WO2000021531A1 - Remedies for ocular diseases - Google Patents

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Katsuhiko Nakata
Masaaki Kageyama
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Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Cephalon LLC
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Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for an eye disease of a K-252a derivative and use of the derivative for the treatment of an eye disease.
  • the retina has the function of receiving light from the outside, and plays an important role in visual function. Structurally, it is a 0.1-0.5 mm thick tissue consisting of 10 layers, including the retinal pigment epithelium layer, inner plexiform layer, ganglion cell layer, and nerve fiber layer.
  • inner plexiform layer there are neurons that form synapses in pairs with ganglion cell processes called amacrine cells. These neurons respond well at the start and end of light irradiation, and are considered to function as light intensity detectors.
  • ganglion cell layer there are nerve cells whose cell bodies are located inside the retina, and are deeply involved in motor vision, peripheral vision, color vision, morphology, and the like.
  • the retinal blood vessels which are branches of the central retinal artery and vein, run in the nerve fiber layer, and play a role in supplying oxygen and nutrition to the optic nerve.
  • Retinal circulation disorders are a particularly important component of retinal disease.
  • Typical examples of symptoms associated with retinal circulation disorders are retinal vascular occlusion in which retinal veins and retinal arteries are occluded or narrowed, diabetic retinopathy that can lead to retinal detachment, ischemia with visual impairment If you have visual neurosis.
  • this disorder of the retinal circulation causes a shortage of enzymes and nutrients, leading to death of retinal nervous system cells. Neural cell death is thought to be deeply involved in the development of hereditary retinal diseases such as macular degeneration, retinitis pigmentosa, and label disease.
  • apoptosis a form of programmed cell death
  • retinal damage due to ischemia-reperfusion J. Ocul. Pharmacol. Ther., 11, 253-259 (1995)
  • retinal detachment ⁇ . Ophthalmol., 113, 880-886 (1995)
  • retina Degenerative diseases Pro atl. Acad. Sci. USA, 91, 974-978 (1994), Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 35, 2693-2699 (1994)
  • retinal light damage Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 37, 775-782 (1996)
  • glaucoma Invest. Op hthalmol. Vis.
  • retinal ganglion cells retinal vascular occlusion, diabetic retinopathy, ischemic optic neuropathy, macular degeneration, retinal pigment degeneration, retinal diseases represented by label disease, It is expected to be useful for treating eye diseases such as glaucoma.
  • the present inventors have focused on known drugs used as therapeutic agents for neuronal degeneration from the viewpoint of neuroprotection and studied the effects on retinal ganglion cells.
  • K-252a derivatives were found to protect against damage to retinal nervous system cells, retinal vascular occlusion, diabetic retinopathy, ischemic optic neuropathy, macular degeneration, retinitis pigmentosa, and label disease It has been found to be useful as a therapeutic agent for eye diseases such as retinal diseases and glaucoma, which are typified by glaucoma.
  • the present invention relates to the use of a K-252a derivative (hereinafter, referred to as the present compound) represented by the following general formula (I) as a therapeutic agent for eye diseases such as a therapeutic agent for glaucoma and a therapeutic agent for retinal diseases and a method for treating such diseases.
  • a K-252a derivative hereinafter, referred to as the present compound
  • general formula (I) a therapeutic agent for eye diseases such as a therapeutic agent for glaucoma and a therapeutic agent for retinal diseases
  • R 1 represents a lower alkyl group.
  • R 2 represents a lower alkyl group.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • treatment or prevention of an eye disease comprising a compound represented by the general formula (I) and an excipient or an additive in an effective amount for the treatment or prevention of an eye disease.
  • Pharmaceutical formulations are provided.
  • a subject in need of treatment or prevention of an eye disease is treated with a compound represented by the general formula (I) in an amount sufficient to treat or prevent the disease.
  • the present invention provides the use of a compound represented by the general formula (I) as an active ingredient in a pharmaceutical preparation for treating or preventing an eye disease.
  • lower alkyl means straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, butyl, hexyl, isopropyl, isobutyl, tert.-butyl. I do.
  • Preferred examples of the present compound include compounds in which R 1 and R 2 both represent an ethyl group, and R 3 and R 4 both represent a methyl group.
  • Specific examples of the most preferred example hereinafter referred to as “the present compound A”.
  • the dynamic structure is represented by the following equation ( ⁇ ).
  • retinal nervous system cells The details of the effects of this compound on retinal nervous system cells will be described in the section on pharmacological tests below.These effects were examined using ischemia-reperfused retina and eyes treated with kaidonic acid. Of the retinal ganglion cell layer
  • the administration route of the present compound may be either parenteral or oral.
  • Parenteral dosage forms include eye drops, injections, nasal drops, etc.
  • Oral dosage forms include tablets, capsules, powders, etc., and are commonly used in the art.
  • the compounds can be formulated using agents or excipients and techniques.
  • excipients or additives include isotonic agents such as sodium chloride and concentrated glycerin, buffering agents such as sodium phosphate and sodium acetate, and polyoxyethylene sorbitan monoolate.
  • polysorbate 80 surfactants such as polyoxyl stearate 40-polyquineethylene hydrogenated castor oil, stabilizing agents such as sodium citrate-sodium edetate, benzalkonium chloride, paraben, etc.
  • the present compound can be formulated as required using preservatives and the like, and the PH may be within the range acceptable for ophthalmic preparations, but is preferably in the range of 4 to 8.
  • the dose can be selected as appropriate according to the symptoms, age, dosage form, etc., but if it is an eye drop, it should be 0.1 to 1; L 0% (w / v) should be applied once to several times.
  • the dose of 0.001 to 1 mg per dose may be administered once or in several divided doses.
  • BDNF brain-derived neurotrophic factor
  • the conjunctiva of a male Sprague-Dawley rat (300-450 g) was incised to expose the optic nerve and ligated with sutures to render it ischemic. .
  • the suture was removed and the retinal blood flow was reperfused.
  • the eyeball was excised, fixed with paraformaldehyde, embedded in paraffin, and a 3 m-thick, cross-sectional paraffin section was prepared at intervals of 60 m from the exposed optic nerve.
  • the section was stained with hematoxylin-eosin, and a photograph of the retina about 1 mm from either side of the optic papilla was taken to determine the number of cells in the ganglion cell layer.
  • This compound was dissolved in polyethylene glycol 660 hydroxystyrene, and 1 ⁇ 1 was injected into the vitreous body prior to ischemia.
  • Table 1 shows the number of cells in the ganglion cell layer when the present compound A solution adjusted to a concentration of 3 mg Zm1 was injected (injection amount: 3 / g Zeye). Do not inject this compound without performing ischemia-reperfusion. (Hereinafter referred to as “normal group I”), and when ischemia-reperfusion is performed but only polyethylene glycol 660 hydroxystyrene is injected without injecting this compound (hereinafter referred to as “control group”). And (1)) are also shown.
  • the values in the table indicate the average value of the number of cases in parentheses. (As shown in Table 1, injection of 3 g of this compound A results in the ganglion cell layer due to ischemia-reperfusion. The decrease in cell number was suppressed, and the cell number in the normal group recovered to 70.9%.
  • the present compound A has an excellent protective action against damage to retinal nervous cells due to ischemia-reperfusion.
  • Intravitreal injection of kainic acid, a neurotoxin reported that the cell death of amacrine cells disrupted the synapse and thinned the inner plexiform layer, and reduced the number of cells in the ganglion cell layer by apoptosis. (Neurochem. Int., 31, 251-260 (1997)).
  • the section was stained with hematoxylin and eosin, and a photograph of the retina about 1 mm on either side from the optic papilla was taken, and the thickness of the inner plexiform layer and the number of cells in the ganglion cell layer were measured.
  • This compound was dissolved in polyethylene glycol 660 hydroxystyrene, and injected into the vitreous body 51 days before, simultaneously with, and one day after treatment with kainate.
  • Table 2 shows an example of the experimental results when the Compound A solution adjusted to a concentration of 6 gZm1 was injected (injection amount: 30 ng / eye) and Compound A adjusted to a concentration of 600 // gZm1.
  • the figure shows the thickness of the inner plexiform layer and the number of cells in the ganglion cell layer when the solution was injected (injection amount: 3 g / eye).
  • control group I The case where only polyethylene glycol 660 hydroxystyrene was injected without injection (hereinafter referred to as control group I) is also shown.
  • Table 2 The case where only polyethylene glycol 660 hydroxystyrene was injected without injection (hereinafter referred to as control group I) is also shown.
  • the values in the table indicate the average value of 5 cases.
  • the compound A by 3 ⁇ g infusion, especially c inhibited cell number decreased inner plexiform layer thinning and ganglion cell layer by kainate, ganglion cell layer With respect to the cell number, recovery to 80.7% of the cell number in the normal group was observed.
  • This compound protects the nervous system of the retina during ischemia-reperfusion and kainic acid treatment, and is represented by retinal vascular occlusion, diabetic retinopathy, ischemic optic neuropathy, macular degeneration, retinitis pigmentosa, and label disease It is found to be useful as a therapeutic agent for retinal diseases and eye diseases such as glaucoma.
  • the present invention has utility in the pharmaceutical or medical industries.

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Description

明 細 書 眼疾患治療剤 本発明は K一 2 5 2 a誘導体の眼疾患治療剤および眼疾患治療につい ての使用に関する。
背景技術
網膜は外部からの光を受容する機能を有しており、 視機能に関して重 要な役割を果たしている。 構造的には網膜色素上皮層を始め、 内網状層、 神経節細胞層、 神経線維層等、 1 0層の層から成る、 厚さ 0 . 1〜0 . 5 m mの組織である。 内網状層には、 アマクリン細胞という神経節細胞 突起と対をなしてシナプスを形成する神経細胞が存在している。 この神 経細胞は、 光の照射開始時と終了時によく応答することから、 光強度の 検出器として働く と考えられている。 神経節細胞層にはその細胞体が網 膜のもっとも内側に存在する神経細胞が存在しており、 運動視、 周辺視, 色覚、 形態覚などに深く関与している。 また、 神経線維層には網膜中心 動静脈の分枝である網膜血管が走行しており、 視神経に酸素ならびに栄 養を供給する役割を担っている。
最近、 緑内障において、 網膜循環や視神経軸策輸送の障害により、 最 終的には神経節細胞死による神経繊維の脱落が生じ、 視野障害へと進行 していく ことから、 神経節細胞死を予防あるいは最小限に抑える治療を 考えることが究極的な緑内障治療につながるという、 いわゆる 「ニュー 口プロテクション」 という考え方が広まっている （眼科， ^， 251-273 (1998)) 。 実際、 高眼圧虚血ラッ 卜において網膜神経節細胞層や視神経 乳頭の障害が 4 5分の虚血後でも観察されたこと （Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. , 234, 445-451 (1996) ) やメチルセルロース誘発高 眼圧ゥサギにおいて 1 0日間の高眼圧後、 網膜神経節細胞密度の有意な 減少とグリァ細胞密度の有意な増加を認め、 神経節細胞の脱落と細胞の 大きさに相関を認めたこと （Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. , 234, S209-S213 (1996)) が報告されている。
網膜血管が痙攣、 血栓、 栓子、 動脈硬化等の要因により閉塞または狭 窄すると、 網膜循環に障害が生じ、 網膜や視神経への酸素ならびに栄養 の供給が閉ざされる。 網膜循環障害は、 網膜疾患の中で特に重要な位置 を占めている。 網膜循環障害に伴う症状の代表的な例として、 網膜静脈 や網膜動脈が閉塞あるいは狭窄した網膜血管閉塞症、 網膜剥離まで引き 起こす可能性のある糖尿病網膜症、 視機能の障害が出現する虚血性視神 経症がある。 さらに、 この網膜循環障害により酵素や栄養の供給が不足 し、 網膜神経系細胞は死に至る。 遺伝性の網膜疾患である黄斑変性症、 網膜色素変性症、 レーベル病などにおいても、 この神経系細胞死が発症 に深く関与すると考えられている。
また、 眼疾患における多様な病態に、 プログラム化細胞死の一形態で あるアポトーシスが関与することが解明されつつある。 例えば、 虚血ー 再灌流による網膜障害 （J. Ocul. Pharmacol. Ther. , 11, 253-259 (19 95)) 、 網膜剥離 （Αι . Ophthalmol. , 113, 880-886 (1995)) 、 網膜変 性症 （Pro atl. Acad. Sci. USA, 91, 974-978 (1994)、 Invest. Op hthalmol. Vis. Sci. , 35, 2693-2699 (1994)) 、 網膜光障害 （Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.， 37, 775-782 (1996)) 、 緑内障 ( Invest. Op hthalmol. Vis. Sci. , 36, 774-786 (1995)、 Exp. Eye Res. , 61, 33 - 4 4 (1995)) などにおいて、 網膜神経系細胞にアポトーシスが生じること が報告されている。 つまり、 原因は多様であっても、 結果として生じる 視機能障害は、 視覚情報ネッ トワークを構成している神経細胞のアポト 一シスが原因となっている可能性が高い。
そこで、 網膜神経節細胞の保護作用を有する薬物が存在すれば、 網膜 血管閉塞症、 糖尿病網膜症、 虚血性視神経症、 黄斑変性症、 網膜色素変 性症、 レーベル病に代表される網膜疾患や緑内障などの眼疾患の治療に 有用であることが期待される。
一方、 国際特許 W O 9 4 / 0 2 4 8 8号公開公報に、 脊髄コリ ンァセ チルトランスフヱラーゼ活性に対して強い促進作用を有し、 ァルツハイ マー病、 筋萎縮硬化症、 パーキンソン病、 脳虚血症などの神経細胞変性 の治療に有用である K— 2 5 2 a誘導体が開示されている。 また、 この 誘導体については、 運動ニューロンによるアポトーシスを抑制すること (J. Neurosci.， 18, 104-111 (1998)) や腫瘍壊死因子—ひやインター ロイキン一 1 3の過剰産生を抑制すること （国際特許公開 ： W O 9 7 Z 4 9 4 0 6号パンフレッ ト） も報告されている。
しかしながら、 眼科領域に関する検討についての報告はまったくない ( 発明の開示
作用機序に特徴のある、 網膜血管閉塞症、 糖尿病網膜症、 虚血性視神 経症、 黄斑変性症、 網膜色素変性症、 レーベル病に代表される網膜疾患 や緑内障などの眼疾患に対する治療剤を見いだすことは非常に興味ある 課題であつた。
本発明者等は、 神経保護の観点から神経細胞変性の治療剤として用い られている公知の薬物に着目し、 網膜神経節細胞への影響を検討したと ころ、 K一 2 5 2 a誘導体が網膜神経系細胞の障害を保護することを認 め、 網膜血管閉塞症、 糖尿病網膜症、 虚血性視神経症、 黄斑変性症、 網 膜色素変性症、 レーベル病に代表される網膜疾患や緑内障などの眼疾患 の治療剤として有用であることを見いだした。
本発明は、 下記一般式 （ I ) で表わされる K一 2 5 2 a誘導体 （以下、 本化合物という） の緑内障治療剤や網膜疾患治療剤などの眼疾患治療剤 および該疾患の治療法への使用に関する。
一般式 （ I ) ：
Figure imgf000006_0001
式中、 R 1は低級アルキル基を示す。
R 2は低級アルキル基を示す。
R 3は水素原子または低級アルキル基を示す。
R 4は水素原子または低級アルキル基を示す。
より具体的には、 本発明によれば、 眼疾患の治療もしくは予防に有効 量の一般式 （ I ) で表される化合物と陚形剤もしくは添加剤とを含んで なる眼疾患の治療もしくは予防するための医薬製剤が提供される。
別の態様の本発明として、 眼疾患の治療もしくは予防の必要な被験体 に、 該治療もしくは予防するのに十分な量の一般式 （ I ) で表される化
Π*正された用紙 （規則 91 ) 合物を投与することを含んでなる眼疾患の治療もしくは予防法が提供さ れる。
さらなる別の態様の本発明としては、 眼疾患の治療もしくは予防をす るための医薬製剤における有効成分としての、 一般式 （ I ) で表される 化合物の使用が提供される。
発明を実施するための最良の形態
本発明の文脈上、 低級アルキルとはメチル、 ェチル、 プロピル、 プチ ル、 へキシル、 イソプロピル、 イソブチル、 tert. -ブチル等の 1〜 6個 の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキルを意味する。
本化合物の好ましい例としては、 R 1および R 2がともにェチル基を、 R 3および R 4がともにメチル基を示す化合物が挙げられ、 もっとも好ま しい例 （以下、 本化合物 Aとする） の具体的構造は下記式 （Π ) で表わ される。
式 （Π ) ：
Figure imgf000007_0001
本化合物の網膜神経系細胞への影響に関して、 詳細については後述の 薬理試験の項で示すが、 虚血一再灌流した網膜ならびにカイ二ン酸処置 眼を用いて上記影響を検討したところ、 本化合物が網膜神経節細胞層の
訂正された用紙 （規則 91 ) 細胞数減少を抑制することを認めた。
本化合物の投与経路は非経口、 経口のいずれでもよい。 非経口投与の 剤型としては、 点眼剤、 注射剤、 点鼻剤などが、 経口投与の剤型として は、 錠剤、 カプセル剤、 散剤などが挙げられ、 当業技術分野で常用され る賦形剤もしくは添加剤、 および技術を用いて本化合物を製剤化するこ とができる。 例えば、 点眼剤であれば、 賦形剤もしくは添加剤として、 塩化ナトリウム、 濃グリセリ ン等の等張化剤、 リ ン酸ナトリウム、 酢酸 ナトリゥム等の緩衝化剤、 ポリオキシェチレンソルビタンモノォレート (以下、 ポリソルベー ト 8 0とする.） 、 ステアリ ン酸ポリォキシル 4 0 - ポリオキンエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、 クェン酸ナトリウム- ェデト酸ナトリウム等の安定化剤、 塩化ベンザルコニゥム、 パラベン等 の防腐剤などを必要に応じて用い本化合物を製剤化することができ、 P Hは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、 4〜 8の範囲が好ま しい。
投与量は症状、 年令、 剤型等によって適宜選択できるが、 点眼剤であ れば 0 . 0 1〜； L 0 % ( w / v ) のものを 1曰 1回〜数回点眼すればよ く、 注射剤であれば通常 1曰 0 . 0 0 0 1〜 1 m gを 1回または数回に 分けて投与すればよい。 また、 経口剤であれば通常 1日当り 1 0 // g〜 1 gを 1回または数回に分けて投与することができる。
以下に薬理試験の結果を示すが、 これらの例は本発明をよりよく理解 するためのものであり、 本発明の範囲を限定するものではない。
実施例
薬理試験 ：
本化合物の有用性を調べるべく、 虚血一再灌流網膜ならびにカイニン 酸処置眼における網膜への影響について検討した。
1 . 虚血一再灌流網膜に対して
神経栄養因子である brain-derived neurotrophic factor (以下、 B D N Fと称する） が網膜虚血による神経節細胞死に対して保護作用を有 することが報告されている （Invest. Ophtalmol. Vis. Sci. , 35, 907- 915 (1994)) 。
そこで、 この文献に記載された方法に準じて、 本化合物の網膜虚血ー 再灌流モデルにおける網膜神経節細胞への影響を検討した。
(実験方法）
ケタラール一セラクタール混合液での麻酔下、 Sprague- Dawley 系雄 性ラッ ト （3 0 0〜4 5 0 g ) の結膜を切開し視神経を露出させ、 縫合 糸で結紮することで虚血状態にした。 虚血 6 0分後に縫合糸をはずし、 網膜の血流を再灌流させた。 再灌流 7曰後に眼球を摘出し、 パラホルム アルデヒ ドにより固定し、 パラフィ ン包埋した後、 視神経が露出した部 位より 6 0 m間隔で厚さ 3 mの横断面のバラフィ ン切片を作成した c この切片をへマトキシリ ンーェォジン染色し、 視神経乳頭部から左右い ずれか約 1 m mの網膜の写真撮影を行い、 神経節細胞層中の細胞数を測 定した。
なお、 本化合物はポリエチレングリコール 6 6 0ヒ ドロキシスチレ一 卜に溶解し、 虚血の 2曰前に硝子体内へ 1 β 1注入した。
(結果）
表 1に実験結果の一例として、 3 m g Z m 1の濃度に調製した本化合 物 A溶液を注入した場合 （注入量： 3 / g Z e y e ) の神経節細胞層中 の細胞数を示す。 なお、 虚血一再灌流を行わず、 本化合物の注入をしな い場合 （以下、 正常群①とする） 、 ならびに虚血一再灌流は行うが、 本 化合物の注入をせずにポリェチレングリコール 6 6 0ヒ ドロキシスチレ —トのみを注入した場合 （以下、 コントロール群①とする） も併せて示 す。
Figure imgf000010_0001
注：表中の値は、 （ ） 内の例数の平均値を示す ( 表 1に示したように、 本化合物 Aを 3 g注入することで、 虚血一再 灌流による神経節細胞層中の細胞数減少を抑制し正常群①の細胞数の 7 0 . 9 %までの回復が認められた。
このことから、 本化合物 Aは虚血一再灌流による網膜の神経系細胞の 障害に対して優れた保護作用を有することが明らかとなった。
2 . カイニン酸処置眼における網膜に対して
神経毒であるカイニン酸を硝子体内注入すると、 アマクリ ン細胞の細 胞死によりシナプスが崩壊して内網状層が薄くなつたり、 神経節細胞層 中の細胞がアポトーシスをおこして減少することが報告されている （Ne urochem. Int. , 31, 251-260 ( 1997) ) 。
そこで、 この文献に記載された方法に準じて、 カイニン酸を硝子体内 に注入して誘発させた網膜障害に対する本化合物の影響を検討した。 (実験方法）
ペントバルビタール麻酔下の Sprague- Dawley系雄性ラッ 卜 （180〜 250 g) に、 カイ二ン酸のポリエチレングリコール 660ヒ ドロキシ スチレー ト溶液 （1 mM) を実体顕微鏡下、 両眼の硝子体内に 5 1注 入した。 カイニン酸処置の 7日後に眼球を摘出し、 グルタルアルデヒ ド —パラホルムアルデヒ ドによる固定、 パラフィ ン包埋した後、 視神経が 露出した部位より 60 m間隔で厚さ 3 mの横断面のバラフィ ン切片 を作成した。 この切片をへマトキシリン一ェォジン染色し、 視神経乳頭 部から左右いずれか約 1 mmの網膜の写真撮影を行い、 内網状層の厚さ および神経節細胞層中の細胞数を測定した。
本化合物はポリエチレングリコール 660ヒ ドロキシスチレ一トに溶 解し、 カイニン酸処置の 2日前、 処置と同時および処置の 1日後にそれ ぞれ硝子体内へ 5 1注入した。
(結果）
表 2に実験結果の一例として、 6 gZm 1の濃度に調製した本化合 物 A溶液を注入した場合 （注入量： 30 n g/e y e) と 600 // gZ m 1の濃度に調製した本化合物 A溶液を注入した場合 （注入量： 3 g /e y e) の、 内網状層の厚みおよび神経節細胞層中の細胞数を示す。 なお、 カイニン酸および本化合物の注入をせず、 ポリエチレングリコ一 ル 660ヒ ドロキシスチレ一卜のみを注入した場合 （以下、 正常群②と する） 、 ならびにカイニン酸処置は行う力、 本化合物の注入をせず、 ポ リエチレングリコール 660ヒ ドロキシスチレ一 トのみを注入した場合 (以下、 コン トロール群②とする） も併せて示す。 表 2
Figure imgf000012_0001
注：表中の値は、 5例の平均値を示す。 表 2に示したように、 本化合物 Aを 3〃 g注入することで、 カイニン 酸による内網状層薄化ならびに神経節細胞層中の細胞数減少を抑制した c 特に、 神経節細胞層中の細胞数については正常群②の細胞数の 8 0 . 7 %までの回復が認められた。
このことから、 本化合物 Aはカイニン酸処置による網膜の神経系細胞 の障害に対して優れた保護作用を有することが明らかとなった。
産業上の利用可能性
本化合物は虚血一再灌流ならびにカイニン酸処置における網膜の神経 系細胞の障害を保護し、 網膜血管閉塞症、 糖尿病網膜症、 虚血性視神経 症、 黄斑変性症、 網膜色素変性症、 レーベル病に代表される網膜疾患や 緑内障などの眼疾患に対する治療剤として有用であることが見いだされ た。
したがって、 本発明は製薬産業もしくは医療業において利用可能性を 有する。

Claims

1. 下記一般式 （ I ) ：
Figure imgf000013_0001
の
式中、 R1は低級アルキル基を示す。
R 2は低級アルキル基を示す。 囲
R 3は水素原子または低級アルキル基を示す。
R 4は水素原子または低級アルキル基を示す
で表わされる化合物を有効成分とする眼疾患治療剤。
2. R1および R2がともにェチル基を、 R3および R4がともにメチル 基を示す請求項 1記載の化合物を有効成分とする眼疾患治療剤。
3. 眼疾患が緑内障である請求項 1または 2記載の治療剤。
4. 眼疾患が網膜疾患である請求項 1または 2記載の治療剤。
5. 網膜疾患が網膜血管閉塞症、 糖尿病網膜症、 虚血性視神経症、 黄 斑変性症、 網膜色素変性症またはレーベル病である請求項 4記載の治療 剤。
11
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