammatory diseases such as arteriosclerosis, arthritis and rheumatism psoriasis.
  • NF- ⁇ B binding sequences contain e.g. lymphoid receptor promoters
  • T cell receptors of MHCI and MHCII genes, of cell adhesion molecules (ELAM-1, VCAM-1. ICAM-1), of cytokines and growth factors (see also the following table). Furthermore, NF- ⁇ B binding sequences can be found in the promoters of acute phase proteins (angiotensinogen, complement factors, etc.).
  • cytokines of the inflammatory reaction TNF ⁇ , Interleukin-2, Inteerleukin-4, Interleukin-6, Interleukin-8 and others
  • ELAM-1, VCAM-1 adhesion molecules
  • NF-KB-mediated gene expression intervene very early in the manifestation of pathophysiological changes in some diseases and can therefore represent a very effective therapeutic principle.
  • NF- ⁇ B are also an example
  • Inhibitors of diseases due to overexpression of acute phase proteins can cause a complex general reaction, in which tissue damage of all kinds, fever and local symptoms such as inflammation and necrosis can occur. Usually the blood picture is changed. For example, NF- ⁇ B strongly induces the serum amyloid A precursor protein in the liver by inducing acute phase proteins.
  • the NF- ⁇ B-mediated gene expression of the interleukin-2 (Il-2) gene can be inhibited.
  • Interleukin-2 is a cytokine that i.a. as a hematopoietic growth factor plays a central role in various inflammatory processes (Annu. Rev. Immunol. J_2 141 (1994)).
  • the promoter of the interleukin-2 gene is dependent on NF- ⁇ B. Initiation of the NF- ⁇ B stimulation thus opens up the possibility of overshooting the
  • NF- ⁇ B-mediated gene expression can also represent a significant therapeutic advance.
  • oxidation reactions which lead to oxidative stress after reperfusion of ischemic tissue induce NF- ⁇ B-controlled genes.
  • an overexpression of cytokines and cell adhesion molecules in the ischemic tissue triggers an excessive recruitment of infiltrating lymphocytes.
  • the recruited lymphocytes cause tissue damage.
  • NF- ⁇ B-controlled gene expression in several neurodegenerative diseases is also evident.
  • nerve diseases in which the redox state of cells of the neuronal tissue is disturbed, the selective inhibition of genes with NF- ⁇ B binding sequence is considered to be of therapeutic benefit.
  • a disrupted redox state of neuronal cells is assumed in amytrophic lateral sclerosis and in Down syndrome.
  • NF- ⁇ B is a common transcription factor in neuronal tissue and that NF- ⁇ B is a redox potential controlled transcription factor in the brain (P.A. Bauerle, T. Henkel, Annu. Rev. Immunol. L2, 141-179,
  • T cell receptor ⁇ chain (human)
  • Vascular cell adhesion molecule 1 vascular cell adhesion molecule 1
  • Granulocyte / macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF)
  • NF- ⁇ B-controlled genes in viruses and those which cause oncogenic cellular changes are also mentioned cause (oncogenes such as c-myc, c-rel, Melanoma Growth Stimulating Activity MGSA).
  • oncogenes such as c-myc, c-rel, Melanoma Growth Stimulating Activity MGSA.
  • lymphotrophic viruses such as HIV, HTLV and Epstein-Barr virus
  • NF- ⁇ B lymphotrophic viruses
  • NF- ⁇ B has a positive effect on gene expression in the cytomegalovirus (CMV) and adenovirus.
  • CMV cytomegalovirus
  • adenovirus Antiviral effects with NF- ⁇ B inhibitors are also conceivable here.
  • 66 ⁇ l (0.92 mmol) of DMSO are added to a solution of 74 ⁇ l (0.86 mmol) of oxalyl chloride in 2.5 ml of THF.
  • a solution of the diol from Example II 250 mg, 0.576 mmol) in 8 ml of THF is added and the mixture is stirred at -78 ° C. for a further 30 minutes.
  • 1.19 ml (8.6 mmol) of triethylamine are added and the mixture is left to stir at -78 ° C. for 1 h and then at room temperature overnight.
  • Example 1-7 Analogously to Example 1-3, 49 mg of ketone from Example 1-7 are reacted with 302 mg (1.15 mmol) of tetramethylammonium trisacetoxyborohydride. Yield: 10 mg (0.02 mmol, 29%) racemic (l ⁇ , 3ß, 3ass, 8bß) -3,3a-dihydro-6,8-diethoxy-3a- (4-methoxyphenyl) -3-phenyl-1 H-cyclopenta [b] benzofuran-1,8b (2H) -diol.
  • the promoter of the human TNF ⁇ gene contains three NF- ⁇ B binding sequences, which are designated as kl, k2 and k3.
  • Lipopolysaccharide or phorbol ester induce NF- ⁇ B release (M.J. Lenardo et al., Cell 58, 227-229, 1989).
  • Donor blood mononuclear cells are filled with Vacutainer CPT (TM) tubes
  • the Vacutainer CPT tubes contain 1.0 ml of phosphate-buffered saline with 120 USP units of sodium heparin over 3.0 g of a polyester gel that covers 2.0 ml of a Ficoll solution. After the donor blood has been centrifuged, the monocytes are taken from a zone above the polyester gel and seeded for cell culture with a cell density of 250 ⁇ 10 5 cells per well and 96-well microtiter plates.
  • LPS Bacterial lipopolysaccharide
  • NF-B-mediated TNF ⁇ gene expression was added. After a further incubation of 18 hours at 37 ° C. in a 5% CO 2 atmosphere, culture supernatant is removed from the microtiter plates and the TNF ⁇ content is quantified therein using commercially available enzyme-linked immunosorbent assays (ELISA).
  • ELISA enzyme-linked immunosorbent assays
  • TNF ⁇ ELISA for concentration determination are e.g. from Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Grünwalder Weg 30, 82039 Deisenhofen under the name Human TNF ⁇ ELISA Kit, order no .: CKH-200A. According to the manufacturer's instructions for use, the concentration of the TNF ⁇ formed in the
  • Concentration in the culture supernatant) and the x-coordinates (concentration of the inhibitor used) make it possible to read the inhibition of NF- ⁇ B-mediated TNF ⁇ synthesis as a function of the concentration of the inhibitor substance.
  • the active substance concentration of the added inhibitor can be read from the diagram, which e.g. inhibits TNF ⁇ synthesis by 50%.
  • IC 50 effective inhibitor concentration for 50% inhibition
  • Tissue factor is a membrane-bound protein that is the primary initiator of the blood coagulation cascade and a key function in cardiovascular diseases such as unstable angina pectoris, acute implications after plaque
  • tissue factor gene is particularly induced in monocytes and endothelial cells by NF- ⁇ B activation.
  • the promoter of the human tissue factor gene contains an NF- ⁇ B binding site which contributes decisively to the activation of the promoter (P. Oeth et al. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 17, 365-374, 1997).
  • the promoter fragment of the human tissue factor gene which contains the NF- ⁇ B binding sequence, was with oligonucleotide primers of the sequence 5'-TCC CTC GAG ATC TCC CAG AGG CAA ACT GCC AGA T-3 '(5' primer of the position -925) and 5'-TCC TCG AGC CAT GGC TAC CAG TTG GGC GGC GAG ATC-3 '(3' primer containing the ATG start codon of the coding sequence of the tissue factor gene) cloned by the polymerase chain reaction (PCR) and fused by Ncol / Xhol cloning with the luciferase start codon in the plasmid pGL3-Basic Vector (Promega Corp.
  • RAW-A3 was selected for the test of the inhibitors.
  • RAW-A3 cells are sown in each well in 12-well microtiter plates.
  • the serum concentration in RPMI medium is gradually reduced from 10% fetal calf serum to 0.5% and 0.1% serum content in three days in order to activate the serum-dependent tissue factor promoter
  • the NF- ⁇ B inhibitor is added and then serum is added up to a concentration of 15% in the medium for promoter induction.
  • the culture supernatant is aspirated and the cells are used to measure the luciferase activity in accordance with the "Luciferase Assay System" (Technical Bulletin from Promega, 2800 Woods Hollow Road, Madison, WI 5371 1-5399 USA) E4030, E1483, E1501)
  • the cell lysate is incubated with the luciferase assay substrate and measured in a luminometer to measure the emitted light.
  • Axis diagram with the respective emitted light (specified in relative light units) as the y-coordinate and the inhibitor concentrations as the x-coordinates results in a graph for f (x), in which the half-maximum y value is to be assigned to an inhibitor concentration x which corresponds to the inhibitory concentration IC 50 in this test.
  • the IC 50 value of the compound according to preparation example II is 20 ⁇ M and 1-5 2 ⁇ M.
  • the NF- ⁇ B -mediated expression of the luciferase by the inhibitors according to the invention with a concentration in the lower micromolar or in the submicromolar range indicates the high effectiveness of the inhibition of NF- ⁇ B -mediated gene expression.
  • TNF ⁇ tumor necrosis factor- ⁇
  • the NF- ⁇ B-mediated induction of TNF ⁇ synthesis is independent of the different stimuli used by LPS, opsonized zymosan or phorbol myristate acetate (PMA) for the activation of the TNF ⁇ promoter (A. Baldwin, Annual Rev. Immunology M , 649, 1996). Therefore, the use of the inhibitors according to the invention should also lead to a comparably strong inhibition of TNF ⁇ synthesis regardless of the type of stimulation of TNF ⁇ synthesis.
  • PMA phorbol myristate acetate
  • Synthesis was carried out by the type of test procedure exactly as described under Example A, with the difference that in addition to LPS as a stimulus, cell culture batches with 100 nM PMA or with 100 ⁇ g / ml opsonized zymosan were also stimulated.
  • Zymosan and phorbol myristate acetate (PMA) can be obtained from Sigma, Grünwalder Weg 30, 82041 Deisenhofen, Germany under order no. Z4250 and P8139 are available.
  • Zymosan is opsonized in human serum.
  • NF- ⁇ B inhibitors according to the invention inhibit TNF ⁇ synthesis in human monocytes in a comparable manner, independently of the stimulus with IC 50 values in the submicromolar range, as was shown in Example A. So is for them
  • the recruitment of leukocytes from the blood circulation into the extravascular space is essential for inflammatory responses and for repairing tissue damage.
  • the process of leukocyte immigration involves several steps in series. The initial interaction between leukocytes and the endothelium of the blood vessels is determined by TNF and IM dependent expression of the
  • Adhesion protein ELAM-1 mediated on the endothelium. It mediates the so-called rolling of the leukocytes along the blood vessel wall.
  • the transcriptional regulation of ELAM-1 expression is dependent both on the nuclear factor- ⁇ B (NF- ⁇ B) activation and binding to the ELAM-1 promoter and on the “AP-1 binding site [MA. Read et., Biol. Chem. Vol. 272, 2753-2761, (1997)].
  • ELAM-1 The influence of compound 1-3-R on the expression of ELAM-1 was checked in two different test approaches.
  • the adhesion of human neutrophils to TNF- ⁇ stimulated HUVEC cells was measured in a functional approach.
  • the expression of ELAM-1 on the surface of the HUVECs was determined using a fluorescence-labeled ELAM-1-specific monoclonal antibody by means of FACS (cell sorting) analysis.
  • the neutrophils were isolated from human blood (100 ml). For this purpose, 3.5 ml of polyprep was placed in a centrifuge beaker and carefully overlaid with 5 ml of blood. After centrifuging at 2 100 min ' 1 for 30 minutes, the neutrophil band was sucked off in the middle of the centrifuge beaker. After 1: 2 Dilutions in Endothelial Cell Basal Medium (EBM) from Clonetics were again centrifuged for 20 minutes at 1,000 min -1 and then taken up to a cell concentration of 10 6 cells / ml.
  • EBM Endothelial Cell Basal Medium
  • the umbilical cord endothelial cells were in 96 well microtiter plates in EBM + 10%
  • FCS attracted to confluence.
  • the medium was exchanged for EBM without FCS and the test substances were then used.
  • the HUVECs were stimulated with 10 nM TNF- ⁇ .
  • 200 ⁇ l / well of the neutrophil suspension was exchanged.
  • the neutrophils were previously 20 minutes with a 25 uM BCECP-
  • Fluorescent dye solution marked. After 30 minutes of incubation, the BCECP neutrophil solution was drawn off with excess neutrophils and exchanged for 200 ⁇ l / well of 0.5% NaOH solution. The fluorescence of the adhering neutrophils was then measured in the fluorescence photometer.
  • Both the adhesion of the neutrophils to TNF- ⁇ stimulated HUVECs and the expression of ELAM-1 on the cell surface could be inhibited by 50%.
  • the maximum inhibition of cell adhesion was determined to be 50 nM for compound 1-3-R.
  • the maximum 50% inhibition of ELAM-1 expression is in good agreement with the simultaneous NF- ⁇ B and AP-1 dependent regulation of the ELAM-1 promoter.
  • Umbilical cord endothelial cells were cultured as described above and incubated for 4 hours in the presence or absence of 10 ng / ml TNF in the presence or absence of test substances.
  • the cells were extracted from the microtiter plates by incubation with 5 mM EDTA in PBS, centrifuged for 5 minutes at 1,000 min, and in 100 ⁇ l PBS plus 1% bovine serum albumin (BSA, Sigma-Aldrich GmbH, order no A 7906) and an anti ELAM 1 antibody (monoclonal antibody, Becton and Dickinson, Erembodegem, Belgium, Order No. 550023, 30 ⁇ g / ml) incubated at RT.
  • BSA bovine serum albumin
  • an anti ELAM 1 antibody monoclonal antibody, Becton and Dickinson, Erembodegem, Belgium, Order No. 550023, 30 ⁇ g / ml
  • Antibodies (Dianova, Raboisen 5, Hamburg; order no. 115-096-062; 30 ⁇ g / ml) were incubated for 15 minutes. After centrifugation and washing again, the cells were taken up in 1 ml of PBS plus 1% BSA and measured in a flow cytometer (from Becton and Dickinson) at 488 nm. This method measures the intensity of fluorescence as a function of bound anti-ELAM-1 antibody per cell. 5,000 cells were measured for each value.
  • HUVECs that were stimulated with TNF for 4 hours showed significantly stronger fluorescence signals after incubation with anti-ELAM-1 antibodies than cells that, on the other hand, were not incubated with TNF.
  • 1-3-R was able to significantly inhibit this induced expression of ELAM-1 in a concentration range between 0.05 ⁇ M and 5 ⁇ M, but the expression of ELAM 1 was not completely inhibited at any of the concentrations examined.
  • a reporter gene cell line which contains the interleukin-2 promoter coupled to the luciferase gene.
  • the promoter contains the DNA sequence from -480 to +4.
  • the vector used is pGL3; the starting cell line into which the entire contract was stably transfected is SS-1.
  • the culture medium for this cell line was RPMI 1640 (Gibco, Rockille). It also contained: 100 ⁇ g / ml streptomycin, 100 U / ml penicillin, 2 mM L-glutamine, 10% heat-inactivated FBS and
  • the reporter gene test cell line was added to phenol red-free RPMI
  • LucLite TM solution Packard, Meriden, CT
  • Luminoskan Luminoskan, Labsystems
  • the compound from preparation example 1-3-R was able to inhibit the induction of the luciferase activity at a concentration of 5 to 10 nM by 50% (IC 50 ).

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft Cyclopentabenzofuran-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, die Verwendung von Cyclopentabenzofuran-Derivaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie von NF-λB abhängigen Krankheiten und Arzneitmittel, die die Cyclopentabenzofuran-Derivate enthalten.

Description

Cyclopentabenzofuran-Derivate und ihre Verwendung
Die Erfindung betrifft Cyclopentabenzofuran-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, die Verwendung von Cyclopentabenzofuran-Derivaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie von NF-κB abhängigen Krankheiten und Arzneimittel, die die Cyclopentabenzofuran-Derivate enthalten.
Extrakte aus der Pflanze Aglaia elliptifolia zeigen antileukämische Eigenschaften. Als erste wirksame Verbindung wurde ein Rocaglamid genanntes Dihydro- cyclopentabenzofuranol-Derivat identifiziert (J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1982, 1150; US 4539414). Daraufhin erschienen mehrere Arbeiten über schließlich auch erfolgreiche Syntheseversuche. (J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1991, 1137). Erst 10 Jahre nach der Isolierung von Rocaglamid wurden seine insektiziden Eigen- schatten beschrieben (Pestic. Sei 36, 53 (1992) und Phytochemistry 32, 67 (1993)) und darauf in einer anderen Art, Aglaia odorata, noch drei, sich nur in einem Substituenten unterscheidende, Derivate gefunden (Phytochemistry 32, 307 (1993)). Später wurden z.B. aus der Art Aglaia roxburghiana erst vier anellierte Derivate des Rocaglamids isoliert (WO 96/04284), dann zahlreiche weitere neue Derivate sowie deren pharmakologische Eigenschaften beschrieben (vgl. z.B. J. Nat. Prod. 59, 650
(1996); Tetrahedron 52, 6931 (1996); Phytochemistry 44, 1455 (1997); Phytochemistry 45 1579 (1997); Z. Naturforsch., C: Biosci. 52, Tetrahedron 52, 17625 (1997); B.W. Nugroho, Dissertation, Bayer. Julius-Maximilian Univ. Würzburg, 1997); WO 97/08161 AI).
Ein bedeutender Schritt bei vielen endzündlichen Prozessen ist die Translocation des Proteins „Nuclear Factor kappa B", kurz NF-κB, in den Zellkern und die hierdurch verursachte Stimulierung der Expression der Gene, deren Produkt für enzündliche Reaktionen verantwortlich sind (Trends Pharmacol. Sei. 18, 46 (1997)). Beispiels- weise bei Asthma ist die nicht nützliche, übermäßige (nicht selbstbegrenzende) Produktion dieser Proteine für die Verstärkung und Aufrechterhaltung des entzündlichen Prozesses und die damit verbundenen unangenehmen bis lebensbedrohlichen Symptome dieser Krankheit verantwortlich. Weil die dem heutigen Stand der Technik entsprechende Langzeitbehandlung mit Glucocorticoiden mit einigen Nachteilen behaftet ist, wird NF-κB als ein zwingendes Target gesehen für die Entwicklung von neuen entzündungshemmenden Wirkstoffen gegen Asthma.
Es wurde nun gefunden, daß die Cyclopentabenzofuran-Derivate der Formel (I)
Figure imgf000004_0001
in welcher
R1 und R3 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Halogen oder Alkyl stehen,
R2 und R4 unabhängig voneinander jeweils für Halogen, Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Alkoxy stehen,
R5 für Hydroxy, Alkylamino oder für den Rest -NR12-CHR13-COOR14 steht, worin
R12 für Wasserstoff oder Alkyl steht, R13 für einen der Reste einer natürlichen oder synthetischen α-Aminosäure steht, wobei funktionelle Gruppen gegebenenfalls geschützt vorliegen können, oder
R12 und R13 gemeinsam für -(CH2)3- und -(CH2)4- stehen, und
R14 für Alkyl, Benzyl oder eine andere C-terminale Schutzgruppe steht,
R6 für Wasserstoff steht oder
R5 und R6 gemeinsam für Sauerstoff (Oxo) stehen,
R7 und R8 jeweils für Wasserstoff stehen,
R9 für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Hetaryl steht,
R10 für Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy steht und
R" für Wasserstoff, Halogen oder Alkyl steht,
sowie deren Salze
geeignet sind als Inhibitoren der Nuclear Factor kappa B (NF-κB)-vermittelten Genexpression zur Therapie pathophysiologischer Prozesse.
Die Verbindungen der Formel (I) können, auch in Abhängigkeit von der Art der Substituenten, als geometrische und/oder optische Isomere oder Isomerengemische, in unterschiedlicher Zusammensetzung vorliegen, die gegebenenfalls in üblicher Art und Weise getrennt werden können. Sowohl die reinen Isomeren als auch die Isomerengemische, deren Herstellung und Verwendung sowie diese enthaltende
Mittel sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Im folgenden wird der Einfach- heit halber jedoch stets von Verbindungen der Formel (I) gesprochen, obwohl sowohl die reinen Verbindungen als gegebenenfalls auch Gemische mit unterschiedlichen Anteilen an isomeren Verbindungen gemeint sind.
Ist in einer Strukturformel die Zahl der Diastereomeren durch Festlegung der
Konfiguration an mindestens zwei Chiralitätszentren eingeschränkt, so sind, wenn nicht anders vermerkt, grundsätzlich auch die anderen Enantiomere (Spiegelbilder) gemeint.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essig- säure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di-bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2- Phenylethylamin. Die erfindungsgemäß verwendbaren Stoffe sind durch die Formel (I) allgemein definiert. Bevorzugte Substituenten bzw. Bereiche der in den oben und nachstehenden erwähnten Formeln aufgeführten Reste werden im folgenden erläutert.
R1 und R3 stehen unabhängig voneinander bevorzugt jeweils für Wasserstoff,
Fluor, Chlor, Brom oder C,-C6- Alkyl.
R2 und R4 stehen unabhängig voneinander bevorzugt jeweils für Fluor, Chlor, Brom, C,-C6-Alkyl oder gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes C,-C4-Alkoxy.
R5 steht bevorzugt für Hydroxy, C,-C4-Alkylamino oder für den Rest -NR12-CHR13-COOR14.
R6 steht bevorzugt für Wasserstoff.
R5 und R6 stehen auch bevorzugt gemeinsam für Sauerstoff (Oxo).
R7 und R8 stehen bevorzugt jeweils für Wasserstoff.
R9 steht bevorzugt für Phenyl, Methylendioxyphenyl oder 5- oder 6-gliedriges Hetaryl mit 1 oder 2 Heteroatomen aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel die jeweils gegebenenfalls bis zu vierfach substituiert sein können durch Substituenten der Gruppe: Halogen, Ci-Cg- Alkyl, Hydroxy, Cι-C - Alkoxy, CrC4-Alkylthio, CrC -Alkylcarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Hetaryl,
Hetaryloxy, durch Fluor oder Chlor substituiertes Cι-C -Alkyl, durch Fluor oder Chlor substituiertes Cι-C4-Alkoxy, durch Fluor oder Chlor substituiertes Cι-C -Alkylthio, durch Fluor oder Chlor substituiertes Cj-C4-Alkylcarbonyl.
R10 steht bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Chlor, C,-C6-Alkyl oder C,- -
Alkoxy. R" steht bevorzugt für für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder C,-C6- Alkyl.
R12 steht bevorzugt für Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl.
R13 steht bevorzugt für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Amino oder Hydroxy substituiertes C,-C4-Alkyl oder für Mercaptomethyl, Methylthioethyl, Carboxymethyl, Carboxyethyl, Carbamoylmethyl, Carbamoylethyl, Guani- dinopropyl oder für gegebenenfalls durch Amino, Nitro, Halogen, Hydroxy oder Methoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl oder für Naphthylmethyl,
Indolylmethyl, Imidazolylmethyl, Triazolylmethyl oder Pyridylmethyl, wobei funktioneile Gruppen gegebenenfalls geschützt vorliegen können.
R12 und R13 stehen auch bevorzugt gemeinsam für -(CH2)3- oder -(CH2)4-.
R14 steht bevorzugt für C,-C6-Alkyl, Benzyl oder eine andere C-terminale Schutzgruppe.
R' und R3 stehen unabhängig voneinander besonders bevorzugt jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Ethyl.
R2 und R4 stehen unabhängig voneinander besonders bevorzugt jeweils für Fluor, Chlor, Brom, C,-C4-Alkyl oder gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes Methoxy oder Ethoxy.
R5 steht besonders bevorzugt für Hydroxy, C,-C4-Alkylamino oder für den Rest -NR,2-CHR13-COOR14.
R6 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff.
R3 und R6 stehen auch besonders bevorzugt gemeinsam für Sauerstoff (Oxo). R7 und R8 stehen besonders bevorzugt jeweils für Wasserstoff.
R9 steht besonders bevorzugt für Phenyl, Methylendioxyphenyl oder 5- oder 6-gliedriges Hetaryl mit 1 oder 2 Heteroatomen aus der Reihe Stickstoff,
Sauerstoff und Schwefel, die jeweils gegebenenfalls bis zu 3-fach substituiert sein können durch Substituenten der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Iod, CrC4- Alkyl, Hydroxy, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylthio, C2-C4-Alkylcarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Furyloxy, Thienyloxy, Pyrrolyloxy, Thiazolyloxy, Pyridyloxy, durch Fluor oder Chlor substituiertes Cι-C4-Alkyl, durch Fluor oder Chlor substituiertes Cι-C3-Alkoxy, durch Fluor oder Chlor substituiertes CrC3-Alkylthio, durch Fluor oder Chlor substituiertes Cι-C4-Alkylcarbonyl.
R10 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, C,-C4-Alkyl oder C,-C4-
Alkoxy.
R1 ' steht besonders bevorzugt für für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder C,-C4- Alkyl.
R12 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl.
R13 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff, Methyl, iso-Propyl, iso-Butyl, sec-Butyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, Mercaptomethyl, 2-Methylthio- ethyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl,
Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, 3-Guanidinopropyl, Phenyl, Benzyl, 4- Hydroxybenzyl, 4-Methoxybenzyl, 2-Nitrobenzyl, 3-Nitrobenzyl, 4-Nitro- benzyl, 2-Aminobenzyl, 3-Aminobenzyl, 4-Aminobenzyl, 3,4-Dichlorbenzyl, 4-Iodbenzyl, α-Naphthylmethyl, ß-Naphthylmethyl 3-Indolylmethyl, 4- Imidazolylmethyl, 1,2,3-Triazol-l-yl-methyl, 1,2,4-Triazol-l-yl-methyl, 2- Pyridylmethyl oder 4-Pyridylmethyl, wobei funktionelle Gruppen gegebenenfalls geschützt vorliegen können.
R12 und R13 stehen auch besonders bevorzugt gemeinsam für -(CH2)3- oder -(CH2)4-.
R14 steht besonders bevorzugt für C,-C4-Alkyl, Benzyl oder eine andere C- terminale Schutzgruppe.
R1 und R3 stehen ganz besonders bevorzugt jeweils für Wasserstoff, Chlor oder
Brom.
R2 und R4 stehen ganz besonders bevorzugt jeweils für Methoxy, Ethoxy, Tri- fluormethoxy, Difiuormethoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor- 1,1,2- trifluorethoxy, 1,1,2-Trifluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-
Trichlor- 1,1 -difiuormethoxy oder 1,1-Difluorethoxy, insbesondere für Methoxy oder Ethoxy.
R5 steht ganz besonders bevorzugt für Hydroxy, Methylamino, Ethylamino, n- Propylamino, Isopropylamino, n-Butylamino, Isobutylamino, sec.-Butyl- amino, tert.-Butylamino oder für den Rest -NRl2-CHR13-COOR'4.
R6 steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff.
R5 und R6 stehen auch ganz besonders bevorzugt gemeinsam für Sauerstoff
(Oxo).
R7 und R8 stehen ganz besonders bevorzugt jeweils für Wasserstoff.
R9 steht ganz besonders bevorzugt für Phenyl, Methylendioxyphenyl, Furyl,
Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl oder Pyridvl, die jeweils gegebenenfalls einfach oder zweifach substituiert sein können durch Substituenten der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Iso- propyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert.-Butyl, Trifluormethyl, Difluor- methyl, Chlordifluormethyl, 2-Chlor-l,l,2-trifluorethyl, 1,1,2-Trifluorethyl, 1,1,2,2-Tetrafluorethyl, l,l-Difluor-2,2,2-trichlorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl,
1 , 1 ,2,3,3,3-Hexafluorpropyl, 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl, 2,2,3, 3,3 -Pentafluor- propyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert.-Butoxy, Trifluormethoxy, Difiuormethoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor- 1 , 1 ,2-trifluorethoxy, 1 , 1 ,2-Trifluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Trichlor- 1,1 -difiuormethoxy, 1,1-Difluor- ethoxy, Methylthio, Ethylthio, Trifluormethylthio, 1,1-Difluorethylthio, 2,2,2-Trifluorethylthio, Phenyl, Phenoxy, Acetyl, Propionyl, Propylcarbonyl, Butylcarbonyl oder 2-Methylpropylcarbonyl.
R10 steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl, n-
Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert.-Butyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy oder tert.- Butoxy.
R" steht ganz besonders bevorzugt für für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl oder tert.- Butyl.
R12 steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff.
R13 steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff, Methyl, iso-Propyl, iso-
Butyl, sec-Butyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, Mercaptomethyl, 2-
Methylthioethyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, Carboxymethyl, 2-
Carboxyethyl, Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, 3-Guanidinopropyl, Phenyl, Benzyl, 4-Hydroxybenzyl, 3-Indolylmethyl oder 4-Imidazolylmethyl. R14 steht ganz besonders bevorzugt für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert.-Butyl oder Benzyl.
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen aufgeführten Restede- finitionen bzw. Erläuterungen können untereinander, also auch zwischen den jeweiligen Bereichen und Vorzugsbereichen beliebig kombiniert werden. Sie gelten für die Endprodukte sowie für die Vor- und Zwischenprodukte entsprechend.
Erfindungsgemäß bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (I), in welchen eine Kombination der vorstehend als bevorzugt (vorzugsweise) aufgeführten Bedeutungen vorliegt.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (I), in welchen eine Kombination der vorstehend als besonders bevorzugt aufgeführten Be- deutungen vorliegt.
Erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (I), in welchen eine Kombination der vorstehend als ganz besonders bevorzugt aufgeführten Bedeutungen vorliegt.
Erfindungsgemäß verwendbar sind gemäß einen zweiten Aspekt Cyclopentabenzo- furanderivate der Formel (I), in welcher
R1 und R3 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Halogen oder Alkyl stehen,
R2 und R4 unabhängig voneinander jeweils für Halogen, Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Alkoxy stehen,
R5 für Hydroxy, Alkylamino oder für den Rest -NRl2-CHRl3-COOR14 steht, worin R12 für Wasserstoff oder Alkyl steht,
R13 für einen der Reste einer natürlichen oder synthetischen α-Aminosäure steht, wobei fünktionelle Gruppen gegebenenfalls geschützt vorliegen können, oder
R12 und R13 gemeinsam für -(CH2)3- und -(CH2)4- stehen, und
R14 für Alkyl, Benzyl oder eine andere C-terminale Schutzgruppe steht,
R6 für Wasserstoff steht oder
R5 und R6 gemeinsam für Sauerstoff (Oxo) stehen,
R7 und R8 jeweils für Wasserstoff stehen,
R9 für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Hetaryl steht,
R10 für Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy steht und
R1 ' für Wasserstoff, Halogen oder Alkyl steht.
Gemäß dem zweiten Aspekt der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, in welcher
R1 und R3 jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Ethyl stehen,
R2 und R4 jeweils für Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Difiuormethoxy,
Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-l,l,2-trifluorethoxy, 1 , 1 ,2-Trifluor- ethoxy, 1 , 1 ,2,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Trichlor- 1 , 1 -difiuormethoxy oder 1 , 1 -Difluorethoxy stehen,
R5 für Hydroxy, Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, n- Butylamino, Isobutylamino, sec-Butylamino, tert.-Butylamino oder für den
Rest -NR,2-CHR,3-COOR14 steht,
R6 für Wasserstoff steht, oder
R5 und R6 gemeinsam für Sauerstoff (Oxo) stehen,
R7 und R8 jeweils für Wasserstoff stehen,
R9 für gegebenenfalls einfach oder zweifach durch Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert.-Butyl,
Trifluormethyl, Difluormethyl, Chlordifluormethyl, 2-Chlor-l,l,2-trifluor- ethyl, 1,1,2-Trifluorethyl, 1,1,2,2-Tetrafluorethyl, l,l-Difluor-2,2,2-trichlor- ethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,1,2,3,3,3-Hexafluorpropyl, 2,2,3, 3-Tetrafluor- propyl, 2,2,3,3,3-Pentafluoφropyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert.-Butoxy, Trifluormethoxy, Difiuormethoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-l,l,2-trifluor- ethoxy, 1,1,2-Trifluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Trichlor- 1,1 -difiuormethoxy oder 1,1 -Difluorethoxy substituiertes Phenyl, Methylendioxyphenyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl oder Pyridyl steht,
R'° für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec- Butyl, tert.-Butyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy oder tert.-Butoxy steht, R" für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, Isobutyl, sec-Butyl oder tert.-Butyl steht,
R12 für Wasserstoff steht,
R13 für Wasserstoff, Methyl, iso-Propyl, iso-Butyl, sec-Butyl, Hydroxymethyl, 1-
Hydroxyethyl, Mercaptomethyl, 2-Methylthioethyl, 3-Aminopropyl, 4-
Aminobutyl, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, Carbamoylmethyl, 2-
Carbamoylethyl, 3-Guanidinopropyl, Phenyl, Benzyl, 4-Hydroxybenzyl, 3- Indolylmethyl oder 4-Imidazolylmethyl steht, und
R14 für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert.- Butyl, Benzyl oder eine andere C-terminale Schutzgruppe steht.
Gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste wie Alkyl oder Alkenyl können, auch in Verbindung mit Heteroatomen, wie z.B. in Alkoxy, soweit möglich, jeweils geradkettig oder verzweigt sein.
Gegebenenfalls substituierte Reste können einfach oder mehrfach substituiert sein, wobei bei Mehrfachsubstitutionen die Substituenten gleich oder verschieden sein können.
Hetaryl steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen aromatischen gegebenenfalls benzokondensierten 5- bis 7-gliedrigen, vorzugsweise 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, N und oder O enthalten kann.
Beispielsweise seien genannt: Indolyl, Isochinolyl, Chinolyl, Benzo[b]thiophen, Benzo[b]furanyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Morpholinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl und Thienyl. Die aus der Peptidchemie bekannten Schutzgruppen sind z.B. aufgeführt in T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York 1991. Beispiele für geeignete Schutzgruppen sind Cι-C4- Alkyl und Benzyl insbesondere für Hydroxy- bzw. Carboxygruppen (C-terminale Schutzgruppen); Acetyl, trifluoracetyl, Trichloracetyl, Benzoyl, Phenylacetyl, tert.-
Butoxy carbonyl (Boc), Benzyloxycarbonyl, (Cbz), (9-Fluorenyl)methoxycarbonyl (Fmoc) und Benzyl insbesondere für Hydroxy- und Aminogruppen (N-terminale Schutzgruppen).
Davon besonders bevorzugt sind tert.-Butyl, Benzyl, Acetyl, Boc und Cbz.
Die o.a. erfindungsgemäß verwendbaren Stoffe der Formel (I) sind neu mit Ausnahme von 3,3a-Dihydro-6,8-dimethoxy-3a-(4-methoxyphenyl)-3-phenyl- 1 H- cyclopenta[b]benzofuran- 1 ,8b(2H)-diol und 2,3,3a,8b-Tetrahydro-8b-hydroxy-6,8- dimethoxy-3a-(4-methoxyphenyl)-3-phenyl- 1 H-cyclopenta[b]benzofuran- 1 -on (vgl.
J. Chem. Soc, chem. Commun. 1991, 1137; J. Chem. soc. Perk. Trans. 1, 1992, 2657).
Weiterhin wurde gefunden, daß man die neuen Verbindungen der Formel (I) nach einem der im folgenden beschriebenen Verfahren erhält.
A) cis-Dihydrocyclopentabenzofurandiole der Formel (I-a)
Figure imgf000016_0001
in welcher
R , R , R , R , R , R und R" die oben angegebenen Bedeutungen haben,
lassen sich herstellen, indem man Ketoaldehyde der Formel (Il-a)
Figure imgf000017_0001
in welcher
R , R , R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
reduktiv cyclisiert.
Tetrahydrocyclopentabenzofuranone der Formel (I-b)
Figure imgf000017_0002
in welcher R1, R2, R3, R4, R9, R10 und R1 > die oben angegebenen Bedeutungen haben,
lassen sich herstellen, indem man
Dihydrocyclopentabenzofurandiole der Formel (I-a)
Figure imgf000018_0001
in welcher
R , R , R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oxidiert.
trans-Dihydrocyclopentabenzofurandiole der Formel (I-c)
Figure imgf000018_0002
in welcher R , R , R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
lassen sich herstellen, indem man
Tetrahydrocyclopentabenzofüranone der Formel (I-b)
Figure imgf000019_0001
in welcher
R , R , R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit Alkali- oder Tetraalkylammonium-acyloxyboranaten reduziert.
Cyclopentabenzofuran-Derivate der Formel (I-d)
Figure imgf000019_0002
in welcher
R' bis R" die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit der Einschränkung, daß mindestens einer der Reste R1, R3 und R" für Halogen oder Alkyl steht,
lassen sich herstellen, indem man diesen oder diese durch elektrophile aromatische Substitution von Verbindungenen der oben angegebenen Formel (I), in welchen der oder die zu substituierenden Reste für Wasserstoff steht, einführt.
Cyclopentabenzofuran-Derivate der Formel (I-e)
Figure imgf000020_0001
in welcher
R bis R und R bis R die oben angegebenen Bedeutungen haben und
R5-1 für Alkylamino oder für den Rest -NRi2-CHR1 -COOR14 steht, worin
R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
lassen sich herstellen, indem man Tetrahydrocyclopentabenzofuranone der Formel (I-b)
Figure imgf000021_0001
in welcher
R1 bis R4 und R9 bis R" die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit primären Aminen oder Aminosäurederivaten der Formel (III)
H-R5"1 (III),
in welcher
R5"1 für Alkylamino oder für den Rest -NR12-CHR13-COOR14 steht, worin
R12, R13 und R14 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in Gegenwart eines Reduktionsmittels umsetzt.
Verwendet man beispielsweise 2,3-Dihydro-4,6-diethoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3- oxo-ß-phenyl-2-benzofuranpropanal als Ausgangsstoff, so können die hier aufeinander folgenden Reaktionsabläufe der erfindungsgemäßen Verfahren (A), (B) und (C) durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
Verwendet man beispielsweise 3,3a-Dihydro-6,8-dimethoxy-3a-(4-methoxyphenyl)- 3-phenyl-lH-cyclopenta[b]benzofuran-l,8b(2H)-diol als Ausgangsstoff und Brom- Pyridin-Komplex als Reagenz so kann der Reaktionsablauf des erfindungsgemäßen Verfahrens (D) durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
Figure imgf000022_0003
Verwendet man beispielsweise 2,3,3a,8b-Tetrahydro-8b-hydroxy-6,8-dimethoxy-3a- (4-methoxyphenyl)-3 -phenyl- 1 H-cyclopenta[b]benzofuran- 1 -on und Glycinmethyl- ester-hydrochlorid als Ausgangsstoffe und Tetramethylammoniumtrisacetoxybor- hydrid in Gegenwart von Molekularsieb als Reagenz so kann der Reaktionsablauf des erfϊndungsgemäßen Verfahrens (E) durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
Figure imgf000023_0001
Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (A) benötigten Ketoaldehyde sind durch die Formel (ITa) allgemein definiert. In dieser Formel haben R1 bis R" vorzugsweise diejenigen Bedeutungen, die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der Cyclopentabenzofuran-Derivate der Formel (I) als bevorzugt genannt wurden. Die Ketoaldehyde der Formel (Il-a) und der weiter unten angegebenen anderen Diastereomeren der Formel (Il-b) sind neu mit Ausnahme von 2,3-Dihydro-
4,6-dimethoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-oxo-ß-phenyl-2-benzofuranpropanal.
Ketoaldehyde der Formeln (ITa) und (ITb) lassen sich z.B. herstellen, indem man Benzofuranone der Formel (IV) an Zimtaldehyde bzw. deren heterocyclischen Analoga der Formel (V) addiert in Gegenwart eines Säurebindemittels, wie beispielsweise Benzyltrimethylammoniumhydroxid-Lösung oder Natriummethylat und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wie beispielsweise Methanol oder tert- Butanol gemäß folgendem Reaktionsschema:
Figure imgf000024_0001
(IV) (V)
Figure imgf000024_0002
(Il-a) (II-b)
Die Diastereomeren (ITa) und (Il-b) lassen sich z.B. nach üblichen Methoden säulen- chromatographisch trennen.
Die vinylogen Arylaldehyde der Formel (V) sind z.T. kommerziell erhältlich, bekannt oder lassen sich nach bekannten Methoden herstellen.
Benzofuranone der Formel (IV) lassen sich z.B. durch Hoesch-Reaktion aus Cyan- hydrinen (vgl. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1992, 2657) oder bevorzugt Trimethyl- silylcyanhydrinen (vgl. Herstellbeispiele) der Formel (VI) 4-substituierter Benzaldehyde, in welcher R15 für Wasserstoff oder Trimethylsilyl (TMS) steht, mit Phenolen der Formel (VII) gemäß dem folgenden Reaktionsschema herstellen:
Figure imgf000025_0001
Die hierfür benötigten Benzaldehyde der Formel (VIII) und Phenole der Formel (VII) sind allgemein bekannte Verbindungen der organischen Chemie. Die Umsetzung der
Benzaldehyde zu den Cyanhydrinen der Formel (VI) erfolgt z.B. mit Natriumcyanid bzw. Trimethylsilylcyanid nach bekannten Methoden.
Ein Beispiel zur Derivatisierung der Reste R2 und R4 auf der Stufe des Benzofuranons der Formel (IV) ist die Alkylierung (z.B. mit
Diethylsulfat/Kaliumcarbonat) mit anschließender Spaltung des entstehenden Enolethers (z.B. mit Salzsäure) gemäß dem folgendem Reaktionsschema:
Figure imgf000025_0002
Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (B) benötigten Dihydro- cyclopentabenzofurandiole der Formel (I-a) sind Teilmengen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und lassen sich beispielsweise nach den Verfahren (A) oder (D) herstellen.
Die zur Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren (C) und (E) benötigten Tetrahydrocyclopentabenzofuranone der Formel (I-b) sind Teilmengen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und lassen sich beispielsweise nach dem Verfahren (B) oder (D) herstellen. Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (D) benötigten Cyclopentabenzofürane sind Teilmengen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und lassen sich beispielsweise nach dem Verfahren (A), (C) oder (E) herstellen.
Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (E) benötigten Amine oder Aminosäurederivate sind durch Formel (III) allgemein definiert. In dieser Formel hat R5"1, soweit zutreffend, sowie R12 bis R14 vorzugsweise diejenigen Bedeutungen, die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der Cyclopentabenzofuran-Derivate der Formel (I) für R5 sowie R'2 bis R14 als bevorzugt genannt wurden. Die Verbindungen der Formel (III) sind überwiegend kommerziell erhältlich oder lassen sich nach bekannten Methoden der Aminosäurechemie herstellen.
Das erfindungsgemäße Verfahren (A) wird in Gegenwart eines Reduktionsmittel durchgeführt. Hierzu wird vorzugsweise Samariumdiiodid eingesetzt. Samariumdi- iodid kann als Lösung (0,1 M) in THF eingesetzt werden oder durch Reaktion von Samarium mit 1,2-Diiodethan in Lösung hergestellt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren (A) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittel durchgeführt. Als solches kommen organische Lösungsmittel wie beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan in Betracht.
Das erfindungsgemäße Verfahren (B) wird als Swern- oder Parikh-Doering-
Oxidation durchgeführt. Als Reagenzien setzt man beispielsweise Dimethylsulfoxid und Oxalylchlorid/Triethylamin oder Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex und Triethylamin ein.
Das erfindungsgemäße Verfahren (B) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittel durchgeführt. Als solches kommen organische Lösungsmittel wie beispielsweise Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid in Betracht.
Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (C) benötigten Alkali- oder Tetraalkylammonium-acyloxyboranate sind beispielsweise Lithium-, Natrium-,
Kalium- oder C,-C4-Tetraalkylammoniumsalze von Tris-C,-C5-(halogen)alkyl- carbonyloxyboranaten wie Natriumtrisacetoxyborhydrid oder Tetramethyl- ammoniumtrisacetoxyborhydrid. Man kann das Reduktionsmittel auch in situ herstellen, indem man beispielsweise Lithium- oder Natriumborhydrid und die dem gewünschten Acylrest entsprechende Carbonsäure, wie z.B. Essigsäure,
Trifluoressigsäure oder Propionsäure einsetzt.
Das Verfahren (C) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels durchgeführt. Hierzu kommen organische Lösungsmittel in Betracht. Beispielhaft seien genannt: Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril, n- oder i-Butyronitril oder
Benzonitril; Carbonsäuren wie Essigsäure oder Propionsäure.
Das erfindungsgemäße Verfahren (D) umfaßt Halogenierungen und Friedel-Crafts- Alkylierungen. Als Reagenzien sind beispielsweise geeignet: Chlor, Brom, Brom- Pyridin-Komplex, N-Bromsuccinimid, 7,/-Bis(trifluoracetoxy)-iodbenzol, Alkyl- chloride und Alkylbromide.
Das Verfahren (D) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels durchgeführt. Hierzu kommen organische Lösungsmittel in Betracht. Beispielhaft seien genannt: aliphatische oder alicyclische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise
Petrolether, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Methylcyclohexan oder Decalin; haloge- nierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, Dichlor-, Trichlorethan oder Tetrachlor- ethylen; Ether, wie Diethyl-, Diisopropyl-, Methyl-t-butyl-, Methyl-t-amylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1 ,2-Dimethoxyethan, 1 ,2-Diethoxyethan, Diethylenglykol- dimethylether oder Anisol; Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril, n- oder i-Butyronitril oder Benzonitril.
Das Verfahren (D) wird gegebenenfalls in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator durchgeführt. Beispielsweise seien genannt: Eisen (bei Bromierungen)
Eisenchloride und -bromide, Aluminiumchlorid und -bromid, Zinkchlorid oder Bor- trifluorid.
Die Umsetzungen der erfindungsgemäßen Verfahren können bei Normaldruck oder unter erhöhtem Druck durchgeführt werden. Vorzugsweise wird bei Normaldruck gearbeitet. Die Reaktionsdurchführung, Aufarbeitung und Isolierung der Reaktionsprodukte erfolgt nach allgemein üblichen, bekannten Methoden. Die Endprodukte werden vorzugsweise durch Kristallisation, chromatographische Trennung oder durch Entfernung der flüchtigen Bestandteile, gegebenenfalls im Vakuum, gereinigt (vergl. auch die Herstellungsbeispiele).
Die erfindungsgemäß verwendbaren Stoffe sind niedermolekulare Inhibitoren, die selektiv Nuciear Factor kappa B (NF-κB)-vermittelte pathophysiologische Prozesse hemmen. NF-κB-vermittelte Prozesse treten bei Entzündungskrankheiten, immuno- logischen Erkrankungen, septischem Schock, Transplantatabstoßung, Strahlungsschäden, Reperfusionsverletzungen nach Ischämie, Schlaganfall und Hirntrauma, Thrombosen, Leberzirrhose, Asthma oder bei komplexen, chronisch-entzündlichen Erkrankungen wie Arteriosklerose und Mutible Sklerose auf.
Zur pharmakologischen Wirkung von Inhibitoren des Nuciear Factor kappa B
Nuciear Factor kappa B (NF-κB) ist ein in vielen Gewebezellen und insbesondere in Blutzellen vorkommender dimerer Proteinkomplex. NF-κB nimmt eine besondere Rolle zur Steuerung der Expression von Genen ein, die in ihrer Promotorsequenz eine NF-κB Bindesequenz aufweisen (5'-GGGPuNNPyPyCC-3'). Insofern ist NF-
KB ein Transkriptionsfaktor. Die physiologische Aktivität von NF-κB zur Kontrolle der Genexpression unterliegt jedoch einem Regulationsprinzip, bei dem NF-κB aus einem Komplex mit dem Protein IκB freigesetzt wird, um als Transkriptionsfaktor in den Zellkern zur Genaktivierung zu translozieren. Das Regulationsprinzip zur Freisetzung von aktivem NF-κB aus einem Komplex mit dem Protein IκB ist noch nicht in Einzelheiten bekannt.
Ebenso ist nicht bekannt, wie die Bildung von homodimeren und heterodimeren NF- KB Proteinkomplexen erfolgt. NF-κB wirkt als dimerer Transkriptionsfaktor auf die Genaktivierung ein. Die Dimerisierung kann unter den strukturell verwandten Trans- kriptionsfaktoren Rel A, Rel B, c-Rel, p50 oder p52 erfolgen, die eine Familie von
Transkriptionsfaktorproteinen bilden. Auch kann in der Dimerisierung der Untereinheiten zum NF-κB bereits ein Regulationsprinzip zur Steuerung der später näher beschriebenen Gene liegen, das noch nicht bekannt ist.
Ein entscheidendes Merkmal von NF-κB gegenüber anderen Transkriptionsfaktoren ist, daß NF-κB ein primärer Transkriptionsfaktor ist. Primäre Transkriptionsfaktoren sind in inaktiver (meist komplexgebundener) Form bereits in der Zelle vorhanden und werden nach einem entsprechenden Stimulus freigesetzt, um ihre Wirkung sehr schnell entfalten zu können. Primäre Transkriptionsfaktoren werden nicht erst durch die Aktivierung des zugehörigen Gens und anschließende Transkription und
Translation gebildet.
Diese Eigenschaft des NF-κB, die Ausbildung homodimerer oder heterodimerer Rel- Proteine sowie die Ausbildung eines inaktiven Proteinkomplexes mit einem IκB Protein, bieten ganz andere Angriffspunkte für pharmakologisch wirksame
Substanzen, als die Angriffspunkte der de novo Biosynthese von Transkriptionsfaktoren. Der Vollständigkeit halber sei erwähnt, daß die Gene zur Bildung von NF- KB (Gene der Rel Familie) und die Gene zur Bildung der IκB Proteine (Genfamilie umfassend die Gene für IκB-α, IκB-ß, pl05/IκB-γ, pl00/IκB-δ, IκB-ε u.a.) ihrerseits natürlich auch einer Regulation unterliegen, die Angriffspunkte für pharmazeutisch wirksame Substanzen darstellen können. So ist bekannt, daß die Expression der konsumtiv gebildeten IκB Proteine pl05 und plOO durch Stimuli erhöht wird, die auch NF-κB aktivieren, wie z.B. Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α) oder Phorbol- myristatacetat (PMA).
Ein Regulationsmechanismus ist in der Literatur beschrieben, in dem gezeigt wird, daß die Überexpression von IκB aktives NF-κB bindet und damit inaktiviert. Dies gilt auch, wenn das NF-κB bereits eine Komplexbindung mit der DNA eingegangen ist (P.A. Baeuerle, T. Henkel, Annu. Rev. Immunol. ]2, 141-179, 1994). Daraus kann geschlossen werden, daß es mehrere spezifische Angriffspunkte in der biochemischen Funktion von NF-κB und IκB Proteinen gibt, die es ermöglichen sollten, eine ungewünschte, pathophysiologische, NF-κB-abhängige Genaktivierung selektiv zu hemmen.
Eine chemische Verbindung, die selektiv die Funktion von NF-κB hemmt oder die
Funktion von IκB Proteinen oder IκB Genen verstärkt, sollte als Pharmazeutikum zur Unterdrückung von NF-κB-vermittelten Krankheitsprozessen Verwendung finden können.
Primär kann NF-κB alle pathophysiologischen Prozesse fordern, an denen Gene beteiligt sind, die in ihrem Promotor die NF-κB Bindesequenz aufweisen. Namentlich sind dies Gene, die bei immunologischen Komplikationen, bei Entzündungskrankheiten, Autoimmunerkrankungen, septischem Schock, Transplantatabstoßung, Thrombosen oder aber auch bei chronisch-entzündlichen Krankheiten wie Arterio- sklerose, Arthritis und Rheuma Psoriasis eine entscheidende ursächliche Rolle spielen.
NF-κB Bindesequenzen enthalten z.B. die Promotoren von Rezeptoren lymphoider
Zellen (T-Zellrezeptoren), von MHCI- und MHCII-Genen, von Zelladhäsionsmole- külen (ELAM-1, VCAM-1. ICAM-1), von Zytokinen und Wachstumsfaktoren (siehe auch nachfolgende Tabelle). Weiterhin finden sich NF-κB Bindesequenzen in den Promotoren von Akutphasenproteinen (Angiotensinogen, Komplementfaktoren u.a.).
Eine chronisch erhöhte oder akut überschießende Aktivierung der genannten Gene führt zu vielfältigen pathophysiologischen Prozessen und Syndromen.
So ist die schnelle und überschießende Produktion von Zytokinen der Entzündungsreaktion (TNFα, Interleukin-2, Inteerleukin-4, Interleukin-6, Interleukin-8 u.a.) und der Adhäsionsmoleküle (ELAM-1, VCAM-1) in Leukozyten, insbesondere in Makrophagen und auch in Endothelzellen, ein ursächliches Merkmal für oft tödlich verlaufende Prozesse bei septischem Schock; oder führt bei Strahlungsschäden und bei Transplantatabstoßung zu erheblichen Komplikationen. Hemmstoffe, die die NF- KB -vermittelte Genexpression verhindern, greifen bei einigen Krankheiten sehr früh in die Ausprägung pathophysiologischer Veränderungen ein und können daher ein sehr wirkungsvolles therapeutisches Prinzip darstellen. Ein Beispiel sind auch NF-κB
Inhibitoren für Krankheiten, die auf eine Überexpression von Akutphasenproteinen zurückzuführen sind. Eine ungewünschte Überexpression von Akutphasenproteinen kann eine komplexe Allgemeinreaktion hervorrufen, bei der Gewebeschäden verschiedenster Art, Fieber und lokale Symptome wie Entzündungen und Nekrosen auf- treten können. Meist ist das Blutbild verändert. NF-κB induziert zum Beispiel stark das Serum Amyloid A Vorläuferprotein in der Leber im Zuge einer Induktion von Akutphasenproteinen.
Beispielsweise kann die NF-κB-vermittelte Genexpression des Interleukin-2- (Il-2)-Gens gehemmt werden.
Interleukin-2 ist ein Cytokin das u.a. als hämatopoetischer Wachstumsfaktor eine zentrale Rolle bei diversen entzündlichen Prozessen spielt (Annu. Rev. Immunol. J_2 141 (1994)). Der Promotor des Interleukin-2 Gens ist NF-κB abhängig. Eine Inhi- bition der NF-κB Stimulierung eröffnet somit die Möglichkeit, ein Überschießen der
11-2 Produktion zu verhindern und somit entzündliche Prozesse zu therapieren. Bei anderen Krankheitsbildern wie Gewebeschädigung nach Reperfüsion oder Leberzirrhose können Hemmstoffe der NF-κB-vermittelten Genexpression ebenfalls einen bedeutenden Therapiefortschritt darstellen. Es gibt Evidenzen, daß durch Oxidationsreaktionen, die zu oxidativem Streß nach Reperfüsion von ischämischem Gewebe führen, NF-κB-gesteuerte Gene induziert werden. Auf diese Weise wird eine Überexpression von Zytokinen und Zelladhäsionsmolekülen im ischämischen Gewebe eine übermäßige Rekrutierung von infiltrierenden Lymphozyten ausgelöst. Die rekrutierten Lymphozyten tragen ursächlich zur Gewebeschädigung bei.
Ebenso ist die Beteiligung der NF-κB-gesteuerten Genexpression bei mehreren neurodegenerativen Erkrankungen evident. Insbesondere bei Nervenkrankheiten, bei denen der Redoxzustand von Zellen des neuronalen Gewebes gestört ist, wird der selektiven Hemmung von Genen mit NF-κB Bindesequenz ein therapeutischer Nutzen beigemessen. Ein gestörter Redoxzustand neuronaler Zellen wird bei amytropher Lateralsklerose und bei Down-Syndrom angenommen.
Es ist bekannt, daß NF-κB ein häufig anzutreffender Transkriptionsfaktor in neuronalem Gewebe ist und daß NF-κB im Gehirn ein Redoxpotential-gesteuerter Transkriptionsfaktor ist (P.A. Bauerle, T. Henkel, Annu. Rev. Immunol. L2, 141-179,
1994). Ein Aufstellung der Gene, die durch NF-κB induziert werden, ist in Tabelle 1 wiedergegeben.
Tabelle 1
Gene, die durch NF-κB induziert werden (P.A. Bauerle, T. Henkel, Annu. Rev. Immunol. 12, 141-179, 1994)
Immunorezeptoren Immunoglobulin K light chain
T cell receptor ß
T cell receptor α chain (human)
Major histocompatibility complex class I
(H-2K) ß2-Microglobulin
Invariant chain I
Tissue factor- 1
Zeiladhäsionsmoleküle Endothelial leukocyte adhesion molecule 1
(ELAM-1)
Vascular cell adhesion molecule 1
(VCAM-1)
Intercellular cell adhesion molecule 1
(ICAM-1)*
Zytokine und Wachstumsfaktoren ß-Interferon
Granulocyte/macrophage colony- stimulating factor (GM-CSF)
Granulocyte colony-stimulating factor
(G-CSF)
Macrophage colony-stimulating actor
(M-CSF)
Melanoma growth stimulating activity
(gro -γ/MGSA)
Interleukin-2
Interleukin-6
Interleukin-8
TNFα
Lymphotoxin (TNF-ß)
Proenkephalin
MPC-l/JE*
Akutphasenproteine Angiotensinogen
Serum amyloid A precursor
Complement factor B
Complement factor c4
Urokinase-type plasminogen activator*
Die Bindung von NF-κB an den Promotor des genannten Gens ist noch nicht schlüssig experimentell nachgewiesen. Neben den bereits genannten Genen, deren Aktivität mit der Freisetzung des NF-κB gesteuert wird und die besonders bei Entzündungsprozessen, septischem Schock und Transplantatabstoßung eine Rolle spielen, seien auch noch NF-κB-gesteuerte Gene in Viren erwähnt und solche, die oncogene zelluläre Veränderungen hervorrufen (Oncogene wie c-myc, c-rel, Melanoma Growth Stimulating Activity MGSA). Auch bei diesen Genen stellt eine selektive Hemmung der NF -KB Bindung ein vielversprechendes, therapeutisch nutzbares Konzept dar. Die Genexpression lymphotropher Viren wie HIV, HTLV und Epstein-Barr Virus wird entweder direkt oder durch NF-κB aktiviert oder in der infizierten Wirtszelle wird NF-κB induziert, was der Virusreplikation förderlich ist. Neben HIV wirkt NF-κB positiv auf die Genexpression im Zytomegalievirus (CMV) und Adenovirus. Auch hier sind antivirale Effekte mit NF-κB Inhibitoren denkbar.
Die Herstellung und die Verwendung der erfindungsgemäßen Stoffe gehen aus den nachfolgendenen Beispielen hervor.
JJ -
Herstellbeispiele
Beispiel 1-1
(Verfahren A)
Figure imgf000035_0001
Zu 1,92 g (12,8 mmol) Samarium wird eine Lösung von 1,83 g (6,5 mmol) Diiod- ethan in 7 ml THF gegeben und man läßt für 30 min. rühren. Nach weiteren 2 h im Ultraschallbad werden 25 ml Benzol zugegeben und man läßt für weitere 2 h rühren. Dann wird eine Lösung von 1,40 g (3,24 mmol) (S*,R*)-2,3-Dihydro-4,6-diethoxy-
2-(4-methoxyphenyl)-3-oxo-ß-phenyl-2-benzofüranpropanal (rac.) (z.B. aus Beispiel II- 1) in 45 ml Benzol hinzugegeben, und man läßt nochmals für 3 h im Ultraschallbad und dann für weitere 12 h bei Raumtemperatur rühren. Nach Zugabe von 30 ml 1 N HC1 wird mit Ether extrahiert, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Chromatographie mit t-Butylmethylether : Toluol : Cyclohexan = 2 : 1 : 1 liefert
533 mg (1,23 mmol, 38%) racemisches (lα,3α,3aα,8bα)-3,3a-Dihydro-6,8-dimeth- oxy-3a-(4-methoxyphenyl)-3-phenyl-lH-cyclopenta[b]benzofüran-l,8b(2H)-diol. 'H-NMR (CDC13): δ (ppm) 2,38 (ddd, 1 H), 2,51 (s, 1 H), 2,63 (m, 1 H), 3,08 (d, 1 H), 3,46 (dd, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 4,80 (dt, 1 H), 6,10 (d, 1 H), 6,27 (d, 1 H), 6,69 (d, 2 H), 6,98-7,12 (m, 5 H), 7,20 (d, 2 H). Beispiel 1-2
(Verfahren B)
Figure imgf000036_0001
Bei -78°C werden zu einer Lösung von 74 μl (0,86 mmol) Oxalylchlorid in 2,5 ml THF 66 μl (0,92 mmol) DMSO addiert. Nach etwa 5 min wird eine Lösung des Diols aus Beispiel I-l (250 mg, 0,576 mmol) in 8 ml THF hinzugegeben und man läßt für weitere 30 min bei -78°C rühren. Dann werden 1,19 ml (8,6 mmol) Triethylamin hinzugegeben und man läßt 1 h bei -78°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Es wird mit 15 ml I N HC1 hydrolysiert und mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen über MgSO4 wird mit t-Butylmethylether : Cyclohexan : Toluol = 2 : 1 : 1 chromatographiert. Ausbeute 193 mg (0,446 mmol, 77%) racemisches (3α,3aα,8bα)-2,3,3a,8b-Tetrahydro-8b-hydroxy-6,8-dimethoxy-3a-(4-methoxyphe- nyl)-3-phenyl-cyclopenta[b]benzoftιran- 1 -on.
'H-NMR (CDC13): δ (ppm) 2,94-3,10 (m, 2 H), 3,10 (s, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,89 (dd, 1 H), 6,10 (d, 1 H), 6,34 (d, 1 H), 6,68 (d, 2 H), 6,92-6,98 (m, 4 H), 7,08-7,13 (m, 3 H).
Beispiel 1-3
(Verfahren C)
Figure imgf000037_0001
(I-3-R)
304 mg (1,16 mmol) Tetramethylammoniumtrisacetoxyborhydrid werden in 1,2 ml
Acetonitril mit 1,2 ml Essigsäure versetzt. Nach 30 min wird bei Raumtemperatur 100 mg (0,231 mmol) des Ketons aus Beispiel 1-2 in 2,0 ml Acetonitril hinzugegeben. Man läßt über Nacht rühren, hydrolysiert vorsichtig mit 25 ml ges. NaHCO3 und extrahiert mit Dichlormethan Nach dem Trocknen über MgSO4 wird eingeengt und mit t-Butylmethylether : Cyclohexan : Toluol = 2 : 1 : 1 chromatographiert. Ausbeute: 100 mg (0,23 mmol, 100%) racemisches (lα,3ß,3aß,8bß)-3,3a-Dihydro-6,8- dimethoxy-3 a-(4-methoxyphenyl)-3 -phenyl- 1 H-cyclopenta[b]benzofuran- 1 ,8b(2H)- diol. 'H-NMR (CDC13): δ (ppm) 2,20 (dd, 1 H, J = 13,6, 6,6), 2,36 (s, 1 H), 2,75 (td, 1 H, J = 13,8, 6,4), 3,29 (s, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 4,01 (dd, 1 H, J =
14,0, 6,5), 4,82 (d, 1 H, J = 6,3), 6,15 (d, 1 H, J = 1,9), 6,29 (s, 1 H, J = 1,9), 6,68 (d, 2 H, J = 8,9), 6,98-7,19 (m, 7 H).
Die direkte flüssigchromatographische Trennung dieses Racemates erfolgte unter Verwendung einer chiralen stationären Polyamid-Kieselgelphase mit 10 mm Korngröße basierend auf dem Selektor Poly-(N-Methacryloyl-L-leucin-d-menthylamid) und der mobilen Phase aus n-Heptan und THF (2/1 ; vol/vol). Beschrieben wurden solche Phasen in EP-A 0 379 917 und Angew. Chem. 103, 1685-1687 (1991). Auf einer Säule 500* 30 mm konnten bei einem Fluß von 25 ml/min pro Lauf 200 mg nahezu quantitativ getrennt werden. Das oben abgebildete [lR-(lα,3ß,3aß,8bß)]- konfigurierte Isomer, hier als Verbindung (1-3-R) bezeichnet, wurde als zweite, das spiegelbildliche (S,R,S,R)-konfιgurierte Isomer (I-3-S) als erste Substanz eluiert. Der gefundene optische Drehwert [ ]D von Enantiomer (1-3-R) stimmt gut mit dem des bereits bekannten des Naturstoffes überein: [α]D = -131,4 (c = 0,4 CHC13)
Beispiel 1-4
(Verfahren D)
Figure imgf000038_0001
100 mg (0,23 mmol) des Diols aus Beispiel 1-3 werden in 5 ml Dichlormethan vorgelegt und portionsweise mit 112 mg (0,47 mmol) Brom-Pyridin-Komplex versetzt. Nach 1 h wird Ether addiert, mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Ausbeute 97 mg (0,15 mmol, 63%) racemisches (lα,3ß,3aß,8bß)-5,7-Di- brom-3 ,3 a-dihydro-6, 8-dimethoxy-3 a-(4-methoxyphenyl)-3 -phenyl- 1 H-cyclopenta- [b]benzofuran-l,8b(2H)-diol.
'H-NMR (CDC13): δ (ppm) 2,23 (dd, 1 H), 2,81 (td, 1 H), 3,46 (s, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,95 (s, 3 H), 4,02 (s, 3 H), 4,84 (d, 1 H), 6,71 (d, 2 H), 7,01-7,19 (m, 7 H).
Beispiel 1-5
(Verfahren E)
Figure imgf000039_0001
100 mg (0,23 mmol) des Ketons aus Beispiel 1-2 werden in 6 ml Dichlormethan gelöst und mit 29 mg (0,23 mmol) Glycinmethylesterhydrochlorid und 250 mg Molekularsieb 4 Ä für 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 85 mg (0,32 mmol) Tetramethylammoniumtrisacetoxyborhydrid hinzugegeben und man läßt über Nacht rühren. Nach Filtration wird NaH2PO4 Na2HPO4-Puffer hinzugegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen über MgSO4 wird chromatographisch gereinigt (t-Butylmethylether : Toluol : Cyclohexan = 2 : 1 : 1). Ausbeute: 37 mg (0,07 mmol, 32%) (lα,3ß,3aß,8bß)-N-(3,3a-Dihydro-6,8-di- methoxy-3a-(4-methoxyphenyl)-3-phenyl-cyclopenta[b]benzofüran-8b(2H)-ol-l-yl)- 2-aminoessigsäuremethylester.
'H-ΝMR (CDC13): δ (ppm) 2,19 (ddd, 1 H), 2,62 (td, 1 H), 3,50 (AB, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 3,77 (dd, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 4,11 (dd, 1 H), 6,11 (d, 1 H), 6,24 (d, 1 H), 6,64 (d, 2 H), 7,04-7,27 (m, 9 H).
Beispiel 1-6
Figure imgf000040_0001
(I-6a) (I-6b)
(Verfahren A)
Analog Beispiel I-l werden 1,31 g (2,85 mmol) 2,3-Dihydro-4,6-diethoxy-2-(4- methoxyphenyl)-3-oxo-ß-phenyl-2-benzofüranpropanal (rac) (z.B. aus Beispiel II- 2), 1,50 g (9,96 mmol) Samarium und 2,81 g (9,96 mmol) Diiodethan eingesetzt. Nach RP-HPLC werden zwei Isomere erhalten: 149 mg racemisches trans-Isomer
(lα,3ß,3aα,8bα)-3,3a-Dihydro-6,8-diethoxy-3a-(4-methoxyphenyl)-3-phenyl-lH-cy- clopenta[b]benzofuran- 1 ,8b(2H)-diol (I-6b):
'H-NMR (CDC13): δ (ppm) 1,40 (m, 6 H), 2,12 (dt 1 H), 2,23 (dd, 1 H), 2,39 (s, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,99 (q, 2 H), 4,04 (q, 2 H), 4,26 (dd, 1 H), 4,56 (d, 1 H), 6,01 (d, 1 H), 6,07 (d, 1 H), 6,90 (d, 2 H), 7,02 (m, 2 H), 7, 18 (m, 3 H), 7,42 (d, 2 H), und 37 mg racemisches cis-Isomer (I-6a) (lα,3α,3aα,8bα)-konfiguriert: 'H-NMR (CDC13): δ (ppm) 1,44 (m, 6 H), 2,48 (ddd, 1 H), 2,62 (m, 1 H), 3,47 (m, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 4,07 (m, 4 H), 4,80 (t, 1 H), 6,09 (d, 1 H), 6,23 (d, 1 H), 6,70 (d, 2 H), 6,99-7,12 (m, 5 H), 7,19 (d, 2 H). Beispiel 1-7
(Verfahren B)
Figure imgf000041_0001
35 mg (0,076 mmol) Diol (I-6a) aus Beispiel 1-6 werden in 0,2 ml DMSO gelöst und mit 84 mg (0,83 mmol) Triethylamin versetzt. 122 mg (0,77 mmol) Schwefeltrioxid- Pyridin Komplex werden in 0,6 ml DMSO hinzugegeben und es wird für 2 Tage gerührt. Nach Zugabe von NaH2PO4/NaH2PO4-Puffer wird mit Dichlormethan extrahiert, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Man erhält 49 mg eines Öls. Das Massenspektrum und das Produkt der folgenden Umsetzung nach Beispiel 1-8 korre- lieren mit der Struktur des racemischen (3α,3aα,8bα)-8b-Hydroxy-6,8-diethoxy-3a- (4-methoxyphenyl)-3-phenyl-2,3,3a,8b-tetrahydrocyclopenta-[b]benzofuran-l-ons.
Beispiel 1-8
(Verfahren C)
Figure imgf000041_0002
Analog zu Beispiel 1-3 werden 49 mg Keton aus Beispiel 1-7 mit 302 mg (1,15 mmol) Tetramethylammoniumtrisacetoxyborhydrid umgesetzt. Ausbeute: 10 mg (0,02 mmol, 29 %) racemisches (lα,3ß,3aß,8bß)-3,3a-Dihydro-6,8-diethoxy- 3a-(4-methoxyphenyl)-3-phenyl- 1 H-cyclopenta[b]benzofuran- 1 ,8b(2H)-diol. 'H-NMR (CDC13): δ (ppm) 1,48 (m, 6 H), 2,11 (dd, 1 H), 2,67 (dt, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 3,92 (m, 1 H), 3,98 (m, 2 H), 4,08 (m, 1 H), 4,78 (d, 1 H), 6,06 (d, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 6,61 (d, 2 H), 6,91-7,07 (m, 7 H).
Beispiele 1-9 bis 1-79
Analog zu den Beispielen I-l bis 1-8 und den allgemeinen Angaben zur Herstellung wurden die in der nachfolgenden Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen der Formel (I-n) erhalten.
Tabelle 2
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
*): Die Diastereomerenpaare (3S*; 3R*) wurden erst auf dieser Stufe getrennt
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0002
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Figure imgf000053_0001
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Figure imgf000054_0001
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Figure imgf000055_0001
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Figure imgf000056_0001
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Figure imgf000057_0001
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Figure imgf000058_0001
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Figure imgf000059_0001
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Figure imgf000060_0001
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Figure imgf000061_0001
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Figure imgf000062_0001
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Figure imgf000064_0001
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Figure imgf000065_0001
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Figure imgf000066_0001
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Figure imgf000067_0001
Herstellung der Vorprodukte
Beispiel II- 1
Figure imgf000068_0001
(Il-la) (Il-lb)
5,0 g (16,5 mmol) 4,6-Dimethoxy-2-(4-methoxyphenyl)-benzofuran-3-on werden in 50 ml tert.-Butanol vorgelegt und auf 60°C erwärmt. Dann werden 1,05 ml Benzyl- trimethylammoniumhydroxid-Lösung (Triton ® B 40% in Methanol, 3,0 mmol) und
2,2 ml (17,5 mmol) frisch destillierter E-Zimtaldehyd hinzugeführt, und man läßt 3 h bei 60°C rühren. Anschließend werden 50 ml I N HCl addiert, und es wird mit CH2C12 (3x 50 ml) extrahiert. Nach dem Trocknen über MgSO4 wird chromato- graphiert (t-Butylmethylether : Toluol : Cyclohexan = 2 : 1 : 1). Man erhält neben einer Mischfraktion von 1,03 g (2,39 mmol, 14%) 2,16 g (5,0 mmol, 30%) racemisches (S*,R*)-3-[4,6-Dimethoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-oxo-2,3-dihydrobenzo- furan-2-yl]-3-phenylpropanal (Il-la) und 635 mg (1,47 mmol, 9%) racemisches (R*,R*)-Derivat (Il-lb). (Il-la): "H-NMR (CDC13): δ (ppm) 2,68 (ddd, 1 H), 3,03 (ddd, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 4,20 (dd, 1 H), 5,80 (d, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 6,89 (d, 2 H),
7,06-7,19 (m, 3 H), 7,32 (d, 2 H), 7,66 (d, 2 H), 9,42 (dd, 1 H). (Il-lb): 'H-NMR (CDC13): δ (ppm) 2,66 (ddd, 1 H), 3,00 (ddd, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 3,90 (s, 3 H), 4,13 (dd, 1 H), 5,99 (d, 1 H), 6,31 (d, 1 H), 6,69 (d, 2 H), 7,05-7,19 (m, 5 H), 7,38 (d, 2 H), 9,48 (dd, 1 H). Beispiel H-2
Figure imgf000069_0001
4,17 g (12,7 mmol) 4,6-Diethoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzofuran-3-(2H)-on werden in 40 ml Methanol vorgelegt und auf 60°C erwärmt. Dann werden 137 mg (2,54 mmol) Natriummethanolat in 4 ml Methanol, 2,1 ml (16,5 mmol) E- Zimtaldehyd und 20 ml Toluol hinzugegeben. Man läßt über Nacht bei 60°C rühren. Dann wird 1 N HCl addiert und es wird mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen über MgSO4 wird chromatographiert (t-Butylmethylether : Toluol :
Cyclohexan = 1 : 1 : 1). Man erhält 1,31 g einer Mischung von Diastereomeren des 3-[4,6-Diethoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl]-3-phenyl- propanals. 'H-NMR (CDC13) ausgewählte Signale: δ (ppm) 5,78 (d, 1 H), 6,17 (d, 1 H), 6,89 (d, 2 H), 7,65 (d, 2 H), 9,39 (m, 1 H) und 5,98 (d, 1 H), 6,28 (d, 1 H), 6,68 (d, 2 H), 7,38
(d, 2 H), 9,48 (dd, 1 H).
Beispiele II-3 bis H-26
Analog zu den Beispielen II- 1 und II-2 und den allgemeinen Angaben zur Herstellung wurden die in der nachfolgenden Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen der Formel (II-n) erhalten.
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Beispiel IV- 1
Figure imgf000076_0001
15,62 g 3,4,6-Triethoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzofuran (z.B. aus Beispiel IV-1') werden in 200 ml Methanol vorgelegt, mit 200 ml 0,5 N HCl versetzt und für 3 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen der Lösung wird der Niederschlag abgesaugt. Ausbeute: 12,69 g 4,6-Diethoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzofuran-3-(2H)-on. 'H-NMR (CDC13): δ (ppm) 1,43 (m, 6 H), 3,79 (s, 3 H), 4,13 (m, 4 H), 5,41 (s, 1 H), 6,02 (d, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 6,89 (d, 2 H), 7,31 (d, 2 H).
Beispiel IV- r
Figure imgf000076_0002
10 g (36,7 mmol) 4,6-Dihydroxy-2-(4-methoxyphenyl)benzofüran-3-(2H)-on werden in 400 ml Aceton gelöst und mit 32,5 g (6,4 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. 36,3 g (6,4 mmol) Diethylsulfat werden hinzugegeben und es wird für 2,5 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend werden 50 ml Methanol addiert, es wird für eine weiter Stunde unter Rückfluß erhitzt, abfiltriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird über Kieselgel chromatographiert (Essigester : Cyclohexan = 1 : 3). Ausbeute: 15,62 g 3,4,6-Tri- ethoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzofuran.
Η-NMR (CDCI3): δ (ppm) 1 ,43 (m, 9 H), 3,85 (s, 3 H), 4,06 (q, 2 H), 4,14 (q, 2 H), 4,21 (q, 2 H), 6,29 (d, 1 H), 6,58 (d, 1 H), 6,96 (d, 2 H), 7,92 (d, 2 H). Beispiel V-l
Figure imgf000077_0001
5 g NaOH werden in 60 ml Wasser gelöst und 30 ml Ethanol werden addiert. 22,5 g
(239 mmol) Thiophen-2-carbaldehyd werden innerhalb von 15 min. zugetropft und bei 0°C läßt man langsam (1,5 h) 50 g (1,135 mol) einer Acetaldehydlösung (40% in Wasser) zutropfen. Es wird 1 h bei 0°C gerührt, mit eiskalter Essigsäure neutralisiert, mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, vor- sichtig eingeengt und bei 1 mbar/80-95°C destilliert. Ausbeute: 8,74 g (26% d.Th.)
E-3-(2-Thienyl)-propenal.
'H-NMR (CDC13): δ (ppm) 6,52 (dd, 1 H), 7,11 (dd, 1 H), 7,37 (d, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 9,63 (d, 1 H).
Beispiel V-2
Figure imgf000077_0002
1) Unter Argon werden 12,29 ml IM Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung in THF mit 20 ml THF verdünnt vorgelegt und eine Lösung von 1,00 g (4,095 mmol) E-3-
Trifluormethylzimtsäureethylester in 20 ml THF zugetropft. Man rührt 30 min nach, hydrolysiert mit Wasser, extrahiert anschließend mit Dichlormethan, trocknet die vereinigten Extrakte und engt ein. Säulenchromatographie an Kieselgel (mobile Phase: Cyclohexan : Ethylacetat = 7 : 3) liefert in der ersten Fraktion 420 mg (50,7% d.Th.) E-3-Trifluormethylzimtalkohol, der weiter zur Oxidation eingesetzt wird.
Η-NMR (CDCl,): δ (ppm) 1,68 (s, IH); 4,38 (d, 2H); 6,43 (dt, IH); 6.66 (d, IH); 7,42 (dd, IH); 7,49 (d, IH); 7,53 (d, IH); 7,62 (s, IH). 2) Bei -70°C werden unter Argon 395,5 mg (3,324 mmol) Oxalylchlorid in 2 ml THF vorgelegt, 259,3 mg (3,324 mmol) Dimetylsulfoxid zugetropft und 5 min nachgerührt. Darauf tropft man eine Lösung der 420 mg (2,077 mmol) Alkohol aus der ersten Stufe in 5 ml THF bei max. -70°C hinzu und rührt 30 min nach. Nach Zu- tropfen von 3,147 g ( 31,16 mmol) Triethylamin bei -70°C werden zunächst 1 h bei dieser Temperatur, dann 16 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Es wird mit Phosphatpuffer hydrolysiert, anschließend mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Extrakte getrocknet und eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel (mobile Phase: Cyclohexan : Ethylacetat = 8 : 2) liefert in der ersten Fraktion 180 mg (43,3% d.Th.) E-3-Trifluormethylzimtaldehyd.
'H-NMR (CDC13): δ (ppm) 6,78 (dd, IH); 7,53 (dd, IH); 7,57 (d, IH); 7,70 (d, IH); 7,78 (d, lH); 9,75 (d, IH).
Anwendungsbeispiele
Beispiel A
Hemmung der NF-κB-vermitteIten Genexpression des Tumor Nekrose Faktor-α
(TNFα) Gens in menschlichen Monozyten
Der Promotor des humanen TNFα Gens enthält drei NF-κB Bindesequenzen, die als kl, k2 und k3 bezeichnet werden. Die NF-κB Bindesequenzen finden sich im Promotor des TNFα Gens an den Nukleotid-Positionen kl = -587 bis -577, k2 = -210 bis -202 und k3 = -98 bis -87 und diese DNA Sequenzen binden spezifisch NF-κB (A.E. Goldfield et al., Proc. Natl. Acad. Scri. USA 87, 9769-9773, 1990). Lipopoly- saccharid oder Phorbolester (wie z.B. Phorbolmyristatacetat) induzieren die NF-κB Freisetzung (M.J. Lenardo et al., Cell 58, 227-229, 1989).
Daher wird zum Nachweis der Inhibition der NF-κB -vermittelten TNFα Genexpression durch die hier beschriebenen Substanzen folgender biologischer Test durchgeführt.
Mononukleare Zellen aus Spenderblut werden mit Vacutainer CPT(™) Röhrchen
(Becton Dickinson and Company, Franklin Lakes, NJ. 07417-1885) isoliert, entsprechend den Vorschriften des Herstellers. Die Vacutainer CPT Röhrchen enthalten 1,0 ml phosphatgepufferte Saline mit 120 USP Einheiten Natriumheparin über 3,0 g eines Polyestergels, das 2,0 ml einer Ficoll-Lösung überschichtet. Nach der Zentri- fugation des Spenderbluts werden die Monozyten aus einer Zone oberhalb des Polyestergels genommen und mit einer Zelldichte von 250 x 105 Zellen pro well ind 96- well Mikrotiterplatten für die Zellkultur ausgesät.
Die Zellen werden 4 bis 6 Stunden in Medium RPMI-1640 (Gibco BRL, Life Technologies GmbH, Dieselstr. 5, 76344 Eggenstein) inkubiert. Anschließend wird der Kulturüberstand abgesaugt, es wird erneut Medium RPMI-1640 hinzugefügt und die zu testenden Substanzen werden in Konzentrationen üblicherweise zwischen 0 μM (Negativ-Kontrolle) und 20 μM zugesetzt. Direkt anschließend wird bakterielles Lipopolysaccharid (LPS), Fa. Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Grünwalder Weg 30, 82039 Deisenhofen, Best.-Nr.: L 4391, in einer Konzentration von 125 ng/ml zur
Stimulierung der NF- B-vermittelten TNFα Genexpression zugegeben. Nach einer weiteren Inkubation von 18 Stunden bei 37°C in 5% CO2 Atmosphäre wird aus den Mikrotiterplatten Kulturüberstand entnommen und darin der TNFα Gehalt quantitativ bestimmt mit kommerziell verfügbaren enzymgebundenen Immunosorbent- assays (ELISA).
TNFα ELISA zur Konzentrationsbestimmung werden z.B. von Fa. Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Grünwalder Weg 30, 82039 Deisenhofen unter der Bezeichnung Human TNFα ELISA Kit, Best.-Nr.: CKH-200A, vertrieben. Entsprechend der Ge- brauchsanweisung des Herstellers wird die Konzentration des gebildeten TNFα im
Kulturüberstand der Monozytenkultur nach LPS Stimulation mit und ohne Inhibitorsubstanz quantitativ bestimmt.
Die Ergebnisse der TNFα-Konzentrationsbestimmung werden in einem x-y-Achsen- diagramm gegeneinander aufgetragen. Der Graph der y-Koordinaten (TNFα-
Konzentration im Kulturüberstand) und der x-Koordinaten (Konzentration des eingesetzten Inhibitors) erlaubt es, die Hemmung der NF-κB -vermittelten TNFα Synthese in Abhängigkeit von der Konzentration der Inhibitorsubstanz abzulesen. Auf diese Weise kann diejenige Wirkstoffkonzentration des zugesetzten Inhibitors aus dem Diagramm abgelesen werden, die z.B. die TNFα Synthese um 50 % hemmt. Diese
Wirkstoffkonzentration, die eine 50%-ige Hemmung hervorruft, wird effektive Hemmstoffkonzentration für 50 %-Hemmung (IC50) genannt.
Dabei zeigten beispielsweise die folgenden Verbindungen, daß sie potente Inhibi- toren der NF-κB-vermittelten TNFα Synthese darstellen:
Figure imgf000081_0001
Beispiel B
Hemmung der NF-κB-vermittelten Genexpression des menschlichen Tissue-
Factor Gens in Monozyten
Tissue Factor ist ein membranständiges Protein, das den primären Initiator der Blut- Koagulationskaskade darstellt und eine Schlüsselfunktion bei Herzkreislauf- erkrankungen wie unstabiler Angina pectoris, akuten Implikationen nach Plaque-
Ruptur, Gefäßocclusionen verschiedener Atiologie, arteriosklerotischen Prozessen und anderen Krankheiten wie septischem Schock oder Krebs einnimmt. Das Tissue Factor Gen wird insbesondere in Monozyten und Endothelzellen durch NF-κB- Aktivierung induziert. Der Promotor des humanen Tissue Factor Gens enthält eine NF-κB Bindestelle, die entscheidend zur Aktivierung des Promotors beiträgt (P. Oeth et al. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 17, 365-374, 1997).
Daher wurde zum weiteren Nachweis der Hemmung der NF-κB -vermittelten Genexpression durch die erfindungsgemäßen Inhibitoren folgender biologisch Test durchgeführt:
Das Promotor-Fragment des humanen Tissue Factor Gens, das die NF-κB Bindesequenz enthält, wurde mit Oligonukleotid-Primern der Sequenz 5'-TCC CTC GAG ATC TCC CAG AGG CAA ACT GCC AGA T-3' (5 '-Primer der Position -925) und 5'-TCC TCG AGC CAT GGC TAC CAG TTG GGC GGC GAG ATC-3' (3'-Primer enthaltend das ATG-Startcodon der kodierenden Sequenz des Tissue-Factor Gens) durch die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) kloniert und durch eine Ncol-/ Xhol- Klonierung mit dem Luciferase Startcodon im Plasmid pGL3 -Basic Vector (Promega Corp. 2800 Woods Hollow Road, Madison, WI 53711-5399 USA) fusioniert. Dadurch wird die Expression der Luciferase im so entstandenen rekombinanten Plasmid durch den humanen Tissue Factor Promoter reguliert. Dieses Expressions- konstrukt wurde zur Analyse der DNA-Sequenzierung unterworfen und in die Mono- zytenzellinie RAW 264.7 (American Type Culture Collection 12301 Parklane Drive, Rockville, Maryland 20852, USA) transfiziert. Die Transfektion, Selektion und Klon-Analyse erfolgte nach Standardmethoden, wie sie beschrieben sind (siehe Transfection of Mammalian Cells in Culture, L.G. Davis et al. Basic Methods in
Molecular Biology, Elsevier Sei. Publishing Co., New York 1986). Nach der Selektion von RAW-Klonen, die das Expressionskonstrukt stabil im Genom integriert hatten, wurde eine dieser Transfektanten, genannt RAW-A3, für den Test der Inhibitoren ausgewählt.
Testdurchführung :
In 12-well Mikrotiterplatten werden in jede Vertiefung 106 RAW- A3 Zellen ausgesät. Schrittweise wird die Serum-Konzentration in drei Tagen im RPMI Medium von 10 % fötalem Kälberserum auf 0,5 % und 0,1 % Serum- Anteil abgesenkt, um die serum-abhängige Tissue Factor Promotor Aktivierung auf ein
Minimum zu senken. Nach 24 Stunden Kultur in Medium mit 0,1 % Serum wird der NF-κB Inhibitor zugesetzt und anschließend Serum bis zu einer Konzentration von 15 % im Medium zur Promotor-Induktion zugesetzt.
Nach weiteren 6 Stunden wird der Kulturüberstand abgesaugt und die Zellen werden zur Messung der Luciferase-Aktivität gemäß der Vorschrift des „Luciferase Assay System" (Technical Bulletin der Fa. Promega, 2800 Woods Hollow Road, Madison, WI 5371 1-5399 USA, Produkte E4030, E1483, E1501) verarbeitet. Das Zelllysat wird mit dem Luciferase Assay Substrat inkubiert und in einem Luminometer zur Messung des emittierten Lichts vermessen. Bei einer Auftragung in einem x-y-
Achsendiagramm mit dem jeweils emittierten Licht (angegeben in relative light units) als y-Koordinate und den Inhibitorkonzentrationen als x-Koordinaten ergibt sich ein Graph für f(x), bei dem der halbmaximale y-Wert einer Inhibitorkonzentration x zuzuordnen ist, die der Hemmkonzentration IC50 in diesem Test entspricht.
Zum Beispiel beträgt der IC50-Wert der Verbindung gemäß Herstellbeispiel I-l 20 μM und 1-5 2 μM. Die NF-κB -vermittelte Expression der Luciferase durch die erfindungsgemäßen Inhibitoren mit einer Konzentration im unteren mikromolaren oder im submikromolaren Bereich weist auf die hohe Wirksamkeit der Hemmung einer NF-κB -vermittelten Genexpression hin.
Beispiel C
Hemmung der NF-κB-vermittelten Genexpression des Tumor Nekrose Faktor-α (TNFα) Gens in menschlichen Monozyten in Abhängigkeit von drei ver- schiedenen TNFα Synthesestimuli
Die NF-κB-vermittelte Induktion der TNFα-Synthese ist unabhängig von den unterschiedlichen Stimuli, die durch LPS, opsonisiertem Zymosan oder Phorbolmyristat- acetat (PMA) für die Aktivierung des TNFα Promotors eingesetzt werden (A. Baldwin, Annual Rev. Immuno logy M, 649, 1996). Daher sollte der Einsatz der erfindungsgemäßen Inhibitoren auch zu einer vergleichbar starken Hemmung der TNFα Synthese führen unabhängig von der Art der Stimulierung der TNFα Synthese.
Die Tests für diesen Nachweis der stimulusunabhängigen Hemmung der TNFα
Synthese erfolgten von der Art der Testdurchführung genauso wie es unter Beispiel A beschrieben ist mit dem Unterschied, daß neben LPS als Stimulus auch Zellkulturansätze mit 100 nM PMA oder mit 100 μg/ml opsonisiertem Zymosan stimuliert wurden. Zymosan und Phorbolmyristatacetat (PMA) können von der Firma Sigma, Grünwalder Weg 30, 82041 Deisenhofen, Deutschland unter den Bestell-Nrn. Z4250 und P8139 bezogen werden. Zymosan wird in humanem Serum opsonisiert.
Die erfindungsgemäßen NF-κB-Inhibitoren hemmen unabhängig vom Stimulus mit IC50 Werten im submikromolaren Bereich in vergleichbarer Weise die TNFα Synthese in humanen Monozyten wie es im Beispiel A gezeigt wurde. So ist für die
Verbindung gemäß Herstellbeispiel I-l der IC50-Wert nach PMA-Stimulus 0,10 μM und für Verbindung 1-5 0,09 μM. Beispiel D
Hemmung der NF-κB vermittelten Genexpression des Adhäsionsproteins ELAM-1 an humanen Nabelschnurendothelzellen (HUVEC)
Die Rekrutierung von Leukozyten aus der Blutzirkulation in den extravaskulären Raum ist essentiell bei inflammatorischen Antworten und bei der Reparierung von Gewebeschäden. Der Prozess der Leukozyteneinwandeerung beinhaltet mehrere hintereinander geschaltete Schritte. Die initiale Interaktion zwischen Leukozyten und dem Endothel der Blutgefäße wird durch TNF und IM abhängige Expression des
Adhäsionsproteins ELAM-1 am Endothel vermittelt. Sie vermittelt das sogenannte Rolling der Leukozyten entlang der Blutgefäßwand. Die transskriptionale Regulation der ELAM-1 Expression ist abhängig sowohl von der Nuciear Faktor-κB (NF-κB) Aktivierung und Bindung am ELAM-1 Promoter als auch von der „AP-1 binding site [MA. Read et., Biol. chem. Vol. 272, 2753-2761, (1997)].
Der Einfluß von Verbindung 1-3-R auf die Expression von ELAM-1 wurde in zwei unterschiedlichen Testansätzen überprüft. Es wurde in einem fünktionellen Ansatz die Adhäsion von humanen Neutrophilen an TNF-α stimulierten HUVEC -Zellen gemessen. Die Expression von ELAM-1 an der Oberfläche der HUVECs wurde mit einem fluoreszenz-markierten ELAM-1 spezifischen monoklonalen Antikörper mittels FACS-(Cell Sorting) Analyse bestimmt.
Versuchsdurchführun : ELAM- abhängige Neutrophilen-Adhäsion an Endothelzellen
Die Neutrophilen wurden aus menschlichem Blut (100 ml) isoliert. Dazu wurde in einem Zentrifugenbecher 3,5 ml Polyprep vorgelegt und mit 5 ml Blut vorsichtig überschichtet. Nach 30 Minuten Zentrifugieren bei 2 100 min'1 wurde die Neutrophilenbande in der Mitte des Zentrifugenbechers abgesaugt. Nach 1:2 Verdünnungen in Endothelial Cell Basal Medium (EBM) Fa. Clonetics wurde wiederum 20 Minuten bei 1 000 min-1 zentrifugiert und anschließend zu einer Zellkonzentration von 106 Zellen/ml aufgenommen.
Die Nabelschnur-Endothezellen wurden in 96 Well-Mikrotiterplatten in EBM + 10 %
FCS zur Konfluenz angezogen. Bei Versuchsbeginn wurde das Medium gegen EBM ohne FCS ausgetauscht und anschließend die Versuchssubstanzen eingesetzt. Nach 20 Minuten wurden die HUVECs mit lO nM TNF-α stimuliert. Nach 4 Stunden Inkubation wurde gegen 200 μl/Well der Neutrophilensuspension ausgetauscht. Die Neutrophilen wurden vorher 20 Minuten mit einer 25 μM BCECP-
Fluoreszenzfarbstofflösung markiert. Nach 30 Minuten Inkubation wurde die BCECP-Neutrophilen-Lösung mit überschüssigen Neutrophilen abgezogen und gegen 200 μl/Well 0,5 %iger NaOH-Lösung ausgetauscht. Die Fluoreszenz der anhaftenden Neutrophilen wurde anschließend im Fluoreszenzphotometer gemessen.
Sowohl die Adhäsion der Neutrophilen an TNF-α stimulierten HUVECs, als auch die Expression von ELAM-1 an der Zelloberfläche konnte durch die Verbindung zu 50 % inhibiert werden. Die maximale Inhibition der Zelladhäsion wurde mit 50 nM für Verbindung 1-3-R bestimmt. Die maximale 50 %ige Hemmung der ELAM-1- Expression steht in guter Übereinstimmung mit der gleichzeitig NF-κB und AP-1 abhängigen Regulation des ELAM-1 -Promotors.
Versuchsdurchführung Quantitative Messung der TNF-induzierten Expression von ELAM-1 in HUVECs
Nabelschnur-Endothelzellen (HUVEC) wurden wie oben beschrieben kultiviert und in Gegenwart oder Abwesenheit von 10 ng/ml TNF in Gegenwart oder Abwesenheit von Testsubstanzen für 4 Stunden inkubiert. Die Zellen wurden aus den Mikrotiterplatten durch Inkubation mit 5 mM EDTA in PBS herausgelöst, für 5 Minuten bei 1 000 min" ' zentrifugiert, und in 100 μl PBS plus 1 % Rinderserum Albumin (BSA, Fa. Sigma-Aldrich GmbH, Best. Nr. A 7906) und einem Anti- ELAM 1 Antikörper (monoklonaler Antikörper, Fa. Becton and Dickinson, Erembodegem, Belgien, Best. Nr. 550023, 30 μg/ml) bei RT inkubiert. Nach 15 Minuten wurden die Zellen erneut zentrifugiert, der Überstand wurde verworfen und die Zellen wurden in PBS plus 1 % BSA gewaschen. Nach erneuter Zentrifugation wurden das erhaltene Zellpellet in PBS plus 1 % BSA und einem Ziege-anti-Maus
Antikörper (Fa. Dianova, Raboisen 5, Hamburg; Bestell Nr. 115-096-062; 30 μg/ml) für die Dauer von 15 Minuten inkubiert. Nach erneutem Zentrifügieren und Waschen wurden die Zellen in 1 ml PBS plus 1 % BSA aufgenommen und in einem Flow- Cytometer (Fa. Becton and Dickinson) bei 488 nm vermessen. Gemessen wird mit diesem Verfahren die Intensität der Fluoreszenz in Abhängigkeit von gebundenem anti-ELAM-1 -Antikörper pro Zelle. Für jeden Wert wurden 5 000 Zellen vermessen.
HUVECs, die mit TNF für 4 Stunden stimuliert wurden, zeigten nachh Inkubation mit anti-ELAM-1 -Antikörpern deutlich stärkere Fluoreszenz-Signale als Zellen, die demgegenüber nicht mit TNF inkubiert wurden. Die Verbindung aus Herstellbeispiel
1-3-R vermochte diese induzierte Expression von ELAM-1 in einem Konzentrationsbereich zwischen 0,05 μM und 5 μM signifikant zu inhibieren, die Expression von ELAM 1 wurde allerdings bei keiner der untersuchten Konzentrationen vollständig inhibiert.
Beispiel E
Hemmung der Interleukin-2-Synthese
Zur Testung der Hemmwirkung von Cyclopentabenzol-Derivaten auf die Interleukin- 2-Synthese wurde eine Reportergenzellinie benutzt, die den Interleukin-2-Promotor gekoppelt an das Luciferasegen enthält. Der Promotor enthält die DNA-Sequenz von -480 bis +4. Der eingesetzte Vektor ist pGL3; die Ausgangszellinie, in die das gesamte Kontrakt stabil transfiziert wurde, ist SS-1. Das Kulturmedium für diese Zellinie war RPMI 1640 (Gibco, Rockille). Es enthielt zusätzlich: 100 μg/ml Strepto- mycin, 100 U/ml Penicillin, 2 mM L-Glutamin, 10 % Hitze-inakti viertes FBS und
800 μg/ml G418 Sulfat.
Testdurchführung
Die Reportergen-Testzellinie wurde in Phenolrot-freies RPMI mit den Zusätzen zu
1 x 106 Zellen pro Well in 96-Well-Platten ausgesäht und mit Phorbol 12-myristat 13-Acetat (PMA; 5 ng/ml) und Ionomycin (10 M; 0,4 μg/ml) für 24 Stunden bei 37°C in einer Atmosphäre von 5 % CO2, 95 % Luft inkubiert. Die Testsubstanzen wurden gleichzeitig mit PMA zugesetzt.
Messung der Luciferaseaktivität:
Zur Generierung der Lumineszenz wurde LucLite™ Lösung (Packard, Meriden, CT) zu einer Konzentration von 100 μl/Well zugesetzt und sofort nach Zugabe die Lumineszenz im Luminometer (Luminoskan, Labsystems) gemessen.
Die Verbindung aus Herstellungsbeispiel 1-3-R vermochte die Induktion der Luciferaseaktivität bei einer Konzentration von 5 bis 10 nM zu 50 % (IC50) zu hemmen.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Cyclopentabenzofuran-Derivaten der Formel (I)
Figure imgf000089_0001
in welcher
R' und R3 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Halogen oder Alkyl stehen,
R2 und R4 unabhängig voneinander jeweils für Halogen, Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Alkoxy stehen,
R5 für Hydroxy, Alkylamino oder für den Rest -NR,2-CHRI -COOR14 steht, worin
R'2 für Wasserstoff oder Alkyl steht,
R13 für einen der Reste einer natürlichen oder synthetischen α- Aminosäure steht, wobei fünktionelle Gruppen gegebenenfalls geschützt vorliegen können, oder
R12 und R13 gemeinsam für -(CH2)3- und -(CH,)4- stehen, und R14 für Alkyl, Benzyl oder eine andere C-terminale Schutzgruppe steht,
R6 für Wasserstoff steht oder
R5 und R6 gemeinsam für Sauerstoff (Oxo) stehen,
R7 und R8 jeweils für Wasserstoff stehen,
R9 für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Hetaryl steht,
R10 für Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy steht und
R" für Wasserstoff, Halogen oder Alkyl steht,
und von deren Salzen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Nuciear Farctor κB-abhängigen Krankheiten.
2. Verwendung gemäß Ansprach 1 von Cyclopentabenzofuran-Derivaten der Formel (I)
worin
R' und R3 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder C,-C6- Alkyl stehen,
R2 und R4 unabhängig voneinander jeweils für Fluor, Chlor, Brom, C,-C6- Alkyl oder gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes C,- C4-Alkoxy stehen, R5 für Hydroxy, C,-C4-Alkylamino oder für den Rest -NR'2-CHR13- COOR'4 steht,
R6 für Wasserstoff steht, oder
R5 und R6 gemeinsam für Sauerstoff (Oxo) stehen,
R7 und R8 jeweils für Wasserstoff stehen,
R9 für Phenyl, Methylendioxyphenyl oder 5- oder 6-gliedriges
Hetaryl mit 1 oder 2 Heteroatomen aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel steht, die jeweils gegebenenfalls bis zu vierfach substituiert sein können durch Substituenten der Gruppe: Halogen, C C^- Alkyl, Hydroxy, Cj-C4- Alkoxy, CrC4-Alkylthio, Cι-C4-Alkylcarbonyl, Phenyl, Phenoxy,
Hetaryl, Hetaryloxy, durch Fluor oder Chlor substituiertes Cj-C4-Alkyl, durch Fluor oder Chlor substituiertes Cj-C4- Alkoxy, durch Fluor oder Chlor substituiertes Cj-C4-Alkylthio, durch Fluor oder Chlor substituiertes CrC4-Alkylcarbonyl,
R10 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, C,-C6-Alkyl oder C,-C6-Alkoxy steht,
R" für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder C , -C6- Alkyl steht,
R'2 für Wasserstoff oder C,-C4- Alkyl steht,
R13 für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Amino oder Hydroxy substituiertes (C,-C4)-Alkyl oder für Mercaptomethyl, Methyl- thioethyl, Carboxymethyl, Carboxyethyl, Carbamoylmethyl, Carbamoylethyl, Guanidinopropyl oder für gegebenenfalls durch Amino, Nitro, Halogen, Hydroxy oder Methoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl oder für Naphthylmethyl, Indolyl- methyl, Imidazolylmethyl, Triazolylmethyl oder Pyridylmethyl steht, wobei fünktionelle Gruppen gegebenenfalls geschützt vorliegen können, oder
R12 und R'3 gemeinsam für -(CH2)3- oder -(CH2)4- stehen,
R14 für (C,-C6)-Alkyl, Benzyl oder eine andere C-terminale
Schutzgruppe steht,
und deren Salze.
Verwendung gemäß Ansprach 1 oder 2 von Cyclopentabenzofuran-Derivaten der Formel (I)
worin
R1 und R3 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor,
Brom, Methyl oder Ethyl stehen,
R2 und R4 unabhängig voneinander jeweils für Fluor, Chlor, Brom, C,-C4- Alkyl oder gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituier- tes Methoxy oder Ethoxy stehen,
R5 für Hydroxy, C,-C4-Alkylamino oder für den Rest -NR12-
CHR13-COOR14 steht,
R6 für Wasserstoff steht, oder R5 und R6 gemeinsam für Sauerstoff (Oxo) stehen,
R7 und R8 jeweils für Wasserstoff stehen,
R9 für Phenyl, Methylendioxyphenyl oder 5- oder 6-gliedriges
Hetaryl mit 1 oder 2 Heteroatomen aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel steht, die jeweils gegebenenfalls bis zu 3 -fach substituiert sein können durch Substituenten der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cp -Alkyl, Hydroxy, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylthio, CrC4-Alkylcarbonyl,
Phenyl, Phenoxy, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Furyloxy, Thienyloxy, Pyrrolyloxy, Thiazolyloxy, Pyridyloxy, durch Fluor oder Chlor substituiertes Cj-C4- Alkyl, durch Fluor oder Chlor substituiertes Cj^-Alkoxy, durch Fluor oder Chlor substituiertes Cj^-Alkylthio, durch Fluor oder Chlor substituiertes C j -C4-Alkylcarbonyl,
R'° für Wasserstoff, Fluor, C,-C4-Alkyl oder C,-C4-Alkoxy steht,
R' ' für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder C,-C4-Alkyl steht,
R12 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R'3 für Wasserstoff, Methyl, iso-Propyl, iso-Butyl, sec-Butyl, Hy- droxymethyl, 1-Hydroxyethyl, Mercaptomethyl, 2-Methylthio- ethyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, Carboxymethyl, 2- Carboxyethyl, Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, 3- Guanidinopropyl, Phenyl, Benzyl, 4-Hydroxybenzyl, 4- Methoxybenzyl, 2-Nitrobenzyl, 3-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 2-Aminobenzyl, 3-Aminobenzyl, 4-Aminobenzyl, 3,4-Dichlor- benzyl, 4-Iodbenzyl, α-Naphthylmethyl, ß-Naphthylmethyl 3- Indolylmethyl, 4-Imidazolylmethyl, 1 ,2,3-Triazol-l-yl-methyl, 1,2,4-Triazol-l-yl-methyl, 2-Pyridylmethyl oder 4-Pyridyl- methyl steht, wobei fünktionelle Gruppen gegebenenfalls geschützt vorliegen können, oder
R12 und R13 gemeinsam für -(CH2)3- oder -(CH2)4- stehen, und
R14 für C,-C4-Alkyl, Benzyl oder eine andere C-terminale Schutz- grappe steht,
und deren Salze.
4. Verwendung gemäß Ansprach 1 bis 3 von Cyclopentabenzofuran-Derivaten der Formel (I)
woπn
R' und R3 jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Ethyl stehen,
R2 und R4 jeweils für Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Difiuormethoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-l,l,2-trifluorethoxy, 1,1,2-Trifluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Trichlor- 1,1 -difiuormethoxy oder 1 , 1 -Difluorethoxy stehen,
R5 für Hydroxy, Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Iso- propylamino, n-Butylamino, Isobutylamino, sec-Butylamino, tert.-Butylamino oder für den Rest -NR1 -CHRl -COOR14 steht.
R6 für Wasserstoff steht, oder R5 und R6 gemeinsam für Sauerstoff (Oxo) stehen,
R7 und R8 jeweils für Wasserstoff stehen,
R9 für Phenyl, Methylendioxyphenyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl,
Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl oder Pyridyl steht, die jeweils gegebenenfalls einfach oder zweifach substituiert sein können durch Substituenten der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, se - Butyl, tert-Butyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Chlordifluormethyl, 2-Chlor-l,l,2-trifluorethyl, 1,1,2-Trifluorethyl, 1,1,2,2-Tetrafluorethyl, l,l-Difluor-2,2,2-trichlorethyl, 2,2,2- Trifluorethyl, 1,1, 2,3,3 ,3-Hexafluorpropyl, 2,2,3,3-Tetrafluor- propyl, 2,2,3,3,3-Pentafluoφropyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-
Butoxy, tert.-Butoxy, Trifluormethoxy, Difiuormethoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-l,l,2-trifluorethoxy, 1,1,2- Trifluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Trichlor-l,l- difluormethoxy, 1,1 -Difluorethoxy, Methylthio, Ethylthio, Trifluormethylthio, 1,1-Difluorethylthio, 2,2,2-Trifluor- ethylthio, Phenyl, Phenoxy, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Furyloxy, Thienyloxy, Pyrrolyloxy, Thiazolyloxy, Pyridyloxy, Acetyl, Propionyl, Propylcarbonyl, Butylcarbonyl oder 2-Methylpropylcarbonyl,
R'° für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-
Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert.-Butyl, Methoxy, Ethoxy, n- Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy oder tert.-Butoxy steht, R" für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl oder tert.-Butyl steht,
R12 für Wasserstoff steht,
R13 für Wasserstoff, Methyl, iso-Propyl, iso-Butyl, sec-Butyl, Hy- droxymethyl, 1 -Hydroxy ethyl, Mercaptomethyl, 2-Methylthio- ethyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, Carboxymethyl, 2-
Carboxyethyl, Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, 3- Guanidinopropyl, Phenyl, Benzyl, 4-Hydroxy benzyl, 3-
Indolylmethyl oder 4-Imidazolylmethyl steht, und
R14 für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-
Butyl, tert.-Butyl oder Benzyl steht,
und deren Salze.
5. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein Arzneimittel zur Behandlung von Entzündungskrankheiten, immunologischen Erkrankungen, septischem Schock, Transplantatabstoßung, Strahlungsschäden, Reperfusionsverletzungen nach Ischämie, Schlaganfall oder Hirntrauma, Thrombosen, Leberzirrhose, Asthma oder komplexen, chronisch-entzündlichen Erkrankungen wie Arteriosklerose und Mutible Sklerose hergestellt wird.
6. Cyclopentabenzofuranderivate der Formel (I), definiert wie in einem der Ansprüche 1 bis 4, und deren Salze, mit Ausnahme von 3,3a-Dihydro-6,8-di- methoxy-3a-(4-methoxyphenyl)-3-phenyl-lH-cyclopenta[b]benzofuran- l,8b(2H)-diol und 2,3,3a,8b-Tetrahydro-8b-hydroxy-6,8-dimethoxy-3a-(4- methoxyphenyl)-3-phenyl(-l H-cyclopenta[b)benzofuran-l-on. Verfahren zur Herstellung von cis-Dihydrocyclopentabenzofurandiolen der Formel (I-a)
Figure imgf000097_0001
in welcher
R , R , R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
dadurch gekennzeichnet, daß man Ketoaldehyde der Formel (ITa)
Figure imgf000097_0002
in welcher
R , R", R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
reduktiv cyclisiert. Verfahren zur Herstellung von Tetrahydrocyclopentabenzofuranonen der Formel (I-b)
Figure imgf000098_0001
in welcher
R', R2, R3, R4, R9, R'° und R1 ' die oben angegebenen Bedeutungen haben,
dadurch gekennzeichnet, daß man Dihydrocyclopentabenzofürandiole der Formel (I-a)
Figure imgf000098_0002
in welcher
R , R , R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oxidiert. Verfahren zur Herstellung von trans-Dihydrocyclopentabenzofürandiole der Formel (I-c)
Figure imgf000099_0001
in welcher
R , R , R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
dadurch gekennzeichnet, daß man Tetrahydrocyclopentabenzofüranone der Formel (I-b)
Figure imgf000099_0002
in welcher
R , R , R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit Alkali- oder Tetraalkylammonium-acyloxyboranaten reduziert.
0. Verfahren zur Herstellung von Cyclopentabenzofuran-Derivaten der Formel (I-d)
Figure imgf000100_0001
in welcher
R bis R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit der Einschränkung, daß mindestens einer der Reste R1, R3 und R" für Halogen oder Alkyl steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man diesen Rest oder diese Reste durch elektrophile aromatische Substitution von Verbindungen der oben angegebenen Formel (I), in welchen der oder die zu substituierenden Reste für Wasserstoff steht, einführt.
11. Verfahren zur Herstellung von Cyclopentabenzofuran-Derivaten der Formel (I-e)
Figure imgf000101_0001
in welcher
R bis R und R bis R die oben angegebenen Bedeutungen haben und
R5-' für Alkylamino oder für den Rest -NR12-CHR'3-COOR14 steht, worin
R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
dadurch gekennzeichnet, daß man Tetrahydrocyclopentabenzofuranone der Formel (I-b)
Figure imgf000101_0002
in welcher
R bis R und R bis R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit primären Aminen oder Aminosäurederivaten der Formel (III)
H-R5 (IH),
in welcher
R5-' für Alkylamino oder für den Rest -NR,2-CHRI3-COOR14 steht, worin
R12, R13 und R14 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in Gegenwart eines Reduktionsmittels umsetzt.
12. Arzneimittel enthaltend ein oder mehrere Cyclopentafüran-Derivaten der Formel (I)
Figure imgf000102_0001
in der die Reste R1 bis R1 1 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung haben.
PCT/EP1999/005427 1998-08-05 1999-07-29 Cyclopentabenzofuran-derivate und ihre verwendung Ceased WO2000008007A2 (de)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/762,417 US6420393B1 (en) 1998-08-05 1999-07-29 Cyclopentabenzofuran derivatives and their use
AT99939412T ATE231849T1 (de) 1998-08-05 1999-07-29 Cyclopentabenzofuran-derivate und ihre verwendung
AU53721/99A AU5372199A (en) 1998-08-05 1999-07-29 Cyclopentabenzofuran derivatives and their use
DE59904180T DE59904180D1 (de) 1998-08-05 1999-07-29 Cyclopentabenzofuran-derivate und ihre verwendung
JP2000563640A JP2002522428A (ja) 1998-08-05 1999-07-29 シクロペンタベンゾフラン誘導体およびその利用
EP99939412A EP1102761B1 (de) 1998-08-05 1999-07-29 Cyclopentabenzofuran-derivate und ihre verwendung
US10/160,385 US6943182B2 (en) 1998-08-05 2002-05-30 Cyclopentabenzofuran derivatives and their use

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19835324A DE19835324A1 (de) 1998-08-05 1998-08-05 Cyclopentabenzofuran-Derivate und ihre Verwendung
DE19835324.3 1998-08-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2000008007A2 true WO2000008007A2 (de) 2000-02-17
WO2000008007A3 WO2000008007A3 (de) 2000-05-11

Family

ID=7876511

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1999/005427 Ceased WO2000008007A2 (de) 1998-08-05 1999-07-29 Cyclopentabenzofuran-derivate und ihre verwendung

Country Status (8)

Country Link
US (2) US6420393B1 (de)
EP (1) EP1102761B1 (de)
JP (1) JP2002522428A (de)
AT (1) ATE231849T1 (de)
AU (1) AU5372199A (de)
DE (2) DE19835324A1 (de)
ES (1) ES2191449T3 (de)
WO (1) WO2000008007A2 (de)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003045375A1 (de) * 2001-11-29 2003-06-05 Bayer Aktiengesellschaft Neue verwendung von cyclopentabenzofuranen
WO2005054457A1 (de) * 2003-12-03 2005-06-16 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Verfahren zum identifizieren von fungizid wirksamen verbindungen basierend auf pyruvat-kinasen aus pilzen
WO2005113529A3 (de) * 2004-05-18 2006-02-09 Bayer Healthcare Ag Neue cylopenta[b]benzofuran-derivate und ihre verwendung
EP1693059A1 (de) * 2005-02-22 2006-08-23 Deutsches Krebsforschungszentrum Verwendung von Rocaglamidederivate als spezifischen NF-AT Inhibitoren für die Behandlung bestimmter entzündlicher Krankheiten
EP2189158A1 (de) 2008-11-20 2010-05-26 DKFZ Deutsches Krebsforschungszentrum, Stiftung des Öffentlichen Rechts Kombination aus Rocaglamid und Apoptose mit Substanzen zur Krebsbehandlung
WO2015075165A1 (en) 2013-11-22 2015-05-28 Deutsches Krebsforschungszentrum Translation inhibitors in high-dose chemo- and/or high-dose radiotherapy
WO2021243468A1 (en) 2020-06-04 2021-12-09 London Pharmaceuticals And Research Corporation Rigid cannabidiol analogues as potent modulators of cannabinoid receptors and uses thereof

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPQ866500A0 (en) 2000-07-05 2000-08-03 Exgenix Operations Pty Ltd Therapeutic compounds and methods
US20030204085A1 (en) * 2001-02-02 2003-10-30 Taveras Arthur G. 3, 4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor antagonists
CA2679955A1 (en) * 2006-10-13 2008-05-29 Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. Novel chemotherapeutic agents against inflammation and cancer
EP2189453A1 (de) * 2008-11-25 2010-05-26 Université Louis Pasteur Rocaglacolderivate als herzschützende Wirkstoffe
CN104844545B (zh) * 2015-04-07 2017-09-15 王青虎 一种黄酮类化合物及其提取工艺
CN113149942B (zh) * 2021-02-10 2023-06-02 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室(贵州医科大学天然产物化学重点实验室) 一种洛克米兰醇酚羟基衍生物、其制备方法和应用
CN115073407A (zh) * 2021-03-10 2022-09-20 上海中医药大学 一种具有合成致死性的药用组合物及其应用
CN113912577B (zh) * 2021-10-15 2023-12-29 深圳湾实验室 洛克米兰醇中间体、洛克米兰醇及其衍生物和制备与应用

Family Cites Families (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US101743A (en) * 1870-04-12 Improvement in splints for fractured limbs
US667768A (en) * 1900-05-02 1901-02-12 Revra De Puy Splint.
US1227700A (en) * 1914-07-22 1917-05-29 Hamilton W Tucker Hand-brace and wrist-support.
US1233112A (en) * 1916-10-16 1917-07-10 Joseph L Nylander Surgical splint.
US1298529A (en) * 1918-10-19 1919-03-25 Robert D Maddox Surgical splint.
US2357323A (en) * 1944-04-15 1944-09-05 Goldberg David Adjustable splint
US3551912A (en) * 1969-02-26 1971-01-05 Joseph P Viglione Protective device
US3788307A (en) * 1972-05-01 1974-01-29 H Kistner Orthopedic splint
US4048991A (en) * 1975-09-26 1977-09-20 Marx Alvin J Brace apparatus
US4168063A (en) * 1978-04-19 1979-09-18 Rowland George D Inflatable athletic wrist movement restraint
FR2423211A1 (fr) * 1978-04-21 1979-11-16 Molinier Sa Pansement tubulaire complet en lui-meme
US4378009A (en) * 1978-08-18 1983-03-29 Donald Rowley Brace for injured parts of the body
US4287885A (en) * 1979-12-06 1981-09-08 Surgical Appliance Industries, Inc. Knee brace with resilient pad surrounding patella
US4382439A (en) * 1981-05-21 1983-05-10 Shen C Anthony Thumb spica
US4372298A (en) * 1981-07-20 1983-02-08 U.S. Manufacturing Co. Knee brace
US4446858A (en) * 1982-06-28 1984-05-08 Verter Allan H Arm and shoulder brace
US4466428A (en) * 1982-07-16 1984-08-21 Mccoy Dalton R Patella support apparatus
JPS59190956A (ja) 1983-04-15 1984-10-29 金　明儒 ロカグラマイド化合物
US4644939A (en) * 1985-02-08 1987-02-24 Coleman Thomas A Shoulder brace
US4768502A (en) * 1985-03-04 1988-09-06 Lee Lawrence L Perforated splint
US4660550A (en) * 1985-07-26 1987-04-28 Bodine Rudolph H Articulated hand splint with multiple pivot points
US4677971A (en) * 1985-12-26 1987-07-07 Rolyan Manufacturing Co. Inc Adjustable wrist splint
US4805606A (en) * 1986-09-23 1989-02-21 Terrence M. Fee Knee brace
US4765319A (en) * 1986-11-25 1988-08-23 Alan Finnieston Hand splint
US4856501A (en) * 1987-06-29 1989-08-15 Innovation Sports, Inc. Knee brace having adjustable width frame pivoted to cuffs
US4862878A (en) * 1988-01-07 1989-09-05 Richards Medical Company Orthopedic prosthesis to aid and support the shoulder muscles in movement of the human arm
US4941460A (en) * 1988-06-20 1990-07-17 Loren Working Carpal brace
US5274167A (en) 1989-01-26 1993-12-28 Bayer Aktiengesellschaft Polymeriable optically active (meth) acrylic acid derivatives
US4940044A (en) * 1989-02-08 1990-07-10 Innovation Sports, Inc. Knee brace incorporating adjustment means to accommodate anatomical variations of the knee joint and leg
JPH02303913A (ja) * 1989-05-17 1990-12-17 Mazda Motor Corp 車両のサスペンション装置
DE3926514A1 (de) * 1989-08-10 1991-02-14 Weinmann & Co Kg Drehverschluss fuer einen sportschuh, insbesondere einen skischuh
US4928678A (en) * 1989-08-11 1990-05-29 Royce Medical Company Soft-goods type, formable orthopaedic cast
US5425702A (en) * 1989-11-20 1995-06-20 Sunmed, Inc. Soft tissue support for hip and shoulder
US5091992A (en) * 1989-12-15 1992-03-03 Pavo Pusic Motorcyclist's air strips
US5018513A (en) * 1990-01-08 1991-05-28 Gene Charles Shoulder brace
US5036837A (en) * 1990-02-09 1991-08-06 Bio-Tec, Inc. Dynamic extension splint
US5016621A (en) * 1990-02-26 1991-05-21 Mikros U.S.A., Inc. Knee brace
US5213094A (en) * 1990-07-30 1993-05-25 Bonutti Peter M Orthosis with joint distraction
US5134992A (en) * 1991-03-21 1992-08-04 Campbell Blair H Adjustable splint for the leg of an animal
US5188587A (en) * 1991-06-07 1993-02-23 Mcguire Robert R Active shoulder brace
WO1993000834A1 (en) * 1991-07-01 1993-01-21 Alfred Brinnand Wrist and carpal protective glove
US5441015A (en) * 1991-08-20 1995-08-15 Farley; Michael D. Compression boot and method for treatment of injured limb
US5415623A (en) * 1991-09-06 1995-05-16 Nicole A. Cherubini Polymeric orthotic devices
US5205812A (en) * 1992-01-13 1993-04-27 L'nard Associates, Inc. Hand splint
US5725490A (en) * 1992-07-03 1998-03-10 Patricia Wyndham Elastic wrist brace with support and longitudinally extending fastener
US5417646A (en) * 1992-12-03 1995-05-23 Cho-Pat, Inc. High flexibility knee support
US5334135A (en) * 1993-02-16 1994-08-02 Grim Tracy E Formed resilient orthopaedic support
US5437620A (en) * 1993-02-24 1995-08-01 Bio Tex Ltd., Inc. Wrist splint
US5279545A (en) * 1993-03-01 1994-01-18 Reese Sr James L Hand and hand and wrist brace
US5307521A (en) * 1993-03-05 1994-05-03 Davis Brian L Protective device
US5395304A (en) * 1993-04-06 1995-03-07 Tarr; Stephen E. Active pivot joint device
US5857987A (en) * 1993-05-21 1999-01-12 Habermeyer; Peter Device for the ensheathing fixation of extremities and extremity regions
US5409451A (en) * 1993-06-16 1995-04-25 Orthopedic Technology, Inc. Wrist brace
US5475935A (en) * 1993-06-24 1995-12-19 Frost; John H. Jumping assist system
USD373655S (en) * 1993-06-30 1996-09-10 Rollerblade, Inc. Knee guard
US5399154A (en) * 1993-06-30 1995-03-21 Empi, Inc. Constant torque range-of-motion splint
US5450625A (en) * 1994-02-08 1995-09-19 Hu; Antonio C.-H. Elbow and knee guards with removable shell protectors
DE4411469C2 (de) * 1994-04-01 1998-01-29 Beiersdorf Ag Knieschiene mit am Bein anzulegender Hülse und Kissen im Kniebereich
US5507720A (en) * 1994-06-21 1996-04-16 Lampropoulos; George Shin and ankle protector
IL114758A0 (en) 1994-08-04 1995-11-27 Ciba Geigy Ag Insecticidal polycyclic compounds
FR2726274B1 (fr) * 1994-10-28 1996-11-29 Cird Galderma Nouveaux composes derives aromatiques du dibenzofuranne, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
EP0708100B9 (de) * 1994-10-04 2002-05-08 Centre International De Recherches Dermatologiques Galderma, ( Cird Galderma) Neue, von Dibenzofuran abgeleitete Verbindungen und pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
US5599288A (en) * 1994-11-30 1997-02-04 Gsa, Inc. External ligament system
US5512039A (en) * 1995-01-05 1996-04-30 White; Patrick J. Multi-angle knee support
US5628725A (en) * 1995-03-21 1997-05-13 The Saunders Group, Inc. Shoulder stabilizer methods
US5653680A (en) * 1995-08-10 1997-08-05 Cruz; Mark K. Active wrist brace
WO1997008161A1 (en) * 1995-08-28 1997-03-06 Terumo Kabushiki Kaisha Oncogene function depressant
US5658244A (en) * 1995-12-06 1997-08-19 Townsend; Jeffrey Knee orthosis with improved suspension strap
US5713837A (en) * 1995-12-28 1998-02-03 Royce Medical Company Unitary orthopaedic brace
US6024712A (en) * 1995-12-28 2000-02-15 Royce Medical Company Orthopaedic devices with plastic injection molded onto fabric
US5891061A (en) * 1997-02-20 1999-04-06 Jace Systems, Inc. Brace for applying a dynamic force to a jointed limb
US6106493A (en) * 1997-03-04 2000-08-22 Rozell; Michael David Shoulder stabilizer
IT1296010B1 (it) * 1997-03-18 1999-06-04 Pavis Varese Srl Manufatto tessile per la chiusura ed il tensionamento elastico di un indumento o presidio
US6048253A (en) * 1997-06-05 2000-04-11 Larsen; Marilyn M. Support apparatus
US5857988A (en) * 1997-06-13 1999-01-12 Tagg Industries, L.L.C. Laterally adjustable knee brace
US5921243A (en) * 1997-09-24 1999-07-13 Shakoor; Stacy M. Device for applying therapy to a foot
US5873130A (en) * 1997-12-22 1999-02-23 Lafferty; Michael Wrist guard for snowboarding
US6169799B1 (en) * 1998-02-02 2001-01-02 Home Wireless Networks, Inc. Method and apparatus for automatic telephone area-code dialing
US5928172A (en) * 1998-03-03 1999-07-27 Medical Specialties, Inc. Wrist brace with thumb strap
US6592538B1 (en) * 1998-03-20 2003-07-15 New York Society For The Ruptured And Crippled Maintaining The Hospital For Special Surgery Dynamic orthopedic braces
DE69921645T2 (de) * 1998-05-15 2005-12-01 dj Orthopedics, LLC, Vista Gelenkstütze für mittel-/seitenbelastung
US6113562A (en) * 1998-06-01 2000-09-05 Peter M. Bonutti Shoulder orthosis
US6071175A (en) * 1998-11-16 2000-06-06 Cmo, Inc. Natal support
US6398748B1 (en) * 1999-03-16 2002-06-04 Robert B. Wilson Splint bandage and method
US6540710B1 (en) * 1999-04-29 2003-04-01 Mark Cruz Non-compression wrist brace
US6253376B1 (en) * 1999-06-04 2001-07-03 Frank L. Ritter Knee pad
KR100538500B1 (ko) * 1999-08-30 2005-12-23 신에쓰 가가꾸 고교 가부시끼가이샤 고분자 화합물, 레지스트 재료 및 패턴 형성 방법
US6102880A (en) * 1999-09-29 2000-08-15 Mueller Sports Medicine, Inc. Wrist brace
US6223350B1 (en) * 1999-11-15 2001-05-01 Knee-On Australia Pty Ltd. Molded knee pad construction
US6406450B1 (en) * 2000-01-24 2002-06-18 Aircast, Inc. Orthopedic ankle brace
US20020052568A1 (en) * 2000-09-28 2002-05-02 Houser Russell A. Joint braces and traction devices incorporating superelastic supports
US6401245B1 (en) * 2000-07-07 2002-06-11 Fla Orthopedics, Inc. Knee pad and manufacturing method
US6398746B2 (en) * 2000-07-21 2002-06-04 Meghan Bramlage Shoulders stabilizing brace
US20020094919A1 (en) * 2000-07-26 2002-07-18 Rennex Brain G. Energy-efficient running aid
US6502577B1 (en) * 2000-09-18 2003-01-07 Peter M. Bonutti Method for moving finger joints
US7918808B2 (en) * 2000-09-20 2011-04-05 Simmons John C Assistive clothing
US6719653B1 (en) * 2000-09-28 2004-04-13 Russell Asset Management, Inc. Hollow center thermoset elastomeric game ball
US6393610B1 (en) * 2001-03-07 2002-05-28 Jt Usa, Inc. Articulated knee and shin guard
US6553572B2 (en) * 2001-07-20 2003-04-29 Mizuno Corporation Removable insert for athletic leg guards
USD477409S1 (en) * 2002-01-31 2003-07-15 Beiersdorf Inc. Wrist brace
WO2003090651A1 (en) * 2002-04-25 2003-11-06 Ultraflex Systems, Inc. Ambulating knee joint
USD475789S1 (en) * 2002-06-18 2003-06-10 Beiersdorf, Inc. Ankle brace
US7303538B2 (en) * 2002-07-23 2007-12-04 Ossur Hf Versatile orthopaedic leg mounted walkers
US6716185B1 (en) * 2002-10-15 2004-04-06 Christopher L. Rieger Wrist angle brace
US6671884B1 (en) * 2002-11-01 2004-01-06 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Method for defining areas of a protective garment subjected to stretching forces when worn by wearer

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003045375A1 (de) * 2001-11-29 2003-06-05 Bayer Aktiengesellschaft Neue verwendung von cyclopentabenzofuranen
WO2005054457A1 (de) * 2003-12-03 2005-06-16 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Verfahren zum identifizieren von fungizid wirksamen verbindungen basierend auf pyruvat-kinasen aus pilzen
WO2005113529A3 (de) * 2004-05-18 2006-02-09 Bayer Healthcare Ag Neue cylopenta[b]benzofuran-derivate und ihre verwendung
RU2415847C2 (ru) * 2004-05-18 2011-04-10 ИнтерМед Дискавери ГмбХ НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОПЕНТА[b]БЕНЗОФУРАНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
AU2005245104B2 (en) * 2004-05-18 2011-07-28 Intermed Discovery Gmbh Novel cylopenta[b]benzofuran derivatives and the utilization thereof
RU2415847C9 (ru) * 2004-05-18 2011-08-10 ИнтерМед Дискавери ГмбХ Новые производные циклопента[b]бензофурана и их применение
US8030347B2 (en) 2004-05-18 2011-10-04 Bayer Healthcare Ag Cylopenta[b]benzofuran derivatives and the utilization thereof
KR101215164B1 (ko) * 2004-05-18 2012-12-24 인터메드 디스커버리 게엠베하 신규 시클로펜타〔ｂ〕벤조푸란 유도체 및 이의 용도
EP1693059A1 (de) * 2005-02-22 2006-08-23 Deutsches Krebsforschungszentrum Verwendung von Rocaglamidederivate als spezifischen NF-AT Inhibitoren für die Behandlung bestimmter entzündlicher Krankheiten
EP2189158A1 (de) 2008-11-20 2010-05-26 DKFZ Deutsches Krebsforschungszentrum, Stiftung des Öffentlichen Rechts Kombination aus Rocaglamid und Apoptose mit Substanzen zur Krebsbehandlung
WO2015075165A1 (en) 2013-11-22 2015-05-28 Deutsches Krebsforschungszentrum Translation inhibitors in high-dose chemo- and/or high-dose radiotherapy
WO2021243468A1 (en) 2020-06-04 2021-12-09 London Pharmaceuticals And Research Corporation Rigid cannabidiol analogues as potent modulators of cannabinoid receptors and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US6943182B2 (en) 2005-09-13
US6420393B1 (en) 2002-07-16
EP1102761A2 (de) 2001-05-30
EP1102761B1 (de) 2003-01-29
JP2002522428A (ja) 2002-07-23
US20030144334A1 (en) 2003-07-31
ES2191449T3 (es) 2003-09-01
ATE231849T1 (de) 2003-02-15
DE19835324A1 (de) 2000-02-10
WO2000008007A3 (de) 2000-05-11
AU5372199A (en) 2000-02-28
DE59904180D1 (de) 2003-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1102761B1 (de) Cyclopentabenzofuran-derivate und ihre verwendung
US4820873A (en) Pyrene derivatives
US4595693A (en) Method of use of 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF-antagonists
DE69906303T2 (de) Cyclische verbindungen zur behandlung von dyslipidämien, atheriosklerose und diabetes, pharmazeutische zusammensetzungen und herstellungsverfahren
DE69712101T2 (de) Gegen das hepatitis b-virus aktive genipinin-derivate
DE68926144T2 (de) Pyridinderivate
EA011502B1 (ru) Производные 6-алкенил-, 6-алкинил- и 6-эпоксиэпотилона, способ их получения и их применение в фармацевтических препаратах
DD212515A5 (de) 1,3-dioxan-5-ylalkensaeure-derivate
CA2261827C (fr) Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales
DE69008205T2 (de) Abkömmlinge von Benzocycloalkenyldihydroxyalkansäuren, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Pharmazeutika.
US5047420A (en) 1,3-diaryl cyclopentanes and derivatives thereof as PAF antagonists
DE60218484T2 (de) Isoxazolopyridinone
JPH08502243A (ja) 炎症性および免疫性疾患の治療のための２，５‐ジアリールテトラヒドロ‐チオフェン、‐フランおよび類似体
WO1997025312A1 (de) NEUE ROLIPRAM DERIVATE ALS cAMP-PDE IV-INHIBITOREN
US5958927A (en) Indanol compounds
EP1102585A2 (de) Verwendung von cyclopentabenzofuranderivaten zur bekaempfung von nf-kb abhangigen krankheiten
JPH08505362A (ja) Ｐａｆレセプター拮抗剤及び５−リポキシゲナーゼ阻害剤としての、２，４−ジアリール−１，３−ジチオラン、２，４−ジアリール−１，３−ジオキソラン、２，４−ジアリール−１，３−オキサチオラン、及び２，５−ジアリール−１，３−オキサチオラン
DE3874394T2 (de) 1,3-dioxane.
WO2005016881A1 (de) Bicyclische indolinsulfonamid-derivate
FR2492378A1 (fr) Derives de type 6h-dibenzo(b,d) pyranne 6-substitues utiles notamment comme medicaments antiulcereux, immunomodulateurs et antiviraux et procedes de leur preparation
HU211554A9 (en) Circulation-active dibenzo/1,5/dioxocin-5-ones
EP1926727B1 (de) 4-chromenonyl-1,4-dihydropyridincarbonitrile und ihre verwendung
DD235867A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1,4-dihydropyridinen
US4829090A (en) Chrysene derivatives
Tanaka et al. Synthesis and evaluation of novel 2-aryl-2, 5, 6, 7-tetrahydro-3H-thieno [2′, 3′: 6, 7] cyclohepta [1, 2-c] pyridazin-3-ones and 2-aryl-5, 6-dihydrothieno [2, 3-h] cinnolin-3 (2H)-ones as anxiolytics

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AE AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CU CZ DE DK EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SL SZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
AK Designated states

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): AE AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CU CZ DE DK EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SL SZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1999939412

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09762417

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1999939412

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1999939412

Country of ref document: EP