WO2000044762A1 - 5-GLYCOSYLOXY-6-HYDROXYNAPHTO[2,3-f]QUINOLINE-7,12-DIONE A EFFET ANTICANCEREUX - Google Patents

Description

明 細 書

抗癌活性を有す る 5 -ダ リ コ シルォキ シ -6 -ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2， 3-f]キ ノ リ ン— 7， 12—ジ オ ン

技術分野

本発明 は抗癌活性ま たは抗腫瘍活性を有す る新規な化 合物 と し て 、 5-グ リ コ シルォ キ シ -6-ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2， 3- f ]キ ノ リ ン - 7， 12-ジオ ン に 関す る 。 ま た 、 本発 明 は 前記 の 5 -グ リ コ シ ノレ オ キ シ - 6- ヒ ド ロ キ シ ナ フ ト [2, 3-f ]キ ノ リ ン - 7, 12-ジオ ン を有効成分 と す る 抗癌剤 ま たは抗腫瘍剤組成物に関す る。

背景技術

ア ン ス ラ サイ ク リ ン系抗生物質 と しては、 ダ ウ ノ マイ シ ン （ダ ウ ノ ノレ ビシン と も言 う ） 及びア ド リ アマイ シ ン ( ドキ ソ ノレ ビシ ン と も言 う ） が知 ら れてお り 、 こ れ ら は 実験腫瘍に対 し て広い抗癌ス ペ ク ト ル を有す る。 特に ァ ド リ アマ イ シ ンは、 癌化学療法剤 と して臨床 に広 く 利用 されてレヽ る が、 それの毒性は相 当 に高レ、 と 言わ ざる を得 ない。

他方、 次式 （A)

(A)

で示 さ れ る 5, 6-ジ ヒ ド ロ キ シ ナ フ 卜 [2， 3- f ] キ ノ リ ン - 7， 12 -ジオ ンは、 了 リ ザ リ ンブルーの名 で知 ら れ る 青色 の染料で あ る 。 前記の式 （A)の化合物 ま た は それの誘導 体は、 本発明者が知 る 限 り では、 医薬 と して 、 特に抗腫 瘍剤ま た は抗癌剤 と し て今ま でに用 い られた こ と が ない _c ま た、 現在、 癌の化学療法には、 多 く の種々 な化学物 質が用 い られて い る。 そ の よ う な化学物質の 中のひ と つ に 、 重要な抗癌剤 と して 、 ア ン ス ラ サイ ク リ ン抗生物質 が挙げ られる。 本発明者 ら は、 こ れま でに フ ルォ ロ 糖を 有する新規なア ン ス ラ サイ ク リ ン誘導体を各種合成 して、 それ ら の多 く の新規ア ン ス ラ サイ ク リ ン誘導体が顕著な 抗腫瘍活性 と 比較的低い毒性を示す こ と を 明 ら かに して き た （ 例 え ば 、 特 開 平 9 一 132589 号 、 米 国 特 許 第 5, 789, 386 号お ぶ び欧州特 H A開 EP00761678A1 号明細 書参照）。 本発明者 ら に よ り 合成 さ れ た フ ルォ ロ 糖を有 す る ア ン ス ラ サイ ク リ ン誘導体は、 ァ ド リ アマイ シ ン に 比べ高い抗腫瘍活性を も ち、 ま た人を含めて哺乳動物に 対 して低い毒性を有す る こ と が認め ら れた。 しか し なが ら 、 こ の よ う な フ ノレ オ 口 糖を有する ア ン ス ラ サイ ク リ ン 誘導体 も 、 人に対す る そ の毒性は、 充分に軽減 さ れた も の と は云 えない。 該ア ン ス ラ サイ ク リ ン誘導体を投与 さ れた患者が該ア ン ス ラ サイ ク リ ン誘導体の毒性か ら 、 治 療中に不都合ま たは傷害を受 け る こ と が予想 さ れた。

発明の開示 それ故、 従来知 られたア ン ス ラ サイ ク リ ン誘導体に比 ベて顕著に軽減 さ れた毒性を有 し且つ抗癌活性を示すこ と のでき る新規な化合物を提供する こ と が強 く 要望 さ れ て い る。

そ こ で、 本発明者 ら はア ン ス ラ サイ ク リ ン と は骨格の 化学構造が全 く 異な り かつ抗癌活性を有す る 新規な化合 物 を合成する研究を行 っ た。 それ ら研究の一環 と して 、 前記の式 （ A ) の ァ リ ザ リ ン ブル ー化合物 の 5 位水酸基に 種々 な ダ リ コ シル基を結合 し て且つァ リ ザ リ ンブルー分 子 をァ グ リ コ ン と して有す る 種々 な新規な ダ リ コ シ ド化 合物を合成する こ と に成功 し た。 しか も 、 後記の一般式 ( I )で総括的 に表 さ れ る 一群の ダ リ コ シ ド化合物が各種 の癌細胞に対 して強い癌細胞増殖阻害活性を有 し且つァ ド リ ァマイ シ ン に比べて顕著に軽減 さ れた毒性を有する こ と を発見 した。 こ れ ら の知見に基づいて本発明は完成 さ れた。

従っ て 、 第 1 の本発明 においては、 次の一般式 （ I )

〔式中、 Aはメ チル基ま たは ト リ フルォ ロ メ チル基であ り 、 B は水素原子、 あ る いは電子吸引性の基 と し て の フ ノレォ ロ 基、 ク ロ 口 基、 ブ ロ モ基、 ョ ー ド基、 ジ フ ノレオ 口 基 （- F ₂ )、 炭素数 1 〜 5 の ア ル コ キ シ基ま たは シ ァ ノ 基 ( - C N ) であ り 、 但 し A が ト リ フ ルォ ロ メ チル基であ る 時 には、 B は水素原子を示 し 、 ま た A が メ チル基であ る 時 に は B は前記の電子吸 引 性の基 を示 し 、 さ ら に ま た R ¹ は、 ヒ ド ロ キ シル基ま たはア ミ ノ 基であ る か、 ま た は次 式 （a )

0 NH₂

II I

一 0— C— C— X (a)

H

(式中 、 X は既知 の α -ア ミ ノ 酸分子 の α 炭素原子 に結 合 してい る水素原子ま た はア ル キ ル基ま た は置換ア ルキ ル基を示す） で表 さ れ る c -ア ミ ノ 酸残基に よ り エ ス テ ル化 さ れた ヒ ド ロ キ シノレ基であ る 力、、 あ る レ、 は R ！ は次 式 （b )

0

II

-0-C— Y (b)

(式中、 Y は水素原子ま た は低級ア ルキル基であ る か、 ま たはァ リ ール基、 特に フ エ ニル基ま たは置換フ エ ニル 基であ る か、 ま たはァ ラ ルキル基、 特にベ ン ジル基ま た は置換べ ンジル基であ る ） で示 さ れ る ァ シル基に よ り ェ ス テル化 さ れた ヒ ド ロ キ シル基で あ る カゝ、 あ る レ、 は R ¹ はペ ン ト ー ス ま た はへキ ソ 一 ス に よ り 0 -ダ リ コ シル化 さ れた ヒ ド ロ キ シル基であ り 、 さ ら に R ² は R ¹ と 同 じ 意味を有する 〕 で表 さ れ る 5- L ま たは D-グ リ コ シルォ キ シ - 6-ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2, 3- f]キ ノ リ ン - 7， 12-ジ オ ン お よ びそ の製薬学的に許容で き る酸附加塩が提供 さ れ る 第 1 の本発明 に よ る 一般式 （ I ) の化合物は、 そ の化合 物中 のア ミ ノ 基ま たはィ ミ ノ 基において 、 製薬学的 に許 容で き る 酸 と 酸付加塩を形成でき る。 こ こ に用 い う る製 薬学的に許容で き る 無機酸は例 え ば塩酸、 硫酸、 硝酸又 は リ ン酸であ り 、 ま た製薬学的に許容でき る 有機酸は、 例 えば酢酸、 ト リ フ ルォ ロ 酢酸、 プ ロ ピオン酸、 マ ロ ン 酸、 乳酸、 酒石酸又は メ タ ン ス ノレホ ン酸であ る。

第 1 の本発明 に よ る 一般式 （I)の化合物 に存在 し て 次 式 （c)

で表 さ れ る グ リ コ シル基 は 、 2 , 6-ジデ ォ キ シ も し く は 6-デォキ シ - α ま た は /3 - L ま た は D-タ 口 ビラ ノ シル基、 あ る いは 2， 6-ジデォキ シ も し く は 6-デォキ シ- α ま た は ]3 - L ま た は D-ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シノレ基、 あ る いは 2， 6 -ジ デォキ シ も し く は 6 -デォキ シ - α ま た は ]3 - L ま た は D - マ ン ノ ビ ラ ノ シノレ基、 あ る レヽは 2 , 6-ジデォキ シ - α ま た は j3 - L ま たは D-リ キ ソ -へキ ソ ピラ ノ シル基を該グ リ コ シル基の基本骨格 と し て有す る L ま た は D-グ リ コ シル 基であ る こ と が でき る。

〔 A〕 第 1 の本発明 に よ る 一般式 （I)の化合物 は、 次の一般式 （la)

〔式中 、 B ' は電子吸引 性の基 と して の フ ノレ オ 口 基、 ク ロ ロ基、 ブ ロ モ基、 ョ 一 ド基、 ジ フ ノレ オ 口 基 （- F ₂)、 炭 素数 1 〜 5 のアル コ キ シ基ま たは シァ ノ 基 （- CN)で あ り 、 ま た R ¹ は ヒ ド ロ キ シル基ま た はア ミ ノ 基であ る か、 ま た は次式 （a)

0 NH₂

II I

o-c— c-x (a)

H

(式中 、 X は既知 の α -ア ミ ノ 酸分子 に結合 して い る 水 素原子ま たはアルキル基ま た は置換アルキル基であ る ） で示 さ れ る α -ァ ミ ノ 酸残基に よ り エ ス テ ル化 さ れた ヒ ド ロ キ シル基であ る か、 あ る いは R ¹ は次式 （b) o

II

•0一 c Y (b)

(式中、 Yは低級アルキル基であ る か、 ま た はァ リ 一ル 基、 特に フ エ ニル基ま たは置換フ エ ニル基であ る か、 ま たはァ ラ ルキル基、 特にベン ジル基ま た は置換べン ジル 基であ る ）で示 さ れ る ァ シ ル基 に よ り エ ス テ ル化 さ れた ヒ ド ロ キ シル基であ る か、 あ る レ、は R ¹ はペ ン ト 一ス ま た はへキ ソ ー ス に よ り 0-グ リ コ シ ノレ イ匕 さ れた ヒ ド ロ キ シル基で あ り 、 さ ら に R ² は R ¹ と 同 じ意味 を 有す る 〕 で表 さ れる 5- (2, 6 -ジデォキ シ も し く は 6-デォ キ シ -2- 置換 -3-0-置換ま た は非置換-あ る い は 4-0-置換ま た は 非置換-あ る い は 3， 4-0-ジ置換ま た は非置換 - L ま た は D -グ リ コ シルォ キ シ） -6-ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2， 3-f ]キ ノ リ ン- 7、 12-ジオ ンを包含する 。

上記の一般式 （la)の化合物 に存在 して次式 （c ' )

(式中 、 B ' 、 R ¹ お よ び R ² は前記 に定義 さ れた意味 を も つ） で表 さ れ る グ リ コ シル基は、 2 , 6-ジデォキ シ も し く は 6-デォキ シ - α ま た は 0 -L ま たは D-タ ロ ビラ ノ シ ル基、 あ る いは 2， 6-ジデォキ シ も し く は 6-デォキ シ- ct ま たは ]3 - L ま た は D-ガラ ク ト ビ ラ ノ シノレ基、 あ る いは 2, 6-ジデォキシ も し く は 6-デォキ シ - α ま た は - L ま た は D-マ ン ノ ビ ラ ノ シル基を該 グ リ コ シル基の基本骨格 と して有する グ リ コ シル基であ る こ と ができ る。

ま た、 上記の式 （ c ' ) の グ リ コ キ シル基は、 4-ア ミ ノ - 2， 4， 6- ト リ デォキ シ -2-置換-タ ロ ビ ラ ノ シノレま た は ガラ ク ト ピラ ノ シルま たはマ ン ノ ピ ラ ノ シル基、 あ る い は 3 -ァ ミ ノ — 2, 3， 6— ト リ デォキ シ— 2 置換―タ ロ ビラ ノ シ ノレま たはガラ ク ト ビラ ノ シノレま たはマ ン ノ ビ ラ ノ シル基 であ る こ と がで き る。

前記の一般式 （la)の化合物は、 そ の式中の が電子 吸引性基であ る フルォ ロ 基、 ク ロ 口 基、 ブロ モ基、 ジフ ルォ ロ 基、 メ ト キ シ基、 エ ト キ シ基ま たはシァ ノ 基であ り 、 ま た R ¹ は ヒ ド ロ キ シル基、 ア ミ ノ 基、 グ リ シルォ キ シ基、 ァ ラ ニルォキ シ基ま たはァセ ト キ シ基であ り 、 さ ら に R ² は ヒ ド ロ キ シル基、 ア ミ ノ 基、 グ リ シルォキ シ基、 ァ ラ エルォキ シ基ま た はァセ ト キ シ基であ る場合 の一般式 （la)の化合物であ る こ と ができ る。

前記の一般式 （la)の化合物は、 次の一般式 （la¹)

(式中 、 B ' は前記に定義 さ れた と 同 じ意味を持つ電子 吸引性の基であ る） で示 さ れ る 5- (2, 6-ジデォキ シ も し く は 6-デォキ シ -2-置換- L ま た は D-タ ロ ビ ラ ノ シルォ キ シま た はガラ ク ト ピ ラ ノ シルォキ シま たはマ ン ノ ビラ ノ シル ォ キ シ） -6-ヒ ド ロ キ シ ナ フ ト [2， 3- f ] キ ノ リ ン - 7， 12 -ジオ ンを包含する 。

上記の一般式 （ I a ¹ )の化合物の例 に は、 次式 （ I a 1 )

で示 さ れ る 5- (2, 6 -ジデォキ シ - 2 -フ ノレオ 口 - a - L -タ ロ ビ ラ ノ シノレ オ キ シ） - 6 - ヒ ド ロ キ シナ フ 卜 [2, 3- f]キ ノ リ ン - 7, 12-ジオン （以下では、 本発明化合物 A と 称す る こ と も あ る ）、 お よ び次式 （la¹ - 2)

(但 し Me はメ チル基であ る ） で示 さ れる 5- (6-デォキ シ—2— 0—メ チノレ a -L-タ ロ ビ ラ ノ シノレ オ キ シ）—6-ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2, 3- f]キ ノ リ ン - 7, 12 -ジオン （以下では、 本 発明化合物 B と 称する こ と も あ る ） が あ る。

ま た 、 前記 の 一般式 （ I a ¹ ) の 化合 物 の 例 に は 、 次 式 (la¹ - 3)

で示 さ れ る 5- (2， 6-ジデォキ シ -2-フ ルォ 口 - a -L-マ ン ノ ピ ラ ノ シルォキ シ） - 6-ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2, 3- f〕キ ノ リ ン - 7, 12-ジオ ン （以下では、 本発明化合物 C と 称する こ と も あ る） 力； あ る。

さ ら に 、 前記の一般式 （ I a ¹ )の化合物 の例 に は 、 次式 (Ia¹-4) (1 4)

で示 さ れ る 5- (2, 6-ジデォキ シ -2-フ ノレオ 口 - α - L-ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シルォキ シ） -6-ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2, 3-f ]キ ノ リ ン - 7, 12-ジオン （以下では、 本発明化合物 D と 称す る こ と も あ る ）、 お よ び次式 （la¹ - 5)

で示 さ れ る 5- (2, 6-ジデォキ シ -2-フ ノレオ 口 - /3 - L-ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シルォキ シ） -6-ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2， 3-f]キ ノ リ ン- 7， 12-ジオン （以下では、 本発明化合物 E と 称す る こ と も あ る ） が あ る。

さ ら に 、 前記 の一般式 （ I a)の化合物 は 、 次 の一般 式 (la²)

(式中 、 B ' は前記に定義 さ れ た と 同 じ 意味を も つ電子 吸引性の基であ る ）で示 さ れ る 5- (4-ァ ミ ノ -2, 4, 6- ト リ デォキ シ- 2-置換 - L ま た は D-タ 口 ビ ラ ノ シルォキ シま た はガラ ク ト ピ ラ ノ シルォキ シま た はマ ン ノ ピ ラ ノ シルォ キ シ） _6—ヒ ド ロ キ シナ フ 卜 [2， 3— f]キ ノ リ ン一 7, 12—ジ才 ンであ る こ と も でき る。

上記の一般式 （la²)の化合物の例 には、 次式 （la² - 1)

で示 さ れ る 5— (4—ァ ミ ノ — 2, 4， 6— ト リ デォキ シ— 2—フ ノレオ ロ - ct - L -マ ン ノ ビ ラ ノ シノレォキ シ）- 6 - ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2， 3-f]キ ノ リ ン - 7, 12-ジオ ン （以下で は、 本発 明化合 物 F と い う こ と も あ る ）、 お よ び次式 （la² - 2)

(la 2)

で示 される 5- (4-ァ ミ ノ - 2, 4, 6- ト リ デォキ シ - 2 -フ ルォ 口 - ct —L-タ ロ ビ ラ ノ シノレ -ォ キ シ）—6-ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2, 3-f ]キ ノ リ ン - 7， 12-ジオ ン （以下で は 、 本発 明 化合 物 G と レ、 う こ と も あ る ） 力 S あ る。

さ ら に ま た、 前記の一般式 （ I a )の化合物は、 次の一般 式 (la³)

(式中 、 B ' は前記に定義 さ れた と 同 じ意味を も つ電子 吸 引性の基で あ る ） で示 さ れ る 5- (3-ァ ミ ノ - 2, 3， 6 - ト リ デォキ シ- 2-置換- L ま たは D-タ 口 ビ ラ ノ シルォキ シま たはガラ ク ト ピ ラ ノ シルォキ シま た はマ ン ノ ビラ ノ シル 才 キ シ）一 6—ヒ ド ロ キ シ ナ フ ト [2， 3— f ] キ ノ リ ン— 7， 12—ジ オンであ る こ と も でき る。

上記の一般式 （la³)の化合物の一例は、 次式 （la³ - 1)

で示 さ れる 5- (3-ァ ミ ノ -2， 3, 6- ト リ デォキ シ- 2-フ ルォ ロ - ct -L-タ ロ ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ）—6- ヒ ド ロ キ シ ナ フ ト [2， 3- f ]キ ノ リ ン - 7, 12-ジオ ン （以 下で は 、 本発 明 化合 物 H と レ、 う こ と も あ る ） であ る。

なおま た、 前記の一般式 （ I a )の化合物は、 次の一般式 (la⁴)

(式中、 B ' は前記に定義 さ れた と 同 じ意味を も つ電子 吸引性の基であ り 、 E ¹ は水素原子、 あ る い は ダ リ シル 基、 ァ ラ ニル基、 ノく リ ノレ基、 口 イ シノレ基、 イ ソ ロ イ シル 基ま た は フ エ ニ ノレ ア ラ ニル基であ る a -了 ミ ノ 酸残基で あ り 、 ま た E ² は水素原子、 あ る い は グ リ シル基、 ァ ラ ニル基、 ノく リ ノレ基、 口 イ シノレ基、 イ ソ 口 イ シノレ基ま たは フ エ ニルァ ラ エル基で あ る _α -ア ミ ノ 酸残基であ り 、 但 し Ε ¹ お よ び Ε ² が共に 同 時に水素原子 で あ る こ と は な レヽ 〕 で示 さ れ る 5— (2, 6—ジデォ キ シ— 2—置換一 3—モ ノ ー 0— ア ミ ノ アノレカ ノ ィ ノレ —ま た は 4—モ ノ — 0—ァ ミ ノ アノレカ ノ ィ ル—ま たは 3, 4—ジ - 0—ァ ミ ノ アノレカ ノ ィ ノレ - L ま た は D— タ ロ ビラ ノ シルォキ シま た はガラ ク ト ピラ ノ シルォキ シ ま た はマ ン ノ ピ ラ ノ シル ォ キ シ） - 6 -ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2, 3- f]キ ノ リ ン - 7, 12 -ジオンであ る こ と も でき る 。

前記の一般式 （la⁴)の化合物の例 には、 次式 （la⁴ - 1)

〔式中 、 Alanyl ίま式 H₃CCH (— NH₂)— CO—の L一ァ ラ ニノレ基を 示す〕 で表 さ れ る 5— (3— 0— L—ァ ラ ニノレ - 2, 6-ジデォキ シ— 2 -フルォ ロ - a - L—タ 口 ビ ラ ノ シ ノレオキ シ） - 6 -ヒ ド ロ キ シ ナ フ ト [2, 3- f〗キ ノ リ ン -7， 12-ジオ ン （以 下では、 本発 明化合物 I と い う こ と も あ る ）、 お よ び次式 （la⁴- 2)

(la 2)

(式中 、 Alanyl は前記 と 同 じ意味を も つ）で表 さ れ る 5 - (4-0-L- T ラ 二 ノレ — 2， 6—ジデォ キ シ— 2—フ ノレ オ 口 — α — L -タ ロ ビ ラ ノ シル ォ キ シ） -6-ヒ ド ロ キ シ ナ フ ト [2， 3-f ]キ ノ リ ン- 7, 12-ジオ ン （以下では、 本発明化合物 J と い う こ と も あ る ）、 な ら びに次式 （la⁴- 3)

(式中、 Alanyl は前記 と 同 じ意味を も つ）で表 さ れ る 5 - (3， 4—ジー 0— L—ァ ラ ニ ノレ ー 2, 6—ジデォキ シ ー 2—フ ノレ オ 口 一 ct ― Lータ ロ ビ ラ ノ シノレ オ キ シ）—6-ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2， 3-f] キ ノ リ ン - 7， 12-ジオ ン （以下では、 本発明化合物 K と い う こ と も あ る ） 力 S あ る。

さ ら に 、 第 1 の本発明 に よ る 一般式 （ I ) の化合物 に包 含 さ れる 一般式 （la)の化合物は、 ま た次の一般式 （la⁵ )

(式中 、 Β ' は前記に定義 さ れた と 同 じ意味を も つ電子 吸引性の基であ り 、 Τ ¹ は水素原子 、 あ る いはホル ミ ノレ 基、 ァセ チル基、 プロ ピオニル基、 ベン ゾィ ノレ基ま たは ベン ジルカ ルボニル基で あ る ア シ ノレ基で あ り 、 ま た Τ ² は Τ ¹ と 同 じ意味を も つが、 但 し Τ ¹ お よ び Τ ² が共に 同 時に水素原子であ る こ と はな い） で示 さ れ る 5- (2, 6 -ジ デォキ シ - 2 -置換 - 3 -モ ノ - 0-ァ シノレま た は 4 -モ ノ - 0-ァ シノレま たは 3, 4-ジ -0-ァ シル - L ま たは D-タ ロ ビ ラ ノ シ ルォキ シま たはガ ラ ク ト ピ ラ ノ シルォキ シま たはマ ン ノ ビラ ノ シルォキ シ） -6-ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2， 3- f ]キ ノ リ ン -7， 12 -ジオンであ る こ と がで き る 。

〔 B 〕 さ ら に 、 第 1 の本発 明 に よ る 一般式 （I)の化 合物は、 次式 （ I b )

〔式中 、 R ¹ は ヒ ド ロ キ シル基ま た はア ミ ノ 基であ る 力 ² ま たは次式 （a )

0 NH_¾

II I

0一 C— C一 X (a)

H

(式中 、 X は既知の _α -ア ミ ノ 酸分子の α 炭 素原子 に結 合 して い る水素原子ま たはアルキル基ま た は置換ア ルキ ル基を示す） で表 さ れ る c -ア ミ ノ 酸残基に よ り エ ス テ ル化 さ れた ヒ ド ロ キ シル基であ る か、 あ る レヽ は R ¹ は次 式 ( b )

0

II

•0— C— Y (b)

(式中、 Y は水素原子ま たは低級アルキル基であ る か、 ま たはァ リ ール基、 特に フ エ ニル基ま たは置換フ エ ニル 基であ る か、 ま たはァ ラ ノレキル基、 特にベ ン ジル基ま た は置換べ ン ジル基であ る ） で示 さ れ る ァ シル基に よ り ェ ス テノレ化 さ れた ヒ ド ロ キ シノレ基で あ る か、 あ る レ、 は R ¹ はペ ン ト ース ま た はへキ ソ ー ス に よ り 0-グ リ コ シル化 さ れた ヒ ド ロ キ シル基であ り 、 さ ら に R ² は R ¹ と 同 じ 意味を有する 〕 で表 さ れ る 5- (2, 6-ジデォキ シ - 6, 6, 6- ト リ フ ルォ ロ - 3-0-置換ま た は非置換 -あ る いは 4-0-置 換ま たは非置換あ る いは 3， 4-0-ジ置換ま たは非置換 -グ リ コ シルォ キ シ） -6 -ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2, 3- f]キ ノ リ ン - 7, 12-ジオンを も 包含する。

上記の一般式 （lb)の化合物 に存在 して次式 （c")

で表 さ れ る グ リ コ シル基は 、 2, 6-ジデォキ シ -6， 6, 6- ト リ フ ノレオ 口 - _α ま たは -L ま た は D-リ ボ -へキ ソ ピ ラ ノ シル基、 あ る いは 2， 6 -ジデォキ シ- 6, 6， 6- ト リ フ ノレオ 口 - a ま たは β -L ま たは D-ァ ラ ピノ -へキ ソ ビラ ノ シル基、 あ る いは 2, 6_ジデォキ シ- 6， 6， 6 - ト リ フ ノレオ 口 - c -ま た は ） 3 -L ま たは D-キ シ口 -へキ ソ ピラ ノ シノレ基、 あ る いは 2, 6-ジデォキ シ— 6， 6， 6— ト リ フ ノレ オ 口 — α ま た は ]3 - L ま たは D-リ キ ソ -へキ ソ ピラ ノ シル基を該グ リ コ シル基の 基本骨格 と して有する ダ リ コ シル基であ る こ と も で き る， 上記の一般式 （lb)の化合物 は、 そ の式中 の R ¹ は ヒ ド 口 キ シル基、 ア ミ ノ 基、 グ リ シルォキ シ基、 ァ ラ ニルォ キ シ基ま た はァセ ト キ シ基で あ り 、 さ ら に R ² は ヒ ド ロ キ シル基、 ア ミ ノ 基、 グ リ シルォキ シ基、 ァ ラ ニルォキ シ基ま た はァセ ト キ シ基であ る場合の一般式 （ I b)の化合 物であ る こ と ができ る。

前記の一般式 （lb)の化合物は、 次の一般式 （lb¹)

(式中、 R ^2a は ヒ ド ロ キ シル基、 ア ミ ノ 基、 グ リ シルォ キ シ基、 ァ ラ ニルォキ シ基ま たはァセ ト キ シ基であ る ） で示 される 5- (2， 6-ジデォキ シ- 6, 6， 6 - 卜 リ フルォ ロ - 4_ 置換ま た は非置換- α ま たは i3 -L ま た は D-リ ボ -へキ ソ ピラ ノ シルォキ シ、 あ る いは 2， 6-ジデォキ シ _6， 6, 6 - 卜 リ フ ルォ ロ -4-置換ま た は非置換 - α -ま たは J3 -L ま たは D -ァ ラ ビノ -へキ ソ ビラ ノ シノレオキ シ、 あ る いは 2, 6 -ジ デォキシ - 6, 6, 6- ト リ フ ルォ ロ -4-置換ま た は非置換- α - ま たは /3 - L ま た は D-キ シ 口 -へキ ソ ピ ラ ノ シルォキ シ、 あ る いは 2, 6 ジデォキ シ -6， 6， 6— ト リ フ ノレオ 口 - 4—置換 ま たは非置換- α ま たは ） 3 -L ま たは D-リ キ ソ -へキ ソ ピ ラ ノ シノレォキ シ） -6-ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2, 3- f ]キ ノ リ ン - 7， 12-ジオンであ る こ と 力 Sでき る。 ま た 、 上記 の 一 般式 （ I b ¹ ) の 化 合 物 の 例 に は 、 次 式 (lb¹-!)

で示 さ れ る 5— (2， 6-ジデォキ シ— 6， 6, 6— ト リ フノレオ ロ ー α -L-リ キ ソ -へ キ ソ ビ ラ ノ シルォ キ シ） -6-ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2, 3- f ]キ ノ リ ン - 7， 12-ジオ ン （以 下では 、 本発 明化 合物 L と レ、 う こ と も あ る ）、 お よ び、 次式 （lb¹- 2)

で示 さ れ る 5— (2， 6-ジデォキ シ - 6， 6， 6- 卜 リ フ ル オ ロ ー β -L-リ キ ソ -へ キ ソ ビ ラ ノ シルォキ シ） -6-ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2， 3-f ]キ ノ リ ン - 7, 12-ジオ ン （以下で は 、 本発 明化 合物 IV [ と レ、 う こ と も あ る ） が あ る。

次に 、 第 1 の 本発 明 に よ る 一般式 （ I )の化合物の 各種 癌細胞に対する 増殖阻害活性を測定する試験例を示す。 下記の試験例 1 では、 第 1 の本発 明 の一般式 （I)の化合 物の代表例であ る 下記の 5 種の化合物、 すな わち

(1) 5— (2， 6—ジデォキ シ—2—フノレォ ロ — α — L—タ ロ ビ ラ ノ シ /レ オ キ シ ） - 6- ヒ ド ロ キ シ ナ フ ト [2， 3- f] キ ノ リ ン -

7， 12-ジオ ン 〔前記の式 （ laに 1)の 化合物 ； す な わ ち 前 記の本発明化合物 A〕。

(2) 5 -（6 デォキ シ— 2— 0—メ チノレ — α — L—タ 口 ビラ ノ シノレ ォキ シ）— 6 ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2, 3 f]キ ノ リ ン— 7， 12 -ジ オン 〔前記の式 （ la¹- 2)の化合物 ； すな わち前記の本発 明化合物 B 〕。

(3) 5— (2, 6 ジデォキ シ— 2 フ ノレオ 口 — " -L ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シルォキ シ） -6-ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2， 3-f ]キ ノ リ ン - 7， 12-ジオ ン 〔前記の 式 （ la¹- 4)の 化合物 ； すな わ ち 前 記の本発明化合物 D〕。

(4) 5- (2, 6-ジデォキ シ -2-フルォ 口 - ]3 - L-ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シルォキ シ） - 6 -ヒ ド ロ キ シナフ ト [2， 3-f]キ ノ リ ン - 7, 12-ジオ ン 〔前記の式 （ laに 5)の 化合物 ； す な わ ち 前 記の本発明化合物 E 〕。

(5) 5— (4 ァ ミ ノ — 2, 4, 6— ト リ デォキ シ— 2 フ ノレオ 口 — α

- L-マ ン ノ ピラ ノ シルォキ シ） -6 -ヒ ド ロ キ シナフ ト [2, 3 - f]キ ノ リ ン - 7, 12-ジオ ン 〔前記の式 （ Ia²-1)の化合物 ； すなわち前記の本発明化合物 F 〕

が供試化合物 と して用 い られた。 試験例 1

試験管内に癌細胞培養用の培地を入れ、 そ の培地に、 後記の表 1 に示す各種のマ ウ ス癌細胞 あ る いは ヒ ト 癌細 胞を移植 し、 さ ら に 37 °Cで 5 % C0₂の条件下で培養 した _c こ の よ う に培養 された癌細胞 を含む培地に 、 供試化合物 と して、 上記の本発明化合物 A 、 B 、 D 、 E ま たは F を 種々 の濃度で加 えた。 供試化合物の添加後 に 72 時間、 癌細胞の培養 を続けて 、 マ ウ ス癌細胞 ま た は ヒ ト 癌細胞 の増殖を 50 %阻止で き る 供試化合物濃度 （ 50 % 阻止濃 度 ： IC₅₀、 μ g/ml)を 測定 し た。 比較化合物 と し て 、 臨 床に用い られて い る ァ ド リ ア マ イ シ ン を用 いて上記 と 同 様に試験 した。

試験に用 いた各種のマ ウ ス お よ び ヒ ト 癌細胞は表 1 に 示す 12 種であ る 。 すな わち、 マ ウ ス 結腸癌 （colon 26)、 マ ウ ス B 細 胞 リ ン ノ、。 腫 （LB32T) 、 マ ウ ス リ ン パ 腫 （L - 1210)、 ヒ ト 子宫頸癌 （HeLa) 、 ヒ ト 急性前骨髄性 白 血病 (HL60)、 ヒ ト 前 立腺癌 （PC3) 、 ヒ ト 外 陰 部偏 平 上皮 癌 (A431)、 ヒ ト 肺癌 （PC6) 、 ヒ 卜 乳癌 （MCF7) 、 ヒ ト 食道癌 (TT)、 ヒ ト 前立腺癌 （LNcap)、 ヒ 卜 結腸癌 （DLD-1)であ る _c 試験結果 と し て 測定 さ れた IC₅。 値を表 1 に 要約 し て示 す。 癌細胞増殖 50% 阻止濃度；IC₅。( ^ g/ml)

供試化合物 供試癌細胞

colon26 LB32T L1210 Hela HL60 PC3 — A431 PC6 MCF7 TT LNcap DLD-1

5-(2,6-ジデォキシ -2-フルォ口 - ひ - L-タ口ピ 0.32 0.43 0.59 0.46 0.36 0.16 3.36 4.34 2.23 3.16 0.28 0.12 ラノシルォキシ） -6-ヒ ドロキシナフ ト [2，3- f]キノリン -7,12-ジオン (本発明化合物 A)

5-(6-デォキシ -2-0-メチル-ひ - L-タロビラノ .65 1.51 1.59 3.33 4.15 2.59 3.46 1.54 1.13 シルォキシ) -6-ヒ ドロキシナフ ト [2,3-f]キノ

リン -7,12-ジオン (本発明化合物 B)

5-(2,6-ジデォキシ -2-フルォ口 - a ガラク ト 0.20 0.30 0.47 0.45 0.35 0.11 1.26 1.06 1.24 1.18 0.31 0.12 CO ビラノシルォキシ )-6-ヒ ドロキシナフト [2,3- f]キノリン -7,12-ジオン

(本発明化合物 D)

5-(2,6-ジデォキシ -2-フルォ口 - 0 -L-ガラク ト 0.23 0.26 0.54 0.16 0.33 0.08 1.11 1.08 1.26 1.12 0.10 0.04 ビラノシルォキシ )-6-ヒ ドロキシナフト [2,3- |f]キノリン -7,12-ジオン

(本発明化合物 E)

5-(4-ァミノ -2,4,6-トリデォキシ -2-フルォ口- 0.34 0.11 0.35 2.25 2.92 2.46 3.48 0.67 0.17 α -L-マンノピラノシルォキシ )-6-ヒ ドロキ

シナフト [2,3-f]キノリン -7， 12-ジオン

(本発明化合物 F) (塩酸塩として）

ァドリアマイシン （比較） 0.07 0.03 0.24 0.06 0.03 0.90 1.33 1.01 1.02 1.38 0.07 1.90

(塩酸塩として）

上記の表 1 の結果か ら 明 ら かな よ う に、 本発明化合物 A、 B 、 D 、 E お よ び F の各 々 は、 各種のマ ウ スお よ び ヒ ト 癌細胞の増殖を、 ア ド リ アマイ シン と 同程度かあ る いはそれ よ り も低い濃度で阻止する こ と がで き る こ と が 認め られ、 それ ら化合物の抗腫瘍ま た は抗癌活性が ア ド リ アマイ シン と 同程度であ る か、 あ る いは よ り 大 き い こ と が明 ら かにな っ た。 特に本発明化合物 A、 D 、 E 、 F PC3 に対 しァ ド リ ァマイ シ ンに比べて それぞれ 5.6 倍 8.2 倍、 11 倍、 2.6 倍の抗癌活性を有する こ と 、 さ ら に 本発明化合物 A， B , D , E お よ び F 力 DLD-1 に対 し ア ド リ アマイ シ ン に比べそれぞれ 16 倍、 1.7 倍、 16 倍、 48 倍、 11 倍の抗癌活性を示 し た こ と は注 目 に値す る 。 な お、 化合物 A の 6 位の水酸基を メ チル化 した誘導体、 す な わ ち 5- (2， 6 -ジデォキ シ - 2 フ ノレ オ 口 - α - L -タ 口 ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 6 メ ト キ シ -ナ フ ト [2, 3- f] キ ノ リ ン - 7, 12-ジオンは、 すべて の ヒ ト 癌細胞 に対 し IC₅。 値が 〉 100 μ g/ml と な り 抗癌活性を示 さ なかっ た こ と が認め ら れた。 こ の こ と 力ゝ ら 、 本発明化合物 中 のァ グ リ コ ン上の 6 位の水酸基は抗癌活性発現に必須であ る こ と が明 ら 力 と なっ た。

試験例 2

本例ではマ ウ ス に投与 さ れた本発明化合物 Aの急性毒 性を試験 した。 すなわち 、 ICR マ ウ ス （ 1 群 4 匹） の腹 腔内へ本発明化合物 A を投与 し、 その後 に 14 日 間飼育 を続け各個のマ ウ ス の生存を観察 して生存 日 数を計測 し た。 比較のため にア ド リ アマ イ シ ン （塩酸塩 と して） も 同様に試験 した。 その結果を 下記の表 2 に示す。

表 2

上記の表 2 か ら 明 ら かな よ う に、 本発明化合物 A を 4 mg/mouse の投与量で投与 さ れたマ ウ ス 群 は 、 全数の マ ウ ス カ、； 14 日 間 生 存 し た が 、 ア ド リ ア マ イ シ ン を 2 mg/mouse の投与量で投与 さ れたマ ウ ス 群で は、 全数の マ ウ ス が 1 日 後 に死亡 した。 ア ド リ ア マイ シ ンの投与で マ ウ ス全数が 4 日 間生存す る 投与量は 0. 125mg/mouse で あ っ た。 こ の こ と よ り 、 本発明化合物 A の毒性はァ ド リ ァマイ シ ン の 1/32 以下であ る こ と が 明 ら カゝ と な っ た。

以上、 試験例 1 お よ び 2 よ り 明 ら かな よ う に、 本発明 に よ る 一般式 （I)の化合物 は現在臨床 で用 い ら れて い る ァ ド リ ア マイ シ ン と 同程度かま たは よ り 優れた抗癌活性 を示 し、 しかも ァ ド リ ァマ イ シン よ り は る かに低い毒性 を有する も のであ り 、 従っ て各種の癌の治療に有用 であ る と 期待 さ れる。

さ ら に 、 第 1 の本発 明 に よ る 一般式 （I)の化合物 の製 造方法を説明する。

(A) 第 1 の本発明 に よ る 一般式 （I)の化合物の う ち 、 一般式 （ I )において R ¹ お よ び （ ま た は） R ² 力 S ヒ ド ロ キ シル基ま たはァ ミ ノ 基であ る 場合の化合物は、 次式 （A)

で示 さ れ る 5， 6-ジ ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2， 3- f ]キ ノ リ ン - 7， 12-ジオ ン （以下、 単にァ リ ザ リ ンブルー と 称する こ と も あ る ）の 5 位 ヒ ド ロ キ シル基 に 対 し て 、 次 の 一般式 ( II)

(式 中 、 A お よ び B は前記 と 同 じ 意味 を も ち 、 R ³ は適 当 な ヒ ド ロ キ シ保護基、 例え ばァセ チル基で保護 さ れた ヒ ド ロ キ シル基であ る か、 あ る いは適 当 なァ ミ ノ 保護基 例 えば ト リ フ ルォ ロ アセチル基ま た は第 4 級ブ ト キ シカ ルボニル基ま た はベン ジルォキ シ力 ノレボニル基で保護 さ れ た ァ ミ ノ 基 で あ り 、 ま た R ⁴ は R ³ と 同 じ 意 味 を も つ） で示 さ れる L -ま た は D-グ リ コ シノレブ ロ マイ ド を無 水の有機溶媒、 例 えばベンゼ ン中で、 黄色酸化第二水銀 臭化第二水銀、 モ レ キ ュ ラ ー シー ブス 3A の存在下に還 流 して縮合 させて、 次の一般式 （1 ' )

(式 中 、 A 、 B 、 R ³ お よ び R ⁴ は 前記 と 同 じ意味 を も つ）で示 さ れ る a -ま た は β -ダ リ コ シ ド を縮合生成物 と して生成 し、 次いで式 （1 ' )の縮合生成物か ら 、 基 R ³ お よ び （ま た は） 基 R ⁴ か ら 、 残存 し た保護基 を慣用 の脱 保護法、 例えばメ タ ノ ール中 でのナ ト リ ウ ム メ ト キ シ ド 処理ま た は水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液処理あ る いは水添分 解反応に よ り 脱離する こ と か ら成 る方法に よ っ て製造で さ る。

(Β) 第 1 の本発明 に よ る 一般式 （I)の化合物の う ち 、 一般式 （ I ) におい て R ¹ ま た は R ² 力； ひ -ア ミ ノ 酸残基で エ ス テ ル化 さ れた ヒ ド ロ キ シル基であ る 場合の化合物は まず上記 （Α)で説明 さ れた方法に よ り 次の一般式 （ΓΊ

(式中 、 Αお よ び Β は前記 と 同 じ意味 を も つ） で示 さ れ る ひ -ま た は i3 -ダ リ コ シ ドを生成 し、 次いで式 （ Γ' )の グ リ コ シ ドに対 して ピ リ ジン 中 で次式 （ 1 1 1 )

ΝΗ— Q

HOOC——CH— X ( I II )

(式中、 X は前記の意味を も ち 、 Q はァ ミ ノ 保護基、 例 えばベン ジルォキ シカ ノレボニノレ基ま た は タ ー シ ャ リ 一ブ ト キ シカ ルボ二ル基 を示す） で表わ さ れ る Ν -保護 さ れ た α -ア ミ ノ 酸の活性エ ス テ ル 、 例 え ば Ν-ス ク シ ンイ ミ ドエ ス テ ルを等モル量比又はそれよ り やや過剰の量で加 え 、 得 ら れた混合物 を加熱下 に、 例 え ば 50〜 60 °Cの 高 め られた温度で攪拌 し、 前記の式 （ Γ' )の化合物の 3 ' 位 ま たは 4 '位の水酸基を前記の Ν -保護ァ ミ ノ 酸でエ ス テ ノレ化 し、 さ ら に得 られたエ ス テ ル化生成物か ら ァ ミ ノ 保 護基 （ Q ) を常法で脱離する こ と か ら 成 る 方法に よ り 製 造でき る 。

なお、 上記の式 （ ΠΙ ) の Ν-保護 - α -ア ミ ノ 酸活性ェ ス テ ルを 式 （Γ')の化合物 に反応 さ せ る 際 に 、 式 （III)の ァ ミ ノ 酸活性エ ス テ ル の量を 多 く する こ と に よ り 式 （Γ') の化合物の 3 '位お よ び 4 '位の両方の ヒ ド ロ キ シル基を Ν -保護- α -ァ ミ ノ 酸でエ ス テ ル化 した ジエス テル化合物 が得 られ る。 こ の ジエ ス テ ル化合物を次に脱保護す る こ と に よ り 3 '位お よ び 4 '位の両方の ヒ ド ロ キ シル基 を α -ァ ミ ノ 酸でエ ス テル化 した場合の一般式 （ I )の化合物が 得 られる 。

(C) 第 1 の本発明 に よ る 一般式 （I)の化合物の う ち、 一般式 （ I )で R ¹ お よ び （ま た は） R ² が ァ シル基でエ ス テル化 さ れた ヒ ド ロ キ シル基であ る か、 あ る いはベン ト ース ま た はへキ ソ ー ス に よ り 0-グ リ コ シル化 さ れた ヒ ド ロ キ シル基であ る 場合の化合物は、 前記の式 （ ' )の グ リ コ シ ドに対 して、 有機溶剤 中 で酸結合剤、 例えば水酸 化ナ ト リ ゥ ム の存在下に次式 （IV)

0

¹¹ ( IV )

Y-C— Br

(式中 、 Y は前記の意味を も つ） の ァ シル · ブ ロ マイ ド を反応 さ せ る か、 も し く は次式 Z- Br ( Z はペン ト シノレ 基ま たはへキ ソ シル基であ る ） のペン ト シノレ · ブ ロ マイ ドま たはへキ ソ シル ♦ ブ ロ マイ ドを縮合剤、 例えばシァ ン化第 2 水銀の存在下に反応 さ せる こ と か ら成 る 方法に よ っ て、 製造で き る。

前記の一般式 （I)で表 さ れ る 第 1 の本発 明 に よ る 新規 ァ リ ザ リ ンブルー誘導体は抗癌活性が優れ且つ毒性 も低 レ、 と 考え られ、 そ して臨床で実用 でき る抗癌剤 と して極 めて有用 であ り 且つァ ド リ アマイ シン と 同様に各種の癌 の治療に有用 であ る と 期待 さ れる。 従っ て、 第 1 の本発 明 に よ る 一般式 （I)の化合物は癌の 治療剤 と し て 固形癌 及び腹水癌の医療的処理に有用 に使用 でき る。

従っ て 、 第 2 の本発 明 において は 、 前記の一般式 （I) の 5 -グ リ コ シノレ オ キ シ - 6 -ヒ ド ロ キ シ ナ フ ト [2, 3- f] キ ノ リ ン - 7, 12-ジオンま たはそ の製薬学的に許容でき る 酸 付加塩を有効成分 と し て含み且つそ の有効成分 と 共に製 薬学的に許容でき る 固体ま た は液体状の担体を含む こ と を特徴 と する抗癌剤ま たは抗腫瘍剤組成物が提供 さ れ る 第 2 の本発明 に よ る組成物において 、 有効成分であ る 一般式 （I)の化合物は、 前記の一般式 （ la)ま たは一般式 ( lb)の 5—グ リ コ シノレオ キ シ— 6 -ヒ ド ロ キ シナ フ 卜 [2, 3 - f ]キ ノ リ ン- 7， 12-ジオ ンま た はその酸付加塩であ る こ と ができ る。

先に示 した （ B ) 項では、 第 1 の本発明 に よ る 一般式 ( I ) の化合物の う ち 、 一般式 （ I ) で R ¹ ま たは R ²、 あ る い はそれ ら 両者が α -ァ ミ ノ 酸残基でエ ス テ ル化 さ れた ヒ ド ロ キ シル基であ る 場合の化合物は、 前記 した一 般式 （ I 〃） の ひ -ま た は -グ リ コ シ ド化合物の 3 ' 位 お よ び （ ま た は） 4 ' 位 の ヒ ド ロ キ シル基 を前記 し た 式 ( JH ) の N -保護 c -ア ミ ノ 酸でエ ス テ ノレ化す る こ と 力、 ら 成 る 方 法 に よ り 製造 で き る こ と を 説 明 し た 。 一 般 式 ( I ) の 化合物 の う ち 、 一般式 （ I ) の R ¹ お よ び R ² が ヒ ド ロ キ シル基であ り 且つァ ゴ リ コ ン部分の 6 位が ヒ ド ロ キ シル基で あ る 化合物 は 、 前記の一般式 （ la¹) の 化合物お よ び前記の式 （ lb¹- 1) ま た は式 （ lb¹- 2) の化 合物を含 めて一般式 （ ')

(式中、 A はメ チル基ま たは CF₃ 基であ り 、 B は水素原 子、 ま た は前記 の電子 吸 引 性 の基 で あ る ） で示 さ れ る 6-ヒ ド ロ キ シナ フ 卜 [2, 3- f]キ ノ リ ン - 7, 12 -ジオ ン誘導 体であ る 。 こ の一般式 （ Γ' ) の化合物は、 一般に、 水難 溶性ま たは水不溶性であ る。 一般式 （ Γ') の化合物 を静 脈注射に よ り 投与する 場合に 、 該化合物が血液プラ ス マ に溶解 し難いた め、 静脈内投与時に支障を き たす恐れが あ る。 前記の （ Β ) 項に示 さ れた製法に よ れば、 一般式 ( I") の化合物の 3 '位お よ び （ま た は） 4 ' 位の ヒ ド ロ キ シル基 を式 （ ΠΙ ) の α -ア ミ ノ 酸でエ ス テ ノレ化す る こ と に よ っ て 、 水溶性 を 高 め ら れた前記 の 一般式 （ la⁴) の化合物 を収得でき る。

本発 明 者 ら の 最近の別段 の研究 に よ れば、 前記 の 式

( ΙΠ ) の α -ア ミ ノ 酸に代 え て ω -ア ミ ノ 酸 を用 レヽ、 ω - ア ミ ノ 酸に よ っ て一般式 （ 1〃） の化合物の 3 ' 位お よ び

(ま た は） 4 ' 位の ヒ ド ロ キ シル基 を 、 ま た場合に応 じ て、 一般式 （ 1〃） の化合物の ァ グ リ コ ン部分の 6 位の ヒ ド ロ キ シル基を も エス テル化 さ せ、 さ ら に得 られたエス テル化生成物の ア ミ ノ 酸側鎖の末端ア ミ ノ 基を、 所望な ら ば、 酸 と の付加に よ り 塩の形に転化する 場合に 、 抗癌 活性を保持 して且つ水溶性を付与 さ れた誘導体を一般式 ( I " ) の化合物か ら製造でき る こ と が知見 さ れた。

従っ て第 3 の発明 について は、 次の一般式 （ V )

[式中、 Α はメ チル基ま たは ト リ フ ルォ ロ メ チル基であ り 、 B は水素原子、 あ る いは電子吸引 性の基 と して の フ ノレォ ロ 基、 ク ロ 口 基、 ブ ロ モ基、 ョ ー ド基、 ジフノレオ 口 基、 炭素数 1〜 5の アル コ キ シ基ま た は シ ァ ノ 基であ り 、 但 し Aが ト リ フルォロ メ チル基であ る 時には、 B は水素 原子 を示 し、 ま た Aが メ チル基であ る 時には B は前記の 電子吸引性の基を示 し、 さ ら に ま た R ⁵ は水素原子であ る か、 あ る いは次式 （ d)

- CO- G- NH₂ ( d)

(式中、 G は （ C ,- C ₆) アルキル基で置換 さ れて も よ い炭素数 2〜 6の直鎖状アルキ レ ン基であ る ） で示 さ れる ω -ア ミ ノ 酸残基を示 し、 さ ら に R ⁶お よ び R ⁷は R ⁵と 同 じ意味を有する が、 但 し R ⁵， R ⁶お よ び R ⁷がすべて 同時 に水素原子であ る こ と は無い） ] で示 さ れる 5-Lま た は D -グ リ コ シルォキ シ -6-ヒ ド ロ キ シま た は 6-0-置換 ヒ ド ロ キ シ-ナフ ト [ 2, 3-f ] キ ノ リ ン- 7， 12-ジオン、 お よ び その製薬学的に許容で き る 酸附加塩が提供 さ れる。

第 3 の本発明 に よ る 一般式 （ V ) の化合物は、 次の一 般式 （ Va)

(式中、 R ⁵, R ⁶お よ び R ⁷の各々 は、 式 （ V ) について 定義 さ れた と 同 じ意味を も つ式 （ d ) の ω -ア ミ ノ 酸残 基であ る か、 ま たは水素原子であ る が 、 但 し 、 R ⁵， R ⁶, R ⁷のすべてが 同時に水素原子であ る こ と は無い） で示 さ れる 5_ ( 2, 6—ジデォキ シ— 2—フルオ ロ ー 3_モ ノ ー 0 -ア ミ ノ アノレカ ノ ィ ノレ —ま たは 4—モ ノ —0-ァ ミ ノ アノレカ ノ イ ノレ ー ま たは 3, 4—ジ- 0—ア ミ ノ アノレカ ノ ィ ノレ — Lま た は D-タ 口 ピ ラ ノ シルォキ シま たはガラ ク ト ピ ラ ノ シルォキ シま た は マ ン ノ ビ ラ ノ シルォキ シ） -6-ヒ ド ロ キ シま た は 6-ア ミ ノ アノレカ ノ イ ノレオキ シナ フ ト [ 2， 3— f] キ ノ リ ン— 7， 12 - ジオンであ る のが好ま しい。

前記の ω -ァ ミ ノ 酸残基は、 3 -ァ ミ ノ プ ロ ピオニル基、 4一ア ミ ノ ブチ リ ノレ基、 5—ァ ミ ノ ペン タ ノ イ ノレ基、 6—ア ミ ノ へキサ ノ ィ ノレ基、 7—ァ ミ ノ ヘプタ ノ イ ノレ基、 4—ァ ミ ノ - 2-メ チルブチ リ ノレ基ま たは 5-ア ミ ノ -3-ェ チルペン タ ノ イ ノレ基であ る のが好ま しい。

上記の一般式 （ Va) の化合物は、 そ の好ま し い実施態 様 と して 、 下記の一般式 （ Va- 1) 、 一般式 （ Va- 2) お よ び一般式 （ Va- 3) の化合物を包含する 。

( 1) 一般式 （Va- 1)

( Va-1)

(式中 、 R ⁵ は水素原子で あ る か、 あ る い は式 （ V ) に 示 さ れ る 式 （ d) の ω -ア ミ ノ 酸残基 で あ り 、 R 6 と R ⁵ と 同 じ意味を有す る が 、 R ⁵ は R ⁶ と が 同 時に水素原子 であ る こ と は無い） で示 さ れ る 5- ( 2， 6 -ジデォキ シ - 2 - フ ノレ オ 口 — 3-モ ノ — 0—ァ ミ ノ ァ ノレ 力 ノ ィ ノレ—ま たは 4一モ ノ 一 0—ア ミ ノ ア ノレカ ノ ィ ノレ —ま た は 3, 4—ジ— 0—ア ミ ノ ア ノレ カ ノ ィ ノレ— L ま た は D—タ ロ ビ ラ ノ シノレオ キ シ） -6—ヒ ド ロ キ シナ フ 卜 [ 2, 3- f] キ ノ リ ン - 7, 12 -ジ オ ン。

( 2) —般式 （ Va- 2)

(式中 、 R ⁵ は水素原子で あ る か、 あ る い は式 （ V ) に 示 さ れ る 式 （ d) の ω -ア ミ ノ 酸残基で あ り 、 R ⁶ お よ び R ⁷ は R ⁵ と 同 じ意味を有す る 力；、 R ⁵、 R ⁶ お よ び R ⁷ の すべてが 同時に水素原子であ る こ と は無い） で示 さ れ る 5- ( 2, 6—ジデォキ シ一 2—フ ノレ オ 口 一 3 -モ ノ ー◦ーァ ミ ノ ァ ノレ 力 ノ ィ ノレ-ま たは 4—モ ノ — 0—ァ ミ ノ ァ ノレ力 ノ ィ ノレ —ま た は 3. 4 -ジ - 0—ア ミ ノ アノレカ ノ イ ノレ—し ま た は I)—ガ ラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） - 6 - ヒ ド ロ キ シ ま た は 6 - ア ミ ノ ア ノレ カ ノ イ ノレオ キ シ -ナ フ ト [ 2， 3— f] キ ノ リ ン— 7, 12—ジオ ン ( 3) 次の一般式 （ Va- 3)

(式中 、 R ⁵は水素原子であ る か、 あ る いは式 （ V ) に 示 さ れる 式 （ d) の ω -ア ミ ノ 酸残基であ り 、 R ⁶は R ⁵と 同 じ意味を有す る が、 R ⁵と R ⁶と が 同時に水素原子であ る こ と は無い） で示 さ れる 5- ( 2， 6-ジデォキ シ -2-フノレ ォロ — 3 モ ノ — 0—ァ ミ ノ ァノレ力 ノ ィ ノレ —ま たは 4 モ ノ 0 -ァ ミ ノ ァノレ力 ノ ィ ノレ —ま た は 3， 4 ジ— 0—ァ ミ ノ ァノレ力 ノ ィ ノレ - Lま たは D-マ ン ノ ビ ラ ノ シノレオキ シ） -6-ヒ ド ロ キ シナ フ 卜 [ 2， 3- f] キ ノ リ ン - 7， 12 -ジオン。

上記の一般式 （ Va- 1 ) の化合物の好ま しい例には、 下 記の 3 つの化合物があ る。

( 1) 5- [3-0- ( 3 ァ ミ ノ プ ロ ピオ二ノレ）一 2, 6—ジデォキ シ — 2 フルォ ロ a — L タ 口 ビラ ノ シノレォキ シ ] _6—ヒ ド ロ キ シナ フ ト [ 2, 3- f] キ ノ リ ン - 7， 12-ジオ ン （本発明化合 物 N)

( 2) 5— [ 4-0- ( 3 ア ミ ノ プ ロ ピオ二ノレ ） 一 2， 6—ジデォキ シー 2 フ ノレオ 口 a — L タ ロ ビ ラ ノ シノレ オ キ シ ] 6 -ヒ ド ロ キ シナフ ト [ 2, 3-f ] キ ノ リ ン - 7, 12-ジオン （本発明化 合物 0)

( 3) 5— [3， 4—ジ一 0— （ 3—ァ ミ ノ プロ ピオ二ノレ ） 一2, 6—ジデ ォキ シ— 2—フノレォ ロ — α — L—タ 口 ピラ ノ シルォキ シ ]—6 -ヒ ド ロ キ シナ フ ト [ 2, 3- f〕 キ ノ リ ン - 7, 12-ジオン （本発 明化合物 P)

上記の一般式 （ Va- 2) の化合物の好ま しい例には、 下 記の 4 つの化合物が あ る。

( 1) 5— [3, 4—ジ一 0_ ( 3—ァ ミ ノ プ ロ ピオ二ノレ ）一 2， 6—ジデ ォキ シ - 2 -フルォ ロ - a - L -ガラ ク ト ビ ラ ノ シルォキ シ ] - 6

-ヒ ド ロ キ シナ フ ト [ 2, 3- f ] キ ノ リ ン - 7， 12 -ジ オ ン (本発明化合物 Q)

( 2) 5- [3-0- (3—ァ ミ ノ プロ ピオ二ノレ）一 2， 6—ジデォキ シー 2 -フノレオ 口 - j3 - L—ガラ ク ト ビ ラ ノ シルォキ シ ] -6-ヒ ド 口 キ シナフ ト [ 2， 3-f] キ ノ リ ン - 7， 12 -ジオン （本発明化 合物 R)

( 3) 5— [3, 4—ジ一 0— ( 3—ァ ミ ノ プ ロ ピオ二ノレ ） — 2, 6—ジデ ォキ シ -2-フ ノレオ 口 -）3 - L-ガラ ク ト ピ ラ ノ シルォキ シ ] -6 ーヒ ド ロ キ シナフ 卜 [ 2， 3— f] キ ノ リ ン— 7, 12—ジオン （本 発明化合物 S)

( 4) 5— [3, 4—ジー 0— （ 3—ァ ミ ノ プ ロ ピオ二ノレ ） 一 2, 6—ジデ ォキ シ - 2 - フ ノレオ 口 - i3 - L -ガラ ク ト ビ ラ ノ シルォキ シ ] -6 - ( 3-ァ ミ ノ プロ ピオニル） ォキ シ -ナ フ ト [ 2, 3-f] キ ノ リ ン - 7, 12-ジオン （本発明化合物 T) 。 上記 した 7 つの本発明化合物 N〜 Tは、 いずれ も 25でで 20mg/mL以上の良好な水溶解度 を示 した。

一般式 （ Va) の化合物を包含する 一般式 （ V ) の化合 物の合成は、 前記の一般式 （ Ί の化合物を 、 次の一般 式 （ VI )

H O O C - G - N H - Q ( VI ) (式中、 G は （ C C₆) アルキル基で置換 さ れて も よ い炭 素数 2〜 6 の直鎖状ア ル キ レ ン基であ り 、 Q はァ ミ ノ 保 護基、 例 え ばベ ン ジルォキ シカ ノレボニル基ま たは t -ブ ト キ シカ ノレボニノレ基で あ る ） の ω -ア ミ ノ 酸ま た は こ れ の活性エ ス テノレ と 、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 中 で塩酸 1-ェ チル - 3 - （ 3-ジメ チルァ ミ ノ プロ ピノレ ） 力 ノレポ ジイ ミ ドお よ び 4-ジメ チルア ミ ノ ピ リ ジンの存在下に例え ば室温ま たは それ以上の温度で反応 さ せ、 こ れ に よ り 前記の式 （ 1 〃） の 化 合 物 の 3 ' 位 ま た は 4 ' 位 の 水 酸 基 を 前 記 の 式 ( VI ) の Ν -保護 ω -ア ミ ノ 酸でモ ノ -エ ス テ ノレ化 し 、 さ ら に得 ら れたモ ノ -エ ス テ ル化生成物か ら ァ ミ ノ 保護基 ( Q) を常法で脱離す る こ と か ら 成 る 方法に よ り 達成で さ る。

なお 、 上記 の 式 （ VI ) の Ν-保護 - ω -ア ミ ノ 酸 を 式 (ΓΊの化合物 に反応 さ せ る 際 に 、 式 （VI )の ω -ア ミ ノ 酸 の量を多 く する こ と に よ り 式 （ 1 〃） の化合物の 3 '位お よ び 4'位の両方の ヒ ド ロ キ シル基を Ν -保護 - ω -ァ ミ ノ 酸でエ ス テ ル化 した ジエ ス テ ル化合物が得 ら れる。 こ の ジエ ス テ ル化合物 を次 に ア ミ ノ 保護基 （ Q) の脱離の た め脱保護する こ と に よ り 、 3 '位お よ び 4 '位の 両方の ヒ ド ロ キ シル基が _ω -ァ ミ ノ 酸でエ ス テ ル化 さ れた場合の

—般式 （V )ま たは （Va) の化合物が得 られる。

なお、 前記の式 （ VI ) の ω _ア ミ ノ 酸の好ま し い例 に は、 3-ァ ミ ノ プ ロ ピオン酸、 4-ア ミ ノ 酷酸、 5-ア ミ ノ 吉 草酸、 6-ァ ミ ノ へキサ ン酸、 7-ァ ミ ノ ヘプタ ン酸、 4 -ァ ミ ノ - 2-メ チル酪酸ま た は 5-ァ ミ ノ -3-ェ チル吉草酸が あ る。

次に、 第 3 の本発明 に よ る 一般式 （ V ) の化合物、 特 に一般式 （ Va) の化合物の具体的例であ る 本発明化合物 N〜 T (計 7 つ の化合物） の有する マ ウ ス の各種癌細胞、 な ら びに ヒ 卜 の各種癌細胞に対する癌細胞増殖阻害活性 を、 下記の試験例 3で測定 した。

試験例 3

試験方法お よ び供試癌細胞の種類は前記の試験例 1と 同様であ る。 但 し本試験例 3では、 試験例 1で用 いた 12種 の癌細胞の う ち 、 後記の表 3に示 した 8種の癌細胞を用 い てい る。

測定 ざれた試験結果 と して 、 癌細胞の増殖 を' 50 %阻止 で き る 供試化合物の濃度 （50% 阻止濃度 ： IC₅。、 μ g/ml) の測定値 を表 3に 示す。 比較 と し て 、 ア ド リ ア マイ シ ン を 同様に試験 し て 、 了 ド リ ア マ イ シ ン の IC₅。値 も 表 3に 示す。 表 3

I c _{5 0} g/ml)

供 試 化 合 物 供 試 癌 細 胞

PC3 DLD- 1 LNCap Hela HL60 Colon26 L1210 LB32T

0.51 0.45

二 0.81 0.69 0.60 0.74 0.64 0.78

5-[3-0-および- [4-0-(3-ァミノプロピオ -2,6-ジデォキシ -2-フルォ

-しタロピラノシ 才キシ ]-6-ヒ ドロキシナフ卜 f2,3-f]キノリン- 7, 12-ジオン （本発明化合物 Nおよび Oの混合物）

0.55 0.46 1.46 0.89

口- 0.60 0.91 1.27 0.82

5-[3, ジ -0-(3-ァミノプロピオニル) -2,6-ジデォキシ -2-フルォ α -レ

タロビラノシ 才キシ ]-6-ヒ ドロキシナフト [2,3-ί]キノリン- 7, 12-ジォ

ン （本発明化合物 P)

0.79 0.71 1.54 1.70 1.09

ジ 1.43 2.09 0.78

5-[3, -0-(3-ァミノプロピオニル) -2,6-ジデォキシ -2-フルォ口- ci -レ

ガラク トピラノシルォキシ ]-6-ヒ ドロキシナフト [2,3-f]キノリン -7, 12- ジオン （本発明化合物 Q)

0.39 0.18

5- [3-0-(3-ァミノプロピオニル) キシ 0.47 0.29 0.54 0.46 0.72

-2,6-ジデォ -2-フルォ口- / ί -レガラ 0.68 ク トビラノシルォキシト 6-ヒ ドロキシナフト [2,3-f]キノリン -7， 12-ジォ

ン （木発明化合物 R)

0.55 0.42 0.52 0.64 0.68 0.65 1.13 0.79

5-[3,4-ジ -0-(3-ァミノプロピオニル) -2,6-ジデォキシ -2-フルォ口- ガラク トピラノシルォキシ ]-6-ヒ ドロキシナフト [2,3-f]キノリン- 7, 12- ジオン （本発明化合物 S)

0.65 0.45

) 0.57 0. 15 0.78 0.55 1.17

5- [3，4-ジ -0-(3-ァミノプロピオニル -2,6-ジデォキシ -2-フルォ口- /■ レ 0.80 ガラク トビラノシルォキシ] -6.(3-ァミノプロピオニルォキシ)ナフト

[2，3-f]キノリン -7, 12-ジオン （本発明化合物 T)

ァドリアマイシン （比較） 1. 14 3.40 0.10 0.06 0.03 0.09 0.38 0.04 (塩酸塩として）

注） 第 3の本発明による供試化合物 N〜Tはすべてトリフルォロ酢酸塩の形で用いた。

表 3か ら 明 ら かな よ う に、 本発明化合物 N, 0， P, Q， R, Sお よ び Tの各 々 は各種のマ ウ ス 癌細胞の增殖抑制効果はァ ド リ アマイ シ ン よ り 弱かっ たが、 ヒ ト 癌細胞の増殖を ァ ド リ ァマイ シ ン よ り も 低濃度で阻止する こ と が認め られ た。 すべ て の本発 明化合物は ヒ ト 前立腺癌 PC3お よ び ヒ ト 結腸癌 DLD- 1に対 し強い抗癌活性を示 し 、 特に本発 明 ィ匕合物 Rは PC 3に対 し ァ ド リ ア マ イ シ ン に比べて 2. 9倍の 抗癌活性 を示す こ と 、 ま た DLD- 1に対 し ァ ド リ ァ マ イ シ ンに比べて 19倍の抗癌活性を示す こ と は注 目 に値す る。

第 3の本発明 に よ る 一般式 （ V ) の化合物 、 特に一般 式 （ Va ) の化合物は、 試験例 3カゝ ら 明 ら カゝな よ う に 、 優 れた抗癌活性を有する の で 、 抗癌剤 と し て有用 であ る。

従っ て 、 第 4 の本発明 においては、 前記の一般式 （V ) の 5- L ま たは D-グ リ コ シルォキ シ -6-ヒ ド ロ キ シま たは 6— 0 置換 ヒ ド ロ キ シーナ フ 卜 [2, 3— f]キ ノ リ ン— 7, 12—ジ才 ンま たはそ の製薬学的に許容で き る 酸附加塩を有効成分 と して含み且つその有効成分 と 共に製薬学的に許容でき る 固体ま たは液体状の坦体を含む こ と を特徴 と する 抗癌 剤ま たは抗腫瘍剤組成物が提供 さ れる。

第 4 の本発明 に よ る 組成物において 、 配合 さ れる 有効 成分 と して、 前記に に示 さ れた一般式 （ Va- 1) の化合物、 あ る い は 一般 式 （ Va- 2 ) の 化 合物 、 あ る い は 一 般 式 ( Va-3) の化合物、 も し く はそ の製薬学的に許容で き る 酸付加塩であ る こ と が でき る 。 一般式 （ I ) で示 さ れる 第 1 の本発明の化合物あ る い は一般式 （ V ) で示 さ れる 第 3 の本発明の化合物を実際 に投与す る場合には、 一般に経 口 的ま たは非経 口 的に投 与する こ と も で き る 。 一般式 （I )あ る いは一般式 （ V ) の本発明 の化合物を、 医薬製剤の分野で用 い られる 通常 の製薬学的に許容でき る 固体担体、 例 えばス タ ーチ又は 液体状の担体例 えばエ タ ノ ール と 混ぜて散剤、 顆粒剤、 錠剤ま た はシ ロ ッ プあ る いは注射剤等の剤型に製剤 して 経 口 的に あ る いは非経 口 的に投与する こ と も でき る 。

本発明化合物の一般的の投与方法 と して は、 動物の場 合、 腹腔内注射、 皮下注射、 静脈又は動脈への血管内注 射及び局所投与等の注射剤 と して投与 さ れ、 ま た ヒ ト の 場合は静脈又は動脈への血管内注射又は局所投与等の注 射剤 と し て投与'さ れ、 その投与量は動物試験の結果及び 種々 の情況を勘案 して総投与量が一定を越え ない範囲で . 連続的又 は間 けつ的に投与す る こ と ができ る 。

しか し 、 第 1 の本発明 に よ る 一般式 （I )の化合物 あ る いは第 3 の本発明 に よ る 一般式 （ V ) の化合物を投与す る場合の投与量は、 処理 さ れ る癌ま た は腫瘍の種類、 投 与化合物の投与方法、 患者、 又は被処理動物の状況例 え ば年令、 体重、 性別、 感受性、 食餌、 投与時間、 併用す る薬剤、 患者又はその癌ま た は腫瘍の程度に応 じて適宜 に変えて投与す る こ と は も ち ろんであ る。 本発明の化合 物の通常の投与量は、 抗癌剤 と し て用 い る場合に、 ア ド リ アマイ シン と 同程度の投与量 と する こ と が でき る 。 一 定の条件の下におけ る本発明化合物の適当 な投与量 と 投 与回数は、 上記の指針を基 と して専門 医の適量決定試験 に よ っ て決定 さ れな ければな ら ない。 これ ら の投与条件 は、 経 口 投与において も 、 非経 口 投与において も 同様に 考慮 さ れ る。

発明 を実施する た めの最良の形態

次に 、 第 1 の本発 明 に よ る 一般式 （I)の化合物の製造 を例示す る 下記 の実施例 1 〜 10 に つ い て 、 本発 明 を 具 体的に説明する 。 しか し、 本発明は、 後記の実施例にの み限定 さ れる も のではない。

実施例 1

( 1 ) 5一（3, 4ージー 0—ァセチノレ — 2， 6—ジデ才キ シー 2ーフノレ ォ ロ - α - L-タ ロ ビ ラ ノ シルォキ シ） -6-ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2， 3-f]キ ノ リ ン - 7, 12-ジオン （化合物 2 ) の製造

(化合物 2)

3， 4ージ _0—ァセ チノレ 一 2， 6—ジデ才キ シー 2—フ ノレ才 口 一 a —L タ ロ ビラ ノ シ ノレブ 口 マイ ド （ィ匕合物 1 ) (K. Ok, Y. Takagi T. Tsuchiya, S . Umezawa お よ び H . Umezawa, rCarbohydrate ResearchJ 169 卷、 69-81 頁、 1987 年） の 271 mg、 ァ リ ザ リ ンブルーの 210 mg、 黄色酸化第二水銀の 703 mg、 臭化第二水銀の 208 mg, お よ び粉末状モ レ キ ュ ラ ー シ 一ブス 3A の 2. 1 g を無水ベンゼン 31. 5 ml に懸濁 し た。 得 られた懸濁液 を暗所で 5 時間撹拌 し なが ら 還流 し た。

こ う し て得 られた反応液をセ ラ イ 卜 を通 し て濾過 して、 ろ液を得た。 セ ラ イ ト をベ ン ゼ ン で洗浄 した。 そ の洗液 を、 前記の ろ液 と 合わせ、 得 られた溶液を、 30 % ヨ ウ化 カ リ ウ ム水溶液、 次に水で洗浄 した。 さ ら に無水硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥後 に、 減圧濃縮 した。 得 られた残渣 を シ リ カ ゲルプ レノ、。 ラ テ ィ ブ TLC (展開溶媒 ： ク ロ ロ ホ ノレ ム - 酢酸ェチル、 12 ： 1 )で分離精製 し た。 表題の本発 明化 合物 2 の 222 mg (収率 58% )を赤色固体 と し て得た。

[ α ] _u ²⁴ + 60 ° (c 0. 05， ク ロ ロ ホ ノレム ）

^-NMR ス ぺ ク ト ノレ （重ク ロ ロ ホ ノレ ム 中）

6 2. 16 (3 H, s, OAc)

2. 19 (3 H, s， OAc)

5. 21 (1 H, br d, H - 2 ' )

6. 29 (1 H， dd, J_t - , ₂ - =1, J ， _F ⁼ 9 Hz, H- 1 一 ）

7. 45 (1 H, dd, H-2)

8. 91 (1 H， dd, H - 3)

9. 82 (1 H， dd, H - 1)

12. 73 (1 H, s, OH) ¹⁹F-NMR スぺク ト ル （重 ク ロ 口 ホルム 中、 CFC1₃内部標準） δ -201.9 (ddd)

元素分析 （ C₂₇H₂₂FN0₉ と して）

理論値 C, 61.94； H, 4.24； F, 3.63； N, 2.68% 分析値 C, 61.67； H, 4.23； F, 3.66； N, 2.67% ( 2 ) 次式 （laし 1)の 5 - (2, 6 -ジデォキ シ - 2 -フ ノレオ ロ -ひ - L-タ ロ ビ ラ ノ シノレオ キ シ） -6 -ヒ ド ロ キ シナ フ 卜 [2, 3- f]キ ノ リ ン - 7, 12-ジオ ン （本発 明 化合物 A ) の製

(laし 1)

実施例 1 - (1)で得 られた化合物 2 、 すなわ ち 5- (3, 4-ジ -0-ァセチル -2, 6-ジデォキ シ- 2-フ ノレオ 口 - α - L-タ 口 ピ ラ ノ シルォキ シ） -6-ヒ ド ロ キ シナフ ト [2， 3- f ]キ ノ リ ン - 7, 12 ジオン 175 mg をテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 17.5ml お よ びメ タ ノ ール 8.8 ml の混液に溶解 した。 得 られた溶液 に 0.5M ソ ジ ゥ ム メ ト キ シ ドの メ タ ノ 一ノレ溶液 0. 14 ml を力 [] え た。 得 ら れ た 混合物 を 15 時間 放置 し 、 さ ら に 0.5M ソ ジ ゥ ム メ ト キ シ ドの メ タ ノ ール溶液の 0. 14 ml を力 11 え、 ま た 25 時間放置 した後 に、 さ ら に 0.5M ソ ジ ゥ ム メ ト キ シ ドの メ タ ノ ーノレ溶液を 0. 14 ml 加 え、 さ ら に 18 時間放置 し て 、 化合物 2 の 3, 4-ジ - 0-ァ セ チル基 を 脱離 さ せる脱保護反応を行っ た。

得 られた反応液に ド ラ イ ア イ ス を加 えた後 に減圧濃縮 し 、 得 られた残渣を ク ロ ロ ホ ノレム -メ タ ノ ーノレ （ 5 : 1)の 混液に溶解 した。 こ の溶液を水洗 し 、 有機層 を滅圧濃縮 した。 得 ら れた残渣 を 少量の ク 口 ロ ホ ノレ ム -メ タ ノ 一ル (2 ： 1 )の混液に溶解 し 、 そ の溶液にイ ソ プ ロ ピルエ ーテ ノレを加 え る こ と に よ り 再沈殿を行っ て表題の本発明化合 物 A の 124 mg (収率 77% )を赤色固体 と し て得た。

[ a ]_D ²⁴ + 10。 (c, 0. 1, ピ リ ジ ン）

Ή-NMR ス ペ ク ト ル （重 ピ リ ジ ン中）

δ 5. 74 (1 H， br d， H-2 一 )

6.89 (1 H， br d， H-l ' )

7.41 (1 H, dd, H-2)

9.00 (1 H, br d， H- 3)

9.96 (1 H， br d， H-l)

1⁹F-NMR ス ぺ ク ト ノレ （重 ピ リ ジ ン中 、 CFC1₃内部標準） δ -199.9 (ddd)

元素分析 （C₂₃H₁₈FN0₇ · 0.5H₂0 と して）

理論値 C, 61.60； H, 4.27； F, 4.24; N, 3. 12% 分析値 C, 61.85； H, 4.08； F, 4.40； N, 3.20% 実施例 2

( 1 ) 5— (3, 4—ジ一 0—ァ セ チノレー 6—デォ キ シ一2— 0—メ チノレ - a -L-タ ロ ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） -6- ヒ ド ロ キ シ ナ フ ト [2, 3- f]キ ノ リ ン _7， 12-ジオ ン （化合物 4 ) の製造

(化合物 4)

3, 4—ジー 0—ァセ チノレ 一6—デォ キ シ一2-0—メ チノレ 一 a — L—タ 口 ビラ ノ シル ブ ロ マイ ド （化合物 3 ) (Y. Takagi, N. Kobayashi , Τ . Tsuchiya, ύ . Ume ζ awa , Τ . Takeuchi, Κ . Komur ο , お よ び に Nosaka, 「The Journal of

AntibioticsJ 42 巻、 1318 - 1320 頁、 1989 年）の 24. 2 mg Ύ リ ザ リ ンブルーの 20. 4 mg、 黄色酸化第二水銀の 72. 5 rag, 臭化第二水銀の 24. 6 mg, お よ び粉末状モ レキ ユ ラ ー シーブス 3A の 193 mg を無水ベ ンゼ ン 3. 8 ml に懸濁 した。 得 られた懸濁液を喑所で 5 時間撹拌 し なが ら 還流 した。

得 られた反応液をセ ラ イ ト を通 して濾過 し、 ろ液を得 た。 セ ラ イ ト をベ ンゼ ンで洗浄 した。 そ の洗液を ろ液 と 合わせ、 得 ら れ た溶液を 30 % ヨ ウ 化カ リ ウ ム水溶液、 水で洗浄 した。 さ ら に無水硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥後 に、 減圧濃縮 した。 得 られた残渣 を フ ラ ッ シュ シ リ 力 ゲル力 ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （展開溶媒 ： ク ロ 口 ホ ル ム一酢 酸ェチル、 12 : 1)で分離精製 した。 表題の本発明化合物 4 の 14.6 mg (収率 39% )を赤色固体 と して得た。

20

[ α ] (c 0.05, ク ロ ロ ホ ノレム ）

'H-NMR ス ぺ ク ト ノレ （重 ク ロ ロ ホ ノレ ム 中）

5 2. 14 (3 H， s, OAc)

2.20 (3 H, s， OAc)

3.66 (3 H, s， OMe)

6.27 (1 H, d， H-l ' )

7.49 (1 H, dd, H - 2)

8.94 (1 H, dd, H-3)

9.91 (1 H, dd, H-l)

12.85 (1 H, s, OH)

元素分析 （C₂₈H₂₅N0₁₀'H₂0 と して）

理論値 C, 60.76; H, 4.92 N, 2.53%

分析値 C, 60.91； H, 4. 74 N, 2.53%

( 2 ) 次式 （la¹— 2)の 5 一（6 デォキ シ一 2— 0—メ チノレー α ― L -タ 口 ビ ラ ノ シル ォ キ シ） - 6 -ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2, 3- f] キ ノ リ ン- 7, 12-ジオン （本発明化合物 B ) の製造 (laし 2)

HO HO OMe

実施例 2 _ (1)で得 られた化合物 4 、 すなわ ち 5- (3, 4-ジ —0 -ァ セ チ ノレー 6 -デォ キ シ 2— 0—メ チノレ— a — L タ 口 ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ）— 6- ヒ ド ロ キ シ ナ フ ト [2, 3- f] キ ノ リ ン - 7， 12 -ジオン 69 mg をテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 0. 7 m 1 お よ び メ タ ノ ー ル 0. 7 ml の混液に溶解 した。 得 ら れた溶液に 5 M ソ ジ ゥ ム メ ト キ シ ド -メ タ ノ ーノレ溶液 0. 01 ml をカロ えた。 15 時間放置後に、 さ ら に 5 M ソ ジ ゥ ム メ ト キ シ ド -メ タ ノ ール溶液を 0. 02ml 力 D え 18 時間放置 して、 化合 物 4 か ら ァセチル基を脱離 さ せる脱保護反応 を行っ た。

得 られた反応液に ド ラ イ ア イ ス を加 えた後 に減圧濃縮 し た。 得 られた残渣を ク ロ ロ ホ ノレム -メ タ ノ ール （ 5 : 1) の混液に溶解 し た。 こ の溶液を水洗 し 、 有機層 を減圧濃 縮 した。 得 られた残渣 を少量の ク 口 ロ ホ ノレ ム -メ タ ノ 一 ル （ 2 ： 1 )の混液に溶解 し、 そ の溶液へイ ソ プ ロ ピルエ ー テルお よ びへキサ ンをカ卩え る こ と に よ り 再沈殿を行っ た _c こ う して表題の本発明化合物 B の 4. 1 mg (収率 71% )を 赤色固体 と して得た。

[ α ] _D ²² + 56 ° (c， 0. 025, ク ロ ロ ホ ノレ ム ） Ή-NMR ス ぺ ク ト ノレ （重 ク ロ 口 ホ ル ム 中 ）

δ 3. 64 (3 Η, s， OMe)

6. 31 (1 H, br s, H - 1 ' )

7. 50 (1 H, dd, H-2)

8. 95 (1 H， br d， H - 3)

9. 93 (1 H, d, H-l)

元素分析 （C₂₄H₂₁N0₈'0. 5H₂0 と し て）

理論値 C， 62. 61； H, 4. 82 N, 3. 04%

分析値 C， 62. 56； H, 4. 84 N , 3. 08%

実施例 3

( 1 ) 5一 （3， 4—ジ— 0—ァ セ チノレ — 2, 6—ジデ才 キ シ一 2ーフ ノレ ォ ロ - α - L-マ ン ノ ビ ラ ノ シノレオ キ シ） -6-ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2， 3- f] キ ノ リ ン - 7, 12-ジ オ ン （化合物 6 ) の製造

(化合物 6)

3, 4—ジ -0-ァ セ チ ノレ 一 2， 6—ジ デ 才 キ シ— 2ーフ ノレ 才 ロ 一ひ 一 L一 マ ン ノ ピ ラ ノ シル ブ ロ マ イ ド （化合物 5 ) (高木 泰、 土屋 務、 三宅 俊昭、 竹内 富雄お よ び梅沢 純夫 「有 機合成化学協会誌」 50 卷、 131-142 頁、 1992 年） の 54 mg、 ァ リ ザ リ ン ブルー の 42 mg、 黄色酸化第二水銀 の 141 mg、 臭化第二水銀の 42 rag 、 お よ び粉末状モ レ キ ュ ラ ー シーブス 3A の 420 mg を無水ベ ンゼ ン 6.5 ml に懸濁 した。 得 られた懸濁液を暗所で 6 時間撹拌 し なが ら ^流 した。

反応液をセ ラ イ ト を通 して濾過 して ろ液を得た。 セ ラ ィ ト をベ ンゼ ン で洗浄 した。 そ の洗液を ろ液 と 合わせ、 得 ら れた溶液を 30 % ヨ ウ 化カ リ ウ ム水溶液、 水で洗浄 した。 さ ら に無水硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥後 に、 減圧濃縮 した。 得 られた残渣を フ ラ ッ シュ シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ： ク ロ 口 ホルム -酢酸ェチル、 15 : 1)で分離精製する と 、 表題の本発明化合物 （ 6 ) の 38.5 mg (収率 51 % )を赤色固体 と して得た。

Ή-NMR ス ぺ ク ト ル （重ク ロ 口 ホ ル ム 中）

δ 2. 18 (3 Η, s, OAc)

2.20 (3 H， s, OAc)

5.27 (1 H, br d， H - 2 ' )

6.27 ( 1 H, dd, J , - , ₂ - = 1, J . -_F = 8.5 Hz,

H-l ' )

7.44 (1 H， dd, H - 2)

8.93 (1 H， dd, H-3)

9.80 (1 H， dd, H-l)

12.81 (1 H, s， OH)

i⁹F-NMR ス ぺ ク ト ノレ （重 ク ロ ロ ホ ノレム 中、 CFC1₃内部標準） δ -202.3 (ddd) ( 2 ) 次式 （la¹- 3)の 5 _ (2， 6 -ジデォキ シ - 2 -フ ルォ 口 - a -L-マ ン ノ ビ ラ ノ シ ノレ ォ キ シ） -6-ヒ ド ロ キ シ ナ フ ト [2， 3_f]キ ノ リ ン - 7, 12-ジオン （本発明化合物 C )の製造

(1 3)

実施例 3 - (1)で得 られた化合物 （ 6)、 すなわ ち 5- (3， 4- ジ - 0-ァ セ チノレ - 2， 6 -ジデォキ シ— 2 -フ ノレ オ 口 _ α - L -マ ン ノ ビ ラ ノ シルォ キ シ） -6-ヒ ド ロ キ シ ナ フ ト [2, 3-f ] キ ノ リ ン— 7， 12 ジォ ン 28 mg を テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 2. 8 ml お よ びメ タ ノ ール 1. 4ml の混液に溶解 した。 そ の溶液に 0. 5 ソ ジ ゥ ム メ ト キ シ ド -メ タ ノ ール溶液 0. 07 ml をカロ え 18 時間放置 して化合物 6 か ら ァセ チル基 を脱離 さ せ る脱保護反応を行っ た。

得 られた反応液に ド ラ イ ア イ ス を加 えた後 に減圧濃縮 し 、 得 ら れた残渣を ク ロ ロ ホ ノレ ム -メ タ ノ ーノレ （ 5 : 1)の 混液に溶解 した。 こ の溶液を水洗 し、 有機層 を減圧濃縮 し た。 得 ら れた残渣を 少 量 の ク 口 ロ ホ ノレ ム -メ タ ノ ー ル (2 ： 1 )の 混液に 溶解 し て 、 そ の 溶液 に イ ソ プ ロ ピルエ ー テルを加 え る こ と に よ り 再沈殿を行 う と 、 表題の本発明 化合物 C の 19 mg (収率 82% )を赤色固体 と し て得た。 ^-NMR スぺ ク ト ノレ （重 ピ リ ジン中）

δ 5. 70 (1 Η, br d, H - 2 ' )

6. 85 (1 H, br d, H - ）

7. 39 (1 H， dd, H - 2)

9. 05 (1 H, br d, H - 3)

9. 91 (1 H, br d, H - 1)

1⁹F-NMR スぺク ト ノレ （重 ピ リ ジン中 、 CFC1₃ 内部標準） δ - 198. 1 (ddd)

実施例 4

( 1 ) 5_ (3， 4—ジ一 0—ァセ チノレ 一2, 6—ジデ才キ シ一 6， 6， 6— ト リ フルォ ロ - α - L-リ キ ソ -へキ ソ ピ ラ ノ シ ノレオキ シ） - 6 -ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2， 3_f]キ ノ リ ンー 7, 12 -ジオ ン （ィ匕 合物 8 a)、 お よ び 5 - (3， 4-ジ- 0-ァセ チル -2， 6 -ジデォキ シ— 6, 6, 6— ト リ フルォ ロ — 一 L—リ キ ソ—へキ ソ ビ ラ ノ シル 才キ シ）一 6—ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2, 3— f]キ ノ リ ンー 7, 12—ジ オン （化合物 8 b)の製造

(化合物 8b)

， 4ージ -0-ァセ チノレ 一 2， 6ージデ才 キ シ一6, 6， 6一 卜 リ フ ノレ才 ロ - a _L-リ キ ソ -へ キ ソ ピ ラ ノ シノレ ブ ロ マ イ ド （化合物 7 ) (Y. Takagi , K. Nakai , T. Tsuchi ya お よ び

T . Takeuch i , rjournal of Medicinal Cheraistryj39 卷、 1582— 1588 頁、 1996 年） の 63 mg、 ァ リ ザ リ ン フ、'ノレ 一 の 44 mg、 黄色酸化第二水銀の 147 mg、 臭化第二水銀の 44 mg、 お よ び粉末状モ レ キ ュ ラ ー シー ブ ス 3A の 450 mg を 無水ベ ンゼ ン 6.6 m 1 に懸濁 し た。 その懸濁液を、 喑所で 5 時間撹拌 しなが ら還流 した。

反応液をセ ラ イ ト を通 して濾過 して ろ液を得た。 セ ラ ィ ト をベ ンゼ ン で洗浄 した。 その洗液を ろ液 と 合わせ、 得 られた溶液を 30% ヨ ウ 化カ リ ウ ム水溶液、 水で洗浄 した。 さ ら に無水硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥後 に 、 減圧濃縮 した。 得 られた残渣を フ ラ ッ シュ シ リ 力 ゲルカ ラ ム ク 口 マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 ： ク ロ ロ ホ ノレ ム -酢酸ェチル 、 12 ： 1)で分離精製す る と 、 表題の 化合物 8 a の 27 mg (収率 32% )、 お よ び化合物 8b の 25 mg (収率 29% )を それぞれ赤色固体 と して得た。

化合物 8 a の物性

Ή-NMR ス ぺ ク ト ノレ （重ク ロ ロ ホ ノレ ム 中）

δ 1.99 (3 H， s， OAc)

2. 16 (3 H， s, OAc)

5.85 (1 H, br d, J = 3.5 Hz, H - ）

7.50 (1 H， dd, H 2)

8.87 (1 H, dd, H-3) 9. 81 (1 H， dd, H-l)

12. 56 (1 H, s， OH)

1⁹F-NMR ス ぺ ク ト ル （重 ク ロ ロ ホ ノレ ム 中 、 CFC1₃内部標準） δ -74. 3 (d)

化合物 8 b の物性

Ή-NMR ス ぺ ク ト ル （重ク ロ ロ ホ ノレ ム 中）

5 2. 01 (3 H, s, OAc)

2. 09 (3 H， s, OAc)

5. 22 ( 1 H, dd, J = 10 お よ び 3 Hz, H-l ' ) 7. 48 (1 H, dd, H - 2)

8. 89 (1 H, dd, H- 3)

9. 85 (1 H, dd, H-l)

12. 51 (1 H， s, OH)

!⁹F-NMR ス ぺ ク ト ノレ （重 ク ロ ロ ホ ノレ ム 中 、 CFC1₃ 内部標準） δ -74. 0 (d)

( 2 ) 次式 （lbに 1)の 5 -（2， 6 -ジデォキ シ- 6, 6， 6- 卜 リ フ ノレオ 口 - a -L-リ キ ソ -へキ ソ ピ ラ ノ シ ノレオキ シ）—6-ヒ ド ロ キ シナフ ト [2, 3- f]キ ノ リ ン - 7， 12 -ジオ ン （本発 明化 合物 L ) の製造

実施例 4 - (1)で得 ら れた化合物 8a、 すなわ ち 5 - (3, 4- ジ - 0-ァセ チル -2， 6-ジデォキ シ- 6, 6, 6- ト リ フ ノレオ 口 - α - L-リ キ ソ -へキ ソ ビラ ノ シルォキ シ） - 6-ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2, 3_f]キ ノ リ ンー 7， 12—ジオ ンの 22 rag をテ ト ラ ヒ ド 口 フ ラ ン 2. 4 m 1 お よ びメ タ ノ ール 1. 2 m 1 の混液に溶解 した。 そ の溶液に 0. 5M ソ ジ ゥ ム メ ト キ シ ド -メ タ ノ ー ノレ溶液 0. 03 ml を力 tlえ た。 15 時間放置後 に さ ら に 0. 5 M ソ ジ ゥ ム メ ト キ シ ド-メ タ ノ ーノレ溶液を 0. 03ml カ卩ぇ 16 時間放置 して、 化合物 8a か ら ァセ チル基を脱離 さ せる 脱保護反応を行っ た。

その反応液に ド ラ イ ア イ ス を加 えた後 に減圧濃縮 し、 得 られた残渣を ク ロ ロ ホ ノレ ム -メ タ ノ ール （ 5 : 1)の混液 に溶解 した。 こ の溶液を水洗 し、 有機層 を減圧濃縮 した。 得 られた残渣を少量の ク ロ 口 ホル ム -メ タ ノ ール （3 ： 1) の混液に溶解 し、 そ の溶液にィ ソ プ ロ ピルエーテ ルをカロ え る こ と に よ り 再沈殿を行っ た。 こ う して表題の本発明 化合物 の 13 mg (収率 70% )を赤色 固体 と して得た。 'H-NMR ス ぺ ク ト ノレ （重 ピ リ ジ ン中） δ 6.05 (1 H, br d, H-l ' )

7.39 (1 H, dd， H - 2)

9.02 (1 H, br d, H - 3)

9.93 (1 H, br d， H-l)

¹⁹F- NMR スぺク ト ル （重 ピ リ ジン中 、 CFC1₃内部標準） δ -73.0 (d)

( 3 ) 次式 （lbに 2)の 5 -（2, 6 -ジデォキ シ- 6, 6， 6- 卜 ジ フルォ ロ - ]3 - L-リ キ ソ -へキ ソ ピ ラ ノ シルォキ シ） -6-ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2, 3- f ]キ ノ リ ン - 7， 12-ジオ ン （本発明化 合物 M ) の製造

実施例 4 - (1)で得 ら れた化合物 8 b、 すな わ ち 5- (3， 4 - ジー 0-ァセ チル _2， 6 ジデォキ シ- 6， 6， 6- ト リ フルォ 口 - β -L-リ キ ソ -へキ ソ ビラ ノ シ ノレオキ シ） -6 -ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2， 3— f]キ ノ リ ン— 7, 12—ジオ ン 20 mg をテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 2. 2 ml お よ びメ タ ノ ーノレ 1. 1 ml の混液に溶解 し た。 そ の溶液に 0.5M ソ ジ ゥ ム メ ト キ シ ド -メ タ ノ ール 溶液 0.05 ml を加 え 16 時間放置 して化合物 8b か ら ァセ チル基を脱離 さ せる脱保護反応を行っ た。

反応液に ドラ イ アイ ス を加 えた後 に減圧濃縮 し、 得 ら れた残渣 を ク 口 口 ホルム -メ タ ノ ール （ 5 ： 1 )の混液に溶 解 した。 こ の溶液を水洗 し、 有機層 を減圧濃縮 した。 得 ら れた残渣を少量の ク 口 ロ ホ ノレ ム -メ タ ノ一ノレ （3 : 1)の 混液に溶解 し、 そ の溶液にィ ソ プ ロ ピルエーテルを加 え る こ と に よ り 再沈殿 を 行 っ て 表題の 本発 明 化合物 M の 14 mg (収率 82% )を赤色固体 と して得た。

'H-NMR スぺク ト ノレ （重 ピ リ ジン中）

0 5.58 (1 H, dd, H-1 ' )

7.38 (1 H, dd, H- 2)

9.05 (1 H, br d, H- 3)

9.91 (1 H, br d, H-1)

1⁹F-NMR スぺク ト ノレ （重 ピ リ ジン中 、 CFC1₃内部標準） 5 -72.5 (d)

実施例 5

( 1 ) 5— (3, 4—ジー 0—ァセチノレ一 2, 6—ジデ才キ シー 2—フノレ ォ 口 - a - L -ガラ ク ト ビ ラ ノ シノレォキ シ） - 6 -ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2, 3- f]キ ノ リ ン -7, 12 -ジオン （ィヒ合物 10a)、 お よ び 5 — (3, 4 ジ— 0—ァセチノレ — 2, 6 ジデォキ シ— 2 フ ノレオ ロ ー β _L-ガラ タ 卜 ビ ラ ノ シノレオキ シ） -6-ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2, 3— f]キ ノ リ ン— 7, 12 ジォン （ィ匕合物 10b) の製造

(化合物 10b)

3， 4ージ— 0—ァセ チノレ一 2, 6—ジデ才キ シ一 2 —フ ノレ才 口 一 α — L一 ガラ ク ト ビ ラ ノ シノレ プ ロ マイ ド （化合物 9 ) (高木 泰、 土屋 務、 三宅 俊昭、 竹内 富雄、 梅沢 純夫、 「有機合 成ィ匕学協会誌」 50 卷、 131 - 142 頁、 1992 年） の 41 rag, ァ リ ザ リ ンブルーの 54 mg、 黄色酸化第二水銀の 140 rag 臭化第二水銀の 43 mg、 お よ び粉末状モ レキ ュ ラ ー シー ブス 3A の 430 mg を無水ベ ンゼ ン 6. 2 ml に懸濁 し た。 その懸濁液を暗所で 2 時間撹拌 しなが ら還流 した。

反応液をセ ラ イ ト を通 して濾過 して ろ液を得た。 セ ラ ィ ト を ク ロ 口 ホ ルム で洗浄 し た。 ろ液 と 洗液を合わせ、 得 られた溶液を 30 % ヨ ウ 化カ リ ウ ム 水溶液、 水で洗浄 した。 さ ら に無水硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥後 に 、 減圧濃縮 した。 得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （展開溶媒 ： ク ロ ロ ホ ノレ ム -酢酸ェチノレ 、 12 : 1)で 分離精製する と 表題の化合物 10a の 22 mg (収率 23% ) およ び化合物 10b の 24 mg (収率 25% )をそれぞれ赤色固 体 と して得た。 ィ匕合物 10a の物性

[ a ]_D ²³ -106 ° (c 0.05, ク ロ ロ ホ ノレ ム ）

丄 1一 NMR ス ぺ ク ト ノレ （重ク ロ ロ ホ ノレ ム 中）

0 2. 11 (3 H, s, OAc)

2. 18 (3 H, s, OAc)

5.05 (1 H, ddd, H_2 ' )

6.66 (1 H, d, J ， ₂ - = 4 Hz, H-l ' )

7.50 (1 H， dd， H-2)

8.80 (1 H， dd, H-3)

9.91 (1 H, dd, H-l)

12.93 (1 H, s, OH)

1⁹F-NMR ス ぺ ク ト ノレ （重 ク ロ ロ ホ ノレ ム 中 、 CFC1₃内部標準）

8 - 209. 1 (ddd)

元素分析 （C₂₇H₂₂FN0₉' 0.8H₂0 と して）

理論値 60.29; H, 4.42； N, 2.60%

分析値 C, 60.23； H, 4.24; N, 2.46%

化合物 10 b の物性

[ a ]_D ²² — 114 ° (c 0.03， ク ロ ロ ホ ノレ ム ）

Ή-NMR ス ぺ ク ト ノレ （重ク ロ ロ ホ ノレ ム 中）

δ 2.08 (3 H， s， OAc)

2.21 (3 H， s, OAc)

5. 10 (1 H， ddd, H-2 ' )

6. 17 (1 H， dd, J_t - , ₂ - =8 Hz, J_t - , _F = 4Hz, H-l ' ) 7.51 (1 H, dd, H-2) 9.02 (1 H, dd, H-3)

9.92 (1 H, dd, H - 1)

12.95 (1 H, s， OH)

1⁹F-NMR スぺク ト ノレ （重 ク ロ 口 ホルム 中 CFC1₃内部標準） δ -207.4 (ddt)

元素分析 （C₂₇H₂₂FN0₉* 0.5H₂0 と して）

理論値 C, 60.90； H, 4.35; N: 2.63%

分析値 C, 60.83； H, 4.23； N_; 2.39%

( 2 ) 次式 （la¹- 4)の 5 - (2， 6 -ジデォキ シ- 2 -フ ノレ オ 口 - α - L-ガ ラ ク ト ビラ ノ シノレォキ シ） -6-ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2, 3- f]キ ノ リ ン - 7, 12-ジオン （本発明化合物 D ) の製造

(1 4)

実施例 5 - (1)で得 られた化合物 10a、 すなわ ち 5 - (3, 4 - ジ - 0-ァセ チル - 2， 6-ジデォキ シ -2-フ ノレオ 口 _ α - L-ガ ラ ク ト ピ ラ ノ シルォキ シ） -6-ヒ ド ロ キ シナ フ 卜 [2, 3-f ]キ ノ リ ン- 7， 12-ジオン 11 mg を無水テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 1 ml お よ び無水 メ タ ノ ール 1 m 1 の混液に溶解 した。 そ の溶液に 0.5 ソ ジ ゥ ム メ ト キ シ ド -メ タ ノ ーノレ溶液 3 μ 1 をカ卩えた。 15 時間放置後 に、 さ ら に 0.5 Μ ソ ジ ゥ ム メ ト キ シ ド-メ タ ノ 一ノレ溶液を 35 z l 力 D え 16 時間放 置 して、 化合物 10a か ら ァセ チル基を脱離 さ せる脱保護 反応を行っ た。

反応液に ド ラ イ ア イ ス を加 えた後に減圧濃縮 し、 得 ら れた残渣を ク ロ 口 ホル ム に溶解 した。 こ の ク ロ ロ ホ ノレム 溶液を水洗 し、 無水硫酸ナ ト リ ゥ ム で乾燥後 に減圧濃縮 し た。 得 ら れた残渣を ク 口 口 ホ ル ム -へキサ ンに よ り 再 沈殿 を 行 っ て 表題 の 本発 明 化 合物 D の 8. 8 mg ( 収 率 98 % )を赤色固体 と して得た。

[ α ] _D ²³ —3 ° (c 0. 03, ク ロ ロ ホ ノレム ）

Ή-NMR ス ぺ ク ト ノレ （重 ク ロ ロ ホ ノレ ム 中）

5 4. 95 ( 1 H, ddd, H - 2 ' )

6. 62 ( 1 H, d, H- 1 ' )

7. 50 ( 1 H, dd, H - 2)

8. 97 ( 1 H, dd, H-3)

9. 91 ( 1 H， dd, H- 1 )

12. 95 ( 1 H， s, OH)

1⁹F-NMR ス ぺ ク ト ノレ （重 ク ロ ロ ホ ノレム 中、 CFC 1₃内部標準） δ -211. 9 ( ddd)

元素分析 （C₂₃H₁₈FN0₇ · H₂0 と して）

理論値 C, 60. 39 ； H, 4. 41 ； N, 3. 06 %

分析値 C, 60. 53 ； H, 4. 14； N, 2. 82 %

( 3 ) 次式 （l aに 5)の 5 - (2, 6-ジデォキ シ - 2-フ ルォ 口 一 β —L—ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シノレォ キ シ） -6-ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2, 3- f]キ ノ リ ン - 7, 12-ジオン （本発明化合物 E ) の製造

実施例 5 - (1)で得 られた化合物 10b、 すなわ ち 5 - (3, 4- ジ - 0-ァセ チノレ -2, 6-ジデォキ シ—2—フ ノレオ 口 - - L-ガ ラ タ ト ピ ラ ノ シル ォ キ シ） -6-ヒ ド ロ キ シ ナ フ ト [2， 3- f ] キ ノ リ ン - 7, 12-ジオ ン 26 mg を 無水テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 2. 6 ml お よ び無水メ タ ノ ール 2. 6 ml の混液に溶解 した _c そ の溶液に 0. 5 M ソ ジ ゥ ム メ ト キ シ ド -メ タ ノ ール溶液 85 μ 1 を加え室温にて 15 時間放置 して 、 化合物 10b か ら ァセチル基を脱離 さ せる 脱保護反応を行っ た。

反応液に ド ラ イ ア イ ス を加 えた後 に減圧濃縮 し、 得 ら れた残渣を ク ロ ロ ホ ノレ ム に溶角 し た。 こ の ク ロ ロ ホ ル ム 溶液を水洗 し、 無水硫酸ナ ト リ ゥ ム で乾燥後 に減圧濃縮 した。 得 ら れた残渣を ク 口 口 ホ ル ム -へキサ ンに よ り 再 沈殿 を 行 っ て 表題 の 本 発 明 化 合 物 E の 21 mg ( 収 率 96 % )を赤色固体 と して得た。

[ " ] _D ²⁴ + 182 ° (c 0. 05， ク ロ ロ ホ ノレ ム ）

Ή-NMR ス ぺ ク ト ノレ （重ク ロ ロ ホ ノレ ム 中） 6 5. 51 1 H， dt, H-2 ' )

6. 12 1 H, t, H - 1 ' )

7. 55 1 H, dd, H-2)

8.97 1 H, dd, H-3)

9. 96 1 H, dd, H-l)

12. 88 1 H, s， OH)

¹⁹F- NMR ス ぺ ク 卜 ノレ （重 ク ロ ロ ホ ノレ ム 中 、 CFC1₃内部標準） δ -190. 5 (br dd)

元素分析 （C₂₃H₁₈FN0₇ ·Η₂0 と して）

理論値 C , 60. 39； Η， 4.41； Ν, 3. 06%

分析値 C, 60. 15； Η, 4. 34； Ν, 2. 92%

実施例 6

( 1 ) 5_[3— 0—ァ セ チノレ _2, 4, 6— ト リ デォキ シ— 2—フ ノレ ォ 口 —4— ( ト リ フ ルォ ロ アセ タ ミ ド）— α — L—マ ン ノ ピ ラ ノ シ ノレ ォ キ シ ]-6- ヒ ド ロ キ シ ナ フ ト [2, 3- f] キ ノ リ ン - 7, 12-ジオン （化合物 12) の製造

(化合物 12)

一 0—ァセ チノレー 2, 4, 6— 卜 リ デォキ シ一 2ーフ ゾレオ ロ ー 4— ( ト リ フ ノレオ ロ アセ タ ミ ド）— _α — L—マ ン ノ ビ ラ ノ シル ブ ロ マイ ド （化合物 11) (特開平 9-12590 号お よ び欧州 特願公 開 0834517A1 号）の 146 mg、 ァ リ ザ リ ン ブノレ一 の 105mg, 黄色酸化第二水銀の 353 rag, 臭化第二水銀の 104 rag 、 お よ び粉末状モ レ キ ュ ラ ー シ— ブス 3A の 1.27 g を無水 ベ ン ゼ ン 15.8 ml に 懸 濁 し た 。 そ の 懸 濁液 を 暗所 で 13.5 時間撹拌 し なが ら 還流 し た。

反応液をセ ラ イ ト を通 して濾過 し、 ろ液を得た。 セ ラ ィ ト をベ ンゼ ン で洗浄 した。 ろ液 と 洗液を合わせ、 得 ら れた溶液を 30 % ョ ゥ化カ リ ゥ ム水溶液、 水で洗浄 した。 さ ら に無水硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥後に 、 減圧濃縮 し た。 得 ら れた残渣 を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー (展開溶媒 ： ク ロ ロ ホ ノレ ム -酢酸ェ チル 、 10 : 1)お よ び フ ラ ッ シュ シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 （展開 溶媒 ： ト ルエ ン -酢酸ェチル、 6 : 1)で分離精製する と 、 表題の本発明化合物 12 の 71 mg (収率 41% )を赤褐色固 体 と して得た。

[ a ]_D ²³ — 13 ° (c 0. 1， ク ロ ロ ホノレム ）

Ή-NMR ス ぺ ク ト ズレ （重ク ロ ロ ホ ノレ ム 中）

6 2.22 (3 H, s, OAc)

5.30 (1 H, dt, H-2 ' )

6. 17 (1 H, dd, Jに .₂-=2， ], - , _F = 6.5 Hz, H- 1 一 ）

7.34 (1 H, dd, H-2)

8.72 (1 H, dd, H - 3)

9.75 (1 H， dd, H_l) 12. 77 (1 H, s， OH)

1⁹F-NMR ス ぺ ク ト ノレ （重 ク ロ 口 ホ ル ム 中 、 CFC1₃内部標準） δ -76. 5 (3 F, s, CF₃)

-203. 7 (1 F, ddd, F - 2)

元素分析 （ C₂₇H_2OF₄N₂0₈ ' 0. 5H₂0 と して）

理論値 C, 55. 39； H, 3. 61； N, 4. 78%

分析値 C, 55. 18； H, 3. 48； N, 4. 96%

( 2 ) 次式 （la²- 1) の 5 - (4-ァ ミ ノ -2， 4， 6- ト リ デ ォ キ シ -2-フ ノレ オ 口 - a — L マ ン ノ ビ ラ ノ シノレ オ キ シ） - 6—ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2， 3-f] キ ノ リ ン - 7， 12-ジ オ ン （ 本発 明 化 合物 F ) の製造

実施例 6 - ( 1 )で得 られた化合物 12、 すなわ ち 5- [ 3-0 -ァ セ チノレ - 2， 4， 6— ト リ デォ キ シ— 2 フ ノレオ 口 — 4— ( ト リ フ ノレオ ロ ア セ タ ミ ド） - α - L-マ ン ノ ピ ラ ノ シ ル ォ キ シ ] - 6-ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2， 3- f]キ ノ リ ン - 7, 12 -ジ オ ン の 32 mg に 1 M 水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液 3. 2 ml をカ卩 え た。 得 られ た溶液を 、 ア ル ゴ ン雰囲気下に 0 °Cで 2 時間撹拌 し て 、 化合物 12 カゝ ら ト リ フ ノレオ ロ ア セ チル基お よ びァ セ チル 基を脱離 さ せる 脱保護反応を行っ た。

反応液に 1 M 塩酸 3.2 ml を加えた後 に飽和炭酸水素 ナ ト リ ゥ ム水溶液 10 ml を力 Q え、 ク ロ 口 ホ ル ム で抽出 し た。 得 ら れた ク ロ 口 ホ ルム溶液を水洗後 、 無水硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥 して減圧濃縮 した。 得 ら れた残渣を ク ロ 口 ホ ノレ ム -メ タ ノ 一 ノレ （2 ： 1 )の混液に溶解 し 、 そ の溶液に

0.54M 塩ィ匕水素 -メ タ ノ ーノレ溶液 0.5 ml をカ卩 えた後 、 ィ ソ プ ロ ピルエ ー テ ノレ と へ キ サ ン を力!] え る こ と に よ り 再沈 殿を行っ て、 表題の本発明化合物 F の塩酸塩 20 mg (収 率 76 % )を赤色固体 と し て得た。

[ ひ ] 2 — 44 (_c 0. 1, メ タ ノ ー ル ）

^LH-NMR ス ぺ ク ト ノレ （重メ タ ノ ール 中 ）

6 5.28 (1 H, dt， H-2 ' )

6. 11 (1 H, dd, J_L - , ₂ - = 2, Jに. _F= 7 Hz, H - 1 一 ）

7.60 (1 H， dd, H-2)

8.98 (1 H, dd, H - 3)

9.93 (1 H, dd, H - 1)

¹⁹F-N R ス ぺ ク 卜 ノレ （重メ タ ノ ール 中 、 CFC1₃内部標準） δ -206.0 (ddd)

元素分析 （C₂₃H₁₉FN₂0₆ · HC1 · 1.5H₂0 と して）

理論値 C, 55.04； H, 4.62； N, 5.58%

分析値 C, 55.21； H, 4.49； N, 5. 55%

実施例 7 ( 1 ) 5— [3— 0—ァ セ チノレ — 2, 4, 6— ト リ デォ キ シ— 2—フ ノレ ォ ロ — 4— ( ト リ フ ノレオ ロ ア セ タ ミ ド）— α — L—タ ロ ビ ラ ノ シ ノレォキシ ]—6— ヒ ド ロ キ シナフ 卜 [2, 3— f]キ ノ リ ン一 7, 12- ジオン （化合物 14) の製造

(化合物 14)

3 一 0—ァ セ チノレ 一 2, 4, 6— ト リ デ才キ シ一 2—フ ノレ才 口 一 4— ( ト リ フ ルォ ロ アセ タ ミ ド） - a -L-タ ロ ビ ラ ノ シノレ ブ ロ マイ ド （化合物 13) (欧州特願公開 0848010A1 号）の 92 mg、 ァ リ ザ リ ンブル一の 61 mg、 黄色酸化第二水銀の 204 mg 臭化第二水銀の 60 mg、 お よ び粉末状モ レ キ ュ ラ ー シー ブス 3A の 600 mg を無水ベ ンゼ ン 9. 2 ml に懸濁 し た。 そ の懸濁液を暗所で 15 時間撹拌 し なが ら還流 した。

反応液をセ ラ イ ト を通 して濾過 し、 ろ液を得た。 セ ラ ィ ト をベ ンゼ ン で洗浄 した。 ろ液 と 洗液を合わせ、 得 ら れた溶液を 30 % ョ ゥ化カ リ ゥ ム水溶液、 水で洗浄 し た。 さ ら に無水硫酸ナ ト リ ゥ ム で乾燥後に 、 減圧濃縮 し た。 得 られた残渣を フ ラ ッ シュ シ リ 力 ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （展開溶媒 ： ト ルエ ン -酢酸ェ チル、 8 ： 1)で W

70 分離精製す る と 、 表題 の本発 明 化合物 14 の 43. 5 mg (収率 36 % )を赤色固体 と して得た。

Ή-NMR ス ぺ ク ト ノレ （重ク ロ ロ ホ ノレム 中）

δ 2. 15 (3 Η, s, OAc)

5. 18 ( 1 H, dt, H - 2 ' )

6. 06 ( 1 H, dd， J ₂ - = 1. 5， Ji - , _F = 7. 5 Hz , H- 1 ' )

7. 32 ( 1 H， dd， H - 2)

8. 75 ( 1 H， dd, H- 3)

9. 78 ( 1 H, dd, H_ l )

0 12. 83 ( 1 H, s , OH)

¹⁹F- NMR ス ぺ ク ト ノレ （重 ク ロ ロ ホ ノレ ム 中、 CFC 1₃内部標準） δ -76. 4 (3 F, s , CF₃)

- 199. 7 ( 1 F, ddd, F - 2)

( 2 ) 次式 （l a ²-2)の 5 -（4 -ァ ミ ノ -2， 4， 6 - ト リ デォキ5 シ一 2-フ ル ォ ロ — a -L-タ ロ ビ ラ ノ シノレ オ キ シ） -6-ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2, 3- f ]キ ノ リ ン - 7， 12 -ジオ ン （本発 明 化合 物 G ) の製造

(la 2)

実施例 7 - ( 1 )で得 ら れた化合物 14、 すな わ ち 5 - [3-0- ァ セ チノレ— 2， 4, 6— ト リ デォ キ シ—2—フ ノレオ 口 - 4— ( ト リ フ ル ォ ロ ア セ タ ミ ド）— a -L-タ ロ ビ ラ ノ シノレ オ キ シ ]—6—ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2, 3— f]キ ノ リ ン— 7, 12 ジオ ン 28 mg に 1 M 水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液 2.8 ml を加 えた。 得 られた溶 液をア ル ゴ ン雰囲気下 に 0 °C で 2 時間撹拌 し て化合物 14 カゝ ら ト リ フ ルォ ロ アセ チル基お よ びァセ チル基を脱 離 さ せる 脱保護反応を行っ た。

反応液に 1 M 塩酸 2.8 ml を加えた後 に飽和炭酸水素 ナ ト リ ウ ム水溶液 8 ml をカ卩 え、 得 ら れた溶液を ク ロ 口 ホ ルム で抽出 した。 得 られた ク ロ 口 ホ ルム溶液を水洗後， 無水硫酸ナ ト リ ゥ ム で乾燥 し て減圧濃縮 した。 得 られ た残渣 を ク 口 口 ホ ル ム -メ タ ノ ール （ 2 ： 1 )の 混液に溶解 し、 そ の溶液に 0.54 M 塩化水素-メ タ ノ ール溶液 0.45 ml を加 え た 後 、 イ ソ プ ロ ピル エ ー テ ル と へ キ サ ン を カロ え る こ と に よ り 再沈殿を行っ て、 表題の本発明化合物 G の塩酸塩 16.6 mg (収率 72% )を赤色固体 と し て得た。 'H-N R スぺク ト ノレ （重メ タ ノ 一ノレ中）

5 5.26 (1 H, dt, H - 2 ' )

6. 16 (1 H, dd， Jに .₂ - =1· 5, Jに ， _F = 7. 5 Ηζ, Η - ） 7.62 (1 H， dd, H - 2)

8.97 (1 H, dd, H-3)

9.95 (1 H, dd, H-l)

1⁹F-NMR ス ぺ ク 卜 ノレ （重メ タ ノ ール中 、 CFC1₃内部標準） 8 -202.3 (ddd) 実施例 8

( 1 ) 5— [4一 0—ァセ チノレー 2， 3， 6— 卜 リ デ才キ シー 2—フ ノレ ォ 口 -3— ( ト リ フ ノレオ ロ アセ タ ミ ド）— a -L-タ ロ ビ ラ ノ シ ルォキ シ ]- 6 -ヒ ド ロ キ シナフ ト [2, 3- f]キ ノ リ ン- 7， 12- ジオン （化合物 16) の製造

(化合物 16)

4一 0—ァセチ ノレー 2, 3, 6— ト リ デ才キ シー 2—フ ノレ才 ロ ー 3— ( 卜 リ フ ノレオ ロ アセ タ ミ ド）— _α — L—タ ロ ビラ ノ シノレ ブ ロ マイ ド (化合物 15) (特開昭 64 - 203397 号）の 73mg、 ァ リ ザ リ ンブルーの 48mg、 黄色酸化第二水銀の 162 mg、 臭化第 二水銀の 48 mg、 およ び粉末状モ レキ ュ ラ ー シーブス 3A の 485 mg を無水ベンゼ ン 7. 2 ml に懸濁 した。 その懸濁 液を喑所で 18 時間撹拌 しなが ら還流 した。

反応液をセ ラ イ ト を通 して濾過 し、 ろ液を得た。 セ ラ ィ ト をベンゼ ンで洗浄 した。 ろ液 と 洗液を合わせ、 得 ら れた溶液を 30 % ョ ゥ化カ リ ゥ ム水溶液、 水で洗浄 し た。 さ ら に無水硫酸ナ ト リ ゥ ムで乾燥後 に、 減圧濃縮 し た。 得 られた残渣を フ ラ ッ シュ シ リ 力 ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （展開溶媒 ： ト ルエ ン -酢酸ェ チル 、 7 : 1)で 分離精製 し表題の本発明化合物 16 の 30 mg (収率 32% ) を赤色固体 と して得た。

Ή-NMR ス ぺ ク ト ル （重ク ロ ロ ホ ノレ ム 中）

δ 2. 18 (3 Η, s， OAc)

4.98 (1 H， dt, H-2 ' )

5.93 (1 H, dd, J . 2, Jに， _F =8 Hz, H_l 一 ）

7.36 (1 H, dd, H-2)

8.78 (1 H， dd, H - 3)

9.80 (1 H, dd, H-l)

12.91 (1 H， s， OH)

1⁹F-NMR ス ぺ ク ト ノレ （重 ク ロ 口 ホルム 中、 CFC1₃内部標準） δ - 76.8 (3 F, s, CF₃) ！'

-200.3 (1 F, ddd, F- 2)

( 2 ) 次式 （la³- 1)の 5 - (3-ァ ミ ノ - 2， 3， 6 - ト リ デォキ シ- 2-フ ル ォ ロ - α - L-タ 口 ビ ラ ノ シル ォ キ シ） -6-ヒ ド 口 キ シナ フ ト [2， 3- f]キ ノ リ ン - 7, 12-ジ オ ン （本発 明化合 物 H ) の製造

実施例 8 - (1)で得 ら れた化合物 16、 すな わ ち 5 - [4-0- ァ セ チル -2, 3， 6— ト リ デォキ シ—2—フ ル ォ ロ 3- ( ト リ フ ノレ ォ ロ アセ タ ミ ド）— a —L—タ ロ ビ ラ ノ シノレォキ シ ]— 6_ヒ ド ロ キシナ フ ト [2, 3— f]キ ノ リ ン— 7, 12 ジオン 22 rag に 1 M 水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液 2.2 ml をカ卩 えた。 得 られた溶 液を ア ル ゴ ン雰囲気下 に 0 °C で 3 時 間 撹拌 し て化合物 16 カゝ ら ト リ フルォ ロ ア セ チル基お よ びァセ チル基 を脱 離 させる 脱保護反応を行っ た。

反応液に 1 M 塩酸 2.2 nil を加 えた後 に飽和炭酸水素 ナ ト リ ウ ム水溶液 7 ml を力 B え 、 得 ら れた溶液を ク ロ 口 ホルムで抽出 した。 こ の ク ロ 口 ホルム溶液を水洗後 、 無 水硫酸ナ ト リ ゥ ム で乾燥 して減圧濃縮 した。 得 られた残 渣を ク 口 口 ホ ルム -メ タ ノ ール （ 2 ： 1 )の混液に溶解 した。 その溶液に 0.54 M塩化水素 -メ タ ノ ール溶液 0.35 ml を 加えた後、 イ ソ プロ ピルェ一テノレ と へキサ ン を力 [] え る こ と に よ り 再沈殿を行っ て 、 表題の本発明化合物 Hの塩酸 塩 12.5 mg (収率 69% )を赤色固体 と して得た。 'H-NMR スぺ ク ト ノレ （重メ タ ノ ーノレ中）

5 4. 97 (1 H, dt, H - 2 ' )

6. 05 (1 H, dd, J ₂ - = 1. 5, Jに， _F = 8 Ηζ, Η - ）

7. 63 (1 Η, dd, H-2)

8. 96 (1 H， dd, H - 3)

9. 93 (1 H, dd, H- 1)

¹ F-NMR スぺク ト ノレ （重メ タ ノ ーノレ中 、 CFC1₃内部標準）

5 -199. 8 (ddd)

実施例 9

( 1 ) 5— {3— 0— [N— (ベ ン ジノレォキ シカ ノレボニノレ ）— L ァ ラ ニノレ ] _2， 6—ジデォキ シ—2—フ ノレオ 口 a -L-タ ロ ビ ラ ノ シ ノレ ォ キ シ }- 6- ヒ ド ロ キ シ ナ フ ト [2, 3- f] キ ノ リ ン - 7， 12-ジオ ン （化合物 17)、 お よ び 5 - {4-0- [N- (ベ ン ジ ルォキ シカ ルボ二ノレ ） - L -ァ ラ 二ノレ ] _2， 6-ジデォキ シ - 2- フ ノレオ 口 _α - L—タ ロ ビ ラ ノ シノレォキ シ } -6-ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2, 3- f]キ ノ リ ン - 7, 12 -ジオン （化合物 18)の製造

(化合物 18)

上記の式中 で L ' は N- (ベン ジルォ キ シカ ノレボニノレ ） - L -ァ ラ ニル基を示す。

実施例 1 _ (2)で得 ら れた本発明化合物 A の 41 mg を無 水 ピ リ ジン 0.5 ml に溶解 させ、 その溶液に N- [N - (ベン ジルォ キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ ）- L-ァ ラ ニノレ オ キ シ ]ス ク シ ン ィ ミ ド 75 mg を加 え、 得 られた溶液を 50°Cで 5 時間反応 さ せた。

反応液を減圧濃縮 し 、 得 ら れた残渣を フ ラ ッ シ ュ シ リ カ ゲノレ ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （展開系 ： ク ロ ロ ホ ノレ ム -酢 酸ェチル、 5 : 1)で精製 し、 表題の本発明化合物 17 と 化 合物 18 の混合物 を赤色固体 と し て 49 mg (収率 81% )得 た。 ィヒ合物 17 と 化合物 18 の比率は、 ^I9F- NMR スぺク ト ル分析に よ る と 約 3 ： 7 であ り 化合物 18 が主生成物で あ っ た。

Ή-NMR ス ぺ ク ト ノレ （重ク ロ ロ ホ ノレ ム 中）

δ 1. 10 (2. 1 Η, d， 化合物 18 の 5 '— Me)

1.48 (2. 1 H, d, 化合物 18 の ァ ラ ニル基の Me)

5. 13 (1 H, br d, H - 2 ' )

6.22 (0.3 H, br d, ィ匕合物 17 の H- ）

6.29 (0.7 H, br d, ィ匕合物 18 の H - ）

7.28-7.36 (5 H， m， Ph)

7.40 (1 H, dd, H - 2)

8.87 (1 H， dd, H - 3)

9.75 (1 H， dd, H - 1)

12.7 (1 H, s, OH) ¹⁹F-NMR ス ぺ ク ト ノレ （重 ク ロ ロ ホ ノレ ム 中、 CFC1₃内部標準） δ -205.0 (0.7 F， ddd)

-199.2 (0.3 F, ddd)

( 2 ) 次式 （la⁴— 1)の 5 - (3-0-L-T ラ 二ノレ一 2, 6 ジデォ キ シ— 2 フ ノレオ 口 — a — L タ 口 ビ ラ ノ シノレオキ シ） 6 -ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2, 3- f]キ ノ リ ン - 7, 12-ジオ ン （本発 明化 合物 I ) 、 お よ び 次 式 （Ia⁴_2) の 5 - (4-0-L-ァ ラ 二 /レ - 2, 6-ジデォキ シ -2-フ ノレォ ロ _ α - L-タ ロ ビ ラ ノ シルォ キ シ）— 6 ヒ ド ロ キ シナ フ 卜 [2, 3_f]キ ノ リ ン— 7, 12 -ジオ ン (本発明化合物 J )の製造

上記の式中で Alanyl は L-ァ ラ エル基を示す。

前項 （ 1 ) で得 られた化合物 17 と 化合物 18 の約 3 ： 7 の混合物 44 mg を酢酸 1.5ml に溶解 した。 その溶液へ 10%ノ ラ ジ ウ ム -炭素 44 mg お よ び 1， 4-シク ロ へキサ ジ ェ ン （水素の供給源 と して作用する ） の 0.32 ml をカロ え こ の混合液を窒素の雰囲気下に 35°Cで 4 時間撹拌 した。 加水素分解反応が行われて、 化合物 17 お よ び 18 か らべ ンジルォキ シ力 ノレボニル基が脱離 さ れた。 反応液をセ ラ イ ト を通 して濾過 し ろ液を得た。 セ ラ イ ト を酢酸で洗浄 した。 ろ液 と 洗液を合わせた溶液に 100 ml の水 を力 D え、 得 ら れた含水混合物 を ク ロ ロ ホ ノレ ム で 洗浄 した。 水層 を減圧濃縮 し 、 残渣を水に懸濁 した後に ク ロ 口 ホルムで抽出 し た。 得 られた ク ロ ロ ホ ノレ ム溶液を 減圧濃縮する と 、 本発明化合物 I と 本発明化合物 J と の 混合物が赤色固体 と し て 7.8 mg 得 ら れた。

1⁹F— NMR ス ぺ ク ト ノレ （重 ク ロ ロ ホ ノレ ム 中 、 CFC1₃内部標準） δ -205.0 (0.7 F， ddd)

-201.8 (0.3 F, ddd)

FAB マ ス ス ぺ ク ト ノレ ： 511 (M+ + 1)

実施例 10

( 1 ) 5— {3, 4—ジ 0— [N— (ペンジノレオキ シカ ノレボニノレ ） — L—ァ ラ 二ノレ ]— 2， 6—ジデォキ シ—2—フ ノレォ ロ — α — L-タ 口 ピ ラ ノ シルォキ シ }_6 -ヒ ド ロ キ シナフ 卜 [2, 3- f]キ ノ リ ン - 7， 12-ジオ ン （化合物 19) の製造

(化合物 19)

上記の式中で L ' は N- (ベン ジルォキ シカ ノレボ ル） - L-ァ ラ ニル基を示す。 実施例 1 - (2)で得 ら れた本発明化合物 Aの 13 mg を無 水 ピ リ ジン 0.2 ml に溶解 さ せ、 その溶液に N_ [N- (ベ ン ジノレオ キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ ） - L-ァ ラ ニ ノレ オ キ シ ]ス ク シ ン ィ ミ ド 54 mg を加 え た。 得 ら れ た反応混合物 を 60°C で 13.5 時間反応 さ せた。 本発明化合物 A の 3 '位お よ び 4 ' 位の ヒ ド ロ キ シル基力 S N-ベン ジノレォ キ シカ ルボ二ノレ - L- ァ ラ ニル基でエ ス テル化 さ れ る反応が行われた。 反応液 を減圧濃縮 し、 得 られた残渣を フ ラ ッ シュ シ リ カ ゲルク 口 マ ト グラ フ ィ ー （展開系 ： ク ロ ロ ホ ノレ ム -酢酸ェ チル、 5 ： 1)で精製 し表題の本発明化合物 19 を赤色固体 と して 18mg (収率 71% )得た。

'H— NMR ス ぺ ク ト ノレ （重ク ロ ロ ホ ノレ ム 中）

δ 1. 13 (3 Η, d, 化合物 19 の 5 '— Me)

1.43 (3 H, d, ァ ラ ニル基の Me)

1.48 (3 H, d, ァ ラ ニノレ基の Me)

5.28 (1 H, d, H-2 ' )

6.34 (1 H, d， H - ）

7.50 (1 H, dd, H-2)

8.96 (1 H， dd, H - 3)

9.90 (1 H， dd, H- 1)

12.8 (1 H, s， OH)

9F-NMR ス ぺ ク ト ノレ （重 ク ロ 口 ホ ルム 中、 CFC1₃内部標準） δ -203.0 (m)

( 2 ) 次式 （la⁴— 3)の 5 一（3, 4—ジ一 0— L ァ ラ 二 ノレ 一 2, 6— ジデォキ シ -2-フ ノレオ 口 - a -L-タ ロ ビ ラ ノ シルォ キ シ） - 6 ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2， 3— f]キ ノ リ ン— 7, 12 ジ オ ン （本 発明化合物 K ) の製造

上記の式中で Alanyl は L_ァ ラ ニル基を示す。

前項 （ 1 ) で 得 ら れ た 化 合物 19 の 18 mg を 酢酸 0. 4ml に溶解 し 10%パ ラ ジ ウ ム -炭素 18 mg お よ び 1， 4_ シク ロ へキサジェ ン 0. 2 ml をカ卩 え、 こ の混合液を窒素 の雰囲気下に 35 °Cで 28 時間撹拌 して加水素分解反応を 行っ た。 なお、 こ の間 に酢酸 0. 6 m 1 お よ び 1 , 4 -シ ク ロ へキサジェ ン 0. 5 ml を追カ卩 した。

反応液をセ ラ イ ト を通 して濾過 し、 ろ液を得た。 セ ラ ィ ト を酢酸で洗浄 した。 ろ液 と 洗液を合わせ、 得 られた 溶液を減圧濃縮 した。 得 られた残渣を氷浴中 でク 口 ロ ホ ノレ ム 3 ml、 メ タ ノ ーノレ l ml、 ト リ フ ノレ オ 口 酢酸 0. 1 ml の混液に溶解 した。 そ の溶液にィ ソ プ ロ ピルエーテルを 加えて生 じた赤色固体を遠心分離に よ り 採取 した。 表題 の本発明化合物 の 7. 9 mg を ト リ フ ルォ ロ 酢酸塩 と し て得た （収率 55 % )。 ¹⁹F-NMR ス ぺ ク ト ノレ （重 ク ロ 口 ホ ルム 中 、 CFC1₃ 内部標準） δ - 202.9 (1 F， ddd)

FAB マ ス ス ぺ ク 卜 ノレ ： 582 (M⁺ + 1)。

次に、 第 3 の本発明 に よ る 一般式 （ V ) の化合物、 特 に一般式 （ Va) の化合物の数例の製造を例示する 下記の 実施例 11〜 13 を示す。

実施例 11

( 1 ) 5- [ 3— 0— ( 3—タ 一 シ ャ リ ー ブ ト キ シカ ノレポニ ノレア ミ ノ プロ ピオ二 ノレ ） -2, 6-ジデォキ シ -2-フ ノレォロ - a -L- タ ロ ビ ラ ノ シルォ キ シ ] -6-ヒ ド ロ キ シナ フ ト [ 2, 3 - f ] キ ノ リ ン - 7, 12-ジオン （本発明化合物 N'お よ び 5- [ 4-0 - ( 3 -タ ー シ ャ リ ー ブ ト キ シカ ボ ニ ノレ ア ミ ノ プ ロ ピ オ二 ル ） —2， 6—ジデォキ シー 2—フ ノレオ 口 _ α — L一タ ロ ビラ ノ シノレ 才 キ シ ]— 6—ヒ ド ロ キ シナ フ ト [ 2, 3— f] キ ノ リ ン一 7， 12— ジオン （本究明化合物 0') 、 お よ び 5- [ 3, 4-ジ- 0- ( 3- タ ー シ ャ リ ー ブ ト キ シカ ノレボ ニノレア ミ ノ プ ロ ピオ二 ノレ ） -2, 6-ジデォキ シ -2-フ ノレォ ロ - a -L-タ ロ ビ ラ ノ シル ォ キ シ ]—6—ヒ ド ロ キ シナ フ 卜 [ 2， 3-f ] キ ノ リ ン— 7， 12—ジ才 ン （本発明化合物 Ρ') の製造

(化合物 ) (化合物 )

HO w

Wし 0 F F

H o (化合物 P'

o

上記の式中で W 'は 3 -タ ー シャ リ ーブ ト キ シカ ノレボニル ァ ミ ノ プ ロ ピオ二ノレ基一 CO— CH₂CH₂— NH— CO— 0C (CH₃) ₃を示す < 実施例 1- (2)で得 られた式 （la¹- 1)の化合物、 すなわ ち 5 -（2, 6-ジデォキ シ—2—フノレォ ロ — a -L-タ ロ ビ ラ ノ シノレオ キ シ）一 6—ヒ ド ロ キ シナ フ 卜 〔 2, 3— f〕 キ ノ リ ンー 7， 12—ジ オン （本発明化合物 A) の 24. 6mgを 、 無水 ジ ク ロ ロ メ タ ン 2. 5mlに溶解 し、 その溶液に 3-タ ー シャ リ ーブ ト キ シ カ ノレボニノレア ミ ノ プロ ピオン酸 30. 2mg、 塩酸 1-ェチル -3 - ( 3-ジメ チノレア ミ ノ プ ロ ピノレ ） カ ノレボ ジイ ミ ド 25. 6mg お よ び 4-ジメ チノレ ア ミ ノ ピ リ ジン 3. 5mgを力 D えた。 得 ら れた混合物を室温にて 17時間撹拌 した。 得 ら れた反応液 を ク 口 口 ホルム で希釈 し 20%硫酸水素力 リ ゥ ム水溶液、 飽和炭酸水素ナ 卜 リ ゥ ム水溶液、 お よ び水で順次洗浄 し 無水硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥後 に減圧濃縮 した。 得 ら れた 残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開系 ： ト ルエ ン -酢酸ェチル、 2 ： 1 ) で分離お よ び精製す る と 、 表題の本発明化合物 と 0'と の混合物の 9. 7mg (収率 28%、 化合物 N 'と 0 'と の比率は約 3 ： 1であ っ た） と 、 表題の本 発明化合物 P'の 7. 7mg (収率 18% ) をそれぞれ橙色固体 と して得た。

化合物 N 'お よ び化合物 0 ' ：

'H— NMRス ぺ ク ト ノレ （重ク ロ 口 ホ ルム 中）

δ 1. 12， 1. 28 (それぞれ 2. 3Η, 0. 7Ηの s, CH₃ - 5') 1. 43， 1. 45 (合わせて 9H, それぞれ s， - C (CH₃) ₃)

3. 99 ( 0. 75H, brdd, ィ匕合物 の H - 4')

4. 54 ( 0. 25Η, ddt, ィ匕合物 0'の H - 3つ

5. 58 ( 0. 75H, dt, ィ匕合物 N'の H - 3')

12. 82, 12. 83 (合わせて 1H, それぞれ s， OH - 6)

¹⁹F— NMRス ぺ ク ト ノレ （重 ク 口 口 ホノレム 中 ， CFC1₃内部標準） δ -199. 2 ( 0. 75F, ddt , ィ匕合物 N'の F_2')

- 204. 8 ( 0. 25F, ddd, 化合物 0'の F - 2

化合物 P ' ：

- NMRス ぺ ク ト ノレ （重ク ロ ロ ホ ノレム 中）

δ 1. 16 ( 3Η, d， CH,-5 ') 1. 4, 1· 46 (合わせて 18H,それぞれ s, - C(CH₃)₃)

2.64 ( 4H, m， C0CH₂)

5.47 ( 1H， br d, H-4 ')

5.75 ( 1H, dt, H-3 ')

7.51 ( 1H， dd, H-2)

8.96 ( 1H, dd, H-3)

9.92 ( 1H, dd, H - 1)

12.84 ( 1H, s， OH-6)

1⁹F— NMRスぺク ト ノレ （重 ク ロ ロ ホ ノレ ム 中， CFC1₃内部標準） S - 201.9 ( ddd)

(2) 5— [ 3-0- ( 3—ァ ミ ノ プロ ヒ。ォニノレ）一 2， 6—ジデォキ シ - 2-フルォ口 - α _L-タ 口 ビラ ノ シ ノレオキシ ] -6-ヒ ド ロ キ シナフ ト [ 2， 3-f] キ ノ リ ン - 7， 12-ジオン （本発明化 合物 N) 、 お よび 5_[4— 0— ( 3—ァ ミ ノ プ ロ ピオ二ノレ ） —2， 6 -ジデォキ シ -2-フルォ ロ - α - L-タ ロ ビ ラ ノ シルォキ シ ] 一 6—ヒ ド ロ キ シナ フ ト [ 2, 3— f] キ ノ リ ンー 7, 12—ジ才ン (本発明化合物 0) の製造

(化合物 N)

(化合物 O)

上記の式中で Wは 3 -ァ ミ ノ プ ロ ピオ二ノレ基 - CO - CH₂CH₂ - NH₂を示す。

前項 （ 1) で得 られた化合物 N'と 0'の混合物の 7. 2mgを - 15°Cにて ト リ フルォ ロ 酢酸 0. 04mlに溶解 した。 そ の溶 液を - 5°Cにて 10分間放置する こ と に よ り 前記の化合物か ら タ ーシャ リ ーブ ト キ シカルボ二ル基を脱離 した。 得 ら れた反応液にィ ソ プロ ピルエーテルをカロ え る こ と に よ り 沈殿を生 じせ しめた。 その沈殿をイ ソ プロ ピルエーテル で洗浄する こ と に よ り 表題の本発明化合物 Nと 化合物 0 の混合物 を橙色固体の ト リ フルォ ロ 酢酸塩 と して 7mg

(収率 95%、 化合物 Nと 化合物 0の比率は 3 : 2であ っ た） で得た。

化合物 Nお よび化合物 0 NMRスぺク トル （重メ タ ノ ーノレ中） δ 1. 08 ( 1. 2Η, d, ィ匕合物 0の CH₃ - 5っ

1. 20 ( 1. 8H, d, ィ匕合物 Nの CH₃- 5っ

2. 95 ( 2H, m, C0CH₂) 4. 55 ( 0. 4H, br dt , ィ匕合物 0の H - 3つ

5. 54 ( 0. 6H, br dt, ィ匕合物 Nの H_3つ

1⁹F— NMRスぺク ト ノレ （重メ タ ノ 一ノレ中， CFC1₃内部標準） 5 -202. 6 ( 0. 4F, ddd, ィ匕合物 0の F - 2')

-200. 0 ( 0. 6F, ddd, ィ匕合物 Nの F - 2っ

-75. 5 ( 3F, s, CF₃C00H)

( 3) 5— [ 3， 4—ジー 0_ ( 3—ァ ミ ノ プ ロ ピオ二 ノレ ）一 2, 6—ジ デォキ シ - 2-フ ルォ 口 - α - L-タ ロ ビ ラ ノ シ /レオ キ シ ] - 6 - ヒ ド ロ キ シナ フ ト [ 2, 3-f ] キ ノ リ ン - 7, 12 -ジオ ン (本発明化合物 P) の製造

(化合物 P)

上記の式中で Wは 3-ァ ミ ノ プ ロ ピオ二ル基を示す。

前項 （ 1) で得 られた化合物 P'の 6. 9mgを - 15°Cにて ト リ フ ルォ ロ 酢酸 0. 03ralに溶解 し た。 そ の溶液を - 5°C に て 10分間放置する こ と に よ り 該化合物か ら タ ー シャ リ ーブ ト キ シカ ノレボニル基を脱離 した。 得 られた反応液にィ ソ プ ロ ピルエーテルを力 P え る こ と に よ り 沈殿を生 じせ し め た。 そ の沈殿をィ ソ プ ロ ピルエー テ ルで洗浄する こ と に よ り 表題の本発明化合物 Pを赤橙色固体の ト リ フ ルォ ロ 酢酸塩 と して 5.8mg (収率 81 % ) で得た。

一 NMRスぺク ト ル （重メ タ ノ ール中）

δ 1. 10 ( 3Η, d, CH₃ - 5 ')

2.86, (4H, m C0CH₂)

5.47 ( 1H, br d, H - 4 ')

5.79 ( 1H, dt, H-3')

6.28 ( 1H, br dd, H - 1つ

7.59 ( 1H, dd, H - 2)

8.97 ( 1H, dd, H-3)

9.93 ( 1H, dd, H - 1 )

1⁹F- NMRスぺク ト ノレ （重メ タ ノ ーノレ中 ， CFC1₃内部標準） δ -201. 1 ( IF, ddd, F-2 ')

実施例 12

( 1) 5— [ 3, 4—ジ—0— ( 3—タ 一 シャ リ ーブ ト キ シカノレボニ ノレ ア ミ ノ プロ ピオニ ル ） — 2， 6—ジデォキ シ— 2—フ ノレ オ 口 — α - L-ガラ ク ト ビ ラ ノ シノレォキ シ ] -6-ヒ ド ロ キ シナ フ ト [ 2, 3- f] キ ノ リ ン- 7， 12-ジオ ン （本発明化合物 Q') の 製造

(化合物 )

上記の式中 で W 'は 3 -タ ー シャ リ ーブ ト キ シカ ノレボニル ァ ミ ノ プ ロ ピオ二ル基を示す。

実施例 5- (2)で得 られた式 （ 1^-4) の化合物、 すなわ ち 5- (2, 6-ジデォキ シ- 2-フ ノレオ 口 - a _L-ガラ ク ト ビ ラ ノ シルォキ シ） -6-ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2, 3-f ]キ ノ リ ン - 7, 12 -ジオン （本発明化合物 D) 20mgを、 無水 ジク ロ ロ メ タ ン 2 m 1に溶解 した。 その溶液に 3 -タ ー シャ リ ーブ ト キ シカ ルボニルァ ミ ノ プ ロ ピオン酸 24. 5mg、 塩酸 1-ェチル -3 - (3 -ジメ チルァ ミ ノ プロ ピル）カ ノレボジイ ミ ド 22mgお よ び 4 -ジメ チルァ ミ ノ ピ リ ジン 14. 5mgを力 B えた。 得 られた混 合物 を室温にて 2. 5時間撹拌 した。 さ ら にそ の混合物に 3 -ターシャ リ ーブ ト キ シカノレポ -ルァ ミ ノ プ ロ ピオン酸 4 mg、 塩酸 1-ェチル—3 ( 3-ジメ チ ノレア ミ ノ プ ロ ピ ノレ） 力 ノレ ポ ジイ ミ ド 4mgを加 え、 室温に て 16時間撹拌 した。 その 反応液を ク 口 口 ホルム で希釈 し 20 %硫酸水素力 リ ゥ ム水 溶液、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液、 お よ び水で順次 洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ゥ ム で乾燥後 に減圧濃縮 し た。 得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー

(展開系 ： ト ル エ ン -酢酸ェチル 、 2 ： 1 ) で分離お よ び 精製する と 、 表題の本発明化合物 Q'を 28mg (収率 80% ) で赤色固体 と して得た。

'Η— NMRスぺ ク ト ノレ （重ク ロ 口 ホルム 中）

δ 1. 44, 1. 46 (それぞれ 9H， s， - C (CH₃) ₃)

5. 03 ( 2H, ddd, H-2 ')

5. 60 ( 1H, br ddd, H - 4 ')

6. 02 ( 1H， ddd, H_3 ')

6. 67 ( 1H, d, H-l ')

7. 51 ( 1H, dd, H-2)

8. 98 ( 1H, dd, H - 3)

9. 92 ( 1H, dd, H-l)

12. 95 ( 1H, s, OH - 6)

1⁹F— NMRスぺ ク ト ノレ （重 ク 口 口 ホ ノレ ム 中， CFC1₃内部標準） 5 -208. 9 ( ddd)

元素分析 （ C₃₉H₄₄FN₃0₁₃ · H₂0と して）

理論値 C, 58. 57 ； H, 5. 79 ； N, 5. 25%

分析値 C, 58. 87 ； H, 5. 52 ； N, 5. 29%

( 2) 5— [3, 4—ジー0—（3 ァ ミ ノ プロ ピオ二ノレ）一 2， 6 ジデォ キ シ -2-フノレォ ロ - α - L-ガラ ク ト ビラ ノ シルォキ シ ] - 6 - ヒ ド ロ キ シナフ ト [ 2， 3- f] キ ノ リ ン - 7, 12 -ジオン （本 発明化合物 Q) の製造

(化合物 Q)

上記の式中で Wは 3-ァ ミ ノ プ ロ ピオ二ル基を示す。

前項 （ 1) で得 られた化合物 Q'の 61mgを 0°C に て ト リ フ ノレォ ロ 酢酸 0. 3mlに溶解 した。 その溶液を 0°C に て 30分間 放置する こ と に よ り 該化合物か ら タ ー シ ャ リ ーブ ト キ シ カ ルボ二ル基を脱離 した。 反応液にィ ソ プ ロ ピルェ一テ ノレを加 え る こ と に よ り 沈殿を生 じせ し め、 そ の沈殿をィ ソ プ ロ ピルエーテルで洗浄す る こ と に よ り 表題の本発明 化合物 Qを赤褐色固体の ト リ フ ルォ ロ 酢酸塩 と して 54mg (収率 86 % ) で得た。

NMRスぺク ト ノレ （重メ タ ノ ーノレ中）

δ 1. 04 ( 3Η, d, CH₃-5 ')

2. 75-2. 98 ( 4H， m C0CH₂ X 2)

3. 27 ( 4H, CH₂NH₂ X 2)

6. 68 ( 1H, d, H - 1 ')

7. 54 ( 1H, dd, H - 2)

8. 94 ( 1H, dd, H - 3)

9. 84 ( 1H， dd, H- 1) ¹⁹F- NMRスぺク ト ル （重メ タ ノ ーノレ中， CFC1₃内部標準） 6 -208. 1 ( IF, ddd, F-2 ')

元素分析 （ C₃₃H₃₀F₇N₃0₁₃ · 2. 5H₂0と して）

理論値 C， 46. 38 ； H, 4. 13 ； N, 4. 92%

分析値 C, 46. 23 ; H, 4. 03 ； N, 4. 89%

実施例 13

( 1 ) 5— [ 3— 0— (3 タ 一 シャ リ ーブ ト キ シカ ノレボニノレア ミ ノ プロ ピオ -ル） - 2， 6-ジデォキ シ -2-フノレォ ロ - |3 - L -ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シノレォキ シ ] - 6-ヒ ド ロ キ シナ フ ト [ 2， 3- f ] キ ノ リ ン- 7, 12-ジオン （本発明化合物 R')、 お よ び 5- [ 3， 4-ジ -0- (3-タ 一シャ リ ーブ ト キ シカ ルボニルァ ミ ノ プロ ピオ二ノレ ） - 2, 6-ジデォキ シ— 2-フ ルォ ロ _ )3 — L-ガラ ク ト ビラ ノ シノレォキ シ ] -6—ヒ ド ロ キ シナ フ 卜 [ 2, 3— f] キ ノ リ ン - 7， 12-ジオン （本発明化合物 S') 、 お よ び 5- [3 4 -ジ- 0- (3 -タ ー シャ リ ーブ ト キ シカ ノレボニルァ ミ ノ プロ ピオニル） -2， 6—ジデォキ シ - 2 -フルォ ロ - ]3 - L-ガラ ク ト ビ ラ ノ シルォキ シ ] -6- ( 3-タ 一 シャ リ ーブ ト キ シカ ノレボ 二ノレア ミ ノ プロ ピオニ ノレオキ シ） -ナ フ ト [ 2, 3— f ] キ ノ リ ン - 7, 12-ジオ ン （本発明化合物 Τ')の製造

(化合物 R' )

(化合物 S' )

(化合物 T' )

上記の式中で W は 3 _タ ー シャ リ ーブ ト キ シカ ノレボニル ァ ミ ノ プ ロ ピオ二ル基を示す。

実施例 5- (3)で得 られた式 （ υ-δ) の化合物、 すなわ CT/JP00/00479

93 ち 5- (2, 6-ジデォキ シ- 2-フ ノレオ 口 - - L-ガラ ク 卜 ピ ラ ノ シルォ キ シ） -6-ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2， 3- f ]キ ノ リ ン - 7， 12 -ジオン （本発明化合物 E) の 23. 8mgを無水 ジ ク ロ ロ メ タ ン 2.4mlに溶解 した。 そ の溶液に 3-タ ー シ ャ リ ーブ ト キ シカ ノレポニノレア ミ ノ プ ロ ピオ ン酸 24. 7mg、 塩酸 1-ェチ ノレ一 3— ( 3—ジ メ チノレア ミ ノ プ ロ ピノレ ） カ ノレボ ジイ ミ ド 26. 9 mgお よ び 4-ジメ チルァ ミ ノ ピ リ ジン 4. 3mgをカ卩 え、 得 ら れた混合物を室温にて 16時間撹拌 した。 そ の反応液 を ク ロ ロ ホルムで希釈 し 20%硫酸水素カ リ ゥ ム水溶液、 飽和 炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液、 お よ び水で順次洗浄 し 、 無 水硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥後 に減圧濃縮 した。 得 られた残 渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開系 ： ト ルェ ン -酢酸ェチル、 2 : 1) で分離お よ び精製する と 表 題の化合物 R'の 6. 6mg (収率 20% ) と 、 化合物 S ' の 14. 3 _mg (収率 34% ) と をそれぞれ赤色固体 と し て得て、 ま た 化合物 T'の 8. 5mg (収率 16. 5% ) を黄色固体 と して得た。 化合物 R一一：

H— NMRス ぺ ク ト ル （重 ク ロ ロ ホノレ ム 中 ）

δ 1. 41 ( 9Η, s， - C (CH₃) ₃)

3. 97 ( 1H, br ddd, H - 4 ')

5. 13 ( 1H, m H-3 ')

7. 52 ( 1H， dd, H- 2)

8. 98 ( 1H, dd, H-3)

9. 94 ( 1H, dd, H - 1) 12. 94 ( 1H, s， OH- 6)

1⁹F- NMRスぺク ト ノレ （重 ク ロ ロ ホ ノレ ム 中， CFC1₃内部標準） δ -203. 7 ( br ddd)

化合物 S ' ：

lH— NMRス ぺ ク ト ノレ （重ク ロ ロ ホ ノレ ム 中）

5 1. 45 ( 18H, s, - C (CH₃) ₃)

5. 26 ( 1H, m， H- 3')

5. 35 ( 1H, br d, H-4つ

7. 51 ( 1H， dd, H - 2)

9. 01 ( 1H, dd, H-3)

9. 91 ( 1H, dd, H-l)

12. 93 ( 1H， s, OH - 6)

'⁹F— NMRスぺク 卜 ノレ （重 ク ロ ロ ホ ノレ ム 中， CFC1₃内部標準） δ -207. 1 ( brdd)

化合物 T ' ：

[ a ]_D ²¹-100° ( c0. 05, ク ロ ロ ホ ノレ ム ）

- NMRス ぺ ク ト ノレ （重ク ロ ロ ホ ノレ ム 中）

δ 1.45, 1. 49 (それぞれ 18Η， 9Η, s， - C (CH₃) ₃) 5.27 ( 1H, m, H - 3 ')

5. 68 ( 1H, br s , H_4 ')

7. 69 ( 1H, dd, H - 2)

9. 07 ( 1H, dd, H-3)

10. 01 ( 1H, dd, H-l)

9F- NMRス ぺ ク ト ノレ （重 ク ロ ロ ホ ノレ ム 中， CFC1₃内部標準） δ -207. 4 ( br d)

( 2) 5— [3— 0_ (3—ァ ミ ノ プ ロ ピオ二ノレ）一 2, 6 ジデォキ シー 2—フ ノレオ 口 ；3 L ガラ タ ト ビ ラ ノ シノレォキ シ ]—6—ヒ ド ロ キ シナフ ト [ 2， 3- f] キ ノ リ ン - 7， 12-ジオン （本発明化 合物 R) の製造

(化合物 R)

上記の式中で Wは 3 -ァ ミ ノ プ ロ ピオ二ル基を示す。

前項 （1)で得 ら れた化合物 R'の 6. 4mgを 0°Cに て ト リ フ ノレォ ロ 酢酸 0. 03 m 1に溶解 した。 そ の溶液を 0 °C にて 5分間 放置する こ と に よ り 該化合物か ら タ ー シャ リ ーブ ト キ シ カ ルボ二ル基を脱離 した。 そ の反応液にィ ソ プ ロ ピルェ —テルをカ卩え る こ と に よ り 沈殿を生 じせ し めた。 そ の沈 殿をィ ソ プ ロ ピルエーテルで洗浄する こ と に よ り 表題の 本発明化合物 Rを赤橙色固体の ト リ フ ルォ ロ 酢酸塩 と し X 5. 8mg (収率 89% ) 得た。

'Η— NMRスぺ ク 卜 ノレ （重メ タ ノ ーノレ中）

δ 1. 09 ( 3Η, d， CH₃-5 ')

2. 93 ( 2H, m C0CH₂) 3.90 ( 1H, brt , H-4 ')

5.23 ( 1H, ddd, H-3 ')

6.08 ( 1H, dd, H-l ')

7.59 ( 1H, dd, H - 2)

8.94 ( 1H, dd, H-3)

9.89 ( 1H， br dd, H-l)

1⁹F- NMRスぺク トノレ （重メ タ ノ ール中 ， CFC1₃内部標準） 5 -207. 1 ( IF, ddt , F-2 ')

( 3) 5— [ 3， 4ージー 0— （ 3 ア ミ ノ プロ ピオ二ノレ）一 2， 6—ジデ ォキ シ -2-フ ノレオ 口 - i3 - L-ガ ラ ク ト ピ ラ ノ シルォキ シ） -6 -ヒ ド ロ キ シナ フ ト [ 2, 3- f] キ ノ リ ン - 7， 12 -ジオン （本 発明化合物 S) の製造

(化合物 S)

上記の式中で Wは 3 -ァ ミ ノ プ ロ ピオ二ル基を示す。

実施例 13- (1)で得 られた化合物 S'の 13.3mgを 0°C にて 卜 リ フ ノレ オ 口 酢酸 0.07mlに溶解 した。 そ の溶液を 0°C にて 5 分間放置する こ と に よ り 該化合物か ら タ ー シ ャ リ 一ブ ト キ シカルボ二ル基を脱離 した。 その反応液にィ ソ プ ロ ピ ノレェ一テノレを加 え る こ と に よ り 沈殿を生 じせ し め、 その 沈殿をィ ソ プ ロ ピルエーテルで洗浄す る こ と に よ り 表題 の本発明化合物 Sを橙色固体の ト リ フ ルォ ロ 酢酸塩 と し て 11. 4mg (収率 83% ) 得た。

'H— NMRスぺ ク ト ノレ （重メ タ ノ ーノレ中）

5 1. 08 ( 3Η, d, CH₃-5 ')

2. 82, (2H, m C0CH₂)

2. 97, (2H, m C0CH₂)

5. 38 ( 1H, br s, H-4 ' )

5. 51 ( 1H， ddd, H - 3 ')

6. 27 ( 1H, dd, H-l ')

7. 59 ( 1H, dd, H- 2)

8. 94 ( 1H, dd, H-3)

9. 88 ( 1H, dd, H-l)

¹⁹F— NMRスぺク トノレ （重メ タ ノ ーノレ中 ， CFC1₃内部標準） δ -206. 8 ( IF, ddt , F-2 ')

元素分析 （ C₃₃H₃₀F₇N₃0₁₃ · 2. 5H₂0と し て）

理論値 C， 46. 38 ； H, 4. 13 ； N, 4. 92%

分析値 C, 46. 54 ; H, 3. 89 ； N, 4. 86%

( 4 ) 5— [ 3， 4ージ_0— （ 3—ア ミ ノ プ ロ ピオ二ノレ ）一 2, 6—ジ デォキ シ- 2-フ ノレオ 口 - /3 -L-ガ ラ ク 卜 ピ ラ ノ シルォキ シ） 一 6— ( 3—ァ ミ ノ プ ロ ピオニ ノレオキ シ） ナ フ ト [ 2, 3— f ] キ ノ リ ン- 7, 12-ジオン （本発明化合物 T) の製造

(化合物 T)

上記の式中で Wは 3 -ァ ミ ノ プ ロ ピオ二ル基を示す。

実施例 13- (1)で得 ら れた化合物 T'の 8. 3mgを 0°Cにて ト リ フ ルォ ロ 酢酸 0. 04mlに溶解 した。 そ の溶液を 0°C にて 5 分間放置する こ と に よ り 該化合物か ら タ ー シ ャ リ ー ブ ト キ シカ ルボ二ル基を脱離 した。 反応液にィ ソ プ ロ ピルェ 一テルをカ卩 え る こ と に よ り 沈殿を生 じせ し め た。 そ の沈 殿をィ ソ プ ロ ピルエーテルで洗浄す る こ と に よ り 表題の 本発明化合物 Tを淡黄色固体の ト リ フ ルォ ロ 齚酸塩 と し て 7. 5mg (収率 87 % ) 得た。

21

[ a ] 6 ° (c O. 05, メ タ ノ ール）

H— NMRスぺ ク ト ノレ （重メ タ ノ ーノレ中）

δ 1. 07 ( 3Η, d, CH₃-5 ')

2. 81 , (2H, m C0CH₂)

3. 01，（2H， m C0CH₂)

5. 36 ( 1H， br s， H- 4 ')

5. 50 ( 1H, ddd, H-3 ') 7.82 ( 1H, dd, H-2)

9.08 ( 1H, dd, H-3)

10.02 ( 1H, dd, H-l)

1⁹F- NMRスぺク ト ノレ （重メ タ ノ ーノレ中 ， CFC1₃内部標準） δ -206. 1 ( IF, br d , F-2 ')

-75.0 ( 9F, s， CF3COOH)

元素分析 （ C₃₈H₃₆F₁₀N₄0₁₆ · 2.5H₂0と して）

理論値 C, 43.89 ; H, 3.97 ； N, 5.39%

分析値 C, 43.81 ； H, 3.74 ； N, 5.47%

産業上の利用可能性

以上説明 した よ う に 、 本発明 に よ る と 、 一般式 （ I ) の 5-しま たは D-グ リ コ シルォキ シ -6-ヒ ド ロ キ シナフ ト [2 3 - f]キ ノ リ ン - 7, 12 -ジオ ン 、 特に 一般式 （ la) お よ び ( lb) のナ フ ト [2, 3- f]キ ノ リ ン誘導体、 な ら びに 一般 式 （ V ) のナ フ ト [2， 3- f]キ ノ リ ン誘導体、 特に一般式 ( Va) のナ フ ト [2, 3- f]キ ノ リ ン誘導体が得 られ、 こ れ ら は抗癌剤ま た は抗腫瘍剤 と して有用 であ る。

Claims

請求の範囲

次の一般式 （I)

〔式中 、 Aはメ チル基ま たは ト リ フルォ ロ メ チル基であ り 、 B は水素原子、 あ る いは電子吸引性の基 と し て の フ ノレ才 ロ 基、 ク ロ 口 基、 ブ ロ モ基、 ョ ー ド基、 ジ フ ノレオ 口 基 （- F ₂)、 炭素数 1 〜 5 の ア ル コ キ シ基ま た は シ ァ ノ 基 (-CN) であ り 、 但 し Aが ト リ フ ルォ ロ メ チル基であ る 時 に は、 B は水素原子を示 し、 ま た Aが メ チル基であ る 時 に は B は前記の電子吸 引 性の基 を示 し 、 さ ら に ま た R ¹ は、 ヒ ド ロ キ シル基ま たはァ ミ ノ 基であ る か、 ま た は次 式 (a)

0 NH₂

II I

-C— C— X (a)

H

(式中 、 X は既知 の α -ァ ミ ノ 酸分子 の α 炭 素原子 に結 合 してい る水素原子ま た はァノレ キル基ま た は置換ア ルキ ノレ基を示す） で表 さ れ る ct -ア ミ ノ 酸残基に よ り エ ス テ ル化 さ れた ヒ ド ロ キ シル基であ る か、 あ る い は R ¹ は次 式 (b)

0

II

•0一 C Y (b)

(式中、 Y は水素原子 ま た は低級アル キル基であ る か、 ま たはァ リ ール基、 特に フ エ ニル基ま たは置換フ エ ニル 基であ る か、 ま たはァ ラ ルキル基、 特にベン ジル基ま た は置換べンジル基であ る ） で示 さ れる ァ シル基に よ り ェ ス テノレ化 さ れた ヒ ド ロ キ シノレ基であ る か、 あ る い は R ¹ はペ ン ト 一 ス ま た はへ キ ソ ー ス に よ り 0 -ダ リ コ シル化 さ れた ヒ ド ロ キ シル基であ り 、 さ ら に R ² は R ¹ と 同 じ 意味を有する〕 で表 さ れる 5- L ま た は D-グ リ コ シルォ キ シ— 6 ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2， 3- f〕キ ノ リ ン -7， 12 -ジオン . お よ びそ の製薬学的に許容でき る 酸附加塩。

2 . 一般式 （I)の化合物に存在 して次式 （c)

で表 さ れ る ダ リ コ シル基は 、 2， 6-ジデォ キ シ も し く は 6 -デォキ シ- α ま たは - L ま た は D-タ 口 ビ ラ ノ シル基、 あ る いは 2, 6-ジデォキ シも し く は 6-デォキ シ - _α ま たは i3 - L ま た は D-ガ ラ ク ト ピラ ノ シル基、 あ る いは 2， 6-ジ デォキ シ も し く は 6-デォキ シ - α ま た は /3 - L ま た は D- マ ン ノ ピ ラ ノ シル基、 あ る い は 2 , 6-ジデォキ シ-ひ ま た は 3 -L ま たは D-リ キ ソ -へキ ソ ピラ ノ シル基 を該グ リ コ シル基の基本骨格 と し て有する L ま た は D-グ リ コ シル 基であ る か、 あ る いは式 （ c ) の グ リ コ キ シル基は、 4_ 了 ミ ノ ー 2, 4， 6— 卜 リ デ才キ シーま た {ま 3 ァ ミ ノ ー 2, 3, 6— 卜 リ デォキ シ- 2-置換-タ 口 ビ ラ ノ シルま たはガ ラ ク ト ビ ラ ノ シルま たはマ ン ノ ピ ラ ノ シル基であ る請求の範囲 1 に 記載の化合物。

3 . 請求の範囲 1 に示 さ れた 一般式 （ I )の化合物が次 の 一般式 （la)

〔式中 、 B ' は電子吸引性の基 と し て の フ ノレオ 口 基、 ク ロ ロ 基、 ブ ロ モ基、 ョ ー ド基、 ジ フ ノレ オ 口 基 （- F ₂)、 炭 素数 1 〜 5 のアル コ キ シ基ま た は シァ ノ 基 （- CN)であ り 、 ま た R ¹ は ヒ ド ロ キ シル基ま た はア ミ ノ 基であ る か、 ま たは次式 （a) O NH₂

一 O— C一 C— X (a)

H

(式中 、 X は既知 の α -ア ミ ノ 酸分子 に結合 し て い る 水 素原子ま たはアルキル基ま た は置換アルキル基であ る ） で示 さ れ る ひ -ァ ミ ノ 酸残基に よ り エ ス テ ル化 さ れた ヒ ド ロ キ シル基であ る か、 あ る いは R ¹ は次式 （b)

0

— 0— C一 Y (b)

(式中 、 Y は低級アルキル基で あ る か、 ま た はァ リ ール 基、 特に フ エ ニル基ま たは置換フ エ ニル基であ る か、 ま たはァ ラ ノレキル基、 特にベン ジル基ま たは置換べン ジル 基であ る ）で示 さ れる ァ シ ル基 に よ り エ ス テ ノレ化 さ れた ヒ ド ロ キ シル基であ る か、 あ る い は R ¹ はペ ン ト ー ス ま た はへキ ソ ース に よ り 0-グ リ コ シ ノレ イ匕 さ れた ヒ ド ロ キ シル基で あ り 、 さ ら に R ² は R ¹ と 同 じ 意味を 有す る 〕 で表 さ れ る 5- (2, 6-ジデォキ シ も し く は 6-デォキ シ- 2 - 置換 - 3-0-置換ま た は非置換 -あ る い は 4-0-置換ま た は 非置換-あ る い は 3， 4-0-ジ置換 ま た は非置換 - L ま た は D -グ リ コ シルォキ シ） -6-ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2, 3-f ]キ ノ リ ン- 7， 12 -ジオンであ る 請求の範囲 1 に記載の化合物。

4 . 請求の範囲 3 に示 さ れた一般式 （la)の化合物に存在 して次式 （c 一 ）

(式中、 B 一、 R ¹ お よ び R ² は請求の範囲 3 に定義 さ れ た意味を も つ） で表 さ れる グ リ コ シル基は、 2， 6-ジデォ キ シも し く は 6 -デォキ シ- α ま たは ]3 -L ま た は D-タ ロ ビラ ノ シル基、 あ る いは 2， 6 -ジデォキ シ も し く は 6 -デ ォキ シ - α ま たは ]3 -L ま たは D-ガラ ク ト ビ ラ ノ シノレ基、 あ る いは 2， 6-ジデォキ シも し く は 6-デォキ シ - α ま た は β L ま たは D-マ ン ノ ピ ラ ノ シル基を該グ リ コ シル基の 基本骨格 と して有する ダ リ コ シノレ基であ る 請求の範囲 3 に記載の化合物。

5 . 請求の範囲 3 に示 さ れる 一般式 （ la) の化合物にお レヽて、 B ' 力； フルォ ロ 基、 ク ロ 口 基、 ブ ロ モ基、 ジフノレ ォ ロ 基、 メ ト キ シ基、 エ ト キ シ基ま た はシァ ノ 基であ り . ま た R ¹ は ヒ ド ロ キ シル基、 ア ミ ノ 基、 グ リ シルォキ シ 基、 ァ ラ ニルォキ シ基ま たはァセ ト キ シ基であ り 、 さ ら に R ²は ヒ ド ロ キ シノレ基、 ア ミ ノ 基、 グ リ シルォキ シ基、 ァ ラ ニルォキ シ基ま た はァセ ト キ シ基であ る 場合の一般 式 （ la) の化合物であ る請求の範囲 3 に記載の化合物。

6 . 請求の範囲 3 に示 さ れた一般式 （ la) の化合物が次 の一般式 （ la¹)

(式中 、 B ' は請求の範囲 3 に 定義 さ れた と 同 じ意味を 持つ電子吸引性の基であ る ） で示 さ れ る 5- ( 2 , 6-ジデォ キ シ も し く は 6-デォキ シ -2-置換- L ま た は D-タ ロ ビ ラ ノ シルォキ シま た はガ ラ ク ト ピラ ノ シルォキ シま た はマ ン ノ ピ ラ ノ シノレォ キ シ） -6-ヒ ド ロ キ シ ナ フ ト [2， 3- f ] キ ノ リ ン- 7, 12-ジオンであ る請求の範囲 3 に記載の化合物

7 . 請求の範囲 6 に示 さ れた 一般式 （la¹)の化合物が 次 式 (la¹ - 1)

で示 さ れ る 5- (2, 6-ジデォ キ シ -2-フ ノレオ 口 - a -L-タ 口 ビ ラ ノ シノレ オ キ シ） -6-ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2， 3- f ] キ ノ リ ン - 7, 12 -ジオ ンま たは次式 （laし 2) (Ia^J-2)

HO HO OMe

(但 し Me はメ チル基であ る ） で示 さ れる 5- (6-デォキ シー 2— 0 -メ チノレ — a — L タ 口 ビ ラ ノ シ ノレオキ シ） 6 ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2， 3- f ]キ ノ リ ン - 7， 12-ジオ ンで あ る 請求 の 範囲 6 に記載の化合物。

8 . 請求 の範囲 6 に示 さ れ る 一般式 （la¹)の化合物 が 次 式 （la¹ - 3)

で示 さ れ る 5- (2， 6-ジデォキ シ -2-フ ノレォ ロ -ひ - L-マ ン ノ ビ ラ ノ シルォ キ シ） - 6 -ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2, 3- f]キ ノ リ ン - 7， 12 -ジオンであ る 請求の範囲 6 に記載の化合物。

9 . 請求 の範囲 6 に示 さ れ る 一般式 （ I a ¹ )の化合物が 次 式 (la¹ - 4) (Ia】-4)

で示 さ れ る 5- (2， 6-ジデォキ シ - 2-フ ノレオ 口 - α - L-ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シノレォキ シ）— 6—ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2， 3- f]キ ノ リ ン - 7, 12-ジオンま た は次式 （laに 5)

で示 さ れ る 5- (2, 6-ジデォキ シ - 2-フ ルォ ロ - ]3 - L-ガ ラ ク ト ビ ラ ノ シルォキ シ） -6-ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2， 3- f ]キ ノ リ ン -7, 12-ジオンであ る 請求の範囲 6 に記載の化合物

10. 請求の範囲 3 に示 さ れた一般式 （ I a )の化合物が次の 一般式 （la²)

(式中 、 B ' は請求の範囲 3 に 定義 さ れた と 同 じ意味を も つ電子吸 引 性の基で あ る ） で示 さ れ る 5- (4-ア ミ ノ - 2， 4, 6- ト リ デォキ シ- 2-置換- L ま たは D-タ 口 ピラ ノ シル ォキ シま たはガ ラ ク ト ピ ラ ノ シルォキ シま た はマ ン ノ ピ ラ ノ シノレォキ シ） -6-ヒ ド ロ キ シナフ ト [2， 3-f ]キ ノ リ ン - 7， 12-ジオンであ る請求の範囲 3 に記載の化合物。

11. 請求の範囲 10 に示 さ れた一般式 （la²)の化合物が次 式 （la² - 1)

で示 さ れ る 5_(4-ァ ミ ノ - 2, 4, 6- ト リ デォキ シ - 2_フ ルォ ロ - a - L -マ ン ノ ビラ ノ シノレォキ シ）- 6 -ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2， 3- f]キ ノ リ ン - 7， 12-ジオン、 あ る いは次式 （la² - 2)

で示 さ れる 5- (4-ァ ミ ノ -2, 4, 6- ト リ デォキ シ -2-フ ルォ ロ - -L-タ ロ ビ ラ ノ シ ノレ オ キ シ） -6 - ヒ ド ロ キ シ ナ フ ト [2, 3_f]キ ノ リ ン - 7， 12 -ジオンであ る 請求の範囲 10 に記 载の化合物。

12. 請求の範囲 3 に示 さ れた一般式 （la)の化合物が次の 一般式 （la³)

(式中 、 B ' は請求の範囲 3 に 定義 さ れた と 同 じ意味 を も つ電子吸引性の基で あ る ） で示 さ れ る 5- ( 3-ァ ミ ノ - 2， 3， 6- ト リ デォキ シ- 2-置換- L ま たは D-タ 口 ビラ ノ シノレ ォキ シま たはガ ラ ク ト ピ ラ ノ シルォキ シま た はマ ン ノ ピ ラ ノ シルォキ シ） -6-ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2, 3-f ]キ ノ リ ン - 7， 12-ジオ ンであ る請求の範囲 3 に記載の化合物。

13. 請求の範囲 12 に示 さ れる 一般式 （la³)の化合物が次 式 （la³- 1)

で示 さ れ る 5- (3-ァ ミ ノ -2, 3， 6 - ト リ デォキ シ- 2-フルォ ロ -ひ -L-タ ロ ビ ラ ノ シルォ キ シ） -6-ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2, 3- f]キ ノ リ ン - 7, 12 -ジオンであ る 請求の範囲 12 に記 載の化合物。

14. 請求の範囲 3 に示 さ れた一般式 （la)の化合物が次の 一般式 （la⁴)

(式 中 、 は請求の範囲 3 に 定義 さ れた と 同 じ意味 を も つ電子吸引性の基で あ り 、 E ¹ は水素原子、 あ る い は グ リ シル基、 ァ ラ ニル基、 ノく リ ル基、 ロ イ シル基、 イ ソ ロ イ シル基ま た は フ エ 二ルァ ラ 二ノレ基であ る α -ァ ミ ノ 酸残基であ り 、 ま た Ε ² は水素原子、 あ る いは グ リ シル 基、 ァ ラ ニル基、 バ リ ノレ基、 ロ イ シル基、 イ ソ 口 イ シノレ 基ま た は フ エ ニ ル ァ ラ ニ ル基であ る a -了 ミ ノ 酸残基で あ り 、 但 し E ¹ お よ び E ² が共 に 同 時に水素原子で あ る こ と は な い）で示 さ れ る 5- (2， 6-ジデォ キ シ -2-置換 _3 - モ ノ — 0—ア ミ ノ アノレカ ノ ィ ノレ —ま たは 4 モ ノ - 0—ア ミ ノ ア ルカ ノ ィ ノレ —ま た は 3, 4—ジ 0-ァ ミ ノ アノレカ ノ ィ ル— L ま た は D-タ ロ ビ ラ ノ シノレォキ シ ま た はガ ラ ク ト ビ ラ ノ シ ルォキ シま たはマ ンノ ピラ ノ シルォキ シ） -6-ヒ ド ロ キ シ ナ フ ト [2， 3-f ]キ ノ リ ン - 7, 12-ジオ ン で あ る 請求の 範囲 3 に記載の化合物。

15. 請求の範囲 14 に示 さ れ る 一般式 （la⁴)の化合物が次 式 （la⁴ - 1)

〔式中 、 Alanyl iま式 H₃CCH (— NH₂)— CO の L—ァ ラ ニノレ基を 示す〕 で表 さ れ る 5— (3— 0_L—ァ ラ ニノレ - 2， 6-ジデォキ シ— 2 -フルォ ロ - a - L -タ 口 ビ ラ ノ シルォキ シ） -6 -ヒ ド ロ キ シ ナ フ ト [2， 3-f] キ ノ リ ン - 7， 12-ジ オ ン 、 あ る い は 次 式 (la⁴ - 2)

( -2)

(式中 、 Alanyl は前記 と 同 じ意味 を も つ） で表 さ れ る 5- (4-0-L- T ラ 二ノレ 一 2, 6—ジデォキ シー 2—フ /レオ 口 一 ひ 一 L一 タ 口 ビ ラ ノ シノレオキ シ）—6—ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2, 3- f]キ ノ リ ン -7, 12-ジオン、 あ る いは次式 （la ⁴- 3)

I 0

(式中、 Alanyl は前記 と 同 じ意味を も つ） で表 さ れ る 5-

(3, 4—ジー 0— L—ァ ラ ニ ノレー 2， 6—ジデォキ シー 2—フ ノレオ 口 一 α — Lータ 口 ビ ラ ノ シ ノレオキ シ） -6—ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2， 3— f] キ ノ リ ン - 7， 12-ジオンであ る 請求の範囲 14 に記載の化 合物。

16. 請求の範囲 3 に示 さ れた一般式 （la)の化合物が次の 一般式 （la⁵ )

(式中 、 は請求の範囲 3 に定義 さ れた と 同 じ意味を も つ電子吸 引性の基であ り 、 T ¹ は水素原子、 あ る いは ホル ミ ル基、 ァセチル基、 プ ロ ピオニル基、 ベン ゾィ ノレ 基ま たはべンジルカルボニル基であ る ァ シル基であ り 、 ま た T ² は T ¹ と 同 じ意味 を も つが 、 但 し T ¹ お よ び T ² が共 に 同 時 に水 素原子 で あ る こ と は な い〕 で示 さ れ る 5—（2, 6—ジデ才キ シ一 2—置換一 3—モ ノ — 0—ア シノレま た ίま 4一 モ ノ - 0-ァ シルま たは 3， 4-ジ - 0-ァ シル _L ま たは D-タ ロ ビラ ノ シルォキ シま た はガラ ク ト ビラ ノ シルォキ シま た は マ ン ノ ビ ラ ノ シル ォ キ シ） -6-ヒ ド ロ キ シ ナ フ ト [2， 3 - f]キ ノ リ ン- 7， 12 -ジオンであ る請求の範囲 3 に記載の化 合物。

17. 請求の範囲 1 に示 さ れた 一般式 （ I )の化合物が次式 (lb)

〔式中、 R ¹ は ヒ ド ロ キ シル基ま た はア ミ ノ 基であ る 力 ま たは次式 （a )

•0— X (a)

H

(式中 、 X は既知 の α -ア ミ ノ 酸分子 の α 炭素原子 に結 合 してい る水素原子ま たはア ル キ ル基ま たは置換ア ルキ ル基を示す） で表 さ れ る α -ア ミ ノ 酸残基に よ り エ ス テ ル化 さ れた ヒ ド ロ キ シル基であ る か、 あ る い は R ' は次 式 （b )

0

II

•0-C- Y (b)

(式中、 Y は水素原子ま た は低級アルキル基であ る か、 ま たはァ リ 一ル基、 特に フ エ -ル基ま たは置換フ エ ニ ル 基であ る か、 ま たはァ ラノレキル基、 特にベ ン ジル基ま た は置換べン ジル基であ る ） で示 さ れる ァ シ ル基に よ り ェ ス テル化 さ れた ヒ ド ロ キ シル基で あ る か、 あ る い は R ¹ はペン ト 一 ス ま た はへキ ソ ー ス に よ り 0-グ リ コ シノレ化 さ れた ヒ ド ロ キ シル基であ り 、 さ ら に R ² は R ¹ と 同 じ 意味 を有す る 〕 で表 さ れ る 5- (2, 6-ジデォキ シ -6， 6, 6 - ト リ フ ルォ ロ - 3-0-置換ま た は非置換 -あ る い は 4-0 -置 換ま たは非置換あ る いは 3， 4-0-ジ置換ま た は非置換-グ リ コ シルォ キ シ）_6 -ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2, 3- f]キ ノ リ ン - 7， 12-ジオ ン であ る請求の範囲 1 に記載の化合物。

18. 請求の範囲 17 に示 さ れた一般式 （lb)の化合物 に存 在 して次式 （ c " )

で表 さ れ る グ リ コ シル基は、 2， 6-ジデォキ シ -6， 6， 6- ト リ フノレオ 口 - α ま たは ]3 -L ま た は D-リ ボ -へキ ソ ピ ラ ノ シル基、 あ る い は 2, 6-ジデォキ シ -6， 6， 6- ト リ フ ノレオ 口 - α ま たは - L ま たは D-ァ ラ ピノ -へキ ソ ビ ラ ノ シル基、 あ る いは 2， 6—ジデォキ シ— 6， 6， 6 - ト リ フ ノレオ 口 α -ま た は - L ま たは D-キ シ口 -へキ ソ ピラ ノ シル基、 あ る いは 2， 6 ジデォキ シ— 6， 6， 6— 卜 リ フ ノレオ 口 α ま た は ]3 — L ま たは D-リ キ ソ -へキ ソ ビラ ノ シル基を該グ リ コ シル基の 基本骨格 と し て 有す る ダ リ コ シ ル基 で あ る 請求 の 範囲 17 に記載の化合物。

19. 請求の範囲 17 に示 さ れる 一般式 （ I b )の化合物 にお レヽて、 R ¹ は ヒ ド ロ キ シル基、 ア ミ ノ 基、 グ リ シルォキ シ基、 ァ ラ エルォキ シ基ま た はァセ ト キ シ基であ り 、 さ ら に R ² は ヒ ド ロ キ シル基、 ア ミ ノ 基、 グ リ シルォキ シ 基、 ァ ラ エルォキ シ基ま たはァセ ト キ シ基であ る場合の 一般式 （ lb) の化合物であ る 請求の範囲 17 に記載の化 合物。

20. 請求の範囲 17 に示 さ れる 一般式 （lb)の化合物が次 の一般式 （lb¹)

(式中 、 R ^2a は ヒ ド ロ キ シル基、 ア ミ ノ 基、 グ リ シルォ キ シ基、 ァ ラ ニルォキ シ基ま たはァセ ト キ シ基であ る ） で示 さ れ る 5- (2, 6-ジデォキ シ -6， 6， 6- 卜 リ フルォ ロ -4 - 置換ま た は非置換- α ま たは J3 - L ま た は D -リ ボ -へキ ソ ピラ ノ シルォキ シ、 あ る いは 2， 6-ジデォキ シ- 6, 6, 6 - ト リ フ ノレオ 口 - 4-置換ま た は非置換 _ α -ま たは j3 - L ま たは D -ァ ラ ビ ノ -へキ ソ ビ ラ ノ シノレオキ シ、 あ る いは 2, 6- ジデォキ シ -6， 6, 6- ト リ フ ルォ ロ -4-置換ま た は非置換 - α -ま たは ]3 -L ま たは D -キ シ 口 -へキ ソ ピラ ノ シルォキ シ、 あ る いは 2, 6-ジデォキ シ -6, 6, 6- ト リ フ ノレオ 口 - 4- 置換ま た は非置換- c ま たは ]3 -L ま た は D-リ キ ソ -へキ ソ ビ ラ ノ シルォキ シ） -6-ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2， 3- f ]キ ノ リ ン - 7, 12-ジオンであ る請求の範囲 17 に記載の化合物。

21. 請求の範囲 20 に示 さ れる 一般式 （lb¹)の化合物が次 式 （lb¹ - 1)

で示 さ れ る 5— (2, 6—ジデォキ シ— 6, 6, 6— ト リ フルォ 口 - α - L -リ キ ソ -へキ ソ ビラ ノ シノレオキ シ）_6 -ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2, 3- f]キ ノ リ ン - 7, 12-ジオ ン、 ま たは次式 （lb¹- 2)

で示 さ れ る 5- (2, 6—ジデォキ シ _6， 6， 6- ト リ フノレオ ロ - J3 - L -リ キ ソ -へキ ソ ピラ ノ シルォ キ シ） _6_ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2, 3- f]キ ノ リ ン - 7, 12-ジオ ンであ る請求の範囲 20 に 記載の化合物。

22. 次の一般式 （ V )

[式中、 Aはメ チル基ま たは ト リ フ ルォ ロ メ チル基であ り 、 B は水素原子、 あ る いは電子吸引性の基 と し て の フ ルォ ロ 基、 ク ロ 口 基、 ブ ロ モ基、 ョ ー ド基、 ジ フ ノレ オ 口 基、 炭素数 1〜 5のアル コ キ シ基ま たは シァ ノ 基であ り 、 但 し Aが ト リ フ スレオ ロ メ チル基であ る 時に は、 B は水素 原子を示 し、 ま た Aが メ チル基であ る 時に は B は前記の 電子吸引性の基を示 し、 さ ら に ま た R ⁵ は水素原子であ る か、 あ る いは次式 （ d)

-C0-G-NH₂ ( d)

(式中 、 G は （ C ,- C ₆) ァノレキル基で置換 さ れて も よ い炭素数 2〜 6の直鎖状ア ル キ レ ン基であ る ） で示 さ れる ω -ア ミ ノ 酸残基を示 し 、 さ ら に R ⁶お よ び R ⁷は R ⁵と 同 じ意味を有する が、 但 し R ⁵, R ⁶お よ び R ⁷がすべて 同時 に水素原子であ る こ と は無い） ] で示 さ れる 5-Lま た は D -グ リ コ シルォキ シ -6-ヒ ド ロ キ シま た は 6-0-置換 ヒ ド ロ キ シ-ナフ ト [ 2, 3-f ] キ ノ リ ン -7, 12-ジオン、 お よ び そ の製薬学的に許容で き る 酸附加塩。

23. 請求の範囲 22に示 さ れる 一般式 （ V ) の化合物が次 の一般式 （ Va)

(式中 、 R ⁵, R ⁶お よ び R ⁷の各々 は、 請求の範囲 22に 定 義 さ れた と 同 じ意味を も つ式 （ d ) の ω -ア ミ ノ 酸残基 であ る か、 ま た は水素原子で あ る が 、 前記の ω -ァ ミ ノ 酸残基は、 3-ァ ミ ノ プ ロ ピオニル基、 4-ァ ミ ノ ブチ リ ノレ 基、 5—ァ ミ ノ ペ ン タ ノ イ ノレ基、 6—ァ ミ ノ へキサ ノ ィ ル基 7 -ァ ミ ノ へプタ ノ イ ノレ基、 4 -ァ ミ ノ — 2 -メ チルブチ リ ル 基ま た は 5 -ァ ミ ノ - 3 -ェ チルペ ン タ ノ イ ノレ基であ る の が 好ま し く 、 但 し 、 R ⁵, R ⁶, R ⁷のすべてが 同時に水素原 子であ る こ と は無い） で示 さ れる 5_ ( 2, 6-ジデォキ シ - 2 フ ノレオ 口 — 3 モ ノ — 0 ァ ミ ノ ア ル 力 ノ ィ ノレ —ま た は 4 モ ノ — 0—ァ ミ ノ アルカ ノ ィ ノレ—ま たは 3， 4—ジ— 0—ァ ミ ノ アル 力 ノ ィ ノレ - Lま たは D -タ 口 ビ ラ ノ シ ルォキ シま たはガラ ク ト ピラ ノ シルォキ シま たはマ ンノ ピラ ノ シルォキ シ） -6 -ヒ ド ロ キ シま た は 6 -ア ミ ノ ア ノレカ ノ イ ノレオキ シナ フ ト

[ 2, 3-f ] キ ノ リ ン - 7 , 12 -ジオ ンであ る 請求の範囲 22に 記載の化合物。

24. 請求の範囲 23に示 さ れる 一般式 （ Va) の化合物が次 の一般式 ( Va - 1 )

(式中 、 R ⁵ は水素原子であ る か、 あ る い は請求の範囲 22 に示 さ れる式 （ d) の ω -ア ミ ノ 酸残基で あ り 、 R ⁶ は R ⁵ と 同 じ意味を有する が、 R ⁵ と R ⁶ と が 同時に水素原 子であ る こ と は無い） で示 さ れる 5_ ( 2 , 6-ジデォキ シ 一 2—フノレォ ロ —3—モ ノ —0—ア ミ ノ アノレカ ノ ィ ノレ —ま た は 4一 モ ノ _0—ァ ミ ノ ア ルカ ノ ィ ノレ —ま た は 3 , 4—ジ—0—ァ ミ ノ ア ルカ ノ ィ ノレ - L ま たは D-タ ロ ピラ ノ シルォキ シ） _6 -ヒ ド ロ キ シナ フ ト [ 2, 3- f ] キ ノ リ ン - 7, 12 -ジオンで あ る 請求の範囲 23 に記載の化合物。

25. 請求の範囲 23 に記載の一般式 （ Va) の化合物が次 の一般式 （ Va- 2)

(式中 、 R ⁵ は水素原子で あ る か、 あ る い は請求の範囲 22 に示 さ れる式 （d)の ω -ァ ミ ノ 酸残基であ り 、 R ⁶ お よ び R ⁷ は R ⁵ と 同 じ意味を 有する が 、 R ⁵、 R ⁶ お よ び R ⁷ のすべて が同時に水素原子であ る こ と は無い） で示 さ れ る 5— （ 2， 6 ジデォキ シー 2 フ ノレオ ロ ー 3 モ ノ ー 0—ァ ミ ノ ァノレカ ノ ィ ノレ —ま たは 4 モ ノ 0—ァ ミ ノ アノレカ ノ ィ ノレ-ま たは 3, 4-ジ- 0-ア ミ ノ アノレカ ノ ィ ノレ - L ま た は D-ガ ラ ク ト ビラ ノ シルォキ シ） -6-ヒ ド ロ キ シま た は 6-ア ミ ノ ア ルカ ノ イ ノレオキ シ—ナ フ 卜 [ 2, 3— f] キ ノ リ ン— 7, 12—ジ ォ ンであ る 請求の範囲 23 に記載の化合物。

26. 請求の範囲 23 に示 さ れる 一般式 （ Va) の化合物が 次の一般式 （ Va- 3)

(式中 、 R ⁵ は水素原子であ る か、 あ る い は請求の範囲 22 に示 さ れる 式 （ d) の ω -ア ミ ノ 酸残基で あ り 、 R ⁶ は R ⁵ と 同 じ意味を有する が、 R ⁵ と R ⁶ と が 同時に水素原 子であ る こ と は無い） で示 さ れる 5- ( 2, 6-ジデォキ シ -2-フ ルォ ロ —3—モ ノ —0—ア ミ ノ アルカ ノ ィ ノレ —ま た は 4— モ ノ — 0—ァ ミ ノ ア ルカ ノ ィ ノレ —ま た は 3， 4—ジ— 0—ァ ミ ノ ァノレカ ノ ィ ル -L ま たは D-マ ン ノ ビ ラ ノ シルォキ シ） - 6 - ヒ ド ロ キ シナ フ ト [ 2， 3- f] キ ノ リ ン - 7， 12 -ジオ ン で あ る 請求の範囲 23 に記載の化合物。

27. 請求の範囲 24に示 さ れる 一般式 （ Va- 1) の化合物が 5— [ 3— 0— （ 3—ァ ミ ノ プ ロ ピオ二ノレ ） 一 2， 6—ジデォキ シ一 2— フ ノレオ 口 — _α -L-タ ロ ビ ラ ノ シノレオ キ シ）—6-ヒ ド ロ キ シナ フ ト [ 2， 3- f] キ ノ リ ン _7， 12-ジオン （本発明化合物 N) ； 5- [ 4— 0— ( 3—ア ミ ノ プ ロ ピオ二ノレ ） -2， 6—ジデォキ シー 2—フ ル ォ ロ — α —し—タ ロ ビ ラ ノ シノレ オ キ シ ] — 6—ヒ ド ロ キ シナフ ト [ 2， 3- f] キ ノ リ ン - 7， 12-ジオン （本発明化 合物 0) ；ま たは 5_ [ 3, 4-ジ- 0- ( 3-ァ ミ ノ プ ロ ピオ二 ノレ ） -2, 6—ジデォキ シ—2—フ ノレォ ロ —ひ - L—タ ロ ビラ ノ シ ノレ才キ シ）一 6—ヒ ド ロ キ シナフ 卜 [ 2， 3— f〕 キ ノ リ ン一 7, 12 -ジオン （本発明化合物 P) であ る 請求の範囲 24に記載の 化合物。

28. 請求の範囲 25に示 さ れ る 一般式 （Va- 2)の化合物が 5 - [3, 4—ジ一 0— （ 3—ァ ミ ノ プ ロ ピオ二ノレ ）一 2, 6—ジ.デォキ シ一2

— フ ノレオ 口 — α — L—ガラ タ ト ビ ラ ノ シノレォキ シ ]—6—ヒ ド ロ キ シナフ ト [ 2, 3- f] キ ノ リ ン - 7, 12-ジオン （本発明化 合物 Q) ； 5— [ 3— 0—（3—ァ ミ ノ プ ロ ピオ二ノレ ） 一 2， 6—ジデォ キ シ- 2 -フノレオ 口 - ]3 - L -ガラ ク ト ビラ ノ シ /レオキ シ ] -6- ヒ ド ロ キ シナ フ ト [ 2, 3_f] キ ノ リ ン - 7， 12-ジオン （本 発明化合物 R) ; 5- [ 3, 4-ジ- 0- ( 3-ァ ミ ノ プ ロ ピオニル） -2， 6—ジデォキ シ _2 -フ ノレオ 口 — /3 — L-ガ ラ ク ト ビラ ノ シル 才キ シ ] 一 6—ヒ ド ロ キ シナフ ト [ 2, 3— f] キ ノ リ ン一 7， 12— ジオン （本発明化合物 S) ； ま たは 5- [ 3, 4-ジ- 0- ( 3- ァ ミ ノ プ ロ ピオ二ノレ ） -2， 6—ジデォキ シ— 2—フ ノレオ 口 — 3 - L -ガラ ク ト ビラ ノ シルォキ シ ] - 6- ( 3 -ァ ミ ノ プロ ピオ二 ノレォキ シ） —ナ フ ト [ 2, 3— f] キ ノ リ ンー 7, 12-ジォン （本 発明化合物 T) であ る請求の範囲 25に記載の化合物。

29. 請求の範囲 1 に示 さ れた一般式 （I)の 5-グ リ コ シル ォキ シ—6—ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2， 3 - f]キ ノ リ ン— 7， 12 -ジォ ンま たはそ の製薬学的に許容でき る 酸附加塩を有効成分 と して含み且つその有効成分 と 共に製薬学的に許容でき る 固体ま たは液体状の坦体を含む こ と を特徴 と する 抗癌 剤ま たは抗腫瘍剤組成物。

30. 請求の範囲 3 に示 さ れた一般式 （ la) の 5-グ リ コ シルォキ シ- 6-ヒ ド ロ キ シナ フ ト [2， 3_f]キ ノ リ ン - 7， 12 - ジオンま たはそ の製薬学的に許容でき る 酸附加塩を有効 成分 と して含み且つそ の有効成分 と 共に製薬学的に許容 でき る 固体ま た は液体状の坦体を含む こ と を特徴 と する 抗癌剤ま たは抗腫瘍剤組成物。

31. 請求の範囲 17 に示 さ れた一般式 （lb)の 5 -ダ リ コ シ ノレォキ シ—6 ヒ ド ロ キ シナフ ト [2, 3— f]キ ノ リ ン— 7， 12 -ジ オンま た はその製薬学的に許容でき る 酸附加塩を有効成 分 と して含み且つそ の有効成分 と 共に製薬学的に許容で き る 固体ま たは液体状の坦体を含む こ と を特徴 と す る 抗 癌剤ま た は抗腫瘍剤組成物。

32. 請求の範囲 22 に示 さ れた一般式 （V )の 5- L ま たは D-グ リ コ シルォキ シ -6-ヒ ド ロ キ シま た は 6-0-置換 ヒ ド 口 キ シ-ナ フ ト [2, 3- f]キ ノ リ ン - 7， 12-ジオンま たはその 製薬学的に許容でき る 酸附加塩を有効成分 と して含み且 つその有効成分 と 共に製薬学的に許容でき る 固体ま たは 液体状の坦体を含む こ と を特徴 と する 抗癌剤ま たは抗腫 瘍剤組成物。

33. 請求の範囲 32 に記載の組成物において 、 有効成分 と して、 請求の範囲 24 に示 さ れた一般式 （ Va- 1) の化 合物 、 あ る い は請求の範囲 25 に示 さ れた一般式 （ Va- 2) の化合物、 あ る いは請求の範囲 26 に示 さ れた一般式 ( Va- 3) の化合物、 も し く はその製薬学的 に許容で き る 酸付加塩を含む請求の範囲 32 に記載の組成物。