WO2000054809A1 - Agent de maturation du col et procede correspondant - Google Patents

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WO2000054809A1
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phenyl
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Yasuo Ochi
Ryoji Hayashi
Masafumi Isogaya
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Toray Industries Inc
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Toray Industries Inc
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a cervical ripening agent, and to a new use of a prostaglandin EP4 receptor agonist.
  • the number of women giving birth in their twenties is decreasing, and the number of women giving birth in their thirties or forties is increasing. After 10 years, births in the 20s are expected to further decline, while deliveries in the 30s are expected to increase further.
  • the most problematic problem in obstetrics and gynecology is considered to be soft birth canal toughness and consequent cervical ripening.
  • the cervical maturity is low, the cervix is dilated by mechanical means or the cervix is softened by administration of a cervical ripening agent.
  • DHAS Dehydro-Iandrosterone sulfate
  • PGE 2 has also been known to have a strong cervical ripening action [Rix, P. Et al. , Acta .Obstet. Gynecol .Scand., 75, 45-47 (1996 )].
  • the physiological effects of PGE 2 are not limited to cervical ripening, but include uterine contraction, suppression of gastric acid secretion, stimulation of gastrointestinal peristalsis, and fever. Therefore, when PGE 2 is used for the purpose of promoting cervical ripening, these effects become side effects.
  • a particularly problematic side effect is uterine contraction, which can cause excessive uterine contraction and rupture of the uterus when administered to pregnant women.
  • An object of the present invention is to provide an excellent cervical ripening accelerator and a ripening method capable of sufficiently ripening the cervix with few side effects. Disclosure of the invention
  • the present invention relates to a cervical ripening agent comprising a prostaglandin EP4 receptor agonist as an active ingredient, and a cervical ripening method using the same.
  • Figure 1 shows the change in maximum tension during cervical traction due to administration of compound (A) into the guinea pig vagina.
  • FIG. 2 shows the change in the slope value during cervical traction due to administration of compound (A) into the guinea pig vagina.
  • the brostaglandin EP4 receptor agonist of the present invention is a compound that binds to the EP4 receptor, and includes a receptor agonist and an antagonist.
  • Brostaglandin EP4 receptor agonists include 3,7-dithiabrostanic acid derivatives and azole derivatives. Specifically, the following general formula (I)
  • R 1 is hydroxy, (wherein, R s, R 7 independently represent hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms.) Arukiruokishi or NR S R 7 having 1 to 6 carbon atoms be R 2 is hydrogen or hydroxy; R 3 is a single bond or alkylene having 1 to 6 carbon atoms; R 4 is
  • alkyl having 1 to 8 carbons alkenyl having 2 to 8 carbons or alkynyl having 2 to 8 carbons
  • R s is hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbons
  • the symbol represents a double bond or a single bond.
  • R 2 is hydrogen
  • the alkylene having 1 to 6 carbon atoms represented by 3 may be substituted with one hydroquine.
  • R 3 is hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbons, is aryl which may be substituted with halogen, R 11 is aryl which may be substituted with halogen, Q Is
  • X represents ⁇ , NH or S. ] Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the heterocycle represents a saturated or unsaturated mono- or polycyclic group in which at least one heteroatom is selected from nitrogen, sulfur or oxygen, and the protected carboxy is (1 ) Alkyl esters having 1 to 6 carbon atoms, (2) alkenyl esters having 2 to 6 carbon atoms, (3) alkynyl esters having 2 to 6 carbon atoms, (4) alkyl having 1 to 6 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms Arylalkyl ester optionally substituted with alkyloxy, phenyl, nitro or halogen, or (5) alkyl having 1 to 6 carbons, alkyloxy, phenyl, nitro or halogen having 1 to 6 carbons Aryl means phenyl or naphthyl which may be substituted by alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and a pharmacologically acceptable salt.
  • Alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, methylamine salt, dimethylamine salt, trimethylamine salt, methylbiperidine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt Amine salts such as triethanolamine salt, ammonium salt, basic amino acid salt, acetate salt, organic acid salt such as maleate salt, hydrochloride, sulfuric acid Inorganic acid salts such as acid salts or acidic amino acid salts.
  • the cervical ripening agent of the present invention can be administered to one or several prostaglandin EP4 receptor agonists or their salts directly to the vagina or uterus, but is usually used in the formulation of drugs. It can also be administered after adding excipients, stabilizers and the like.
  • examples of such additives include animal oils, vegetable oils, paraffin, gum arabic, or starches, lactose, sucrose, pudose, dextrin, mannitol, and other sugars, and calcium carbonate, calcium sulfate, and the like.
  • Acid salts organic acid salts such as sodium citrate, sodium sulfate, magnesium stearate, etc., water-soluble polymers such as methyl cellulose, gelatin, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, ethanol Glycerin, propylene glycol, alcohol such as sorbitol, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene fatty acid ester, glycerin fatty acid ester Surfactants such as ether is used.
  • the cervical ripening agent of the present invention can be used in various dosage forms. Specifically, liquid preparations such as vaginal sprays, semisolid preparations such as ointments, creams, gels, vaginal tablets, vaginal tablets, etc. Commonly used dosage forms such as cell preparations, pessaries, solid preparations such as vaginal suppositories and the like can be mentioned. It can also be used as an injection for subcutaneous, intravenous, topical, etc. Furthermore, for oral administration, it can be in the form of tablets, powders, granules, pills, capsules and the like.
  • the dosage of the cervical ripening agent of the present invention varies depending on symptoms, age, uterine condition, dosage form and the like. 0.0 lmg to lOOmg can be administered once or in several divided doses.
  • the cervical ripening agent of the present invention can be used for animals other than humans.
  • it can be administered to animals other than humans to mature the uterine stomach and promote the delivery of the fetus, so that it can be applied to treatment and treatment during pregnancy.
  • Example 1 is shown in order to explain the present invention in more detail.
  • the experiment was performed using a Hart 1 e y mature guinea pig (clean 9 weeks old) as 5 or 6 animals per group.
  • Compound (A) was dissolved in dimethyl sulfoxide, diluted with phosphate-buffered saline, and mixed with 3% hydroxypropyl cellulose at the time of use.
  • Compound (A) (10 ug) or its base was administered intravaginally at 9 o'clock, 17 o'clock and 9 o'clock the next day, and dissected 4 hours after the final administration, and the cervix was removed. Thereafter, the cervix was pulled at a speed of 2 mm / min, and the tension generated in the tissue was measured over time. As an index of cervical ripening, the maximum tension generated before the tissue was broken and the slope value divided by the distance to which it was pulled were examined. Decreasing these values may be indicative of cervical ripening.
  • the cervical ripening agent of the present invention selectively acts on the prostaglandin EP4 receptor: f As a result, it has an excellent ripening effect on the uterine occupation and is very useful as a tube ripening agent with little sculpture. No, child bath

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Description

明細書 子宮頸管熟化剤および子宮頸管熟化方法 技術分野
本発明は子宮頸管熟化剤に関するものであり、 プロスタグランジン E P 4受容 体作用薬の新しい用途に関する。 背景技術
分娩には、 胎児を娩出させるため充分に膨張するように子宮頸管が柔軟化する こと、 および子宮の平滑筋である子宮筋層の収縮との両方が必要とされる。 子官 頸管は、 妊娠後期まで妊娠継続のため固く閉じた状態に在り、 流産や早産を防止 している。 一方、 妊娠 3 6週以降には胎児娩出にむけ軟化が進むとともに、 ？貝管 長も短縮 （展退） する。 これがいわゆる子宮頸管熟化と称される変化である。 子 官頸管熟化は胎児の娩出過程を支配する重要な要因であり、 分娩が正常に進行す るためには、 この熟化が順調に進行することが必要である。 従って安全に娩出す るには、 分娩に向けての準備段階として、 子宮筋層の収縮が始まる前に充分な子 宮頸管の熟化が必要である。
現在、 2 0歳代で出産する女性数が減少し、 3 0歳代あるいは 4 0歳代で出産 する女性の増加がみられる。 1 0年後には 2 0歳代の分娩は更に滅少する一方、 3 0歳代の分娩が更に増加するものと予測される。 出産する女性の高齢化にとも ない、 産婦人科領域で最も問題となるのは軟産道強靭症、 ひいては頸管熟化不全 と考えられる。 子宮頸管成熟度が低い場合には、 機械的な方法により子宮口の開 大を行なったり、 子宮頸管熟化剤を投与して子宮頸管を軟化させることが行なわ れている。
子宮頸管熟化を促す薬剤として、 Dehydro印 iandrosterone sulfate (以下、 D H A Sと略す) がよく知られており [Mochizuki J . et al . , Acta . Obstet . Gynecol .Scand . , 57 , 397-401 ( 1978) ] , 現在臨床で広く用いられている。 しかしながら、 D H A Sは比較的長期間の投与が必要となるという問題点がある。 また、 生体內でァラキドン酸の代謝産物として生成されるプロスタグランジン
E2 (以下、 PGE2と略す） も強力な子宮頸管熟化作用を有することが知られて いる [Rix，P. et al . , Acta .Obstet. Gynecol .Scand . ,75 ,45-47( 1996) ] 。 しかし、 PGE2の生理作用は子宮頸管熟化作用にとどまらず、 子宮収縮作用、 胃酸分泌抑 制作用、 消化管蠕動の刺激作用、 発熱作用など極めて多吱にわたる。 従って、 子 宫頸管熟化を促すことを目的に PG E2を用いようとした場合、 これらの作用が副 作用となる。 特に問題となる副作用は子宮収縮作用であり、 妊婦に投与した場合 、 過度の子宮収縮が発生し子宮破裂を引き起こす恐れがある。
近年の研究の進歩により、 P G E 2の結合する受容体は 4つの受容体サブタイプ に分類することができ、 EP 1、 EP2、 EP3、 E P 4受容体と命名されてい る [Coleman, R. A. et al..Pharmacol. Rev. ,46, 205-229(1994)]o また、 それぞれの 受容体サブタイプは異なった生理作用に関与していることが分かってきており、 ^えば、 PGE2の子宮収縮作用などは EP 3受容体に結合して引き起こされるこ とが既に知られている。 また、 EP 4受容体に選択的に結合する化合物として、 3, 7 -ジチアプロスタン酸誘導体 [特開平 10- 265454、 特開 2000-1472] ゃァゾ —ル誘導体 [TO98/55468] が報告されおり、 これらの化合物は免疫疾患などに有 効であることが開示されている。
本発明は、 副作用が少なく、 充分に子宮頸管を熟化することができる優れた子 宮頸管熟化促進剤および熟化方法を提供することを目的とする。 発明の開示
本発明は、 プロスタグランジン E P 4受容体作用薬を有効成分とする子宮頸管 熟化剤、 およびそれを用いた子宮頸管熟化方法である。 図面の簡単な説明
図 1は、 モルモット膣内に化合物 （A) を投与したことによる、 子宮頸管牽引 時の最大張力の変化を示す。
図 2は、 モルモット膣内に化合物 （A) を投与したことによる、 子宮頸管牽引 時の傾き値の変化を示す。 発明を実施するための最良の形態
本発明のブロスタグランジン E P 4受容体作用薬とは、 E P 4受容体に結合す る化合物であり、 受容体作動薬および拮抗薬が含まれる。
ブロスタグランジン EP 4受容体作用薬としては、 3， 7—ジチアブロスタン 酸誘導体やァゾ一ル誘導体が挙げられる。 具体的には下記の、 一般式 （I)
Figure imgf000005_0001
[式中、 R1は、 ヒドロキシ、 炭素数 1〜6のアルキルォキシまたは NRSR7 (式中、 Rs、 R 7は独立して水素または炭素数 1~6のアルキルを表わす。 ） で あり、 R2は、 水素またはヒドロキシであり、 R3は、 単結合または炭素数 1〜6 のアルキレンであり、 R4は、
(1) 炭素数 1〜8のアルキル、 炭素数 2~8のアルケニルまたは炭素数 2〜8 のアルキニル
(2) 1〜 3個の炭素数 1〜 6のアルキルォキシまたはハロゲンで置換されてい る炭素数 1〜 8のアルキル、 炭素数 2〜 8のアルケニルまたは炭素数 2〜 8アル キニル
(3) フエニルまたは炭素数 3〜 7のシクロアルキルで置換されている炭素数 1 〜 8のアルキル、 炭素数 2〜 8のアルケニルまたは炭素数 2〜 8のアルキニル
(4) フエニル、 フエニルォキシ、 炭素数 3〜 7のシクロアルキルまたは炭素数 3〜 7のシクロアルキルォキシ
(5) フリル、 フリルォキシ、 チェニル、 チェニルォキシ、 ナフチル、 ナフチル ォキシ、 フタラニルまたはフタラニルォキシ
(6) 1〜3個の以下の基で置換されているフヱニル、 フエニルォキシ、 炭素数 3〜 7のシクロアルキルまたは炭素数 3〜 7のシクロアルキルォキシ：
炭素数 1〜6のアルキル、 炭素数 2〜 6のァルケニル、 炭素数 2〜 6のアルキ ニル、 炭素数 1〜6のアルキルォキシ、 炭素数 1〜6のアルキルォキシで置換さ れている炭素数 1〜 6のアルキル、 炭素数 1 ~ 6のアルキルォキシで置換されて いる炭素数 1〜 6のアルキルォキシ、 炭素数 2〜 6のアルケニルォキシで置換さ れている炭素数 1 ~ 6のアルキル、 1〜 3個のヒドロキシで置換されている炭素 数 1〜 6のアルキル、 1〜 3個のハロゲンで置換されている炭素数 1〜 6のアル キル、 炭素数 1〜6のアルキルチオ、 炭素数 1〜6のアルキルチオで置換されて いる炭素数 1〜 6のアルキル、 炭素数 1〜 6のアルキルチオで置換されている炭 素数 1 ~ 6のアルキル才キシ、 炭素数 2〜 6のァルケ二ルチオで置換されている 炭素数 1〜6のアルキル、 炭素数 1〜6のアルキルスルフォニル、 ハロゲン、 ト リハロメチル、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 ヒドロキシ、 炭素数 3〜 7のシクロア ルキル、 炭素数 3〜 7のシクロアルキルォキシ、 炭素数 3〜 7のシクロアルキル で置換されている炭素数 1 ~ 6のアルキル、 炭素数 3〜 7のシクロアルキルォキ シで置換されている炭素数 1〜6のアルキル、 フエニル、 フエニルォキシ、 フエ ニルで置換されている炭素数 1〜6のアルキル、 フエニルで置換されている炭素 数 2〜 6のァルケニル、 フエニルで置換されている炭素数 2 ~ 6のアルキニル、 フエニルォキンで置換されている炭素数 1〜 6のアルキル、 フエ二ルォキシで置 換されている炭素数 2〜 6のァルケニル、 フヱ二ルォキシで置換されている炭素 数 2〜 6のアルキニル、 フリル、 フリルォキシ、 フリルで置換されている炭素数 1〜6のアルキル、 フリルォキシで置換されている炭素数 1〜6のアルキル、 チ ェニル、 チェニルォキシ、 チェニルで置換されている炭素数 1 ~ 6のアルキルま たはチェニルォキシで置換されている炭素数 1〜6のアルキル （上記のフヱニル 、 フリル、 チェニル、 シクロアルキルは、 1〜3個の炭素数 1〜6のアルキル、 炭素数 1 ~ 6のアルキルォキシ、 炭素数 1〜 6のアルキルォキシで置換されてい る炭素数 1〜6のアルキル、 ニトロ、 ハロゲン、 卜リハロメチル、 ァミノ、 ヒド 口キシで置換されていてもよい。 ） ；または、
( 7 ) 1〜3個の以下の基で置換されているフリル、 フリルォキシ、 チェニル、 チェニルォキシ、 ナフチル、 ナフチルォキシ、 フタラニルまたはフタラニルォキ シ：
炭素数 1 ~ 6のアルキル、 炭素数 2〜 6のァルケニル、 炭素数 2〜 6のアルキ ニル、 炭素数 1〜6のアルキルォキシ、 炭素数 1〜6のアルキルォキシで置換さ れている炭素数 1〜 6のアルキル、 炭素数 1〜 6のアルキルォキシで置換されて いる炭素数 1〜 6のアルキルォキシ、 炭素数 2〜 6のアルケニルォキシで置換さ れている炭素数 1〜 6のアルキル、 1〜 3個のヒドロキシで置換されている炭素 数 1〜 6のアルキル、 1〜 3個のハロゲンで置換されている炭素数 1〜 6のアル キル、 炭素数 1〜6のアルキルチオ、 炭素数 1〜6のアルキルチオで置換されて いる炭素数 1〜 6のアルキル、 炭素数 1〜 6のアルキルチオで置換されている炭 素数 1〜 6のアルキルォキシ、 炭素数 2〜 6のァルケ二ルチオで置換されている 炭素数 1〜6のアルキル、 炭素数 1〜6のアルキルスルフォニル、 ハロゲン、 ト リハロメチル、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 ヒドロキシ、 炭素数 3〜7のシクロア ルキル、 炭素数 3〜7のシクロアルキルォキシ、 炭素数 3〜7のシクロアルキル で置換されている炭素数 1〜6のアルキル、 炭素数 3〜 7のシクロアルキルォキ シで置換されている炭素数 1〜6のアルキル、 フヱニル、 フエニルォキシ、 フエ ニルで置換されている炭素数 1〜6のアルキル、 フエニルで置換されている炭素 数 2〜 6のァルケニル、 フエニルで置換されている炭素数 2〜 6のアルキニル、 フヱニルォキシで置換されている炭素数 1〜 6のアルキル、 フエ二ルォキシで置 換されている炭素数 2〜 6のァルケニル、 フエニルォキシで置換されている炭素 数 2〜 6のアルキニル、 フリル、 フリルォキシ、 フリルで置換されている炭素数 1〜6のアルキル、 フリルォキシで置換されている炭素数 1〜 6のアルキル、 チ ェニル、 チェニルォキシ、 チェニルで置換されている炭素数 1〜6のアルキルま たはチェニルォキシで置換されている炭素数 1〜 6のアルキル （上記のフエニル 、 フリル、 チェニル、 シクロアルキルは、 1〜3個の炭素数 1〜6のアルキル、 炭素数 1〜 6のアルキルォキシ、 炭素数 1〜 6のアルキルォキシで置換されてい る炭素数 1〜6のアルキル、 ニトロ、 ハロゲン、 トリハロメチル、 ァミノ、 ヒド 口キシで置換されていてもよい。 ） ；であり、
Rsは、 水素または炭素数 1〜6のアルキルであり、
記号 は二重結合または単結合であることを表わす。 ただし、 R2が水素であるとき、 R 3が表わす炭素数 1〜6のアルキレンは 1個のヒドロキンで置換されていてもよい 。 ] で表される 3， 7 -ジチアプロスタン酸誘導体、 その平衡化合物である 8- ェピ体との混合物、 薬理学的に許容されるその塩またはそのシクロデキストリン 包接化合物や、 下記の一般式 （I I)
Figure imgf000008_0001
[式中、 R8は、
(1) ヒドロキシ、 保護されたカルボキシまたはカルボキシで置換された炭素数 1~6のアルキル
(2) カルボキシ
(3)保護されたカルボキシ
(4 ) 力ルバモイル
( 5 ) 複素環
(6) シァノ
(7 )炭素数 1〜6のハロアルキルスルフォニルォキシ
(8) ヒドロキシまたは力ルバモイルで置換された炭素数 1〜 6のアルキルォキ シ
(9) カルボキシ、 保護された力ルポキシ、 力ルバモイルまたは複素琼で置換さ れたァリール
(10)保護されたカルボキシまたは炭素数 1〜6アルキルスルフォニルで置換 されていてもよいァミノであり、
R3は、 水素または炭素数 1〜6のアルキルであり、 は、 ハロゲンで置換され ていてもよいァリールであり、 R11は、 ハロゲンで置換されていてもよいァリ一 ルであり、 Qは、
Figure imgf000009_0001
(ここで、 —A1 -は単結合または炭素数 1〜6のアルキレンを表わし
Figure imgf000009_0002
は、 炭素数 5〜9のシクロアルゲン、 炭素数 3〜9のシクロアルカン、 炭素数 6 ~ 9のビシクロアルゲンまたは炭素数 5〜 9のピシクロアルカンを表わし、 一 A 3—は単結合または炭素数 1〜6のアルキレンを表わす。 ） を表わし、
Xは〇、 NHまたは Sを表わす。 ] で表わされるァゾ一ル誘導体または薬理学的 に許容されるその塩が挙げられる。
ここで、 複素琮とは、 少なく とも 1つのへテロ原子が窒素、 硫黄または酸素か ら選ばれる飽和または不飽和の単璨または多環からなる基を表わし、 保護された カルボキシとは、 （1 ) 炭素数 1〜6のアルキルエステル、 （2 ) 炭素数 2〜 6 のアルケニルエステル、 （3 ) 炭素数 2〜 6のアルキニルエステル、 （4 ) 炭素 数 1〜6のアルキル、 炭素数 1〜6のアルキルォキシ、 フエニル、 ニトロまたは ハロゲンで置換されていてもよいァリールアルキルエステル、 または （5 ) 炭素 数 1〜6のアルキル、 炭素数 1〜6のアルキルォキシ、 フエニル、 ニトロまたは ハロゲンで置換されていてもよいァリールエステルを表わし、 ァリールとは、 炭 素数 1 ~ 6のアルキルで置換されていてもよいフエニルまたはナフチルを表わす 薬理学的に許容される塩としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金 属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、 メチルァミン塩 、 ジメチルァミン塩、 トリメチルァミン塩、 メチルビペリジン塩、 エタノールァ ミン塩、 ジエタノールアミン塩、 トリエタノールアミン塩等のアミン塩、 アンモ ニゥム塩、 塩基性アミノ酸塩、 酢酸塩、 マレイン酸塩等の有機酸塩、 塩酸塩、 硫 酸塩等の無機酸塩または酸性アミノ酸塩等が挙げられる。
本発明の子宮頸管熟化剤は、 1種または数種のプロスタグランジン E P 4受容 体作用薬、 またはその塩をそのまま膣または子宮に投与することもできるが、 薬 剤の製剤化において通常使用されている賦形剤、 安定化剤などを添加して投与す ることもできる。 この様な添加剤としては、 ^えば、 動物油、 植物油、 パラフィ ン、 アラビアゴム、 または澱粉、 ラク卜一ス、 スクロース、 プドウ糖、 デキスト リン、 マンニトール等の糖類、 炭酸カルシウム、 硫酸カルシウム等の無機酸塩、 クェン酸ナトリウム、 ¾酸ナトリウム、 ステアリン酸マグネシウム等の有機酸塩 、 メチルセルロース、 ゼラチン、 ポリエチレングリコール、 ポリビニルアルコ一 ル、 ポリビニルピロリドン、 ヒドロキシェチルセルロース、 ヒドロキシプロピル セルロース等の水溶性ポリマー、 エタノール、 グリセリン、 プロピレングリコ一 ル、 ソルピトール等のアルコール、 ソルピタン脂肪酸エステル、 ポリオキシェチ レンソルビタン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、 グリセリ ン脂肪酸エステル等の界面活性剤等が用いられる。
本発明の子宮頸管熟化剤は、 各種剤形により使用できるが、 具体的には、 膣内 散布剤等の液体剤、 軟膏剤、 クリーム剤、 ゲル等の半固形剤、 膣錠、 膣内力プセ ル剤、 ペッサリー剤、 膣坐剤等の固形剤などの通常用いられる剤形が挙げられる 。 また、 皮下、 静脈、 局所等の注射剤として使用することもできる。 さらに、 経 口投与のため、 錠剤、 粉末、 顆粒、 丸剤、 カプセル剤等の剤形とすることも可能 である。
本発明の子宮頸管熟化剤の投与量は、 症状、 年齢、 子宮の状態、 投与剤形等に よっても異なるが、 通常、 成人一人あたり 0 . O O O l m g〜： L 0 0 0 0 m g、 好ましくは 0 . 0 0 l m g ~ l 0 0 O m gを一回または数回に分けて投与するこ とができる。
本発明の子宮頸管熟化剤は、 ヒト以外の動物に対しても使用することができる 。 すなわち、 ヒ卜以外の動物に投与して子宮頁管を熟化させ、 胎仔の娩出を促進 させることができるため、 妊娠時の治療 ·処置に応用することができる。
【実施例】
以下、 本発明をより詳細に説明するために実施例を示す。 実施例 1
子官頸管熟化作用：
一般式 （I ) で表され、 EP 4受容体に選択的に結合することが報告されてい る [特開平 10- 265454] 下記の化合物 （A) について子宮頸管熟化作用を検討した
Figure imgf000011_0001
実験は、 Ha r t 1 e y系成熟モルモット （クリーン 9週齢） を用い、 1群 5 または 6例として行った。 化合物 （A) はジメチルスルフオキサイドに溶解後、 リン酸緩衝食塩水で希釈し、 用時に 3 % -ヒドロキシブ口ピルセルロースに混和 した。 化合物 （A) ( 1 0 u g) またはその基剤を 9時、 17時および翌日の 9 時に膣内に投与し、 最終投与の 4時間後に解剖し、 子宮頸管を摘出した。 その後 、 子宮頸管を 2mm/mi nの速度で牽引し、 組織に発生する張力を経時的に測 定した。 頸管熟化の指標として、 組織が破断するまでの間に発生する最大張力、 およびこれを発生するまでに牽引した距離で割った傾き値を調べた。 これらの値 が減少することが、 子宮頸管の熟化を示していると考えられる。
図 1及び 2に、 化合物 （A) 投与による最大張力の変化、 傾き値の変化を示す 。 （* : Pく 0. 05, **： P<0. 01, ΐ - t e s t , 基剤投与群との比 較。 ） 図から明らかな通り、 化合物 （A) は墓剤投与群と比較して有意に最大張 力および傾き値を低下させた。
以上の結果より、 化合物 （A) は優れた子宮頸管熟化作用を持つことが明らか となった。 産業上の利用可能性
本発明の子宮頸管熟化剤は、 プロスタグラジン E P 4受容体に選択旳に作用: f ることにより、 子宮職に対して優れた熟化作用を有し、 雕用の少ない 管熟化剤として非常に有用である。 ノょ、子呂

Claims

請求の範囲
1 . プロスタグランジン E P 4受容体作用薬を有効成分とする子宮頸管熟化剤。
2 . プロスタグランジン E P 4受容体作用薬が 3 , 7 —ジチアプロスタン酸誘導 体またはァゾ一ル誘導体である請求項 1記載の子宮頸管熟化剤
3 . プロスタグランジン E P 4受容体作用薬が下記の一般式 （I )
Figure imgf000013_0001
[式中、 R 1は、 ヒドロキシ、 炭素数 1〜6のアルキルォキシまたは NR6 R7 (式中、 R6、 R7は独立して水素または炭素数 1〜6のアルキルを表わす。 ) で あり、 R2は、 水素またはヒドロキシであり、 R3は、 単結合または炭素数 1〜6 のアルキレンであり、 R4は、
( 1 ) 炭素数 1〜8のアルキル、 炭素数 2〜8のアルケニルまたは炭素数 2〜8 のアルキニル
( 2 ) 1〜 3個の炭素数 1 ~ 6のアルキルォキシまたはハロゲンで置換されてい る炭素数 1〜 8のアルキル、 炭素数 2〜 8のアルケニルまたは炭素数 2 ~ 8アル キニル
( 3 ) フヱニルまたは炭素数 3〜 7のシクロアルキルで置換されている炭素数 1 〜 8のアルキル、 炭素数 2 ~ 8のアルケニルまたは炭素数 2〜 8のアルキニル
( 4 ) フエニル、 フエニルォキシ、 炭素数 3〜7のシクロアルキルまたは炭素数 3〜 7のシクロアルキルォキシ
( 5 ) フリル、 フリルォキシ、 チェニル、 チェニルォキシ、 ナフチル、 ナフチル ォキシ、 フタラニルまたはフタラニルォキシ ( 6 ) 1〜 3個の以下の基で置換されているフエニル、 フヱニルォキシ、 炭素数 3〜 7のシクロアルキルまたは炭素数 3〜 7のシクロアルキルォキシ：
炭素数 1〜6のアルキル、 炭素数 2〜 6のァルケニル、 炭素数 2〜 6のアルキ ニル、 炭素数 1〜6のアルキルォキシ、 炭素数 1〜6のアルキルォキシで置換さ れている炭素数 1〜 6のアルキル、 炭素数 1〜 6のアルキルォキシで置換されて いる炭素数 1〜 6のアルキルォキシ、 炭素数 2〜 6のアルケニルォキシで置換さ れている炭素数 1 ~ 6のアルキル、 1〜 3個のヒドロキシで置換されている炭素 数 1〜 6のアルキル、 1〜 3個のハロゲンで置換されている炭素数 1〜 6のアル キル、 炭素数 1〜6のアルキルチオ、 炭素数 1〜6のアルキルチオで置換されて いる炭素数 1〜 6のアルキル、 炭素数 1〜 6のアルキルチオで置換されている炭 素数 1〜 6のアルキルォキシ、 炭素数 2〜 6のァルケ二ルチオで置換されている 炭素数 1〜6のアルキル、 炭素数 1〜6のアルキルスルフォニル、 ハロゲン、 ト リハロメチル、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 ヒドロキシ、 炭素数 3 ~ 7のシクロア ルキル、 炭素数 3〜7のシクロアルキルォキシ、 炭素数 3〜7のシクロアルキル で置換されている炭素数 1〜 6のアルキル、 炭素数 3〜 7のシクロアルキルォキ シで置換されている炭素数 1〜6のアルキル、 フエニル、 フエニルォキシ、 フエ ニルで置換されている炭素数 1〜 6のアルキル、 フヱニルで置換されている炭素 数 2〜 6のァルケニル、 フエニルで置換されている炭素数 2〜 6のアルキニル、 フエニルォキンで置換されている炭素数 1〜6のアルキル、 フエ二ルォキシで置 換されている炭素数 2〜 6のァルケニル、 フヱニルォキンで置換されている炭素 数 2 ~ 6のアルキニル、 フリル、 フリルォキシ、 フリルで置換されている炭素数 1〜6のアルキル、 フリルォキシで置換されている炭素数 1〜6のアルキル、 チ ェニル、 チェニルォキシ、 チェニルで置換されている炭素数 1〜6のアルキルま たはチェニルォキシで置換されている炭素数 1〜 6のアルキル （上記のフェニル 、 フリル、 チェニル、 シクロアルキルは、 1〜3個の炭素数1〜6のァルキル、 炭素数 1〜 6のアルキルォキシ、 炭素数 1〜 6のアルキルォキシで置換されてい る炭素数 1 ~ 6のアルキル、 ニトロ、 ハロゲン、 トリハロメチル、 ァミノ、 ヒド 口キシで置換されていてもよい。 ） ；または、
( 7 ) 1〜 3個の以下の基で置換されているフリル、 フリルォキシ、 チェニル、 チェニルォキシ、 ナフチル、 ナフチルォキシ、 フタラニルまたはフタラニルォキ シ：
炭素数 1〜6のアルキル、 炭素数 2〜 6のァルケニル、 炭素数 2〜 6のアルキ ニル、 炭素数 1〜 6のアルキルォキシ、 炭素数 1〜6のアルキルォキシで置換さ れている炭素数 1〜 6のアルキル、 炭素数 1〜 6のアルキルォキシで置換されて いる炭素数 1〜 6のアルキルォキン、 炭素数 2〜 6のアルケニルォキシで置換さ れている炭素数 1〜6のアルキル、 1〜 3個のヒドロキンで置換されている炭素 数 1〜 6のアルキル、 1〜 3個のハロゲンで置換されている炭素数 1〜 6のアル キル、 炭素数 1〜6のアルキルチオ、 炭素数 1〜6のアルキルチオで置換されて いる炭素数 1〜 6のアルキル、 炭素数 1〜 6のアルキルチオで置換されている炭 素数 1〜 6のアルキルォキシ、 炭素数 2〜 6のァルケ二ルチオで置換されている 炭素数 1〜6のアルキル、 炭素数 1〜6のアルキルスルフォニル、 ハロゲン、 ト リハロメチル、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 ヒドロキシ、 炭素数 3〜7のシクロア ルキル、 炭素数 3〜 7のシクロアルキルォキシ、 炭素数 3 ~ 7のシクロアルキル で置換されている炭素数 1〜 6のアルキル、 炭素数 3〜 7のシクロアルキルォキ シで置換されている炭素数 1〜6のアルキル、 フヱニル、 フエニルォキシ、 フエ ニルで置換されている炭素数 1〜6のアルキル、 フヱニルで置換されている炭素 数 2〜 6のァルケニル、 フエニルで置換されている炭素数 2〜 6のアルキニル、 フエニルォキシで置換されている炭素数 1〜 6のアルキル、 フエ二ルォキシで置 換されている炭素数 2〜 6のァルケニル、 フエニルォキンで置換されている炭素 数 2〜 6のアルキニル、 フリル、 フリルォキシ、 フリルで置換されている炭素数 1〜 6のアルキル、 フリルォキシで置換されている炭素数 1〜6のアルキル、 チ ェニル、 チェニルォキシ、 チェニルで置換されている炭素数 1〜6のアルキルま たはチェニルォキシで置換されている炭素数 1〜6のアルキル （上記のフエニル 、 フリル、 チェニル、 シクロアルキルは、 1〜3個の炭素数 1〜6のアルキル、 炭素数 1〜 6のアルキルォキシ、 炭素数 1〜 6のアルキルォキシで置換されてい る炭素数 1〜6のアルキル、 ニトロ、 ハロゲン、 トリハロメチル、 ァミノ、 ヒド 口キンで置換されていてもよい。 ） ；であり、
R5は、 水素または炭素数 1〜6のアルキルであり、 口己
号
は二重結合または単結合であることを表わす。 ただし、 R2が水素であるとき、 R 3が表わす炭素数 1〜6のアルキレンは 1個のヒドロキシで置換されていてもよい 。 ] で表される 3， 7 -ジチアプロスタン酸誘導体、 その平衡化合物である 8- ェピ体との混合物、 薬理学旳に許容されるその塩またはそのシクロデキストリン 包接化合物である請求項 1記載の子宮頸管熟化剤。
4. ブロスタグランジン ΕΡ 4受容体作用薬が下記の一般式 （I I)
Figure imgf000016_0001
[式中、 R8は、
(1) ヒドロキシ、 保護されたカルボキシまたは力ルポキシで置換された炭素数 1 ~6のアルキル
(2) カルボキシ
(3)保護されたカルボキシ
(4) 力ルバモイル
( 5 ) 複素琼
(6) シァノ
(7 )炭素数 1〜 6のハロアルキルスルフォニルォキシ
(8 ) ヒドロキシまたは力ルバモイルで置換された炭素数 1〜6のアルキルォキ シ
(9) カルボキシ、 保護されたカルボキシ、 力ルバモイルまたは複素琼で置換さ れたァリ一ル
(10)保護されたカルボキシまたは炭素数 1〜6アルキルスルフォニルで置換 されていてもよいァミノであり、 R 9は、 水素または炭素数 1〜6のアルキルであり、 R 1 Qは、 ハロゲンで置換され ていてもよいァリールであり、 R 1 1は、 ハロゲンで置換されていてもよいァリー ルであり、 Qは、
Figure imgf000017_0001
(ここで、 は単結合または炭素数 1〜6のアルキレンを表わし、
Figure imgf000017_0002
は、 炭素数 5〜9のシクロアルゲン、 炭素数 3〜9のシクロアルカン、 炭素数 6 〜 9のビシクロアルゲンまたは炭素数 5〜 9のビシクロアルカンを表わし、 — A 3 -は単結合または炭素数 1〜6のアルキレンを表わす。 ） を表わし、 Xは〇、 N Hまたは Sを表わす。 ] で表わされるァゾール誘導体または薬理学的に許容され るその塩である請求項 1記載の子宮頸管熟化剤。
5 . ブロスタグランジン E P 4受容体作用薬の有効量をヒトまたは動物に投与す ることを特徴とする子宮頸管熟化方法。
6 . ブロスタグランジン E P 4受容体作用薬が 3， 7 -ジチアプロスタン酸誘導 体またはァゾ一ル誘導体である請求項 5記載の子宮頸管熟化方法。
7.ブロスタグランジン EP 4受容体作用薬が下記の一般式 （I)
Figure imgf000018_0001
[式中、 R1は、 ヒドロキシ、 炭素数 1~6のアルキルォキシまたは NRSR7 (式中、 R6、 ： R7は独立して水素または炭素数 1〜6のアルキルを表わす。 ） で あり、 R2は、 水素またはヒドロキシであり、 R3は、 単結合または炭素数 1〜6 のアルキレンであり、 R4は、
(1)炭素数 1〜8のアルキル、 炭素数 2〜8のアルケニルまたは炭素数 2〜8 のアルキニル
(2) 1〜 3個の炭素数 1〜 6のアルキルォキシまたはハロゲンで置換されてい る炭素数 1〜 8のアルキル、 炭素数 2〜 8のアルケニルまたは炭素数 2〜 8アル キニル
(3) フエニルまたは炭素数 3〜 7のシクロアルキルで置換されている炭素数 1 ~ 8のアルキル、 炭素数 2〜 8のアルケニルまたは炭素数 2〜 8のアルキニル
(4) フエニル、 フエニルォキシ、 炭素数 3〜 7のシクロアルキルまたは炭素数 3〜7のシクロアルキルォキシ
(5 ) フリル、 フリルォキシ、 チェニル、 チェニルォキシ、 ナフチル、 ナフチル ォキシ、 フタラニルまたはフタラニルォキシ
(6) 1〜3個の以下の基で置換されているフエニル、 フエニルォキシ、 炭素数 3〜7のシクロアルキルまたは炭素数 3〜 7のシクロアルキルォキシ：
炭素数 1〜6のアルキル、 炭素数 2〜6のァルケニル、 炭素数 2〜6のアルキ ニル、 炭素数 1〜6のアルキルォキシ、 炭素数 1〜6のアルキルォキシで置換さ れている炭素数 1〜 6のアルキル、 炭素数 1〜 6のアルキルォキシで置換されて いる炭素数 1〜 6のアルキルォキシ、 炭素数 2〜 6のアルケニルォキシで置换さ れている炭素数 1〜6のアルキル、 1〜 3個のヒドロキシで置換されている炭素 数 1〜 6のアルキル、 1〜 3個のハロゲンで置換されている炭素数 1〜 6のアル キル、 炭素数 1〜 6のアルキルチオ、 炭素数 1〜6のアルキルチオで置換されて いる炭素数 1〜 6のアルキル、 炭素数 1〜 6のアルキルチオで置換されている炭 素数 1〜 6のアルキルォキシ、 炭素数 2〜 6のァルケ二ルチオで置換されている 炭素数 1 ~ 6のアルキル、 炭素数 1〜6のアルキルスルフォニル、 ハロゲン、 卜 リハロメチル、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 ヒドロキシ、 炭素数 3〜7のシクロア ルキル、 炭素数 3〜 7のシクロアルキルォキシ、 炭素数 3〜 7のシクロアルキル で置換されている炭素数 1〜 6のアルキル、 炭素数 3〜 7のシクロアルキルォキ シで置換されている炭素数 1〜6のアルキル、 フエニル、 フエニルォキシ、 フエ ニルで置換されている炭素数 1〜6のアルキル、 フ: nニルで置換されている炭素 数 2〜 6のァルケニル、 フエニルで置換されている炭素数 2〜 6のアルキニル、 フエニルォキシで置換されている炭素数 1〜 6のアルキル、 フエニルォキンで置 換されている炭素数 2〜 6のァルケニル、 フエニルォキシで置換されている炭素 数 2〜 6のアルキニル、 フリル、 フリルォキシ、 フリルで置換されている炭素数 1〜6のアルキル、 フリルォキシで置換されている炭素数 1〜6のアルキル、 チ ェ -ル、 チェニルォキシ、 チェニルで置換されている炭素数 1〜6のアルキルま たはチェニルォキシで置換されている炭素数 1〜6のアルキル （上記のフヱニル 、 フリル、 チェニル、 シクロアルキルは、 1〜3個の炭素数1〜6のァルキル、 炭素数 1〜 6のアルキルォキシ、 炭素数 1〜 6のアルキルォキシで置換されてい る炭素数 1〜6のアルキル、 ニトロ、 ハロゲン、 トリハロメチル、 ァミノ、 ヒド 口キシで置換されていてもよい。 ） ；または、
( 7 ) 1〜3個の以下の基で置換されているフリル、 フリルォキシ、 チェニル、 チェニルォキシ、 ナフチル、 ナフチルォキシ、 フタラニルまたはフタラニルォキ シ：
炭素数 1 ~ 6のアルキル、 炭素数 2〜6のァルケニル、 炭素数 2〜6のアルキ ニル、 炭素数 1〜6のアルキルォキシ、 炭素数 1〜6のアルキルォキシで置換さ れている炭素数 1〜 6のアルキル、 炭素数 1〜 6のアルキルォキシで置換されて いる炭素数 1〜 6のアルキルォキシ、 炭素数 2〜 6のアルケニルォキシで置換さ れている炭素数 1〜6のアルキル、 1〜 3個のヒドロキシで置換されている炭素 数 1〜 6のアルキル、 1〜 3個のハロゲンで置換されている炭素数 1〜 6のアル キル、 炭素数 1〜6のアルキルチオ、 炭素数 1 ~ 6のアルキルチオで置換されて いる炭素数 1〜 6のアルキル、 炭素数 1〜 6のアルキルチオで置換されている炭 素数 1〜 6のアルキルォキシ、 炭素数 2〜 6のァルケ二ルチオで置換されている 炭素数 1〜6のアルキル、 炭素数 1〜6のアルキルスルフォニル、 ハロゲン、 ト リハロメチル、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 ヒドロキシ、 炭素数 3〜7のシクロア ルキル、 炭素数 3〜 7のシクロアルキルォキシ、 炭素数 3〜 7のシクロアルキル で置換されている炭素数 1 ~ 6のアルキル、 炭素数 3 ~ 7のシクロアルキルォキ シで置換されている炭素数 1〜6のアルキル、 フエニル、 フエニルォキシ、 フエ ニルで置換されている炭素数 1〜6のアルキル、 フヱニルで置換されている炭素 数 2〜 6のァルケニル、 フェニルで置換されている炭素数 2〜 6のアルキニル、 フエニルォキシで置換されている炭素数 1〜 6のアルキル、 フヱニルォキンで置 換されている炭素数 2〜 6のァルケニル、 フエニルォキシで置換されている炭素 数 2〜6のアルキニル、 フリル、 フリルォキシ、 フリルで置換されている炭素数 1〜6のアルキル、 フリルォキシで置換されている炭素数 1 ~ 6のアルキル、 チ ェニル、 チェニルォキシ、 チェニルで置換されている炭素数 1 ~ 6のアルキルま たはチェニルォキシで置換されている炭素数 1 ~ 6.のアルキル （上記のフェニル 、 フリル、 チェニル、 シクロアルキルは、 1〜3個の炭素数 1〜6のアルキル、 炭素数 1〜 6のアルキルォキシ、 炭素数 1〜 6のアルキルォキシで置換されてい る炭素数 1〜6のアルキル、 ニトロ、 ハロゲン、 卜リハロメチル、 ァミノ、 ヒド 口キシで置換されていてもよい。 ） ；であり、
Rsは、 水素または炭素数 1〜6のアルキルであり、
記号 は二重結合または単結合であることを表わす。 ただし、 R2が水素であるとき、 R 3が表わす炭素数 1〜 6のアルキレンは 1個のヒドロキンで置換されていてもよい 。 ] で表される 3 , 7 -ジチアブロスタン酸誘導体、 その平衡化合物である 8 - ェビ体との混合物、 薬理学的に許容されるその塩またはそのシクロデキス卜リン 包接化合物である請求項 5記載の子宮頸管熟化方法。
8.プロスタグランジン EP 4受容体作用薬が下記の一般式 （I I)
Figure imgf000021_0001
[式中、 R8は、
(1) ヒドロキシ、 保護されたカルポキシまたはカルボキシで置換された炭素数 1〜6のアルキル
(2) カルポキシ
(3)保護されたカルボキシ
(4) カルパモイル
(5)複素琼
(6) シァノ
(7 )炭素数 1〜6のハロアルキルスルフォニルォキシ
(8) ヒドロキシまたは力ルバモイルで置換された炭素数 1〜 6のアルキルォキ シ
(9) 力ルポキシ、 保護された力ルポキシ、 力ルバモイルまたは複素琼で置換さ れたァリール
(10)保護されたカルポキシまたは炭素数 1〜6アルキルスルフォニルで置換 されていてもよいァミノであり、
R9は、 水素または炭素数 1〜6のアルキルであり、 R1()は、 ハロゲンで置換され ていてもよいァリールであり、 R11は、 ハロゲンで置換されていてもよいァリー ルであり、 Qは、
Figure imgf000021_0002
(ここで、 - A 1 -は単結合または炭素数 1〜 6のアルキレンを表わし、
Figure imgf000022_0001
は、 炭素数 5〜9のシクロアルゲン、 炭素数 3〜9のシクロアルカン、 炭素数 6 〜 9のピシクロァルケンまたは炭素数 5〜 9のビシクロアルカンを表わし、 一 A 3 -は単結合または炭素数 1〜6のアルキレンを表わす。 ） を表わし、 Xは 0、 N Hまたは Sを表わす。 ] で表わされるァゾール誘導体または薬理学的に許容され るその塩である請求項 5記載の子宮頸管熟化方法。
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