WO2000023426A1 - Nuevos imidazoles con actividad antiinflamatoria - Google Patents

Nuevos imidazoles con actividad antiinflamatoria Download PDF

Info

Publication number
WO2000023426A1
WO2000023426A1 PCT/ES1999/000327 ES9900327W WO0023426A1 WO 2000023426 A1 WO2000023426 A1 WO 2000023426A1 ES 9900327 W ES9900327 W ES 9900327W WO 0023426 A1 WO0023426 A1 WO 0023426A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methylsulfonylphenyl
imidazole
chloro
formula
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/ES1999/000327
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Carmen Almansa
Concepción GONZALEZ
Mª Carmen TORRES
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Noucor Health SA
Original Assignee
J Uriach y Cia SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to AT99949025T priority Critical patent/ATE275549T1/de
Priority to EP99949025A priority patent/EP1122243B1/en
Priority to DE201112100028 priority patent/DE122011100028I1/de
Priority to AU62048/99A priority patent/AU6204899A/en
Priority to DE69920028T priority patent/DE69920028T2/de
Priority to HK02100832.0A priority patent/HK1039331B/en
Priority to ES99949025T priority patent/ES2228109T3/es
Priority to JP2000577154A priority patent/JP4480894B2/ja
Priority to US09/807,458 priority patent/US6838476B1/en
Priority to BR9914571-5A priority patent/BR9914571A/pt
Priority to CA002346847A priority patent/CA2346847C/en
Application filed by J Uriach y Cia SA filed Critical J Uriach y Cia SA
Priority to BRPI9914571 priority patent/BRPI9914571B8/pt
Publication of WO2000023426A1 publication Critical patent/WO2000023426A1/es
Priority to NO20011790A priority patent/NO319074B1/no
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to LU91849C priority patent/LU91849I2/fr
Priority to BE2011C024C priority patent/BE2011C024I2/fr
Priority to NO2011012C priority patent/NO2011012I2/no
Priority to FR11C0028C priority patent/FR11C0028I2/fr
Priority to CY2011009C priority patent/CY2011009I1/el
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to a new series of imidazoles with anti-inflammatory activity, as well as to a process for their preparation, to the pharmaceutical compositions containing these compounds and to their use in medicine.
  • PGHS prostaglandin G / H synthase
  • COX cyclooxygenase
  • COX cyclooxygenase
  • COX-1 is the constitutive isoform, present in a large number of tissues, but preferably in the stomach, kidney and platelets. Its inhibition is responsible for the gastric and renal effects of NSAIDs.
  • COX-2 is an inducible isoform, which is expressed as a consequence of an inflammatory or mitogenic stimulus in a wide variety of tissues such as macrophages, chondrocytes, fibroblasts and endothelial cells.
  • the discovery of the inducible isoenzyme of PGHS has allowed the synthesis of selective COX-2 inhibitors that presumably improve the gastric tolerability of these drugs, since by inhibiting to a lesser extent the constitutive form present in the stomach, they reduce the ulcerogenic potency (one of the most characteristic side effects of non-selective inhibitors).
  • the present invention describes new cyclooxygenase inhibitors with selectivity by form 2 (COX-2).
  • Ri represents hydrogen, methyl, halogen, cyano, nitro, -CHO, -COCH3 or
  • R2 represents aryl or heteroaryl optionally substituted by one or more groups independently selected from halogen, C1-8 alkyl, C-i-8 haloalkyl, R4OC0-8 alkyl, R4SC0-8 alkyl, cyano, nitro, -NR4R6, -NR4SO2R5,
  • R3 represents a C- ⁇ -8 alkyl, C1-8 haloalkyl or -NR4R6 group
  • R4 represents hydrogen, C- ⁇ -8 alkyl, or arylCo-8 alkyl (where the aryl group may be optionally substituted by one or more groups selected from
  • R5 represents Ci-8 alkyl or C1-8 haloalkyl
  • R6 represents hydrogen, C1-8 alkyl, arylCi- ⁇ alkyl (where the aryl group may be optionally substituted by one or more groups selected from C-1-8 alkyl, halogen, C-
  • R7 represents hydrogen, Ci-8 alkyl or benzyl;
  • R ⁇ represents Ci-8 alkyl or Ci-8 haloalkyl; aryl in the above definitions represents phenyl or naphthyl; and heteroaryl in the above definitions represents pyridine, pyrazine, pyrimidine or pyridazine, which may be optionally fused to a benzen
  • Addition salts of the compounds of the invention as well as their solvates and prodrugs are also included in the present invention.
  • Prodrug is understood as any precursor of a compound of formula I that is capable of breaking down and releasing the compound of formula I in vivo.
  • Some compounds of formula I may have chiral centers, which may give rise to various stereoisomers.
  • the subject of the present invention are each individual stereoisomer as well as mixtures thereof. Also, some of the compounds of the present invention may have cis / trans isomerism.
  • the object of the present invention is each of the geometric isomers as well as their mixtures.
  • compositions comprising an effective amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof mixed with one or more pharmaceutically acceptable excipients. It is also an object of the present invention to use a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of diseases mediated by cyclooxygenase, especially cyclooxygenase-2. It is also an object of the present invention to use a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammation, pain and / or fever
  • a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of cerebral infarctions, epilepsy, and neurodegenerative diseases such as disease of Alzheimer's and dementia. It is also an object of the present invention to use a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof for the treatment or prevention of diseases mediated by cyclooxygenase, especially cyclooxygenase-2.
  • a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof to inhibit the contraction of smooth musculature induced by prostanoids. It is also the object of the present invention to use a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof for the treatment or prevention of dysmenorrhea, premature delivery, asthma and bronchitis.
  • the object of the present invention is also a method for the treatment or prevention of diseases mediated by cyclooxygenase, especially cyclooxygenase-2, in a mammal in need thereof, especially a human being, comprising administering to said mammal a therapeutically effective amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof.
  • the object of the present invention is also a method for the treatment of inflammation, pain and / or fever in a mammal in need thereof, especially a human being, comprising administering to said mammal a therapeutically effective amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof.
  • the object of the present invention is also a method for inhibiting the contraction of smooth musculature induced by prostanoids in a mammal in need thereof, especially a human being, comprising administering to said mammal a therapeutically effective amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof.
  • the object of the present invention is also a method for the treatment or prevention of dysmenorrhea, premature delivery, asthma and bronchitis in a mammal in need thereof, especially a human being, comprising administering to said mammal a therapeutically effective amount of a compound of formula I or a salt, solvate or prodrug pharmaceutically acceptable thereof.
  • the object of the present invention is also a method for the treatment or prevention of cancer, preferably gastrointestinal cancers, and more preferably colon cancer in a mammal in need thereof, especially a human being, comprising administering to said mammal a therapeutically amount effective of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof.
  • the object of the present invention is also a method for the treatment or prevention of cerebral infarctions, epilepsy, and neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease and dementia in a mammal in need thereof, especially a human being, comprising administering said mammal a therapeutically effective amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of the compounds of formula I, characterized in that it comprises: (a) when in a compound of formula I R-i represents hydrogen or methyl, reacting an imine of formula II
  • R3 represents C1-8 alkyl or Ci-8 haloalkyl , oxidize a thioether of formula VIII,
  • R3 represents C1-8 alkyl or C1-8 haloalkyl and X, Y, R1 and R2 have the meaning described above, with a suitable oxidizing agent; or
  • C1-8 alkyl as a group or part of a group, means a linear or branched alkyl group containing 1 to 8 carbon atoms. Examples include among others the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, fety-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl and octyl groups.
  • An Co-8 alkyl group means that additionally the alkyl group may be absent (ie, a covalent bond is present).
  • halogen radical or its abbreviation halo means fluoro, chloro, bromo or iodine
  • a C- ⁇ -8 haloalkyl group means a group resulting from the substitution of one or more hydrogen atoms of a Ci-8 alkyl group with one or more halogen atoms (i.e. fluoro, chloro, bromo or iodo), which They can be the same or different.
  • halogen atoms i.e. fluoro, chloro, bromo or iodo
  • Examples include trifluoromethyl, fluoromethyl, 1-chloroethyl, 2-chloroethyl, 1-fluoroethyl, 2-fluoroethyl, 2-bromoethyl, 2-iodoethyl, pentafluoroethyl, 3-fluoropropyl, 3-chloropropyl, 2,2,3,3-tetrafluoropropyl, 2,2,3,3,3-pentafluoropropyl, heptafluoropropyl, 4-fluorobutyl, nonafluorobutyl, 5- fluoropentyl, 6-fluorohexyl, 7-fluoroheptyl and 8-fluorooctyl.
  • -8 alkyl group means a group resulting from the substitution of a hydrogen atom of a Ci-8 alkyl group by an aryl group as defined above, ie phenyl or naphthyl, which may be optionally substituted according to It has been described above.
  • Examples include among others the benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 2- phenylpropyl, 1-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 3-phenylbutyl, 2-phenylbutyl, 1-phenylbutyl, 5- phenylpentyl, 6- phenylhexyl, 7-phenylheptyl and 8-phenylloctyl, where the phenyl group may be optionally substituted.
  • An arylCo-8 alkyl group means that it additionally includes an aryl group when the alkyl group is absent (ie, when it is Co alkyl).
  • aryl means phenyl or naphthyl.
  • heteroaryl in the definition of R2 means a pyridine, pyrazine, pyrimidine or pyridazine ring, which may be optionally fused to a benzene ring, thus giving rise to a quinoline, isoquinoline, quinoxaline, quinazoline, phthalazine, or cinoline ring.
  • the heteroaryl group may be attached to the rest of the molecule of formula I through any carbon atom in any of the rings (if it contains a fused benzene ring).
  • the aryl or heteroaryl group represented by R2 may be optionally substituted by one or more, preferably one to three, groups independently selected from halogen, C1-8 alkyl, Ci-8 haloalkyl, R4OC0-8 alkyl, R4SC0-8 alkyl, cyano, nitro, -NR 4 R 6 , -NR4SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -S0 2 NR 4 R 6 or -CONR 4 R 6 .
  • the or the substituents, when there is more than one, can be in any available position of the aryl or heteroaryl group.
  • R-i represents halogen, more preferably chlorine
  • R2 represents phenyl or pyridine optionally substituted by one or more groups independently selected from halogen, C-1-8 alkyl, C- ⁇ -8 haloalkyl, R4OC0-8 alkyl, R4SC0-8 alkyl, cyano, nitro, -NR4R6, - NR4SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -SO2NR4R6, or -CONR R 6 ;
  • R3 represents methyl or -NH2
  • a preferred class of compounds of the present invention are those compounds of formula I wherein R3 represents methyl or -NH2.
  • a more preferred class of compounds of the present invention are those compounds of formula I wherein R3 represents methyl or -NH2, and R-i represents halogen.
  • An even more preferred class of compounds of the present invention are those compounds of formula I wherein R3 represents methyl or -NH2, and R1 represents chlorine.
  • An especially preferred class of compounds of the present invention are those compounds of formula I where R 3 represents methyl or -NH 2, R 1 represents chlorine and X represents N.
  • R3 represents methyl or -NH2
  • Ri represents chlorine
  • X represents N
  • R2 represents phenyl or pyridine optionally substituted by one or more groups independently selected from among halogen , C-1-8 alkyl, C1-8 haloalkyl, R4OC0-8 alkyl, R4SC0-8 alkyl, cyano, nitro, -NR4R6, -NR4SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -S ⁇ 2NR4R 6 , or -CONR 4 R 6 .
  • the compounds of the present invention contain one or more basic nitrogen and therefore can form salts with organic acids and inorganic, which are also part of the present invention.
  • Such salts include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, iodhydric acid, nitric acid, perchloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid; and salts with organic acids, such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, fumaric acid, oxalic acid, acetic acid or maleic acid, among others.
  • the salts can be prepared by treating the compound of formula I with a sufficient amount of the desired acid to give the salt in a conventional manner.
  • the compounds of formula I and their salts differ in certain physical properties, such as solubility
  • solvated forms including hydrated forms.
  • pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol and the like, are equivalent to the non-solvated form for purposes of the invention.
  • Some compounds of the present invention may exist in the form of several diastereoisomers and / or several optical isomers.
  • the diastereoisomers can be separated by conventional techniques such as chromatography or fractional crystallization.
  • Optical isomers can be resolved by using conventional optical resolution techniques, to give optically pure isomers. This resolution can be performed on synthesis intermediates that are chiral or on products of general formula I.
  • Optically pure isomers can also be obtained individually using enantiospecific synthesis.
  • the present invention covers both individual isomers and mixtures (for example racemic mixtures), whether they are obtained by synthesis or by physically mixing them. Also, some of the compounds of the present invention may have cis / trans isomerism.
  • the present invention includes each of the geometric isomers as well as their mixtures. It is also an object of the present invention to provide a process for the preparation of the compounds of formula I. As will be apparent to one skilled in the art, the precise method used for the preparation of a given compound may vary depending on its chemical structure. . Also, in most of the procedures detailed below, it may be necessary or convenient to protect reactive or labile groups by conventional protecting groups. Both the nature of such protecting groups and the procedures for their introduction and removal are well known and form part of the prior art (see for example Greene TW, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, 1981 ).
  • R-- represents hydrogen or methyl
  • X, Y, R2 and R3 have the meaning described above
  • L represents a good leaving group as a tosyl group or 1 H-benzotriazol-1-yl.
  • This reaction is carried out in the presence of a base such as K2CO3 in a suitable solvent such as methanol-dimethoxyethane mixtures, and heating, preferably at reflux.
  • a base such as K2CO3
  • a suitable solvent such as methanol-dimethoxyethane mixtures
  • the mines of formula II can be prepared by condensation of an aldehyde of formula R2-CHO (IV) with an amine of formula R3SO2-C6H4-NH2 (V) when X is N or by condensation of an aldehyde of formula R3SO2-C6H4-CHO (VI) with an amine of formula R2-NH2 (Vil) when Y is N, heating at reflux within a suitable solvent like benzene or toluene in a Dean Stark.
  • the isocyanides of formula III are commercial such as tosylmethylisocyanide and 1 H-benzotriazol-1-ylmethylisocyanide or can be prepared by alkylation of these with methyl iodide using the method described in the literature (AM van Leusen et al., Tetrahedron Lett 1975, 3487-88).
  • a compound of formula I wherein R3 represents C1-8 alkyl or C-i-8 haloalkyl can also be prepared from the corresponding thioether of formula VIII
  • R3 represents C-1-8 alkyl or C-1-8 haloalkyl and X, Y, R1 and R2 have the meaning described above, by oxidation with a suitable oxidizing agent such as m-chloroperbenzoic acid, magnesium monoperoxyphthalate or Oxone ® in a suitable solvent such as a halogenated hydrocarbon, for example dichloromethane.
  • a suitable oxidizing agent such as m-chloroperbenzoic acid, magnesium monoperoxyphthalate or Oxone ®
  • a suitable solvent such as a halogenated hydrocarbon, for example dichloromethane.
  • a compound of formula I where R3 represents a group -NH2 can also be prepared from the corresponding sodium sulphinate of formula IX,
  • X, Y, Ri and R2 have the meaning described above, by reaction with hydroxylamino-O-sulfonic acid in a suitable solvent such as water or water / tetrahydrofuran mixtures.
  • the compounds of formula IX are prepared from the corresponding methylsulfoxide X, that is to say a compound analogous to IX but with a group -SOCH3 instead of -S ⁇ 2Na, by a process that involves treatment with acetic anhydride to give the corresponding acetoxymethylthio derivative (- SCH2OAC), which is oxidized with a suitable oxidizing agent such as magnesium monoperoxyphthalate to give the derivative -SO2CH2OAC, which is transformed into a sodium sulfate of formula IX by treatment with a base, for example sodium hydroxide.
  • a suitable oxidizing agent such as magnesium monoperoxyphthalate
  • a compound of formula I where R3 represents a group -NR4R6 can also be prepared from a chlorosulfonyl derivative of formula XI
  • XI can be prepared from a sodium sulphinate of formula IX by chlorination with thionyl chloride.
  • a compound of formula XI can be prepared from a compound of formula XIII
  • X, Y, Ri and R2 have the meaning described above, by treatment with a halosulfonic acid, for example chlorosulfonic acid.
  • Compounds VIII, X and XIII can be prepared following the same general method described above to prepare compounds of formula I but starting from compounds II containing a group -SR3, -SOCH3 or -H, respectively, instead of -SO2R3.
  • Some compounds of formula I can also be obtained by interconversion from another compound of formula I, in one or several stages, using standard reactions in organic chemistry.
  • an R1 substituent can be transformed into another R-1 group, thereby generating new compounds of formula I.
  • R1 substituents include: the transformation of a halogen into a variety of substituents by treatment with a base such as butyl lithium to give an anion that will react with suitable electrophilic reagents such as those described above; the transformation of a halogen atom, for example chlorine, into a hydrogen atom by hydrogenation in the presence of a catalyst such as Pd / C within a suitable solvent such as an alcohol; hydrolysis of an ester group under the usual conditions, for example by treatment with a base, to give a carboxy group, which can be removed by decarboxylation by treatment with an acid such as H2SO4 under reflux; the transformation of a -CHO group into a cyano group by treatment with hydroxylamino-O-sulfonic acid at reflux.
  • new compounds of formula I can be prepared by transformations between the R2 group substituents.
  • these transformations we can cite the following: the reduction of a nitro group to give an amino group, for example by hydrogenation in the presence of a suitable catalyst such as Pd / C or by treatment with a suitable reducing agent such as SnCl2; the reaction of an amino group with a sulfonyl halide (HalS ⁇ 2Rs) to give the corresponding sulfonamide (-NR4SO2R5); acylation of an amino group by treatment with a suitable acylating reagent such as an acid halide or an anhydride; alkylation of the amino group by treatment for example with a suitable alkylating agent; reductive amination of an amino group with a ketone to give an alkyl- or dialkylamino group; the hydrogenolysis of a mono- or di-benzylamine by hydrogenation in the presence of a suitable catalyst such as Pd / C,
  • aldehydes of formula IV and VI and the amines of formula V, Vil and XII are commercial, are widely described in the literature or can be prepared by methods analogous to those described from commercial starting products.
  • an aldehyde of formula IV or VI can be prepared from the corresponding carboxylic acid in a sequence comprising the transformation into an ester, for example ethyl, under the usual conditions of ester formation, subsequent reduction of the ester to alcohol with a suitable ester reducing agent such as lithium aluminum hydride, and finally oxidation of the alcohol to the aldehyde with a suitable oxidizing agent such as dimethyl sulfoxide / oxalyl chloride.
  • the salts of the compounds of formula I can be prepared by conventional methods by treatment for example with an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, oxalic acid or methanesulfonic acid.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, oxalic acid or methanesulfonic acid.
  • the compounds of the present invention act by inhibiting the enzyme cyclooxygenase-2 (COX-2).
  • rheumatic fever rheumatic fever
  • symptoms associated with the flu or other viral infections common cold; lumbar and cervical pains; dysmenorrhea; headache; toothache; myositis; neuralgia; synovitis; bursitis; arthritis, including rheumatoid arthritis and juvenile arthritis; degenerative diseases of the joints, including osteoarthritis; gout and ankylosing spondylitis; lupus erythematosus; tendonitis; sprains, sprains and other similar injuries, such as those produced during sports; pain derived from surgical or dental interventions; and pain associated with cancer.
  • inflammatory skin diseases including psoriasis, eczema, burns and dermatitis.
  • the compounds of the present invention may also be useful in the treatment of other pathologies mediated by COX-2.
  • the compounds of formula I can inhibit cell proliferation and can therefore be useful in the treatment or prevention of cancer, especially cancers that produce prostaglandins or that express cyclooxygenase.
  • the compounds of the invention are useful for the treatment, for example, of liver, bladder, pancreas, ovary, prostate, cervix, lung, breast and skin cancer, and especially gastrointestinal cancers such as colon cancer.
  • the compounds of the present invention can also inhibit the contraction of smooth musculature induced by prostanoids and thus can be useful in the treatment of dysmenorrhea, premature delivery, asthma and bronchitis.
  • Other applications of the compounds of formula I include the treatment or prevention of cerebral infarctions, epilepsy, and diseases neurodegeneratives, such as Alzheimer's disease and dementia.
  • the compounds of the present invention can be used to treat inflammation in diseases such as vascular diseases, migraine, periarteritis nodosa, thyroiditis, aplastic anemia, Hodgkin's disease, scleroderma, type I diabetes, myasthenia gravis, sarcoidosis, nephrotic syndrome, syndrome of Behcet, polymyositis, hypersensitivity, conjunctivitis, gingivitis and myocardial ischemia.
  • diseases such as vascular diseases, migraine, periarteritis nodosa, thyroiditis, aplastic anemia, Hodgkin's disease, scleroderma, type I diabetes, myasthenia gravis, sarcoidosis, nephrotic syndrome, syndrome of Behcet, polymyositis, hypersensitivity, conjunctivitis, gingivitis and myocardial ischemia.
  • the compounds of the present invention are useful as an alternative to non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), especially in those cases where NSAIDs may be contraindicated.
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • the present invention also relates to compositions containing a compound of the present invention, together with an excipient or other auxiliary agents if necessary.
  • the compounds of the present invention can be administered in the form of any pharmaceutical formulation, the nature of which, as is well known, will depend on the route of administration and the nature of the pathology to be treated.
  • solid compositions for oral administration include tablets, powders for extemporaneous suspensions, granules and capsules.
  • the active ingredient is mixed with at least one inert diluent such as lactose, starch, mannitol, microcrystalline cellulose or calcium phosphate; with a binding agent such as starch, gelatin, microcrystalline cellulose or polyvinylpyrrolidone; and with a lubricating agent, such as magnesium stearate, stearic acid or talc.
  • the tablets can be coated by known techniques in order to delay their disintegration and absorption in the gastrointestinal tract and thus achieve sustained action for a longer period of time.
  • Gastric or enteric coatings can be made with sugar, gelatin, hydroxypropyl cellulose, acrylic resins, etc. Sustained-release tablets may also be obtained using an excipient that produces regressive osmosis, as is the case with acid polymers.
  • galacturonic Preparations for oral use can also be presented as hard capsules of absorbable material, such as gelatin, in which the active ingredient is mixed with an inert solid diluent and lubricating agents, or pasty materials, such as ethoxylated saturated glycerides, which could also have controlled release It is also possible to make soft gelatin capsules, in which the active ingredient is mixed with water or oily medium, for example coconut oil, liquid paraffin, or olive oil.
  • water or oily medium for example coconut oil, liquid paraffin, or olive oil.
  • Powders and granules can be obtained for the preparation of suspensions by the addition of water, mixing the active ingredient with dispersing or wetting agents; suspending agents, such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidine, tragacanth gum, xanthan gum, arabic gum, and one or more preservatives, such as methyl or propyl p-hydroxybenzozoate.
  • suspending agents such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidine, tragacanth gum, xanthan gum, arabic gum, and one or more preservatives, such as methyl or propyl p-hydroxybenzozoate.
  • suspending agents such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidine, tragacanth gum, xanthan gum, arabic gum, and one or more
  • Liquid forms for oral administration may include emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing commonly used inert diluents, such as distilled water, ethanol, sorbitol, glycerol or propylene glycols. Such compositions may also contain adjuvants such as wetting, suspending, sweetening, flavoring, preservative and pH regulating agents.
  • Injectable preparations for parenteral administration, comprise sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions, in a suitable non-toxic solvent or diluent.
  • aqueous solvents or suspending media are distilled water for injection, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution.
  • non-aqueous solvents or suspending media propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, or alcohols such as ethanol can be used.
  • These compositions may also contain adjuvants, such as humectants, preservatives, emulsifiers and dispersants.
  • the doses and the dose regimen will depend on the nature and severity of the disease to be treated, the age and body weight of the patient, as well as the route of administration. In general, the daily dose for an adult will be between 1 and 1000 mg per day, which can be administered divided into one or several doses. However, in special cases doses outside these margins may be necessary. A person skilled in the art can easily determine the appropriate dose for each situation.
  • the activity of the compounds of the present invention can be determined using the following tests:
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • EGTA to stop the reaction.
  • the tubes are shaken and frozen at - 70 ° C until use.
  • the blood is thawed and centrifuged at 2000 g for 10 min at 4 ° C. From the supernatant, 1 mL is taken and evaporated in nitrogen until completely dry. The resulting precipitate is Redissolve in 1 mL of physiological serum and the levels of thromboxane B2 in these samples are determined by a kit (Kit Thromboxane B2, Biotrak EIA system RPN220 Amershan), following the manufacturer's instructions.
  • 3 mL tubes are prepared in duplicate with 5 ⁇ L of the compound to be tested (solution in DMSO) and 5 ⁇ L of vehicle in the case of targets and controls.
  • 5 ⁇ L of a solution in DMSO with a concentration of 2 mg / mL of aspirin are also pipetted (to inhibit COX-1 activity).
  • 5 ⁇ L of LPS is pipetted (to induce COX-2 activity).
  • 1 mL of the heparinized blood is added to each tube, stirred and placed in a thermostated bath at 37 ° C for 24 h.
  • the resulting plasma is collected and frozen at -70 ° C until use.
  • the levels of prostaglandin E2 in the samples are measured.
  • the frozen plasma is thawed at -70 ° C and the levels of prostaglandin E2 in these samples are determined by a kit (Kit Prostaglandin E2, Biotrak EIA system RPN222 Amershan), following the manufacturer's instructions.
  • the title compound of the example is obtained in the form of a white solid (4.06 g, 58%).
  • Example 5 4-Bromo-5- (4-fluorophenyl) -1- (4-methylsulfonylphenyl) imidazole
  • a solution of 0.21 g (0.66 mmol) of the compound obtained in example 1 in 16 mL of CHCI 3 is added dropwise a solution of 0.051 mL (1 mmol) of Br 2 in 16 mL of CHCI 3 and stir for 15 min.
  • a suspension is obtained which is dissolved by adding CHCI 3 and washed with 1N NaOH and H 2 O. It is dried over MgSO 4 and the solvent is removed, obtaining a crude which is chromatographed on silica-gel, using mixtures of AcOEt- as eluent. hexane of increasing polarity.
  • the title compound of the example is obtained in the form of a white solid (0.H g, 41%).
  • Example 11 2-Chloro-1-phenyl-5- (4-methylsulfonylphenyl) imidazole Following a procedure analogous to that described in reference example 1, but starting from the compound obtained in reference example 11, the title compound of the example is obtained in the form of a white solid (rto: 49%).
  • 1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 ⁇ TMS): 3.01 (s, 3 H), 7.22 (m, 5 H), 7.50 (m, 3 H), 7.77 (d, J 8.5 Hz, 2 H);
  • Example 16 5- (6-Ethoxy-3-pyridyl) -1- (4-methylsulfonylphenyl) imidazole
  • a mixture of 0.20 g (0.6 mmol) of the product obtained in example 1 (16), 0.007 g of 18-crown-6 0.079 g (1.2 mmol) of KOH, 0.1 mL of EtOH and 10 mL of toluene is heated at reflux in a Dean Stark for 12 h. The mixture is poured on ice and the phases are separated. The aqueous one is extracted with AcOEt and the organic phases are dried over MgSO and concentrated. The residue is chromatographed on SiO 2 using hexane-AcOEt mixtures of increasing polarity as eluent. 0.20 g of the product are obtained as a yellow solid (rto: 100%).
  • Example 17 4-Chloro-5- (4-dimethylaminophenyl) -1- (4-methylsulfonylphenyl) imidazole (17a), 5- (3- chloro-4-dimethylaminophenyl) -1- (4-methylsulfonylphenyl) imidazole (17b), 4-Chloro-5- (3-Chloro-4-dimethylaminophenyl) -1- (4-methylsulfonylphenyl) imidazole (17c)
  • Example 2 Following a procedure analogous to that described in Example 4, but starting from the product obtained in Example 1 (26), the following three compounds are obtained, which are isolated by silica gel chromatography, using hexane-AcOEt mixtures as eluent. increasing polarity
  • Example 19 5- (4-Ethylsulfinylphenyl) -1- (4-methylsulfonylphenyl) imidazole Following a procedure analogous to that described in reference example 1, but starting from the product obtained in example 1 (25) and using 1 equivalent of acid m -chloroperbenzoic acid, the title compound of the example is obtained in the form of a yellow solid (rto: 80%).
  • 1 H-NMR 300 MHz, CDCI 3 ⁇ TMS

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Compuestos de fórmula (I) donde: uno de X ó Y representa N y el otro representa C; R1 representa hidrógeno, metilo, halógeno, ciano, nitro, -CHO, -COCH3 ó -COOR4; R2 representa arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; R3 representa un grupo C1-8 alquilo, C1-8 haloalquilo ó -NR4R6; R4 representa hidrógeno, C1-8 alquilo o arilC0-8 alquilo; R6 representa hidrógeno, C1-8 alquilo, arilC1-8 alquilo, -COR8 ó -COOR8; R8 representa C1-8 alquilo ó C1-8 haloalquilo; arilo en las definiciones anteriores representa fenilo o naftilo; y heteroarilo en las definiciones anteriores representa piridina, pirazina, pirimidina ó piridazina, que pueden estar opcionalmente fusionadas a un anillo de benceno. Estos compuestos son útiles como inhibidores de la ciclooxigenasa-2.

Description

Nuevos imidazoles con actividad antiinflamatoria.
Sector de la técnica al que se refiere la invención.
La presente invención se refiere a una nueva serie de imidazoles con actividad antiinflamatoria, así como a un procedimiento para su preparación, a las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a su uso en medicina.
Estado de la técnica relativo a la invención.
En muchos procesos inflamatorios, tanto agudos como crónicos, intervienen sustancias derivadas del metabolismo del ácido araquidónico. Estas forman una gran familia de compuestos de naturaleza lipídica que son el resultado de la acción de una serie de enzimas que forman lo que se denomina la cascada del ácido araquidónico. La más importante desde el punto de vista de uso terapéutico es la prostaglandina G/H sintasa (PGHS), también llamada ciclooxigenasa (COX), que cataliza la formación de sustancias vasoactivas e inflamatorias como las prostaglandinas (PGE2, PGD2, PGF2), prostaciclina (PGI2) y el tromboxano A2 (TXA2).
La inhibición de la ciclooxigenasa (COX) es el mecanismo de acción responsable del efecto de la gran mayoría de fármacos antiinflamatorios que están en el mercado (antiinflamatorios no esteroideos, AINEs). Dicha inhibición reduce también los niveles de prostaglandinas a nivel gástrico, lo cual, teniendo en cuenta el papel protector de la mucosa gástrica que desempeñan dichas moléculas, ha sido correlacionado con los comúnmente descritos efectos gástricos de los AINEs.
A principios de los años 90 fueron descritas dos isoformas de la ciclooxigenasa, la COX-1 y la COX-2. La COX-1 es la isoforma constitutiva, presente en gran número de tejidos, pero preferentemente en el estómago, riñon y plaquetas. Su inhibición es responsable de los efectos gástricos y renales de los AINEs. Por otra parte, la COX-2 es una isoforma inducible, que se expresa como consecuencia de un estímulo inflamatorio o mitógeno en una gran variedad de tejidos como macrófagos, condrocitos, fibroblastos y células endoteliales.
El descubrimiento del isoenzima inducible de la PGHS (PGHS2 ó COX-2) ha permitido la síntesis de inhibidores selectivos de la COX-2 que presumiblemente mejoran la tolerabilidad gástrica de estos fármacos, ya que al inhibir en menor medida la forma constitutiva presente en el estómago, reducen la potencia ulcerogénica (uno de los efectos secundarios más característicos de los inhibidores no selectivos). La presente invención describe nuevos inhibidores de la ciclooxigenasa con selectividad por la forma 2 (COX-2).
Explicación de la invención.
Son objeto de la presente invención los nuevos compuestos de fórmula general I:
Figure imgf000004_0001
I donde: uno de X ó Y representa N y el otro representa C;
Ri representa hidrógeno, metilo, halógeno, ciano, nitro, -CHO, -COCH3 ó
-COOR4 ;
R2 representa arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno, C1-8 alquilo, C-i-8 haloalquilo, R4OC0-8 alquilo, R4SC0-8 alquilo, ciano, nitro, -NR4R6, -NR4SO2R5,
-SOR5, -SO2R5, -SO2NR4R6, ó -CONR4R6;
R3 representa un grupo C-ι-8 alquilo, C1-8 haloalquilo ó -NR4R6;
R4 representa hidrógeno, C-ι-8 alquilo, o arilCo-8 alquilo (donde el grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos de entre
C-i-8 alquilo, halógeno, C-|_8 haloalquilo, ciano, nitro, R7OC0-8 alquilo, R7SC0-8 alquilo, -NR7R8, -NR7COR5, -COR7 ó -COOR7);
R5 representa C-i-8 alquilo ó C1-8 haloalquilo; R6 representa hidrógeno, C1-8 alquilo, arilCi-β alquilo (donde el grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos de entre C-1-8 alquilo, halógeno, C-|_8 haloalquilo, ciano, nitro, R7OC0-8 alquilo, R7SC0-8 alquilo, -NR7R8, -NR7COR5, -COR7 ó -COOR7), -COR8 ó -COOR8; R7 representa hidrógeno, C-i-8 alquilo o bencilo; Rδ representa C-i-8 alquilo ó C-i-8 haloalquilo; arilo en las definiciones anteriores representa fenilo o naftilo; y heteroarilo en las definiciones anteriores representa piridina, pirazina, pirimidina ó piridazina, que pueden estar opcionalmente fusionadas a un anillo de benceno.
Se incluyen también en la presente invención las sales de adición de los compuestos de la invención así como sus solvatos y sus prodrogas. Se entiende por prodroga cualquier precursor de un compuesto de fórmula I que es capaz de romperse y liberar el compuesto de fórmula I in vivo. Algunos compuestos de fórmula I pueden poseer centros quirales, los cuales pueden dar lugar a diversos estereoisómeros. Son objeto de la presente invención cada uno de los estereoisómeros individuales así como sus mezclas. Asimismo, algunos de los compuestos de la presente invención pueden presentar isomería cis/trans. Son objeto de la presente invención cada uno de los isómeros geométricos así como sus mezclas.
Son también objeto de la presente invención las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo mezclado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa, especialmente la ciclooxigenasa-2. Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la inflamación, dolor y/o fiebre.
Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para inhibir la contracción de la musculatura lisa inducida por prostanoides.
Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de la dismenorrea, parto prematuro, asma y bronquitis. Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención del cáncer, preferiblemente de cánceres gastrointestinales, y más preferiblemente del cáncer de colon. Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de infartos cerebrales, epilepsia, y enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la demencia. Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa, especialmente la ciclooxigenasa-2.
Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de la inflamación, dolor y/o fiebre.
Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para inhibir la contracción de la musculatura lisa inducida por prostanoides. Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de la dismenorrea, parto prematuro, asma y bronquitis.
Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención del cáncer, preferiblemente de cánceres gastrointestinales, y más preferiblemente del cáncer de colon.
Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de infartos cerebrales, epilepsia, y enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la demencia.
Es también objeto de la presente invención un método para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa, especialmente la ciclooxigenasa-2, en un mamífero necesitado del mismo, especialmente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo.
Es también objeto de la presente invención un método para el tratamiento de la inflamación, dolor y/o fiebre en un mamífero necesitado del mismo, especialmente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo.
Es también objeto de la presente invención un método para inhibir la contracción de la musculatura lisa inducida por prostanoides en un mamífero necesitado del mismo, especialmente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo.
Es también objeto de la presente invención un método para el tratamiento o prevención de la dismenorrea, parto prematuro, asma y bronquitis en un mamífero necesitado del mismo, especialmente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo.
Es también objeto de la presente invención un método para el tratamiento o prevención del cáncer, preferiblemente de cánceres gastrointestinales, y más preferiblemente del cáncer de colon en un mamífero necesitado del mismo, especialmente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo.
Es también objeto de la presente invención un método para el tratamiento o prevención de infartos cerebrales, epilepsia, y enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la demencia en un mamífero necesitado del mismo, especialmente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula I, caracterizado porque comprende: (a) cuando en un compuesto de fórmula I R-i representa hidrógeno o metilo, hacer reaccionar una imina de fórmula II
Figure imgf000008_0001
II donde X, Y, R2 y R3 tienen el significado descrito anteriormente, con un isocianuro de fórmula III
Figure imgf000009_0001
III donde Ri representa hidrógeno o metilo y L representa un buen grupo saliente; ó
(b) cuando en un compuesto de fórmula I R3 representa C1-8 alquilo o C-i-8 haloalquilo, oxidar un tioéter de fórmula VIII,
Figure imgf000009_0002
donde R3 representa C1-8 alquilo o C1-8 haloalquilo y X, Y, R1 y R2 tienen el significado descrito anteriormente, con un agente oxidante adecuado; ó
(c) cuando en un compuesto de fórmula I R3 representa un grupo -NH2, hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX
Figure imgf000009_0003
donde X, Y, R1 y R2 tienen el significado descrito anteriormente, con ácido hidroxilamino-O-sulfónico; ó (d) cuando en un compuesto de fórmula I R3 representa un grupo -NR4R6, hacer reaccionar un compuesto de fórmula XI
Figure imgf000010_0001
donde X, Y, R1 y R2 tienen el significado descrito anteriormente, con una amina de fórmula HNR4R6; ó
(e) cuando en un compuesto de fórmula I R1 representa halógeno y X representa N, hacer reaccionar un compuesto de fórmula I donde R1 representa hidrógeno con un agente halogenante adecuado;
(f) cuando en un compuesto de fórmula I R1 representa halógeno y Y representa N, hacer reaccionar un compuesto de fórmula I donde R1 representa hidrógeno con una base fuerte y un agente halogenante adecuado;
(g) transformar, en una o varias etapas, un compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula I; y
(h) si se desea, después de las etapas anteriores, hacer reaccionar un compuesto de fórmula I con un ácido para dar la correspondiente sal de adición.
En las definiciones anteriores, el término C1-8 alquilo, como grupo o parte de un grupo, significa un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 8 átomos de carbono. Ejemplos incluyen entre otros los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, fetí-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo y octilo. Un grupo Co-8 alquilo significa que adicionalmente el grupo alquilo puede estar ausente (es decir, que está presente un enlace covalente).
Un radical halógeno o su abreviatura halo significa fluoro, cloro, bromo o iodo.
Un grupo C-ι-8 haloalquilo significa un grupo resultante de la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo C-i-8 alquilo por uno o más átomos de halógeno (es decir, fluoro, cloro, bromo o iodo), que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos incluyen trifluorometilo, fluorometilo, 1-cloroetilo, 2-cloroetilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-bromoetilo, 2-iodoetilo, pentafluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3-cloropropilo, 2,2,3,3-tetrafluoropropilo, 2,2,3,3,3- pentafluoropropilo, heptafluoropropilo, 4-fluorobutilo, nonafluorobutilo, 5- fluoropentilo, 6-fluorohexilo, 7-fluoroheptilo y 8-fluorooctilo. Un grupo ar¡IC-|-8 alquilo significa un grupo resultante de la sustitución de un átomo de hidrógeno de un grupo C-i-8 alquilo por un grupo arilo como los definidos anteriormente, es decir fenilo o naftilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos según se ha descrito anteriormente. Ejemplos incluyen entre otros los grupos bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2- fenilpropilo, 1 -fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 3-fenilbutilo, 2-fenilbutilo, 1-fenilbutilo, 5- fenilpentilo, 6-fenilhexilo, 7-fenilheptilo y 8-feníloctilo, donde el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido. Un grupo arilCo-8 alquilo significa que incluye adicionalmente un grupo arilo cuando el grupo alquilo está ausente (es decir, cuando es Co alquilo). En la definición de R2 el término arilo significa fenilo o naftilo. El término heteroarilo en la definición de R2 significa un anillo de piridina, pirazina, pirimidina ó piridazina, que pueden estar opcionalmente fusionados a un anillo de benceno, dando lugar así a un anillo de quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, ftalazina, o cinolina. El grupo heteroarilo puede hallarse unido al resto de la molécula de fórmula I a través de cualquier átomo de carbono en cualquiera de los anillos (en el caso de que contenga un anillo de benceno fusionado).
Como ya se ha mencionado anteriormente, el grupo arilo o heteroarilo representado por R2 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más, preferiblemente de uno a tres, grupos elegidos independientemente de entre halógeno, C1-8 alquilo, C-i-8 haloalquilo, R4OC0-8 alquilo, R4SC0-8 alquilo, ciano, nitro, -NR4R6, -NR4SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -S02NR4R6 ó -CONR4R6. El o los sustituyentes, cuando haya más de uno, pueden hallarse en cualquier posición disponible del grupo arilo o heteroarilo.
Aunque la presente invención incluye todos los compuestos arriba mencionados, son preferidos aquellos compuestos de fórmula I donde independientemente o en cualquier combinación compatible:
R-i representa halógeno, más preferiblemente cloro; y/o
R2 representa fenilo o piridina opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno, C-1-8 alquilo, C-ι-8 haloalquilo, R4OC0-8 alquilo, R4SC0-8 alquilo, ciano, nitro, -NR4R6, -NR4SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -SO2NR4R6, ó -CONR R6; y/o
R3 representa metilo o -NH2; y/o
X representa N.
Así, una clase preferida de compuestos de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula I donde R3 representa metilo o -NH2. Una clase más preferida de compuestos de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula I donde R3 representa metilo o -NH2, y R-i representa halógeno.
Una clase aún más preferida de compuestos de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula I donde R3 representa metilo o -NH2, y R1 representa cloro.
Una clase especialmente preferida de compuestos de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula I donde R3 representa metilo o -NH2, R1 representa cloro y X representa N.
Otra clase especialmente preferida de compuestos de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula I donde R3 representa metilo o -NH2, R-i representa cloro, X representa N, y R2 representa fenilo o piridina opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno, C-1-8 alquilo, C1-8 haloalquilo, R4OC0-8 alquilo, R4SC0-8 alquilo, ciano, nitro, -NR4R6, -NR4SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -Sθ2NR4R6, ó -CONR4R6.
Los compuestos de la presente invención contienen uno o más nitrógenos básicos y por tanto pueden formar sales con ácidos orgánicos e inorgánicos, que forman también parte de la presente invención. No hay limitación en la naturaleza de dichas sales, en el supuesto de que cuando se usen con fines terapéuticos sean farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de dichas sales incluyen sales con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido iodhídrico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; y sales con ácidos orgánicos, como ácido metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido acético ó ácido maleico, entre otros. Las sales se pueden preparar por tratamiento del compuesto de fórmula I con una cantidad suficiente del ácido deseado para dar la sal de una forma convencional. Los compuestos de fórmula I y sus sales difieren en ciertas propiedades físicas, como la solubilidad, pero son equivalentes a efectos de la invención.
Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en forma solvatada, incluyendo formas hidratadas. En general las formas solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables como el agua, etanol y similares, son equivalentes a la forma no solvatada a efectos de la invención.
Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en forma de varios diastereoisómeros y/o varios isómeros ópticos. Los diastereoisómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales como la cromatografía o la cristalización fraccionada. Los isómeros ópticos pueden ser resueltos mediante el uso de técnicas convencionales de resolución óptica, para dar los isómeros ópticamente puros. Esta resolución puede realizarse sobre los intermedios de síntesis que sean quirales o bien sobre los productos de fórmula general I. Los isómeros ópticamente puros también pueden ser obtenidos individualmente empleando síntesis enantioespecíficas. La presente invención cubre tanto los isómeros individuales como las mezclas (por ejemplo mezclas racémicas), tanto si se obtienen por síntesis como mezclándolos físicamente. Asimismo, algunos de los compuestos de la presente invención pueden presentar isomería cis/trans. La presente invención incluye cada uno de los isómeros geométricos así como sus mezclas. Es también un objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula I. Como será evidente para un experto en la materia, el método preciso utilizado para la preparación de un compuesto dado puede variar en función de su estructura química. Asimismo, en la mayoría de los procedimientos que se detallan a continuación puede ser necesario o conveniente proteger los grupos reactivos o lábiles mediante grupos protectores convencionales. Tanto la naturaleza de dichos grupos protectores como los procedimientos para su introducción y eliminación son bien conocidos y forman parte del estado de la técnica (véase por ejemplo Greene T.W., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, 1981).
Los compuestos de fórmula I donde Ri representa hidrógeno o metilo se obtienen en general mediante reacción de una imina de fórmula II con un isocianuro de fórmula III, según se muestra en el siguiente esquema:
Figure imgf000014_0001
II
donde R-- representa hidrógeno o metilo, X, Y, R2 y R3 tienen el significado anteriormente descrito, y L representa un buen grupo saliente como un grupo tosilo o 1 H-benzotriazol-1-ilo.
Esta reacción se lleva a cabo en presencia de una base como K2CO3 en el seno de un disolvente adecuado como mezclas metanol-dimetoxietano, y calentando, preferiblemente a reflujo.
Las ¡minas de fórmula II se pueden preparar por condensación de un aldehido de fórmula R2-CHO (IV) con una amina de fórmula R3SO2-C6H4-NH2 (V) cuando X es N o bien por condensación de un aldehido de fórmula R3SO2- C6H4-CHO (VI) con una amina de fórmula R2-NH2 (Vil) cuando Y es N, calentando a reflujo en el seno de un disolvente adecuado como benceno o tolueno en un Dean Stark.
Los isocianuros de fórmula III son comerciales como el tosilmetilisocianuro y el 1 H-benzotriazol-1-ilmetilisocianuro o bien se pueden preparar por alquilación de éstos con ioduro de metilo usando el método descrito en la bibliografía (A.M. van Leusen y cois., Tetrahedron Lett. 1975, 3487- 88).
Un compuesto de fórmula I donde R3 representa C1-8 alquilo o C-i-8 haloalquilo se puede preparar también a partir del correspondiente tioéter de fórmula VIII
Figure imgf000015_0001
donde R3 representa C-1-8 alquilo o C-1-8 haloalquilo y X, Y, R1 y R2 tienen el significado descrito anteriormente, por oxidación con un agente oxidante adecuado como el ácido m-cloroperbenzoico, el monoperoxiftalato de magnesio o el Oxone® en el seno de un disolvente adecuado como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano.
Un compuesto de fórmula I donde R3 representa un grupo -NH2 se puede preparar también a partir del correspondiente sulfinato de sodio de fórmula IX,
Figure imgf000016_0001
donde X, Y, Ri y R2 tienen el significado descrito anteriormente, mediante reacción con el ácido hidroxilamino-O-sulfónico en el seno de un disolvente adecuado como el agua o mezclas agua/tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula IX se preparan a partir del correspondiente metilsulfóxido X, es decir un compuesto análogo a IX pero con un grupo -SOCH3 en lugar de -Sθ2Na, mediante un proceso que implica tratamiento con anhídrido acético para dar el correspondiente acetoximetiltio derivado (-SCH2OAC), que se oxida con un agente oxidante adecuado como el monoperoxiftalato de magnesio para dar el derivado -SO2CH2OAC, el cual se transforma en un sulfmato de sodio de fórmula IX mediante tratamiento con una base, por ejemplo hidróxido sódico.
Un compuesto de fórmula I donde R3 representa un grupo -NR4R6 se puede preparar también a partir de un clorosulfonil derivado de fórmula XI
Figure imgf000016_0002
donde X, Y, R-i y R2 tienen el significado descrito anteriormente, mediante reacción con una amina de fórmula HNR4R6 (XII). Los compuestos de fórmula
XI se pueden preparar a partir de un sulfinato de sodio de fórmula IX mediante cloración con cloruro de tionilo. Alternativamente, se puede preparar un compuesto de fórmula XI a partir de un compuesto de fórmula XIII
Figure imgf000017_0001
donde X, Y, Ri y R2 tienen el significado descrito anteriormente, mediante tratamiento con un ácido halosulfónico, por ejemplo ácido clorosulfónico.
Los compuestos VIII, X y XIII se pueden preparar siguiendo el mismo método general descrito arriba para preparar compuestos de fórmula I pero partiendo de compuestos II que contengan un grupo -SR3, -SOCH3 ó -H, respectivamente, en lugar de -SO2R3. Los derivados X también se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula VIII donde R3 = CH3 por oxidación con un agente oxidante adecuado.
Algunos compuestos de fórmula I pueden obtenerse también por interconversión a partir de otro compuesto de fórmula I, en una o varias etapas, utilizando reacciones habituales en química orgánica.
Así, por ejemplo, puede transformarse un sustituyente R1 en otro grupo R-l , generando de este modo nuevos compuestos de fórmula I.
Muchos de los compuestos de fórmula I donde R1 es distinto de hidrógeno se pueden preparar a partir del correspondiente compuesto I donde R-i representa hidrógeno mediante reacciones convencionales, ampliamente utilizadas en química orgánica. Los compuestos de fórmula I donde R-| es halógeno se pueden preparar a partir del correspondiente compuesto I donde R1 representa hidrógeno mediante tratamiento con un agente halogenante adecuado como una N-halosuccinimida ó Br2 cuando X=N, y mediante tratamiento con una base fuerte como butil litio para generar un anión y posterior reacción con un agente halogenante adecuado como una N- halosuccinimida cuando Y = N. Otros ejemplos de transformaciones incluyen: el tratamiento de un compuesto de fórmula I donde Y=N con una base fuerte como butil litio para generar un anión preferentemente en posición 2 del imidazol, y posterior reacción con un reactivo electrófilo tal como un agente alquilante adecuado, por ejemplo ioduro de metilo, un agente acilante adecuado (para dar un compuesto I donde R-i = -COCH3 tosilcianuro (para dar un compuesto I donde R1 = ciano) o dimetilformamida (para dar un compuesto I donde R1 = CHO); la acilación por tratamiento con un cloruro de acetilo en presencia de una base como trietilamina para dar un compuesto I donde R1 = -COCH3; la nitración mediante tratamiento con un reactivo de nitración adecuado como HNO3/H2SO4; la transformación en un grupo -CHO ó -COOR4 mediante tratamiento con formaldehido para dar el derivado hidroximetilado (-CH2OH) y posterior oxidación de éste para dar un aldehido o un éster. Otras transformaciones entre sustituyentes R1 incluyen: la transformación de un halógeno en una variedad de sustituyentes por tratamiento con una base como butil litio para dar un anión que reaccionará con reactivos electrófilos adecuados como los descritos anteriormente; la transformación de un átomo de halógeno, por ejemplo cloro, en un átomo de hidrógeno por hidrogenación en presencia de un catalizador como Pd/C en el seno de un disolvente adecuado como un alcohol; la hidrólisis de un grupo éster en las condiciones habituales, por ejemplo por tratamiento con una base, para dar un grupo carboxi, el cual puede eliminarse por descarboxilación mediante tratamiento con un ácido como H2SO4 a reflujo; la transformación de un grupo -CHO en un grupo ciano por tratamiento con ácido hidroxilamino-O- sulfónico a reflujo.
Asimismo, pueden prepararse nuevos compuestos de fórmula I mediante transformaciones entre los sustituyentes del grupo R2. Como ejemplos de estas transformaciones podemos citar las siguientes: la reducción de un grupo nitro para dar un grupo amino, por ejemplo por hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado como Pd/C o bien por tratamiento con un agente reductor adecuado como SnCl2; la reacción de un grupo amino con un haluro de sulfonilo (HalSθ2Rs) para dar la correspondiente sulfonamida (-NR4SO2R5); la acilación de un grupo amino mediante tratamiento con un reactivo acilante adecuado como un haluro de ácido o un anhídrido; la alquilación de grupo amino por tratamiento por ejemplo con un agente alquilante adecuado; la aminación reductiva de un grupo amino con una cetona para dar un grupo alquil- o dialquilamino; la hidrogenolisis de una mono- o di- bencilamina por hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado como Pd/C, para dar la correspondiente amina; la transformación de un átomo de hidrógeno en un haluro de sulfonilo, por ejemplo cloruro de sulfonilo (-SO2CI), por tratamiento con un ácido halosulfónico, por ejemplo ácido clorosulfónico, y posterior reacción del grupo halosulfonilo resultante con una amina (NHR4R6) para dar la correspondiente sulfonamida (-SO2NR4R6); la transformación de un grupo amino en un haluro de sulfonilo (-Sθ2Hal), por tratamiento con SO2 en presencia de CuCl2, el cual se transforma en una sulfonamida (-SO2NR4R6) por tratamiento con la correspondiente amina NHR4R6; la oxidación de un grupo tioéter con un agente oxidante adecuado para dar un grupo -SOR5 ó
-SO2R5.
Este tipo de reacciones están ampliamente descritas en la literatura y se llevan a cabo en las condiciones standard utilizadas en química orgánica para este tipo de transformaciones. Algunas se hallan ilustradas en los ejemplos.
Todas estas reacciones de interconversión entre sustituyentes pueden realizarse tanto sobre los compuestos finales como sobre cualquiera de sus intermedios de síntesis.
Los aldehidos de fórmula IV y VI y las aminas de fórmula V, Vil y XII son comerciales, están ampliamente descritos en la literatura o se pueden preparar por métodos análogos a los descritos a partir de productos de partida comerciales. Por ejemplo, se puede preparar un aldehido de fórmula IV o VI a partir del correspondiente ácido carboxílico en una secuencia que comprende la transformación en un éster, por ejemplo de etilo, en las condiciones habituales de formación de esteres, posterior reducción del éster al alcohol con un agente reductor de esteres adecuado tal como el hidruro de aluminio y litio, y finalmente oxidación del alcohol al aldehido con un agente oxidante adecuado tal como el dimetilsulfóxido/cloruro de oxalilo.
Las sales de los compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante métodos convencionales por tratamiento por ejemplo con un ácido como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido oxálico o ácido metansulfónico. Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la presente invención actúan inhibiendo el enzima ciclooxigenasa-2 (COX-2). Por ello, son útiles para el tratamiento o prevención de la inflamación, dolor y/o fiebre asociados a un amplio espectro de enfermedades o patologías, que incluyen entre otras: fiebre reumática; síntomas asociados a la gripe u otras infecciones víricas; resfriado común; dolores lumbares y cervicales; dismenorrea; dolor de cabeza; dolor de muelas; miositis; neuralgia; sinovitis; bursitis; artritis, incluyendo artritis reumatoidea y artritis juvenil; enfermedades degenerativas de las articulaciones, incluyendo osteoartritis; gota y espondilitis anquilosante; lupus eritematoso; tendinitis; esguinces, torceduras y otras lesiones similares, como las producidas durante la práctica deportiva; dolor derivado de intervenciones quirúrgicas o dentales; y dolor asociado a cáncer. También son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel, incluyendo psoriasis, eczema, quemaduras y dermatitis.
Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles también en el tratamiento de otras patologías mediadas por la COX-2. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I pueden inhibir la proliferación celular y pueden ser útiles por tanto en el tratamiento o prevención del cáncer, especialmente de los cánceres que produzcan prostaglandinas o que expresen ciclooxigenasa. Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento por ejemplo del cáncer de hígado, vejiga, páncreas, ovario, próstata, cuello del útero, pulmón, mama y de la piel, y muy especialmente cánceres gastrointestinales como el cáncer de colon.
Los compuestos de la presente invención también pueden inhibir la contracción de la musculatura lisa inducida por prostanoides y así pueden ser útiles en el tratamiento de la dismenorrea, parto prematuro, asma y bronquitis. Otras aplicaciones de los compuestos de fórmula I incluyen el tratamiento o prevención de infartos cerebrales, epilepsia, y enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer y la demencia.
Asimismo, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para tratar la inflamación en enfermedades como enfermedades vasculares, migraña, periarteritis nudosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodermia, diabetes de tipo I, miastenia gravis, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, hipersensibilidad, conjuntivitis, gingivitis e isquemia miocárdica.
Debido a su selectividad por la ciclooxigenasa-2, los compuestos de la presente invención son útiles como alternativa a los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), especialmente en aquellos casos en que los AINEs puedan estar contraindicados.
De acuerdo con la actividad de los productos aquí descritos, la presente invención se refiere también a composiciones que contienen un compuesto de la presente invención, junto con un excipiente u otros agentes auxiliares en caso necesario. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en forma de cualquier formulación farmacéutica, la naturaleza de la cual, como es bien sabido, dependerá de la vía de administración y de la naturaleza de la patología a tratar.
De acuerdo con la presente invención, las composiciones sólidas para la administración oral incluyen comprimidos, polvos para suspensiones extemporáneas, granulados y cápsulas. En los comprimidos, el principio activo se mezcla al menos con un diluyente inerte tal como lactosa, almidón, manitol, celulosa microcristalina o fosfato calcico; con un agente aglutinante como por ejemplo almidón, gelatina, celulosa microcristalina o polivinilpirrolidona; y con un agente lubricante, como por ejemplo estearato magnésico, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden ser recubiertos mediante técnicas conocidas con el objeto de retrasar su desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y así conseguir una acción sostenida durante un mayor período de tiempo. Recubrimientos gástricos o entéricos pueden ser realizados con azúcar, gelatina, hidroxipropilcelulosa, resinas acrílicas, etc. Comprimidos de liberación sostenida podrían también ser obtenidos utilizando un excipiente que produzca osmosis regresiva, tal como sucede con los polímeros del ácido galacturónico. Pueden también presentarse preparados para uso oral como cápsulas duras de material absorbible, como por ejemplo de gelatina, en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte y agentes lubricantes, o materiales pastosos, como glicéridos saturados etoxilados, que podrían también presentar liberación controlada. También es posible la realización de cápsulas de gelatina blanda, en las que el principio activo se mezcla con agua o con medio oleoso, por ejemplo aceite de coco, parafina líquida, o aceite de oliva.
Se pueden obtener polvos y granulados para la preparación de suspensiones mediante la adición de agua, mezclando el principio activo con agentes dispersantes o humectantes; suspensantes, como la carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidina, goma tragacanto, goma xantan, goma arábica, y uno o más conservantes, como el p-hidroxibeπzoato de metilo o de propilo. También pueden añadirse otros excipientes, por ejemplo edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Como formas líquidas para la administración oral se pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados, tales como agua destilada, etanol, sorbitol, glicerol o propilenglicoles. Dichas composiciones pueden también contener coadyuvantes como agentes humectantes, suspensantes, edulcorantes, aromatizantes, conservantes y reguladores de pH.
Preparaciones inyectables, de acuerdo con la presente invención, para la administración parenteral, comprenden soluciones estériles acuosas o no acuosas, suspensiones o emulsiones, en un solvente o diluyente no tóxico adecuado. Ejemplos de solventes acuosos o medios suspensantes son el agua destilada para inyección, la solución Ringer y la solución isotónica de cloruro sódico. Como solventes no acuosos o medios suspensantes se pueden utilizar el propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales como el aceite de oliva, o alcoholes como el etanol. Estas composiciones pueden también contener coadyuvantes, como humectantes, conservantes, emulsionantes y dispersantes. Podrían ser esterilizadas por cualquiera de los métodos conocidos o preparadas como composiciones sólidas estériles que serán disueltas en agua o cualquier otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso. También es posible partir de materias primas estériles y mantenerlas en estas condiciones durante todo el proceso de fabricación.
Las dosis y el régimen de dosis dependerán de la naturaleza y gravedad de la enfermedad a tratar, de la edad y peso corporal del paciente, así como de la vía de administración. En general, la dosis diaria para un adulto estará entre 1 y 1000 mg al día, que puede administrarse dividida en una o varias tomas. Sin embargo, en casos especiales pueden ser necesarias dosis fuera de estos márgenes. Un experto en la materia podrá fácilmente determinar la dosis adecuada para cada situación.
A continuación se citan algunos ejemplos de formulaciones representativas para comprimidos, cápsulas y preparaciones inyectables. Pueden ser preparados mediante procedimientos convencionales y son útiles para inhibir la ciclooxigenasa-2.
Comprimidos
Compuesto de fórmula 1 100 mg
Fosfato calcico d ¡básico 125 mg
Almidón glicolato sódico 10 mg
Talco 12.5 mg
Estearato magnésico 2.5 mg
250.0 mg
Cápsulas de gelatina dura
Compuesto de fórmula I 100 mg
Lactosa 197 mg Estearato magnésico 3 mg
300 mg Inyectable
Compuesto de fórmula I 100 mg
Alcohol bencílico 0.05 m L Propilénglicol 1 mL
Agua c.s.p. 5 m L
La actividad de los compuestos de la presente invención se puede determinar utilizando los siguientes tests:
Inhibición de la actividad ciclooxigenasa-1 (COX-1) y ciclooxigenasa-2 (CQX-2) en sangre humana
Se utiliza sangre humana heparinizada procedente de voluntarios sanos que no hayan consumido antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) una semana antes, ni alcohol ni xantinas 24 h antes de la extracción. La sangre se separa en dos grupos; uno de ellos se utilizará para determinar la actividad COX-1 y el otro para la COX-2. En cada caso el protocolo a seguir será diferente.
Para la COX-1 se utilizan tubos de 12 mL. En cada uno de ellos se pipetean 5 μL del compuesto a ensayar (solución en DMSO; por duplicado) más dos tubos para los blancos y dos para los controles en los que se pipetean 5 μL de DMSO. A continuación, se añade a cada tubo 1 mL de sangre y se agitan. Los tubos se ponen en un baño termostatizado a 37 °C durante 5 h. A continuación, se añade a cada tubo, excepto a los blancos, 5 μL de ionóforo A23187 5 mM y se incuban 30 min más a 37 ° C. Transcurrido este tiempo, se coloca los tubos en hielo y se les añade 100 μL de una solución 100 mM de
EGTA para parar la reacción. A cada uno se le añade 2.5 mL de metanol para alcanzar una concentración final del 70%. Los tubos se agitan y se congelan a - 70 °C hasta su uso. Para determinar la actividad COX-1 se miden los niveles de tromboxano B2 en las muestras. La sangre se descongela y se centrifuga a 2000 g durante 10 min a 4 °C. Del sobrenadante se toma 1 mL que se evapora en nitrógeno hasta su completa sequedad. El precipitado resultante se redisuelve en 1 mL de suero fisiológico y los niveles de tromboxano B2 en estas muestras se determinan mediante un kit (Kit Thromboxane B2, Biotrak EIA system RPN220 Amershan), siguiendo las instrucciones del fabricante.
Para la COX-2 se preparan tubos de 3 mL por duplicado con 5 μL del compuesto a ensayar (solución en DMSO) y 5 μL de vehículo en el caso de los blancos y de los controles. En cada uno de ellos se pipetean además 5 μL de una solución en DMSO de concentración 2 mg/mL de aspirina (para inhibir la actividad COX-1). En todos ios tubos excepto en los blancos se pipetean 5 μL de LPS (para inducir la actividad COX-2). Por último, se añade a cada tubo 1 mL de la sangre heparinizada, se agitan y se colocan en un baño termostatizado a 37 °C durante 24 h. A continuación, se centrifugan a 2000 g durante 10 min a 4 °C, se recoge el plasma resultante y se congela a -70 °C hasta su uso. Para determinar la actividad COX-2 se miden los niveles de prostaglandina E2 en las muestras. Se descongela el plasma congelado a -70°C y se determina los niveles de prostaglandina E2 en estas muestras mediante un kit (Kit Prostaglandin E2, Biotrak EIA system RPN222 Amershan), siguiendo las instrucciones del fabricante.
Los resultados obtenidos con compuestos representativos de la presente invención se muestran en la siguiente tabla, donde se recoge el % de inhibición de la actividad COX-1 y COX-2 a una concentración 10 o 1 μM de compuesto ensayado, según se indica.
% inhibición
Compuesto COX-1 COX-2 COX-2
(n° ejemplo) (10 μM) (10 μM) (i μML
3 8.3 86.5
4 37.8 100 89
4(1) 34 100 -
4(3) 47.9 96 82.6
4(8) 47.5 100 75J 4(11) 39.7 100 58.4
4(16) 42.5 100
4(17) 22.7 86.3 65
4(22) 72.1 100 100
5 33.8 100 85.2
7 60.1 100 85.6
10 52.7 100 74.0
12 70.6 100 83.6
13(3) 71.3 100 76.1
13(4) _ 100
Los resultados de la tabla anterior muestran que los compuestos de fórmula I son inhibidores de la COX-2 potentes y selectivos.
Los siguientes ejemplos ilustran, pero no limitan, el ámbito de la presente invención. Las siguientes abreviaturas se han utilizado en los ejemplos:
AcoEt: acetato de etilo
Ac20: anhídrido acético
AcONa: acetato sódico BuLi: butil litio
DME: dimetoxietano
DMSO: dimetilsulfóxido
EtOH: etanol
Et2O: éter dietílico MeOH: metanol
NEt3: trietilamina
THF: tetrahidrofurano
Ejemplo de referencia 1 4-Metilsulfonilbenzaldehido
En un matraz se introducen 5 g (33 mmol) de 4-metiltiobenzaldehido y se disuelven en 132 mL de CH2CI2. Se enfría a 0 °C y se añaden 20.61 g (66 mmol) de ácido m-cloroperbenzoico. La mezcla se agita durante 3 h a temperatura ambiente y se vierte sobre CHCI3. Se lava con solución saturada de NaHCO3, se seca sobre MgSO4 y se elimina el disolvente, obteniéndose un crudo que se cromatografía sobre sílica-gel, usando como eluyente mezclas de AcOEt- hexano de polaridad creciente. Se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (3.96 g, 65 %). P. f.: 157-159 °C; 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3J0 (s, 3 H), 8.09 (m, 4 H),
10.14 (s, 1 H).
Ejemplo de referencia 2 4-Metilsulfonilanilina
En un matraz se introducen 67 mg de Na2W0 , 8 gotas de ácido acético y 19 mL de H20 y se calienta a 65 °C. Se añaden 19 mL (153 mmol) de 4- metiltioanilina y después, gota a gota, 34.5 mL (337 mmol) de H2O2. Se agita a 65 °C durante 1.5 h y una vez frío se añaden 800 mL de HCI 1N y 500 mL de CHCI3. Se separan las fases y la acuosa se lava con más CHCI3. La fase acuosa se basifica con NaOH 25% y se extrae con CHCI3. La fase orgánica se lava con solución saturada de NaCI y se seca sobre MgSO4. Se elimina el disolvente, obteniéndose el producto en forma de un sólido blanco (19.80 g, 75
%)• P. f.: 134 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.97 (s, 3 H), 4.04 (s, 2 H), 6.66
(d, J = 9 Hz, 2 H), 7.56 (d, J = 9 Hz, 2 H).
Ejemplo de referencia 3 4-Metilsulfinilanilina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 1 , pero partiendo de 4-metiltioanilina y utilizando 1 equivalente de ácido m-cloroperbenzoico, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 80 %).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3 5 TMS): 2.68 (s, 3 H), 4.02 (s, 2 H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz,
2 H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2 H). Ejemplo de referencia 4
1-(4-Fluorofenil)-5-(4-metilsulfanilfenil)imidazol 2 O a) N-(4-Metilsulfanilbenziliden)-4-fluoroanilina
Una mezcla de 10.0 g (90 mmol) de 4-fluoroanilina, 16.5 g (90 mmol) de 4-metiltiobenzaldehido y 500 mL de benceno se calienta a reflujo en un Dean- Stark durante 2 días. Se elimina el disolvente y el crudo obtenido se utiliza directamente en la siguiente reacción.
Una muestra se recristaliza de Et20 para dar el compuesto analíticamente puro. P. f.: 93 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.54 (s, 3 H), 7.07 (m, 2 H), 7.20
(m, 2 H), 7.31 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.79 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8.38 (s, 1 H). b) Compuesto titular
En un matraz se introducen 6 g (24.5 mmol) del crudo anterior, 3.87 g
(24.5 mmol) de benzotriazolilmetilisocianuro y 98 mL de DMSO y se añaden
5.49 g (49 mmol) de tert-butóxido potásico. Se calienta a 75 °C y una vez frío se añade Et2O y se lava con H2O. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se elimina el disolvente, obteniéndose un crudo que se cromatografía sobre sílica- gel, usando como eluyente mezclas de AcOEt-hexano de polaridad creciente.
Se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (4.06 g, 58 %).
P. f.: 96-99 °C; 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.46 (s, 3 H), 7.0-7.3 (m, 9 H), 7.67 (s, 1 H); Anal (C16H13FN2S.0.5H2O) C, H, N, S.
Ejemplo de referencia 5 1-Fenil-5-(4-metilsulfanilfenil)imidazol
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 4, pero utilizando anilina en lugar de 4-fluoroanilina, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 56 %).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.46 (s, 3 H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.12 (d, J
= 8.5 Hz, 2 H), 7.19 (m, 2 H), 7.25 (s, 1 H), 7.41 (m, 3 H), 7.69 (s, 1 H).
Ejemplo de referencia 6 1-(4-Metilfenil)-5-(4-metilsulfanilfenil)imidazol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 4, pero utilizando 4-metilanilina en lugar de 4-fluoroanilina, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 61
%)•
1 H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.39 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 7.06 (m, 6 H), 7.18
(m, 3 H), 7.65 (s, 1 H). Ejemplo de referencia 7
2-Cloro-1-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfanilfenil)imidazol
En un matraz se introducen 0.35 mL (2.5 mmol) de diisopropilamina y 8.5 mL de THF y se enfría a -20 °C. Se añaden 1.57 mL (2.5 mmol) de BuLi 1.6 M en hexano y tras agitar durante 10 min, se adicionan 0.56 g (2 mmol) del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 4 en 14 mL de THF. Se agita durante 30 min y se añaden 0.78 g (5.8 mmol) de N-clorosuccinimida en 8 mL de THF. Se agita durante 30 min a -20 °C y durante 1.5 h a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente y el residuo se disuelve en una mezcla AcOEt-H2O. Se separan las fases y la acuosa se extrae con AcOEt. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se elimina el disolvente, obteniéndose un crudo que se cromatografía sobre sílica-gel, usando como eluyente mezclas de AcOEt-hexano de polaridad creciente. Se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (0.23 g, 37 %). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 o TMS): 2.43 (s, 3 H), 6.9-7.2 (m, 8 H), 7.67 (s, 1 H). Ejemplo de referencia 8
1-(4-Fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsulfanilfenil)imidazol
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 7, pero utilizando ioduro de metilo en lugar de N-clorosuccinimida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 30 %).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.29 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz,
2 H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.13 (m, 5 H).
Ejemplo de referencia 9 1-(4-Fluorofenil)-2-hidroximetil-5-(4-metilsulfonilfenil)imidazol Una mezcla de 2.0 g (6.3 mmol) del compuesto obtenido en el ejemplo 2 y 10 mL de CH2O 40 % en H2O se calienta a 130 °C durante 72 h. Se elimina el disolvente y el residuo se disuelve en una mezcla AcOEt-H20. Se separan las 2 o fases y la acuosa se extrae con AcOEt. La fase orgánica se seca sobre MgS04 y se elimina el disolvente, obteniéndose un crudo que se cromatografía sobre sílica-gel, usando como eluyente mezclas de AcOEt-hexano de polaridad creciente. Se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (0.94 g, 43 %).
P. f.: 211-212 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 + CD3OD δ TMS): 3.07 (s, 3 H), 3.8 (s, 1 H + H2O), 4.45 (s, 2 H), 7.2 (m, 7 H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) ; Anal (C17H15FN2O3S) C, H, N, S.
Ejemplo de referencia 10 2-Bromo-1-(4-fiuorofenil)-5-(4-metilsulfanilfenil)imidazol
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 7, pero utilizando N-bromosuccinimida en lugar de N- clorosuccinimida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 40 %). 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.43 (s, 3 H), 6.9-7.2 (m, 9 H).
Ejemplo de referencia 11 2-Cloro-1-fenil-5-(4-metilsulfan¡lfeniI)imidazol
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 7, pero partiendo del producto obtenido en el ejemplo de referencia 5, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto:
56 %).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.43 (s, 3 H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.08 (d, J
= 8.5 Hz, 2 H), 7.16 (s, 1 H), 7.22 (m, 2 H), 7.41 (m, 3 H).
Ejemplo de referencia 12 2-Cloro-1-(4-metilfenil)-5-(4-metilsulfanilfenil)imidazol
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 7, pero partiendo del producto obtenido en el ejemplo de referencia 6, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 61 %). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.41 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 7.0-7.2 (m, 9 H).
Ejemplo de referencia 13 3-Fluoro-4-metilbenzaldehido a) 3-Fluoro-4-metilbenzoato de etilo
Una mezcla de 1 g (6.5 mmol) de ácido 3-fluoro-4-metilbenzoico y 4 mL de SOCI2 se calienta a reflujo bajo atmósfera de argón durante 2 h. Se elimina el disolvente y el residuo se trata con una mezcla de 0.64 mL de NEt3 y 20 mL de EtOH durante 1 h a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente y el residuo se reparte entre CH2CI2 y H2O. Se separan las fases y la acuosa se extrae con CH2CI2. Las fases orgánicas juntas se secan y se obtiene un residuo aceitoso que se utiliza en la siguiente etapa (100%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 1.38 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 4.37 (q, J =
7 Hz, 2 H), 7.25 (m, 1 H), 7.62 (d, JH-F = 9.4 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1 H). b) 3-Fluoro-4-metilfenilmetanol
Sobre una mezcla de 0J76 g (4.6 mmol) de LiAIH4 y 14 mL de Et2O se añaden, a 0 °C y bajo atmósfera de argón, 0.5 g (4.6 mmol) del producto anterior disueltos en 28 mL de Et2O y se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se añade sucesivamente 0.28 mL de H20, 0.6 mL de THF, 0.29 mL de NaOH al 15 %, 0.8 mL de H2O y Na2SO4. Tras agitar 10 min se filtra lavando con Et2O y se concentra, obteniéndose 0.3 g de un crudo que se utiliza directamente en la siguiente etapa (93%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.1 (s ancho, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 4.62 (s, 2 H),
7.0 (m, 3 H). c) Compuesto titular
Sobre una mezcla de 0.21 mL (2.3 mmol) de cloruro de oxalilo y 3 mL de CH2CI2 se añaden, a -78 °C y bajo atmósfera de argón, una mezcla de 0.36 m L (4.7 mmol) de DMSO y 0.7 mL de CH2CI2 y se agita durante 5 min. Se adiciona, gota a gota, una mezcla de 0.3 g (2Λ mmol) del producto anterior en 0.6 mL de una mezcla 1:1 de DMSO: CH2CI2. Se agita 30 min a -78 °C y se añaden 2.6 mL (19 mmol) de NEt3. Se agita durante 10 min a -78 °C y se deja llegar a temperatura ambiente. Se vierte sobre CH2CI2 y H20 y se separan las fases. La acuosa se extrae con CH2CI2 y las fases orgánicas juntas se secan, obtieniéndose el producto en forma de un aceite (0.30 g, 100%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.66 (s, 3 H), 7.29 (m, 1 H), 7.44 (d, JH-F = 9.4 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 9.87 (s, 1 H).
El método que se describe en el ejemplo de referencia 13 es de aplicación general y se puede utilizar para preparar aquellos aldehidos necesarios para la preparación de los compuestos de fórmula I que no son comerciales. Los siguientes aldehidos se prepararon de forma análoga al ejemplo de referencia 13, pero partiendo de un ácido carboxílico adecuado. 13(1 ) 6-Metilpirid¡l-3-carboxaldehido 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.66 (s, 3 H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.06 (d, J =
8 Hz, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 10.06 (s, 1 H). 13(2) 6-Cloropirid¡l-3-carboxaldehido
1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 7.51 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 8 Hz, 1 H),
8.87 (s, 1 H), 10.10 (s, 1 H). 13(3) 2,6-Dicloropiridil-3-carboxaldehido
1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 7.43 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 8 Hz, 1 H),
10.35 (s, 1 H).
13(4) 5,6-Dicloropiridil-3-carboxaldehido
1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 8.21 (d, J = 1 Hz, 1 H), 8.74 (d, J = 1 Hz, 1 H), 10.05 (s, 1 H).
13(5) 3-Metoxi-4-metilbenzaldehido
1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.29(s, 3 H), 3.89(s, 3 H), 7.3 (m, 3H), 9.92 (s,
1 H).
13(6) 4-Cloro-3-metilbenzaldehido 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 o TMS): 2.44 (s, 3 H), 7.50 (m, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.74
(m, 1 H), 9.95 (s, 1 H).
13(7) 4-Etilsulfanilbenzaldehido
1 H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 1.39 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 3.05 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 9.91 (s, 1 H). Ejemplo 1 5-(4-Fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol a) N-(4-Fluorobenziliden)-4-metilsulfonilanilina
Una mezcla de 19.60 g (115 mmol) de 4-metilsulfonilanilina, 12.19 m L (115 mmol) de 4-fluorobenzaldehido y 590 mL de tolueno se calienta a reflujo en un Dean-Stark durante 2 días. Se elimina el disolvente y el crudo obtenido se utiliza directamente en la siguiente reacción.
Una muestra se recristaliza de Et20 para dar el compuesto analíticamente puro. P. f.: 142 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3.08 (s, 3 H), 7.20 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.98 (m, 4 H), 8.38 (s, 1 H). b) Compuesto titular
Una mezcla de 31.8 g (115 mmol) de N-(4-fluorobenziliden)-4- metilsulfonilanilina (obtenida en el apartado anterior), 33.4 g (172 mmol) de tosilmetilisocianuro, 31.7 g (229 mmol) de K2CO3, 795 mL de MeOH y 340 mL de DME se calienta a reflujo durante 2 h. Se elimina el disolvente y el residuo se redisuelve en una mezcla CH2CI2/NaCI sat y se separan las fases. La acuosa se extrae con CH2CI2 y las fases orgánicas juntas se secan sobre MgSO4 y se concentran. Se obtiene un crudo que se lava con Et2O varias veces para dar 29.0 g de un sólido cremoso. Finalmente se recristaliza con AcOEt/hexano (120/25 mL). Se obtienen 27.2 g del producto en forma de un sólido cremoso (75 %). P. f.: 151-155 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3.10 (s, 3 H), 7.05 (m, 2 H),
7.13 (m, 2 H), 7.26 (s, 1 H), 7.36 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 9 Hz,
2 H); Anal (C16H13FN2θ2S) C, H, N, S. Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga al ejemplo
1, pero partiendo de un aldehido adecuado:
1(1) 5-(4-Metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 81 %).
P. f: 156 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.35 (s, 3 H), 3.10 (s, 3 H), 7.01
(d, J = 8 Hz, 2 H), 7.11 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.26 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); Anal (C17H16N202S) C, H, N, S.
1(2) 5-(2,4-Difluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto. 77 %). P. f.: 119 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3.09 (s, 3 H), 7.25 (m, 3 H), 7.30
(s, 1 H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.81 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); Anal (C16H12F2N202S) C, H, N, S.
1(3) 5-Fenil-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 74%). P. f.: 164 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3.09 (s, 3 H), 7.29 (m, 6 H), 7.37
(d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); Anal
(C16H14N2O2S.0.5H2O) C, H, N, S.
1(4) 5-(3,4-Diclorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 81%).
P. f.: 176 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3.11 (s, 3 H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.33 (m, 3 H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); Anal (C16H12CI2N2O2S) C, H, N, S.
1(5) 1-(4-Metilsulfonilfenil)-5-(4-metoxifenil)imidazol (rto: 57 %). P. f: 185-187 °C; 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3.09 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H),
6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); Anal (C17H16N2O3S) C, H, N, S. 1(6) 5-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 79 %). P. f.: 166 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3J0 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 6.82
(m, 3 H), 7.23 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C17H15FN2O3S.0.5H2O) C, H, N, S. 1(7) 5-(3-Fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 81 %).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3.11 (s, 3 H), 6.87 (m, 2 H), 7.02 (m, 1 H), 7.24
(m, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C16H13FN2O2S) C, H, N, S.
1(8) 5-(3-Fluoro-4-metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 51 %). P. f.: 147 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.27 (s, 3 H), 3.11 (s, 3 H), 6.76
(m, 2 H), 7.H (m, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 8.05
(d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C17H15FN2O2S) C, H, N, S.
1(9) 5-(2-Fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto. 78 %).
P. f.: 188-189 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3.11 (s, 3 H), 7.00 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 7.32 (m, 5 H), 7.81 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); Anal (C16H13FN2O2S.0.25H2O) C, H, N, S. 1(10) 1-(4-Metilsulfonilfenil)-5-(4-trifluorometoxifenil)imidazol (rto: 75 %).
P. f.: 141-142 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3.11 (s, 3 H), 7.16 (s, 4 H),
7.30 (s, 1 H), 7.38 (d, J = 8.5Hz, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C17H13F3N2O3S) C, H, N, S. 1(11) 5-(6-Metil-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 73 %).
P. f.: 188-193 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.55 (s, 3 H), 3.10 (s, 3 H),
7.11 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.32 (s, 1 H); Anal (C16H15N3O2S.0.25H2O) C, H, N, S. 1(12) 5-(2-Fluoro-4-metoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 62 %).
P. f.: 183-184 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3.08 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H),
6.58 (dd, JH-F= 11.7 Hz, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.72 (dd, J = 8.5 Hz, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.15 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 2 H); Anal (C17H15FN2O3S.0.25H2O) C, H, N, S. 1(13) 5-(3-Cloro-4-metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 74 %).
P. f.: 173-174 °C; 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.33 (s, 3 H), 3.10 (s, 3 H),
6.77 (m, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 7.24 (m, 2 H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C17H15CIN2O2S.0.25H2O) C, H, N, S. 1(14) 5-(4-Metil-3-metoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 54 %). P. f.: 174-175 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.24 (s, 3 H), 3.14 (s, 3 H),
3.70 (s, 3 H), 6.60 (m, 2 H), 7.09 (m, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2 H),
7.79 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C18H18N2O3S.0.5H2O) C, H, N, S. 1(15) 5-(4-Clorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 88 %).
P. f.: 192-193 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3.11 (s, 3 H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.26 (m, 3 H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C16H13CIN2O2S.0.75H2O) C, H, N, S. 1(16) 5-(6-Cioro-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 69 %). P. f.: 191-192 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3.11 (s, 3 H), 7.3 (m, 5 H),
7.80 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.21 (m, 1 H); Anal (C15H12CIN3O2S.0.5H2O) C, H, N, S. 1(17) 5-(2,6-Dicloro-3-piridil)-1-(4-metilsulfoniIfenil)imidazol (rto: 30 %, se obtiene junto al producto 1(18) al hacer la reacción partiendo del 2,6- dicloropiridil-3-carboxaldehido).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3.08 (s, 3 H), 7.3 (m, 4 H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C15HHCI2N3O2S) C, H, N, S. 1(18) 5-(2-Cloro-6-metoxi-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 30%). P. f.: 192-198 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3.11 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H),
7.3 (m, 4 H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 2 H). 1(19) 5-(5,6-Dicloro-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 52 %). P. f.: 192-198 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3.11 (s, 3 H), 7.3 (m, 3 H),
7.60 (m, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 8.00 (m, 1 H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal
(dgHuCIzNaOzS) C, H, N, S.
1(20) 1-(4-Metilsulfonilfenil)-5-(4-propoxifenil)imidazol (rto: 60 %).
P. f.: 167-169 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.79 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.10 (s, 3 H), 3.90 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 2 H),
7.02 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.95
(d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C19H2oN2O3S.0.5H2θ) C, H, N, S.
1(21) 5-(3,5-Dietoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 60%).
P. f.: 100-101 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 6 H), 3.08 (s, 3 H), 3.89 (q, J = 7.5 Hz, 4 H), 6.23 (m, 2 H), 6.39 (m, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.39
(d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal
(C2oH22N2O4S.0.75H2O) C, H, N, S.
1(22) 5-(4-Etoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 58%).
P. f.: 165 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 1.41 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 3.09 (s, 3 H), 4.0 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.21
(s, 1 H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal
(C18H18N2O3S.0.25H2O) C, H, N, S.
1(23) 1-(4-Metilsulfonilfenil)-5-(4-nitrofenil)imidazol (rto: 84 %).
P. f.: 190-194 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3.09 (s, 3 H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.52 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C16H13N3O4S.0.25H2O) C, H, N, S. 1(24) 5-(4-Metilsulfanilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 89 %). P. f.: 153-155 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.47 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.26 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); Anal (C17H16N2θ2S2.0.5H2O) C, H, N, S.
1(25) 5-(4-Etilsulfanilfenil)-1-(4-metilsulfoniIfenil)imidazol (rto: 57 %).
P. f.: 181-185 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.95
(q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.11 (s, 3 H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.24 (m, 3 H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.76 (m, 1 H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C18H18N2O2S2) C, H, N, S.
1(26) 5-(4-Dimetilaminofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 50 %). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.96 (s, 6 H), 3.09 (s, 3 H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz,
2 H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2 H). Ejemplo 2
1-(4-Fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 , pero partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 1 y de 4- fluoroanilina, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 70 %).
P. f.: 133-134 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3.05 (s, 3 H), 7.20 (m, 4 H),
7.31 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.41 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 9 Hz, 2 H); Anal
(C16H13FN2θ2S) C, H, N, S.
Ejemplo 3 5-(4-Fluorofenil)-4-metil-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 , pero utilizando α-tosiletilisocianuro en lugar de tosilmetilisocianuro, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 45 %).
P. f.: 143-143 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.31 (s, 3 H), 3.08 (s, 3 H), 7.05 (m, 4 H), 7.27 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 9 Hz, 2 H); Anal
(C17H15FN2O2S.0.25H2O) C, H, N, S. Ejemplo 4 4-Cloro-5-(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
Una mezcla de 27.2 g (86 mmol) de 5-(4-fluorofenil)-1-(4- metilsulfonilfenil)imidazol (obtenido en el ejemplo 1), 12.05 g (90 mmol) de N- clorosuccinimida y 81 mL de CHCI3 se calienta a reflujo durante 18 h. Se elimina el disolvente y el residuo se redisuelve en CH2CI2 y se lava con HCI 1 N y a continuación con NaOH 1 N y NaCI saturada. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra. Se obtiene un crudo que se lava con Et2O varias veces para dar 26.2 g de un sólido cremoso, que se cromatografía sobre sílica- gel, usando como eluyente mezclas de AcOEt-hexano de polaridad creciente. Se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (24.0 g, 80 %). P. f.: 167 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3.13 (s, 3 H), 7.12 (m, 2 H), 7.20
(m, 2 H), 7.32 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 9 Hz, 2 H); Anal (C16H12CIFN202S) C, H, N, S.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga al ejemplo 4, pero partiendo del correspondiente imidazol:
4(1) 4-Cloro-5-(4-metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 90 %). A partir del ejemplo 1(1). P. f.: 182 °C; H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.36 (s, 3 H), 3.08 (s, 3 H), 7.07
(d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); Anal (C17H15CIN2O2S.0.25H2θ) C, H, N, S. 4(2) 4-Cloro-5-(2,4-difluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 45%). A partir del ejemplo 1(2). P. f.: 183-184 °C; 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3.08 (s, 3 H), 6.79 (m, 1 H),
7.00 (m, 1 H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.40 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); Anal (C16H11CIF2N202S) C, H, N, S. 4(3) 4-Cloro-5-fenil-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 51 %). A partir del ejemplo 1(3). P. f.: 145-146 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3.08 (s, 3 H), 7.1-7.4 (m, 7 H), 7.66 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); Anal (C16H13CIN2O2S.0.25H2O) C, H, N, S.
4(4) 4-Cloro-5-(3,4-diclorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazoi (rto: 74%). A partir del ejemplo 1(4).
P. f.: 156-157 °C; 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3.10 (s, 3 H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.37 (m, 2 H), 7.68 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); Anal (deHuCIsN^S) C, H, N, S.
4(5) 4-Cloro-1-(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-metoxifenil)imidazol (rto: 63%). A partir del ejemplo 1(5).
P. f.: 205 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 o TMS): 3.08 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 6.88
(d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.64 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C17H15CIN2O3S.0.5H2O) C, H, N, S. 4(6) 4-Cloro-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 73 %).
A partir del ejemplo 1(6).
P. f.: 196 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3.09 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 6.92
(m, 3 H), 7.33 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.64 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 9 Hz, 2 H); Anal (C17H14CIFN2O3S) C, H, N, S. 4(7) 4-Cloro-5-(3-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 62 %). A partir del ejemplo 1(7). P. f.: 167-179 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 + CD3OD δ TMS): 3.07 (s, 3 H), 6.92
(m, 2 H), 7.06 (m, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 8.36 (s, 1 H); Anal (C16H12CIFN2O2S.HCI) C, H, N, S. 4(8) 4-Cloro-5-(3-fluoro-4-metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 48%). A partir del ejemplo 1(8). P. f.: 176 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.30 (s, 3 H), 3.10 (s, 3 H), 6.84
(d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 9.26 (s, 1 H); Anal (C17H14CIFN2O2S.HCl) C, H, N, S.
4(9) 4-Cloro-5-(2-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 65 %). A partir del ejemplo 1(9).
P. f.: 177-178 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 + CD3OD δ TMS): 3.12 (s, 3 H), 7.07
(m, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.42 (m, 2 H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 8.55 (s, 1 H); Anal (C16H12CIFN2O2S.HCI.0.5H2O) C, H, N, S. 4(10) 4-Cloro-1-(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-trifluorometoxifenil)imidazol (rto: 73%).
A partir del ejemplo 1(10). P. f.: 136-138 °C; 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3.10 (s, 3 H), 7.26 (m, 4 H),
7.54 (d, J = 8 Hz, 2 H), 8.02 (d, J = 8 Hz, 2 H), 8.98 (s, 1 H); Anal (C17H12CIF3N203S.HCI) C, H, N, S.
4(11) 4-Cloro-5-(6-metil-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 63 %).
A partir del ejemplo 1(11).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3 + CD3OD δ TMS): 2.87 (s, 3 H), 3.13 (s, 3 H), 7.47 (d, J
= 8.5 Hz, 2 H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.56 (s, 1 H); Anal (C16H14CIN3O2S.2HCI.0.5H2O) C, H, N,
S.
4(12) 4-Cloro-5-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 61
%).
A partir del ejemplo 1(12). P. f.: 176-198 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3.09 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H),
6.58 (d, JH.F = 11.6 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.54 (m, 2 H), 8.00 (d, J = 8 Hz, 2 H), 9.21 (s, 1 H); Anal (C17H14CIFN2O3S.HCI.0.25H2O) C, H, N, S.
4(13) 4-Cloro-5-(3-cloro-4-metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 76 %). A partir del ejemplo 1(13).
P. f.: 181-182 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.35 (s, 3 H), 3.11 (s, 3 H),
6.90 (m, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.90 (s, 1 H); Anal (C17H14Cl2N2O2S.HCI) C, H, N, S. 4(14) 4-Cloro-5-(4-metil-3-metoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 71 %).
A partir del ejemplo 1(14). P. f.: 178 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.22 (s, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 6.64 (m, 2 H), 7.09 (m, 1 H), 7.58 (m, 2 H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 9.31 (s, 1 H); Anal (C18H17CIN2O3S.HCI) C, H, N, S.
4(15) 4-Cloro-5-(4-clorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 55 %). A partir del ejemplo 1(15).
P. f.: 222-223 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 + CD3OD δ TMS): 3.13 (s, 3 H), 7.16
(d, J = 8.3Hz, 2H), 7.38 (m, 4H), 8.01 (m, 3H); Anal (C16H12CI2N2O2S.HCI.0.25H2O) C, H, N, S.
4(16) 4-Cloro-5-(6-cloro-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 45 %). A partir del ejemplo 1(16).
P. f.: 223 °C; 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3 + CD3OD δ TMS): 3.07 (s, 3 H), 7.3 (m, 3
H), 7.51 (m, 1 H), 7.97 (m, 3 H), 8.17 (m, 1 H); Anal (C15H11Cl2N302S.2HCI) C, H,
N, S.
4(17) 4-Cloro-5-(2,6-dicloro-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol A partir del ejemplo 1 (17).
P. f.: 253 °C; 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3.10 (s, 3 H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2
H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C15H10CI3N3O2S.0.5H2O) C, H, N, S. 4(18) 4-Cloro-5-(2-cloro-6-metoxi-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol A partir del ejemplo 1(18).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3 + CD3OD δ TMS): 3.06 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 6.73 (d, J
= 8 Hz, 1 H), 7.35 (m, 2 H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.94 (m, 3 H); Anal (C16H13CI2N3O3S.HCI) C, H, N, S.
4(19) 4-Cloro-5-(5,6-dicloro-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 50 %). A partir del ejemplo 1(19).
P. f.: 223-230 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3.12 (s, 3 H), 7.37 (d, J = 8.4
Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H); Anal (C15H10CI3N3O2S.0.5H2O) C, H, N, S.
4(20) 4-Cloro-1-(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-propoxifenil)imidazol (rto: 60 %). A partir del ejemplo 1(20). P. f.: 161-163 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.79
(q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.10 (s, 3 H), 3.92 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 9.58 (s, 1 H); Anal (C19H19CIN2O3S.HCI.0.5H2O) C, H, N, S. 4(21) 4-Cloro-5-(3,5-dietoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 60%). A partir del ejemplo 1(21). P. f.: 227-231 °C; 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 1.38 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.42
(t, J = 7.5 Hz, 3 H), 3.08 (s, 3 H), 3.94 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.03 (q, J = 7.5 Hz, 2 H),
6.50 (m, 1 H), 6.56 (m, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 10.08 (s, 1 H); Anal (C20H21CIN2O4S.HCI) C, H, N, S.
4(22) 4-Cloro-5-(4-etoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 65%).
A partir del ejemplo 1(22).
P. f.: 207 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): ): 1.41 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 3.13 (s,
3 H), 4.08 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 9.12 (s, 1 H); Anal
(C18H17CIN2O3S.HCI) C, H, N, S.
4(23) 4-Cloro-1-(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-nitrofenil)imidazol (rto: 56 %).
A partir del ejemplo 1(23).
P. f.: 211-217 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3.09 (s, 3 H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C16Hι2CIN3O4S) C, H, N, S.
4(24) 4-Cloro-5-(4-metilsulfanilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 18 %). A partir del ejemplo 1(24). P. f.: 216-220 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCl3 δ TMS): 2.50 (s, 3 H), 3.10 (s, 3 H), 7.H (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.66 (s,
1 H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); Anal (C17H15CIN2O2S2) C, H, N, S.
4(25) 4-Cloro-5-(4-etilsulfanilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 21 %).
A partir del ejemplo 1(25).
P. f.: 181-185 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 1.35 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.99 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.10 (s, 3 H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.66 (m, 1 H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C18H17CIN2O2S2) C, H, N, S.
4(26) 4-Cloro-5-(6-etoxi-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 50 %). A partir del ejemplo 16. P. f.: 186-188 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 3.11
(s, 3 H), 4.38 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.38 (m, 3 H), 7.69 (m, 1 H), 8.02 (m, 3 H); Anal (C17H16CIN3O3S) C, H, N, S.
Ejemplo 5 4-Bromo-5-(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol Sobre una solución de 0.21 g (0.66 mmol) del compuesto obtenido en el ejemplo 1 en 16 mL de CHCI3 se añade gota a gota una solución de 0.051 mL (1 mmol) de Br2 en 16 mL de CHCI3 y se agita durante 15 min. Se obtiene una suspensión que se disuelve añadiendo CHCI3 y se lava con NaOH 1N y H2O. Se seca sobre MgSO4 y se elimina el disolvente, obteniéndose un crudo que se cromatografía sobre sílica-gel, usando como eluyente mezclas de AcOEt- hexano de polaridad creciente. Se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (0.H g, 41 %).
P. f.: 148 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3.08 (s, 3 H), 7.06 (m, 2 H), 7.20
(m, 2 H), 7.30 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 8.97 (d, J = 9 Hz, 2 H); Anal (C16H12BrFN2O2S) C, H, N, S.
Ejemplo 6 1-(4-Fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 1, pero partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 8, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 80 %).
P. f.: 160-162 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.32 (s, 3 H), 3.03 (s, 3 H),
7.1 (m, 6 H), 7.31 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C17H15FN2O2S.0.5H2O) C, H, N, S. Ejemplo 7
2-Cloro-1-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)imidazol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 1, pero partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 7, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 80 %). P. f.: 218-220 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3.04 (s, 3 H), 7.1 (m, 6 H),
7.32 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C16H12CI2FN2O2S.0.25H2O) C, H, N, S.
Ejemplo 8
1-(4-Fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)imidazol-2-carboxaldehido (8a) y 1-(4- fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)imidazol-2-carboxilato de metilo (8b) Una mezcla de 0.2 g (0.6 mmol) del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 9, 1.26 g (14.5 mmol) de MnO2, 0J00 g de tamiz molecular de 3 A 6.5 mL de MeOH y 4 mL de THF se agita a temperatura ambiente durante 24 h. La suspensión obtenida se filtra sobre celite, lavándose con abundante THF caliente. Se elimina el disolvente y el crudo obtenido se cromatografía sobre sílica-gel, usando como eluyente mezclas de AcOEt-hexano de polaridad creciente. Se obtienen: 8a: (0.073 g, 36 %); P. f.: 198 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3.05 (s, 3 H),
7.1 (m, 6 H), 7.62 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 9.84 (s, 1 H); Anal (C17H13FN2O3S.0.5H2O) C, H, N, S. 8b: (0.061 g, 28 %); P. f.: 192-194 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3.03 (s, 3
H), 3.87 (s, 3 H), 7.1 (m, 6 H), 7.50 (s, 1 H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C18H15FN204S.1.25H20) C, H, N, S.
Ejemplo 9 2-Bromo-1-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)imidazol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 1, pero partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 10, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 80 %). P. f: 207-208 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3.05 (s, 3 H), 7.1 (m, 6 H), 7.37 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C16H12BrFN202S) C, H, N, S.
Ejemplo 10 1-(4-Fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfen¡l)imidazol-2-carbonitrilo
Una mezcla de 0.24 g (0.7 mmol) del compuesto obtenido en el ejemplo 8a, 0J55 g (1.4 mmol) de ácido hidroxilamino-O-sulfónico, 3 mL de piridina y 30 mL de EtOH se agita a reflujo durante 18 h. La mezcla se vierte sobre CHCI3 y se lava con solución saturada de NaHC03. Se seca sobre MgS04 y se elimina el disolvente, obteniéndose un crudo que se cromatografía sobre sílica-gel, usando como eluyente mezclas de AcOEt-hexano de polaridad creciente. Se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (0.090 g, 37 %). P. f.: 192 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 + CD3OD δ TMS): 2.99 (s, 3 H), 7.1 (m, 6
H), 7.39 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C17H12FN3O2S.0.25H2O) C, H, N, S.
Ejemplo 11 2-Cloro-1-fenil-5-(4-metilsulfonilfenil)imidazol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 1, pero partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 11 , se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 49 %). P. f.: 185-193 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 3.01 (s, 3 H), 7.22 (m, 5 H), 7.50 (m, 3 H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C16H13CIN2O2S.0.75H2O) C, H, N, S.
Ejemplo 12 2-Cloro-1-(4-metilfenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 1 , pero partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 12, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 60 %).
P. f.: 156-160 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.39 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H),
7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.3 (m, 5 H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C17H15CIN2O2S.0.25H2O) C, H, N, S. Ejemplo 13
4-[4-Cloro-5-(4-fluorofenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida a) N-(4-Fluorobenziiídβn)-4-mθtil8ulfinilanilιna
Una mezcla de 3.0 g (19 mmol) de 4-metüsulfinüaπilina (obtenida en el ejemplo de referencia 3), 2 mL (19 mmol) de 4-fluorobenzaldehido y 80 mL de benceno se calienta a reflujo en un Dean-Stark durante 2 días. Se elimina el disolvente y el crudo obtenido se utiliza directamente en la siguiente reacción. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.75 (s, 3 H), 7.18 (m, 2 H), 7.32 (m, 2 H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.91 (m, 2 H), 8.41 (s, 1 H). b) 5-(4-FIuorofenil)-1-(4-metilsuIfiniIfani!)imidazoI
Una mezcla del crudo anterior, 5.65 g (29 mmol) de tosilmetilisocianuro, 5.33 g (39 mmol) de K2CO3, 134 mL de MeOH y 58 mL de DME se calienta a reflujo durante 2 h. Se elimina el disolvente y el residuo se redisuelve en una mezcla CH2CI2/NaCI sat y se separan las fases. La acuosa se extrae con CH2CI2 y las fases orgánicas juntas se secan sobre MgSO y se concentran. Se obtiene un crudo que se lava con Et2O varias veces para dar 3.5 g del producto en forma de un sólido cremoso (60 %).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.77 (s, 3 H), 6.99 (m, 2 H), 7.10 (m, 2 H), 7.25 (s, 1 H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.73 (s, 1 H). c) 1-[4-(Acetoximetilsulfanil)fenil3-5-(4-fluorofenil)ϊmidazol
En un matraz provisto de corriente de nitrógeno se introducen 1.60 g (5.3 mmol) del producto anterior, 16 mL de AC2O y 1.6 g (20 mmol) de AcONa y se calienta a reflujo durante 8 h. Se elimina el disolvente y el crudo se cromatografía sobre S¡O2 usando como eluyente mezclas de AcOEt/hexano de polaridad creciente, obteniéndose 1.6 g del producto en forma de un sólido espumoso (84%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.11 (s, 3 H), 5.44 (s, 2 H), 6.99 (m, 2 H), 7.10
(m, 2 H), 7.14 (s, 1 H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.72 (s, 1H). d) 1-[4-(AcetoximetiIsuifanϊl)fβn¡ri-4-cloro-5-(4-fluorofenil)im¡dazol
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 4, pero partiendo del producto obtenido en el apartado c, se obtiene el compuesto deseado (0.9 g, 51 %). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.11 (s, 3 H), 5.43 (s, 2 H), 7.05 (m, 4 H), 7.19
(m, 2 H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.59 (s, 1 H). e) [4-Cloro-5-(4-fluorofenil)imidazol-1-il]bencenosulfinato de sodio
En un matraz se introduce el crudo anterior, 8 mL de CH2CI2 y 4 mL de MeOH y se enfría a 0 °C. Se añaden 1.5 g (2.6 mmol) de monoperoxiftalato de magnesio hexahidratado y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se añaden 12 mL de NaHCO3 5 % y la mezcla se extrae con CH2CI2. Se elimina el disolvente y el residuo se disuelve en una mezcla de 8 mL de THF y 4 mL de MeOH y se enfría a 0 °C. Se añaden 2.56 mL de NaOH 1 N y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se concentra, eliminando el H2O mediante destilación azeotrópica con mezclas de EtOH/tolueno y el residuo se seca al vacío. Se obtienen 0.90 g del crudo que se utiliza directamente en la siguiente etapa. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 + CD3OD δ TMS): 6.99 (m, 2 H), 7.18 (m, 4 H), 7.63 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2 H). f) Compuesto titular
En un matraz se introduce el crudo anterior, 13 mL de H2O, 0.21 g (2.7 mmol) de AcONa y 0.30 g (2.7 mmol) del ácido hidroxilamino-O-sulfónico y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se filtra la suspensión obtenida y el sólido se lava con AcOEt y H O. Se separan las fases y la acuosa se extrae con AcOEt. Las fases orgánicas juntas se concentran y el residuo se cromatografía sobre S¡O2 usando como eluyente mezclas de hexano-AcOEt de polaridad creciente. Se obtienen 0.420 g del producto en forma de un sólido amarillo (rto: 48 %). P. f.: 223 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 4.84 (s, 2 H), 7.05 (m, 2 H), 7.18 (m, 2 H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 2 H); Anal (dsHuCIFNaOzS.O^δHzO) C, H, N, S.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga al ejemplo 13, pero partiendo del correspondiente aldehido: 13(1) 4-(4-Cloro-5-fenilimidazol-1-il)bencenosulfonamida
P. f.: 235 °C; H-RMN (300 MHz, CDCI3 + CD3OD δ TMS) 4.16 (s, 2 H), 7.0-7.3 (m,
7 H), 7.70 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 2 H).; Anal (C16H12CIN3O2S.0.25H2O) C, H, N, S. 13(2) 4-[4-Cloro-5-(3,4-diclorofenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida
P. f.: 251 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 + CD3OD δ TMS): 3.83 (s, 2 H), 6.91 (d, J
= 8.2 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.33 (m, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H),
7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2 H); Anal (C15H10CI3N3O2S) C, H, N, S.
13(3) 4-[4-Cloro-5-(4-metilfenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida P. f.: 255 °C; 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3 + CD3OD δ TMS): 2.29 (s, 3 H), 3.82 (s, 2 H), 7.05 (cuarteto AB, Δv = 0.068, J = 8.1 Hz, 4 H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.64
(s, 1 H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); Anal (C16H14CIN3O2S.0.25H2O) C, H, N, S. 13(4) 4-[4-Cloro-5-(4-etoxifenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida
P. f.: 265 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 + CD3OD δ TMS): 1.36 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 3.99 (q, J = 7.5 Hz, 2 H),4.24 (s, 2 H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C17H16CIN3O3S.0.25H2O) C, H, N, S.
13(5) 4-[4-Cloro-5-(3-f luoro-4-metoxifenil)imidazol-1 -il]bencenosulfonamida P. f.: 211 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 + CD3OD δ TMS): 3.84 (s, 3 H), 3.85 (s, 2 H), 6.89 (m, 3 H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.62 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 8 Hz, 2 H); Anal (C16H13CIFN3O3S) C, H, N, S. 13(6) 4-[4-Cloro-5-(6-cloro-3-piridil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida
P. f.: 276-277 °C; 1H-RMN (300 MHz, DMSO δ TMS): 7.3-8.2 (m, 8 H); Anal
(C14H10CI2FN4O2S) C, H, N, S. Ejemplo 14
4-[5-(4-Fluorofenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 , pero utilizando 4-aminobencenosulfonamida en lugar de 4-metilsulfonilanilina, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 20 %). P. f.: 196-197 °C; 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3 + CD3OD δ TMS): 4.0 (s, 2 H + H2O),
7.01 (m, 2 H), 7.H (m, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); Anal (C15H12FN3O2S.0.5H2O) C, H, N, S.
Ejemplo 15 5-(4-Aminofenil)-4-cloro-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
Una mezcla de 1.14 g (3 mmol) del producto obtenido en el ejemplo 4(23), 2.88 g (15 mmol) de SnCI2 y 21 mL de EtOH se calienta a reflujo durante 1.5 h. Se elimina el disolvente y el residuo se basifica con NaOH al 25 % y se extrae con CHCI3. La fase orgánica se seca sobre MgS0 y se concentra. El residuo se cromatografía sobre S¡02 usando como eluyente mezclas de hexano-AcOEt de polaridad creciente. Se obtienen 0.855 g del producto en forma de un sólido amarillo (rto: 81 %). P. f.: 170 °C;1H-RMN (300 MHz, CDCI3 + CD3OD δ TMS): 3.08 (s, 3 H), 4.0 (s, 2 H
+ H2O),6.60 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C16H14CIN3O2S.H2O) C, H, N, S.
Ejemplo 16 5-(6-Etoxi-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol Una mezcla de 0.20 g (0.6 mmol) del producto obtenido en el ejemplo 1(16), 0.007 g de 18-corona-6, 0.079 g (1.2 mmol) de KOH, 0.1 mL de EtOH y 10 mL de tolueno se calienta a reflujo en un Dean Stark durante 12 h. La mezcla se vierte sobre hielo y se separan las fases. La acuosa se extrae con AcOEt y las fases orgánicas se secan sobre MgSO y se concentran. El residuo se cromatografía sobre SiO2 usando como eluyente mezclas de hexano-AcOEt de polaridad creciente. Se obtienen 0.20 g del producto en forma de un sólido amarillo (rto: 100 %).
P. f.: 167-169 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 3.10 (s, 3 H), 4.35 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.30 (m, 2 H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.79 (m, 1 H), 8.02 (m, 3 H); Anal (C17H17N3O3S.0.5H2O) C, H, N, S.
Ejemplo 17 4-Cloro-5-(4-dimetilaminofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (17a), 5-(3- cloro-4-dimetilaminofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (17b), 4-cloro-5-(3-cloro-4-dimetilaminofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (17c)
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 4, pero partiendo del producto obtenido en el ejemplo 1(26), se obtienen ios tres compuestos siguientes, que se aislan mediante cromatografía sobre sílica-gel, usando como eluyente mezclas de hexano-AcOEt de polaridad creciente.
17a: rto 10 %: 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.85 (s, 6 H), 3.09 (s, 3 H), 6.65
(d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.64 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2 H). Anal (C18H18CIN3O2S) C, H, N, S.
17b: rto 40 %: P.f.: 171-172 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.82 (s, 6 H), 3.09 (s, 3 H), 6.9 (m, 2 H), 7.2 (m, 2 H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 2 H). Anal (C18H18CIN3O2S) C, H, N, S. 17c: rto 10 %: P.f.: 169 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.85 (s, 6 H), 3.09
(s, 3 H), 6.9 (m, 2 H), 7.2 (m, 1 H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.64 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 2 H). Anal (C18H17CI2N3O2S) C, H, N, S. Ejemplo 18
5-(4-Acetilaminofenil)-4-cloro-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
Una mezcla de 0J5 g (0.4 mmol) del producto obtenido en el ejemplo 15 y 0.15 mL de Ac2O se calienta a reflujo durante 4 h. Se elimina el disolvente y el residuo se cromatografía sobre SiO2 usando como eluyente mezclas de hexano-AcOEt de polaridad creciente. Se obtienen 0.028 g del producto en forma de un sólido amarillo (rto: 18 %).
P. f.: 238-241 °C; 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 2.31 (s, 3 H), 3.11 (s, 3 H),
5.32 (s, 1 H), 7J4 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C18H16CIN3O3S.0.5H2O) C, H, N, S.
Ejemplo 19 5-(4-Etilsulfinilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 1, pero partiendo del producto obtenido en el ejemplo 1(25) y utilizando 1 equivalente de ácido m-cloroperbenzoico, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido amarillo (rto: 80 %). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.85 (m, 2 H), 3.12 (s,
3 H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 20 5-(4-Etilsulfonilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 1 , pero partiendo del producto obtenido en el ejemplo 1(25), se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido amarillo (rto: 79 %). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 δ TMS): 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 3.15 (m, 5 H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.35 (m, 4 H), 7.84 (m, 3 H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 2 H).

Claims

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula general I:
Figure imgf000052_0001
I donde: uno de X ó Y representa N y el otro representa C;
Ri representa hidrógeno, metilo, halógeno, ciano, nitro, -CHO, -COCH3 ó
-COOR4 ; R2 representa arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno, C-ι-8 alquilo, C1-8 haloalquilo, R4OC0-8 alquilo, R4SC0-8 alquilo, ciano, nitro, -NR4R6, -NR4SO2R5,
-SOR5, -SO2R5, -SO2NR4R6, ó -CONR R6;
R3 representa un grupo C1-8 alquilo, C1-8 haloalquilo ó -NR4R6; R4 representa hidrógeno, C1-8 alquilo, o arilCo-8 alquilo (donde el grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos de entre
C-i-8 alquilo, halógeno, C1-8 haloalquilo, ciano, nitro, R7OC0-8 alquilo, R7SC0-8 alquilo, -NR7R8, -NR7COR5, -COR7 ó -COOR7);
R5 representa C-1-8 alquilo ó C---8 haloalquilo; RQ representa hidrógeno, C-i-s alquilo, arilC-i-s alquilo (donde el grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos de entre
C1-8 alquilo, halógeno, C1-8 haloalquilo, ciano, nitro, R7OC0-8 alquilo, R7SC0-8 alquilo, -NR7R8, -NR7COR5, -COR7 ó -COOR7), -COR8 ó -COORs;
R7 representa hidrógeno, C-i-8 alquilo o bencilo; Re representa C1-8 alquilo ó C-i-β haloalquilo; arilo en las definiciones anteriores representa fenilo o naftilo; y heteroarilo en las definiciones anteriores representa piridina, pirazina, pirimidina ó piridazina, que pueden estar opcionalmente fusionadas a un anillo de benceno. y sus sales, solvatos y prodrogas.
2.- Un compuesto según la reivindicación 1 en donde Ri representa halógeno.
3.- Un compuesto según la reivindicación 2 en donde R-i representa cloro.
4.- Un compuesto según la reivindicación 1 en donde R2 representa fenilo o piridina opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno, C1-8 alquilo, C-i-8 haloalquilo, R4OC0-8 alquilo, R4SC0-8 alquilo, ciano, nitro, -NR4R6, -NR4SO2R5, -SOR5, -SO2R5,
-SO2NR4R6, ó -CONR4R6.
5.- Un compuesto según la reivindicación 1 en donde R3 representa metilo o
-NH2.
6.- Un compuesto según la reivindicación 1 en donde X representa N.
7 '.- Un compuesto según la reivindicación 5 en donde R1 representa halógeno.
8.- Un compuesto según la reivindicación 5 en donde R1 representa cloro.
9.- Un compuesto según la reivindicación 7 ó 8 en donde X representa N.
10.- Un compuesto según la reivindicación 9 en donde R2 representa fenilo o piridina opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno, C-i-8 alquilo, C1-8 haloalquilo, R4OC0-8 alquilo, R4SC0-8 alquilo, ciano, nitro, -NR4R6, -NR4SO2R5, -SOR5, -SO2R5,
-SO2NR4R6, ó -CONR4R6.
11.- Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de entre:
5-(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 5-(4-metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
5-(2,4-difluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
5-fenil-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
5-(3,4-diclorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;.
1-(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-metoxifenil)imidazol; 5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
5-(3-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -(3-fluoro-4-metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -(2-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-trifluorometoxifenil)imidazol; -(6-metil-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -(2-fluoro-4-metoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -(3-cloro-4-metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -(4-metil-3-metoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -(4-clorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -(6-cloro-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -(2,6-dicloro-3-piridil)-1 -(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -(2-cloro-6-metoxi-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -(5,6-dicloro-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -(4-metilsulfonilfeniI)-5-(4-propoxifenil)imidazol; -(3,5-dietoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -(4-etoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfeniI)imidazol; -(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-nitrofenil)imidazol; -(4-metilsulfanílfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -(4-etilsulfanilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -(4-dimetilaminofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -(4-fluorofenil)-4-metil-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -cloro-5-(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -cloro-5-(4-metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -cloro-5-(2,4-difluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -cloro-5-fenil-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -cloro-5-(3,4-diclorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -cloro-1-(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-metoxifenil)im¡dazol; -cloro-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -cloro-5-(3-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -cloro-5-(3-fluoro-4-metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -cloro-5-(2-fluorofenil)-1-(4-metiIsulfonilfenil)imidazol; -cloro-1-(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-trifluorometoxifenil)imidazol; -cloro-5-(6-metil-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -cloro-5-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -cloro-5-(3-cloro-4-metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -cloro-5-(4-metil-3-metoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -cloro-5-(4-clorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -cloro-5-(6-cloro-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -cloro-5-(2,6-dicloro-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -cloro-5-(2-cloro-6-metoxi-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -cloro-5-(5,6-dicloro-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -cloro-1-(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-propoxifenii)imidazol; -cloro-5-(3,5-dietoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -cloro-5-(4-etoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -cloro-1-(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-nitrofenil)imidazol; -cloro-5-(4-metilsulfanilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -cloro-5-(4-etilsulfanilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -cloro-5-(6-etoxi-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -bromo-5-(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -cloro-1-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)imidazoI-2-carboxaldehido; -(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)imidazol-2-carbox¡lato de metilo; -bromo-1-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)imidazol-2-carbonitrilo; -cloro-1-fenil-5-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -cloro-1-(4-metilfenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; -[4-cloro-5-(4-fluorofenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida; -(4-cloro-5-fenilímidazol-1-il)bencenosulfonamida; -[4-cloro-5-(3,4-diclorofenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida; -[4-cloro-5-(4-metilfenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida; -[4-cloro-5-(4-etoxifenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida; -[4-cloro-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida; -[4-cloro-5-(6-cloro-3-piridil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida; 4-[5-(4-fluorofenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida;
5-(4-aminofenil)-4-cloro-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
5-(6-etoxi-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
4-cloro-5-(4-dimetilaminofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
5-(3-cloro-4-dimetilaminofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
4-cloro-5-(3-cloro-4-dimetilaminofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazor,
5-(4-acetilaminofenil)-4-cloro-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
5-(4-etilsulfinilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;
5-(4-etilsulfonilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; o una sal, solvato o prodroga del mismo.
12.- Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I según la revindicación 1 caracterizado porque comprende:
(a) cuando en un compuesto de fórmula I R-i representa hidrógeno o metilo, hacer reaccionar una ¡mina de fórmula II
Figure imgf000056_0001
II donde X, Y, R2 y R3 tienen el significado descrito en la reivindicación 1 , con un isocianuro de fórmula III
Figure imgf000056_0002
III donde R1 representa hidrógeno o metilo y L representa un buen grupo saliente; ó (b) cuando en un compuesto de fórmula I R3 representa C-i-8 alquilo o C1-8 haloalquiloι oxidar un tioéter de fórmula VIII,
Figure imgf000057_0001
donde R3 representa C1-8 alquilo o C-i-8 haloalquilo y X, Y, R-i y R2 tienen el significado descrito en la reivindicación 1 , con un agente oxidante adecuado; ó (c) cuando en un compuesto de fórmula I R3 representa un grupo -NH2, hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX
Figure imgf000057_0002
donde X, Y, R1 y R2 tienen el significado descrito en la reivindicación 1 , con ácido hidroxilamino-O-sulfónico; ó
(d) cuando en un compuesto de fórmula I R3 representa un grupo -NR4R6, hacer reaccionar un compuesto de fórmula XI
Figure imgf000058_0001
donde X, Y, Ri y R2 tienen el significado descrito en la reivindicación 1, con una amina de fórmula HNR4R6; ó (e) cuando en un compuesto de fórmula I R1 representa halógeno y X representa N, hacer reaccionar un compuesto de fórmula I donde R1 representa hidrógeno con un agente halogenante adecuado;
(f) cuando en un compuesto de fórmula I R1 representa halógeno y Y representa N, hacer reaccionar un compuesto de fórmula I donde R1 representa hidrógeno con una base fuerte y un agente halogenante adecuado;
(g) transformar, en una o varias etapas, un compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula I; y
(h) si se desea, después de las etapas anteriores, hacer reaccionar un compuesto de fórmula I con un ácido para dar la correspondiente sal de adición.
13.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo mezclado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
14.- El uso de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa.
15.- El uso de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa-2.
16.- El uso de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la inflamación, dolor y/o fiebre.
17.- El uso de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para inhibir la contracción de la musculatura lisa inducida por prostanoides.
18.- El uso de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de la dismenorrea, parto prematuro, asma y bronquitis.
19.- El uso de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención del cáncer.
20.- Uso según la reivindicación 19 donde el cáncer es un cáncer gastrointestinal.
21.- Uso según la reivindicación 20 donde el cáncer gastrointestinal es cáncer de colon.
22.- El uso de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de infartos cerebrales, epilepsia, y enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la demencia.
PCT/ES1999/000327 1998-10-16 1999-10-15 Nuevos imidazoles con actividad antiinflamatoria Ceased WO2000023426A1 (es)

Priority Applications (18)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002346847A CA2346847C (en) 1998-10-16 1999-10-15 Novel imidazoles with anti-inflammatory activity
DE201112100028 DE122011100028I1 (de) 1998-10-16 1999-10-15 Neuartige imidazole mit entzundungshemmender wirkung.
AU62048/99A AU6204899A (en) 1998-10-16 1999-10-15 Novel imidazoles with anti-inflammatory activity
DE69920028T DE69920028T2 (de) 1998-10-16 1999-10-15 Neuartige imidazole mit entzündungshemmender wirkung
HK02100832.0A HK1039331B (en) 1998-10-16 1999-10-15 New imidazole with anti-inflammatory activity
ES99949025T ES2228109T3 (es) 1998-10-16 1999-10-15 Nuevos imidazoles con actividad antiinflamatoria.
JP2000577154A JP4480894B2 (ja) 1998-10-16 1999-10-15 抗炎症活性を有する新規なイミダゾール類
US09/807,458 US6838476B1 (en) 1998-10-16 1999-10-15 Imidazoles with anti-inflammatory activity
BRPI9914571 BRPI9914571B8 (pt) 1998-10-16 1999-10-15 composto, processo para sua preparação, uso do mesmo, bem como composição farmacêutica.
AT99949025T ATE275549T1 (de) 1998-10-16 1999-10-15 Neuartige imidazole mit entzündungshemmender wirkung
EP99949025A EP1122243B1 (en) 1998-10-16 1999-10-15 Novel imidazoles with anti-inflammatory activity
BR9914571-5A BR9914571A (pt) 1998-10-16 1999-10-15 Imidazóis com atividade antiinflamatória
NO20011790A NO319074B1 (no) 1998-10-16 2001-04-09 Nye imidazoler med anti-inflammatorisk aktivitet, anvendelse derav og farmasoytisk preparat inneholdende disse
LU91849C LU91849I2 (fr) 1998-10-16 2011-07-27 Cimicoxib et ses dérivés pharmaceutiquement acceptables - CIMALGEX®.
BE2011C024C BE2011C024I2 (es) 1998-10-16 2011-07-27
NO2011012C NO2011012I2 (no) 1998-10-16 2011-07-27 4[4-klor-5(3-fluor-4-metoksyfenyl)imidazol-1-yl]benzensulfonamid og farmasøytisk aksepterbare salterderav
FR11C0028C FR11C0028I2 (fr) 1998-10-16 2011-07-28 Nouveaux imidazoles a activite anti-inflammatoire
CY2011009C CY2011009I1 (el) 1998-10-16 2011-08-10 Νεες ιμιδαζολες με αντιφλογιστικη δραστικοτητα

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES9802222 1998-10-16
ESP9802222 1998-10-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2000023426A1 true WO2000023426A1 (es) 2000-04-27

Family

ID=8305557

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/ES1999/000327 Ceased WO2000023426A1 (es) 1998-10-16 1999-10-15 Nuevos imidazoles con actividad antiinflamatoria

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6838476B1 (es)
EP (1) EP1122243B1 (es)
JP (1) JP4480894B2 (es)
KR (2) KR100808433B1 (es)
AR (1) AR024222A1 (es)
AT (1) ATE275549T1 (es)
AU (1) AU6204899A (es)
BE (1) BE2011C024I2 (es)
BR (2) BR9914571A (es)
CA (1) CA2346847C (es)
CY (1) CY2011009I1 (es)
DE (2) DE122011100028I1 (es)
DK (1) DK1122243T3 (es)
ES (1) ES2228109T3 (es)
FR (1) FR11C0028I2 (es)
HK (1) HK1039331B (es)
LU (1) LU91849I2 (es)
NO (2) NO319074B1 (es)
PT (1) PT1122243E (es)
WO (1) WO2000023426A1 (es)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001070704A1 (es) * 2000-03-23 2001-09-27 J. Uriach & Cia S.A. Nuevos derivados de imidazol con actividad antiinflamatoria
WO2001083475A1 (es) * 2000-04-25 2001-11-08 J. Uriach & Cia S.A. Nuevos compuestos heterociclicos con actividad antiinflamatoria
WO2003016285A1 (es) * 2001-08-07 2003-02-27 J. Uriach & Cia. S.A. Procedimiento para la preparacion de derivados de 4-(imidazol-1-il)bencenosulfonamida
WO2003097620A1 (en) * 2002-05-17 2003-11-27 Cj Corporation Thiazolidine-4-one derivative, method for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same
WO2004058778A1 (en) 2002-12-24 2004-07-15 J. Uriach Y Compañia S.A. New phosphoramide derivatives
US7172769B2 (en) 1999-12-08 2007-02-06 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect
US10881656B2 (en) 2008-12-10 2021-01-05 The General Hospital Corporation HIF inhibitors and use thereof
WO2022195579A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003216579A1 (en) 2002-04-12 2003-10-27 Pfizer Inc. Imidazole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents
AU2003256755A1 (en) * 2002-07-24 2004-02-09 Ptc Therapeutics, Inc. Ureido substituted benzoic acid compounds, their use for nonsense suppression and the treatment of diseases caused by such mutations
FR2881049B1 (fr) * 2005-01-24 2008-12-26 Vetoquinol Sa Sa Medicament destine a etre administre par voie orale comprenant un inhibiteur de la cyclo-oxygenase-2, et son procede de preparation
WO2009005675A1 (en) 2007-06-28 2009-01-08 Abbott Laboratories Novel triazolopyridazines
GB0806745D0 (en) * 2008-04-14 2008-05-14 Syngenta Participations Ag Novel imidazole derivatives
US20110045101A1 (en) * 2009-05-06 2011-02-24 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal substituted azoles
CN102464652B (zh) * 2010-11-02 2013-08-28 北京欧博方医药科技有限公司 咪唑衍生物、制备方法及用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3901908A (en) * 1970-12-28 1975-08-26 Ciba Geigy Corp 2-alkyl- and 2-cycloalkyl-4,5-bis-phenyl-imidazoles
EP0074130A2 (en) * 1981-07-31 1983-03-16 ZAMBON S.p.A. New imidazole compounds, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
WO1996003387A1 (en) * 1994-07-28 1996-02-08 G.D. Searle & Co. 4,5-substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
WO1996003388A1 (en) * 1994-07-28 1996-02-08 G.D. Searle & Co. 1,2-substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4576958A (en) * 1984-01-23 1986-03-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antihypertensive 4,5-diaryl-1H-imidazole-2-methanol derivatives
ATE233743T1 (de) * 1996-04-12 2003-03-15 Searle & Co N-((4-(5-methyl-3-phenylisoxazol-4- yl)phenyl)sulphonylpropylamid und sein natriumsalz als pro-pharmakon von cox-2 inhibitoren

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3901908A (en) * 1970-12-28 1975-08-26 Ciba Geigy Corp 2-alkyl- and 2-cycloalkyl-4,5-bis-phenyl-imidazoles
EP0074130A2 (en) * 1981-07-31 1983-03-16 ZAMBON S.p.A. New imidazole compounds, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
WO1996003387A1 (en) * 1994-07-28 1996-02-08 G.D. Searle & Co. 4,5-substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
WO1996003388A1 (en) * 1994-07-28 1996-02-08 G.D. Searle & Co. 1,2-substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KHANNA I.K. ET AL.: "1, 2 diarylimidazoles as potent, cyclooxygenase -2-selective and orally active antiinflammatory agents", J. MED. CHEM.,, vol. 40, 1997, pages 1634 - 1647, XP000941303 *

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7172769B2 (en) 1999-12-08 2007-02-06 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect
WO2001070704A1 (es) * 2000-03-23 2001-09-27 J. Uriach & Cia S.A. Nuevos derivados de imidazol con actividad antiinflamatoria
WO2001083475A1 (es) * 2000-04-25 2001-11-08 J. Uriach & Cia S.A. Nuevos compuestos heterociclicos con actividad antiinflamatoria
WO2003016285A1 (es) * 2001-08-07 2003-02-27 J. Uriach & Cia. S.A. Procedimiento para la preparacion de derivados de 4-(imidazol-1-il)bencenosulfonamida
ES2184633A1 (es) * 2001-08-07 2003-04-01 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la preparacion de derivados de 4-(imidazol-1-il) bencenosulfonamida.
US7351836B2 (en) 2001-08-07 2008-04-01 Palau Pharma, S.A. Method of preparing 4-(imidazol-1-yl)benzenesulphonamide derivatives
US8476456B2 (en) 2001-08-07 2013-07-02 Palau Pharma, S.A. Process for the preparation of 4-(imidazol-1-yl)benzenesulfonamide derivatives
WO2003097620A1 (en) * 2002-05-17 2003-11-27 Cj Corporation Thiazolidine-4-one derivative, method for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same
CN1296361C (zh) * 2002-05-17 2007-01-24 Cj株式会社 噻唑烷－4－酮衍生物、其制备方法及含有其的药物组合物
WO2004058778A1 (en) 2002-12-24 2004-07-15 J. Uriach Y Compañia S.A. New phosphoramide derivatives
US10881656B2 (en) 2008-12-10 2021-01-05 The General Hospital Corporation HIF inhibitors and use thereof
WO2022195579A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases

Also Published As

Publication number Publication date
HK1039331A1 (en) 2002-04-19
KR100715918B1 (ko) 2007-05-08
DE122011100028I1 (de) 2011-12-08
DK1122243T3 (da) 2005-01-10
BE2011C024I2 (es) 2019-03-05
CY2011009I2 (el) 2014-04-09
NO2011012I2 (no) 2013-05-06
KR100808433B1 (ko) 2008-03-03
DE69920028D1 (de) 2004-10-14
NO2011012I1 (no) 2011-08-08
LU91849I2 (fr) 2011-09-27
NO20011790D0 (no) 2001-04-09
ES2228109T3 (es) 2005-04-01
HK1039331B (en) 2005-01-07
FR11C0028I2 (fr) 2012-06-22
CA2346847A1 (en) 2000-04-27
ATE275549T1 (de) 2004-09-15
KR20060129102A (ko) 2006-12-14
BRPI9914571B1 (pt) 2011-10-18
EP1122243A1 (en) 2001-08-08
BRPI9914571A (pt) 2001-11-06
BR9914571A (pt) 2001-11-06
BRPI9914571B8 (pt) 2021-07-06
AU6204899A (en) 2000-05-08
FR11C0028I1 (es) 2011-09-23
AR024222A1 (es) 2002-09-25
JP4480894B2 (ja) 2010-06-16
CA2346847C (en) 2009-12-22
NO20011790L (no) 2001-06-14
DE69920028T2 (de) 2005-09-22
PT1122243E (pt) 2004-12-31
US6838476B1 (en) 2005-01-04
JP2002527508A (ja) 2002-08-27
NO319074B1 (no) 2005-06-13
CY2011009I1 (el) 2014-04-09
KR20010080186A (ko) 2001-08-22
EP1122243B1 (en) 2004-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2000023426A1 (es) Nuevos imidazoles con actividad antiinflamatoria
JP2001206876A (ja) 抗炎症剤／鎮痛剤としてのアセチレン誘導体
JPH11302277A (ja) ピラゾール誘導体、その製法および医薬としてのその使用
WO2000039116A1 (en) Aminopyrazole derivatives
CZ298391B6 (cs) Derivát pyrazolinu, zpusob jeho prípravy, jeho použití a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje
JP2003501464A (ja) シクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤としての１−（４−スルファミルアリール）−３−置換−５−アリール−２−ピラゾリン
JP2003513961A (ja) シクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤である５−アリール−１ｈ−１，２，４−トリアゾール化合物とそれを含む医薬品組成物
MX2007015531A (es) Derivados biciclicos como inhibidores de la cinasa p38.
JP2000515162A (ja) Ｃｏｘ―２阻害剤としての１，２―ジアリールインドール
WO2014019442A1 (zh) 苯并呋喃类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2012059001A1 (zh) 咪唑衍生物、制备方法及用途
EP1497280A1 (en) Indol-2-ones as selective inhibitors of cyclooxygenase-2
WO2001070704A1 (es) Nuevos derivados de imidazol con actividad antiinflamatoria
ES2230449T3 (es) 5-(alquiliden-cicloalquil)- y 5-(alquiliden-heterociclil)-pirazoles.
WO2002092593A1 (fr) Derives de 4-(4-pyridazinyl)pyrazole
MXPA01003679A (es) Nuevos imidazoles con actividad antiinflamatoria
WO2001083475A1 (es) Nuevos compuestos heterociclicos con actividad antiinflamatoria
US6768019B2 (en) 3,4-dihydro-1H-naphthalene derivatives as a highly selective cyclooxygenase-2 inhibitor
JP2007522181A (ja) シクロオキシゲナーゼ−１及びシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としての置換アゼチジン化合物、ならびにそれらの調製、および薬剤としての使用
TW200303306A (en) An efficient synthesis of 5-heteroatom-containing-pyrazoles

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CR CU CZ DE DK DM EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2346847

Country of ref document: CA

Ref country code: CA

Ref document number: 2346847

Kind code of ref document: A

Format of ref document f/p: F

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2001/003679

Country of ref document: MX

ENP Entry into the national phase

Ref country code: JP

Ref document number: 2000 577154

Kind code of ref document: A

Format of ref document f/p: F

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020017004779

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1999949025

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09807458

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1999949025

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020017004779

Country of ref document: KR

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1999949025

Country of ref document: EP

WWR Wipo information: refused in national office

Ref document number: 1020017004779

Country of ref document: KR