JPH08510992A - 受精の阻止及び防止方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 月経周期中の複数の時期に排卵のある哺乳類に排卵を防止するにも哺乳類の卵巣月経周期の規則性を妨げるにも不十分な抗黄体ホルモンを投与する卵母細胞の受精を禁止する方法。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 受精の阻止及び防止方法発明の背景 卵巣／月経の周期は、明らかに異なる２つの時期、即ち、エストロゲンリッチ な卵胞の時期と、排卵後のプロゲスチンリッチな黄体の時期とで特徴づけられる 複合的事象である。夫々、約１４日間継続し、月経間隔は約２８日になる。子宮 内膜組織は、ホルモン環境の変化に順応する。 月経の開始は新たな月経周期の始まりであり、１日目とカウントされる。非受 精月経周期における黄体の消滅がプロゲステロンの分泌の停止と関連しているの で、約５日間乃至７日間に、先行する卵巣／月経周期の期間に成長し発達した子 宮内膜の表層は剥離する。卵巣卵胞の成熟は徐々に進み、エストロゲンの循環レ ベルを上昇させ、更に、特に卵胞成熟の第２週に、新たな子宮内膜の増殖（即ち 、エストロゲンによって誘発される有糸分裂）を誘起する。 優勢な卵巣卵胞は、月経周期の中頃、一般的には月経周期の１２日目と１６日 目の間に排卵される。卵胞は、エストロゲン優勢の供給源からプロゲステロン優 勢の供給源（黄体）に変換される。 排卵は、受精、受精後の発育及び胚の着床に備える程度に卵母細胞が発育した 時点で起こる。血液中のプロゲステロンのレベルの上昇につれて、増殖した子宮 内膜が組織の増殖が急速に衰える 分泌状態に変換され、子宮内膜腺又は器官が形成される。排卵された卵母細胞が 生育可能に受精してその胚の細胞分裂が進行するときは、分泌性子宮内膜と胚体 とが相互に作用して、受精後６日乃至８日頃から着床が始まる。 その妊娠が着床によるものであるならば、胚は分泌性子宮内膜に密着且つ潜行 し、ヒト絨毛性腺刺激ホルモン（ｈＣＧ）の生成を開始する。ｈＣＧは、拡張黄 体機能を刺激し、即ち、プロゲステロンの生成量が高く維持されので、受精月経 周期には月経は起こらない。ここに妊娠状態が確立される。 種々の理由、就中、能力ある精子が欠如すること、卵母細胞が精子に遭遇して も受精しないこと、着床能力のある胚が欠如すること、着床を支えるに足る子宮 内膜が欠如すること、着床後の胎盤形成及び胎児発育が無効にされることによっ て、妊娠が起こらないことがある。 非受精月経周期では、血液中のプロゲステロンのレベルが低下して、子宮内膜 が剥離する。これが、次の月経周期の開始になる。 子宮内膜の増殖は子宮を妊娠待機状態にする機能をもつので、ホルモン及び子 宮環境の操作により、避妊を行うことができる。例えば、エストロゲンは、帰還 抑制によって卵胞刺激ホルモンの分泌を減少させることが知られている。状況に よって、エストロゲンは、やはり帰還抑制によって、黄体形成ホルモンの分泌を 抑制することができる。通常は、排卵直前にみられる循環エストロゲンの突出が 、排卵の直前に起こって排卵を促すゴナドトロピン ホルモン（gonadotropic hormons）の急増を招く。性交直後のエストロゲンの大 量投与でも、着床を妨げるからだと思われるが、妊娠を防止することができる。 プロゲスチンも避妊の作用がある。エストロゲンに続く内因性のプロゲステロ ンは、子宮内膜の妊娠前期の変化、及び、子宮頚及び膣内の細胞及び組織の周期 的な変化に関係している。プロゲスチンの投与によって、子宮頚管粘液が濃い粘 質の細胞質状にされ、これが精子の運動を妨害すると考えられている。又、プロ ゲスチンの投与は、黄体ホルモンの分泌を抑制し、ヒトの排卵を妨害する。 経口避妊の最も普及している方式は、エストロゲンとプロゲスチンの両者を組 み合わせたピルであり、混合経口避妊薬と呼ばれている。プロゲスチンがゴナド トロピンの供給を遮断するように働き、エストロゲン成分が子宮内膜を制御して 突破出血を低減させることは明白である。 上記のものの他に、プロゲスチンのみから成る避妊薬もある。しかし、プロゲ スチンのみの薬剤には、混合薬よりも多種の副作用があり、特に、突破出血が多 い。従って、現在使用されているものとしては混合薬の方が好ましい経口避妊薬 である（Sheth et al.，Contracept1on 25:243，1982）。 抗黄体ホルモン（「プロゲステロン拮抗薬」又は「抗ゲスタゲン（anti-gesta gens）と呼ばれることもある）は、プロゲステロンレセプタを遮断する物質の一 種である。例えば、ミフェプリス トン（mifepristone）（ＲＵ４８６）は、プロゲステロンレセプタ拮抗薬である 。ＲＵ４８６は、プロゲステロンレセプタと結合して、プロゲステロンとレセプ タとの結合を遮断する。月経周期の黄体期に投与されると、ＲＵ４８６は膣出血 を誘発する。 本願に述べる本発明とは異なり、従来技術は、排卵月経周期の禁止と、子宮内 膜成熟の遅延の何れかのみ示していた。霊長モデルについて、後期卵胞期に抗黄 体ホルモンＲＵ４８６（５ｍｇ／ｋｇ，ＩＭ）の１度の注射、又は、週に一度の ＲＵ４８６の２５ｍｇの経口投与が、両者とも、排卵を阻止することが明らかに されている（Collins et al.，J．Clin．Endocrinol．Metab．1986，63:1270-12 76；Danforth et al.，Contraception 1989，40:195-200）。 療法及び投与量の相違する種々の研究プロトコルを使って、ＲＵ４８６が女性 についても排卵を阻止することが、幾つかの研究者グループによって明らかにさ れている（Soupe et al.，Am．J．Obstet．Gynecol．1987，157:1421-1426；Liu et al.，J．Clin．Endocrinol．Metab．1987，65:1135-1140；Luukkainen et a l.，Fertil．Steril．1988，49:961-963）。 ＲＵ４８６の少量投与が、女性の非着床効果を持つのではないかという説があ る（Spitz et al.，The Endocrinology 1993，3:1，58 et seq.）。子宮内膜成 熟の遅延を含む子宮内膜組織学に対するＲＵ４８６の影響を示したものもある（ Batista et al.，Am．J．Obstet．Gynecol．1992，167:60-65））。本願に係わ る発 明は、従来のものと全く異なり、生殖体の成熟及び受精過程の抑制に基づくもの である。従来技術は、このような避妊効果を何等示していなかった。 本発明者は、十分に少量の抗黄体ホルモンの投与が避妊作用をもたらすが、非 着床効果に基づくものではないことを発見した。そうではなくて、着床が起こる か否かに拘らず、卵母細胞の成熟及び／又は受精は阻止及び／又は抑制されるの である。 従って、本発明の目的は、哺乳類、特に霊長類の排卵を抑制することなく、通 常の卵母細胞の受精を阻止又は抑制する新規な方法を提供することにある。本発 明の以上の目的及び他の目的は、以下の詳細な説明から、当該技術分野に属する 通常の知識を有する者に明らかとなろう。図面の簡単な説明 図面は、以下に述べる実施例１において実現される血清エストラジオール及び プロゲステロンのパターンを示す。発明の概要 本発明は、広義には、正常な受精の阻止又は抑制の方法に関し、特に、卵母細 胞の正常な受精を抑制するのに十分であるが、排卵を阻止するほどではなく、又 、哺乳類の排卵月経の周期を阻害するほどではない量の抗黄体ホルモンを排卵の ある哺乳類に投与することによって、正常な受精を阻止する方法に関するもので ある。発明の説明 本発明によれば、哺乳類の個体の排卵月経周期の規則性を阻害 しない量の抗黄体ホルモンがその哺乳類に投与される。例えば、周期が長くなる など、周期に若干の変化が有り得るし、子宮内膜の成熟は遅延することもあり、 しないこともある。本明細書で言う「規則性」とは、周期的な自然発生的な月経 が維持されることを意味する。抗黄体ホルモンの量が多いと排卵が阻止されるの で、そのような量は本発明では使用しない。本発明では、十分に少量の抗黄体ホ ルモンの投与によって、卵母細胞の成熟及び／又は受精は阻止又は抑制される。 この量を、以下、「受精阻止量」と言う。 抗黄体ホルモンは、プロゲステロンレセプタ拮抗薬であっても、プロゲステロ ンの通常の生物学的作用に対抗する薬学的に適切な他の薬剤であってもよい。好 ましい抗黄体ホルモンは、プロゲステロンレセプタ拮抗薬である。例えば、ＲＵ ４８６は、本発明の実施に用いるのに特に適している。 本発明に使用できる抗黄体ホルモンの例としては、ＲＵ４８６（「ミフェプリ ストン（mifepristone）」，Roussel Uclaf，Paris；米国特許第4,386,085号） 、及び、「オナプリストン（onapristone）」（Schering Ag，Berlin；米国特許 第4,780,461号）と、下記特許及び特許出願に開示されたステロイドとがある。 即ち、米国特許第4,609,651号、特に、化合物リロプリストン（11β-（4-ジメチ ルアミノフェニル）-17β-ヒドロキシ-17α-（3-ヒドロキシ-プロブ-1-（Z）-エ ンジル-4,9（10）エストラジエン-3-オン）（lilopristone（11β-（4-dimethyl aminophenyl）-17β-hydroxy-1 7α-（3-hydroxy-prop-1-（Z）-enzyl-4,9（10）estradien-3-one）；米国特許 出願第06/827,050号、特に、化合物11β-（4-アセチルフェニル）-17β-ヒドロ キシ-17α-（1-プロピニル）-4,9-エストラジエン-3-オン（11β-（4-acetylphe nyl）-17β-hydroxy-17α-（1-propinyl）-4,9-estradien-3-one）及び化合物11 β-（4-アセチルフェニル）-17β-ヒドロキシ-17α-（3-ヒドロキシ-1（2）-プ ロピニル）-4,9-エストラジエン-3-オン（11β-（4-acetylphenyl）-17β-hydro xy-17α-（3-hydroxy-1（2）-propenyl）-4,9-estradien-3-one）；米国特許出 願第07/283,632号；欧州特許公開第EP-A 04042831号；及び他の抗黄体ホルモン 、例えば米国特許第4,891,368号がある。 抗黄体ホルモンは、薬学の技術分野で実用可能なものとして知られている如何 なる手段をもって投与してもよい。例えば、経口投与、貼剤による経皮投与、体 内にデポー状態に移植された不活性マトリクス内に保持することによる投与、或 いは、抗黄体ホルモン保持して緩慢に放出するマトリクスを膣内に留置すること による投与（米国特許第4,597,119号、第5,088,505号等に教示がある）ができる ように、適切な抗黄体ホルモンを夫々の投与態様に合った形態に調整すればよい 。 抗黄体ホルモンと適当なキャリアとを含む調合薬剤は、錠剤、カプセル、カシ ェ、ペレット、丸薬又は粉末を含む固形投与形状にしてもよく、溶液、紛体、流 体乳剤、懸濁液、半固体、軟膏、ペースト、クリーム、ゲル状体、ゼリーを含む 局所投与形状、及 び、溶液、懸濁液、乳剤、又は乾燥粉末を含む非経口投与形状にしてもよく、何 れの場合も、本発明が示す有効量の抗黄体ホルモンを含むものとする。公知のよ うに、活性成分である抗黄体ホルモンは、薬学的に許容できる希釈剤、充填剤、 崩壊剤（disintegrants）、結合剤、潤滑剤、海面活性剤、疎水性媒質、水溶性 媒質、乳化剤、緩衝剤、保湿剤、モイスチャライザ（moisturizers）、可溶化剤 、防腐剤等に付加して、上述の形態の調合薬剤に含めることができる。投与の手 段及び方法は、当該技術分野で公知であり、当業者は、種々の薬物学の文献を参 照することができる。例えば、”Modern Pharmaceutics”，Banker & Rhodes，M arcel Dekker，Inc．1979、”Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis o f Therapeutics”，6th Edition，MacMillan Publishing Co.，New York 1980を 参照することができる。 調合薬剤は、月経周期の日々服用できるように、一般的には少なくとも２０、 好ましくは７の倍数の例えば２８錠の錠剤を収納するキットの形で供給すること ができる。抗黄体ホルモンが定期的に投与される場合は、複数の、通常は少なく とも３個の、互いに隣接していない錠剤には抗黄体ホルモンを入れ、残りの錠剤 にはプラシーボを入れる。投与が毎日行われる場合は、一般的には少なくとも約 ２０錠が抗黄体ホルモンを含む。 本発明の実施例における抗黄体ホルモンの阻止効果量は、公知の方法を利用し て、例えば、適切な霊長類モデルの投与反応カーブを作成してヒトに対する量を 推定するか、適切なインヴィトロ 方式から推定するか、或いは、臨床試験によって有効性を判断することによって 、決定することができる。投与量の範囲は、受精を阻止する必要最小限から、排 卵を妨げず哺乳類の月経周期の規則性を乱さない最大限までである。有効な投与 量の判断は、薬学の技術分野において日常的に行われることであり、当該技術分 野の通常の知識を有する者は、体重、年齢等の種々の肉体的要素を勘案して、来 るべき患者の体重、年齢その他の肉体的要素を考慮に入れることになろう。 同様に、調剤の投与治療は、類似する霊長類モデルの使用又は適切なインヴィ トロ実験で投与反応カーブを作成するか、或いは、臨床試験での経験的判断力に 基づいて、決定することができる。 抗黄体ホルモンの投与は、週単位のように周期的に行っても、継続的即ち毎日 のペースで行ってもよい。継続的に毎日投与する方が、作用が効果的であるかど うかではなくて、遵守しやすいという点で望ましい。即ち、治療に応じた生活習 慣ができ易く、周期的な投与スケジュールを忘れたり見過ごしたりすることがな いからである。抗黄体ホルモンＲＵ４８６場合、ヒトへの適切な経口投与量は、 １回約０．０１ｍｇ乃至１ｍｇ程度であり、好ましくは、１日１度の投与につき 約０．０５ｍｇ乃至０．５ｍｇである。この量は、投与方式と治療を受ける者の 個性に応じて増減することができる。投与量は投与ルートに応じて増減すること ができ、その増減量は、公知の技術を利用して決定することができる。 理論に縛られることなく、本発明を実施した場合、卵母細胞の 成熟及び／又は受精が阻止される。これは、卵母細胞の不完全又は不適当な行動 、卵母細胞の生殖能力のある精子との不適当な結合、不適当な胚の細胞分裂、不 適当な生殖体の相互作用、生殖体移動の変化（alteration of gamete transport ）、又は、卵母細胞又はその胚の能力不全に起因する着床不良によると考えるこ とができる。どのメカニズムによるものであれ、正常な受精（即ち、卵母細胞が 首尾よく完全に着床する程度に胚の細胞分裂が進み、その後も胚の細胞分裂が継 続すること）は起こらない。更に、本発明の活性剤の特徴は、それがプロゲステ ロンレセプタ拮抗薬（抗黄体ホルモン）の性質をもつということであるが、これ らの物質に共通の他の性質も、受精阻止効果に貢献しているかもしれない。 本発明を更に明らかにするために、以下に具体例を示す。但し、これらの具体 例は例示に過ぎず、本発明の範囲を限定するものでない。 実施例１ この研究のために、ＲＵ４８６抗黄体ホルモンとして選択し、これを、ヒトの 研究に適したモデルと思われる雌のサルに、週一回１２．５ｍｇの割合で投与し た。この実験の試験項目は、エストラジオール及びプロゲステロンの血清レベル 、月経の適時性と継続時間、一定時間の交尾後の妊娠の有無、排卵された卵母細 胞の薬剤服用期間中の受精の有無であった。 この研究は、動物研究施設をもつイースタン・ヴァージニア・ メディカルスクール（Eastern Varginia Medical School）で行われた。この施 設は、学内の動物の保護及び利用に関する委員会によって、国立保健協会（Nati onal Institute of Health）の「実験動物の保護及び利用に関する指針（Guide for Care and Use of Laboratory Animals）」、公共保健施設（Public Health Service）の「実験動物の保護及び利用に関する方針（Principles for the Care and Use of Laboratory Animals）」、及び、動物福祉法１９８５年改正法の合 衆国農務省による施行規則で規定された検査基準に適合していると、完全に承認 されている。 月経開始後３日目、１０日目、１７日目、２４日目に、抗黄体ホルモンを含有 する錠剤が経口（胃管による供給）投与された。１日１度の膣スワブで月経及び ／又は突破出血が観察された。 研究の初期に、９匹の成年の雌のサル（マカク属（Macaca fascicularis）） と２匹の試験済みの交配用雄が、連続する７回の月経周期に亘って研究された。 最初の周期は、明白な排卵を前提とするプロトコルに合致するかを確認するため のもので、次の３回の周期では抗黄体ホルモンによる治療を行ない、更に次の３ 回の周期では治療後の回復を観察した。全ての雌は、生殖能力のある雄と共に周 期の１３日目から１８日目まで収檻され、膣内の精液プラグにより交尾が確認さ れた。明白な排卵の指標としてプロゲステロン（＞２ｎｇ／ｍｌ）を計測するた めに、最初の管理周期及び治療周期の２度目の周期の隔日に、又、これとは別に 各周期の２３日目に、大腿から採血した。 図面は、血清エストラジオール及びプロゲステロンの管理パターンを、管理周 期については下部に、治療周期の２周期目については上部に、夫々示している。 周期の若干の時間的ずれ、即ち、卵胞期の右方への移行にも拘らず、排卵が起こ ったことをこれらの内分泌のパラメータが示唆していることがわかる。卵巣ステ ロイドの血清レベルは正常な範囲にある。しかし、月経の継続期間は、雌が週に 一度の抗黄体ホルモンの投与を受けていたときには管理周期に比べて短縮されて おり、４．９＋１．０日に対して１．７＋０．９日（ｐ＜０．０５）であった。 突破出血は、どの周期においても偶発的であり、特異的要素ではなかった。 下記の表１は以上の関連の観察内容を纏めたものである。 表１は、月経持続期間の短縮（ｐ＜０．０５）と卵胞期の延長（ｐ＜０．０５ ）を示しており、抗黄体ホルモンの間欠的低量投与治療期間中には、黄体期の長 さ（ｐ＞０．０５）に顕著な変化はなかった。特徴的なものとして、３つの観察 事実がある。その１つは、卵巣／月経周期がほぼ「正常な」状態で続いたことで ある。第２の点は、週に１度の抗黄体ホルモンの投与が妊娠を確実に阻止したこ とである。第３の点は、受精管理からの迅速な回復（「復帰」）であり、治療が 終了した後、治療周期後の最初の周期に幾つかの妊娠が開始し、第２及び第３の 周期に他の妊娠が開始した。 抗黄体ホルモンの作用による主要な避妊のメカニズムを明らかにするために、 第２段階の研究が行われた。この段階では、１４匹の雌に対して上述したのと同 じ治療と１周期についての交尾の記録を行った。但しこの場合、月経周期の２３ 日目に、卵母細胞及び／又は前胚（pre-embryos）を採取する時のために生殖ト ラック（reproductive track）の逆方向洗浄（retrograde lavage）を可能にす るように、開腹手術が行われた。更に、その日に、各サルから子宮内膜の断片が 切りとられ、分泌組織の成熟度をみるために組織学的評価が行われた。表２は、 その結果を纏めたものである。 子宮内膜の厚さは、黄体中期の一時的管理の場合と比較して顕著に減少してい た（約６０％）。１４匹のサルの内の１２匹のサルの子宮内膜は、２３日目に生 体組織検査が行われたときには非常に所期の分泌期にあった。即ち、ＲＵ４８６ の投与治療によって黄体期の開始が周期の１７日目又は１８日目まで遅延された にも拘らず、エストラジオール及びプロゲステロンの観察されたプロファイルと 一致していなかった。 受精しなかった卵母細胞１１個が回復し、その内の４個は変質していた。細胞 分割する前胚はみられず、それによる妊娠の例もみられなかった。卵母細胞に帯 状結合精子が付着していなかったことは注目に値する。１４匹のサルの内の１３ 匹は、周期の２３日目の開腹手術で認識可能な黄体の存在で認められたように、 週に１度の１２．５ｍｇのＲＵ４８６の経口投与期間中、明らかに排卵／月経周 期を持っていた。 上記研究で得られた数値は、抗黄体ホルモン治療の低量投与を 利用した場合、排卵／月経周期が維持されると共に、正常な卵母細胞の受精を阻 止する主なメカニズムを通じて避妊作用が得られることを示している。抗黄体ホ ルモン投与投与治療周期に卵胞期が若干延長されたが、月経の規則性は損なわれ なかった。月経の継続時間は減少した。治療後の周期における妊娠累計の割合は 、治療を受けていない雌の場合に匹敵しており、このことは、迅速且つ完全な回 復復帰性を示している。 実施例２〜５ ＲＵ４８６の代わりに下記の抗黄体ホルモンを使用して実施例１で述べたのと 同様の研究を幾つか行った。 生理学的領域内で内因性卵巣ステロイド分泌を維持できる信頼性ある避妊方法 は、排卵を阻止して人工的に月経を制御する従来 の外因性ホルモン調合薬剤に代わり得る魅力的な方法として評価されるだろう。 これは、週１度の投与に代表的な抗黄体ホルモンとしてＲＵ４８６を使用した前 述の成果によって示されるように、達成可能である。実施例１に関して述べた上 記研究は、抗黄体ホルモンの最小有効投与量を決定することを図ったものでない ことを認識すべきである。 本発明が示す成分、組成及び方法の医学的又は薬学的用途への適用は、当業者 が現在又は将来において知得する臨床学的、医学的又は薬学的方法及び技術によ って達成することができる。従って、上述の種々実施例は、本発明を具体的に説 明するためのものにすぎず、本発明の方法には、その思想及び範囲を逸脱しない 限りにおいて、種々の変形が可能である。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年２月８日 【補正内容】 請求の範囲 １．排卵のある哺乳類に受精阻止量の抗黄体ホルモンを投与することから成り、 前記量が排卵を防止するにも哺乳類の卵巣月経周期の規則性を妨げるにも不十分 であることを特徴とする、卵母細胞の受精を禁止する方法。 ２．抗黄体ホルモンが月経周期中の複数の時期に定期的に投与される請求項１記 載の方法。 ３．抗黄体ホルモンが月経周期の少なくとも約２０日間、毎日投与される請求項 １記載の方法。 ４．投与が経口で行われる請求項３記載の方法。 ５．投与が経口で行われる請求項１記載の方法。 ６．投与の形態がデポー式である請求項１記載の方法。 ７．哺乳類に対して投与される抗黄体ホルモンの量が約０．０１ｍｇ乃至１ｍｇ である請求項１記載の方法。 ８．投与量が約０．０５ｍｇ乃至０．５ｍｇである請求項７記載の方法。 ９．哺乳類がヒトである請求項１記載の方法。 １０．抗黄体ホルモンがプロゲステロンレセプタ拮抗薬である請求項１記載の方 法。 １１．抗黄体ホルモンがＲＵ４８６である請求項９記載の方法。 １２．外因性プロゲスチンが哺乳類に投与されない請求項１記載の方法。 １３．排卵のある哺乳類に対して受精阻止量の抗黄体ホルモンを投与することか らなり、前記量が、排卵を防止するにも哺乳類の卵巣月経周期の規則性を妨げる にも不十分であることを特徴とする、無傷の卵母細胞の受精を禁止する方法。 １４．連続する複数の日に服用されるための少なくとも２０錠の錠剤を含み、そ の内の隣接しない少なくとも３錠は受精阻止量の抗黄体ホルモンを含み、その量 が、排卵を防止するにも哺乳類の卵巣月経周期の規則性を妨げるにも不十分であ ることを特徴とするキット。１５．前記約２０錠の錠剤が、前記受精阻止量の抗 黄体ホルモンである請求項１３記載のキット。 １６．前記量が約０．０１ｍｇ乃至１ｍｇである請求項１３記載のキット。 １７．前記量が約０．０５ｍｇ乃至０．５ｍｇである請求項１５記載のキット。 １８．前記抗黄体ホルモンがＲＵ４８６である請求項１６記載のキット。 １９．約２８錠の錠剤を含み、その内の少なくとも２０錠が受精阻止量の抗黄体 ホルモンを含む請求項１３記載のキット。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．排卵のある哺乳類に受精阻止量の抗黄体ホルモンを投与することから成り、 前記量が排卵を防止するにも哺乳類の卵巣月経周期の規則性を妨げるにも不十分 であることを特徴とする、卵母細胞の成熟及び／又は受精を禁止する方法。 ２．抗黄体ホルモンが月経周期中の複数の時期に定期的に投与される請求項１記 載の方法。 ３．抗黄体ホルモンが月経周期の相当の期間中、毎日投与される請求項１記載の 方法。 ４．投与が経口で行われる請求項３記載の方法。 ５．投与が経口で行われる請求項１記載の方法。 ６．投与の形態がデポー式である請求項１記載の方法。 ７．哺乳類に対する１回分の投与が約０．０１ｍｇ乃至１ｍｇの抗黄体ホルモン を含む請求項１記載の方法。 ８．投与量が約０．０５ｍｇ乃至０．５ｍｇである請求項７記載の方法。 ９．哺乳類がヒトである請求項１記載の方法。 １０．抗黄体ホルモンがプロゲステロンレセプタ拮抗薬である請求項１記載の方 法。 １１．抗黄体ホルモンがＲＵ４８６である請求項９記載の方法。 １２．外因性プロゲスチンが哺乳類に投与されない請求項１記載の方法。 １３．連続する複数の日に服用されるための少なくとも２０錠の 錠剤を含み、その内の隣接しない少なくとも３錠は受精阻止量の抗黄体ホルモン を含み、その量が排卵を防止するにも哺乳類の卵巣月経周期の規則性を妨げるに も不十分であることを特徴とするキット。 １４．前記約２０錠の錠剤が、前記受精阻止量の抗黄体ホルモンである請求項１ ３記載のキット。 １５．前記量が約０．０１ｍｇ乃至１ｍｇである請求項１３記載のキット。 １６．前記量が約０．０５ｍｇ乃至０．５ｍｇである請求項１５記載のキット。 １７．前記抗黄体ホルモンがＲＵ４８６である請求項１６記載のキット。 １８．約２８錠の錠剤を含み、その内の少なくとも２０錠が受精阻止量の抗黄体 ホルモンを含む請求項１３記載のキット。