WO2000064423A2 - Utilisation du saredutant et de ses sels pharmaceutiquement acceptables dans le traitement ou la prevention des troubles de l'humeur d'adaptation et de l'anxiete-depression - Google Patents

Utilisation du saredutant et de ses sels pharmaceutiquement acceptables dans le traitement ou la prevention des troubles de l'humeur d'adaptation et de l'anxiete-depression Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a new use of the saredutant.
  • Saredutant is the International Nonproprietary Name (INN) of (S) - (-) - N-methyl-N- [4- (4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1 -yl) -2- (3,4- dichlorophenyl) butyl] benzamide of formula:
  • These compounds are described as antagonists of neurokinin A receptors and can be useful in any neurokinin A dependent pathology and more particularly in neurogenic inflammations of the respiratory tract. These compounds have also been described as non-peptide, potent and selective antagonists of the NK2 receptors for neurokinin A (Life Sciences, 1992, 50 (15), PL101 -PL106).
  • saredutant and its pharmaceutically acceptable salts are useful in the treatment or prevention of all mood disorders, adjustment disorders as well as mixed anxiety-depression disorders, whether these disorders are induced or not by life events or stressful events.
  • mood disorder is meant major depressive disorder, dysthymic disorder or bipolar disorder.
  • the subject of the present invention is the use of saredutant and its pharmaceutically acceptable salts for the preparation of medicaments useful in the treatment or prevention of all mood disorders, disorders adjustment or mixed anxiety-depression disorders.
  • the subject of the present invention is the use of saredutant and its pharmaceutically acceptable salts for the preparation of medicaments useful in the treatment or prevention of all mood disorders, more particularly major depressive disorders, dysthymic or bipolar disorder.
  • the present invention relates to the use of saredutant and its pharmaceutically acceptable salts for the preparation of medicaments useful in the treatment or prevention of adjustment disorders.
  • the present invention relates to the use of saredutant and its pharmaceutically acceptable salts for the preparation of medicaments useful in the treatment or prevention of mixed anxiety-depression disorders.
  • the subject of the present invention is a method of treatment or prevention of all mood disorders, adjustment disorders or mixed anxiety-depression disorders by administration of a dose.
  • appropriate saredutant or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a patient.
  • the saredutant and its pharmaceutically acceptable salts are prepared according to the process described in patent EP 0 474 561 B1 or that described in patent EP 0 698 601 B1.
  • the salts of the compound of formula (I) are the salts with conventional pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids such as the hydrochloride, the hydrobromide, the sulfate, the hydrogen sulfate, the dihydrogen phosphate, the methanesulfonate, the methyl sulfate, the acetate, oxalate, maleate, fumarate, succinate, naphthalene-2-sulfonate, glyconate, gluconate, citrate, isethionate, benzenesulfonate, paratoluenesulfonate.
  • conventional pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids such as the hydrochloride, the hydrobromide, the sulfate, the hydrogen sulfate, the dihydrogen phosphate, the methanesulfonate, the methyl sulfate, the acetate, oxalate, maleate, fumarate, succinate, naphthalene-2-
  • the compound of formula (I) and its pharmaceutically acceptable salts are generally administered in dosage units.
  • Said dosage units are preferably formulated in pharmaceutical compositions in which the active principle is mixed with a pharmaceutical excipient.
  • the active ingredient alone or in combination with another active ingredient can be administered in unit form administration, mixed with conventional pharmaceutical carriers, animals and humans.
  • Suitable unit administration forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual and oral administration forms, aerosols, administration forms topical, implants, subcutaneous, transdermal, intramuscular, intravenous, intranasal and rectal administration forms.
  • the daily dosage of the compound of formula (I) is from 0.05 to 5 mg / kg, advantageously from 1 to 2.5 mg / kg, preferably from 2 to 2.5 mg / kg, to be administered in one or more times .
  • the compound of formula (I) and its salts are generally formulated in dosage unit containing from 2.5 to 500 mg, advantageously from 50 to 250 mg, preferably from 100 to 250 mg, of active principle per dosage unit, to be administered once, twice or several times at the same time, as needed.
  • these dosages are examples of average situations, there may be special cases where higher or lower dosages are appropriate, such dosages also belong to the invention.
  • the appropriate dosage for each patient is determined by the doctor according to the mode of administration, the age, the weight and the response of said patient.
  • a pharmaceutical vehicle which may be composed of diluents such as lactose, microcrystalline cellulose, starch and formulation adjuvants is added to the active principle, micronized or not.
  • diluents such as lactose, microcrystalline cellulose, starch and formulation adjuvants
  • binders polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, etc.
  • flow agents like silica
  • lubricants like magnesium stearate, stearic acid, glycerol tribehenate, sodium stearyl fumarate.
  • wetting agents or surfactants such as sodium lauryl sulfate can be added to the formulation.
  • the tablets can be produced by different techniques, direct compression, dry granulation, wet granulation, hot melting.
  • the tablets can be naked or coated (with sucrose for example) or coated with various polymers or other suitable materials.
  • the tablets can have a flash, delayed or prolonged release by producing polymer matrices or by using specific polymers in the film coating.
  • a capsule preparation is obtained by simple mixing of the active ingredient with dry pharmaceutical vehicles (simple mixing or dry, wet granulation, hot melting), liquids or semi-solids.
  • the capsules can be soft or hard, film-coated or not so as to have a flash, prolonged or delayed activity (for example by an enteric form).
  • a preparation in the form of a syrup or elixir may contain the active principle together with a sweetener, preferably calorie-free, methylparaben and propylparaben as an antiseptic, as well as a flavoring agent and an appropriate color.
  • a sweetener preferably calorie-free, methylparaben and propylparaben as an antiseptic, as well as a flavoring agent and an appropriate color.
  • the water-dispersible powders or granules may contain the active principle in admixture with dispersing agents, wetting agents or suspending agents, such as polyvinylpyrrolidone, as well as with sweeteners or flavor correctors .
  • Suppositories are used for rectal administration which are prepared with binders that melt at rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.
  • aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or solubilizing agents, for example propylene glycol or butylene glycol.
  • a cosolvent such as for example an alcohol such as ethanol or a glycol such as polyethylene glycol or propylene glycol
  • a hydrophilic surfactant such as Tween® 80.
  • the active principle can be dissolved by a triglyceride or a glycerol ester.
  • creams, ointments, gels, eye drops can be used.
  • transdermal administration it is possible to use patches in multilaminate or reservoir form in which the active principle can be in alcoholic solution.
  • an aerosol containing, for example, sorbitan trioleate or oleic acid, as well as trichlorofluoromethane, dichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane or any other biologically compatible propellant is used; one can also use a system containing the active ingredient alone or associated with an excipient, in the form of powder.
  • the active principle can also be presented in the form of a complex with a cyclodextrin, for example, ⁇ , ⁇ , ⁇ -cyclodextrin, 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, methyl- ⁇ -cyclodextrin.
  • the active principle can also be formulated in the form of microcapsules or microspheres, optionally with one or more carriers or additives.
  • implants can be used. These can be prepared in the form of an oily suspension or in the form of a suspension of microspheres in an isotonic medium. According to the present invention, oral forms of administration are preferred.
  • saredutant The effect of saredutant on major depressive disorders is studied in patients aged 18 to 65 years. Patients receive oral saredutant (300 mg / day) for approximately six weeks.
  • the improvement in depressive syndromes is measured by a significant decrease in scores on the Hamilton Depression Assessment Scale (HAM-D) as well as by the collection of the clinician's impressions and the patient's overall impressions.
  • the Hamilton Depression Rating Scale is defined by Hamilton M. in J. Neurol. Neurosurg. Psychiat., 1960, 23, 56-62.
  • saredutant is used as a monosuccinate.
  • EXAMPLE 1 25 mg capsule of saredutant.

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Abstract

La présente invention concerne l'utilisation du sarédutant et de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement ou la prévention de l'ensemble des troubles de l'humeur tels les troubles dépressifs majeurs, les troubles dysthymiques, les troubles bipolaires, des troubles de l'adaptation ou des troubles mixtes anxiété-dépression.

Description

UTILISATION DU SAREDUTANT ET DE SES SELS PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS UTILES DANS LE TRAITEMENT OU LA PREVENTION DE L'ENSEMBLE DES TROUBLES DE L'HUMEUR, DES TROUBLES DE L'ADAPTATION OU DES TROUBLES MIXTES ANXIETE-DEPRESSION.
La présente invention a pour objet une nouvelle utilisation du saredutant.
Saredutant est la Dénomination Commune Internationale (D.C.I.) du (S)-(-)-N-méthyl-N-[4-(4-acétylamino-4-phénylpipéridin-1 -yl)-2-(3,4- dichlorophényl)butyl]benzamide de formule :
Figure imgf000003_0001
Ce composé et ses sels pharmaceutiquement acceptables sont décrits dans le brevet EP 0 474 561 B1 et dans le brevet US 5 236 921.
Ces composés sont décrits comme des antagonistes des récepteurs de la neurokinine A et peuvent être utiles dans toute pathologie neurokinine A dépendante et plus particulièrement dans les inflammations neurogéniques des voies respiratoires. Ces composés ont également été décrits comme des antagonistes non peptidiques, puissants et sélectifs des récepteurs NK2 de la neurokinine A (Life Sciences, 1992, 50 (15), PL101 -PL106).
On a maintenant trouvé que le saredutant et ses sels pharmaceutiquement acceptables sont utiles dans le traitement ou la prévention de l'ensemble des troubles de l'humeur, des troubles de l'adaptation ainsi que des troubles mixtes anxiété-dépression, que ces troubles soient induits ou non par des événements de vie ou événements stressants. Par trouble de l'humeur on entend les troubles dépressifs majeurs, les troubles dysthymiques ou les troubles bipolaires. Ainsi, selon un de ses aspects, la présente invention a pour objet l'utilisation du saredutant et de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement ou la prévention de l'ensemble des troubles de l'humeur, des troubles de l'adaptation ou des troubles mixtes anxiété-dépression.
En particulier, la présente invention a pour objet l'utilisation du saredutant et de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement ou la prévention de l'ensemble des troubles de l'humeur, plus particulièrement des troubles dépressifs majeurs, des troubles dysthymiques ou des troubles bipolaires.
En particulier également, la présente invention a pour objet l'utilisation du saredutant et de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement ou la prévention des troubles de l'adaptation. En particulier enfin, la présente invention a pour objet l'utilisation du saredutant et de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement ou la prévention des troubles mixtes anxiété-dépression.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet une méthode de traitement ou de prévention de l'ensemble des troubles de l'humeur, des troubles de l'adaptation ou des troubles mixtes anxiété- dépression par administration d'une dose appropriée du saredutant ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Le saredutant et ses sels pharmaceutiquement acceptables sont préparés selon le procédé décrit dans le brevet EP 0 474 561 B1 ou celui décrit dans le brevet EP 0 698 601 B1.
Les sels du composé de formule (I) sont les sels avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables classiques tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, l'acétate, l'oxalate, le maléate, le fumarate, le succinate, le naphtalène-2-sulfonate, le glyconate, le gluconate, le citrate, l'iséthionate, le benzènesulfonate, le paratoluènesulfonate.
Pour leur utilisation en tant que médicaments, le composé de formule (I) et ses sels pharmaceutiquement acceptables sont généralement administrés en unités de dosage. Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, inhalée, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, le principe actif seul ou en association avec un autre principe actif peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les aérosols, les formes d'administration topiques, les implants, les formes d'administration sous-cutanée, transdermique, intramusculaire, intraveineuse, intranasale et les formes d'administration rectale.
Le dosage journalier du composé de formule (I) est de 0,05 à 5 mg/kg, avantageusement de 1 à 2,5 mg/kg, préférentiellement de 2 à 2,5 mg/kg, à administrer en une ou plusieurs fois. Le composé de formule (I) et ses sels sont généralement formulés en unité de dosage contenant de 2,5 à 500 mg, avantageusement de 50 à 250 mg, préférentiellement de 100 à 250 mg, de principe actif par unité de dosage, à administrer une fois, deux fois ou plusieurs fois en même temps, selon la nécessité. Bien que ces dosages soient des exemples de situation moyennes, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, l'âge, le poids et la réponse dudit patient.
Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on ajoute au principe actif, micronisé ou non, un véhicule pharmaceutique qui peut être composé de diluants comme par exemple le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon et des adjuvants de formulation comme des liants (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylméthylcellulose, etc.), des agents d'écoulement comme la silice, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le tribéhénate de glycérol, le stéarylfumarate de sodium.
Des agents mouillants ou tensioactifs tels que le laurylsulfate de sodium peuvent être ajoutés à la formulation.
Les comprimés peuvent être réalisés par différentes techniques, compression directe, granulation sèche, granulation humide, fusion à chaud. Les comprimés peuvent être nus ou dragéifiés (par du saccharose par exemple) ou enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriés.
Les comprimés peuvent avoir une libération flash, retardée ou prolongée en réalisant des matrices polymériques ou en utilisant des polymères spécifiques au niveau du pelliculage.
On obtient une préparation en gélule par simple mélange du principe actif avec des véhicules pharmaceutiques secs (simple mélange ou granulation sèche, humide, fusion à chaud), liquides ou semi-solides. Les gélules peuvent être molles ou dures, pelliculées ou non de manière à avoir une activité flash, prolongée ou retardée (par exemple par une forme entérique).
Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le principe actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.
Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion, des agents mouillants ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.
Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale ou intranasale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents solubilisants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propyleneglycol ou le butylèneglycol. Ainsi, pour préparer une solution aqueuse injectable par voie intraveineuse on peut utiliser un cosolvant comme par exemple un alcool tel que l'ethanol ou un glycol tel que le polyéthylèneglycol ou le propyleneglycol, et un tensioactif hydrophile tel que le Tween® 80. Pour préparer une solution huileuse injectable par voie intramusculaire, on peut solubiliser le principe actif par un triglycéride ou un ester de glycérol.
Pour l'administration locale on peut utiliser des crèmes, des pommades, des gels, des collyres. Pour l'administration transdermique, on peut utiliser des patches sous forme multilaminée ou à réservoir dans lequel le principe actif peuvent être en solution alcoolique.
Pour une administration par inhalation on utilise un aérosol contenant par exemple du trioléate de sorbitane ou de l'acide oléique ainsi que du trichlorofluorométhane, du dichlorofluorométhane, du dichlorotétrafluoroéthane ou tout autre gaz propulseur biologiquement compatible ; on peut également utiliser un système contenant le principe actif seul ou associé à un excipient, sous forme de poudre. Le principe actif peut être également présenté sous forme de complexe avec une cyclodextrine, par exemple, α, β, γ-cyclodextrine, 2- hydroxypropyl-β-cyclodextrine, méthyl-β-cyclodextrine.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules ou microsphères, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.
Parmi les formes à libération prolongée utiles dans le cas de traitements chroniques, on peut utiliser les implants. Ceux-ci peuvent être préparés sous forme de suspension huileuse ou sous forme de suspension de microsphères dans un milieu isotonique. Selon la présente invention, les formes orales d'administration sont préférées.
L'effet du saredutant sur les troubles dépressifs majeurs est étudié sur des patients âgés de 18 à 65 ans. Les patients reçoivent du saredutant par voie orale (300 mg/jour) pendant une période de six semaines environ.
L'amélioration des syndromes dépressifs est mesurée par une diminution significative des scores sur l'échelle d'évaluation de la dépression d'Hamilton (HAM-D) ainsi que par le recueil des impressions du clinicien et des impressions globales du patient. L'échelle d'évaluation de la dépression d'Hamilton (Hamilton Dépression Rating Scale) est définie par Hamilton M. dans J. Neurol. Neurosurg. Psychiat., 1960, 23, 56-62.
Dans les Exemples suivants, le saredutant est utilisé sous forme de monosuccinate.
EXEMPLE 1 : Gélule à 25 mg de saredutant.
Saredutant (exprimé en base) 25,0 mg lactose monohydrate (200 mesh) QSP 170 mg croscarmellose sodium 3,4 mg stéarate de magnésium 1 ,7 mg eau purifié* QS pour une gélule blanc opaque de taille 3, remplie à 170 mg
* évaporée au séchage après la granulation humide. EXEMPLE 2 : Gélule à 100 mg de saredutant.
Saredutant (exprimé en base) 100,0 mg lactose monohydrate (200 mesh) QSP 170 mg croscarmellose sodium 3,4 mg stéarate de magnésium 1 ,7 mg eau purifié* QS pour une gélule blanc opaque de taille 3, remplie à 170 mg
* évaporée au séchage après la granulation humide.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation du saredutant et de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement ou la prévention de l'ensemble des troubles de l'humeur, des troubles de l'adaptation ou des troubles mixtes anxiété- dépression.
2. Utilisation selon la revendication 1 dans le traitement ou la prévention de l'ensemble des troubles de l'humeur.
3. Utilisation selon la revendication 2 dans le traitement ou la prévention des troubles dépressifs majeurs.
4. Utilisation selon la revendication 2 dans le traitement ou la prévention des troubles dysthymiques.
5. Utilisation selon la revendication 2 dans le traitement ou la prévention des troubles bipolaires.
6. Utilisation selon la revendication 1 dans le traitement ou la prévention des troubles de l'adaptation.
7. Utilisation selon la revendication 1 dans le traitement ou la prévention des troubles mixtes anxiété-dépression.
PCT/FR2000/001084 1999-04-27 2000-04-25 Utilisation du saredutant et de ses sels pharmaceutiquement acceptables dans le traitement ou la prevention des troubles de l'humeur d'adaptation et de l'anxiete-depression Ceased WO2000064423A2 (fr)

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