ES2230449T3

ES2230449T3 - 5-(alquiliden-cicloalquil)- y 5-(alquiliden-heterociclil)-pirazoles.

Info

Publication number: ES2230449T3
Application number: ES02257340T
Authority: ES
Inventors: Subas Man C/O Pfizer Global Rch. & Dev. Sakya; Andrei C/O Pfizer Global Rch. & Dev. Shavnya
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 2001-11-02
Filing date: 2002-10-22
Publication date: 2005-05-01
Anticipated expiration: 2022-10-22
Also published as: PT1308446E; CA2411015A1; US20030134839A1; DE60202184D1; JP2003137884A; EP1308446B1; WO2003037336A1; DK1308446T3; MXPA02010773A; ATE284397T1; EP1308446A1; BR0204430A; US6838458B2; DE60202184T2

Abstract

Un compuesto de fórmula I: **(Fórmula)** o su sal farmacéuticamente aceptable en la que el anillo de fórmula (R5)-A-(SOmR4) se selecciona del grupo que consiste en **(Fórmulas)** m es 0, 1 Ó 2; X es >CR5 o>N; R1 es un radical seleccionado del grupo que consiste en H, -NO2, -CN, alquilo(C1-C6), alquil(C1-C6)-SO2-, aril (C6-C10)-SO2-, H-(C=O)-, alquil(C1-C6)-(C=O)-, alquil(C1-C6)-O-(C=O)-, heteroaril(C1-C9)-(C=O)-, heterociclil (C1-C9)-(C=O)-, H2N-(C=O)-, alquil(C1-C6)-NH-(C=O)-, [alquil(C1-C6)]2-N-(C=O)-, [aril(C6-C10)]-NH-(C=O)-, [alquil(C1-C6)]-[(aril(C6-C10))-N]-(C=O)-, HO-NH-(C=O)- y alquil(C1-C6)-O-NH-(C=O)-.

Description

5-(alquilidén-cicloalquil)- y 5-(alquilidén-heterociclil)-pirazoles.

Antecedentes de la invención

Esta invención se refiere a 5-(alquilidencicloalquil)-pirazoles y 5-(alquilidenheterociclil)pirazoles, a composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por ciclooxigenasa, como artritis, neurodegeneración y cáncer de colon, en mamíferos, preferiblemente seres humanos, perros, gatos o
ganado.

Los sulfonilpirazoles son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por ciclooxigenasa (COX), como artritis, neurodegeneración y cáncer de colon, en mamíferos, preferiblemente seres humanos, perros, gatos o ganado. En la actualidad se conocen dos formas de COX, una isoforma constitutiva (COX-1) y una isoforma inducible (COX-2) cuya expresión está sobrerregulada en los sitios de inflamación (Vane, J.R.; Mitchell, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2046). Parece que la COX-1 desempeña un papel fisiológico y es responsable de la protección gastrointestinal y renal. Por otra parte, parece que la COX-2 desempeña un papel patológico y se cree que es la isoforma predominante presente en trastornos de inflamación. El uso terapéutico de inhibidores de COX convencionales es limitado debido a los efectos secundarios asociados al fármaco, incluyendo toxicidad renal y ulceración que puede ser mortal. Los compuestos que inhiben la COX-2 de forma selectiva pueden ejercer efectos antiinflamatorios sin los efectos secundarios adversos asociados con la inhibición de COX-1.

Se han descrito una diversidad de compuestos de sulfonilbenceno que inhiben la COX en las publicaciones de patentes WO 97/11704, WO 97/16435, WO 97/14691, WO 96/19469, WO 96/36623, WO 96/03392, WO 96/03387, WO 96/19469, WO 96/08482, WO 95/00501, WO 95/15315, WO 95/15316, WO 95/15317, WO 95/15318, WO 97/13755, EP 418845, EP 554829 y EP 1099695. La solicitud no provisional de EEUU nº 09/798.752, presentada el 2 de marzo, 2001 (que reivindica la prioridad sobre la solicitud no provisional de EEUU 60/186.869, presentada el 3 de marzo, 2001), se refiere a ciertos inhibidores de COX-2 de sulfonilpirazol.

El documento WO 01/64669 describe compuestos de sulfonilbencilpirazol como inhibidores de COX-2.

El 2 de noviembre, 2001, se presentaron de forma simultánea con la presente solicitud las solicitudes provisionales de EEUU tituladas "Pirazoles de hidrazinilo y de óxido de nitrógeno"; "Heterocicloalquilsulfonilpirazoles"; "Pirazoles 5-heteroátomo-sustituidos"; y "5-heterociclo-pirazoles", que se refieren a ciertos inhibidores de COX-2 de pirazol. Las solicitudes mencionadas anteriormente se incorporan en la presente en su totalidad como referencia.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula

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1

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o sus sales farmacéuticamente aceptables;

en la que el anillo de fórmula (R5)-A-(SOmR4) se selecciona del grupo que consiste en

2

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m es 0, 1 ó 2;

X es >CR5 o >N;

R1 es un radical seleccionado del grupo que consiste en H, -NO2, -CN, alquilo(C1-C6), alquil(C1-C6)-SO2-, aril(C6-C10)-SO2-, H-(C=O)-, alquil(C1-C6)-(C=O)-, alquil(C1-C6)-O-(C=O)-, heteroaril(C1-C9)-(C=O)-, heterociclil(C1-C9)-(C=O)-, H2N-(C=O)-, alquil(C1-C6)-NH-(C=O)-, [alquil(C1-C6)]2-N-(C=O)-, [aril(C6-C10)]-NH-(C=O)-, [alquil(C1-C6)]-[(aril(C6-C10))-N]-(C=O)-, HO-NH-(C=O)- y alquil(C1-C6)-O-NH-(C=O)-;

R2 es un radical seleccionado del grupo que consiste en H, -NO2, -CN, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C7), arilo(C6-C10), heteroarilo(C1-C9), heterociclilo(C1-C9), alquil(C1-C6)-O-, cicloalquil(C3-C7)-O-, aril(C6-C10)-O-, heteroaril(C1-C9)-O-, heterociclil(C1-C9)-O-, H-(C=O)-, alquil(C1-C6)-(C=O)-, cicloalquil(C3-C7)-(C=O)-, aril(C6-C10)-(C=O)-, heteroaril(C1-C9)-(C=O)-, heterociclil(C1-C9)-(C=O)-, alquil(C1-C6)-O-(C=O)-, cicloalquil(C3-C7)-O-(C=O)-, aril(C6-C10)-O-(C=O)-, heteroaril(C1-C9)-O-(C=O)-, heterociclil(C1-C9)-O-(C=O)-, alquil(C1-C6)-(C=O)-O-, cicloalquil(C3-C7)-(C=O)-O-, aril(C6-C10)-(C=O)-O-, heteroaril(C1-C9)-(C=O)-O-, heterociclil(C1-C9)-(C=O)-O-, alquil(C1-C6)-(C=O)-NH-, cicloalquil(C3-C7)-(C=O)-NH-, aril(C6-C10)-(C=O)-
NH-, heteroaril(C1-C9)-(C=O)-NH-, heterociclil(C1-C9)-(C=O)-NH-, alquil(C1-C6)-O-(C=O)-NH-, alquil(C1-C6)-NH, [alquil(C1-C6)]2-N-, cicloalquil(C3-C7)-NH-, [cicloalquil(C3-C7)]2-N-, [aril(C6-C10)]-NH-, [aril(C6-C10)]2-N-, [alquil(C1-C6)]-[(aril(C6-C10))-N]-, [heteroaril(C1-C9)]-NH-, [heteroaril(C1-C9)]2-N-, [heterociclil(C1-C9)]-NH-, [heterociclil(C1-C9)]2-N-, H2N-(C=O)-, HO-NH-(C=O)-, alquil(C1-C6)-O-NH-(C=O)-, [alquil(C1-C6)]-NH-(C=O)-, [alquil(C1-C6)]2-N-(C=O)-, [cicloalquil(C3-C7)]-NH-(C=O)-, [cicloalquil(C3-C7)]2-N-(C=O)-, [aril(C6-
C10)]-NH-(C=O)-, [aril(C6-C10)]2-N-(C=O)-, [alquil(C1-C6)]-[(aril(C6-C10))-N]-(C=O)-, [heteroaril(C1-C9)]-NH-(C=O)-, [heteroaril(C1-C9)]2-N-(C=O)-, [heterociclil(C1-C9)]-NH-(C=O)-, alquil(C1-C6)-S- y alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con un sustituyente -OH, o con uno a cuatro sustituyentes flúor;

B es un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S- y -NR3-;

R3 es un radical seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo(C1-C6);

R4 es un radical seleccionado del grupo que consiste en -NH2, alquil(C1-C6)-NH-, [alquil(C1-C6)]2-N-, alquil(C1-C6)-(C=O)-NH-, aril(C6-C10)-(C=O)-NH-, [aril(C6-C10)(alquil(C1-C6)]-(C=O)-NH-, alquil(C1-C6)-O-(C=O)-NH-, aril(C6-C10)-O-(C=O)-NH-, [alquil(C1-C6)]-NH-(C=O)-NH-, [alquil(C1-C6)]2-N-(C=O)-NH-, [aril(C6-C10)]-NH-(C=O)-NH-, [alquil(C1-C6)]-NH-HC=N-, [alquil(C1-C6)]2-N-HC=N-, [aril(C6-C10)]-NH-HC=N-, y alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a cuatro -OH, o con uno a cuatro sustituyentes flúor;

R5 es un radical seleccionado del grupo que consiste en H, halógeno, -OH, alquilo(C1-C6)-O-, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C7), -CN, H-(C=O)-, alquil(C1-C6)-(C=O)-, alquil(C1-C6)-(C=O)-O-, HO-(C=O)-, alquil(C1-C6)-O-(C=O)-, alquil(C1-C6)-NH-, [alquil(C1-C6)]2-N-, cicloalquil(C3-C7)-NH-, aril(C6-C10)-NH-, [alquil(C1-C6)]-[(aril(C6-C10))-N]-, heteroaril(C1-C9)-NH-, H2N-(C=O)-, alquil(C1-C6)-NH-(C=O)-, [alquil(C1-C6)]2-N-(C=O)-, aril(C6-C10)-(C=O)-, [alquil(C1-C6)]-[(aril(C6-C10))-N]-(C=O)-, alquil(C1-C6)-O-NH-
(C=O)-, alquil(C1-C6)-S- y alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes flúor;

el anillo G es un cicloalquilo de 3 a 8 miembros, o un heterociclilo de 3 a 8 miembros;

cada uno de R6 y R7 es un radical seleccionado independientemente del grupo que consiste en H o alquilo(C1-C6).

La presente invención también se refiere a las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Los ácidos que se utilizan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención, mencionados anteriormente, son los que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, como las sales hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, para-toluensulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].

La invención también se refiere a las sales de adición de bases de fórmula I. Las bases químicas que se pueden utilizar como reactivos para preparar sales básicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I que tienen una naturaleza ácida son las que forman sales básicas no tóxicas con dichos compuestos. Estas sales básicas no tóxicas incluyen, pero no se limitan a las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables como cationes de metal alcalino (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metal alcalino-térreo (por ejemplo, calcio y magnesio), sales de adición de amonio o de aminas solubles en agua, como N-metilglucamina (meglumina), y las sales de (alcanol inferior)amonio y otras sales básicas de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de esta invención incluyen todos los estereoisómeros (por ejemplo, los isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de los compuestos de fórmula I (por ejemplo, enantiómeros R y S), así como las mezclas racémicas, diastereoméricas y otras mezclas de dichos isómeros.

Los compuestos de la invención también pueden existir en diferentes formas tautómeras. Esta invención se refiere a todos los tautómeros de fórmula I.

Los compuestos de esta invención pueden contener dobles enlaces de tipo olefina. Cuando están presentes estos enlaces, los compuestos de la invención existen como configuraciones cis y trans y sus mezclas.

A menos que se indique lo contrario, la expresión "grupo funcional" se refiere a "radical", "sustituyente", "resto" o "subresto", como se define a continuación. La expresión "grupo subfuncional" se refiere a "sustituyente", "resto" o "subresto", como se define a continuación.

A menos que se indique lo contrario, el término "radical" o "radicales" se refiere a un miembro individual de una variable (R1, R2, R3, etc.) del compuesto de fórmula I (por ejemplo, R1 es un radical seleccionado del grupo que consiste en H, y alquilo(C1-C6) significa que R1 puede ser un radical H o un radical alquilo(C1-C6)).

A menos que se indique lo contrario, el término "sustituyente" o "sustituyentes" se refiere a una sustitución de al menos un átomo de un radical, en el que el término "radical" es como se definió anteriormente, por otro átomo o grupo de átomos. Por ejemplo, un sustituyente alquilo(C1-C6) puede sustituir a un átomo de hidrógeno de un radical R1 arilo(C6-C10).

A menos que se indique lo contrario, el término "resto" o "restos" se refiere a una sustitución de al menos un átomo de un sustituyente, en el que el término "sustituyente" es como se definió anteriormente, por otro átomo o grupo de átomos. Por ejemplo, un resto alquilo(C1-C6) de un sustituyente concreto (por ejemplo, un sustituyente alquilo(C1-C6), arilo(C6-C10) o cicloalquilo(C3-C8)) puede sustituir a un átomo de hidrógeno de ese sustituyente.

A menos que se indique lo contrario, el término "subresto" o "subrestos" se refiere a una sustitución de al menos un átomo de un resto, en el que el término "resto" es como se definió anteriormente, por otro átomo o grupo de átomos. Por ejemplo, un subresto alquilo(C1-C6) de un resto concreto (por ejemplo, un resto alquilo(C1-C6), arilo(C6-C10) o cicloalquilo(C3-C8)) puede sustituir a un átomo de hidrógeno de ese resto.

A menos que se indique lo contrario, el término "alquilo(C1-C6)", así como el componente alquilo(C1-C6) de otros términos referidos en la presente (por ejemplo, el componente alquilo(C1-C6) de alquil(C1-C6)-O-), puede ser lineal o ramificado (como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo), en el que cada uno de dichos grupos funcionales alquilo(C1-C6), cuando aparece, puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos subfuncionales por componente alquilo(C1-C6), seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, -OH, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C7), alquil(C1-C6)-O-, oxo, H-(C=O)-, H2N-(C=O)-, alquil(C1-C6)-(C=O)-, -CN, -NO2, alquil(C1-C6)-O-(C=O)-, alquil(C1-C6)-NH-, [alquil(C1-C6)]2-N-, cicloalquil(C3-C7)-NH-, aril(C6-C10)-NH-, [alquil(C1-C6)]-[(aril(C6-C10))-N]-, heteroaril(C1-C9)-NH-, heterociclil(C1-C10)-NH-, H2N-(C=O)-, [alquil(C1-C6)]-NH-(C=O)-, [alquil(C1-C6)]2-N-(C=O)-, [aril(C6-C10)]-NH-(C=O)-,
[alquil(C1-C6)]-[(aril(C6-C10))-N]-(C=O)-, alquil(C1-C6)-O-NH-(C=O)-, arilo(C6-C10), heteroarilo(C2-C9), aril
(C6-C10)-O-, heteroaril(C1-C9)-O-, heteroaril(C1-C9)-(C=O)-, alquil(C1-C6)-S-, alquil(C1-C6)-S(=O)-, alquil(C1-C6)-SO2-, alquil(C1-C6)-(C=O)-NH-, alquil(C1-C6)-(C=O)-NH-alquil(C1-C6)-NH y alquil(C1-C6)-(C=O)-O-.

A menos que se indique lo contrario, el término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo.

A menos que se indique lo contrario, el término "alquenilo(C2-C6)" significa grupos funcionales de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono que tienen al menos un doble enlace, que incluyen, pero no se limitan a etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), isopropenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo o 2-butenilo.

A menos que se indique lo contrario, el término "alquilideno(C1-C6)" se refiere a grupos funcionales de fórmula =CH2 o =(CHm)nCH3, en la que m es 0 a 2, y n es 1 a 5, como metilidino (=CH2), etilidino (=CH-CH3), propilideno (=CH-CH2CH3) o butilideno (=CH-CH2CH2CH3). Dicho alquilideno(C1-C6) puede estar ramificado, como 1-metiletilidino (=C(CH3)-CH3).

A menos que se indique lo contrario, el término "alquinilo(C2-C6)" se utiliza en la presente para indicar grupos funcionales de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono que tienen un triple enlace, que incluyen, pero no se limitan a etinilo (-C\equivC-H), propinilo (-CH2-C\equivC-H o -C\equivC-CH3) o butinilo (-CH2-CH2-C\equivC-H, -CH2-C\equivC-CH3 o -C\equivC-CH2CH3).

A menos que se indique lo contrario, el término "cicloalquilo(C3-C7)" significa grupos funcionales de anillo carbocíclico mono- o bicíclicos que incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.2.1]octanilo y biciclo[5.2.0]nonanilo; en el que dicho cicloalquilo(C3-C7) puede contener opcionalmente 1 ó 2 dobles enlaces, incluyendo, pero no se limita a ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo.

A menos que se indique lo contrario, el término "arilo(C6-C10)" significa grupos funcionales aromáticos como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo o indanilo, en el que dicho arilo(C6-C10) está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono del anillo con uno a dos grupos subfuncionales por anillo, en el que dichos grupos subfuncionales se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -CN, -SH, HO-(C=O)-,
-NO2, alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C7), arilo(C6-C10), heteroarilo(C1-C9), heterociclilo(C1-C9), alquil(C1-C6)-O-, -OCF3, alquil(C1-C6)-S-, alquil(C1-C6)-NH-, [alquil(C1-C6)]2-N-, cicloalquil(C3-C7)-NH-, aril(C6-C10)-NH-, [alquil(C1-C6)]-[(aril(C6-C10))-N]-, heteroaril(C1-C9)-NH-, heterociclil(C1-C10)-NH-, H2N-(C=O)-, [alquil(C1-C6)]-NH-(C=O)-, [alquil(C1-C6)]2-N-(C=O)-, [aril(C6-C10)]-NH-(C=O)-, [alquil(C1-C6)]-[(aril(C6-C10))-N]-(C=O)-, alquil(C1-C6)-O-NH-(C=O)-, alquil(C1-C6)-(C=O)-O-, alquil(C1-C6)-
(C=O)-NH-, alquil(C1-C6)-(C=O)-HN-alquil(C1-C6)-NH, H-(C=O)-, alquil(C1-C6)-(C=O)- y alquil(C1-C6)-O-
(C=O)-.

A menos que se indique lo contrario, la expresión "[alquil(C1-C6)]-[(aril(C6-C10))-N]-" tiene la siguiente estructura:

3

en la que el término "alquil(C1-C6)" y el término "aril(C6-C10)" son como se definieron anteriormente.

A menos que se indique lo contrario, la expresión "[alquil(C1-C6)]-[(aril(C6-C10))-N]-(C=O)-" tiene la siguiente estructura:

4

A menos que se indique lo contrario, la expresión "alquil(C1-C6)-(C=O)-HN-alquil(C1-C6)-NH" tiene la siguiente estructura:

5

en la que el término "alquil(C1-C6)" es como se definió anteriormente.

A menos que se indique lo contrario, el término "oxo" se refiere a =O.

A menos que se indique lo contrario, la expresión "[alquil(C1-C6)]-NH-HC=N-" se refiere a

6

en la que el término "alquilo(C1-C6)" es como se definió anteriormente.

A menos que se indique lo contrario, la expresión "[alquil(C1-C6)]2-N-HC=N-" se refiere a

7

en la que el término "alquilo(C1-C6)" es como se definió anteriormente.

A menos que se indique lo contrario, la expresión "[aril(C6-C10)]-NH-HC=N-" se refiere a

8

en la que el término "arilo(C6-C10)" es como se definió anteriormente.

A menos que se indique lo contrario, la expresión "[aril(C6-C10)alquil(C1-C6)]-(C=O)-NH-" se refiere a

9

A menos que se indique lo contrario, el término "heteroarilo(C1-C9)" se refiere a un grupo funcional multicíclico o aromático, en el que al menos un anillo del grupo funcional es aromático, en el que dicho grupo funcional aromático o multicíclico contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en 0, S y N. El grupo funcional heteroarilo(C1-C9) de esta invención también puede incluir sistemas de anillo sustituidos con uno o más grupos subfuncionales -(C=O)-. Los ejemplos de grupos funcionales heteroarilo incluyen, pero no se limitan a benzimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, 2H-1-benzopiranilo, benzotiadiazina, benzotiazinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, cromanilo, cinnolinilo, furazanilo, furopiridinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazinilo y triazolilo, en los que dicho heteroarilo(C1-C10) está opcionalmente sustituido en cualquier átomo capaz de formar otro enlace con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -OH, alquilo(C1-C6), perfluoro(alquilo(C1-C6)), perfluoro(alquil(C1-C6))-O-, alquil(C1-C6)-O- y cicloalquil(C3-C8)-O-. A menos que se indique lo contrario, los anteriores heteroarilo(C1-C9) pueden estar unidos a través de C o N cuando sea posible. Por ejemplo, pirrolilo puede ser pirrol-1-ilo (unido a través de N) o pirrol-3-ilo (unido a través de C).

A menos que se indique lo contrario, el término "heterociclilo(C1-C9)" se refiere a un grupo funcional cíclico que contiene de 1 a 9 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S. El anillo del grupo funcional heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido cuando sea posible con grupos subfuncionales seleccionados del grupo que consiste en oxo, -CN, -OH, alquilo(C1-C6), perfluoro(alquilo(C1-C6)), perfluoro(alquil(C1-C6))-O-, alquil(C1-C6)-O- y cicloalquil(C3-C8)-O-. Los ejemplos de anillos de grupos funcionales heterociclilo incluyen, pero no se limitan a 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, azetidinilo, dihidrofuranilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-ditianilo, hexahidroazepinilo, hexahidropirimidina, imidazolidinilo, imidazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, quinolizinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, tiomorfolinilo, tioxanilo o tritianilo. A menos que se indique lo contrario, los anteriores anillos de grupos funcionales heterociclilo pueden estar unidos a través de C o N cuando sea posible. Por ejemplo, piperidinilo puede ser piperidin-1-ilo (unido a través de N) o piperidin-4-ilo (unido a través de C).

En una realización de la invención, B se selecciona del grupo que consiste en -S- y -NR3-, en el que R3 es metilo o H.

En una realización preferida de la invención, B es -O-.

En una realización de la invención, el anillo G es un radical cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, preferiblemente un radical cicloalquilo de 5 a 7 miembros como ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclopentilo o [2.2.1]biciclo-heptanilo; más preferiblemente ciclohexilo o ciclopentilo; y lo más preferible ciclohexilo.

En otra realización de la invención, el anillo G es un radical heterociclilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, preferiblemente un radical heterociclilo de 5 a 7 miembros.

En otra realización de la invención, el anillo G es un radical heterociclilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, preferiblemente un radical heterociclilo de 5 a 7 miembros, seleccionado del grupo que consiste en hexahidropirimidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo y 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo.

En otra realización de la invención, el anillo G es un radical heterociclilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, preferiblemente un radical heterociclilo de 5 a 7 miembros, seleccionado del grupo que consiste en dihidrofuranilo, dihidropiranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo.

En otra realización de la invención, el anillo G es un radical heterociclilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, preferiblemente un radical heterociclilo de 5 a 7 miembros, seleccionado del grupo que consiste en dihidrotienilo, 1,4-ditianilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, tiomorfolino, tioxanilo y tritianilo.

En otra realización de la invención, R6 es un radical H.

En otra realización de la invención, R7 es un radical H.

En otra realización de la invención, cada uno de R6 y R7 es independientemente H o metilo.

En una realización preferida de la invención, cada uno de R6 y R7 es H.

En otra realización de una cualquiera de las anteriores realizaciones de la invención, el anillo de fórmula (R5)-A-(SOmR4) tiene la fórmula

10

preferiblemente A2; en la que X es >CR5; en la que R5 es preferiblemente H, y m es 0, 1 ó 2, preferiblemente m es 2.

11

en la que m es 0, 1 ó 2, preferiblemente m es 2.

12

\vskip1.000000\baselineskip

En otra realización de una cualquiera de las anteriores realizaciones de la invención (conocida como el grupo sulfonamida de compuestos), R4 es -NH2.

En otra realización de una cualquiera de las anteriores realizaciones de la invención (conocida como el grupo alquilsulfonilo de compuestos), R4 es alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes -OH; preferiblemente R4 es alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con un sustituyente -OH; y más preferiblemente R4 es metilo o 2-hidroxietilo.

En otra realización de una cualquiera de las anteriores realizaciones de la invención, R4 es alquil(C1-C6)-NH- o [alquil(C1-C6)]2-N-.

En otra realización de una cualquiera de las anteriores realizaciones de la invención, R4 es alquil(C1-C6)-(C=O)-NH-, aril(C6-C10)-(C=O)-NH-, [aril(C6-C10)alquil(C1-C6)]-(C=O)-NH-, alquil(C1-C6)-O-(C=O)-NH-, aril(C6-
C10)-O-(C=O)-NH-, [alquil(C1-C6)]-NH-(C=O)-NH-, [alquil(C1-C6)]2-N-(C=O)-NH- o [aril(C6-C10)]-NH-(C=O)-NH-.

En otra realización de una cualquiera de las anteriores realizaciones de la invención, R4 es [alquil(C1-C6)]-NH-HC=N-, [alquil(C1-C6)]2-N-HC=N- o [aril(C6-C10)]-NH-HC=N-.

En otra realización de una cualquiera de las anteriores realizaciones de la invención, R4 es -NH2, alquil(C1-C6)-NH-, [alquil(C1-C6)]2-N-HC=N- o alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes -OH.

En otra realización de cualquiera de las anteriores realizaciones de la invención, R4 es -NH2, alquil(C1-C6)-NH-, [alquil(C1-C6)]-NH-HC=N-, [alquil(C1-C6)]2-N-HC=N-, [aril(C6-C10)]-NH-HC=N- y alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a cuatro -OH, o uno a cuatro sustituyentes flúor.

En una realización preferida de la invención, R4 es -NH2 o un radical alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes flúor; más preferiblemente -NH2, metilo o trifluorometilo.

En otra realización de una cualquiera de las anteriores realizaciones de la invención, R1 es H, -NO2 o -CN, preferiblemente R1 es -CN.

En otra realización de una cualquiera de las anteriores realizaciones de la invención, R1 es H-(C=O)-, alquil(C1-C6)-(C=O)-, alquil(C1-C6)-O-(C=O)-, heteroaril(C1-C9)-(C=O)- o heterociclil(C1-C9)-(C=O)-.

En otra realización de cualquiera de las anteriores realizaciones de la invención, R1 es H2N-(C=O)-, alquil(C1-C6)-NH-(C=O)-, [alquil(C1-C6)]2-N-(C=O)-, [aril(C6-C10)]-NH-(C=O)-, [alquil(C1-C6)]-[(aril(C6-C10))-N]-(C=O)-, HO-NH-(C=O)- o alquil(C1-C6)-O-NH-(C=O)-.

En otra realización preferida de una cualquiera de las anteriores realizaciones de la invención, R2 es H, -NO2, -CN o un radical alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con un sustituyente -OH, o con uno a cuatro sustituyentes flúor; preferiblemente R2 es un radical alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con un sustituyente -OH, o con uno a cuatro sustituyentes flúor; y más preferiblemente R2 es -CF3 o -CHF2.

En otra realización de una cualquiera de las anteriores realizaciones de la invención, R2 es alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C7), arilo(C6-C10), heteroarilo(C1-C9) o heterociclilo(C1-C9).

En otra realización de una cualquiera de las anteriores realizaciones de la invención, R2 es alquil(C1-C6)-O-, cicloalquil(C3-C7)-O-, aril(C6-C10)-O-, heteroaril(C1-C9)-O- o heterociclil(C1-C9)-O-.

En otra realización de una cualquiera de las anteriores realizaciones de la invención, R2 es H-(C=O)-, alquil(C1-C6)-(C=O)-, cicloalquil(C3-C7)-(C=O)-, aril(C6-C10)-(C=O)-, heteroaril(C1-C9)-(C=O)- o heterociclil(C1-C9)-(C=O)-.

En otra realización de una cualquiera de las anteriores realizaciones de la invención, R2 es alquil(C1-C6)-O-(C=O)-, cicloalquil(C3-C7)-O-(C=O)-, aril(C6-C10)-O-(C=O)-, heteroaril(C1-C9)-O-(C=O)- o heterociclil(C1-C9)-O-(C=O)-.

En otra realización de una cualquiera de las anteriores realizaciones de la invención, R2 es alquil(C1-C6)-(C=O)-
O-, cicloalquil(C3-C7)-(C=O)-O-, aril(C6-C10)-(C=O)-O-, heteroaril(C1-C9)-(C=O)-O- o heterociclil(C1-C9)-(C=
O)-O-.

En otra realización de una cualquiera de las anteriores realizaciones de la invención, R2 es alquil(C1-C6)-(C=O)-NH-, cicloalquil(C3-C7)-(C=O)-NH-, aril(C6-C10)-(C=O)-NH-, heteroaril(C1-C9)-(C=O)-NH-, heterociclil(C1-C9)-(C=O)-NH- o alquil(C1-C6)-O-(C=O)-NH-.

En otra realización de una cualquiera de las anteriores realizaciones de la invención, R2 es alquil(C1-C6)-NH-,
[alquil(C1-C6)]2-N-, cicloalquil(C3-C7)-NH-, [cicloalquil(C3-C7)]2-N-, [aril(C6-C10)]-NH-, [aril(C6-C10)]2-N-,
[alquil(C1-C6)]-[(aril(C6-C10))-N]-, [heteroaril(C1-C9)]-NH-, [heteroaril(C1-C9)]2-N-, [heterociclil(C1-C9)]-NH- o [heterociclil(C1-C9)]2-N-.

En otra realización de una cualquiera de las anteriores realizaciones de la invención, R2 es H2N-(C=O)-, HO-NH-(C=O)- o alquil(C1-C6)-O-NH-(C=O)-.

En otra realización de una cualquiera de las anteriores realizaciones de la invención, R2 es [alquil(C1-C6)]-NH-(C=O)-, [alquil(C1-C6)]2-N-(C=O)-, [cicloalquil(C3-C7)]-NH-(C=O)-, [cicloalquil(C3-C7)]2-N-(C=O)-, [aril(C6-
C10)]-NH-(C=O)-, [aril(C6-C10)]2-N-(C=O)-, [alquil(C1-C6)]-[(aril(C6-C10))-N]-(C=O)-, [heteroaril(C1-C9)]-NH-(C=O)-, [heteroaril(C1-C9)]2-N-(C=O)-, [heterociclil(C1-C9)]-NH-(C=O)- o alquil(C1-C6)-S-.

En otra realización de una cualquiera de las anteriores realizaciones de la invención, R5 es H, halógeno o -CN.

En otra realización de una cualquiera de las anteriores realizaciones de la invención, R5 es -OH o alquil(C1-C6)-O-.

En otra realización de una cualquiera de las anteriores realizaciones de la invención, R5 es alquenilo(C2-C6) o alquinilo(C2-C6).

En otra realización de una cualquiera de las anteriores realizaciones de la invención, R5 es cicloalquilo(C3-C7).

En otra realización de cualquiera de las anteriores realizaciones de la invención, R5 es H-(C=O)-, alquil(C1-C6)-(C=O)-, alquil(C1-C6)-(C=O)-O-, HO-(C=O)- o alquil(C1-C6)-O-(C=O)-.

En otra realización de una cualquiera de las anteriores realizaciones de la invención, R5 es alquil(C1-C6)-NH-,
[alquil(C1-C6)]2-N-, cicloalquil(C3-C7)-NH-, aril(C6-C10)-NH-, [alquil(C1-C6)]-[(aril(C6-C10))-N]- o heteroaril(C1-C9)-NH-.

En otra realización de una cualquiera de las anteriores realizaciones de la invención, R5 es H2N-(C=O)-, alquil(C1-C6)-NH-(C=O)-, [alquil(C1-C6)]2-N-(C=O)-, aril(C6-C10)-(C=O)-, [alquil(C1-C6)]-[(aril(C6-C10))-N]-(C=O)- o alquil(C1-C6)-O-NH-(C=O)-.

En otra realización de una cualquiera de las anteriores realizaciones de lainvención, R5 es alquil(C1-C6)-S-.

En una realización preferida de la presente invención, R5 es H.

Los ejemplos de compuestos preferidos específicos de fórmula I son los siguientes:

1-(5-metansulfonilpiridin-2-il)-5-(4-metilenciclohexilmetoxi)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonitrilo;

3-difluorometil-1-(5-metansulfonilpiridin-2-il)-5-(4-metilenciclohexilmetoxi)-1H-pirazol-4-carbonitrilo;

amida del ácido 6-[4-ciano-5-(4-metilenciclohexil-metoxi)-3-trifluorometilpirazol-1-il]-piridin-3-sulfónico;

amida del ácido 6-[4-ciano-5-(3-metilenciclohexil-metoxi)-3-trifluorometilpirazol-1-il]-piridin-3-sulfónico;

1-(5-metansulfonilpiridin-2-il)-5-(3-metilenciclohexilmetoxi)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonitrilo;

3-difluorometil-1-(5-metansulfonilpiridin-2-il)-5-(3-metilenciclohexilmetoxi)-1H-pirazol-4-carbonitrilo;

amida del ácido 6-[4-ciano-5-(3-metilenciclopentil-metoxi)-3-trifluorometilpirazol-1-il]-piridin-3-sulfónico;

1-(5-metansulfonilpiridin-2-il)-5-(3-metilenciclopentilmetoxi)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonitrilo; y

3-difluorometil-1-(5-metansulfonilpiridin-2-il)-5-(3-metilenciclopentilmetoxi)-1H-pirazol-4-carbonitrilo; o

sus sales farmacéuticamente aceptables.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en artritis (incluyendo osteoartritis, enfermedad de las articulaciones degenerativa, espondiloartropatías, artritis gotosa, lupus eritematoso sistémico, artritis juvenil y artritis reumatoide), fiebre (incluyendo fiebre reumática y fiebre asociada con gripe y otras infecciones víricas), resfriado común, dismenorrea, calambres menstruales, enfermedad del intestino inflamatoria, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad en transplantes de órganos, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad por contacto alérgica, cáncer (como cáncer de tumor sólido incluyendo cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata; malignidades hematopoyéticas, incluyendo leucemias y linfomas; enfermedad de Hodgkin; anemia aplásica, cáncer de piel y poliposis adenomatosa familiar), ulceración de tejidos, úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis, lesión gastrointestinal recurrente, sangrado gastrointestinal, coagulación, anemia, sinovitis, gota, espondilitis anquilosante, reestenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis bullosa, osteoporosis, aflojamiento de implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis (incluyendo ruptura de placas ateroscleróticas), aneurisma aórtico (incluyendo aneurisma aórtico abdominal y aneurisma aórtico cerebral), periartritis nodosa, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, accidentes cerebrovasculares, isquemia cerebral, traumatismo cefálico, lesiones de la médula espinal, neuralgia, trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos), trastornos autoinmunológicos, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor (incluyendo lumbalgia y dolor de cuello, dolor de cabeza y dolor de muelas), gingivitis, angiopatía amiloide cerebral, potenciación nootrópica o de la cognición, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesiones corneales, degeneración macular, conjuntivitis, curación anormal de heridas, torceduras o esfuerzos musculares o articulares, tendonitis, trastornos cutáneos (como psoriasis, eczema, escleroderma y dermatitis), miastenia grave, polimiositis, miositis, bursitis, quemaduras, diabetes (incluyendo diabetes de tipo I y II, retinopatía diabética, neuropatía y nefropatía), invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis tumoral, formación de escaras corneales, escleritis, enfermedades de inmunodeficiencia (como SIDA en seres humanos, y FLV, FIV en gatos), sepsis, parto prematuro, hipoprotrombinemia, hemofilia, tiroiditis, sarcoidosis, síndrome de Behcet, hipersensibilidad, enfermedad renal, infecciones rickettsiales (como enfermedad de Lyme, erliquiosis), enfermedades protozoarias (como malaria, giardia, coccidia), trastornos reproductivos (preferiblemente en ganado) y choque séptico (preferiblemente artritis, fiebre, resfriado común, dolor y cáncer) en un mamífero, preferiblemente un ser humano, gato, ganado o perro.

La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en enfermedades inflamatorias como artritis (incluyendo osteoartritis, enfermedad de las articulaciones degenerativa, espondiloartropatías, artritis gotosa, lupus eritematoso sistémico, artritis juvenil y artritis reumatoide) o fiebre (incluyendo fiebre reumática y fiebre asociada con gripe).

El término "tratar", tal como se utiliza en la presente, se refiere a revertir, aliviar, inhibir el progreso o prevenir el trastorno o afección al cual se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección. El término "tratamiento", tal como se utiliza en la presente, se refiere al acto de tratar, y "tratar" se definió inmediatamente antes.

El término "ganado", tal como se utiliza en la presente, se refiere a cuadrúpedos domesticados, que incluyen los que se crían para carne y diversos subproductos, por ejemplo, un animal bovino incluyendo vacas y otros miembros de género Bos, un animal porcino incluyendo cerdos domésticos y otros miembros del género Sus, un animal ovino incluyendo ovejas y otros miembros del género Ovis, cabras domésticas y otros miembros del género Capra; cuadrúpedos domesticados que se crían para tareas especializadas, como el uso como animal de carga, por ejemplo, un animal equino incluyendo caballos domésticos y otros miembros de la familia Equidae, género Equus, o para tareas de búsqueda y guardia, por ejemplo, un animal canino incluyendo perros domésticos y otros miembros de género Canis; y cuadrúpedos domesticados que se crían principalmente con fines de recreo, por ejemplo, miembros de Equus y Canis, así como un animal felino incluyendo gatos domésticos y otros miembros de la familia Felidae, género
Felis.

El término "selectivo", tal como se utiliza en la presente, se refiere a una proporción de inhibición IC50 COX-1/COX-2 de 5 o mayor, según se determina en uno de los ensayos in vitro, in vivo o ex vivo descritos en las páginas a continuación.

La expresión "animales de compañía", tal como se utiliza en la presente, se refiere a gatos, perros y caballos. Tal como se utiliza en la presente, el término "perro(s)" denota cualquier miembro de la especie Canis familiaris, de la cual existen un gran número de razas diferentes. Aunque las determinaciones en el laboratorio de la actividad biológica pueden haberse llevado a cabo con una raza concreta, se contempla que los compuestos inhibidores de la presente invención serán útiles para tratar el dolor y la inflamación en cualquiera de estas numerosas razas. Los perros representan una clase particularmente preferida de pacientes, porque se sabe que son muy susceptibles a procesos inflamatorios crónicos, como osteoartritis y enfermedad de las articulaciones degenerativa, que en los perros a menudo se producen como resultado de una diversidad de enfermedades del desarrollo, por ejemplo, displasia de cadera y osteocondrosis, así como de lesiones traumáticas en articulaciones. Los NSAID convencionales, si se utilizan en terapia canina, tienen el potencial de provocar graves reacciones gastrointestinales adversas y otras reacciones adversas, incluyendo toxicidad renal y hepática. Los efectos gastrointestinales, como ulceraciones únicas o múltiples, incluyendo perforación y hemorragia del esófago, estómago, duodeno o intestino grueso y delgado, normalmente son debilitantes, pero a menudo son graves o incluso mortales.

La expresión "tratar trastornos reproductivos (preferiblemente en ganado)", tal como se utiliza en la presente, se refiere al uso de los inhibidores de COX-2 de la invención en mamíferos, preferiblemente ganado (vacas, cerdos, ovejas, cabras o caballos), durante el ciclo del estro para controlar el momento de la aparición del estro bloqueando la señal uterina para la lisis del cuerpo amarillo luteínico, es decir, prostaglandinas de serie F, y después eliminar la inhibición cuando se desea la aparición del estro. Hay casos en que resulta útil controlar o sincronizar el tiempo del estro, en especial cuando se va a realizar una inseminación artificial o transferencia de embriones. Este uso también incluye potenciar la proporción de supervivencia de los embriones en ganado preñado. El bloqueo de la liberación de las prostaglandinas de serie F puede provocar varias acciones benéficas, incluyendo reducir las contracciones uterinas, potenciar el flujo sanguíneo uteroplacental, apoyar el reconocimiento del embarazo y posponer la lisis del cuerpo amarillo luteínico en el momento en que el estro debía aparecer si el animal no estuviera preñado (alrededor del día 21 del embarazo). Este tratamiento también abroga los efectos del estrés en la reproducción, por ejemplo, las reducciones en la fertilidad provocadas por un exceso de calor, un equilibrio energético negativo y otros formas de estrés que tienen un componente mediado por COX-2, como el aborto inducido por estrés como calor, transporte, mezcla con otros especímenes, palpitaciones, infección, etc. Este tratamiento también es útil para controlar el momento del parto, que viene acompañado por la liberación de prostaglandinas de serie F que conduce a la lisis del cuerpo amarillo luteínico. La inhibición de COX-2 bloquea la aparición del parto prematuro en ganado, lo cual permite que la cría tenga tiempo de madurar antes del nacimiento. También hay casos en los que el control del momento del parto es una herramienta útil para la gestión de animales preñados.

La presente invención también incluye compuestos marcados de modo isotópico, que son idénticos a los indicados en la fórmula I, excepto por el hecho de que uno o más átomos se sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que normalmente se encuentra en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos del hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, sus profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o dichos profármacos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos se encuentran dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados de modo isotópico de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución tisular de sustrato y/o fármaco. Los isótopos tritiados, es decir, 3H, y de carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados como el deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas como resultado de su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una mayor semivida in vivo o unos requerimientos de dosificación menores y, por tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados de modo isotópico de fórmula I de la invención y sus profármacos en general pueden prepararse llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos y preparaciones a continuación, empleando un reactivo marcado de modo isotópico que puede adquirirse con facilidad, en lugar de un reactivo no marcado de modo isotópico.

Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen profármacos de compuestos de fórmula I. Esta invención también incluye métodos para tratar trastornos que pueden tratarse mediante la inhibición selectiva de COX-2, que comprenden administrar profármacos de los compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I que tienen grupos amino, amido, hidroxi, éster de ácido carboxílico, sulfonamida o carboxílico libres (en especial alquil-S- y alquil-(S=O)-) pueden convertirse en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un resto aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos aminoácidos que están unidos de modo covalente a través de enlaces peptídicos a grupos amino, hidroxi o ácido carboxílico libres de compuestos de fórmula I. Los restos aminoácidos incluyen los 20 aminoácidos que aparecen en la naturaleza que habitualmente se designan con símbolos de tres letras y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metioninsulfona. Los profármacos también incluyen compuestos en los que carbonatos, carbamatos, amidas y ésteres de alquilo están unidos de modo covalente a los anteriores sustituyentes de fórmula I a través de la cadena lateral de carbono carbonílico del profármaco. Los profármacos también incluyen grupos metabólicamente lábiles como éteres, acetatos, mercaptanos y sulfóxidos.

Un experto en la técnica apreciará que los compuestos de la invención resultan útiles para tratar una amplia serie de enfermedades. Un experto en la técnica también apreciará que cuando se utilizan los compuestos de la invención en el tratamiento de una enfermedad específica, los compuestos de la invención pueden combinarse con diversos agentes terapéuticos existentes que se utilizan para esa enfermedad.

Para el tratamiento de la artritis reumatoide, los compuestos de la invención pueden combinarse con agentes como inhibidores de TNF-\alpha, como anticuerpos monoclonales anti-TNF y moléculas de inmunoglobulina del receptor de TNF (como EnbrelR), metotrexato, lefunimida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u oro parenteral u oral, en dosis bajas.

Los compuestos de la invención también pueden utilizarse junto con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de la osteoartritis. Los agentes adecuados para utilizar conjuntamente incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos convencionales (en lo sucesivo NSAID), como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas como fenilbutazona, salicilatos como aspirina, inhibidores de COX-2 como celecoxib y rofecoxib, analgésicos y terapias intraarticulares como corticosteroides y ácidos hialurónicos como hialgano y
sinvisc.

Esta invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de procesos inflamatorios y enfermedades, que comprende administrar un compuesto de fórmula I de esta invención, o su sal, a un mamífero incluyendo un ser humano, gato, ganado o perro, en el que dichas enfermedades y procesos inflamatorios se definieron anteriormente, y dicho compuesto se utiliza junto con uno o más agentes terapéuticamente activos distintos con las siguientes condiciones:

A) cuando una articulación se ha inflamado gravemente y también se ha infectado por bacterias, hongos, protozoos y/o virus, dicho compuesto inhibitorio se administra junto con uno o más agentes terapéuticos antibióticos, antifúngicos, antiprotozoarios y/o antivíricos;

B) cuando se desea un tratamiento múltiple del dolor y la inflamación, dicho compuesto inhibitorio se administra junto con inhibidores de otros mediadores de la inflamación, que comprenden uno o más miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste esencialmente en:

(1) NSAID;

(2) antagonistas del receptor de H1;

(3) antagonistas del receptor de quinina-B1 y B2;

(4) inhibidores de prostaglandinas seleccionados del grupo que consiste en antagonistas del receptor de PGD, PGF, PGI2 y PGE;

(5) inhibidores de tromboxano A2 (TXA2);

(6) inhibidores de 5-, 12- y 15-lipooxigenasa;

(7) inhibidores de leucotrienos LTC4, LTD4/LTE4 y LTB4;

(8) antagonistas del receptor de PAF;

(9) oro en forma de un grupo aurotio junto con uno o más grupos hidrófilos;

(10) agentes inmunosupresores seleccionados del grupo que consiste en ciclosporina, azatioprina y metotrexato;

(11) glucocorticoides antiinflamatorios;

(12) penicilamina;

(13) hidroxicloroquina;

(14) agentes antigota incluyendo colchicina; inhibidores de la xantina-oxidasa incluyendo alopurinol; y agentes uricosúricos seleccionados de probenecid, sulfinpirazona y benzbromarona;

C) cuando se trata a mamíferos viejos por trastornos, síndromes y síntomas de enfermedad que se encuentran en mamíferos geriátricos, dicho compuesto inhibitorio se administra junto con uno o más miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste esencialmente en:

(1) compuestos terapéuticos cognitivos para contrarrestar la pérdida de memoria y la memoria defectuosa;

(2) fármacos antihipertensivos y otros fármacos cardiovasculares que compensan las consecuencias de la aterosclerosis, hipertensión, isquemia miocárdica, angina, insuficiencia cardíaca congestiva e infarto de miocardio, seleccionados del grupo que consiste en:

a. diuréticos;

b. vasodilatadores;

c. antagonistas del receptor \beta-adrenérgico;

d. inhibidores de la enzima conversora de angiotensina-II (inhibidores de ACE), por sí solos u opcionalmente junto con inhibidores de endopeptidasa neutra;

e. antagonistas del receptor de angiotensina II;

f. inhibidores de renina;

g. bloqueadores del canal de calcio;

h. agentes simpatolíticos;

i. agonistas \alpha2-adrenérgicos;

j. antagonistas del receptor \alpha-adrenérgico; y

k. inhibidores de HMG-CoA-reductasa (antihipercoles-terolémicos);

(3) agentes antineoplásicos seleccionados de:

a. fármacos antimitóticos seleccionados de:

i. vinca-alcaloides seleccionados de:

[1] vinblastina y

[2] vincristina;

(4) secretagogos de la hormona del crecimiento;

(5) analgésicos fuertes;

(6) anestésicos locales y sistémicos; y

(7) antagonistas del receptor de H2, inhibidores de la bomba de protones y otros agentes gastroprotectores.

El ingrediente activo de la presente invención puede administrarse junto con inhibidores de otros mediadores de la inflamación, que comprenden uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste esencialmente en las clases de dichos inhibidores y sus ejemplos, que incluyen inhibidores de metaloproteinasa de matriz, inhibidores de agrecanasa, inhibidores de TACE, antagonistas del receptor de leucotrieno, inhibidores del procesamiento y liberación de IL-1, ILra, antagonistas del receptor de H1; antagonistas del receptor de quinina-B1 y B2; inhibidores de prostaglandinas como antagonistas del receptor de PGD, PGF, PGI2 y PGE; inhibidores de tromboxano A2 (TXA2); inhibidores de 5- y 12-lipooxigenasa; inhibidores de leucotrienos LTC4, LTD4/LTE4 y LTB4; antagonistas del receptor de PAF; oro en forma de un grupo aurotio junto con diversos grupos hidrófilos; agentes inmunosupresores, por ejemplo ciclosporina, azatioprina y metotrexato; glucocorticoides antiinflamatorios; penicilamina; hidroxicloroquina; agentes antigota, por ejemplo colchicina, inhibidores de la xantina-oxidasa, por ejemplo alopurinol, y agentes uricosúricos, por ejemplo probenecid, sulfinpirazona y benzbromarona.

Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse junto con agentes anticáncer como endostatina y angiostatina, o fármacos citotóxicos como adriamicina, daunomicina, cis-platino, etopósido, taxol, taxótero y alcaloides, como vincristina, y antimetabolitos como metotrexato.

Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse junto con antihipertensivos y otros fárma-
cos cardiovasculares que compensan las consecuencias de la aterosclerosis, incluyendo hipertensión, isquemia miocárdica, incluyendo angina, insuficiencia cardíaca congestiva e infarto de miocardio, seleccionados de vasodilatadores
como hidralazina, antagonistas del receptor \beta-adrenérgico como propanolol, bloqueadores del canal de
calcio como nifedipina, agonistas \alpha2-adrenérgicos, como clonidina, antagonistas del receptor \alpha-adrenérgico, como
prazosina, e inhibidores de HMG-CoA-reductasa (antihipercolesterolémicos) como lovastatina o atorvasta-
tina.

El ingrediente activo de la presente invención también puede administrarse junto con uno o más agentes terapéuticos antibióticos, antifúngicos, antiprotozoarios, antivíricos o similares.

Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse junto con agentes del SNC como antidepresivos (como sertralina), fármacos anti-Parkinson (como L-dopa, requip, mirapex, inhibidores de MAOB como selegina y rasagilina, inhibidores de comP como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la recaptación de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de la óxido nítrico-sintasa neuronal), y fármacos anti-Alzheimer como donepezil, tacrina, inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifo-
nato.

Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse junto con agentes de osteoporosis como roloxifeno, lasofoxifeno, droloxifeno o fosomax, y agentes inmunosupresores como FK-506 y rapamicina.

La presente invención también se refiere a la formulación de agentes activos de la presente invención, por sí solos o con uno o más agentes terapéuticos distintos que forman la combinación prevista, incluyendo cuando dichos fármacos diferentes tienen semividas distintas, mediante la creación de formas de liberación controlada de dichos fármacos con diferentes momentos de liberación, con lo que se logra una dosificación relativamente uniforme; o en el caso de pacientes no humanos, una forma de dosificación de pienso medicado, en el que dichos fármacos utilizados en la combinación están presentes juntos mezclados con dicha composición de pienso. También se proporciona, según la presente invención, una coadministración en la que la combinación de fármacos se logra mediante la administración simultánea de dichos fármacos que se van a administrar juntos; incluyendo la coadministración mediante diferentes formas de dosificación y vías de administración; el uso de combinaciones según programas de dosificación regulares y continuos, pero diferentes, mediante lo cual se mantienen los niveles plasmáticos deseados de dichos fármacos implicados en el paciente que se está tratando, aunque los fármacos individuales que forman dicha combinación no se estén administrando a dicho paciente de modo simultáneo.

Descripción detallada de la invención

Los siguientes esquemas de reacción ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. A menos que se indique lo contrario, el anillo de fórmula (R5)-A-(SOmR4), m, X y R1 a R7 en los esquemas de reacción y análisis posterior, son como se definieron anteriormente.

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Esquema 1

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Esquema 2

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Esquema 3

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El esquema 1 se refiere a la preparación de un compuesto de fórmula I.

Haciendo referencia al esquema 1, un compuesto de fórmula I (es decir, un compuesto de fórmulas IA1-IA7, respectivamente):

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pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II, es decir, un compuesto de fórmula IIA1-IIA7, respectivamente:

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en las que R8 es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula

en la que B, el anillo G, R6 y R7 se definieron anteriormente, en presencia de una sal

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que contiene fluoruro y en presencia de un disolvente.

Los grupos salientes adecuados R8 del compuesto de fórmula II incluyen halógeno, como flúor, cloro, yodo o bromo. Otros grupos salientes adecuados R8 incluyen alquil(C1-C6)-SO3-, como CH3-SO3-, CF3-SO3- o CF3CF2-SO3-. Otros grupos salientes adecuados R8 incluyen aril(C6-C10)-SO3-, como tosil-SO3- o fenil-SO3-. Otros grupos salientes adecuados R8 incluyen alquil(C1-C6)-SO2-, como CH3-SO2-; o aril(C6-C10)-SO2-, como fenil-SO2-. Preferiblemente, el grupo saliente R8 es halógeno, como cloro; o alquil(C1-C6)-SO3-, como CF3-SO3- o CF3CF2-SO3-.

Las sales que contienen fluoruro adecuadas incluyen una sal metálica, como litio, sodio, potasio, cesio, magnesio, calcio, estroncio y bario. Otras sales fluoruro adecuadas incluyen fluoruro de tetra(alquil(C1-C8))amonio, como fluoruro de tetrabutilamonio; o fluoruro de (alquil(C1-C16))tri(alquil(C1-C2))amonio, como fluoruro de cetiltrimetilamonio.

La reacción mencionada anteriormente puede realizarse en presencia de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 equivalentes; más preferiblemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 5 equivalentes; y lo más preferible de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2 equivalentes de las sales que contienen fluoruro, con relación al compuesto de fórmula I.

A menos que se indique lo contrario, el término "equivalentes" se refiere al número de moles de la sal que contiene fluoruro con relación al número de moles del compuesto de fórmula I.

Los disolventes adecuados utilizados en la reacción mencionada anteriormente incluyen acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dicloroetano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida o acetona.

La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura desde aproximadamente 10ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente desde aproximadamente 20ºC a aproximadamente 80ºC. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse durante un periodo desde aproximadamente 2 horas a aproximadamente 96 horas, preferiblemente desde aproximadamente 12 horas a aproximadamente 48 horas.

En la reacción mencionada anteriormente, cuando la sal que contiene fluoruro es una sal metálica como fluoruro de potasio o fluoruro de cesio, los disolventes preferidos incluyen dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, acetona o acetonitrilo. Preferiblemente, la reacción mencionada anteriormente se realiza a una temperatura desde aproximadamente 10ºC a aproximadamente 30ºC. Preferiblemente, la reacción mencionada anteriormente se realiza en presencia de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 5 equivalentes de las sales que contienen fluoruro, con relación al compuesto de fórmula I.

En la reacción mencionada anteriormente, cuando la sal que contiene fluoruro es fluoruro de tetra(alquil(C1-C8))amonio o fluoruro de (alquil(C1-C16))tri(alquil(C1-C2))amonio, los disolventes preferidos incluyen acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano o dicloroetano. Preferiblemente, la reacción mencionada anteriormente se realiza a una temperatura desde aproximadamente 20ºC a aproximadamente 80ºC. Preferiblemente, la reacción mencionada anteriormente se realiza en presencia de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 equivalentes de las sales que contienen fluoruro, con relación al compuesto de fórmula I.

Los compuestos anteriores de fórmula

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se encuentran disponibles en el mercado, o pueden prepararse según los métodos indicados en Tetrahedron Lett., 1984, 25(31), 3305, y J. Am. Chem. Soc., 1970, (92), 5726.

El esquema 2 ilustra los métodos para preparar compuestos de fórmula II, que son los intermedios útiles en la preparación de los compuestos de fórmula I en el esquema 1.

Haciendo referencia al esquema 2, un compuesto de fórmula II, en la que R8 es halógeno, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula III con un agente halogenante en un disolvente polar. Los agentes halogenantes adecuados incluyen cloruro de oxalilo, POCl3, POBr3, SOCl2 o PCl5, preferiblemente POCl3. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno, N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA) o N-metil-2-pirrolidinona (NMP), preferiblemente cloruro de metileno. La reacción mencionada anteriormente en general se realiza a una temperatura desde aproximadamente 20ºC a aproximadamente 140ºC, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente polar, y preferiblemente cuando el disolvente es cloruro de metileno, la temperatura es 55ºC. La reacción mencionada anteriormente en general se realiza durante un periodo desde aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas, preferiblemente desde aproximadamente 2 horas a aproximadamente
24 horas.

Un compuesto de fórmula II, en la que R8 contiene un -SO3-, como alquil(C1-C6)-SO3- o aril(C6-C10)-SO3-, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula III con un agente sulfonilante en un disolvente polar. Los agentes sulfonilantes adecuados incluyen anhídrido trifluorometansulfónico, cloruro de metansulfonilo o anhídrido metansulfonílico, preferiblemente cloruro de metansulfonilo. Los disolventes adecuados para la reacción mencionada anteriormente incluyen cloruro de metileno, N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA) o N-metil-2-pirrolidinona (NMP), preferiblemente cloruro de metileno. La reacción mencionada anteriormente en general se realiza a una temperatura desde aproximadamente -10ºC a aproximadamente 25ºC, preferiblemente a aproximadamente 0ºC. La reacción mencionada anteriormente en general se realiza durante un periodo desde aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas.

Un compuesto de fórmula II, en la que dicho R8 contiene -SO2-, como alquil(C1-C6)-SO2- o aril(C6-C10)-SO2-,
puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II, en la que R8 es halógeno o contiene un -SO3-, como se definió anteriormente, con un agente sulfonante en un disolvente polar. Los agentes sulfonantes adecuados incluyen NaSO3CH3 o NaSO3(aril(C6-C10)). Otros agentes sulfonantes adecuados incluyen NaS(alquil(C1-C6), como NaSCH3, o NaS(aril(C6-C10)), como NaS(C6H5), seguido de un agente oxidante, como OXONER, ácido metacloroperbenzoico o peróxido de hidrógeno. Los disolventes adecuados para la reacción mencionada anteriormente incluyen DMF, DMA o DMSO, preferiblemente DMSO. La reacción mencionada anteriormente en general se realiza a una temperatura desde aproximadamente -10ºC a aproximadamente 120ºC, preferiblemente a aproximadamente 100ºC. La reacción mencionada anteriormente en general se realiza durante un periodo desde aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas, preferiblemente desde aproximadamente 4 horas a aproximadamente
24 horas.

Los compuestos de fórmula III pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IV, en la que el anillo de fórmula (R5)-A-(SOmR4) es como se definió anteriormente, con un reactivo de fórmula

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en la que R es alquilo(C1-C6), como metilo; en un disolvente adecuado bajo condiciones ácidas, neutras o básicas. Preferiblemente, el reactivo es éster metílico del ácido 4,4,4-trifluoro-3-oxobutírico. Los disolventes adecuados incluyen metanol, etanol, DMF, DMSO, agua o sus mezclas. Los ácidos adecuados incluyen ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético. Las bases adecuadas incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y carbonato de potasio. La reacción mencionada anteriormente en general se realiza a una temperatura desde aproximadamente 0ºC a aproximadamente 140ºC, preferiblemente desde aproximadamente 20ºC a aproximadamente 100ºC, y lo más preferible desde aproximadamente 20ºC a aproximadamente 100ºC. La reacción mencionada anteriormente en general se realiza durante un periodo desde aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, preferiblemente desde aproximadamente 6 horas a aproximadamente 16 horas.

Los anteriores reactivos de fórmula R2-(C=O)-CH(R1)-(C=O)-OR se encuentran disponibles en el mercado o pueden prepararse según los métodos descritos en Jerry March, "Advanced Organic Chemistry", 4ª edición, 1992, y las referencias citadas en el mismo.

Los compuestos de fórmula IV se encuentran disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante métodos muy conocidos por los expertos en la técnica, o según el esquema 3. Por ejemplo, los compuestos de fórmula IV pueden prepararse mediante el método descrito en Vavrina et al., Collection Czechoslov. Chem. Commun., vol. 37, 1721 (1972), que se incorpora en la presente como referencia.

El esquema 3 se refiere a la preparación de un compuesto de fórmula IV, cuyos intermedios son útiles para preparar los compuestos de fórmula II en el esquema 2.

Haciendo referencia al esquema 3, un compuesto de fórmula IV (es decir, un compuesto de fórmulas IVA1-IVA7, respectivamente):

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en las que m es 1 ó 2, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula V (es decir, un compuesto de fórmulas VA1-VA7, respectivamente):

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en las que L2 es un grupo saliente, y m es 1 ó 2, con hidrazina (preferiblemente hidrazina anhidra) en presencia de un disolvente polar. Los grupos salientes L2 adecuados incluyen halógeno, triflato o metilsulfonilo, preferiblemente halógeno, como cloro y bromo. Los disolventes adecuados incluyen alcohol (como etanol, metanol, propanol o butanol), DMSO, DMF, DMA o NMP, preferiblemente alcohol, y lo más preferible etanol. Esta reacción puede realizarse a una temperatura desde aproximadamente 0ºC a aproximadamente 140ºC, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente. Esta reacción puede realizarse durante un periodo desde aproximadamente 1 hora a aproximadamente 36 horas, preferiblemente desde aproximadamente 2 horas a aproximadamente 24 horas. Preferiblemente, el producto se aisla como una sal, como una sal hidrobromuro o hidrocloruro. Se prefiere la sal hidrocloruro.

El compuesto de fórmula IV, en la que m es 0, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VI (es decir, un compuesto de las fórmula VIA1-VIA7, respectivamente):

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en las que L2 es un grupo saliente, con hidrazina (preferiblemente hidrazina anhidra) en presencia de un disolvente polar, en las condiciones descritas en el párrafo anterior.

El compuesto de fórmula V (es decir, un compuesto de fórmulas VA1-VA7, respectivamente, como se definió anteriormente) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VI (es decir, un compuesto de fórmulas VIA1-VIA7, respectivamente, como se definió anteriormente), en la que L2 es un grupo saliente, con un reactivo oxidante en presencia de un disolvente. Los agentes oxidantes adecuados incluyen ácido meta-cloroperbenzoico, peróxido de hidrógeno, perborato de sodio u OXONER, preferiblemente OXONER. Los disolventes adecuados o las mezclas de disolventes incluyen metanol-agua, dioxano-agua, tetrahidrofurano-agua, cloruro de metileno o cloroformo, preferiblemente metanol-agua o cloruro de metileno. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura desde aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC, preferiblemente la temperatura puede variar desde aproximadamente 20ºC a aproximadamente 25ºC (es decir, la temperatura ambiente). La reacción mencionada anteriormente puede realizarse durante un periodo desde aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 24 horas, preferiblemente durante aproximadamente 16 horas.

Los compuestos de fórmula VI (es decir, un compuesto de fórmulas VIA1-VIA7, respectivamente, como se definió anteriormente) pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula VII (es decir, un compuesto de fórmula VIIA1-VIIA7, respectivamente):

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en las que cada L1 y L2 es independientemente un grupo saliente, haciendo reaccionar dicho compuesto de fórmula VII con un reactivo de azufre en presencia o ausencia de una base en un disolvente polar. Los grupos salientes L1 adecuados incluyen halógeno o metil-SO2-, preferiblemente halógeno, como bromo o yodo. Los grupos salientes L2 adecuados incluyen halógeno o metil-SO2-, preferiblemente halógeno, como bromo o yodo. Los reactivos de azufre adecuados incluyen alquil(C1-C6)-SH, alquil(C1-C6)-S-S-alquilo(C1-C6), alquil(C1-C6)-SO3-, NaS-alquilo(C1-C6) o KS-alquilo(C1-C6). Las bases adecuadas incluyen hidróxido de sodio, trietilamina, alquil-litio (como n-butil-litio, sec-butil-litio y terc-butil-litio) y diisopropilamida de litio. Los disolventes adecuados incluyen dialquil éteres (como dimetil éter), alcohol (como metanol, etanol y terc-butanol), THF, benceno, tolueno, xileno, DMF, DMSO, dioxano, 1,2-dimetoxietano y una mezcla de alcohol y agua. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura desde aproximadamente -78ºC a 200ºC, preferiblemente la temperatura puede variar desde aproximadamente -78ºC a aproximadamente 120ºC. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse durante un periodo desde aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 24 horas.

Los compuestos de fórmula VII (es decir, un compuesto de fórmulas VIIA1-VIIA7, respectivamente, como se definió anteriormente) pueden prepararse mediante métodos muy conocidos por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, el documento EP 1104760).

A menos que se indique lo contrario, la presión de cada una de las anteriores reacciones no es crítica. En general, las reacciones se realizarán a una presión desde aproximadamente 101,3 kPa a aproximadamente 303,9 kPa, preferiblemente a la presión ambiental (aproximadamente 101,3 kPa).

Los expertos en la técnica apreciarán que los esquemas anteriores describen métodos generales para preparar los compuestos de la invención. Los compuestos concretos de fórmula I pueden poseer grupos funcionales sensibles que requieren grupos protectores cuando se preparan con los intermedios descritos. Los ejemplos de grupos protectores adecuados pueden encontrarse en T.W. Greene y P. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 2ª edición, Nueva York, 1991.

Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia gama de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque estas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, a menudo resulta deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de fórmula I de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable, y después simplemente convertir ésta de nuevo en el compuesto de base libre mediante un tratamiento con un reactivo alcalino, y después convertir la base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan con facilidad tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente de un ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, como metanol o etanol. Después de una cuidadosa evaporación del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada.

Los ácidos que se utilizan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención son los que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, como las sales hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metansulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].

Los compuestos de fórmula I que también son de naturaleza ácida son capaces de formar sales básicas con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de estas sales incluyen sales de metal alcalino o de metal alcalino-térreo, y en particular las sales sódicas y potásicas. Estas sales se preparan todas mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que se utilizan como reactivos para preparar las sales básicas farmacéuticamente aceptables de esta invención son las que forman sales básicas no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula I descritos en la presente. Estas sales básicas no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables como sodio, potasio, calcio, magnesio, etc. Estas sales pueden prepararse con facilidad tratando los correspondientes compuestos ácidos con una disolución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y después evaporando la disolución resultante hasta la sequedad, preferiblemente bajo presión reducida. Como alternativa, también pueden prepararse mezclando disoluciones de alcanos inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado, y después evaporando la disolución resultante hasta la sequedad de la misma manera que antes. En cualquiera de los casos, se emplean preferiblemente cantidades estequiométricas de los reactivos para asegurar que la reacción se complete y unos rendimientos máximos del producto.

Método para evaluar las actividades biológicas

La actividad de los compuestos de fórmula I de la presente invención puede demostrarse mediante los siguientes ensayos.

Ensayos humanos in vitro Ensayo de COX-1 basado en células humanas

Sangre periférica humana obtenida de voluntarios sanos puede diluirse hasta un volumen 1/10 con una disolución de citrato de sodio al 3,8%. El plasma rico en plaquetas obtenido inmediatamente puede lavarse con cloruro de sodio 0,14 M que contiene Tris-HCl 12 mM (pH 7,4) y EDTA 1,2 mM. Las plaquetas entonces pueden lavarse con tampón de plaquetas (tampón de Hank (exento de Ca) que contiene BSA al 0,2% y Hepes 20 mM). Por último, las plaquetas humanas lavadas (PHL) pueden suspenderse en tampón de plaquetas a una concentración de 2,85 x 108 células/ml y conservarse a temperatura ambiente hasta su uso. La suspensión de PHL (partes alícuotas de 70 \mul, concentración final 2,0 x 107 células/ml) puede colocarse en una placa de fondo en forma de U de 96 pocillos y añadirse partes alícuotas de 10 \mul de cloruro de calcio 12,6 mM. Las plaquetas pueden incubarse con A23187 (concentración final 10 \muM, Sigma) con el compuesto de ensayo (0,1 - 100 \muM) disuelto en DMSO (concentración final, menor que 0,01%) a 37ºC durante 15 minutos. La reacción puede detenerse mediante la adición de EDTA (concentración final 7,7 mM) y TxB2 en el sobrenadante, cuantificado utilizando un kit de radioinmunoensayo (Amersham) según el procedimiento del fabricante.

Ensayo de COX-2 basado en células humanas

El ensayo de COX-2 basado en células humanas puede realizarse como se ha descrito previamente (Moore et al., Inflam. Res., 45, 54, 1996). Células endoteliales de vena umbilical humana confluentes (HUVEC, Morinaga) en una placa de fondo plano de 96 pocillos pueden lavarse con 80 ml de RPMI1640 que contiene FBS al 2% y se incuban con hIL-1\beta (concentración final 300 U/ml, R & D Systems) a 37ºC durante 24 horas. Después de lavar, las HUVEC activadas pueden incubarse con compuesto de ensayo (concentración final 0,1 nM-1 \muM) disuelto en DMSO (concentración final, menor que 0,01%) a 37ºC durante 20 minutos, y se estimulan con A23187 (concentración final 30 mM) en tampón de Hank que contiene BSA al 0,2%, Hepes 20 mM a 37ºC durante 15 minutos. El metabolito estable de PGI2, 6-ceto-PGF1\alpha, en el sobrenadante puede cuantificarse utilizando un método de radioinmunoensayo (anticuerpo, Preseptive Diagnostics, SPA, Amersham).

Ensayos caninos in vitro

Los siguientes ensayos de COX-1 y COX-2 basados en células caninas se han indicado en Ricketts et al., Evaluation of Selective Inhibition of Canine Cyclooxygenase 1 and 2 by Carprofen and Other Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs, American Journal of Veterinary Research, 59(11), 1441-1446.

Protocolo para la evaluación de actividad COX-1 canina

Los compuestos fármacos de ensayo pueden solubilizarse y diluirse el día antes del ensayo, con 0,1 ml de DMSO/9,9 ml de disolución salina equilibrada de Hank (HBSS) y conservarse durante la noche a 4ºC. En el día en que se va a realizar el ensayo, puede extraerse sangre citrada de un perro donante, centrifugarse a 190 x g durante 25 minutos a temperatura ambiente y el plasma rico en plaquetas resultante después puede trasladarse a un nuevo tubo para posteriores procedimientos. Las plaquetas pueden lavarse mediante una centrifugación a 1500 x g durante 10 minutos a temperatura ambiente. Las plaquetas pueden lavarse con tampón de plaquetas que comprende tampón de Hank (exento de Ca) con albúmina de suero bovino (BSA) al 0,2% y HEPES 20 mM. Las muestras de plaquetas entonces pueden ajustarse a 1,5 x 107/ml, después de lo cual puede añadirse 50 \mul de ionóforo de calcio (A23187) junto con una disolución de cloruro de calcio a 50 \mul de dilución del compuesto fármaco de ensayo en placas, para producir concentraciones finales de A23187 1,7 \muM y Ca 1,26 mM. Después pueden añadirse 100 \mul de plaquetas lavadas caninas y las muestras pueden incubarse a 37ºC durante 15 minutos, después de lo cual la reacción puede detenerse añadiendo 20 \mul de EDTA 77 mM. Las placas entonces pueden centrifugarse a 2000 x g durante 10 minutos a 4ºC, después de lo cual pueden ensayarse 50 \mul del sobrenadante para detectar tromboxano B2 (TXB2) mediante inmunoensayo de enzimas (EIA). Pueden calcularse los pg/ml de TXB2 a partir de la línea patrón incluida en cada placa, a partir de lo cual puede calcularse el porcentaje de inhibición de COX-1 y los valores de IC50 para los compuestos fármacos de ensayo.

Protocolo para la evaluación de actividad COX-2 canina

Puede utilizarse la línea celular de histocitoma canino (de tipo macrófago) de American Type Culture Collection denominada DH82, para establecer el protocolo para evaluar la actividad de inhibición de COX-2 de diversos compuestos fármacos de ensayo. Puede añadirse a matraces de estas células 10 \mul/ml de LPS, después de lo cual los cultivos en matraces pueden incubarse durante la noche. Para el ensayo de COX-2 pueden utilizarse las mismas diluciones del compuesto fármaco de ensayo que se describieron anteriormente para el protocolo de COX-1, y pueden prepararse el día anterior al que se va a realizar el ensayo. Las células pueden recogerse de los matraces de cultivo mediante rascado y después pueden lavarse con medio de Eagle mínimo (MEM) combinado con suero bovino fetal al 1%, centrifugarse a 1500 rpm durante 2 minutos y ajustarse a una concentración de 3,2 x 105 células/ml. A 50 \mul de la dilución de fármaco de ensayo se le pueden añadir 50 \mul de ácido araquidónico en MEM para obtener una concentración final de 10 \muM, y también puede añadirse 100 \mul de suspensión celular para obtener una concentración final de 1,6 x 105 células/ml. Las suspensiones de muestras de ensayo pueden incubarse durante 1 hora y después centrifugarse a 1000 rpm durante 10 minutos a 4ºC, después de lo cual pueden colocarse partes alícuotas de 50 \mul de cada muestra de fármaco de ensayo en placas de EIA. El EIA puede realizarse para prostaglandina E2 (PGE2) y la concentración en pg/ml de PGE2 puede calcularse a partir de la línea patrón incluida en cada placa. A partir de estos datos es posible calcular el porcentaje de inhibición de COX-2 y los valores IC50 para los compuestos fármacos de ensayo. Pueden realizarse varias investigaciones de inhibición de COX-1 y COX-2 a lo largo de varios meses. Los resultados se promedian y se calcula una única proporción de COX-1:COX-2.

En la técnica se conocen ensayos de sangre completa para COX-1 y COX-2, como los métodos descritos en C. Brideau, et al., A Human Whole Blood Assay for Clinical Evaluation of Biochemical Efficacy of Cyclooxygenase Inhibitors, Inflammation Research, vol. 45, pp. 68-74 (1996). Estos métodos pueden aplicarse con sangre felina, canina o humana, según sea necesario.

Ensayos in vivo Edema de pata inducido por carragenano en ratas

Pueden dejarse en ayunas durante la noche ratas macho Sprague-Dawley (5 semanas de edad, Charles River, Japón). Puede trazarse una línea con un rotulador por encima del tobillo de la pata trasera derecha y medirse el volumen de la pata (V0) mediante el desplazamiento del agua utilizando un pletismómetro (Muromachi). A los animales se les administra por vía oral vehículo (metilcelulosa al 0,1% o Tween 80 al 5%) o un compuesto de ensayo (2,5 ml por 100 g de peso corporal). Una hora después, se inyecta a los animales por vía transdérmica \lambda-carragenano (0,1 ml de una suspensión al 1% p/v en disolución salina, Zushikagaku) en la pata trasera derecha (Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544, 1962; Lombardino et al., Arzneim. Forsch., 25, 1629, 1975) y tres horas después puede medirse el volumen de la pata (V3) y calcularse el aumento del volumen (V3-V0). Puesto que la máxima inhibición que puede lograrse con los NSAID clásicos es 60-70%, pueden calcularse los valores ED30.

Ulceración gástrica en ratas

Puede evaluarse la ulcerogenicidad gástrica del compuesto de ensayo mediante la modificación del método convencional (Ezer et al., J. Pharm. Pharmacol., 28, 655, 1976; Cashin et al., J. Pharm. Pharmacol., 29, 330-336, 1977). A ratas Sprague-Dawley macho (5 semanas de edad, Charles River, Japón), en ayunas durante la noche, se les puede administrar por vía oral vehículo (metilcelulosa al 0,1% o Tween 80 al 5%) o un compuesto de ensayo (1 ml por 100 g de peso corporal). Seis horas después, los animales pueden sacrificarse mediante dislocación cervical. Los estómagos pueden retirarse e inflarse con una disolución de formaldehído al 1% (10 ml). Los estómagos pueden abrirse cortando a lo largo de la curvatura mayor. A partir del número de ratas que muestran al menos una úlcera gástrica o erosión hemorrágica (incluyendo equimosis) puede calcularse la incidencia de la ulceración. A los animales no se les suministró agua ni alimento durante el experimento.

Determinaciones ex vivo en sangre completa canina de inhibición de actividad COX-1 y COX-2

La potencia inhibitoria in vivo de un compuesto de ensayo contra la actividad COX-1 y COX-2 puede evaluarse utilizando un procedimiento ex vivo en sangre completa canina. Tres perros pueden dosificarse con 5 mg/kg del compuesto de ensayo administrado mediante sonda oral en metilcelulosa al 0,5%, y tres perros se dejan sin tratar. Puede recogerse una muestra de sangre de todos los perros del estudio en la hora cero antes de la dosificación, seguido de recogidas de muestras de sangre 2 y 8 horas después de la dosis. Pueden prepararse tubos de ensayo que contienen 2 \mul de (A) iónoforo de calcio A23187 con una concentración final de 50 \muM, que estimula la producción de tromboxano B2 (TXB2) para la determinación de la actividad COX-1; o (B) lipopolisacárido (LPS) para producir una concentración final de 10 \mug/ml, que estimula la producción de prostaglandina E2 (PGE2) para la determinación de la actividad COX-2. Los tubos de ensayo con vehículo sin estimular pueden utilizarse como control. Puede añadirse una muestra de sangre de 500 \mul a cada uno de los tubos de ensayo descritos anteriormente, después de lo cual se incuban a 37ºC durante una hora en el caso de los tubos de ensayo que contienen el ionóforo de calcio, y durante la noche en el caso de los tubos de ensayo que contienen LPS. Después de la incubación pueden añadirse 10 \mul de EDTA para producir una concentración final de 0,3%, con el fin de evitar la coagulación del plasma que a veces se produce después de descongelar las muestras de plasma congeladas. Las muestras incubadas pueden centrifugarse a 4ºC y la muestra de plasma resultante de aproximadamente 200 \mul puede recogerse y conservarse a -20ºC en placas de 96 pocillos de polipropileno. Para determinar la consumación de este estudio, pueden utilizarse kits de inmunoensayo de enzimas (EIA) disponibles en Cayman para medir la producción de TXB2 y PGE2, utilizando el principio de unión competitiva del marcador al anticuerpo y la determinación de la consumación mediante colorimetría. Las muestras de plasma pueden diluirse hasta aproximarse al intervalo de cantidades patrón que se suministran en un kit de herramienta de diagnóstico o de investigación, es decir, 1/500 para TXB2 y 1/750 para PGE2.

Los datos que aparecen en la tabla 1 a continuación muestran la forma en que se calcula el porcentaje de inhibición de la actividad COX-1 y COX-2 basándose en sus valores en la hora cero. Los datos se expresan como medias por grupo de tratamiento en pg/ml de TXB2 y PGE2 producidos por muestra. La dilución del plasma no puede factorizarse en dichos valores de los datos.

Los datos en la tabla 1 muestran que en este ejemplo, a la dosis de 5 mg/kg puede producirse una inhibición significativa de COX-2 en ambos momentos del tiempo. Los datos en la tabla 1 también muestran que en la dosis de 5 mg/kg puede no producirse una inhibición significativa de la actividad COX-1 en los momentos del tiempo implicados. Por consiguiente, los datos en la tabla 1 demuestran claramente que en la concentración de dosificación de 5 mg/kg, este compuesto posee buena selectividad de COX-2.

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TABLA 1

25

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Se observa inhibición de COX cuando el porcentaje de inhibición medido es mayor que el medido para los controles sin tratar. El porcentaje de inhibición en la tabla anterior se calcula de forma sencilla según la siguiente ecuación:

% de inhibición (2 horas) = \frac{(PGE2 \ a \ t = 0) - (PGE2 \ a \ t = 2)}{(PGE2 \ a \ t = 0)}

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Análisis de los datos

Pueden utilizarse los paquetes de programas estadísticos SYSTAT (SYSTAT, INC.) y StatView (Abacus Cencepts, Inc.) para Macintosh. Las diferencias entre el grupo tratado con el compuesto de ensayo y el grupo control pueden ensayarse utilizando ANOVA. Los valores IC50 (ED30) pueden calcularse a partir de la ecuación para la línea de regresión logarítmica-lineal de la concentración (dosis) frente al porcentaje de inhibición.

La mayoría de los compuestos preparados en los ejemplos de trabajo como se describe en la presente a continuación puede ensayarse mediante al menos uno de los métodos descritos anteriormente, y muestran unos valores IC50 de 0,001 \muM a 3 \muM con respecto a la inhibición de COX-2 en los ensayos caninos o humanos.

La selectividad de COX-2 puede determinarse mediante la proporción en términos de valor IC50 de la inhibición de COX-1 frente a la inhibición de COX-2. En general, puede decirse que un compuesto que muestra una proporción de inhibición de COX-1/COX-2 mayor que 5 tiene una buena selectividad de COX-2.

Los compuestos de fórmula I de esta invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, anal, bucal o tópica a mamíferos (incluyendo seres humanos, perros, gatos, caballos y ganado).

En general, estos compuestos se administran de modo más deseable a los seres humanos en dosificaciones que varían desde 0,01 mg a 100 mg por kg de peso corporal diarios, aunque siempre se producirán variaciones dependiendo del peso, sexo y trastorno del sujeto que se está tratando, del estado de la enfermedad que se está tratando y de la vía concreta de administración elegida. Sin embargo, un nivel de dosificación que se encuentra en el intervalo desde 0,1 mg a 10 mg por kg de peso corporal diarios, en una dosificación única o dividida, se emplea de modo más deseable en seres humanos para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente.

Estos compuestos se administran de modo más deseable a dichos mamíferos no humanos, por ejemplo, perros, gatos, caballos o ganado, en una cantidad expresada como mg por kg de peso corporal de dicho miembro diarios, que varía desde aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 20,0 mg/kg/día, preferiblemente desde aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 12,0 mg/kg/día, más preferiblemente desde aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 10,0 mg/kg/día, y lo más preferible desde aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 8,0 mg/kg/día.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por sí solos o junto con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables mediante cualquiera de las vías indicadas previamente, y esta administración puede llevarse a cabo en dosis únicas o múltiples. Más en concreto, los nuevos agentes terapéuticos de la invención pueden administrarse en una amplia gama de formas de dosificación diferentes, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros, polvos, aerosoles, cremas, bálsamos, supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, disoluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Estos vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse de forma adecuada. En general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en estas formas de dosificación a unos niveles de concentración que varían desde 5% a 70% en peso, preferiblemente desde 10% a 50% en peso.

Para la administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dipotasio y glicina, junto con diversos disgregantes como almidón y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con ligantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, a menudo, agentes lubricantes como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco son muy útiles para formar comprimidos. También pueden emplearse composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean elixires y/o suspensiones acuosas para la administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materia colorante o tintes, y si se desea también con agentes emulsionantes y/o suspensores, junto con diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos.

Una composición preferida para perros comprende una forma de dosificación peroral líquida ingerible, seleccionada del grupo que consiste en una disolución, suspensión, emulsión, emulsión inversa, elixir, extracto, tintura y concentrado, que se añade opcionalmente al agua para beber del perro que se está tratando. Cualquiera de estas formas de dosificación líquidas, cuando se formulan según los métodos muy conocidos en la técnica, puede administrarse directamente al perro que se está tratando, o puede añadirse al agua para beber del perro que se está tratando. Por otra parte, la forma líquida concentrada se formula para añadirse primero a una cantidad dada de agua, a partir de la cual puede extraerse una parte alícuota para la administración directa al perro, o para la adición al agua para beber del perro.

Una composición preferida proporciona una liberación retrasada, sostenida y/o controlada de dicho inhibidor de COX-2 selectivo antiinflamatorio. Estas composiciones preferidas incluyen todas las formas de dosificación que producen \geq80% de inhibición de la actividad de la isoenzima COX-2, y producen una concentración plasmática de dicho inhibidor de al menos 3 veces la IC50 de COX-2 durante al menos 4 horas; preferiblemente durante al menos 8 horas; más preferiblemente durante al menos 12 horas; aún más preferiblemente durante al menos 16 horas; todavía más preferiblemente durante al menos 20 horas; y lo más preferible durante al menos 24 horas. Preferiblemente, en las formas de dosificación descritas anteriormente se incluyen las que producen \geq80% de inhibición de la actividad de la isoenzima COX-2, y producen una concentración plasmática de dicho inhibidor de al menos 5 veces la IC50 de COX-2 durante al menos 4 horas; preferiblemente durante al menos 8 horas; más preferiblemente durante al menos 12 horas; aún más preferiblemente durante al menos 20 horas; y lo más preferible durante al menos 24 horas. Más preferiblemente, en las formas de dosificación descritas anteriormente se incluyen las que producen \geq90% de inhibición de la actividad de la isoenzima COX-2, y producen una concentración plasmática de dicho inhibidor de al menos 5 veces la IC50 de COX-2 durante al menos 4 horas; preferiblemente durante al menos 8 horas; más preferiblemente durante al menos 12 horas; aún más preferiblemente durante al menos 20 horas; y lo más preferible durante al menos
24 horas.

Para la administración parenteral, pueden emplearse disoluciones de un compuesto de la presente invención en aceite de sésamo o cacahuete, o en propilenglicol acuoso. Las disoluciones acuosas deben tamponarse de forma adecuada (preferiblemente pH>8) si resulta necesario, y el diluyente líquido en primer lugar debe hacerse isotónico. Estas disoluciones acuosas son adecuadas para fines de inyección intravenosa. Las disoluciones oleosas son adecuadas para fines de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas disoluciones bajo condiciones estériles se realiza con facilidad mediante técnicas farmacéuticas convencionales muy conocidas por los expertos en la técnica. Además, también es posible administrar los compuestos de la presente invención por vía tópica cuando se tratan trastornos inflamatorios de la piel, y esto se realiza preferiblemente mediante cremas, gelatinas, geles, pastas, ungüentos y similares, según la práctica farmacéutica convencional.

Los compuestos de fórmula I también pueden administrarse en forma de supositorios para la administración rectal o vaginal del ingrediente activo. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el ingrediente activo con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente (por ejemplo, desde 10ºC a 32ºC) pero líquido a la temperatura rectal, y que se funde en el recto o vagina para liberar el ingrediente activo. Estos materiales son polietilenglicoles, manteca de cacao, supositorio y cera.

Para la administración bucal, la composición puede tomar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de una manera convencional.

Para la administración transdérmica, pueden elaborarse parches transdérmicos preparados según la tecnología de liberación de fármacos conocida, y aplicarse a la piel de un mamífero, preferiblemente un ser humano o un perro que se va a tratar, tras lo cual el agente activo, debido a sus características de solubilidad formuladas, migra a través de la epidermis hacia las capas dérmicas de la piel en donde se capta como parte de la circulación general, proporcionando en última instancia la distribución sistémica del ingrediente activo durante un periodo de tiempo largo deseado. También se incluyen implantes que se colocan bajo la capa epidérmica de la piel, es decir, entre la epidermis y la dermis de la piel del paciente que se está tratando. Este implante se formula según materiales y principios conocidos que se emplean de forma habitual en esta tecnología de liberación, y pueden prepararse de forma que proporcionan una liberación controlada, sostenida y/o retrasada del ingrediente activo en la circulación sistémica del paciente. Estos implantes subepidérmicos (subcuticulares) proporcionan la misma facilidad de instalación y eficacia de liberación que los parches transdérmicos, pero sin la limitación de verse sometidos a la degradación, daño o caída accidental como consecuencia de estar expuestos sobre la capa superior de la piel del paciente.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos contienen descripciones detalladas de los métodos de preparación de los compuestos de fórmula I. Estas descripciones detalladas se encuentran dentro del alcance de la invención y sirven para ejemplificar los procedimientos sintéticos generales descritos anteriormente, que forman parte de la invención. Estas descripciones detalladas se presentan solo con fines ilustrativos y no pretenden restringir el alcance de la presente invención.

La invención se ilustra en los siguientes ejemplos no limitantes, en los que a menos que se indique lo contrario, todas las operaciones se realizaron a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 18-25ºC, la evaporación del disolvente se realiza utilizando un evaporador rotatorio bajo presión reducida con un baño de hasta 60ºC, las reacciones se controlan mediante cromatografía en capa fina (TLC) y cromatografía líquida en columna analítica, y los tiempos de reacción se ofrecen sólo como ilustración. Los puntos de fusión (p.f.) están sin corregir (puede producirse polimorfismo en diferentes puntos de fusión). La estructura y pureza de todos los compuestos aislados se aseguró mediante al menos una de las siguientes técnicas: TLC (placas prerrevestidas con gel de sílice 60 F-254 de Merck), cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), o espectrometría de masas. La cromatografía de resolución rápida se realizó utilizando gel de sílice 60 de Merck (malla 230-400 ASTM). La HPLC preparativa se realizó empleando cromatografía líquida/detector selectivo de masas (LC/MSD) 1100 de Hewlett Packard. La separación se realizó en una columna Monochrom 5\mu CN PN 0509-250*212 de MetaChem Technologies. El caudal es de 20 ml/min en un gradiente de isopropanol desde 0% al 90% en n-hexano. Los datos espectrales de masas de baja resolución (EI) se obtuvieron con un espectrómetro de masas Automass 120 (JEOL). Los datos de la cromatografía líquida se recogieron con cromatografía líquida/detector selectivo de masas (LC/MSD) 1100 de Hewlett Packard. El análisis se realizó sobre una columna Luna C-18 con dimensiones 3,0 x 150 mm. El caudal es de 0,425 ml/minuto en un gradiente de ácido fórmico acuoso desde 50% al 0,1% y desde acetonitrilo al 50% a acetonitrilo al 100% en 15 minutos. El tipo de ionización para el detector de masas del espectrómetro de masas es electronebulización a presión atmosférica en el modo de ion positivo con un voltaje de fragmentor de 50 voltios.

Ejemplo 1 1-(5-metansulfonilpiridin-2-il)-5-(4-etilenciclohexilmetoxi)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonitrilo

Se disolvió 5-cloro-1-(5-metansulfonilpiridin-2-il)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonitrilo (351 mg, 1 mmol) y (4-metilenciclohexil)metanol (252 mg, 2 mmol) en dimetilsulfóxido (DMSO) seco (5 ml) y se añadió fluoruro de potasio (116 mg, 2 mmol) a la disolución de DMSO. La mezcla resultante se agitó a 20ºC durante un periodo de 48 horas. La HPLC analítica indicó la consumación de la reacción. La mezcla de reacción se vertió en agua (15 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (20 ml). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró con un evaporador rotatorio. El producto deseado se aisló mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílices. EM: 441, t.r.: 3,0 min.

Los siguientes compuestos resumidos en la siguiente tabla 2 pueden prepararse según el procedimiento descrito en el anterior ejemplo 1 utilizando los materiales de partida apropiados.

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TABLA 2

26

27

Haciendo referencia a la tabla 2, "Ej. nº" hace referencia al número del ejemplo; y PM hace referencia al peso molecular en gramos/mol.

Claims

1. Un compuesto de fórmula I:

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o su sal farmacéuticamente aceptable;

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m es 0,1 Ó 2;

X es >CR5 o>N;

R2 es un radical seleccionado del grupo que consiste en H, -NO2, -CN, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C7), arilo(C6-C10), heteroarilo(C1-C9),heterociclilo(C1-C9), alquil(C1-C6)-O-, cicloalquil(C3-C7)-O-, aril(C6-C10)-O-, heteroaril(C1-C9)-O-, heterociclil(C1-C9)-O-, H-(C=O)-, alquil(C1-C6)-(C=O)-, cicloalquil(C3-C7)-(C=O)-, aril(C6-C10)-(C=O)-, heteroaril(C1-C9)-(C=O)-, heterociclil(C1-C9)-(C=O)-, alquil(C1-C6)-O-(C=O)-, cicloalquil(C3-C7)-O-(C=O)-, aril(C6-C10)-O-(C=O)-, heteroaril(C1-C9)-O-(C=O)-, heterociclil(C1-C9)-O-(C=O)-, alquil(C1-C6)-(C=O)-O-, ciclo-alquil(C3-C7)-(C=O)-O-, aril(C6-C10)-(C=O)-O-, heteroaril(C1-C9)-(C=O)-O-, heterociclil(C1-C9)-(C=O)-O-, alquil(C1-C6)-(C=O)-NH-, cicloalquil(C3-C7)-(C=O)-NH-, aril(C6-C10)-(C=O)-NH-,
heteroaril(C1-C9)-(C=O)-NH-, heterociclil(C1-C9)-(C=O)-NH-, alquil(C1-C6)-O-(C=O)-NH-, alquil(C1-C6)-NH,
[alquil(C1-C6)]2-N-, cicloalquil(C3-C7)-NH-, [cicloalquil(C3-C7)]2-N-, [aril(C6-C10)]-NH-, [aril(C6-C10)]2-N-,
[alquil(C1-C6)]-[(aril(C6-C10))-N]-, [heteroaril(C1-C9)]-NH-, [heteroaril(C1-C9)]2-N-, [heterociclil(C1-C9)]-N
H-, [heterociclil(C1-C9)]2-N-, H2N-(C=O)-, HO-NH-(C=O)-, alquil(C1-C6)-O-NH-(C=O)-, [alquil(C1-C6)]-NH-(C=O)-, [alquil(C1-C6)]2-N-(C=O)-, [cicloalquil(C3-C7)]-NH-(C=O)-, [cicloalquil(C3-C7)]2-N-(C=O)-, [aril(C6-
C10)]-NH-(C=O)-, [aril(C6-C10)]2-N-(C=O)-, [alquil(C1-C6)]-[(aril(C6-C10))-N]-(C=O)-, [heteroaril(C1-C9)]-NH-(C=O)-, [heteroaril(C1-C9)]2-N-(C=O)-, [heterociclil(C1-C9)]-NH-(C=O)-, alquil(C1-C6)-S- y alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con un sustituyente -OH, o con uno a cuatro sustituyentes flúor;

B es un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S- y -NR3-;

R4 es un radical seleccionado del grupo que consiste en -NH2, alquil(C1-C6)-NH-, [alquil(C1-C6)]2-N-, alquil(C1-C6)-(C=O)-NH-, aril(C6-C10)-(C=O)-NH-, [aril(C6-C10)(alquil(C1-C6)]-(C=O)-NH-, alquil(C1-C6)-O-(C=O)-NH-, aril(C6-C10)-O-(C=O)-NH-, [alquil(C1-C6)]-NH-(C=O)-NH-, [alquil(C1-C6)]2-N-(C=O)-NH-, [aril(C6-C10)]-NH-(C=O)-NH-, [alquil(C1-C6)]-NH-HC=N-, [alquil(C1-C6)]2-N-HC=N-, [aril(C6-C10)]-NH-HC=N-, y alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a cuatro -OH, o con uno a cuatro sustituyentes flúor; y

R5 es un radical seleccionado del grupo que consiste en H, halógeno, -OH, alquilo(C1-C6)-O-, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C7), -CN, H-(C=O)-, alquil(C1-C6)-(C=O)-, alquil(C1-C6)-(C=O)-O-, HO-(C=O)-, alquil(C1-C6)-O-(C=O)-, alquil(C1-C6)-NH-, [alquil(C1-C6)]2-N-, cicloalquil(C3-C7)-NH-, aril(C6-C10)-NH-, [alquil(C1-C6)]-[(aril(C6-C10))-N]-, heteroaril(C1-C9)-NH-, H2N-(C=O)-, alquil(C1-C6)-NH-(C=O)-, [alquil(C1-C6)]2-N-(C=O)-, aril(C6-C10)-(C=O)-, [alquil(C1-C6)]-[(aril(C6-C10))-N]-(C=O)-, alquil(C1-C6)-O-NH-(C=
O)-, alquil(C1-C6)-S- y alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes flúor;

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho B es -O-.

3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el anillo G es un radical cicloalquilo de 5 a 7 miembros.

4. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el anillo G es un radical heterociclilo de 5 a 7 miembros.

5. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R6 es H.

6. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R6 y R7 son H.

7. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el anillo de fórmula (R5)-A-(SOmR4) tiene la fórmula

30

en la que X es >CH, y m es 2.

8. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R4 es un radical seleccionado del grupo que consiste en -NH2, alquil(C1-C6)-NH-, [alquil(C1-C6)]-NH-HC=N-, [alquil(C1-C6)]2-N-HC=N-, [aril(C6-C10)]-NH-HC=N- y alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes -OH, o uno a cuatro sustituyentes flúor.

9. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es un radical seleccionado del grupo que consiste en -NO2, -CN, alquilo(C1-C6), alquil(C1-C6)-SO2-, alquil(C1-C6)-(C=O)-, alquil(C1-C6)-O-(C=O)- y [alquil(C1-C6)]2-NH-(C=O)-.

10. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es un radical seleccionado del grupo que consiste en H, -NO2, -CN y alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con un sustituyente -OH, o uno a cuatro sustituyentes flúor.

11. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

1-(5-metansulfonilpiridin-2-il)-5-(4-metilenciclohexil-metoxi)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonitrilo;

1-(5-metansulfonilpiridin-2-il)-5-(3-metilenciclohexil-metoxi)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonitrilo;

1-(5-metansulfonilpiridin-2-il)-5-(3-metilenciclo-pentilmetoxi)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonitrilo; y

su sal farmacéuticamente aceptable.

12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en artritis, fiebre, resfriado común, dismenorrea, calambres menstruales, enfermedad del intestino inflamatoria, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad en transplantes de órganos, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad por contacto alérgica, cáncer, ulceración de tejidos, úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis, lesión gastrointestinal recurrente, sangrado gastrointestinal, coagulación, anemia, sinovitis, gota, espondilitis anquilosante, reestenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis bullosa, osteoporosis, aflojamiento de implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis, aneurisma aórtico, periartritis nodosa, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, accidentes cerebrovasculares, isquemia cerebral, traumatismo cefálico, lesiones de la médula espinal, neuralgia, trastornos neurodegenerativos, trastornos autoinmunológicos, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, gingivitis, angiopatía amiloide cerebral, potenciación nootrópica o de la cognición, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesiones corneales, degeneración macular, conjuntivitis, curación anormal de heridas, torceduras o esfuerzos musculares o articulares, tendonitis, trastornos cutáneos, miastenia grave, polimiositis, miositis, bursitis, quemaduras, diabetes, invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis tumoral, formación de escaras corneales, escleritis, enfermedades de inmunodeficiencia, sepsis, parto prematuro, hipoprotrombinemia, hemofilia, tiroiditis, sarcoidosis, síndrome de Behcet, hipersensibilidad, enfermedad renal, infecciones rickettsiales, enfermedades protozoarias, trastornos reproductivos y choque séptico en un mamífero.