WO2000009138A1

WO2000009138A1 - Nutritional compositions for preventing or treating hyperlipoproteinemia

Info

Publication number: WO2000009138A1
Application number: PCT/JP1999/004336
Authority: WO
Inventors: Nariaki Inoue; Hirotoshi Hayasawa; Mitsunori Takase; Takashi Shimizu; Kyoichi Oshida
Original assignee: Morinaga Milk Industry Co Ltd
Current assignee: Morinaga Milk Industry Co Ltd
Priority date: 1998-08-12
Filing date: 1999-08-11
Publication date: 2000-02-24
Anticipated expiration: 2001-02-12
Also published as: CA2340223A1; WO2000009138A8; EP1106181A4; EP1106181A1

Description

明細高リボタンパク血症予防用または治療用の栄養組成物技術分野

この出願は、リポタンパク質リパーゼ（lipoprotein lipase：以下、 LPL と略記する。）欠損症、高キロミクロン血症（ I型高リポタンパク血症またはビユルガ一 . グリュッッ症候群とも呼ばれている。）および V型高リポタンパク血症（高脂血症）等の高リポタンパク血症の予防または治療に有効な栄養組成物に関するものである。背景技術

近年、血中の脂質が増加する疾患が増加している。これらの疾患としては、次のものが知られている。

高キロミクロン血症は、早朝空腹時に血漿中にキロミクロンが認められ、血漿は乳濁する症状を呈し、 LPLの欠損または活性の低下、リポタンパク粒子を構成するタンパク質成分の一つであるアポ C— Πの欠損が病因とされている。

一方、高脂血症は、従来はトリグリセリド濃度が増加して血清が白濁した病態をさしていたが、現在では高リポタンパク血症と同義語として認識されている。何故ならば、この高脂血症は、血清中の脂質成分であるコレステロール、トリグリセリドまたはリン脂質のいずれか一成分以上が増加した病態であり、血清脂質成分はタンパク質（アポタンパク質）と結合したリポタンパク質として血中に存在しているからである。

高リポタンパク血症は、血清リポタンパク質の増加を示す病態である。血清リポタンパク質は、キロミクロン、超低比重リポタンパク質（very low density lipoprotein ：以下、 VLDL と記載する。）、低比重リポタンパク質（low density lipoprotein ：以下、 LDLと記載する。）、高比重リポタンパク質（high density lipoprotein ：以下、 H DL と記載する。）に分類され、その他異常なリポタンパク質として；3— VLDLがある。

高リポタンパク血症は、増加しているリポタンパク質の種類（以下の記載におけるカツコ内の表示。）により、 I型（キロミクロン）、 H a型（LDL) 、 Π b 型（LDL および VLDL) 、 ΙΠ型（一 VLDL) 、 IV型（VLDL) 、および V型（キ口ミクロンおよび VLDL) の 6種類の現象型に分類されている。原疾患に基づく二次性の疾患および体質（遺伝）に基づく本態性の疾患があり、現象型により、黄色腫、動脈硬化症、腹痛、薛炎等を併発する（以上、後藤稠ら編、「最新医学大辞典」、第 2版、第 521 ページ、第 533 ぺ一ジおよび第 566 ページ、医歯薬出版、 1996 年による。）。なお、以下の説明においては、従来技術文献の引用部分を除き、高リポタンパク血症と記載する。従来より、 I型および V型高リポタンパク血症患者に対する食餌療法として、キロミクロン中のトリグリセリドを減少させる低脂肪栄養法が採用されていた。低脂肪栄養法により、食餌由来の外因性脂質の摂取量が減少するので、患者の血中キロミクロン形成が減少し、血清トリグリセリドが低下する。しかしながら、必須脂肪酸供給の目的から、 n— 6および n— 3系列の脂肪酸を含有するトリグリセリドの食用油脂を含有する食品を患者に摂取させた場合、血清トリグリセリド値の顕著な上昇が認められるので、通常これらの長鎖脂肪酸トリグリセリドの食餌制限が、食餌療法として採用されていた。

従って、従来の I型および V型高リポタンパク血症患者に対する食餌療法では、脂質の栄養学的役割の一つである生体組織への必須脂肪酸の供給が十分なされなかった。また、数週間以上低脂肪酸栄養を継続した患者において、血清中の必須脂肪酸の割合が低下することが認められていた。 —方、近年、各種疾患の予防または治療効果を有する栄養組成物が多数開発されているが、栄養組成物を構成する脂質に特長がある従来技術としては次のものが知られている。

a) 有機リン酸系化合物を、ァラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサへキサェン酸等のエイコサポリェン酸に配合した組成物（特開昭 59-219396 号公報）。

b) 通常の油脂含量の組成物に、卵黄レシチンを総重量の 3.5%以上含有させたコレステロール低下または上昇抑制組成物（特開昭 60-97916号公報）。 c) エイコサペンタエン酸、ドコサへキサェン酸、およびそれらの組合わせからなる群から選択される第一群の成分、ジ一 r—ホモリノレン酸、シスリノレン酸、： —リノレン酸、およびそれらの組合わせからなる群から選択される第二群の成分からなリ、第一群の成分と第二群の成分とが 3 : 1 - 1 _: 3の割合で配合された血中コレステロールおよびトリグリセリドのレベルを低下させる組成物（特開昭 60-1 15522公報）。

d) エイコサポリェン酸およびその誘導体から選択される少なくとも 1 種のエイコサポリェン酸類を含有する乳剤であり、動脈硬化性疾患、血栓性疾患に有効である組成物（特開昭 60-123414号公報）。

e) リノレン酸のエステルを有効成分として含有する抗動脈硬化症剤（特開昭 60-222318号公報）。

f) r— リノレン酸のエステルを有効成分として含有する脂肪輸液剤であって、動脈硬化、心筋梗塞、脳血栓、大動脈瘤、末梢動脈閉塞症、高脂血症、糖尿病等の予防または治療に有効な組成物（特開昭 60-222419号公報）。

g) 5, 9, 12—シス一ォクタデカトリェン酸を含む精製松実油 20〜80重量％、 γ —リノレン酸、エイコサペンタエン酸およびドコサへキサェン酸から選択される 1 種以上を含む油 10〜75 重量。/。、並びにその他の油溶性生理活性成分 0.01〜50 重量。/。を含有する栄養組成物であって、循環器系、神経系および消化器系の心身の生理活性効果を有する組成物（特開昭 61 -58536号公報）。 h) 糖質、タンパク質またはその分解物、脂質、ミネラルおよびビタミンからなリ、脂質として高度不飽和脂肪酸を含有し、 0/W 型乳化物である経管栄養組成物であって、高度不飽和脂肪酸の薬理作用による病態改善効果を有する組成物（特開昭 61 -58560号公報および特公平 7-48991号公報）。

i) レシチンを含み、かつエイコサペンタエン酸、ドコサェン酸、それらのエステルの少なくとも一つを含有する油脂を含み、血管性、動脈硬化性および血栓性疾患の予防並びに処置のための組成物（特開昭 61 -1 12020号公報）。

j) パルミトォレイン酸、 r一リノレン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサへキサェン酸、レシチン、ビタミン E、およびォクタコサノールの 7種の活性脂質中、 5種またはそれ以上を含有する栄養食品であって、血管障害の予防または治療に有効な食品（特開昭 62-224258号公報）。

k) 血清コレステロール濃度の調節を行うのに十分な量の少なくとも 1 種のリン脂質を局所投与することを特徴とする哺乳動物の血清コレステロール濃度の調節方法（特表平 6-5501245号公報）。

I) 糖質、タンパク質、その分解物またはアミノ酸、脂質、ミネラルおよびビタミンからなる栄養組成物であって、糖質およびタンパク質、その分解物またはアミノ酸が多量成分を占め、脂質は、その脂肪酸組成中に多価不飽和脂肪酸を 2〜40 重量％含有する油脂と、アセトン不溶物を 60 重量％以上含有しているホスファチジルコリンを少なくとも 10重量。/。およびホスファチジルェタノールアミンを 5重量％以上含有するレシチンを油溶成分 100 重量部当り 0.1 - 30 重量部含有する栄養組成物であり、血清脂質の改善作用および血小板凝集の抑制作用を有する組成物（日本特許第 2537645号）。

また、液化ガスと超臨界液体による脂質およびその他の天然物の抽出と分画についても総説があり（油化学、第 31 巻、第 7号、第 41 1〜413ページ、 1982年）、各種のリン脂質および中性脂肪を含む動植物レシチンを溶剤で処理し、中性脂肪が除去された高純度レシチンを得る方法、または特定のリン脂質を分画する方法において、液化ガス（例えば、液化炭酸等。）を用いて脱溶剤および乾燥するレシチンの精製方法も知られている（特開昭 60-94987号公報）。前記従来技術の説明から明らかなとおり、例えば、卵黄レシチンを使用した血中コレステロールの低下または上昇抑制作用を有する組成物（特開昭 60-97916 号公報）等、多価不飽和脂肪酸および/またはレシチン等のリン脂質の生理的活性を利用して血中脂質の改善を図ることを目的とした各種栄養組成物は知られている。しかしながら、これらの組成物は、多価不飽和脂肪酸およびまたはリン脂質を利用して生体内で生成する内因性のリポタンパク質中のコレステロールおよびノまたはトリグリセリドの低下および/または上昇の抑制を目的としたものであり、 I型および V型高リポタンパク血症における外因性脂質、いわゆる食事由来の長鎖脂肪酸トリグリセりドの摂取によるキロミクロンの上昇が原因である病態の場合には、多価不飽和脂肪酸およびまたはリン脂質はそれらが内因性脂質に対して作用しているのと同様の効果は期待できない。

I型および V型高リポタンパク血症の予防または治療のためには、前記のとおりの外因性（すなわち、食餌由来）の長鎖脂肪酸トリグリセリドの摂取を厳格に制限することが有効である。しかしながら、患者が必須脂肪酸の供給源となる長鎖脂肪酸トリグリセリドの摂取を制限された場合には、数週間程度で必須脂肪酸欠乏の状態に陥る。

このような理由から、 I型および V型高リポタンパク血症の予防または治療に有効な栄養組成物は知られておらず、有効な栄養組成物が待望されていた。この発明は、以上のとおりの事情に鑑みてなされたものであり、 I型および V 型高リポタンパク血症の予防または治療に有効な栄養組成物を提供することを課題としている。発明の開示

この発明の発明者らは、 I型および V型高リポタンパク血症患者の治療に有効な栄養組成物について鋭意研究を行った結果、これらの患者においては、油脂の摂取により、血中キロミクロン中にトリグリセりド型の必須脂肪酸が存在しているにもかかわらず、組織への取り込みが障害されているために、組織中の n— 6 および n— 3系必須脂肪酸が減少した結果、必須脂肪酸欠乏の際に増加する血漿リン脂質画分中の n― 9系脂肪酸である 5 , 8, 1 1一エイコサトリエン酸の割合が、健常人よリも有意に増加することを見出した。

また、発明者らは、 I型および V型高リポタンパク血症患者のリン脂質分解酵素活性を測定した結果、健常人とほぼ同等の患者も存在することも見出し、実際に患者にリン脂質を摂取させた結果、血中リポタンパク質中に取リ込まれたリン脂質に結合した必須脂肪酸が、リン脂質加水分解酵素の作用によリ遊離して組織に取り込まれ、血漿リン脂質画分の必須脂肪酸の割合が上昇し、前記エイコサトリエン酸が減少し、必須脂肪酸欠乏状態が改善されることを見出した。

これらの新規な発見から、発明者らは、 I型および V型高リポタンパク血症患者の食餌療法にリン脂質、またはリン脂質および特定量の油脂を摂取させることが有効であることを科学的に確認し、この発明の栄養組成物を完成した。

従って、この発明におけるリン脂質の役割は、 I型および V型高リポタンパク血症患者に対する特異的な生体への必須脂肪酸の取り込みを促進させることであリ、従来技術とはその生理作用の点で全く異なっている。すなわち、この発明は、前記の課題を解決するための発明として、タンパク質、タンパク質加水分解物、ぺプチドおよびアミノ酸からなる群より選択される 1 種または 2種以上の窒素源、脂質、炭水化物、ビタミン類、並びにミネラル類を含有する栄養組成物であって、脂質が次の a ) または b ) 、

a ) 全固形分含量の少なくとも 5.0% (重量）のリン脂質、

b ) 全固形分含量の少なくとも 5.0% (重量）のリン脂質、および全固形分含量の 7.0% (重量）未満 [ただし、 0 % (重量）を除く ] の油脂、である高リボタンパク血症予防用または治療用の栄養組成物を提供する。

また、この発明の栄養組成物においては、油脂含量が、全固形分含量の 0.1 ~ 2.0% (重量）であること、およびリン脂質が、少なくとも 80% (重量。以下、特に断りのない限り同じ。）の純度であることを望ましい態様としてもいる。発明を実施するための最良の形態

この発明の栄養組成物に使用する脂質は、

a ) 全固形分含量の少なくとも 5.0%、望ましくは 7.0 ~ 15.0%のリン脂質、 b ) 全固形分含量の少なくとも 5.0%、望ましくは 7.0 ~ 15.0%、のリン脂質、および全固形分含量の 7.0%未満、望ましくは 0.1 ~ 2.0%の油脂、のいずれかからなつている。また、前記いずれの場合においても、リン脂質は、望ましくは 80%以上の純度を有している。油脂としては、通常食用に供せられている大豆油、サフラワー油、いわゆるラゥリン酸系油脂と呼ばれている天然のヤシ油、パ一厶核油等を例示することができる。その他、中鎖脂肪酸とグリセリンとのエステル反応により製造される中鎖脂肪酸トリグリセりド（medium chain triglyceride： MCT) も使用することができる。

患者が LPL 活性を有する場合は、油脂を前記量で含む組成物を投与することができるが、患者に LPL 活性がない場合には、リン脂質のみの組成物またはリン脂質と中鎖脂肪酸トリグリセリドを含有する組成物を投与する。

中鎖脂肪酸トリグリセリドの消化、吸収機構は、長鎖脂肪酸トリグリセリドとは異なっているので [ニュー'イングランド'ジャーナル 'ォブ 'メディスン（New England Journal of Medicine) 、第 280 巻、第 1045 ページ、 1969 年] 、 LPL 活性がない患者に投与する栄養組成物に使用することができる。

これらの脂質の 1 種または 2種以上の混合物を、後記する試験例から明らかなとおり、全固形分含量の 7.0%未満、望ましくは 0.1〜2.0%の割合で、後記するリン脂質とともに配合する。なお、これらの脂質の配合量は、投与する患者の年齢、症状等により適宜に調整することができる。この発明の栄養組成物に使用するリン脂質は、大豆リン脂質、卵黄リン脂質、魚油由来の海産リン脂質、ナタネ油由来のリン脂質等を例示することができるが、工業的規模で大量に生産されている卵黄レシチンまたは大豆レシチンが望ましい卵黄レシチンには、約 30%のリン脂質を含む卵黄油、 70%、 100%のリン脂質を含む製品もあるが、可及的にリン脂質含量の高い製品が望ましい。

また、大豆レシチンは、大豆油の精製における脱ガム工程で生成する水和物を分離し、脱色して製造されるペースト状の製品（リン脂質含量 62 ~ 68% ) 、リン脂質含量を 95%以上に高めた粉末状の製品等が市販されているが、卵黄レシチンと同様に可及的にリン脂質含量の高い製品が望ましい。

これらのリン脂質を、後記試験例から明らかなとおり、全固形分含量の少なくとも 5.0%、望ましくは 7.0〜1 5.0%配合する。なお、リン脂質を配合する量は、投与する患者の年齢、症状等により適宜に調整することができる。この発明の栄養組成物に使用する窒素源は、各種動植物由来の可食性タンパク質、このタンパク質の加水分解物、ペプチドおよびアミノ酸からなる群より選択される 1 種または 2種以上からなっている。具体的には次のとおリである。

各種動植物由来の可食性タンパク質としては、市販のカゼイン、乳清タンパク質、大豆タンパク質、卵タンパク質等を例示することができ、アミノ酸としては脂肪族アミノ酸、含硫アミノ酸、芳香族アミノ酸、ォキシアミノ酸等の酸性アミノ酸、中性アミノ酸および塩基性ァミノ酸を例示することができる。タンパク質加水分解物としては、前記各種タンパク質を酸または酵素により加水分解したものであり、苦味のない点、抗原性のない点等から、例えば、日本特許第 1 ,003,41 7号の方法によリ製造した加水分解物を例示することができる。この特許発明の実施例 1 によれば、次のとおリ加水分解物を製造することができる。市販カゼィン（メルク社製） 1 kgに水 9 kg を添加し、十分分散させ、 2規定水酸化ナトリウム水溶液を添加して pH を 7.0 に調整し、カゼインを完全に溶解し、約 10%のカゼイン溶液を調製し、 85°Cで 15分間殺菌し、 50°Cに冷却する。このカゼイン溶液に、ラクトバシラス ■ ヘルべティカスの粉末破壊物（20, 000 活性単位/ g ) 、局方パンクレアチン（ァマノ製薬社製。 25,000 活性単位 Z g ) およびァマノ A (ァマノ製薬社製。 80, 000活性単位 Z g ) をタンパク質 1 g 当たリ各 1 ,000活性単位添加し、 50°Cで 24時間保持してカゼィンを加水分解し、 85°C で 15 分間加熱して酵素を失活させ、のち冷却し、約 9.5 リットルのカゼイン分解液を得る。また、ペプチドは、前記タンパク質加水分解物から分子量により分画した画分等を例示することができる。例えば、特開昭 59-76022号公報記載の発明により、次のとおり製造することができる。

乾燥卵白（タンパク質含量 82%) 50 gを水 1 kgに溶解し、塩酸を添加して pH を 1 に調整し、モルシン（藤沢薬品社製）およびサンプローゼ（阪急共栄物産社製）各 1 g を添加し、 pH を 3に維持しながら 40°Cで 24時間加水分解し、のち 100°Cで 10分間加熱して酵素を失活させ、 3,000 rpm で 10分間遠心分離して不溶物を除去し、上澄液を凍結乾燥する。得られるペプチドは平均分子量が 340 であり、分子量 700以下のぺプチドが全体の 88%以上を占めている。この発明の栄養組成物に使用する炭水化物としては、市販の乳糖、ショ糖、グルコース、マルトース、デキストリン、果糖、ガラクトース等を例示することができる。

この発明の栄養組成物に使用するビタミン類としては、ビタミン B₁ ビタミン B₂、ビタミン B₆、ビタミン B ₁₂、ビタミン C、パントテン酸、ナイァシン、ビォチン、葉酸等の水溶性ビタミン、ビタミン A、ビタミン D、ビタミン E、ビタミン K等の油溶性ビタミンであり、いずれも市販品を使用することができ、これらの中から必要に応じて全部または数種を適宜配合する。この発明の栄養組成物に使用するミネラル類としては、市販のカルシウム、ナトリウム、リン、塩素、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、ヨウ素等を例示することができ、これらの中から必要に応じて全部または数種を適宜配合する。この発明の栄養組成物は、前記各成分を適宜配合して製造するが、製造方法は公知の方法であリ、後記実施例に例示するとおリである。次に、試験例を示して、この発明の栄養組成物について、その作用効果をさらに詳しく説明する。試験例 1

この試験は、この発明の栄養成物に使用する脂質の種類を調べるために行つた。

1 ) 試料の調製

表 1 に示す組成のとおり、脂質の種類のみを変更した 2種類の試験食 1 および試験食 2を実施例 1 と同一の方法により調製した。試験食 1 は、長鎖脂肪酸トリグリセリドで構成される大豆油（日本油脂社製）を配合したので、必須脂肪酸であるリノール酸およびリノレン酸をそれぞれ試験食 100 g当たり 4.9 g および 0.7 g含有している。

試験食 2は、大豆油の代りに大豆リン脂質（ドイツのルーカスマイヤ一社製）を配合し、その脂質組成は、表 2に示すとおりであり、各種リン脂質が主な構成物となっているが、長鎖脂肪酸トリグリセリドを 9.7%含有している。なお、表 1 に示すとおリ、試験食 2のリノール酸および一リノレン酸の含量は、試験食 1 よりも少なく、 100 g当たリ各々 2.0 gおよび 0.3 gである。

試験食 3は脂質を全く配合していないので、炭水化物の添加量を増加して調整したことを除き、実施例 1 と同一の方法により調製した。

2 ) 試験方法

I型高リポタンパク血症の 25 歳の男性患者に試験食 1 、試験食 2および試験食 3を、それぞれ 2週間、 1 回 1 30 g、 1 日 3回摂取させた。各試験食の摂取期間終了後、患者から採血し、血中トリグリセリドをトリグリセリド Eテスト（和光純薬工業社製）により測定した。また、血液を 3, 000 rpm で 1 5分間遠心分離し、得られた血漿から、クロ口ホルムおよびメタノールを用いた脂質抽出の常法に従って総脂質を抽出し、シリカゲルカラムによりリン脂質を分画した。リン脂質画分を三フッ化ホウ素メタノール溶液を用いてメチル化し、キヤピラリーカラムを接続したガスクロマトグラフ装置（ヒューレット ' パッカード社製）により脂肪酸組成を測定した。

3 ) 試験結果

この試験の結果は表 3に示すとおりである。試験食 1 を 2週間摂取した後の血中トリグリセリドは 2,930 mg/dlであり、臨床症状として、腹痛、発疹性黄色腫、網膜脂血症を呈した。しかしながら、長鎖脂肪酸トリグリセリドをほとんど含有していない試験食 2および試験食 3の摂取期間終了時点の血中トリグリセりドは、それぞれ 859 mg/dlおよび 402 mg/dlまで顕著に低下し、前記臨床症状が明らかに消失した。

—方、血漿リン脂質の脂肪酸分析を常法により行った結果、試験食 1 および試験食 3ではエイコサトリェン酸の割合が 7.0%および 7.9%と高値を示し、ホールマンら [ァメリカン'ジャーナル'ォブ 'クリニカル ·ニュートリション（American Journal of Clinical Nutrition), 第 32巻、第 2390~ 2399ページ、 1979年] 力《報告している必須脂肪酸指標（エイコサトリエン酸ァラキドン酸比）は 1.33 および 1 .88 であり、ホールマンらが規定している健常人で 0.2 未満という値を大きく上回り、必須脂肪酸欠乏状態に陥つていることが判明した。

これは、食餌中から摂取した長鎖脂肪酸トリグリセリドが消化吸収され、キロミクロン中のトリグリセリドを形成した後、 LPL活性が低下しているために、遊離した脂肪酸が組織中へ取リ込まれないためであると推定された。これに対して、大豆リン脂質を脂質源とした試験食 2を摂取した場合には、血中トリグリセリドの上昇もなく、必須脂肪酸指標も 0.03 と正常範囲であった。これは、消化吸収されたリン脂質の大部分がそのまま血中に移行し、リン脂質分解酵素の作用によリ、その構成脂肪酸が加水分解され、組織へ運ばれたためであると推察された。従って、この症例においては、必須脂肪酸の摂取量が十分である場合であっても、摂取する形態が長鎖脂肪酸トリグリセリドの場合は、 LPL活性が低いために、キ口ミクロン中のトリグリセリドを構成する脂肪酸が組織に取込まれないことが判明した。

以上の結果から、長鎖脂肪酸トリグリセリドの摂取を低減し、必須脂肪酸の供給源をリン脂質とすることにより、臨床症状および必須脂肪酸欠乏状態の改善に有効であることが立証された。表 1

成分含有量 (%) ホスファチジルコリン 28. 5 ホスファチジルエタノールアミン 27. 2 ホスファチジルイノシトール 1 9. 5 ホスファチジン酸 9. 7 リゾホスファチジルコリン 5. 4 トリグリセリド 9. 7

表 3

* ：必須脂肪酸指標-エイコサペンタエン酸ノアラキドン酸（血漿リン脂質中）試験例 2

この試験は、高リポタンパク血症患者に対する油脂の摂取量の影響を調べるたのに行った。

1 ) 試料の調製

表 4に示す組成のとおり、大豆油（日本油脂社製）の添加量を変更した 4種類の試験食 1 から試験食 4、および試験食 3の大豆油部分を M C T (太陽油脂社製）に置換した試験食 5を実施例 1 と同一の方法により調製した。大豆油と M C Tを構成する脂肪酸の割合は表 5に示すとおりである。なお、各試験食の油脂量の相違は炭水化物で調整した。

2 ) 試験方法

LPL活性が著しく低く、試験食開始前の血中トリグリセリドが 3,540 mg/dlであり、臨床症状として膝炎、黄色腫および網膜脂血症を呈している 16 歳男性の高リボタンパク血症患者に、油脂添加量の異なる試験食 1 から試験食 4を各 2週間、 1 回 100 g を 1 日 3回摂取させた。試験食は粉末状であるが、患者の体調等により適宜水を添加して液状にして摂取させた。血中トリグリセリドは、試験例 1 と同一の方法により測定した。

3 ) 試験結果

この試験の結果は表 6に示すとおりである。試験前に 3,540 mg/dl であった血中トリグリセリドは、試験食 1 の摂取終了時点で、 420 mg/dl まで低下し、臨床症状（膝炎、黄色腫、および網膜脂血症）が明らかに消失した。試験食 2の摂取終了時点では、試験食 1 よりは血中トリグリセリドがやや高い値を示したが、臨床症状は全く認められなかった。試験食 3の摂取終了時点では、臨床症状は全く認められなかったが、血中トリグリセリドが 1 ,010 mg/dl と高値を示した。

I型高リポタンパク血症患者の場合、村勢（臨床栄養、第フ 8巻、第 4号、第

367 ~ 373ページ、 1 991 年）によれば、血中トリグリセリドを 1 ,000 mg/dl以下に維持することによリ膝炎が消失し、これには 1 日の脂肪摂取量を 30 g 以下に制限することが有効であると報告しているが、この試験例 2では 1 日当りの油脂摂取量が 21.0 g であリ、既に、血中トリグリセリドが 1 ,000 mg/dl を上回っており、血中トリグリセリドがこの値以上になった場合には降炎を発症する可能性があると推定された。

また、この被験患者と同年齢である 16歳健常男子の 1 日当たり脂肪摂取量は、 76- 92 g (厚生省保険医療局健康増進栄養課監修、「第五次日本人の栄養所要量」、第 8〜 9ページ、第一出版、 1994 年）であるが、これよりかなり油脂摂取量の少ない試験食 4を摂取した場合にも、血中トリグリセリドが 3,01 1 mg/dl まで上昇し、臨床症状として降炎および黄色腫が認められた。

—方、試験食 5は、試験食 3の大豆油と同量の MCT を配合したが、血中トリグリセリドは 510 mg/dlで、大豆油を 1 日当たり 6.0 g摂取した試験食 2よりも、血中トリグリセリドを低く維持し得ることが判明した。

以上の結果から、血中トリグリセリドを約 1 ,000 mg/dl 以下に維持し、臨床症状である滕炎の発症を予防するためには、油脂の摂取量を 1 日当たり 21 .0 g 未満にすることが有効であり、また、 MCT の摂取は、血中トリグリセリドをほとんど上昇させないことが判明した。 LPL欠損症、高キロミクロン血症、および V型高リポタンパク血症の治療および予防を目的として食餌療法を行う場合には、他の食品からの脂質の摂取を厳格に制限する必要がある。食品成分表（例えば、香川芳子監修、「改定第 7版会社別 ■ 製品別市販食品成分表」、女子栄養大学出版部、 1995 年）等を参考にして脂肪摂取量を調整するが、これにより摂取する食品の品種に偏りが生じ、脂質以外の他の栄養素の摂取量が栄養所要量を満たさなくなることが考えられる。そのため、全ての栄養素をバランス良く含有した栄養食品の摂取が食事の中心になり、 1 曰の食事回数を 3回とした場合に、栄養組成物として、 1 曰に摂取可能な油脂量の 1 ノ 3程度を含有する必要がある。

前記のとおり、 1 日当たりの油脂摂取量を 21.0 g 未満とすることによリ効果が現れるとすれば、栄養組成物中の油脂含量としては、全固形分含量の 7.0% (重量）未満とすることが必須であり、摂取する油脂の割合が少ないほど血中トリグリセリドが低下するので、栄養組成物中の油脂含量が、 0.1〜2.0%の範囲であることが望ましい。表 4

成分試験食 1 試験食 2 試験食 3 試験食 4 試験食 5 タンパク質（%) 34.0 34.0 34.0 34.0 34.0 大豆油（％) 0.1 2.0 7.0 12.0 0.0

MC T (%) 0.0 0.0 0.0 0.0 7.0 炭水化物 (%) 61.8 59.9 54.9 49.9 54.9 ビタミン類（％) 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 ミネラル類 (%) 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 合計《) 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0

1 曰油脂摂取量 (g) 0.3 6.0 21.0 36.0 21.0 表 5

脂肪酸大豆油（¾) . M C T (%)

力プリル酸 76. 4

カプリン酸 22. 3

ラウリン酸 0. 1

ノルミチン酸 16. 4

ステアりン酸 3. 9

ォレイン酸 7. 9

リノール酸 59. 9

α—リノレン 8. 4

その他 3. 5 1. 2

表 6

試験例 3

この試験は、高リポタンパク血症患者におけるリン脂質摂取量の血中必須脂肪酸へ及ぼす影響を調べるために行った。

1 ) 試料の調製

試験例 1 と同一の大豆リン脂質（ドイツのルーカスマイヤ一社製）を使用し、表 7に示す組成のとおり、配合量を変更した 5種類の試験食 1 ないし試験食 5を実施例 1 と同一の方法により調製した。なお、各試験食の大豆リン脂質量の相違を炭水化物で調整した。

2 ) 試験方法

LPL 欠損の I型高リボタンパク血症患者（18 歳、男児）に、表 7の組成の粉乳を 1 回 120 g、 1 日に 3回を各試験食に対して 3週間ずつ同様に摂取させ、各試験食摂取終了時に血中トリグリセリドおよび血漿リン脂質中の脂肪酸組成を試験例 1 と同一の方法により測定した。

3 ) 試験結果

この試験の結果は表 8に示すとおりである。試験食 1 ないし試験食 4の摂取終了後の血中トリグリセリドは、いずれも 800 mg/d l未満であり臨床症状は認められなかったが、大豆リン脂質を試験食固形分当たり 20%含有する試験食 5の摂取終了時点では、血中トリグリセリドが 1 , 1 24 mg/d l であり、膝炎発症の可能性のある 1 ,000 mg/d lを超えていた。

小腸から吸収されたリン脂質の大部分は、一度加水分解されてリゾリン脂質と遊離脂肪酸となり、小腸上皮細胞において再びリン脂質に再合成され、キロミクロンを形成する力、一部はトリグリセリドとして合成されることが知られており、このため本試験においても、血中トリグリセリドが上昇したものと推定された。従って、本疾患においては、前記のとおり、長鎖脂肪酸トリグリセりドの摂取量を制限することはもちろんであるが、リン脂質の過剰摂取にも留意することが必要である。すなわち、市販のリン脂質製品の中でも、高純度のリン脂質を適用摂取することが、本疾患の予防および治療に対して有効である。そのため、使用するリン脂質は、ァセトン可溶脂質である中性脂質を可及的に含まない純度 80% 以上のものが望ましい。

また、試験食 1 の摂取終了時点での血漿リン脂質中の必須脂肪酸指標であるェィコサトリェン酸ノアラキドン酸の比は 1 .80 であり、前記のとおり、ホールマンらが報告している健常人の 0.2未満の値を大きく上回リ、必須脂肪酸欠乏状態であった。大豆リン脂質を固形分当たり 5 %含有する試験食 2を摂取した場合、必須脂肪酸指標は 0.09 となり、必須脂肪酸欠乏状態が改善された。大豆リン脂質の配合量が多いほど、必須脂肪酸欠乏状態は改善されるので、血中トリグリセリドが 1 , 000 mg/d l を超えない大豆リン脂質配合量として、全固形物含量の 7.0 ~ 1 5.0%の範囲が望ましいことが判明した。

以上の結果から、 LPL欠損の I型高リポタンパク血症患者の血中必須脂肪酸状態の改善には、栄養組成物中の全固形物含量の少なくとも 5.0%、望ましくは 7.0% 15.0%のリン脂質が有効であることが立証された。

表 8

( * ) 表 3と同じ次に実施例を示し、この発明の栄養組成物についてさらに詳細にかつ具体的 I：説明するが、この発明は以下の実施例に限定されるものではない。実施例 1

市販カゼィン粉末（ニュージーランド ■ ディリ一ボード製） 7.0 kg および市販乳清タンパク質（ドイツのミライ社製） 9.7 kg を、温水 150 リットルに溶解し、この溶液に市販の乳糖（ドイツのミライ社製） 56.0 kg、デキストリン（松谷化学工業社製） 10.3 kg、市販の大豆リン脂質（ドイツのルーカスマイヤー社製。リン脂質含量 90.3%) 8.0 kg、市販の MCT (太陽油脂社製） 5.0 kg、ビタミン類 2.0 kg、ミネラル類 2.0 kg を添加して均一に混合し、均質化し、 120°Cで 3 秒間加熱殺菌し、常法により噴霧乾燥し、高リポタンパク血症予防または治療用粉乳約 100 kg を得た。実施例 2

市販カゼイン粉末（ニュージ一ランド ' ディリ一ボード製） 10.4 kg、市販の乳清タンパク質（ドイツのミライ社製） 9.0 kg を、温水 60 リットルに溶解し、この溶液に市販のデキストリン（松谷化学工業社製） 65.9 kg、市販の大豆リン脂質（ドイツのルーカスマイヤ一社製。リン脂質含量 90.3% ) 7.9 kg ,市販の MCT (太陽油脂社製） 2.0 kg、ビタミン 2.0 kg、ミネラル 2.8 kg を添加して均一に混合し、均質化し、全量を 100 リットルに調整し、 150°Cで 2秒間加熱殺菌し、液状の高リポタンパク血症予防または治療用経腸栄養剤約 100 kg を得た。実施例 3

常法により次の組成を有する乳幼児の高リボタンパク血症予防または治療用粉乳を常法により製造した。なお、カゼイン粉末（ニュージーランド ' ディリーボ一ド社製）、大豆リン脂質（ドイツのルーカスマイヤ一社製。リン脂質含量 90.3% ) .

MCT (太陽油脂社製）、乳糖（ドイツのミライ社製）、デキストリン（松谷化学工業社製）以外は、全て市販品を使用した。

カゼィン粉末 6. 2 (g/ 1 00 g)

乳清タンパク質 8. 2

大豆リン脂質 6. 0

CT 5. 0 乳糖 1 5. 4

デキストリン 54. 0

ビタミン類 2. 0

ミ不ラレ類 3. 2 実施例 4

市販の大豆タンパク質（不二製油社製） 17.0 kgを 60°Cの温水 150 リットルに溶解した。これに、卵黄リン脂質（キューピ一社製。リン脂質含量 95% ) 6.0 kg, デキストリン（松谷化学工業社製） 70.8 kg、ラフイノース（日本甜菜製糖社製） 0.5 kg、ラクチュロ一ス（森永乳業社製） 0.5 kg、市販のビタミン類 2.0 kgおよび市販のミネラル類 3.2 kgを添加して均一に混合し、均質化し、 120°Cで 3秒間加熱殺菌し、常法により噴霧乾燥し、卵黄リン脂質中のァラキドン酸およびドコサへキサェン酸を摂取可能な高リポタンパク血症予防または治療用粉乳約 100 kgを得た。産業上の利用可能性

この発明によって、必須脂肪酸の欠乏がなく、また血中の望ましくない脂肪を増加させることなく、十分なエネルギーを供給し得る、高リポタンパク血症予防用または治療用の栄養組成物が提供される。この栄養組成物は、乳幼児から高齢者まで広範囲の年齢層における高リポタンパク血症の予防または治療に使用できるので、この栄養組成物を特殊用途粉乳、各種流動食、調製粉乳等に利用できる。さらには、この栄養組成物は、油脂の含量が低く、なおかつ必須脂肪酸を必要量含有しているので、脂質吸収障害の患者に対する必須脂肪酸補給が可能である。

Claims

請求の範囲

1 . タンパク質、タンパク質加水分解物、ペプチドおよびアミノ酸からなる群より選択される 1 種または 2種以上の窒素源、脂質、炭水化物、ビタミン類、並びにミネラル類を含有する栄養組成物であって、脂質が次の a ) または b ) 、 a ) 全固形分含量の少なくとも 5.0°/。（重量）のリン脂質、

b ) 全固形分含量の少なくとも 5.0°ん（重量）のリン脂質、および全固形分含量の 7.0% (重量）未満 [ただし、 0% (重量）を除く ] の油脂、で^)る高リポタンパク血症予防用または治療用の栄養組成物。

2. 油脂の含量が、全固形分含量の 0.1~2.0% (重量）である請求項 1 の栄養組成物。

3. リン脂質が、少なくとも 80% (重量）の純度である請求項 1 または 2の栄養組成物。