WO2000044726A1 - 2h-phthalazin-1-one derivatives and drugs comprising these derivatives as the active ingredient - Google Patents

2h-phthalazin-1-one derivatives and drugs comprising these derivatives as the active ingredient Download PDF

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Jun Takeuchi
Shinya Takahashi
Masao Naka
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Definitions

  • the present invention relates to a poly (ADP-report) polymerase inhibitor containing a 2H-phthalazin-1-one derivative and a 2H-one derivative as active ingredients.
  • PARP Poly (ADP-report) polymerase
  • NAD + nicotinamide adenine dinucleotide
  • PARP is limitedly degraded as a substrate for caspase-3, which is one of the quinone leukin-1; 3 converting enzyme-like protease-zephamily (see Cell., SI, 801 (1995)). It is also said to be related to apoptosis.
  • 3-aminobenzamide nicotinamide which is generally known as a PARP inhibitor, was tested in vitro and in vivo, and was used in PARP knockout mice. From experiments, ischemic diseases such as brain, heart, digestive tract, skeletal muscle and retina, inflammatory diseases such as arthritis, inflammatory bowel disease and multiple sclerosis, diabetes, shock, extrapyramidal disorders CnPS., 12,287 (1998); Eur. J.
  • PARP inhibitors are antiretroviral agents including HIV (see Biochem. Biophys. Res. Commun., Tong, 504 (1991)) ⁇ Sensitizers for anticancer therapy (Radiat. Res., 126, 367 1991); Br. J. Cancer., 72, 849 (1995)).
  • compounds having PARP inhibitory activity include various ischemic diseases (brain, heart, digestive tract, skeletal muscle, retina, etc.), inflammatory diseases (inflammatory bowel disease, multiple occurrences) Useful as preventive and / or therapeutic agents for cerebral sclerosis, arthritis, etc., neurodegenerative diseases (extrapyramidal disorders, diseases, muscular dystrophy, etc.), diabetes, shock, head injury, renal failure, hyperalgesia Antiretrovirals (HIV, etc.) ⁇ It is also expected to be useful as a sensitizer for anticancer therapy.
  • ischemic diseases brain, heart, digestive tract, skeletal muscle, retina, etc.
  • inflammatory diseases inflammatory bowel disease, multiple occurrences
  • neurodegenerative diseases extrapyramidal disorders, diseases, muscular dystrophy, etc.
  • diabetes shock, head injury, renal failure
  • hyperalgesia Antiretrovirals HAV, etc.
  • JP-A-2-124874 describes a compound represented by the general formula (A)
  • the SU1378303 specification also contains the formula (B) Are described, but no biological activity is described
  • JP-A-57-167974 describes the general formula (C)
  • R 2C and R 3C are each independently Cl-5 alkyl, Cl-5 alkoxy, halogen, C2-6 alkoxycarbonyl, alkoxy, cyano, C2-4 alkyl alkenyl, Represents a hydroxyl group or trifluoromethyl, and mC and nC represent 0 to 3.)
  • R 2C and R 3C are each independently Cl-5 alkyl, Cl-5 alkoxy, halogen, C2-6 alkoxycarbonyl, alkoxy, cyano, C2-4 alkyl alkenyl, Represents a hydroxyl group or trifluoromethyl, and mC and nC represent 0 to 3.
  • JP-A-54-032489 discloses a compound represented by the general formula (D)
  • EP 534443 describes the general formula (E)
  • a E represents C3-6 alkyl, C5-7 cycloalkyl, phenyl, phenyl, furyl, thiazolyl, phenoxy, C7-9 phenylalkyl, phenylthio, azacycloalkyl, pyridyl or imidazolyl.
  • Te to base C:! ⁇ 4 alkyl may be replacement by C 1 to 4 alkoxy, and Z or halogen
  • ring C E represents benzene, furan or Chiofen, all C 1 to 4 alkyl
  • the compound represented by the formula is described as an intermediate of a platelet aggregation inhibitor.
  • Aryl and aralkyl may be used in one or more places where hydrogen, hydroxyl, halogen, haloalkyl, alkoxy, alkenyloxy, alkalialkoxy, aryloxy, arylalkoxy, cyano, amino, imino, sulfhydryl, thioalkyl
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a compound having a poly (ADP-report) polymerase inhibitory activity. As a result, 2H represented by the general formula (I) was obtained.
  • the present invention is a.
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 and R 15 are each independently a hydrogen atom, Cl Represents an alkyl group, a phenyl group, or a C 1-4 alkyl group substituted with a phenyl group,
  • R 16 is a hydrogen atom, C L ⁇ 8 alkyl group, C 1 to 8 alkoxycarbonyl group, represents a phenyl group or a C 1 to 8 alkyl group substituted with phenyl group,, Cy c 1 groups (i) C3-l0 monocyclic or bicyclic carbocyclic ring, or
  • R 17 , R 21 and R 22 are each independently
  • R 19 and R 2Q each independently represent a hydrogen atom or C 1-8 alkyl group
  • R 23 , R 24 , R 25 , R 26 , R 27 , R 28 and R 29 are each independently a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a C 1-8 alkoxycarbonyl group, a phenyl group Or represents a C 1-4 alkyl group substituted with a phenyl group,
  • Cy c 2 represents a 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocycle containing 1-4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and Z or one sulfur atom,
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a hydroxyl group, one NR 3Q R 31 group, C
  • R 3 Q and R 31 each independently represent a hydrogen atom, a C1-4 alkyl group
  • R 1 does not represent a dimethylamino group.
  • R13a, R14a and R15a each independently represent a hydrogen atom, a C1-4 alkyl group, a phenyl group, or a C1-4 alkyl group substituted with a phenyl group;
  • R 16a represents a hydrogen atom, C L ⁇ 8 alkyl group, C 1 to 8 alkoxycarbonyl group, phenyl group, or a C 1 to 8 alkyl group substituted with phenyl group,, Cy c la group
  • p26a represents p29a
  • R 17a , R 21a and R 22a are each independently
  • R 18a (i) a hydrogen atom
  • (ix) represents a C 1-8 alkyl group substituted with a C 1-8 alkoxy group
  • R 19a and R 2 Qa each independently represent a hydrogen atom or a C 1-8 alkyl group
  • Cyc la group, and each Cy c 2a group and Cy c 3a group independently may be substituted by one to three groups selected from the following (i) ⁇ (vii): (i) C 1-8 alkyl groups,
  • C: ⁇ 8 is substituted with an alkoxy group
  • R 2 a is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a hydroxyl group, _NR 3 D a R 31 a group, C l to 8 alkyl group, Cl-8 alkoxy group, or
  • R 3 G a and R 31 a are each independently a hydrogen atom, C L ⁇ 4 alkyl group, C 1 to 8 alkoxycarbonyl group, a phenyl group, or a C. 1 to 4 alkyl group substituted with a phenyl group, Express.
  • R 1a does not represent a dimethylamino group
  • R 16 a is a hydrogen atom, C L ⁇ 4 alkyl, A C 1-8 alkoxycarbonyl group, a phenyl group, or a C 1-4 alkyl group substituted with a phenyl group,
  • the C yc la group may be substituted with a C 1-8 alkoxycarbonyl group (i) a C 3-10 monocyclic or bicyclic carbocyclic ring, or (ii) 1-4 nitrogen atoms, 1 A 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring containing one oxygen atom and Z or one sulfur atom,
  • p26a represents p29a
  • R 17a , R 21a and R 22a each independently represent a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a phenyl group, or a C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group;
  • R 18a represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a C 1-8 alkoxycarbonyl group, a C 2-5 acyl group, or a C 1-4 alkoxycarbonyl group substituted with a phenyl group,
  • R 19a and R 2Qa each independently represent a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • Cy c 2a group may be substituted with a C 1-8 alkoxycarbonyl group.
  • a 3a represents (ii) one NR 17a R 18a group, (iii) Cyc 2a group, (vii) — C ⁇ N group or (viii) a halogen atom, provided that A 3a represents NR 17a R 18a group.
  • R 17a represents a group other than a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a phenyl group, and a C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group, among the groups described in the above (2).
  • Cyc 2a is substituted with a C1-8 alkyl group, a C2-8 alkenyl group, a C2-8 alkynyl group, a C1-8 alkoxy group, an oxo group, and a C1-8 alkyl group substituted with a C1-8 alkoxy group.
  • 1 to 3 (C1-8 alkyl, C1-8 alkoxy, and C1-8 alkyl substituted with a C1-8 alkoxy) selected from 2 or 3 3) containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and no or 1 sulfur atom substituted by
  • R 2a is replaced with a hydroxyl group, a C1-8 alkyl group, a C1-8 alkoxy group, or 1-3 halogen atoms.
  • the compound according to the above (2) which represents a C1-8 alkyl group or a C1-8 alkoxy group, and
  • the present invention relates to a method for producing a novel 2H-phthalazine-1one derivative represented by the general formula (la) or a non-toxic salt thereof. Detailed description of the invention
  • the alkyl group, the alkenyl group, the alkynyl group, the alkoxy group, the alkylthio group, the alkylene group, the alkenylene group and the alkynylene group include those having a straight chain and those having a branched chain.
  • isomers E, Z, cis, trans
  • isomers R, S-isomer, ⁇ -, three-isomer, enantiomer, diastereomer
  • optically active substance with optical activity D, L, d, one isomer
  • polar isomers highly polar, less polar
  • optical isomers of the compounds of the present invention represented by the general formulas (I) and (Ia) can be obtained by a general optical resolution method (for example, resolution by gas chromatography or high performance liquid chromatography, diastereomeric salt or inclusion (Eg, resolution by crystallization as a compound, resolution by a preferential crystallization method, etc.), or can be produced by a general asymmetric synthesis technique.
  • a general optical resolution method for example, resolution by gas chromatography or high performance liquid chromatography, diastereomeric salt or inclusion (Eg, resolution by crystallization as a compound, resolution by a preferential crystallization method, etc.
  • the C1-4 alkyl group is a methyl, ethyl, propyl, butyl group and isomers thereof.
  • the C1-8 alkyl group is a methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl group and isomers thereof.
  • the C2-8 alkenyl group includes ethenyl, probenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl and isomers thereof.
  • the C2-8 alkynyl group is an ethynyl, propynyl, butynyl, pentenyl, hexynyl, heptynyl, octynyl group and isomers thereof.
  • the C 1-4 alkylene group is a methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene group and isomers thereof.
  • the C1-8 alkylene group is a methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene group and isomers thereof.
  • the C2-8 alkenylene group includes ethenylene, propenylene, butenylene, pentenylene, hexenylene, heptenylene, octenylene and isomers thereof.
  • C 1-8 alkoxy group means methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, Pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy groups and isomers thereof.
  • the C 2-8 alkenyloxy group includes ethenyloxy, probenyloxy, butenyloxy, pentenyloxy, hexenyloxy, heptenyloxy, octenyloxy and isomers thereof.
  • the C2-8 alkynyloxy group includes ethynyloxy, propynyloxy, butynyloxy, pentynyloxy, hexynyloxy, heptynyloxy, octinyloxy and isomers thereof.
  • the C1-8 alkoxycarbonyl group is a methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, heptyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl group and isomers thereof.
  • the C2-5 acetyl group is acetyl, propionyl, butyryl, valeryl and isomers thereof.
  • the C2-8 acyl group is an acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl group and isomers thereof.
  • the C3-8 cycloalkyl group is a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl group.
  • the C1-8 alkylthio group is a methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, pentylthio, hexylthio, heptylthio, octylthio group and isomers thereof.
  • Examples of the C3-10 monocyclic or bicyclic carbocyclic ring include (1) cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cyclopentene, cyclohexene, Cyclooctene, Cyclononene, Cyclodeken, Cyclopentene, Cyclohexadiene, Cyclobutadiene, Cyclooctane, Cyc C3-10 cycloalkyls such as lononagen, cyclodecadiene, cycloheptatriene, cyclooctatriene, cyclononatriene, cyclodecatriene, cycloalkenyl, cycloalkanegen and cycloalkantriene, (2) benzene, pentalene, C6-10 aromatic carbocycles such as in
  • a 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocycle containing 1-4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and / or one sulfur atom has 1-4 nitrogen atoms
  • Examples of the aforementioned 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic aryl containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or one sulfur atom include, for example, , Pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazol, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, franc, pyran, oxepin, oxazepine, thiophene, thiane (thiovirane), chepin, oxazone , Isooxazole, thiazol, isothiazole, oxazine dioxane, oxazine, oxazine diazine, oxazepine, oxazine diazepine, thiadiazole, thiazine, thiaziazine
  • Examples of the 3- to 7-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 2 nitrogen atoms and Z or 1 oxygen atom include aziridine, azetidine, pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, piperidine, pyridine, dihydropyridine, and tetrahydro.
  • Halogen atoms are chlorine, bromine, fluorine and iodine.
  • R 1 is preferably 1 A 1 -A 2 -A 3 .
  • a 1 one NR 3 C ( ⁇ ) - group, one NR 4 C (S) - group, one NR 5 S0 2 _ group, - NR 8 C ( ⁇ ) NR 9 - group, or - NR 10 C (O) an O— group, more preferably an NR 3 C ( ⁇ ) — group or —NR 5 S ⁇ 2 — group, even more preferably an NR 3 C (O) — group, most preferably Ha— There is one NHC ( ⁇ ).
  • a 2 is preferably a C 1-8 alkylene group, a C 2-8 alkenylene group, a (C 1-4 alkylene) —O— (C 1-4 alkylene) —group, a — (C 1-4 alkylene) one S_ ( C 1-4 alkylene) one group, — (C 1-4 alkylene) -NR 16- (C 1-4 alkylene) one group or one (C 1-8 alkylene) one (Cyc 1 ) — group, and Preferably, a C1-8 alkylene group, a (C1-4 alkylene) - ⁇ _ (C1-4 alkylene) -group, a (C1-4 alkylene) -S_ (C1-4 alkylene) -group Or — (C 1-8 alkylene) — (Cyc 1 ) — group, most preferably C 3-4 alkylene group.
  • OR 19 group as A 3 is NR 17 R 18 group or Cy c 2 groups, yo Ri preferably Cy c 2
  • Cyc 1 group as preferably Cy c 2 groups, 1-2 nitrogen atoms and Z or Or a 3- to 7-membered monocyclic heterocycle containing one oxygen atom, such as pyripyrrole, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidin, dihydropyridine, dihydrovirazine, dihydro Pyrimidine, dihydropyridazine, piperidine, tetrahydrido pyridine, piperazine, tetrahydropyrimidine, tetrahydropyridazine, dihydrofuran, tetrahydrofuran, dihydropyran, tetrahydropyran, dihydrooxazole, tetrahydrooxazole, dihydroisoxazole, tetrahydro Isoxazole, dihydroazepine, tetra
  • Is more preferably C yc 1 group, 1 is a hetero ring monocyclic 3-7 membered containing two nitrogen atoms, for example pyridine, pyro Ichiru, pyrazine, pyrimidine, pin Ridajin, Azepin, pyrroline, pyrrolidine , Imidazoline, imidazolidin, dihydropyridine, dihydrovirazine, dihydropyrimidine, dihydropyridazine, piperidine, tetrahydropyridine, piperazine, tetrahydrol pyrimidine, tetrahydropyridazine, dihydroazepine, tetrahydroazepine, perhydroazepine, hexa And a hydropyrimidine ring.
  • the C yc 3 group is preferably a C 3-10 membered monocyclic carbocycle or a 3-7 membered monocyclic hetero ring containing 1-2 nitrogen atoms and Z or one oxygen atom,
  • R 2 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, an NR 3Q R 31 group or a trifluoromethyl group, more preferably a hydrogen atom, a halogen atom or It is a trifluoromethyl group, most preferably a hydrogen atom.
  • R la is preferably one A la —A 2a —A 3a .
  • a la Preferred as A la, - NR 3a C ( O) - group, -NR 4a C (S) one group, - NR 5a S0 2 - group, -NR 8a C ( ⁇ ) NR 9a - group or - NR 10a C (O) 0_ group, more preferably one NR 3a C ( ⁇ ) group or —NR 5a S02 2 group, still more preferably one NR 3a C ( ⁇ ) group, most preferably Ha— There is one NHC ( ⁇ ).
  • a 2a is preferably a C 1-8 alkylene group, a C 2-8 alkenylene group, — (C 1-4 alkylene) one O— (C 1-4 alkylene) one group, — (C l- 4 alkylene) — S_ (C 1-4 alkylene) one group, one (C 1-4 alkylene) — NR 16a _ (C 1-4 alkylene) one group or — (C 1-8 alkylene)-(Cy c la ) —group, more preferably a C 1-8 alkylene group, — (C 1-4 alkylene) mono- (C 1-4 alkylene) —group, one (C 1-4 alkylene) one S— (C l ⁇ 4 alkylene) - group or a - (C l ⁇ 8 alkylene) - (Cy c la) - a group, and most preferably Ru C 3 to 4 alkylene group der.
  • Cy c la group as preferably Cy c 2a group, a 3-7 membered heterocycle monocyclic ring containing 1-2 nitrogen atoms and Z or one oxygen atom, for example pyridine down, pyrosulfate Ichiru , Pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, pyrroline, pyridine, imidazoline, imidazolidine, dihydropyridine, dihydropyrazine, dihydropyrimidine, dihydropyridazine, piperidine, tetrahydropyridine, piperazine, tetrahydropyrimidine, tetrahydropyridazine, Dihydrofuran, tetrahydrofuran, dihydropyran, tetrahydropyran, dihydrooxazole, tetrahydrooxazole, dihydroisoxazole, tetrahydroisoxazole, dihydroazepin
  • Cy is more preferably c la group, a hetero ring monocyclic 3-7 membered containing 1 to 2 nitrogen atoms, for example pyridine, pyro Ichiru, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, Azepin, pyrroline, pyrrolidine, Imidazoline, imidazolidin, dihydropyridine, dihydrovirazine, dihydropyrimidine, dihydr Mouth pyridazine, piperidine, tetrahydropyridine, piperazine, tetrahydropyrimidine, tetrahydropyridazine, dihydroazepine, tetrahydro Loazepine, perhydroazepine, hexahydropyrimidine ring and the like.
  • the C yc 2a group is a 3- to 7-membered monocyclic heterocyclic ring containing one nitrogen atom and one oxygen atom, such as dihydrooxazole and tetrahydrooxazole. , Dihydroisoxazole, tetrahydroisoxazole, morpholine ring and the like, and most preferably morpholine ring.
  • R 2a is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, an NR 3 G a R 31a group or a trifluoromethyl group. More preferably a hydrogen atom, a halogen atom group or a trifluoromethyl group, and most preferably a hydrogen atom.
  • the present invention includes all non-toxic salts.
  • non-toxic salts for example, common salts, acid addition salts, hydrate salts and the like can be mentioned.
  • Non-toxic, water-soluble salts are preferred.
  • Suitable salts include salts of alkali metals (such as potassium and sodium), salts of alkaline earth metals (such as calcium and magnesium), ammonium salts, and pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium, triethylamine, Methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) amine, lysine, arginine, N-methyl-D-glucamine) No.
  • the compounds of the present invention represented by the general formulas (I) and (Ia) are converted into the corresponding acid addition salts by a known method.
  • Non-toxic, water-soluble acid addition salts are preferred.
  • Suitable acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, trifluoroacetate, lactate, tartrate, oxalic acid Salt, fumarate, maleate, citrate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, dalconate
  • organic acid salts are mentioned.
  • the compound of the present invention represented by the general formulas (I) and (Ia) or a salt thereof can be converted into a hydrate by a known method.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced by the following methods, the methods described in Examples, or known methods.
  • a 1 — 1 represents — NR 3 C (O) — group or _CH 2 — NR 7 C (O) group
  • 8 2 — 1 A 3 — 1 and R 2 — 1 each represent A 2 represents the same meaning as a 3 and R 2, however, -.
  • the protective group for the COOH group means, for example, a methyl group, an ethyl group, a t-butyl group, a benzyl group, etc.
  • the protective group for the hydroxyl group is, for example, Methoxymethyl group, tetrahydrovinyl group, t-butyldimethylsilyl , An acetyl group, a benzyl group, and the like, and examples of the protecting group of the amino group include a benzyloxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, a trifluoroacetyl group, and the like.
  • a compound represented by) is General formula (II)
  • a method using a condensing agent may be used.
  • a method using an acid halide may be, for example, a method in which a carboxylic acid is used in an inert organic solvent (chloroform, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or in the absence of a solvent in the presence of an acid halide (oxalyl chloride, thionyl chloride) )
  • an acid halide oxalyl chloride, thionyl chloride
  • a temperature of 20 ° C to reflux temperature and the resulting acid halide is reacted with an amine and an inert organic solvent (III) in the presence of a tertiary amine (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.). Reaction at 0 to 40 ° C in chloroform, methylene chloride, methyl ether, tetrahydrofuran, etc. Is performed.
  • a method using a mixed acid anhydride includes, for example, a method in which a carboxylic acid is converted into a tertiary amine (pyridine, triethylamine, dimethyla) in an inert organic solvent (eg, chloroform, methylene chloride, geethylether, tetrahydrofuran) or without a solvent.
  • a carboxylic acid is converted into a tertiary amine (pyridine, triethylamine, dimethyla) in an inert organic solvent (eg, chloroform, methylene chloride, geethylether, tetrahydrofuran) or without a solvent.
  • an inert organic solvent eg, chloroform, methylene chloride, geethylether, tetrahydrofuran
  • reaction is carried out by reacting the resulting mixed acid anhydride with an amine in an inert organic solvent (e.g., chloroform, methylene chloride, methyl ether, tetrahydrofuran) at 0 to 40 ° C. .
  • an inert organic solvent e.g., chloroform, methylene chloride, methyl ether, tetrahydrofuran
  • the method using a condensing agent is, for example, a method in which a carboxylic acid and an amine are mixed with an organic solvent (chloroform, methylene chloride, dimethylformamide, dimethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without a tertiary amine (solvent).
  • an organic solvent chloroform, methylene chloride, dimethylformamide, dimethyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • the compound can be produced by subjecting the compound to a sulfonamidation reaction.
  • the sulfonamidation reaction is known, for example, in the presence of a tertiary amine (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.) in an inert organic solvent (chloroform, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran, etc.).
  • a tertiary amine pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.
  • chloroform chloroform, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • H00C - A 2 - 1 - A 31 (III) (wherein all symbols have the same meanings as described above.) Can be prepared by subjecting a compound represented by the E esterification reaction.
  • This esterification reaction is known, for example,
  • a method using an acid halide includes, for example, a method in which a carboxylic acid is prepared in an inert organic solvent (chloroform, chloride methylene, dimethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without a solvent by using an acid halide (oxalyl chloride, thionyl).
  • Chloride with an alcohol and an inert organic compound in the presence of a tertiary amine (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.).
  • the reaction is carried out at 0 to 40 ° C in a solvent (eg, chloroform, methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran).
  • a method using a mixed acid anhydride is, for example, a method in which a carboxylic acid is converted into a tertiary amine (pyridine, triethylamine, dimethyla) in an inert organic solvent (eg, chloroform, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran) or without a solvent.
  • an acid halide pivaloyl chloride, tosyl chloride, mesyl chloride, etc.
  • an acid derivative ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, etc.
  • the reaction is carried out at 0 ° C, and the obtained mixed anhydride is reacted with an alcohol at 0 to 40 ° C in an inert organic solvent (eg, chloroform, methylene chloride, methyl ether, tetrahydrofuran).
  • an inert organic solvent eg, chloroform, methylene chloride, methyl ether, tetrahydrofuran.
  • a method using a condensing agent is, for example, a method in which a carboxylic acid and an alcohol are mixed with an tertiary amine (pyridine, pyridine, pyridine, In the presence or absence of triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc., a condensing agent (1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCO, 1-ethyl-3- (3- (dimethylamino) propyl) carbodi) 1-hydroxybenztriazole (HOB) using amide (EDC), 1,1'-l-pulponyldiimidazole (CD I), 2-chloro-1-methylpyridinium iodine, etc. The reaction is carried out at 0 to 40 ° C with or without t).
  • a 1 — 4 represents a —CH 2 — 0_ group, and other symbols have the same meanings as described above.
  • R 32 represents a leaving group (for example, a halogen atom, a mesyl group or a tosyl group, etc.), and other symbols have the same meanings as described above.)
  • the compound can be produced by subjecting the compound represented by the general formula (VII-a) and the compound represented by the general formula ( ⁇ -b) to an etherification reaction.
  • the etherification reaction is known, for example, in an inert organic solvent (dimethylformamide, dimethylsulfoxide, chloroform, methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.), an alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide) , Lithium hydroxide, etc.), alkaline earth metals (Barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or carbonate (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) or its aqueous solution or a mixture thereof at 0 to 10 ° C
  • the etherification reaction of the compound represented by the general formula (VII-a) with the compound represented by the general formula (VIII-b) is known, and examples thereof include organic solvents (dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, benzene).
  • Azo compounds (egetyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, 1,1, _ (azodicarbonyl) dipiperidine, 1,1, azobis (N, N-dimethylformamide), etc.) and phosphine compounds (Triphenylphosphine, tributylphosphine, trimethylphosphine, etc.) in the presence of a corresponding alcohol compound at 0 to 60 ° C.
  • reaction between the compound represented by the general formula (IV) and the compound represented by the general formula (IX), and the reaction between the compound represented by the general formula (X) and the compound represented by the general formula (XI) are known.
  • an active organic solvent dimethylformamide, dimethylsulfoxide, chloroform, methylene chloride, getyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.
  • a base triethylamine, pyridine, etc.
  • a 2 — 1 is a C 1-8 alkylene group, a C 2-8 alkenylene group, — (C 1-4 alkylene) 1 O— ( C 1-4 alkylene) One group, one (C 1-4 alkylene) — S— (C 1-4 alkylene) one group, — (C 1-4 alkylene) one NR 14 — (C 1- Compound represented by one group, one (C l-8 alkylene) one (Cy c 1 ) — group, or — ( ⁇ 1-4 alkylene) — (Cy c 1 )-(C 1-4 alkylene) — group , That is, the general formula (I 1 5 ')
  • a 2 — is a C 1-8 alkylene group, C 2-8 alkenylene group, — (C 1-4 alkylene) one O— (C 1-4 alkylene) —group, one (C 1-4 (Kylene) — S— (C1-4 alkylene) one group, — (C1-4 alkylene) one NR 14 — (C1-4 alkylene) —group, one (C1-8 alkylene) — (Cy c 1 ) One group or — (C 1-4 alkylene) one (Cy c 1 ) one (C 1-4 alkylylene), and other symbols have the same meanings as described above.
  • a 2 —r is a C 1-7 alkylene group, a C 2-7 alkenylene group, one (C 1-3 alkylene) —0— (C 1-4 alkylene) —group, one (C 1-3 Alkylene) one S— (C1-4 alkylene) one group, — (C1-3 alkylene) —NR 14 — (C1-4 alkylene) —group, one (C1-7 alkylene) one (Cy c 1) - group, or - (C l ⁇ 3 alkylene) - (Cy c 1) - represents a (C l ⁇ 4 ⁇ alkylene) Ichiki, the other symbols are shown in representative) as defined above. It can also be produced by subjecting a compound to a reductive amination reaction. Wear.
  • This reductive amination reaction is known, for example, in the presence of a reducing agent (sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride) in an organic solvent (methanol, ethanol, etc.).
  • a reducing agent sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride
  • organic solvent methanol, ethanol, etc.
  • the reaction is carried out at a temperature of from 20 to 60 ° C in the presence of an acid (acetic acid, hydrogen chloride, etc.) if necessary.
  • a 1 — 6 represents one CH 2 —NR 6 — group, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • the reductive amination reaction between the compound represented by the general formula (XV) and the compound represented by the general formula (XI) is performed by the reaction between the compound represented by the general formula (IV) and the compound represented by the general formula (XII). The same can be done.
  • This reaction is known, and is carried out by reacting in an organic solvent (tetrahydrofuran, methylene chloride, geethylether, etc.) at 0 to 10 ° C.
  • organic solvent tetrahydrofuran, methylene chloride, geethylether, etc.
  • This reaction can be carried out in the same manner as in the reaction between the compound represented by the general formula (IV) and the compound represented by the general formula (XVI).
  • a 1 is a compound represented by one group of —NR 4 C (S), that is, a compound represented by the general formula (I-10)
  • a 1 — 1 ′ represents —NR 3 C ( ⁇ ) one group, and the other symbols have the same meanings as described above). be able to.
  • This reaction is known and can be carried out by using a Lawesson reagent at 20 to 150 ° C in an organic solvent (dioxane, benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran, etc.).
  • Y 5 represents a C 1-4 alkyl group, and other symbols have the same meanings as described above.).
  • ⁇ 3 ⁇ represents a _NR 17 R 18 group or one
  • the other symbols have the same meanings as described above.
  • the compound represented by the general formula is
  • a 2 , A 3 and R 2 is a C ⁇ H group, a hydroxyl group, an amino group, an amidino group or a guanidino group
  • a 2 one 2, A 3 - represents two same meanings as A 2, A 3 and R 2, respectively, however, A 2 - - 2 and R 2.
  • a 3 one 2 and R 2 - At least one of the two groups represents a —COOH group, a hydroxyl group, an amino group, an amidino group or a guanidino group, or a group containing them, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • alkali metal hydroxides sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.
  • alkali metals in organic solvents e.g., methanol, tetrahydrofuran, dioxane
  • an earth metal hydroxide barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.
  • carbonate sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • Deprotection reactions under acidic conditions are known.
  • organic acids acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, methanesulfonic acid, trimethylsilyl iodide, etc.
  • organic solvent methylene chloride, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisol, etc.
  • an inorganic acid hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.
  • a mixture thereof hydroogen bromoacetate, etc.
  • the deprotection reaction of the silyl group is known.
  • the reaction is carried out at 0 to 40 ° C using tetrabutylammonium fluoride in a water-miscible organic solvent (such as tetrahydrofuran and acetonitrile). It is.
  • the deprotection reaction by hydrogenolysis is known, and examples thereof include an inert solvent [ether type (eg, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, dimethyl ether, etc.), alcohol type (eg, methanol, ethanol, etc.), and benzene type.
  • ether type eg, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, dimethyl ether, etc.
  • alcohol type eg, methanol, ethanol, etc.
  • benzene type e.g, benzene type.
  • a hydrogenation catalyst for example, palladium-carbon, palladium black, palladium, palladium hydroxide, platinum dioxide, nickel, Raney nickel, ruthenium chloride, etc.
  • an inorganic acid for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, hypochlorous acid, C acid, tetrafurfuryl O b boric acid, etc.
  • organic acids e.g., acetic acid, p- toluenesulfonic acid, oxalic acid, Torifuruoro acetic acid, formic acid
  • the deprotection reaction means a general deprotection reaction that can be easily understood by those skilled in the art, for example, an alkali hydrolysis, a deprotection reaction under acidic conditions, and a deprotection reaction by hydrolysis.
  • the desired compound of the present invention can be easily produced by properly using the reaction.
  • protecting groups for the propyloxyl group include methyl, ethyl, t-butyl and benzyl, but others can be easily and selectively employed.
  • the group is not particularly limited as long as it can be eliminated.
  • Example ⁇ Pama T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wilev, New York, 1991] is used.
  • hydroxyl-protecting group examples include a methoxymethyl group, a tetrahydrobiranyl group, a t-butyldimethylsilyl group, an acetyl group, and a benzyl group, and any other group that can be easily and selectively eliminated. Not limited. For example, those described in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wilev, New York, 1991 are used.
  • Protecting groups for amino, amidino and guanidino groups include benzyloxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, and trifluoroacetyl, but other groups which can be easily and selectively removed. There is no particular limitation if it exists. For example, those described in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991 are used.
  • reaction process formula (XIX) the compound represented by the general formula (XIX) can be produced by the method represented by the following reaction scheme. Reaction process formula
  • the reaction product is purified by conventional purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium gayate, thin-layer chromatography, or column chromatography. It can be purified by a method such as washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or may be performed after several reactions are completed.
  • conventional purification means for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium gayate, thin-layer chromatography, or column chromatography. It can be purified by a method such as washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or may be performed after several reactions are completed.
  • the following operation was performed on a 96-well plate (room temperature). That is, 50 mM Tris-HCl buffer (pH 8.0, Wako Pure Chemical Industries), 1 OmM magnesium chloride solution, 5 mM dithiothreitol (Sigma), 0.5 mg Zml damage DNA solution 10 i I each To 80 a 1. Further, 10 l of a known concentration of the compound of the present invention was added, and thereafter, 101 U of 0.01 U / 1 of PARP (Trevigen) was added to start the reaction.
  • 50 mM Tris-HCl buffer pH 8.0, Wako Pure Chemical Industries
  • 1 OmM magnesium chloride solution 5 mM dithiothreitol (Sigma)
  • Zml damage DNA solution 10 i I each To 80 a 1.
  • 10 l of a known concentration of the compound of the present invention was added, and thereafter, 101 U of 0.01 U / 1 of PARP (Trevigen) was added to start the reaction.
  • the toxicity of the compound of the present invention represented by the general formula (I) is extremely low, and is considered to be sufficiently safe for use as a medicament.
  • the compound of the present invention has PARP inhibitory activity, it can be used for various ischemic diseases (brain, heart, gastrointestinal tract, skeletal muscle, retina, etc.), inflammatory diseases (inflammatory bowel disease, multiple sclerosis, arthritis) Etc.), neurodegenerative diseases (extrapyramidal disorders, Alzheimer's disease, muscular dystrophy, etc.), diabetes, shock, head trauma, renal failure, hyperalgesia, etc. Retroviral agent (HIV etc.) ⁇ ⁇ It is also useful as a sensitizer for anticancer therapy.
  • ischemic diseases brain, heart, gastrointestinal tract, skeletal muscle, retina, etc.
  • inflammatory diseases inflammatory bowel disease, multiple sclerosis, arthritis
  • neurodegenerative diseases extrapyramidal disorders, Alzheimer's disease, muscular dystrophy, etc.
  • diabetes shock, head trauma, renal failure, hyperalgesia, etc.
  • Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but usually, per adult, once per day, in the range of lmg to 100mg, once to several times a day Is administered parenterally (preferably intravenously) once or several times daily, in the range of O.lmg to 10 Omg per adult per dose, or It is continuously administered intravenously for 1 to 24 hours a day.
  • a dose smaller than the above dose may be sufficient, or may be required outside the range.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • one or more of the active substances may be intact or excipients (such as lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders ( Hydroxypropyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc., disintegrants (calcium fiber glycolate, etc.), lubricants (magnesium stearate, etc.), stabilizers, solubilizers (glutamic acid, aspartic acid) ), Etc., and used in the form of a formulation according to standard methods.
  • excipients such as lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.
  • binders Hydroxypropyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc., disintegrants (calcium fiber glycolate, etc.), lubricants (magnesium stearate, etc.), stabilizers, solubilizers (
  • a coating agent sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.
  • capsules of absorbable materials such as gelatin.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions / emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified in a commonly used diluent (such as purified water, ethanol or a mixture thereof).
  • the liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffer and the like.
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections which are used by dissolving or suspending in a solvent before use. Injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • Solvents include, for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and the like. Their combination is used.
  • this injection contains a stabilizer, a solubilizing agent (glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, and the like.
  • a solubilizing agent glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.
  • compositions for parenteral administration include topical solutions, ointments, salves, inhalants, sprays, suppositories and vaginal preparations containing one or more active substances and prescribed in a conventional manner. Pessaries etc. are included.
  • Sprays may contain a buffering agent other than commonly used diluents, such as sodium bisulfite, which provides isotonicity with stabilizers, such as sodium chloride, sodium citrate, or citric acid. It may be contained.
  • a buffering agent other than commonly used diluents, such as sodium bisulfite, which provides isotonicity with stabilizers, such as sodium chloride, sodium citrate, or citric acid. It may be contained.
  • Methods for producing spray agents are described in detail, for example, in U.S. Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
  • the solvent in kakkoko indicated at the point of separation by chromatography and in TLC indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • the solvent in the kakkou indicated at the NMR indicates the solvent used for the measurement.
  • Reference example 1 The solvent in the kakkou indicated at the NMR indicates the solvent used for the measurement.
  • Example 4 In producing the compound of Example 4 (20), 4- (3-hydroxyphenyl) -2H-phthalazine-11-one and 5-t-butoxycarbonylaminopentanoic acid were used.
  • Example 4 (1) 4- (3-hydroxyphenyl) -2H-phthalazine-11-one and 5-t-butoxycarbonylaminopentanoic acid were used.
  • Example 4 (1) instead of the compound produced in Example 4, Example 4 (1), Example 4 (3), Example 4 (5) to Example 4 (10) and Example 4 (17) to Example 4 Using the compound prepared in (27), the same procedure as in Example 5 was carried out, except that trifluoroacetic acid was used in place of the 4N hydrogen chloride dioxane solution to obtain the following compound of the present invention. .
  • Example 5 (1)
  • Example 6 In the production of the compound of Example 6 (10), 4- (3-hydroxyphenyl) -2H-phthalazine-11-one and acetyl chloride were used.
  • Example 6 (1) 4- (3-hydroxyphenyl) -2H-phthalazine-11-one and acetyl chloride were used.
  • Example 4 Using the compound prepared in Example 4 (4) in place of the compound prepared in Example 4 (2), the same procedure as in Example 7 was carried out to obtain a compound having the following physical properties. An inventive compound was obtained.
  • a 6N aqueous sodium hydroxide solution (0.410 ml) was added dropwise to a suspension of the compound (l O Omg) prepared in Example 6 (9) in methanol (5.00 ml) at room temperature. While stirring. To the reaction mixture was added 2 N hydrochloric acid (0.410 ml), stirred for 1 hour, and concentrated. The residue was dissolved in methylene chloride, the insolubles were filtered off, and the filtrate was concentrated. The residue was recrystallized from methanol-methylene chloride-hexane, and dried under reduced pressure to give the compound of the present invention (96.0 mg) having the following physical data.
  • Example 10 Using the compound prepared in Example 10 in place of the compound prepared in Example 4, the same operation as in Example 5 was carried out to obtain a compound of the present invention having the following physical properties. .
  • Ethyl isothiocyanate (44/1) was added to a solution of 4- (3-aminophenyl) _2H-phthalazin-11-one (119 mg) in tetrahydrofuran (4 ml), and the mixture was refluxed for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, and the deposited precipitate was washed with tetrahydrofuran and ether to give the compound of the present invention (61.0 mg) having the following physical data.
  • the compound of the present invention having the following physical properties was obtained in the same manner as in the method shown in 2.
  • Example 18 Using the compound produced in Example 18 instead of the compound produced in Example 4, the same procedure as in Example 5 was carried out to obtain a compound of the present invention having the following physical data.
  • Example 20 Shown in Example 20 using 4- (3-amino-1-4-chlorophenyl) -12H-phthalazine-one instead of 4- (3-aminophenyl) -1-2H-phthalazine-one.
  • the compound of the present invention having the following physical properties was obtained in the same manner as in the method.
  • Example 21 (1)

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Description

明 細 書
2H—フタラジン— 1一オン誘導体およびその誘導体を有効成分とする薬剤 技術分野
本発明は 2H—フタラジン一 1—オン誘導体および 2H- 一オン誘導体を有効成分として含有するポリ （ADP—リポース） ポリメラ ーゼ阻害剤に関する。
さらに詳しくは、 一般式 （I)
Figure imgf000003_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ） で示される 2H—フタ ラジン一 1一オン誘導体、 およびそれらの非毒性塩を有効成分として含有す るポリ （ADP—リボース） ポリメラ一ゼ阻害剤、 および後記一般式 （l a) で示される新規 2 H—フタラジン— 1—オン誘導体、 それらの非毒性塩およ びそれらの製造方法に関する。 背景技術
ポリ （ADP—リポース） ポリメラーゼ （以下、 PARPと略す。 ） は D N A損傷に依存して活性化される特異的な核内酵素であり、 ニコチンアミド アデニンジヌクレオチド （以下、 NAD+と略す。 ） の ADP—リポースをヒ ストン、 DNA—ポリメラ一ゼ、 DNA—トポイソメラ一ゼ等のタンパク質 に転移する反応を司っている。
ところで、 DNAがペルォキシナイトライト （ONOO- ) や活性酸素等に より損傷を受けると、 PARPの異常活性化 （ニックの入った DNAが PA RPの Znフィンガードメインに結合すると 100倍にも活性化される。 ） が起こり、 電子伝達系に必須の NAD+の枯渴が生じ、 ATPが減少してエネ ルギ一産生系の破綻が起こることにより、 細胞死が起こると考えられている (P AR P自殺仮説： Free Radic. Biol. Med., 21, 855 (1996) ； TIPS., 12, 287 (1998)参照） 。 よって、 PARP阻害剤は細胞死抑制剤として有用であると 考えられる。
また、 PARPがィン夕一ロイキン— 1 ;3変換酵素様プロテア一ゼフアミ リーの一つであるカスパーゼ— 3の基質となって限定分解される （Cell., SI, 801 (1995)参照） ことからアポトーシスに関連しているとも言われている。 さらに P A R P阻害剤として一般的に知られている 3—ァミノべンズアミ ドゃニコチンアミド等は、 イン ·ビトロ （in vitro)およびィン ·ビポ（in vivo) での検討や PARPノックアウトマウスを用いた実験より、 脳、 心臓、 消化 管、 骨格筋および網膜等の虚血性疾患、 関節炎、 炎症性腸疾患および多発性 脳硬化症等の炎症性疾患、 糖尿病、 ショック、 錐体外路系障害 CnPS.，12,287 (1998)； Eur. J. Pharmacol, 1 (1998)参照）、痛覚過敏（Pain., 12, 355 (1997) 参照） といった種々の病態モデルにおいて、 細胞死抑制作用ならびに病態の 改善作用を有することが報告されている。 また、 PARP阻害剤は H I Vを 含む抗レトロウィルス剤 （Biochem. Biophys. Res. Commun.,通， 504 (1991)参 照） ゃ抗癌療法の増感剤 (Radiat. Res., 126, 367 (1991)； Br. J. Cancer., 72, 849 (1995)参照） としても有用であることが報告されている。
以上のことから、 PARP阻害活性を有する化合物は、 種々の虚血性疾患 (脳、 心臓、 消化管、 骨格筋、 網膜等） 、 炎症性疾患 （炎症性腸疾患、 多発 性脳硬化症、 関節炎等） 、 神経変性疾患 （錐体外路系障害、 病、 筋ジストロフィー等） 、 糖尿病、 ショック、 頭部外傷、 腎不全、 痛覚過 敏等の予防および/または治療剤として有用であることが期待され、 また、 抗レトロウイルス剤 （H I V等） ゃ抗癌療法の増感剤としても有用であるこ とが期待される。
PAR P阻害剤としては、 例えば、 特開平 2— 124874号明細書には、 一般式 （A)
Figure imgf000005_0001
(式中、 RAは〇R1A、 低級アルキル、 NR1AR2A、 ハロゲン、 トリフルォ ロメチル、 C (〇） X2A、 CN、 COX2A (式中、 X2Aは低級アルキル、 ァ リールまたはアルアルキル） であり、 R1Aは水素、 低級アルキル、 ベンジル 等であり、 R2Aは水素、 低級アルキル、 フエニルまたはべンジルであり、 ZA は （i) 一 CHR2ACHR3A— （式中、 R3Aは水素、 アルキル、 フエニルま たはべンジルである） 、 （ii) 一 CR5A=CR3A—または （iii) 一 CR3A = N—であり （ZAが （iii) である場合には Z Aの Nは環 Nに結合している） 、 R3Aは水素、 低級アルキル、 フエニルまたはべンジルであり、 R5Aは水素、 低級アルキル、 フエニル、 ベンジル、 塩素、 臭素または NR7AR8A (式中、 R 7 Aおよび R8Aは独立して水素または低級アルキルである。 ） である。 ） で 示される化合物が PAR P阻害活性を有していることが記載されている （基 の説明は必要な部分を抜粋した。 ） 。
また、 SU1378303号明細書には、 式 （B)
Figure imgf000006_0001
で示される化合物が記載されているが、 生物活性の記載はない
特開昭 57 - 167974号明細書には、 一般式 （C)
Figure imgf000006_0002
(式中、 R2Cおよび R3Cはそれぞれ独立して、 C l〜5アルキル、 C l〜5 アルコキシ、 ハロゲン、 C 2〜 6アルコキシカルボニル、 力ルポキシ、 シァ ノ、 C 2〜4アルキル力ルポニル、 水酸基またはトリフルォロメチルを表わ し、 mCおよび nCは 0〜3を表わす。 ） で示される化合物が、 血小板凝集 阻害剤の中間体として記載されている。
特開昭 54— 032489号明細書には、 一般式 （D)
Figure imgf000007_0001
(式中、 RDは水酸基、 メトキシ基、 または保護された水酸基を表わす。 ） で 示される化合物が降圧剤の中間体として記載されている。
EP 534443号明細書には、 一般式 （E)
Figure imgf000007_0002
(式中、 AEは C3〜6アルキル、 C5~7シクロアルキル、 フエニル、 チェ ニル、 フリル、 チアゾリル、 フエノキシ、 C 7〜9フエニルアルキル、 フエ 二ルチオ、 ァザシクロアルキル、 ピリジルまたはイミダゾリルを表わし、 す ベては C：!〜 4アルキル、 C 1〜4アルコキシおよび Zまたはハロゲンで置 換されていてもよく、環 CEはベンゼン、 フランまたはチォフェンを表わし、 すべては C 1〜4アルキルで置換されていてもよい。 ） で示される化合物が、 血小板凝集阻害剤の中間体として記載されている。
W0991 1624号明細書には、 一般式 （F)
(F)
Figure imgf000007_0003
(式中、 XFは二重結合酸素または〇H ; R7Fが存在するとき、 水素か低級ァ ルキル； YFは縮合した 1、 2または 3環の炭素環または複素環で、 それぞれ の環は 5〜6員環である； ZFは （i) — CHR2FCHR3F— （R2Fと R3F は独立して水素、 アルキル、 ァリール、 ァラルキル） ； （ii) 一 R6FC = CR 3F- (R3Fと R6Fは独立して水素、 低級アルキル、 ァリール、 ァラルキル、 ハロ、 ニトロ、 — COOR7F、 -NR7FR8F (ただし R8Fは独立して水素ま たは C l〜9アルキル、 または R6Fと R3Fが一緒になつて、 縮合した芳香環 を形成する。 個々の独立した環は 5〜6員環である。 ） ) ； (iii) — R2FC ； (iv) -CR2F (OH) — NR7F—、 （v) — C (O) 一 NR7F— または （vi) _NR9F— C (〇） -CHR10F- (！^^と!^1。1^は独立して水 素、 低級アルキル等） を表わし、 先述したアルキル、 ァリールおよびァラル キルは、 1箇所またはそれ以上の箇所で水素、 水酸基、 ハロゲン、 ハロアル キル、 アルコキシ、 アルケニルォキシ、 アルカリルォキシ、 ァリールォキシ、 ァリールアルコキシ、 シァノ、 ァミノ、 ィミノ、 スルフヒドリル、 チォアル キル、 カルボキシ、 炭素環、 ヘテロ環、 低級アルキル、 低級アルケニル、 シ クロアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ハロアリール、 ァミノ、 ニト 口、 ニトロソ、 ジメチルァミノで置換されてもよい。） で示される化合物が、 P AR P阻害活性を有していることが記載されている。
また、 以下の化合物が公知である。
化合物 （1) ： 4_ (2—ァセチルォキシフエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン （CAS Registry No.71271-37-9) 。 発明の開示
本発明者らは、 ポリ （ADP—リポース） ポリメラ一ゼ阻害活性を有する 化合物を見出すべく鋭意研究を行なった結果、 一般式 （I) で示される 2 H
- 1一オン誘導体が目的を達成することを見出した。 一般式 （I) で示される 2H—フタラジン— 1一オン誘導体が、 ポリ （A DP—リポ一ス） ポリメラ一ゼ阻害作用を有することは、 これまで全く知ら れていない。 また、 一般式 （l a) で示される 2 H—フタラジン— 1一オン 誘導体はこれまで知られていない新規な化合物である。
本発明は、
( 1 ) 一般式 （ I )
Figure imgf000009_0001
[式中、
R1は
(i) 水酸基またはアミノ基によって置換された C 1~4アルキル基、 または
(ii) 式—— A1— A2—— A3
で示される基を表わし、
式中、 A1は
(i) -NR3C (〇） 一基、
(ii) -NR4C (S) 一基、
(iii) — NR5S02—基、
(iv) 一 CH2— NR6—基、
(v) _CH2— O—基、
(vi) -OC (O) —基、
(vii) — CH2— NR7C (〇） 一基、 (viii) 一 NR8C (O) NR9—基、
(ix) -NR10C (O) 〇一基、
(x) — NR"C (S) NR12—基、
(xi) _NR13_基、 または
R14
(χϋ) y N、
N、
R 15 を表わす。 また、 A1によって表わされる各基は、 右側の結合手が A2に結合 するものとする。
R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11, R12、 R13、 R14 および R 15はそれぞれ独立して、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 フエニル 基、 またはフエニル基で置換された C 1〜4アルキル基を表わし、
A2は
(i) C 1〜8アルキレン基、
(ii) C 2〜 8アルケニレン基、
(iii) C y c 1基、
(iv) 一 (C 1〜4アルキレン） _〇一 (C 1〜4アルキレン） 一基、
(V) - (C：!〜 4アルキレン） -一 S— （C 1〜4アルキレン） 一基、
(vi) ― (C 1〜4アルキレン） -NR16- (C 1
(vii) - (Cy c - (C 1〜 8アルキレン） —基、
(viii) - (C 1〜8アルキレン） 一 （Cyc 1) —基、 または
(ix) ― (C l〜4アルキレン） 一 （Cyc 1) (C
基を表わし、
R 16は水素原子、 C l〜8アルキル基、 C 1〜8アルコキシカルボ二ル基、 フエニル基、 またはフエニル基で置換された C 1〜8アルキル基を表わし、 Cy c 1基は (i) C 3〜 l 0の単環または二環式炭素環、 または
(ii) 1〜4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原 子を含む 3〜 1 0員の単環または二環式へテロ環を表わし、
A3は
(i) 水素原子、
(ii) — NR17R18基、
(iii) Cy c 2基、
(iv) —OR 19基、
(v) 一 CO〇R20基、
(vi) _C〇NR21R22基、
(vii) C≡N基、
(viii) 八ロゲン原子、
(ix) 基、 または
Figure imgf000011_0001
R27
N
(χ) \ ,R28基
N N
R26 R29
を表わし、
R17、 R 21および R 22はそれぞれ独立して、
(i) 水素原子、
(ii) C 1〜8アルキル基、
(iii) C 2〜8アルケニル基、
(iv) C 2〜8アルキニル基、
(V) Cy c 3基、
(vi) C 1〜8アルコキシ基、 (vii) C 2〜 8アルケニルォキシ基、
(viii) C 2〜8アルキニルォキシ基、 または
(ix) Cy c3基、 C l〜8アルコキシ基、 C l〜8アルキルチオ基、 C≡N 基、 水酸基または 1〜 3個のハロゲン原子で置換された C：!〜 8アルキル基 を表わし、
R18は
(i) 水素原子、
(ii) C 1〜 8アルキル基、
(iii) C 2〜 8アルケニル基、
(iv) C2〜8アルキニル基、
(v) C 1〜 8アルコキシカルポニル基、
(vi) C2〜8ァシル基、
(vii) C 3〜 8シクロアルキル基、
(viii) Cy c 3基または 1〜 3個のハロゲン原子で置換された C 1〜8アル コキシカルポニル基、 または
(ix) C 1〜8アルコキシ基で置換された C：!〜 8アルキル基を表わし、 R19および R2Qはそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜8アルキル基 を表わし、
R23、 R24、 R25、 R26、 R27、 R28および R29はそれぞれ独立して、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 C 1〜8アルコキシカルボ二ル基、 フエ二 ル基、 またはフエニル基で置換された C 1〜4アルキル基を表わし、
Cy c 2基は、 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1 個の硫黄原子を含む 3〜10員の単環または二環式へテロ環を表わし、
Cyc 3基は、
(i) C 3〜10の単環または二環式炭素環、 または
(ii) 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1個の硫黄原 子を含む 3〜10員の単環または二環式へテロ環を表わし、 前記 Cy c 1基、 Cy c 2基および Cy c 3基はそれぞれ独立して、以下の（i) 〜 （vii) から選ばれる 1〜3個の基によって置換されていてもよい：
(1) C 1〜 8アルキル基、
(ii) C2〜8アルケニル基、
(iii) C2〜8アルキニル基、
(iv) C 1〜8アルコキシ基、
(v) C 1〜 8アルコキシカルボニル基、
(vi) ォキソ基、 または
(vii) C 1〜8アルコキシ基で置換された C 1〜8アルキル基；
R2は水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 水酸基、 一 NR3QR31基、 C
1〜 8アルキル基または C 1〜 8アルコキシ基、 または
1〜 3個のハロゲン原子で置換された C 1〜8アルキル基または C 1〜8ァ ルコキシ基を表わし、
R 3 Qおよび R 31はそれぞれ独立して、 水素原子、 C l~4アルキル基、 C
：!〜 8アルコキシカルポニル基、 フエニル基、 またはフエニル基で置換され た C 1〜 4アルキル基を表わす。
ただし、 R1はジメチルァミノ基を表わさないものとする。 ]
で示される 2H—フタラジン一 1一オン誘導体またはそれらの非毒性塩を有 効成分として含有するポリ （ADP—リポース） ポリメラ一ゼ阻害剤、
(2) 一般式 （I a)
Figure imgf000014_0001
[式中、
Rlaは
(i) 水酸基またはアミノ基によって置換された C 1〜4アルキル基、 または (ϋ) 式一 A1a— A2a— A3a
で示される基を表わし、
式中、 Alaは
(i) 一 NR3aC (O) —基、
(ii) -NR4aC (S) —基、
(iii) _NR5aS02—基、
(iv) -CH9-NR6a-
(v) — CH2— 0_基、
(vi) -OC (O) 一基、
(vii) — CH2— NR7aC (O) 基、
(viii) — NR8aC (O) NR9a
(ix) -NR10aC (O) O -基、
(x) — NRl laC (S) NR12a一基、
(xi) 一 NR13a—基、 または
R14a l5a
Figure imgf000014_0002
を表わす。 また、 A1 aによって表わされる各基は、 右側の結合手が A 2 aに結 合するものとする。
τ^> 3 a T 4 a p 5 a 6 a p 7 a 8 a p 9 a 10 a T^ l l a p 12 a
R l 3 a、 R 14 aおよび R 15 aはそれぞれ独立して、 水素原子、 C l〜4アルキ ル基、 フエニル基、 またはフエニル基で置換された C 1〜4アルキル基を表 わし、
A2aは
(i) C 1〜8アルキレン基、
(ii) C 2〜8アルケニレン基、
(iii) C y c 1 a基、
(iv) ― (C l〜4アルキレン） —O— (C l〜4アルキレン） —基、 (V) ― (C l〜4アルキレン） — S— (C l〜4アルキレン） —基、
(vi) - (C l〜4アルキレン） — NR16a— (C l〜4アルキレン） 一基、
(vii) 一 （Cyc la) 一 (C l〜8アルキレン） —基、
(viii) - (C l〜8アルキレン） ― （Cyc la) —基、 または
(ix) ― (C l〜4アルキレン） ― （Cy c la) - (C l〜4アルキレン） 一基を表わし、
R16aは水素原子、 C l〜8アルキル基、 C 1〜8アルコキシカルボ二ル基、 フエニル基、 またはフエニル基で置換された C 1〜8アルキル基を表わし、 Cy c la基は
(i) C 3〜10の単環または二環式炭素環、 または
(ii) 1〜4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原 子を含む 3〜10員の単環または二環式へテロ環を表わし、
A3aは
(i) 水素原子、
(ii) _NR17aR18a基、 (iii) Cy c 2a基、
(iv) —〇R19a基、
(v) — C〇OR2°a基、
(vi) — CONR21aR22a基、
(vii) C≡N基、
(viii) 八ロゲン原子、
23a
R
(ix) A R24a基、 または
R25a
27a
N
(x) \ A R28a基
N N
p26a p29a を表わし、
R17a、 R21aおよび R22aはそれぞれ独立して、
(i) 水素原子、
(ii) C 1〜 8アルキル基、
(iii) C 2〜8アルケニル基、
(iv) C 2〜8アルキニル基、
(V) Cy c 3a基、
(vi) C 1〜8アルコキシ基、
(vii) C 2〜8アルケニルォキシ基、
(viii) C 2〜 8アルキニルォキシ基、 または
(ix) Cy c 3a基、 C l〜8アルコキシ基、 C 1〜 8アルキルチオ基、 — C ≡N基、 水酸基または 1〜3個のハロゲン原子により置換された C 1〜8ァ ルキル基を表わし、
R18aは (i) 水素原子、
(ii) C 1〜 8アルキル基、
(iii) C 2〜 8アルケニル基、
(iv) C 2〜 8アルキニル基、
(V) C 1〜8アルコキシカルポニル基、
(vi) C2〜8ァシル基、
(vii) C 3〜 8シクロアルキル基、
(viii) Cy c 3 a基または 1〜 3個のハロゲン原子で置換された C：!〜 8アル コキシカルポニル基、 または
(ix) C 1〜8アルコキシ基で置換された C 1〜8アルキル基を表わし、
R 19 aおよび R 2 Q aはそれぞれ独立して、水素原子または C 1〜 8アルキル 基を表わし、
R23a、 R24a、 R25a、 R26a、 R27a、 R28 aおよび R29 aはそれぞれ独 立して、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 C 1〜8アルコキシカルポニル基、 フエニル基、 またはフエニル基で置換された C 1〜4アルキル基を表わし、 Cyc 2a基は、 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含む 3〜 10員の単環または二環式へテロ環を表わし、 Cy c 3a基は、
(i) C 3〜10の単環または二環式炭素環、 または
(ii) 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1個の硫黄原 子を含む 3〜10員の単環または二環式へテロ環を表わし、
前記 Cyc la基、 Cy c 2a基および Cy c 3a基はそれぞれ独立して、 以下 の （i) 〜 （vii) から選ばれる 1〜3個の基によって置換されていてもよい： (i) C 1〜8アルキル基、
(ii) C2〜8アルケニル基、
(iii) C2〜8アルキニル基、 (iv) C：！〜 8アルコキシ基、
(v) C 1〜 8アルコキシカルポニル基、
(vi) ォキソ基、 または
(vii) C：!〜 8アルコキシ基で置換されている C：!〜 8アルキル基； R2 aは水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 水酸基、 _NR3 D aR31 a基、 C l〜8アルキル基、 C l〜8アルコキシ基、 または
1〜 3個のハロゲン原子で置換されている C 1〜8アルキル基または C 1〜 8アルコキシ基を表わし、
R 3 G aおよび R 31 aはそれぞれ独立して、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 C 1〜8アルコキシカルボニル基、 フエニル基、 またはフエニル基で置換さ れた C 1〜 4アルキル基を表わす。
ただし、 R 1 aはジメチルァミノ基を表わさないものとし、
下記の化合物：
4一 （2—ァセチルォキシフエニル） — 2H—フタラジン一 1—オン、 を除く。 ]
で示される 2 H—フタラジン一 1—オン誘導体、 またはそれらの非毒性塩、 (3) 前記 （2) の記載と同じ意味を表わす Rl a中、 R16 aが水素原子、 C l〜4アルキル基、 C 1〜8アルコキシカルポニル基、 フエニル基、 また はフエニル基で置換された C 1〜4アルキル基を表わし、
C y c l a基が C 1〜8アルコキシカルポニル基で置換されていてもよい (i) C 3 ~ 1 0の単環または二環式炭素環、 または (ii) 1〜4個の窒素原子、 1個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 3〜 1 0員の単環また は二環式へテロ環を表わし、
A 3 aが
(i) 水素原子、
(ii) —NR17 aR18 a基、 (iii) Cy c2a基、
(iv) 一 OR19a基、
(v) OR20a基、
(vi) CONR21aR22a基、 または
Figure imgf000019_0001
27a
R
N'
(x) 28a基
N N
p26a p29a を表わし、
R17a、 R21aおよび R22aがそれぞれ独立して、 水素原子、 C l〜4アル キル基、 フエニル基、 またはフエニル基で置換された C 1〜4アルキル基を 表わし、
R18aが水素原子、 C l〜4アルキル基、 C 1〜8アルコキシカルポニル基、 C 2〜5ァシル基、 またはフエニル基で置換された C 1〜4アルコキシカル ポニル基を表わし、
R19aおよび R2Qaがそれぞれ独立して、水素原子または C 1〜4アルキル 基を表わし、
Cy c 2a基が C 1〜8アルコキシカルポニル基で置換されていてもよい 1 〜 4個の窒素原子、 1個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 3 〜10員の単環または二環式へテロ環を表わし、
R2aが水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基または NR3DaR31a基を表わす 一般式 （I a) で示される前記 （2) 記載の化合物、
(4) 前記 （2) 記載の一般式 （I a) において、
R 1 aが式一 A1 a— A2a— A3aで示される基を表わし、 Alaおよび A2aが前記 （2) と同じ意味を表わし、
A3aが （ii) 一 NR17aR18a基、 （iii) Cyc2a基、 （vii) — C≡N基また は （viii) ハロゲン原子を表わすが、 ただし、 A3aがNR17aR18a基を表ゎ すとき、 R17aは前記 （2) に記載の基のうち、 水素原子、 C l〜4アルキル 基、 フエニル基、 およびフエニル基によって置換された C 1〜4アルキル基 以外の基を表わし、 Cyc2aが、 C l〜8アルキル基、 C2〜8アルケニル 基、 C2〜8アルキニル基、 C l〜8アルコキシ基、 ォキソ基、 および C 1 〜 8アルコキシ基によって置換された C 1〜8アルキル基から選択される 1 〜3個 （C l〜8アルキル基、 C l〜8アルコキシ基、 および C l〜8アル コキシ基によって置換された C 1〜8アルキル基の場合、 それぞれ 2個また は 3個） の基によって置換された 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子 およびノまたは 1個の硫黄原子を含む 3〜 10員の単環または二環式へテロ 環を表わす前記 （2) 記載の化合物、
(5) 前記 （2) 記載の一般式 （l a) において、 R 2 aが水酸基、 C l〜 8アルキル基、 C l〜8アルコキシ基、 または 1〜 3個のハロゲン原子で置 換されている C 1〜8アルキル基または C 1〜8アルコキシ基を表わす前記 (2) 記載の化合物、 および
(6) 一般式 （l a) で示される新規な 2 H—フタラジン— 1一オン誘導 体、 またはそれらの非毒性塩の製造方法に関する。 発明の詳細な説明
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 アルコキシ基、 アルキ ルチオ基、 アルキレン基、 アルケニレン基およびアルキニレン基には直鎖の ものおよび分岐鎖のものが含まれる。 さらに、 二重結合、 環、 縮合環におけ る異性体 （E、 Z、 シス、 トランス体） 、 不斉炭素の存在等による異性体 （R、 S体、 α、 3体、 ェナンチォマー、 ジァステレオマー） 、 旋光性を有する光 学活性体 （D、 L、 d、 1体） 、 クロマトグラフ分離による極性体 （高極性 体、 低極性体） 、 平衡化合物、 これらの任意の割合の化合物、 ラセミ混合物 は、 すべて本発明に含まれる。
また、 一般式 （I ) および （I a ) で示される本発明化合物の光学異性体 は、 一般的な光学分割の手法 （例えばガスクロマトグラフィーまたは高速液 体クロマトグラフィーによる分割、 ジァステレオマ一塩あるいは包摂化合物 としての結晶化による分割、 優先晶出法による分割等） により得ることがで き、 あるいは一般的な不斉合成の手法によって製造することもできる。
本発明において、 C l〜4アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル基およびこれらの異性体である。
C l〜8アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 プチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル基およびこれらの異性体である。
C 2〜 8アルケニル基とは、 ェテニル、 プロべニル、 ブテニル、 ペンテ二 ル、 へキセニル、 ヘプテニル、 ォクテニル基およびこれらの異性体である。
C 2〜 8アルキニル基とは、 ェチニル、 プロピニル、 ブチニル、 ペンチ二 ル、 へキシニル、 へプチニル、 ォクチニル基およびこれらの異性体である。
C 1〜4アルキレン基とは、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラ メチレン基およびこれらの異性体である。
C 1〜8アルキレン基とは、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラ メチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 ヘプタメチレン、 ォクタメチ レン基およびこれらの異性体である。
C 2〜8アルケニレン基とは、 ェテニレン、 プロぺニレン、 ブテニレン、 ペンテ二レン、 へキセニレン、 ヘプテニレン、 ォクテ二レン基およびこれら の異性体である。
C 1〜8アルコキシ基とは、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシ、 ォクチルォキシ基およ びこれらの異性体である。
C 2〜 8アルケニルォキシ基とは、 ェテニルォキシ、 プロべニルォキシ、 ブテニルォキシ、 ペンテニルォキシ、 へキセニルォキシ、 ヘプテニルォキシ、 ォクテニルォキシ基およびこれらの異性体である。
C 2〜 8アルキニルォキシ基とは、 ェチニルォキシ、 プロピニルォキシ、 ブチニルォキシ、 ペンチニルォキシ、 へキシニルォキシ、 へプチニルォキシ、 ォクチ二ルォキシ基およびこれらの異性体である。
C 1〜8アルコキシカルボニル基とは、 メトキシカルボニル、 エトキシカ ルポニル、 プロポキシカルボニル、 ブトキシカルボニル、 ペンチルォキシカ ルポニル、 へキシルォキシ力ルポニル、 ヘプチルォキシカルポニル、 ォクチ ルォキシカルボニル基およびこれらの異性体である。
C 2〜5ァシル基とは、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 バレリル基 およびこれらの異性体である。
C 2〜8ァシル基とは、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 バレリル、 へキサノィル、 ヘプタノィル、 ォク夕ノィル基およびこれらの異性体である。
C 3〜8シクロアルキル基とは、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロ ペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルおよびシクロォクチル基である。
C l〜 8アルキルチオ基とは、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 ブ チルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチオ、 へプチルチオ、 ォクチルチオ基お よびこれらの異性体である。
C 3〜l 0の単環または二環式炭素環としては、 例えば、 （1 ) シクロプロ パン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン、 シクロノナン、 シクロデカン、 シクロペンテン、 シクロへ キセン、 シクロォクテン、 シクロノネン、 シクロデケン、 シクロペン夕ジェ ン、 シクロへキサジェン、 シクロへブタジエン、 シクロォク夕ジェン、 シク ロノナジェン、 シクロデカジエン、 シクロヘプ夕トリェン、 シクロォクタト リエン、 シクロノナトリエン、 シクロデカトリェンのような C 3〜1 0シク 口アルキル、 シクロアルケニル、 シクロアルカンジェンおよびシクロアルカ ントリエン、 （2 ) ベンゼン、 ペンタレン、 インダン、 インデン、 ナフ夕レン、 ァズレンのような C 6〜l 0の芳香族炭素環、 （3 )パーヒドロペンタレン、 パ一ヒドロインデン、 ジヒドロナフタレン、 テトラヒドロナフ夕レン、 パ一 ヒドロナフタレン、 パ一ヒドロアズレン環等が挙げられる。
1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子 を含む 3〜1 0員の単環または二環式へテロ環には、 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含む 3〜1 0員の単環 または二環式複素環ァリールまたはその一部または全部飽和したものが含ま れる。
前記した 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1個の 硫黄原子を含む 3〜1 0員の単環または二環式複素環ァリ一ルとしては、 例 えば、 ピロール、 イミダゾ一ル、 トリァゾ一ル、 テトラゾール、 ピラゾ一ル、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フ ラン、 ピラン、 ォキセピン、 ォキサゼピン、 チォフェン、 チアイン （チオビ ラン）、 チェピン、 ォキサゾ一ル、 イソォキサゾール、 チアゾ一ル、 イソチア ゾ一ル、 ォキサジァゾール、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキサァゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジアゾール、 チアジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 インドール、 イソインドール、 ベンゾフラン、 イソべンゾ フラン、 ベンゾチォフェン、 イソベンゾチォフェン、 インダゾール、 キノリ ン、 イソキノリン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾォキサゾール、 ベンゾチアゾ一ル、 ベンゾイミダゾ一ル、 カルバゾール、 ァクリジン環等が挙げられる。
前記した 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1個の 硫黄原子を含む 3〜 1 0員の単環または二環式複素環で一部または全部飽和 したものとしては、 例えば、 ピロリン、 ピロリジン、 イミダゾリン、 イミダ ゾリジン、 トリァゾリン、 トリァゾリジン、 テ卜ラゾリン、 テトラゾリジン、 ジヒドロピリジン、 ジヒドロピラジン、 ジヒドロピリミジン、 ジヒドロピリ ダジン、 ピぺリジン、 テトラヒドロピリジン、 ピぺラジン、 テトラヒドロピ リミジン、 テトラヒドロピリダジン、 ジヒドロフラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒドロピラン、 ジヒドロチォフェン、 テトラヒドロ チォフェン、 ジヒドロチアイン （ジヒドロチォピラン）、 テトラヒドロチアィ ン （テトラヒドロチォピラン）、 ジヒドロォキサゾ一ル、 テトラヒドロォキサ ゾール、 ジヒドロイソォキサゾ一ル、 テトラヒドロイソォキサゾ一ル、 ジヒ ドロチアゾ一ル、 テトラヒドロチアゾ一ル、 ジヒドロイソチアゾール、 テト ラヒドロイソチアゾール、 モルホリン、 チオモルホリン、 インドリン、 イソ インドリン、 ジヒドロべンゾフラン、 パーヒドロべンゾフラン、 ジヒドロイ ソベンゾフラン、 パーヒドロイソべンゾフラン、 ジヒドロベンゾチォフェン、 パ一ヒドロベンゾチォフェン、 ジヒドロイソベンゾチォフェン、 パ一ヒドロ イソベンゾチォフェン、 ジヒドロインダゾ一ル、 パ一ヒドロインダゾール、 ジヒドロキノリン、 テトラヒドロキノリン、 パ一ヒドロキノリン、 ジヒドロ イソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 パ一ヒドロイソキノリン、 ジヒ ドロフタラジン、 テトラヒドロフタラジン、 パ一ヒドロフタラジン、 ジヒド 口ナフチリジン、 テトラヒドロナフチリジン、 パーヒドロナフチリジン、 ジ ヒドロキノキサリン、 テトラヒドロキノキサリン、 パ一ヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 パーヒドロキナゾリン、 ジ ヒドロシンノリン、 テトラヒドロシンノリン、 パ一ヒドロシンノリン、 ジヒ ドロべンゾォキサゾール、 パ一ヒドロベンゾォキサゾ一ル、 ジヒドロべンゾ チアゾ一ル、 パ一ヒドロベンゾチアゾ一ル、 ジヒドロベンゾィミダゾ一ル、 パーヒドロベンゾイミダゾール、 ベンゾォキサゼピン、 ベンゾォキサジァゼ ピン、 ベンゾチアゼピン、 ベンゾチアジアゼピン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾ ジァゼピン、 インドロォキサゼピン、 インドロテトラヒドロォキサゼピン、 インドロォキサジァゼピン、 インドロテトラヒドロォキサジァゼピン、 イン ドロチアゼピン、 インドロテトラヒドロチアァゼピン、 インドロチアジアゼ ピン、 インドロテトラヒドロチアジァゼピン、 インドロァゼピン、 インドロ テトラヒドロアゼピン、 インドロジァゼピン、 インドロテトラヒドロジァゼ ピン、 ベンゾフラザン、 ベンゾチアジアゾ一ル、 ベンゾトリアゾール、 カン ファー、 イミダゾチアゾール、 ジヒドロカルバゾール、 テトラヒドロ力ルバ ゾール、 パ一ヒドロカルバゾ一ル、 ジヒドロアクリジン、 テトラヒドロアク リジン、 パ一ヒドロアクリジン、 1， 3—ジォキサインダン、 1 , 4一ベン ゾジォキサン、 キヌクリジン、 アジリジン、 ジォキサン、 ォキシラン、 チォ キシラン、 ァゼチジン、 ォキセタン、 チォキセタン環等が挙げられる。
1〜 2個の窒素原子および Zまたは 1個の酸素原子を含む 3〜 7員の単環 ヘテロ環としては、 例えば、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロール、 ピロリン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ピリジン、 ジヒドロピリジン、 テトラヒドロピリ ジン、 ァゼピン、 ジヒドロアゼピン、 テトラヒドロアゼピン、 パーヒドロア ゼピン、 ォキシラン、 ォキセタン、 フラン、 ジヒドロフラン、 テトラヒドロ フラン、 ピラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒドロピラン、 ォキセピン、 ジヒ ドロォキセピン、 テトラヒドロォキセピン、 パーヒドロォキセピン、 イミダ ゾール、 イミダゾリン、 イミダゾリジン、 ピラゾ一ル、 ピラゾリン、 ピペラ ジン、 デヒドロピぺラジン、 ピリミジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒド 口ピリミジン、 ピラジン、 ジヒドロビラジン、 テトラヒドロビラジン、 ピリ ダジン、 ジヒドロピリダジン、 テトラヒドロピリダジン、 ジァゼピン、 ジヒ ドロジァゼピン、 テトラヒドロジァゼピン、 パーヒドロジァゼピン、 モルホ リン、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 ォキサジン、 ジヒドロォキサゾ一 ル、 テトラヒドロォキサゾ一ル、 ジヒドロイソォキサゾール、 テトラヒドロ イソォキサゾ一ル、 ォキサゼピン、 ジヒドロォキサゼピン、 テトラヒドロォ キサゼピン、 パ一ヒドロォキサゼピン、 ォキサジァゾール、 ジヒドロォキサ ジァゾール、 パーヒドロォキサジァゾール、 イソォキサジァゾ一ル、 ジヒド 口イソォキサジァゾ一ル、 パーヒドロイソォキサジァゾール、 ォキサジアジ ン、 ジヒドロォキサジァジン、 パーヒドロォキサジァジン、 ォキサジァゼピ ン、 ジヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒドロォキサジァゼピン、 パ一ヒド 口ォキサジァゼピン環等が挙げられる。
ハロゲン原子とは、 塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素である。
一般式 （I) で示される化合物のうち R1として好ましくは、 一 A1— A2 一 A3である。
A1として好ましくは、 一 NR3C (〇） —基、 一 NR4C (S) —基、 一 N R5S02_基、 — NR8C (〇） NR9—基または— NR10C (O) O—基で あり、 より好ましくは一 NR3C (〇） —基または— NR5S〇2—基であり、 さらに好ましくは一 NR3C (O) —基であり、 もっとも好ましくは— NHC (〇） 一基である。
A2として好ましくは C 1〜8アルキレン基、 C2〜8アルケニレン基、 一 (C l〜4アルキレン） —O— （C l〜4アルキレン） —基、 ― （C l〜4 アルキレン） 一 S_ (C l〜4アルキレン） 一基、 ― （C l〜4アルキレン） -NR16- (C l〜4アルキレン） 一基または一 （C l〜8アルキレン） 一 (Cyc 1) —基であり、 より好ましくは C 1〜8アルキレン基、 一 （C l〜 4アルキレン） —〇_ (C l〜4アルキレン） —基、 一 （C l〜4アルキレ ン） 一 S_ (C l〜4アルキレン） —基または— （C l〜8アルキレン） 一 (Cyc 1) —基であり、 もっとも好ましくは C 3〜4アルキレン基である。 A3として好ましくは OR19基、 NR17R18基または Cy c 2基であり、 よ り好ましくは Cy c 2基である。
Cyc 1基、 Cy c 2基として好ましくは、 1〜 2個の窒素原子および Zま たは 1個の酸素原子を含む 3〜 7員の単環へテロ環であり、例えばピリ ピロール、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ピロリン、 ピロ リジン、 イミダゾリン、 イミダゾリジン、 ジヒドロピリジン、 ジヒドロビラ ジン、 ジヒドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 ピぺリジン、 テトラヒド 口ピリジン、 ピぺラジン、 テトラヒドロピリミジン、 テ卜ラヒドロピリダジ ン、 ジヒドロフラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒドロ ピラン、 ジヒドロォキサゾール、 テトラヒドロォキサゾール、 ジヒドロイソ ォキサゾール、 テトラヒドロイソォキサゾール、 ジヒドロアゼピン、 テトラ ヒドロアゼピン、 ペルヒドロアゼピン、 へキサヒドロピリミジン、 モルホリ ン環等である。
C y c 1基としてより好ましくは、 1〜 2個の窒素原子を含む 3〜 7員の単 環へテロ環であり、 例えばピリジン、 ピロ一ル、 ピラジン、 ピリミジン、 ピ リダジン、 ァゼピン、 ピロリン、 ピロリジン、 イミダゾリン、 イミダゾリジ ン、 ジヒドロピリジン、 ジヒドロビラジン、 ジヒドロピリミジン、 ジヒドロ ピリダジン、 ピぺリジン、 テトラヒドロピリジン、 ピぺラジン、 テ卜ラヒド 口ピリミジン、 テトラヒドロピリダジン、 ジヒドロアゼピン、 テトラヒドロ ァゼピン、 ペルヒドロアゼピン、 へキサヒドロピリミジン環等である。
C y c 2基としてより好ましくは、 1個の窒素原子および 1個の酸素原子を 含む 3〜 7員の単環へテロ環であり、 例えば、 ジヒドロォキサゾール、 テト ラヒドロォキサゾール、 ジヒドロイソォキサゾール、 テトラヒドロイソォキ サゾール、 モルホリン環等であり、 もっとも好ましくはモルホリン環である。
C y c 3基として好ましくは、 C 3〜l 0員単環炭素環または 1〜 2個の窒 素原子および Zまたは 1個の酸素原子を含む 3〜 7員の単環へテロ環であり、 例えばシクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン、 シクロノナン、 シクロデカン、 シクロべ ンテン、 シクロへキセン、 シクロォクテン、 シクロノネン、 シクロデケン、 シクロペンタジェン、 シクロへキサジェン、 シクロへブタジエン、 シクロォ ク夕ジェン、 シクロノナジェン、 シクロデカジエン、 シクロヘプタトリエン、 シクロォクタトリェン、 シクロノナトリェン、 シクロデカトリェンのような C 3〜 10シクロアルキル、 シクロアルケニル、 シクロアルカンジェンおよ びシクロアルカントリェン、 ベンゼン、 ピリジン、 ピロール、 ピラジン、 ピ リミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ピロリン、 ピロリジン、 イミダゾリン、 イミダゾリジン、 ジヒドロピリジン、 ジヒドロビラジン、 ジヒドロピリミジ ン、 ジヒドロピリダジン、 ピぺリジン、 テトラヒドロピリジン、 ピぺラジン、 テトラヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリダジン、 ジヒドロフラン、 テト ラヒドロフラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒドロピラン、 ジヒドロォキサゾ —ル、 テトラヒドロォキサゾール、 ジヒドロイソォキサゾール、 テトラヒド ロイソォキサゾ一ル、 ジヒドロアゼピン、 テトラヒドロアゼピン、 ペルヒド ロアゼピン、 へキサヒドロピリミジン、 モルホリン環等である。
一般式 （I) で示される化合物のうち、 R2として好ましくは、 水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 NR3QR31基またはトリフルォロメチル基であり、 より好ましくは水素原子、ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基であり、 もっとも好ましくは水素原子である。
一般式 （I a) で示される化合物のうち Rlaとして好ましくは、 一 Ala— A2a— A3aである。
Alaとして好ましくは、 — NR3aC (O) —基、 —NR4aC (S) 一基、 — NR5aS02—基、 —NR8aC (〇） NR9a—基または— NR10aC (O) 0_基であり、 より好ましくは一 NR3aC (〇） 一基または— NR5aS02 一基であり、 さらに好ましくは一 NR3aC (〇） 一基であり、 もっとも好ま しくは— NHC (〇） 一基である。
A2aとして好ましくは C 1〜8アルキレン基、 C2〜8アルケニレン基、 ― (C l〜4アルキレン） 一 O— （C l〜4アルキレン） 一基、 ― （C l〜 4アルキレン） — S_ (C l〜4アルキレン） 一基、 一 （C l〜4アルキレ ン） — NR16a_ (C 1〜4アルキレン） 一基または— （C 1〜8アルキレン） - (Cy c la) —基であり、 より好ましくは C 1〜8アルキレン基、 ― （C 1〜4アルキレン） 一〇— （C l〜4アルキレン） —基、 一 （C l〜4アル キレン） 一 S— （C l〜4アルキレン） —基または— （C l〜8アルキレン） - (Cy c la) —基であり、 もっとも好ましくは C 3〜4アルキレン基であ る。
A3 aとして好ましくは OR 19 a基、 NR17aR18a基またはCy c2a基でぁ り、 より好ましくは Cy c 2a基である。
Cy c la基、 Cy c 2a基として好ましくは、 1〜 2個の窒素原子および Z または 1個の酸素原子を含む 3〜 7員の単環へテロ環であり、 例えばピリジ ン、 ピロ一ル、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ピロリン、 ピ口リジン、 イミダゾリン、 イミダゾリジン、 ジヒドロピリジン、 ジヒドロ ピラジン、 ジヒドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 ピぺリジン、 テトラ ヒドロピリジン、 ピぺラジン、 テトラヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリ ダジン、 ジヒドロフラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒ ドロピラン、 ジヒドロォキサゾール、 テトラヒドロォキサゾール、 ジヒドロ イソォキサゾール、 テトラヒドロイソォキサゾール、 ジヒドロアゼピン、 テ トラヒドロアゼピン、 ペルヒドロアゼピン、 へキサヒドロピリミジン、 モル ホリン環等である。
Cy c l a基としてより好ましくは、 1〜 2個の窒素原子を含む 3〜 7員の 単環へテロ環であり、 例えばピリジン、 ピロ一ル、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ピロリン、 ピロリジン、 イミダゾリン、 イミダゾリ ジン、 ジヒドロピリジン、 ジヒドロビラジン、 ジヒドロピリミジン、 ジヒド 口ピリダジン、 ピぺリジン、 テトラヒドロピリジン、 ピぺラジン、 テトラヒ ドロピリミジン、 テトラヒドロピリダジン、 ジヒドロアゼピン、 テトラヒド ロアゼピン、 ペルヒドロアゼピン、 へキサヒドロピリミジン環等である。
C y c 2 a基としてより好ましくは、 1個の窒素原子および 1個の酸素原子 を含む 3〜 7員の単環へテロ環であり、 例えば、 ジヒドロォキサゾ一ル、 テ トラヒドロォキサゾ一ル、 ジヒドロイソォキサゾール、 テトラヒドロイソォ キサゾール、 モルホリン環等であり、 もっとも好ましくはモルホリン環であ る。
C y c 3 3基として好ましくは、 C 3〜l 0員単環炭素環または 1〜 2個の 窒素原子および/または 1個の酸素原子を含む 3〜 7員の単環へテロ環であ り、 例えばシクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサ ン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン、 シクロノナン、 シクロデカン、 シク 口ペンテン、 シクロへキセン、 シクロォクテン、 シクロノネン、 シクロデケ ン、 シクロペン夕ジェン、 シクロへキサジェン、 シクロへブタジエン、 シク ロォク夕ジェン、 シクロノナジェン、 シクロデカジエン、 シクロヘプ夕トリ ェン、 シクロォクタトリェン、 シクロノナトリェン、 シクロデカトリェンの ような C 3〜 1 0シクロアルキル、 シクロアルケニル、 シクロアルカンジェ ンおよびシクロアルカントリェン、 ベンゼン、 ピリジン、 ピロール、 ピラジ ン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ピロリン、 ピロリジン、 イミダゾ リン、 イミダゾリジン、 ジヒドロピリジン、 ジヒドロビラジン、 ジヒドロピ リミジン、 ジヒドロピリダジン、 ピぺリジン、 テ卜ラヒドロピリジン、 ピぺ ラジン、 テトラヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリダジン、 ジヒドロフラ ン、 テトラヒドロフラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒドロピラン、 ジヒドロ ォキサゾール、 テトラヒドロォキサゾ一ル、 ジヒドロイソォキサゾ一ル、 テ トラヒドロイソォキサゾール、 ジヒドロアゼピン、 テトラヒドロアゼピン、 ペルヒドロアゼピン、 へキサヒドロピリミジン、 モルホリン環等である。 一般式 （ I ) で示される化合物のうち、 R 2 aとして好ましくは、 水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 N R 3 G a R 3 1 a基またはトリフルォロメチル基であ り、 より好ましくは水素原子、 ハロゲン原子基またはトリフルォロメチル基 であり、 もっとも好ましくは水素原子である。
[塩]
本発明においてはすべての非毒性塩を包含する。 例えば、 一般的な塩、 酸 付加塩、 水和物塩等が挙げられる。
一般式 （I ) および （I a ) で示される本発明化合物は、 公知の方法で相 当する塩に変換される。 塩は毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な 塩としては、 アルカリ金属 （カリウム、 ナトリウム等） の塩、 アルカリ土類 金属 （カルシウム、 マグネシウム等） の塩、 アンモニゥム塩、 薬学的に許容 される有機アミン （テトラメチルアンモニゥム、 トリェチルァミン、 メチル ァミン、 ジメチルァミン、 シクロペンチルァミン、 ベンジルァミン、 フエネ チルァミン、 ピぺリジン、 モノエタノールァミン、 ジエタノールァミン、 ト リス （ヒドロキシメチル） ァミン、 リジン、 アルギニン、 N—メチルー D— グルカミン等） の塩が挙げられる。
一般式 （I ) および （I a ) で示される本発明化合物は、 公知の方法で相 当する酸付加塩に変換される。 酸付加塩は毒性のない、 水溶性のものが好ま しい。 適当な酸付加塩としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩のような無機酸塩、 または酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳酸塩、 酒 石酸塩、 シユウ酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 クェン酸塩、 安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルェ ンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 グルクロン酸塩、 ダルコン酸塩のような 有機酸塩が挙げられる。
また、 一般式 （I ) および （I a ) で示される本発明化合物またはその塩 は、 公知の方法により、 水和物に変換することもできる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 好ましい化合物としては、 一般式 （I一 A)
Figure imgf000032_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I 一 B )
Figure imgf000032_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I— C)
Figure imgf000032_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I— D)
0
NH
(I-D)
FT ゝ 2-
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I 一 E )
Figure imgf000033_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I 一 F )
Figure imgf000033_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （ I 一 G)
Figure imgf000034_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I一 H)
Figure imgf000034_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （ I 一 J )
Figure imgf000035_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I 一 K)
Figure imgf000035_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （ I一 M)
Figure imgf000035_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
一般式 （I 一 N)
Figure imgf000036_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物が挙 げられる。
より好ましくは、 以下の表 1〜表 2 7に記載した化合物および実施例に記 載した化合物またはそれらの化合物の非毒性塩が挙げられる。 なお、 以下の 表中、 M eはメチル基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
Figure imgf000037_0001
表 2
Figure imgf000038_0001
表 3
Figure imgf000039_0001
表 4
Figure imgf000040_0001
6ε
Figure imgf000041_0001
s 拏
d 9ZLP /00 OM
Figure imgf000042_0001
表 7
Figure imgf000043_0001
表 8
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
表 9
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0002
表 1 0
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0002
z o CO oo o
z z o o の
Figure imgf000047_0001
ro
ro o CD oo ^ 03 z o eHM N
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
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Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0002
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0002
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
No. — A2" NH一 Α·5 No. -A2— A3
16
N^J>--OMe -OMe
.OMe
2 L e 17
N
3 18
O e OMe 4 N
19 5 20
H Me H Me
Me Me
21 、Me 22
Me Me H
8 OMe 23
MeMe
O OMe
9
MeMe 24
-OMe 10 ^
25 ,OMe MeMe
OMe
11 26
MeMe
OMe 12 27
MeMe Me
Me 28
13 .
Me H Me
MeMe
29 Me
14
H
MeMe Me ヽ CH
30
Me 、CH
15
MeMe O 31 N
O
Figure imgf000063_0001
[本発明化合物の製造方法]
一般式 （I) で示される本発明化合物は、 以下の方法または実施例に記載 した方法または公知の方法で製造できる。
[1] 一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 A1がー NR3C (O) 一基または一 CH2— NR7C (O) —基で示される化合物、 すなわち、 一般 式 （1— 1)
Figure imgf000064_0001
(式中、 A1— 1は— NR3C (O) —基または _CH2— NR7C (O) 一基を 表わし、 八2—1、 A3— 1および R2— 1はそれぞれ A2、 A3および R2と同じ意 味を表わす。ただし、 — 1によって表わされる基に含まれるアミノ基は保護 が必要な場合には保護されているものとし、 A3— 1によって表わされる基に含 まれる— COOH基、 水酸基、 アミノ基、 アミジノ基またはグァニジノ基は 保護が必要な場合には保護されているものとし、 R2— 1によって表わされる基 に含まれるアミノ基は保護が必要な場合には保護されているものとする。 一 COOH基の保護基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 t一ブチル基、 ベンジル基等を意味し、 水酸基の保護基としては、 例えば、 メトキシメチル 基、 テトラヒドロビラ二ル基、 t一プチルジメチルシリル基、 ァセチル基、 ベンジル基等を意味し、 ァミノ基の保護基としては、 例えば、 ベンジルォキ シカルボニル基、 t _ブトキシカルボ二ル基、 トリフルォロアセチル基等を 意味する。 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 (II)
Figure imgf000065_0001
(式中、 Υ1は _NHR3基または— CH2— NHR7基を表わし、 その他の記 号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、 一般式 （III) HOOC— A2 — A31 (in)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物をァ ミド化反応に付すことにより製造することができる。
このアミド化反応は公知であり、 例えば
1) 酸ハライドを用いる方法、
2) 混合酸無水物を用いる方法、
3) 縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
1)酸ハライドを用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を不活性有機溶媒（ク ロロホルム、 塩化メチレン、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン等） 中 または無溶媒で、 酸ハライド （ォキザリルクロライド、 チォニルクロライド 等） と一 20°C〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを三級アミン（ピ リジン、 卜リエチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン等） の存在下、 ァミンと不活性有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチ ルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中、 0〜40°Cで反応させることによ り行なわれる。
2) 混合酸無水物を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を不活性有機溶媒 (クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン等） 中または無溶媒で、 三級アミン （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァ 二リン、 ジメチルァミノピリジン等） の存在下、 酸ハライド （ピバロイルク 口ライド、 トシルク口ライド、 メシルク口ライド等） 、 または酸誘導体 （ク ロロギ酸ェチル、 クロロギ酸イソブチル等） と、 0〜40°Cで反応させ、 得 られた混合酸無水物を不活性有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェ チルェ一テル、 テトラヒドロフラン等） 中、 ァミンと 0〜40°Cで反応させ ることにより行なわれる。
3)縮合剤を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸とアミンを、 有機溶媒 （ク ロロホルム、 塩化メチレン、 ジメチルホルムアミド、 ジェチルェ一テル、 テ トラヒドロフラン等） 中、 または無溶媒で、 三級アミン （ピリジン、 トリエ チルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン等） の存在下また は非存在下、 縮合剤 （1， 3—ジシクロへキシルカルポジイミド （DCC) 、 1—ェチルー 3— [3— （ジメチルァミノ） プロピル] カルポジイミド （E DC) 、 1， 1 ' —力ルポニルジイミダゾ一ル （CD I) 、 2—クロロー 1 —メチルピリジニゥムヨウ素等） を用い、 1ーヒドロキシベンズトリァゾ一 ル （HOB t) を用いるか用いないで、 0〜40°Cで反応させることにより 行なわれる。
これら 1) 、 2) および 3) の反応は、 いずれも不活性ガス （アルゴン、 窒素等） 雰囲気下、 無水条件で行なうことが望ましい。
[2] 一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 A1がー NR5S〇2—基 で示される化合物、 すなわち、 一般式 （I一 2)
Figure imgf000067_0001
(式中、 A 1 2は— N R 5 S〇2—基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意 味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （IV)
Figure imgf000067_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と, 一般式 （V)
0. .0
\ /
X— S— A2"1— A3"1 (V)
(式中、 Xはハロゲン原子を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わ す。 ） で示される化合物をスルホンアミド化反応に付すことにより製造する ことができる。
スルホンアミド化反応は公知であり、 例えば、 不活性有機溶媒 （クロロホ ルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中、 三級 ァミン （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノ ピリジン等） の存在下、 0〜4 0 °Cで反応させることにより行なわれる。 [3] 一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 A1がー OC (O) 一基 で示される化合物、 すなわち、 一般式 （I一 3)
Figure imgf000068_0001
(式中、 A1— 3は— OC (O) —基であり、 その他の記号は前記と同じ意味を 表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （VI)
Figure imgf000068_0002
(式中、 すべての記号は前記ど同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、 前記一般式 （III)
H00C——A2-1— A31 (III) (式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物をェ ステル化反応に付すことにより製造することができる。
このエステル化反応は公知であり、 例えば
1) 酸八ライドを用いる方法、 2 ) 混合酸無水物を用いる方法、
3 ) 縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
1 )酸ハライドを用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を不活性有機溶媒（ク ロロホルム、 塩ィ匕メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中 または無溶媒で、 酸ハライド （ォキザリルクロライド、 チォニルクロライド 等） と一 2 0 °C〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを三級アミン（ピ リジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン等） の存在下、 アルコールと不活性有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジ ェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中、 0〜4 0 °Cで反応させること により行なわれる。
2 ) 混合酸無水物を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を不活性有機溶媒 (クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン等） 中または無溶媒で、 三級アミン （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァ 二リン、 ジメチルァミノピリジン等） の存在下、 酸ハライド （ピバロイルク 口ライド、 トシルク口ライド、 メシルク口ライド等） 、 または酸誘導体 （ク ロロギ酸ェチル、 クロロギ酸イソブチル等） と、 0〜4 0 °Cで反応させ、 得 られた混合酸無水物を不活性有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェ チルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中、 アルコールと 0〜4 0 °Cで反応 させることにより行なわれる。
3 ) 縮合剤を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸とアルコールを、 有機溶 媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジメチルホルムアミド、 ジェチルエーテ ル、 テトラヒドロフラン等） 中、 または無溶媒で、 三級アミン （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン等） の存在 下または非存在下、 縮合剤 （1， 3—ジシクロへキシルカルポジイミド （D C O 、 1—ェチル— 3— [ 3— (ジメチルァミノ） プロピル] カルボジィ ミド （EDC) 、 1， 1 ' 一力ルポニルジイミダゾ一ル （CD I) 、 2—ク ロロ— 1一メチルピリジニゥムヨウ素等） を用い、 1—ヒドロキシベンズト リアゾ一ル （HOB t) を用いるか用いないで、 0〜40°Cで反応させるこ とにより行なわれる。
これら 1) 、 2) および 3) の反応は、 いずれも不活性ガス （アルゴン、 窒素等） 雰囲気下、 無水条件で行なうことが望ましい。
[4] 一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 A1が— CH2— O—基 で示される化合物、 すなわち、 一般式 （1—4)
Figure imgf000070_0001
(式中、 A1— 4は— CH2— 0_基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味 を表わす。 ） で示される化合物は、
(a) 一般式 （VII— a)
Figure imgf000070_0002
(式中、 Y2は一 CH2— OH基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を 表わす。 ） で示される化合物と、 一般式 （VIII— a) R32— AZ1— A31 (Vin-a)
(式中、 R32は脱離基（例えば、 ハロゲン原子、 メシル基またはトシル基等） を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を エーテル化反応に付すか、 または
(b) —般式 (VII- b)
Figure imgf000071_0001
(式中、 Y3は一 CH2— R32基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を 表わす。 ） で示される化合物と、 一般式 （VIII— b)
HO— A21— A 3-1 (Vlll-b) (式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物をェ 一テル化反応に付すか、 または
(c) 前記一般式 （VII— a) で示される化合物と、 前記一般式 （νπΐ— b) で示される化合物をエーテル化反応に付すことにより製造することができる。 一般式 （VII— a) で示される化合物と一般式 （VIII— a) で示される化合 物、 および一般式 （VII— b) で示される化合物と一般式 （VIII— b) で示さ れる化合物のエーテル化反応は公知であり、 例えば不活性有機溶媒 （ジメチ ルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジ ェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中、 アルカリ金属の水酸化物 （水 酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム等） 、 アルカリ土類金属 の水酸化物 （水酸化バリウム、 水酸化カルシウム等） または炭酸塩 （炭酸ナ トリウム、 炭酸カリウム等） あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物の 存在下、 0〜10 o°cで反応させることにより行なわれる。
一般式 （VII— a) で示される化合物と一般式 （VIII— b) で示される化合 物のエーテル化反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （ジクロロメタン、 ジ ェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル、 ベンゼン、 トルェ ン等） 中、 ァゾ化合物 （ァゾジカルボン酸ジェチル、 ァゾジカルボン酸ジィ ソプロピル、 1， 1， _ (ァゾジカルボニル） ジピペリジン、 1， 1， ーァ ゾビス （N, N—ジメチルホルムアミド） 等） およびホスフィン化合物 （ト リフエニルホスフィン、 トリブチルホスフィン、 トリメチルホスフィン等） の存在下、 相当するアルコール化合物と 0〜60°Cで反応させることにより 行なわれる。
[5] 一般式（I) で示される本発明化合物のうち、 A1がー NR13—基で示 される化合物、 すなわち、 一般式 （I一 5)
Figure imgf000072_0001
(式中、 A1一5は— NR13—基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を 表わす。 ） で示される化合物は、
(a) 前記一般式 （IV) で示される化合物と、 一般式 （IX) 丫4— Α2-1— Α3-1 (IX) (式中、 Y4は脱離基 （例えば、 ハロゲン原子等） を表わし、 その他の記号は 前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反応に付すか、
(b) —般式 （X)
Figure imgf000073_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と. 般式 （XI)
R13HN― A2"1— A3"1 (XI)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反 応に付すことにより製造することができる。
一般式 （IV) で示される化合物と一般式 （IX) で示される化合物、 および一 般式 （X) で示される化合物と一般式 （XI) で示される化合物の反応は公知 であり、 例えば不活性有機溶媒 （ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキ シド、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラ ン、 ァセトニトリル等） 中、 塩基 （トリエチルァミン、 ピリジン等） の存在 下または非存在下、 0〜100°Cで反応させることにより行なわれる。
(C) また、 一般式 （I一 5) で示される化合物のうち、 A2— 1が C 1〜8ァ ルキレン基、 C2〜8アルケニレン基、 ― （C l〜4アルキレン） 一 O— （C 1〜4アルキレン） 一基、 一 （C l〜4アルキレン） — S— (C l〜4アル キレン） 一基、 ― （C l〜4アルキレン） 一 NR14— (C 1 - 一基、 一 （C l〜8アルキレン） 一 （Cy c 1) —基、 または— （< 1〜4ァ ルキレン） ― (Cy c 1) - (C l〜4アルキレン） —基で示される化合物、 すなわち、 一般式 （I 一 5 ' )
Figure imgf000074_0001
(式中、 A2— は C 1〜8アルキレン基、 C 2〜8アルケニレン基、 ― （C 1〜4アルキレン） 一 O— （C l〜4アルキレン） —基、 一 (C l〜4アル キレン） — S— （C l〜4アルキレン） 一基、 ― （C l〜4アルキレン） 一 NR14— （C l〜4アルキレン） —基、 一 （C l〜8アルキレン） ― （Cy c 1) 一基、 または— （C l〜4アルキレン） 一 （Cy c 1) 一 (C l〜4ァ ルキレン） 一基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示 される化合物は、 前記一般式 （IV) で示される化合物と、 一般式 （XII)
0HC-A2"1— A3"1 (XII)
(式中、 A2— rは C 1〜7アルキレン基、 C 2〜7アルケニレン基、 一 (C 1〜3アルキレン） —0— （C l〜4アルキレン） —基、 一 （C l〜3アル キレン） 一 S— （C l〜4アルキレン） 一基、 ― （C l〜3アルキレン） ― NR14— (C l〜4アルキレン） —基、 一 （C l〜7アルキレン） 一 （Cy c 1) —基、 または— （C l〜3アルキレン） ― （Cy c 1) - (C l〜4ァ ルキレン） 一基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示 される化合物を還元的ァミノ化反応に付すことによつても製造することがで きる。
この還元的ァミノ化反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （メタノール、 エタノール等） 中、 還元剤 （水素化ホウ素シァノナトリウム、 水素化ホウ素 ナトリウム、 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム等） の存在下、 また必 要に応じて酸 （酢酸、 塩化水素等） の存在下、 一 20〜60°Cで反応させる ことにより行なわれる。
[6] 一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 A1がー CH2— NR6 一基で示される化合物、 すなわち、 一般式 （I一 6)
Figure imgf000075_0001
(式中、 A1— 6は一 CH2— NR6—基を表わし、 その他の記号は前記と同じ 意味を表わす。 ） で示される化合物は、
(a) 一般式 （ΧΙΠ)
Figure imgf000075_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、 前記一般式 （IX) で示される化合物を反応に付すことによるか、
(b) 前記一般式 （X) で示される化合物と、 一般式 （XIV)
3-1
Y4— CH,— A2*1— A (XIV)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反 応に付すことによるか、 または
(C) 一般式 （XV)
Figure imgf000076_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、 前記一般式 （XI) で示される化合物を、 還元的ァミノ化反応に付すことによ り製造することができる。
一般式 （XIII) で示される化合物と一般式 （IX) で示される化合物、 および 一般式 （X) で示される化合物と一般式 （XIV) で示される化合物の反応は、 前記一般式 （IV) で示される化合物と一般式 （IX) で示される化合物の反応 と同様の方法で行なうことができる。
一般式 （XV) で示される化合物と一般式 （XI) で示される化合物の還元的 アミノ化反応は、 前記一般式 （IV) で示される化合物と一般式 （XII) で示さ れる化合物の反応と同様に行なうことができる。
[7] 一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 A1がー NR8C (O) NR9—基で示される化合物、 すなわち、 一般式 （I一 7)
Figure imgf000077_0001
(式中、 A1 7は— NR8C (〇） NR9—基を表わし、 その他の記号は前記 と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 前記一般式 （IV) で示される 化合物と、 一般式 （XVI)
0=C=N_A2-1_A3-1 (XVI)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反 応に付すことにより製造することができる。
この反応は公知であり、 有機溶媒 （テトラヒドロフラン、 塩化メチレン、 ジェチルェ一テル等） 中、 0〜 10 o°cで反応させることにより行なわれる。
[8] 一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 A1がー NRUC (S) NR12—基で示される化合物、 すなわち、 一般式 （1—8)
Figure imgf000077_0002
(式中、 A1 7は— NR C (S) NR12—基を表わし、 その他の記号は前 記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 前記一般式 （IV) で示され る化合物と、 一般式 （XVII)
S=C=N-A21- A 3-1 (XVII)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反 応に付すことにより製造することができる。
この反応は前記一般式 （IV) で示される化合物と、 一般式 （XVI) で示さ れる化合物の反応と同様の方法で行なうことができる。
[9] 一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 A1がー NR1QC (O) O—基で示される化合物、 すなわち、 一般式 （I一 9)
Figure imgf000078_0001
(式中、 A1— 9は一 NR1 GC (〇） O—基を表わし、 その他の記号は前記と 同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 前記一般式 （IV) で示される化 合物と、 一般式 （XVIII)
0
II
Y4— C— 0—Α2·1— Α3·1 (XVIII)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反 応に付すことにより製造することができる。
この反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （テトラヒドロフラン、 塩化メ チレン、 ジェチルエーテル等） 中、 — 78〜40°Cで反応させることにより 行なわれる。 [10] 一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 A1が— NR4C (S) 一基で示される化合物、 すなわち、 一般式 （I一 10)
Figure imgf000079_0001
(式中、 A1— 1 Dは— NR4C (S) 一基を表わし、 その他の記号は前記と同 じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （ I一 1 ' )
Figure imgf000079_0002
(式中、 A1— 1'は— NR3C (〇） 一基を表わし、 その他の記号は前記と同 じ意味を表わす。 ） で示される化合物をチォカルポニル化反応に付すことに よって製造することができる。
この反応は公知であり、 有機溶媒 （ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キ シレン、 テトラヒドロフラン等） 中、 ローソン試薬を 20〜 150°Cで用い ることにより行なうことができる。
[1 1] 一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 A1が
Figure imgf000080_0001
を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 前記一般式 （IV) で示される化合物と、 一般式 （XIX)
Figure imgf000080_0002
(式中、 Y 5は C 1〜4アルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味 を表わす。 ） で示される化合物を反応させることにより製造することができ る。
この反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （メタノール、 エタノール等） 中、 0〜5 0 °Cで反応させることにより行なわれる。 [ 1 2] —般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 A3がー NR17R 基または一 N )で示されるヘテロ環 （当該へテロ環は Cy c 2のうち、 少 なくとも 1個の窒素原子 （当該窒素原子は A2に結合する。） を有するヘテロ 環を表わす。） で示される化合物、 すなわち、 一般式 （I 一 1 2)
Figure imgf000081_0001
(式中、 Α3Αは _NR17R18基または一 Ν )で示されるヘテロ環を表わ し、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物は、 一般式
( 1 - 1 20
Figure imgf000081_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物と, 般式 （XX)
H - N R 17 R 18 (XX)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
または一般式 （YY)
Figure imgf000082_0001
(YY)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物を反応 に付すことにより製造することもできる。 一般式 （I一 12') で示される化 合物と一般式（XX) または（YY)で示される化合物の反応は、上記 [5] (a) で示される方法と同様に行なわれる。
[13] —般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 A2、 A3および R2 のうちの少なくとも 1つの基が一 C〇〇H基、 水酸基、 アミノ基、 アミジノ 基またはグァニジノ基またはそれらを含有する基を表わす化合物、すなわち、 一般式 （ I一 13 )
Figure imgf000082_0002
(式中、 A2一2、 A3— 2および R2— 2はそれぞれ A2、 A3および R2と同じ意 味を表わす。 ただし、 A2— 2、 A3一2および R2— 2のうちの少なくとも 1つの 基が—COOH基、 水酸基、 、 アミノ基、 アミジノ基またはグァニジノ基ま たはそれらを含有する基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わ す。 ） で示される化合物は、 前記一般式 （I一 1) 、 一般式 （ I一 2) 、 一 般式 （I一 3) 、 一般式 （I一 4) 、 一般式 （I一 5) 、 一般式 （I一 6) 、 一般式 （I一 7) 、 一般式 （I一 8) 、 一般式 （I一 9) 、 一般式 （I一 1 0) 、 一般式 （ I _ 1 1) および一般式 （1— 12) で示される化合物をァ ルカリ加水分解、 酸性条件下における脱保護反応、 シリル基の脱保護反応ま たは加水素分解による脱保護反応に付すことによつても製造することができ る。
アルカリ加水分解による脱保護反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （メ 夕ノール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 中、 アルカリ金属の水酸化 物 （水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム等） 、 アルカリ土 類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等） または炭酸塩（炭 酸ナトリウム、 炭酸カリウム等） あるいはその水溶液もしくはこれらの混合 物を用いて 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
酸性条件下での脱保護反応は公知であり、 例えば有機溶媒 （塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 ァニソール等） 中、 有機酸 （酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 ヨウ化トリメチルシリル等） 、 また は無機酸 （塩酸、 硫酸等） もしくはこれらの混合物 （臭化水素酢酸等） 中、 0〜 1 0 o °cの温度で行なわれる。
シリル基の脱保護反応は公知であり、 例えば水と混和しうる有機溶媒 （テ トラヒドロフラン、 ァセトニトリル等） 中、 テトラプチルアンモニゥムフル オライドを用いて 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
この加水素分解による脱保護反応は公知であり、 例えば不活性溶媒 [エー テル系 （例えば、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジ ェチルエーテル等） 、 アルコール系 （例えば、 メタノール、 エタノール等） 、 ベンゼン系 （例えば、 ベンゼン、 トルエン等） 、 ケトン系 （例えば、 ァセト ン、 メチルェチルケトン等） 、 二トリル系 （例えば、 ァセトニトリル等） 、 アミド系 （例えば、 ジメチルホルムアミド等） 、 水、 酢酸ェチル、 酢酸また はそれらの 2以上の混合溶媒等] 中、 水素化触媒 （例えば、 パラジウム一炭 素、 パラジウム黒、 パラジウム、 水酸化パラジウム、 二酸化白金、 ニッケル、 ラネーニッケル、 塩化ルテニウム等） の存在下、 無機酸 （例えば、 塩酸、 硫 酸、 次亜塩素酸、 ホウ酸、 テトラフルォロホウ酸等） または有機酸 （例えば、 酢酸、 p—トルエンスルホン酸、 シユウ酸、 トリフルォロ酢酸、 ギ酸等） の 存在下または非存在下、 常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモ ニゥム存在下、 0〜2 0 0 °Cの温度で行なわれる。 酸を用いる場合には、 そ の塩を用いてもよい。
本発明において脱保護反応とは、 当業者には容易に理解できる一般的な脱 保護反応、 例えばアルカリ加水分解、 酸性条件下における脱保護反応、 加水 素分解による脱保護反応を意味し、 これらの反応を使い分けることにより、 目的とする本発明化合物が容易に製造される。
当業者には容易に理解できることであるが、 力ルポキシル基の保護基とし てはメチル基、 ェチル基、 t 一ブチル基およびべンジル基が挙げられるが、 それ以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。 例 {■ま T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wilev, New York, 1991 に記載されたものが用いられる。
水酸基の保護基としてはメトキシメチル基、 テトラヒドロビラニル基、 t 一プチルジメチルシリル基、 ァセチル基、 ベンジル基が挙げられるが、 それ 以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。 例え ¾ T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wilev, New York, 1991 に記載されたものが用いられる。
アミノ基、 アミジノ基およびグァニジノ基の保護基としては、 ベンジルォ キシカルポニル基、 t 一ブトキシカルポニル基、 トリフルォロアセチル基が 挙げられるが、 それ以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に 限定されない。 例えは T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991 に記載されたものが用いられる。
一般式 （II) 、 (III) 、 (IV) 、 (V) 、 (VI) 、 (VII- a ) 、 (VII- b ) 、 (VIII- a ) 、 (VIII- b ) 、 (IX) 、 （X) 、 (XI) 、 （XII) 、 (ΧΙΠ) 、 (XIV) 、 (XV) 、 （XVI) 、 (XVII) 、 （XVIII) 、 （XIX) および （XX) で示される化合物は、 それ自体公知であるか、 あるいは公知の方法により容 易に製造することができる。
例えば、 一般式 （XIX) で示される化合物は以下の反応工程式で示される 方法によって製造することができる。 反応工程式
N≡C— Α2·1— Α3·1 (XX)
HCI
R35-OH
OR35
HN=C— A2 1— A3"1 (XIX) 反応工程式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。
反応工程式中、 一般式 （XX) で示される化合物は公知であるか、 あるいは 公知の方法により容易に製造することができる。
本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば、 常 圧下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまたはゲイ酸マグネシウムを用 いた高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 あるいはカラ ムクロマトグラフィ一または洗浄、 再結晶等の方法により精製することがで きる。 精製は各反応ごとに行ってもよいし、 いくつかの反応終了後に行って もよい。
[本発明化合物の薬理活性]
一般式（I ) で示される本発明化合物が P A R P阻害活性を有することは、 以下の実験によって証明された。
1 ) イン ·ビトロ （in vitro) 酵素アツセィ 実験方法
96穴のプレート上 （室温） で以下の操作を行なった。 すなわち 50mM のトリス—塩酸緩衝液 （pH8.0、 和光純薬社） 、 1 OmMの塩化マグネシゥ ム溶液、 5mMのジチオスレィトール （シグマ社） 、 0.5mgZm lの損傷 D NA溶液各 10 i Iを加えて 80 a 1とした。 さらに既知濃度の本発明化合 物を 10 l加え、 その後 0.01U/ 1の PARP (トレビゲン社） を 10 1添加することで反応を開始した。 10分後、 20%トリクロ口酢酸 10 0 1を加えて反応を停止し、 反応生成物であるポリ ADP—リボースをガ ラスフィルター （GFZC、 パッカード社） に吸着させ、 その放射活性をト ップカウント （パッカード社） で測定した。 本発明化合物の阻害活性は対照 (精製水） の値を 100%として算出した 50%阻害濃度で示した。 実験結 果を表 28に示す。
¾_28
Figure imgf000086_0001
※実施例 5の化合物はトリフルォロ酢酸塩を用いた
2) 虚血再灌流障害モデル （脳および心臓）
既報の方法に準じて中大脳動脈 （Jpn. J. Stroke, S, 1 (1986)、 Stroke, 22, 1624- 1628 (1996)参照） および冠動脈 （Eur. J. Pharmacol., 221， 45 (1994)参照） の虚 血再灌流障害モデルを作成し、 本発明化合物の評価を行なったところ、 病態 の改善効果が認められた。 [毒性]
一般式 （I ) で示される本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、 医 薬として使用するために十分安全であると考えられる。
[医薬品への適用]
本発明化合物は、 P A R P阻害活性を有することで、種々の虚血性疾患（脳、 心臓、 消化管、 骨格筋、 網膜等） 、 炎症性疾患 （炎症性腸疾患、 多発性脳硬 化症、 関節炎等） 、 神経変性疾患 （錐体外路系障害、 アルツハイマー病、 筋 ジストロフィー等） 、 糖尿病、 ショック、 頭部外傷、 腎不全、 痛覚過敏等の 予防およびノまたは治療剤として有用であり、また、抗レトロウイルス剤（H I V等） ゃ抗癌療法の増感剤としても有用である。
一般式 （I ) で示される本発明化合物、 その非毒性の塩、 酸付加塩、 また はその水和物を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経 口または非経口の形で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、 通常、 成人一人あたり、 1回につき、 l m gから lOOOm gの範囲で、 1日 1回から数回経口投与されるか、 または成人一人あたり、 1回につき、 O.lm gから 1 0 O m gの範囲で、 1日 1回から数回非経口投与 （好ましくは、 静脈内投与） されるか、 または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持 続投与される。
もちろん前記したように、 投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場 合もある。
本発明化合物を投与する際には、 経口投与のための内服用固形剤、 内服用 液剤および、 非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤等として用いられる。 経口投与のための内服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆 粒剤等が含まれる。 カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセル が含まれる。
このような内服用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質は そのままか、 または賦形剤 （ラク 1 ス、 マンニ! ^一ル、 グルコース、 微結 晶セルロース、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒドロキシプロピルセルロース、 ポ リビニルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、 崩壊剤 （繊 維素グリコール酸カルシウム等） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等） 、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合され、 常 法に従って製剤化して用いられる。 また、 必要によりコーティング剤 （白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル ロースフタレート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆して いてもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含さ れる。
経口投与のための内服用液剤は、 薬剤的に許容される水剤、 懸濁剤 ·乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液剤においては、 ひとつま たはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 エタノー ルまたはそれらの混液等） に溶解、 懸濁または乳化される。 さらにこの液剤 は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩衝剤 等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液および用時溶 剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつ またはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。 溶剤として、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレングリコ ール、 ポリエチレングリコール、 エタノールのようなアルコール類等および それらの組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解補助 剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸、 ポリソルべ一ト 8 0 (登録商標） 等） 、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいてもよい。 これ らは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、 調製される。 ま た無菌の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無 菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の製剤としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される外用液剤、 軟膏剤、 塗布剤、 吸入剤、 ス プレー剤、 坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
スプレー剤は、 一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムの ような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例えば塩化ナトリウム、 クェ ン酸ナトリウムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 ス プレー剤の製造方法は、 例えば米国特許第 2,868,691号および同第 3,095,355 号に詳しく記載されている。 発明を実施するための最良の形態
以下、 参考例および実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれら に限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所および T L Cに示されているカツコ 内の溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比を表わ す。
NM Rの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示 している。 参考例 1
3 - tーブチルジメチルシリルォキシメチル— 1—ブロモベンゼン
Figure imgf000090_0001
3 _ブロモベンジルアルコール（18.7g) のジメチルホルムアミド （100 ml) 溶液に、 イミダゾ一ル（13.6g) および t—プチルジメチルシリルクロ ライド （15.8g) を加えて、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物を水 （300 m 1 ) に加え、 混合溶媒 （へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1、 100m 1 X 2) で抽出した。 抽出物を水、 0.5N塩酸、 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 下記物性値を有する標題化合物 （30.1 g) を得た。
T L C： R f 0.69 (へキサン：酢酸ェチル = 19 : 1) ;
NMR (CDC13) ： δ 7.37 (br-s, 1H) , 7.26 (m, 1Η) , 7.16-7.06 (m, 2H) , 4.60 (s，
2H) , 0.84 (s, 9H) , 0.00 (s, 6H)。 実施例 1
4- (3— （ヒドロキシメチル） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン
Figure imgf000090_0002
マグネシウム片（2.55g) のテトラヒドロフラン （100ml)懸濁液に 1， 2—ジブロモェタン （数滴） を加えた後、 参考例 1で製造した化合物 （30.1 g) を還流が保たれる速度で滴下後、 1時間還流した。 反応混合物を室温ま で冷却後、 無水フ夕ル酸 （14.8g) のテトラヒドロフラン （100m l) 溶液 に 1 5°Cで滴下し、 室温で 30分間撹拌した。 反応混合物に 6N塩酸 （1 0 0m l ) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物を食塩で飽和した後、 有 機層を分離した。 水層を酢酸ェチルで抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を 2 N水酸化ナ トリウム水溶液 （100m l) に溶解し、 エーテルで （50m l) で洗浄し、 水層を 1 2N塩酸 （25m l ) で酸性にした後、 酢酸ェチル （200m l ) で抽出した。 抽出物を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をクロ口ホルムに懸濁し、 不溶のフタル酸をろ別し、 ろ液を 濃縮した。 残渣 （20.5 g) をエタノール （300m l) に溶解し、 80 %ヒド ラジン · 1水和物 （4m l ) を加え、 5時間還流した。 反応混合物を氷冷し、 析出した沈殿物をろ取し、 エタノールで洗浄後、 下記物性値を有する本発明 化合物 （7.45 g) を得た。
TLC ： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.83 (br-s, 1H) , 8.33 (m， 1Η) , 7.92-7.84 (m， 2H) , 7.68
(m， 1H)， 7.54-7.42 (m, 4H)， 5.29 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.59 (d, J = 5.4 Hz, 2H)。 参考例 2
4- (3 - (クロロメチル） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン
Figure imgf000091_0001
実施例 1で製造した化合物 （2.52g) のジメチルホルムアミド （30m l) 溶液に、 2, 4， 6—コリジン（3.96m 1 ) 、 メシルク口ライド （929 1) およびリチウムクロライド （593mg) を加えて、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物を水に加え、 析出した沈殿物をろ取した。 ろ取物を水、 メタノ一 ルおよびエーテルで順次洗浄し、 下記物性値を有する標題化合物（2.50g) を 得た。
T L C： R f 0.44 (クロロホルム：メタノ一ル二 10 : 1) ;
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.87 (s， 1H), 8.34 (m， 1H), 7.94-7.84 (m, 2H)，
7.70-7.54 (m， 5H) , 4.87 (s， 2H)。 参考例 3
4一 （3— （アジドメチル） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン
Figure imgf000092_0001
参考例 2で製造した化合物 （l.OOg) のジメチルホルムアミド （30ml) 溶液にアジ化ナトリウム （722mg) を加えて、 90°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物を水 （200ml) に加え、 析出した沈殿物をろ取した。 ろ取物 を水、 メタノールおよびエーテルで順次洗浄し、 下記物性値を有する標題化 合物 （945mg) を得た。
T L C： R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12.87 (s， 1H) , 8.34 (m， 1Η)， 7.92-7.86 (m, 2H)， 7.67 (m,
1H)， 7.62-7.52 (m, 4H) , 4.57 (s, 2H)。 実施例 2 4— (3 (アミ フエニル） — 2H—フタラジン一 1—オン 酸塩
Figure imgf000093_0001
参考例 3で製造した化合物 （707mg) および二酸化白金 （70mg) のテトラヒドロフラン （30ml) —エタノール （7.5ml) 懸濁液を、 水素 雰囲気下、 1時間撹拌した。 触媒をろ別し、 ろ液を濃縮した。 残渣をテトラ ヒドロフラン （15ml) に溶解し、 4 N塩酸—酢酸ェチル溶液 （2m 1 ) を加えて、 析出した沈殿物をろ取した。 ろ取物を酢酸ェチルで洗浄し、 下記 物性値を有する本発明化合物 （725mg) を得た。
TLC： R f 0.22 (クロ口ホルム：メタノール： 28 %アンモニア水 = 10 0 : 10 : 1) ;
NMR (DMSO- ）： δ 12.91 (s, IH)， 8.46 (br, 3H) , 8.35 (m, IH) , 7.94-7.87 (m, 2H) , 7.78-7.70 (m, 2H)， 7.68-7.58 (m, 3H)， 4.12 (br-q, J = 5.4 Hz, 2H)。 実施例 3
4- (3— フエニル） 一 2H—フタラジン一 1— オン ·塩酸塩 CH,
HCI
CH, 参考例 2で製造した化合物 （135mg) のジメチルホルムアミド （3m 1 ) 溶液にジメチルァミンのメタノール溶液 （2.0M、 750 1 ) を加えて、 90°Cで 30分間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和炭 酸水素ナ卜リゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥ ムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 4 N塩化水素一酢酸ェ チル溶液 （0.5ml) を加えて、 析出した沈殿物をろ取した。 ろ取物を酢酸ェ チルで洗浄し、 下記物性値を有する本発明化合物 （139mg) を得た。 TLC： R f 0.35 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.92 (s, 1H) , 10.64 (br， 1Η) , 8.34 (m， 1H)， 7.94-7.87 (m， 2H) , 7.79-7.61 (m， 5H)， 4.36 (d， J = 5.1 Hz, 2H)， 2.73 (d， J = 5.1 Hz, 6H)。 参考例 4
4 (3 _ホルミルフエニル） — 2H—フタラジン— 1—オン
Figure imgf000094_0001
実施例 1で製造した化合物 （1.01 g) のジメチルホルムアミド （40ml) 溶液に、 二酸化マンガン （6.96g) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 触媒をろ 別し、 ろ液を濃縮した。 残渣をエタノールで洗浄し、 下記物性値を有する標 題化合物 （83 Omg) を得た。
TLC： R f 0.54 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.93 (br-s, IH), 10.11 (s, IH), 8.35 (m, IH), 8.11 (s,
IH) , 8.06 (d， J = 7.5 Hz, IH) , 7.96-7.88 (m， 3H) , 7.78 (t， J = 7.5 Hz, IH) , 7.68 (m,
1H)。 実施例 4
4— (3— (5— （ t—ブトキシカルポニルァ フエ ニル） _ 2H—フタラジン一 1—オン
Figure imgf000095_0001
4- (3—ァミノフエニル） 一 2 H—フタラジン一 1—オン （825mg) のジメチルホルムアミド （9.00m 1 )溶液に、室温で 5— t—ブトキシカルボ ニルァミノペンタン酸 （755mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール (47 Omg) 、 トリェチルァミン （0.53m 1 ) および 1ーェチルー 3— （3 —ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 （734mg) を加え、 4時間撹拌した。 反応混合物を濃縮した。 残渣に水を加え、 塩化メチレンで 抽出した。 抽出物を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸' ムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をメタノール一塩化メチレン一へキサンで再結 晶後、 減圧下乾燥し、 下記物性値を有する本発明化合物 （976mg) を得 た。
TLC ： R f 0.31 (メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 10) ;
NMR (DMSO- ） ： δ 12.83 (s, IH), 10.04 (s， IH), 8.35-8.32 (m, IH), 7.94-7.86 (m, 3H)， 7.73-7.69 (m, 2H) , 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.23 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 6.79 (brt, J = 5.2 Hz, IH) , 2.91 (q， J = 6.9 Hz, 2H)， 2.31 (t, J = 7.4 Hz, 2H)， 1.58-1.37 (m， 4H)， 1.35 (s, 9H)。 実施例 4 (1) 〜実施例 4 (27)
4— (3—ァミノフエニル） 一 2 H—フタラジン一 1一オンおよび実施例 2で製造した化合物に相当するァミノ誘導体および 5— t一ブトキシカルボ ニルァミノペンタン酸に相当するカルボン酸を用いて、 実施例 4で示される 方法と同様に操作し、 さらに必要により公知に方法によって相当する塩に変 換して、 以下に示す本発明化合物を得た。
なお、 実施例 4 (20) の化合物を製造するに際しては、 4一 （3—ヒド ロキシフエニル） — 2H—フタラジン— 1一オンおよび 5— t一ブトキシカ ルポニルァミノペンタン酸を用いた。 実施例 4 (1)
4— (3— (2 - ( t—ブトキシカルポニルァミノ） ァセチルァミノ） フエ ニル） 一 2H—フタラジン一 1 _オン
Figure imgf000097_0001
TLC : R f 0.35 (メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 10) ;
NMR (DMSO-d6)： δ 12.85 (s， IH) , 10.10 (s， IH)， 8.34 (m, IH)， 7.90 (m, 3H) : 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.48 (t, J = 8.0 Hz, IH)， 7.26 (d, J = 8.0 Hz, IH)， 7.05 (t, J = 5.9 Hz, IH) , 3.73 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 1.38 (s, 9H)。 実施例 4 (2)
4一 (3 (4 - (ベンジルォキシカルポニルァミノ） プチリルァミノ） フ ェニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン
Figure imgf000097_0002
TLC ： R f 0.45 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 10) ；
NMR (DMSO- ）： δ 12.84 (s, IH) , 10.07 (s, IH) , 8.34 (m, IH) , 7.89 (m, 3H) : 7.72 (m， 2H)， 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.27 (m, 6H) , 4.99 (s， 2H) , 3.05 (m, 2H)， 2.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 1.72 (m, 2H)。 実施例 4 (3)
4一 （3— (6— ( t—ブトキシカルボニルァ
フエニル） 一 2 H—フタラジン一 1一オン
Figure imgf000098_0001
TL C ： R f 0.42 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 1 0) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12.84 (s， IH)， 10.04 (s, IH) , 8.34 (m, IH)， 7.91 (m， 3H) , 7.72 (m, 2H) , 7.46 (t, J = 8.0 Hz, IH)， 7.23 (d, J = 8.0 Hz, IH)， 6.75 (m, IH)， 2.89 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 1.43 (m, 6H)， 1.34 (s, 9H)。 実施例 4 (4)
4— (3— (3— （ベンジルォキシカルポニルァミノ） プロピオニルァミノ） フエニル） 一 2 H—フタラジン一 1—オン
Figure imgf000098_0002
TLC ： R f 0.43 (メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 10) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12.84 (s, IH) , 10.13 (s, IH)， 8.34 (m, IH) , 7.89 (m， 3H)， 7.71 (m, 2H) , 7.43 (t， J = 8.0 Hz, IH) , 7.29 (m, 6H)， 5.00 (s， 2H)， 3.22 (m, 2H) , 2.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H)。 実施例 4 (5)
4— (3— (2— （ t一ブトキシカルポニルァミノ） ァセチルアミノメチル） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン
Figure imgf000099_0001
TLC ： R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (DMSO- ） ： δ 12.82 (s, IH) , 8.38-8.31 (m, 2Η) , 7.92-7.84 (m, 2Η), 7.66 (m, IH)， 7.51-7.38 (m， 4H)， 6.97 (t， J = 6.0 Hz, IH) , 4.37 (d, J = 6.0 Hz, 2H) 3.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.31 (s， 9H)。 実施例 4 (6)
4- (3— （3— （ t一ブトキシカルボニルアミ プロピオニルアミノメ チル） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1 _オン
Figure imgf000100_0001
T L C ： R f 0.44 (CHC13： MeOH= 9 : 1) ;
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.83 (s, IH) , 8.43 (t, J = 6.0 Hz, IH) , 8.33 (m， IH)， 7.92-7.85 (m, 2H) , 7.67 (m, IH) , 7.52-7.38 (m， 4H)， 6.74 (t, J = 6.0 Hz, IH) , 4.35 (d, J = 6.0 Hz, 2H)， 3.13 (m, 2H)， 2.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H)， 1.31 (s, 9H)。 実施例 4 (7)
4- (3- (1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン— 4ーィルカルポニル ァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン
Figure imgf000100_0002
TL C ： R f 0.31 (メタノール： クロ口ホルム = 1 : 10) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12.84 (s, IH)， 10.10 (s, IH)， 8.34 (m, IH) , 7.90 (m, 3H)：
7.72 (m， 2H) , 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.25 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 3.99 (brd, 2H)， 2.80 (m, 3H)， 1.78 (brd, 2H)， 1.49 (m, 2H)， 1.39 (s， 9H)。 実施例 4 (8)
4一 （3— (4- ( t—ブトキシカルポニルァミノ） プチリルァ
フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン
Figure imgf000101_0001
T L C ： R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.83 (s, IH) , 8.40-8.30 (m, 2Η) , 7.92-7.84 (m, 2Η) ; 7.67 (m， IH)， 7.52-7.38 (m， 4H)， 6.78 (t, J = 5.5 Hz, IH) , 4.34 (d， J = 5.5 Hz, 2H) : 2.89 (m, 2H) , 2.12 (t， J = 7.5 Hz, 2H)， 1.60 (quint, J = 7.5 Hz, 2H) , 1.31 (s， 9H)。 実施例 4 (9)
4一 （3— (5 - ( t一ブトキシカルポニルァミノ） バレリルアミノメチル） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン
Figure imgf000102_0001
T L C : R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.83 (s, IH) , 8.38-8.30 (m, 2Η) , 7.92-7.84 (m, 2Η) , 7.67 (m， IH)， 7.52-7.37 (m, 4H)， 6.74 (t, J = 5.5 Hz, IH)， 4.34 (d, J = 5.5 Hz, 2H) : 2.86 (m, 2H)， 2.12 (t， J = 7.2 Hz, 2H) , 1.48 (m， 2H)， 1.38-1.27 (m, 11H)。 実施例 4 (10)
4 - (2— （5— （ t—ブトキシカルポ二ルァ. ノ） フ工 ニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン
Figure imgf000102_0002
TLC ： R f 0.42 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 20) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.80 (s， 1H)， 9.20 (s, 1H) , 8.31-8.26 (m, 1H) , 7.84- 7.75 (m， 3H)， 7.49 (ddd, J = 7.0, 7.0, 1.5 Hz, IH) , 7.40 (dd, J = 7.0， 1.5 Hz, IH) , 7.28 (ddd, J = 7.0， 7.0, 1.5 Hz, 1H)， 7.21 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H)， 6.67 (brt, IH), 2.73 (brq, 2H) , 1.92 (brt, 2H) , 1.35 (s, 9H) , 1.23-1.56 (m， 4H)。 実施例 4 (1 1)
4一 （3— （3— (インドール— 3—ィル） プロピオニルァミノ） フエニル） _2H—フタラジン一 1一オン
Figure imgf000103_0001
TLC ： R f 0.42 (メタノール：クロ口ホルム- 1 ： 10) ;
NMR (DMSO-d6)： δ 12.84 (s, IH) , 10.75 (s, IH)， 10.10 (s, IH) , 8.35-8.32 (m， IH) , 7.92-7.88 (m, 3H) , 7.74-7.71 (m, 2H)， 7.55 (d, J = 7.8 Hz, IH)， 7.49 (t, J = 7.8 Hz, IH)， 7.31 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 7.24 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 7.12 (d, J = 1.8 Hz, IH) , 7.05 (t， J = 7.8 Hz, IH) , 6.95 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 3.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H)。 実施例 4 (1 2)
4一 （3— (5 _モルホリ ノ） フエニル） 一2H—フタラジ ンー 1—オン
Figure imgf000104_0001
フリ一体：
TLC ： R f 0.22 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =8 : 1 : 1) ;
NMR (DMSO) ： δ 12.83 (s, IH), 10.04 (s, IH) ,8.35-8.32 (m, IH) , 7.92-7.85 (m, 3H) , 7.74-7.69 (m， 2H) , 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.25-7.22 (m, IH)， 3.56-3.50 (m， 4H)， 2.38-2.22 (m， 8H) , 1.66-1.38 (m， 4H)。 塩酸塩：
TLC ： R f 0.55 (クロ口ホルム：メタノール =8 ： 2) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s， 1H)， 10.44 (brs, 1H)， 10.22 (s, 1H)， 8.34 (m, IH) , 7.94-7.84 (m, 3H) , 7.76-7.68 (m, 2H) , 7.46 (t， J = 7.8 Hz, IH) , 7.24 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 4.00-3.60 (m， 4H)， 3.50-3.24 (m， 2H, overlap ped with H20) , 3.20- 2.90 (m, 4H) , 2.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H)， 1.80-1.60 (m， 4H)。 メタンスルホン酸塩：
TLC ： R f 0.60 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 =8 : 1 : 1) ;
NMR (DMSO)： δ 12.85 (s, 1H)， 10.13 (s, 1H)， 9.46 (brs, IH)， 8.35-8.32 (m, IH)， 7.93-7.88 (m， 3H) , 7.72-7.69 (m, 2H)， 7.47 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.26 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 3.97-3.93 (m, 2H) , 3.70-3.58 (m, overlapped H20, 2H) , 3.43-3.39 (m, 2H) , 3.16-2.98 (m, 4H) , 2.42-2.38 (m, 2H)， 2.33 (s, 3H) , 1.78-1.60 (m, 4H)。 1/2硫酸塩：
TLC ： R f 0.61 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸 =8 : 2 : 1) ;
NMR (DMSO- ， DMSO = 2.49ppm) ： (5 12.84 (s, IH), 10.08 (s, 1H)， 9.57 (brs, IH) , 8.35-8.32 (m， IH) , 7.91-7.87 (m, 3H) , 7.73-7.70 (m, 2H) , 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.24 (d, J = 7.8 Hz, IH)， 3.65-3.15 (m, 6H)， 2.72 (m, 4H)， 2.36 (t， J = 6.6 Hz, 2H)， 1.58 (brs, 4H)。 p -トルエンスルホン酸塩：
TLC ： R f 0.36 (クロ口ホルム： メタノール = 8 ： 2) ；
NMR (DMSO-d6， DMSO = 2.49ppm) ： δ 12.85 (s, 1H)， 10.12 (s, 1H)， 9.42 (brs, IH)， 8.35-8.32 (m, IH)， 7.91-7.88 (m, 3H) , 7.72-7.69 (m, 2H) , 7.50-7.44 (m, 3H) , 7.25 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 3.98-3.93 (m, 2H)， 3.65- 3.57 (m, 2H) , 3.44-3.39 (m， 2H) , 3.11-3.01 (m, 4H)， 2.40 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.27 (s，3H)， 1.64 (m，4H)。 マレイン酸塩：
T L C ： R f 0.78 (クロ口ホルム： メタノール = 8 : 2) ;
NMR (DMSO- ， DMSO = 2.49ppm) ： δ 12.85 (s, 1Η)， 10.11 (s, IH), 8.35-
8.32 (m, IH)， 7.91-7.88 (m, 3H)， 7.71-7.69 (m, 2H) , 7.47 (t， J = 7.8 Hz, IH)， 7.25
(d， J = 7.8 Hz, IH), 6.02 (s, 2H), 3.75-3.02 (m, 10H), 2.39 (brs, 2H), 1.63 (brs,
実施例 4— (13)
4— (3— (2— (ピリジン一 4一ィル） ァセチルァミノ） フエニル） 一 2 H—フタラジン一 1—オン
Figure imgf000106_0001
TL C : R f 0.31 (メタノール： クロ口ホルム = 1 : 10) ;
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.84 (s, IH) , 10.46 (s， IH) , 8.49 (d, J = 6.3 Hz, 2H) : 8.34-8.31 (m， IH) , 7.91-7.86 (m， 3H)， 7.72-7.69 (m， 2H) , 7.48 (t， J = 7.8 Hz, IH)： 7.34 (d， J = 6.3 Hz, 2H)， 7.27 (d, J = 7.8 Hz, IH)， 3.73 (s， 2H)。
実施例 4 ( 14)
4— (3 - (5— (ピロリジン一 1一ィル） バレリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン
Figure imgf000106_0002
塩酸塩：
T L C： R f 0.39 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =40 ： 10 : 1) ;
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s, IH), 10.22 (s, IH), 10.14 (br-s, IH) , 8.34 (m, IH) , 7.94-7.86 (m, 3H) , 7.74-7.68 (m, 2H) , 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.24 (d, J = 7.8 Hz, IH)， 3.60-2.80 (m, 6H， overlapped with H20)， 2.39 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 2.00-1.80 (m, 4H) , 1.74-1.58 (m, 4H)。
'酸塩：
TLC ： Rf 0.28 (メタノール： クロ口ホルム：酢酸 = 1 : 9 : 1) ;
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s, 1H)， 10.12 (s， IH), 9.34 (brs, 1H)， 8.36-8.31 (m, IH) , 7.94-7.86 (m, 3H)， 7.74-7.67 (m, 2H) , 7.47 (t， J = 7.8 Hz, IH) , 7.25 (d， J = 7.8 Hz, IH)， 3.56-3.46 (m, 2H)， 3.18-3.08 (m, 2H) , 3.04-2.90 (m, 2H)， 2.39 (t, J = 6.3 Hz, 2H)， 2.30 (s， 3H)， 2.05-1.76 (m, 4H) , 1.74-1.56 (m, 4H)。 実施例 4 (1 5)
4— (3 (5 - (ジメチルァミノ） ミノ） フエニル） 一 2H—
- 1一オン ·塩酸塩
Figure imgf000107_0001
TLC :R f 0.39 (クロ口ホルム：メタノール： 28 %アンモニア水 =40 ： 10 : 1) ;
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s， IH), 10.25 (s, IH) , 10.02 (br-s, IH), 8.34 (m, IH)， 7.94-7.84 (m, 3H) , 7.76-7.68 (m, 2H) , 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH)， 7.24 (d, J = 7.8 Hz, IH)， 3.07-3.00 (m, 2H) , 2.72 (d, J = 4.8 Hz, 6H)， 2.40 (t， J = 6.8 Hz, 2H)， 1.72-1.58 (m，4H)。 実施例 4 (16)
4一 （3— （3— (ピリジン一 3—ィル） プロピオニルァミノ） フエニル） 一 2 H—フタラジン一 1—オン
Figure imgf000108_0001
TLC ： R f 0.33 (メタノール： クロ口ホルム二 1 : 10) ;
NMR (DMSO- ） ： δ 12.84 (s, IH) , 10.10 (s, IH)， 8.47 (d, J = 1.8 Hz, IH) , 8.39 (dd, J = 4.8， 1.8 Hz, IH)， 8.35-8.32 (m, IH)， 7.91-7.84 (m, 3H) , 7.72-7.65 (m, 3H) , 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.29 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, IH) , 7.24 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 2.95-2.88 (m, 2H)， 2.72-2.65 (m， 2H)。 実施例 4 (1 7)
4一 （3— (5 - (N—メチルー N— t一ブトキシカルボニルァミノ） ノ レ リルァミノ） フエニル） _ 2H—フタラジン一 1一オン
TLC ： R f 0.57 (クロ口ホルム： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (DMSO- ）： δ 12.83 (s， IH) , 10.05 (s, IH)， 8.34 (m, IH) , 7.94-7.84 (m,
3H)， 7.74-7.66 (m， 2H)， 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.23 (d, J = 7.8 Hz, IH)， 3.15 (t,
J = 6.6 Hz, 2H)， 2.74 (s, 3H)， 2.34 (t， J = 6.8 Hz, 2H) , 1.60-1.42 (m， 4H)， 1.36 (s,
9H)。 実施例 4 (1 8)
4一 （3— (2 - (2 - ( t一ブトキシカルポニルァミノ） ェチルチオ） ァ セチルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1 _オン
Figure imgf000109_0001
TLC ： R f 0.57 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12.84 (s， IH)， 10.25 (s, IH)， 8.34 (m, IH)， 7.94-7.85 (m, 3H) , 7.74-7.66 (m， 2H) , 7.48 (t, J = 7.8 Hz, IH)， 7.27 (d， J = 7.8 Hz, IH) , 6.91 (m, IH)， 3.33 (s, 2H) , 3.13 (m， 2H)， 2.65 (t， J = 7.2 Hz, 2H) , 1.34 (s， 9H)。 実施例 4 (19)
4一 （3— (2— (N- (2 - (t—ブトキシカルボ: ：ルァミノ） ェチル） _N— t—ブトキシカルボニルァミノ） ァセチルアミ. ) フエニル） 一 2H
- 1—オン
Figure imgf000110_0001
TLC ： R f 0.57 (クロ口ホルム： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (DMSO- ） ： δ 12.83 (s, IH)， 10.19 and 10.17 (each s, total IH) , 8.34 (m, IH) , 7.94-7.85 (m, 3H) , 7.74-7.66 (m, 2H) , 7.49 (t, J = 7.8 Hz, IH)， 7.27 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 6.73 (m， IH)， 3.98 and 3.93 (each s， total 2H) , 3.30-3.24 (m, 2H, overlapped with Η2θ) , 3.06 (m, 2H)， 1.40-1.26 (m, 18H)。 実施例 4 (20)
4- (3— （5— （ t—ブトキシカルポニルァミノ） バレリルォキシ） フエ ニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン
Figure imgf000111_0001
TLC ： R f 0.36 (メタノール： クロ口ホルム = 1 : 20) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.89 (s, IH) , 8.36-8.32 (m， IH) , 7.96-7.85 (m, 2H), 7.70-7.66 (m, IH) , 7.60 (t, J = 7.6 Hz, IH)， 7.48 (d, J = 7.6 Hz, IH)， 7.36 (m， IH) , 7.31-7.27 (m， IH), 6.82 (brt, IH), 2.94 (q, J = 6.2 Hz, 2H)， 2.60 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.66-1.42 (m, 4H) , 1.34 (s, 9H)。 実施例 4 (2 1)
4— (3— (2— （3— ( t—ブトキシカルボニルァミノ） フエニル） ァセ チルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン
Figure imgf000111_0002
TLC : R f 0.27 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 20) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12.84 (s， IH)， 10.34 (s, IH) , 9.30 (s, IH) , 8.35-8.31 (m, IH) , 7.94-7.87 (m， 3H) , 7.74-7.69 (m， 2H) , 7.51-7.43 (m, 2H)， 7.26 (d， J = 7.8 Hz, IH)， 7.25 (d， J = 9.2 Hz, IH) , 7.17 (t, J = 7.2 Hz, IH) , 6.93 (d, J = 7.2 Hz, IH) , 3.59 (s, 2H), 1.44 (s， 9H)。 実施例 4 (22)
4一 （3— (3— ( t—ブトキシカルボニルアミノメチル） ベンゾィルァ ノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン
Figure imgf000112_0001
TLC： R f 0.48 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 10) ;
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.87 (s， 1H)， 10.42 (s, 1H)， 8.37-8.33 (m， 1H)， 8.04-7.76 (m, 6H) , 7.58-7.45 (m， 5H) , 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 4.20 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.38 (s，9H)。 実施例 4 (23)
4一 （3— (トランス一 4_ ( t—ブトキシカルボニルアミノメチル） シク 口へキシルカルボニルァミノ） フエニル） 一 2 H—フタラジン一 1一オン
Figure imgf000113_0001
T L C : R f 0.62 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 4) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12.83 (s， IH) , 9.98 (s, IH) , 8.34 (m, IH) , 7.94-7.84 (m, 3H) , 7.74-7.70 (m， 2H) , 7.45 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.22 (d， J = 7.8 Hz, IH)， 6.80 (t, J = 5.7 Hz, 1H)， 2.78 (m, 2H)， 2.27 (m, IH), 1.90-1.70 (m， 4H)， 1.50-1.20 (m, 12H)， 0.98-0.82 (m, 2H)。 実施例 4 (24)
4一 （3— （4一 （ t—ブトキシカルボニルァミノ） ボ ニルァミノ） フエニル） _ 2H—フタラジン一 1一オン
Figure imgf000113_0002
T L C ： R f 0.62 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 4) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 12.83 (s, IH) , 9.99 and 9.91 (each s， total IH) , 8.34 (m, IH) , 7.94-7.84 (m， 3H) , 7.74-7.68 (m， 2H)， 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H)， 7.23 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 6.74 (m, IH) , 3.48 (m, IH) , 2.40 (m, IH) , 1.92-1.26 (m, 17H)。 実施例 4 (25)
4— (3— （4— (t一ブトキシカルボニルアミノメチル） ベ
ノ） フエニル） _ 2H—フタラジン一 1一オン
Figure imgf000114_0001
TLC： R f 0.48 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 4) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.86 (s， IH) , 10.36 (s， IH)， 8.34 (m, IH) , 8.04 (t, J = 1.8 Hz, IH) , 7.96-7.86 (m， 5H)， 7.78 (m， IH) , 7.55-7.44 (m， 2H) , 7.37 (t, J = 8.4 Hz, 2H)， 7.32 (d， J = 7.8 Hz, IH)， 4.19 (d， J = 6.3 Hz, IH)， 1.39 (s， 9H)。 実施例 4 (26)
4一 （3— （2— (4— ( t—ブトキシカルポニルアミ フエニル） ァセ チルァミノ） フエニル） _ 2H—フタラジン一 1—オン o、
丫 CH,
O 丫 CH,
TLC : R f 0.48 (へキサン：酢酸ェチル二 1 : 4) ;
NMR (DMSO-d6)： δ 12.83 (s, IH) , 10.28 (s, IH) , 9.26 (s, IH) , 8.33 (m, IH)， 7.94-7.84 (m, 3H) , 7.74-7.68 (m， 2H) , 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH)， 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 7.25 (d， J = 7.8 Hz, IH)， 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.56 (s， 2H) , 1.45 (s, 9H)。 実施例 4 (27)
4一 （3— ( (E) 一 3— (1 - ( t—ブトキシカルポニル） イミダゾール 一 4一ィル） ミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一才 ン
Figure imgf000115_0001
T L C ： R f 0.52 (メタノール： クロ口ホルム = 1 : 10) ;
NMR (DMSO-d6)： 6 12.85 (s, 1H), 10.39 (s, IH)， 8.36-8.33 (m, 1H)， 8.27 (s， 1H)， 7.97-7.74 (m, 6H)， 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H)， 7.47 (d, J = 15.6 Hz, 1H)， 7.27 (d, J = 7.8 Hz, IH)， 6.93 (d, J = 15.6 Hz, IH) , 1.57 (s, 9H)。 実施例 5
4一 (3 - (5 -アミ ノ） フエニル） 一2H—フタラジン' 1一オン
Figure imgf000116_0001
実施例 4で製造した化合物 （85 Omg) のメタノール（6.00ml) 溶液に、 氷冷下、 4 N塩化水素ジォキサン溶液（3.00ml) を滴下し、 室温で 2時間撹 拌した。 析出した結晶をろ取した。 ろ取物をへキサンで洗浄後、 減圧下乾燥 し、 下記物性値を有する本発明化合物 （塩酸塩： 478mg) を得た。 さら に、 4 N塩化水素ジォキサン溶液の代わりにトリフルォロ酢酸またはメタン スルホン酸を用いることにより、 以下の本発明化合物（トリフルォロ酢酸塩、 メタンスルホン酸塩） も得た。 塩酸塩：
TLC ： R f 0.35 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =8 ： 2 ： 0.5) ； NMR (DMSO-d6, DMSO = 2.49ppm)： δ 12.85 (s， 1H)， 10.32 (s， 1H)， 8.36- 8.32 (m, IH) , 7.95-7.85 (m, 3H) , 7.77-7.70 (m, 2H) , 7.46 (t, J = 8.0 Hz, IH)， 7.24 (d， J = 8.0 Hz, IH) , 2.80-2.76 (m, 2H) , 2.38 (t， J = 7.0 Hz, 2H) , 1.64-1.62 (m, 4H)。 トリフルォロ酢酸塩：
T L C： R f 0.12 (クロ口ホルム：メタノール =8 ： 2) ；
NMR (DMSO-d6, DMSO = 2.49ppm)： δ 12.85 (s, IH)， 10.13 (s， IH) , 8.34 (m, IH) , 7.89 (m， 3H)， 7.72 (m， 4H)， 7.47 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.25 (d， J = 7.8 Hz, IH)， 2.80 (m, 2H)， 2.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.60 (m, 4H)。
'酸塩：
TLC : R f 0.17 (クロロホルム：メタノール：酢酸 = 8 : 2 : 0.5) ； NMR (DMSO-d6, DMSO = 2.49ppm)： δ 12.84 (brs， IH), 10.18 (s, IH), 8.35-8.32 (m， IH)， 7.92-7.86 (m， 3H)， 7.73-7.70 (m, 5H) , 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH)， 7.24 (d， J = 7.8 Hz, IH) , 2.79 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.37 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.29 (s, 3H), 1.62 (m，4H)。 実施例 5 (1) 〜実施例 5 (19)
実施例 4で製造した化合物の代わりに、 実施例 4 (1) 、 実施例 4 (3) 、 実施例 4 (5) 〜実施例 4 (1 0) および実施例 4 (17) 〜実施例 4 (2 7) で製造した化合物を用いて、 実施例 5で示される方法と同様に操作する 、 4 N塩化水素ジォキサン溶液の代わりにトリフルォロ酢酸を用いること により、 以下に示す本発明化合物を得た。 実施例 5 (1)
4- (3 - (2—アミノアセチルァミノ） フエニル） 一2H—フタラジン一 1一オン · トリフルォロ酢酸塩
CF3COOH
TLC ： R f 0.22 (メタノール：クロ口ホルム =2 : 8) ;
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.88 (s, IH), 10.63 (s, 1H)， 8.35 (m, 1H)， 8.13 (brs, 2H)， 7.89 (m, 3H)， 7.72 (m， 2H)， 7.54 (t, J = 7.8 Hz, IH)， 7.34 (d， J = 7.8 Hz, IH) .. 3.81 (s, 2H) 実施例 5 (2)
4一 （3— （6—ァミノへキサノィルァミノ） フエニル） 2H—フタラジ ンー 1—オン · トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000118_0001
TLC ： R f 0.13 (メタノール：クロ口ホルム =2 ： 8) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12.85 (s， IH) , 10.09 (s, IH) , 8.34 (m, IH) , 7.83 (m， 2H) , 7.71 (m， 3H)， 7.47 (t， J = 7.8 Hz, IH) , 7.24 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 2.76 (m, 2H) , 2.33 (t， J = 7.0 Hz, 2H)， 1.61 (m, 4H)， 1.34 (m， 2H)。 実施例 5 (3)
4— (3— （2 _アミノアセチルアミノメチル） フエニル） 2H—フタラ - 1一オン ·塩酸塩
Figure imgf000119_0001
TLC： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 = 1 0 0 : 20 : 1) ；
NMR (DMSO- ） ： δ 12.86 (s， IH)， 8.98 (t, J = 6.0 Hz, IH)， 8.34 (m， IH) , 8.09 (br, 3H) , 7.94-7.86 (m， 2H) , 7.67 (m, IH) , 7.55-7.44 (m, 4H)， 4.44 (d， J = 6.0 Hz, 2H)， 3.60 (m， 2H)。 実施例 5 (4)
4— (3— (3—ァミノプロピオニルアミノメチル） フエニル） 2H—フ 夕ラジン一 1一オン ·塩酸塩
Figure imgf000120_0001
TLC : R f 0.14 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 = 1 0 0 : 20 : 1) ；
NMR (DMSO- ） ： (5 12.85 (s, 1H)， 8.71 (t， J = 5.8 Hz, IH) , 8.34 (m， IH) , 7.94-7.76 (m, 5H) , 7.67 (m, IH)， 7.53-7.41 (m, 4H) , 4.39 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 2.99 (t， J = 6.8 Hz, 2H) , 2.54 (t, J = 6.8 Hz, 2H)。 実施例 5 (5)
4- (3- (ピペリジン一 4—ィルカルポニルァミノ） フエニル） — 2H— フタラジン— 1—オン · トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000120_0002
.CF COOH
TLC ： R f 0.22 (メタノール：クロ口ホルム = 2 : 8) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.86 (s, IH) , 10.24 (s， IH)， 8.62 (brs, IH)， 8.34 (m,
IH) , 7.90 (m, 3H) , 7.71 (m， 2H) , 7.48 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.27 (d, J = 7.8 Hz, IH)： 3.34 (m, 2H)， 2.93 (m, 2H)， 2.66 (m, IH) , 1.88 (m, 4H)。 実施例 5 (6)
4一 （3— (4—アミノブチリルアミノメチル） フエニル） 一 2H—フタラ ジン— 1—オン ·塩酸塩
Figure imgf000121_0001
TLC： R f 0.12 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 = 1 0 0 : 20 : 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s， IH) , 8.54 (t， J = 6.0 Hz, IH) , 8.34 (m, IH) , 7.93-7.86 (m， 2H) , 7.81 (br， 3H)， 7.67 (m， IH)， 7.53-7.39 (m, 4H) , 4.36 (d, J = 6.0 Hz, 2H)， 2.78 (m, 2H)， 2.26 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.78 (m， 2H)。 実施例 5 (7)
4— (3— (5 _アミノバレリルアミノメチル） フエニル） 一 2H—フタラ ジン— 1一オン ·塩酸塩
Figure imgf000122_0001
TLC : R f 0.11 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 10 0 : 20 : 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s, IH) , 8.46 (t, J = 6.0 Hz, IH) , 8.34 (m, IH) , 7.92-7.86 (m, 2H) , 7.77 (br, 3H) , 7.67 (m, IH) , 7.53-7.38 (m, 4H)， 4.36 (d, J = 6.0 Hz, 2H)， 2.74 (m, 2H)， 2.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.60-1.48 (m, 4H)。 実施例 5 (8)
4- (2- (5—ァ ノ） フエニル） 2H
1一オン ·塩酸塩
Figure imgf000122_0002
TLC ： R f 0.53 (メタノール：クロ口ホルム：酢酸 =2 ： 8 ： 0.5) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 12.81 (s, IH) , 9.29 (s, IH) , 8.32-8.27 (m, IH) , 7.86- 7.76 (m, 4H) , 7.53-7.20 (m, 3H), 2.63-2.51 (m, 2H)， 1.96 (m, 2H)， 1.55-1.22 (m, 4H)。 実施例 5 (9)
4一 （3— (5— (メチルァミノ） バレリルァミノ） フエニル） 一 2H—フ タラジン一 1—オン ·塩酸塩
Figure imgf000123_0001
• HCI
TLC:R f 0.26 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =65 ： 25 : 4) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s, 1H)， 10.20 (s, 1H)， 8.52 (br-s, 2H)， 8.34 (m, IH)， 7.94-7.84 (m， 3H) , 7.73-7.68 (m, 2H) , 7.46 (t， J = 7.8 Hz, IH)， 7.24 (d, J = 7.8 Hz, IH)， 2.88 (m， 2H) , 2.52 (m， 3H, overlapped with DMSO)， 2.38 (m, 2H) , 1.70-1.58 (m， 4H)。 実施例 5 (10)
4- (3 - (2 - (2—アミノエチルチオ） ァセチルァミノ） フエニル） 一 2 H—フタラジン— 1—オン ·塩酸塩
Figure imgf000124_0001
• HCI
TLC:R f 0.42 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =40 ： 10 : 1) ;
NMR (DMSO-d6)： δ 12.86 (s, IH) , 10.54 (s， IH)， 8.34 (m, IH)， 8.00-7.86 (m， 6H) , 7.74-7.68 (m, 2H)， 7.49 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.28 (d, J = 7.8 Hz, IH)， 3.45 (s, 2H)， 3.05 (m, 2H) , 2.87 (t, J = 7.1 Hz, 2H)。 実施例 5 (1 1)
4一 (3 - (2— （2—アミノエチルァミノ） ァセチルァミノ） フエニル） — 2H—フタラジン— 1—オン ' 2塩酸塩
Figure imgf000124_0002
•2HCI
TLC： R f 0.31 (クロ口ホルム：メタノール： 28 %アンモニア水 = 65 ： 25 : 4) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.87 (s， IH) , 10.92 (s, IH)， 9.50 (br-s, 2H) , 8.34 (m, 1H)， 8.20 (br-s, 3H), 7.94-7.86 (m, 3H)， 7.76-7.70 (m, 2H)， 7.54 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.35 (d, J = 7.8 Hz, IH)， 4.05 (s， 2H)， 3.28 (m, 2H)， 3.18 (m, 2H)。 実施例 5 (1 2)
4— (3— （5—アミノバレリルォキシ） フエニル） 一2H
1一オン ·塩酸塩
Figure imgf000125_0001
•HCI
T L C ： R f 0.45 (メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 10) ；
NMR (DMSO- ） ： δ 12.90 (s， IH)， 8.35-8.32 (m, IH) , 7.92-7.88 (m, 2H), 7.86 (brs， 2H), 7.69-7.66 (m， 1H)， 7.60 (t， J = 7.8 Hz, IH), 7.49 (d， J = 7.8 Hz, IH) , 7.36 (m， IH) , 7.32-7.28 (m, IH) , 2.81 (q, J = 6.2 Hz, 2H)， 2.66 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.67 (m，4H)。 実施例 5 (1 3)
4— (3— （2— （3—ァミノフエニル） ァセチルアミ フエニル） ― 2 H—フタラジン一 1—オン ·塩酸塩
Figure imgf000126_0001
TLC : R f 0.56 (メタノール：クロ口ホルム- 1 : 10) ;
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.84 (s， IH) , 10.52 (s， IH) , 9.58 (brs, 2H)， 8.35-8.32 (m, IH) , 7.91-7.87 (m, 3H) , 7.74-7.69 (m， 2H) , 7.47 (t, J = 7.8 Hz, IH)， 7.38 (t， J = 7.8 Hz, IH) , 7.27-7.25 (m， 3H)， 7.14 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 3.71 (s, 2H)。 実施例 5 (14)
4一 （3— (3— (アミノメチル） ベンゾィルァミノ） フエニル） 2H フタラジン— 1一オン ·塩酸塩
Figure imgf000126_0002
TLC ： R f 0.23 (メタノール： クロ口ホルム：酢酸 =2 ： 8 ： 0.5) ； NMR (DMSO- ）： δ 12.88 (s， 1H)， 10.54 (s, IH)， 8.36-8.33 (m， 3H), 8.15 (s, IH) , 8.07 (s, IH)， 8.02-7.89 (m, 4H)， 7.79-7.76 (m， IH)， 7.69 (d, J = 7.8 Hz, IH)， 7.58 (t, J = 7.8 Hz, IH)， 7.54 (t， J = 7.8 Hz, IH) , 7.34 (d, J = 7.8 Hz, IH)， 4.12 (s, 2H)。 実施例 5 (1 5)
4— (3— (トランス— 4_ (アミノメチル） シクロへキシルカルボニルァ ミノ） フエニル） — 2H—フタラジン一 1一オン '塩酸塩
Figure imgf000127_0001
• HCI
TLC :R f 0.49 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =65 ： 25 : 4) ；
NMR (DMSO- ）： δ 12.84 (s， IH) , 10.10 (s, IH) , 8.34 (m， IH)， 7.94-7.80 (m, 6H) , 7.74-7.70 (m, 2H)， 7.45 (t， J = 7.8 Hz, IH) , 7.23 (d， J = 7.8 Hz, IH)， 2.66 (m, 2H) , 2.32 (m, IH)， 1.92-1.80 (m， 4H) , 1.64-1.32 (m， 3 H) , 1.06-0.96 (m, 2H)。 実施例 5 (1 6)
4 _ (3 - （4—アミ ϊニルァミノ） フエニル） —2 H—フタラジン— 1—オン ·塩酸塩
Figure imgf000128_0001
•HCI
TL C ： R f 0.50 and 0.44 (クロ口ホルム： メタノール： 28 %アンモニア 水 = 65 : 25 : 4) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.84 (s, IH) , 10.15 and 10.11 (each s, total IH) , 8.34 (m, IH) , 8.00-7.86 (m， 6H)， 7.75-7.70 (m, 2H) , 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.24 (d, J = 7.8 Hz, IH)， 3.18 (m， IH)， 2.56 (m， IH) , 2.06-1.30 (m， 8H)。 実施例 5 (1 7)
4— (3— (4 - (アミノメチル） ベンゾィルァミノ） フエニル） 一 2H— フタラジン— 1一オン ·塩酸塩
Figure imgf000128_0002
HCI
T L C： R f 0.49 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =40 1 0 : 1) ;
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.87 (s, IH) , 10.49 (s, IH) , 8.45 (br-s, 3H) , 8.34 (m, IH) , 8.06-7.86 (m， 6H)， 7.77 (m， IH) , 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.54 (t， J = 7.8 Hz, IH) , 7.33 (d， J = 7.8 Hz, IH) ,4.11 (m, 2H)。 実施例 5 (18)
4— (3— (2 - (4ーァミノフエニル） ァセチルァミノ） フエニル） 一 2 H—フタラジン一 1—オン ·塩酸塩
Figure imgf000129_0001
TLC： R f 0.41 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水- 1 0 0 : 1 0 : 1) ;
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.84 (s, IH) , 10.49 (s, IH) , 9.80 (br-s, 3H) , 8.33 (m, IH) , 7.92-7.84 (m, 3H) , 7.74-7.68 (m, 2H)， 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H)， 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 7.28-7.22 (m, 3H) , 3.70 (s, 2H)。 実施例 5 (1 9)
4一 （3— ( (E) - 3 - (イミダゾ一ルー 4一ィル） プロぺノィルァ. フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン ·塩酸塩
TL C : R f 0.47 (メタノール： クロ口ホルム = 2 ： 8) ； NMR (DMSO-d6)： δ 12.86 (s, IH)， 10.62 (s， IH) , 9.04 (s, IH)， 8.36-8.33 (m, IH) , 7.98-7.85 (m， 6H)， 7.76-7.73 (m, IH) , 7.54-7.49 (m, 2H)， 7.31 (d, J = 7.5 Hz, IH)， 6.85 (d, J = 15.9 Hz, IH)。 実施例 6
4— (3— (ァセチルァミノ） フエニル） 一 2 H—フタラジン一 1一オン
Figure imgf000130_0001
4 - (3—ァミノフエ二ル） 一 2H—フタラジン一 1—オン （50.0mg) の ピリジン （0.5m l ) 懸濁液に、 氷冷下、 ァセチルクロライド (16.5 β 1 ) を 滴下し、 2時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 1時間撹拌した。 析出し た結晶をろ取した。 ろ取物を水およびへキサンで洗浄後、 減圧下乾燥し、 下 記物性値を有する本発明化合物 （16.5m g) を得た。 TLC ： R f 0.36 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 1 0) ;
NMR (DMSO-d5)： δ 12.83 (s， 1H) , 10.11 (s， 1H) , 8.33 (m, 1H)， 7.88 (m, 3H)：
7.70 (m, 2H) , 7.46 (t， J = 7.8 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 6.6 Hz, 1H)， 2.06 (s, 3H)。 実施例 6 (1) 〜実施例 6 (10)
4— (3—ァミノフエ二ル） 一 2H—フタラジン一 1—オンに相当するァ ミン誘導体およびァセチルクロライドに相当するハライド化物を用いて、 実 施例 6で示される方法と同様に操作し、 以下の本発明化合物を得た。
なお、 実施例 6 (1 0) の化合物を製造するに際しては、 4一 （3—ヒド ロキシフエニル） — 2H—フタラジン一 1一オンおよびァセチルクロライド を用いた。 実施例 6 (1)
4一 （3— (へキサノィルァミノ） フエニル） _ 2H_フタラジン' ォ ン
Figure imgf000131_0001
TLC ： R f 0.40 (メタノール：クロ口ホルム二 1 : 1 0) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12.83 (s, 1H) , 10.04 (s， 1Η)， 8.33 (m, 1H) , 7.88 (m， 3H)： 7.71 (m, 2H) , 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 2.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H)， 1.59 (m, 2H) , 1.28 (m, 4H) , 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。 実施例 6 (2)
4一 （3— (ベンゾィルァミノ） フエニル） 一 2 H—フタラジン一 1—オン
Figure imgf000132_0001
TLC ： R f 0.30 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 10) ;
NMR (DMSO-d6)： δ 12.87 (s， IH)， 10.43 (s， IH)， 8.35 (m， IH)， 7.91 (m, 7H) ;
7.47 (m, 4H)， 7.33 (d， J = 8.0 Hz, IH)。 実施例 6 (3)
4 - (3 - フエニル） _ 2H—フタラジン一 1一オン
Figure imgf000132_0002
TLC ： R f 0.42 (メタノール： クロ口ホルム = 1 : 10) ;
NMR (DMSO-d6)： δ 12.84 (s, IH)， 10.04 (s, IH) , 8.34 (m， IH)， 7.90 (m, 3H) ,
7.72 (m, 2H) , 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.24 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 2.30 (t， J = 7.1 Hz, 2H)， 1.61 (m， 2H)， 0.91 (t， J = 7.3 Hz, 3H)。 実施例 6 (4)
4- (3 - ノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン
Figure imgf000133_0001
TLC ： R f 0.50 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 10) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12.84 (s， IH) , 10.04 (s， IH)， 8.34 (m， IH) , 7.90 (m， 3H) ; 7.71 (m, 2H)， 7.46 (t， J = 7.8 Hz, IH) , 7.24 (d， J = 7.8 Hz, IH) , 2.32 (t， J = 7.4 Hz, 2H) , 1.57 (m， 2H) , 1.32 (m, 2H) , 0.88 (t， J = 7.4 Hz, 3H)。 実施例 6 (5)
4一 (3 - (メシルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン
Figure imgf000133_0002
TLC ： R f 0.33 (メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 10) ; NMR (DMSO-d6) ： δ 12.86 (s, IH) , 9.95 (s， IH) , 8.36-8.32 (m, IH) , 7.92- 7.88 (m, 2H)， 7.74-7.69 (m, IH)， 7.52 (t, J = 8.0 Hz, IH) , 7.41-7.30 (m， 3H)， 3.04
(s, 3H)。 実施例 6 (6)
4- (3- (プチルスルホニルァミノ） フエニル） — 2H
—オン
_ク Ώ
Figure imgf000134_0001
TLC： R f 0.76 (メタノール：クロ口ホルム二 1 ： 10) ;
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s, IH) , 9.98 (s, IH) , 8.35-8.32 (m, IH) , 7.91- 7.88 (m, 2H) , 7.70-7.67 (m, IH)， 7.50 (t, J = 7.8 Hz, IH)， 7.40 (s， IH) , 7.36 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 7.30 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 3.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.68-1.63 (m, 2H)， 1.39-1.31 (m, 2H)， 0.82 (t， J = 7.4 Hz, 3H)。 実施例 6 (7)
4 (2— （ァセチルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン
Figure imgf000135_0001
TLC ： R f 0.71 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 10) ;
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.80 (s, IH)， 9.25 (s， IH) , 8.29 (d, J = 7.8 Hz, IH)， 7.84-7.77 (m， 3H)， 7.49 (dd, J = 8.1， 7.5 Hz, IH) , 7.39 (d， J = 7.5 Hz, IH) , 7.28 (t, J = 7.5 Hz, IH)， 7.22 (d, J = 8.1 Hz, IH) , 1.68 (s, 3H)。 実施例 6 (8)
4一 （4一クロ口一 3— (ァセチルァミノ） フエニル） 一 2H
一 1—オン
Figure imgf000135_0002
TLC ： R f 0.38 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 10) ;
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.89 (s, IH) , 9.69 (s, IH)， 8.34 (ddd, J = 6.8, 4.6， 2.0 Hz, IH) , 7.98 (d, J = 2.0 Hz, IH)， 7.92-7.88 (m, 2H) , 7.74 (ddd, J = 6.8, 4.6, 2.0 Hz, IH)， 7.66 (d, J = 8.2 Hz, IH) , 7.40 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, IH) , 2.11 (s, 3H)。 実施例 6 (9)
4 (3— （4 (メ卜キシカルボニル） プチリルァ- フエニル） 一 2 H L—オン
Figure imgf000136_0001
TLC ： R f 0.39 (メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 1 0) ;
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.83 (s, IH), 10.08 (s, IH), 8.35-8.32 (m, IH), 7.93-7.86 (m, 3H)， 7.73-7.69 (m, 2H) , 7.46 (t， J = 7.8 Hz, IH) , 7.24 (d， J = 7.8 Hz, IH)， 3.58 (s, 3H) , 2.36 (t, J = 7.4 Hz, 4H) , 1.88-1.78 (m, 2H)。 実施例 6 (1 0)
4一 （3— フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン
Figure imgf000136_0002
TLC ： R f 0.48 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 10) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.88 (s, IH) , 8.35-8.32 (m, IH) , 7.92-7.88 (m, 2H) : 7.70-7.67 (m， IH)， 7.59 (t, J = 7.8 Hz, IH)， 7.48 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 7.37 (s， IH) . 7.32-7.28 (m, 1H)， 2.29 (s, 3H) , 実施例 7
4— (3 - (4—ァ フエニル） 一2H—フタラジン- 1—オン
Figure imgf000137_0001
実施例 4 (2) で製造した化合物 （228mg) および 10%パラジウム —炭素 （23.0mg) のジメチルホルムアミド （1.50m l) 懸濁液を水素雰囲気 下、 50°Cで 3時間撹拌した。 反応混合物をろ過し、 ろ液を濃縮した。 残渣 をメタノール—塩化メチレン一へキサンで再結晶後、 減圧下乾燥し、 下記物 性値を有する本発明化合物 （1 12mg) を得た。
T L C ： R f 0.45 (メタノール： クロ口ホルム = 1 : 10) ;
NMR (DMSO-d6) ： 6 10.11 (brs, 1H)， 8.34 (m, 1H)， 7.90 (m， 3H)， 7.72 (m, 2H) , 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H)， 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 2.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.35 (t， J = 7.6 Hz, 2H) , 1.65 (m, 2H)。 実施例 7 (1)
4一 （3— (3—ァミノプロピオニルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジ ンー 1一オン
Figure imgf000138_0001
実施例 4 (2) で製造した化合物の代わりに実施例 4 (4) で製造した化 合物を用いて、 実施例 7で示される方法と同様に操作し、 以下の物性値を有 する本発明化合物を得た。
TL C ： R f 0.22 (メタノール： クロ口ホルム = 1 : 1 0) ;
NMR (DMSO-d6)： δ 10.19 (s， IH) , 8.34 (m， IH)， 7.90 (m, 3H)， 7.72 (m， 2H) , 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.24 (d， J = 7.8 Hz, IH) , 2.85 (t， J = 6.3 Hz, 2H) , 2.42 (t, J = 6.3 Hz, 2H)。 実施例 8
4一 （3— （4—カルボキシブチリルァ フエニル） 一 2 H—フタラジ ン一 1一オン
Figure imgf000138_0002
実施例 6 (9) で製造した化合物 （l O Omg) のメタノール （5.00m l ) 懸濁液に室温で、 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （0.410m l ) を滴下し、 2時 間撹拌した。 反応混合物に 2 N塩酸 (0.410m 1 ) を加え、 1時間撹拌した後、 濃縮した。 残渣を塩ィ匕メチレンに溶解し、 不溶物をろ別し、 ろ液を濃縮した。 残渣をメタノール一塩化メチレン一へキサンで再結晶後、 減圧下乾燥し、 下 記物性値を有する本発明化合物 （96.0mg) を得た。
TLC ： R f 0.30 (メタノール： クロ口ホルム =2 ： 8) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.83 (s, 1H)， 12.06 (brs, 1H)， 10.10 (s, 1H) , 8.35-8.30 (m, 1H) , 7.93-7.87 (m, 3H)， 7.73-7.70 (m， 2H)， 7.48-7.43 (m， 1H) , 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 2.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H)， 1.85-1.75 (m， 2H)。 実施例 9
4- (3 - (5—ヒドロキシバレリルァ フエニル） 一 2H—フタラジ ン一 1一オン
Figure imgf000139_0001
実施例 6 (9)で製造した化合物（1 0 Omg)のテトラヒドロフラン（5.00 m l ) 懸濁液に、 室温で水素化リチウムアルミニウム （10.4mg) を加え、 2 時間撹拌後、 さらに、 水素化リチウムアルミニウム （10.4mg) を加え、 1時 間撹拌した。 反応混合物に水素化リチウムアルミニウム （3.0mg) を加え、 1時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 ろ過した。 ろ液を濃縮した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 20—1 : 10) で精製し、 下記物性値を有する本発明化合物 （22.7mg) を 得た。
TLC ： R f 0.31 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 10) ;
NMR (DMSO- ） ： δ 12.83 (s, 1H)， 10.04 (s, 1H)， 8.35-8.32 (m, 1H), 7.93-7.86 (m, 3H) , 7.73-7.69 (m, 2H)， 7.46 (t， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 5.1 Hz, 1H)， 3.43-3.37 (m, 2H), 2.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H)， 1.64- 1.49 (m， 2H)， 1.47-1.40 (m， 2H)。 実施例 1 0
4- (3- (4一 （ t _ブトキシカルポニルァミノ） ブチルアミノメチル） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン
Figure imgf000140_0001
参考例 4で製造した化合物 （250mg) および 4— (t一ブトキシカル ポニルァミノ） プチルァミン （188mg) のテトラヒドロフラン （10m 1)懸濁液を 1時間還流した。反応混合物を 0°Cまで冷却後、 メタノール（1 0m l ) で希釈し、 酢酸 （57 ^ 1 ) および水素化シァノホウ素ナトリウム (63mg) を加え、 0°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物を室温で一晩撹拌 した。 反応混合物を水に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を水および飽 和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 50 ： 1 → 1 0 ： 1 ) で精製し、 下記物性値を有する本発明化合物 （3 14mg) を 得た。
TLC : R f 0.32 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) ;
NMR (DMSO- ）： δ 12.82 (s, IH)， 8.33 (m, IH) , 7.91-7.84 (m， 2H) , 7.68 (m, IH)， 7.55 (s, IH) , 7.49-7.42 (m， 3H) , 6.77 (t, J = 5.4 Hz, IH) , 3.81 (s, 2H) , 2.88 (m， 2H)， 2.54 (m, 2H) , 1.42-1.38 (m, 4H) , 1.33 (s, 9H)。 実施例
4- (3 - (4一アミノブチルアミ フエニル） 一 2H—フタラジ ン— 1—オン · 2塩酸塩
Figure imgf000141_0001
•2HCI 実施例 4で製造した化合物の代わりに実施例 1 0で製造した化合物を用い て、 実施例 5で示される方法と同様に操作し、 下記物性値を有する本発明化 合物を得た。
TLC :R f 0.26 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =65 ： 25 : 4) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.91 (s, IH) , 9.40 (br-s, 2Η)， 8.35 (m， IH) , 8.10-7.86 (m, 5H) , 7.80-7.72 (m， 3H) , 7.64-7.58 (m, 2H) , 4.21 (s， 2H) , 2.94 (t， J = 7.4 Hz, 2H) , 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 1.78-1.55 (m, 4H)。 実施例 12 4- (3— (3—ェチルー 2—チォウレイド） フエニル） 一 2H—フタラ ンー 1—オン
CH
Figure imgf000142_0001
4一 （3—ァミノフエニル） _ 2H—フタラジン一 1 _オン （1 19mg) のテトラヒドロフラン （4ml) 溶液にイソチォシアン酸ェチル （44/ 1) を加えて、 4時間還流した。 反応混合物を室温まで冷却し、 析出した沈殿物 をテトラヒドロフランおよびエーテルで洗浄し、 下記物性値を有する本発明 化合物 （61.0mg) を得た。
T L C： R f 0.57 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.84 (s， IH), 9.60 (br-s, 1H)， 8.33 (m， IH) , 7.94-7.84 (m, 4H) , 7.70 (s, IH) , 7.54-7.44 (m， 2H) , 7.30 (m, IH) , 3.48 (m， 2H) , 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 12 (1)
4_ (3— （3—ェチルウレイド） フエニル） 2H—フタラジン一 1—ォ ン
Figure imgf000143_0001
'酸ェチルの代わりにィソシァン酸ェチルを用いて、 実施例
2で示される方法と同様に操作し、 下記物性値を有する本発明化合物を得 た
TL C ： R f 0.42 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 1 0) ;
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.80 (s, IH) , 8.60 (s, IH) , 8.34-8.31 (m, IH) , 7.92- 7.85 (m, 2H) , 7.74-7.71 (m, IH), 7.68 (s, 1H)， 7.47 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.37 (m, IH) , 7.08 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 6.14 (t, J = 5.6 Hz, IH) , 3.14-3.05 (m， 2H) , 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 13
4— (3— (エトキシカルポニルァミノ） フエニル） —2H—フタラジン— 1—オン
Figure imgf000143_0002
4一 （3—ァミノフエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン （1 19mg) のピリジン （2m l) 溶液に、 氷冷下、 クロ口炭酸ェチル （48 1) を加 えて、 2時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 1N塩酸、 水お よび飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残 渣をエーテルで洗浄し、 下記物性値を有する本発明化合物（89.4mg) を得た。 T L C： R f 0.49 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12.83 (s， 1H)， 9.80 (s, 1H)， 8.33 (m， IH) , 7.94-7.84 (m, 2H)， 7.74-7.68 (m， 2H) , 7.60 (d， J = 8.0 Hz, IH) , 7.44 (t, J = 8.0 Hz, IH)， 7.19 (d, J = 8.0 Hz, IH) , 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.24 (t， J = 7.0 Hz, 3H)。 実施例 14
4— (3— (5 - (t一ブトキシカルボニルァミノ） ペンチルァ フエ ニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン
Figure imgf000144_0001
4- (3—ァミノフエ二ル） 一 2H—フタラジン一 1—オン （200mg) および 1一 t一ブトキシカルポ二ルー 2—ヒドロキシピペリジン （170m g、 J. Org. Chem., , 4180 (1996)参照） のジメチルホルムアミド （4m l) 溶液に酢酸 （98 ^ 1) および水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム （3 58mg) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 さらにシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) で精製し、 下記物性 値を有する本発明化合物 （106mg) を得た。
TLC ： R f 0.50 (塩化メチレン：酢酸ェチル = 1 ： 2) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12.73 (s， IH)， 8.31 (m, IH) , 7.91-7.83 (m, 2H) , 7.74 (m， IH) , 7.21 (t, J = 7.7 Hz, IH) , 6.78-6.54 (m, 4H)， 5.77 (t, J = 5.3 Hz, IH)， 3.00 (m, 2H) , 2.90 (m, 2H) , 1.54 (m, 2H) , 1.50-1.18 (m， 13H)。 実施例 1 5
4— (3— (5—ァミノペンチルァ フエニル） 一2H—フタラジン 1一オン · 2塩酸塩
Figure imgf000145_0001
2HCI 実施例 4で製造した化合物の代わりに実施例 14で製造した化合物を用い て、 実施例 5で示される方法と同様に操作し、 下記物性値を有する本発明化 合物を得た。
T L C： R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =65 ： 25 : 4) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12.83 (s, IH) , 8.33 (m, IH)， 8.04-7.76 (m， 6H) , 7.72 (m, IH), 7.42 (m， IH), 7.22-7.02 (m, 2H)， 3.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 4H)， 1.46-1.34 (m, 2H)。 実施例 1 6
4一 （3— （プロピルチオカルボニルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジ ン一 1一オン
Figure imgf000146_0001
実施例 6 (3) で製造した化合物 （70.0m g) および口一ソン試薬 （96.4m g) のジォキサン （3.00m l) 溶液を 3時間還流した。 反応混合物を冷却後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール： クロ 口ホルム = 1 ： 20) で精製し、 下記物性値を有する本発明化合物 （6.1mg) を得た。
TLC ： R f 0.24 (メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 20) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12.87 (s, IH)， 11.66 (s， IH)， 8.36-8.32 (m, IH) , 8.08 (s， IH) , 7.91-7.84 (m， 4H) , 7.57 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.45 (d, J = 7.8 Hz, IH)， 2.73 (t, J = 7.4 Hz, 2H)， 1.82-1.75 (m, 2H)， 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 実施例 1 7
4一 （3— (5 - (ァセチルァミノ） ノ） フエニル） 一 2H フタラジン一 1—オン
5― t—ブトキシカルポニルァミノペンタン酸の代わりに 5—ァセチルァ ミノペンタン酸を用いて、 実施例 4で示される方法と同様に操作し、 下記物 性値を有する本発明化合物を得た。
T L C ： R f 0.18 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 9 ) ；
NM R (DMSO-d6) ： δ 12.83 (s, IH) , 10.05 (s, 1H)， 8.35-8.32 (m, 1H)， 7.93-7.86 (m, 3H) , 7.82-7.78 (m， IH) , 7.74-7.69 (m， 2H)， 7.46 (t, J = 8.1 Hz, IH) , 7.24 (d, J = 7.2 Hz, IH) , 3.06-3.00 (m， 2H) , 2.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.77 (s, 3H) , 1.63-1.53 (m， 2H) , 1.46-1.36 (m, 2H)。 実施例 1 8
4一 （3— ( 3 - ( 3— t —ブトキシカルポニルァミノプロピル） 2—チ ォゥレイド） フエニル） _ 2 H—フタラジン一 1 _オン
Figure imgf000147_0001
イソチォシアン酸ェチルの代わりに、 イソチォシアン酸— 3— tーブトキ シカルポニルァミノプロピルを用いて、 実施例 12で示される方法と同様に 操作し、 下記物性値を有する本発明化合物を得た。
T L C ： R f 0.46 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (DMSO- ） ： δ 12.84 (s, lH), 9.68 (br-s, lH), 8.33 (m, 1H) , 7.90-7.60
(m, 4H), 7.69 (s, 1H)， 7.53-7.45 (m, 2H)， 7.32 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 3.46 (m，
2H) , 2.95 (m, 2H)， 1.63 (m, 2H) , 1.35 (s, 9H)。 実施例 1 9
4- (3 - (3— (3—ァミノプロピル） 一 2—チォウレイド） フエニル） — 2 H—フタラジン一 1—オン '塩酸塩
Figure imgf000148_0001
HCI 実施例 4で製造した化合物の代わりに実施例 18で製造した化合物を用い て、 実施例 5で示される方法と同様に操作し、 下記物性値を有する本発明化 合物を得た。
TLC:R f 0.48 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =65 ： 25 : 4) ；
NMR (DMSO- ） ： δ 12.85 (s, 1H)， 10.18 (br-s, 1H)， 8.34 (m, 2H) , 8.16-7.80 (m, 6H) , 7.76 (s， 1H)， 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 7.48 (t， J = 7.8 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 3.55 (m, 2H)， 2.84 (m， 2H)， 1.84 (m， 2H)。 実施例 20
4一 （3— （5—ブロモバレリルァミノ） フエニル） 一 2H
1—オン
Figure imgf000149_0001
ピリジン （40.0ml) に溶解した 4一 （3—ァミノフエ二ル） 一 2H—フタ ラジン一 1一オン（7.00g)に、 塩化メチレン （3.00ml) に溶解した 5—プロ モ吉草酸塩化物 （6.00ml) を氷冷下で加え、 室温で 20分撹拌した。 反応混 合物を濃縮後、 残渣を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃 縮した。 残渣を混合溶媒 （エタノール：塩化メチレン =7 ： 3) で加熱洗浄 し、 下記の物性値を有する本発明化合物 （8.21g) を得た。
TLC ： R f 0.38 (塩化メチレン：メタノール =20 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.84 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.35-8.32 (m, 1H)， 7.91-7.69 (m, 5H) , 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 3.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H) ,2.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H)， 1.87-1.68 (m, 4H)。 実施例 20 (1)
4一 （3— （ 5—ブロモバレリルァミノ） 一4一クロ口フエニル） 2H- - 1一オン
Figure imgf000150_0001
4一 （3—ァミノフエニル） 一2H—フタラジン一 1—オンの代わりに 4 ― (3—ァミノ一 4—クロ口フエニル） 一 2 H—フタラジン一 1一オンを用 いて、 実施例 20で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する 本発明化合物を得た。
TLC ： R f 0.52 (塩化メチレン：メタノール =9 ： 1)
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.90 (s， 1H)， 9.65 (s， 1H)， 8.36-8.32 (m， 1H) , 7.93- 7.89 (m， 3H)， 7.76-7.64 (m， 2H)， 7.43-7.38 (m， 1H)， 3.56 (t， J = 6.8 Hz, 2H)， 2.50- 2.44 (m, 2H) , 1.90-1.60 (m, 4H)。 実施例 2 1
4 - (3— （5— ミノ） 一 4一クロ口フエ ニル） 一 2H- オン ·塩酸塩
Figure imgf000150_0002
実施例 20 (1) で製造した化合物 （200mg) とシクロへキシルアミ ン （3.00m l) の混合物を 80°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 残 渣を酢酸ェチルに溶解し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順 次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣のメタノ一 ル （2.00ml) 溶液に氷冷下で 4 N塩化水素—ジォキサン溶液 （l.oom l) を 加え、 室温で 1 5分間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 得られた残渣をメ夕 ノール一へキサンで再結晶して以下の物性値を有する本発明化合物 （72.5m g) を得た。
TLC ： R f 0.70 (塩化メチレン： メタノール：酢酸- 8 : 1 : 1) ;
NMR (DMSO-d6)： δ 12.90 (s， 1H)， 9.72 (s, 1H) , 8.53 (brs, 2H)， 8.35-8.32 (m， 1H) , 7.94-7.89 (m, 3H) , 7.75-7.71 (m, 1H)， 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.42 (dd, J = 8.1， 1.8 Hz, 1H) , 2.90 (brs, 3H) , 2.01-1.98 (m, 2H), 1.74-1.57 (m, 8H)， 1.28-1.22 (m, 6H)。 実施例 21 (1) 〜実施例 21 (97)
実施例 20または実施例 20 (1) で製造した化合物または相当するハロ ゲン化物と、 シクロへキシルァミンに相当するァミン誘導体を用いて、 実施 例 2 1で示される方法と同様に操作して、 以下の本発明化合物を得た。 実施例 21 (1)
4一 （3— （5—シクロペンチルアミノバレリルァミノ） フエニル） 一 2H
- 1一オン ·塩酸塩
Figure imgf000152_0001
TLC : R f 0.43 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸 = 8 : 2 : 1) ;
NMR (DMSO- ） ： δ 12.85 (s， IH) , 10.27 (s, IH)， 8.72 (brs, 2H)， 8.37-8.30 (m, IH) , 7.95-7.85 (m, 3H)， 7.76-7.68 (m, 2H) , 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H)， 3.60-3.33 (m, IH), 2.93-2.80 (m， 2H)， 2.43-2.34 (m, 2H), 2.02- 1.28 (m, 12H)。
実施例 2 1 (2)
4— (3— (5—シクロへキシルァ ミノ） フエニル） 一 2H 一フタラジン一 1 _オン ·塩酸塩
Figure imgf000152_0002
TLC ： R f 0.48 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸 =8 : 2 : 1) ;
NMR (DMSO-d5) ： δ 12.85 (s， 1H)， 10.25 (s, 1H)， 8.59 (brs, 2H) , 8.36-8.31 (m， IH) , 7.96-7.85 (m, 3H) , 7.75-7.68 (m， 2H)， 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.24 (d, J = 7.5 Hz, IH)， 3.60-3.17 (m, IH)， 2.98-2.83 (m， 2H)， 2.44-2.32 (m， 2H) , 2.05- 1.95 (m, 2H)， 1.77-1.47 (m, 6H) , 1.35-0.99 (m, 6H)。 実施例 21 (3)
4一 （3— (6—ジメチルアミ フエニル） 一 SH- - 1一オン ·塩酸塩
Figure imgf000153_0001
TLC ： R f 0.35 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =8 ： 2 ： 0.5) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s, IH), 10.18 (s, IH), 9.97 (brs, IH) , 8.36-8.32 (m， IH) , 7.91-7.89 (m， 3H)， 7.74-7.70 (m， 2H) , 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH)， 7.24 (d, J = 7.8 Hz, IH)， 3.05-2.95 (m, 2H) , 2.71 (d, J = 4.8 Hz, 6H) , 2.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H)， 1.72-1.52 (m, 4H) , 1.39-1.22 (m， 2H)。 実施例 21 (4)
4— (3— (5 - (チアゾリジン— 3 _ィル） バレリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン
Figure imgf000154_0001
T L C ： R f 0.50 (クロ口ホルム： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.83 (s， 1H)， 10.05 (s, 1H)， 8.35-8.30 (m, 1H)， 7.94-7.86 (m, 3H)， 7.75-7.69 (m, 2H) , 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.23 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 3.99 (s, 2H)， 2.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.75 (t, J = 6.3 Hz, 2H)， 2.36-2.26 (m， 4H) , 1.68-1.58 (m, 2H) , 1.51-1.41 (m, 2H)。 実施例 2 1 (5)
4一 (3 - (5— （フラン一 2―. フエ 二ル） — 2H—フタラジン— 1—オン ·塩酸塩
Figure imgf000154_0002
T L C： R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =9 ： 1 ： 0.1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.84 (s, 1H)， 10.30 (s, 1H)， 9.37-9.20 (br， 2H). 8.35-8.30 (m, IH) , 7.94-7.83 (m, 3H)， 7.74-7.68 (m, 3H) , 7.45 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.23 (d, J = 7.8 Hz, IH)， 6.62-6.61 (m, IH) , 6.50-6.48 (m, IH) , 4.17 (t, J = 5.0 Hz, 2H)， 2.95-2.79 (br, 2H) , 2.42-2.30 (br, 2H) , 1.74-1.51 (br, 4H)。 実施例 2 1 (6)
4— (3— (5— (N—メチル—N—プロピルァミノ） フ ェニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン '塩酸塩
Figure imgf000155_0001
TLC ： R f 0.32 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸二 8 ： 2 ： 0.5) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 12.84 (s， IH) , 10.26 (s, IH)， 9.98 (brs, IH)， 8.35-8.32 (m, IH) , 7.89 (m， 3H) , 7.72 (m， 2H) , 7.46 (t， J = 7.2 Hz, IH)， 7.24 (d, J = 7.2 Hz, IH) , 2.98 (m， 4H)， 2.68 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 1.65 (m, 6H)， 0.87 (t， J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 2 1 (7)
4一 （3— (5 - (2—ジメチルアミノエチルァミノ） バレリルァミノ） フ ェニル） 一 2H—フタラジン— 1一オン · 2塩酸塩
Figure imgf000156_0001
TLC ： R f 0.10 (酢酸） ；
NMR (DMSO-d5) ： δ 12.85 (s, IH), 10.72 (brs, IH) , 10.24 (s, 1H)， 9.19 (brs, 2H)， 8.35-8.32 (m， IH) , 7.92-7.88 (m, 3H) , 7.74-7.70 (m, 2H) , 7.46 (t， J = 7.8 Hz, IH)， 7.24 (d， J = 7.8 Hz, IH)， 3.42 (m， 4H) , 2.98 (brs, 2H)， 2.82 (s, 6H)， 2.39 (m, 2H)， 1.67 (brs, 4H)。 実施例 2 1 (8)
4- (3 - (5—ジェチルアミ フエニル） 一 2 H—フタ ラジン— 1一オン ·塩酸塩
Figure imgf000156_0002
TL C： R f 0.17 (クロ口ホルム：メタノール： 28 %アンモニア水 = 9 ： 1 ： 0.1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.84 (s, IH), 10.30 (s, IH), 10.15-9.99 (br, IH). 8.35-8.30 (m, IH)， 7.89-7.83 (m, 3H) , 7.75-7.68 (m， 2H) , 7.45 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.23 (d, J = 7.8 Hz, IH)， 3.08-2.99 (m, 6H) , 2.44-2.32 (br, 2H)， 1.77-1.48 (br, 4H)： 1.18 (t， J=7.2 Hz, 6H)。 実施例 2 1 (9)
4— (3— （5— （ァゼチジン— 1—ィル） フエニル） ― 2H—フタラジン— 1一オン ·塩酸塩
Figure imgf000157_0001
TLC ： R f 0.37 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =8 : 2 : 1) ;
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.84 (s, IH), 10.21 (s, 2H), 8.36-8.31 (m， IH), 7.94-7.86 (m, 3H)， 7.74-7.69 (m, 2H)， 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH)， 7.24 (d, J = 7.5 Hz, IH) , 4.10-3.86 (m， 4H) , 3.15-3.07 (m, 2H)， 2.50-2.16 (m, 4H) , 1.68-1.44 (m, 4H) c 実施例 2 1 (10)
4- (3 - (5- フエニル） 一 2H—フタ ラジン— 1—オン ·塩酸塩
Figure imgf000158_0001
T L C： R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノール： 28 %アンモニア水二 9 ： 1 ： 0.1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.84 (s, 1H)， 10.28 (s, 1H)， 9.33-9.11 (br, 2H)， 8.35-8.30 (m, IH)， 7.93-7.83 (m, 3H)， 7.74-7.68 (m， 2H) , 7.55-7.35 (m, 6H) , 7.23 (d， J = 7.6 Hz, IH) , 4.09 (t， J = 5.8 Hz, 2H)， 2.98-2.79 (br, 2H) , 2.36 (t， J = 7.0 Hz, 2H), 1.79-1.52 (br， 4H)。 実施例 2 1 (1 1)
4一 （3— (5— (N— （フラン— 2—ィル） メチルー N—メチルァミノ） ノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン ·塩酸塩
Figure imgf000158_0002
TL C ： R f 0.49 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸 = 8 : 2 : 1) ;
NMR (DMSO-d6)： 6 12.85 (s， 1H) , 10.40 (s, IH)， 10.24 (s， IH)， 8.35-8.31 (m, IH) , 7.93-7.86 (m, 3H) , 7.80 (d， J = 1.5 Hz, IH) , 7.74-7.70 (m, 2H)， 7.46 (t， J = 8.1 Hz, IH)， 7.24 (d, J = 7.8 Hz, IH)， 6.73 (d, J = 3.3 Hz, IH)， 6.55-6.53 (m, IH) , 4.44-4.30 (m, 2H) , 3.14-2.90 (m, 2H) , 2.65 (d， J = 4.5 Hz, 3H) , 2.39 (t, J = 7.5 Hz, 2H)， 1.80-1.54 (m, 4H)。 実施例 2 1 (12)
4— (3— (5 - (N_ t—ブチル— N—メチルァミノ） ノ） フエニル） — 2H—フタラジン— 1一オン ·塩酸塩
Figure imgf000159_0001
TLC ： R f 0.20 (クロ口ホルム：メタノール： 28 %アンモニア水 = 9 ： 1 ： 0.1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.84 (s, 1H)， 10.30 (s, 1H)， 9.88-9.69 (br, 1H)， 8.35-8.30 (m, IH)， 7.94-7.83 (m, 3H) , 7.76-7.68 (m, 2H)， 7.45 (t， J = 7.8 Hz, IH)， 7.23 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 3.29-3.18 (m, IH) , 2.81-2.60 (m, 4H) , 2.40 (t， J = 6.8 Hz, 2H)， 1.87-1.52 (br, 4H)， 1.31 (s, 9H)。 実施例 2 1 (1 3)
4— (3— (5— (N—メチルー N— 2 _プロピニルアミ
ノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン '塩酸塩
Figure imgf000160_0001
T L C : R f 0.34 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =8 ： 2 ： 0.5) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 12.84 (s, IH) , 10.56 (brs, IH), 10.21 (s, IH), 8.33 (m, IH)， 7.86 (m, 3H)， 7.72 (m， 2H) , 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH)， 7.24 (d, J = 7.8 Hz, IH)： 4.09 (s， 2H), 3.84 (s, 1H)， 3.10 (m, 2H)， 2.77 (s, 3H)， 2.39 (m, 2H)， 1.65 (m, 4H)。 実施例 2 1 (14)
4一 （3 - (5 - (N -N—メチルァ ミノ） フエニル） — 2H— - 1一オン ·塩酸塩
Figure imgf000160_0002
TLC ： R f 0.22 (クロロホルム：メタノール：酢酸 = 8 : 2 : 0.5) ； NMR (DMSO-d6) ： 6 12.85 (s, 1H) , 10.24 (s, IH) , 9.25 (brs, IH) , 8.35-8.32 (m， IH)， 7.91-7.88 (m， 3H)， 7.74-7.70 (m, 2H)， 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.24 (d, J -LV£ ' (UZ Ι9·ε-69·ε ' ΆΖ '∞) £6·ε-86·ε ' (HI 'ZH 8·ん = r 'Ρ) 9てし ' (HX 'ZH 8·ん OZ = Γ Ί) YL ' (UZ 89·ん -Z //ん ' (H£ 'ui) 88·ん-乙 6·ん ' (HX Z£'8-S£'8 ' (HI 'sjq) 89·6 '(HX 's) ΌΙ '(HI 's) Q ： (冚 d^'z; = OSViQ iP-OSYi ) ¾[
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° (Η9 '^) Χ6Ό-56Ό ' (U '^) Ζ9Ί-0ん ·Ι ' (HX 'ω) 86Ί— 0 (HZ 'ΖΗ 9·9 = Γ Ί) 017 ' (Η£ 8 = f 'Ρ) IfZ ' (Ht '冚） 18 - 80·£ ' (HI 8·ん =
6ie00/00df/13J 9ZLPV/(iO ΟΛ 3.34 (m, 2H)， 3.16-3.04 (m， 4H)， 2.48-2.43 (m, 2H)， 2.32 (s， 3H)， 2.00-1.94 (m， 2H)。 実施例 2 1 (1 6)
4一 （3— (5 - (N—ェチルー N—メチルァミノ） ノ） フ工 ニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン '塩酸塩
Figure imgf000162_0001
TLC ： R f 0.23 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸 =8 : 2 : 1) ;
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s, IH), 10.25 (s, IH), 9.93 (brs, IH) , 8.35-8.32 (m, IH) , 7.93-7.86 (m, 3H)， 7.75-7.69 (m， 2H) , 7.46 (t， J = 7.8 Hz, IH) , 7.24 (d, J = 7.5 Hz, IH) , 3.18-2.92 (m， 4H)， 2.67 (d， J = 5.1 Hz, 3H) , 2.40 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 1.76-1.56 (m, 4H)， 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 実施例 2 1 (1 7)
4— (3— (5— (2, 2， 2—トリフルォロェチルァミノ） ノ 'レリルァ. ノ） フエニル） _ 2H—フタラジン一 1—オン '塩酸塩
Figure imgf000163_0001
TLC ： R f 0.35 (クロ口ホルム： メタノール = 9 : 1) ;
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s, 1Η)， 10.24 (s, 1Η)， 9.71 (brs, 2Η) , 8.35-8.32 (m, IH) , 7.94-7.85 (m, 3H)， 7.75-7.69 (m, 2H) , 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH)， 7.24 (d， J = 7.8 Hz, IH) , 4.05 (q, J = 9.6 Hz, 2H)， 3.01 (t， J = 7.8 Hz, 2H)， 2.38 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.78-1.58 (m，4H)。 実施例 2 1 (18)
4- (3 - (5—シクロプロピルァ. フエニル） — 2H —フタラジン一 1—オン '塩酸塩
Figure imgf000163_0002
TLC ： R f 0.56 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸 =9 ： 1 ： 0.5) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 12.84 (s, 1H)， 10.26 (s, 1H)， 9.07-8.94 (br， 2H)， 8.35-8.30 (m, IH)， 7.95-7.85 (m, 3H)， 7.75-7.69 (m, 2H) , 7.45 (t, J = 8.0 Hz, IH) , 7.23 (d， J = 8.0 Hz, IH) , 3.02-2.90 (m, 2H)， 2.70-2.58 (m， IH)， 2.44-2.32 (m, 2H) . 1.72-1.58 (m, 4H)， 0.88-0.82 (m, 2H) , 0.73-0.66 (m, 2H) , 実施例 2 1 (19)
4- (3 - (5 - ミノ） フエ二 ル） — 2H—フタラジン一 1—オン ·塩酸塩
Figure imgf000164_0001
TLC ： R f 0.31 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 9 : 1 : 0.2) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 12.84 (s, 1H)， 10.26 (s, 1H)， 8.60-8.47 (br, 2H)， 8.36-8.30 (m， IH)， 7.94-7.85 (m， 3H) , 7.75-7.68 (m， 2H) , 7.46 (t, J = 7.5 Hz, IH) , 7.24 (d, J = 7.5 Hz, IH) , 2.93-2.82 (m， 2H) , 2.75-2.66 (m, 2H)， 2.43-2.33 (m, 2H)： 1.78-1.50 (m, 10H)， 1.25-1.00 (m, 3H)， 0.98-0.83 (m， 2H)。 実施例 2 1 (20)
4一 （3— （5— （N， N—ビス （2—メトキシェチル） ァ
ァミノ） フエニル） — 2H—フタラジン— 1一オン ·塩酸塩
Figure imgf000165_0001
TLC ： R f 0.24 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸二 8 ： 2 ： 0.5) ； NMR (DMSO- ） ： δ 12.86 (s， 1H)， 10.28 (s, 1H)， 9.84 (brs, IH) , 8.36-8.32 (m, IH)， 7.90 (m, 3H) , 7.71 (m， 2H)， 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH)， 7.24 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 3.67 (t， J = 5.0 Hz, 4H)， 3.46 (m， 4H) , 3.27 (s, 6H) , 3.13 (m, 2H) , 2.39 (m, 2H), 1.65 (m, 4H)。
実施例 2 1 (2 1)
4一 (3 - (5 - (チォフェン一 2—
フエ二ル） — 2H—フタラジン— 1—オン ·塩酸塩
Figure imgf000165_0002
TLC ： R f 0.53 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸 =8 ： 2 ： 0.5) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s, IH)， 10.21 (s, IH) , 9.04 (brs, 2H)， 8.36-8.32 (m, IH)， 7.92-7.88 (m, 3H)， 7.74-7.70 (m, 2H)， 7.62 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, IH)， 7.47 (t， J = 7.8 Hz, IH) , 7.30-7.23 (m, 2H) , 7.08 (dd, J = 5.2, 3.4 Hz, IH) , 4.35 (m, 2H)， 2.91 (m, 2H) , 2.37 (m, 2H) , 1.65 (m, 4H)。 実施例 2 1 (22)
4— (3— (5 - (N—メチル _N—イソプロピルァミノ） ミノ） フエニル） — 2H—フタラジン— 1—オン ·塩酸塩
Figure imgf000166_0001
TLC ： R f 0.23 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸 =8 ： 2 ： 0.5) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s， 1H)， 10.18 (s, IH) , 9.34 (brs, IH)， 8.35-8.32 (m， IH) , 7.92-7.86 (m, 3H) , 7.71 (m, 2H) , 7.47 (t, J = 7.8 Hz, IH)， 7.25 (d, J = 7.8 Hz, IH)， 3.50 (m, IH) , 3.08-2.95 (m， 2H)， 2.62 (d, J = 4.8 Hz, 3H)， 2.40 (t, J = 6.9 Hz, 2H)， 1.65 (m, 4H) , 1.22 (d， J = 6.6 Hz, 3H)， 1.18 (d， J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 2 1 (23)
4一 (3 - (5 - 一 2—ィルメチルァ
ァミノ） フエニル） 一 2H— — 1一オン .塩酸塩
Figure imgf000167_0001
TLC : R f 0.50 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸 =8 ： 2 ： 0.3) ； NMR (DMSO- ） ： δ 12.85 (s, 1H)， 10.28 (s， 1H)， 8.94-8.80 (br, 1H)， 8.72-8.58 (br, IH) , 8.35-8.31 (m， IH) , 7.95-7.86 (m, 3H)， 7.76-7.69 (m, 2H)， 7.46 (t, J = 8.0 Hz, IH)， 7.24 (d, J = 8.0 Hz, IH) , 4.17-4.07 (m, IH) , 3.80-3.75 (m, IH) , 3.72-3.64 (m， IH)， 3.08-2.80 (m, 4H) , 2.40-2.35 (m， 2H) , 2.05-1.48 (m, 8H)。 実施例 2 1 (24)
4一 （3— (5 - t—ブチルァ ノ） フエニル） 一 2H—フ タラジン一 1—オン ·塩酸塩
Figure imgf000167_0002
TLC ： R f 0.55 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =8 ： 2 ： 0.3) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s, 1H)， 10.29 (s, 1H)， 8.70-8.60 (br, 2H), 8.36-8.31 (m, IH)， 7.94-7.86 (m, 3H) , 7.76-7.70 (m, 2H)， 7.46 (t, J = 8.0 Hz, IH) , 7.24 (d, J = 8.0 Hz, IH) , 2.90-2.78 (m, 2H) , 2.45-2.38 (m, 2H) , 1.75-1.60 (m, 4H) , 1.26 (s, 9H)。 実施例 2 1 (25)
4- (3 - (5—ネオペンチルァ ノ） フエニル） 一 2 H—
- 1—オン ·塩酸塩
Figure imgf000168_0001
TLC ： R f 0.49 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 8 ： 2 ： 0.5) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s, IH) , 10.26 (s, IH) , 8.35-8.32 (m, IH) , 8.26 (brs, 2Η) , 7.91-7.88 (m, 3Η) , 7.75-7.70 (m, 2Η) , 7.47 (t, J = 7.8 Hz, IH)， 7.24 (d, J = 7.8 Hz, IH), 2.90 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.39 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.72-1.62 Km, 4H) , 0.96 (s, 9H)。 実施例 21— ( 26 )
4一 （3— (5 (2 _プロピニルァミノ） バレリルァミノ） フエニル） 2H - - 1一オン ·塩酸塩
Figure imgf000169_0001
TLC： R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノール： 28 %アンモニア水 = 9 ： 1 ： 0.1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.84 (s， 1H)， 10.27 (s， 1H)， 9.46-9.24 (br, 2H)， 8.35-8.30 (m， IH) , 7.94-7.83 (m, 3H)， 7.75-7.68 (m, 2H) , 7.45 (t, J = 7.8 Hz, IH)， 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 3.92-3.79 (br, 2H), 3.68 (t, J = 2.4 Hz, 1H)， 3.04-2.96 (br, 2H) , 2.43-2.31 (br, 2H) , 1.79-1.50 (br, 4H)。 実施例 2 1 (27)
4一 （3— (5— sec—ブチルァ ノ） フエニル） 2H—フ タラジン一 1—オン ·塩酸塩
Figure imgf000169_0002
TLC ： R f 0.48 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =4 ： 1 ： 0.1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.84 (s, IH), 10.28 (s， 1H)， 8.77-8.43 (br, 2H). 8.35-8.30 (m, IH) , 7.94-7.84 (m, 3H)， 7.75-7.68 (m， 2H)， 7.45 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.23 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 3.11-2.78 (br, 3H)， 2.43-2.32 (br, 2H) , 1.82-1.32 (m, 6H) 1.17 (d， J = 6.6 Hz, 3H) , 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 実施例 2 1 (28)
4一 (3 - (5—ェチルアミノバレリルァミノ） _4一クロ口フエニル） 2H—フタラジン— 1—オン ·塩酸塩
Figure imgf000170_0001
T L C ： R f 0.54 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =8 ： 2 ： 1) ； NMR (DMSO-d6)： 6 12.90 (s, 1H) , 9.72 (s, IH) , 8.54 (brs, 2Η) , 8.35-8.32 (m, IH) , 7.94-7.89 (m, 3Η)， 7.76-7.72 (m， IH) , 7.66 (d， J = 8.1 Hz, IH)， 7.41 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, IH) , 2.94-2.82 (m, 4H) , 2.52-2.42 (m， 2H) , 1.66-1.58 (m, 4H) , 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3H) 実施例 2 1— (29)
4一 (3 (5—ブチルアミノバレリルァミノ） 4—クロ口フエニル） 2H- - 1一オン ·塩酸塩
Figure imgf000171_0001
T L C : R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 8 : 1 : 1 ) ； N M R (DMSO-d6)： δ 12.90 (s, IH) , 9.73 (s， IH) , 8.60 (brs, 2H)， 8.35-8.32 (m， IH) , 7.94-7.88 (m， 3H) , 7.75-7.72 (m, IH)， 7.66 (d, J = 8.1 Hz, IH)， 7.41 (dd， J = 8.4, 2.1 Hz, IH) , 2.94-2.78 (m， 4H) , 2.51-2.42 (m, 2 H)， 1.68-1.50 (m, 6H) , 1.36- 1.24 (m, 2H) , 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 2 1— ( 3 0 )
4一 ( 3 ( 5 口ピルメチルアミノバレリルァミノ） フエニル） 一 2 H— —オン ·塩酸塩
Figure imgf000171_0002
T L C ： R f 0.77 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 8 ： 2 ： 0.5) ； NM R (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s, IH) , 10.25 (s, IH) , 8.67 (brs, 2Η) , 8.35-8.32 (m, 1Η) , 7.92-7.88 (m, 3Η)， 7.74-7.70 (m， 2Η) , 7.46 (t， J = 7.8 Hz, IH)， 7.24 (d, J = 7.8 Hz, IH)， 2.89 (m, 2H)， 2.76 (m, 2H) , 2.38 (m, 2H) , 1.65 (brs, 4H) , 1.02 (m， IH) , 0.54 (m， 2H) , 0.33 (m, 2H)。 実施例 2 1 (3 1)
4一 （3— (5—シクロペンチルメチルアミノバレリルァミノ） フエニル） — 2H—フタラジン— 1—オン ·塩酸塩
Figure imgf000172_0001
TLC ： R f 0.59 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =8 ： 2 ： 0.2) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s, 1H)， 10.24 (s, IH), 8.55-8.43 (br, 2H), 8.36-8.31 (m, IH)， 7.94-7.86 (m, 3H)， 7.75-7.69 (m, 2H) , 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.24 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 2.94-2.77 (m， 4H) , 2.43-2.35 (m, 2H)， 2.20-2.06 (m, IH) , 1.80-1.40 (m, 10H)， 1.26-1.13 (m, 2H)。 実施例 2 1 (32)
4— (3— （5—シクロブチルアミノバレリルァミノ） フエニル） 一 2H— フタラジン— 1—オン ·塩酸塩
Figure imgf000173_0001
TLC ： R f 0.59 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸 = 8 : 2 : 0.2) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s, IH), 10.25 (s， 1H)， 9.01-8.86 (br, 2H)， 8.36-8.30 (m, IH) , 7.95-7.85 (m, 3H) , 7.76-7.68 (m， 2H)， 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH)， 7.24 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 3.70-3.50 (m, IH) , 2.82-2.68 (m, 2H)， 2.42-2.32 (m, 2H) : 2.20-2.06 (m, 4H) , 1.82-1.55 (m， 6H)。 実施例 2 1 (33)
4一 （3— （5— （2—フルォロェチルァミノ） バレリルァミノ） フエニル） 一 2 H—フタラジン一 1一オン '塩酸塩
Figure imgf000173_0002
TLC ： R f 0.35 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸 =8 ： 2 ： 1) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s, IH)， 10.24 (s, IH) , 8.99 (brs, 2H) , 8.35-8.32 (m, IH)， 7.94-7.85 (m, 3H) , 7.74-7.70 (m, 2H) , 7.46 (t, J = 8.1 Hz, IH) , 7.24 (d, J = 9.3 Hz, IH), 4.72 (dt, J = 46.8, 4.8 Hz, 2H)， 3.26-3.18 (m, 2H), 3.02-2.90 (m, 2H)， 2.41-2.36 (m， 2H) , 1.78-1.58 (m, 4H)。 実施例 21 (34)
4— (3— (5—モルホリノバレリルァミノ） 一4—クロ口フエニル） 一 2 H—フタラジン一 1—オン ·塩酸塩
Figure imgf000174_0001
TLC ： R f 0.23 (クロ口ホルム： メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.90 (s, IH), 10.41 (brs, 1H)， 9.72 (s， 1H)， 8.38-8.31 (m, IH) , 7.96-7.86 (m, 3H) , 7.76-7.71 (m, IH) , 7.66 (d, J = 8.4 Hz, IH) , 7.41 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H)， 3.98-3.90 (m， 2H), 3.76-3.68 (m， 2H), 3.42-3.30 (m, 2H)， 3.14-2.94 (m, 4H)， 2.50-2.41 (m， 2H)， 1.80-1.56 (m, 4H)。 実施例 21 (35)
4一 （3— (5—ジメチルァミノバレリルアミ 一 4—メトキシフエ二ル） 一 2 H—フタラジン— 1—オン '塩酸塩
Figure imgf000175_0001
TLC : R f 0.28 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =8 ： 2 ： 0.5) ； NMR (DMSO- ） ： δ 12.78 (s, IH), 10.20-10.03 (br, 1H)， 9.30 (s， 1H)， 8.35-8.30 (m, IH)， 8.21 (d， J = 2.0 Hz, IH) , 7.94-7.83 (m， 2H) , 7.80-7.73 (m, IH)， 7.30 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, IH)， 7.20 (d， J = 8.5 Hz, IH) , 3.92 (s， 3H) , 3.07-2.97 (m, 2H)， 2.70 (d, J = 4.8 Hz, 6H)， 2.49-2.40 (m, 2H)， 1.74-1.50 (m, 4H)。 実施例 2 1 (36)
4 - (3— （5— (2—メチル—2—プロべニルァミノ）
フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン ·塩酸塩
Figure imgf000175_0002
TLC ： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =9 ： 1 ： 0.1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.84 (s, IH), 10.29 (s, 1H)， 9.02-8.83 (br, 2H). 8.35-8.30 (m， IH) , 7.94-7.84 (m, 3H) , 7.75-7.68 (m, 2H) , 7.45 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 5.07 (s， 2H)， 3.61-3.37 (br, 2H)， 2.94-2.88 (br, 2H)， 2.43-2.32 (br, 2H)， 1.77-1.65 (m, 7H)。 実施例 21 (37)
4 - (3— (5— (2 - ( 1—シクロへキセン一 1—ィル） ェチルァミノ） バレリルァミノ） フエニル） _ 2H—フタラジン— 1一オン ·塩酸塩
Figure imgf000176_0001
TLC： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =9 ： 1 ： 0.1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.91-12.76 (br, IH) , 10.28 (s, IH)， 7.35-7.68 (m， 8H)， 7.45 (t, J = 7.6 Hz, IH)， 7.23 (d, J = 7.6 Hz, IH) , 5.47-5.39 (br, IH) , 2.97-2.74 (br, 4H)， 2.43-2.10 (br, 4H) , 1.99-1.79 (br, 4H)， 1.74-1.48 (br, 8H)。 実施例 2 1 (38)
4— (3— (5—ジメチルアミノバレリルァミノ） 一4ーヒドロキシフエ二 ル） 一 2H—フタラジン一 1一オン ·塩酸塩
Figure imgf000177_0001
TLC ： R f 0.26 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =6 : 4 : 1) ;
NMR (DMSO-d6)： δ 12.74 (s, IH) , 10.26 (s， IH)， 9.58-9.43 (br， IH) , 9.35 (s, IH) , 8.36-8.30 (m, IH) , 8.07 (d, J = 1.8 Hz, IH) , 7.93-7.74 (m, 3H) , 7.16 (dd， J = 8.1， 1.8 Hz, IH)， 7.02 (d, J = 8.1 Hz, IH)， 3.10-3.00 (m, 2H) , 2.73 (d, J = 3.3 Hz, 6H)， 2.50-2.45 (m， 2H)， 1.72-1.53 (m, 4H)。 実施例 2 1 (39)
4— (3— (5 - (1, 2—ジメチルプロピルァミノ） バレリルァ ノ） フ ェニル） 一 2H—フタラジン— 1一オン '塩酸塩
Figure imgf000177_0002
TLC ： R f 0.54 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸 =8 ： 2 ： 0.5) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s, IH) , 10.21 (s, IH) , 8.39 (brs, IH) , 8.35-8.32 (m， IH)， 8.16 (brs, IH)， 7.93-7.86 (m, 3H)， 7.73-7.70 (m， 2H) , 7.47 (t, J = 7.8 Hz, IH)， 7.25 (d， J = 7.8 Hz, IH) , 3.06-2.92 (m， 3H) , 2.39 (t, J = 6.3 Hz, 2H)， 2.04 (m, IH) , 1.66 (m, 4H) , 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.89 (d， J = 8.7 Hz, 3H)， 0.86 (d, J = 8.7 Hz, 3H)。 実施例 2 1 (4 0)
4一 （3— （5—チオモルホリノバレリルァミノ） フエニル） 一 2 H—フタ ラジン— 1—オン ·塩酸塩
Figure imgf000178_0001
TL C ： R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノール： 2 8 %アンモニア水 = 9 ： 1 ： 0.1) ；
NMR (DMSO- ） ： δ 12.84 (s, 1H)， 10.75-10.52 (br, 1H)， 10.26 (s, 1H)， 8.35-8.30 (m, IH)， 7.94-7.84 (m， 3H) , 7.75-7.68 (m， 2H) , 7.45 (t, J = 7.8 Hz, IH)， 7.23 (d, J = 7.8 Hz, IH)， 3.72-3.59 (m, 2H) , 3.23-2.97 (m, 6H)， 2.88-2.72 (m, 2H) , 2.39 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.81-1.53 (m, 4H)。
実施例 2 1 (4 1)
4一 （3 - (5 (4—メチルビペラジン一 1—ィル） フ ェニル） 一 2H - 1—オン ·二塩酸塩
Figure imgf000179_0001
TLC : R f 0.13 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =9 ： 1 ： 0.1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.84 (s， 1H)， 12.00-11.40 (br, 2H)， 10.27 (s, 1H)， 8.35-8.30 (m， IH)， 7.94-7.83 (m， 3H) , 7.75-7.68 (m， 2H)， 7.45 (t， J = 7.8 Hz, IH) , 7.23 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 3.85-2.98 (br, 10H)， 2.79 (s, 3H) , 2.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H)： 1.83-1.52 (br, 4H)。 実施例 2 1 (42)
4- (3 - (5—ジメチルァミノバレリルアミ 4一フルオロフェニル） — 2H—フタラジン— 1—オン ·塩酸塩
Figure imgf000179_0002
TL C： R f 0.41 (クロ口ホルム：メタノール： 28 %アンモニア水 = 9 1 ： 0.2) ； NMR (DMSO-d6) ： (5 12.86 (s, 1H)， 10.10-9.95 (br, 1H)， 9.95 (s, IH), 8.35-8.31 (m， 1H)， 8.16-8.11 (m， 1H)， 7.95-7.85 (m, 2H), 7.74-7.68 (m， IH), 7.46-7.32 (m， 2H)， 3.06-3.00 (m， 2H) , 2.71 (s, 6H) , 2.49-2.43 (m, 2H)， 1.74-1.50 (m, 4H) 実施例 2 1 (43)
4一 （3— (5—シクロプロピルアミノバレリルァミノ） 一 4一クロ口フエ ニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン '塩酸塩
Figure imgf000180_0001
TLC： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノール： 28 %アンモニア水 = 9 ： 1 ： 0.2) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.90 (s, IH), 9.70 (s, IH) , 8.73-8.57 (br, 2H), 8.37- 8.31 (m, IH), 7.96-7.86 (m， 3H), 7.76-7.69 (m, 1H)， 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 7.41 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, IH)， 3.06-2.90 (m， 2H) , 2.74-2.60 (m, IH) , 2.50-2.40 (m, 2H) , 1.76-1.56 (m， 4H)， 0.85-0.65 (m, 4H)。 実施例 2 1 (44)
4— (3— （5— (2—フルォロェチルァミノ） バレリルァミノ） —4ーク ロロフエニル） — 2H—フタラジン一 1—オン '塩酸塩
Figure imgf000181_0001
T L C : R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =9 ： 1 ： 0.2) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.90 (s, 1H)， 9.71 (s， IH) , 8.97-8.84 (br， 2H) , 8.37- 8.31 (m， 1H)， 7.95-7.86 (m, 3H), 7.76-7.70 (m, 1H)， 7.66 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.41 (dd， J = 8.4， 2.1 Hz, IH) , 4.71 (dt， J = 47.0, 4.5 Hz, 2H) , 3.37-3.18 (m， 2H) , 3.02-2.90 (m, 2H) , 2.50-2.40 (m， 2H) , 1.75-1.60 (m, 4H)。 実施例 2 1 (45)
4- (3 - (5—ジメチルァ Ξ 4一メチルフエニル）
— 2H—フタラジンー 1一オン ·塩酸塩
Figure imgf000181_0002
TLC： R f 0.25 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =9 1 ： 0.2) ； NMR (DMSO-d6) ： d 12.82 (s, IH), 10.25-10.06 (br, 1H)， 9.53 (s, 1H)， 8.36-8.30 (m, IH) , 7.93-7.84 (m, 2H)， 7.79-7.73 (m, IH) , 7.66 (s， IH)， 7.37 (d, J = 7.7 Hz, IH), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H)， 3.09-2.97 (m, 2H)， 2.71 (d, J = 4.5 Hz, 6H) , 2.46-2.40 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 1.76-1.56 (m, 4H)。 実施例 2 1 (46)
4- (3— (5 - (2—メチルー 2—プロぺニルァミノ）
—4一クロ口フエニル） 一 2H—フタラジン— 1—オン '塩酸塩
Figure imgf000182_0001
TLC： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =9 ： 1 ： 0.2) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.90 (s, IH), 9.71 (s, IH) , 8.80-8.67 (br, 2H), 8.36- 8.31 (m, IH), 7.95-7.86 (m, 3H)， 7.76-7.70 (m， IH), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.41 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, IH) , 5.07 (s， 2H) , 3.49 (t， J = 5.4 Hz, 2H) , 2.94-2.82 (m, 2H) , 2.48-2.43 (m， 2H) , 1.77 (s, 3H) , 1.77-1.58 (m, 4H)。 実施例 2 1 (47)
4— (3— (5 - (2—プロべニルァミノ） ミノ） フエニル） 2 H—フタラジン— 1—オン ·塩酸塩
Figure imgf000183_0001
TLC : R f 0.56 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸 =8 : 2 : 1) ;
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s, IH) , 10.25 (s, IH)， 8.91 (brs, 2H) , 8.36-8.31 (m, IH) , 7.93-7.85 (m， 3H) , 7.76-7.68 (m, 2H) , 7.46 (t， J = 8.1 Hz, IH) , 7.24 (d， J = 7.5 Hz, IH)， 5.95-5.82 (m， IH)， 5.44 (dd, J = 17.4, 1.2 Hz, IH) , 5.37 (d, J = 10.2 Hz, IH), 3.57-3.51 (m, 2H) , 2.92-2.80 (m, 2H) , 2.41-2.34 (m， 2H)， 1.69-1.60 (m, 4H)。 実施例 2 1 (48)
4- (3— (5— （2_プロピニルァミノ） 一 4ーク フエニル） — 2H—フタラジン— 1一オン '塩酸塩
Figure imgf000183_0002
TLC： R f 0.41 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =9 ： 1 ： 0.2) ；
NMR (DMSO-d,) ： δ 12.90 (s, IH) , 9.73 (s, IH)， 9.40-9.25 (br， 2H), 8.37 - 8.30 (m， IH) , 7.96-7.86 (m， 3H) , 7.76-7.70 (m， IH) , 7.66 (d， J = 8.4 Hz, IH)， 7.40 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, IH) , 3.91-3.83 (m， 2H)， 3.69 (t, J = 2.3 Hz, IH)， 3.00- 2.88 (m， 2H) , 2.49-2.40 (m， 2H)， 1.74-1.57 (m, 4H)。 実施例 2 1 ( 4 9 )
4一 （3— （5— (N—メチルー N—プロピルァミノ） バレリルァ ノ） 一 4—クロ口フエニル） _ 2 H—フタラジン— 1—オン '塩酸塩
Figure imgf000184_0001
T L C ： R f 0.29 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 8 ： 2 ： 0.5) ； N M R (DMSO-d6) ： δ 12.90 (s, IH) , 10.01 (brs, IH) , 9.74 (s, IH) , 8.36-8.32 (m, IH)， 7.93-7.88 (m, 3H)， 7.75-7.71 (m， IH) , 7.67 (d, J = 8.2 Hz, IH) , 7.41 (m, 1H)， 2.98 (m, 4H)， 2.68 (d, J = 4.8 Hz, 3H)， 2.48 (m, 2H)， 1.70-1.59 (m， 6H)， 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。 実施例 2 1 ( 5 0 )
4一 （3— ( 5 - フエニル） 一 2 H—フ オン ·塩酸塩
Figure imgf000185_0001
TLC ： R f 0.70 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =8 : 2 : 0.5) ； NMR (DMSO-d6)： δ 12.85 (s, IH) , 10.22 (s， IH) , 8.36-8.32 (m, 3H) , 7.89 (m, 3H) , 7.74-7.70 (m, 2H)， 7.51-7.19 (m， 2H)， 2.88 (m, 2H) , 2.70 (m, 2H)， 2.38 (m, 2H)， 1.65 (m, 5H)， 0.92 (d， J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 2 1 (5 1)
4— (3— (5— （2—プロべニルォキシァミノ） フエ二 ル） 一2H—フタラジン一 1—オン '塩酸塩
Figure imgf000185_0002
T L C ： R f 0.46 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.84 (s, IH)， 11.53 (brs, IH) , 10.18 (s， IH)， 8.36-8.30 (m, IH)， 7.94-7.85 (m, 3H) , 7.75-7.68 (m， 3H) , 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.24 (d, J = 7.8 Hz, IH)， 5.97-5.84 (m, IH) , 5.40 (dd, J = 17.1, 1.5 Hz, IH) , 5.32 (d, J = 10.2 Hz, IH) , 4.54 (d， J = 5.7 Hz, 2H)， 3.20-3.14 (m， 2H)， 2.40-2.35 (m， 2H)， 1.69-1.63 (m, 4H)。 実施例 2 1 (52)
4 - (3 - (5—シクロへプチルァ ノ） フエニル） 2H
- 1一オン ·塩酸塩
Figure imgf000186_0001
TLC ： R f 0.34 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸 =8 ： 2 ： 0.1) ； NMR (DMSO-d6)： δ 12.85 (s, IH) , 10.24 (s, IH) , 8.51 (m, 2H) , 8.33 (m, IH)： 7.90 (m， 3H) , 7.72 (m， 2H) , 7.46 (t, J = 7.6 Hz, IH) , 7.24 (m, IH) , 3.10 (m， IH) , 2.90 (m， 2H) , 2.38 (m, 2H) , 1.56 (m, 16H)。 実施例 2 1 (53)
4— (3— (5 - (ピペリジン一 1一ィル） バレリルァミノ） フエニル）
2H 1一オン ·塩酸塩
Figure imgf000187_0001
TL C : R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 8 : 2 : 1) ； NMR (DMSO-d6) ： 6 12.85 (s, 1H), 10.24 (s, IH), 9.73 (brs, IH) , 8.35-8.32 (m， IH) , 7.93-7.86 (m, 3H)， 7.74-7.70 (m, 2H)， 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.24 (d， J = 7.5 Hz, IH)， 3.58-3.34 (m, 2H)， 3.04-2.97 (m， 2H) , 2.88-2.70 (m， 2H)， 2.40 (t， J = 6.9 Hz, 2H)， 1.84-1.55 (m, 9H)， 1.44-1.26 (m, IH)。 実施例 2 1 (54)
4— (3— (5— （2—シァノエチルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン— 1 _オン ·塩酸塩
Figure imgf000187_0002
TLC ： R f 0.45 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 =8 : 1 : 1) ;
NMR (DMSO- ） ： δ 12.84 (s, 1H)， 10.29 (s, IH) , 9.24 (brs, 2H) , 8.35-8.32 (m, IH) , 7.91-7.88 (m, 3H) , 7.73-7.72 (m， 2H)， 7.46 (t, J = 8.0 Hz, IH) , 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 3.27-3.16 (m， 2H)， 2.99 (t, J = 7.5 Hz, 2H)， 2.99-2.87 (m, 2H), 2.40-2.36 (m, 2H) , 1.65 (s, 4H)。 実施例 2 1 (55)
4- (3— (5— (パーヒドロアゼピン一 1—ィル） フエ ニル） _ 2 H—フタラジン— 1—オン '塩酸塩
Figure imgf000188_0001
TLC ： R f 0.61 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 =8 : 1 : 1) ;
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s, 1H)， 10.20 (s, IH) , 9.66 (brs, IH)， 8.35-8.32 (m, IH)， 7.93-7.91 (m， 3H)， 7.73-7.71 (m, 2H) , 7.47 (t, J = 7.5 Hz, IH)， 7.24 (d, J = 7.5 Hz, IH) , 3.09-3.05 (m, 6H)， 2.39 (t， J = 6.3 Hz, 2H)， 1.78-1.55 (m, 12H)。 実施例 2 1 (56)
4一 (3 - (5—シクロブチルアミノバレリルァミノ） 4一クロ口フエ二 ル） — 2H—フタラジン一 1一オン ·塩酸塩
Figure imgf000189_0001
TLC : R f 0.23 (塩化メチレン： メタノール- 5 : 1) ;
NMR (DMSO-d6)： δ 12.90 (s， IH)， 9.72 (s， IH)， 8.90 (brs, 2H)， 8.35-8.32 (m, IH) , 7.94-7.87 (m， 3H) , 7.75-7.72 (m, IH) , 7.65 (d, J = 8.4 Hz, IH) , 7.43-7.39 (m, IH) , 3.65-3.60 (m, IH) , 2.80-2.72 (m, 2H)， 2.54-2.46 (m, 2H) , 2.17-2.10 (m， 4H)， 1.79-1.56 (m, 6H)。 実施例 2 1 (57)
4— (3— （5— (2, 6—ジメチルモルホリン— 4一ィル）
ノ） フエ二ル） — 2H—フタラジン— 1—オン '塩酸塩
Figure imgf000189_0002
TLC ： R f 0.51,0.70 (塩ィ匕メチレン：メタノール：酢酸 = 8 : 1 : 1) ; NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s, IH) , 10.58 (brs, IH) , 10.22 (s， IH)， 8.35-8.32 (m, IH)， 7.92-7.90 (m, 3H)， 7.73-7.70 (m, 2H)， 7.47 (t, J = 7.5 Hz, IH) , 7.26 (d, J = 7.5 Hz, IH) , 3.92-3.87 (m, 2H)， 3.50-3.16 (m, 4H) , 3.10-3.00 (m, 2H)，2.59 (t, J = 10.8 Hz, 2H 3/10) , 2.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H 7/10) , 1.74-1.62 (m, 4H)， 1.40 (d, J = 7.2 Hz, 3H 3/10) , 1.12 (d， J = 6.6 Hz, 6H 7/10)， 1.08 (d， J = 6.0 Hz, 3H 3/10)。 実施例 2 1 (5 8)
4— ( 3— ( 5 - (N—ェチル—N— 2—メトキシェチルァ
ァミノ） フエニル） 一 2 H—フタラジン一 1—オン ·塩酸塩
Figure imgf000190_0001
T L C ： R f 0.50 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 8 : 1 : 1) ;
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s, IH) , 10.23 (s, IH) , 9.62 (brs, IH) , 8.35-8.32 (m, IH) , 7.93-7.86 (m, 3H)， 7.74-7.71 (m, 2H) , 7.46 (t， J = 7.8 Hz, IH) , 7.26 (d， J = 7.8 Hz, IH) , 3.65 (t, J = 4.5 Hz, 2H)， 3.30-3.24 (m, 2H)， 3.28 (s, 3H)， 3.13-3.10 (m, 4H) , 2.40 (t, J = 6.9 Hz, 2H)， 1.64 (brs, 4H) , 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 実施例 2 1 ( 5 9)
4— (3— （5— (2—ェチル— 4一メチルイミダゾ一ル— 1—ィル） バレ リルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1 一オン '塩酸塩
Figure imgf000191_0001
TLC : R f 0.60 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 =8 : 1 : 1) ;
NMR (DMSO- ） ： δ 12.85 (s， 1H)， 10.38 (s, IH), 8.35-8.32 (m, 1H)， 7.89-7.88 (m， 3H) , 7.75-7.69 (m, 2H) , 7.45 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.36-7.33 (m, IH) , 7.24 (d， J = 7.8 Hz, IH) , 4.07 (t, J = 6.9 Hz, 2H)， 2.94-2.88 (m， 2H) , 2.43-2.38 (m, 2H)， 2.21 (s, 3H)， 1.76-1.58 (m, 4H) , 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 実施例 2 1 (60)
4一 （3— (5—モルホリ —4—フルオロフェニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン ·塩酸塩
Figure imgf000191_0002
TLC ： R f 0.37 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸 =9 : 1 : 1) ;
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.86 (s, IH) , 10.38 (brs, IH)， 9.94 (s， IH)， 8.36-8.31 (m， IH), 8.15 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H)， 7.94-7.85 (m, 2H), 7.73-7.68 (m， IH), 7.46-7.33 (m, 2H), 3.96-3.91 (m, 2H)， 3.71 (t， J = 11.7 Hz, 2H), 3.42-3.27 (m, 2H)， 3.14-2.93 (m, 4H) , 2.52-2.42 (m, 2H)， 1.78-1.54 (m， 4H)。 実施例 2 1 (6 1)
4一 （3— (5 - (1， 2, 5, 6 口ピリジン一 1—ィル） バ レリルァミノ） フエニル） 一2H— 一 1一オン ·塩酸塩
Figure imgf000192_0001
TLC ： R f 0.40 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸 =9 : 1 : 1) ;
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s, 1H)， 10.25 (s, IH), 10.13 (brs, IH)， 8.35-8.31 (m， IH) , 7.94-7.85 (m， 3H) , 7.75-7.70 (m, 2H) , 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH)， 7.24 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 5.93-5.84 (m, IH)， 5.72-5.63 (m， IH)， 3.83-3.70 (m, IH)， 3.59- 3.32 (m, 2H)， 3.14-2.98 (m, 3H)， 2.52-2.35 (m, 3H) , 2.32-2.18 (m, IH)， 1.80-1.54 (m, 4H)。 実施例 2 1 (62)
4一 （3— (5— （ピロリジン一 1—ィル） バレリルァミノ） 4一クロ口 フエニル） — 2H—フタラジン— 1一オン '塩酸塩
Figure imgf000193_0001
TLC : R f 0.58 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 =8 : 1 : 1) ;
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.90 (s, IH) , 10.19 (brs, IH)， 9.72 (s, IH) , 8.35-8.32 (m, IH) , 7.94-7.87 (m, 3H) , 7.75-7.72 (m, IH) , 7.65 (d， J = 8.1 Hz, IH)， 7.43 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H)， 3.59-3.52 (m， 2H) , 3.16-3.07 (m, 2H) , 2.96-2.93 (m, 2H), 2.50-2.44 (m, 2H)， 1.97-1.83 (m， 4H)， 1.76-1.60 (m， 4H)。 実施例 2 1 (63)
4一 （3 - （5 - ( (2 S) 一 2 -メ - 1一ィル） バレリルァミノ） フエニル） 一 2H— オン ·塩酸塩
Figure imgf000193_0002
TLC ： R f 0.20 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =8 ： 2 ： 0.1) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s, 1H)， 10.26 (s, 1H)， 9.89 (brs, IH)， 8.35-8.32 (m, IH) , 7.91-7.88 (m, 3H)， 7.74-7.70 (m, 2H)， 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH)， 7.24 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 3.68-3.29 (m, 5H) , 3.29 (s， 3H)， 3.05 (m, 2H)， 2.39 (m， 2H)， 2.13- 1.63 (m， 8H)。 実施例 2 1 (64)
4- (3- (5- (1, 2, 3 _トリァゾ一ル— 1一ィル） ミノ） フエニル） — 2H—フタラジン一 1一オン ·塩酸塩
Figure imgf000194_0001
T L C ： R f 0.44 (塩化メチレン； メタノール =9 ： 1) ；
NM (DMSO-d6)： δ 12.83 (s， IH) , 10.09 (s, IH)， 8.35-8.32 (m, 1H)， 8.12 (s, IH) , 7.91-7.86 (m, 3H)， 7.73-7.68 (m， 3H) , 7.46 (t, J = 8.1 Hz, IH) , 7.25-7.22 (m, 1H)， 4.40 (t, J = 6.9 Hz, 2H)， 2.36 (t， J = 7.5 Hz, 2H)， 1.88-1.83 (m, 2H)， 1.56- 1.51 (m, 2H)。 実施例 2 1 (65)
4— (3— （5—シクロペンチルアミノバレリルァミノ） 一 4一クロ口フエ ニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン ·塩酸塩
Figure imgf000195_0001
TLC ： R f 0.27 (塩化メチレン：メタノール =5 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12.90 (s, IH) , 9.72 (s, IH)， 8.58 (brs, 2H) , 8.36-8.33 (m， IH), 7.94-7.89 (m, 3H)， 7.75-7.72 (m, 1H)， 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.43- 7.40 (m, IH) , 3.40-3.39 (m, IH) , 2.95-2.85 (m, 2H) , 2.49-2.40 (m, 2H), 1.98-1.90 (m， 2H), 1.66-1.50 (m, 10H)。 実施例 2 1 (66)
4— (3 - (5— (N_ 2—メトキシェチルー N—メチルァミノ）
ァミノ） 一4一クロ口フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン '塩酸塩
Figure imgf000195_0002
TLC ： R f 0.51 (塩化メチレン： メタノール：酢酸 =8 : 1 : 1) ;
NMR (DMSO-d6)： δ 12.90 (s， IH) , 9.86 (brs, IH) , 9.74 (s， IH) , 8.35-8.32 (m， IH) , 7.94-7.87 (m, 3H) , 7.75-7.72 (m, IH) , 7.65 (d, J = 8.4 Hz, IH) , 7.43- 7.39 (m, 1H)， 3.64 (t, J = 5.1 Hz, 2H)， 3.30-3.05 (m, 7H)， 2.74 (d， J = 4.5 Hz, 3H), 2.54-2.49 (m， 2H) , 1.70-1.62 (m， 4H)。 実施例 2 1 (67)
4一 （3— (5— （2—メチルチオェチルァ バレリルァミノ） フエ二 ル） 一 2H—フタラジン一 1一オン ·塩酸塩
Figure imgf000196_0001
TLC ： R f 0.56 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 =8 : 1 : 1) ;
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.84 (s, IH) , 10.24 (s, IH)， 8.76 (brs, 2H)， 8.35-8.32 (m， IH)， 7.92-7.88 (m， 3H)， 7.74-7.70 (m， 2H) , 7.46 (t, J = 8.1 Hz, IH)， 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 3.12-3.04 (m, 2H), 2.98-2.88 (m， 2H)， 2.73 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.42-2.35 (m, 2H) , 2.08 (s, 3H)， 1.68-1.62 (m， 4H)。 実施例 2 1 (68)
4一 （3— (5—モルホリノバレリルァミノ） —4—メチルフエニル） 一 2 H—フタラジン一 1—オン ·塩酸塩
Figure imgf000197_0001
TLC : R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =9 ： 1 ： 0.2) ；
NMR (DMSO-d6) ： 6 12.81 (s, 1H), 10.56-10.40 (br, 1H)， 9.49 (s, 1H)， 8.35-8.30 (m， IH)， 7.92-7.84 (m， 2H) , 7.78-7.71 (m， IH) , 7.66 (d， J = 1.5 Hz, IH) , 7.37 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 7.28 (dd, J = 7.8， 1.5 Hz, IH) , 3.96-3.89 (m， 2H)， 3.78- 3.67 (m, 2H) , 3.40-3.34 (m， 2H) , 3.15-2.93 (m, 4H) , 2.43 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.30 (s，3H), 1.80-1.55 (m,4H)。 実施例 2 1 (69)
4- (3 - (5— （イミダゾールー 1 _ィル） ミノ） フエニル） 一 2 H—フタラジン— 1—オン '塩酸塩
Figure imgf000197_0002
TLC ： R f 0.36 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 =8 : 1 : 1) NMR (DMSO-d6)： δ 12.85 (s， IH)， 10.25 (s， IH) , 9.18 (s, IH) , 8.38-8.32 (m, IH) , 7.96-7.86 (m, 3H) , 7.84-7.78 (m, IH) , 7.76-7.68 (m， 3H) , 7.52-7.42 (m, IH) , 7.30-7.22 (m, IH), 4.25-4.19 (m, 2H)， 2.44-2.36 (m， 2H)， 1.88-1.80 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 2H)。 実施例 2 1 (70)
4- (3— (5 - (3—メトキシピロリジン一 1—ィル） ノ レリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン— 1—オン '塩酸塩
Figure imgf000198_0001
TLC ： R f 0.36 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸 = 8 ： 2 ： 0.1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.84 (s, 1H)， 10.63 (brs, lHxl/2) , 10.25 (s, IHx 1/2)， 10.22 (s， lHxl/2) , 10.14 (brs, lHxl/2), 8.35 -8.32 (m, 1H)， 7.89 (m， 3H)， 7.73- 7.71 (m, 2H)， 7.46 (t， J = 7.8 Hz, IH) , 7.24 (d, J = 7.8 Hz, IH)， 4.09 (m, IH) , 3.56 (m, 2H) , 3.22 (s， 3H)， 3.10 (m， 4H)， 2.38 (t, J = 6.3 Hz, 2H)， 2.25-1.91 (m, 2H) , 1.65 (m， 4H)。 実施例 2 1 (7 1)
4— (3 - (5 - (N—メチル—N— 2—プロピニルァミノ）
ノ） 一4—クロ口フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン '塩酸塩
Figure imgf000199_0001
TLC ： R f 0.43 (塩化メチレン： メタノール二 10 : 1) ;
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.90 (s， 1H)， 11.03 (brs, 1H)， 9.75 (s， IH)， 8.35-8.32 (m, IH) , 7.94-7.89 (m, 3H) , 7.75-7.72 (m, IH)， 7.65 (d， J = 8.1 Hz, IH) , 7.42 (d， J = 8.1 Hz, IH) , 4.06 (s， 2H) , 3.82 (s, IH) , 3.14-3.04 (m, 2H) , 2.74 (s, 3H)， 2.54- 2.44 (m， 2H) , 1.73-1.63 (m, 4H)。 実施例 2 1 (72)
4一 （3 - （5 - （1ーメ ミノ）
ミノ） フエニル） — 2H—フタラジン— 1一オン '塩酸塩
Figure imgf000199_0002
TLC ： R f 0.36 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =9 1 ： 0.2) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s， 1H)， 10.24 (s, 1H)， 8.64-8.52 (br， 2H), 8.36-8.31 (m, IH)， 7.95-7.85 (m, 3H) , 7.76-7.69 (m, 2H)， 7.47 (t, J = 8.0 Hz, IH)， 7.25 (d, J = 8.0 Hz, IH) , 3.38 (s， 2H) , 3.33 (s, 3H)， 2.90-2.76 (m, 2H)， 2.45-2.35 (m, 2H), 1.80-1.47 (m， 12H)。 実施例 21 (73)
4 - (3— （5— (テトラヒドロピラン一 4—ィルァ ミノ） フエニル） — 2H—フタラジン— 1—オン '塩酸塩
Figure imgf000200_0001
T L C： R f 0.32 (クロ口ホルム：メタノール： 28 %アンモニア水 = 9 ： 1 ： 0.2) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s， 1H)， 10.26 (s, 1H)， 8.92-8.77 (br, 2H), 8.36-8.30 (m, IH)， 7.95-7.85 (m, 3H)， 7.77-7.68 (m， 2H)， 7.46 (t, J = 8.0 Hz, IH) , 7.24 (d, J = 8.0 Hz, IH)， 3.94-3.83 (m, 2H) , 3.38-3.14 (m， 3H)， 2.99-2.83 (m, 2H)： 2.45-2.34 (m, 2H)， 2.00-1.87 (m, 2H)， 1.77-1.48 (m, 6H)。 実施例 21 (74)
4 - (3— (5 - (3—メトキシピぺリジン _ 1—ィル） ノ レリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン ·塩酸塩
Figure imgf000201_0001
TLC : R f 0.49 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸 =8 ： 2 ： 0.1) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s， 1H)， 10.58 (brs， lHxl/2)， 10.34 (s， lHxl/2)， 10.29 (s, lHxl/2) , 9.12 (brs, lHxl/2) , 8.35-8.32 (m, 1H)， 7.91-7.88 (m， 3H)， 7.75-7.70 (m, 2H)， 7.46 (t， J = 7.8 Hz, IH)， 7.24 (d， J = 7.8 Hz, IH)， 3.66-3.03 (m， 7H)， 3.28 (s， 3H)， 2.40-2.30 (m， 2H) , 2.09-1.50 (m， 8H)。 実施例 2 1 (75)
4- (3— （5— (2—メトキシシクロへキシルァミノ） バレリルァミノ） フエ二ル） — 2H—フタラジン一 1一オン '塩酸塩
Figure imgf000201_0002
TLC： R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノール： 28 %アンモニア水 = 9 ： 1 ： 0.2) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s， IH), 10.29 (s, 1H)， 8.93-8.76 (br， IH). 8.48-8.31 (m, 2H) , 7.95-7.86 (m， 3H)， 7.76-7.69 (m, 2H)， 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH)， 7.24 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 3.30-3.22 (m, IH) , 3.29 (s， 3H)， 3.00-2.80 (m， 3H) , 2.43- 2.35 (m, 2H)， 2.23-2.02 (m， 2H) , 1.80-0.95 (m, 10H)。 実施例 2 1 (76)
4一 （3 - （5 - ( (1 S， 2 S) 一 2 -メ ノ） バレリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン .塩酸塩
Figure imgf000202_0001
T L C ： R f 0.68 (クロ口ホルム:メタノール:酢酸 =9 ： 1 ： 1) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s, IH) , 10.24 (s， IH)， 8.89 (brs, 2H) , 8.35-8.32 (m, IH) , 7.94-7.85 (m, 3H)， 7.74-7.70 (m， 2H)， 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.24 (d, J = 7.8 Hz, IH)， 3.88-3.82 (m， IH) , 3.38-3.24 (m, 1H，）， 3.23 (s, 3H) , 3.03-2.86 (m， 2H) , 2.42-2.34 (m, 2H) , 2.10-1.86 (m， 2H) , 1.76-1.49 (m, 8H)。 実施例 2 1 (77)
4- (3— (5 - ( (2 R) 2—メトキシメチルピロリジン一 1—ィル） バ レリルァミノ） フエニル） — 2H—フタラジン— 1—オン ·塩酸塩
H3CO、、、、、
TLC : R f 0.64 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 =8 : 1 : 1) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s, 1H)， 10.24 (s, 1H)， 9.80 (brs, IH) , 8.35-8.32 (m, IH) , 7.93-7.86 (m, 3H) , 7.74-7.70 (m, 2H) , 7.46 (t， J = 7.8 Hz, IH)， 7.26 (d, J = 7.8 Hz, IH)， 3.69-3.23 (m， 8H)， 3.12-3.01 (m， 2H)， 2.41-2.37 (m, 2H)， 2.13- 1.66 (m, 8H)。 実施例 2 1 (78)
4一 （3— (5— （2_プロぺニルァミノ） バレリルァ. 一 4一クロ Π フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン ·塩酸塩
Figure imgf000203_0001
TLC ： R f 0.77 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =8 : 2 : 1) ;
NMR (DMSO-d6)： δ 12.90 (s， IH)， 9.72 (s, IH)， 8.81 (brs, 2H) , 8.35-8.32 (m, IH) , 7.94-7.86 (m, 3H)， 7.76-7.71 (m, IH)， 7.66 (d, J = 8.4 Hz, IH) , 7.41 (dd, J = 8.4， 2.1 Hz, IH) , 5.94-5.81 (m， 1H)， 5.44 (d， J = 17.1 Hz, 1H)， 5.37 (d, J = 10.2 Hz, IH) , 3.57-3.51 (m， 2H) , 2.93-2.80 (m, 2H) , 2.52-2.40 (m， 2H，) 1.70-1.60 (m, 4H)。 実施例 2 1 (79)
4— (3— (5- (4ーメトキシピペリジン' ィル） バレリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン
Figure imgf000204_0001
塩酸塩：
T L C ： R f 0.36 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸 =9 : 1 : 1) ;
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s, 1H)， 10.24 and 10.22 (s, IH) , 9.94 (brs, 1H)， 8.36-8.31 (m, IH) , 7.94-7.85 (m， 3H)， 7.75-7.68 (m, 2H) , 7.46 (t， J = 7.8 Hz, IH) , 7.24 (d, J = 7.8 Hz, IH)， 3.55-3.22 (m, 6H, overlapped with H20)， 3.08-2.82 (m, 4H) , 2.39 (t, J = 6.6 Hz, 2H)， 2.14-2.04 (m， IH) , 1.96-1.82 (m, 2H) , 1.78-1.52 (m， 5H)。
1 2硫酸塩：
TL C： R f 0.42 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =9 1 ： 0.2) ； NM R (DMSO-d6) ： δ 12.84 (s, 1H)， 10.08 (s， IH)， 8.36-8.30 (m, IH) , 7.94- 7.85 (m， 3H)， 7.75-7.68 (m， 2H)， 7.46 (t， J = 7.8 Hz, IH)， 7.24 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 3.54-3.20 (m, 6H, overlapped H20)， 2.98-2.84 (m, 2H)， 2.74-2.32 (m， 5H, overlapped DMSO)， 1.93-1.78 (m, 2H) , 1.67-1.46 (m, 5H)。 p—トルエンスルホン酸塩：
T L C： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール： 2 8 %アンモニア水 = 9 ： 1 ： 0.2) ；
N M R (DMSO- ） ： δ 12.85 (s, 1H)， 10.12 (s, IH) , 9.02-8.85 (br, 1H)， 8.36- 8.31 (m, IH)， 7.94-7.85 (m， 3H)， 7.75-7.68 (m, 2H) , 7.50-7.44 (m, 3H)， 7.25 (d, J = 7.5 Hz, IH)， 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 3.60-3.20 (m， 6H， overlapped H20)， 3.12- 2.83 (m, 4H)， 2.39 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 2.27 (s, 3H) , 2.18-2.07 (m, IH) , 2.02-1.90 (m, 1H)， 1,84-1.40 (m, 6H)。
'酸塩：
T L C : R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール： 2 8 %アンモニア水 = 9 ： 1 ： 0.2) ；
NM R (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s， IH) , 10.14 (s, IH)， 9.10-8.92 (br, 1H)， 8.36- 8.31 (m, IH) , 7.94-7.85 (m， 3H)， 7.75-7.68 (m， 2H) , 7.47 (t, J = 7.8 Hz, IH)， 7.25 (d, J = 7.8 Hz, IH)， 3.57-3.23 (m, 6H， overlapped H20)， 3.12-2.84 (m, 4H)， 2.39 (t, J = 6.6 Hz, 2H)， 2.32 (s, 3H) , 2.18-2.07 (m, IH)， 2.02-1.90 (m, IH) , 1.85-1.42 (m, 6H)。 実施例 2 1 ( 8 0 )
4一 （3— ( 5—イソブチルアミノバレリルァミノ） 一 4一クロ口フエニル） — 2 H—フタラジン— 1一オン ·塩酸塩
Figure imgf000206_0001
T L C : R f 0.69 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 =8 : 1 : 1) ； NMR (DMSO-d6)： δ 12.90 (s, IH) , 9.76 (s, IH) , 8.72 (brs, 2H) , 8.35-8.32 (m, IH)， 7.94-7.87 (m, 3H)， 7.75-7.72 (m, IH)， 7.65 (d， J = 8.1 Hz, IH) , 7.42-7.39 (m, IH) , 2.94-2.80 (m, 2H) , 2.72-2.64 (m, 2H)， 2.50-2.46 (m， 2H) , 2.05-1.92 (m， IH)， 1.78-1.60 (m, 4H) , 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 2 1 (8 1)
4一 （3— (5 - 一 1一ィル） バレリルァ 一 4一フルォ 口フエニル） —2H - 1一オン ·塩酸塩
Figure imgf000206_0002
TL C： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノール： 28 %アンモニア水 = 9 ： 1 ： 0.2) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.86 (s, 1H)， 9.93 (s, 1H)， 9.93-9.72 (br, 1H)， 8.36- 8.30 (m, IH), 8.16-8.12 (m, IH)， 7.94-7.86 (m, 2H) , 7.74-7.68 (m, IH) , 7.47-7.33 (m, 2H) , 3.55-3.43 (m， 2H) , 3.16-3.04 (m, 2H) , 3.01-2.88 (m, 2H) , 2.50-2.44 (m, 2H), 2.05-1.55 (m，8H)。 実施例 2 1 (82)
4一 （3— (6—モルホリノへキサ フエニル） 一 2H—フタ ラジン一 1—オン ·塩酸塩
Figure imgf000207_0001
TL C ： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノール = 8 ： 2) ；
NMR (DMSO-d5) ： δ 12.84 (s, IH), 10.48 (brs, 1H)， 10.17 (s, IH)， 8.35-8.32 (m, IH) , 7.92-7.88 (m, 3H)， 7.73-7.70 (m， 2H)， 7.46 (t， J = 7.8 Hz, IH) , 7.24 (d, J = 7.8 Hz, IH)， 3.95-3.69 (m, 4H) , 3.36 (m， 2H)， 3.09-2.98 (m, 4H)， 2.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H)， 1.73-1.60 (m, 4H)， 1.35-1.30 (m， 2H)。 実施例 2 1 (83)
4一 （3— （5— （パーヒドロアゼピン一 1一ィル） バレリルァミノ） 一4 —クロ口フエニル） — 2H—フタラジン— 1—オン '塩酸塩 902
££'L-LVL ' (HI '∞) 89·ん寸ん 'ん'（HZ 'ω) gS'LS&L ' (HX '^) ZVSSVS ' (HI '^) 0£·8 -9£·8 ' (HZ ） 06Έ-0Γ6 ' (HI 's) 1τ6·6 ' (HI 's) 98· 9 ： (9P-OSWa) H N
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l£00/00cIf/13<I 9ZL O OAV (m, 2H)， 4.72 (dt, J = 47.0, 4.5 Hz, 2H)， 3.30-3.16 (m, 2H)， 3.00-2.88 (m, 2H): 2.50-2.44 (m, 2H)， 1.76-1.50 (m, 4H)。 実施例 2 1 (8 5)
4— (3— ( 5 - (テトラヒドロピラン一 4一ィルァミノ） バレリルァミノ） — 4一クロ口フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン '塩酸塩
Figure imgf000209_0001
TL C： R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノール： 2 8 %アンモニア水 = 9 ： 1 ： 0.2) ；
NMR (DMSO- ） ： δ 12.90 (s, IH) , 9.73 (s, IH) , 8.90-8.75 (br, 2Η) , 8.36- 8.32 (m, 1Η) , 7.97-7.87 (m， 3Η) , 7.76-7.70 (m, 1Η) , 7.66 (d, J = 8.4 Hz, IH)， 7.41 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H)， 3.92-3.85 (m, 2H), 3.40-3.15 (m， 3H，）， 2.98-2.85 (m, 2H) , 2.50-2.45 (m, 2H) , 1.96-1.87 (m， 2H)， 1.75-1.48 (m, 6H)。 実施例 2 1 (8 6)
4— (3— （5— (2—ヒドロキシェチルァミノ） バレリルァミノ） フエ二 ル） 一 2 H—フタラジン一 1—オン '塩酸塩
Figure imgf000210_0001
TLC ： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 8 : 2 : 1) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s， 1H) , 10.24 (s， 1H)， 8.63 (brs， 2Η)， 8.37-8.30 (m, IH)， 7.94-7.85 (m， 3H)， 7.76-7.69 (m, 2H) , 7.46 (t, J = 8.1 Hz, IH)， 7.26-7.22 (m, IH), 5.18 (brs, IH) , 3.64 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.00-2.85 (m, 4H)， 2.38 (t, J = 6.3 Hz, 2H)， 1.74-1.56 (m, 4H)。 実施例 2 1 (87)
4一 (3 - (5— (3—メチルプチルァミノ） フエニル） — 2H—フタラジン— 1一オン ·塩酸塩
Figure imgf000210_0002
TLC RfO.81 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =8 : 1 : 1) ;
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s, IH)， 10.27 (s， IH)， 8.64 (brs, 2H)， 8.35-8.32 (m, IH) , 7.91-7.88 (m, 3H) , 7.74-7.70 (m， 2H)， 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH)， 7.25 (d， J = 7.8 Hz, IH), 2.96-2.80 (m， 4H) , 2.44-2.34 (m, 2H)， 1.68-1.44 (m, 7H)， 0.87 (d， J = 6.3 Hz, 6H)。 実施例 2 1 (88)
4- (3 - (5 - （3 -メ -ィル） バレリルァ 一 4—クロ口フエニル） 一 2H オン ·塩酸塩
Figure imgf000211_0001
TLC ： R f 0.57 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =8 ： 1 ： 1) NMR (DMSO-d6) ： δ 12.90 (s, IH), 10.22 (brs, lHxl/2) , 9.72 (s, IH) , 9.06 (brs, lHxl/2)， 8.35-8.32 (m， IH)， 7.95-7.88 (m， 3H) , 7.74-7.65 (m， 2H)， 7.42 (d, J = 7.8 Hz, IH), 3.67 (brs, 1H)， 3.60-3.45 (m， 2H), 3.28 (s, 3H)， 3.15-2.98 (m, 4H)， 2.50-2.40 (m， 2H) , 2.00-1.40 (m, 8H)。 実施例 2 1 (89)
4一 （3— (5 - (N_メチル一N—テトラヒドロピラン一 4一ィル） アミ ノバレリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン— 1一オン ·塩酸塩
Figure imgf000212_0001
T L C ： R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =8 : 1 : 1) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s, IH) , 10.23 (s， IH), 10.04 (brs, IH) , 8.35-8.32 (m, IH)， 7.91-7.88 (m， 3H) , 7.73-7.71 (m， 2H) , 7.47 (t, J = 7.5 Hz, IH)， 7.26 (d, J = 7.5 Hz, IH)， 3.95-3.91 (m, 2H)， 3.40-3.24 (m, 4H) , 3.06-2.94 (m, IH) , 2.66 (d, J = 4.8 Hz, 3H)， 2.46-2.36 (m， 2H)， 1.98-1.84 (m, 2H) , 1.76-1.58 (m, 6H)。 実施例 2 1 (90)
4一 （3 - （5 - ( (3 R) 3—メトキシピペリジン一 1一ィル） ノ レリ ルァミノ） フエニル） — 2H L一オン ·塩酸塩
Figure imgf000212_0002
T L C： R f 0.58 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =9 1 ： 0.1) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 12.86 (s， 1H)， 10.45-10.22 (m, 1.5H), 9.19-8.93 (m, 0.5H) , 8.39-8.30 (m， IH)， 7.96-7.85 (m, 3H) , 7.77-7.68 (m, 2H) , 7.47 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.25 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 3.72-3.22 (m， 6H)， 3.15-2.56 (m, 4H) , 2.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.18-1.10 (m, 8H)。 実施例 2 1 (9 1)
4一 （3— (5 - ( (3 S) 一 3—メトキシピペリジン一 1一ィル） バレリ ルァミノ） フエニル） _ 2H—フタラジン一 1一オン '塩酸塩
Figure imgf000213_0001
OCH3 T L C： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール： 28 %アンモニア水 = 9 ： 1 ： 0.2) ；
NMR (DMSO-d6) ： 6 12.85 (s, 1H) , 10.37-10.24 (br, 1/2H)， 10.26 and 10.24 (s, IH) , 9.14-8.97 (br, 1/2H) , 8.36-8.31 (m， IH)， 7.94-7.85 (m, 3H) , 7.75-7.69 (m, 2H)， 7.46 (t, J = 8.0 Hz, IH) , 7.24 (d, J = 8.0 Hz, IH) , 3.70-1.10 (m, 17H)， 3.28 (s， 3H)。 実施例 2 1 (92)
4一 （3— (5— （3—メトキシピペリ 1—ィル） バレリルァミノ） —4一フルオロフェニル） — 2H— 一 1—オン ·塩酸塩
Figure imgf000214_0001
TL C : R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノール： 28 %アンモニア水 = 9 ： 1 ： 0.2) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.86 (s, 1H)， 10.45-10.29 (br, 1/2H) , 9.95 (s, IH), 9.16-8.98 (br, 1/2H), 8.36-8.30 (m， IH), 8.17-8.11 (m， 1H)， 7.95-7.85 (m, 2H)， 7.74-7.67 (m, IH) , 7.47-7.32 (m, 2H)， 3.70-1.10 (m, 17H) , 3.28 (s， 3H)。 実施例 2 1 (93)
4- (3— （5— (ピペリジン一 4一オン一 1一ィル） ノ レリルァ. ノ） フ ェニル） 一 2H- - 1一オン .塩酸塩
Figure imgf000214_0002
TLC ： R f 0.41 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =8 ： 2 ： 0.5) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 12.84 (s, 1H)， 11.04 (brs, lHxl/2) , 10.25 (s， IH), 10.17 (brs, lHxl/2) , 8.35-8.32 (m, IH) , 7.92-7.88 (m, 3H) , 7.74-7.70 (m， 2H) , 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH)， 7.24 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 3.66-2.87 (m， 6H) , 2.44-2.37 (m, 4H)： 1.94-1.60 (m， 6H)。 実施例 2 1 (94)
4- (3— (5 - ( (3 R) —テトラヒドロフラン一 3—ィルァミノ） ノ レ リルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン .塩酸塩
Figure imgf000215_0001
la] D = +5.10° (c=0.95, メタノール） ；
TLC： R f 0.39 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =9 ： 1 ： 0.2) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s， IH), 10.24 (s, IH), 8.98-8.83 (br， 2H)， 8.36- 8.30 (m， IH)， 7.94-7.85 (m, 3H)， 7.75-7.68 (m, 2H)， 7.46 (t， J = 7.8 Hz, IH) , 7.24 (d, J = 7.8 Hz, IH)， 3.92-3.57 (m, 5H) , 2.98-2.85 (m， 2H)， 2.44-2.34 (m， 2H)， 2.25-2.12 (m， 2H) , 2.03-1.91 (m, 2H) , 1.74-1.58 (m, 4H)。 実施例 2 1 (95)
4— (3— （5— ( (3 S) —テトラヒドロ フラン一 3—ィルァミノ） バレ リルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1 _オン ·塩酸塩
Figure imgf000216_0001
[a] D=—4.83° (c=1.03， メタノール） ；
TL C : R f 0.39 (クロ口ホルム：メタノール： 28 %アンモニア水二 9 ： 1 ： 0.2) ；
NMR (DMSO- ） ： δ 12.85 (s, 1H)， 10.24 (s, IH) , 8.98-8.83 (br, 2H)， 8.36- 8.30 (m, IH)， 7.94-7.85 (m， 3H) , 7.75-7.68 (m, 2H) , 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.24 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 3.92-3.57 (m, 5H)， 2.98-2.85 (m, 2H)， 2.44-2.34 (m, 2H) , 2.25-2.12 (m, 2H) , 2.03-1.91 (m, 2H) , 1.74-1.58 (m， 4H)。 実施例 2 1 (96)
4一 （3— （5 - （3 -メ ペリジン一 1—ィル）
ミノ） フエニル） 一2H— 1一オン ·塩酸塩
Figure imgf000216_0002
TL C ： R f 0.58 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸 =8 ： 1 ： 1) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 12.84 (s, 1H) , 10.23 (s, 1H) , 9.92 (brs, 1H) , 8.35-8.32 (m, 1H)， 7.93-7.86 (m, 3H) , 7.73-7.70 (m, 2H)， 7.46 (t， J = 8.1 Hz, 1H) , 7.25 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 3.60-3.38 (m, 4H)， 3.28-3.00 (m， 7H)， 2.42-2.36 (m, 2H)， 1.80- 1.58 (m, 8H), 1.18-1.12 (m， 1H)。 実施例 2 1 (97)
4一 （3— （5 - （3 メ -ィル） バレリルァ.
—4一メチルフエニル） 一 2H— オン ·塩酸塩
Figure imgf000217_0001
TLC ： R f 0.59 (クロ口ホルム： メタノール =8 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12.82-12.81 (m, 1H)， 10.48 (brs, 1Ηχ1/2) , 9.54-9.52 (m, 1H)， 9.10 (brs, lHxl/2) , 8.34-8.31 (m, 1H)， 7.92-7.85 (m, 2H)， 7.76-7.74 (m, 1H) , 7.66 (s， 1H), 7.39-7.27 (m， 2H), 3.70-3.44 (m, 4H)， 3.27 (s, 3H), 3.10-2.96 (m, 2H)， 2.46-2.38 (m， 2H) , 2.31 (s， 3H)， 1.94-1.48 (m, 8H)， 1.30-1.20 (m, 1H)。 実施例 22〜実施例 22 (13)
4一 （3—ァミノフエニル） _ 2H—フタラジン一 1—オンまたは相当す るァミン誘導体およびァセチルクロライドに相当するハライド化物を用いて、 実施例 6で示される方法と同様に操作し、 さらに必要により公知の方法によ つて相当する塩に変換して、 以下に示す本発明化合物を得た。 実施例 22
4一 （3— (4—ジメチルアミノブチリルァ 4—クロ口フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン ·塩酸塩
Figure imgf000218_0001
TL C： R f 0.25 (クロ口ホルム：メタノール： 28 %アンモニア水 = 9 ： 1 ： 0.1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.90 (s, 1H)， 10.66-10.11 (br, 1H)， 9.83 (s， 1H)， 8.35-8.30 (m， IH) , 7.94-7.87 (m, 3H)， 7.74-7.64 (m, 2H)， 7.43-7.38 (m， IH)， 3.05 (t, J = 8.0 Hz, 2H)， 2.71 (s, 6H)， 2.52 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.02-1.87 (m， 2H)。 実施例 22 (1)
4- (3— （4—ジメチルァ ノブチリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタ ラジン— 1—オン ·塩酸塩
Figure imgf000219_0001
TLC : R f 0.23 (クロ口ホルム：メタノール： 28 %アンモニア水 = 9 ： 1 ： 0.1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s, IH) , 10.47-10.33 (br, 2Η)， 8.36-8.28 (m， IH), 7.94-7.83 (m, 3H) , 7.74-7.68 (m, 2H) , 7.46 (t， J = 7.8 Hz, IH)， 7.24 (d, J = 7.8 Hz, IH)， 3.09-3.01 (m， 2H) , 2.72 (s, 6H) , 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H)， 2.03-1.88 (m， 2H)。 実施例 22 (2)
4- (4—ジメチルァミノ一 3— (5—ジメチルアミノバレリルァミノ） フ ェニル） — 2H—フタラジン— 1 _オン · 2塩酸塩
Figure imgf000219_0002
TLC ： R f 0.36 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =9 ： 1 ： 0.1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12.88 (s, IH)， 10.61-10.38 (br, IH) , 10.13-9.88 (br, IH) . 8.35-8.30 (m， IH) , 7.96-7.84 (m, 3H) , 7.77-7.68 (m, 2H)， 7.48 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 3.09-2.92 (br, 8H) , 2.68 (d， J = 5.0 Hz, 6H)， 2.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.79-1.52 (br, 4H)。 実施例 22 (3)
4- (3 - (5—ジメチルアミ ミノ） 一 4一クロ口フエニル） 一 2 H—フタラジン一 1—オン
Figure imgf000220_0001
塩酸塩：
TL C ： R f 0.28 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸 =8 : 2 : 1) ;
NMR (DMSO) ： δ 12.90 (s, IH), 10.08 (s, IH), 9.73 (s， IH), 8.35-8.32 (m, IH)， 7.94-7.88 (m, 3H)， 7.75-7.72 (m, IH)， 7.66 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 7.41 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, IH) , 3.07-3.00 (m, 2H), 2.72 (s, 3H)， 2.70 (s， 3H) , 2.50-2.42 (m， 2H, overlapped with solvent) , 1.74-1.56 (m, 2H)。
'酸塩：
TLC ： R f 0.22 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =8 ： 2 ： 0.1) ； NMR (DMSO-d6, DMSO = 2.49ppm)： δ 12.90 (s, IH)， 9.70 (s， IH)， 9.37 (brs, IH)， 8.35-8.32 (m, IH) , 7.94-7.89 (m, 3H) , 7.74-7.71 (m, IH) , 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H)， 7.41 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, IH), 3.06-3.02 (m， 2H), 2.74 (d， J = 5.1 Hz, 6H)， 2.49-2.45 (m, 2H) , 2.29 (s, 3H) , 1.68-1.63 (m, 4H) , 実施例 22 (4)
4一 （3— （4一シァノブチリルァミノ） 一 4—ジメチルァミノフエニル）
_ 2H—フタラジン 1一オン ·塩酸塩
Figure imgf000221_0001
TLC ： R f 0.41 (クロ口ホルム：メタノール = 19 : 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.86 (s, IH)， 9.98-9.75 (br, IH) , 8.35- 8.30 (m, IH), 7.92-7.84 (m， 3H) , 7.77-7.60 (m, 2H)， 7.47 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 2.95 (s， 6H) , 2.62- 2.50 (m, 4H) , 1.95-1.80 (m， 2H)。 実施例 22 (5)
4 - (3 - (4—シァノブチリルァミノ） フエニル） 一2H—フタラジン 1—オン
Figure imgf000222_0001
TL C : R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.84 (s, 1H)， 10.17 (s, 1H)， 8.36-8.30 (m, ΙΗλ 7.94-7.85 (m, 3H)， 7.76-7.67 (m, 2H) , 7.47 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.27-7.23 (m， IH) : 2.56 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.53-2.44 (m， 2H)， 1.92-1.82 (m， 2H)。 実施例 22 (6)
4— (3— （3—モルホリノプロピルスルホニルァミノ） フエニル） — 2H —フタラジン一 1—オン ·塩酸塩
Figure imgf000222_0002
TLC ： R f 0.55 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =9： 1 ： 0.1) ；
NMR (DMSO- ） ： (5 12.87 (s, 1H)， 10.95 (brs, IH), 10.19 (s， IH)， 8.36-8.32 (m, IH)， 7.95-7.86 (m, 2H) , 7.75-7.70 (m, IH)， 7.51 (t, J = 8.1 Hz, IH) , 7.45-7.38 (m, 2H) , 7.35-7.31 (m, 1H)， 3.96-3.88 (m, 2H) , 3.75 (t， J = 11.7 Hz, 2H), 3.37- 3.27 (m, 4H)， 3.22-3.14 (m， 2H) , 3.06-2.94 (m, 2H)， 2.20-2.10 (m， 2H)。 実施例 22 (7)
4- (3- (4一モルホリノプチルスルホニルァミノ） フエニル） — 2H フタラジン一 1—オン ·塩酸塩
Figure imgf000223_0001
T L C ： R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノール： 28 %アンモニア水 =9： 1 ： 0.1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.87 (s, 1H)， 10.64 (brs, 1H)， 10.10 (s, IH) , 8.35-8.32 (m, IH) , 7.95-7.86 (m， 2H)， 7.73-7.67 (m, IH) , 7.51 (t, J = 8.1 Hz, IH) , 7.43-7.36 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H)， 3.95-3.88 (m， 2H)， 3.72 (t, J = 11.7 Hz, 2H)， 3.36-3.27 (m, 2H)， 3.21 (t， J = 7.2 Hz, 2H)， 3.09-2.87 (m, 4H) , 1.86-1.66 (m, 4H)。 実施例 22 (8)
4- (3- (5—モルホリノー 2, 2—ジメチルバレリルァミノ） フエニル） 一 2 H—フタラジン— 1—オン ·塩酸塩
Figure imgf000224_0001
TLC： R f 0.57 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =9 : 1 ： 0.1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.86 (s, IH) , 10.34 (br s， IH) , 9.45 (s， IH) , 8.37-8.32 (m, IH) , 7.94-7.88 (m, 3H) , 7.86-7.80 (m, IH) , 7.76-7.70 (m, IH) , 7.47 (t, J = 7.8 Hz, IH)， 7.30-7.23 (m, IH)， 3.98-3.84 (m, 2H) , 3.77-3.62 (m, 2H) , 3.44-3.26 (m, 2H)， 3.10-2.89 (m, 4H)， 1.76-1.52 (m， 4H) , 1.24 (s， 6H)。 実施例 22 (9)
4— (3— （4—ジメチルアミノブチルスルホニルァミノ） フエニル） 一 2 H—フタラジン一 1—オン ·塩酸塩
Figure imgf000224_0002
TL C ： R f 0.48 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 8 ： 2 ： 1) ； NMR (DMSO-d6)： δ 12.87 (s, 1H)， 10.09 (s, IH), 9.94 (s， IH) , 8.37-8.31 (m， IH) , 7.95-7.86 (m, 2H) , 7.73-7.67 (m, IH) , 7.51 (t， J = 7.8 Hz, IH)， 7.43-7.29 (m, 3H)， 3.23-3.17 (m, 2H)， 3.04-2.94 (m, 2H)， 2.68 (d, J = 4.5 Hz, 6H)， 1.75-1.68 (m, 4H)。 実施例 22 (10)
4- (3- (4一モルホリノプチルスルホニルァミノ） 一 4ーメトキシフエ ニル） 一 2H—フタラジン— 1—オン '塩酸塩
Figure imgf000225_0001
TL C ： R f 0.46 (クロ口ホルム：メタノール = 8 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.81 (s, IH), 11.60 (brs, IH), 9.23 (s, IH) , 8.34-8.31 (m, IH) , 7.91-7.87 (m, 2H)， 7.76-7.73 (m, IH) , 7.48-7.42 (m, 2H)， 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 3.93 (s, 3H), 3.92-3.78 (m, 4H), 3.14-2.92 (m, 8H)， 1.88-1.74 (m， 4H)。 実施例 22 (1 1)
4_ (3— （4一モルホリノプチルスルホニルァミノ） 4—フルオロフェ ニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン '塩酸塩
Figure imgf000226_0001
TLC ： R f 0.53 (クロ口ホルム： メタノール =8 : 2) ;
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.88 (s， 1Η)， 10.33 (brs, IH) , 9.93 (s, IH)， 8.35-8.32 (m, IH) , 7.92-7.89 (m, 2H) , 7.71-7.68 (m， IH)， 7.61 (d， J = 7.5 Hz, IH) , 7.49- 7.46 (m， 2H) , 3.95-3.92 (m, 2H)， 3.78-3.66 (m, 4H)， 3.23 (brt, 2H) , 3.09-2.96 (m, 4H)， 1.79 (brs，4H)。 実施例 22 (12)
4_ (3— （4—モルホリノプチルスルホニルァミノ） —4一メチルフエ: ル） — 2H—フタラジン— 1一オン ·塩酸塩
Figure imgf000226_0002
TLC ： R f 0.22 (クロ口ホルム： メタノール = 8 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s， IH) , 10.62 (brs, IH) , 9.35 (s， 1H)， 8.35-831
(m, IH)， 7.93-7.86 (m, 3H)， 7.76-7.70 (m， IH) , 7.44-7.32 (m， 2H) , 4.00-2.90 (m, 12H) , 2.41 (s, 3H)， 1.84-1.72 (m， 4H)。 実施例 22 (1 3)
4— (3 - (4— (3—メトキシ 一 1一ィル） プチルスルホニル ァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン 1一オン ·塩酸塩
Figure imgf000227_0001
TLC ： R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.87 (s， 1H)， 10.32 (br.s, 0.5H)， 10.10 and 10.09 (s, 1H) , 9.07 (br.s, 0.5H) , 8.37-8.31 (m, 1H) , 7.96- 7.85 (m， 2H) , 7.74-7.67 (m, 1H), 7.51 (t， J=7.8 Hz, 1H) , 7.44-7.29 (m, 3H) , 3.66-2.42 (m， 12H) , 2.14-1.14 (m， 8H)。 実施例 23〜実施例 23 (2 1)
4— (3—ァミノフエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オンまたは相当す るァミノ誘導体および 5— t一ブトキシカルポニルァミノペンタン酸に相当 するカルボン酸を用いて、 実施例 4で示される方法と同様に操作し、 さらに 必要により公知の方法によって相当する塩に変換して、 以下に示す本発明化 合物を得た。 実施例 23
4一 （3— (5 - (N— t—ブトキシカルボ二ルー N—ェチルァミノ） バレ リルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン
Figure imgf000228_0001
TLC ： R f 0.56 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.84 (s， IH), 10.05 (s, 1H)， 8.36-8.30 (m, IH), 7.95-7.84 (m, 3H) , 7.74-7.66 (m， 2H)， 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH) ,フ .26-7.21 (m, IH) , 3.18-3.05 (m, 4H) , 2.34 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.64-1.44 (m, 4H)， 1.35 (s, 9H)， 1.00 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。 実施例 23 (1)
4一 （3— (5— (N— t—ブトキシカルボ二ルー N—プロピルァミノ） ノ レリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン
Figure imgf000228_0002
TLC ： R f 0.54 (クロ口ホルム： メタノール = 9 : 1) ；
NMR (DMSO- ） ： δ 12.84 (s， 1H)， 10.05 (s, IH), 8.36-8.32 (m, IH), 7.94-7.84 (m, 3H)， 7.76-7.66 (m, 2H) , 7.46 (t， J = 8.2 Hz, IH) , 7.24 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 3.15-3.01 (m, 4H) , 2.33 (t， J = 7.0 Hz, 2H) , 1.62-1.45 (m, 6H) , 1.35 (s， 9H) , 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 23 (2)
4一 (3 - (5— （N—イソプロピル— N— t—ブトキシカルポニルァミノ） ：ノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン
Figure imgf000229_0001
T L C ： R f 0.58 (クロ口ホルム： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.83 (s, IH), 10.05 (s, 1H)， 8.35-8.32 (m, 1H)， 7.93-7.85 (m， 3H)， 7.76-7.67 (m， 2H) , 7.46 (t， J = 8.1 Hz, IH)， 7.23 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 4.07 (brs, IH)， 3.05-2.97 (m, 2H)， 2.33 (t, J = 9.8 Hz, 2H)， 1.61-1.42 (m， 4H) , 1.35 (s, 9H) , 1.05 (d, J =6.9 Hz, 6H)。 実施例 23 (3)
4一 （3— （7— t一ブトキシカルボニルアミ フエ ニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン
Figure imgf000230_0001
TLC ： R f 0.32 (酢酸ェチル：へキサン =2 ·· 1) ；
NMR (CDC13)： δ 10.84-10.72 (br, IH)， 8.54-8.46 (m, IH)， 8.15-8.01 (br, IH) , 7.87-7.76 (m, 5H)， 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.30 (d, J=7.8 Hz, IH) , 4.69-4.54 (br, IH) , 3.15-3.06 (m, 2H)， 2.37 (t， J = 7.4 Hz, 2H)， 1.80-1.66 (m, 2H)， 1.54-1.33 (m, 15H)。 実施例 23 (4)
4— (3— （2— （2— t _ブトキシカルポニルアミノエチルォキシ） ァセ チルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン
Figure imgf000230_0002
T L C ： R f 0.48 (クロ口ホルム： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (DMSO- ）： δ 12.85 (s, IH) , 9.77 (s, IH) , 8.34 (m, IH)， 7.96-7.84 (m， 3H) , 7.82 (m, IH) , 7.71 (m, IH)， 7.50 (t， J = 7.8 Hz, IH)， 7.30 (d, J = 7.8 Hz, IH)： 6.97 (m， IH) , 4.06 (s, 2H)， 3.50 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.16 (m, 2H)， 1.32 (s， 9H)。 実施例 23 (5)
4一 （3— （5— （N—プチルー N_ t—ブトキシカルポニルァミノ） バレ リルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン
Figure imgf000231_0001
TL C ： R f 0.37 (クロ口ホルム： メタノール： 28 %アンモニア水 = 1 9 : 1 ： 0.1) ；
NMR (CDC13)： δ 10.73-10.52 (br, IH) , 8.55-8.47 (m， IH) , 8.38-8.24 (br, IH) , 7.82-7.73 (m， 5H)， 7.46 (t， J = 7.8 Hz, IH) , 7.29 (d, J = 7.8 Hz, IH)， 3.25-3.11 (m， 4H) , 2.43 (t， J = 7.4 Hz, 2H) , 1.80-1.18 (m, 17H)， 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 23 (6)
4一 （3— （5— t—ブトキシカルポニルアミノバレリルァミノ） 一4ージ プロピルアミノフエ二ル） 一 2H—フタラジン一 1一オン
Figure imgf000232_0001
TLC : R f 0.23 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1);
NMR (CDC13) ： δ 10.23 (s, 1H)， 8.91 (s， 1H)， 8.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 8.53-8.48 (m, IH) , 7.93-7.75 (m, 3H) , 7.32 (d, J = 8.2 Hz, IH) , 7.29 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, IH) , 4.75-4.45 (br, 1H)， 3.20-3.11 (m, 2H) , 2.89 (t， J = 7.4 Hz, 4H)， 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.84-1.36 (m, 17H)， 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 6H)。 実施例 23 (7)
4一 (3 - (6 - (N—メチル _N— t一ブトキシカルポニルァミノ） へキ サノィルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン
Figure imgf000232_0002
TLC:R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノールお 9 : 1) ;
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.83 (s， 1H)， 10.04 (s, IH), 8.36-8.30 (m, 1H)，
7.94-7.85 (m, 3H)， 7.74-7.67 (m， 2H) , 7.45 (t， J = 7.8 Hz, IH) , 7.25-7.21 (m, IH)： 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H)， 2.73 (s， 3H)， 2.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.66-1.20 (m, 6H) 1.34 (s, 9H)。 実施例 23 (8)
4 - (3 - ( (3 E) — 5— t—ブ卜キシカルボ二ルァ.
ミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン
Figure imgf000233_0001
TLC ： R f 0.44 (クロ口ホルム： メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.84 (s, 1H)， 10.08 (s, 1H)， 8.38-8.30 (m, IH), 7.94-7.82 (m, 3H) , 7.76-7.66 (m， 2H) , 7.47 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.25 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 7.00-6.92 (m, IH) , 5.71-5.50 (m, 2H) , 3.56-3.46 (m， 2H) , 3.07 (d， J = 6.2 Hz, 2H)， 1.35 (s, 9H)。 実施例 23 (9)
4一 (3 - (5 - (N— 3—メチルー 2—ブテニル— N— t—ブトキシカル ポニルァミノ） バレリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン
Figure imgf000234_0001
TLC ： R f 0.44 (クロ口ホルム： メタノール = 9 ·· 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.84 (s, 1H)， 10.03 (s, 1H)， 8.36-8.28 (m, IH), 7.94-7.84 (m， 3H) , 7.76-7.66 (m, 2H)， 7.46 (t， J = 7.8 Hz, IH)， 7.24 (d, J = 7.2 Hz, IH) , 5.14-5.03 (m, IH)， 3.72 (d， J = 6.4 Hz, 2H) , 3.13-3.02 (m, 2H)， 2.37-2.28 (m, 2H)， 1.64 (s, 3H)， 1.59 (s, 3H) , 1.56-1.43 (m, 4H) , 1.35 (s， 9H)。 実施例 23 (10)
4— (3— (5— （N— 2—ブチニル— N— t—ブトキシカルボニルァミノ） バレリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン _ 1 _オン
Figure imgf000234_0002
TLC ： R f 0.62 (クロ口ホルム： メタノール = 9 ： 1) NMR (DMSO-d6) ： δ 12.83 (s, IH), 10.05 (s, IH), 8.36-8.29 (m, IH), 7.93-7.84 (m, 3H)， 7.74-7.67 (m, 2H) , 7.45 (t， J = 7.8 Hz, IH) , 7.23 (d， J = 7.8 Hz, IH), 3.93 (brs, 2H)， 3.24-3.16 (m， 2H)， 2.36-2.30 (m, 2H)， 1.74 (t, J = 2.4 Hz, 3H)， 1.58-1.49 (m， 4H) , 1.36 (s， 9H)。 実施例 23 (1 1)
4 - (3— （4一アミジノフエ二ルカルポニルァミノ） フエニル） 一 2H— フタラジン一 1—オン ·塩酸塩
Figure imgf000235_0001
TLC ： R f 0.24 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸 =8 ： 2 ： 1) ；
NMR (DMSO- ） ： δ 12.88 (s, 1H)， 10.71 (s, IH), 9.51 (brs, 2H), 9.24 (brs, 2H)， 8.37-8.34 (m， IH)， 8.19 (d， J = 9.0 Hz, IH)， 8.13-7.87 (m, 7H)， 7.79-7.76 (m, IH) , 7.56 (t, J = 8.1 Hz, IH) , 7.36 (d， J = 7.8 Hz, 1 H)。 実施例 23 (12)
4一 （3— (2 - (2—ジメチルアミノエチルチオ） ァセチルァ フエ ニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン '塩酸塩
Figure imgf000236_0001
TLC : R f 0.31 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =9 ： 1 ： 0.1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s, IH), 10.72 (s， 1H)， 10.23-10.00 (br, 1H)， 8.35-8.31 (m, IH) , 7.91-7.84 (m, 3H) , 7.78-7.68 (m, 2H) , 7.48 (t, J = 7.8 Hz, IH)， 7.27 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 3.48 (s， 2H)， 3.39-3.29 (m， 2H) , 3.02-2.94 (m, 2H) , 2.75 (d, J = 4.8 Hz, 6H)。 実施例 23 (1 3)
4一 （3— （4—力ルバモイルブチリルァミノ） フエニル） 一 2H—フ夕ラ ジン一 1一オン
Figure imgf000236_0002
TLC ： R f 0.52 (クロ口ホルム：メタノール =8 ： 2) ；
NMR (DMSO- ） ： δ 12.83 (s, IH), 10.07 (s, 1H)， 8.35-8.32 (m, 1H): 7.94-7.86 (m, 3H)， 7.75-7.69 (m， 2H)， 7.46 (t， J = 7.5 Hz, IH) , 7.26-7.22 (m， 2H)： 6.73 (s, IH)， 2.33 (t， J = 7.8 Hz, 2H)， 2.10 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 1.84-1.74 (m, 2H)。 実施例 23 (14)
4一 （3— （4— (N_ t—ブトキシカルポニル _N—メチルァ プチ リルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン
Figure imgf000237_0001
T L C ： R f 0.30 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.84 (s, IH), 10.08 (s, IH), 8.35-8.32 (m, 1H)， 7.92-7.84 (m, 3H)， 7.74-7.66 (m, 2H) , 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.23 (d, J = 7.8 Hz, IH)， 3.20 (t, J = 6.6 Hz, 2H)， 2.76 (s, 3H)， 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 1.81-1.72 (m, 2H)， 1.35 (s, 9H)。 実施例 23 (1 5)
4一 （3— ( (2 E) — 5— t一ブトキシカルボニルァミノ— 2—ペンテノ ィルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン _ 1 _オン
Figure imgf000238_0001
T L C ： R f 0.40 (クロ口ホルム： メタノール = 9 : 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s， 1H)， 10.15 (s, 1H)， 8.38-8.29 (m, 1H)， 7.96-7.82 (m, 3H) , 7.80-7.67 (m, 2H) , 7.49 (t， J = 7.8 Hz, IH)， 7.26 (d， J = 7.8 Hz, IH) , 7.00-6.84 (m， IH)， 6.18-6.06 (m， IH) , 3.13-2.99 (m, 2H) , 2.40-2.25 (m， 2H) , 1.36 (s, 9H)。 実施例 23 (16)
4- (3— (3— （ t—ブトキシカルポニルァミノ） プロピオニルァミノ） フエニル） _ 2H—フタラジン一 1一オン
Figure imgf000238_0002
TL C ： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.83 (s, 1H)， 10.10 (s, 1H)， 8.35-8.31 (m, 1H)， 7.93-7.84 (m, 3H)， 7.74-7.66 (m， 2H) , 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.24 (d, J = 7.8 Hz, IH)， 6.86 (t, J = 5.1 Hz, IH) , 3.24-3.18 (m, 2H) , 2.52-2.44 (m， 2H) , 1.36 (s, 6H)。 実施例 23 (17)
4一 （3— （トランス— 2—べンジルォキシカルボニルアミ D プロピルカルボニルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン オン
Figure imgf000239_0001
TL C ： R f 0.45 (クロ口ホルム： メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (DMSO- ） ： δ 12.84 (s, 1H)， 10.34 (s， 1H)， 8.38-8.29 (m, 1H)， 7.94-7.84 (m, 3H) , 7.77-7.66 (m， 2H) , 7.50-7.42 (m， 2H) , 7.36-7.20 (m, 6H)， 5.04 (s, 2H), 3.08-2.96 (m, 2H)， 1.75-1.64 (m, 1H)， 1.53-1.36 (m, 1H)， 1.00-0.90 (m, 1H) , 0.85-0.75 (m, 1H)。 実施例 23 (18)
4一 （3— (5 - (N—ベンジルォキシカルボニル _N—フラン一 3—ィ ルァミノ） バレリルァミノ） フエニル） _ 2H—フタラジン一 1 _オン
Figure imgf000240_0001
TLC ： R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.83 (s, IH), 10.05 (s， 1H)， 8.35-8.30 (m， IH), 7.92-7.85 (m, 3H)， 7.74-7.67 (m， 2H)， 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.35-7.22 (m， 6H)， 5.04 (s， 2H) , 4.50-4.40 (m， IH) , 3.88-3.78 (m, IH) , 3.72-3.67 (m, IH)， 3.62-3.53 (m, 2H)， 3.21-3.14 (m， 2H) , 2.36-2.27 (m, 2H)， 2.15-2.03 (m， IH), 1.92-1.80 (m, 1H)， 1.62-1.48 (m，4H)。 実施例 23 (19)
4— (3— （2— （2—モルホリノエチルチオ） ァセチルァミノ） フエニル） 一 2 H—フタラジン— 1—オン ·塩酸塩
Figure imgf000240_0002
TLC : R f 0.46 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) NMR (DMSO-d6) ： δ 12.86 (s, 1H)， 10.86-10.67 (br， 1H)， 10.67 (s, IH), 8.37-8.30 (m, IH)， 7.95-7.85 (m, 3H)， 7.79-7.68 (m， 2H) , 7.49 (t, J = 7.8 Hz, IH)， 7.28 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 3.98-3.89 (m, 2H) , 3.79-3.30 (m， 8H) , 3.15-3.00 (m， 4H)。 実施例 23 (20)
4- (3— (2 - (2 _モルホリノエチルォキシ） ァセチルァミノ） フエ. ル） 一 2H—フタラジン一 1—オン
Figure imgf000241_0001
フリ一体：
TLC ： R f 0.16 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =8 ： 1 ： 1) ；
NMR (DMSO) ： δ 12.85 (s, IH) , 9.89 (s, IH) , 8.35-8.32 (m, IH) , 7.91-7.88 (m, 3H) , 7.78-7.70 (m, 2H) , 7.49 (t, J = 7.8 Hz, IH)， 7.30-7.27 (m, IH)， 4.08 (s， 2H)， 3.65 (t, J = 5.7 Hz, 2H)， 3.56-3.50 (m, 4H) , 2.55-2.50 (m, overlapped DMSO, 2H) , 2.46-2.38 (m, 4H)。 塩酸塩：
TLC ： R f 0.53 (クロ口ホルム： メタノール =8 ： 2) ；
NMR (DMSO-d6, DMSO = 2.49ppm)： δ 12.85 (s， IH) , 10.84 (brs, IH) , 10.25 (s, 1H)， 8.35-8.32 (m, 1H)， 7.99 (s, 1H)， 7.91-7.85 (m, 3H)， 7.74-7.71 (m, IH), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.29 (d, J = 7.8 Hz, IH)， 4.20 (s, 2H) , 3.96-3.85 (m， 6H) , 3.52-3.39 (m， 4H)， 3.11 (m, 2H)。 1/2硫酸塩：
T L C ： R f 0.23 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =8 : 1 : 1) ;
NMR (DMSO)： δ 12.86 (s, 1H)， 10.02 (s， 1H)， 9.68 (brs, IH) , 8.36-8.32 (m, IH) , 7.92-7.88 (m, 3H) , 7.76-7.69 (m, 2H) , 7.51 (t, J = 9.0 Hz, IH) , 7.31 (d, J = 9.0 Hz, IH) , 4.18 (s， 2H) , 3.88-3.68 (m, 6H)， 3.40-2.90 (m, 6H)。 酸塩：
TLC ： R f 0.38 (クロ口ホルム： メタノール = 9 : 1) ;
NMR (DMSO)： δ 12.86 (s, 1Η)， 10.08 (s, 1Η)， 9.78 (brs, IH) , 8.37-8.31 (m, 1H)， 7.93-787 (m, 3H)， 7.77-7.68 (m, 2H)， 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H)， 7.30 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 4.21 (s， 2H)， 4.02-3.93 (m, 2H) , 3.91-3.85 (m， 2H) , 3.76-3.65 (m, 2H)， 3.58-3.50 (m, 2H) , 3.46-3.36 (m, 2H, overlapped with H20)， 3.21-3.06 (m, 2H)， 2.32 (s, 3H)。 実施例 23 (2 1)
4— (3— （2— （2 _モルホリノェチルチオ） 一 2—メチルプロピオニル ァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン '塩酸塩
H3C CH TL C ： R f 046 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.86 (s, 1H)， 10.95-10.80 (br, 1H)， 9.76 (s, 1H)， 8.36-8.31 (ra, IH) , 7.96-7.81 (m, 4H) , 7.76-7.71 (m， IH)， 7.49 (t, J = 7.8 Hz, IH)， 7.30 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 3.95-3.83 (m， 2H) , 3.75-3.62 (m, 2H)， 3.47-3.32 (m, 2H)： 3.25-3.15 (m， 2H)， 3.08-2.92 (m， 4H)， 1.60 (s, 6H)。 実施例 24〜実施例 24 (1)
実施例 4 (2) で製造した化合物の代わりに実施例 23 (1 7) または実 施例 23 (1 8) で製造した化合物を用いて、 実施例 7で示される方法と同 様に操作して、 さらに公知の方法によって相当する塩に変換して、 以下に示 す本発明化合物を得た。 実施例 24
4— (3— - 2—アミノメチルシクロプロピル力ルポ:
フエニル） — 2H フタラジン— 1一オン ·塩酸塩
Figure imgf000243_0001
T L C ： R f 0.48 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 1 ： 1 ) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.84 (s， IH), 10.59 (s， IH) , 8.35-8.30 (m， IH), 8.05 (brs, 3H) , 7.94-7.85 (m， 3H)， 7.76-7.68 (m， 2H) , 7.47 (t, J = 8.1 Hz, IH) , 7.24 (d， J = 7.5 Hz, 1H)， 2.88-2.74 (m， 2H)， 1.95-1.89 (m, 1H)， 1.58-1.44 (m, IH), 1.10- 1.04 (m, IH)， 0.97-0.91 (m， IH)。 実施例 24 (1)
4一 （3— (5 - (テトラヒドロフラン一 3—^ Γルァ. ミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン '塩酸塩
Figure imgf000244_0001
TLC ： R f 0.36 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =9 : 1 : 1) ;
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s, IH), 10.26 (s, IH), 8.95 (brs, 2H) , 8.37-8.31 (m, IH) , 7.94-7.85 (m, 3H)， 7.76-7.68 (m, 2H) , 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.24 (d, J = 7.5 Hz, IH) , 3.92-3.72 (m, 4H)， 3.67-3.59 (m, IH) , 2.97-2.85 (m, 2H)， 2.42- 2.36 (m, 2H) , 2.24-2.12 (m, IH)， 2.04-1.92 (m， IH) , 1.74-1.56 (m， 4H)。 実施例 25
4- (3— (5 - (2—メトキシェチルァミノ） バレリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン— 1—オン '塩酸塩
Figure imgf000245_0001
実施例 20で製造した化合物 （10 Omg) および 2-メトキシェチルアミ ン （0.50m l) の混合液を 60Όで 2時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 残 渣をメタノールに溶かし、 そこに 1N水酸化ナトリウム水溶液（0.25m l) を 加え、 混合物を室温で 1時間撹拌した。 この反応液に 2 N塩酸 (0.25m 1 ) を 滴下し、 室温でさらに 1時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 残渣を混合溶 媒 （メタノール一塩化メチレン一酢酸ェチル） で再結晶し、 以下の物性値を 有する本発明化合物 （46.8m g) を得た。
TLC： R f 0.30 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =8 ： 2 ： 0.5) ； NMR (DMSO- ） ： δ 12.85 (s, IH), 10.21 (s, 1H)， 8.61 (brs, 2H) , 8.35-8.32 (m, IH)， 7.91-7.89 (m, 3H)， 7.73-7.70 (m, 2H) , 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.24 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 3.56 (t, J = 5.1 Hz, 2H)， 3.28 (s， 3H)， 3.08 (m， 2H)， 2.91 (m， 2H) , 2.37 (m, 2H), 1.63 (m, 4H)。 実施例 25 (1) 〜実施例 25 (2)
2—メトキシェチルァミンの代わりに相当するァミン誘導体を用いて、 実 施例 25で示される方法と同様の操作に従って、以下の本発明化合物を得た。 実施例 25 (1)
4— (3— (5— （N— 2—メトキシェチルー N—メチルァミノ） ァミノ） フエニル） — 2H—フタラジン— 1—オン '塩酸塩
Figure imgf000246_0001
TLC ： R f 0.23 (クロ口ホルム：メタノール =4 : 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.86 (s， IH) , 10.27 (s， IH) , 9.88 (brs, IH) , 8.36-8.32 (m, IH) , 7.90 (m, 3H) , 7.73 (m, 2H)， 7.47 (t, J = 7.2 Hz, IH)， 7.24 (d, J = 7.2 Hz, IH) , 3.66 (t, J = 5.0 Hz, 2H) , 3.28 (s, 3H) , 3.27-3.00 (m, 4H)， 2.73 (d, J = 4.4 Hz, 3H)， 2.40 (m, 2H) , 1.64 (m， 4H)。 実施例 25 (2)
4一 （3— (5 - (N— 2—ヒドロキシェチルー N—メチルァミノ） ルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン— 1一オン '塩酸塩
Figure imgf000246_0002
TLC ： R f 0.10 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸 =8 ： 2 ： 0.5) ； NMR (DMSO- ） ： δ 12.84 (s, IH) , 10.22 (s, IH)， 9.54 (brs, IH) , 8.35-8.32 (m， IH) , 7.91-7.89 (m, 3H)， 7.73-7.71 (m, 2H) , 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH)， 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 3.72 (t, J = 5.0 Hz, 2H) , 3.18-3.05 (m, 4H) , 2.74 (d， J = 4.5 Hz, 3H) : 2.42-2.37 (m, 2H), 1.67-1.61 (m， 4H)。 参考例 5
5一ブロモバレリルクロライド
Figure imgf000247_0001
5—ブロモバレリル酸 （1.81 g) の塩化メチレン （20ml) 溶液に、 ジメ チルホルムアミドを 2滴加えた後、 氷冷下ォキザリルクロライド （0.9m 1 ) を加え室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 以下の物性値を有する 標題化合物 （2.37 g) を得た。
NMR (CDC13) ： δ 3.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.01-1.79 (m, 4H)。 参考例 6
5—ブロモバレリル酸'ベンジルエステル
Figure imgf000247_0002
ベンジルアルコール （0.93m 1 ) の塩化メチレン （20m l) 溶液に、 氷冷 下トリエチルァミン （1.4m l) と参考例 5で製造した化合物 （2.26g) を順 次加え、 室温で終夜撹拌した。 反応混合物に 1 N塩酸を加え、 塩化メチレン で抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮し、 以下の物性値を有する標 題化合物 （2.55 g) を得た。
TLC ： R f 0.26 (へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.39-7.31 (m, 5H) , 5.12 (s, 2H) , 3.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H) ,
2.40 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.98-1.72 (m, 4H)。 参考例 7
5 - (1, 3 ジォキソイソインドリンー 2—ィル） バレリル酸 ·ベンジ ルエステル
Figure imgf000248_0001
参考例 6で製造した化合物 （2.54g) のジメチルホルムアミド （20m l) 溶液に、 フ夕ルイミドカリウム （1.79g) を加え 80°Cで 2時間撹拌した。 放 冷後、 反応混合物を氷水中にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製し、 以 下の物性値を有する標題化合物 （442mg) を得た。
TLC： R f 0.32 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) ;
NMR (CDC13) ： δ 7.90-7.78 (m， 2H)， 7.70-7.66 (m, 2H) , 7.37-7.29 (m， 5Η)， 5.11 (s, 2H) , 3.73-3.67 (m， 2Η)， 2.45-2.37 (m, 2H)， 1.75-1.68 (m, 4H)。 参考例 8
5— ( 3—ジォキソイソインドリンー 2—ィル）
Figure imgf000249_0001
参考例 7で製造した化合物 （2.89g) のエタノール （80m l) 溶液に、 ァ ルゴン雰囲気下で 5 %パラジウム—炭素 （853mg) を加え、 水素雰囲気 下終夜撹拌した。 反応混合物を濾過し、 濾液を濃縮し、 以下の物性値を有す る本発明化合物 （1.88 g) を得た。
T L C： R f 0.56 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.90-7.79 (m, 2H)， 7.77-7.67 (m， 2H) , 3.72 (t, J=6.6Hz, 2H)，
2.41 (t, J=7.0Hz, 2H) , 1.84-1.60 (m, 4H)。 参考例 9
5 - (1， 3 - ド、
Figure imgf000249_0002
参考例 8で製造した化合物 （397mg) の塩化メチレン （1.6ml) 溶液 に、 ジメチルホルムアミドを 1滴加え、 氷冷下ォキザリルクロライド （0.14 ml)を加え室温で 30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、標題化合物（2.37 g) を得た。
NMR (CDC13) ： δ 7.90-7.81 (m， 2H)， 7.79-7.68 (m, 2H) , 3.75-3.68 (m, 2Η) , 3.00-2.93 (m, 2Η)， 1.81-1.67 (m, 4H)。 実施例 26 4- (3— (5 - (1, 3—ジォキソイソインドリン一 2—ィル） ァミノ） 一 4一クロ口フエニル） _ 2H—フタラジン一 1一オン
Figure imgf000250_0001
4— (3—アミノー 4—クロ口フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン (386mg) 、 ジメチルァミノピリジン （17mg) 混合物のピリジン （6 m l) 溶液に、 氷冷下参考例 9で製造した化合物 （414mg) の塩化メチ レン （2ml) 溶液を加え、 室温で終夜撹拌した。 析出物を濾取し、 テトラ ヒドロフランで洗浄した。 得られた固体をテトラヒドロフランで再結晶し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （471mg) を得た。
TLC ： R f 0.23 (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.87 (s, 1H)， 9.62 (s, 1H)， 8.34-8.30 (m, 1H), 7.91- 7.79 (m, 7H) , 7.73-7.60 (m, 2H)， 7.37 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H) , 3.58 (t， J = 6.4 Hz, 2H) , 2.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H)， 1.63-1.59 (m， 4H)。 実施例 27
4一 （3— （5— t—ブ卜キシカルボニルアミ ノ） 一 4ーク ロロフエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン
Figure imgf000251_0001
実施例 26で製造した化合物 （219mg) のエタノール （9m l) 溶液 に、 ヒドラジン一水和物 （0.22ml) を加え、 2時間還流した。 放冷後、 反応 混合物を濃縮し、 メタノール （2m l) で分散し、 ジー t一ブトキシカルボ ニルジカーボネート （0.6ml) を加え、 終夜撹拌後、 反応混合物を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸エヂル：へキサン = 1 ： 1→2 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （163mg) を得た。
TL C ： R f 0.26 (酢酸ェチル：へキサン = 2 ： 1 ) ；
NMR (CDC13) ： (5 10.52 (s, 1H)， 8.63 (d， J = 2.2 Hz, IH)， 8.54-8.49 (m, IH) , 7.85-7.79 (m， 4H) , 7.53 (d, J = 8.2 Hz, IH)， 7.32-7.27 (m， IH) , 4.70-4.58 (br， IH)， 3.22-3.13 (m， 2H) , 2.50 (t, J = 7.4 Hz, 2H)， 1.86-1.72 (m, 2H) ,1.66-1.52 (m, 2H)， 1.43 (s, 9H)。 実施例 2 7 ( 1 )
4— (3— (N— (5 - —ブトキシカルポニルァミノバレリル） 一 N—メ チルァミノ） フエニル） 2H—フタラジン一 1—オン
Figure imgf000252_0001
4— (3—ァミノ一 4—クロ口フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン の代わりに 4_ (3—メチルァミノフエニル） 一 2H—フタラジン一 1一才 ンを用いて実施例 26で示される方法と同様の操作をし、 得られた化合物を 引き続いて実施例 27で示される方法と同様の操作をすることによって以下 の物性値を有する本発明化合物を得た。
T L C： R f 0.57 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.87 (s, lH) , 8.36-8.29 (m, 1Η) , 7.94-7.84 (m, 2H) , 7.70-7.44 (m， 5H)， 6.76-6.66 (m, lH) , 3.22 (s， 3H)， 2.85-2.77 (m, 2H) , 2.21-1.99 (m, 2H)， 1.50-1.20 (m， 13H)。 参考例 10
1， 3—ビス （ t _ブトキシカルポニル） グァニジン
Figure imgf000252_0002
グァニジン塩酸塩 （2.44g) のジォキサン （50ml)溶液に 5 N水酸化ナ トリウム水溶液とジ— t—ブトキシカルポニルジカーボネート （13ml) を加え、 室温で撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 残渣を 1N塩酸で中和し、 酢酸ェチルで希釈した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和 食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 混合物を濃縮し、 残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、 以下の物性値を有す る標題化合物 （3.87 g) を得た。
TLC ： R f 0.32 (クロ口ホルム：メタノール =97 ： 3) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 10.15 (brs, 1H) , 8.53 (brs, 2Η) , 1.40 (s, 18H) 0 参考例 1 1
2—トリフルォロアセチルー 1， 3—ビス （ t一ブトキシカルポニル） ゲァ
Figure imgf000253_0001
参考例 10で製造した化合物 （1.10g) の塩化メチレン （40ml)溶液に トリェチルァミン（0.65m 1 )と無水トリフルォロ酢酸（0.75ml)を— 78°C で加え、 室温で撹拌した。 反応混合物を塩化メチレンで希釈し、 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 濃縮し、 残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ 一で精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （1.38g) を得た。
T L C： R f 0.81 (クロ口ホルム：メタノール = 97 ： 3) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 11.05 (brs, 2Η), 1.45 (s, 18H)。 実施例 28
4— (3— （5— (2, 3—ビス （ t—ブトキシカルポニル） グァニジノ） バレリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン
Figure imgf000254_0001
実施例 5で製造した化合物 （122mg) のジメチルホルムアミド （4m 1 ) 溶液にトリェチルァミン （0.10m 1 ) と参考例 1 1で製造した化合物 （ 1 28mg) を加え、 混合物を室温で撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 残渣を 酢酸ェチルで希釈した。 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽 和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣を フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、 以下の物性値を有する本発 明化合物 （14 lmg) を得た。
NMR (DMSO-d6)： δ 12.84 (s， 1H)， 11.48 (s， 1H)， 10.07 (s, 1H)， 8.36-8.24 (m, 2H) , 7.93-7.84 (m， 3H)， 7.75-7.67 (m， 2H)， 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH)， 7.24 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 3.36-3.24 (m, 2H)， 2.35 (t， J = 5.2 Hz, 2H)， 1.62-1.51 (m, 4H), 1.45
Figure imgf000254_0002
実施例 29〜実施例 29 (15)
実施例 4で製造した化合物の代わりに、 実施例 23、 実施例 23 (1) 〜 実施例 23 (10) 、 実施例 23 (14) 〜実施例 23 (15) 、 実施例 2 7〜実施例 27 (1) または実施例 28で製造した化合物を用いて、 実施例 5で示される方法と同様に操作し、 また必要により公知の方法によって相当 する塩に変換して、 以下に示す本発明化合物を得た。 実施例 29 4— (3— （5—ェチルァ フエニル） 一 2H—フタラ ジン一 1一オン
Figure imgf000255_0001
塩酸塩：
TLC ： R f 0.34 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸 =8 : 2 : 1) ;
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s, 1H)， 10.26 (s, 1H)， 8.63 (brs, 2H)， 8.36-8.31 (m, IH) , 7.94-7.85 (m， 3H) , 7.74-7.69 (m, 2H)， 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.24 (d, J = 7.2 Hz, IH) , 2.96-2.82 (m, 4H) , 2.41-2.36 (m, 2H) , 1.68-1.59 (m, 4H) , 1.17 (t, J = 7.8 Hz, 3H)。 メタンスルホン酸塩：
TLC ： R f 0.56 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =8 ： 2 ： 0.5) ； NMR (DMSO- ） ： δ 12.85 (s, IH), 10.11 (s, IH) , 8.36-8.32 (m, IH), 8.15 (brs, 2H) , 7.91-7.88 (m, 3H)， 7.73-7.69 (m， 2H)， 7.47 (t， J = 7.8 Hz, IH)， 7.25 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 2.96-2.89 (m, 4H), 2.38 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.28 (s， 3H), 1.63- 1.61 (m, 4H)， 1.15 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 実施例 29 (1)
4一 （3— (5—プロピルアミ ミノ） フエニル） 一 2H—フタ ラジン— 1—オン♦塩酸塩
Figure imgf000256_0001
TLC : R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =8 ： 2 ： 1) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s, IH) , 10.25 (s, IH)， 8.61 (brs, 2H) , 8.36-8.31 (m, IH) , 7.94-7.85 (m, 3H) , 7.74-7.70 (m， 2H) , 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.24 (d， J = 7.5 Hz, IH) , 2.94-2.76 (m， 4H) , 2.42-2.34 (m, 2H) , 1.68-1.53 (m, 6H) , 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 29 (2)
4— (3— （5—イソプロピルァ フエニル） — 2H フタラジン— 1一オン ·塩酸塩
Figure imgf000256_0002
TLC ： R f 0.44 (メタノール：クロ口ホルム：酢酸 = 2 : 8 : 1) ;
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s, IH)， 10.24 (s, IH)， 8.54 (brs, 2H) , 8.35-8.32 (m， IH)， 7.94-7.85 (m, 3H)， 7.74-7.69 (m， 2H)， 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H)， 3.30-3.16 (m, IH), 2.94-2.83 (m, 2H), 2.39 (t， J = 6.3 Hz, 2H), し 68-1.62 (m， 4H) , 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 6H) , 実施例 29 (3)
4— (3— (7—ァミノヘプタノィルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジ ン— 1一オン ·塩酸塩
Figure imgf000257_0001
TL C： R f 0.22 (クロ口ホルム：メタノール： 28 %アンモニア水 =4 ： 1 ： 0.1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.84 (s, IH), 10.21 (s， 1H)， 8.35-8.30 (m, IH), 7.94-7.68 (m， 8H) , 7.44 (t， J = 7.8 Hz, IH) , 7.22 (d, J = 7.8 Hz, IH)， 2.81-2.65 (m, 2H)， 2.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.61-1.46 (m, 4H) , 1.40-1.21 (br, 4H)。 実施例 29 (4)
4- (3— (2 - (2—アミノエチルォキシ） ァセチルァミノ） フエニル） — 2H—フタラジン一 1—オン '塩酸塩
Figure imgf000258_0001
TLC : R f 0.30 (クロ口ホルム：メタノール： 28 %アンモニア水 =4 ： 1 ： 0.1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.86 (s, 1H)， 10.03 (s， 1H)， 8.34 (m, 1H)， 8.08 (brs, 3H) , 7.96-7.82 (m， 4H) , 7.72 (m, IH)， 7.50 (t， J = 7.8 Hz, IH) , 7.31 (d, J = 7.8 Hz, IH)， 4.16 (s, 2H)， 3.72 (t, J = 5.0 Hz, 2H) , 3.05 (m， 2H)。 実施例 29 (5)
4— (3— （5—ブチルァ. ミノ） フエニル） 一 2H—フタラ ジン一 1 _オン ·塩酸塩
Figure imgf000258_0002
T L C： R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =4 ： 1 ： 0.1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.84 (s， 1H)， 10.30 (s, 1H)， 8.84-8.62 (br, 2H); 8.35-8.30 (m, IH) , 7.94-7.83 (m, 3H) , 7.75-7.68 (m, 2H) , 7.45 (t， J = 7.8 Hz, IH)： 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 2.96-2.73 (br, 4H)， 2.43-2.31 (br, 2H)， 1.64-1.48 (m, 6H)： 1.38-1.20 (m, 2H)， 0.85 (t， J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 29 (6)
4一 （3— (5 _アミノバレリルァミノ） 一4—ジプロピルァミノフエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン ' 2塩酸塩
Figure imgf000259_0001
TLC： R f 0.35 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =4 ： 1 ： 0.1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 8.48-8.42 (m, 1H) , 7.98-7.78 (m， 6Η)， 3.69-3.61 (m，4H), 3.02-2.95 (m, 2H) , 2.70 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.90-1.36 (m， 8H)， 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 6H 実施例 29 (7)
4— (3— (6—メチルァミノへキサノィルァ. フエニル） 一 2 H—フ 夕ラジン一 1—オン ·塩酸塩
Figure imgf000260_0001
TLC ： R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =8 ： 2 ： 0.5) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 12.84 (s, 1H)， 10.20 (s, 1H)， 8.76-8.60 (br， 2H)， 8.36-8.30 (m， IH)， 7.94-7.85 (m, 3H) , 7.75-7.69 (m, 2H) , 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH)， 7.23 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 2.89-2.78 (m, 2H) , 2.51-2.48 (m， 3H) , 2.35 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 1.67-1.53 (m, 4H)， 1.40-1.28 (m, 2H)。 実施例 29 (8)
4一 （3— ( (3 E) — 5—アミノー 3 _ペンテノィルァミノ） フエニル） — 2H—フタラジン一 1一オン '塩酸塩
Figure imgf000260_0002
TLC ： R f 0.53 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 1 ： 1 ) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.86 (s, 1H)， 10.35 (s, IH) , 8.36-8.32 (m, IH) , 8.02 (brs, 3H) , 7.94-7.84 (m, 3H) , 7.77-7.67 (m, 2H) , 7.48 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.26 (d, J = 8.0 Hz, IH) , 6.06-5.90 (m, IH) , 5.74-5.60 (m， IH) , 3.52-3.36 (m, 2H)， 3.19 (d, J = 6.8 Hz, 2H)。 実施例 29 (9)
4- (3— （5— (3—メチルー 2—ブテニルァ. ノ） フ ェニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン '塩酸塩
Figure imgf000261_0001
TLC ： R f 0.29 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =9 : 1 : 1) ;
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s, IH)， 10.25 (s， IH) , 8.68 (brs, 2H) , 8.36-8.31 (m， IH)， 7.94-7.85 (m， 3H) , 7.75-7.69 (m, 2H)， 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.24 (d, J = 7.5 Hz, IH), 5.23 (t， J = 7.5 Hz, 1H)， 3.53-3.46 (m, 2H), 2.92-2.76 (m， 2H)， 2.40-2.34 (m, 2H)， 1.72 (s, 3H)， 1.67-1.60 (m, 7H)。 実施例 29 (10)
4— (3— (5 - (2—プチニルァミノ） バレリルァ フエニル） 一 2 H—フタラジン— 1 _オン ·塩酸塩
Figure imgf000262_0001
TLC : R f 0.58 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 8 : 2 : 1) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s, IH) , 10.22 (s， IH)， 9.08 (brs, 2H) , 8.36-8.30 (m， IH)， 7.94-7.85 (m, 3H) , 7.76-7.69 (m, 2H) , 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.24 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 3.81 (brs, 2H)， 2.90-2.86 (m， 2H)， 2.41-2.32 (m, 2H)， 1.85 (t, J = 2.4 Hz, 3H)， 1.88-1.77 (m， 4H)。 実施例 29 (1 1)
4- (3 - (4一メチルアミノブチリルァ フエニル） 一 2H—フ夕ラ ジン一 1—オン ·塩酸塩
Figure imgf000262_0002
TL C ： R f 0.30 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =8 ： 2 ： 1) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s, IH) , 10.32 (s, IH) , 8.73 (brs, 2H) , 8.37-8.30 (m, IH) , 7.94-7.85 (m, 3H) , 7.74-7.68 (m, 2H) , 7.47 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.26-7.20 (m, IH) , 3.00-2.87 (m, 2H)， 2.55-2.41 (m， 5H)， 1.95-1.85 (m, 2H)。 実施例 29 (12)
4一 （3 - ( (2 E) 一 5—ァミノ— 2一ペンテノィルァミノ） フエニル） 一 2 H—フタラジン一 1—オン ·塩酸塩
Figure imgf000263_0001
TLC ： R f 0.21 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =8 ： 2 ： 1) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s, IH), 10.38 (s, 1H)， 8.35-8.31 (m, 1H)， 7.95-7.69 (m, 8H) , 7.49 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.27 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 6.77 (dt, J = 15.3， 6.9 Hz, IH)， 6.24 (d， J = 15.3 Hz, IH)， 3.01-2.90 (m， 2H) , 2.55-2.46 (m， 2H)。 実施例 29 (1 3)
4— (3— (5—アミノバレリルァミノ） _4一クロ口フエニル） 一 2H— フタラジン— 1一オン ·塩酸塩
Figure imgf000263_0002
TLC : R f 0.15 (クロ口ホルム：メタノール： 28 %アンモニア水 =4 ： 1 ： 0.1) ；
NMR (DMSO- ） ： δ 12.90 (s, IH), 9.73 (s, IH)， 8.35-8.31 (m, 1H)， 7.93- 7.63 (m， 8H)， 7.40 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, IH) , 2.82-2.73 (m， 2H)， 2.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.68-1.53 (m, 4H)。 実施例 29 (14)
4 - (3 - (N— 5—アミノバレリルー N—メチルァミノ） フエニル） 一 2 H—フタラジン一 1—オン ·塩酸塩
Figure imgf000264_0001
TLC ： R f 0.32 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 8 ： 2 ： 1) ； NMR (DMSO-d6) ： 6 12.90 (s， 1H)， 8.36-8.33 (m， 1H)， 7.96-7.87 (m， 2H)， 7.84-7.48 (m, 8H)， 3.23 (s， 3H)， 2.76-2.64 (m, 2H) , 2.24-2.08 (m, 2H)， 1.58-1.42 (m, 4H)。 実施例 29 (1 5)
4- (3 - (5—グァニ ミノ） フエニル） 一 2H—フタラジ ンー 1一オン ·塩酸塩
Figure imgf000265_0001
TLC : R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =8 : 2 : 1) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 12.84 (s, 1H), 10.21 (s， 1H)， 8.35-8.32 (m, 1H)， 7.93-7.86 (m, 3H) , 7.74-7.62 (m, 3H) , 7.48-6.70 (m， 6H)， 3.16-3.09 (m， 2H) , 2.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.68-1.44 (m, 4H)。 実施例 30
4一 （3— (3— (2—モルホリノエチル） 一 2—チォウレイド） フエニル） — 2H—フタラジン一 1一オン '塩酸塩
Figure imgf000265_0002
イソチォシアン酸ェチルの代わりに 2—モルホリ
酸を用いて、 実施例 1 2で示される方法と同様に操作し、 さらに公知の方法 によって塩酸塩に変換して、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 TLC : R f 0.30 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.86 (s, 1H) , 10.55 (brs, 1Η)， 10.23 (s, lH) , 8.35-8.29 (m, 2H)， 7.91-7.82 (m， 3H)， 7.72 (s， IH) , 7.58-7.47 (m， 2H)， 7.36 (d, J = 7.5 Hz, IH) , 3.96-3.91 (m， 4H)， 3.78-3.70 (m, 2H) , 3.45-3.32 (m, 4H)， 3.20-3.05 (m， 2H)。 実施例 3 0 ( 1 )
4一 （3— （3— （3—モルホリノプロピル） ウレイド） フエニル） — 2 H —フタラジン一 1—オン ·塩酸塩
Figure imgf000266_0001
イソチォシアン酸ェチルの代わりに 3— （2 H—フタラジン一 1 一オン一 4—ィル） フエニルイソシアン酸、 また 4— ( 3—ァミノフエニル） 一 2 H- フタラジン一 1 一オンの代わりに 3—モルホリノプロピルアミンを用いて、 実施例 1 2で示される方法と同様に操作し、 さらに公知の方法によって塩酸 塩に変換して、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
T L C ： R f 0.35 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸 = 8 ： 2 ： 0.5) ； N M R (DMSO-d6) ： δ 12.81 (s, IH) , 10.46 (brs, IH) , 9.04 (s, IH) , 8.34-8.31 (m, IH) , 7.92-7.85 (m, 2H) , 7.73-7.69 (m， 2H)， 7.49 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 7.38 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.09 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 6.56 (brt, IH) , 3.95-3.91 (m, 2H) , 3.76- 3.69 (m, 2H)， 3.41-3.02 (m, 8H)， 1.88-1.83 (m, 2H)。 実施例 3 0 ( 2 )
4一 （3— ( 3— （3—モルホリノプロピル） — 2—チォウレイド） フエ、 ル） 一 2 H—フタラジン一 1一オン '塩酸塩
Figure imgf000267_0001
イソチォシアン酸ェチルの代わりに、 3—モルホリノプロピルイソチオシ アン酸を用いて、 実施例 1 2で示される方法と同様に操作し、 さらに公知の 方法によって塩酸塩に変換して、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 T L C ： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1 ) ；
NM R (DMSO) ： δ 12.85 (s， 1H)， 10.43 (brs, 1H)， 10.10 (brs, 1H) , 8.35-8.26 (m, 2H)， 7.93-7.83 (m, 3H) , 7.73 (s, 1H) , 7.57-7.46 (m， 2H) , 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H)， 3.98-3.90 (m, 2H)， 3.72 (t, J = 11.1 Hz, 2H)， 3.62-3.52 (m, 2H) , 3.46-3.32 (m， overlapped H20, 2H)， 3.18-2.96 (m，4H) , 2.04-1.94 (m， 2H)。 実施例 3 0 ( 3 )
4— ( 3— ( 2 _モルホリノェチルォキシカルボニルァミノ） フエニル） 一 2 H—フタラジン一 1—オン
Figure imgf000268_0001
イソチォシアン酸ェチルの代わりに、 3— （2 H—フタラジン一 1—オン —4一ィル） フエニルイソシアン酸、 また 4一 （3—ァミノフエニル） 一 2 H—フタラジン一 1一オンの代わりに 2—モルホリノエタノールを用いて、 実施例 1 2で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発明 化合物を得た。
T L C ： R f 0.79 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸 = 8 ： 2 ： 0.5) ； NM R (DMSO-d6, DMSO = 2.49ppm)： δ 12.83 (s, IH) , 9.88 (s, IH) , 8.34-8.31 (m， IH) , 7.91-7.87 (m， 2H) , 7.72-7.69 (m， 2H)， 7.60 (d， J = 7.8 Hz, IH) , 7.44 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.19 (d， J = 7.8 Hz, IH) , 4.19 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.54 (t, J = 4.5 Hz, 4H) , 2.56 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 2.41 (t, J = 4.5 Hz, 4H)。 実施例 3 1
4一 （3— ( 2 - ( 2— （ピペリジン— 1一ィル） ェチルォキシ） ァセチル） ァミノフエ二ル） 一 2 H—フタラジン一 1—オン '塩酸塩
Figure imgf000269_0001
4 - (3—ァミノフエニル） 一 2 H—フタラジン一 1—オンおよび 2— (2 - (ピペリジン— 1一ィル） ェチルォキシ） 酢酸を用いて、 実施例 4で示さ れる方法と同様に操作し、 さらに公知の方法によって塩酸塩に変換して、 以 下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =9 ： 1 ： 0.2) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 12.85 (s, 1H)， 10.39-10.22 (br, 1H)， 10.32 (s， IH), 8.36-8.30 (m， IH)， 8.01 (s, IH) , 7.94-7.86 (m, 3H) , 7.76-7.70 (m， IH) , 7.49 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 7.29 (d， J = 7.8 Hz, IH), 4.18 (s， 2H), 3.86 (t, J = 4.8 Hz, 2H)， 3.52-3.40 (m， 2H, overlapped H20), 3.32-3.24 (m, 2H)， 2.98-2.82 (m, 2H)， 1.92- 1.62 (m， 5H), 1.46-1.28 (m, IH)。 実施例 32〜実施例 32 (2)
実施例 20 (1) で製造した化合物または相当するハロゲン化物、 および 4ーメトキシピペリジンを用いて実施例 2 1と同様に操作して、 以下の物性 値を有する本発明化合物を得た。 実施例 32
4一 （3— (5— (4—メ ィル） バレリルアミノー 4一メチルフエニル） 一2H—フタラジン一 オン '塩酸塩
Figure imgf000270_0001
TLC ： R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =8 : 1 : 1) ;
NMR (DMSO) ： δ 12.82 (s, IH), 9.80 (brs, IH) , 9.48 (s, IH)， 8.35-8.31 (m, IH)， 7.91-7.85 (m, 2H) , 7.76-7.73 (m, IH) , 7.66 (s, IH) , 7.39-7.27 (m, 2H) , 3.56- 3.20 (m, 6H), 3.10-2.84 (m, 4H)， 2.46-2.38 (m, 2H)， 2.30 (s, 3H)， 2.16-2.04 (m, 2H)， 1.96-1.84 (m， 2H) , 1.80-1.50 (m, 4H)。 実施例 32 (1)
4一 （3— (5— （4—メトキシピぺリジン一 1一ィル） ノ'レリルァミノ 4一クロ口フエニル） _ 2H—フタラジン一 1—オン ·塩酸塩
Figure imgf000270_0002
TLC ： R f 0.66 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =9 : 1 : 1) NMR (DMSO)： 6 12.90 (s, 1H)， 10.01 (brs, 1H)， 9.73 (s， IH) , 8.35-8.32 (m, IH) , 7.95-7.85 (m, 3H) , 7.76-7.71 (m, IH) , 7.66 (d， J = 7.8 Hz, IH) , 7.41 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H)， 3.56-3.20 (m, 6H， overlapped with H20), 3.08-2.81 (m, 4H)， 2.52-2.41 (m, 2H， overlapped with DMSO) , 2.15-2.04 (m, IH)， 1.99-1.82 (m, 2H) , 1.79-1.52 (m, 5H)。 実施例 32 (2)
4一 （3— (5— (4—メトキシピぺリジン— 1 _ィル） バレリルァ ノ一 4一フルオロフェニル） — 2 H—フタラジン— 1—オン '塩酸塩
Figure imgf000271_0001
TLC ： R f 0.60 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 9 : 1 : 1) ;
NMR (DMSO)： δ 12.86 (s, 1H)， 10.02 (brs, 1H)， 9.95 (s, IH)， 8.37-8.28 (m, IH), 8.14 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, IH), 7.95-7.85 (m, 2H), 7.74-7.68 (m, IH), 7.46- 7.33 (m, 2H)， 3.60-3.21 (m, 6H， overlapped with Η2θ) , 3.08-2.81 (m, 4H) , 2.54- 2.41 (m, 2H， overlapped with DMSO), 2.14-2.04 (m， 1H)， 1.96-1.84 (m, 2H)， 1.78-1.52 (m， 5H)。
[製剤例]
製剤例 1 以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 5 Omgの活性 成分を含有する錠剤 100錠を得た。
• 4— (3— （5—アミノバレリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン
— 1—オン …… 5.0 g ·カルボキシメチルセルロースカルシウム （崩壊剤） …… 0.2g
•ステアリン酸マグネシウム （潤滑剤） …… O.lg
'微結晶セルロース …… 4.7g 製剤例 2
以下の各成分を常法により混合した後、 溶液を常法により滅菌し、 5m l ずつアンプルに充填し、 常法により凍結乾燥し、 1アンプル中 20mgの活 性成分を含有するアンプル 100本を得た。
• 4— (3 - (5—アミノバレリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン
— 1—オン 2.0 g ·マンニ 1 ル …… 20 g
•蒸留水 …… 500m 1

Claims

請 求 の 範 囲
1. -般式 （ I )
Figure imgf000273_0001
[式中、
は
(i) 水酸基またはアミノ基によって置換された C 1〜4アルキル基、 または
(ii) 式—— A1— A2—— A3
で示される基を表わし、
式中、 A1は
(i) — NR3C (O) —基、
(ii) -NR4C (S) 一基、
(iii) _NR5S02—基、
(iv) — CH2_NR6 -基、
(v) 一 CH2_0—基、
(vi) 一 OC (0) —基、
(vii) 一 CH2_NR7C (O) 一基、
(viii) -NR8C (O) NR9 -基、
(ix) -NR10C (O) O—基、
(x) -NRi aC (S) NR12—基、 (xi) 一 NR13_基、 または
(χϋ) 基
Figure imgf000274_0001
を表わす。 また、 A1によって表わされる各基は、 右側の結合手が A2に結合 するものとする。
R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11, R12、 R13、 R14 および R 15はそれぞれ独立して、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 フエニル 基、 またはフエニル基で置換された C 1〜4アルキル基を表わし、
A2は
(i) C 1〜8アルキレン基、
(ii) C 2〜8アルケニレン基、
(iii) C y c 1 、
(iv) ― (C l〜4アルキレン） — O— （C l〜4アルキレン） 一基、
(V) ― (C l〜4アルキレン） — S— （C l〜4アルキレン） —基、 (vi) 一 （C l〜4アルキレン） — NR16_ (C l〜4アルキレン）
(vii) 一 （Cy c 1) — （C l〜8アルキレン） —基、
(viii) ― (C l〜8アルキレン） ― （Cy c 1) —基、 または
(ix) - (C l〜4アルキレン） ― （Cy c 1) — （C l〜
基を表わし、
R 16は水素原子、 C l〜8アルキル基、 C 1〜8アルコキシカルボ二ル基、 フエニル基、 またはフエニル基で置換された C 1〜8アルキル基を表わし、 Cy c 1基は
(i) C 3〜l 0の単環または二環式炭素環、 または
(ii) 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原 子を含む 3〜1 0員の単環または二環式へテロ環を表わし、 A3は
(i) 水素原子、
(ii) — NR17R18基、
(iii) Cy c2基、
(iv) 一 OR 19基、
(v) — COOR20基、
(vi) _CONR21R22基、
(vii) C≡N基、
(viii) 八ロゲン原子、
(ix) 基、 または
Figure imgf000275_0001
N 7
(x) \ ,R28基
N N
R26 R29
を表わし、
R17、 R 21および R 22はそれぞれ独立して、
(i) 水素原子、
(ii) C 1〜 8アルキル基、
(iii) C 2〜8アルケニル基、
(iv) C 2〜8アルキニル基、
(v) Cy c 3基、
(vi) C 1〜8アルコキシ基、
(vii) C 2〜8アルケニルォキシ基、
(viii) C 2〜8アルキニルォキシ基、 または
(ix) Cyc 3基、 C l〜8アルコキシ基、 C l〜8アルキルチオ基、 C三 N 基、 水酸基または 1〜 3個のハロゲン原子で置換された C 1〜8アルキル基 を表わし、
R18は
(i) 水素原子、
(ii) C 1〜8アルキル基、
(iii) C2〜8アルケニル基、
(iv) C2〜8アルキニル基、
(V) C 1〜8アルコキシカルポニル基、
(vi) C2〜8ァシル基、
(vii) C 3〜8シクロアルキル基、
(viii) Cy c 3基または 1〜 3個のハロゲン原子で置換された C 1〜8アル コキシカルポニル基、 または
(ix) C 1〜8アルコキシ基で置換された C 1〜8アルキル基を表わし、
R 19および R 2 Qはそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜8アルキル基 を表わし、
R23、 R24、 R25、 R26、 R27、 R28および R29はそれぞれ独立して、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 C 1〜8アルコキシカルボニル基、 フエ二 ル基、 またはフエニル基で置換された C 1〜4アルキル基を表わし、
Cyc2基は、 1〜4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子およびノまたは 1 個の硫黄原子を含む 3〜10員の単環または二環式へテロ環を表わし、
Cyc 3基は、
(i) C3〜l 0の単環または二環式炭素環、 または
(ii) 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1個の硫黄原 子を含む 3〜10員の単環または二環式へテロ環を表わし、
前記 C y c 1基、 C y c 2基および C y c 3基はそれぞれ独立して、以下の（i) 〜 （vii) から選ばれる 1〜3個の基によって置換されていてもよい： (i) C 1〜 8アルキル基、
(ii) C2〜8アルケニル基、
(iii) C2〜8アルキニル基、
(iv) C；!〜 8アルコキシ基、
(V) C 1〜 8アルコキシカルポニル基、
(vi) ォキソ基、 または
(vii) C 1〜 8アルコキシ基で置換された C 1〜 8アルキル基；
R2は水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 水酸基、 一 NR3QR31基、 C 1〜 8アルキル基または C 1〜 8アルコキシ基、 または
1〜 3個のハロゲン原子で置換された C 1〜8アルキル基または C 1〜8ァ ルコキシ基を表わし、
R3Gおよび R31はそれぞれ独立して、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 C 1〜8アルコキシカルボニル基、 フエニル基、 またはフエニル基で置換され た C 1〜 4アルキル基を表わす。
ただし、 R1はジメチルァミノ基を表わさないものとする。 ]
で示される 2 H—フタラジン— 1一オン誘導体またはそれらの非毒性塩を有 効成分として含有するポリ （ADP—リポース） ポリメラ一ゼ阻害剤。
2. 一般式 （I a)
Figure imgf000277_0001
[式中、
(i) 水酸基またはアミノ基によって置換された C 1〜4アルキル基、 または
(ii) 式一 A1a— A2a— A3a
で示される基を表わし、
式中、 Alaは
(i) — NR3aC (O) —基、
(ii) -NR4aC (S) —基、
(iii) _NR5aS〇2—基、
(iv) _CH2— NR6a—基、
(v) 一 CH2—〇—基、
(vi) — OC (O) 一基、
(vii) — CH2_NR7aC (〇） —基、
(viii) — NR8aC (O) NR9a -基、
(ix) -NR10aC (O) O—基、
(x) -NRl laC (S) NR12a—基、
(xi) — NR13a—基、 または
R 14a
Figure imgf000278_0001
を表わす。 また、 A1 aによって表わされる各基は、 右側の結合手が A 2 aに結 合するものとする。
R 3 a R4 a R5a、 R6a P7a p 8 a p 9 a p 10 a ^ 11 a ϋ 12 a
R13a、 R14aおよび R15aはそれぞれ独立して、 水素原子、 C l〜4アルキ ル基、 フエニル基、 またはフエニル基で置換された C 1〜4アルキル基を表 わし、 A2aは
(i) C 1〜8アルキレン基、
(ii) C2〜8アルケニレン基、
(iii) Cy c la基、
(iv) 一 （C l〜4アルキレン） — O (C 一基、
(v) 一 (C 1〜4アルキレン） 一 S- (C 1 一基、
(vi) - (C l〜4アルキレン） — NR16a— (C I
(vii) - (Cy c la) 一 （C l〜8アルキレン）
(viii) 一 （C l〜8アルキレン） ― (Cy c la) —基、 または
(ix) 一 （C l〜4アルキレン） 一 （Cy c la) — （C l〜4アルキレン） 一基を表わし、
R16aは水素原子、 C l〜8アルキル基、 C 1〜8アルコキシカルボ二ル基、 フエニル基、 またはフエニル基で置換された C 1〜8アルキル基を表わし、 Cy c la基は
(i) C 3〜10の単環または二環式炭素環、 または
(ii) 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1個の硫黄原 子を含む 3〜10員の単環または二環式へテロ環を表わし、
A3aは
(i) 水素原子、
(ii) —NR17aR18a基、
(iii) Cyc2a基、
(iv) _OR19a基、
(v) 一 C〇OR2°a基、
(vi) 一 CONR21aR22a基、
(vii) C三 N基、
(viii) 八ロゲン原子、 (ix) または
Figure imgf000280_0001
27a
R
N'
(x) R28a基
N N
p26a p29a を表わし、
R17a、 R21aおよび R22aはそれぞれ独立して、
(i) 水素原子、
(ii) C 1〜 8アルキル基、
(iii) C2〜8アルケニル基、
(iv) C2〜8アルキニル基、
(v) Cyc 3a基、
(vi) C 1〜8アルコキシ基、
(vii) C 2〜8アルケニルォキシ基、
(viii) C 2〜 8アルキニルォキシ基、 または
(ix) Cy c3a基、 C l〜8アルコキシ基、 C l〜8アルキルチオ基、 — C 三 N基、 水酸基または 1〜 3個のハロゲン原子により置換された C 1〜8ァ ルキル基を表わし、
R18aは
(i) 水素原子、
(ii) C 1〜 8アルキル基、
(iii) C2〜8アルケニル基、
(iv) C2〜8アルキニル基、
(V) C 1〜 8アルコキシカルポニル基、
(vi) C2〜8ァシル基、 (vii) C 3〜 8シクロアルキル基、
(viii) Cy c 3a基または 1〜3個のハロゲン原子で置換された C 1〜8アル コキシカルポニル基、 または
(ix) C 1〜8アルコキシ基で置換された C 1〜8アルキル基を表わし、 R19aおよび R2"はそれぞれ独立して、水素原子または C 1〜8アルキル 基を表わし、
R23a、 R24a、 R25a、 R26a、 R27a、 R28aおよび R29aはそれぞれ独 立して、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 C 1〜8アルコキシカルボニル基、 フエニル基、 またはフエニル基で置換された C 1〜4アルキル基を表わし、 Cy c 2a基は、 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含む 3〜 10員の単環または二環式へテロ環を表わし、 Cy c3a基は、
(i) C3〜l 0の単環または二環式炭素環、 または
(ii) 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1個の硫黄原 子を含む 3〜10員の単環または二環式へテロ環を表わし、
前記 Cy c la基、 Cy c 2a基および Cy c 33基はそれぞれ独立して、 以下 の （i) 〜 （vii) から選ばれる 1〜3個の基によって置換されていてもよい：
(i) C 1〜 8アルキル基、
(ii) C2〜8アルケニル基、
(iii) C2〜8アルキニル基、
(iv) C 1〜8アルコキシ基、
(V) C 1〜8アルコキシカルポニル基、
(vi) ォキソ基、 または
(vii) C 1〜 8アルコキシ基で置換されている C 1〜 8アルキル基； R 2 aは水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 水酸基、 一 NR3QaR31a基、 C l〜8アルキル基、 C l〜8アルコキシ基、 または 1〜 3個のハロゲン原子で置換されている C 1〜8アルキル基または C 1〜 8アルコキシ基を表わし、
R3Qaおよび R31aはそれぞれ独立して、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 C 1〜8アルコキシカルポニル基、 フエニル基、 またはフエニル基で置換さ れた C 1〜 4アルキル基を表わす。
ただし、 R1 aはジメチルァミノ基を表わさないものとし、
下記の化合物：
4一 （2—ァセチルォキシフエニル） — 2H—フタラジン一 1一オン、 を除く。 ]
で示される 2 H—フタラジン— 1一オン誘導体、 またはそれらの非毒性塩。
3. 請求の範囲 2の記載と同じ意味を表わす R1 a中、 R16aが水素原子、 C l〜4アルキル基、 C 1〜8アルコキシカルボ二ル基、 フエニル基、 また はフエニル基で置換された C 1〜4アルキル基を表わし、
C y c l a基が C：!〜 8アルコキシカルポニル基で置換されていてもよい (i)C 3〜l 0の単環または二環式炭素環、 または (ii) 1〜4個の窒素原子、 1個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 3〜 10員の単環また は二環式へテロ環を表わし、
A 3 aが
(i) 水素原子、
(ii) ーNR17aR18a基、
(iii) Cyc 2a基、
(iv) —OR19a基、
(v) —COOR20a基、
(vi) — C〇NR21aR22a基、 (ix) たは
(χ)
Figure imgf000283_0001
を表わし、
R17a、 R21aおよび R22aがそれぞれ独立して、 水素原子、 C l〜4アル キル基、 フエニル基、 またはフエニル基で置換された C 1〜4アルキル基を 表わし、
R18aが水素原子、 C l〜4アルキル基、 C 1〜8アルコキシカルポニル基、 C 2〜5ァシル基、 またはフエニル基で置換された C：!〜 4アルコキシカル ポニル基を表わし、
R19aおよび R2Gaがそれぞれ独立して、水素原子または C 1〜4アルキル 基を表わし、
Cy c 2a基が C 1〜8アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい 1 〜 4個の窒素原子、 1個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 3 〜10員の単環または二環式へテロ環を表わし、
R 2 aが水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基または NR 3 QaR 313基を表わす 一般式 （I a) で示される請求の範囲 2記載の化合物。
4. 請求の範囲 2記載の一般式 （l a) において、
R 1 aが式—— A1 a— A2a— A3aで示される基を表わし、
A1 aおよび A2aが請求の範囲 2と同じ意味を表わし、
A3aが （ii) — NR17aR18a基、 （iii) Cyc 2a基、 （vii) — C三 N基また は （viii) ハロゲン原子を表わすが、 ただし、 A3aが NR17aR18a基を表わ すとき、 R17aは請求の範囲 2に記載の基のうち、水素原子、 C l〜4アルキ ル基、 フエニル基、 およびフエニル基によって置換された C 1〜4アルキル 基以外の基を表わし、 Cyc2aが、 C l〜8アルキル基、 C2〜8アルケニ ル基、 C2〜8アルキニル基、 C l〜8アルコキシ基、 ォキソ基、 および C 1〜8アルコキシ基によって置換された C 1〜8アルキル基から選択される 1〜3個 （C l〜8アルキル基、 C l〜8アルコキシ基、 および C l〜87 ルコキシ基によって置換された C 1〜8アルキル基の場合、 それぞれ 2個ま たは 3個） の基によって置換された 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原 子および/または 1個の硫黄原子を含む 3〜 10員の単環または二環式へテ 口環を表わす請求の範囲 2記載の化合物。
5. 請求の範囲 2記載の一般式 （I a) において、 R2aが水酸基、 C l〜 8アルキル基、 C l〜8アルコキシ基、 または 1〜 3個のハロゲン原子で置 換されている C 1〜 8アルキル基または C 1〜 8アルコキシ基を表わす請求 の範囲 2記載の化合物。
6. 請求の範囲 2記載の一般式 （l a) において、
R 1 aが式—— A1a— A2a— A3aで示される基を表わし、
A 2 aおよび A 3 aが請求の範囲 2の記載と同じ意味を表わし、
Alaが NR3aC (O) 基を表わす請求の範囲 2記載の化合物。
7. 化合物が
(1) 4— (3— (ヒドロキシメチル） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1— オン、
(2) 4- (3- (アミノメチル） フエニル） _ 2 H—フタラジン一 1一オン、 (3) 4一 （3— （ジメチルアミノメチル） フエニル） 一2H—フタラジン一 1—オン、
(4) 4— (3— (5 - ( t一ブトキシカルポニルァミノ） ノ レリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(5) 4- (3— (2 - ( t _ブトキシカルポニルァミノ） ァセチルァミノ） フエ二ル） 一 2H—フタラジン一 1 _オン、
(6) 4一 （3— （4一 （ベンジルォキシカルボニルァミノ） プチリルアミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(7) 4一 （3— (6— （ t一ブトキシカルポニルァミノ） へキサノィルアミ ノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(8) 4_ (3— （3— (ベンジルォキシカルボニルァミノ） プロピオニルァ ミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(9) 4一 （3— (2— （ t一ブトキシカルポニルァミノ） ァセチルアミノメ チル） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(10) 4— (3— （3— （ t—ブトキシカルポニルァミノ） プロピオニルァ ミノメチル） フエニル） _ 2H—フタラジン一 1—オン、
(11) 4— (3— (1— t一ブトキシカルボニルピペリジンー4ーィルカル ポニルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(12) 4— (3— （4一 （ t—ブトキシカルボニルァミノ） プチリルアミノ メチル） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(13) 4— (3— （5— （ t—ブトキシカルボニルァミノ） バレリルアミノ メチル） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(14) 4- (2 - (5— ( t—ブトキシカルボニルァミノ） バレリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(15) 4— (3— （3— （インドール— 3—ィル） プロピオニルァミノ） フ ェニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(16) 4— (3— (5— (モルホリン一 4一ィル） ノ'レリルァミノ） フエ二 ル） _ 2H—フタラジン一 1—オン、
(17) 4— (3— (2- (ピリジン一 4—ィル） ァセチルァミノ） フエニル） — 2 H—フタラジン一 1—オン、
(18) 4 - (3— (5 - (ピロリジン一 1—ィル） バレリルアミノ） フエ二 ル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(19) 4- (3— (5— （ジメチルァミノ） バレリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(20) 4— (3— (3— (ピリジン一 3—ィル） プロピオニルァミノ） フエ ニル） 一 2 H—フタラジン一 1 _オン、
(21) 4— (3 - (5— （N—メチルー N— t一ブトキシカルボニルァミノ） バレリルアミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(22) 4- (3— (2 - (2 - ( t—ブトキシカルポニルァミノ） ェチルチ ォ） ァセチルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(23) 4一 （3— (2— （N— （2— ( t—ブトキシカルポニルァミノ） ェ チル） 一 N— t—ブトキシカルポニルァミノ） ァセチルァミノ） フエニル）
—2H—フタラジン一 1一オン、
(24) 4— (3— (5 - ( t—ブトキシカルポニルァミノ） バレリルォキシ） フエニル） _ 2H—フタラジン一 1 _オン、
(25) 4— (3 - (2— (3 - ( t一ブトキシカルポニルァミノ） フエニル） ァセチルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(26) 4一 （3— (3— (t—ブトキシカルボニルアミノメチル） ベンゾィ ルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(27) 4- (3- (トランス— 4一 （ t一ブトキシカルポニルアミノメチル） シクロへキシルカルポニルァミノ） フエニル） _ 2 H—フタラジン一 1一才 ン、
(28) 4 - (3— (4— ( t—ブトキシカルボニルァミノ） シクロへキシル 力ルポニルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン— 1—オン、
(29) 4— (3— (4— ( t _ブトキシカルボニルアミノメチル） ベンゾィ ルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(30) 4一 （3— (2- (4一 （ t—ブトキシカルボニルァミノ） フエニル） ァセチルァミノ） フエニル） _ 2H—フタラジン— 1 _オン、
(31) 4一 （3— ((E) 一 3— (1— （ t一ブトキシカルポニル） イミダゾ —ル一 4一ィル） プロぺノィルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1 —オン、
(32) 4一 （3— （5—アミノバレリルァミノ） フエニル） 一 2H—フ夕ラ ジン— 1一オン、
(33) 4— (3— (2—アミノアセチルァミノ） フエニル） 一 2H—フ夕ラ ジン一 1—オン、
(34) 4— (3— (6—ァミノへキサノィルァミノ） フエニル） 一 2H—フ 夕ラジン一 1—オン、
(35) 4- (3- (2—アミノアセチルアミノメチル） フエニル） 一 2H— フタラジン一 1—オン、
(36) 4一 （3— (3—ァミノプロピオニルアミノメチル） フエニル） —2 H—フタラジン一 1—オン、
(37) 4- (3- (ピペリジン一 4—ィルカルポニルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン _ 1 _オン、
(38) 4 - (3— （4一アミノブチリルアミノメチル） フエニル） 一 2H— フタラジン一 1—オン、
(39) 4 - (3— （5—アミノバレリルアミノメチル） フエニル） 一 2H— フタラジン一 1—オン、
(40) 4 - (2— (5 _アミノバレリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラ ジン一 1一オン、
(41) 4一 （3— (5 - (メチルァミノ） バレリルァミノ） フエニル） 一 2 H—フタラジン一 1—オン、
(42) 4— (3— (2— （2—アミノエチルチオ） ァセチルァミノ） フエ二 ル） 一 2H—フタラジン _ 1 _オン、
(43) 4一 （3— （2— （2—アミノエチルァミノ） ァセチルァミノ） フエ ニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(44) 4— (3— （5—アミノバレリルォキシ） フエニル） 一 2H—フ夕ラ ジン一 1—オン、
(45) 4一 （3— (2 - (3—ァミノフエ二ル） ァセチルァミノ） フエニル） — 2 H—フタラジン一 1—オン、
(46) 4一 （3— (3— (アミノメチル） ベンゾィルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(47) 4 - (3— (トランス一 4— (アミノメチル） シクロへキシルカルポ ニルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(48) 4— (3— （4—アミノシクロへキシルカルポニルァミノ） フエニル） —2H—フタラジン一 1一オン、
(49) 4- (3— (4— (アミノメチル） ベンゾィルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(50) 4一 （3— （2— （4ーァミノフエニル） ァセチルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(51) 4一 （3— ((E) - 3 - (イミダゾ一ルー 4一ィル） プロぺノィルァ ミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(52) 4— (3— (ァセチルァミノ） フエニル） — 2H—フタラジン一 1一 オン、
(53) 4— (3— （へキサノィルァミノ） フエニル） 一2H—フタラジン— 1—オン、
(54) 4一 （3— (ベンゾィルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1 一オン、
(55) 4- (3— (プチリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1— オン、
(56) 4- (3- (バレリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1— オン、
(57) 4- (3- (メシルァミノ） フエニル） 一 2 H—フタラジン一 1—ォ ン、
(58) 4— (3— (プチルスルホニルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジ ン一 1—オン、
(59) 4— (2 - (ァセチルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一 オン、
(60) 4— (4—クロロー 3— （ァセチルァミノ） フエニル） 一 2H—フタ ラジン一 1—オン、
(61) 4— (3— （4— (メトキシカルボニル） プチリルァミノ） フエニル） — 2H—フタラジン一 1—オン、
(62) 4一 （3— (ァセトキシ） フエニル） 一 2 H—フタラジン一 1—オン、
(63) 4— (3— (4—アミノブチリルァミノ） フエニル） 一 2H—フ夕ラ ジン一 1—オン、
(64) 4 - (3 - (3—ァミノプロピオニルァミノ） フエニル） 一 2H—フ タラジン一 1一オン、
(65) 4- (3- (4一カルボキシブチリルァミノ） フエニル） — 2H—フ 夕ラジン一 1—オン、
(66) 4- (3- (5—ヒドロキシバレリルァミノ） フエニル） 一 2H—フ 夕ラジン _ 1 _オン、
(67) 4 - (3— (4— （ t一ブトキシカルポニルァミノ） ブチルアミノメ チル） フエニル） _ 2H—フタラジン一 1 _オン、
(68) 4- (3- (4—アミノブチルアミノメチル） フエニル） 一 2H—フ 夕ラジン一 1—オン、
(69) 4- (3- (3—ェチル _ 2—チォウレイド） フエニル） 一 2H—フ 夕ラジン一 1 _オン、
(70) 4一 （3— (3—ェチルウレイド） フエニル） 一 2 H—フタラジン一 1一オン、
(71) 4— (3— (エトキシカルボニルァミノ） フエニル） 一 2H—フ夕ラ ンン— 1一オン、
(72) 4一 （3— (5— ( t—ブトキシカルポニルァミノ） ペンチルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(73) 4— (3— (5—ァミノペンチルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラ ジン一 1—オン、
(74) 4- (3- (プロピルチオカルボニルァミノ） フエニル） 一 2H—フ タラジン一 1—オン、
(75) 4— (3— (5— （ァセチルァミノ） バレリルァミノ） フエニル） ― 2H—フタラジン一 1一オン、
(76) 4— (3— (3— （3— t—ブトキシカルポニルァミノプロピル） 一 2—チォウレイド） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(77) 4— (3— (3— （3—ァミノプロピル） 一 2—チォウレイド） フエ ニル） — 2H—フタラジン一 1—オン、
(78) 4— (3— (6—ジメチルァミノへキサノィルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(79) 4 - (3 - (5 - (チアゾリジン一 3—ィル） ノ レリルァミノ） フエ ニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(80) 4— (3 - (5 - (フラン一 2—ィルメチルァミノ） バレリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1 _オン、
(81) 4- (3— (5 - (N—メチルー N—プロピルアミノ） バレリルアミ ノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(82) 4一 （3— (5— （2—ジメチルアミノエチルァミノ） バレリルアミ ノ） フエ二ル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(83) 4— (3— （5—ジェチルアミノバレリルァミノ） フエニル） 一 2H —フタラジン一 1—オン、
(84) 4— (3— (5— （ァゼチジン一 1—ィル） バレリルァミノ） フエ二 ル） 一 2H—フタラジン一 1 _オン、
(85) 4一 （3— （5—ベンジルアミノバレリルァミノ） フエニル） 一 2H 一フタラジン一 1一オン、
(86) 4- (3 - (5— (N- (フラン一 2—ィル） メチル—N—メチルァ ミノ） バレリルアミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(87) 4 - (3— （5— （N— t—ブチル—N—メチルァミノ） バレリルァ ミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(88) 4一 （3— （5— （N—イソブチル—N—メチルァミノ） バレリルァ ミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(89) 4— (3— （4—モルホリノブチリルァミノ） フエニル） — 2H—フ 夕ラジン一 1—オン、
(90) 4一 (3 - (5— （N—ェチル一N—メチルァミノ） ノ レリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(91) 4— (3— (5 - (チォフェン一 2—ィルメチルァミノ） バレリルァ ミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1 _オン、
(92) 4 - (3— (5— （N—メチルー N—イソプロピルァミノ） ノ レリル ァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(93) 4— (3— (5 - (テトラヒドロフラン一 2—ィルメチルァミノ） ノ レリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1 _オン、
(94) 4— (3— （5 _ t—ブチルアミノバレリルァミノ） フエニル） —2 H—フタラジン一 1—オン、
(95) 4— (3— (5— s e c—ブチルアミノバレリルァミノ） フエニル） _ 2H—フタラジン一 1一オン、
(96) 4— (3 - (5 _ェチルアミノバレリルァミノ） 一 4一クロ口フエ二 ル） 一 2H—フタラジン一 1 _オン、
(97) 4— (3— (5—ブチルアミノバレリルァミノ） 一4一クロ口フエ二 ル） _ 2H—フタラジン一 1一オン、
(98) 4— (3 - (5—モルホリノバレリルァミノ） 一4一クロ口フエニル） — 2H—フタラジン一 1—オン、
(99) 4— (3— (5—チオモルホリノバレリルァミノ） フエニル） —2H —フタラジン一 1—オン、
(100) 4- (3— (5 - (4—メチルピペラジン一 1 _ィル） バレリルアミ ノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(101) 4— (3— (5—ジメチルアミノバレリルァミノ） 一 4一フルオロフ ェニル） 一 2H—フタラジン _ 1 _オン、
(102) 4— (3— (5 - (N—メチル—N—プロピルァミノ） バレリルアミ ノ） _4一クロ口フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(103) 4一 （3— (5 _イソブチルアミノバレリルァミノ） フエニル） 一 2 H—フタラジン一 1—オン、
(104) 4 - (3— (5 - (ピペリジン一 1—ィル） バレリルァミノ） フエ二 ル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(105) 4 - (3— (5 - (パーヒドロアゼピン一 1一ィル） バレリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(106) 4一 （3— (5— （N—ェチル一N— 2—メトキシェチルァミノ） バ レリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(107) 4一 （3— （5—モルホリノバレリルァミノ） 一4—フルオロフェニ ル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(108) 4— (3— （5— （1, 2, 5, 6—テトラヒドロピリジン一 1—ィ ル） バレリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(109) 4一 （3— (5 - (ピロリジン一 1一ィル） バレリルァミノ） —4一 クロ口フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(110) 4一 （3— （5— ((2 S) 一 2—メトキシメチルピロリジン一 1一 ィル） バレリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(111) 4— (3— (5 - (1， 2, 3—トリァゾールー 1—ィル） ノ レリル ァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(112) 4- (3— (5 - (N— 2—メトキシェチル一N—メチルァミノ） バ レリルァミノ） 一4—クロ口フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(113) 4— (3— （5— （イミダゾールー 1一ィル） バレリルァミノ） フエ 二ル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(114) 4 - (3— （5— （3—メトキシピロリジン— 1一ィル） バレリルァ ミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(115) 4— (3 - (5 - (3—メトキシピペリジン _ 1一ィル） バレリルァ ミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(116) 4一 （3— (5— ((2 R) 2—メトキシメチルピロリジン一 1—ィ ル） バレリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(117) 4一 （3— （5— (4—メトキシピペリジン— 1一ィル） バレリルァ ミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(118) 4一 （3— （5—イソブチルアミノバレリルァミノ） 一 4—クロロフ ェニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(119) 4- (3— (5 - (ピロリジン一 1一ィル） バレリルァミノ） 一 4— フルオロフェニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(120) 4- (3- (6—モルホリノへキサノィルァミノ） フエニル） — 2H 一フタラジン一 1一オン、
(121) 4— (3— （5— （パーヒドロアゼピン _ 1—ィル） バレリルァミノ） —4一クロ口フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(122) 4一 （3— (5 - (2—ヒドロキシェチルァミノ） ゾ レリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(123) 4一 （3— (5 - (3—メトキシピぺリジン一 1一ィル） バレリルァ ミノ） 一 4一クロ口フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(124) 4— (3 - (5— ((3 R) 一 3—メトキシピペリジン一 1—ィル） バレリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(125) 4一 （3— (5 - ((3 S) _ 3—メトキシピぺリジン一 1—ィル） バレリルァミノ） フエニル） _ 2H—フタラジン一 1一オン、
(126) 4— (3— (5— （3—メトキシピペリジン一 1一ィル） バレリルァ ミノ） 一4一フルオロフェニル） 一 2H—フタラジン一 1 _オン、
(127) 4一 （3— (5 - (3—メトキシメチルビペリジン一 1一ィル） バレ リルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(128) 4一 （3— （4—ジメチルアミノブチリルァミノ） 一4—クロ口フエ ニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(129) 4一 （3— (4—ジメチルアミノブチリルァミノ） フエニル） 一 2H 一フタラジン一 1一オン、
(130) 4一 （4—ジメチルアミノー 3— （5—ジメチルァミノバレリルアミ ノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(131) 4— (3— (5—ジメチルアミノバレリルァミノ） 一4—クロ口フエ 二ル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(132) 4- (3- (3—モルホリノプロピルスルホニルァミノ） フエニル） — 2 H—フタラジン一 1—オン、
(133) 4一 （3_ (4—モルホリノプチルスルホニルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(134) 4— (3— (5—モルホリノ一 2， 2—ジメチルバレリルァミノ） フ ェニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(135) 4一 （3— （4ージメチルアミノブチルスルホニルァミノ） フエニル） 一 2 H—フタラジン一 1—オン、
(136) 4— (3— (4—モルホリノプチルスルホニルァミノ） —4一フルォ 口フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(137) 4 - (3— (4- (3—メトキシピぺリジン— 1一ィル） プチルスル ホニルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(138) 4— (3— (5— （N— t—ブトキシカルポ二ルー N—ェチルァミノ） バレリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(139) 4- (3— (5— （N— t—ブトキシカルポニル— N—プロピルアミ ノ） バレリルアミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(140) 4- (3— （5— (N—イソプロピル— N— t一ブトキシカルボニル ァミノ） バレリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(141) 4一 （3— (7— t—ブトキシカルボニルァミノヘプタノィルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(142) 4— (3— （2— （ 2— t一ブトキシカルボニルアミノエチルォキシ） ァセチルァミノ） フエニル） — 2H—フタラジン— 1一オン、
(143) 4— (3— (5 - (N_ブチル—N— t—ブトキシカルボニルァミノ） バレリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1 _オン、
(144) 4- (3- (5— t—ブトキシカルボニルアミノバレリルァミノ） 一 4ージプロピルアミノフエ二ル） — 2 H—フタラジン— 1一オン、
(145) 4— （3— (6 - (N—メチル—N— t一ブトキシカルポニルァミノ） へキサノィルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン
(146) 4一 (3 - ((3 E) 一 5— t—ブトキシカルポニルァミノペンテノ ィルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(147) 4- (3- (4一アミジノフエ二ルカルポニルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(148) 4- (3— (2 - (2—ジメチルアミノエチルチオ） ァセチルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(149) 4一 （3— (4—力ルバモイルブチリルァミノ） フエニル） 一 2H— フタラジン一 1—オン、
(150) 4— (3 - (4一 （N— t一ブトキシカルポ二ルー N—メチルァミノ） プチリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(151) 4 - (3— ((2 E) 一 5— t一ブトキシカルボニルアミノー 2—べ ンテノィルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1 _オン、
(152) 4- (3— (3 - ( t一ブトキシカルボニルァミノ） プロピオニルァ ミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(153) 4- (3- (トランス一 2—ベンジルォキシカルボニルァミノメチル シクロプロピルカルボニルァミノ） フエニル） 一 2 H—フタラジン一 1ーォ
(154) 4一 （3— (2 - (2—モルホリノエチルチオ） ァセチルァミノ） フ ェニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(155) 4— (3 - (2— （2 _モルホリノエチルォキシ） ァセチルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(156) 4- (3— (2 - (2—モルホリノェチルチオ） —2—メチルプロピ ォニルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(157) 4— (3— （トランス— 2—アミノメチルシクロプロピルカルボニル ァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(158) 4一 （3— (5 - (2—メトキシェチルァミノ） バレリルァミノ） フ ェニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(159) 4一 （3— (5— （N— 2—メトキシェチル一N—メチルァミノ） バ レリルァミノ） フエニル） _ 2H—フタラジン一 1一オン、
(160) 4— （3— （5— （N— 2—ヒドロキシェチルー N—メチルァミノ） バレリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(161) 4一 （3— (5 _ t—ブトキシカルポニルアミノバレリルァミノ） ― 4一クロ口フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(162) 4一 （3— (N— （5— t—ブトキシカルボニルァミノバレリル） ― N—メチルァミノ） フエニル） _ 2H—フタラジン一 1一オン、
(163) 4一 （3— (5 - (2, 3—ビス （ t—ブトキシカルボニル） グァニ ジノ） バレリルァミノ） フエニル） _ 2H—フタラジン一 1—オン、
(164) 4一 （3— (5 _ェチルアミノバレリルァミノ） フエニル） 一 2H— フタラジン一 1—オン、
(165) 4一 （3— (5—プロピルアミノバレリルァミノ） フエニル） 一 2H 一フタラジン一 1一オン、
(166) 4- (3- (5—イソプロピルアミノバレリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(167) 4一 （3— （7—ァミノヘプタノィルァミノ） フエニル） 一 2H—フ タラジン一 1—オン、
(168) 4一 （3— (2— (2—アミノエチルォキシ） ァセチルァミノ） フエ ニル） _ 2H—フタラジン一 1一オン、
(169) 4一 （3— (5—ブチルアミノバレリルァミノ） フエニル） 一 2H— フタラジン一 1一オン、
(170) 4一 （3— （5 _アミノバレリルァミノ） 一4ージプロピルアミノフ ェニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(171) 4- (3— （6—メチルァミノへキサノィルァミノ） フエニル） 一 2 H—フタラジン一 1—オン、
(172) 4- (3— ((3 E) — 5—ァミノ一 3—ペンテノィルァミノ） フエ ニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(173) 4- (3— （4一メチルアミノブチリルァミノ） フエニル） 一 2H— フタラジン一 1—オン、
(174) 4- (3— ((2 E) — 5—ァミノ一 2—ペンテノィルァミノ） フエ ニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(175) 4— (3— (5—アミノバレリルァミノ） 一4—クロ口フエニル） 一 2H—フタラジン _ 1 _オン、
(176) 4— (3— （N— 5—ァミノバレリル一 N—メチルァミノ） フエニル） — 2 H—フタラジン一 1—オン、
(177) 4- (3- (5—グァニジノバレリルァミノ） フエニル） 一 2H—フ 夕ラジン一 1—オン、
(178) 4— (3— （3— ( 2 _モルホリノエチル） —2—チォウレイド） フ ェニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(179) 4- (3— (3— (3—モルホリノプロピル） ウレイド） フエニル） — 2 H—フタラジン一 1一オン、
(180) 4— (3 - (3 - (3—モルホリノプロピル） 一 2—チォウレイド） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1 _オン、
(181) 4_ (3— （2—モルホリノエチルォキシカルボニルァミノ） フエ二 ル） 一 2H—フタラジン一 1 _オン、
(182) 4- (3 - (2— (2- (ピペリジン— 1—ィル） ェチルォキシ） ァ セチル） ァミノフエニル） _ 2H—フタラジン一 1—オン、
(183) 4一 （3— (5— (4—メトキシピぺリジン— 1一ィル）
ミノ一 4一クロ口フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オンまたは (184) 4一 （3— (5 - (4—メトキシピぺリジン一 1—ィル）
ミノ一 4_フルオロフェニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン
またはその非毒性塩である請求の範囲 2記載の化合物。 8. 化合物が
(1) 4- (3— （5—ブロモバレリルアミノ） フエニル） 一 2H—フタラジ ン一 1—オン、
(2) 4 - (3— （5—ブロモバレリルアミノ） 一 4一クロ口フエニル） 一 2 H—フタラジン一 1一オン、
(3) 4— (3— (5—シクロへキシルアミノバレリルァミノ） 一 4—クロ口 フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(4) 4- (3- (5—シクロペンチルアミノバレリルァミノ） フエニル） ― 2H—フタラジン一 1一オン、
(5) 4- (3- (5—シクロへキシルアミノバレリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(6) 4一 （3— (5 - (N—メチル—N— 2—プロピニルァミノ） ァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(7) 4— (3— (5 - (2, 2， 2—トリフルォロェチルァミノ） ァミノ） フエ二ル） 一 2H—フタラジン _ 1 _オン、
(8) 4- (3- (5—シクロプロピルアミノバレリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(9) 4— (3— (5— (シクロへキシルメチルァミノ） バレリルァミノ） フ ェニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(10) 4— (3— (5— （N, N—ビス （2—メトキシェチル） ァミノ） バ レリルァミノ） フエニル） _ 2H—フタラジン一 1一オン、
(11) 4- (3- (5—ネオペンチルアミノバレリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(12) 4- (3— （5— （2—プロピニルァミノ） バレリルァミノ） フエ二 ル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(13) 4 - (3— (5—シクロプロピルメチルアミノバレリルァミノ） フエ ニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(14) 4- (3— (5—シクロペンチルメチルアミノバレリルァミノ） フエ ニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(15) 4一 （3— （5—シクロブチルアミノバレリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(16) 4- (3— (5 - (2—フルォロェチルァミノ） バレリルアミノ） フ ェニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(17) 4一 （3— (5— （2—メチル一 2—プロぺニルァミノ） ノ レリルァ ミノ） フエニル） _ 2H—フタラジン一 1—オン、
(18) 4- (3— (5 - (2 - (1ーシクロへキセン _ 1一^ Γル） ェチルァ ミノ） バレリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(19) 4— (3 - (5 - (1, 2—ジメチルプロピルァミノ） ノ レリルアミ ノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(20) 4— (3— (5—シクロプロピルアミノバレリルァミノ） 一 4—クロ 口フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(21) 4一 (3 - (5 - (2—フルォロェチルァミノ） バレリルァミノ） 一 4一クロ口フエニル） 一2H—フタラジン一 1—オン、
(22) 4一 （3— (5 - (2 _メチル— 2—プロぺニルァミノ） バレリルァ ミノ） 一4—クロ口フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(23) 4- (3 - (5 - (2—プロべニルァミノ） バレリルァミノ） フエ二 ル） 一 2H—フタラジン一 1 _オン、
(24) 4— (3 - (5— （2—プロピニルァミノ） バレリルァミノ） 一4— クロ口フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(25) 4一 （3— （5— (2—プロべニルォキシァミノ） バレリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1 _オン、
(26) 4一 （3— （5—シクロへプチルアミノバレリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(27) 4一 （3— (5— (2—シァノエチルァミノ） バレリルァミノ） フエ ニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(28) 4一 （3— (5—シクロブチルアミノバレリルァミノ） 一 4一クロ口 フエニル） 一 2H—フタラジン一 1 _オン、
(29) 4一 （3— （5— (2, 6—ジメチルモルホリン— 4—ィル） バレリ ルァミノ） フエニル） _ 2H—フタラジン一 1—オン、
(30) 4一 (3 - (5 - (2—ェチル—4—メチルイミダゾ一ルー 1—ィル） バレリルァミノ） フエニル） _ 2H—フタラジン一 1—オン、
(31) 4一 （3— （5—シクロペンチルアミノバレリルァミノ） 一4一クロ 口フエニル） 一 2H—フタラジン一 1 _オン、
(32) 4一 （3— （5— (2—メチルチオェチルァミノ） バレリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(33) 4— (3— （5— (N—メチル—N— 2—プロピニルァミノ） バレリ ルァミノ） 一4—クロ口フエニル） _ 2H—フタラジン一 1 _オン、
(34) 4一 （3— （5— (1—メトキシメチルシクロペンチルァミノ） バレ リルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(35) 4一 （3— (5— （テトラヒドロピラン一 4—ィルァミノ） ァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(36) 4一 （3— (5 - (2—メ
ミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(37) 4一 （3— （5— (( 1 S, 2 S) —2—メ ノ） バレリルァミノ） フエニル） _ 2H—フタラジン一 1—オン、
(38) 4 - (3— (5 - (2—プロべニルァミノ） バレリルアミノ） 一4一 クロ口フエニル） _ 2H—フタラジン一 1 _オン、
(39) 4一 （3— （5— （2 _フルォロェチルァミノ） バレリルァミノ） 一 4—フルオロフェニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(40) 4— (3— (5 - (テトラヒドロピラン一 4—ィルァミノ） バレリル ァミノ） 一4—クロ口フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(41) 4— (3— （5— （3—メチルプチルァミノ） バレリルァミノ） フエ ニル） 一 2H—フタラジン一 1 _オン、
(42) 4— (3— (5 - (N—メチル—N—テトラヒドロピラン一 4一ィル) アミノバレリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(43) 4— (3— （5— (ピペリジン一 4—オン一 1—ィル） ノ レリルアミ ノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(44) 4一 （3— （5— ((3 R) —テトラヒドロフラン一 3—ィルァミノ） バレリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(45) 4— (3— （5— ((3 S) —テトラヒドロフラン一 3—ィルァミノ） バレリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(46) 4— (3— （4ーシァノブチリルァミノ） 一4—ジメチルァミノフエ ニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(47) 4- (3 - (4—シァノブチリルァミノ） フエニル） 一 2 H—フタラ ジン一 1—オン、
(48) 4 - (3— （5— (N_ 3 _メチル— 2—ブテニル— N— tーブトキ シカルボニルァミノ） バレリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1 一オン、
(49) 4— (3 - (5 - (N— 2—プチ二ルー N— t—ブトキシカルポニル ァミノ） バレリルァミノ） フエニル） _ 2H—フタラジン一 1—オン、 (50) 4一 （3— (5 - (N—ベンジルォキシカルボ二ルー N—フラン一 3 一ィルァミノ） バレリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1 _オン、
(51) 4一 （3— (5 - (テトラヒドロフラン一 3—ィルァミノ） バレリル ァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(52) 4一 （3— （5— (1， 3—ジォキソイソインドリン一 2—ィル） バ レリルァミノ） 一4一クロ口フエニル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(53) 4一 (3 - (5— （3—メチル _ 2—ブテニルァミノ） ノ レリルアミ ノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オンまたは
(54) 4一 （3— （5— (2—プチニルァミノ） バレリルァミノ） フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン
またはその非毒性塩である請求の範囲 2記載の化合物。
9. 化合物が、
(1) 4— (3— （5—ジメチルアミノバレリルァミノ） 一4ーメトキシフエ 二ル） 一 2H—フタラジン一 1一オン、
(2) 4- (3- (5—ジメチルアミノバレリルァミノ） 一4—ヒドロキシフ ェニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(3) 4— (3 - (5—ジメチルアミノバレリルァミノ） 一 4一メチルフエ二 ル） 一 2H—フタラジン一 1 _オン、
(4) 4一 （3— (5—モルホリノバレリルァミノ） 一 4_メチルフエニル） — 2H—フタラジン一 1—オン、
(5) 4一 （3— (5 - (3—メトキシピぺリジン一 1—ィル） バレリルアミ ノ） ー4一メチルフエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(6) 4一 （3— （4—モルホリノプチルスルホニルァミノ） 一 4ーメトキシ フエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン、
(7) 4— (3— (4—モルホリノプチルスルホニルァミノ） 一 4ーメチルフ ェニル） 一 2H—フタラジン一 1—オンまたは
(8) 4- (3- (5- (4—メトキシピぺリジン一 1一ィル） ノ レリルアミ ノー 4_メチルフエニル） 一 2H—フタラジン一 1—オン
またはその非毒性塩である請求の範囲 2記載の化合物。
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