WO2003011856A1 - Derives d'aminoalkylimidazole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique - Google Patents

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WO2003011856A1
WO2003011856A1 PCT/FR2002/002677 FR0202677W WO03011856A1 WO 2003011856 A1 WO2003011856 A1 WO 2003011856A1 FR 0202677 W FR0202677 W FR 0202677W WO 03011856 A1 WO03011856 A1 WO 03011856A1
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formula
compound
imidazole
dihydropyrrol
alkyl
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PCT/FR2002/002677
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Gregorio Del Sol Moreno
Juan Antonio Diaz Martin
Maria Dolores Jimenez-Bargueno
Ulpiano Martin-Escudero Perez
Magali Romanach Ferrer
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Sanofi Aventis France
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Sanofi Synthelabo SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the subject of the present invention is aminoalkylimidazole derivatives, their preparations and their therapeutic applications, in particular in the treatment of obesity and diabetes.
  • the first subject of the present invention is the compounds corresponding to formula (I)
  • A represents a Co- ⁇ alkyl group, the alkyl group possibly being substituted by a halogen atom, a hydroxy or a phenyl, and R1, R2, R3 and R4 independently represent one of the others a hydrogen atom, d 'halogen, hydroxy, nitro, cyano, trifluoromethyl,
  • the present invention also relates to the salts, N-oxides and hydrates of the compounds corresponding to formula (I).
  • x and z can take the values from 0 to 6, a carbon chain being able to have from x to z carbon atoms, however when x takes the value 0, C 0 represents a bond; for example C 1 - 3 indicates a carbon chain which can have from 1 to 3 carbon atoms; C 0 - 6 indicates a bond or a carbon chain which can have from 1 to 6 carbon atoms; - alkyl, a saturated, linear or branched aliphatic group unless otherwise specified; for example, a C ⁇ -4 alkyl group represents a carbon chain of 1 to 4 carbon atoms, linear or branched, more particularly methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, preferably methyl, ethyl, propyl or isopropyl; - alkoxy, an alkyloxy group with
  • the compounds of formula (I) may contain one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist in the form of enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including racemic mixtures are part of the invention.
  • the invention comprises all the tautomers of these compounds.
  • the compounds of formula (I) can be presented either as free base or as addition salt (s) with acids, which also form part of the invention.
  • These salts include those with mineral or organic acids which allow proper separation or crystallization of the compounds of formula (I), such as picric acid, oxalic acid or an optically active acid, by example a tartaric acid, a dibenzoyltartaric acid, a mandelic acid or a camphosulfonic acid, and those which form physiologically acceptable salts, such as the hydrochloride, the hydrobromide, the sulfate, the hydrogen sulfate, the dihydrogen phosphate, the maleate, the fumarate, 2-naphthalenesulfonate, paratoluenesulfonate and trifluoroacetate.
  • salts are preferred, the other salts are part of the present invention.
  • These salts can be prepared, according to methods known to a person skilled in the art, for example, by reaction of the compound of formula (I) in base form with the acid in an appropriate solvent, such as an alcoholic solution or a organic solvent, then separation of the medium which contains it by evaporation of the solvent or by filtration.
  • the term “protective group Pg” is intended to mean a group which makes it possible on the one hand to protect a reactive function such as a hydroxy or an amine during synthesis and on the other hand to regenerate the intact reactive function at the end of the synthesis.
  • Examples of protective groups as well as methods of protection and deprotection are given in Protective groups in Organic Synthesis, Greene et al., 2 nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York).
  • the preferred compounds according to the invention are chosen from the following subgroups, in which:
  • * A represents an unsubstituted Co-salkyl group and more particularly an unbranched Co-salkyl group; and / or * R1, R2, R3 and R4 independently of one another represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy, a C ⁇ -3 alkyl or d- 3 alkoxy group, and preferably a methyl or a hydrogen atom.
  • the preferred compounds result more particularly from the combination of the characteristics of subgroups of preferred compounds as indicated above.
  • * A represents an unbranched and unsubstituted Co-salkyl group
  • R1, R2, R3 and R4 represent a hydrogen atom
  • a second subject of the present invention is processes for preparing the compounds of formula (I) according to the invention.
  • the compounds of formula (I) are prepared by amino reduction, in which R1, R2, R3, R4 and A are defined as in formula (I), reacting 2,5- dihydropyrrole of formula (III), in which R1, R2, R3 and R4 are defined as in formula (I) and optionally pre-protected, with a carbonyl derivative of formula (II), in which Pg represents an appropriate protective group such as for example a triphenyl-methyl, in the presence of a reducing agent.
  • the reaction can be carried out in the presence of a reducing agent such as for example sodium cyanoborohydride or sodium borohydride in a protic or aprotic solvent, such as methanol, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, water or a mixture of these solvents, at a temperature between 0 and 100 9 C, to give the compound of formula (la).
  • a reducing agent such as for example sodium cyanoborohydride or sodium borohydride in a protic or aprotic solvent, such as methanol, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, water or a mixture of these solvents
  • the compound of formula (la) is then deprotected according to conditions known to a person skilled in the art for example, when Pg represents a triphenyl-methyl, this is deprotected in an acid medium, in the presence of aqueous hydrochloric acid in a solvent such as butanone at a temperature between 0 9 C and 80 Q C or trifluoroacetic acid in a solvent such as dichloromethane at a temperature between 0-C and 40 9 C, to give the compound of formula (I) .
  • the compounds of formula (I) can be synthesized according to the process described in scheme 2.
  • the compounds of formula (I) are prepared by substitution, in which R1, R2, R3, R4 and A are defined as in formula (I), by reacting the 2,5-dihydropyrrole of formula (III), as defined above, with a halogen derivative of formula (IV), in which X represents a halogen atom, such as a chloro, bromo or iodine and Pg represents an appropriate protective group such as for example a dimethylsulfamoyl, in the presence of a base such as for example potassium carbonate, sodium carbonate or triethylamine.
  • a base such as for example potassium carbonate, sodium carbonate or triethylamine.
  • the reaction can be carried out in a protic or aprotic solvent, such as methanol, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, acetonitrile or a mixture of these solvents, at a temperature between 0 and 100 e C, to give the compound of formula (la).
  • a protic or aprotic solvent such as methanol, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, acetonitrile or a mixture of these solvents
  • the starting compounds (II), (IV) and the aminocycles of formula (III) are directly commercially available, can be synthesized by conventional methods known to those skilled in the art or are known in the literature such as for example in J. Med. Chem., 34, 725-736 (1991); Recl. Trav. Chim. Netherlands, 112, 123-125 (1993); Chem. Ber., 124, 791-801 (1991); Tetrahedron Lett., 33, 273-276 (1992); J. Org. Chem., 45, 2139-2145 (1980) or Tetrahedron, 40, 8785-8788 (1999).
  • the present invention also relates to the intermediate of formula (III): 3,4-dimethyl-2,5-dihydro-1 H-pyrrole.
  • Nitrogen gas is bubbled for 20 minutes in 120 ml of dry dichloromethane.
  • the ricyclenhexylphosphine dichloride [1, 3-bis (2,4,6-trimethylphenyl) -4,5-dihydroinidazol-2-ylidene] [benzylidine] of ruthenium (IV) (250 mg, 0.29 mmol)
  • ruthenium (IV) 250 mg, 0.29 mmol
  • the bis- (2-methyl-allyl) -carbamic acid tert-butyl ester (1.32 g, 5.88 mmol) is added and the solution is stirred for 5 days under a nitrogen atmosphere.
  • the flask is ventilated and the solution stirred for 1 hour under a normal atmosphere.
  • RMN HT (CDCI 3 ): 1.62 (s, 6H), 1.50-1.80 (m, 4H), 2.60-2.80 (m, 4H), 3.45 (s, 4H),
  • the compounds of the invention are antagonists of the H 3 histamine receptor.
  • H 3 receptors are known to those skilled in the art and their therapeutic value has been described in the literature (“Histamine H 3 receptor antagonists” Exp. Opinion Ther. Patents (2000) 10 (7): 1045-1055 ).
  • the compounds of the invention of formula (I) were subjected to an in vitro affinity test on the native histamine receptor of type H 3 in a membrane preparation of the adult rat brain by the specific binding of [ 3 H] -N- ⁇ - methylhistamine at this receptor, according to methods described by Korte, A. et al. in Biochem. Biophys. Res. Common. 168, 979-986 (1990) and by West, RE Jr. et al. in Mol. Pharmacol. 38, 610-613 (1990).
  • the Ki of the compounds of the invention with respect to the H 3 receptors are between 0.1 nM and 5.0 ⁇ M, and more particularly between 0.4 nM and 5.0 ⁇ M.
  • the pA 2 of the compounds of the invention with respect to the maximum relaxing effect of R- ⁇ -methylhistamine on the “control” preparation, in the presence of the solvent, are between 6 and 8, and more particularly between 6.2 and 7.9.
  • the experiments were carried out on Wistar rats.
  • the rats were placed individually in transparent plastic cages 48x26, 5x21, 5 cm. These cages were placed in a room isolated from any noise, at a temperature of 20 to 22 ° C, with a light cycle from 7 a.m. to 7 a.m., rats having free access to water and food.
  • the rats were fasted for 24 hours with, however, access to ad libitum water.
  • the vehicle or the compound according to the present invention is administered, i.p. or p.o., 15 or 30 minutes before the provision of a known quantity of food (30g).
  • DA 5 o (mg / kg ip or po) of the compounds of the invention vis-vis the intake of food may be less than 10.
  • these compounds can be used in the treatment of pathologies in which a type H 3 histamine receptor antagonist has a therapeutic benefit. Especially such pathologies are obesity and diabetes. Also, these compounds can be used in the treatment of diseases of the central nervous system such as vigilance and sleep disorders, Alzheimer's disease and other dementias, Parkinson's disease, attention deficit disorder in children. hyperkinetics, memory and learning disorders, epilepsy, schizophrenia, moderate cognitive impairment, depression and anxiety. Depression and anxiety states include, for example, anticipatory type anxiety (before surgery, before dental treatment, etc.), anxiety caused by dependence or withdrawal from alcohol, drugs, mania, seasonal affective disorders, migraines and nausea. They can also be used in the treatment of sexual dysfunction, hypertension, dizziness and travel sickness.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing, as active principle, a compound according to the invention.
  • compositions contain an effective dose of a compound according to the invention or of a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, and one or more suitable pharmaceutical excipients.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration
  • the active principle of formula (I) above, its salt or hydrate, if any can be administered in unit administration form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit administration forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, buccal, intratracheal, intranasal administration forms, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration and forms of rectal administration.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, ointments or lotions.
  • the dose of active principle can vary between 0.1 ⁇ g and 50 mg per kg of body weight per day. Although these dosages are examples of an average situation, there may be special cases where higher or lower dosages are appropriate, such dosages also belong to the invention. According to usual practice, the appropriate dosage for each patient is determined by the doctor according to the method of administration, the weight and the response of said patient.
  • Each unit dose may contain from 0.1 to 1000 mg, preferably from 1 to 500 mg, of active ingredient in combination with a pharmaceutical excipient.
  • This unit dose can be administered 1 to 5 times a day so as to administer a daily dosage of 0.5 to 5000 mg, preferably 1 to 2500 mg.
  • a pharmaceutical excipient such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • the tablets can be coated with sucrose, a cellulose derivative or other materials.
  • the tablets can be produced by different techniques, direct compression, dry granulation, wet granulation or hot melting.
  • a preparation in capsules is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and by pouring the mixture obtained into soft or hard capsules.
  • aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol.
  • the present invention according to another of its aspects, also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration of a compound according to the invention or one of its salts, N-oxides or hydrates.

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Abstract

Compose répondant a la formule (I) dans laquelle : A représente un groupe CO-6 alkyle, le groupe alkyle pouvant être substitué par un atome d'halogène, un hydroxy ou un phenyle, et R1, R2, R3 et R4 représentent indépendamment l'un des autres un atome d'hydrogène, d'halogène, un hydroxy, un groupe nitro, cyano, trifluorométhyle, C1-3 alkyle, phenyle, C1-3 alcoxy, phenoxy, C1-3 alkyle-carbonyloxy, benzoyloxy, -C(O)OH, -C(O)O-C1-3 alkyle, -C(O)O-phenyle, -CONH2, -C(O)NH-C1-3 alkyle ou -C(O)N(C1-3 alkyle)2 , ainsi que ses sels, N-oxydes et hydrates. Application en thérapeutique.

Description

DERIVES D'AMINOALKYLIMIDAZOLE, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN THERAPEUTIQUE
La présente invention a pour objet des dérivés d'aminoalkyl-imidazole, leurs préparations et leurs applications en thérapeutique, notamment dans le traitement de l'obésité et du diabète.
En conséquence, la présente invention a pour premier objet les composés répondant à la formule (I)
Figure imgf000002_0001
dans laquelle :
A représente un groupe Co-β alkyle, le groupe alkyle pouvant être substitué par un atome d'halogène, un hydroxy ou un phenyle, et R1 , R2, R3 et R4 représentent indépendamment l'un des autres un atome d'hydrogène, d'halogène, un hydroxy, un groupe nitro, cyano, trifluorométhyle,
C1.3 alkyle, phenyle, Cι-3 alcoxy, phenoxy, C1.3 alkyle-carbonyloxy, benzoyloxy,
-C(O)OH, -C(0)O-Cι-3 alkyle, -C(O)O-phényle, -CONH2, -C(0)NH-C1-3 alkyle ou
-C(0)N(Cι-3 alkyle)2 .
La présente invention a pour objet également les sels, N-oxydes et hydrates des composés répondant à la formule (I).
Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - Cχ_z, où x et z peuvent prendre les valeurs de 0 à 6, une chaîne carbonée pouvant avoir de x à z atomes de carbone, toutefois lorsque x prend la valeur 0, C0 représente une liaison ; par exemple C1-3 indique une chaîne carbonée pouvant avoir de 1 à 3 atomes de carbone ; C0-6 indique une liaison ou une chaîne carbonée pouvant avoir de 1 à 6 atomes de carbone ; - alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié sauf précision contraire; par exemple, un groupe Cι-4alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, de préférence un méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle ; - alcoxy, un groupe alkyloxy à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée ;
- atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention.
Lorsqu'un composé selon l'invention peut se présenter sous forme de différents tautomères, l'invention comprend tous les tautomères de ces composés.
Les composés de formule (I) peuvent se présenter, soit comme base libre ou soit comme sel(s) d'addition à des acides, qui font également partie de l'invention. Ces sels, selon la présente invention, comprennent ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide tartrique, un acide dibenzoyltartrique, un acide mandélique ou un acide camphosulfonique, et ceux qui forment des sels physiologiquement acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le maléate, le fumarate, le 2- naphtalènesulfonate, le paratoluènesulfonate et le trifluoroacétate. Mêmes si les sels pharmaceutiquement acceptables sont préférés, les autres sels font partis de la présente invention. Ces sels peuvent être préparés, selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple, par réaction du composé de formule (I) sous forme de base avec l'acide dans un solvant approprié, tel qu'une solution alcoolique ou un solvant organique, puis séparation du milieu qui le contient par évaporation du solvant ou par filtration.
D'autre part, dans le cadre de la présente invention, on entend par groupe protecteur Pg, un groupe qui permet d'une part de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une aminé pendant une synthèse et d'autre part de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que les méthodes de protection et déprotection sont données dans Protective groups in Organic Synthesis, Greene et al., 2nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York). Les composés préférés selon l'invention sont choisis parmi les sous-groupes suivants, dans lesquels :
* A représente un groupe Co-salkyle non substitué et plus particulièrement un groupe Co-salkyle non ramifié ; et/ou *R1 , R2, R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, d'halogène, un hydroxy, un groupe Cι-3 alkyle ou d-3 alcoxy, et de préférence un méthyle ou un atome d'hydrogène.
Les composés préférés résultent plus particulièrement de la combinaison des caractéristiques de sous-groupes de composés préférés tels qu'indiqués ci-dessus.
Notamment, le sous-groupe de composés suivant est particulièrement préféré :
* A représente un groupe Co-salkyle non ramifié et non substitué ; et
* R1 , R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ;
Dans le cadre de la présente invention, les composés du tableau ci-après sont préférés et plus particulièrement les composés suivants:
* 4-(2,5-dihydropyrrol-1 -ylméthyl)-1 H-imidazole;
* 4-[4-(3-méthyl-2,5-dihydropyrrol-1 -yl)butyl]-1 H-imidazole; * 4-[3-(2,5-dihydropyrrol-1 -yl)propyl]-1 H-imidazole;
* 4-{4-[(2fî*,5S*)-2,5-diméthyl-2,5-dihydropyrrol-1 -yl]butyl}-1 H-imidazole;
* 4-[4-(2,5-dihydropyrrol-1 -yl)butyl]-1 H-imidazole;
* 4-[5-(2,5-dihydropyrrol-1 -yl)pentyl]-1 H-imidazole;
* 4-[6-(2,5-dihydropyrrol-1-yl)héxyl]-1 H-imidazole; et * 4-[4-(3,4-diméthyl-2,5-dihydropyrrol-1 -yl)butyl]-1 H-imidazole.
La présente invention a pour second objet des procédés de préparation des composés de formule (I) selon l'invention.
Ainsi, les composés de formule (I) peuvent être préparés selon les procédés représentés dans les schémas 1 et 2.
Schéma 1
Figure imgf000005_0001
Selon le procédé du schéma 1 , on prépare par amino-réduction les composés de formule (I), dans laquelle R1 , R2, R3, R4 et A sont définis comme dans la formule (I), en faisant réagir le 2,5-dihydropyrrole de formule (III), dans laquelle R1 , R2, R3 et R4 sont définis comme dans la formule (I) et éventuellement pré-protégés, avec un dérivé carbonyle de formule (II), dans laquelle Pg représente un groupe protecteur approprié tel que par exemple un triphényl-méthyle, en présence d'un réducteur. La réaction peut être réalisée en présence d'un réducteur tel que par exemple le cyanoborohydrure de sodium ou le borohydrure de sodium dans un solvant protique ou aprotique, tel que le méthanol, l'acétate d'éthyle, la N,N-dimethylformamide, l'eau ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 0 et 1009C, pour donner le composé de formule (la). Le composé de formule (la) est ensuite déprotégé selon des conditions connues de l'homme du métier par exemple, lorsque Pg représente un triphényl-méthyle, celui-ci est déprotégé en milieu acide, en présence d'acide chlorhydrique aqueux dans un solvant tel que le butanone à une température comprise entre 09C et 80QC ou l'acide trifluoroacétique dans un solvant tel que le dichlorométhane à une température comprise entre 0-C et 409C, pour donner le composé de formule (I). Alternativement, les composés de formule (I) peuvent être synthétisés selon le procédé décrit dans le schéma 2.
Schéma 2
Figure imgf000006_0001
Selon le procédé du schéma 2, on prépare par substitution les composés de formule (I), dans laquelle R1 , R2, R3, R4 et A sont définis comme dans la formule (I), en faisant réagir le 2,5-dihydropyrrole de formule (III), tel que défini précédemment, avec un dérivé halogène de formule (IV), dans laquelle X représente un atome d'halogène, tel qu'un chloro, bromo ou iode et Pg représente un groupe protecteur approprié tel que par exemple un diméthylsulfamoyle, en présence d'une base telle que par exemple la carbonate de potassium, de sodium ou la triethylamine. La réaction peut être réalisée dans un solvant protique ou aprotique, tel que le méthanol, l'acétate d'éthyle, la N,N-dimethylformamide, l'acétonitrile ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 0 et 100eC, pour donner le composé de formule (la). Le composé de formule (la) est ensuite déprotégé selon des conditions connues de l'homme du métier par exemple, lorsque Pg représente un groupe diméthylsulfamoyle, celui-ci est déprotégé en milieu acide, en présence d'acide chlorhydrique aqueux à une température comprise entre 0SC et 809C, pour donner le composé de formule (I). Les composés de départ (II), (IV) et les aminocycles de formule (III) sont directement disponibles dans le commerce, peuvent être synthétisés par des méthodes classiques connues de l'homme du métier ou sont connus dans la littérature comme par exemple dans J. Med. Chem., 34, 725-736 (1991 ); Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 112, 123-125 (1993); Chem. Ber., 124, 791-801 (1991); Tetrahedron Lett., 33, 273- 276 (1992) ; J. Org. Chem., 45, 2139-2145 (1980) ou Tetrahedron, 40, 8785-8788 (1999).
La présente invention a pour objet également l'intermédiaire de formule (III) : 3,4- diméthyl-2,5-dihydro-1 H-pyrrole.
Les exemples suivants illustrent les procédés et techniques appropriés pour la préparation de cette invention, sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les micro-analyses élémentaires et les spectres RMN, IR ou de masse confirment les structures des composés obtenus.
Exemple 1
Diéthanedioate de 4-[3-(2,5-dihydropyrrol-1-yl)propyl]-1 H-imidazole
1.1. 4-[3-(2,5-Dihydropyrrol-1 -yl)propyl]-1 -trityl-1 H-imidazole
À une solution de 5,3 g (0,014 mole) de 3-(1 -trityl-1 H-imidazol-4-yl)propionaldéhyde dans 50 ml de toluène sec, on ajoute 5,37 ml (0,018 mole) de titane(IV)isopropoxyde, puis on agite pendant 10 min à température ambiante sous atmosphère d'azote et on ajoute 1 ,0 g (0,014 mole) de 3-pyrroline. Après 1 h, on ajoute 27 ml alcool isopropylique et 2,72 g (0,043 mole) cyanoborohydrure de sodium et le mélange est agité pendant la nuit à température ambiante. On ajoute une solution de 20 g de fluorure d'ammonium dans 200 ml d'eau, le mélange est agité pendant 5 h. et l'on extrait avec 3 fois 300 ml d'éthyle d'acétate. Les phases organiques sont lavées avec de la saumure, séchées avec du sulfate de sodium et concentrées à siccité. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice, à l'aide du mélange éluant méthanol/dichlorométhane: 2/98. On obtient 1 ,76 g de 4-[3- (2,5-Dihydropyrrol-1 -yl)propyl]-1 -trityl-1 H-imidazole, sous forme d'une huile jaunâtre. Rendement 29 %.
1.2. Diéthanedioate de 4-[3-(2,5-dihydropyrrol-1 -yl)propyl]-1 H-imidazole
Une solution de 1 ,7 g (0,004 mole) de 4-[3-(2,5-Dihydropyrrol-1 -yl)propyl]-1 -trityl-1 H- imidazole dans de 25 ml de méthanol et 95 ml de solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6N est agitée durant 3 h à 50-609C. Le mélange est concentré. Le résidu est dissout dans 30 ml d'eau et lavé avec 3 fois 50 ml d'éther diéthylique. On basifie la phase organique à 0°C avec une solution d'hydroxyde de sodium 10N jusqu'à pH 14 et l'on extrait avec 5 fois 150 ml d'éthyle acétate. Les phases organiques sont lavées avec de la saumure, séchées avec du carbonate de potassium anhydre et évaporées à sec. On obtient 0,51 g de 4-[3-(2,5-dihydropyrrol- 1-yl)propyl]-1 H-imidazole sous forme d'une huile incolore. Rendement 71%. À une solution de 0,51 g (0,0029 mole) du produit obtenu dans 10 ml d'éthanol on ajoute une solution de 0,52 g (0,0058 mole) d'acide éthanodioïque dans 10 ml d'éthanol. On filtre le précipité formé et on lave avec 2 ml d'éthanol froid, on le filtre puis on le sèche. On obtient 0,83 g d'un solide blanc de point de fusion 142-143°C. Rendement 81%.
Exemple 2:Di-(£)-but-2-ènedioate de 4-[4-(2,5-dihydropyrrol-1-yl)butyl]-1 H-imidazole
2.1. 4-[4-(2,5-dihydropyrrol-1-yl)butyl]-N,N-diméthyl-1 H-imidazole-1 -sulfonamide À une solution de 5,5 g (0,014 mole) de 2-[tert-butyl(diméthyl)sylyl]-4-(4-chlorobutyl)- N,N-diméthyl-1 H-imidazole-1-sulfonamide dans 50 ml d'acétonitrile, on ajoute 1 ,0 g (0,014 mole) de 3-pyrroline, 6,0 g (0,043 mole) de carbonate de potassium et 1 ,1 g (0,007 mole) de iodure de sodium, puis on agite pendant 4 jours à 809C. Le mélange réactionnel est filtre et le filtrat est concentré à siccité. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice, à l'aide du mélange éluant méthanol/dichlorométhane: 5/95. On obtient 1 ,35 g de 4-[4-(2,5-dihydropyrrol-1 - yl)butyl]-N,N-diméthyl-1 H-imidazole-1-sulfonamide, sous forme d'une huile jaunâtre. Rendement 31 %.
2.2. Di-(£)-but-2-ènedioate de 4-[4-(2,5-dihydropyrrol-1 -yl)butyl]-1 H-imidazole Une solution de 1 ,3 g (0,004 mole) de 4-[4-(2,5-dihydropyrrol-1-yl)butyl]-N,N- diméthyl-1 H-imidazole-1-sulfonamide dans de 25 ml de solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6N est agitée pendant la nuit à 80QC. Le mélange est concentré. Le résidu est dissout dans 35 ml d'eau et lavé 3 fois avec 50 ml d'éther diéthylique, puis on basifie à 0°C avec carbonate de sodium solide et l'on extrait avec 5 fois 75 ml d'éther diéthylique. Les phases organiques sont lavées avec de la saumure, séchées avec du sulfate de sodium anhydre et évaporées à sec. On obtient 0,68 g de 4-[4- (2,5-dihydropyrrol-1 -yl)butyl]-1 H-imidazole sous forme d'une huile incolore (Rendement 79%). À une solution de 0,67 g (0,0035 mole) du produit obtenu dans 20 ml d'éthanol on ajoute une solution de 0,82 g (0,007 mole) d'acide -(E)-but-2- ènedioïque dans 25 ml d'éthanol. On filtre le précipité formé et on le lave avec 3 ml d'éthanol froid, et le sèche. On obtient 1 ,14 g d'un solide blanc de point de fusion 146-148°C. Rendement 60%. Exemple 3 :
3.1 Ester terf-butylique de l'acide 3,4-diméthyl-2,5-dihydro-pyrrole-1-carboxylique
On fait buller de l'azote gazeux pendant 20 minutes dans 120 ml de dichlorométhane sec. Le catalyseur, dichlorure de tricyclohexylphosphine[1 ,3-bis(2,4,6- triméthylphényl)-4,5-dihydroinidazol-2-ylidene][benzylidine] de ruthénium (IV) (250 mg, 0,29 mmol), est ajouté et la solution est agitée pendant 5 minutes. L'ester tert- butylique de l'acide bis-(2-méthyl-allyl)-carbamique (1 ,32 g, 5,88 mmol) est ajouté et la solution est agitée pendant 5 jours sous atmosphère d'azote. Le ballon est ventilé et la solution agitée pendant 1 h sous atmosphère normale. Le solvant est évaporé, 100 ml de n-heptane sont ajoutés et la suspension est agitée pendant 15 minutes et filtrée. Le solvant est évaporé sous vide et l'huile est purifiée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol: 99:1 ). On obtient 590 mg (50%) d'ester ferf-butylique de l'acide 3,4-diméthyl-2,5-dihydro-pyrrole-1-carboxylique sous forme d'une huile est obtenu.
3.2. Chlorure de 3,4-diméthyl-2,5-dihydro-1 H-pyrrole:
1 ,5 g (7,6 mmol) d'ester ferf-butylique de l'acide 3,4-diméthyl-2,5-dihydro-pyrrole-1- carboxylique est agité pendant 24h avec un mélange de 50 ml d'acide chlorhydrique 6N et 50 ml de méthanol à 20°C. Le solvant est évaporé sous vide. Le reste d'eau est éliminé en ajoutant 100 ml d'éthanol et en évaporant à nouveau. On obtient 1 g de chlorure de 3,4-diméthyl-2,5-dihydro-1 H-pyrrole sous forme d'une huile brune.
3.3. 4-[4-(3,4-diméthyl-2,5-dihydropyrrol-1 -yl)butyl]-1 -trityl-1 H-imidazole
Un mélange de 3-(1 -trityl-1 H-imidazol-4-yl)butiraldéhyde (840 mg, 2,2 mmol), de 3,4- diméthylpyrroline ( 215 mg, 2,2 mmol) et d'acide acétique (2.2 ml) dans 25 ml de tetrahydrofurane sec est agité pendant 1 h. Du cyanoborohydrure de sodium solide (207 mg, 3,3 mmol) est ajouté par petite portion pendant 15 min et le mélange résultant est agité à 25°C pendant 24h. La réaction est stoppée avec une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium (25 ml), agitée pendant 1 h , extraite avec de l'acétate d'éthyle (2x70 ml), séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. L'huile résultante est purifiée par flash-chromatographie, avec un mélange éluant de méthanol/dichlorométhane: 2/98, pour donner 150 mg de 4-[4-(3,4-diméthyl-2,5- dihydropyrrol-1 -yl)butyl]-1 -trityl-1 H-imidazole sous forme d'huile.
RMN HT (CDCI3): 1.62 (s, 6H), 1.50-1.80 (m, 4H), 2.60-2.80 (m, 4H), 3.45 (s, 4H),
6.2 (s large, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H). Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés chimiques de certains composés de formule (I) selon l'invention. Ces composés ont été synthétisés selon les méthodes décrites ci-dessus.
Tableau
Figure imgf000011_0001
F(°C) indique : point de fusion en °C - (déc.) indique : décomposition Les composés de l'invention de formule (I) ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt comme substances actives en thérapeutique.
Plus particulièrement, les composés de l'invention sont des antagonistes du récepteur de l'histamine du type H3. Les récepteurs du type H3 sont connus de l'homme du métier et leur intérêt en thérapeutique a été décrit dans la littérature (« Histamine H3 receptor antagonists » Exp. Opinion Ther. Patents (2000) 10(7) : 1045-1055).
Ainsi, les composés de l'invention de formule (I) ont été soumis à un test d'affinité in vitro sur le récepteur natif de l'histamine du type H3 dans une préparation membranaire de cerveau de rat adulte par la liaison spécifique de [3H]-N-α- méthylhistamine à ce récepteur, selon méthodes décrites par Korte, A. et al. dans Biochem. Biophys. Res. Commun. 168, 979-986(1990) et par West, R.E. Jr. et al. dans Mol. Pharmacol. 38, 610-613(1990).
Les Ki des composés de l'invention vis-à-vis des récepteurs H3 se situent entre 0,1 nM et 5,0 μM, et plus particulièrement entre 0,4 nM et 5,0 μM.
Ils ont été testés également quant à leurs effets antagonistes du récepteur de l'histamine H3, grâce à la quantification de l'effet antagoniste in vitro de chaque produit sur les récepteurs H3 impliqués dans un effet inhibiteur de la contraction de l'iléon distal de cobaye stimulé électriquement, selon le procédé décrit par Hew, R.W.S. et al. dans Br. J. Pharmacol. 101 , 621 -624(1990).
Les pA2 des composés de l'invention vis-à-vis de l'effet relaxant maximal de la R-α- methylhistamine sur la préparation «contrôle», en présence du solvant, se situent entre 6 et 8, et plus particulièrement entre 6,2 et 7,9.
Les résultats des tests biologiques montrent que les composés de l'invention sont des antagonistes du récepteur de l'histamine du Type H3.
D'autre part, les composés de l'invention de formule (I) ont fait l'objet de tests in vivo montrant leur aptitude à réduire la prise de nourriture chez le rat à jeun 24h.
Les expériences ont été réalisées sur des rats Wistar. Les rats ont été placés individuellement dans des cages en plastique transparentes 48x26, 5x21 ,5 cm. Ces cages ont été placées dans une pièce isolée de tout bruit, à une température de 20 à 22°C, avec un cycle de lumière allant de 7h du matin à 7h du soir, les rats ayant libre accès à l'eau et à la nourriture.
Avant de réaliser l'expérience, les rats ont été mis à jeun durant 24h avec toutefois accès à l'eau ad libitum. Le jour de l'expérience, le véhicule ou le composé selon la présente invention est administré, par voie i.p. ou p.o., 15 ou 30 minutes avant la mise à disposition d'une quantité connue de nourriture (30g).
Chaque heure, durant 6 heures, la quantité de nourriture ingérée par le rat est mesurée.
Il a été montré que les DA5o (mg/kg i.p. ou p.o. ) des composés de l'invention vis-à- vis de la prise de nourriture peuvent être inférieurs à 10.
Les résultats des tests montrent que les composés de l'invention permettent de réduire la prise de nourriture chez l'animal. Ainsi, ils permettent de contrôler la prise de poids, de traiter l'obésité ou d'aider à la perte de poids, chez l'animal, mais également chez l'homme.
Par conséquent, ces composés peuvent être employés dans le traitement des pathologies dans lesquelles un antagoniste du récepteur de l'histamine du Type H3 apporte un bénéfice thérapeutique. Notamment de telles pathologies sont l'obésité et le diabète. Egalement, ces composés peuvent être employés dans le traitement des maladies du système nerveux central telles que troubles de la vigilance et du sommeil, la maladie d'Alzheimer et autres démences, la maladie de Parkinson, les troubles de l'attention chez l'enfant hyperkinetique, les troubles de la mémoire et de l'apprentissage, l'épilepsie, la schizophrénie, les troubles cognitifs modérés, la dépression et l'anxiété. Les états de dépression et d'anxiété comprennent, par exemple, les anxiétés de type anticipatoire (avant intervention chirurgicale, avant traitement dentaire, etc), l'anxiété causée par la dépendance ou le sevrage d'alcool, de drogue, la manie, les désordres affectifs saisonniers, les migraines et les nausées. Ils peuvent être aussi utilisés dans le traitement des dysfonctionnement sexuels, de l'hypertension, des vertiges et du mal des voyages.
L'utilisation des composés selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pathologies ci-dessus mentionnées fait partie intégrante de l'invention. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, un composé selon l'invention.
Ainsi, ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention ou d'un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un ou plusieurs excipients pharmaceutiques convenables.
Les dits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus son sel ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions.
Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,1 μg et 50 mg par kg de poids du corps et par jour. Bien que ces dosages soient des exemples de situation moyenne, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
Chaque dose unitaire peut contenir de 0,1 à 1000 mg, de préférence de 1 à 500 mg, de principe actif en combinaison avec un excipient pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 1 à 2500 mg. Par exemple, lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un excipient pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique ou d'autres matières. Les comprimés peuvent être réalisés par différentes techniques, compression directe, granulation sèche, granulation humide ou fusion à chaud.
Selon un deuxième exemple, on obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.
La présente invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration d'un composé selon l'invention ou un des ses sels, N-oxydes ou hydrates.

Claims

Revendications :
1. Composé de formule (I)
Figure imgf000016_0001
dans laquelle :
A représente un groupe C0-6 alkyle, le groupe alkyle pouvant être ramifié par un atome d'halogène, un hydroxy ou un phenyle et R1 , R2, R3 et R4 représentent indépendamment l'un des autres un atome d'hydrogène, d'halogène, un hydroxy, un groupe nitro, cyano, trifluorométhyle, C-|.3 alkyle, phenyle, Cι-3 alcoxy, phenoxy, Cι-3 alkyle-carbonyloxy, benzoyloxy, -C(O)OH, -C(O)O-Cι-3 alkyle, -C(O)O-phényle, - CONH2, -C(O)NH-Cι-3 alkyle ou -C(O)N(C1-3 alkyle)2 ainsi que son sel, N-oxyde ou hydrate.
2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que :
* A représente un groupe Co-salkyle non substitué et R1 , R2, R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, d'halogène, un hydroxy, un groupe C1-3 alkyle ou C1.3 alcoxy.
3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que :
* A représente un groupe Co-salkyle non ramifié et non substitué ;
* R1 , R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou un méthyle.
4. Composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il consiste en le :
* 4-(2,5-dihydropyrrol-1-ylméthyl)-1 H-imidazole;
* 4-[4-(3-méthyl-2,5-dihydropyrrol-1-yl)butyl]-1 H-imidazole;
* 4-[3-(2,5-dihydropyrrol-1-yl)propyl)-1 H-imidazole; * 4-{4-[(2H*,5S*)-2,5-diméthyl-2,5-dihydropyrrol-1 -yl]butyl}-1 H-imidazole;
* 4-[4-(2,5-dihydropyrrol-1 -yl)butyl]-1 H-imidazole;
* 4-[5-(2,5-dihydropyrrol-1 -yl)pentyl]-1 H-imidazole;
* 4-[6-(2,5-dihydropyrrol-1 -yl)héxyl]-1 H-imidazole; et
* 4-[4-(3,4-diméthyl-2,5-dihydropyrrol-1 -yl)butyl]-1 H-imidazole.
5. Composé caractérisé en ce qu'il consiste en le 3,4-diméthyl-2,5-dihydro-1 H- pyrrole.
6. Procédé de préparation d'un composé de formule selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que : on déprotège un composé de formule (la)
Figure imgf000017_0001
dans laquelle R1 , R2, R3, R4, et A sont tels que définis dans la revendication 1 et Pg représente un groupe protecteur pour donner le composé de formule (I) selon la revendication 1.
7. Composition pharmaceutique contenant un composé de formule (I), selon l'une des revendications 1 à 4, ou son sel, N-oxyde ou hydrate, et au moins un excipient pharmaceutique.
8. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou son sel, N-oxyde ou hydrate, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter une pathologie où un antagoniste d'un récepteur de l'histamine du type H3 apporte un bénéfice thérapeutique.
9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou son sel, N-oxyde ou hydrate, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter l'obésité et le diabète
10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou son sel, N-oxyde ou hydrate, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les troubles de la vigilance et du sommeil, la maladie d'Alzheimer et autres démences, la maladie de Parkinson, les troubles de l'attention chez l'enfant hyperkinetique, les troubles de la mémoire et de l'apprentissage, l'épilepsie, la schizophrénie, les troubles cognitifs modérés, la dépression, l'anxiété, les dysfonctionnement sexuels, l'hypertension, les vertiges et le mal des voyages.
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