JPH08505362A - Ｐａｆレセプター拮抗剤及び５−リポキシゲナーゼ阻害剤としての、２，４−ジアリール−１，３−ジチオラン、２，４−ジアリール−１，３−ジオキソラン、２，４−ジアリール−１，３−オキサチオラン、及び２，５−ジアリール−１，３−オキサチオラン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 炎症性応答又は免疫応答に際して多形核白血球の傷害性酸素ラジカルの形成に導く化学走性及び呼吸バーストを減少させる２，４−ジアリール−１，３−ジチオラン、２，４−ジアリール−１，３−ジオキソラン、２，４−ジアリール−１，３−オキサチオラン、及び２，５−ジアリール−１，３−オキサチオランが開示されている。これらの化合物は、ＰＡＦレセプター拮抗剤として作用することにより、酵素５−リポキシゲナーゼ阻害により、又は二重の活性を表すことにより、すなわちＰＡＦレセプター拮抗剤及び５−リポキシゲナーゼ阻害剤の両方として作用することによって、この生物学的活性を示す。ＰＡＦ又はロイコトリエンによって媒介される疾患を治療するための方法もまた開示されており、それは上に同定された化合物又は薬剤的に許容し得るそれらの塩の１つ又は２つ以上の有効量を、所望により薬剤的に許容し得る担体に入れて投与することを含む。

Description

【発明の詳細な説明】 ＰＡＦレセプター拮抗剤及び５−リポキシゲナーゼ阻害剤としての、２，４− ジアリール−１，３−ジチオラン、２，４−ジアリール−１，３−ジオキソラン 、２，４−ジアリール−１，３−オキサチオラン、及び２，５−ジアリール−１ ，３−オキサチオラン 発明の背景 本発明は、炎症性疾患及び免疫疾患の治療のための薬剤組成物及び方法に関し 、特に、炎症性応答又は免疫応答に際した多形核白血球の傷害性酸素ラジカルの 形成に導く化学走性及び呼吸バーストを減少させる新規の化合物を提供する。該 化合物は、この生物学的活性を、ＰＡＦレセプター拮抗剤として働くことにより 、酵素５−リポキシゲナーゼを阻害することにより、又は二重の活性を示すこと すなわちＰＡＦレセプター拮抗剤及び５−リポキシゲナーゼ阻害剤の両方として 作用することによって、示す。 血小板活性化因子（ＰＡＦ：１−Ｏ−アルキル−２−アセチル−ｓｎ−グリセ ロール−３−ホスホリルコリン）は、広範な種々の生物学的活性を有する、強力 な炎症性リン脂質伝達物質である。ＰＡＦは、最初、イムノグロブリンＥ（Ｉｇ Ｅ）感作家兎好塩基球によって遊離される水溶性化合物として同定された。ＰＡ Ｆがまた単球、マクロファージ、多形核白血球（ＰＭＮ）、好酸球、好中球、ナ チュラルキラーリンパ球、血小板及び内皮細胞並びに腎臓及び心臓組織によって も、適当な免疫学的及び非免疫学的剌激の下で産生さ れ遊離される、ということが今や知られている。（Hwang，“Specific receptor s of platelet-activating factor，receptor heterogeneity，and signal tran sduction mechanisms”，Journal of Lipid Mediators 2，123（1990））。ＰＡ Ｆは、非常に低濃度において血小板の凝集及び脱顆粒を引き起こす。ＰＡＦの強 さ（10^-12乃至10^-9で活性）、組織レベル（ピコモル）、及び短い血漿半減期（ ２〜４分）は、トロンボキサンＡ₂、プロスタグランジン、及びロイコトリエン のような他の脂質伝達物質のそれと近似している。 ＰＡＦは、広範な種々の細胞及び組織に見出されている特異的ＰＡＦレセプタ ーに結合することによって生物学的応答を伝達する。ＰＡＦ及びその類縁体に関 する構造−活性研究は、ＰＡＦがこれらのレセプターに結合する能力は、高度に 構造特異的且つ立体特異的であることを示している。（Shen et al，“The Chem ical and Biological Properties of PAF Agonists，Antagonists，and Biosynt hetic Inhibitors”，Platelet-Activating Factor and Related Lipid Mediato rs ，F．Synder，Ed．Plenum Press，New York，NY 153（1987））。 ＰＡＦは必須の生物学的応答を伝達するが、それはまた病理学的免疫応答及び 炎症性応答においてもある役割を果たしているように見える。多くの公表された 研究が、関節炎、急性炎症、喘息、エンドトキシンショック、疼痛、乾癬、眼科 炎症、虚血、胃腸潰瘍、心筋梗塞、炎症性腸疾患、及び急性の呼吸窮迫症候群を 含むヒトの疾患において、ＰＡＦが関与しているという証拠を提供している。動 物モデルもまた、ＰＡＦがある種の病理学的状態において産生又は増加されるこ とを示している。 病理学的炎症及び免疫状態におけるＰＡＦの関与は、ＰＡＦレセプター拮抗剤 を同定するための実質的な研究努力を刺激してきた。1983年に、ＣＶ−3988と呼 ばれるリン脂質類縁体（ラセミ−３−（Ｎ−ｎ−オクタデシル−カルバモイルオ キシ−ｗ−メトキシプロピル−２−チアゾリオエチルホスフェート）が、ＰＡＦ レセプター拮抗剤の性質を有すると報告された。（Terashita，et al.，Life Sc iences 32 ，1975（1983））この領域における他の初期の仕事において、Shen et al.，は、（Proc．Natl．Acad．Sci．（U.S.A.）82，672（1985）において）Pi per futokadsura Sieb et Zucc（中国薬草植物）から単離されたネオリグナン誘 導体であるカズレノン（kadsurenoe）が、ＰＡＦ活性の、レセプターレベルにお ける強力で特異的且つ競合的阻害剤であると報告した。 Hwang，et al．は、1985年に、トランス−２，５−ビス−（３，４，５−トリ メトキシフェニル）テトラヒドロフラン（Ｌ−652,731）が、ＰＡＦレセプター 部位に対するトリチウム化ＰＡＦの結合を阻害することを開示した。（Hwang，e t al.，“Trans-2,5-bis-（3,4,5-trimethoxyphenyl）tetrahydrofuran”，Jour nal of Biological Chemistry 260 ，15639（1985））Ｌ−652,731は、経口で活 性があること、及びＰＡＦ誘発ラット粘膜血管透過性を、30ｍｇ／ｋｇ体重の投 与量で阻害することが見出された。この化合物は、酵素５−リポキシゲナーゼに 対しては作用がないことが見出された。Hwang，et al.はまた、トランス−Ｌ−6 52,731（２及び５位のアリール基がテトラヒドロフラン環の平面の反対側にある ）が、シス−Ｌ−652,731（２及び５位のアリール基がテトラヒドロフラン環の 平面の同じ側にある）の約1000倍強力であることをも報告した。 1988年にHwang et al.は、Ｌ−659,989（トランス−２−（３−メトキシ−４ −プロポキシフェニル−５−メチルスルホニル）−５−（３，４，５−トリメト キシフェニル）−テトラヒドロフラン）が、トランス−Ｌ−652,731の10倍大き い平衡阻害定数を有する経口で活性がある強力なＰＡＦレセプター拮抗剤である ことを報告した。（Hwang，et al.，J．Pharmacol．Ther．246，534（1988）． ） Biftu等の米国特許第4,996,203号、5,001,123号及び4,539,332号、及び欧州特 許出願第89202593.3、90306235.4及び90306234.7は、特定のクラスの２，５−ジ アリールテトラヒドロフランがＰＡＦレセプター拮抗剤であることを開示してい る。 ＰＡＦと同様ロイコトリエンは強力な局所伝達物質であり、関節炎、喘息、乾 癬、及び血栓症を含む炎症性疾患及びアレルギー性応答において主要な役割を演 じている。ロイコトリエンは、リポキシゲナーゼによるアラキドン酸の酸化によ って産生される直鎖のエイコサノイドである。アラキドン酸は、５−リポキシゲ ナーゼによってヒドロパーオキシド、５−ヒドロパーオキシエイコサテトラエン 酸（５−ＨＥＴＥ）へと酸化され、これがロイコトリエンＡ₄へと変換され、そ れが今度はロイコトリエンＢ₄、Ｃ₄、又はＤ₄へと変換される。ＳＲＳ−Ａは、 今やＣ₄、Ｄ₄、及びＥ₄の混合物であることが知られており、それらは全てが強 力な気管支収縮物質である。これらの化合物によって媒介される病理学的な炎症 性応答を防止し又は弱めるために、ロイコトリエンの特異的レセプター拮抗剤又 は生合成阻害剤を開発するための研究努力がなされてきた。 ロイコトリエンは、白血球によってＰＡＦと共に、恐らく１−Ｏ−ヘキサデシ ル−２−アラキドニル−ｓｎ−グリセロ−ホスホコリ ンのような共通のリン脂質前駆体から、そして細胞が活性化したときに、遊離さ れ、多くの生物学的モデルにおいてＰＡＦと相乗的に作用する。最近、Ｌ−652, 731のテトラヒドロチオフェン誘導体であるトランス−２，５−ビス−（３，４ ，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロチオフェン（Ｌ−653,150）が、強 力なＰＡＦ拮抗剤であり且つ５−リポキシゲナーゼの中等度の阻害剤であること が報告された。ある種の２，５−ジアリールテトラヒドロチオフェンが、ＰＡＦ 拮抗剤であり且つロイコトリエン合成阻害剤であることが開示された（Biftu，e t al.，Abstr．of 6th Int．Conf．on Prostaglandins and Related Compounds ，June3-6，1986，Florence，Italy；Biftuの米国特許第4,757,084号）。欧州特 許出願第90117171.0及び第901170171.1は、インドール、ベンゾフラン、及びベ ンゾチフェンのリポキシゲナーゼ阻害化合物を開示している。 ＰＡＦ及びロイコトリエンによって媒介される相当な数の病理学的な免疫及び 炎症性応答を前に、ＰＡＦレセプター拮抗活性を示すか又は酵素５−リポキシゲ ナーゼを阻害する新しい化合物及び組成物を同定する必要が残されている。 従って本発明の一目的は、炎症性又は免疫性応答応答に際して傷害性の酸素ラ ジカルの形成に導く化学走性及び呼吸バーストを減少させる化合物を提供するこ とである。 本発明の別の一目的は、ＰＡＦ又は５−リポキシゲナーゼ産物よって媒介され る病理学的な免疫疾患又は炎症性疾患の治療のための薬剤組成物を提供すること である。 本発明の別の一目的は、ＰＡＦ又は５−リポキシゲナーゼ産物よって媒介され る病理学的な免疫疾患又は炎症性疾患の治療のための 方法を提供することである。 発明の要約 有機化合物（２，４−ジアリール−１，３−ジチオラン、２，４−ジアリール −１，３−ジオキソラン、２，４−ジアリール−１，３−オキサチオラン、及び ２，５−ジアリール−１，３−オキサチオラン）が、炎症性応答又は免疫応答に 際した多形核白血球の傷害性酸素ラジカルの形成に導く化学走性及び呼吸バース トを減少させるものであることが同定された。これらの化合物は、ＰＡＦレセプ ター拮抗剤として作用することにより、酵素５−リポキシゲナーゼ阻害により、 又は二重の活性を表すこと、すなわちＰＡＦレセプター拮抗剤及び５−リポキシ ゲナーゼ阻害剤の両方として作用することによって、この生物学的活性を示す。 ＰＡＦ又はロイコトリエンによって媒介される疾患を治療するための方法もま た提供され、それは上に同定された化合物又はその薬剤学的に許容し得る塩又は その誘導体の１種又は２種以上の有効量を、所望により薬剤学的に許容しうる担 体に入れて、投与することを含む。 免疫疾患及びアレルギー性疾患の例としては、一般の炎症、心臓脈管系の疾患 、骨−筋肉疾患、骨関節炎、痛風、喘息、肺浮腫、成人呼吸窮迫症候群、疼痛、 血小板凝集、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性リウマチ、乾癬、自己 免疫性葡萄膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、全身性エリテマトーデス、急性壊死性 出血性脳疾患、特発性血小板減少症、ポリコンドライティス（polychondritis） 、慢性活動性肝炎、特発性スプルー、クローン病、グレーヴス眼病、原発性胆汁 性肝硬変、後部葡萄膜炎、間質性肺繊維症、アレルギ ー性喘息、及び、毒蔦、花粉、昆虫に剌されること及びある種の食物、のような 環境的剌激に対する、アトピー性皮膚炎及び接触性皮膚炎を含む不適当なアレル ギー性応答、が含まれる。 ここに開示の化合物はまた、ＰＡＦレセプターの構造及び位置並びにロイコト リエンが関与する生物学的経路の研究のための研究道具としても使用することが できる。 該化合物は式、 〔ここにＡｒ¹及びＡｒ²は独立して、 又は （ここにＱは、Ｈ、ＡＨ、ＯＨ、ＣＮ又はＲであり、Ａｒ¹と Ａｒ²の一方は（１）又は（３）である。）であり、 ここに、 Ｘ及びＺは、独立してＯ又はＳであり； Ｗは、独立して、 （１）-AN(OM)C(O)N(R³)R⁴、-AN(R³)C(O)N(OM)R⁴、 -AN(OM)C(O)R⁴、-AC(O)N(OM)R⁴、-N(OM)C(O)N(R³)R⁴、 -N(R³)C(O)N(OM)R⁴、-N(OM)C(O)R⁴、-C(O)N(OM)R⁴、 -OR⁶N(R⁵)R^6-(C₅H₄N)R⁶R⁷、-OR⁶N(COR⁵)R^6-(C₅H₄N)R⁶R⁷、 -OR⁶OC(O)N(COR⁵)R^6-(C₅H₄N)R⁶R⁷、 -OR⁶O(CO)N(CO₂R⁶)R⁶(C₅H₄N)R⁶R⁷、-A(C₅H₄N)R⁶R⁷、又は -OR⁶N(CO₂R⁵)R^6-(C₅H₄N)R⁶R⁷、 （２）式、 -N(R¹⁹)C(O)AN(OM)C(O)NHR²⁰、-C(O)N(R¹⁹)AN(OM)C(O)NHR²⁰、 -AN(R¹⁹)C(O)AN(OM)C(O)NHR²⁰、 -AC(O)N(R¹⁹)AN(OM)C(O)NHR²⁰、-NHC(O)N(OM)A(O)N(R¹⁹)₂、 又は-NHC(O)N(OM)AN(R¹⁹)C(O)R¹⁹、 のアミドヒドロキシウレア （３）構造、 （ここにｄは独立して１〜４である）のオキシアルカン、 （４）構造 のチオアルカン、又は （５）構造、 のキノリルメトキシであり、 ｎは、１又は２であり、 ｍは、別に示さない限り１、２又は３であり ｐは、０又は１であり、 Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アラルキル、ハ ロ低級アルキル、ハロ低級アルケニル、ハロ低級アルキニル、-C1〜10アルキル （オキシ）C1〜10アルキル、 -C1〜10アルキル（チオ）C1〜10アルキル、-N(R³)C(O)アルキル、 -N(R³)C(O)アルケニル、-N(R³)C(O)アルキニル、 -N(R³)C(O)（アルキル）オキシ（アルキル）、 -N(R³)C(O)（アルキル）チオ（アルキル）、-N(R³)C(O)N（アルキル）、 -N(R³)C(O)N（アルケニル）、-N(R³)C(O)N（アルキニル）、 -N(R³)C(O)N（アルキル）オキシ（アルキル）、 -N(R³)C(O)N（アルキル）チオ（アルキル）、-N(R³)C(O₂)アルキル、 -N(R³)C(O₂)アルケニル、-N(R³)C(O₂)アルキニル、 -N(R³)C(O₂)（アルキル）オキシ（アルキル）、 -N(R³)C(O₂)（アルキル）チオ（アルキル）、-CO(O₂)アルキル、 -OC(O₂)アルケニル、-OC(O₂)アルキニル、 -OC(O₂)（アルキル）オキシ（アルキル）、 -OC(O₂)（アルキル）チオ（アルキル）、 -N(R³)C(S)アルキル、-N(R³)C(S)アルケニル、 -N(R³)C(S)アルキニル、-N(R³)C(S)（アルキル）オキシ（アルキル）、 -N(R³)C(S)（アルキル）チオ（アルキル）、-N(R³)C(S)N（アルキル）、 -N(R³)C(S)（アルケニル）、-N(R³)C(S)N（アルキニル）、 -N(R³)C(S)N（アルキル）オキシ（アルキル）、 -N(R³)C(S)N（アルキル）チオ（アルキル）、-N(R³)C(S)S（アルキル）、 -N(R³)C(S)S（アルケニル）、-N(R³)C(S)S（アルキニル）、 -N(R³)C(S)S（アルキル）オキシ（アルキル）、 -N(R³)C(S)S（アルキル）チオ（アルキル）、-SC(S)S（アルキル）、 -SC(S)S（アルケニル）、-SC(S)S（アルキニル）、 -SC(S)S（アルキル）オキシ（アルキル）、及び -SC(S)S（アルキル）チオ（アルキル）であり、 Ｍは、水素、薬剤的に許容し得る陽イオン、又は代謝的に切断され得る脱離 基であり、 Ｙは、独立して、 （ａ）水素、 （ｂ）R^1-6、R⁸、R¹⁰、-OR³、-OR¹¹、-OR¹²、R³S-、R⁵S-、 R³SO-、R⁵SO-、R³SO₂-、R⁵SO₂-、CF₃O-、CF₃S-、CF₃SO-、 -CF₃SO₂、-OCH₂オキシシクロプロピル、-OCH₂C(O)OR³、-OCH₂OR³、 -OCH₂C(O)R³、-OCH₂C3〜8シクロアルキル、-OCH₂CH(R)R³、 -OCH₂シクロプロピル、-OCH₂アリール、-OCH₂CH(OH)CH₂OH、アリー ルCH₂SO_2-、(R³)₂CHCH₂SO_2-、-CH₂CH(OH)CH₂OH、CF₃SO_2-、R³R⁴N-、 -OCH₂CO₂R³、-NR³COR³、-OCONH₂、-OCONR³R⁴、-CONH₂、 -CONR³R⁴、-CR³R³R⁴、-SO₂NR³R⁴、-SONR³R⁴、-CH₃OCH₂NR³R⁶、 -SNR³R⁴、-CO₂R³、-NR³R⁴SO₂R³、-NR³R⁴SOR、-COR³、-CONR³、 -NO₂、-CN、-N(R⁵)CONR³R⁴、-CH₂N(R⁵)CONR³R⁴、-R⁶NR³R⁴、 -S(O)R⁶OH、-SO₂R⁶OH、-OR⁶OC(O)N(CO₂R⁶)R⁶、 （ｃ）ピリル、フリル、ピリジル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリミジ ル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピ リミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラ ゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、及びイソ キサゾリルその他であって、所望によりＹの副区分（ｂ）に記述された基で置換 されたものを含むが、これらに限定されないものであるヘテロ環、 （ｄ） （ここにＸ’はハロ、-C(O)アリール、CF₃、又はOR³、-NR₃COR³、-OCONH₃、-CR³ R³R⁴、-CH₂OR³、-CH₂OR³、-CH₂CO₂R³、-CH₂OCOR³、R³CH(R³)CH₂SO₃-、-NHCH₂COO R³、Ｆ、Ｃ１、Ｂｒ及びＩのようなハロ、N⁺R³R³R⁴R⁷、-NR³SO₂R³、COR³、NO₂、 又はCNである。）、又は （ここにR¹³、R¹⁴及びR¹⁵は独立して、 ＢＯ−を表し、ここにＢは、-CH₂オキサシクロプロピル、-CH₂OR³、-CH₂C(O)R³ 、-CH₂CH(R³)R³、-CH₂アリール、-CH₂CH(OH)-CH₂OH、R³C(R³)₂CH₂SO₂を表すか、 又はR¹³とR¹⁴若しくはR¹⁴とR¹⁵は一 緒になって、-OCHR²CHR²S(O)_n-のような橋を形成する（ここにｎは０乃至３であ る。）。）、又は （ここにＸ’はハロ、-C(O)アリール、-CF₃、又は-OR³、-CH₂OR³、-CH₂CO₂R³、- CH₂COR³、-NHCH₂COOR³、-N⁺R³R³R⁴R⁷である。）であり、 R¹は、水素、ハロゲン、又は低級アルキル特に１〜６個の炭素原子を含む低 級アルキル、例えばメチル、シクロプロピルメチル、エチル、イソプロピル、ブ チル、ペンチル及びヘキシル、並びにＣ３〜８のシクロアルキル例えばシクロペ ンチル、ハロ低級アルキル特にＣ１〜６ハロアルキル例えばトリフルオロメチル 、ハロ特にフッ素、-COOH、-CONR¹⁶R¹⁷（ここにR¹⁶及びR¹⁷は独立してＣ１〜６ のアルキル及び水素を表す。）、-COOR³、低級アルケニル特にＣ２〜６のアルケ ニル例えばビニル、アリル、CH₃CH=CH-CH₂CH₂、及びCH₃CH₂)-₃CH=CH-、-COR³、- CH₂OR³、低級アルキニル特にＣ２〜６のアルキニル例えば-C=CH、-CH₂NR⁴R³、-C H₂SR³、=O、-OR³、又は-NR³R⁴であり、 R³及びR⁴は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラ ルキル、アルカリール、水素、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ1〜10アルキル、Ｃ１〜 ６アルキルチオ−Ｃ1〜10アルキル、及びＣ1〜10の置換アルキル（ここに該置換 基は独立してヒドロキシ 又はカルボニルであり、Ｃ1〜10の何れに位置していてもよい。）であり、 R⁵は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシル、水 素、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルケニル、ハロ低級アルキニル、アラルキル 、又はアリールであり、 R⁶は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、ハロ 低級アルキル、ハロ低級アルケニル、ハロ低級アルキニル、又はアリールであり 、 R⁷は、有機又は無機の陰イオンであり、 R⁸は、ハロアルキル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルケニル、ハロ低級ア ルキニル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、又はアリールであり 、 R⁹は独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級ア ルケニル、低級アルキニル、-CONR³R⁴、-COR⁵、-CO₂R⁵、-CH₂OR⁵、-CH₂NR⁵R⁵、- CH₂SR⁵、=O、=NR⁵、-NR³R⁴、-NR³R⁴R⁷、又は-OR⁵であり、 R¹⁰は、-R³、-R⁸、-C(O)N(OR³)R³、又は-OR³であり、 R¹¹は、Ｃ１乃至Ｃ12アルキル、置換されたＣ１乃至Ｃ12アルキル（ここに 置換基は、ヒドロキシ及びアミノよりなる群より選ばれる。）、アルケニル、低 級アルコキシ−アルキル、アルキルカルボニルアルキル、−アルキルアミノ、− アルキルアミノ（アルキル又はジアルキル）、低級アルキルS(O)m低級アルキル （ここにｍは０、１又は２である。）、イミダゾリル低級アルキル、モルフォリ ニル低級アルキル、チアゾリニル低級アルキル、ピペリジニル低級アルキル、イ ミダゾリルカルボニル、モルフォリニルカルボニル、 アモルフォリニル（低級アルキル）アミノカルボニル、Ｎ−ピリルピリジニル低 級アルキル、ピリジルチオ低級アルキル、モルフォリニル低級アルキル、ヒドロ キシフェニルチオ低級アルキル、シアノフェニルチオ低級アルキル、イミダゾリ ルチオ低級アルキル、トリアゾリルチオ低級アルキル、トリアゾリルフェニルチ オ低級アルキル、テトラゾリルチオ低級アルキル、テトラゾリルフェニルチオ低 級アルキル、アミノフェニルチオ低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノフェニル チ才低級アルキル（ここに該置換基は、各々独立して低級アルキルを表す。）、 アミジノフェニルチオ低級アルキル、フェニルスルフィニル低級アルキル、又は フェニルスルホニル低級アルキルであり、 R¹²は、アルキル、置換されたアルキル（ここに該置換基は、ヒドロキシ及 びアミノよりなる銀より選ばれる。）、低級アルキル-O-R¹⁸（ここにR¹⁸は-PO₂( OH)^-M⁺又は-PO₃(M⁺)₂であり、ここにM⁺は薬剤的に許容し得る陽イオンである。 ）、-C(O)(CH₂)₂CO₂ ^-M⁺又は-SO₃ ^-M⁺、−低級アルキルカルボニル−低級アルキル 、−カルボキシ低級アルキル、−低級アルキルアミノ低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ 置換アミノ低級アルキル（ここに該置換基は、各々独立して低級アルキルを表す 。）、ピリジル低級アルキル、イミダゾリル低級アルキル、イミダゾリル−Ｙ− 低級アルキル（ここにＹはチオ又はアミノである。）、モルフォリニル低級アル キル、ピロリジニル低級アルキル、チアゾリニル低級アルキル、ピペリジニル低 級アルキル、モルフォリニル低級ヒドロキシアルキル、Ｎ−ピリル、ピペラジニ ル低級アルキル、Ｎ−置換ピペラジニル低級アルキル（ここに該置換基は低級ア ルキルである。）、トリアゾリル低級ア ルキル、テトラゾリル低級アルキル、テトラゾリルアミノ低級アルキル、又はチ アゾリル低級アルキルであり R¹⁹は、水素、低級アルキル、又は低級アルケニルであり、そして R²⁰は、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、又は低級アルキルである。〕を 有する。 ここに開示された化合物はまた、ＰＡＦレセプターの構造及び位置並びにロイ コトリエンの関与する生物学的経路を研究するための研究道具としても使用する ことができる。 発明の詳細な記述 １．化合物の記述及び合成 Ａ．化合物 ここに用いているものとして術語「アルキル」は、別に特定しない限り、Ｃ１ 乃至Ｃ10の飽和した直鎖の、分枝のある、又は環状の炭化水素をいい、特に、メ チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペ ンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシ ル、シクロヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、及び２， ３−ジメチルブチルを含む。 ここに用いているものとして術語「低級アルキル」は、別に特定しない限り、 Ｃ１乃至Ｃ６の飽和した直鎖の、分枝のある、又は環状（Ｃ５〜６の場合）の炭 化水素をいい、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ チル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、 ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメ チルブチル、及び２，３−ジメチルブチルを含む。 ここに用いているものとして術語「アルケニル」は、別に特定しない限り、少 なくとも１つの二重結合を有するＣ２乃至Ｃ10の直鎖の、分枝のある、又は環状 （Ｃ５〜６の場合）の炭化水素をいう。 ここにいうものとして術語「低級アルケニル」は、別に特定しない限り、Ｃ２ 乃至Ｃ６のアルケニル基をいい、特にビニル及びアリルを含む。 術語「低級アルキルアミノ」は、１つ又は２つの低級アルキル置換基を有する アミノ基をいう。 ここにいうものとして術語「アルキニル」は、別に特定しない限り、少なくと も１つの三重結合を有するＣ２乃至Ｃ10の直鎖の又は分枝のある炭化水素をいう 。 ここにいうものとして術語「低級アルキニル」は、別に特定しない限り、Ｃ２ 乃至Ｃ６のアルキニル基をいい、特にアセチレニル及びプロピニルを含む。 ここに用いているものとして術語「アリール」は、別に特定しない限り、フェ ニル又は置換されたフェニルをいい、ここに該置換基はハロ又は低級アルキルで ある。 ここに用いているものとして術語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及 びイオドを含む。 術語「ハロ（アルキル、アルケニル、又はアルキニル）」は、該基中の少なく とも１つの水素がハロゲン原子によって置換されている（アルキル、アルケニル 、又はアルキニル）基をいう。 術語「アラルキル」は、アルキル置換基を有するアリール基をい う。 術語「アルカリール」は、アリール置換基を有するアルキル基をいう。 術語「有機又は無機の陰イオン」は、負電荷を帯びた、そして塩の一部分とし て使用できる有機又は無機の部分をいう。 術語「薬剤的に許容し得る陽イオン」は、正電荷を帯びた、そして、塩中の相 手方陽イオンとして薬剤と関連させて投与することのできる有機又は無機の部分 をいう。薬剤的に許容し得る陽イオンは、当業者に知られており、ナトリウム、 カリウム及び第４級アミンを含むがこれらに限定されない。 術語「代謝的に切断され得る脱離基」は、それが取り付けられている分子から in vivoで切断されることのできる部分をいい、有機又は無機の陰イオン、薬剤 的に許容し得る陽イオン、アシル〔例えば、アセチル、プロピオニル、及びブチ リルを含む（アルキル）Ｃ（Ｏ）〕、アルキル、ホスフェート、サルフェート、 及びスルホネートを含むがこれらに限定されない。 術語「鏡像体濃厚化組成物又は化合物」は、該化合物の単一の鏡像体が少なく とも95重量％含まれる組成物又は化合物をいう。 術語「薬剤的に活性の誘導体」は、投与したとき、直接に又は間接的に、ここ に開示された化合物を与えることのできるいずれの化合物をもいう。 Ｂ．立体化学 ここに開示された２，４−ジアリール−１，３−ジチオラン、２，４−ジアリ ール−１，３−ジオキソラン、２，４−ジアリール−１，３−オキサチオラン、 及び２，５−ジアリール−１，３−オキ サチオランは、多くの立体化学的コンフィギュレーションを示す。中心環中の炭 素原子２及び４（又は該当する場合２及び５）は、キラルであり、従ってこの中 心環は最低でもジアステレオマー対として存在する。各ジアステレオマーは１組 の鏡像体として存在する。従ってキラルなＣ２及びＣ４（又は該当する場合Ｃ２ 及びＣ５）原子のみに基づいても、該化合物は４つの鏡像体の混合物である。 水素でない置換基が、中心環中Ｒ¹がついている炭素原子上に位置しているな らば、Ｃ５原子もまたキラルである、すなわち、またもや２つの鏡像体の混合物 である。 ここに記述された活性化合物中のＲ基も、同様にキラルな炭素を、従って、光 学活性中心を含むことができる。 生物学的に活性な化合物の１つ又は２つ以上の鏡像体が、同じ化合物の他の鏡 像体に比して一層活性でありそしておそらくは一層低毒性であることが、時折見 出される。そのような鏡像体として濃厚化した化合物は、ヒトへの薬剤的投与の ためにしばしば好ましい。例えば、トランス−２，５−ジアリールテトラヒドロ チオフェン及びトランス−２，５−ジアリールテトラヒドロフランは、それらの シスである相手方に比して、しばしば一層活性なＰＡＦレセプター拮抗剤である ことが見出されている。 当業者は、キラルな試薬及び既知の手順を用いて、該開示された化合物の鏡像 体を容易に合成し分離することができ、そしてここに開示された又は別に知られ ている方法を用いて、該分離された鏡像体の生物学的活性を評価することができ る。キラルなＮＭＲシフト試薬、旋光分析、又はキラルなＨＰＬＣを用いること により、該化合物の光学的濃厚化を測定することができる。 分割の古典的方法は、種々の物理的及び化学的技術を含む。しばしば最も単純 且つ最も効率的な技術は、反復再結晶である。再結晶は、化合物または最終の鏡 像体生成物の製造のどの段階においても実施することができる。うまくいく場合 には、この単純なアプローチは、より抜きの一方法を示す。 許容し得る光学純度の材料を再結晶が与えることができない場合には、他の方 法を評価することができる。もしも化合物が塩基性ならば、相当に異なった溶解 性を有し得るジアステレオマー型誘導体を形成するキラルな酸を使用することが できる。キラルな酸の（限定を伴わない）例としては、リンゴ酸、マンデル酸、 ジベンゾイル酒石酸、３−ブロモカンファー−８−スルホン酸、10−カンファー スルホン酸、及びジ−ｐ−トルイル酒石酸が含まれる。同様に、キラルな酸によ る遊離のヒドロキシル基のアシル化もまた、物理的性質が分割を許容するに十分 に異なり得るジアステレオマー型誘導体の形成をもたらす。 鏡像体として純粋な又は濃厚化した化合物は、Rainin Corporationによって販 売されているシクロデキストリン結合カラムを含む、キラルな分離用に設計され たクロマトグラフィーカラムにラセミ混合物を通すことによって得ることができ る。 鏡像体として純粋な又は濃厚化した製品を生産するために、種々の化学的試薬 及び実験手順が、近年開発されている。例えば、２，５−ジアリールテトラヒド ロフランの個々の２Ｓ，５Ｓ又は２Ｒ，５Ｒ鏡像体は、Corey et al．（Corey E .J．et al.，Tetrahedron Letters 29，2899（1988）．）によって記述されてい る方法によって製造できる。鏡像体として純粋な又は濃厚化した２，４−ジアリ ール −１，３−ジチオラン、２，４−ジアリール−１，３−ジオキソラン、２，４− ジアリール−１，３−オキサチオラン、及び２，５−ジアリール−１，３−オキ サチオランを、類似の方法で製造することができる。 Ｃ．活性化合物の合成 ここに開示された２，４−ジアリール−１，３−ジチオラン、２，４−ジアリ ール−１，３−ジオキソラン、２，４−ジアリール−１，３−オキサチオラン、 及び２，５−ジアリール−１，３−オキサチオランは、当業者に知られた種々の 方法で製造することができる。２，４−ジアリール−１，３−ジチオランの製造 のための典型的方法は、実施例１及び以下の概要１〜５に詳細に開示されている 。２，５−ジアリール−１，３−オキサチオランを製造するための典型的方法は 、以下の概要６に提供されている。２，４−ジアリール−１，３−ジオキソラン 及び２，４−ジアリール−１，３−オキサチオランは、同様にして製造できる。 ２，４−ジアリール−１，３−ジオキソランはまた、Corey，et al，Tetrahedro n Letters，29，2899-2909（1988）及びKo，et al.，Tetrahedron，40，1333-13 43（1984）に開示された方法によって製造することができる。２，４−ジアリー ル−１，３−オキサチオラン及び２，５−ジアリール−１，３−オキサチオラン は、Ar²C(O)HのAr¹CH(OH)CH₂SH及びAr¹CH(SH)CH₂OHとの縮合によって製造するこ とができる。ジオキソラン誘導体を製造し取り扱うときは、有意に酸性であるｐ Ｈを避けることに注意する必要がある。 アミドヒドロキシウレア、オキシアルカン、チオアルカン、及びキノリルメト キシ置換基を、２，４−ジアリール−１，３−ジチオ ラン、２，４−ジアリール−１，３−ジオキソラン、２，４−ジアリール−１， ３−オキサチオラン、及び２，５−ジアリール−１，３−オキサチオランに、下 記の手順を含む当業者に既知の方法によって加えることができる。 ヒドロキシウレアを製造するための一般的手順： （ここにＲは、２，４−ジアリール−１，３−ジチオラン、２，４−ジアリール −１，３−ジオキソラン、２，４−ジアリール−１，３−オキサチオラン、及び ２，５−ジアリール−１，３−オキサチオランであり、連結部分を有し又は有さ ず、そしてＲ’は上記に詳細に定義した部分である。 逆のヒドロキシウレアを製造するための一般的手順： ヒドロキサム酸を製造するための一般的手順： 逆のヒドロキサム酸を製造するための一般的手順： アミドヒドロキシウレア部分を製造するための一般的手順： オキサアルカン及びチオアルカンは、Crawley，et al.，J．Med．Chem.，35， 2600-2609（1992）によって記述されそして以下に図解されているようにして、 所望の部分をグリニアール試薬又はリチウム塩へと変換し、続いて適当な環状ケ トンと反応させることによって製造することができる。 キノリルメトキシ部分は、Musser，et al.，J．Med．Chem.，35,2501-2524（1 992）によって記述されようにして、そしてそこで引用された文献に従い、以下 に図解されたようにして製造できる。 実施例１ シス及びトランス−２−〔３，４−ジメトキシ−５−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メ チルウレイジル）フェニル〕−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１ ，３−ジチオラン（１）の製造 トランス−２−（５−アミノ−３，４−ジメトキシフェニル）−４−（３，４ ，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジチオラン（23）（0.150ｇ、0.355mm ole）、トリエチルアミン（50ｍｇ）、トリホスゲン（0.035ｇ、0.118mmole）、 及び20ｍｌの乾燥ジクロロメタンを、アルゴン雰囲気下に２時間還流させた。Ｔ ＬＣ上全てのアミンがイソシアネートへ変換されたとき、反応物を室温まで冷却 し、５ｍｌのTHFに予め溶解させておいた塩酸Ｎ−メチルヒドロキシルアミン（0 .044ｇ、0.533mmole）、75ｍｌのトリエチルアミン、及び0.5ｍｌの水を加えた 。反応物をアルゴン雰囲気下に室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧除去し、残留 した油状物をジクロロメタンに再溶解させた。有機層を水で洗浄し、MgSO₄上で 乾燥させ、減圧下に油状物にまで濃縮し、２：１のヘキサン／酢酸エチルを溶離 液として用いて短時間カラムクロマトグラフィーにより精製した（112ｍｇ、収 率64％、泡状物）。この生成物は、ヘキサン／酢酸エチルから結晶化させ白色固 体とすることができる。 トランスエピマー： ¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）d 3.28（s，3H，NCH₃），3.45（dd，1H，C-5 CH） ，3.65（dd，1H，C-5 CH），3.84（S，3H OCH₃），3.85（s，3H，OCH₃），3.88 （s，6H，OCH₃），3.90（s，3H，OCH₃），5.09（dd，1H，C-4 CH），5.72（s， 1H，C-2 CH），6.72（s，2H，ArH），6.90（d，1H，ArH），8.15（d，1H，ArH） ，8.52（s，1H，ArNHC(O)） ＭＳ（IBu）m/e：497（M⁺） 融点：93〜94℃（酢酸エチル／ヘキサン） 元素分析 C₂₂H₂₈O₇S₂N₂として： 理論値：C，53.21；H，5.68；S，12.91；N，5.66 実測値：C，53.31；H，5.70；S，12.814；N，5.60 シス生成物は、上記と同じ仕方で、シス−２−（５−アミノ−３，４−ジメト キシフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジチオ ラン（23）から出発して得ることができる。 シスエピマー： ¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）d 3.25（s，3H，NCH₃），3.55（d ，2H，C-5 CH₂），3.83（ｓ，3H，OCH₃），3.84（s，3H，OCH₃），3.88（s，9H ，OCH₃），4.84（dd，1H，C-4 CH），5.71（s，1H，C-2 CH），6.78（s，2H，Ar H），6.89（d，1H，ArH），8.23（d，1H，ArH），8.52（s，1H，ArNHC(O)）， ＭＳ（Cl）m/e：497(M⁺)450，424，227，147 トランス−２−〔３，４−ジメトキシ−５−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルチオ ウレイジル）フェニル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３− ジチオラン（２）の製造 トランス−２−（５−アミノ−３，４−ジメトキシフェニル）−４−（３，４ ，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジチオラン （23）（0.150ｇ、0.355mmole）、トリエチルアミン（36ｍｇ）、チオカルボニ ルジイミダゾール（0.085ｇ、0.355mmole）、及び10ｍｌの乾燥ジクロロメタン を、室温にて30分間攪拌し、次いでアルゴン雰囲気下に１時間還流させた。ＴＬ Ｃ上全てのアミンがイソチオシアネートへ変換された。反応物を室温まで冷却し 、５ｍｌのTHFに予め溶解させておいた塩酸Ｎ−メチルヒドロキシルアミン（0.0 42ｇ、0.500mmole）、50ｍｇのトリエチルアミン、及び0.5ｍｌの水を加えた。 アルゴン雰囲気下に反応物を室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧除去し、残留し た油状物をジクロロメタンに再溶解させた。有機層を水で洗浄し、MgSO₄上で乾 燥し、そして減圧下に油状物まで濃縮し、これを２：１のヘキサン／酢酸エチル を溶離液として用いて短時間カラムクロマトグラフィーにより精製した（125ｍ ｇ、収率69％、泡状物）。 トランスエピマー： ¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）3.46（dd，1H，C-5 CH），3.67（dd，1H，C-5 CH） ，3.72（s，3H，NCH₃），3.84（s，3H，OCH₃ )，3.85（s，3H，OCH₃），3.88（s ，6H OCH₃），3.90（s，3H OCH₃），5.09（dd，1H，C-4 CH），5.81（s，1H，C- 2 CH），6.74（s，2H，ArH），6.95（d，1H，ArH），8.48（d，1H，ArH），9.03 （s，1H，ArNHC(S)） トランス−２−〔３，４−ジメトキシ−５−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−ヒドロキシ ウレイジル）フェニル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル−１，３−ジ チオラン（３）の製造 トランス−２−（５−アミノ−３，４−ジメトキシフェニル）−４−（３，４ ，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジチオラン（23）（0.080ｇ）0.189mm ole）、トリエチルアミン（29ｍｇ）、トリホスゲン（0.025ｇ、0.085mmole）、 及び10ｍｌの乾燥ジクロロメタンを、アルゴン雰囲気下に１時間還流させた。Ｔ ＬＣ上全てのアミンがイソシアネートへ変換されたとき、反応物を室温まで冷却 し、Ｎ−ブチルヒドロキシルアミン（0.020ｇ、0.200mmole）を加えた。反応物 をアルゴン雰囲気下に室温にて終夜攪拌した。減圧下に溶媒を除去し、残留した 油状物をジクロロメタンに再溶解させた。有機層を水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥 させ、減圧下に油状物まで濃縮し、これを２：１のヘキサン／酢酸エチルを溶離 液として用いて短時間カラムクロマトグラフィーにより精製した（35ｍｇ、収率 34％、油状物）。 トランスエピマー： ¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）0.95（t，3H，CH₃），1.214（m，2H，CH₂），1.61 （m，2H，CH₂），3.45（dd，1H，C-5 CH），3.62（t，2H NCH₂），3.65(dd，1H ，C-5 CH），3.84（s，3H，OCH₃），3.85（s，3H，OCH₃）（s，3H，OCH₃），3.8 8（s，6H OCH₃），3.90（s，3H，OCH₃），5.09（dd，1H，C-4 CH），5.82（s，1 H，C-2 CH），6.72（s，2H，ArH），6.91（d，1H，ArH），8.15（d，1H，ArH） ，8.54（s，1H，ArNHC(O)） シス及びトランス−２−〔３，４−ジメトキシ−５−（Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−ヒ ドロキシウレイジル）フェニル〕−４−（３，４， ５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジチオラン（４）の製造 ジチオラン（４）は、ヒドロキシウレア１及び３のためのものと実質的に同じ 手順に従って合成した。 トランスエピマー： ¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）1.23（s，9H，CH₃），3.45（dd，1H，C-5 CH），3. 64（dd，1H，C-5 CH），3.84（s，3H，OCH₃），3.85（s，3H，OCH₃），3,89（s ，6H，OCH₃），3.91（s，3H，OCH₃），5.10（dd，1H，C-4 CH），5.84（s，1H， C-2 CH），6.73（s，2H，ArH），6.97（d，1H，ArH），8.08（d，1H，ArH），8. 71（s，1H，ArNHC(O)） トランス−２−〔４−アリルオキシ−３−メトキシ−５−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ −メチルウレイジル）フェニル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）− １，３−ジチオランの製造 トランス−２−（４−アリルオキシ−５−アミノ−３−メトキシフェニル）− ４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジチオラン（25）（1.0 ｇ，2.23mmole）、トリエチルアミン（0.225ｇ）、トリホスゲン（0.264ｇ、0.8 90mmole )、及び25ｍｌの乾燥したジクロロメタンを、アルゴン雰囲気下に３時 間還流させた。ＴＬＣ上２つの生成物が形成されたが、反応物を室温まで冷却し 、THF／水／Et₃N（５ｍｌ／0.5ｍｌ／595ｍｇ）中に予め溶解させておいた塩酸 Ｎ−メチルヒドロキシルアミン（0.595ｇ、6.69mmole）を加えた。反応物を、ア ルゴン雰囲気下に室温にて終夜 攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留した油状物をジクロロメタンに再溶解さ せた。有機層を水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、そして減圧下に油状物にまで 濃縮し、これを２：１〜１：１のヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いて短 時間カラムクロマトグラフィーにより精製した（314ｍｇ、泡状物）。 トランスエピマー： ¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）3.26（s，3H，CH₃），3.45（dd，1H，C-5 CH），3. 65（dd，1H，C-5 CH），3.84（s，3H，OCH₃），3.89（s，6H，OCH₃），3.90（s ，3H，OCH₃），4.52（d，2H，OCH₂），5.09（dd，1H，C-4 CH），5.30（dd，2H ，CH₂=），5.83（s，1H，C-2 CH），6.06（m，1H，CH=），6.73（s，2H，ArH） ，6.90（d，1H，Arh），8.15（d，1H，ArH），8.61（s，１H，ArNHC(O)） トランス−２−〔４−アリルオキシ−３−メトキシ−５−（Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ −ヒドロキシウレイジル）フェニル〕−４−（３，４，５−トリメトキシフェニ ル）−１，３−ジチオラン（６）の製造 ジチオラン（６）は、ヒドロキシウレア５のためのものと実質的に同じ手順に 従って合成した。 トランスエピマー： ¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）1.21（s，9H，CH₃），3.45（dd，1H，C-5 CH），3. 65（dd，1H，C-5 CH），3.84（s，3H，OCH₃），3.89（s，6H，OCH₃），3.90（s ，3H，OCH₃）， 4.54（d，2H，OCH₂），5.10（dd，1H，C-4 CH），5.30（dd，2H，CH₂=），5.85 （s，1H，C-2 CH），6.05（m，1H，CH=），6.74（s，2H，ArH），6.97（d，1H， ArH），8.15（d，1H，ArH），8.77（s，1H，ArNHC(O)） トランス−２−〔４−｛２−（４’−ヒドロキシフェニルチオ）エトキシ｝−３ −メトキシ−５−ニトロフェニル〕−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル ）−１，３−ジチオラン（７）の製造 トランス−２−〔４−｛２−（メタンスルホニルオキシ）エトキシ｝−３−メ トキシ−５−ニトロフェニル〕−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）− １，３−ジチオラン（28）（0.570ｇ、1.02mmole）、４−ヒドロキシチオフェノ ール（0.384ｇ、3.05mmole）、トリエチルアミン（0.308ｇ、3.05mmole）及び２ ｍｌのTHFを、アルゴン雰囲気下に溶解した。この溶液に20ｍｌのエタノールを 加え、反応物を12時間還流させた。反応物を室温まで冷却させ、10％HClで酸性 にした。生成物を酢酸エチルに抽出し、水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、そし て減圧下に油状物にまで濃縮して、これを２：１のヘキサン／酢酸エチルを溶離 液として用いて短時間カラムクロマトグラフィーにより精製した（240ｍｇ、収 率70％、油状物）。 トランスエピマー： ¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）3.20（t，2H，SCH₂），3.49（dd，1H，C-5 CH），3 .65（dd，1H，C-5 CH），3.85（s，3H，OCH₃），3.89（s，9H，OCH₃），4.22（t ，2H，OCH₂）， 5.04（dd，1H，C-4 CH），5.78（s，1H，C-2 CH），6.71（s，2H，ArH），6.79 （d，2H，ArH），7.29（d，1H，ArH），7.35（d，2H，ArH），7.58（d，1H，ArH ） トランス−２−〔５−アミノ−４−｛２，４’−ヒドロキシフェニルチオ）エト キシ｝−３−メトキシフェニル〕−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル） −１，３−ジチオラン（８）の製造 トランス−２−〔４−｛２−（４’−ヒドロキシフェニルチオ）エトキシ｝− ３−メトキシ−５−ニトロフェニル〕−４−（３，４，５−トリメトキシフェニ ル）−１，３−ジチオラン（７）（0.400ｇ、0.677mmole）を、20ｍｌの無水エ タノール中に予め溶解させた。この溶液に、４ｍｌの水に予め溶解させておいた 塩化カルシウム（0.075ｇ、0.677mmole）を加え、続いて新たに活性化させた亜 鉛末（0.855ｇ、13.54mmole）を加えた。反応物を終夜還流させた。固形物をセ ライトを通した吸引濾過によって除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で洗 浄し、MgSO₄上で乾燥させ、減圧下に褐色の泡状物にまで蒸発させた（0.326ｇ、 86％）。 トランスエピマー： ¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）3.14（t，2H，SCH₂），3.47（dd，1H，C-5 CH），3 .63（dd，1H，C-5 CH），3.83（s，3H，OCH₃），3.84（s，3H，OCH₃），3.87（s ，6H，OCH₃），4.15（t，2H，OCH₂），5.05（dd，1H，C-4 CH），5.75（s，1H， C-2 CH），6.66（d，1H，ArH），6.71（d，1H，ArH），6.72（s，2H，ArH），6. 80（d，2H，ArH），7.34（d，2H， ArH） トランス−２−〔５−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルウレイジル）−４−｛２− （４’−ヒドロキシフェニルチオ）エトキシ｝−３−メトキシフェニル〕−４− （３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジチオラン（９）の製造 トランス−２−〔５−アミノ−４−｛２−（４’−ヒドロキシフェニルチオ） エトキシ｝−３−メトキシフェニル〕−４−（３，４，５−トリメトキシフェニ ル）−１，３−ジチオラン（８）（0.098ｇ、0.175mmole）、トリエチルアミン （40ｍｇ）、トリホスゲン（0.019ｇ、0.065mmole）、及び10ｍｌの乾燥したジ クロロメタンを、アルゴン雰囲気下に１時間還流させた。ＴＬＣ上で全てのアミ ンがイソシアネートへ変換されたとき、反応物を室温まで冷却し、そしてTHF／ 水／Et₃N（５ｍｌ／0.5ｍｌ／595ｍｇ）中に予め溶解させておいた塩酸Ｎ−メチ ルヒドロキシルアミン（0.019ｇ、0.210mmole）を加えた。反応物を、アルゴン 雰囲気下に室温にて終夜攪拌した。有機層を５％HClで洗浄し、MgSO₄上で乾燥さ せ、そして減圧下に油状物にまで濃縮し、これを１：１のヘキサン／酢酸エチル を溶離液として用いて短時間カラムクロマトグラフィーにより精製した（37ｍｇ 、収率314％、油状物）。 トランスエピマー： ¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）3.09（t，2H，SCH₂），3.25（s，3H，NCH₃），3.47 （dd，1H，C-5 CH），3.65（dd，1H，C-5 CH），3.85（s，6H，OCH₃），3.88（s ，6H，OCH₃）， 4.14（t，2H，OCH₂），5.07（dd，1H，C-4 CH），5.82（s，1H，C-2 CH），6.72 （s，2H，ArH），6.76（d，2H，ArH），6.87（d，1H，ArH），7.28（d，2H，ArH ），8.15（d，1H，ArH），8.77（s，1H，ArNHC(O)） トランス−２−〔５−（Ｎ−（ｐ−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシウレイジ ル）−４−｛２−（４’−ヒドロキシフェニルチオ）エトキシ｝−３−メトキシ フェニル〕−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジチオラン （10）の製造 トランス−２−〔５−アミノ−４−｛２，（４’−ヒドロキシフェニルチオ） エトキシ｝−３−メトキシフェニル〕−４−（３，４，５−トリメトキシフェニ ル）−１，３−ジチオラン（８）（0.085ｇ、0.150mmole）、トリエチルアミン （20ｍｇ）、トリホスゲン（0.017ｇ、0.056mmole )、及び10ｍｌの乾燥したジ クロロメタンを、アルゴン雰囲気下に２時間還流させた。ＴＬＣ上全てのアミン がイソシアネートへ変換されたとき、反応物を室温まで冷却させ、CH₂Cl₂に予め 溶解させてあった４−クロロフェニルヒドロキシルアミン（0.021ｇ、0.150mmol e )を加えた。反応物を、アルゴン雰囲気下に室温にて終夜攪拌した。有機層を1 0％HClで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、そして減圧下に油状物にまで濃縮し、こ れを２：１のヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いて短時間のカラムクロマ トグラフィー２回により精製した（22ｍｇ、収率20％、油状物）。 トランスエピマー： ¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）3.12（t，2H，SCH₂）、3.45（dd，1H，C-5 CH），3 .64（dd，1H，C-5 CH），3.84（s，3H，OCH₃），3.86（s，3H，OCH₃），3.88（s ，6H，OCH₃），4.18（t，2H，OCH₂），5.08（dd，1H，C-4 CH），5.81（s，1H， C-2 CH），6.72（s，2H，ArH），6.76（m，4H，ArH），6.89（d，1H，ArH），7. 30（d，2H，ArH），7.51（d，2H，ArH），8.13（d，1H，ArH），8.93（s，1H，A rNHC(O)） トランス−２−〔４−｛２−（４’−シアノフェニルチオ）エトキシ｝−３−メ トキシ−５−ニトロフェニル〕−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）− １，３−ジチオラン（11）の製造 トランス−２−〔４−｛２−（４’−ブロモフェニルチオ）エトキシ｝−３− メトキシ−５−ニトロフェニル〕−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル） −１，３−ジチオラン（29）（0.420ｇ、0.642mmole）、シアン化銅（0.548ｇ、 6.42mmole）、及び10ｍｌの乾燥したＤＭＦを、アルゴン雰囲気下に140℃にて24 時間攪拌した。反応物を室温まで冷却しさせ、セライトを通して濾過することに より銅を除去した。この銅を酢酸エチルで徹底的に洗浄し、濾液を続いて水で洗 浄し、MgSO₄上で乾燥させ、減圧下に黄色油状物にまで濃縮した。この油状物を 、２：１のヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いて短時間カラムクロマトグ ラフィーにより精製した（91ｍｇ、収率24％、泡状物）。相当な量の出発原料が 反応混合物より回収された。 トランスエピマー： ¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）3.42（t，2H，SCH₂），3.47（dd，1H，C-5 CH），3 .64（dd，1H，C-5 CH），3.85（s，3H，OCH₃），3.86（s，6H，OCH₃），3.89（s ，3H，OCH₃），4.32（t，2H，OCH₂），5.05（dd，1H，C-4 CH），5.79（s，1H， C-2 CH），6.72（s，2H，ArH），7.33（d，1H，ArH），7.40（d，2H，ArH），7. 55（d，2H，ArH），7.59（d，1H，ArH） ＦＴ−ＩＲ（neat，ｃｍ^-1） 2225 トランス−２−〔５−アミノ−４−｛２−（４’−ヒドロキシフェニルチオ）エ トキシ｝−３−メトキシフェニル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル） −１，３−ジチオラン（12）の製造 トランス−２−〔４−｛２−（４’−シアノフェニルチオ）エトキシ｝−３− メトキシ−５−ニトロフェニル〕−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル） −１，３−ジチオラン（11）（0.091ｇ、0.152mmole）を、10ｍｌの無水エタノ ールに予め溶解させた。この溶液に、２ｍｌの水に予め溶解させておいた塩化カ ルシウム（0.017ｇ、0.152mmole）を加え、続いて新たに活性化させた亜鉛末（0 .198ｇ、3.03mmole）を加えた。反応物を12時間還流させた。 セライトを通して吸引濾過することにより亜鉛を除去し、そして酢酸エチルで洗 浄した。濾液を水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、そして減圧下に白色泡状物に なるまで蒸発させた（0.071ｇ、82％）。 トランスエピマー： ¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）3.35（t，2H，SCH₂），3.46（dd，1H，C-5 CH），3 .63（dd，1H，C-5 CH），3.84（s，6H，OCH₃），3.88（s，6H，OCH₃），4.20（t ，2H，OCH₂），5.05（dd，1H，C-4 CH），5.74（s，1H，C-2 CH），6.55（d，1H ，ArH），6.64（d，1H，ArH），6.72（s，2H，ArH），7.38（d，2H，ArH），7.5 3（d，2H，ArH） ＦＴ−ＩＲ（neat，ｃｍ^-1） 2225 トランス−２−〔５−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルウレイジル）−４−｛２− （４’−シアノフェニルチオ）エトキシ｝−３−メトキシフェニル〕−４−（３ ，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジチオラン（13）の製造 トランス−２−〔５−アミノ−４−｛２−（４’−シアノフェニルチオ）エト キシ｝−３−メトキシフェニル〕−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル） −１，３−ジチオラン（12）（0.060ｇ、0.105mmole）、トリエチルアミン（22 ｍｇ）、トリホスゲン（0.037ｇ、0.065mmole）、及び10ｍｌの乾燥したジクロ ロメタンを、アルゴン雰囲気下に１時間還流させた。ＴＬＣ上全てのアミンがイ ソシアネートへ変換されたとき、反応物を室温まで冷却させ、THF／水／Et₃N（ ５ｍｌ／0.5ｍｌ／32ｍｇ）中に予め溶解させておいた塩酸Ｎ−メチルヒドロキ シルアミン（0.028ｇ、0.315mmole）を加えた。反応液を、アルゴン雰囲気下に 室温にて終夜攪拌した。有機層を10％HClで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、そして 減圧下に油状物にまで濃縮し、これを１：１のヘキサン／酢酸エチルを 溶離液として用いて短時間カラムクロマトグラフィーにより精製した（31ｍｇ、 収率46％、油状物）。 トランスエピマー： ¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）3.24（s，3H，NCH₃），3.33（t，2H，SCH₃），3.47 （dd，1H，C-5 CH），3.63（dd，1H，C-5 CH），3.83（s，3H，OCH₃），3.84（s ，3H，OCH₃），3.88（s，6H，OCH₃），4.23（t，2H，OCH₂），5.07（dd，1H，C- 4 CH），5.82（s，1H，C-2 CH），6.73（s，2H，ArH），6.89（d，1H，ArH），7 .33（d，2H，ArH），7.52（d，2H，ArH），8.13（d，1H，ArH），8.60（s，1H， ArNHC(O)） ＦＴ−ＩＲ（neat，ｃｍ^-1） 2226 トランス−２−〔５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−｛２−（４’−ヒドロ キシフェニルチオ）エトキシ｝−３−メトキシフェニル〕−４−（３，４，５− トリメトキシフェニル）−１，３−ジチオラン（14）の製造 トランス−２−〔５−アミノ−４−｛２，（４’−ヒドロキシフェニルチオ） エトキシ｝−３−メトキシフェニル〕−４−（３，４，５−トリメトキシフェニ ル）−１，３−ジチオラン（８）（0.015ｇ、0.026mmole）、ホルムアルデヒド （21ｍｇ）、NaBH₃CN（５ｍｇ、0.079mmole）、10μｌの酢酸及び10ｍｌの酢酸 をアルゴン雰囲気下に室温にて48時間攪拌した。反応を10％のNaHCO₃を加えるこ とにより停止させ、生成物をジクロロメタンに抽出し、MgSO₄上で乾燥させ、減 圧下に油状物まで濃縮し、これを２：１のヘキサ ン／酢酸エチルを溶離液として用いて短時間カラムクロマトグラフィーにより精 製した（９ｍｇ、収率57％、油状物）。 トランスエピマー： ¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）2.80（s，3H，N(CH₃)₂），3.15（t，2H，SCH₂），3 .47（dd，1H，C-5 CH），3.63（dd，1H，C-5 CH），3.83（s，3H，OCH₃)，3.84 （s，3H，OCH₃），3.88（s，6H，OCH₃），4.06（t，2H，OCH₂），5.07（dd，1H ，C-4 CH），5.82（s，1H，C-2 CH），6.73（m，3H，ArH），6.76（d，2H，ArH ），6.82（d，1H，ArH），7.29（d，2H，ArH） トランス−２−〔４−アリルオキシ−５−｛Ｎ−（ｍ−クロロメチルベンゾイル オキシ）−Ｎ−メチルウレイジル｝−３−メトキシフェニル〕−４−（３，４， ５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジチオラン（15）の製造 トランス−２−〔４−アリルオキシ−３−メトキシ−５−（Ｎ−ヒドロキシ− Ｎ−メチルウレイジル）フェニル〕−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル ）−１，３−ジチオラン（５，CMI-03-244DG）（0.193ｇ、0.370mmole）、ピリ ジン（22ｍｇ、0.1407mmole）、塩化３−クロロメチルベンゾイル（0.070ｇ、0. 370 mmole）及び10ｍｌの乾燥したジクロロメタンを、アルゴン雰囲気下に室温 にて12時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留する油状物を、２：１〜１： １のヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いて短時間カラムクロマトグラフィ ーにより精製した（126ｍｇ、収率 46％：透明な油状物）。 トランスエピマー： ¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）3.44（s，3H，CH₃），3.47（dd，1H，C-5 CH），3. 65（dd，1H，C-5 CH），3.84（s，3H，OCH₃），3.89（s，6H，OCH₃），3.90（s ，3H，OCH₃），4.35（d，2H，OCH₂），4.66（s，2H，CH₂Cl），4.90（dd，2H，C H₂=），5.09（dd，1H，C-4 CH），5.65（m，1H，CH=），5.85（s，1H，C-2 CH） ，6.74（s，2H，ArH），6.91（d，1H，ArH），7.55（t，1H，ArH），7.74（dt， 1H，ArH），7.98（bs，1H，ArNHC(O)），8.08（dt，1H，ArH），8.14（m，1H，A rH），8.17（d，1H，ArH） トランス−２−〔３，４−ジメトキシ−５−｛Ｎ−（ｐ−クロロメチルベンゾイ ルオキシ）−Ｎ−メチルウレイジル｝フェニル〕−４−（３，４，５−トリメト キシフェニル）−１，３−ジチオラン（16）の製造 トランス−２−〔３，４−ジメトキシ−５−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルウ レイジル）フェニル〕−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３− ジチオラン（１）（0.100ｇ：0.202mmole）、ピリジン（22μｌ）、塩化４−ク ロロメチルベンゾイル（0.039ｇ、0.206mmole）、及び10ｍｌの乾燥したジクロ ロメタンを、アルゴン雰囲気下に室温にて12時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去 し、残留した油状物を、２：１のヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いて短 時間カラムクロマトグラフィーにより精製した（ 104ｍｇ、収率79％：透明な油状物）。 トランスエピマー： ¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）ｄ 3.45（s，3H，NCH₃），3.46（dd，1H，C-5 CH） ，3.65（dd，1H，C-5 CH），3.85（s，3H，OCH₃），3.88（s，3H，OCH₃），3.89 （s，9H，OCH₃），14.65（s，2H，CH₂Cl )，5.09（dd，1H，C-4 CH），5.83（s ，1H，C-2 CH），6.74（s，2H，ArH），6.90（d，1H，ArH），7.59（d，2H，ArH ），8.02（d，1H，ArH），8.13（s，2H，ArH） トランス−２−〔４−アリルオキシ−５−｛Ｎ−（ｍ−モルフォリノメチルベン ゾイルオキシ）−Ｎ−メチルウレイジル｝−３−メトキシフェニル〕−４−（３ ，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジチオラン（17）の製造 トランス−２−〔４−アリルオキシ−５−｛Ｎ−（ｍ−クロロメチルベンゾイ ルオキシ）−Ｎ−メチルウレイジル｝−３−メトキシフェニル〕−４−（３，４ ，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジチオラン（15）（0.120ｇ、0.177mm ole）、ヨウ化ナトリウム（27ｍｇ、0.177mmole）、モルフォリン（38μｌ、0.4 42mmole）、及び10ｍｌのアセトンを、アルゴン雰囲気下に２時間還流させた。 溶媒を減圧下に除去し、残留した油状物を１：１のヘキサン／酢酸エチルを溶離 液として用いて短時間カラムクロマトグラフィーにより精製した（110ｍｇ、収 率85％：透明な油状物）。 トランスエピマー： ¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）2.45（t，4H，NCH₂），3.44（s，3H，CH₃），3.47 （dd，1H，C-5 CH），3.57（s，2H，CH₂N），3.65（dd，1H，C-5 CH），3.72（t ，4H，OCH₂），3.85（s，3H，OCH₃），3.86（s，3H，OCH₃），3.89（s，6H，OCH₃ ），4.34（d，2H，OCH₂)，4.90（dd，2H，CH₂=），5.90（dd，1H，C-4 CH），5 .65（m，1H，CH=），5.83（s，1H，C-2 CH），6.74（s，2H，ArH），6.90（d，1 H，ArH），7.49（t，1H，ArH），7.68（dt，1H，ArH），7.98（bs，1H，ArNHC(O )），8.06（dt，1H，ArH），8.08（m，1H，ArH），8.16（d，1H，ArH） トランス−２−〔３，４−ジメトキシ−５−｛Ｎ−（ｐ−モルフォリノメチルベ ンゾイルオキシ）−Ｎ−メチルウレイジル｝フェニル〕−４−（３，４，５−ト リメトキシフェニル）−１，３−ジチオラン（18）の製造 トランス−２−〔３，４−ジメトキシ−５−｛Ｎ−（ｐ−クロロメチルベンゾ イルオキシ）−Ｎ−メチルウレイジル｝フェニル〕−４−（３，４，５−トリメ トキシフェニル）−１，３−ジチオラン（16）（0.0148ｇ、0.074mmole）、ヨウ 化ナトリウム（11ｍｇ、0.074mmole）、モルフォリン（19μｌ、0.221mmole）及 び10ｍｌのアセトンを、アルゴン雰囲気下に３時間還流させた。ＴＬＣ上で反応 が90％完了したため、反応物を室温まで冷却させ、そして終夜攪拌した。残念な がら、終夜攪拌させた後、所望の生成物のかなりの部分が、ヒドロキシウレア１ へと鹸化されて戻ってしまった。 溶媒を減圧下に除去し、残留した油状物を、１：１のヘキサン／酢酸エチルを溶 離液として用いて短時間カラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成 物（18）（４ｍｇ：透明／油状物）と鹸化された生成物１（21ｍｇ）との双方が 、カラムから回収された。 トランスエピマー： ¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）2.45（t，4H，NCH₂），3.45（s，3H，NCH₃），3.46 （dd，1H，C-5 CH），3.59（s，2H，CH₂N），3.65（dd，1H，C-5 CH），3.74（t ，4H，OCH₂），3.85（s，3H，OCH₃），3.88（s，3H，OCH₃），3.89（s，9H，OCH₃ ），5.09（dd，1H，C-4 CH），5.83（s，1H，C-2 CH），6.74（s，2H，ArH）， 6.90（d，1H，ArH），7.54（d，2H，ArH），8.02（d，1H，ArH），8.12（s，2H ，ArH），8.14（bs，1H，ArNHC(O)） １−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２−エタンジチオール（20） の製造 水素化アルミニウムリチウム（0.20ｇ、5.27mmole）を15ｍｌの乾燥したジエ チルエーテルに加えた。このスラリーに、20ｍｌの乾燥したTHF中に予め溶解さ せておいた４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジチオラン− ２−チオン（31）（1.0ｇ、3.31mmole）を加えた。反応物をＮ₂雰囲気下に12時 間還流させた。反応物を０℃まで冷却し、水を加えることによって過剰の水素化 物を壊した。反応混合物を10％HClによって酸性とし、直ちにジ エチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し 、白色固体（0.836ｇ、97％）にまで蒸発させた。 NMR：（CDCl₃）2.34，d，1H；2.95，m，1H；3.09，m，1H；3.84，s，3H；3.87 ，s，6H；4.03，m，1H；6.53，s，2H M.S．（IBu） 261（100％） 融点：72.5〜73.5℃ 元素分析 C₁₁H₁₆O₃S₂として： 理論値： C，50.74；H，6.19；S，24.63 実測値： C，50.85；H，6.20；S，24.53 ２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−メトキシフェニル）−４−（３，４， ５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジチオラン（21）の製造 １−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２−エタンジチオール（20 ）（25.4ｇ、97.7mmole）、５−ニトロバニリン（16.73ｇ、84.98mmole）、ＰＰ ＴＳ（8.52g、33.9mmole）及び100ｍｌの乾燥したベンゼンを、ベンゼン−水共 沸混合物のDean-Stark除去を伴って、アルゴン雰囲気下に12時間還流させた。反 応物を室温まで冷却させ、そして析出したＰＰＴＳを吸引濾過により除去した。 ヘキサン（100ｍｌ）を濾液に加え、吸引濾過により析出物を収集した。この黄 色固体を冷水で、続いて最少量の冷メタノールでそして最後に冷ジエチルエーテ ルで洗浄して、28.62ｇの1：1.3のシス／トランス比の生成物を得た。酢酸エチ ル／ヘキサンからの６回の再結晶は、4.3ｇの純粋なトランスジアステレオマー を与える。更なる2.4ｇのトランス生成物を、母液に残存している材料 から上記の再結晶を繰り返すことによって得ることができる。一旦6.7ｇのトラ ンス生成物が単離した後、0.315ｇのシスジアステレオマーが、上記からの合わ せた母液を再結晶することにより単離した。 トランスエピマー： ¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）d 3.50（dd，1H，C-5 CH），3.66（dd，1H，C-5 CH ），3.84（s，3H，OCH₃），3.88（s，6H，OCH₃），4.00（s，3H，OCH₃），5.05 （dd，1H，C-4 CH），5.80（s，1H，C-2 CH），6.72（s，2H，ArH），7.41（d， 1H，ArH），7.90（d，1H，ArH） ＭＳ（IBu）m/e：440（M⁺） 融点：149〜151℃（酢酸エチル／ヘキサン） 元素分析 C₁₉H₂₁O₇S₂Nとして： 理論値： C，51.92；H，4.82；S，14.59；N，3.19 実測値： C，52.03；H，4.86；S，14.51；N，3.19 シスエピマー： ¹H NMR（300 MHz，CDCl₃） d 3.53（d，2H，C-5 CH₂），3.8 4（s，3H，OCH₃），3.89（s，6H，OCH₃），3.97（s，3H，OCH₃），4.88（t，1H ，C-4 CH），5.70（s，1H，C-2 CH），6.75（s，2H，ArH），7.37（d，1H，ArH ），7.97（d，1H，ArH） ＭＳ（IBu）m/e：4.40（M⁺） 融点：120〜121℃（酢酸エチル／ヘキサン） 元素分析 C₁₉H₂₁O₇S₂Nとして： 理論値： C，51.92；H，4.82 実測値： C，52.05；H，4.87 トランス及びシス−２−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（ ３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジチオラン（22）の製造 Aldrichのジアザルド・キットを用いて、100ｍｌのジエチルエーテルに予め溶 解させておいたジアザルド（diazald）（13.0ｇ、60.7mmole）を、65℃の水酸化 カリウム水性溶液（エタノール27ｍｌ、水21ｍｌ、及び水酸化カリウム13.3ｇ） へ滴下して加えた。このジアゾメタン／エーテル蒸留物を、25ｍｌのクロロホル ム及び50ｍｌのメタノール中に予め溶解させておいたトランス−２−（４−ヒド ロキシ−３−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキ シフェニル）−１，３−ジチオラン（21）へ０℃にて加えた。反応物を攪拌して 溶液を完全に均質にし、次いでアルゴン雰囲気下に室温で５時間放置した。溶媒 を減圧下に除去し、残留した油状物を10ｍｌのジエチルエーテルに溶解させた。 生成物をこのエーテル溶液から結晶化させて3.285ｇ（98％）の淡黄色結晶を得 た。 トランスエピマー： ¹H NMR（300 MHz，CDCl₃） d 3,49（dd，1H，C-5 CH） ，3.65（dd，1H，C-5 CH），3.84（s，3H，OCH₃），3.88（s，6H，OCH₃），3.96 （s，3H，OCH₃），3.97（s，3H，OCH₃），5.04（dd，1H，C-4 CH），5.78（s，1 H，C-2 CH），6.71（s，2H，ArH），7.32（d，1H，ArH），7.58（d，1H，ArH） ＭＳ（ＩBu）m/e：454（M⁺） 融点：133〜134℃（酢酸エチル／ヘキサン） 元素分析 C₂₀H₂₃O₇S₂Nとして： 理論値： C，52.97；H，5.11；S，14.14；N，3.09 実測値： C，52.92；H，5.06；S，14.06；N，3.14 シス生成物は、シス−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロフェ ニル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジチオラン（21 ）から出発して、上述と同じ方法で得ることができる。 シスエピマー： ¹H NMR（300MHz，CDC1₃） d 3.55（d，2H，C-5 CH₂），3.84 （s，3H，OCH₃），3.88（s，6H，OCH₃），3.93（s，3H，OCH₃），3.97（s，3H， OCH₃），4.88（t，1H，C-4 CH），5.70（s，1H，C-2 CH），6.73（s，2H，ArH） ，7.30（d，1H，ArH），7.65（d，1H，ArH） ＭＳ（IBu）m/e：454（M⁺） 融点：99〜100℃（ジエチルエーテル） 元素分析 C₂₀H₂₃O₇S₂Nとして： 理論値： C，52.97；H，5.11；S，14.14；N，3.09 実測値： C，53.08；H，5.09；S，14.04；N，3.10 トランス及びシス−２−（５−アミノ−３，４−ジメトキシフェニル）−４−（ ３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジチオラン（23）の製造 トランス−２−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（３，４ ，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジチオラン （22）（3.10g、6.84mmole）を、33ｍｌの無水エタノールに予め溶解させた。こ の溶液に、７ｍｌの水に予め溶解させておいた塩化カルシウム（0.721ｇ，6.50m mole）を加え、続いて、新たに活性化させた亜鉛末（10.0ｇ、195mmole）を加え た。反応物を12時間還流させた。セライトを通して吸引濾過することにより固体 を除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、そ して減圧下に白色泡状物にまで蒸発させた（2.52ｇ、87％）。 トランスエピマー： ¹H NMR（300 MHz，CDCl₃） d 3,45（dd，1H，C-5 CH） ，3.65（dd，1H，C-5 CH），3.81（s，3H，OCH₃），3.84（s，6H，OCH₃），3.87 （s，3H，OCH₃），3.88（s，3H，OCH₃），5.04（dd，1H，C-4 CH），5.75（s，1 H，C-2 CH），6.56（d，1H，ArH），6.65（d，1H，ArH），6.72（s，2H，ArH） ＭＳ（IBu）m/e：424（M⁺），227，195 融点：48〜51℃（泡状物） 元素分析 C₂₀H₂₅O₅S₂Nとして： 理論値： C，56.72；H，5.95；S，15.14；N，3.31 実測値： C，56.79；H，5.96；S，15.04；N，3.35 シス生成物は、シス−２−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）−４ −（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジチオラン（22）から出発 して、上記と同じ方法で得ることができる。 シスェピマー： ¹H NMR（300 MHz，CDCl₃） d 3.53（d，2H，C-5 CH₂），3.8 1（s，3H，OCH₃），3.83（s，6H，OCH₃）， 3.85（s，3H，OCH₃），3.87（s，3H，OCH₃），4.81（t，1H，C-4 CH），5.65（s ，1H，C-2 CH），6.64（d，1H，Ar-H），6.68（d，1H，ArH），6.74（s，2H，Ar H） ＭＳ（Cl）m/e：424（M⁺）227，195 トランス−２−（４−アリルオキシ−３−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４ −（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジチオラン（24）の製造 トランス−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４ −（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジチオラン（21）（2.50ｇ 、5.69mmole）を、30ｍｌの乾燥したＤＭＦに溶解させ、注射筒で臭化アリル（0 .963ｇ、7.97 mmole）を加えた。この溶液に100ｍｇの18−クラウン−６及び炭 酸カリウム（0.785ｇ、5.69mmole）を加えた。反応物を50℃にてアルゴン雰囲気 下に４時間攪拌した。10％HClによって反応を停止させ、ジエチルエーテルで抽 出した。有機層をMgSO₄上で乾燥させ、そして減圧下に黄色油状物にまで濃縮し 、これを３：１〜２：１のヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いて短時間カ ラムクロマトグラフィーにより精製した（2.60ｇ、収率95％：無色油状物）。 トランスエピマー： ¹H NMR（300 MHz，CDCl₃） d 3.50（dd，1H，C-5 CH） ，3.65（dd，1H，C-5 CH），3.85（s，3H，OCH₃），3.89（s，6H，OCH₃），3.95 （s，3H，OCH₃），4.65（d，2H，OCH₂），5.04（dd，1H，C-4 CH），5.31（dd， 2H，=CH₂），5.79（s，1H，C-2 CH），6.08（m，1H，CH=）， 6.72（s，2H，ArH），7.32（d，1H，ArH），7.58（d，1H，ArH） トランス−２−（４−アリルオキシ−５−アミノ−３−メトキシフェニル）−４ −（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジチオラン（25）の製造 トランス−２−（４−アリルオキシ−３−メトキシ−５−ニトロフェニル）− ４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジチオラン（24）（2.60 g、5.43mmole）を、33ｍｌの無水エタノールに予め溶解させた。この溶液に、７ ｍｌの水に予め溶解させておいた塩化カルシウム（0.602ｇ、5.43mmole）を加え 、続いて新たに活性化させた亜鉛末（7.09ｇ、108 mmole）を加えた。反応物を1 2時間還流させた。セライトを通した吸引濾過により固形物を除去し、酢酸エチ ルで洗浄した。濾液を10％NaHCO₃で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、そして．．． トランス−２−（４−（２−メタンスルホニルオキシエトキシ）−３−メトキシ −５−ニトロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３ −ジチオラン（28）の製造 トランス−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ−３−メトキシ−５−ニトロ フェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジチオラン （27）（0.600ｇ、1.24mmole）を、15ｍｌの乾燥したジクロロメタンに溶解させ 、トリエチルアミン（0. 376ｇ、3.72mmole）をシリンジで加えた。この溶液に、144μｌの塩化メタンス ルホニルを加えた。反応物を、室温にてアルゴン雰囲気下に５時間攪拌した。15 ｍｌの10％NaOHによって反応を停止させ、更なるジクロロメタンで抽出した。有 機層をMgSO₄上で乾燥させ、減圧下に油状物にまで濃縮し、これを１：１のヘキ サン／酢酸エチルを溶離液として用いて短時間カラムクロマトグラフィーにより 精製した（0.650ｇ、収率93％：無色油状物）。 トランス−２−〔４−｛２−（４’−ブロモフェニルチオ）エトキシ｝−３−メ トキシ−５−ニトロフェニル〕−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）− １，３−ジチオラン（29，CMI-03-296DG）の製造 トランス−２−〔４−｛２−（メタンスルホニルオキシ）エトキシ｝−３−メ トキシ−５−ニトロフェニル〕−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）− １，３−ジチオラン（28）（0.6140ｇ、1.14mmole）、４−ブロモチオフェノー ル（0.646ｇ、3.42mmole）、トリエチルアミン（0.346ｇ、3.42mmole）及び20ｍ ｌのエタノールを、アルゴン雰囲気下に24時間還流させた。生成物を酢酸エチル 中へ抽出し、10％のＫ₂ＣＯ₃で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、そして減圧下に黄 色泡状物にまで濃縮し、これを２：１のヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用 いて短時間カラムクロマトグラフィーにより精製した（484ｍｇ、収率65％：泡 状物）。 トランスエピマー： ¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）3.31（t，2H，SCH₂），3.49 （dd，1H，C-5 CH），3.65（dd，1H，C-5 CH），3.85（s，3H，OCH₃），3.88（s ，6H，OCH₃），3.90（s，3H，OCH₃），4.26（t，2H，OCH₂），5.04（dd，1H，C- 4 CH），5.78（s，1H，C-2 CH），6.71（s，2H，ArH），7.25（d，2H，ArH），7 .30（d，1H，ArH），7.42（d，2H，ArH），7.58（d，1H，ArH） １−（３，４，５−トリメトキシフェニル）オキシラン（30）の製造 ３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（9.80ｇ、50.0mmole）を、ヨウ 化テトラブチルアンモニウム（0.396ｇ、1.00mmole）と共に、20ｍｌのCH₂Cl₂に 溶解させた。この溶液に、冷却した50％のNaOH溶液（10ｍｌの水中10ｇのNaOH） を加えた。この混合物に、ヨウ化トリメチルするスルホニウム（10.20ｇ、50.0m mole）を加えた。反応物を15時間の間激しく攪拌しながら還流させた。水によっ て反応を停止させ、CH₂Cl₂で抽出し、塩水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、そし て油状物（9.69ｇ、84％）になるまで蒸発させ、これは減圧下に24時間後、白色 固体へと固化した。 NMR：（CDCl₃）2.75，dd，1H；3.11，dd，1H； 3.81，d，1H；3.82，s，3H；3.85，s，6H；6.50，s，2H M.S．（Cl）：211（100％） 融点：514.5〜56℃ 元素分析 C₁₁H₁₄O₄として： 理論値： C，62.85；H，6.71 実測値： C，62.63；H，6.76 ４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジチオラン−２−チオン （31）の製造 粉末化した水酸化カリウム（2.40ｇ、42.85mmole）を、10.0ｍｌのメタノール に溶解させ、二硫化炭素（3.10ｍｌ、51.43mmole）を、Ｎ₂雰囲気下に０℃にて 加えた。反応混合物を激しく振り、そして１−（３，４，５−トリメトキシフェ ニル）オキシラン（30）（3.50g、16.66mmole）を加えた。反応物が室温に戻る までおき、その時点で反応物の20分間の還流を開始した。その後、反応物を室温 にて終夜攪拌した。吸引濾過により黄色の析出物を単離し、水でそしてジエチル エーテルで洗浄して3.82ｇ（76％）を得た。 NMR：（CDCl₃）3.85，s，3H；3.88，s，6H；3.99，dd，1H；4.17，t，1H；5.5 7，dd，1H；6.70，s，2H M.S．（IBu）303（100％） 融点：152〜154℃ 元素分析 C₁₂H₁₄O₃S₃として： 理論値： C，147.66；H，4.67；S，31.80 実測値： C，47.90；H，4.70；S，31，71 ．．．減圧下に白色泡状物（1.02ｇ、142％）にまで蒸発させた。ＴＬ Ｃ上で一層低いＲｆを有する主要な第２の生成物（アリルオキシ部分のC-2への アニリンの付加により形成された環状モルホリン）が、46％の収率（1.12ｇ）で 形成された。 トランスエピマー： ¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）3.45 （dd，1H，C-5 CH），3.63（dd，1H，C-5 CH），3.84（s，6H，OCH₃），3.88（s ，6H，OCH₃），4.49（d，2H，OCH₂），5.04（dd，1H，C-4 CH），5.29（dd，2H ，=CH₂），5.74（s，1H，C-2 CH），6.05（m，1H，CH=），6.56（d，1H，ArH） ，6.66（d，1H，ArH），6.73（s，2H，ArH） 副生成物： ¹H NMR（300 MHz，COCl₃）1.18（d，3H，CH₃），3.45（dd，1H，C-5 CH），3. 63（dd，1H，C-5 CH），3.53（m，1H，NCH），3.80（dd，1H，OCH₂），3.84（s ，3H，OCH₃），3.88（s，6H，OCH₃），3.89（s，3H，OCH₃），4.28（dd，1H，OC H₂），5.04（dd，1H，C-4 CH），5.77（s，1H，C-2 CH），6.72（m，4H，ArH） トランス−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−５−ニトロ フェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジチオラン （27）の製造 トランス−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４ −（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジチオラン（21）（1.00g 、2.27mmole）を45ｍｌのＤＭＦに溶解させ、２−ヨードエタノール（0.783ｇ、 4.55mmole）を注射筒により加えた。この溶液に、50ｍｇの18−クラウン−６及 び炭酸カリウム（0.31ｇ、2.49mmole）を加えた。反応物を80℃にてアルゴン雰 囲気下に３日間攪拌した。更に200ｍｇの２−ヨードエタノールを加え、更なる ３時間の後、反応が完了した。10％のHClによっ て反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO₄上で乾燥させ、そし て減圧下に油状物にまで濃縮し、これを２：１のヘキサン／酢酸エチルを溶離液 として用いて短時間カラムクロマトグラフィーにより精製した（1.01ｇ、収率92 ％：無色油状物）。 トランスエピマー： ¹H NMR（300 MHz，CDCl₃） d 3.51（dd，1H，C-5 CH） ，3.65（dd，1H，C-5 CH），3.86（s，3H，OCH₃），3.90（s，6H，OCH₃），3.93 （t，2H，CH₂OH），3.96（s，3H，OCH₃），4.33（t，2H，OCH₂），5.04（dd，1H ，C-4 CH），5.80（s，1H，C-2 CH），6.73（s，2H，ArH），7.36（d，1H，ArH ），7.66（d，1H，ArH） 概要１： 概要２： 概要３： 概要４： 概要５： 概要６： 光学活性異性体のためのオキソチオラン誘導体の製造 概要６（続き） II．薬剤組成物 ＰＡＦ又は５−リポキシゲナーゼ産物によって媒介される疾患を有するヒト、 ウマ、イヌ、ウシその他の動物、及び特に哺乳類は、上に同定された化合物又は その薬剤的に許容し得る誘導体又はそれらの塩の１つ又は２つ以上の有効量を薬 剤的に許容し得る担体又は希釈剤に入れて患者に投与することにより、治療する ことができる。これらの活性な材料は、液体、クリーム、ゲル又は固体の形態で 、例えば経口、非経口、静脈内、皮内、皮下、又は局所等の如何なる適当な経路 によっても投与できる。 ここで用いているものとして術語「薬剤的に許容し得る塩又は複合体」は、上 に同定された望ましい生物学的活性を保持し且つ望ましくない毒性作用を最小限 にしか示さない塩又は複合体をいう。そのような塩の（限定的でない）例は、（ ａ）無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸その他）によって形 成された酸付加塩、及び酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコ ルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン 酸、ナフタリンスルンホン酸、ナフタリンジスルホン酸、及びポリガラクトウロ ン酸のような、有機酸によって形成された塩、（ｂ）亜鉛、カルシウム、ビスマ ス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミ ウム、ナトリウム、カリウムその他のような金属陽イオンによって、又は、アン モニア、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、Ｄ−グルコサミン、テトラエチ ルアンモニウム、若しくはエチレンジアミンから形成された陽イオンによって形 成された塩基付加塩、又は（ｃ）例えば亜鉛タンニン酸塩その他等のような（ａ ）と（ｂ）との組み合わせである。 該活性化合物は、薬剤的に許容し得る担体又は希釈剤中に、治療される患者に 重大な毒性効果を引き起こすことなく治療的に有効な量を患者へ放出するために 十分な量に含まれる。上述の全ての条件についての活性化合物の好ましい投与量 は、約0.01乃至300ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり0.1乃至100ｍｇ／ｋｇ、 より一般的には１日当たり、投与を受ける者の体重１ｋｇ当たり0.5乃至約25ｍ ｇである。典型的な局所投与量は、適当な担体中、0.01〜3ｗ／ｗ％である。薬 剤的に許容し得る誘導体の有効な投与量範囲は、放出されるべき親化合物の重量 に基づいて計算することができる。その誘導体がそれ自体活性を示すならば、有 効投与量は、該誘導体の重量を用いて上記のように、又は当業者に知られた他の 方法を用いて、見積もることができる。 該化合物は、単位投与量形態当たり１乃至3000ｍｇ、好ましくは５乃至500ｍ ｇの活性成分を含有するものを包含する（しかしこれに限定されない）如何なる 適当な単位投与形態ででも便利に投与される。25〜250ｍｇという経口の投与量 が通常便利である。 該活性成分は、約0.01〜30ｍＭの、好ましくは約0.1〜10ｍＭの、該活性化合 物のピーク血漿濃度を達成するように投与される必要がある。これは、例えば、 該活性成分の溶液又は処方を、所望により食塩水又は水性の媒質に入れて静脈内 注射することにより、又は該活性成分をボーラスとして投与することにより、達 成することができる。 薬剤組成物中における該活性化合物の濃度は、該薬物の吸収、分布、不活性化 、及び排泄の速度並びに当業者に既知の他のファクターに依存する。投与量値は また、緩和すべき状態の重症度によって も変化するであろうことに注意しなければならない。いかなる特定の患者につい ても、特定の投与量スケジュールが、個々人の必要と該個々に該化合物を投与し ている又は投与を監督している人の専門的判断とに従って経時的に調節されなけ ればならないということ、及びここに提示した濃度範囲が典型例に過ぎず、請求 に係る化合物の範囲又は実施を限定する意図のものでない、ということも理解し なければならない。該活性成分は、一時に投与しても又は、種々の時間間隔で投 与すべき数多くのより少ない投与量に分割してもよい。 経口用組成物は、一般に、不活性の希釈剤又は食べられる担体を含む。それら の組成物は、ゼラチンカプセル中に包み込まれても、又は錠剤に形に圧縮されて もよい。経口による治療的投与の目的では、該活性化合物は、賦形剤とともに組 み込まれて、錠剤、トローチ剤又はカプセル剤の形で使用することができる。薬 剤的に適合性ある結合剤及び／又は補助薬材料を組成物の一部として含めること ができる。 錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤その他は、次の成分又は類似の性質の化 合物の何れをも含むことができる。すなわち、微結晶セルロース、トラガントゴ ム又はゼラチンのような結合剤、澱粉又は乳糖のような賦形剤、アルギン酸、Pr imogel又はトウモロコシ澱粉のような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム又はSt erotesのような潤滑剤、コロイド状二酸化ケイ素のような滑沢剤、ショ糖又はサ ッカリンのような甘味料、又はペパーミント、サリチル酸メチル若しくはオレン ジ香料のような香味剤。投与量単位形態がカプセル剤である場合には、上記のタ イプの材料に加えて、それは脂肪油のよ うな液体担体をも含有することができる。加えて、投与量単位形態は、該投与量 単位の物理的形態を修正する種々の他の材料を、例えば糖衣、シェラック（shel lac）、又は他の腸溶剤等を含有することができる。 該活性化合物又は薬剤的に許容し得る塩又はそれらの誘導体は、エリキシル剤 、懸濁剤、シロップ剤、ウエハー、チューインガムその他の成分として投与する ことができる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味料としてのショ糖及び特 定の保存剤、色素及び着色剤及び香味剤を含有してよい。 該活性化合物又は薬剤的に許容し得る誘導体又はそれらの塩はまた、該所望の 作用を損なうことのない他の活性な材料と、又は、該所望の作用を補足する抗生 物質、抗真菌剤、抗炎症剤若しくは抗ウイルス剤のような材料と、混合すること もできる。 非経口、皮内、皮下、又は局所投与のために使用される溶液又は懸濁液は、次 の成分を含有することができる。すなわち、注射用蒸留水、食塩溶液、不揮発油 、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールその他の合成溶 媒のような、滅菌希釈剤、ベンジルアルコール又はメチルパラベンのような抗細 菌剤、アスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤、エチレンジア ミン四酢酸のようなキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩のような緩衝 剤、及び塩化ナトリウム又はブドウ糖のような浸透圧調整のための薬剤。非経口 の調合物は、ガラス又はプラスチックでできたアンプル、使い捨て注射箇又は多 数回投与バイアル中に封入することができる。 静脈内に投与される場合には、好ましい担体は、生理食塩水又は リン酸緩衝食塩液（ＰＢＳ）である。 一具体例においては、該活性化合物は、埋め込み物及びマイクロカプセル化放 出システムを含む徐放性処方のような、該化合物を身体から急速に排除されるこ とから保護する担体と共に調合される。エチレンビニルアセテート、ポリ無水物 、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸のような 、生分解性の、生体適合性のポリマーを使用することができる。そのような処方 を調製する方法は、当業者には明らかである。該材料はまた、Alza Corporation 及びNova Pharmaceuticals，Inc．より商業的に入手することができる。 リポソームの懸濁液もまた、薬剤的に許容し得る担体であり得る。これらは当 業者に既知の、例えば米国特許第4,522,811号（参照によりその全体をここに導 入する。）に記述されているような方法に従って調製できる。例えば、リポソー ム処方は、（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホス ファチジルコリン、アラキドイルホスファチジルコリン、及びコレステロールの ような）適当な脂質を、無機溶媒に溶解させ（これは次いで蒸発させられる）、 薄いフィルム又は乾燥した脂質を容器の表面上に残すことによって調製できる。 該活性化合物又はその一リン酸、二リン酸及び／又は三リン酸誘導体の水性溶液 が、該容器内に導入される。容器を次いで手で回して、脂質材料を容器の側壁か ら遊離させ脂質の凝集物を分散させ、それによってリポソーム懸濁液を形成させ る。 III．生物学的活性 ＰＡＦレセプターに対する化合物の結合能力及びＰＡＦが媒介す る種々の経路に対する化合物の効果を含む、ＰＡＦレセプター拮抗剤として化合 物が作用する能力を評価するために、広範な種々の生物学的アッセイが用いられ ている。これらの既知のアッセイの何れも、ここに開示された化合物がＰＡＦレ セプター拮抗剤として作用する能力を評価するために使用できる。 例えば、ＰＡＦは血液濃縮及び微小循環の透過性昂進を誘発して、血漿体積の 減少をもたらすことが知られている。ＰＡＦに媒介される急性の循環虚脱は、マ ウスのような動物モデルにおいてＰＡＦに誘発された血漿体積の減少に対する化 合物の効果を分析することによって、化合物がＰＡＦ拮抗剤として作用する能力 の評価のためのアッセイの基礎として使用することができる。 エンドドキシン血症は、発熱、低血圧、白血球増加、ブドウ糖及び脂質の代謝 障害を含む種々の生理学的応答を剌激するエイコサノイド、ＰＡＦ、及び腫瘍壊 死因子（ＴＮＦ）を含む化学伝達物質の遊離を引き起こす。エンドトキシン血症 は重症のショック及び死亡をもたらし得る。エンドトキシン誘発マウス死亡率は 、エンドトキシンショックに対する化合物の薬理学的効果を評価するための有用 な動物モデルである。 化合物のＰＡＦレセプター拮抗剤として作用する能力を評価するために使用さ れている他の２つの一般的なアッセイは、in vitro血小板凝集及びラット低血圧 である（Shen，et al，“The Chemical ａnd Biological Properties of PAF Ag onists，Antagonists，and Biosynthetic Inhibitorsl”，Platelet-Activating Factor and Related Lipid Mediators ，F．Snyder，Ed．Plenum Press，New Yo rk，NY 153（1987）．） 広範な種々の生物学的アッセイが、化合物の５−リポキシゲナーゼを阻害する 能力を評価するためにも使用されてきた。例えば、ラット好塩基球白血病細胞（ ＲＢＬ）のサイトゾル５−リポキシゲナーゼが、ロイコトリエン生合成の研究に おいて広く利用サレテキタ。５−リポキシゲナーゼを阻害する化合物は、ロイコ トリエンのレベルを低下させる。 化合物の酵素５−リポキシゲナーゼを阻害する能力を評価するために使用され ている他の生物学的アッセイの一つは、マウスの耳へのアラキドン酸の局所適用 によって誘発される炎症という古典的な薬理学的モデルに基づいている。適用す ると、アラキドン酸は、５−リポキシゲナーゼによって種々のロイコトリエン（ 及び他の伝達物質）へと変換され、それらが、血流変化、紅斑、血管拡張及び血 管透過性の昂進を誘発する。その結果生じる浮腫が、処置した耳と対照耳の厚み を比較することによって測定される。５−リポキシゲナーゼを阻害する薬剤は、 アラキドン酸から形成される生化学的伝達物質の量を低下させることによって浮 腫応答を減少させる。 ここに開示された選択された２，４−ジアリール−１，３−ジチオラン及び２ ，５−ジアリール−１，３−オキサチオランが、以下に詳細に記述されているよ うに、生物学的活性について評価された。 実施例２ 化合物のＰＡＦレセプター結合能力 ａ） ヒト血小板膜の調製： アメリカ赤十字サービス（マサチューセッツ州デッダム）から入手した血小板 濃縮物から、ヒト血小板膜を調製した。血小板洗浄溶 液（150ｍＭのNaCl、10ｍＭのトリス、及び２ｍＭのEDTA、ｐＨ7.5）によって数 回洗浄した後、血小板ペレットを、５ｍＭのMgCl₂、10ｍＭのトリス、及び２ｍ ＭのEDTA、ｐＨ7.0中に再懸濁させた。次いで液体窒素により細胞を迅速に凍結 させ、そして室温にてゆっくり解凍させた。この凍結及び解凍の手順を少なくと も３回反復した。膜フラグメントを更に分画するために、この溶解させた膜懸濁 液を、10ｍＭのMgCl₂、10ｍＭのトリス及び２ｍＭのEDTA（ｐＨ7.0）中に調製し た、0.25、1.03、及び1.5Ｍのショ糖よりなる不連続ショ糖密度勾配の最上部に 積層し、63,500×ｇにて２時間遠心した。0.25及び1.03Ｍの間（膜Ａ）並びに1. 03及び1.05Ｍの間（膜Ｂ）にバンドを形成した膜画分を、別々に回収した。膜調 製物のタンパク質濃度は、牛血清アルブミン（ＢＳＡ）を標準として用いてLowr y's法により測定した。次いで膜をより小さい画分（各４ｍｌ）へと分けて−80 ℃にて貯蔵し、使用前に解凍させた。 ｂ） 〔³Ｈ〕ＰＡＦの結合の阻害： ヒト血小板上の特異的レセプターに対する〔³Ｈ〕ＰＡＦの結合能力を、ｐＨ7 .0にて10ｍＭのMgCl₂の存在下において至適条件で評価した。膜タンパク質（100 μｇ）を0.15 pmole（0.3ｎＭ濃度）の〔³Ｈ〕ＰＡＦ及び既知量の非標識のＰＡ Ｆ又はＰＡＦレセプター拮抗剤を、ｐＨ7.0の10ｍＭのMgCl₂、10ｍＭのトリス及 び0.25％のＢＳＡ中に含有する最終の0.5ｍｌ溶液に加えた。０℃にて４時間イ ンキュベートした後、結合した〔³Ｈ〕ＰＡＦと未結合の〔³Ｈ〕ＰＡＦとを、減 圧下にWhatman GF/Cガラス繊維フィルターを通して分離した。このアッセイ条件 においては、フィルターに結合した〔³Ｈ〕ＰＡＦの変性は検出されなかった。 非特異的結合は 、非標識のＰＡＦ又はＰＡＦ類縁体又はＰＡＦレセプター拮抗剤の何れの一層高 濃度を以てしても更なる置換の見られなかったところである、過剰の非標識のＰ ＡＦ（１ｍＭ）の存在下における総結合と定義した。特異的結合は、総結合と非 特異的結合との差と定義した。 被検化合物の相対的な強さを測定するために、阻害剤の存在下における〔³Ｈ 〕ＰＡＦの結合を、阻害剤の不存在下における総結合を０％阻害とし、１ｍＭの 非標識ＰＡＦの存在下における総結合を100％として割り当てることにより、パ ーセント阻害として標準化した。該化合物による％阻害は、下に表した式によっ て計算することができる。 ％阻害＝〔（総結合−化合物の存在下における総結合）／非特異的結合〕×10 0％ ＩＣ₅₀は、特異的〔³Ｈ〕ＰＡＦ結合の50％阻害を達成するのに必要な阻害剤 の濃度として計算することができ、非線形回帰コンピューターソフトウェアプロ グラム（GraphPad Inplot，version 3.0（GraphPad Software，カリフォルニア 州サンディエゴ））によって計算した。表１は、多くの２，４−ジアリール−１ ，３−ジチオランについてのＩＣ₅₀値を示す。 実施例３ ２，４−ジアリール−１，３−ジチオラン及び２，５−ジアリール−１，３− オキサチオランの血小板凝集阻害活性 ２，４−ジアリール−１，３−ジチオラン及び２，５−ジアリール−１，３− オキサチオランの血小板凝集阻害能力は、Shen，et ａl.，PAF and Related Lip id Mediators，Plenum Publishers：NewYork，1987，153-190によって公表され ているのと同様の方法を用いて測定した。結果を表２に示す。 炎症性応答又は免疫応答に際してＰＭＮの傷害性酸素ラジカルの形成に導く化 学走性及び呼吸バーストを減少させる化合物に関する本発明の修正及び変更は、 本発明の上記の詳細な記述から当業者に明らかであろう。そのような修正及び変 更は添付の請求の範囲の範囲内に入ることが意図されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 317/30 9454−4Ｃ 327/04 9455−4Ｃ 339/06 9455−4Ｃ 409/12 ２１５ 7602−4Ｃ (54)【発明の名称】 ＰＡＦレセプター拮抗剤及び５−リポキシゲナーゼ阻害剤としての、２，４−ジアリール−１, ３−ジチオラン、２，４−ジアリール−１，３−ジオキソラン、２，４−ジアリール−１，３− オキサチオラン、及び２，５−ジアリール−１，３−オキサチオラン

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式、 〔ここにＡｒ¹及びＡｒ²は独立して、 又は （ここにＱは、Ｈ、ＡＨ、ＯＨ、ＣＮ又はＲであり、Ａｒ¹とＡｒ²の一方は （１）又は（３）である。）であり、 ここに、 Ｘ及びＺは、独立してＯ又はＳであり； Ｗは、独立して、 （１）-AN(OM)C(O)N(R³)R⁴、-AN(R³)C(O)N(OM)R⁴、 -AN(OM)C(O)R⁴、-AC(O)N(OM)R⁴、-N(OM)C(O)N(R³)R⁴、 -N(R³)C(O)N(OM)R⁴、-N(OM)C(O)R⁴、-C(O)N(OM)R⁴、 -OR⁶N(R⁵)R⁶-(C₅H₄N)R⁶R⁷、-OR⁶N(COR⁵)R⁶-(C₅H₄N)R⁶R⁷、 -OR⁶OC(O)N(COR⁵)R⁶-(C₅H₄N)R⁶R⁷、 -OR⁶O(CO)N(C0₂R⁶)R⁶(C₅H₄N)R⁶R⁷、-A(C₅H₄N)R⁶R⁷、又は -OR⁶N(CO₂R⁵)R⁶-(C₅H₄N)R⁶R⁷、 （２）式、 -N(R¹⁹)C(O)C(R¹⁹)N(OM)C(O)NHR²⁰、 -C(O)N(R¹⁹)C(R¹⁹)N(OM)C(O)NHR²⁰)、 -AN(R¹⁹)C(O)C(R¹⁹)N(OM)C(O)NHR²⁰、 -AC(O)N(R¹⁹)C(R¹⁹)N(OM)C(O)NHR²⁰、 -NHC(O)N(OM)C(R¹⁹)C(O)N(R¹⁹)₂、又は -NHC(O)N(OM)C(R¹⁹)N(R¹⁹)C(O)R¹⁹、 のアミドヒドロキシウレア （３）構造、 （ここにｄは独立して１〜４である）のオキシアルカン、 （４）構造 のチオアルカン、又は （５）構造、 のキノリルメトキシであり、 ｎは、１又は２であり、 ｍは、別に示さない限り１、２又は３であり ｐは、０又は１であり、 Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アラルキル、ハ ロ低級アルキル、ハロ低級アルケニル、ハロ低級アルキニル、-C1〜10アルキル （オキシ）C1〜10アルキル、 -C1〜10アルキル（チオ）C1〜10アルキル、-N(R³)C(O)アルキル、 -N(R³)C(O)アルケニル、-N(R³)C(O)アルキニル、 -N(R³)C(O)（アルキル）オキシ（アルキル）、 -N(R³)C(O)（アルキル）チオ（アルキル）、-N(R³)C(O)N（アルキル）、 -N(R³)C(O)N（アルケニル）、-N(R³)C(O)N（アルキニル）、 -N(R³)C(O)N（アルキル）オキシ（アルキル）、 -N(R³)C(O)N（アルキル）チオ（アルキル）、-N(R³)C(O₂)アルキル、 -N(R³)C(O₂)アルケニル、-N(R³)C(O₂)アルキニル、 -N(R³)C(O₂)（アルキル）オキシ（アルキル）、 -N(R³)C(O₂)（アルキル）チオ（アルキル）、-CO(O₂)アルキル、 -OC(O₂)アルケニル、-OC(O₂)アルキニル、 -OC(O₂)（アルキル）オキシ（アルキル）、 -OC(O₂)（アルキル）チオ（アルキル）、 -N(R³)C(S)アルキル、-N(R³)C(S)アルケニル、 -N(R³)C(S)アルキニル、-N(R³)C(S)（アルキル）オキシ（アルキル）、 -N(R³)C(S)（アルキル）チオ（アルキル）、-N(R³)C(S)N（アルキル）、 -N(R³)C(S)（アルケニル）、-N(R³)C(S)N（アルキニル）、 -N(R³)C(S)N（アルキル）オキシ（アルキル）、 -N(R³)C(S)N（アルキル）チオ（アルキル）、-N(R³)C(S)S（アルキル）、 -N(R³)C(S)S（アルケニル）、-N(R³)C(S)S（アルキニル）、 -N(R³)C(S)S（アルキル）オキシ（アルキル）、 -N(R³)C(S)S（アルキル）チオ（アルキル）、-SC(S)S（アルキル）、 -SC(S)S（アルケニル）、-SC(S)S（アルキニル）、 -SC(S)S（アルキル）オキシ（アルキル）、及び -SC(S)S（アルキル）チオ（アルキル）であり、 Ｍは、水素、薬剤的に許容し得る陽イオン、又は代謝的に切断され得る脱離 基であり、 Ｙは、独立して、 （ａ）水素、 （ｂ）R^1-6、R⁸、R¹⁰、-OR³、-OR¹¹、-OR¹²、R³S-、R⁵S-、 R³SO-、R⁵SO-、R³SO₂-、R⁵SO₂-、CF³O-、CF₃S-、CF₃SO-、 -CF₃SO₂、-OCH₂オキシシクロプロピル、-OCH₂C(O)OR³、-OCH₂OR³、 -OCH₂C(O)R³、-OCH₂C３〜８シクロアルキル、-OCH₂CH(R)R³、 -OCH₂シクロプロピル、-OCH₂アリール、-OCH₂CH(OH)CH₂OH、アリー ルCH₂SO₂-、(R³)₂CHCH₂SO₂-、-CH₂CH(OH)CH₂OH、CF₃SO_2-、R³R⁴N-、 -OCH₂CO₂R³、-NR³COR³、-OCONH₂、-OCONR³R⁴、-CONH₂、 -CONR³R⁴、-CR³R³R⁴、-SO₂NR³R⁴、-SONR³R⁴、-CH₃OCH₂NR³R⁶、 -SNR³R⁴、-CO₂R³、-NR³R⁴SO₂R³、-NR³R⁴SOR、-COR³、-CONR³、 -NO₂、-CN、-N(R⁵)CONR³R⁴、-CH₂N(R⁵)CONR³R⁴、-R⁶NR³R⁴、 -S(O)R⁶OH、-SO₂R⁶OH、-OR⁶OC(O)N(CO₂R⁶)R⁶、 （ｃ）ピリル、フリル、ピリジル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリミジ ル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピ リミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラ ゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、及びイソ キサゾリルであって、所望によりＹの副区分（ｂ）に記述された基で置換された ものを含むが、これらに限定されないものであるヘテロ環、 （ｄ） （ここにＸ’はハロ、-C(O)アリール、CF₃、又はOR³、-NR₃COR³、-OCONH₃、-CR³ R³R⁴、-CH₂OR³、-CH₂OR³、-CH₂CO₂R³、-CH₂OCOR³、R³CH(R³)CH₂SO₃-、-NHCH₂COO R³、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩのようなハロ、N⁺R³R³R⁴R⁷、-NR³SO₂R³、COR³、NO₂、 又はCNである。）、又は （ここにR¹³、R¹⁴及びR¹⁵は独立して、 ＢＯ−を表し、ここにＢは、-CH₂オキサシクロプロピル、-CH₂OR³、-CH₂C(O)R³ 、-CH₂CH(R³)R³、-CH₂アリール、-CH₂CH(OH)-CH₂OH、R³C(R³)₂CH₂SO₂を表すか、 又はR¹³とR¹⁴若しくはR¹⁴とR¹⁵は一 緒になって、-OCHR²CHR²S(O)_n-のような橋を形成する（ここにｎは０乃至３であ る。）。）、又は （ここにＸ’はハロ、-C(O)アリール、-CF₃、又は-OR³、-CH₂OR³、-CH₂CO₂R³、- CH₂COR³、-NHCH₂COOR³、-N⁺R³R³R⁴R⁷である。）であり、 R¹は、水素、ハロゲン、又は低級アルキル特に１〜６個の炭素原子を含む低 級アルキル、例えばメチル、シクロプロピルメチル、エチル、イソプロピル、ブ チル、ペンチル及びヘキシル、並びにＣ３〜８のシクロアルキル例えばシクロペ ンチル、ハロ低級アルキル特にＣ１〜６ハロアルキル例えばトリフルオロメチル 、ハロ特にフッ素、-COOH、-CONR¹⁶R¹⁷（ここにR¹⁶及びR¹⁷は独立してＣ１〜６ のアルキル及び水素を表す。）、-COOR³、低級アルケニル特にＣ２〜６のアルケ ニル例えばビニル、アリル、CH₃CH=CH-CH₂CH₂、及びCH₃CH₂)-₃CH=CH-、-COR³、- CH₂OR³、低級アルキニル特にＣ２〜６のアルキニル例えば-C=CH、-CH₂NR⁴R³、-C H₂SR³、=O、-OR³、又は-NR³R⁴であり、 R³及びR⁴は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラ ルキル、アルカリール、水素、Ｃ１〜６アルコキシ− Ｃ1〜10アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ1〜10アルキル、及びＣ1〜10の置 換アルキル（ここに該置換基は独立してヒドロキシ又はカルボニルであり、Ｃ1 〜10の何れに位置していてもよい。）であり、 R⁵は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシル、水 素、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルケニル、ハロ低級アルキニル、アラルキル 、又はアリールであり、 R⁶は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、ハロ 低級アルキル、ハロ低級アルケニル、ハロ低級アルキニル、又はアリールであり 、 R⁷は、有機又は無機の陰イオンであり、 R⁸は、ハロアルキル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルケニル、ハロ低級ア ルキニル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、又はアリールであり 、 R⁹は独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級ア ルケニル、低級アルキニル、-CONR³R⁴、-COR⁵、-CO₂R⁵、-CH₂OR⁵、-CH₂NR⁵R⁵、- CH₂SR⁵、=O、=NR⁵、-NR³R⁴、-NR³R⁴R⁷、又は-OR⁵であり、 R¹⁰は、-R³、-R⁸、-C(O)N(OR³)R³、又は-OR³であり、 R¹¹は、Ｃ１乃至Ｃ12アルキル、置換されたＣ１乃至Ｃ12アルキル（ここに 置換基は、ヒドロキシ及びアミノよりなる群より選ばれる。）、アルケニル、低 級アルコキシ−アルキル、アルキルカルボニルアルキル、−アルキルアミノ、− アルキルアミノ（アルキル又はジアルキル）、低級アルキルS(O)m低級アルキル （ここにｍは０、１又は２である。）、イミダゾリル低級アルキル、モルフォリ ニル低級アルキル、チアゾリニル低級アルキル、ピペリジニル低級アルキル、イ ミダゾリルカルボニル、モルフォリニルカルボニル、アモルフォリニル（低級ア ルキル）アミノカルボニル、Ｎ−ピリルピリジニル低級アルキル、ピリジルチオ 低級アルキル、モルフォリニル低級アルキル、ヒドロキシフェニルチオ低級アル キル、シアノフェニルチオ低級アルキル、イミダゾリルチオ低級アルキル、トリ アゾリルチオ低級アルキル、トリアゾリルフェニルチオ低級アルキル、テトラゾ リルチオ低級アルキル、テトラゾリルフェニルチオ低級アルキル、アミノフェニ ルチオ低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノフェニルチオ低級アルキル（ここに 該置換基は、各々独立して低級アルキルを表す。）、アミジノフェニルチオ低級 アルキル、フェニルスルフィニル低級アルキル、又はフェニルスルホニル低級ア ルキルであり、 R¹²は、アルキル、置換されたアルキル（ここに該置換基は、ヒドロキシ及 びアミノよりなる銀より選ばれる。）、低級アルキル-O-R¹⁸（ここにR¹⁸は-PO₂( OH)^-M⁺又は-PO₃(M⁺)₂であり、ここにM⁺は薬剤的に許容し得る陽イオンである。 ）、-C(O)(CH₂)₂CO₂ ^-M⁺又は-SO₃ ^-M⁺、−低級アルキルカルボニル−低級アルキル 、−カルボキシ低級アルキル、−低級アルキルアミノ低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ 置換アミノ低級アルキル（ここに該置換基は、各々独立して低級アルキルを表す 。）、ピリジル低級アルキル、イミダゾリル低級アルキル、イミダゾリル−Ｙ− 低級アルキル（ここにＹはチオ又はアミノである。）、モルフォリニル低級アル キル、ピロリジニル低級アルキル、チアゾリニル低級アルキル、ピペリジニル低 級アルキル、モルフォリニル低級ヒドロキシアルキル、Ｎ−ピリル 、ピペラジニル低級アルキル、Ｎ−置換ピペラジニル低級アルキル（ここに該置 換基は低級アルキルである。）、トリアゾリル低級アルキル、テトラゾリル低級 アルキル、テトラゾリルアミノ低級アルキル、又はチアゾリル低級アルキルであ り R¹⁹は、水素、低級アルキル、又は低級アルケニルであり、そして R²⁰は、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、又は低級アルキルである。〕を 有する化合物。 ２． 請求項１の化合物の有効量を薬剤的に許容し得る担体中に含んだ薬剤組成 物。 ３． 動物中における血小板活性化因子又は５−リポキシゲナーゼ産物によって 媒介される疾患の治療のための方法であって、酸素ラジカルの形成を減少させる ための請求項１の化合物の有効量を薬剤的に許容しうる担体に入れて投与するこ とを含む方法。 ４． 該動物が哺乳類である、請求項３の方法。 ５． 該哺乳類がヒトである、請求項４の方法。 ６． 該本発明がウマである、請求項４の方法。 ７． 該哺乳類がイヌである、請求項４の方法。 ８． 該哺乳類がウシである、請求項４の方法。