WO2000037499A1 - Inhibiteur de la topoisomerase ii - Google Patents

Inhibiteur de la topoisomerase ii Download PDF

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Frédéric TROALEN
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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to peptides having a strong inhibitory activity of human topoisomerase II ⁇ and which find a therapeutic application in particular as antitumor.
  • DNA topoisomerase II is an enzyme essential to the life of eukaryotic cells. It changes the topology of DNA by transient double-strand cutting of a DNA helix through which it passes another DNA helix. In addition to the biological interest of this enzyme, there is a pharmacological interest since it is the preferred target of many anti-tumor agents (Corbett and
  • topoisomerase II peptide inhibitors which interact selectively with this enzyme and block its catalytic activity.
  • Brother Gallois et al. have described, in Eur. J. Biochem., 249, 142, 1997, a fragment of topoisomerase II corresponding to the sequence 1013 to 1041 of human topoisomerase II ⁇ which has an inhibitory activity of topoisomerase II.
  • the present invention aims to provide peptides which exhibit superior inhibitory activity.
  • the subject of the present invention is therefore a peptide having the following amino acid sequence:
  • X 6 Gly or Glu
  • X 7 Leu or Glu
  • pharmaceutically acceptable protected derivative is intended in particular to mean derivatives comprising N-protective groups which are pharmaceutically acceptable.
  • N-protective groups are in particular the groups which protect from the N-terminal attack on exopeptidase enzymes.
  • groups include acyl groups such as t-butyloxycarbonyl (Boc), tert-amyl-oxycarbonyl ( + Aoc), benzyloxycarbonyl, benzoyie, acetyl, formyl, propanoyie, butanoyie, phenylacetyl, phenylpropanoyl, cyclo pentylcarbonyl groups .
  • the peptides according to the invention can be prepared in a conventional manner by peptide synthesis in the liquid or solid phase by successive couplings of the various amino acid residues to be incorporated (from the N-terminal end to the C-terminal end in liquid phase , or from the C-terminal end to the N-terminal end in solid phase) and whose N-terminal ends and the reactive side chains are previously blocked.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising, as active principle, a peptide according to the invention.
  • compositions can be used as an antiviral, antibacterial, antiparasitic or anticancer agent such as for example in the treatment of tumors, parasitic diseases such as leishmaniasis or Chagas disease or else in the treatment of respiratory tract diseases such as otitis or pneumonia.
  • the prior vectorization of the peptide can prove to be advantageous insofar as it can promote contact between the peptide and the targeted cells.
  • Vectorization methods are known to those skilled in the art. One of these methods is to encapsulate the peptide in liposomes such as cationic liposomes. It is known that these liposomes provide additional protection of the peptide against degradation in vivo. The slow release of the active ingredient in the targeted areas is therefore very clearly promoted.
  • the first step in the transfection process of cells targeted by the peptide or in the process of releasing the peptide involves the formation of a complex between the lipid wall of the liposome and the peptide.
  • the peptide After fusion of the respective membranes of the liposome and the cell, the peptide is released into the cytoplasm.
  • liposomes The preparation of such liposomes is described in detail in "Liposome technology", Gregoriadis (CFC Press, NY 1984) or also in “Liposomes”, Ostro (Macel Dekker, 1987) or even in the publication of Lichtenberg et al. published in "Methods Biochem. Anal. 33: 337-462, 1988).
  • the peptide is either dispersed, or contained, or otherwise trapped in corpuscles consisting of concentric aqueous layers adhering to lipid layers. either contained in the aqueous phase, or contained in the lipid phase and optionally in each of the two phases according to its solubility.
  • the lipid phase can notably include phospholipids such as lecithin or sphingomycelin, steroids such as cholesterol, surfactants such as diketylphosphate, stearylamine, phosphatidic acid and / or other hydrophobic materials, the diameter of the liposomes preferably varies between 15 nm and 5 ⁇ m. .
  • compositions of the invention is carried out in a conventional manner and depends on the mode of administration envisaged.
  • the peptides optionally incorporated into a vector are administered transdermally, transmucosally or intratumorally.
  • the compositions of the invention are preferably in the form of injectable solutions or suspensions.
  • the pharmaceutically acceptable vehicle use will be made essentially of buffers, a saline solution of phosphate buffer (PBS) or any other solution provided that it has a physiologically acceptable pH.
  • PBS phosphate buffer
  • the active principle can also be incorporated into a matrix or a vehicle in the form of a hydrated gel, for example a gel based on a propylene oxide-ethylene oxide copolymer which is liquid below room temperature and gelatinous at an equal temperature. or higher than room temperature. Before administration, the gel can be optionally thinned.
  • the peptide can alternatively be formulated in a sustained-release composition. Such compositions have been described in the literature. To this end, the peptide can in particular be combined with polymers of polylactic acid.
  • compositions can be applied locally by direct injection or released from implants or else distributed locally using an appropriate pump.
  • the present invention also relates to a method of treating a patient presenting with a tumor, which comprises the administration to this patient of an effective amount of a peptide according to the invention.
  • the amount of peptide to be administered depends on the cancer pathology of the subject to be treated, the severity (presence or absence of metastases) of the disease, the chemotherapy protocol selected, the choice of a first or second intention treatment and the duration of treatment, as well as general conditions of the patient.
  • the daily doses can be between 0.1 mg / kg and 10 mg / kg per day or per week depending on the number of treatment cycles of each course.
  • the deprotected peptide is then filtered to separate it from the resin and precipitated in cold ether).
  • the peptide was purified by HPLC with a Beckman System Gold reverse phase apparatus on a Spherisorb C- ⁇ 8 column (25x1 cm, 2 ⁇ m and 300 ⁇ ) with a linear gradient from 0 to 100% acetonitrile / water (with 0.1% TFA) over 45 minutes, the flow rate being 4 ml / min.
  • the fractions having simultaneously maximum absorption peaks at 220 and 274 nm are then characterized by analytical HPLC and the fractions containing the pure peptide are grouped and lyophilized.
  • Example 1 completely inhibits the activity of human topoisomerase II ⁇ and that of yeast in the two tests at a concentration of 0.5 ⁇ M.

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Abstract

La présente invention concerne un peptide présentant la séquence d'aminoacides (I) dans laquelle: X1 = Gln ou Glu; X2 = Leu ou Lys; X3 = Arg ou Lys; X4 = Phe ou Tyr; X5 = Leu ou Lys; X6 = Gly ou Glu; X7 = Leu ou Glu; X8 = Leu ou Glu; X9 = Gln ou Lys; X10 = Met ou Nle, et ses dérivés protégés pharmaceutiquement acceptables. Ces peptides trouvent une application en thérapeutique, notamment comme antitumoraux.

Description

Inhibiteur de la topoisomérase II
La présente invention concerne des peptides présentant une forte activité inhibitrice de la topoisomérase II humaine α et qui trouvent une application en thérapeutique notamment comme antitumoraux.
L'ADN topoisomérase II est une enzyme essentielle à la vie des cellules eucaryotes. Elle change la topologie de l'ADN par coupure transitoire double-brin d'une hélice d'ADN à travers laquelle elle fait passer une autre hélice d'ADN. A l'intérêt biologique de cette enzyme, s'ajoute un intérêt pharmacologique puisqu'elle est la cible privilégiée de nombreux agents antitumoraux (Corbett et
Osheroff, Chem. Res. Toxicol., 6, 585, 1993). L'un des problèmes majeurs de la chimiothérapie anticancéreuse actuelle est constitué par le manque de spécificité des agents antitumoraux ciblant la topoisomérase II. Afin de résoudre ce problème, nous avons développé une nouvelle classe d'inhibiteurs peptidiques de la topoisomérase II intéragissant sélectivement avec cette enzyme et bloquant son activité catalytique. Frère Gallois et al. ont décrit, dans Eur. J. Biochem., 249, 142, 1997, un fragment de la topoisomérase II correspondant à la séquence 1013 à 1041 de la topoisomérase II humaine α qui présente une activité inhibitrice de la topoisomérase II.
La présente invention vise à fournir des peptides qui présentent une activité inhibitrice supérieure.
La présente invention a ainsi pour objet un peptide présentant la séquence d'aminoacides suivante :
Thr - Xi - Leu - Asp - Ile - X2 - X3 - Asp - Leu - X4 - Glu - X5 - Arg - Leu 5 10
- Lys - Tyr - Tyr - X6 - X - Arg - Lys - Glu - Phe - Leu - X8 - X9 - X- - Leu - Gly 15 20 25
dans laquelle :
Figure imgf000003_0001
X2 = Leu ou Lys
X3 = Arg ou Lys
X4 = Phe ou Tyr X5 = Leu ou Lys
X6 = Gly ou Glu
X7 = Leu ou Glu
X8 = Leu ou Glu X9 = Gin ou Lys
Figure imgf000004_0001
et ses dérivés protégés pharmaceutiquement acceptables.
Par dérivé protégé pharmaceutiquement acceptable, on entend en particulier des dérivés comprenant des groupes N-protecteurs pharmaceutiquement acceptables.
Des groupes N-protecteurs pharmaceutiquement acceptables sont notamment les groupes protecteurs de l'attaque en N-terminal des enzymes exopeptidases. Comme exemples de tels groupes on peut citer les groupes acyles tels que les groupes t-butyloxycarbonyle (Boc), tert-amyl-oxycarbonyle (+ Aoc), benzyloxycarbonyle, benzoyie, acétyle, formyle, propanoyie, butanoyie, phénylacétyle, phénylpropanoyle, cyclo pentylcarbonyle.
Les peptides selon l'invention peuvent être préparés de manière classique par synthèse peptidique en phase liquide ou solide par couplages successifs des différents résidus d'acides aminés à incorporer (de l'extrémité N-terminale vers l'extrémité C-terminale en phase liquide, ou de l'extrémité C-terminale vers l'extrémité N-terminale en phase solide) et dont les extrémités N-terminales et les chaînes latérales réactives sont préalablement bloquées.
Comme exemple de groupes bloquant les extrémités N-terminales, on peut citer : Boc, Bpoc, Fmoc. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un peptide selon l'invention.
De telles compositions sont utilisables comme agent antiviral, antibactérien, antiparasitaire ou anticancéreux comme par exemple dans le traitement de tumeurs, de maladies parasitaires telles que la leishmaniose ou la maladie de Chagas ou bien dans le traitement des maladies des voies respiratoires telles que les otites ou pneumonies.
La vectorisation préalable du peptide peut s'avérer avantageuse dans la mesure où elle peut favoriser le contact entre le peptide et les cellules ciblées. Les méthodes de vectorisation sont connues de l'homme du métier. L'une de ces méthodes consiste à encapsuler le peptide dans des liposomes tels que des liposomes cationiques. On sait que ces liposomes assurent une protection supplémentaire du peptide vis-à-vis de la dégradation in vivo. La libération lente du principe actif au niveau des zones ciblées est donc ainsi très nettement favorisée. La première étape du processus de transfection des cellules ciblées par le peptide ou du processus de libération du peptide implique la formation d'un complexe entre la paroi lipidique du liposome et le peptide.
Après fusion des membranes respectives du liposome et de la cellule, il y a libération du peptide dans le cytoplasme.
La préparation de tels liposomes est décrite de façon détaillée dans "Liposome technology", Gregoriadis (CFC Press, NY 1984) ou encore dans "Liposomes", Ostro (Macel Dekker, 1987) ou bien encore dans la publication de Lichtenberg et al. parue dans "Methods Biochem. Anal. 33 : 337-462, 1988). Dans les liposomes, le peptide est soit dispersé, soit contenu, soit autrement emprisonné dans des corpuscules constitués de couches aqueuses concentriques adhérant à des couches lipidiques. Le peptide est soit contenu dans la phase aqueuse, soit contenu dans la phase lipidique et éventuellement dans chacune des deux phases en fonction de sa solubilité. La phase lipidique peut comprendre notament des phospholipides tels que la lécithine ou la sphingomycéline, des stéroïdes tels que le cholestérol, des tensioactifs tels que le dicétylphosphate, la stéarylamine, l'acide phosphatidique et/ou d'autres matériaux hydrophobes. Le diamètre des liposomes varie de préférence entre 15 nm et 5 μm. On peut également envisager la vectorisation par incorporation du peptide dans les microsphères biodégradables.
La préparation des compositions de l'invention est réalisée de façon classique et dépend du mode d'administration envisagé.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, les peptides éventuellement incorporés à un vecteur sont administrés par voie transdermique, transmuqueuse ou intratumorale. Les compositions de l'invention se présentent préférablement sous la forme de solutions ou suspensions injectables. Comme véhicule pharmaceutiquement acceptable, on utilisera essentiellement des tampons, une solution saline de tampon phosphate (PBS) ou toute autre solution pour peu qu'elle présente un pH physiologiquement acceptable. On peut également incorporer le principe actif dans une matrice ou un véhicule sous la forme de gel hydraté, par exemple un gel à base de copolymère oxyde de propylène-oxyde d'éthylène liquide au-dessous de la température ambiante et gélatineux à une température égale ou supérieure à la température ambiante. Avant administration, le gel peut être éventuellement fluidifié. De façon à permettre une libération retardée du principe actif, on peut en variante formuler le peptide dans une composition à libération prolongée. De telles compositions ont été décrites dans la littérature. A cette fin, on peut notamment combiner le peptide à des polymères de l'acide polylactique.
Toutes ces compositions peuvent être appliquées localement par injection directe ou bien libérées à partir d'implants ou bien encore diffusées localement à l'aide d'une pompe appropriée.
La présente invention a également pour objet un procédé de traitement d'un patient présentant une tumeur, qui comprend l'administration à ce patient d'une quantité efficace d'un peptide selon l'invention. La quantité de peptide à administrer dépend de la pathologie cancéreuse du sujet à traiter, de la gravité (présence ou non de métastases) de la maladie, du protocole de chimiothérapie sélectionné, du choix d'un traitement de première ou seconde intention et de la durée du traitement, ainsi que des conditions générales du patient. Les doses journalières peuvent être comprises entre 0,1 mg/kg et 10 mg/kg par jour ou par semaine selon le nombre de cycles de traitement de chaque cure.
Exemple 1
Peptide ayant la séquence Thr - Gin - Leu - Asp - Ile - Leu - Arg - Asp - Leu - Phe - Glu - Leu - Arg
- Leu - Lys - Tyr - Tyr - Gly - Leu - Arg - Lys - Glu - Phe - Leu - Leu - Gin - Met
- Leu - Gly. La synthèse du peptide correspondant a été réalisée par voie chimique en phase solide selon la stratégie Fmoc (9-fluorénylméthoxycarbonyl) sur un synthétiseur automatique Applied Biosystem 432 A en utilisant une résine HMP (4-hydroxyméthyl-phénoxyméthyl-copolystyrène-1 % divinylbenzène) et l'activation par l'HBTU (2-(1 H-benzotriazol-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tétraéthyluronium hexafluorophosphate). Les extrémités N- et C- terminales ont été laissées libres. La déprotection a été faite par le TFA (acide trifluoroacétique). Le peptide déprotégé est ensuite filtré pour le séparer de la résine et précipité dans l'éther froid). Le peptide a été purifié par HPLC avec un appareillage Beckman System Gold en phase inverse sur une colonne Spherisorb C-ι8 (25x1 cm, 2 μm et 300 Â) avec un gradient linéaire de 0 à 100% d'acétonitrile/eau (avec 0,1% de TFA) sur 45 minutes, le débit étant de 4 ml/min. Les fractions présentant simultanément des pics d'absorption maximaux à 220 et 274 nm sont par la suite caractérisées en HPLC analytique et les fractions contenant le peptide pur sont groupées et lyophilisées.
Le peptide après purification a été caractérisé par :
• une HPLC analytique en phase inverse avec une colonne C-is Nucleosyl (25x0,46 cm, 5 μm et 300 Â) en utilisant un gradient acétonitrile/eau (avec 0,1 % de TFA) sur 45 minutes avec un débit de 1 ml/min.; • une analyse de la composition en acides aminés avec un appareil
Beckman AAA-6300;
• un séquençage sur un appareil Applied Biosystem 477 A utilisant la méthode de dégradation d'Edman;
• une spectroscopie de masse (ESIMS) sur un instrument quadrupole VG Biotech.
INHIBITION DE LA TOPOISOMERASE II Test d'activité
Deux tests enzymatiques permettent d'estimer l'effet des peptides sur l'activité de la topoisomérase II : la relaxation de plasmides surenroulés et la décaténation d'ADN de kinétoplastes (Wang, J.C., An. Rev. Biochem., 54 : 665-
697,1985 ; Maxwell, A., Advances in Protein Chemistry, 38 : 69-107, 1986 ; Liu,
L.F., Cell, 19 : 697-707, 1980). Le peptide de l'exemple 1 inhibe totalement l'activité de la topoisomérase II humaine α et celle de levure dans les deux tests à une concentration de 0,5 μM.

Claims

REVENDICATIONS
1. Peptide présentant la séquence d'aminoacides suivante :
Thr - Xi - Leu - Asp - Ile - X2 - X3 - Asp - Leu - X4 - Glu - X5 - Arg - Leu
5 10 - Lys - Tyr - Tyr - X6 - X7 - Arg - Lys - Glu - Phe - Leu - X8 - Xg - X10 - Leu - Gly 15 20 25 dans laquelle :
Figure imgf000009_0001
X2 = Leu ou Lys X3 = Arg ou Lys
X4 = Phe ou Tyr
Figure imgf000009_0002
X6 = Gly ou Glu X7 = Leu ou Glu X8 = Leu ou Glu
Xg = Gin ou Lys X10 = Met ou Nie, et ses dérivés protégés pharmaceutiquement acceptables.
2. Peptide selon la revendication 1 présentant la séquence d'aminoacides suivante :
Thr - Gin - Leu - Asp - Ile - Leu - Arg - Asp - Leu - Phe - Glu - Leu - Arg - Leu - Lys - Tyr - Tyr - Gly - Leu - Arg - Lys - Glu - Phe - Leu - Leu - Gin - Met - Leu - Gly.
3. Composition thérapeutique comprenant, à titre de principe actif, un peptide selon la revendication 1 ou la revendication 2.
4. Composition thérapeutique ayant une activité inhibitrice de la topoisomérase II humaine α comprenant, à titre de principe actif, un peptide selon la revendication 1 ou la revendication 2.
5. Utilisation, pour la fabrication d'une composition thérapeutique ayant une activité inhibitrice de la topoisomérase II humaine α, d'un peptide selon la revendication 1 ou la revendication 2.
6. Procédé de traitement d'un patient présentant une tumeur, qui comprend l'administration à ce patient d'une quantité efficace d'un peptide selon la revendication 1 ou la revendication 2.
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