WO2000064878A1 - Cycloalkylsubstituierte benzimidazole und ihre verwendung als parp inhibitoren - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to novel benzimidazoles, their preparation and their use as inhibitors of the enzyme poly (ADP-ribose) polymerase or PARP (EC 2.4.2.30) for the production of medicaments.
  • enzyme poly ADP-ribose
  • PARP EC 2.4.2.30
  • PARP Poly (ADP-ribose) polymerase
  • PARS poly (ADP-ribose) synthase
  • PARP is believed to play a role in repairing DNA breaks (M.S. Satoh et al., Nature 1992, 356, 356-358). Damage or breakage of the DNA strands activate the enzyme PARP, which, when activated, catalyzes the transfer of ADP-ribose from NAD (S. Shaw, Adv. Radiat. Biol., 1984, 11, 1-69). This releases nicotine amide from NAD. Nicotinamide is converted back into NAD by other enzymes using the energy source ATP. Overactivation of PARP would accordingly result in an unphysiologically high consumption of ATP and in extreme cases this leads to cell damage and cell death.
  • radicals such as superoxide anion, NO and hydrogen peroxide can lead to DNA damage in cells and thus activate PARP.
  • the formation of large amounts of radicals is observed in a number of pathophysiological conditions and it is assumed that this accumulation of radicals leads to or contribute to the observed damage to the cells or organs.
  • ischemic conditions of organs such as in stroke, heart attack (C. Thiemermann et al., Proc.Natl. Acad.5ci.t7SA, 1997, 94, 679-683) or ischemia of the kidneys, but also reperfusion damage such as they occur, for example, after the lysis of a heart attack (see above: C. Thiemermann et al.).
  • the inhibition of the enzyme PARP could therefore be a means to at least partially prevent or mitigate this damage.
  • PARP inhibitors could thus represent a new therapeutic principle for the treatment of a number of diseases.
  • the enzyme PARP influences the repair of DNA damage and could therefore also play a role in the therapy of cancer diseases, since in combination with cytostatic effects Substances with a higher potency against tumor tissue were observed (G. Chen et al. Cancer Chemo. Pharmacol. 1988, 22, 303).
  • Non-limiting examples of tumors are leukemia, gliocastomas, lymphomas, melanomas, mom and cervial cancer.
  • PARP is involved in immunological diseases or diseases in which the immune system plays an important role, such as rheumatoid arthritis and septic shock, and that PARP inhibitors can have a favorable effect on the course of the disease (H Kroger et al. Infammation 1996, 20, 203-215; W. Ehrlich et al. Rheu atol. Int. 1995, 15, 171-172; C. Szabo et al., Proc.Natl. Acad. Sci. USA 1998 , 95, 3867-3872; S. Cuzzocrea et al. Eur. J. Pharmacol. 1998, 342, 67-76).
  • PARP in the sense of this invention is also understood to mean isoenzymes of the PARP enzyme described above.
  • the PARP inhibitor 3-aminobenzamide showed protective effects in a model for circulatory shock (S. Cuzzocrea et al., Br. J. Pharmacol. 1997, 121, 1065-1074).
  • Benzimidazoles have been widely described.
  • DE 38 30 060 alkylated derivatives are disclosed as inhibitors of erythrocyte aggregation.
  • DE 35 22 230 lists an ester derivative of 2-phenylbenzimidazole as an inhibitor of platelet aggregation.
  • Halogen-substituted 2-phenylbenzimizazoles which carry substituted amine radicals on the phenyl ring have been described in WO 98/06703 as MCP-1 antagonists.
  • 2-phenyl-benzimidazoles in which the benzimidazole group is substituted by an amide group.
  • 5-Amido derivatives of 2-phenylbenzimidazole which carry alkyloxy radicals on the phenyl ring have been described in WO 94/12461 as inhibitors of cAMP phosphodiesterase.
  • 4-Amido derivatives which carry a pyridyl radical in the 3-position are listed in WO 97/48697 as inhibitors of cAMP phosphodiesterase.
  • Derivatives have the disadvantage that they show little or no solubility in aqueous solutions and therefore cannot be applied as an aqueous solution.
  • the active substances are administered intravenously as a solution for infusion.
  • PARP inhibitors which have sufficient water solubility at physiological pH values or approximate pH values (for example: pH values of 5-8), so that an infusion solution can be prepared.
  • Such active ingredients can only be applied with auxiliaries which are intended to impart water solubility (cf. WO 97/04771). These auxiliaries, for example polyethylene glycol and dimethysulfoxide, often cause side effects or are even incompatible.
  • Well-effective PARP inhibitors with sufficient water solubility have not yet been described.
  • benzimidazoles which have a saturated or monounsaturated carbocycle on the imidazole ring are highly effective inhibitors, but which, through the further incorporation of aliphatic amine residues, enable salt formation with acids and thereby significantly improved water solubility demonstrate.
  • new benzimidazole derivatives of the general formula I or II which are potent PARP inhibitors and in some cases also show sufficient water solubility which enables application as an infusion solution.
  • the present invention relates to substituted benzimidazoles of the general formulas I and II:
  • A denotes a saturated or monounsaturated carbocycle with 3 to 8 carbon atoms, which may additionally have fused on a benzene ring, the rings being able to be substituted with one or two different or identical radicals R 3 and the radical R 4 , and
  • R 1 is hydrogen, chlorine, fluorine, bromine, iodine, branched and unbranched C 1 -C 6 alkyl, OH, nitro, CF 3 , CN, NR 1: L R 12 , NH-CO-R 13 , 0-C ⁇ -C 4 alkyl, wherein R 11 and R 12 are independently hydrogen or -CC 4 alkyl and
  • R 13 is hydrogen, -CC alkyl, -C 4 alkyl phenyl or phenyl, and
  • R 2 is hydrogen, branched and unbranched C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 4 alkyl phenyl and
  • R 3 -C 6 -alkyl OH, 0 -CC -alkyl, 0 -CC -alkylphenyl, NR R 12 , phenyl, -C 4 -alkylphenyl, CF 3 , COOH, COOC ⁇ -C-alkyl, CONH-C ⁇ -C 4 alkyl, CONH 2 , where the phenyl rings can be substituted with a maximum of two identical or different radicals R 31 , and
  • R 31 OH, -CC 6 alkyl, 0 -C 4 alkyl, chlorine, bromine, iodine, fluorine, CF 3 , nitro, NR 1; L R 12 , and
  • R 4 means - (0) p - (CH 2 ) g -B, where
  • R 41 is hydrogen, -CC 6 alkyl, (CH 2 ) r -E and
  • E phenyl which can still carry a maximum of two radicals R 72 , and, if r ⁇ 0.1, also NR ⁇ R 12 , NH -CC-C-alkylphenyl, pyrrolidine, piperidine, dihydropiperidine, morpholine, homopiperidine, Piperazine, which can also be substituted with Ci-C ⁇ -alkyl and C 1 -C 4 -alkyl-phenyl, and homopiperazine, which may also be substituted with C 1 -C 6 -alkyl and C ⁇ -C 4 -alkyl-phenyl, and
  • R 7 is hydrogen, -CC 5 -alkyl, phenyl, where the ring can also be substituted with up to two identical or different radicals R 71 , and
  • R 71 OH, -CC 6 alkyl, 0 -CC alkyl, chlorine, bromine, iodine, fluorine, CF 3 , nitro, NR U R 12 , and
  • R 72 OH, -C -C 6 alkyl, 0 -C -C 4 alkyl, chlorine, bromine, iodine, fluorine, CF 3 , nitro, NR 1: L R 12 , and
  • R 81 OH, -CC 6 alkyl, 0 -CC 4 alkyl, chlorine, bromine, iodine, fluorine, CF 3 , nitro, NR 1L R 12 , and
  • R 9 is hydrogen, -CC 6 alkyl, -CC alkyl-phenyl, phenyl, where the rings can be substituted with up to two radicals R 91 , and
  • R 91 OH, C 1 -C 6 alkyl, 0 C 1 -C 4 alkyl, chlorine, bromine, iodine, fluorine, CF 3 , nitro, NR 1: L R 12 , and can be.
  • Carbocycles which are at least simply substituted are preferred for A.
  • Preferred carbocycles are: tetralin, indane, cycloheptane, cyclohexane, cyclopentane, cyclobutane and cyclopropane.
  • A is a cyclohexane ring
  • R 1 , R 2 and R 3 are hydrogen and R 4 has the meaning as above, where p is 0 and 1 and q is 0.1 and 2 are, R 41 and R 42 , independently of one another, are hydrogen and C 1 -C 4 -alkyl, R 7 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl and phenyl, R 9 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl and C; C 2 alkylphenyl, and R 4 can be in the 3- and 4-position on the cyclohexane ring, both the ice and the trans forms or mixtures thereof being included.
  • A being a cyclohexane.
  • Ring is and R 1 , R 2 and R 4 is hydrogen and R 4 has the meaning as above, wherein p 0 and 1 and q 0.1 and 2, R 41 and R 42 , independently of one another, hydrogen and C 1 -C 4 Alkyl means R 7 is hydrogen, R 9 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl and benzyl, and R 4 may be in the 4-position on the cyclohexane ring, both the ice and the trans forms and also their mixtures being included.
  • the compounds of the formula I and II can be used as racemates, as enantiomerically pure compounds or as diastereomers. If enantio pure compounds are desired, these can be obtained, for example, by carrying out a classic racemate cleavage with the compounds of the formula I and II or their intermediates using a suitable optically active base or acid.
  • the invention also relates to compounds of the formula I which are mesomeric or tautomeric.
  • the invention further relates to the physiologically tolerable salts of the compounds I and II, which can be obtained by reacting compounds I with a suitable acid or base.
  • suitable acids and bases are listed, for example, in Progress in Pharmaceutical Research, 1966, Birkhäuser Verlag, Vol. 10, pp. 224-285. These include, for example, hydrochloric acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, formic acid, maleic acid, fumaric acid etc. or sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide and tris.
  • Prodrugs are understood to mean those compounds which are metabolized in vivo in compounds of the general formulas I and II. Typical prodrugs are phosphates, carbamates of amino acids, esters and others.
  • benzimidazoles I and II according to the invention can be prepared in various ways and were outlined in synthesis schemes 1-3.
  • benzoic acids such as XI (see Scheme 2) or benzonitriles such as XIV (see Scheme 3) can be used instead of the benzaldehyde.
  • XI substituted benzaldehydes VI.
  • the condensation to VII takes place in two stages.
  • the benzoic acid XI is reacted with the aniline VI in a peptide-like coupling to the amide XII.
  • the work is carried out according to the usual conditions, for example in Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, 4th ed., E5, chap. V or C.R.
  • the inhibitory effect of the previously mentioned substituted benzimidazoles I and II can be determined using an enzyme test already known in the literature, a Ki value being determined as the yardstick.
  • the benzimidazoles I and II were measured in this way for the inhibitory action of the enzyme poly (ADP-ribose) polymerase or PARP (EC 2.4.2.30).
  • substituted benzimidazoles of the general formulas I and II are inhibitors of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) or, as it is also called, poly (ADP-ribose) synthase (PARS) and can thus be used for the treatment and prophylaxis of diseases, which are associated with an increased enzyme activity of these enzymes serve.
  • PARP poly (ADP-ribose) polymerase
  • PARS poly (ADP-ribose) synthase
  • the compounds of the formulas I and II can be used for the production of medicaments for the treatment of damage after ischemia and for the prophylaxis of expected ischemia of various organs.
  • the present benzimidazoles of the general formulas I and II can then be used for the treatment and prophylaxis of neurodegenerative diseases which occur after ischemia, trauma (traumatic brain injury), mass bleeding, subarachnoidal bleeding and stroke, and of neurodegenerative diseases such as multiple infarction -Dementia, Alzheimer's disease, Huntington's disease and epilepsy, especially generalized epileptic seizures such as petit mal and tonic-clonic seizures and partial epileptic seizures such as temporal lope and complex partial seizures, and further for the treatment and prophylaxis of Damage to the heart after cardiac ischemia and kidney damage after renal ischemia, for example acute renal failure, acute kidney failure or damage that occurs during and after a kidney transplantation.
  • the compounds of the general formulas I and II can be used for the treatment of the acute myocardial infarction and damage which occurs during and after its medicinal lysis (for example with TPA, reteplase, streptokinase or mechanically with a laser or rotablator) and micro-infarcts serve during and after heart valve replacement, aneurysm resections and heart transplants.
  • the present benzimidazoles I and II can also be used to treat a
  • benzimidazoles I and II can be useful in the chemotherapy of tumors and their metastasis and can be used to treat inflammation and rheumatic diseases, such as rheumatic arthritis.
  • the pharmaceutical preparations according to the invention contain a therapeutically effective amount of the compounds I and II.
  • the active compounds can be present in the usual concentrations.
  • the active substances are contained in an amount of 0.001 to 1% by weight, preferably 0.001 to 0.1% by weight.
  • the preparations are administered in single doses. 0.1 to 100 mg per kg body weight are given in a single dose.
  • the preparation can be administered daily in one or more doses depending on the type and severity of the diseases.
  • the pharmaceutical preparations according to the invention contain the usual carriers and diluents in addition to the active ingredient.
  • pharmaceutical-technical auxiliaries such as ethanol, isopropanol, ethoxylated castor oil, ethoxylated hydrogenated castor oil, polyacrylic acid, polyethylene glycol, polyethylene glycol stearate, ethoxylated fatty alcohols, paraffin oil, vase-line and wool fat, can be used.
  • Milk sugar, propylene glycol, ethanol, starch, talc and polyvinylpyrrolidone are suitable for internal use.
  • Antioxidants such as tocopherol and butylated hydroxyanisole and butylated hydroxytoluene, taste-improving additives, stabilizers, emulsifiers and lubricants can also be present.
  • the substances contained in the preparation in addition to the active substance and the substances used in the manufacture of the pharmaceutical preparations are toxicologically harmless and compatible with the respective active substance.
  • the pharmaceutical preparations are produced in a customary manner, for example by mixing the active ingredient with other customary excipients and diluents.
  • the pharmaceutical preparations can be administered in various modes of administration, for example orally, parenterally and intravenously by infusion, subcutaneously, intraperitoneally and topically. Forms of preparation such as tablets, emulsions, infusion and injection solutions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders and sprays are possible.
  • Example A Inhibition of the enzyme poly (ADP-ribose) polymerase or PARP (EC 2.4.2.30)
  • a 96-well microtiter plate (Falcon) is coated with histones (Type II-AS; SIGMA H7755). For this, histones are dissolved in carbonate buffer (0.05 M NaHC0 3 ; pH 9.4) to a concentration of 50 ⁇ g / ml. The individual wells of the microtiter plate are incubated overnight with 100 ⁇ l of this histone solution. The histone solution is then removed and the individual wells are incubated with 200 ⁇ l of a 1% BSA (Bovine Serum Albumine) solution in carbonate buffer for 2 hours at room temperature. It is then washed three times with washing buffer (0.05% Tween10 in PBS).
  • BSA Bovine Serum Albumine
  • the enzyme reaction is started by adding 40 ⁇ l of a substrate solution (4 ⁇ l reaction buffer (see above), 8 ⁇ l NAD solution (100 ⁇ M in H 2 0), 28 ⁇ l H0). Response time is 20 minutes at room temperature.
  • the reaction is stopped by washing three times with washing buffer (see above). This is followed by an incubation at room temperature for one hour with a specific anti-poly-ADP-ribose antibody.
  • a monoclonal anti-poly (ADP-ribose) antibody "10H" (Kawamaitsu H et al. (1984) Monoclonal antibodies to poly (adenosine diphosphate ribose) recognize different structures. Biochemistry 23, 3771-3777) was used as the antibody . Polyclonal antibodies can also be used.
  • the antibodies were used in a 1: 5000 dilution in antibody buffer (1% BSA in PBS; 0.05% Tween20). After washing three times with washing buffer, there is a one-hour incubation at room temperature with the secondary antibody.
  • An anti-mouse IgG coupled with peroxidase (Boehringer Mannheim) was coupled for the monoclonal antibody and an anti-rabbit IgG coupled with peroxidase (SIGMA A-6154) for the rabbit antibody each in a 1: 10,000 dilution in antibody buffer used.
  • the color reaction is carried out using 100 ⁇ l / well color reagent (SIGMA, TMB ready mix, T8540) for approx. 15 min. at room temperature.
  • the color reaction is stopped by adding 100 ul 2M H 2 S0 4 . Then the measurement is carried out immediately (450 nm against 620 nm; ELISA plate reader "Easy Reader” EAR340AT, SLT-Labinstruments, Austria). The IC 5 o-value of a is to be measured in the inhibitor tion of inhibitor where a half-maximum color concentration change occurs.
  • a compound to be measured is dissolved directly in a fixed volume of water and the resulting solution is adjusted to pH 5 to 6 with a sodium acetate solution, so that the active substance concentration to be tested is reached. If the measuring substance is not in the form of a water-soluble salt, it was dissolved in as little dimethyl sulfoxide as possible and then diluted with water (final concentration of dimethyl sulfoxide ⁇ 1%), after which the pH was also adjusted here.
  • the potent PARP inhibitor NU 1076 (WO 97/04771) showed a solubility ⁇ 0.01%, whereas Example 1 according to the invention has a solubility> 0.5%.
  • the product from lc was added dropwise to a dispersion of 2 g of Raney-Niekel / water and 20 ml of dimethylformamide. Everything was refluxed for 1 hour. After cooling, the Raney nickel was filtered off and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was treated with water and the resulting precipitate was filtered off with suction. The precipitate was dissolved in isopropanol and ethereal hydrochloric acid was added. The precipitate was filtered off. 0.19 g of the product was obtained.

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Abstract

Verbindungen der Formeln (I) oder (II), worin A einen gesättigten oder einfach ungesättigten Carbozyklus mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, der zusätzlich noch einen Benzolring ankondensiert haben kann, wobei die Ringe noch mit ein oder zwei unterschiedlichen oder gleichen Resten substituiert sein können; R<1> Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Jod, verzweigtes und unverzweigtes C1-C6-Alkyl, OH, Nitro, CF3, CN, NR<11>R<12>, NH-CO-R<13>, O-C1-C4-Alkyl; und R<2> Wasserstoff, verzweigtes und unverzweigtes C1-C6-Alkyl, C1-C4-Alkyl-Phenyl bedeuten, sowie ihre tautomeren Formen, möglichen enantiomeren und diastereomeren Formen, möglichen cis.trans-Isomeren an den Ringen in A und deren Prodrugs. Die substituierten Benzimidazole der allgemeinen Formeln (I) und (II) stellen Inhibitoren der Poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) bzw. wie es auch genannt wird Poly(ADP-ribose)synthase (PARS) dar und können somit zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die mit einer erhöhten Enzymaktivität dieser Enzyme verbunden sind, dienen.

Description

Cycloalkylsubstituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Benzimidazole, ihre Herstellung und die Verwendung als Inhibitoren des Enzyms Poly (ADP-ribose)polymerase oder PARP (EC 2.4.2.30) zur Her- Stellung von Arzneimitteln.
Poly (ADP-ribose)polymerase (PARP) bzw. wie es auch genannt wird Poly (ADP-ribose) synthase (PARS) stellt ein regulatorisches Enzym dar, das in Zellkernen gefunden wird (K. Ikai et al . , J. Histochem. Cytochem. 1983, 31 , 1261-1264). Man nimmt an, daß PARP eine Rolle bei der Reparatur von DNA-Brüchen spielt (M.S. Satoh et al . , Nature 1992, 356, 356-358). Schädigungen oder Brüche der DNA-Stränge aktivieren das Enzym PARP, das, wenn es aktiviert ist, die Übertragung von ADP-Ribose aus NAD katalysiert (S. Shaw, Adv. Radiat . Biol . , 1984, 11 , 1-69). Dabei wird Nikotin- amid aus NAD freigesetzt. Nikotinamid wird unter Verbrauch des Energieträgers ATP von anderen Enzymen wieder in NAD umgewandelt. Eine Überaktivierung von PARP hätte dementsprechend einen unphysiologisch hohen Verbrauch von ATP zur Folge und dies führt im Extremfall zu Zellschädigungen und Zelltod.
Es ist bekannt, daß Radikale wie Superoxid-Anion, NO und Wasserstoffperoxid in Zellen zu DNA-Schädigungen führen können und damit PARP aktivieren. Die Bildung von großen Mengen an Radikalen wird bei eine Reihe von pathophysiologischen Zuständen beobachtet und man geht davon aus, daß diese Anhäufung von Radikalen zu den beobachteten Zeil- bzw Organschäden führen oder beitragen. Dazu zählt von zum Beispiel ischämische Zustände von Organen wie im Schlaganfall, Herzinfarkt (C. Thiemermann et al . , Proc.Natl . Acad.5ci.t7SA, 1997, 94 , 679-683) oder Ischämie der Nieren, aber auch Reperf sionsschäden wie sie zum Beispiel nach der Lyse von Herzinfarkt auftreten (s. oben : C. Thiemermann et al.). Die Hemmung von dem Enzym PARP könnte demzufolge ein Mittel sein, um diese Schäden zum mindestens zum Teil zu verhindern oder abzu- mildern. PARP-Inhibitoren könnten somit ein neues Therapieprinzip zur Behandlung von eine Reihe von Krankheiten darstellen.
Das Enzym PARP beeinflußt die Reparatur von DNA-Schäden und könnte somit auch in der Therapie von Krebs-Erkrankungen eine Rolle spielen, da in Kombination mit cytostatisch wirksamen Stoffen ein höheres Wirkpotential gegenüber Tumorgewebe beobachtet wurde (G. Chen et al . Cancer Chemo. Pharmacol . 1988, 22, 303).
Nicht limitierende Beispiele für Tumoren sind Leukämie, Glio- kastome, Lymphome, Melanome, Mama- und Cervialkakrzinome.
Zudem wurde gefunden, daß PARP-Inhibitoren immunosuppressive Wirkung zeigen können (D. Weltin et al . int . J. Immunopharmacol . 1995, 1 7, 265-271) .
Es wurde ebenfalls entdeckt, daß PARP bei immunologischen Erkrankungen bzw. Krankheiten, in denen das Immunsystem eine wichtige Rolle spielt, wie zum Beispiel rheumatoide Arthritis und septischer Schock, involviert ist, und daß PARP-Inhibitoren einen günstigen Effekt auf den Krankheitsverlauf zeigen können (H. Kroger et al. Infammation 1996, 20, 203-215; W. Ehrlich et al. Rheu atol . Int . 1995, 15, 171-172; C.Szabo et al . , Proc.Natl . Acad. Sci . USA 1998, 95, 3867-3872; S. Cuzzocrea et al . Eur. J. Pharmacol . 1998, 342 , 67-76).
Unter PARP im Sinne dieser Erfindung werden auch Isoenzyme des oben beschriebenen PARP-Enzyms verstanden.
Weiterhin zeigte der PARP-Inhibitor 3-Aminobenzamid protektive Effekte in einem Model für den Kreislaufschock (S. Cuzzocrea et al., Br. J. Pharmacol . 1997, 121 , 1065-1074).
Ebenfalls gibt es experimentelle Hinweise, das Inhibitoren des Enzymes PARP als Mittel zur Behandlung von Diabetes mellitus nützlich sein könnten (V. Burkart et al . Nature Med. 1999, 5, 314-319) .
Benzimidazole sind vielfach beschrieben worden. So sind in DE 38 30 060 alkylierte Derivate als Inhibitoren der Erythro- zytenaggregation offengelegt. In DE 35 22 230 ist ein Ester- Derivat vom 2-Phenylbenzimidazol als Inhibitor der Plättchen- aggragation aufgeführt. Halogen-substituierte 2-Phenylbenz- imizazole, die am Phenyl-Ring substituierte Amin-Reste tragen, sind in WO 98/06703 als MCP-1-Antagonisten beschrieben worden.
Ebenfalls sind 2-Phenyl-benzimidazole bekannt, bei denen die Benzimidazol-Gruppe durch eine Amid-Gruppe substituiert ist. 5-Amido-Derivate des 2-Phenylbenzimidazols, die am Phenyl-Ring Alkyloxy-Reste tragen, sind in WO 94/12461 als Inhibitoren der cAMP-Phosphodiesterase beschrieben worden. Für analoge Derivate wurde in DE 35 46 575 (z.B. Beispiel 15) gefunden, daß diese Verbindungen positiv inotrope Effekte auslösen. Ebenfalls 4-Amido-Derivate, die in 3-Stellung ein Pyridyl-Rest tragen, sind in WO 97/48697 als Inhibitoren der cAMP-Phosphodiesterase aufgeführ .
Die Synthese von 2-Phenyl-benzimidazyl-4-amiden ist in
J.Chem.Soc. Perkin Trans 1, 1979, 2303-2307 beschrieben worden. Analoge Verbindungen, die am Amid-Rest noch eine substituierte Alkyl-Kette tragen, und die cytotoxische Wirkung haben sollen, sind in J.Med.Chem. 1990, 33, 814-819 aufgeführt. In WO 97/04771 sind dagegen Benzimidazol-4-amide aufgeführt, die das PARS hemmen. Insbesondere sind Derivate dort als wirksam beschrieben, die einen Phenyl-Ring in 2-Stellung tragen, wobei der Phenyl-Ring noch mit einfachen Substituenten wie Nitro, Methoxy und CF3, substituiert sein kann. Obwohl diese Substanzen zum Teil gute Hemmung des Enzyms PARP zeigen, haben die dort beschrieben
Derivate als Nachteil, daß sie nur wenig oder keine Löslichkeit in wäßrigen Lösungen zeigen und somit nicht als wäßrige Lösung appliziert werden können.
Benzimidazole, die in 2-Stellung Cycloalkyl-Reste tragen, sind ebenfalls schon beschrieben worden. So sind in F. Pellicciari et al., Arch . Pharm. 1985, 318, 393-399 2-Cyclohexyl-Derivate erwähnt, die in 1-Stellung noch Alkylamide tragen können oder in Ann. 1952, 575, 162, wo auch Methyl-Derivate dargestellt wurden, bei denen die Methyl-Gruppe am Benzimidazol-Aromaten stehen. 2-Cycloalkyl-Benzimidazole, bei denen der aromatische Ring mit Chlor- oder Nitro-Gruppen substituiert ist sind zum Beispiel in DE 2649125, E. Seuer et al . , Farmaco 1997, 52, 99 und M. Benchidmi et al, Bull . Soc. Chim. Belg. 1995, 104 , 605-612 be- schrieben. Derivate der Benzimidazol-5-carbonsäure, in 2-Stellung Cyclopentandion-Reste tragen, sind in Ann . , 1893, 273, 320 erwähnt. Benzimidazole, wobei am aromatischen Ring Laktam-Ringe anelliert sind, wurden in DE 2732951 und in W. Saal et al . , J. Med. Chem. 1989, 32, 1481-1491 dargestellt. Es wurden jedoch noch nie Benzimidazole mit Carbocyclischen-Ringen in 2-Stellung beschrieben, die am Benzimidazol-Ring oder insbesondere in 4-Stellung am Benzimidazol-Ring eine Amid-Gruppe trägt.
In einer Reihe von Therapien wie Schlaganfall werden die Wirk- Stoffe intravenös als Infusionslösung appliziert. Dazu ist es notwendig Substanzen, hier PARP-Inhibitoren, zur Verfügung zu haben, die ausreichende Wasserlöslichkeit bei physiologischen pH-Werten oder angenäherten pH-Werten (z.B: pH-Werten von 5-8) aufweisen, so daß eine Infusionslösung hergestellt werden kann. Viele der beschriebenen PARP-Inhibitoren, insbesondere die besser wirksamen PARP-Inhibitoren, haben jedoch den Nachteil, daß sie nur geringe oder keine Wasserlöslichkeit bei diesen pH-Werten zeigen und somit nicht für eine intravenöse Applikation in Frage kommen. Derartige Wirkstoffe können nur mit Hilfsstoffen, die die Wasserlöslichkeit vermitteln sollen, appliziert werden (vgl. WO 97/04771). Diese Hilfsstoffe, zum Beispiel Polyethylenglykol und Dimethysulfoxid, verursachen häufig Nebeneffekte oder sind sogar unverträglich. Gut wirksame PARP-Inhibitoren mit ausreichender Wasserlöslichkeit sind bisher nicht beschrieben worden.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß Benzimidazole, die am Imidazol-Ring einen gesättigten oder einfach ungesättigten Carbo- cyclus tragen, gut wirksame Inhibitoren darstellen, die aber durch die weiteren Einbau von aliphatischen Amin-Resten eine Salzbildung mit Säuren ermöglichen und dadurch eine deutlich verbesserte Wasserlöslichkeit zeigen.
In der vorliegenden Erfindung werden neue Benzimidazole-Derivate der allgemeinen Formel I bzw. II beschrieben, die potente PARP- Inhibitoren darstellen und zum Teil auch ausreichende Wasserlöslichkeit zeigen, die eine Applikation als Infusionslösung ermöglicht.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte Benzimidazole der allgemeinen Formeln I und II:
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worin
A einen gesättigten oder einfach ungesättigten Carbozyklus mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, der zusätzlich noch einen Benzolring ankondensiert haben kann, wobei die Ringe noch mit ein oder zwei unterschiedlichen oder gleichen Resten R3 sowie dem Rest R4 substituiert sein können, und
R1 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Jod, verzweigtes und unverzweigtes Cι-C6-Alkyl, OH, Nitro, CF3, CN, NR1:LR12, NH-CO-R13, 0-Cι-C4-Alkyl, wobei R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Cι-C4-Alkyl bedeuten und
R13 Wasserstoff, Cι-C-Alkyl, Cι-C4-Alkyl-Phenyl oder Phenyl bedeuten, und
R2 Wasserstoff, verzweigtes und unverzweigtes Cι-C6-Alkyl, C1-C4-Alkyl-Phenyl und
R3 Cι-C6-Alkyl, OH, 0-Cι-C-Alkyl, 0-Cι-C-Alkyl-Phenyl, NR R12, Phenyl, Cι-C4-Alkyl-Phenyl, CF3, COOH, COOCι-C-Alkyl, CONH-Cι-C4-Alkyl, CONH2 , wobei die Phenyl-Ringe noch mit maximal zwei gleichen oder unterschiedlichen Resten R31 substituiert sein können, und
R31 OH, Cι-C6-Alkyl, 0-Cι-C4-Alkyl, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CF3, Nitro, NR1;LR12, und
R4 -(0)p-(CH2)g-B bedeutet, wobei
B NR 1R42 und
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bedeutet , wobei
0 und 1 bedeuten kann und
g 0, 1, 2 oder 3 sein kann, wobei wenn q = 0 ist auch p = 0 ist, und
R41 Wasserstoff, Cι-C6-Alkyl, (CH2)r-E und
R42 Wasserstoff, Cι-C6-Alkyl , -CO-R8, S02-R8, -(C=N)-R8 und -(C=N)-NHR8 und
r 0,1,2,3,4 und
E Phenyl, der noch maximal zwei Reste R72 tragen kann, und, wenn r ≠ 0,1 ist, auch NR^R12, NH-Cι-C-Alkyl-Phenyl, Pyrrolidin, Piperidin, Dihydropiperidin, Morpholin, Homopiperidin, Piperazin, das noch mit Ci-Cε-Alkyl und Cι~C4-Alkyl-Phenyl substituiert sein kann, und Homopiperazin, das noch mit Cι-C6-Alkyl und Cι-C4-Alkyl-Phenyl substituiert sein kann, und
R7 Wasserstoff, Cι-C5-Alkyl, Phenyl, wobei der Ring noch mit bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Resten R71 substituiert sein kann, und
R71 OH, Cι-C6-Alkyl, 0-Cι-C-Alkyl , Chlor, Brom, Jod, Fluor, CF3, Nitro, NRUR12, und
R72 OH, Cι-C6-Alkyl, 0-Cι-C4-Alkyl , Chlor, Brom, Jod, Fluor, CF3, Nitro, NR1:LR12, und
R8 Cι-C6-Alkyl, Phenyl, Cι-C4-Alkyl-Phenyl-0-Cι-C4-Alkyl-Phenyl, wobei der Ring noch mit bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Resten R81 substituiert sein kann, und
R81 OH, Cι-C6-Alkyl, 0-Cι-C4-Alkyl , Chlor, Brom, Jod, Fluor, CF3, Nitro, NR1LR12, und
R9 Wasserstoff, Cι-C6-Alkyl, Cι-C-Alkyl-Phenyl, Phenyl, wobei die Ringe noch mit bis zu zwei Resten R91 substituiert sein kann, und
R91 OH, C;ι-C6-Alkyl, 0-Cι-C4-Alkyl , Chlor, Brom, Jod, Fluor, CF3, Nitro, NR1:LR12, und sein kann.
Bevorzugt sind bei A Carbozyklen, die mindestens einfach substi- tuiert sind. Bevorzugte Carbozyklen sind: Tetralin, Indan, Cyclo- heptan, Cyclohexan, Cyclopentan, Cyclobutan und Cyclopropan.
Bevorzugt werden die Verbindungen der Formeln I und II, wobei A ein Cyclohexan-Ring darstellt , R1, R2 und R3 Wasserstoff dar- stellt und R4 die Bedeutung wie oben hat, wobei p 0 und 1 und q 0,1 und 2 sind, R41 und R42, unabhängig voneinander, Wasserstoff und Cι-C4-Alkyl bedeutet, R7 Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl und Phenyl, R9 Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl und C;ι_-C2-Alkyl-Phenyl, und R4 in 3- und 4-Stellung am Cyclohexan-Ring stehen kann, wobei sowohl die eis als auch die trans-Formen oder deren Gemische eingeschlossen sind.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, wobei A für ein Cyclohexan. Ring steht und R1, R2 und R4 Wasserstoff ist und R4 die Bedeutung wie oben hat, wobei p 0 und 1 und q 0,1 und 2, R41 und R42, unabhängig voneinander, Wasserstoff und Cι-C4-Alkyl bedeutet, R7 Wasserstoff, R9 Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl und Benzyl, und R4 in 4-Stellung am Cyclohexan-Ring stehen kann, wobei sowohl die eis- und die trans-Formen als auch deren Gemische eingeschlossen sind.
Die Verbindungen der Formel I und II können als Racemate, als enantiomerenreine Verbindungen oder als Diastereomere eingesetzt werden. Werden enantio erereine Verbindungen gewünscht, kann man diese beispielsweise dadurch erhalten, daß man mit einer geeigneten optisch aktiven Base oder Säure eine klassische Racemat- Spaltung mit den Verbindungen der Formel I und II oder ihren Zwischenprodukten durchführt.
Gegenstand der Erfindung sind auch zu Verbindungen der Formel I mesomere oder tautomere Verbindungen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen I und II, die sich durch Umsatz von Verbindungen I mit einer geeigneten Säure oder Base erhalten lassen. Geeignete Säuren und Basen sind zum Beispiel in Fort- schritte der Arzneimittelforschung, 1966, Birkhäuser Verlag, Bd.10, S. 224-285, aufgelistet. Dazu zählen zum Beispiel Salzsäure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumar- säure usw. bzw. Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid und Tris.
Unter Prodrugs werden solche Verbindungen verstanden, die in vivo in Verbindungen der allgemeinen Formel I und II metabolisiert werden. Typische Prodrugs sind Phosphate, Carbamate von Amino- säuren, Ester und andere.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Benzimidazole I und II kann auf verschiedenen Wegen erfolgen und wurde in den Syntheseschemata 1-3 skizziert.
Syntheseschema 1
Figure imgf000010_0001
VII
VI
Figure imgf000010_0002
VII
Figure imgf000010_0003
Durch Kondensation des Benzaldehyds mit Phenylendiaminen erhält man das Benzimidazol VII, wobei man bevorzugt in polaren Lösungs- mitteln wie Ethanol oder Dimethylformamid und Zusatz von Säuren wie Essigsäure bei erhöhter Temperatur arbeitet, in der Regel 80-120°C. Günstig für die Reaktion ist der Zusatz von schwachen Oxidationsmittel wie Kupfer-II-Salzen, die als wäßrige Lösung zugesetzt werden. Syntheseschema 2
COO-Alkyl
Figure imgf000011_0001
VI
XI
Figure imgf000011_0002
VII XII
Wenn in dem Phenylendiamin VIII R - NH2 ist, entstehen bei der Kondensation direkt erfindungsgemäße Verbindungen I. Ansonsten kann man, falls R = O-Alkyl ist, diesen Ester mit Ammoniak, bei gegebenenfalls erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck, zum Amid I umsetzten. Alternativ kann man den Ester VIII mit Hydrazin in polaren Lösungsmitteln wie die Alkohole Butanol und Ethanol oder auch Dimethylformamid, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise 80-130°C, umsetzten, wobei ein Hydrazid VIII (R = NHNH2) anfällt, das danach noch unter reduktiven Bedingungen, wie mit Raney- Nickel in Alkoholen unter Rückfluß, zum Amid I reduziert werden kann.
Eine Einführung des Restes R2 am Benzimidazol-Rest in I (R2 =H) gelingt unter Alkylierungsbedingungen wie oben (siehe V-VI), wobei allerdings der Reaktionspartner R2-L (L = Abgangsgruppe wie oben) eingesetzt werden muß (siehe Schema 1) . Syntheseschema 3
Figure imgf000012_0001
XIII VI
XIV
Figure imgf000012_0002
VII
Alternativ zu den im Schema 1 gezeigten Benzaldehyden VI kann man auch Benzoesäuren wie XI (siehe Schema 2) oder Benzonitrile wie XIV(siehe Schema 3) anstelle des Benzaldehyds einsetzen. Die Her- Stellung dieser Derivate erfolgt analog zur Herstellung der substituierten Benzaldehyde VI. Ausgehend von XI erfolgt die Kondensation zu VII in zwei Stufen . Zuerst wird die Benzoesäure XI mit dem Anilin VI in einer peptidartigen Kupplung zum Amid XII umgesetzt. Dabei arbeitet man nach üblichen Bedingungen, die zum Bei- spiel im Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4. Aufl., E5, Kap. V bzw. C.R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, Seite 972f. aufgelistet sind. Der Ringschluß erfolgt zum Benzimidazol erfolgt danach bei erhöhter Temperatur, zum Beispiel 60-180°C, mit oder ohne Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, unter Zusatz von Säuren wie Essigsäure oder direkt in Essigsäure selbst.
Die Reaktion des Phenylendiamins VI mit einem Benzonitril XIV erfolgt ebenfalls unter üblichen Bedingungen. Dabei kann man in Lösungsmitteln wie Dimethylformamid unter Zusatz von Säuren oder auch in Polyphosphorsäure bei erhöhter Temperatur wie 60-200°C arbeiten. Allerdings kann man auch die üblichen Methoden zur Herstellung von Amidinen aus Benzonitrilen anwenden, wie sie in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, E5, S. 1304 f., J. Amer. Chem. Soc. 1957, 427 und J.Org.Chem. 1987, 1017 beschrieben sind. Die oben genannten substituierten Benzimidazole I und II stellen Inhibitoren des Enzyms Poly (ADP-ribose)polymerase oder PARP (EC 2.4.2.30) dar.
Die inhibitorische Wirkung der vorher genannten substituierten Benzimidazole I und II kann mit einem in der Literatur bereits bekannten Enzymtest ermittelt werden, wobei als Wirkmaßstab ein Ki-Wert ermittelt wird. Die Benzimidazole I und II wurden in dieser Weise auf Hemmwirkung des Enzyms Poly (ADP-ribose)polymerase oder PARP (EC 2.4.2.30) gemessen.
Die substituierten Benzimidazole der allgemeinen Formeln I und II stellen Inhibitoren der Poly (ADP-ribose)polymerase (PARP) bzw. wie es auch genannt wird Poly (ADP-ribose) synthase (PARS) dar und können somit zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die mit einer erhöhten Enzymaktivität dieser Enzyme verbunden sind, dienen.
Die Verbindungen der Formeln I und II können zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Schädigungen nach Ischämien und zur Prophylaxe bei erwarteten Ischämien verschiedener Organe eingesetzt werden.
Die vorliegenden Benzimidazole der allgemeinen Formel I und II können danach zur Behandlung und Prophylaxe von neurodegenera- tiven Krankheiten, die nach Ischämie, Trauma (Schädel-Hirn- trauma), Massenblutungen, Subarachnoidal-Blutungen und Stroke auftreten, und von neurodegenerativen Krankheiten wie multipler Infarkt-Dementia, Alzheimer Krankheit, Huntington Krankheit und von Epilepsien, insbesondere von generalisierten epileptischen Anfällen, wie zum Beispiel Petit mal und tonisch-clonische Anfälle und partiell epileptischen Anfällen, wie Temporal Lope, und komplex-partiellen Anfällen, und weiterhin zur Behandlung und Prophylaxe von Schädigungen des Herzens nach cardialen Ischämien und Schädigungen der Nieren nach renalen Ischämien, zum Beispiel der akuten Niereninsuffizienz, des akuten Nierenversagens oder von Schädigungen, die während und nach einer Nierentransplantation auftreten, dienen. Weiterhin können die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II zur Behandlung des akuten Myocardin- farkts und Schädigungen, die während und nach dessen medikamentöser Lyse auftreten (zum Beispiel mit TPA, Reteplase, Strepto- kinase oder mechanisch mit einem Laser oder Rotablator) und von Mikroinfarkten während und nach Herzklappenersatz, Aneurysmen- resektionen und Herztransplantationen dienen. Ebenfalls können die vorliegenden Benzimidazole I bzw. II zur Behandlung einer
Revascularisation kritisch verengter Koronaraterien, zum Beispiel bei der PCTA und Bypass-Operationen, und kritisch verengter peri- pherer Arterien, zum Beispiel Beinarterien, dienen. Zudem können die Benzimidazole I bzw. II bei der Chemotherapie von Tumoren und deren Metastasierung nützlich sein und zur Behandlung von Entzündungen und rheumatischen Erkrankungen, wie z.B. rheumatischer Arthritis dienen.
Die erfindungsgemäßen ArzneimittelZubereitungen enthalten neben den üblichen Arneimittel-Hilfsstoffen eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen I und II.
Für die lokale äußere Anwendung, zum Beispiel in Puder, Salben oder Sprays, können die Wirkstoffe in den üblichen Konzentrationen enthalten sein. In der Regel sind die Wirkstoffe in einer Menge von 0,001 bis 1 Gew.-%, vorzugsweise 0,001 bis 0,1 Gew.-% enthalten.
Bei der inneren Anwendung werden die Präperationen in Einzeldosen verabreicht. In einer Einzeldosis werden pro kg Körpergewicht 0,1 bis 100 mg gegeben. Die Zubereitung können täglich in einer oder mehreren Dosierungen je nach Art und Schwere der Erkrankungen verabreicht werden.
Entsprechend der gewünschten Applikationsart enthalten die erfindungsgemäßen ArzneimittelZubereitungen neben dem Wirkstoff die üblichen Trägerstoffe und Verdünnungsmittel. Für die lokale äußere Anwendung können pharmazeutisch-technische Hilfsstoffe, wie Ethanol, Isopropanol, oxethyliertes Ricinusöl, oxethyliertes Hydriertes Ricinusöl, Polyacrylsäure, Polyethylenglykol, Poly- ethylenglykostearat, ethoxylierte Fettalkohole, Paraffinöl, Vase- line und Wollfett, verwendet werden. Für die innere Anwendung eignen sich zum Beispiel Milchzucker, Propylenglykol, Ethanol, Stärke, Talk und Polyvinylpyrrolidon.
Ferner können Antioxidationsmittel wie Tocopherol und butyliertes Hydroxyanisol sowie butyliertes Hydroxytoluol, geschmacksverbessernde Zusatzstoffe, Stabilisierungs-, Emulgier- und Gleitmittel enthalten sein.
Die neben dem Wirkstoff in der Zubereitung enthaltenen Stoffe sowie die bei der Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen verwendeten Stoffe sind toxikologisch unbedenklich und mit dem jeweiligen Wirkstoff verträglich. Die Herstellung der Arzneimittelzubereitungen erfolgt in üblicher Weise, zum Beispiel durch Vermischung des Wirkstoffes mit anderen üblichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln. Die Arzneimittelzubereitungen können in verschiedenen Applikationsweisen verabreicht werden, zum Beispiel peroral, parenteral wie intravenös durch Infusion, subkutan, intraperitoneal und topisch. So sind Zubereitungsformen wie Tabletten, Emulsionen, Infusions- und Injektionslösungen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder und Sprays möglich.
Beispiel A: Hemmung des Enzyms Poly(ADP-ribose)polymerase oder PARP (EC 2.4.2.30)
Eine 96well Mikrotiterplatte (Falcon) wird mit Histonen (Type II-AS; SIGMA H7755) beschichtet. Histone werden dazu in Carbonat- Puffer (0,05 M NaHC03; pH 9,4) zu einer Konzentration von 50 μg/ml gelöst. Die einzelnen Wells der Mikrotiterplatte werden über Nacht mit je 100 μl dieser Histon Lösung inkubiert. Anschließend wird die Histon Lösung entfernt und die einzelnen Wells mit 200 μl einer l%igen BSA (Bovine Serum Albumine) Lösung in Carbo- nat-Puffer für 2 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert. Anschließend wird dreimal mit Waschpuffer (0,05 % TweenlO in PBS) gewaschen. Für die Enzymreaktion werden je Well 50 μl der Enzymreaktionslösung (5 μl Reaktions-Puffer (IM Tris-HCl pH 8.0, 100 mM MgCl , 10 mM DTT, ) 0,5 μl PARP (c=0,22 μg/μl), 4 μl aktivierte DNA (SIGMA D-4522, 1 mg/ml in Wasser), 40,5 μl H20) mit 10 μl einer Inhibitorlösung für 10 Minuten vorinkubiert . Die Enzymreaktion wird durch Zugabe von 40 μl einer Substratlösung (4 μl Reaktion-Puffer (s.o.), 8 μl NAD-Lösung (100 μM in H20) , 28 μl H0) gestartet. Reaktionszeit ist 20 Minuten bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird durch dreimaliges Waschen mit Waschpuffer (s.o.) gestoppt. Anschließend folgt eine einstündige Inkuba- tion bei Raumtemperatur mit einem spezifischen Anti-Poly-ADP-Ri- bose Antikörper inkubiert. Als Antikörper wurden ein monoklonaler anti-Poly- (ADP-ribose) Antikörpern "10H" (Kawamaitsu H et al . (1984) Monoclonal antibodies to poly (adenosine diphosphate ri- bose) recognize different structures. Biochemistry 23, 3771-3777) verwendet. Polyklonale Antikörper können ebenso verwendet werden.
Die Antikörper wurden in einer 1:5000 Verdünnung in Antikörper- Puffer (1%BSA in PBS; 0,05 % Tween20) eingesetzt. Nach dreimaligem Waschen mit Waschpuffer folgt eine einstündige Inkubation bei Raumtemperatur mit dem sekundärem Antikörper. Hier wurden für den monoklonalen Antikörper ein anti-Maus-IgG gekoppelt mit Peroxi- dase (Boehringer Mannheim) und für den Kaninchen Antikörper ein anti-Rabbit-IgG gekoppelt mit Peroxidase (SIGMA A-6154) jeweils in einer 1:10.000 Verdünnung in Antikörperpuffer verwendet. Nach dreimaligem Waschen mit Waschpuffer erfolgt die Farbreaktion unter Verwendung von 100 μl/Well Farbreagenz (SIGMA, TMB-Fertig- mix, T8540) für ca. 15 min. bei Raumtemperatur. Die Farbreaktion wird durch Zugabe von 100 μl 2M H2S04 gestoppt. Danach wird sofort gemessen (450 nm gegen 620 nm; ELISA Platten Lesegerät "Easy Reader" EAR340AT, SLT-Labinstruments, Österreich) . Der IC5o-Wert eines zu messenden Inhibitors liegt bei der Inhibitorkonzentra- tion, wo eine halbmaximale Farbkonzentrationsänderung auftritt.
Beispiel B: Bestimmung des Wasserlöslichkeit
Eine zu messende Verbindung wird direkt in einem festgelegten Vo- lumen Wasser gelöst und die entstandene Lösung mit einer Natriu- macetat-Lösung auf pH-Wert 5 bis 6 eingestellt, so daß die zu prüfende Konzentration des Wirkstoffs erreicht wird. Fall die Meßsubstanz nicht als wasserlösliches Salz vorliegt, wurde diese in möglichst wenig Dimethylsulfoxid gelöst und anschließend mit Wasser verdünnt (Endkonzentration an Dimethylsulfoxid < 1 %) , wonach auch hier der pH-Wert noch eingestellt wurde. Der potente PARP-Inhibitor NU 1076 (WO 97/04771) zeigte hier eine Löslichkeit < 0,01 %, wogegen das erfindungsgemäße Beispiel 1 eine Löslichkeit > 0,5 % aufweist.
Beispiele
Beispiel 1
2- (cis-4-Amino-l-cyclohexyl) -benzimidazol-4-carbonsäureamid x 2 HC1
a) 2-Amino-3 (cis-4-amino-l-cyclohexyl)amido-benzoesäuremethyl- ester
2,4 g (9,9 Mol) cis-4 (N(tert . -Butoxycarbonyl )amido-cyclo- hexancarbonsäure und 2,7 ml (19,7 mMol) Triethylamin wurden in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und bei -10°C tropfenweise mit einer Lösung aus 0,94 ml (9,9 mMol) Chlor- ameisensäureethylester in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Alles wurde noch für 1 Stunde bei 0°C gerührt.
Danach wurden 1,6 g (9,9 mMol) 2 , 3-Diaminobenzoesäuremethyl- ester zugegeben und alles für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser gegossen und mit wäßriger Natriumhydrogenkarbonat-Lösung alkalisiert. Diese wäßrige Phase wurde mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde noch mit wäßriger Natriumhydrogenkarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 2,7 g des Produktes. b) 2- (cis-4-Amino-l-cyclohexyl) -benzimidazol-4-carbonsäure- methylester
2,6 g des Produktes la wurden in 80 ml Essigsäure für 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der anfallende Niederschlag zwischen Essigester und wäßriger Natriumkarbonat-Lösung verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der anfallende Rückstand wurde noch chromatographisch gereinigt (Fließmittel: Essigester/Methanol = 3/1), wobei man 0,7 g des Produktes erhielt.
c) 2- (cis-4-Amino-l-cyclohexyl) -benzimidazol-4-carbonsäure- hydrazid
0,65 g des Produktes aus der Vorschrift lb wurden mit 0,6 g (11,9 mMol) Hydrazinhydrat in 5 ml Ethanol für 90 Minuten unter Rückfluß gekocht. Danach wurde alles im Vakuum eingeengt, wobei man ein Rohprodukt erhielt, das ohne weitere Reinigung umgesetzt wurde.
d) 2- (cis-4-Amino-l-cyclohexyl) -benzimidazol-4-carbonsäureamid x 2 HC1
Das Produkt aus lc wurde in eine Dispersion aus 2 g Raney- Niekel/Wasser und 20 ml Dimethylformamid zugetropft. Alles wurde für 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Raney-Nickel abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und der anfallende Niederschlag abgesaugt. Der Niederschlag wurde in Isopropanol gelöst und etherischer Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Der anfallende Niederschlag wurde abgesaugt. Man erhielt 0,19 g des Produktes.
XH-NMR (D6-DMSO) : δ = 1.7 (2H) , 1.9 (4H), 2.2-2.4 (4H), 3.4 (2H), 7.6 (1H) und 7.9 (1H) ppm
Beispiel 2
2 (3-Methoxy-cyclohexyl) -benzimidazol-4-carbonsäureamid
a) 6-Nitro-2-carboxy-benzamid
52,5 g (0,27 Mol) 3-Nitrophthalsäureanhydrid wurden innerhalb von 30 Minuten bei Raumtemperatur portionsweise in 75 ml konzentriertem Ammoniakwasser eingerührt. Anschließend wurde alles auf 0°C gekühlt, wonach ein Niederschlag auskristallisierte, der abgesaugt wurde. Dieser Niederschlag wurde durch leichtes Erwärmen in 125 ml Wasser gelöst und zügig mit 25,6 ml 32 %iger Salzsäure versetzt. Der Ansatz wurde auf 0°C gekühlt und das ausgefallene Kristallisat abgesaugt. Man erhielt 45 g des Produktes.
b) 2-Amino-3-nitro-benzoesäure
109 g (1,9 Mol) Kaiiumhydroxid wurden in 400 ml Wasser gelöst und bei 0°C tropfte man 11 ml (0,22 Mol) Brom hinzu. Anschließend wurde innerhalb von 1 Stunde 45 g (0,21 Mol) des Zwischenproduktes 2a zugegeben. Die Reaktionslösung wurde noch für 1 Stunde bei 60°C gerührt und danach für 16 Stunden bei Raumtemperatur. Durch Zugabe von Salzsäure wurde der pH- Wert der Lösung auf 5 bis 6 eingestellt, wonach das Produkt ausfällt. Man erhielt 30,8 g des Produktes.
c) 2-Amino-3-nitro-benzoesäureethylester
30,8 g (0,17 Mol) des Zwischenproduktes 2b wurden in 170 ml Ethanol gegeben und nach vorsichtiger Zugabe von 20 ml konzentrierter Schwefelsäure für 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wurde der Ansatz vorsichtig auf ein Eis-/Ammoniakwasser-Gemisch gegeben, wobei das Produkt ausfällt. Man erhielt 28,8 g des Produktes.
2 , 3-Diamino-benzoesäureethylester
28,8 g (0,14 Mol) des Zwischenproduktes 2c wurden in 200 ml Ethanol nach Zugabe von 1 g Palladium/Kohle (10 %ig) hydriert. Der Ansatz wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhielt 23,5 g des Produktes.
e) 2, 3-Diaminobenzamid x 2 HCl
23,5 g (0,13 Mol) des Zwischenproduktes 2d wurden in 200 ml n-Butanol nach Zugabe von 50 ml Hydrazinhydrat für 16 Stunden auf 100°C erwärmt. Anschließend wurde alles im Vakuum eingeengt .
50 g Raney-Nickel wurden in 200 ml Dirnethylformamid/Wasser (1/1) suspendiert. Der obige Vakuum-Rückstand wurde vorsichtig (Gasentwicklung!) in diese Suspension gegeben und alles für 8 Stunden auf 100°C erwärmt. Anschließend wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rück- stand wurde in wenig Methanol gelöst und bis zur beginnenden Trübung mit Ether versetzt. Es fällt ein Niederschlag aus, der abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Dieser Rückstand wurde erneut in Methanol gelöst und vorsichtig mit isopropanolischer Chlorwasserstoff-Lösung versetzt. Da ausgefallene Produkt wurde abgesaugt. Man erhielt 31 g des Produktes.
f) 2- (3-Methoxy-cyclohexyl) -benzimidazol-4-carbonsäureamid
1,4 g (8,9 Mol) 3-Methoxycyclohexancarbonsäure wurden analog der Vorschrift 3a mit dem Zwischenprodukt 2e umgesetzt und das so erhaltene Material analog der Vorschrift 3b cycli- siert. Man erhielt 0,2 g des Produktes.
!H-NMR (D6-DMSO) : δ = 1.1-2.3 (8H), 3.2 (1H) , 3.3 (3H) , 3.6 (1H), 7.2 (1H), 7.6 (1H), 7.65 (1H), 7.7 (1H) und 9.2 (1H) ppm
Beispiel 3
2 (4-Methoxy-cyclohexyl) -benzimidazol-4-carbonsäureamid
a) 2-Amino-3- (4-methoxycyclohexyl)amido-benzamid
1,4 g (8,9 Mol) 4-Methoxycyclohexancarbonsäure wurden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 0°C nacheinander mit 1,9 g (1,8 mMol) N' - (3-Dimethylaminopropyl) -N-ethyl-carbo- diimid x Hydrochlorid, 1,8 g (11,6 mMol) N-Hydroxybenzo- triazol und 1,95 g (19.2 mMol) Triethylamin versetzt. Man ließ für 1 Stunde rühren. Anschließend wurden 2,0 g (8,9 mMol) 2, 3-Diaminobenzamid x 2 Hydrochlorid und 1,95 g (19,2 mMol) Triethylamin zugegeben. Danach wurde alles für 1 Stunde noch bei 0°C und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit viel Wasser verdünnt und mehrmals mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 1,5 g des Produktes .
b) 2- (4-Methoxy-cyclohexyl)benzimidazol-4-carbonsäureamid
1,3 g des Zwischenproduktes 3a wurden in 60 ml konzentrierter Essigsäure für 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wurde alles im Vakuum eingeengt und der Rückstand chromatographisch (Fließmittel: Methanol/Methylenchlorid = 1/20) gereinigt. Man erhielt 0,8 g des Produktes.
!H-NMR (D6-DMSO) : δ = 1.1-2.3 (8H), 2.9 (1H) , 3.0 (1H) , 3.25 (3H) , 7.1 (1H) , 7.5 (1H), 7.6 (1H) , 7.75 (1H) und 9.2 (1H) ppm Beispiel 4
2 (4 (2-N,N-Diethylaminoeth-l-yloxy)cyclohexyl) -benzimidazol-
4-carbonsäureamid x 2 HCl
a) 4- (2-N,N-Diethylaminoeth-l-yloxy)cyclohexancarbonsäureethyl- ester
Zu 2,7 g (64 mMol) Natriumhydrid in Dimethylformamid wurden bei Raumtemperatur eine Lösung von l g (58 mMol) 3-Hydroxy- cyclohexancarbonsäureethylester in Dimethylformamid zugetropft. Man rührte alles für 30 Minuten. Danach tropfte man 7,8 g (58 mMol) N,N,N(2-Chlor-eth-l-yl) -diethylamin, gelöst in Dimethylformamid, zu und rührte alles für 16 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend gab man vorsichtig wenig Wasser zu und engte dann den Ansatz im Vakuum ein. Der Rückstand wurde zwischen Diethylether und Wasser verteilt, das organische Lösungsmittel getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde noch chromatographisch (Fließmittel :Methanol) gereinigt.
b) 4- (2-N,N-Diethylaminoeth-l-yloxy) cyclohexancarbonsäure
1,4 g (5,2 mMol) des Zwischenproduktes 4a wurden in 15 ml Wasser/Ethanol (2:1) gegeben und mit 0,4 g (10,3 mMol) Natriumhydroxid versetzt. Alles wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Man erhielt ein Rohprodukt, das direkt weiter umgesetzt wurde.
c) 2-Amino-3 (4 (2-N,N-Diethylaminoeth-l-yloxy) cycloheyl) -amido- benzamid
1,2 g (4,9 mMol) des Zwischenproduktes 4b wurden analog der Vorschrift 3a mit 2, 3-Diaminobenzamid x 2 HCl umgesetzt. Das Rohprodukt wurde direkt weiter umgesetzt.
d) 2(4 (2-N,N-Diethylamonoeth-l-yloxy) cyclohexyl) -benzimidazol- 4-carbonsäureamid x 2 HCl
Das Rohprodukt aus 4c wurde analog der Vorschrift 3b umge- setzt. Das Produkt wurde chromatographisch (Fließmittel:
Methanol/Methylenchlorid = 1/20 + 0,1 % NH3OH) gereinigt. Das Produkt wurde anschließend in das Hydrochlorid überführt.
!H-NMR (D6-DMSO) : δ = 1.2 (6H), 1.3-2.3 (8H), 2.9-3.5 (9H), 3.7 (1H), 3.8 (2H) , 7.5 (1H), 7.8 (1H), 7.9 (1H), 8.0 (1H), 8.5 (1H) und 10.2 (breit) ppm Analog der Vorschriften der Beispiele 1 bis 4 wurden hergestellt:
Beispiel 5 trans-2 (4-Aminocyclohexyl) -benzimidazol-4-carbonsäureamid MS: m/e = 256 (M+)
Beispiel 6 trans-2 (4- (Aminomethyl)cyclohexyl) -benzimidazol-4-carbonsäureamid MS: m/e = 270 (M+)
Beispiel 7
2- (4-Methylcyclohexyl) -benzimidazol-4-carbonsäureamid
MS: m/e = 257 (M+)
Beispiel 8
2- (3-Methylcyclohexyl) -benzimidazol-4-carbonsäureamid MS: m/e = 257 (M+)
Beispiel 9 2- (2-Methylcyclohexyl) -benzimidazol-4-carbonsäureamid MS: m/e = 257 (M+)
Beispiel 10
2- (3-Benzyloxyamido-cyclohexyl) -benzimidazol-4-carbonsäureamid
!H-NMR (D6-DMSO): δ = 1.2-2.3 (8H), 3.1 (1H), 3.5 (1H), 5.0 (2H) , 7.2-7.5 (6H), 7.7-7.9 (3H) und 9.4 (1H) ppm
Beispiel 11 2- (3-Amino-cyclohexyl) -benzimidazol-4-carbonsäureamid x HCl
!H-NMR (D6-DMSO): δ = 1.3-2.3 (8H), 3.5 (1H), 3.7 (1H) , 7.7 (1H) und 7.9 (2H) ppm
Nach den oben beschrieben Methoden können folgende Verbindungen hergestellt werden:
1. 2- (cis-4-Carboxy-l-cyclohexyl) -benzimidazol-4-carbonsäureamid
2. 2- (trans-4-Carboxy-l-cyclohexyl) -benzimidazol-4-carbonsäure- amid
3. 2- (4-tert. -Butyl-1-cyclohexyl) -benzimidazol-4-carbonsäureamid
4. 2- (2 , 4, 6-Trimethyl-l-cyclohexyl) -benzimidazol-4-carbonsäure- amid
5 . 2- (3-Amino-2-methyl-l-cyclohexyl ) -benzimidazol-4-carbonsäure- amid
6 . 2- (2-Hydroxy-l-cyclohexyl ) -benzimidazol-4-carbonsäureamid 7. 2- (trans-4-n-Pentan-l-yl-l-cyclohexyl) -benzimidazol-4-carbon- säureamid 8. 2- (4-Hydroxy-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid 9. 2- (cis-3-Amino-l-cyclohexyl) -benzimidazol-4-carbonsäureamid 5 10. 2- (trans-3-Amino-l-cyclohexyl) -benzimidazol-4-carbonsäureamid
11. 2- (4-n-Propan-l-yl-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsäure- amid
12. 2- (4-n-Butan-l-yl-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsäure- amid
10 13. 2- (4-tert. -Butyl-2-methyl-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 14. 2- (3-Carboxy-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid
15. 2- (cis-2-Amino-l-cyclohexyl) -benzimidazol-4-carbonsäureamid
16. 2- (3-Hydroxy-l-cyclohexyl) -benzimidazol-4-carbonsäureamid
15 17. 2- (4-Trifluormethyl-1-cyclohexyl) -benzimidazol-4-carbonsäure- amid
18. 2- (2.6-Dimethyl-4-hydroxy-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid
19. 2- (4-Amino-2.6-dimethyl-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbon- 20 säureamid
20. 2- (4-Phenyl-l-cyclohexyl) -benzimidazol-4-carbonsäureamid 21. 2- (4-(4-Chlorphenyl)-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbon- säureamid
22. 2- (trans-4- (tert .Butoxycarbonylaminomethyl)-l-cyclohexyl)- 25 benzimidazol-4-carbonsäureamid
23. 2- (4-Amidinomethyl-l-cyclohexyl) -benzimidazol-4-carbonsäure- amid
24. 2- (cis-4-Carboxy-l-cyclohexyl) -benzimidazol-4-carbonsäureamid
25. 2- (4- (Diethylamino)-1-cyclohexyl) -benzimidazol-4-carbonsäure- 30 amid
26. 2- (4- (Dirnethylamino) -1-cyclohexyl) -benzimidazol-4-carbon- säureamid
27. 2- (3- (Diethylamino) -1-cyclohexyl ) -benzimidazol-4-carbonsäure- amid 35 28. 2- (3- (Dirnethylamino) -1-cyclohexyl) -benzimidazol-4-carbon- säureamid
29. 2- (4- (Dirnethylamino) -1-cyclohexyl) -benzimidazol-4-carbon- säureamid
30. 2- (cis-4- (Diethylamino) -l-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbon- 40 säureamid
31. 2- (trans-4- (Diethylamino) -1-cyclohexyl) -benzimidazol-4- carbonsäureamid 32. 2- (cis-4- (Dirnethylamino) -1-cyclohexyl) -benzimidazol-4-carbon- säureamid 45 33. 2- (trans-4- (Dirnethylamino) -1-cyclohexyl) -benzimidazol-4- carbonsäurea id 34. 2- (4- (Ethylamino) -1-cyclohexyl ) -benzimidazol-4-carbonsäure- amid 35. 2- (cis-4- (Ethylamino)-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbon- säureamid 5 36. 2- (trans-4- (Ethylamino) -1-cyclohexyl) -benzimidazol-4-carbon- säureamid
37. 2- (4-(Methylamino)-l-cyclohexyl) -benzimidazol-4-carbonsäure- amid
38. 2- (cis-4- (Methylamino) -1-cyclohexyl) -benzimidazol-4-carbon- 10 säureamid
39. 2- (trans-4- (Methylamino) -1-cyclohexyl) -benzimidazol-4-carbon- säureamid
40. 2- (4- ( Propylamino)-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsäure- amid 15 41. 2- (cis-4- (Propylamino) -1-cyclohexyl) -benzimidazol-4-carbon- säureamid
42. 2- (trans-4- (Propylamino) -1-cyclohexyl) -benzimidazol-4-carbon- säureamid
43. 2- (3- (Ethylamino) -1-cyclohexyl ) -benzimidazol-4-carbonsäure- 20 amid
44. 2- (3- (Methylamino) -1-cyclohexyl) -benzimidazol-4-carbonsäure- a id 45. 2- (3- (Propylamino) -1-cyclohexyl) -benzimidazol-4-carbonsäure- amid 25 46. 2- (4- (N,N-Ethylmethylamino) -1-cyclohexyl) -benzimidazol-4- carbonsäureamid
47. 2- (3- (N,N-Ethylmethylamino)-l-cyclohexyl) -benzimidazol-4- carbonsäureamid
48. 2- (4- (N,N-Ethylpropylamino)-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4- 30 carbonsäureamid
49. 2- (3- (N, N-Ethylpropylamino) -1-cyclohexyl ) -benzimidazol-4- carbonsäureamid
50. 2- (4-Piperidin-l-yl-l-cyclohexyl ) -benzimidazol-4-carbonsäure- amid 35 51. 2- (3-Piperidin-l-yl-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsäure- amid
52. 2- (cis-4-Piperidin-l-yl-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbon- säureamid
53. 2- ( trans-4-Piperidin-l-yl-l-cyclohexyl ) -benzimidazol-4- 40 carbonsäureamid
54. 2- (4-Pyrrolidin-l-yl-l-cyclohexyl) -benzimidazol-4-carbon- säureamid
55. 2- (3-Pyrrolidin-l-yl-l-cyclohexyl) -benzimidazol-4-carbon- säureamid 45 56. 2- (cis-4-Pyrrolidin-l-yl-l-cyclohexyl) -benzimidazol-4-carbon- säureamid 57. 2- (trans-4-Pyrrolidin-l-yl-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid
58. 2- (4-(4-Methylpiperazin-l-yl-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid
5 59. 2- (3-(4-Methylpiperazin-l-yl-l-cyclohexyl) -benzimidazol-4- carbonsäureamid
60. 2- (cis-4- (4-Methylpiperazin-l-yl-l-cyclohexyl)-benzimidazol- 4-carbonsäureamid
61. 2- (trans-4- (4-Methylpiperazin-l-yl-l-cyclohexyl) -benz- 10 imidazol-4-carbonsäureamid
62. 2- (4-(Piperazin-l-yl-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbon- säureamid
63. 2- (3-(Piperazin-l-yl-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbon- säureamid 15 64. 2- (cis-4- (Piperazin-1-yl-l-cyclohexyl) -benzimidazol-4-carbon- säureamid
65. 2- (trans-4-(Piperazin-l-yl-l-cyclohexyl) -benzimidazol-4- carbonsäureamid
66. 2- (4-(4-Benzyl-piperazin-l-yl-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4- 20 carbonsäureamid
67. 2- (3-(4-Benzylpiperazin-l-yl-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid
68. 2- (4- (4-Phenyl-piperazin-l-yl-l-cyclohexyl ) -benzimidazol-4- carbonsäureamid 25 69. 2- (3- (4-Phenylpiperazin-l-yl-l-cyclohexyl) -benzimidazol-4- carbonsäureamid 70. 2- (4- (4-Propylpiperazin-l-yl-l-cyclohexyl) -benzimidazol-4- carbonsäureamid 71. 2- (3- (4-Propylpiperazin-l-yl-l-cyclohexyl) -benzimidazol-4- 30 carbonsäureamid
72. 2- (4- (4-Butylpiperazin-l-yl-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid
73. 2- (3-(4-Butylpiperazin-l-yl-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 35 74. 2- (4- (4-Homopiperazin-l-yl-l-cyclohexyl) -benzimidazol-4- carbonsäureamid 75. 2- (3- (4-Homopiperazin-l-yl-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid
76. 2- (4- (4- (N-Methylhomopiperazin-l-yD-l-cyclohexyl)-benz- 40 imidazol-4-carbonsäureamid
77. 2- (3- (4- (N-Methylhomopiperazin-1-yl) -1-cyclohexyl) -benzimidazol-4-carbonsäureamid 78. 2-(4-(4-(4-Phenyl-l,2, 5, 6-tetrahydropyridin-l-yl-l-cyclo- hexyl ) -benzimidazol-4-carbonsäureamid 45 79. 2-(3-(4-(4-Phenyl-l,2, 5, 6-tetrahydropyridin-l-yl-l-cyclo- hexyl ) -benzimidazol-4-carbonsäureamid

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I oder II
Figure imgf000025_0001
worin
A einen gesättigten oder einfach ungesättigten Carbozyklus mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, der zusätzlich noch einen Benzolring ankondensiert haben kann, wobei die Ringe noch mit ein oder zwei unterschiedlichen oder gleichen Resten R3 sowie dem Rest R4 substituiert sein können, und
R1 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Jod, verzweigtes und unverzweigtes Ci-Cg-Alkyl, OH, Nitro, CF3, CN, NR1:LR12, NH-CO-R13, O-C1-C4-Alkyl, wobei
R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Cι-C4-Alkyl bedeuten und
R13 Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl, Cι-C-Alkyl-Phenyl oder Phenyl bedeuten, und
R2 Wasserstoff, verzweigtes und unverzweigtes Cι-C6-Alkyl, C1-C4-Alkyl-Phenyl und
R3 Cι-C6-Alkyl, OH, 0-Cι-C4-Alkyl, O-C1-C4-Alkyl-Phenyl, NR11R12; phenyl, Cι-C-Alkyl-Phenyl, CF3, COOH, COOCι-C4-Alkyl , CONH-Cι-C4-Alkyl , CONH2, wobei die Phenyl- Ringe noch mit maximal zwei gleichen oder unterschiedlichen Resten R31 substituiert sein können, und
R31 OH, Cι-C6-Alkyl, 0-Cι-C-Alkyl, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CF3, Nitro, NR1:LR12, und R4 - (0 ) p- ( CH2 ) q-B bedeutet , wobei
B NR41R42 und
Figure imgf000026_0001
bedeutet, wobei
p 0 und 1 bedeuten kann und
q 0, 1, 2 oder 3 sein kann, wobei wenn q = 0 ist auch p = 0 ist, und
R41 Wasserstoff, Cι-C6-Alkyl, (CH2)r-E und
R42 Wasserstoff, Cι-C6-Alkyl, -CO-R8, S02-R8, -(C=N)-R8 und -(C=N)-NHR8 und
r 0,1,2,3,4 und
E Phenyl, der noch maximal zwei Reste R72 tragen kann, und, wenn r ≠ 0, 1 ist, auch NR1:LR12, NH-Cι-C4-Alkyl-Phenyl, Pyrrolidin, Piperidin, Dihydropiperidin, Morpholin, Homopiperidin, Piperazin, das noch mit Cι-C6-Alkyl und
C1-C4-Alkyl-Phenyl substituiert sein kann, und Homo- piperazin, das noch mit Ci-Cβ-Alkyl und C1-C4-Alkyl-Phenyl substituiert sein kann, und
R7 Wasserstoff, Cι-C6-Alkyl, Phenyl, wobei der Ring noch mit bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Resten R71 substituiert sein kann, und
R71 OH, Cι-C6-Alkyl, 0-Cι-C4-Alkyl, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CF3, Nitro, NR1:LR12 , NHOC1-C4-Alkyl und
R72 OH, Cι-C6-Alkyl, 0-Cι-C4-Alkyl, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CF3, Nitro, NR1:LR12, NHOC1-C4-Alkyl und R8 Ci-Ce-Alkyl, Phenyl, Cι-C4-Alkyl-Phenyl-0-Cι-C4-Alkyl- ,Phenyl, wobei die Ringe noch mit bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Resten R81 substituiert sein kann, und
R81 OH, Cι-C6-Alkyl, 0-Cι-C-Alkyl, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CF3, Nitro, NR^R12, und
R9 Wasserstoff, Cι-C6-Alkyl, C1-C4-Alkyl-Phenyl, Phenyl, wobei die Ringe noch mit bis zu zwei Resten R91 substituiert sein kann, und
R91 OH, Cι-C6-Alkyl, 0-Cι-C-Alkyl, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CF3, Nitro, NR1:LR12, und sein kann.
sowie ihre tautomeren Formen, möglichen enantiomeren und diastereomeren Formen, möglichen eis-trans-Isomeren an den Ringen in A und deren Prodrugs .
2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei A mindestens mit einem Substituenten R3 oder R4 substituiert ist.
3. Verbindungen der Formel I oder II nach einem der Ansprüche 1 oder 2
Figure imgf000027_0001
worin
A Tetralin, Indan, Cycloheptan, Cyclopentan, Cyclobutan und Cyclopropan bedeutet.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei
A Cyclohexan und
R1, R2 und R3 Wasserstoff und
R4 die Bedeutung wie im Anspruch 1 hat, wobei p 0 und 1 und q 0,1 und 2, R41 und R42, unabhängig voneinander, Wasserstoff und Cι-C4~Alkyl bedeutet, R7 Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl und Phenyl, R9 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl und Cι-C-Alkyl-Phenyl, und R4 in 3 und 4-Stellung am Cyclohexan-Ring stehen kann, wobei sowohl die eis- und transFormen als auch deren Gemische eingeschlossen sind. 5
5. Arzneimittel enthaltend neben üblichen Trägern und Hilfsstoffen Verbindungen der Formel I oder II nach einem der Ansprüche 1 bis 4.
10 6. Verwendung von Verbindungen der Formel I bzw. II nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten und neuronalen Schädigungen.
15 7. Verwendung nach Anspruch 6 zur Behandlung von solchen neurodegenerativen Krankheiten und neuronalen Schädigungen, die durch Ischämie, Trauma oder Massenblutungen ausgelöst werden.
8. Verwendung nach Anspruch 6 zur Behandlung des Schlaganfalls 20 und des Schädel-Hirntraumas.
9. Verwendung nach Anspruch 6 zur Behandlung der Alzheimerschen Krankheit der Parkinsonsche Krankheit und der Huntington- Krankheit.
25
10. Verwendung von Verbindungen der Formel I bzw. II nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung oder Prophylaxe von Schädigungen durch Ischämien.
30 11. Verwendung von Verbindungen der Formel I bzw. II nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Epilepsien, insbesondere von generalisierten epileptischen Anfällen, wie zum Beispiel Petit mal und to- nisch-clonische Anfälle und partiell epileptischen Anfällen,
35 wie Temporal Lope, und komplex-partiellen Anfällen.
12. Verwendung von Verbindungen der Formel I bzw. II nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Schädigungen der Nieren nach renalen Ischämien 40 und zur Behandlung während und nach Nierentransplantationen.
13. Verwendung von Verbindungen der Formel I bzw. II nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Schädigungen des Herzens nach cardialen Ischä- 45 mien.
14. Verwendung von Verbindungen der Formel I bzw. II nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Mikroinfarkten wie zum Beispiel während und nach Herzklappenersatz, Aneurysmenresektionenen und Herz-
5 transplantationen.
15. Verwendung von Verbindungen der Formel I bzw. II nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung bei einer Revasculariation kritischer verengter
10 Koronararterien wie zum Beispiel bei PTCA und Bypass-Opera- tionen oder kritisch verengter peripherer Arterien, insbesondere Beinarterien.
16. Verwendung von Verbindungen der Formel I bzw. II nach einem 15 der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur
Behandlung des akuten Myocardinfarktes und von Schädigungen während und nach dessen medikamentöser oder mechanischer Lyse.
20 17. Verwendung von Verbindungen der Formel I bzw. II nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Tumoren und deren Metastasierung.
18. Verwendung von Verbindungen der Formel I bzw. II nach einem 25 der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur
Behandlung von Sepsis und des septischen Schocks.
19. Verwendung von Verbindungen der Formel I bzw. II nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur
30 Behandlung von immunologischen Krankheiten wie Entzündungen und rheumatische Erkrankungen, wie zum Beispiel rheumatoide Arthritis.
20. Verwendung von Verbindungen der Formel I bzw. II nach einem 35 der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur
Behandlung von Diabetes mellitus.
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