WO2000064894A1 - 5-pyridyl-1,3-azole compounds, process for producing the same and use thereof - Google Patents

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Shigenori Ohkawa
Naoyuki Kanzaki
Seiji Miwatashi
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Definitions

  • the present invention has excellent pharmaceutical effect, in particular adenosine A 3 receptor antagonism, p 38M AP kinase inhibitory action, TN F- novel 5-pyridyl one 1 having a non-producing inhibitory action and the like, 3 Azoru compounds, their preparation And a pharmaceutical composition.
  • the subtype of adenosine receptor can have A 2a, A 2b and A 3 are known.
  • Adenosine shows an airway constriction reaction in asthmatics, while theophylline, a therapeutic agent for asthma, shows adenosine antagonism.
  • cytokines such as TNF-hi (tumor necrosis factor-1 ⁇ ) and IL-1 (interleukin-1) are released by various cells such as monocytes or macophage in response to infection and other cellular stresses.
  • Biological material produced Ko j,
  • Inhibition of p38 MAP kinase may be a therapeutic agent for inflammatory diseases (Stein, B., Anders on, D., Annual Reportin Medicine Chemistry, Bristol, JA ( Ed.), Ad emic Press, 31, 289-298, 1996).
  • WO 97 Z 33879 also has the formula
  • R contains hydrogen, chlorine, bromine, fluorine, iodine, hydroxy, 4- alkyl, a compound represented by (34 alkoxy or (: represents a 4- alkyl-propyloxy) or a salt thereof) adenosine A 3 receptor antagonists, and more specifically
  • imidazole derivatives are disclosed in JP-A-7-50317 (WO 93Z14081), and oxazole derivatives are disclosed in JP-A-9-505055 (WO 95 13067). Respectively.
  • R 1 is a cycloalkyl group, a cyclic amino group, an amino group which may have one or two lower alkyl, phenyl, acetyl, or lower alkoxyl phenylacetyl as a substituent, a hydroxyl, a substituent, An alkyl group optionally having a carbonyl or a lower alkoxycarbonyl or a phenyl group optionally having a carboxyl, 2-carboxyethenyl or 2-hydroxypropyl-1-probenyl group as a substituent, R 2 is a pyridyl group which may have a lower alkyl as a substituent, and R 3 is a phenyl which may have a lower alkoxy, a lower alkyl, a hydroxyl, a halogen or a methylenedioxy as a substituent. Shows a radical. 1,3-thiazole derivative or a salt thereof (JP-A-60-58
  • R 1 represents an alkyl group, an alkenyl group, an aryl group, an aralkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group having carbon as a bond or an amino group which may have a substituent
  • 2 represents a pyridyl group which may be substituted by an alkyl group
  • R 3 represents a phenyl group which may have a substituent.
  • R 1 represents an alkyl group, an alkenyl group, an aryl group, an aralkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group having carbon as a bond or an amino group which may have a substituent
  • 2 represents a pyridyl group which may be substituted with an alkyl group
  • R 3 represents an aryl group which may have a substituent.
  • a 1,3-thiazole derivative or a salt thereof (US Pat. No. 4,612,321).
  • X represents an oxygen atom or a sulfur atom which may be oxidized.
  • N- is substituted with 4-pyridyl at the 5-position of the ring represented by the formula, and further has a side chain containing an aromatic group at the 2-position of the pyridyl group.
  • Formula (I) which may be oxidized
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent.
  • R 2 is an aromatic group which may have a substituent,
  • R 3 represents a hydrogen atom, a pyridyl group which may have a substituent or an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent,
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom which may be oxidized
  • Y is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom which may be oxidized, or a formula NR 4 (wherein R 4 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or an acyl group). And Z represent a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may have a substituent.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent.
  • R 2 is an aromatic group which may have a substituent,
  • R 3 has a hydrogen atom, an optionally substituted pyridyl group or an optionally substituted substituent; Aromatic hydrocarbon group which may be
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom which may be oxidized
  • Y represents a bond, an oxygen atom, a sulfur atom which may be oxidized, or a formula NR 4 wherein R 4 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or an acyl group. And Z represent a bond or a divalent linear hydrocarbon group which may have a substituent. ] Or a salt thereof,
  • n 0 or 1
  • the other symbols have the same meanings as described in the item (1), or the compound according to the item (1), which is a salt thereof,
  • R 1 is (i) a hydrogen atom
  • C 6 14 Ariru optionally halogenated alkoxy, 6 alkoxy - carbonylation Lou CI- 6 alkoxy, hydroxy, C 6 _ 14 Ariruokishi, C 7 16 Ararukiruokishi, mercapto, optionally halogenated ⁇ alkylthio , C 6 _ 14 Ariruchio, C 7 _ 16 Ararukiruchio, amino, mono- Arukiruamino, mono one C 6 _ 14 Ariruamino, G.
  • 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 selected 1 or 2 hetero atoms, sulfo, sulfamoyl, sulfinamoyl and Group consisting Rufuenamoiru may have a substituent Ru is selected from (substituent group A),
  • Substituents 1 to 4 heteroatoms which may have a substituent selected from Group A, other than carbon atoms and are selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms. 5 to 14 membered heterocyclic group, including
  • R 5 is a hydrogen atom
  • a substituent may have a substituent selected from group A — 6 alkyl group, C 2 — 6 alkenyl group, C 2 _ 6 alkynyl group, C 3 - 6 cycloalkyl group, C 6 _ i 4 ⁇ Li Ichiru group or C 7 _ i 6 Ararukiru group or 3 a substituent
  • A A 5- or 14-membered group which may have a substituent selected from the group and contains 1 to 4 one or two heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms a heterocyclic group
  • the R 6 is a hydrogen atom or a ( ⁇ _ 6 alkyl group
  • R 7 may have a substituent selected from 1 substituents ⁇ group -.
  • an amino group (the amino group, 1 substituent A alkyl group which may have a substituent selected from the group, C 2 6 alkenyl, C 2 6 alkynyl group, C 3 6 cyclo alkyl group , C 6 _ 14 7 aryl group or a C 7 16 Ararukiru group, 2 may have a substituent group selected from the substituent group a, the nitrogen atom in addition to carbon atom, 1 or selected from a sulfur atom and an oxygen atom A 5- to 14-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms, 3 an acyl group shown in (iv) above and 4 a substituent which may have a substituent selected from group A May have a substituent selected from the group consisting of Ci 6 alkylidene groups), or
  • a 5- to 7-membered non-aromatic which may contain one to four heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms.
  • cyclic amino group this cyclic amino group, C ⁇ e alkyl, C 6 _ 14 ⁇ Li - Le, alkyl Ichiriki Ruponiru, a substituent selected from the group consisting of 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group and O Kiso May be included;
  • R 2 may be a C 6 _ 14 monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group which may have a substituent selected from 1 substituent A, or a substituent selected from 2 substituent A
  • a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 1 or 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to the carbon atom which may have:
  • R 3 represents (1) a hydrogen atom, (2) a pyridyl group optionally having a substituent selected from the group of substituents A, or (3) a C 6 14 monocyclic ring optionally having a substituent selected from the group of substituents A A formula or fused polycyclic aromatic hydrocarbon group;
  • X is 0, S, SO or 5_Rei 2;
  • Y is a bond, 0, S, S ⁇ , SO 2 or the formula NR 4 (wherein R 4 is a 1hydrogen atom, and 2 a substituent which may have a substituent selected from the group A ( ⁇ -6 alkyl group, C 2 _ 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl group, C 3 - 6 cycloalkyl group, C 6 - 14 Ari Le group or C 7 _ i 6 Ararukiru group or 3 Ashiru shown in the above (iv) Represents a group)
  • Z represents a bond or may have a substituent group selected from the substituent group A C have i 5 alkylene group, C 2 - first shows a 16 Aruke two alkylene group or C 2 ⁇ 6 alkynylene group (1) term Or a compound according to item (3),
  • the compound according to the above (1) which is an amino group,
  • R 5" is 1 selected from 1 C 6 _ 14 7 aryl group or 2 a nitrogen atom in addition to carbon atoms, a sulfur atom and an oxygen atom Or a 5- to 14-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms
  • an amino group optionally having 1 or 2 acyl groups represented by the formula (1) A compound of
  • the R 2 is a good C 6 _ 14 Ariru group which may have a substituent (1) Kouki mounting compound,
  • R 2 is a C 6_ 14 aryl group optionally substituted with a halogen atom or — 6 alkoxy, or one or two hetero atoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom.
  • a compound according to item (1) which is a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4, (10) R 2 is C 6 14 Ariru group or a nitrogen atom in addition to carbon atoms, a sulfur atom ⁇ beauty one or two 5- including four to 1 heteroatoms of 14-membered heterocyclic group selected from an oxygen atom
  • R 3 is optionally C 6 optionally having a substituent - first a 14 7 aryl group (1) The compound according to claim,
  • R 3 is one or two (::: first (1 alkyl or C 6 optionally substituted alkoxy C 6 14 Ariru group) The compound according to claim,
  • R 2 is optionally substituted by a halogen atom or a Ci e alkoxy C 6 ⁇
  • R 3 is one or two alkyl or - 6 may be alkoxy substituted C 6 - 14 Ariru group;
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom, an optionally oxidized sulfur atom or a group represented by the formula NR 4 ′ (R ′ represents a d- 6 alkyl group);
  • R 2 is ⁇ 6 - 14 Ariru group or a nitrogen atom in addition to carbon atoms, an aromatic heterocyclic group having 5 to include four, 1 to heteroatom one or two of the selected sulfur atom and an oxygen atom 14 members;
  • R 3 is optionally substituted with one or two alkyl or 6 alkoxy C 6 - 14 Ariru group
  • X is a sulfur atom; Y is ⁇ , NH or S; Z is a bond or Okiso may have a CI_ 6 first (1) an alkylene group
  • Ha 1 represents a halogen atom, and other symbols have the same meanings as described in Item (1)].
  • R 1 has the same meaning as described in item (1)] or a salt thereof.
  • each symbol has the same meaning as described in the above item (1) or a salt thereof, the method for producing the compound described in the item (1),
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to (1) or a prodrug thereof.
  • composition according to (25) which is a prophylactic / therapeutic agent for asthma or allergic disease
  • composition according to (25) which is a prophylactic / therapeutic agent for cerebral edema, cerebrovascular disorder or head injury,
  • composition according to (25) which is a p38 MAP kinase inhibitor
  • composition according to (25) which is a TNF- ⁇ production inhibitor
  • R ′ is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent.
  • R 2 is an aromatic group which may have a substituent,
  • R 3 represents a hydrogen atom, a pyridyl group which may have a substituent or an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent,
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom which may be oxidized
  • Y represents a bond, an oxygen atom, a sulfur atom which may be oxidized, or a formula NR 4 wherein R 4 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or an acyl group. And Z represent a bond or a divalent linear hydrocarbon group which may have a substituent.
  • R ′ is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, A heterocyclic group which may be substituted, an amino group or an acyl group which may have a substituent, R 2 represents an aromatic group which may have a substituent,
  • R 3 represents a hydrogen atom, a pyridyl group which may have a substituent or an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent,
  • X represents an oxygen atom or an oxidized ⁇ sulfur atom
  • Y represents a bond, an oxygen atom, a sulfur atom which may be oxidized, or a formula NR 4 wherein R 4 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or an acyl group. And Z represent a bond or a divalent linear hydrocarbon group which may have a substituent.
  • a method of inhibiting P38MAP kinase which comprises administering an effective amount of a compound represented by the formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof,
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent.
  • R 2 is an aromatic group which may have a substituent,
  • R 3 represents a hydrogen atom, a pyridyl group which may have a substituent or an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent,
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom which may be oxidized
  • Y represents a bond, an oxygen atom, a sulfur atom which may be oxidized, or a formula NR 4 wherein R 4 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or an acyl group. And Z represent a bond or a divalent linear hydrocarbon group which may have a substituent.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent.
  • R 2 is an aromatic group which may have a substituent,
  • R 3 represents a hydrogen atom, a pyridyl group which may have a substituent or an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent,
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom which may be oxidized
  • Y represents a bond, an oxygen atom, a sulfur atom which may be oxidized, or a formula NR 4 wherein R 4 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or an acyl group.
  • Z represent a bond or a divalent linear hydrocarbon group which may have a substituent.
  • an allergic disease, inflammation, Addison's disease, autoimmune hemolytic anemia, Crohn's disease, psoriasis, rheumatism, cerebral hemorrhage brain characterized by administering an effective amount of a compound represented by the formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent.
  • R 2 is an aromatic group which may have a substituent,
  • R 3 represents a hydrogen atom, a pyridyl group which may have a substituent or an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent,
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom which may be oxidized
  • Y represents a bond, an oxygen atom, a sulfur atom which may be oxidized, or a formula NR 4 wherein R 4 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or an acyl group. And Z represent a bond or a divalent linear hydrocarbon group which may have a substituent.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent.
  • R 2 is an aromatic group which may have a substituent,
  • R 3 represents a hydrogen atom, a pyridyl group which may have a substituent or an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent,
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom which may be oxidized
  • Y represents a bond, an oxygen atom, a sulfur atom which may be oxidized, or a formula NR 4 wherein R 4 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or an acyl group. And Z represent a bond or a divalent linear hydrocarbon group which may have a substituent.
  • R ′ is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent.
  • R 2 is an aromatic group which may have a substituent,
  • R 3 represents a hydrogen atom, a pyridyl group which may have a substituent or an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent,
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom which may be oxidized
  • Y represents a bond, an oxygen atom, a sulfur atom which may be oxidized, or a formula NR 4 wherein R 4 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or an acyl group. And Z represent a bond or a divalent linear hydrocarbon group which may have a substituent.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent.
  • R 2 is an aromatic group which may have a substituent,
  • R 3 represents a hydrogen atom, a pyridyl group which may have a substituent or an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent,
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom which may be oxidized
  • Y represents a bond, an oxygen atom, a sulfur atom which may be oxidized, or a formula NR 4 wherein R 4 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or an acyl group. And Z represent a bond or a divalent linear hydrocarbon group which may have a substituent. ] Or a salt thereof or a prodrug thereof.
  • R 1 is 6 alkylsulfonyl two Le may have a group C 6 - 14
  • Ariru first (1) is a group A compound according to claim,
  • R 5 is a compound of the (7) above, wherein a phenyl group or a pyridyl group.
  • R 2 is have a have C 6 _ 14 optionally Ariru group or substituent a substituent (1) which is a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms which may be The compound described,
  • R 3 is one or two ⁇ -. 6 alkyl or ( ⁇ _ 6 first (1 alkoxy is optionally substituted phenyl group) relates to compounds according to claim DETAILED for carrying out the Form
  • R 1 is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent Is shown.
  • examples of the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by R 5 include, for example, a linear or cyclic hydrocarbon group (eg, alkyl, alkenyl, alkynyl) , Cycloalkyl, aryl, aralkyl and the like). Among them, a chain or cyclic hydrocarbon group having 1 to 16 carbon atoms is preferred.
  • alkyl for example, alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.) and the like are preferable, and particularly d- 3 alkyl (for example, Methyl, ethyl, propyl, isopropyl) are preferred.
  • C 2 - 6 alkenyl e.g., vinyl, ⁇ Li Le, isopropenyl, 1 _ butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methylcarbamoyl Lou 2 _ propenyl, 1-methyl-2 —Propenyl, 2-methyl-1-probenyl, etc.
  • alkynyl for example, C 2 _ 6 alkynyl (eg, ethynyl, propargyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-hexynyl, etc.) and the like are preferable.
  • Cycloalkyl for example, C 3 - 6 cycloalkyl (e.g., consequent opening, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc. cyclohexylene) or the like is not preferable.
  • Ariru for example, C 6 - 14 Ariru (e.g., phenyl, -1-naphthyl, 2 _ naphthyl, 2-Bifue two Lil, 3 Bifue two Lil, 4- Bifue two Ryl, 2-anthryl, etc.) and the like.
  • aralkyl examples include 6 aralkyl (for example, benzyl, phenyl, diphenylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2,2-diphenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylbutyl). And the like.
  • Examples of the “substituent” of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 5 include, for example, oxo, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C alkylenedioxy, and the like.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • halogenated may CI- e alkyl, optionally halogenated optionally C 2 _ 6 alkenyl, Karupokishi C 2 - 6 alkenyl (e.g., 2- power Lupo Kisheparu, 2- force Rupokishi 2 Mechiruearticulu etc.), optionally C 2 may be halogenated - 6 alkynyl, Nono halogenated which may be C 3 - 6 cycloalkyl Le, C 6 - 14 Ariru (e.g., Phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-biphenylyl, 3-biphenylyl, 4-biphenylyl, 2-anthryl, etc.), even if halogenated There alkoxy, ( ⁇ alkoxy - Power Ruponiru - C i_ 6 alkoxy (e.g., Phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-
  • the “hydrocarbon group” may have, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 of the above substituents at substitutable positions, and when the number of substituents is 2 or more, each of the May be the same or different.
  • optionally halogenated alkyl examples include, for example, an alkyl optionally having 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) (Eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.).
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 3,3 , 3_Trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tertbutyl, pentyl, isobentyl, neopentyl, 5,5,5-trifluoropentyl, Hexyl, 6, 6,6-Triflurohexyl and the like.
  • C 2 _ 6 alkenyl optionally means, for example, 1 to 5, have preferably have 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, a bromine, iodine) and good C 2 _ 6 alkenyl optionally (eg, vinyl, Purobe two Le, isopropenyl, 2-butene one 1 one I le, 4-pentenoic - 1-I le, hexene one to 5-1 one I le) And the like.
  • halogen atoms e.g., fluorine, chlorine, a bromine, iodine
  • good C 2 _ 6 alkenyl optionally eg, vinyl, Purobe two Le, isopropenyl, 2-butene one 1 one I le, 4-pentenoic - 1-I le, hexene one to 5-1 one I le
  • halogenated C 2 _ 6 optionally Arukieru for example 1 to 5, have preferably have 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, a bromine, iodine) and good C 2 even - 6 alkynyl (e.g., 2-butyne - 1 _ I le, 4 one pentyne - 1-I le, relaxin one 1-I le, etc. to 5), and the like.
  • halogen atoms e.g., fluorine, chlorine, a bromine, iodine
  • good C 2 even - 6 alkynyl e.g., 2-butyne - 1 _ I le, 4 one pentyne - 1-I le, relaxin one 1-I le, etc. to 5
  • the "optionally halogenated good c 3 - 6 cycloalkyl” includes, 1 For example to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms have (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine) and which may be C 3 _ 6 cycloalkyl, and the like (eg, Shikuropuro pills, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc. cyclohexylene).
  • 1 to 3 halogen atoms have (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine) and which may be C 3 _ 6 cycloalkyl, and the like (eg, Shikuropuro pills, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc. cyclohexylene).
  • cyclopropyl cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 4,4-dichlorocyclohexyl, 2,2,3,3-tetrafluorocyclopentyl, 4-chlorocyclohexyl and the like.
  • the “optionally halogenated-8 alkoxy” may have, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.).
  • Good Ci- 8 alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.
  • D-6 alkylthio (eg, methylthio, etc.) which may have 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)
  • Specific examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio and the like.
  • Examples of the “5- to 7-membered saturated cyclic amino” of the “optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino” include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom in addition to one nitrogen atom and a carbon atom.
  • a 5- to 7-membered saturated cyclic amino which may contain 1 or 4 heteroatoms selected from atoms and oxygen atoms, for example, pyrrolidine-1-yl , Piperidino, piperazine-1-yl, morpholino, thiomorpholino, hexahydroazepine-1-yl and the like.
  • Examples of the “substituent” of the “optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino” include C 6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl). butyl, t er Bok butyl, hexyl, etc.
  • C 6 _ 1 4 Ariru e.g., phenyl, 1 one-naphthyl, 2 _ naphthyl, 2-Bifue two Lil, 3 Bifue two Lil, 4 Bifue two lil , 2-anthryl, etc.
  • C- 6 alkenyl monopropionyl eg, acetyl, propionyl, etc.
  • 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group eg, 2-Chenyl, 3-Chenyl, 2-Pyridyl, 3 —Pyridyl, 4-pyridyl, 2 _quinolyl, 3 —quinolyl, 4-quinolinyl, 5-quinolyl, 8 —quinolyl, 1-isoquinolyl, 3 —isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5 —isoquinolyl, 1-indolyl 2-Indolyl, 3-Indolyl, 2-Benzothiazolyl
  • R 5 of the "optionally substituted heterocyclic group” as the "heterocyclic group” for example, nitrogen atom in addition to carbon atoms, one or two species selected from a sulfur atom and an oxygen atom 5- to 14-membered (monocyclic, bicyclic or tricyclic) heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms, preferably (i) 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered, particularly preferably 5 to 6 members) Aromatic heterocycle, (ii) 5 to 10 members (preferred) Or a (5- or 6-membered) non-aromatic heterocyclic ring or a monovalent group formed by removing any one hydrogen atom from a (H i) 7- to 10-membered bridged heterocyclic ring.
  • heterocyclic group for example, nitrogen atom in addition to carbon atoms, one or two species selected from a sulfur atom and an oxygen atom 5- to 14-membered (monocyclic, bicyclic or tricyclic) heterocycle containing 1 to
  • Examples of the above “5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocycle” include thiophene, benzo [b] thiophene, benzo [b] furan, benzimidazole, benzoxazole, Benzothiazole, benzisothiazole, naphtho [2,3-b] thiophene, furan, pyrrol, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indole, isoindole, 1H-indazole, purine, 4 H-Quinolidine, isoquinoline, quinoline, fumarazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, carbazole, 3-hydroxylporin, phenanthridine, acridine, phenazine, thiazole, isothiazol, phenothiazine
  • Examples of the above “5- to 10-membered non-aromatic heterocycle” include pyrrolidine, imidazoline, virazolidine, pyrazoline, piperidine, piperazine, morpholin, thiomorpholine, dioxazole, oxaziazoline, thiadiazoline, triazoline, and thiadiazole. And dithiazole.
  • Examples of the “7- to 10-membered bridged heterocyclic ring” include quinuclidine, 7-azabicyclo [2.2.1] heptane, and the like.
  • heterocyclic group is preferably a 5- to 14-membered (preferably 1 to 4 heteroatom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, in addition to a carbon atom, preferably containing 1 to 4 heteroatoms). Is a 5- to 10-membered) (monocyclic or bicyclic) heterocyclic group.
  • One in drill 2—Indolyl, 3—Indolyl, 2-Benzothiazolyl, 2-benzo [b] Chenyl, 3-benzo [b] Chenyl, 2-Venzo [b] furanyl, 3—Benzo [b] furanyl, etc.
  • Group heterocyclic groups such as 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 2-imidazolinyl, 4-imidazolinyl, 2-birazolidinyl, 3-birazolidinyl, 4-pyrazolidinyl, piperidino, 2-piperidyl, 3-pipidinyl
  • Non-aromatic heterocyclic groups such as lysyl, 4-piperidyl, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl, morpholino and thiomorpholino.
  • a 5- or 6-membered heterocyclic group containing 1 to 3 hetero atoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom is more preferable.
  • heterocyclic group may have, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 of the above substituents at substitutable positions, and when the number of substituents is 2 or more, May be the same or different.
  • R 6 - Represented by R 6 - as "( ⁇ alkyl", for example, methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- butyl, ter t-butyl, pentyl, hexyl, and the like to..
  • ( ⁇ alkyl) for example, methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- butyl, ter t-butyl, pentyl, hexyl, and the like to.
  • substituted hydrocarbon group which may have a” and “an optionally substituted heterocyclic group” represented by R 7, for example, a “substituent represented by R 5 An optionally substituted hydrocarbon group "and an" optionally substituted heterocyclic group " Are listed.
  • substituted hydrocarbon group which may have a” and “an optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 for example, a “substituent represented by R 5 A hydrocarbon group which may be substituted "and a" heterocyclic group which may have a substituent ".
  • Examples of the “optionally substituted amino group” represented by R i include (1) an amino group optionally having one or two substituents and (2) an amino group having a substituent. And a cyclic amino group.
  • Examples of the “substituent” of the “amino group optionally having one or two substituents” in the above (1) include, for example, a hydrocarbon group optionally having a substituent, And an optionally substituted heterocyclic group, an acyl group and an optionally substituted alkylidene group.
  • the “optionally substituted hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” include the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 5 above. And the same as those described for the "hydrogen group” and the "heterocyclic group optionally having substituent (s)", respectively.
  • alkylidene group of the “alkylidene group optionally having substituent (s)
  • an alkylidene group eg, methylidene, ethylidene, propylidene, etc.
  • substituents for example, an alkylidene group (eg, methylidene, ethylidene, propylidene, etc.) and the like can be mentioned.
  • the "substituent" of the "alkylidene group optionally having a substituent” the "substituent” of the "optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 5 1-5, preferably 1-3.
  • the “cyclic amino group” of the “cyclic amino group optionally having substituent (s)” in the above (2) is selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to one nitrogen atom and a carbon atom.
  • a 5- to 7-membered non-aromatic cyclic amino group which may contain 1 to 4 heteroatoms of 1 or 2 types, and specific examples thereof include pyrrolidine-1-yl, piperidino, pyridine Razine-111, morpholino, thiomorpholino, Hexahydroazepine—11-yl, imidazolidin-11-yl, 2,3-dihydro 1H—imidazole-11-yl, tetrahydro-1 (2H) —pyrimidinyl, 3,6-dihydro—1 (2H ) -Pyrimidinyl, 3,4-dihydro-1 (2H) -pyrimidinyl and the like.
  • Examples of the “substituent” of the “optionally substituted cyclic amino” include, for example, the “substituent” of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 5 above.
  • One to three of the same substituents as the “substituent” in the “optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino group” described above may be mentioned.
  • 5- to 7-membered non-aromatic cyclic amino group having one oxo include 2-oxoimidazolidinyl, 2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazole-11-yl , 2-oxotetrahydro-1 (2H) -pyrimidinyl, 2-oxo-1,3-dihydro-1 (2H) -pyrimidinyl, 2-oxo-1,3,4-dihydro-1 (2H) -pyrimidinyl, 2- Oxopyrrolidine 1-yl, 2-year-old oxopiperidino, 2-year-old oxopiperazine 1-1-yl, 3-year-old oxopiperazine 1-1-yl, 2-oxo-1 2,3,4,5,6,7 Hexahydroazepine-11-yl and the like.
  • R ′ an amino group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent and the like are preferable.
  • the "optionally substituted Ariru group” for example - 6 alkylthio, C 6 - 14 ⁇ Li one Lucio, (: I 6 alkylsulfinyl, c 6 one 14 ⁇ reel alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, C 6 _ 14 ⁇ Li one Rusuruhoni Le and, 1 to substituents selected from such Karupokishi optionally having five C 6 - 14 Ariru group (preferably phenyl, etc.), and the like.
  • the "optionally substituted alkyl group” for example ⁇ mouth Gen atoms, alkoxy, hydroxy, carboxy and C ⁇ - substituted with 1 selected from 6 alkoxy one carbonyl, etc. to three substituents C 6 alkyl groups which may be substituted (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc.) are preferred, and d- 3 alkyl groups such as methyl, ethyl, etc. are particularly preferred. preferable.
  • C 6 alkyl groups which may be substituted
  • d- 3 alkyl groups such as methyl, ethyl, etc. are particularly preferred. preferable.
  • R 2 represents an aromatic group which may have a substituent.
  • Examples of the “aromatic group” of the “aromatic group optionally having substituent (s)” for R 2 include an aromatic hydrocarbon group and an aromatic heterocyclic group.
  • aromatic hydrocarbon group examples include a monocyclic or condensed polycyclic (bi- or tricyclic) aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms. Specific examples include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-biphenylyl,
  • the "aromatic heterocyclic group” includes a nitrogen atom, a sulfur atom and an acid other than a carbon atom.
  • 5- to 14-membered preferably 5- to 10-membered
  • Examples of the above “5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocycle” include, for example, thiophene, benzo [b] thiophene, benzo [b] furan, benzimidazole, and benzoxazole.
  • the ⁇ aromatic heterocyclic group '' is preferably a 5- to 14-membered group containing preferably 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms.
  • 5- to 10-membered (monocyclic or bicyclic) aromatic heterocyclic group and the like specifically, for example, 2-phenyl, 3-phenyl, 2-phenyl, 3-furyl, 2-furyl Pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 8-quinolinyl, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl, pyrazinyl , 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 3-pyrrolyl, 2-imidazolyl, 3-pyridazinyl, 3-isothiazolyl, 3-isoxazolyl, 1-indolel, 2-in
  • substituents of the “aromatic group which may have a substituent” for example, the “substituent” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by the aforementioned R 5 the same as And 1 to 5, preferably 1 to 3.
  • R 5 the same as And 1 to 5, preferably 1 to 3.
  • each substituent may be the same or different.
  • the R 2, or (1) may have a substituent group C 6 _ 1 4 Ariru group or (2) a nitrogen atom in addition may have a substituent group having a carbon atom, a sulfur atom and an oxygen atom
  • a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from 1 to 2 is preferable, and among them, (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom, a fluorine atom) or C i - e alkoxy (e.g., methoxy) optionally substituted by c 6
  • Ariru group e.g., phenyl group, naphthyl group
  • a nitrogen atom in addition to carbon atoms 5 to include four, 1 to heteroatom one or two of the selected sulfur atom and an oxygen atom
  • 4-membered aromatic heterocyclic group eg, 5- or 6-membered aromatic containing 1 to 2 hetero atoms selected from nitrogen, sulfur, and oxygen atoms in addition to carbon atoms such as pyridyl group and chenyl group
  • a phenyl group and a pyridyl group e.g., phenyl group, naphthyl group
  • a nitrogen atom in addition to carbon atoms 5 to include four, 1 to heteroatom one or two of the selected sulfur atom and an oxygen atom
  • 4-membered aromatic heterocyclic group eg, 5- or 6-membered aromatic containing 1 to 2 hetero atoms selected from nitrogen, sulfur, and oxygen atoms in addition to carbon atoms such as pyridyl
  • R 3 represents a hydrogen atom, a pyridyl group which may have a substituent, or an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent.
  • the ⁇ pyridyl group '' may have, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 of the above substituents at substitutable positions, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent They may be the same or different. Further, a nitrogen atom in the ring of the “pyridyl group” may be N-oxidized.
  • aromatic coal hydrocarbon group is represented by R 3, it may have a "substituent represented by the R 2 And the like as the "aromatic hydrocarbon group" of the "aromatic group”, and preferably, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-biphenylyl, 3-biphenylyl, 4-biphenyl two Lil, and 2-anthryl C 6 - 1 4 Ariru like, further preferably rather is C 6 _ 1 0 Ariru like (e.g.
  • R 3 represents a ⁇ optionally substituted
  • the “substituent” of the “aromatic hydrocarbon group” include the same substituents as the above-mentioned “optionally substituted aromatic group” for R 2 .
  • a good C 6 _ 14 Ariru group is preferred which may have a substituent, 1 or 2 ⁇ 6 alkyl optionally the name or (e.g., methyl, etc. Echiru) or ⁇ -alkoxy (e.g., methoxy, good C 6 optionally substituted by ethoxy, etc.) - is preferable, 14 Ariru group, especially 1 or 2 alkyl or C physician 6 alkoxy optionally substituted phenyl group (e.g., 3-methoxyphenyl, 2-methylphenyl, 2,4-dimethylphenyl, etc.) are preferred.
  • X represents an oxygen atom or a sulfur atom which may be oxidized.
  • the “optionally oxidized sulfur atom” represented by X includes s, so, and so 2 .
  • X is preferably an optionally oxidized sulfur atom. More preferably, it is S.
  • Y is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom which may be oxidized, or a formula NR 4 (wherein R 4 is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or an acyl group, Is shown).
  • Examples of the “optionally oxidized sulfur atom” represented by Y include s, so, and so 2 .
  • Examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 4 include the same as the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 5 above. are, among others, methyl, Ci 6 alkyl group such as Echiru, particularly Flip Bok 3 alkyl group such as methyl preferred.
  • Y is preferably an oxygen atom, a sulfur atom which may be oxidized, a group represented by the formula NR 4 (wherein R 4 has the same meaning as described above), etc.
  • Z represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may have a substituent.
  • Examples of the “divalent chain hydrocarbon group” of the “divalent chain hydrocarbon group which may have a substituent” represented by Z include an alkylene group (eg, methylene, ethylene, propylene, butylene) , pentamethylene, to Kisamechiren, heptene evening methylene, Okutamechiren like, preferably C ⁇ - 6 alkylene, etc.), C 2 _ 16 Al Keniren group (e.g.
  • substituted represented by “2 may have a substituent divalent chain hydrocarbon group” in the Z, for example, may have a “substituent represented by R 5 carbonized And the same as the “substituent” for the “hydrogen group”.
  • the Z, 3 alkyl (e.g., methyl), substituted lower alkylene group which may have a substituent such as Okiso (e.g., methylene, ethylene, C WINCH 6 alkylene group such as propylene, in particular an alkylene group) is preferable, Among them, they may have oxo — a 6-alkylene group (eg, an alkylene group such as methylene, ethylene and propylene, particularly methylene) is preferable.
  • Z is one CH 2 —,-(CH 2 ) 2 —,-(CH 2 ) 3 —,
  • the nitrogen atom in compound (I) may be N-oxidized.
  • the symbols in the formula are as defined above.
  • the nitrogen atom as a constituent atom of the 4-pyridyl group which is substituted at the 5-position of the ring represented by the formula (I) may be oxidized, and the compound (I) may be, for example, a compound represented by the formula
  • n 0 or 1
  • the other symbols have the same meanings as described above.
  • the compound (I) for example, the following compounds (A) to (F) are preferably used.
  • R 1 is an amino group which may have a substituent
  • R 2 is an optionally substituted C 6 _ 14 Ariru group
  • R 3 is optionally substituted C 6 4 Ariru group
  • X is a sulfur atom
  • Y is (wherein, R 4 is as defined above) an oxygen atom or the formula NR 4 have a group or (and) Z is a substituted group represented by Compound (I), which is a lower alkylene group.
  • (B) is (i) Ji Bok 6 alkyl group (e.g., methyl, Echiru, propyl, C Bok 4 alkyl group such as butyl),
  • alkylthio e.g., methylthio
  • d alkylsulfonyl e.g., methylsulfonyl
  • eight androgenic atom e.g., chlorine atom, fluorine atom
  • R 5' is 1 - 6 alkyl group (e.g., Flip alkyl group such as methyl), 2 C 6 14 Ariru group (e.g., phenyl group) Or 3 a 5- to 14-membered heterocyclic group containing 1 to 4 1 or 2 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms other than carbon atoms (eg, other than carbon atoms such as pyridyl groups)
  • R 2 may be substituted with a halogen atom (eg, chlorine atom, fluorine atom) or alkoxy (eg, methoxy) C 6 _ 14 aryl group (eg, phenyl group, naphthyl group), or nitrogen other than carbon atom Atom, sulfur atom and oxygen atom 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms of 1 or 2 types (e.g., nitrogen, sulfur and oxygen atoms other than carbon atoms such as pyridyl group and chenyl group) 5 or 6 membered containing 1 or 2 heteroatoms selected
  • a halogen atom eg, chlorine atom, fluorine atom
  • alkoxy eg, methoxy
  • C 6 _ 14 aryl group eg, phenyl group, naphthyl group
  • nitrogen other than carbon atom Atom sulfur atom and oxygen atom 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatom
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom, an optionally oxidized sulfur atom, or a group represented by the formula NR 4 ′ (R 4 ′ is a hydrogen atom or a 6 alkyl group) (particularly, an oxygen atom, S SO 2 NHN (CH 3 ) );
  • Bok 6 alkyl alkylene group which may have a (e.g., ⁇ Bok 3 alkyl such as methyl) (in particular, an alkylene group) or a bond, compound (I)
  • R 2 is a C 6 _ 14 7 reel group (eg, a phenyl group) or a carbon atom and contains 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms, and 1 to 4 heteroatoms 5 to 14
  • Aromatic heterocyclic group eg, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing one or two heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom such as a pyridyl group
  • X is a sulfur atom; Y is 0, NH or S;
  • Examples of the salt of compound (I) include a metal salt, an ammonium salt, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, and a salt with a basic or acidic amino acid.
  • the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; and aluminum salt.
  • Preferred examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, ⁇ , ⁇ '—dibenzylethyle And salts with n-diamine and the like.
  • Preferable examples of the salt with an inorganic acid include, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • Preferred examples of the salt with an organic acid include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfone Acids and salts with P-toluenesulfonic acid and the like.
  • Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, orditin and the like.
  • Preferred examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, salts with aspartic acid, glutamic acid, etc. Salts.
  • an inorganic salt such as an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt, etc.) or an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt, etc.) , Ammonium salts, etc.
  • an inorganic salt such as an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt, etc.) or an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt, etc.) , Ammonium salts, etc.
  • salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid
  • organic acids such as oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid and P-toluenesulfonic acid.
  • the production method of compound (I) is described below.
  • Compound (I) can be obtained by a method represented by the following reaction formulas 1, 2, 4 and 5, or a method analogous thereto.
  • Compound (IV) is obtained by condensing compound (II) and compound (II) in the presence of a base.
  • the amount of compound (III) to be used is about 0.5 to about 3 mol, preferably about 0.8 to about 2 mol, per 1 mol of compound (III).
  • the amount of the base to be used is about 1 to about 30 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of compound (II).
  • base examples include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, and sodium acetate; and inorganic salts such as sodium hydroxide and potassium hydroxide.
  • Bases pyridines, aromatic amines such as lutidine, etc., triethylamine, trippyramine, triptylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylbiperidine, N- Tertiary amines such as methylpyrrolidine and N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, sodium amide, lithium diisopropylamide, and lithium hexamethyldisilazide Examples include metal amides, metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, and potassium tert-butoxide.
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • halogenated hydrocarbons aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, amides, alcohols, water, or these two kinds The above mixtures and the like are used.
  • the reaction temperature is usually about -5 to about 200 ° C, preferably about 5 to about 150 ° C.
  • the reaction time is generally about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 to about 20 hours.
  • the product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but it can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by separation means such as recrystallization, distillation, or chromatography. Can be purified.
  • Compound (VI) is obtained by treating compound (IV) with a base and then condensing compound (V).
  • L represents a leaving group.
  • the "leaving group” represented by L eg if 1 6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, etc.), 2 di--C ⁇ 6 alkyl Amino (eg, Jimechiruamino, Jechiruamino like), 3 N- C 6 - 1 0 Ariru one N- alkylamino (e.g., N- phenyl - N- Mechiruamino like), 4 C 6 - 1 0 Ariru and (or) C ⁇ - 3 not may be substituted with alkyl to 7-membered cyclic amino ( examples, pyrrolidino, morpholino, methyl aziridine - 1 Iru etc.) 5 N-C i-6 alkyl -N-.
  • the “leaving group” represented by is, for example, hydroxy, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), ha Alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, trichloromethanesulfonyloxy, etc.) which may be hydrogenated, and may have a substituent.
  • Optionally substituted C 6 - 1 0 ⁇ Li one Le sulfonyl O carboxymethyl is set to, for example 6 alkyl, ( ⁇ _ 6 alkoxy and to 1 substituent selected from nitro three chromatic good C 6 0 ⁇ reel sulfonyl O carboxymethyl also be (e.g., full E sulfonyl sulfonyl O carboxymethyl, naphthylsulfonyl O carboxymethyl, etc.) and the like, and specific examples, benzenesulfonyl O carboxymethyl, m- nitrobenzenesulfonyl two Ruoki Shi , P-toluenesulfonyloxy and the like.
  • the amount of the base to be used is about 0.8 to about 3 mol, preferably about 1 to about 1.2 mol, per 1 mol of compound (IV).
  • base examples include metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide, and lithium hexamethyldisilazide.
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, or a mixture of two or more thereof are used.
  • the reaction temperature is usually about -78 to about 60 ° C, preferably about 178 to about 20 ° C.
  • the reaction time is generally about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 0.5 to about 3 hours.
  • the product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product. Can be purified.
  • Compound (VII) can be obtained by treating compound (VI) with a halogen or a metal halide. This reaction is carried out, if desired, in the presence of a base or a basic salt.
  • the amount of the halogen or metal halide to be used is about 1 to about 5 mol, preferably about 1 to about 2 mol, per 1 mol of compound (VI).
  • halogens include bromine, chlorine, iodine and the like.
  • metal halide examples include copper halides such as copper bromide (11) and copper (II) chloride.
  • the amount of the base to be used is about 1 to about 30 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of compound (VI).
  • base examples include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and lithium hydroxide; basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, and sodium hydrogencarbonate; and aromatic compounds such as pyridine and lutidine.
  • Triamines triethylamine, 'tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylbiperidine, N-methylpyrrolidine, N_methylmorpholine And other tertiary amines.
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. Examples thereof include ethers, esters, aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, and sulfoxides. And organic acids, aromatic amines or a mixture of two or more thereof.
  • the reaction temperature is about -20 to about 150 ° C, preferably about 0 to about 100 ° C.
  • the reaction time is generally about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 10 minutes to about 5 hours.
  • the product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but it can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by separation means such as recrystallization, distillation, or chromatography. Can be purified.
  • Compound (la) can be obtained by condensing compound (VII) with compound (VIII). This reaction is carried out in the presence of a base, if desired.
  • Hal represents a halogen
  • the amount of compound (VI II) to be used is about 0.5 to about 0.5 mol per 1 mol of compound (VI I). It is 3 moles, preferably about 0.8 to about 2 moles.
  • the amount of the base to be used is about 1 to about 30 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of compound (VII).
  • base examples include alkali metals such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, and aromatic compounds such as pyridine and lutidine.
  • Triamines such as triamines, triethylamine, tripropylamine, triptylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylbiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, etc. Secondary amines and the like.
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, for example, halogenated hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, amides, alcohols, nitriles or A mixture of two or more of these is used.
  • the reaction temperature is about -5 to about 200 ° C, preferably about 5 to about 150 ° C.
  • the reaction time is generally about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 to about 30 hours.
  • the product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product. Can be purified.
  • Compound (IX) can be obtained by treating compound (la) with an acid.
  • the amount of the acid to be used is about 1 to about 100 mol, preferably about 1 to about 30 mol, per 1 mol of compound (la).
  • the “acid” for example, mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and the like, and organic acids such as acetic acid, propionic acid and trifluoroacetic acid are used.
  • This reaction is performed in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • water, a mixture of water and amides, a mixture of water and alcohols, and the like are used.
  • the reaction temperature is usually about 20 to about 200 ° (preferably, about 60 to about 15 °). 0 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to about 72 hours, preferably about 1 to about 30 hours.
  • the product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product. Can be purified.
  • Compound (X) is obtained by treating compound (IX) with a halogenating agent.
  • the amount of the halogenating agent to be used is about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 5 mol, per 1 mol of compound (IX).
  • halogenating agent examples include thionyl chloride, phosphorus pentachloride, oxychlorinated chlorin and the like.
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • the solvent include ethers, aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, sulfoxides, and organic solvents. Acids, aromatic amines or a mixture of two or more thereof are used.
  • the reaction temperature is about 120 to 150 ° C, preferably about 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 5 hours.
  • the product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but it can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by separation means such as recrystallization, distillation, or chromatography. Can be purified.
  • Compound (lb) is obtained by condensing compound (X) with compound (XI). This reaction is carried out in the presence of a base, if desired.
  • the amount of the base to be used is about 0.8 to about 30 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of compound (X).
  • the “base” includes, for example, basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate; inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; aromatic amines such as pyridin and lutidine; Propylamine, triptylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyri Tertiary amines such as gin, N, N-dimethylaniline, N-methylbiperidine, N-methylpyrrolidin, N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride, lithium hydride, sodium amide; Metal amides such as lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide; and metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide.
  • basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate
  • inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydrox
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, or a mixture of two or more thereof are used.
  • the reaction temperature is usually about -78 to about 200 ° C, preferably about room temperature to about 170 ° C.
  • the reaction time is generally about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 to about 24 hours.
  • the product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but it can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by separation means such as recrystallization, distillation, or chromatography. Can be purified.
  • Compound (XIV) can be obtained by treating compound (II) with a base and then condensing compound (V).
  • the amount of the base to be used is about 0.8 to about 5 mol, preferably about 2 to about 2.5 mol, per 1 mol of compound ( ⁇ ).
  • alkyl lithiums such as ⁇ -butyl lithium and metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide and the like are used.
  • This reaction is advantageously carried out without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • aliphatic hydrocarbons Aromatic hydrocarbons, ethers or a mixture of two or more of these.
  • the reaction temperature is usually about 178 to about 60 ° C, preferably about 178 to about 20 ° C.
  • the reaction time is usually about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 0.5 to about 3 hours.
  • the product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but it can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by separation means such as recrystallization, distillation, or chromatography. Can be purified.
  • Compound (XV) can be obtained by treating compound (XIV) with a halogen or a metal halide. This reaction is carried out in the presence of a base or a basic salt, if desired.
  • the amount of the halogen or metal halide to be used is about 1 to about 5 mol, preferably about 1 to about 2 mol, per 1 mol of compound (XIV).
  • halogens examples include bromine, chlorine, iodine and the like.
  • metal halide examples include copper halides such as copper (II) bromide and copper (II) chloride.
  • the amount of the base to be used is about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (XIV).
  • base examples include alkali metals such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and lithium hydroxide; basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium acid, sodium hydrogen carbonate, and sodium acetate; pyridine; Aromatic amines such as lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylbiperidine, N-methylpyrrolidine, N Tertiary amines such as methyl morpholine;
  • alkali metals such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and lithium hydroxide
  • basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium acid, sodium hydrogen carbonate, and sodium acetate
  • pyridine Aromatic amines such as lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethyl
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. Examples thereof include ethers, esters, aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, amides, octogenated hydrocarbons, nitriles, and sulfoxides. , Organic acids, aromatic amines or these A mixture of two or more kinds is used.
  • the reaction temperature is about -20 to about 150 ° C, preferably about 0 to about 100 ° C.
  • the reaction time is generally about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 10 minutes to about 5 hours.
  • the product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product. Can be purified.
  • Compound (XVI) can be obtained by condensing compound (XV) with compound (VIII). This reaction is carried out in the presence of a base, if desired.
  • Hal represents a halogen
  • the amount of compound (VIII) to be used is about 0.5 to about 3 mol, preferably about 0.8 to about 2 mol, per 1 mol of compound (XV).
  • the amount of the base to be used is about 1 to about 30 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of compound (XV).
  • base examples include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and sodium acetate; aromatic amines such as pyridine and lutidine; triethylamine; tripropylamine; tributylamine; Tertiary amines such as cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylbiperidine, N-methylpyrrolidine, N_methylmorpholine and the like.
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. Examples thereof include halogenated hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, amides, alcohols, nitriles, and the like. Mixtures of more than one species are used.
  • the reaction temperature is about -5 to about 200 ° C, preferably about 5 to about 150 ° C.
  • the reaction time is generally about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 to about 72 hours. 30 hours.
  • the product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but it can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by separation means such as recrystallization, distillation, or chromatography. Can be purified.
  • Compound (XVI I) can be obtained by deprotecting compound (XVI) using an acid or a base.
  • the amount of the acid and the base to be used is about 0.1 to about 50 mol, preferably about 1 to about 20 mol, per 1 mol of compound (XVI).
  • Examples of the “acid” include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid, Lewis acids such as boron trichloride and boron tribromide, a combination use of Lewis acid with thiols or sulfides, and trifluoroacetic acid.
  • Organic acids such as toluene-sulfonic acid and the like are used.
  • base examples include metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and barium hydroxide, basic salts such as sodium carbonate and potassium carbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert- Metal alkoxides such as butoxide and organic bases such as triethylamine, imidazole and formamidine are used.
  • metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and barium hydroxide
  • basic salts such as sodium carbonate and potassium carbonate
  • sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert- Metal alkoxides such as butoxide and organic bases such as triethylamine, imidazole and formamidine are used.
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.For example, alcohols, ethers, aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, octogenized hydrocarbons, sulfoxides, water, or two or more of these solvents And the like are used.
  • the reaction time is generally about 10 minutes to about 50 hours, preferably about 30 minutes to about 12 hours.
  • the reaction temperature is usually about 0 to about 200 ° C., preferably about 20 to about 120.
  • Compound (Ic) can be obtained by condensing compound (XVI I) and compound (XVI I I) in the presence of a base, if desired.
  • the amount of compound (XVI II) to be used is about 0.8 to about 5 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (XVI I).
  • the amount of the base to be used is about 0.1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (XVI I), Preferably it is from about 0.3 to about 1.2 mol.
  • base examples include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium acetate; inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; aromatic amines such as pyridine and lutidine; triethylamine; Trip tertiary amines such as pyramine, triptylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylbiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, Alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide; sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert -Metal alkoxides such as butoxide Etc. The.
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, or a mixture of two or more thereof are used.
  • the reaction temperature is usually about -78 to about 100 ° C, preferably about -78 to about 70.
  • the reaction time is generally about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 0.5 to about 20 hours.
  • the product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but it can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by separation means such as recrystallization, distillation, or chromatography. Can be purified. Thereafter, if desired, a compound in which R 4 is other than a hydrogen atom can be synthesized by performing alkylation, acylation, or the like.
  • Compound (XX) can be obtained by condensing compound (XIX) with an amine represented by formula R 6 6 .
  • R 6 represents the “optionally substituted amino” represented by the aforementioned R 1 .
  • R 5 represents alkoxy.
  • alkoxy include 6- alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, and butoxy.
  • the amount of the “amines” to be used is about 1 to about 30 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of compound (XIX).
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • halogenated hydrocarbons aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, amides, alcohols, nitriles, ketones Alternatively, a mixture of two or more of these may be used.
  • the reaction temperature is about -5 to about 200 ° C, preferably about 5 to about 120.
  • the reaction time is generally about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 to about 30 hours.
  • the product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product. Can be purified.
  • Compound (VIII) is obtained by hydrolyzing compound (XX) using an acid or a base.
  • the amount of the acid and the base to be used is about 0.1 to about 50 mol, preferably about 1 to about 20 mol, respectively, per 1 mol of compound (XX).
  • Examples of the “acid” include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid, Lewis acids such as boron trichloride and boron tribromide, a combination use of a Lewis acid with thiols or sulfides, trifluoroacetic acid, Organic acids such as P-toluenesulfonic acid are used.
  • base examples include metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and barium hydroxide; basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate and sodium acetate; sodium methoxide; sodium ethoxide; Metal alkoxides such as potassium tert-butoxide, and organic bases such as triethylamine, imidazole, and formamidine are used.
  • metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and barium hydroxide
  • basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate and sodium acetate
  • sodium methoxide sodium ethoxide
  • Metal alkoxides such as potassium tert-butoxide
  • organic bases such as triethylamine, imidazole, and formamidine are used.
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, for example, alcohols, ethers, aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, sulfoxides, water, or a mixture of two or more of these A mixture or the like is used.
  • the reaction time is generally about 10 minutes to about 50 hours, preferably about 30 minutes to about 12 hours.
  • the reaction temperature is usually about 0 to about 200 ° C, preferably about 20 to about 120 ° C.
  • Compound (VIII) can also be obtained by treating compound (XXI) with hydrogen sulfide in the presence of a base.
  • the amount of hydrogen sulfide to be used is about 1 mol-about 30 mol per 1 mol of compound (XXI).
  • the amount of the base to be used is about 1 to about 30 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of compound (XXI).
  • Examples of the “base” include aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, triptylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N— Tertiary amines such as methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, and N-methylmorpholine; and ammonia.
  • aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, triptylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N— Tertiary amines such as methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, and N-methylmorpholine; and ammonia.
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the
  • reaction temperature is usually about 120 to about 80 ° C, preferably about 110 to about 30 ° C.
  • reaction time is usually about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 to about 30 hours.
  • the product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but it can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by separation means such as recrystallization, distillation, or chromatography. Can be purified.
  • Compound (VIII) can also be obtained by treating compound (XXII) with phosphorus pentasulfide or Lawesson's reagent.
  • the amount of the phosphorus pentasulfide or Lawesson reagent to be used is about 0.5 to about 10 mol, preferably about 0.5 to about 3 mol, per 1 mol of compound (II).
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • ethers, aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, or a mixture of two or more of these are used.
  • the reaction time is generally about 10 minutes to about 50 hours, preferably about 30 minutes to about 12 hours.
  • the reaction temperature is usually about 0 to about 150 ° C, preferably about 20 to about 120 ° C.
  • the product (VI II) can be used as is in the reaction solution or as a crude product in the next reaction. It can be easily purified by means.
  • compound (I) including compounds (la), (lb), and (Ic)
  • the corresponding amine compound may be subjected to a known acylation reaction to give the desired product. it can.
  • a compound in which R 1 is an optionally substituted acylamino can be obtained by reacting the corresponding 2-thiazolamine with an acylating agent if desired. It is obtained by reacting in the presence of a group or an acid.
  • the amount of the acylating agent to be used is about 1 to about 5 mol, preferably about 1 to about 2 mol, per 1 mol of the corresponding 2-thiazolamine.
  • acylating agent examples include a carboxylic acid corresponding to the desired acyl group or a reactive derivative thereof (eg, acid halide, acid anhydride, ester, etc.).
  • the amount of the base or acid to be used is about 0.8 to about 5 mol, preferably about 1 to about 2 mol, per 1 mol of the corresponding 2-thiazolamine.
  • base examples include triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like.
  • Examples of the “acid” include methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and camphorsulfonic acid.
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. Examples thereof include ethers, aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitrils, sulfoxides, and aromatics. Amines or a mixture of two or more thereof are used.
  • the reaction temperature is about 120 to about 150 ° C, preferably about 0 to about 10 Ot :.
  • the reaction time is generally about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 10 minutes to about 5 hours.
  • the product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but it can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by separation means such as recrystallization, distillation, or chromatography. Can be purified.
  • Compound (Id) can also be obtained by the method shown in Reaction Scheme 4 or a method analogous thereto.
  • Compound (Id) is obtained by treating compound (I) with an organic peracid.
  • the amount of the organic peracid to be used is about 0.8 to about 10 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (I).
  • organic peracid examples include peracetic acid, pertrifluoroacetic acid, perbenzoic acid, and the like.
  • This reaction is advantageously carried out without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, for example, halogenated hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, organic acids, ethers, amides, sulfoxides, alcohols, Nitriles, ketones or a mixture of two or more thereof are used.
  • the reaction temperature is not about 120 to about 130 ° C, preferably not about 0 to about 100.
  • the reaction time is generally about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 to about 12 hours.
  • Compound (Id) can also be obtained by treating compound (I) with hydrogen peroxide or an alkyl hydroperoxide, if desired, in the presence of a base, acid or metal oxide.
  • the amount of hydrogen peroxide or alkyl hydroperoxide to be used is about 0.8 to about 10 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (I).
  • alkyl hydroperoxide examples include tert-butyl hydroperoxide, cumene hydroperoxide and the like.
  • the amount of the base, acid or metal oxide to be used is about 0.1 to about 30 mol, preferably about 0.8 to about 5 mol, per 1 mol of compound (I).
  • base examples include inorganic salts such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate and sodium acetate. I can do it.
  • acids examples include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and perchloric acid, Lewis acids such as boron trifluoride, aluminum chloride and titanium tetrachloride, and organic acids such as formic acid and acetic acid.
  • metal oxide for example, vanadium oxide (V 2 ⁇ 5) tetroxide O scan Miumu (Os 0 4), tungsten oxide (W0 3), molybdenum oxide (MO0 3), selenium dioxide (S e0 2 ), Chromium oxide (Cr 3 ) and the like.
  • This reaction is advantageously carried out without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, for example, halogenated hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, organic acids, ethers, amides, sulfoxides, alcohols, Nitriles, ketones or a mixture of two or more thereof are used.
  • the reaction temperature is about 12 Ot: to about 130 ° C, preferably about 0 ° C to about 10 Ot :.
  • the reaction time is generally about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 to about 12 hours.
  • the product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but it can also be isolated according to a conventional method and easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, or chromatography. Can be.
  • Compound (XXI) can be obtained by deprotecting compound (XIV) using an acid or a base.
  • the amount of the acid and base to be used is about 0.1 to about 50 mol, preferably about 1 to about 20 mol, per 1 mol of compound (XIV), respectively.
  • Examples of the “acid” include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid, Lewis acids such as boron trichloride and boron tribromide, a combination use of a Lewis acid with thiols or zulphides, and trifluoroacetic acid.
  • Organic acids such as p-toluenesulfonic acid and the like are used.
  • base examples include metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and barium hydroxide, basic salts such as sodium carbonate and potassium carbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium Metal alkoxides such as tert-butoxide, and organic bases such as triethylamine, imidazole, and formamidine are used.
  • metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and barium hydroxide
  • basic salts such as sodium carbonate and potassium carbonate
  • sodium methoxide sodium ethoxide
  • potassium Metal alkoxides such as tert-butoxide
  • organic bases such as triethylamine, imidazole, and formamidine are used.
  • This reaction is advantageously performed in the absence of a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. Examples thereof include alcohols, ethers, and aromatic hydrocarbons. , Aliphatic hydrocarbons, octogenated hydrocarbons, sulfoxides, water, or a mixture of two or more of these.
  • the reaction time is generally about 10 minutes to about 50 hours, preferably about 30 minutes to about 12 hours.
  • the reaction temperature is usually about 0 to about 200 ° C, preferably about 20 to about 120 ° C.
  • the product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but it can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by separation means such as recrystallization, distillation, or chromatography. Can be purified.
  • Compound (XXIV) can be obtained by condensing compound (XXIII) and compound (XVIII) in the presence of a base, if desired.
  • the amount of compound (XVI II) to be used is about 0.8 to about 5 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of compound ( ⁇ II).
  • the amount of the base to be used is about 0.1 to about 3 mol, preferably about 0.3 to about 1.2 mol, per 1 mol of compound (XXI I).
  • base examples include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium acetate; inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; aromatic amines such as pyridine and lutidine; triethylamine; Tertiary amines such as trippyramine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylbiperidine, N_methylpyrrolidine, N-methylmorpholine
  • Alkali metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride, etc.
  • metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium ter Metal alkoxy such as t-butoxidekind, and the like.
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, water, or a mixture of two or more thereof are used.
  • the reaction temperature is usually about 178 to about 100 ° C, preferably about 178 to about 70 ° C.
  • the reaction time is generally about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 0.5 to about 20 hours.
  • the product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but it can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by separation means such as recrystallization, distillation, or chromatography. Can be purified.
  • Compound (XXV) can be obtained by treating compound (XXIV) with a halogen or a metal halide. This reaction is carried out in the presence of a base or a basic salt, if desired.
  • the amount of the halogen or metal halide to be used is about 1 to about 5 mol, preferably about 1 to about 2 mol, per 1 mol of compound (XXIV).
  • halogens examples include bromine, chlorine, iodine and the like.
  • metal halide examples include copper halides such as copper (II) bromide and copper (II) chloride.
  • the amount of the base to be used is about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (XXIV).
  • base examples include alkali metals such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogencarbonate and atrium acetate, pyridine and lutidine Aromatic amines such as triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N Tertiary amines such as _methyl morpholine;
  • alkali metals such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide
  • basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogencarbonate and atrium acetate
  • Aromatic amines such as triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylamino
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. Examples thereof include ethers, esters, aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, and sulfoxides. And organic acids, aromatic amines or a mixture of two or more thereof.
  • the reaction temperature is about 120 to about 150 ° C, preferably about 0 to about 100.
  • the reaction time is generally about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 10 minutes to about 5 hours.
  • the product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product. However, it can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, and chromatography.
  • Compound (Ic) is obtained by condensing compound (XXV) with compound (VIII). This reaction is carried out in the presence of a base, if desired.
  • Ha represents a halogen
  • the amount of compound (VIII) to be used is about 0.5 to about 3.0 mol, preferably about 0.8 to about 2 mol, per 1 mol of compound (XXV).
  • the amount of the base to be used is about 1 to about 30 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of compound (XXV).
  • base examples include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and sodium acetate; aromatic amines such as pyridine and lutidine; triethylamine; tripropylamine; tributylamine; And tertiary amines such as cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine and N-methylmorpholine.
  • basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and sodium acetate
  • aromatic amines such as pyridine and lutidine
  • triethylamine tripropylamine
  • tributylamine tributylamine
  • tertiary amines such as cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. Examples thereof include halogenated hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, amides, alcohols, nitriles, and the like. Mixtures of more than one species are used.
  • the reaction temperature is about 15 to about 200 ° C, preferably about 5 to about 150.
  • the reaction time is generally about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 to about 30 hours.
  • the product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but it can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by separation means such as recrystallization, distillation, or chromatography. Can be purified. Thereafter, if desired, a compound in which R 4 is other than a hydrogen atom can be synthesized by performing alkylation, acylation, or the like.
  • Hal.Hal ' Halogen
  • Compound (XXVI I) can be obtained by treating compound (XXVI) with a base and then condensing compound (V).
  • Hal ' represents a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • the amount of the base to be used is about 0.8 to about 5 mol, preferably about 1 to about 1.2 mol, per 1 mol of compound (XXVI).
  • base examples include alkyllithiums such as n-butyllithium, and metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide, and lithium hexamethyldisilazide.
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, or a mixture of two or more thereof are used.
  • the reaction temperature is usually about -78 to about 60 ° C, preferably about 178 to about 20 ° C.
  • the reaction time is generally about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 0.5 to about 3 hours.
  • the product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but it can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by separation means such as recrystallization, distillation, or chromatography. Can be purified.
  • Compound (XXVI II) can be obtained by treating compound (XXVI I) with a halogen or a metal octogenide. This reaction is carried out in the presence of a base or a basic salt, if desired.
  • Hal ' represents a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the amount of the halogen or metal halide to be used is about 1 to about 5 mol, preferably about 1 to about 2 mol, per 1 mol of compound (XXVI I).
  • halogens examples include bromine, chlorine, iodine and the like.
  • metal halide examples include copper halides such as copper bromide ( ⁇ ) and copper chloride (II).
  • the amount of the base to be used is about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (XXVI I).
  • base examples include alkali metals such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogencarbonate and sodium acetate, pyridine and lutidine.
  • Aromatic amines such as triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylbiperidine, N-methylpyrrolidine, N- Tertiary amines such as methyl morpholine and the like can be mentioned.
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. Examples thereof include ethers, esters, aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, amides, octogenated hydrocarbons, nitriles, and sulfoxides. , Organic acids, aromatic amines or a mixture of two or more of these.
  • the reaction temperature is from about 120 to about 150 ° C, preferably from about 0 to about 100.
  • the reaction time is generally about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 10 minutes to about 5 hours.
  • the product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but it can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and is recrystallized, distilled, It can be easily purified by separation means such as chromatography.
  • Compound (X) can also be obtained by condensing compound (XXVIII) with compound (VIII). This reaction is carried out in the presence of a base, if desired.
  • Hal and Hal ' represent a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • the amount of compound (VIII) to be used is about 0.5 to about 3 mol, preferably about 0.8 to about 2 mol, per 1 mol of compound (XXVIII).
  • the amount of the base to be used is about 1 to about 30 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of compound (XXVIII).
  • base examples include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and sodium acetate; aromatic amines such as pyridine and lutidine; triethylamine; tripropylamine; tributylamine; Tertiary amines such as cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylbiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine and the like.
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. Examples thereof include halogenated hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, amides, alcohols, nitriles, and the like. Mixtures of more than one species are used.
  • the reaction temperature is about -5 to about 200, preferably about 5 to about 150.
  • the reaction time is generally about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 to about 30 hours.
  • the product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but it can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by separation means such as recrystallization, distillation, or chromatography. Can be purified.
  • amino-protecting group examples include formyl or an optionally substituted alkyl monopropionyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), phenylcarbonyl, alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl) Etc.), phenyloxycarponyl, c 7 _ 1 () aralkyl carbonyl monocarbonyl (for example, benzyloxycarbonyl), trityl, phthaloyl and the like.
  • alkyl monopropionyl eg, acetyl, propionyl, etc.
  • phenylcarbonyl alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl) Etc.)
  • phenyloxycarponyl e 7 _ 1 () aralkyl carbonyl monocarbonyl (for example, benzyloxycarbonyl), trityl,
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • alkyl-carbonyls eg, acetyl, propionyl, valeryl, etc.
  • nitro etc.
  • Examples of the protecting group for carbonyl are, for example, C alkyl optionally having a substituent (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl, trityl, silyl, etc. .
  • substituents examples include halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), formyl, ⁇ bets 6 alkyl - Karuponiru (e.g., Asechiru, propionyl, Petit Rukaruponiru etc.), nitro, C i _ 6 alkyl (Eg, methyl, ethyl, tert-butyl, etc.), C 6 —.
  • Aryl eg, phenyl, naphthyl, etc. is used, and the number of substituents is 1 to 3.
  • Examples of the hydroxy-protecting group include, for example, C ⁇ 6 alkyl which may have a substituent (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl, aralkyl (eg, benzyl, etc.) , Formyl, alkyl monopropionyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), phenyloxycarbonyl, C 7 -aralkyloxymonocarbonyl (eg, benzyloxycarbonyl, etc.), tetrahydroviranyl, tetrahydrofuranyl, silyl Are used.
  • C ⁇ 6 alkyl which may have a substituent (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl, aralkyl (eg,
  • substituents include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), alkyl (eg, methyl, ethyl, tert-butyl, etc.), C 7 -aralkyl (eg, benzyl, etc.), C 6 — 1 () aryl (eg, phenyl, naphthyl, etc.), nitro, etc. are used, and the number of substituents is 1 to 4.
  • halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • alkyl eg, methyl, ethyl, tert-butyl, etc.
  • C 7 -aralkyl eg, benzyl, etc.
  • C 6 — 1 () aryl (eg, phenyl, naphthyl, etc.), nitro, etc. are used, and the number of substituents is 1 to 4.
  • a method for removing the protecting group a method known per se or a method analogous thereto is used. For example, a method of treating with an acid, a base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiorubbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate or the like, or a reduction reaction is used.
  • a known deprotection reaction, acylation reaction, alkylation reaction, hydrogenation reaction, oxidation reaction, reduction reaction, carbon chain extension reaction, substituent exchange reaction may be used alone or in combination.
  • Compound (I) can be synthesized by combining two or more. For these reactions, for example, the methods described in New Experimental Chemistry Lectures 14, 15 and 1977 (Maruzen Publishing) are used. Examples of the “alcohols” include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tert-butanol and the like.
  • ethers examples include getyl ether, diisopropyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and the like.
  • halogenated hydrocarbons examples include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, and carbon tetrachloride.
  • aliphatic hydrocarbons examples include hexane, pentane, cyclohexane and the like.
  • aromatic hydrocarbons examples include benzene, toluene, xylene, and benzene.
  • aromatic amines examples include pyridine, lutidine, quinoline and the like.
  • amides examples include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetoamide, hexamethylphosphoric triamide and the like.
  • ketones examples include acetone and methylethyl ketone.
  • sulfoxides examples include dimethyl sulfoxide.
  • nitrile examples include: acetonitrile, propionitrile And the like.
  • organic acids examples include acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid and the like.
  • the desired product When the desired product is obtained in a free state by the above reaction, it may be converted to a salt according to a conventional method, and when obtained as a salt, it may be converted to a free form or another salt according to a conventional method. Can also.
  • the compound (I) thus obtained can be isolated and purified from the reaction solution by a known method such as phase transfer, concentration, solvent extraction, fractionation, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
  • the compound (I), (la), (lb), (Ic) or (Id) is present as a conjugated isomer (configuration isomer), diastereomer, conformer or the like, if desired, Each can be isolated by the above-mentioned separation and purification means.
  • the compound (I), (la), (lb), (Ic) or (Id) is a racemate, it can be separated into S-form and R-form by ordinary optical resolution means. .
  • Compounds (I), (la), (lb), (Ic) and (Id) may be hydrates or non-hydrates.
  • Compound (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S) or the like.
  • an isotope eg, 3 H, 14 C, 35 S
  • a prodrug of compound (I) is a compound that is converted into compound (I) by a reaction with an enzyme or stomach acid under physiological conditions in a living body, that is, a compound (I) which is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. Or a compound that undergoes hydrolysis or the like by stomach acid or the like to change to compound (I).
  • the prodrug of the compound (I) may be a compound in which the amino group of the compound (I) is acylated, alkylated, or phosphorylated (eg, the amino group of the compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentyla).
  • Minocarbonylation (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxylene-41-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, bivaloyloxymethylation, tert-butylated compound
  • the hydroxyl group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, or borated (eg, the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloyylated, succinyl, etc.)
  • the carboxyl group of compound (I) has been esterified or amidated
  • the propyloxyl group of compound (I) is an ethyl ester Esterification, phenylesterification, carboxymethylesterification, dimethylaminomethylesterification, pivaloyloxymethylesterification, ethoxycarponyloxy
  • the prodrug of compound (I) can be prepared under the physiological conditions described in Hirokawa Shoten 1990, “Development of Pharmaceuticals,” Vol. 7, Molecular Design, pp. 163 to 198, under physiological conditions. , (Lb), (Ic) or (Id).
  • Compound (I) of the present invention adenosine receptor, in particular shows high parent sum against A 3 receptors, also has low toxicity, and, because fewer side effects, are useful as a safe medicament.
  • the pharmaceutical composition of the present invention containing compound (I) is excellent for mammals (for example, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, dogs, higgs, monkeys, humans, etc.).
  • adenosine eight 3 receptor indicates antagonism, (oral) absorption, (metabolism) is also excellent in stability and the like, adenosine a 3 receptor-related diseases, such as asthma, allergic diseases, inflammation, Addison's disease (Addison's disease ), Autoimmune hemolytic anemia, Crohn's disease, psoriasis, rheumatism, central nervous system disorders (for example, cerebrovascular disorders such as cerebral hemorrhage and cerebral infarction, head trauma, spinal cord injury, cerebral edema, multiple sclerosis) Disease), neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS)), diabetes and the like.
  • mammals for example, mice, rats, hamsters, rabbit
  • the compound (I) of the present invention also exhibits excellent P38 MAP kinase inhibitory action and TNF- ⁇ inhibitory action (TNF- ⁇ production inhibitory action, TNF- ⁇ action inhibitory action), and is also useful as a safe drug based on this action. It is.
  • the pharmaceutical composition of the present invention containing compound (I) can be used in mammals (for example, mice, rats, hams, puppies, cats, dogs, dogs, higgins, monkeys, humans, etc.).
  • mammals for example, mice, rats, hams, puppies, cats, dogs, dogs, higgins, monkeys, humans, etc.
  • ⁇ 38 ⁇ kinase-related diseases and TNF-resin-related diseases such as arthritis (eg, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, rheumatoid spondylitis, gouty arthritis, synovitis), toxicemia (eg, Sepsis, septic shock, endotoxic shock, gram-negative sepsis, toxic shock syndrome), inflammatory bowel disease (eg, Crohn's disease, ulcerative colitis), inflammatory lung disease (eg, chronic pneumonia, silicosis, Pulmonary sarcoidosis, pulmonary tuberculosis) or cachexia (eg, cachexia due to
  • compositions of the present invention containing compound (I) have low toxicity and can be used as such or in a pharmacologically acceptable manner according to the means known per se generally used in the production of pharmaceutical preparations.
  • pharmaceuticals such as tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), powders, granules, capsules, (including soft capsules), liquids, injections, suppositories, and sustained-release preparations. It can be safely administered orally or parenterally (eg, topically, rectally, intravenously, etc.).
  • the content of the present invention preparation of the compound (I), c the dosage is about 0.01 to about 1 00% by weight of the total formulation, administration subject, administration route, varies according to the disease and the like, adenosine Alpha 3 As a receptor antagonist, for example, for an asthmatic patient (body weight about 6 O kg), as an oral preparation, about 0.1 to about 30 mg / kg body weight per day as an active ingredient (compound (I)), preferably About 1 to 20 mg / kg body weight may be administered in one or several doses a day.
  • Pharmacologically acceptable carriers that may be used in the production of the preparation of the present invention include various organic or inorganic carrier substances commonly used as preparation materials, such as excipients, lubricants, and the like in solid preparations.
  • Examples thereof include a binder and a disintegrant, or a solvent, a dissolution aid, a suspending agent, a tonicity agent, a buffer, and a soothing agent in a liquid preparation. Further, if necessary, usual additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, adsorbents, and wetting agents can be used in appropriate amounts.
  • Excipients include, for example, lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light caffeic anhydride and the like.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • binder examples include crystalline cellulose, sucrose, D_mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, carboxymethylcellulose sodium and the like.
  • disintegrant examples include starch, carboxymethylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, sodium carboxymethyl starch, L-hydroxypropylcell mouth, and the like.
  • solvent examples include water for injection, alcohol, propylene glycol, Mackerel gall, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
  • solubilizer examples include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannyl], benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate; and the like; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, Examples include hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose. It is.
  • tonicity agent examples include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
  • buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
  • Examples of the soothing agent include benzyl alcohol and the like.
  • preservatives include paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • antioxidants examples include sulfite, ascorbic acid, ⁇ _tocopherol and the like.
  • the present invention will be further described in detail with reference to the following Reference Examples, Examples, Formulation Examples and Experimental Examples, but these Examples are merely examples, and do not limit the present invention. The range may be changed without departing from the range.
  • Root temperature in the following Reference Examples and Examples usually indicates about 10 ° C. to about 35 ° C. “%” Indicates percent by weight unless otherwise specified. However, the yield shows mol / mol%.
  • the residue was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (150 mL) and methanol (40 mL), and a 1N aqueous sodium hydroxide solution (50 mL) was added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated, water (100 mL) was added, and the mixture was neutralized with 2N hydrochloric acid and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated saline. Dried over magnesium sulfate, filtered, Concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate, 2: 1) to obtain 6.4 g (19 mmol, yield 70%) of the title compound.
  • Reference compound 18-1 4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine
  • Boiling point 82-86 (lOkPa).
  • a solution of diisopropylamine (44 mL, 0.31 mol) in anhydrous tetrahydrofuran (300 mL) was cooled to -78 ° C.
  • a 1.6 M n-butyllithium hexane solution 190 mL, 0.31 mol
  • Reference Example 26 the following Reference Example Compound 27 was synthesized using N- (3-methoxybenzoyl) propyleneimine instead of N- (3-methylbenzoyl) propyleneimine.
  • Example 9 instead of N- [4- [2-amino-4- (3,5-dimethylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide, Using N- [4- [2-amino-4- (3,5-dimethylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2pyridyl] -N-benzylamine, the following example Compound 10 was synthesized.
  • Example compound 10 N- [5- (2-benzylamino-4-pyridyl) -4- (3,5-dimethylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] acetamide
  • Example 4 the following example compound 11 was synthesized using N-methylthiourea instead of thiourea.
  • Example compound 11 N- [4- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methylamino-1,3- Thiazolyl-5-yl] -2-pyridyl] benzamide
  • Example 4 instead of 2- (2-benzoylamino-4-pyridyl) -tri (4-methoxyphenyl) ethanone, N- [4- [2- (3-methylphenyl) -2-oxodiol]-
  • Example Compound 12 was synthesized using 2-pyridyl] benzamide.
  • Example compound 12 N- [4- [2-amino-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide
  • Example 14 4- [2- (4-fluorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1, 3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine was replaced with 4- [4 -(4-Methoxyphenyl) -2-methyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine, 4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3- Thiazole-5-yl] -2-pyridylamine, 4- [4- (3-methylphenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine, 4_ [2-butyl- 4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridylamine, 4_ [2- (2-methylphenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3- Thiazolyl-5-yl] -2-pyridylamine and 4- [
  • Example compound 15-1 N- [4- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide
  • Example compound 15-2 N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1, 3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetate Amide
  • Example compound 15-3 N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide
  • Example compound 15-4 N- [4- [2-butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl ⁇ phenylacetamide
  • Example compound 15-5 N- [4- [2- (2-chlorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] Enylacetamide
  • Example compound 1 5-6 N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] Enylacetamide melting point 205-206 ° (:.
  • Example 14 and 15 instead of phenylacetyl chloride, benzoyl chloride, 3-phenylpropionyl chloride, 3- (4-methoxyphenyl) chloride, pionyl, 3- (4-fluorophenyl chloride) were used.
  • propionyl 4-phenylbutyryl chloride, 5-phenylvaleryl chloride, 2-thiophenecarbonyl chloride and 2-naphthoyl chloride, the following Example Compound 16— :! ⁇ 16-18 were synthesized.
  • Example compound 16-2 N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3-phenylpropionamide
  • Example compound 16-3 N- [4- [2-Ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3- (4-methoxy phenyl) propionamide mp 137- 138 D C.
  • Example compound 16-4 N_ [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -l, 3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3- (4 -Fluorophenyl) propionamide melting point 116-117 ° C.
  • Example compound 16-6 N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -l, 3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -4-phenylbutyramide
  • Example compound 16-6 N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1, 3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -5-phenylvaleramide
  • Example compound 16-7 N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2-propyl-1,3- Thiazole-5-yl] -2-pyridyl] benzamide
  • Example compound 16-8 N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] _3-phenylpropionamide
  • Example compound 16-9 N- [4- [2-butyl-4- (3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide
  • Example compound 16-11 N- [4- [2- (4-fluorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide
  • Example compound 16-12 N- [4- [2- (4-fluorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3- Phenylpropiona S
  • Example compound 16-13 N- [4- [2- (2-chlorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] Benzamide
  • Example compound 16-14 N- [4- [2- (2-chlorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3-phenylpropionamide '
  • Example compound 16--15 N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide
  • Example compound 16--17 N- [4- [4- (3-methylphenyl) -1- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -2 -Thiofencarpoxamide;
  • Example compound 16-18 N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -2 -Naphthamide with melting point 184-186.
  • Example 17 instead of N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide Using N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -3-phenylpropionamide, Example compound 18 was synthesized.
  • Example compound 18 N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazo-l-5-yl] -2-pyridyl] -N-methyl-3-phenyl Enylpropionamide
  • N- [4- [2-amino-4- (3,5-dimethylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] instead of benzamide N- [4- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-1,3-thiazolyl-5-yl] -2-pyridyl] benzamide, N- [4- [2-- Ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzamide, N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3] -Thiazo-l-5-yl] -2-pyridyl] phenylacetamide, N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazolyl-5-y 2-pyridyl] -3-phenylpropionamide, N- [4- [4-
  • Example compound 19-1 N-benzyl [4- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-1,3-thiazolyl-5-yl] -2-pyridyl] amine
  • Example compound 191-2 N-benzyl-N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl)-1,3-thiapur-5-yl] -2-pyridyl] amine
  • Example compound 1 9-1 N- [4- [2-Ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (2-phenylethyl) ) Amin
  • Example compound 19-9 N- [4- [2-ethyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (3-phenyl Enylpropyl) amine
  • Example compound 1915 N-benzyl-N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2-propylpyr-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] amine
  • Example compound 1919-6 N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2-propyl-1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (2- Phenylethyl) Amin
  • Example Compound 19- 7 N- [4- [4- (3- methylphenyl) - 2-propyl - 1, 3 - thiazole Ichiru - 5 I] -2- pyridyl] -v tau - (3- Phenylpropyl) amine
  • Example compound 1918 N-benzyl-N- [4- [2-butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazolyl-5-yl] -2-pyridyl] amine
  • Example compound 1 9-9 N- [4- [2-butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thio Azoyl-5-yl] -2-pyridyl] -N- (2-phenylethyl) amine
  • Example compound 199-10 N- [4- [2-butyl-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazolyl-5-yl] -2-pyridyl] _N- (3- Phenylpropyl) amine
  • Example compound 1 9-12 N- [4- [2- (4-fluorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazolyl-5-yl] -2-pyridyl] -N- (2-phenylethyl) amine
  • Example compound 199-13 N- [4- [2- (4-fluorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl]- N- (3-phenylpropyl) amine
  • Example compound 1 9-14 N-benzyl-N- [4- [2- (2-methylphenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2- Pyridyl] amine Melting point 84-86.
  • Example compound 199-15 N- [4- [2- (2-chlorophenyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (2-phenylethyl) ⁇ , melting point 113-114 ° C.
  • Example compound 19--17 N-benzyl-N- [4- [4- (3-methylphenyl) -1- (4-methylthiophenenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2 -Pyridyl] amine Melting point 134-136 ° C.
  • Example compound 199-18 N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazolyl-5-yl] -2-pyridyl] -N- (2-phenylethyl) amine
  • Example compound 199-19 N- [4- [4- (3-methylphenyl) -1- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (3-phenylpropyl) amine
  • Example compound 191-20 N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylthiophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N -(2-Naphthylmethyl) amine
  • Example compound 21-1 N- [4- [4- (3-methylphenyl) -1-] (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] phenyla Cetamide with melting point 244-245.
  • Example compound 21-2 N- [4- [4- (3-methylphenyl) -1- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazolyl-5-yl] -2-pyridyl]- 3-phenylpropionamide
  • Example compound 21-3 N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfur) Honylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -2-thiophencarboxamide
  • Example compound 21-4 N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-metersulfonylphenyl) _1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -2-naphthamide 231-233 ° C.
  • Example compound 21-5 N-benzyl-N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl]- 2-pyridyl] amine Melting point 148-150 ° C.
  • Example compound 21-6 N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazolyl-5-yl] -2-pyridyl] -N -(3-phenyl lip)
  • Example compound 21-7 N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (2-naphthylmethyl) amine
  • Example 22 instead of benzylamine, 4-methoxybenzylamine, 3-Methoxybenzylamine, 2-methoxybenzylamine, 4-chlorobenzylamine, 3-chlorobenzylamine, (R) -tophenylethylamine, (S) -tophenylethylamine And N-benzyl-N-methylamine, respectively, using the following Example compound 23- :! ⁇ 2 3-8 were synthesized.
  • Example Compound 2 3 1 - [4- [2 - Amino - 4- (3-methylphenyl) - 1, 3-inch Azoru 5 I] -2- pyridyl] - tau - (4-methoxybenzyl ) Amin
  • Example compound 23-3--2 N- [4- [2-amino-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (3-methoxy Benzyl) amine
  • Example compound 23-3 N- [4- [2-Amino-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (2-methoxy Benzyl) amine
  • Example compound 23-4 N- [4- [2-amino-4- (3-methylphenyl) -1, 3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (4-chloro Mouth benzyl) amine
  • Example compound 23-5 N- [4- [2-amino-4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- ( 3-Chlorobenzyl) amine
  • Example compound 23-6 (R) [4- [2-Amino-4- (3-methylphenyl) -l, 3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (triphenylethyl) Amine mp 94-98 ° C.
  • Example compound 23-7 (S) [4- [2-amino-4- (3-methylphenyl) -1, 3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (triphenylethyl) Amine Melting point 93-96 ° (:.
  • Example compound 23-8 N- [4- [2-Amino-4- (3-methylphenyl) -l, 3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] benzyl-N-methylamine
  • Example 2 4 According to Example 22, instead of [5- (2-fluoro-4--4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] amine, [5- (2 -Fluoro-4--4-pyridyl) -4- (3-methoxyphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] amine was used to synthesize the following example compound 22.
  • Example compound 24 N- [4- [2-amino-4- (3-methoxyphenyl) -1, 3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N-benzylamine
  • Example 22 instead of [5- (2-fluoro-4-pyridyl) -4- (3-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] amine, 5- (2 -Fluoro-4-pyridyl)-4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazole, instead of benzylamine, 2-phenylethylamine, Using Fluorobenzylamine, N-benzyl-N-methylamine, N-methyl-2-phenylethylamine and 2-Chenylmethylamine, respectively, the following Example Compound 25-1- 2 5-5 was synthesized.
  • Example compound 25-1 N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- (2-phenylethyl) amine
  • Example compound 25-2 N- (4-fluorobenzyl) -N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazole-5- Yl] -2-pyridyl] amine
  • Example compound 25-3 N-benzyl-N-methyl-N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazole-5 -Yl] -2-pyridyl] amin
  • Example compound 25-4 N-methyl-N- [4- [4- (3-methylphenyl) -1- (4-methylsulfonylphenyl) -1, 3-thiazole-5-yl] -2 -Pyridyl] -N- (2- Phenylethyl) Amin
  • Example compound 25-5 N- [4- [4- (3-methylphenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -2-pyridyl] -N- ( 2-Chenylmethyl) amine
  • Example compound R 2 Y Melting point I ° C

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Description

明 細 書
5—ピリジルー 1， 3—ァゾール化合物、 その製造法および用途 技術分野
本発明は、 優れた医薬作用、 特にアデノシン A3受容体拮抗作用、 p 38M A Pキナーゼ阻害作用、 TN F—ひ産生阻害作用等を有する新規 5—ピリジル 一 1， 3—ァゾール化合物、 その製造法および医薬組成物等に関する。 背景技術
アデノシンの受容体のサブタイプとしては、 い A2a、 A2b及び A3が知ら れている。 アデノシンは、 喘息患者に対して気道狭窄反応を示し、 一方、 喘息 治療薬のテオフィリンはアデノシン拮抗作用を示す。 また、 ラットにおける A
3受容体の活性化はマストセルからの脱顆粒を引き起こすこと 〔ジャーナル ォブ ノ ィォロジカル ケミストリー （Journal of Biological Chemistry) 、 268巻、 16887— 16890頁、 1 993年〕 、 末梢血の好酸球に A3 受容体が存在し、 その刺激がホスホリパーゼ C (PLC) を活性化し細胞内力 ルシゥム濃度を上昇させること 〔ブラッド （Blood) 、 88巻、 3569— 35 74頁、 1 996年〕 等が最近になって示されている。
また、 TNF—ひ （腫瘍壊死因子一 α)や I L— 1 (インターロイキン— 1) 等のサイトカイン類は、 感染その他の細胞性ストレスに呼応して単球又はマク 口ファージ等の種々の細胞によって産生される生物学的物質である （Ko j ,
A. ， B i o c h im. B i ophy s. Ac t a, 1317, 84- 94 (1 996) ) 。 これらのサイト力イン類は、 適量存在するときには免疫反応にお いて重要な役割を担っているものの、 過剰な産生は多くの炎症性疾患に関わつ ていると考えられている （D i n a r e 1 1 o, C. A. ， Cu r r . Op i n. Immun o 1. ， 3， 941一 948 (1 991) ) 。 MAPキナーゼ のホモローグとしてクローニングされた p 38MAPキナーゼはこれらのサイ トカイン類の産生の制御と受容体にカップルしたジグナル伝達系に関与してお り、 p 38 MAPキナーゼの阻害は炎症性疾患の治療薬となる可能性がある（S t e i n, B. ， And e r s on, D. , Annu a l Re p o r t i n Me d i c i n a l Ch em i s t r y, B r i s t o l, J. A. (編 集） ， Ac ad emi c P r e s s, 31巻， 289— 298頁， 1996 年） 。
従来、 アデノシン A3受容体に選択的な拮抗作用を有する化合物として、 キ サンチン誘導体が、 GB—A— 2288733及び WO 95/ 1 1681に報 告されており、更に、ジャーナル ォブ メディシナル ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry) 、 40卷、 2596— 2608頁、 1997年には 下記化合物が報告されている。
Figure imgf000004_0001
また、 WO 97 Z 33879には、 式
Figure imgf000005_0001
〔式中、 Rは水素、 塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素、 ヒドロキシ、 4アルキ ル、 （3 4アルコキシ又は (：ト 4アルキル力ルポキシを示す。〕で表される化合 物又はその塩を含有するアデノシン A3受容体拮抗剤、 及び具体的に
Figure imgf000005_0002
が記載されている。
また、 p 38MAPキナーゼの阻害作用を有する化合物として、 イミダゾー ル誘導体が特表平 7— 50317号公報（WO 93 Z 14081 ) に、 ォキサ ゾール誘導体が特表平 9— 505055号公報（WO 95 13067)にそ れぞれ記載されている。
一方、 チアゾ一ル系化合物としては、 以下の化合物等が知られている。
1) 鎮痛、 解熱、 抗炎症、 抗潰瘍、 トロンボキサン A 2 (TXA2) 合成酵素阻害、 血小板凝集抑制作用を有する、 式
/? -R
r 、N
〔式中、 R 1はシクロアルキル基、 環状アミノ基、 置換基として低級アルキル、 フエニル、 ァセチルあるいは低級アルコキシ力ルポ二ルァセチルを 1又は 2個 有していてもよいアミノ基、 置換基としてヒドロキシル、 力ルポキシルあるい は低級アルコキシカルボニルを有していてもよいアルキル基又は置換基として カルボキシル、 2—カルボキシェテニルあるいは 2 _力ルポキシ— 1—プロべ ニルを有していてもよいフエニル基を、 R 2は置換基として低級アルキルを有 していてもよいピリジル基を、 R3は置換基として低級アルコキシ、 低級アル キル、 ヒドロキシル、 ハロゲン又はメチレンジォキシを有していてもよいフエ 二ル基を示す。 〕 で表される 1， 3—チアゾール誘導体又はその塩 （特開昭 6 0 - 58981号公報） 。
2) 鎮痛、 解熱、 抗炎症、 抗潰瘍、 ΠΑ2合成酵素阻害、 血小板凝集抑制作用を 有する、 式
/ノ -R
〔式中、 R 1は置換基を有していてもよいアルキル基、 アルケニル基、 ァリー ル基、 ァラルキル基、 シクロアルキル基、 炭素を結合手とする異項環基又はァ ミノ基を、 R2はアルキル基で置換されていてもよいピリジル基を、 R 3は置換 基を有していてもよいフエ二ル基を示す。 〕 で表される 1， 3 _チアゾール誘 導体又はその塩 （特開昭 61 - 10580号公報） 。
3) 鎮痛、 解熱、 抗炎症、 抗潰瘍、 TXA2合成酵素阻害、 血小板凝集抑制作用を 有する、 式
Figure imgf000006_0001
〔式中、 R 1は置換基を有していてもよいアルキル基、 アルケニル基、 ァリー ル基、 ァラルキル基、 シクロアルキル基、 炭素を結合手とする異項環基又はァ ミノ基を、 R 2はアルキル基で置換されていてもよいピリジル基を、 R 3は置換 基を有していてもよいァリール基を示す。 〕 で表される 1, 3—チアゾール誘 導体又はその塩 （US P 4, 612, 321) 。
4) 抗癌作用、 サイト力イン阻害作用を有するとして、 式
Figure imgf000006_0002
で表されるイミダゾール誘導体、具体的には以下の化合物が記載されている（W 097/12876) 。
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
アデノシン A 3拮抗剤、 p 3 8 MA Pキナーゼ阻害剤、 T N F—ひ産生阻害 剤として作用効果、 安全性、 （経口） 吸収性、 （代謝） 安定性等の点で満足の 得られるものは見出されていないため、 アデノシン A 3受容体関連疾患、 サイ トカイン媒介疾患等の予防 ·治療に有効な医薬として優れたアデノシン八3受 容体拮抗剤、 p 3 8 M A Pキナーゼ阻害剤、 T N F—ひ産生阻害剤の開発が切 望されている。 発明の開示
本発明者らは、 種々検討した結果、 式
1
Figure imgf000007_0003
3
〔式中、 Xは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を示す。 〕 で表され る環の 5位が 4一ピリジルで置換され、 更にそのピリジル基の 2位に芳香族基. を含む側鎖を有していることに化学構造上の特徴を有する、 N—才キシド化さ れていてもよい式 （I )
Figure imgf000008_0001
〔式中、 R 1は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有 していてもよい複素環基、 置換基を有していてもよいアミノ基又はァシル基を、 R 2は置換基を有していてもよい芳香族基を、
R 3は水素原子、 置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有してい てもよい芳香族炭化水素基を、
Xは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を、
Yは結合手、 酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子又は式 N R4 (式中、 R4は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基又はァシル基を示す）で 表される基を、 及び Zは結合手または置換基を有していてもよい 2価の鎖状炭 化水素基を示す。 〕 で表される新規化合物又はその塩 〔以下、 化合物 （I ) と 略記することもある〕 を初めて合成し、 得られた化合物 （I ) がその特異な化 学構造に基づいて予想外にも優れたアデノシン A 3受容体に対する選択的な親 和性及びアデノシン A 3受容体拮抗作用、 p 3 8 MA Pキナーゼ阻害作用等の 医薬作用を有すること、 更に安定性等の医薬品としての物性においても優れた 性質を有しており、 医薬として十分満足できるものであることを見出し、 これ らの知見に基づいて、 本発明を完成した。
即ち、 本発明は、
( 1 ) N—ォキシド化されていてもよい式
Figure imgf000008_0002
〔式中、 R 1は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有 していてもよい複素環基、 置換基を有していてもよいアミノ基又はァシル基を、 R 2は置換基を有していてもよい芳香族基を、
R 3は水素原子、 置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有してい てもよい芳香族炭化水素基を、
Xは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を、
Yは結合手、 酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子又は式 NR 4 (式中、 R 4は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基又はァシル基を示す） で表される基を、 及び Zは結合手または置換基を有していてもよい 2価の鎖状 炭化水素基を示す。 〕 で表される化合物又はその塩、
(2) Zが置換基を有していてもよい 2価の鎖状炭化水素基である第 （1) 項 記載の化合物、
Figure imgf000009_0001
〔式中、 nは 0又は 1を示し、 他の記号は第 （1) 項記載と同意義を示す〕 で 表される化合物又はその塩である第 （1) 項記載の化合物、
(4) R1は （i) 水素原子、
(ii) じ アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2 6アルキニル基、 C3 6シ ク口アルキル基、 C 6 _ i 4ァリール基または C 7 6ァラルキル基
〔これらの基は、 ォキソ、 ハロゲン原子、 アルキレンジォキシ、 ニトロ、 シァノ、 ハロゲン化されていてもよい アルキル、 ハロゲン化されていて もよい C2_6アルケニル、カルボキシ C2 6アルケニル、ハロゲン化されていて もよい C2 6アルキニル 、ロゲン化されていてもよい C3_6シクロアルキル、
C6 14ァリール、 ハロゲン化されていてもよい アルコキシ、 6アル コキシ—カルボ二ルー Ci— 6アルコキシ、 ヒドロキシ、 C6_14ァリールォキシ、 C7 16ァラルキルォキシ、 メルカプト、 ハロゲン化されていてもよい ァ ルキルチオ、 C6_14ァリールチオ、 C7_16ァラルキルチオ、 ァミノ、 モノー アルキルァミノ、 モノ一 C6_14ァリールァミノ、 ジー d 6アルキルァ ミノ、 ジ— ( 6_14ァリールァミノ、 ホルミル、 力ルポキシ、 アルキル 力ルポニル、 C3_6シクロアルキル一力ルポニル、 C 6アルコキシ—力ルポ二 ル、 C6_14ァリール一カルボニル、 C7— 16ァラルキル一カルボニル、 C6— 14 ァリールォキシ一カルボニル、 C7-167ラルキルォキシ一カルボニル、 5又は 6員複素環カルボニル、 力ルバモイル、 チォカルバモイル、 モノー — 6アル キル一力ルバモイル、 ジ — 6アルキル一力ルバモイル、 C6— 14ァリール— 力ルバモイル、 5又は 6員複素環力ルバモイル、 Ci— 6アルキルスルホニル、 C6— 14ァリールスルホニル、 — 6アルキルスルフィニル、 c6— 14ァリールス ルフィニル、 ホルミルァミノ、 アルキル—力ルポニルァミノ、 C6— 14ァ リール一カルボニルァミノ、 アルコキシ一力ルポニルァミノ、 一 6アル キルスルホニルァミノ、 C6— 14ァリールスルホニルァミノ、 Ci— 6アルキル— 力ルポニルォキシ、 C6— 14ァリール一カルボニルォキシ、 — 6アルコキシ— 力ルポニルォキシ、 モノ— Ci— 6アルキル一力ルバモイルォキシ、 ジー アルキル一力ルバモイルォキシ、 c6— 14ァリール一力ルバモイルォキシ、 ニコ チノィルォキシ、 1個の窒素原子と炭素原子以外に、 窒素原子、 硫黄原子及び 酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含んでいてもよ い 5ないし 7員飽和環状アミノ （この環状アミノは、 アルキル、 C6— 14 ァリール、 Ci— 6アルキル一カルボニル、 5ないし 1 0員芳香族複素環基およ びォキソから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい） 、 炭素原子以外 に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1 ないし 4個含む 5ないし 1 0員芳香族複素環基、 スルホ、 スルファモイル、 ス ルフイナモイルおよびスルフエナモイルから成る群 （置換基 A群） から選ばれ る置換基を有していてもよい] 、
(iii)置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒 素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ない し 4個含む 5ないし 14員の複素環基、
(iv) 式：一（C =〇）一 R5、 _(C =〇）一〇R5、 _(C =〇）_NR5R6、 _(C = S)-NHR5 又は — S〇2— R7
(式中、 R5は①水素原子、 ②置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよ い — 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 C3— 6シクロ アルキル基、 C 6 _ i 4ァリ一ル基若しくは C 7 _ i 6ァラルキル基又は③置換基 A 群から選ばれる置換基を有していてもよい、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原 子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5な いし 14員の複素環基.を、 R6は水素原子又は (^_6アルキル基を、 R7は①置換 基 Α群から選ばれる置換基を有していてもよい — 6アルキル基、 C2 6アルケ ニル基、 C2 6アルキニル基、 じ3_6シクロアルキル基、 C6_147リール基若 しくは <37_16ァラルキル基又は②置換基 A群から選ばれる置換基を有してい てもよい、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又 は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の複素環基を示す） で 表されるァシル基、
(V)アミノ基（このアミノ基は、①置換基 A群から選ばれる置換基を有していて もよい アルキル基、 C2 6アルケニル基、 C2 6アルキニル基、 C3 6シ クロアルキル基、 C6_147リール基若しくは C7 16ァラルキル基、 ②置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄 原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5 ないし 14員の複素環基、 ③上記（iv)に示したァシル基および④置換基 A群か ら選ばれる置換基を有していてもよい Ci 6アルキリデン基から成る群から選 ばれる置換基を有していてもよい） 、 または
(vi) 1個の窒素原子と炭素原子以外に、 窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から 選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含んでいてもよい 5ないし 7 員非芳香族環状アミノ基 （この環状アミノ基は、 C^eアルキル、 C6_14ァリ —ル、 アルキル一力ルポニル、 5ないし 10員芳香族複素環基およびォ キソから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい） を；
R2は①置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい C6_14単環式又 は縮合多環式の芳香族炭化水素基又は②置換基 A群から選ばれる置換基を有し ていてもよい炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1 又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の芳香族複素環基 を；
R3は①水素原子、②置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよいピリ ジル基又は③置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい C 6 14単環 式又は縮合多環式の芳香族炭化水素基を；
Xは 0、 S、 SOまたは 5〇2を；
Yは結合手、 0、 S、 S〇、 SO 2又は式 NR4 (式中、 R4は①水素原子、 ②置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい (^ -6アルキル基、 C2_ 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 C3— 6シクロアルキル基、 C6— 14ァリー ル基若しくは C 7 _ i 6ァラルキル基又は③上記（iv)に示したァシル基を示す）で 表される基を、
Zは結合手または置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい Cい i 5アルキレン基、 C2— 16ァルケ二レン基または C 2^ 6アルキニレン基を示す第 (1) 項または第 （3) 項記載の化合物、
(5) R 1が置換基を有していてもよいアミノ基である第 （1) 項記載の化合 物、
(6) R1が （ i) C — 6アルキル基、 （ii) — 6アルキルチオ、 Ci— 6アル キルスルホニルおよびノ、ロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよ い C6一 14ァリール基または （iii) 式—（C = 0)— R5' (式中、 R5'は①じェ一 6 アルキル基、② C6— 147リール基または③炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子 及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ない し 14員の複素環基を示す） で表されるァシルを 1又は 2個有していてもよい アミノ基である第 （1) 項記載の化合物、
(7) R1が一（C =〇）— R5" (式中、 R5"は① C6_147リール基または②炭素 原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ 原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の複素環基を示す） で表されるァシル を 1又は 2個有していてもよいアミノ基である第 （1) 項記載の化合物、
(8) R 2が置換基を有していてもよい C6_14ァリール基である第 （1) 項記 載の化合物、
(9) R 2がハロゲン原子もしくは — 6アルコキシで置換されていてもよい C 6_14ァリール基、 または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から 選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の芳香族 複素環基である第 （1) 項記載の化合物、 (10) R 2が C6 14ァリール基または炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及 び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の複素環基である第 （1) 項記載の化合物、
(1 1) R 3が置換基を有していてもよい C6— 147リール基である第 （1) 項 記載の化合物、
(1 2) R 3が 1または 2個の（： ： アルキルまたは C 6アルコキシで置換さ れていてもよい C6 14ァリール基である第 （1) 項記載の化合物、
(1 3) Xが酸化されていてもよい硫黄原子である第 （1) 項記載の化合物、
(14) Xが硫黄原子である第 （1) 項記載の化合物、
(1 5) Yが酸素原子又は式 NR 4 (式中、 R 4は第 （1) 項記載と同意義を 示す） で表される基である第 （1) 項記載の化合物、
(16) Yが酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子または式 NR4' (R4, は 6アルキル基を示す） で表される基である第 （1) 項記載の化合物、
(1 7) Yが〇、 NHまたは Sである第 （1) 項記載の化合物、
(18) Zが置換基を有していてもよい低級アルキレン基である第 （1) 項記 載の化合物、
(19) Zが結合手またはォキソを有していてもよい アルキレン基であ る第 （1) 項記載の化合物、
(20) R1が ( i ) d 6アルキル基、 （ii) Ci 6アルキルチオ、 じ卜6ス ルホニルおよびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよい C6 _14ァリール基または （iii) 式—（C =〇） R5' (式中、 R5'は① d 6アルキ ル基、② C6_14ァリール基または③炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸 素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14 員の複素環基を示す） で表されるァシルを 1又は 2個有していてもよいアミノ 基；
R 2がハロゲン原子もしくは Ci eアルコキシで置換されていてもよい C 6 丄
4ァリール基、 または炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選 ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の芳香族複 素環基； R 3が 1または 2個の アルキルまたは — 6アルコキシで置換されてい てもよい C6— 14ァリール基；
Xが硫黄原子；
Yが酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子または式 NR4' (R 'は d— 6アルキル基を示す） で表される基；
Zがォキソまたは Ci— eアルキルを有していてもよい d— δアルキレン基ま たは結合手である第 （1) 項記載の化合物、
(2 1) R1が—（C = 0)— Rs" (式中、 R5"は① C6一 14ァリール基または②炭 素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテ 口原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の複素環基を示す） で表されるァシ ルを 1又は 2個有していてもよいアミノ基；
R 2が〇6—14ァリール基または炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素 原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員 の芳香族複素環基；
R3が 1または 2個の アルキルまたは 6アルコキシで置換されてい てもよい C6— 14ァリール基；
Xが硫黄原子； Yが〇、 NHまたは S ； Zが結合手またはォキソを有してい てもよい Ci_6アルキレン基である第 （1) 項記載の化合物、
(22) N- [5- (2-ベンゾィルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3, 5-ジメチルフエ二 ル） -1, 3 -チアゾール -2-ィル] ァセトアミド （実施例化合物 9)、
N - [5- (2-ベンジルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3, 5-ジメチルフエニル） - 1， 3 - チアゾール -2-ィル] ァセトアミド （実施例化合物 10) 、
N - [4- [4- (4-メトキシフエ二ル） -2-メチル -1， 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2 -ピ リジル] ベンズアミド （実施例化合物 1 3) 、
N- [4- [2- (4-フルオロフェニル） -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾール
- 5 -ィル] -2-ピリジル] フエニルァセトアミド （実施例化合物 14)、
N - [4- [2 -ェチル- 4 - (3 -メチルフエニル) - 1, 3 -チアゾール- 5 -ィル] -2 -ピリ ジル] フエニルァセトアミド （実施例化合物 15— 2) 、
N- [4- [4- (3 -メチルフエニル) - 2-プロピル- 1, 3 -チアゾール -5-ィル] -2 -ピ リジル] フエニルァセトアミド （実施例化合物 1 5— 3) 、
N - [4- [2 -ブチル -4 - (3 -メチルフエニル) -1, 3-チアゾール -5-ィル] -2 -ピリ ジル] フエニルァセトアミド （実施例化合物 1 5— 4) 、
N - [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルチオフエニル） -1, 3-チアゾー ル- 5-ィル] -2-ピリジル] フエニルァセトアミド （実施例化合物 1 5— 6) 、 N- [4- [2-ェチル- 4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾール -5-ィル] - 2-ピリ ジル] ベンズアミド （実施例化合物 1 6— 1) 、
N - [4- [2-ェチル -4- (3 -メチルフエニル) -1， 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリ ジル] -3-フエニルプロピオンアミド （実施例化合物 1 6— 2) 、
N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1， 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリ ジル] -3- (4-メトキシフエ二ル） プロピオンアミド （実施例化合物 1 6— 3) 、 N- [4- [2-ェチル- 4- (3-メチルフエニル) -1, 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリ ジル] -4-フエニルブチルアミド （実施例化合物 1 6— 5) 、
N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2-プロピル- 1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピ リジル] ベンズアミド （実施例化合物 1 6— 7) 、
N- [4- [4- (3 -メチルフエニル) - 2-プロピル- 1， 3-チアゾール -5-ィル] -2 -ピ リジル] -3-フエニルプロピオンアミド （実施例化合物 1 6— 8) 、
N- [4- [2 -ブチル- 4- (3-メチルフエニル) - 1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリ ジル] ベンズアミド （実施例化合物 1 6— 9) 、
N- [4- [2-ブチル -4- (3-メチルフエニル） -1， 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリ ジル] -3-フエニルプロピオンアミド （実施例化合物 1 6— 1 0) 、
N- [4- [2- (4-フルオロフェニル） -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル - 5 -ィル] -2-ピリジル] ベンズアミド （実施例化合物 1 6— 1 1) 、
N- [4- [2- (4-フルオロフェニル） -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] -3-フエニルプロピオンアミド （実施例化合物 1 6— 1 2) 、
N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルチオフエニル） -1, 3-チアゾー ル -5-ィル] -2-ピリジル] ベンズアミド （実施例化合物 16— 1 5) 、
N - [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルチオフエニル） -1, 3-チアゾー ル- 5-ィル] -2-ピリジル] -3-フエニルプロピオンアミド （実施例化合物 1 6— 1 6) 、
N-ベンジル -N- [4- [2 -ェチル- 4- (3-メチルフエニル) -1, 3-チアゾール -5 -ィ ル] -2-ピリジル] ァミン （実施例化合物 1 9— 2) 、
N- [4- [2-ェチル - 4_ (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリ ジル] - N- (2-フエニルェチル） ァミン （実施例化合物 1 9一 3) 、
N - [4- [2 -ェチル- 4- (3 -メチルフエニル) -1, 3-チアゾール -5-ィル] -2 -ピリ ジル] - N- (3-フエニルプロピル） ァミン （実施例化合物 1 9一 4) 、
N -べンジル- N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2 -プロピル- 1， 3-チアゾール -5 - ィル] -2-ピリジル] ァミン （実施例化合物 1 9— 5) 、
N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2-プロピル- 1, 3-チアゾール -5-ィル] -2 -ピ リジル] -N- (2-フエニルェチル） ァミン （実施例化合物 1 9— 6) 、
N- [4- [4- (3 -メチルフエニル) -2-プロピル- 1, 3-チアゾール -5-ィル] -2 -ピ リジル] - N- (3-フエニルプロピル） ァミン （実施例化合物 1 9— 7) 、
N-ベンジル- N- [4- [2-ブチル -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル- 5-ィ ル] -2-ピリジル] ァミン （実施例化合物 1 9 _ 8) 、
N- [4- [2 -ブチル -4- (3 -メチルフエニル) -1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル] - 2-ピリ ジル] - N- (2-フエニルェチル） ァミン （実施例化合物 1 9 _ 9) 、
N- [4- [2-ブチル- 4 - (3-メチルフエニル) - 1, 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2 -ピリ ジル] - N- (3-フエニルプロピル） ァミン （実施例化合物 1 9— 1 0) 、
N -べンジル- N - [4- [4- (3-メチルフエニル) -2- (4-メチルチオフエニル） -1, 3- チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] ァミン （実施例化合物 1 9— 1 7) 、 N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルチオフエニル） -1, 3-チアゾー ル -5-ィル] -2-ピリジル] - N- (2-フエニルェチル） ァミン （実施例化合物 1 9 — 1 8) 、
N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルチオフエニル） -1, 3-チアゾー ル- 5-ィル] -2-ピリジル] - N- (3-フエニルプロピル） ァミン （実施例化合物 1 9- 1 9) 、
N - [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスルホニルフエニル） -1, 3 -チ ァゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] ベンズアミド （実施例化合物 20) 、
N - [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスルホニルフエニル） - 1, 3 -チ ァゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] フエニルァセトアミド （実施例化合物 2 1— 1) 、
N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスルホニルフエニル） -1, 3 -チ ァゾール -5-ィル] -2-ピリジル] -3-フエニルプロピオンアミド （実施例化合物 2 1 -2) 、
N -ベンジル- N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスルホニルフエ二 ル） -1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] ァミン （実施例化合物 21— 5) 、 N - [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスルホニルフエニル） - 1, 3-チ ァゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] - N- (3-フエニルプロピル） ァミン （実施例化 合物 21— 6 ) 、
N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスルホニルフエニル） -1, 3-チ ァゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] -N- (2-フエニルェチル） ァミン （実施例化合 物 25— 1) 、
N- (4-フルォロベンジル） - N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -1- (4-メチルス ルホニルフエニル） -1, 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] ァミン （実施例化 合物 25— 2) またはその塩、
(23) 第 （1) 項記載の化合物のプロドラッグ、
(24) ( i) 式
Figure imgf000017_0001
〔式中、 Ha 1はハロゲン原子を、 他の記号は第 （1) 項記載と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩と式
R 1— CSNH2 (VIII)
〔式中、 R 1は第 （1) 項記載と同意義を示す〕 で表される化合物またはその 塩とを反応させて式
Figure imgf000018_0001
〔式中、 各記号は第 （1) 項記載と同意義を示す〕 で表される化合物またはそ の塩を製造するか、
(ii) 式
Figure imgf000018_0002
〔Ha 1はハロゲン原子を、 他の記号は第 （1) 項記載と同意義を示す〕 で表 される化合物またはその塩と式
R 2 - Z— YH (XI)
〔式中、 各記号は第 （1) 項記載と同意義を示す〕 で表される化合物またはそ の塩とを反応させて式
Figure imgf000018_0003
〔式中、 各記号は第 （1) 項記載と同意義を示す〕 で表される化合物またはそ の塩を製造するか、
(iii) 式
Figure imgf000018_0004
〔式中、 各記号は第 （1) 項記載と同意義を示す〕 で表される化合物またはそ の塩と式
R2_ZL (XVIII)
〔式中、 Lは脱離基を、 他の記号は第 （1) 項記載と同意義を示す〕 で表され る化合物またはその塩とを反応させて式 (lc)
R R 、N
〔式中、 各記号は第 （1) 項記載と同意義を示す〕 で表される化合物またはそ の塩を製造するか、
(iv) 式
Figure imgf000019_0001
〔式中、 各記号は第 （1) 項記載と同意義を示す〕 で表される化合物またはそ の塩を過酸、 過酸化水素またはアルキルヒドロペルォキシドと反応させて式
(Id)
Figure imgf000019_0002
〔式中、 各記号は第 （1) 項記載と同意義を示す〕 で表される化合物またはそ の塩を製造することを特徴とする第 （1) 項記載の化合物の製造法、
(25) 第 （1) 項記載の化合物又はそのプロドラッグを含有することを特徴 とする医薬組成物、.
(26) アデノシン A3受容体拮抗剤である第 （25) 項記載の組成物、 (27) アデノシン A3受容体関連疾患の予防治療剤である第 （25) 項記載 の組成物、
(28) 喘息又はアレルギー疾患の予防治療剤である第 （25) 項記載の組成 物、
(29) 脳浮腫、 脳血管障害又は頭部外傷の予防治療剤である第 （25) 項記 載の組成物、
(30) p 38MAPキナーゼ阻害剤である第 （25) 項記載の組成物、
(31) TNF— α産生阻害剤である第 （25) 項記載の組成物、
(32) サイト力イン媒介疾患予防治療剤である第 （25) 項記載の組成物、 ( 3 3 ) 炎症、 アジソン病、 自己免疫性溶血性貧血、 クローン病、 乾せん、 リ ゥマチ、 脊髄損傷、 脳浮腫、 多発性硬化症、 アルツハイマー病、 パーキンソン 病、 筋萎縮性側索硬化症、 糖尿病、 関節炎、 毒血症、 クローン病、 潰瘍性大腸 炎、 慢性肺炎、 珪肺、 肺サルコイドーシス、 肺結核、 悪液質、 動脈硬化症、 ク 口イツフェルト一ヤコブ病、 ウィルス感染、 アトピー性皮膚炎、 全身性エリス マト一デス、 エイズ脳症、 髄膜炎、 狭心症、 心筋梗塞、 うつ血性心不全、 肝炎、 移植、 透析低血圧または汎発性血管内凝固症候群の予防 ·治療剤である第 （2 5 ) 項記載の組成物、
( 3 4 ) 哺乳動物に対して、 N—ォキシド化されていてもよい式
Figure imgf000020_0001
〔式中、 R 'は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有 していてもよい複素環基、 置換基を有していてもよいアミノ基又はァシル基を、 R 2は置換基を有していてもよい芳香族基を、
R 3は水素原子、 置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有してい てもよい芳香族炭化水素基を、
Xは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を、
Yは結合手、 酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子又は式 N R 4 (式中、 R 4は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基又はァシル基を示す） で表される基を、 及び Zは結合手または置換基を有していてもよい 2価の鎖状 炭化水素基を示す。 〕 で表される化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグ を有効量投与することを特徴とするアデノシン A 3受容体拮抗方法、
( 3 5 ) 哺乳動物に対して、 N—才キシド化されていてもよい式
Figure imgf000020_0002
〔式中、 R 'は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有 していてもよい複素環基、 置換基を有していてもよいアミノ基又はァシル基を、 R 2は置換基を有していてもよい芳香族基を、
R 3は水素原子、 置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有してい てもよい芳香族炭化水素基を、
Xは酸素原子又は酸化されていてもょ ^硫黄原子を、
Yは結合手、 酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子又は式 N R 4 (式中、 R 4は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基又はァシル基を示す） で表される基を、 及び Zは結合手または置換基を有していてもよい 2価の鎖状 炭化水素基を示す。 〕 で表される化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグ を有効量投与することを特徴とする P 3 8 MA Pキナーゼ阻害方法、
( 3 6 ) 哺乳動物に対して、 N—ォキシド化されていてもよい式
Figure imgf000021_0001
〔式中、 R 1は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有 していてもよい複素環基、 置換基を有していてもよいアミノ基又はァシル基を、 R 2は置換基を有していてもよい芳香族基を、
R 3は水素原子、 置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有してい てもよい芳香族炭化水素基を、
Xは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を、
Yは結合手、 酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子又は式 N R 4 (式中、 R 4は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基又はァシル基を示す） で表される基を、 及び Zは結合手または置換基を有していてもよい 2価の鎖状 炭化水素基を示す。 〕 で表される化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグ を有効量投与することを特徴とする T N F— α産生阻害方法、
( 3 7 ) 哺乳動物に対して、 Ν—才キシド化されていてもよい式
Figure imgf000022_0001
〔式中、 R 1は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有 していてもよい複素環基、 置換基を有していてもよいアミノ基又はァシル基を、 R 2は置換基を有していてもよい芳香族基を、
R 3は水素原子、 置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有してい てもよい芳香族炭化水素基を、
Xは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を、
Yは結合手、 酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子又は式 N R 4 (式中、 R 4は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基又はァシル基を示す） で表される基を、 及び Zは結合手または置換基を有していてもよい 2価の鎖状 炭化水素基を示す。 〕 で表される化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグ を有効量投与することを特徴とする喘息、 アレルギー疾患、 炎症、 アジソン病、 自己免疫性溶血性貧血、 クローン病、 乾せん、 リウマチ、 脳出血、 脳梗塞、 頭 部外傷、 脊髄損傷、 脳浮腫、 多発性硬化症、 アルツハイマー病、 パーキンソン 病、 筋萎縮性側索硬化症、 糖尿病、 関節炎、 毒血症、 クローン病、 潰瘍性大腸 炎、 慢性肺炎、 珪肺、 肺サルコィドーシス、 肺結核、 悪液質、 動脈硬化症、 ク 口イツフェルト—ヤコブ病、 ウィルス感染、 アトピー性皮膚炎、 全身性エリス マト一デス、 エイズ脳症、 髄膜炎、 狭心症、 心筋梗塞、 うつ血性心不全、 肝炎、 移植、 透析低血圧または汎発性血管内凝固症候群の予防 ·治療方法、
( 3 8 ) アデノシン A 3受容体拮抗剤を製造するための N—才キシド化されて いてもよい式
Figure imgf000022_0002
〔式中、 R 1は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有 していてもよい複素環基、 置換基を有していてもよいアミノ基又はァシル基を、 R 2は置換基を有していてもよい芳香族基を、
R 3は水素原子、 置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有してい てもよい芳香族炭化水素基を、
Xは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を、
Yは結合手、 酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子又は式 N R 4 (式中、 R 4は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基又はァシル基を示す） で表される基を、 及び Zは結合手または置換基を有していてもよい 2価の鎖状 炭化水素基を示す。 〕 で表される化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグ の使用、
( 3 9 ) p 3 8 MA Pキナーゼ阻害剤を製造するための N—ォキシド化されて いてもよい式
Figure imgf000023_0001
〔式中、 R 1は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有 していてもよい複素環基、 置換基を有していてもよいアミノ基又はァシル基を、 R 2は置換基を有していてもよい芳香族基を、
R 3は水素原子、 置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有してい てもよい芳香族炭化水素基を、
Xは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を、
Yは結合手、 酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子又は式 N R 4 (式中、 R 4は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基又はァシル基を示す） で表される基を、 及び Zは結合手または置換基を有していてもよい 2価の鎖状 炭化水素基を示す。 〕 で表される化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグ の使用、
( 4 0 ) T N F— α産生阻害剤を製造するための N—才キシド化されていても よい式
Figure imgf000024_0001
〔式中、 R 'は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有 していてもよい複素環基、 置換基を有していてもよいアミノ基又はァシル基を、 R 2は置換基を有していてもよい芳香族基を、
R 3は水素原子、 置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有してい てもよい芳香族炭化水素基を、
Xは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を、
Yは結合手、 酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子又は式 N R 4 (式中、 R 4は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基又はァシル基を示す） で表される基を、 及び Zは結合手または置換基を有していてもよい 2価の鎖状 炭化水素基を示す。 〕 で表される化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグ の使用、 および
( 4 1 ) 喘息、 アレルギー疾患、 炎症、 アジソン病、 自己免疫性溶血性貧血、 クローン病、 乾せん、 リウマチ、 脳出血、 脳梗塞、 頭部外傷、 脊髄損傷、 脳浮 腫、 多発性硬化症、 アルツハイマー病、 パーキンソン病、 筋萎縮性側索硬化症、 糖尿病、 関節炎、 毒血症、 クローン病、 潰瘍性大腸炎、 慢性肺炎、 珪肺、 肺サ ルコイド一シス、 肺結核、 悪液質、 動脈硬化症、 クロイツフェルト一ヤコブ病、 ウィルス感染、 アトピー性皮膚炎、 全身性エリスマト一デス、 エイズ脳症、 髄 膜炎、 狭心症、 心筋梗塞、 うつ血性心不全、 肝炎、 移植、 透析低血圧または汎 発性血管内凝固症候群の予防 ·治療剤を製造するための N—才キシド化されて いてもよい式
Figure imgf000024_0002
〔式中、 R 1は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有 していてもよい複素環基、 置換基を有していてもよいアミノ基又はァシル基を、 R 2は置換基を有していてもよい芳香族基を、
R 3は水素原子、 置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有してい てもよい芳香族炭化水素基を、
Xは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を、
Yは結合手、 酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子又は式 NR4 (式中、 R 4は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基又はァシル基を示す） で表される基を、 及び Zは結合手または置換基を有していてもよい 2価の鎖状 炭化水素基を示す。 〕 で表される化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグ の使用に関する。
さらに、 本発明は、
(42) R'が式：一（C =〇）— R5、 —（C = 0)— OR5、 —（C = 0)— NR5
R6、 一（C = S)— NHR5 又は— S〇2— R7 (式中、 各記号は第 （4) 項と同 意義を示す） で表されるァシルを 1又は 2個有していてもよいアミノ基である 第 （1) 項記載の化合物、
(43) R1が置換基を有していてもよい アルキル基である第 （1) 項記 載の化合物、
(44) R1が 6アルキルスルホ二ル基を有していてもよい C6— 14ァリール 基である第 （1) 項記載の化合物、
(45) R5"がフエニル基またはピリジル基である第 （7) 項記載の化合物。 (46) R 2が置換基を有していてもよい C6_14ァリール基または置換基を有 していてもよい炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の芳香族複素環基 である第 （1) 項記載の化合物、
(47) R 2がフエニル基またはピリジル基である第 （1) 項記載の化合物、 および
(48) R3が 1または 2個の ^— 6アルキルまたは (^_6アルコキシで置換さ れていてもよいフエニル基である第 （1) 項記載の化合物に関する。 発明を実施するための最良の形態 前記式中、 R1は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を 有していてもよい複素環基、 置換基を有していてもよいアミノ基又はァシル基 を示す。
R1で示される 「ァシル基」 としては、 例えば式： —（C = 0)_R5、
— (C =〇）一 OR5、 -(C = 0)-NR5Rr\ — (C = S)—NHR5 又は 一 S02— R7 (式中、 R5は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基又 は置換基を有していてもよい複素環基、 R6は水素原子又は アルキル基、 R7は置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複 素環基を示す） で表されるァシル基等が挙げられる。
前記式中、 R5で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化 水素基」 としては、 例えば、 鎖状又は環状炭化水素基 （例、 アルキル、 ァルケ ニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 ァリール、 ァラルキル等） 等が挙げられ る。 このうち、 炭素数 1ないし 16個の鎖状又は環状炭化水素基等が好ましい。
「アルキル」 としては、 例えば アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 ぺ ンチル、 へキシル等） 等が好ましく、 特に d— 3アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル） が好ましい。
「ァルケニル」 としては、 例えば C2-6アルケニル （例えば、 ビニル、 ァリ ル、 イソプロぺニル、 1 _ブテニル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 2—メチ ルー 2 _プロぺニル、 1ーメチルー 2—プロぺニル、 2—メチルー 1—プロべ ニル等） 等が好ましい。
「アルキニル」 としては、 例えば C2_6アルキニル （例えば、 ェチニル、 プ 口パルギル、 1ーブチニル、 2—ブチニル、 3—ブチニル、 1—へキシニル等） 等が好ましい。
「シクロアルキル」 としては、 例えば C 3— 6シクロアルキル （例えば、 シク 口プロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等） 等が好まし い。
「ァリール」 としては、 例えば C6— 14ァリール （例えば、 フエニル、 1ーナ フチル、 2 _ナフチル、 2—ビフエ二リル、 3—ビフエ二リル、 4—ビフエ二 リル、 2—アンスリル等） 等が好ましい。
「ァラルキル」 としては、 例えば 6ァラルキル （例えば、 ベンジル、 フ エネチル、 ジフエ二ルメチル、 1一ナフチルメチル、 2 _ナフチルメチル、 2, 2—ジフエニルェチル、 3—フエニルプロピル、 4一フエニルブチル、 5—フ ェニルペンチル等） 等が好ましい。
R5で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 として は、 例えばォキソ、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 C アルキレンジォキシ （例、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ等） 、 二 トロ、 シァノ、 ハロゲン化されていてもよい Ci— eアルキル、 ハロゲン化され ていてもよい C2_6アルケニル、 カルポキシ C2— 6アルケニル（例、 2—力ルポ キシェテニル、 2—力ルポキシー 2—メチルェテニル等） 、 ハロゲン化されて いてもよい C2— 6アルキニル、ノヽロゲン化されていてもよい C 3— 6シクロアルキ ル、 C6— 14ァリール （例、 フエニル、 1一ナフチル、 2_ナフチル、 2—ビフ ェニリル、 3—ビフエ二リル、 4ービフエ二リル、 2—アンスリル等） 、 ハロ ゲン化されていてもよい アルコキシ、（^ アルコキシ—力ルポニル— C i_6アルコキシ （例、 エトキシカルポニルメチルォキシ等） 、 ヒドロキシ、 C6 - 14ァリールォキシ （例、 フエニルォキシ、 1一ナフチルォキシ、 2—ナフチ ルォキシ等） 、 6ァラルキルォキシ （例えば、 ベンジルォキシ、 フエネチ ルォキシ等） 、 メルカプト、 ハロゲン化されていてもよい アルキルチオ、 C6— 14ァリールチオ （例、 フエ二ルチオ、 1一ナフチルチオ、 2—ナフチルチ ォ等） 、 C7_16ァラルキルチオ （例えば、 ベンジルチオ、 フエネチルチオ等） 、 ァミノ、 モノー Ci-eアルキルアミノ （例、 メチルァミノ、 ェチルァミノ等） 、 モノー C6— 14ァリールァミノ （例、 フエニルァミノ、 1一ナフチルァミノ、 2 一ナフチルァミノ等） 、 ジ— アルキルアミノ （例、 ジメチルァミノ、 ジ ェチルァミノ、 ェチルメチルァミノ等） 、 ジー C6— 14ァリールァミノ （例、 ジ フエニルァミノ等） 、 ホルミル、 力ルポキシ、 アルキル一カルボニル （例、 ァセチル、 プロピオニル等） 、 C 3-6シクロアルキル一カルボニル （例、 シク 口プロピルカルボニル、 シクロペンチルカルポニル、 シクロへキシルカルボ二 ル等） 、 アルコキシ一カルボニル （例、 メトキシカルボニル、 エトキシ カルボニル、 プロポキシカルボニル、 tert-ブトキシカルポニル等） 、 C6一 14 ァリール—カルボニル（例、 ベンゾィル、 1一ナフトイル、 2—ナフトイル等） 、 C7— 16ァラルキル—カルボニル （例、 フエ二ルァセチル、 3—フエニルプロピ ォニル等） 、 C 6 4ァリールォキシ—カルボニル （例、 フエノキシカルボニル 等） 、 C7_16ァラルキルォキシ—カルボニル （例、 ベンジルォキシカルボニル、 フエネチルォキシカルボニル等） 、 5又は 6員複素環カルボニル （例、 ニコチ ノィル、 イソニコチノィル、 テノィル、 フロイル、 モルホリノ力ルポニル、 チ オモルホリノ力ルポニル、 ピぺラジン— 1—ィルカルボニル、 ピロリジン一 1 ーィルカルポニル等） 、 力ルバモイル、 チォカルバモイル、 モノー Ci-eアル キル—力ルバモイル （例、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル等） 、 ジ — C eアルキル一力ルバモイル （例、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカル バモイル、ェチルメチルカルバモイル等）、 C6— 14ァリール—力ルバモイル（例、 フエ二ルカルバモイル、 1一ナフチルカルバモイル、 2—ナフチルカルバモイ ル等） 、 5又は 6員複素環力ルバモイル （例、 2—ピリジルカルバモイル、 3 —ピリジルカルバモイル、 4—ピリジルカルバモイル、 2—チェ二ルカルバモ ィル、 3—チェ二ルカルバモイル等） 、 Ci— 6アルキルスルホニル （例、 メチ ルスルホニル、 ェチルスルホニル等） 、 C6— 14ァリールスルホニル （例、 フエ ニルスルホニル、 1—ナフチルスルホニル、 2—ナフチルスルホニル等） 、 C ト6アルキルスルフィニル（例、 メチルスルフィニル、 ェチルスルフィニル等） 、 じ6—14ァリールスルフィニル （例、 フエニルスルフィニル、 1一ナフチルスル フィニル、 2—ナフチルスルフィニル等） 、 ホルミルァミノ、 ^— 6アルキル 一力ルポニルァミノ （例、 ァセチルァミノ等） 、 C6_14ァリール一力ルポニル ァミノ （例、 ベンゾィルァミノ、 ナフトイルァミノ等） 、 Ci— 6アルコキシ一 力ルポニルァミノ （例、 メトキシカルボニルァミノ、 エトキシカルボニルアミ ノ、 プロポキシカルボニルァミノ、 ブトキシカルポニルァミノ等） 、 ァ ルキルスルホニルァミノ （例、 メテルスルホニルァミノ、 ェチルスルホニルァ ミノ等） 、 C6— 14ァリールスルホニルァミノ （例、 フエニルスルホニルァミノ、 2—ナフチルスルホニルァミノ、 1一ナフチルスルホニルァミノ等） 、 C 6 アルキル一カルボニルォキシ （例、 ァセトキシ、 プロピオニルォキシ等） 、 C 6— 1 4ァリール一カルボニルォキシ （例、 ベンゾィルォキシ、 ナフチルカルポ二 ルォキシ等） 、 d— 6アルコキシ一カルボニルォキシ （例、 メトキシカルポ二 ルォキシ、 エトキシカルボニルォキシ、 プロポキシカルボニルォキシ、 ブトキ シカルポニルォキシ等） 、 モノー d— eアルキル—力ルバモイルォキシ （例、 メチルカルバモイルォキシ、 ェチルカルバモイルォキシ等） 、 ジー（：ぃ 6アル キル一力ルバモイルォキシ （例、 ジメチルカルバモイルォキシ、 ジェチルカル バモイルォキシ等） 、 C 6 _ 1 4ァリール一力ルバモイルォキシ （例、 フエ二ルカ ルバモイルォキシ、 ナフチルカルバモイルォキシ等） 、 ニコチノィルォキシ、 置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ、 5ないし 1 0員芳香 族複素環基 （例、 2—チェニル、 3—チェニル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル、 2 —キノリル、 3—キノリル、 4—キノリル、 5—キノリル、 8—キノリル、 1—イソキノリル、 3—イソキノリル、 4一イソキノリル、 5 一イソキノリル、 1 一^ Γンドリル、 2一^ f ンドリル、 3—インドリル、 2—べ ンゾチアゾリル、 2—べンゾ [ b ] チェニル、 3 _ベンゾ [ b ] チェニル、 2 —べンゾ [ b ] フラニル、 3—ベンゾ [ b ] フラニル等） 、 スルホ、 スルファ モイル、 スルフイナモイル、 スルフエナモイル等が挙げられる。
該 「炭化水素基」 は、 例えば上記置換基を、 置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合、 各置 換基は同一又は異なっていてもよい。
前記 「ハロゲン化されていてもよい アルキル」 としては、 例えば 1な いし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） を有していてもよい アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピ ル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 ter卜ブチル、 ペンチル、 へキシル等） 等が挙げられる。 具体例としては、 メチル、 クロロメチル、 ジフ ルォロメチル、 トリクロロメチル、 トリフルォロメチル、 ェチル、 2—ブロモ ェチル、 2， 2 , 2—トリフルォロェチル、 ペンタフルォロェチル、 プロピル、 3 , 3 , 3 _トリフルォロプロピル、 イソプロピル、 プチル、 4， 4 , 4—ト リフルォロブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 ter卜ブチル、 ペンチル、 イソべ ンチル、 ネオペンチル、 5， 5， 5—トリフルォロペンチル、 へキシル、 6， 6， 6—トリフルォ口へキシル等が挙げられる。
前記 「ハロゲン化されていてもよい C 2 _ 6アルケニル」 としては、 例えば 1 ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素等） を有していてもよい C 2 _ 6アルケニル （例、 ビニル、 プロべ二 ル、 イソプロぺニル、 2—ブテン一 1一ィル、 4—ペンテン— 1—ィル、 5— へキセン一 1 一ィル） 等が挙げられる。
前記 「ハロゲン化されていてもよい C 2 _ 6アルキエル」 としては、 例えば 1 ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素等） を有していてもよい C 2— 6アルキニル （例、 2—ブチン— 1 _ ィル、 4一ペンチン— 1—ィル、 5—へキシン一 1—ィル等） 等が挙げられる。 前記 「ハロゲン化されていてもよい c 3—6シクロアルキル」 としては、 例え ば 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） を有していてもよい C 3 _ 6シクロアルキル （例、 シクロプロ ピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等） 等が挙げられる。 具体例としては、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへ キシル、 4， 4—ジクロロシクロへキシル、 2， 2 , 3 , 3—テトラフルォロ シクロペンチル、 4一クロロシクロへキシル等が挙げられる。
前記 「ハロゲン化されていてもよい — 8アルコキシ」 としては、 例えば 1 ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素等） を有していてもよい C i— 8アルコキシ （例、 メトキシ、 ェトキ シ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等） 等が挙げられる。 具体例としては、 例え ばメトキシ、 ジフルォロメトキシ、 トリフルォロメトキシ、 エトキシ、 2， 2， 2—トリフルォロエトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 4， 4 , 4—トリフルォロブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等が挙げられる。
前記 「ハロゲン化されていてもよい アルキルチオ」 としては、 例えば
1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） を有していてもよい d— 6アルキルチオ （例、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 ブチルチオ、 sec -プチルチオ、 t er t -プチルチオ等） 等が挙げられる。 具体例としては、 メチルチオ、 ジフルォ ロメチルチオ、 トリフルォロメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプ ロピルチオ、 ブチルチオ、 4 , 4 , 4一トリフルォロブチルチオ、 ペンチルチ ォ、 へキシルチオ等が挙げられる。
前記 「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」 の 「5ない し 7員飽和環状ァミノ」 としては、 例えば、 1個の窒素原子と炭素原子以外に、 窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1な いし 4個含んでいてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノが挙げられ、 具体例と しては、 ピロリジン一 1—ィル、 ピペリジノ、 ピぺラジン— 1—ィル、 モルホ リノ、 チオモルホリノ、 へキサヒドロアゼピン— 1ーィル等が挙げられる。 該 「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」 の 「置換基」 としては、 例えば C卜 6アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロ ピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 t er卜ブチル、ペンチル、 へキシル等） 、 C 6 _ 1 4ァリール （例、 フエニル、 1 一ナフチル、 2 _ナフチル、 2—ビフエ二 リル、 3—ビフエ二リル、 4—ビフエ二リル、 2—アンスリル等） 、 C — 6ァ ルキル一力ルポニル （例、 ァセチル、 プロピオニル等） 、 5ないし 1 0員芳香 族複素環基 （例、 2—チェニル、 3—チェニル、 2 —ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル、 2 _キノリル、 3 —キノリル、 4一キノリル、 5—キノリル、 8 —キノリル、 1 一イソキノリル、 3 —イソキノリル、 4—イソキノリル、 5 —イソキノリル、 1—インドリル、 2—インドリル、 3—インドリル、 2—べ ンゾチアゾリル、 2—べンゾ [ b ] チェニル、 3—べンゾ [ b ] チェニル、 2 一べンゾ [ b ] フラニル、 3—ベンゾ [ b ] フラニル等） 、 ォキソ等が 1ない し 3個挙げられる。
R5で示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複素環基」 として は、 例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1 又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 1 4員 （単環、 2環又は 3 環式） 複素環、 好ましくは （i ) 5ないし 1 4員 （好ましくは 5ないし 1 0員、 特に好ましくは 5ないし 6員） 芳香族複素環、 （i i ) 5ないし 1 0員 （好まし くは、 5ないし 6員） 非芳香族複素環又は （H i ) 7ないし 1 0員複素架橋環か ら任意の 1個の水素原子を除いてできる 1価基等が挙げられる。
上記 「5ないし 1 4員 （好ましくは 5ないし 1 0員） の芳香族複素環」 とし ては、 例えば、 チォフェン、 ベンゾ [ b ] チォフェン、 ベンゾ [ b ] フラン、 ベンズイミダゾール、 ベンズォキサゾール、 ベンゾチアゾール、 ベンズイソチ ァゾール、 ナフト [ 2 , 3 - b ] チォフェン、 フラン、 ピロ一ル、 イミダゾー ル、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 インドール、 イソインドール、 1 H—インダゾ一ル、 プリン、 4 H—キノリジン、 イソキノ リン、 キノリン、 フ夕ラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シ ンノリン、 カルバゾール、 3—力ルポリン、 フエナントリジン、 ァクリジン、 フエナジン、 チアゾール、 イソチアゾ一ル、 フエノチアジン、 イソォキサゾー ル、 フラザン、 フエノキサジン等の芳香族複素環、 又はこれらの環 （好ましく は単環） が 1ないし複数個 （好ましくは 1又は 2個） の芳香環 （例、 ベンゼン 環等） と縮合して形成された環等が挙げられる。
上記 「5ないし 1 0員非芳香族複素環」 としては、 例えば、 ピロリジン、 ィ ミダゾリン、 ビラゾリジン、 ピラゾリン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリ ン、 チオモルホリン、 ジォキサゾール、 ォキサジァゾリン、 チアジアゾリン、 トリァゾリン、 チアジアゾール、 ジチアゾール等が挙げられる。
上記 「7ないし 1 0員複素架橋環」 としては、 例えば、 キヌクリジン、 7— ァザビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプタン等が挙げられる。
該 「複素環基」 として好ましくは、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び 酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を、 好ましくは 1ないし 4個含 む 5ないし 1 4員 （好ましくは 5ないし 1 0員） の （単環又は 2環式） 複素環 基である。 具体的には、 例えば 2 —チェニル、 3—チェニル、 2—フリル、 3 —フリル、 2—ピリジル、 3 —ピリジル、 4—ピリジル、 2 —キノリル、 3— キノリル、 4一キノリル、 5—キノリル、 8 _キノリル、 1 一イソキノリル、 3—イソキノリル、 4—イソキノリル、 5 —イソキノリル、 ピラジニル、 2— ピリミジニル、 4一ピリミジニル、 3—ピロリル、 2—イミダゾリル、 3 —ピ リダジニル、 3—イソチアゾリル、 3—イソォキサゾリル、 1 一インドリル、 2 —インドリル、 3 —インドリル、 2—べンゾチアゾリル、 2 _ベンゾ [ b ] チェニル、 3—ベンゾ [ b ] チェニル、 2—べンゾ [ b ] フラニル、 3 —ベン ゾ [ b ] フラニル等の芳香族複素環基、 例えば 1 一ピロリジニル、 2—ピロリ ジニル、 3 —ピロリジニル、 2 —イミダゾリニル、 4一イミダゾリニル、 2— ビラゾリジニル、 3—ビラゾリジニル、 4ーピラゾリジニル、 ピペリジノ、 2 一ピぺリジル、 3 —ピぺリジル、 4 -ピぺリジル、 1 一ピペラジニル、 2—ピ ペラジニル、 モルホリノ、 チオモルホリノ等の非芳香族複素環基等である。 このうち、 例えば炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ば れる 1ないし 3個のへテロ原子を含む 5又は 6員の複素環基等が更に好ましい。 具体的には、 2—チェニル、 3—チェニル、 2—ピリジル、 3 —ピリジル、 4 一ピリジル、 2—フリル、 3 —フリル、 ピラジニル、 2 _ピリミジニル、 3— ピロリル、 3—ピリダジニル、 3—イソチアゾリル、 3 _イソォキサゾリル、 1 一ピロリジニル、 2 —ピロリジニル、 3 —ピロリジニル、 2—イミダゾリニ ル、 4—イミダゾリニル、 2—ピラゾリジニル、 3—ビラゾリジニル、 4—ピ ラゾリジニル、 ピペリジノ、 2—ピペリジル、 3—ピペリジル、 4ーピベリジ ル、 1ーピペラジニル、 2—ピペラジニル、 モルホリノ、 チオモルホリノ等が 挙げられる。
該 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「置換基」 としては、 例えば前 記 R5で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 と同様 のもの等が挙げられる。
該 「複素環基」 は、 例えば上記置換基を、 置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合、 各置 換基は同一又は異なっていてもよい。
R6で示される 「(^― 6アルキル」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 ter t-ブチル、 ペンチ ル、 へキシル等が挙げられる。 .
R 7で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 及び「置換基を有し ていてもよい複素環基」 としては、 例えば前記 R5で示される 「置換基を有して いてもよい炭化水素基」 及び 「置換基を有していてもよい複素環基」 がそれぞ れ挙げられる。
R 1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 及び「置換基を有し ていてもよい複素環基」 としては、 例えば前記 R5で示される 「置換基を有して いてもよい炭化水素基」 及び 「置換基を有していてもよい複素環基」 がそれぞ れ挙げられる。
R iで示される 「置換基を有していてもよいアミノ基」 としては、例えば（1 ) 置換基を 1又は 2個有していてもよいアミノ基及び （2 ) 置換基を有していて もよい環状アミノ基等が挙げられる。
上記 （1 ) の 「置換基を 1又は 2個有していてもよいアミノ基」 の 「置換基」 としては、 例えば、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有してい てもよい複素環基、 ァシル基、 置換基を有していてもよいアルキリデン基等が 挙げられる。 これら 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 及び 「置換基を 有していてもよい複素環基」 としては、 前記 R5で示される 「置換基を有してい てもよい炭化水素基」 及び 「置換基を有していてもよい複素環基」 と同様のも のがそれぞれ挙げられる。 該 「ァシル基」 としては、 前記 R 1で示される 「ァシ ル基」 と同様のものが挙げられる。
該 「置換基を有していてもよいアルキリデン基」 の 「アルキリデン基」 とし ては、 例えばじ アルキリデン基 （例えば、 メチリデン、 ェチリデン、 プロ ピリデン等）等が挙げられる。該「置換基を有していてもよいアルキリデン基」 の 「置換基」 としては、 前記 R5で示される 「置換基を有していてもよい炭化水 素基」 の 「置換基」 と同様のものが 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個挙 け'られる。
上記 「置換基を 1又は 2個有していてもよいアミノ基」 の 「置換基」 が 2個 の場合、 各置換基は同一又は異なっていてもよい。
上記（2 ) の 「置換基を有していてもよい環状アミノ基」 の 「環状アミノ基」 としては、 1個の窒素原子と炭素原子以外に、 窒素原子、 硫黄原子及び酸素原 子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含んでいてもよい 5な いし 7員非芳香族環状アミノ基が挙げられ、 具体例としては、 ピロリジン一 1 —ィル、 ピペリジノ、 ピぺラジン一 1一ィル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 へキサヒドロアゼピン— 1一ィル、 イミダゾリジン一 1一ィル、 2， 3—ジヒ ドロー 1H—イミダゾールー 1一ィル、 テトラヒドロー 1 (2H) —ピリミジ ニル、 3, 6—ジヒドロ— 1 (2H) —ピリミジニル、 3， 4ージヒドロー 1 (2H) 一ピリミジニル等が挙げられる。 「置換基を有していてもよい環状ァ ミノ」 の 「置換基」 としては、 例えば、 前記 R5で示される 「置換基を有してい てもよい炭化水素基」 の 「置換基」 として詳述した 「置換基を有していてもよ い 5ないし 7員飽和環状アミノ基」 の 「置換基」 と同様のもの等が 1ないし 3 個挙げられる。
1個のォキソを有する 5ないし 7員非芳香族環状ァミノ基の具体例としては、 2—ォキソイミダゾリジン一 1一ィル、 2—ォキソ—2, 3—ジヒドロー 1H 一イミダゾールー 1一ィル、 2—ォキソテトラヒドロー 1 (2H) —ピリミジ ニル、 2—ォキソ一3， 6—ジヒドロー 1 (2H) —ピリミジニル、 2—ォキ ソ一 3， 4ージヒドロー 1 (2H) —ピリミジニル、 2—ォキソピロリジン一 1一ィル、 2—才キソピペリジノ、 2—才キソピペラジン一 1—ィル、 3—才 キソピペラジン一 1—ィル、 2—ォキソ一 2, 3, 4, 5, 6, 7一へキサヒドロア ゼピン一 1ーィル等が挙げられる。
R 'としては、 置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有していても よいァリール基及び置換基を有していてもよいアルキル基等が好ましい。
該「置換基を有していてもよいアミノ基」 として更に好ましくは、 式：—（C =0)— R 5、 一（C =〇）一〇R 5、 一（C = 0)— NR 5R 6、 -(C = S)-NH R5又は一 S02— R7 (式中、 各記号は前記と同意義を示す） で表されるァシ ルを 1又は 2個有していてもよいアミノ基である。特に好ましくは、式：—（C = 0)— R 5又は —（C = 0)— NR 5R 6 (式中、各記号は前記と同意義を示す） で表されるァシルを 1又は 2個有していてもよいアミノ基である。
該 「置換基を有していてもよいァリール基」 として好ましくは、 例えば ― 6アルキルチオ、 C6— 14ァリ一ルチオ、 （：ぃ 6アルキルスルフィニル、 c6一 14 ァリールスルフィニル、 アルキルスルホニル、 C6_14ァリ一ルスルホニ ル及びカルポキシ等から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい C6 ― 14ァリール基 （好ましくはフエニル等） 等である。 該 「置換基を有していてもよいアルキル基」 として好ましくは、 例えば Λ口 ゲン原子、 アルコキシ、 ヒドロキシ、 カルボキシ及び C^— 6アルコキシ一 カルボニル等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい Cい 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソ プチル、 sec-プチル、 tert-ブチルなど） が好ましく、 特にメチル、 ェチルなど の d— 3アルキル基が好ましい。
なかでも、 R1としては、 （ i) アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プ 口ピル、 ブチルなどの C卜 4アルキル基） 、 （ii) C 6アルキルチオ （例、 メ チルチオ） 、 アルキルスルホニル （例、 メチルスルホニル） およびハロ ゲン原子 （例、 塩素原子、 フッ素原子） から選ばれる置換基で置換されていて もよい C6— 14ァリール基 （例、 フエニル基） または （iii) 式—（C = 0)— R5' 〔式中、 R5'は① アルキル基 （例、 メチルなどの 3アルキル基） 、 ② C6_14ァリール基 （例、 フエニル基） または③炭素原子以外に窒素原子、 硫黄 原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5 ないし 14員の複素環基 （例、 ピリジル基などの炭素原子以外に窒素原子、 硫 黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ないし 2個のへテロ原子を含む 5ないし 6 員の複素環基） を示す〕 で表されるァシルを 1又は 2個有していてもよいアミ ノ基などが好ましい。 R5'および R5"としては、 フエニル基またはピリジル基が 好適である。
前記式中、 R2は置換基を有していてもよい芳香族基を示す。
R2で示される 「置換基を有していてもよい芳香族基」 の 「芳香族基」 とし ては、 例えば芳香族炭化水素基、 芳香族複素環基等が挙げられる。
該 「芳香族炭化水素基」 としては、 例えば炭素数 6ないし 14個の単環式又 は縮合多環式 （2又は 3環式） 芳香族炭化水素基等が挙げられる。 その具体例 として、 例えばフエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 2—ビフエ二リル、
3—ビフエ二リル、 4ービフエ二リル、 2—アンスリル等の〇6_14ァリール等、 好ましくは C6— 10ァリール等 （例えばフエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル 等、 好ましくはフエニル等） が挙げられる。
該 「芳香族複素環基」 としては、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸 素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 1 4 員 （好ましくは 5ないし 1 0員） 芳香族複素環から任意の 1個の水素原子を除 いてできる 1価基等が挙げられる。
上記 「5ないし 1 4員 （好ましくは 5ないし 1 0員） の芳香族複素環」 とし ては、 例えば、 チォフェン、 ベンゾ [ b ] チォフェン、 ベンゾ [ b ] フラン、 ベンズイミダゾ一ル、 ベンズォキサゾ一ル、 ベンゾチアゾール、 ベンズイソチ ァゾール、 ナフト [ 2 , 3 - b ] チォフェン、 フラン、 ピロ一ル、 イミダゾー ル、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 インドール、 イソインドール、 1 H—インダゾール、 プリン、 4 H—キノリジン、 イソキノ リン、 キノリン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シ ンノリン、 カルバゾール、 一カルボリン、 フエナントリジン、 ァクリジン、 フエナジン、 チアゾール、 イソチアゾール、 フエノチアジン、 イソォキサゾー ル、 フラザン、 フエノキサジン等の芳香族複素環、 又はこれらの環 （好ましく は単環） が 1ないし複数個 （好ましくは 1又は 2個） の芳香環 （例、 ベンゼン 環等） と縮合して形成された環等が挙げられる。
該 「芳香族複素環基」 として好ましくは、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原 子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を、 好ましくは 1ないし 4個含む 5ないし 1 4員 （好ましくは 5ないし 1 0員） の （単環又は 2環式） 芳香族複素環基等、 具体的には、 例えば 2 —チェニル、 3—チェニル、 2 -つ リル、 3—フリル、 2 _ピリジル、 3—ピリジル、 4 _ピリジル、 2—キノリ ル、 3—キノリル、 4一キノリル、 5—キノリル、 8 —キノリル、 1—イソキ ノリル、 3—イソキノリル、 4—イソキノリル、 5—イソキノリル、 ピラジ二 ル、 2—ピリミジニル、 4一ピリミジニル、 3—ピロリル、 2 _イミダゾリル、 3—ピリダジニル、 3 _イソチアゾリル、 3—イソォキサゾリル、 1—インド リル、 2—インドリル、 3—インドリル、 2—べンゾチアゾリル、 2—べンゾ [ b ] チェニル、 3—ベンゾ [ b ] チェニル、 2—べンゾ [ b ] フラニル、 3 一べンゾ [ b ] フラニル等の芳香族複素環基が挙げられる。
該 「置換基を有していてもよい芳香族基」 の 「置換基」 としては、 例えば前 記 R 5で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 と同様 のものが 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個挙げられる。 置換基の個数が 2個以上の場合、 各置換基は同一又は異なっていてもよい。
R 2としては、 （1 )置換基を有していてもよい C 6 _ 1 4ァリール基または（2 ) 置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子か ら選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 1 4員の芳香 族複素環基が好ましく、 なかでも （1 ) ハロゲン原子 （例、 塩素原子、 フッ素 原子） もしくは C i— eアルコキシ （例、 メトキシ） で置換されていてもよい c 6
_ 1 4ァリール基 （例、 フエニル基、 ナフチル基） 、 （2 ) 炭素原子以外に窒素 原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 1 4員の芳香族複素環基 （例、 ピリジル基、 チェニル基など の炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ないし 2個 のへテロ原子を含む 5ないし 6員の芳香族複素環基） などが好ましく、 特にフ ェニル基、 ピリジル基などが好適である。
前記式中、 R 3は水素原子、 置換基を有していてもよいピリジル基又は置換 基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。
R3で示される 「置換基を有していてもよいピリジル基」 の 「置換基」 として は、 例えば前記 R5で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置 換基」 と同様のものが挙げられる。
該 「ピリジル基」 は、 例えば上記置換基を、 置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合、 各置 換基は同一又は異なっていてもよい。 また、 該 「ピリジル基」 の環内窒素原子 は、 N—才キシド化されていてもよい。
R3で示される 「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」 の 「芳香族炭 化水素基」 としては、 前記した R 2で示される 「置換基を有していてもよい芳 香族基」 の 「芳香族炭化水素基」 と同様のもの等が挙げられ、 好ましくは例え ばフエニル、 1 一ナフチル、 2 —ナフチル、 2—ビフエ二リル、 3—ビフエ二 リル、 4ービフエ二リル、 2—アンスリル等の C 6— 1 4ァリール等、 更に好まし くは C 6 _ 1 0ァリール等 （例えばフエニル、 1 一ナフチル、 2—ナフチル等、 好 ましくはフエニル等） 等である。 R3で示される 「置換基を有していてもよい芳 香族炭化水素基」 の 「置換基」 としては、 前記した R2で示される 「置換基を 有していてもよい芳香族基」 の置換基と同様のもの等が挙げられる。
R 3としては、 置換基を有していてもよい C6_14ァリール基が好ましく、 な かでも 1または 2個の ^ 6アルキル （例、 メチル、 ェチルなど） または βアルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシなど） で置換されていてもよい C6— 14 ァリール基などが好ましく、 特に 1または 2個の アルキルまたは Cい 6 アルコキシで置換されていてもよいフエニル基 （例、 3—メトキシフエニル、 2 メチルフエニル、 2， 4—ジメチルフエニルなど） などが好適である。 前記式中、 Xは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を示す。
Xで示される 「酸化されていてもよい硫黄原子」 としては、 s、 so、 so 2が挙げられる。
Xとして好ましくは、 酸化されていてもよい硫黄原子である。 更に好ましく は Sである。
前記式中、 Yは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子又は式 N R4 (式中、 R4は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基又はァシル 基を示す） を示す。
Yで示される 「酸化されていてもよい硫黄原子」 としては、 s、 so、 so 2が挙げられる。
R4で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、 例えば前 記 R5で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同様のものが挙げ られ、 なかでも、 メチル、 ェチルなどの Ci 6アルキル基、 特にメチルなどの じ卜 3アルキル基が好ましい。
R4で示される 「ァシル基」 としては、 例えば前記 R1で示される 「ァシル基」 と同様のものが挙げられる。
Yとしては、 酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子、 式 NR4 (式中、 R 4は前記と同意義を示す） で表される基などが好ましく、 なかでも酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子、 式 NR4' (R4'は水素原子または
Figure imgf000039_0001
アル キル基） で表される基などが好ましく、 さらには酸素原子、 S、 S02、 NH、 N (CH3) などが好ましく特に〇または NHが好適である。 前記式中、 Zは結合手または置換基を有していてもよい 2価の鎖状炭化水素 基を示す。
Zで表される 「置換基を有していてもよい 2価の鎖状炭化水素基」 の 「2価 の鎖状炭化水素基」 としては、 例えば アルキレン基 （例えばメチレン、 エチレン、 プロピレン、 ブチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 ヘプ夕 メチレン、 ォクタメチレン等、 好ましくは C^— 6アルキレン等） 、 C2_16アル ケニレン基 （例えばビニレン、 プロピレン、 1—ブテニレン、 2—ブテニレン、 1一ペンテ二レン、 2—ペンテ二レン、 3—ペンテ二レン等） 、 C2— 16アルキ 二レン基 （ェチ二レン、 プロピニレン、 1一ブチニレン、 2—ブチニレン、 1 —ペンチ二レン、 2—ペンチ二レン、 3—ペンチ二レン等） 等が挙げられ、 好 ましくは アルキレン基、 特に好ましくは — 6アルキレン基等である。
Zで表される 「置換基を有していてもよい 2価の鎖状炭化水素基」 の 「置換基」 としては、 例えば前記 R5で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 と同様のもの等が挙げられる。
Zとしては、 3アルキル （例、 メチル） 、 ォキソなどの置換基を有して いてもよい低級アルキレン基 （例、 メチレン、 エチレン、 プロピレンなどの C 卜6アルキレン基、 特に アルキレン基） が好ましく、 なかでもォキソを有 していてもよい — 6アルキレン基 （例、 メチレン、 エチレン、 プロピレンな どの アルキレン基、 特にメチレン） が好適である。
より具体的には、 Zとしては一 CH2—、 - (CH2) 2—、 - (CH2) 3—、
— CO—、 一 CH2CO_、 - (CH2) 2CO—、 — CH (CH3) —などが用 いられ、 特に一 CH2_、 —CO—などが好適である。
化合物 （I) 中の窒素原子は N—才キシド化されていてもよい。 例えば式
Figure imgf000040_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される環の 5位に置換している 4 —ピリジル基の構成原子としての窒素原子は N—才キシド化されていてもよく, 化合物 （I) としては、 例えば式
Figure imgf000041_0001
〔式中、 nは 0又は 1を示し、 他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される 化合物又はその塩等が好ましい。
化合物 （I) としては、 例えば、 次の （A) 〜 （F) に示す化合物などが好 ましく用いられる。
(A) R1が置換基を有していてもよいアミノ基、 R2が置換基を有していても よい C6_14ァリール基、 R3が置換基を有していてもよい C 6 4ァリール基、 Xが硫黄原子、 Yが酸素原子又は式 NR4 (式中、 R4は前記と同意義を示す） で表される基又は （及び） Zが置換基を有していてもよい低級アルキレン基で ある化合物 （I) 。
(B) が （ i) じ卜 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル などの C卜 4アルキル基） 、
(ii) アルキルチオ （例、 メチルチオ） 、 d アルキルスルホニル （例、 メチルスルホニル） および八ロゲン原子 （例、 塩素原子、 フッ素原子） から選 ばれる置換基で置換されていてもよい C6— 147リール基 （例、 フエニル基） ま たは
(iii) 式—（C = 0)— R5' 〔式中、 R5'は① — 6アルキル基 （例、 メチルなど のじ アルキル基） 、 ② C6 14ァリール基 （例、 フエニル基） または③炭素 原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ 原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の複素環基 （例、 ピリジル基などの炭 素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ないし 2個のへ テロ原子を含む 5ないし 6員の複素環基） を示す〕 で表されるァシルを 1又は 2個有していてもよいアミノ基；
R 2がハロゲン原子（例、 塩素原子、 フッ素原子） もしくは アルコキシ (例、 メトキシ） で置換されていてもよい C6_14ァリール基 （例、 フエニル基、 ナフチル基） 、 または炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選 ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の芳香族複 素環基 （例、 ピリジル基、 チェニル基などの炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原 子及び酸素原子から選ばれる 1ないし 2個のへテロ原子を含む 5ないし 6員の
R 3が 1または 2個の アルキル （例、 メチル） または アルコキシ (例、 メトキシ） で置換されていてもよい C6_14ァリール基 （特に、 フエニル
Xが硫黄原子；
Yが酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子または式 NR4' (R4'は水素 原子または 6アルキル基） で表される基 （特に、 酸素原子、 S S02 N H N (CH3) など） ；
Zがォキソまたは。卜 6アルキル（例、 メチルなどの〇卜3アルキル） を有し ていてもよい アルキレン基（特に、 アルキレン基） または結合手で ある化合物 （I)
(C) R1が式 _(C =〇）一 R5" 〔式中、 R5"は① C6 14ァリール基 （例、 フエ ニル基） または②炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれ る 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の複素環基 （例、 ピリジル基などの炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれ る 1ないし 2個のへテロ原子を含む 5ないし 6員の複素環基） を示す〕 で表さ れるァシルを 1又は 2個有していてもよいアミノ基；
R2が C6_147リール基 （例、 フエニル基） または炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含 む 5ないし 14員の芳香族複素環基 （例、 ピリジル基などの炭素原子以外に窒 素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ないし 2個のへテロ原子を含む 5ないし 6員の芳香族複素環基） ；
R3が 1または 2個の C^eアルキル （例、 メチル） または C 6アルコキシ (例、 メトキシ） で置換されていてもよい C6_14ァリール基 （特に、 フエニル 基） ；
Xが硫黄原子； Yが 0、 NHまたは S ；
Zが結合手またはォキソを有していてもよい — 6アルキレン基 （特に、 ォ キソを有していてもよいメチレン、 エチレンなどの アルキレン基） であ る化合物 （I ) 。
(D) 実施例 1〜 7 9で製造される化合物 （I ) 。
(E) [4 -（3, 5 -ジメチルフエニル） -5- (2-フエニルメチルォキシ- 4-ピリジル) - 1， 3-チアゾール -2-ィル]ァミン （実施例化合物 1 )、
N - [4- [2-ベンゾィルァミノ- 4- (4-メトキシフエ二ル） -1， 3-チアゾ一ル- 5 -ィ ル] _2-ピリジル]ベンズアミド （実施例化合物 2 ) 、
N- [4- (4-メトキシフエ二ル） -5- [2- [ (3-ピリジルカルボニルァミノ） ] -4- ピリジル] -1, 3-チアゾール -2-ィル] ニコチンアミド （実施例化合物 3 ) 、 N- [4- [2 -ァミノ- 4- (4-メトキシフエ二ル） -1, 3-チアゾール -5 -ィル] -2 -ピ リジル] ベンズアミド （実施例化合物 4 ) 、
N- [4- [2-アミノ- 4- (3, 5-ジメチルフエニル） -1， 3-チアゾール -5-ィル] - 2- ピリジル] ベンズアミド （実施例化合物 5 ) 、
N- [4- [2-ァミノ- 4 - (3, 5-ジメチルフエニル） -1, 3-チアゾール- 5-ィル] -2- ピリジル] ベンジルァミン （実施例化合物 6 ) 、
N- [4- [2 -ァミノ- 4- (3， 5-ジメチルフエニル） - 1, 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2- ピリジル] ベンズアミド塩酸塩 （実施例化合物 7 ) 、
N- [4- [2-ァミノ- 4- (3, 5-ジメチルフエニル） -1, 3-チアゾール -5-ィル] - 2- ピリジル] ベンジルァミン二塩酸塩 （実施例化合物 8 ) 。
(F) N- [5- (2-ベンゾィルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3, 5-ジメチルフエニル） -1, 3-チアゾール -2-ィル] ァセトアミド （実施例化合物 9 )、
N- [5- (2 -ベンジルァミノ- 4-ピリジル） -4 - （3, 5-ジメチルフエニル） -1, 3- チアゾール -2-ィル] ァセトアミド （実施例化合物 1 0 ) 、
N- [4- [4- (4-メトキシフエニル) -2-メチル -1, 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピ リジル] ベンズアミド （実施例化合物 1 3 ) 、
N- [4- [2- (4-フルオロフェニル） -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾール - 5-ィル] -2-ピリジル] フエニルァセトアミド （実施例化合物 1 4 )、 N- [4- [2 -ェチル -4 - (3-メチルフエニル) 1, 3 -チアゾール -5 -ィル] - 2 -ピリ ジル] フエニルァセトアミド （実施例化合物 1 5— 2) 、
N- [4 - [4- (3-メチルフエニル) - 2 -プロピル- 1, 3-チアゾール -5-ィル] -2 -ピ リジル] フエニルァセトアミド （実施例化合物 1 5— 3) 、
- [4- [2-ブチル -4 - (3-メチルフエニル) - 1， 3 -チアゾール- 5 -ィル] -2 -ピリ ジル] フエニルァセトアミド （実施例化合物 1 5 _4) 、
N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルチオフエニル） -1, 3-チアゾー ル -5-ィル] -2-ピリジル] フエニルァセトアミド （実施例化合物 1 5— 6) 、 N- [4- [2 -ェチル -4- (3-メチルフエニル) -1， 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリ ジル] ベンズアミド （実施例化合物 1 6— 1) 、
N - [4- [2-ェチル- 4 - (3 -メチルフエニル) - 1， 3-チアゾール -5-ィル] -2 -ピリ ジル] -3-フエニルプロピオンアミド （実施例化合物 1 6 _ 2) 、
N- [4- [2-ェチル -4 - (3-メチルフエニル） - 1, 3 -チアゾール -5-ィル] -2-ピリ ジル] -3- (4-メトキシフエ二ル） プロピオンアミド （実施例化合物 1 6— 3) 、 N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリ ジル] -4-フエニルブチルアミド （実施例化合物 1 6— 5) 、
N- [4- [4- (3-メチルフエニル） - 2-プロピル- 1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2 -ピ リジル] ベンズアミド （実施例化合物 1 6— 7) 、
N- [4- [4- (3 -メチルフエニル) -2-プロピル- 1, 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピ リジル] -3-フエニルプロピオンアミド （実施例化合物 1 6— 8) 、
N - [4- [2-ブチル -4- (3 -メチルフエニル) -1， 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリ ジル] ベンズアミド （実施例化合物 1 6— 9) 、
N - [4- [2-ブチル- 4- (3 -メチルフエニル) -1, 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリ ジル] -3-フエニルプロピオンアミド （実施例化合物 1 6— 1 0) 、
N- [4- [2- (4-フルオロフェニル） -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル _5_ィル] -2-ピリジル] ベンズアミド （実施例化合物 1 6— 1 1) 、
N- [4- [2- (4-フルオロフェニル） -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾール -5 -ィル] -2-ピリジル] -3-フエニルプロピオンアミド （実施例化合物 1 6— 1 2) 、 N- [4- [4- (3-メチルフエニル） - _ (4-メチルチオフエニル） -1, 3-チアゾー ル- 5-ィル] -2-ピリジル] ベンズアミド （実施例化合物 1 6— 1 5) 、
N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルチオフエニル） -1, 3-チアゾー ル -5-ィル] _2-ピリジル] -3-フエニルプロピオンアミド （実施例化合物 1 6 _ 1 6) 、
N-ベンジル -N- [4- [2 -ェチル- 4- (3 -メチルフエニル) - 1, 3-チアゾ一ル -5-ィ ル] -2-ピリジル] ァミン （実施例化合物 1 9— 2) 、
N- [4 - [2-ェチル -4- (3 -メチルフエニル) - 1， 3-チアゾール -5-ィル] - 2-ピリ ジル] - N- (2-フエニルェチル） ァミン （実施例化合物 1 9一 3) 、
N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル- 5 -ィル] -2-ピリ ジル] - N- (3-フエニルプロピル） ァミン （実施例化合物 1 9一 4) 、
N -べンジル- N - [4- [4- (3 -メチルフエニル) - 2-プロピル- 1， 3-チアゾール- 5 - ィル] -2-ピリジル] ァミン （実施例化合物 1 9一 5) 、
N- [4 - [4- (3-メチルフエニル) - 2-プロピル- 1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2 -ピ リジル] -N- (2-フエニルェチル） ァミン （実施例化合物 1 9— 6) 、
N- [4- [4- (3 -メチルフエニル) -2-プロピル- 1, 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピ リジル] -N- (3-フエニルプロピル） ァミン （実施例化合物 1 9— 7) 、
N -べンジル -N- [4- [2 -ブチル -4 - (3-メチルフエニル） -1， 3-チアゾール -5 -ィ ル] -2-ピリジル] ァミン （実施例化合物 1 9 _ 8) 、
N- [4- [2-ブチル -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリ ジル] -N- (2-フエニルェチル） ァミン （実施例化合物 1 9一 9) 、
N- [4- [2 -ブチル -4- (3 -メチルフエニル) -1, 3 -チアゾール- 5-ィル] -2-ピリ ジル] - N- (3-フエニルプロピル） ァミン （実施例化合物 1 9— 1 0) 、
N-ベンジル- N - [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルチオフエニル) -1, 3- チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] ァミン （実施例化合物 1 9一 1 7) 、
N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルチオフエニル） -1, 3-チアゾー ル- 5-ィル] -2-ピリジル] (2-フエニルェチル） ァミン （実施例化合物 1 9 - 1 8) 、
N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルチオフエニル） -1, 3-チアゾ一 ル- 5-ィル] -2-ピリジル] - N- (3-フエニルプロピル） ァミン （実施例化合物 1 9 - 1 9) 、
N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスルホニルフエニル） -1, 3-チ ァゾール- 5-ィル] _2-ピリジル] ベンズアミド （実施例化合物 2 0) 、
N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスルホニルフエニル） - 1， 3 -チ ァゾール- 5-ィル] -2-ピリジル] フエニルァセトアミド （実施例化合物 2 1— 1) 、
N - [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスルホニルフエニル） -1, 3 -チ ァゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] -3-フエニルプロピオンアミド （実施例化合物 2 1— 2) 、
N-ベンジル- N- [4- [4- (3-メチルフエニル） - Ϊ- (4-メチルスルホニルフエ二 ル） -1, 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] ァミン （実施例化合物 2 1 _ 5) 、 N - [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4 -メチルスルホニルフエニル） -1, 3-チ ァゾール- 5-ィル] -2-ピリジル] - N- (3-フエニルプロピル） ァミン （実施例化 合物 2 1— 6) 、
N - [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスルホニルフエニル） -1, 3-チ ァゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] - N- (2-フエニルェチル） ァミン （実施例化合 物 2 5— 1) 、
N- (4-フルォロベンジル） - N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -1 - (4-メチルス ルホニルフエニル） -1, 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] ァミン （実施例化 合物 2 5— 2 ) 。
化合物 （I ) の塩としては、 例えば金属塩、 アンモニゥム塩、 有機塩基との 塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げら れる。 金属塩の好適な例としては、 例えばナトリウム塩、 カリウム塩等のアル カリ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリウム塩等のアルカリ土類金 属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。 有機塩基との塩の好適な例としては、 例えばトリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 2, 6— ルチジン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノールァミン、 シクロへキシルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 Ν， Ν'—ジベンジルェチレ ンジァミン等との塩が挙げられる。 無機酸との塩の好適な例としては、 例えば 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等との塩が挙げられる。 有機酸との塩 の好適な例としては、 例えばギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フタル酸、 フマ ル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタ ンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 P —トルエンスルホン酸等との塩が挙げ られる。 塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばアルギニン、 リジ ン、 オル二チン等との塩が挙げられ、 酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばァスパラギン酸、 グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、 薬学的に許容し得る塩が好ましい。 例えば、 化合物内に酸性官能 基を有する場合にはアルカリ金属塩 （例、 ナトリウム塩、 カリウム塩等） 、 ァ ルカリ土類金属塩 （例、 カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリウム塩等） 等の 無機塩、 アンモニゥム塩等、 また、 化合物内に塩基性官能基を有する場合には、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等無機酸との塩、 又は酢酸、 フ タル酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 メ タンスルホン酸、 P _トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。 化合物 （I ) の製造法について以下に述べる。 化合物 （la) , (lb) 、 (Ic) 又は（Id) は化合物 （I ) に含まれる化合物である。
化合物 （I ) は、 下記の反応式 1、 2、 4及び 5で示される方法又はそれに 準じた方法等により得られる。
以下の反応式 1、 2、 4及び 5中の化合物の各記号は、 前記と同意義を示す。 反応式中の化合物は塩を形成している場合も含み、 該塩としては、 例えば化合 物 （I ) の塩と同様のもの等が挙げられる。
反応式 1
Figure imgf000048_0001
)
加水分解 ハロゲン ί匕
Figure imgf000048_0002
(IX) (X)
Hal ：八ロゲン
Figure imgf000048_0003
(lb)
化合物 (II) 、 （ΙΠ)、 (V) 、 (VIII) 、 (XI) 、 (XII), (XVn)、 (XVIII) 、
(XIX), (XX) 、 (XXI), (XXII), (XXVI)及び (XXVII)は、 市販されている場合に は市販品をそのまま用いることもでき、 自体公知の方法又はこれらに準じた方 法に従って製造することもできる。
化合物 （IV) は化合物 （II) と化合物 （ΙΠ) とを塩基の存在下、 縮合するこ とにより得られる。
化合物 （III) の使用量は、 化合物 （Π) 1モルに対し、 約 0. 5ないし約 3 モル、 好ましくは約 0. 8ないし約 2モルである。
塩基の使用量は、 化合物 （II) 1モルに対し、 約 1ないし約 30モル、 好ま しくは約 1ないし約 10モルである。
該 「塩基」 としては、 例えば炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の無機 塩基類、 ピリジン、 ルチジン等の芳香族ァミン類、 トリェチルァミン、 トリプ 口ピルァミン、 トリプチルァミン、 シクロへキシルジメチルァミン、 4—ジメ チルァミノピリジン、 N, N—ジメチルァニリン、 N—メチルビペリジン、 N— メチルピロリジン、 N _メチルモルホリン等の第 3級ァミン類、 水素化ナトリ ゥム、 水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、 ナトリウムアミド、 リチ ゥムジイソプロピルアミド、 リチウムへキサメチルジシラジド等の金属アミド 類、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム ter t-ブトキシ ド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
本反応は、 無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えばハロゲン化炭化水 素類、 脂肪族炭化水素類、 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 アミド類、 アルコ ール類、 水又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、通常約— 5ないし約 2 0 0 °C、好ましくは約 5ないし約 1 5 0 °C である。反応時間は通常約 5分ないし約 7 2時間、好ましくは約 0 . 5ないし約 2 0時間である。
生成物は反応液のまま、 あるいは粗製物として次の反応に用いることもでき るが、 常法に従って反応混合物から単離することもでき、 再結晶、 蒸留、 クロ マトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物 （VI) は、 化合物 （IV) を塩基で処理した後、 化合物 （V) を縮合する ことによって得られる。
化合物 （V) 中、 Lは、 脱離基を示す。 Lで示される 「脱離基」 としては、 例 えば① 6アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ等） 、 ②ジ—C ^ 6アルキル ァミノ （例、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等） 、 ③ N— C 6— 1 0ァリール一 N— アルキルアミノ （例、 N—フエニル— N—メチルァミノ等） 、 ④ C 6 — 1 0ァリール及び（又は） C^— 6アルキルで置換されていてもよい 3ないし 7員 環状アミノ （例、 ピロリジノ、 モルホリノ、 メチルアジリジン— 1ーィル等） ⑤ N— C i— 6アルキル—N— (：卜 6アルコキシァミノ（N—メトキシ—N—メチ ルァミノ等） 等が挙げられる。 更に、 Lで示される 「脱離基」 としては、 例え ばヒドロキシ、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 ハ ロゲン化されていてもよい アルキルスルホニルォキシ （例えば、 メタン スルホニルォキシ、 ェ夕ンスルホニルォキシ、 トリクロロメタンスルホニルォ キシ等） 、置換基を有していてもよい 。ァリ一ルスルホニルォキシ等が挙 げられる。 「置換基を有していてもよい C 6— 1 0ァリ一ルスルホニルォキシ」 と しては、例えば 6アルキル、 （^ _ 6アルコキシ及びニトロから選ばれる置換 基を 1ないし 3個有していてもよい C 6 0ァリールスルホニルォキシ（例、 フ ェニルスルホニルォキシ、 ナフチルスルホニルォキシ等） 等が挙げられ、 具体 例としては、 ベンゼンスルホニルォキシ、 m—ニトロベンゼンスルホ二ルォキ シ、 p -トルエンスルホニルォキシ等が挙げられる。
塩基の使用量は、 化合物 （IV) 1モルに対し、 約 0 . 8ないし約 3モル、 好 ましくは約 1ないし約 1 . 2モルである。
該 「塩基」 としては、 例えばナトリウムアミド、 リチウムジイソプロピルァ ミド、 リチウムへキサメチルジシラジド等の金属アミド類が用いられる。
本反応は、 無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 脂肪族炭化水素 類、 芳香族炭化水素類、 エーテル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられ る。
反応温度は、 通常約— 7 8ないし約 6 0 °C、 好ましくは約一 7 8ないし約 2 0 °Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 2 4時間、 好ましくは約 0. 5な いし約 3時間である。
生成物は反応液のまま、 あるいは粗製物として次の反応に用いることもでき るが、 常法に従って反応混合物から単離することもでき、 再結晶、 蒸留、 クロ マトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物（VI I) は、 化合物 （VI) をハロゲン類又は金属ハロゲン化物で処理す ることにより得られる。 本反応は、 所望により塩基又は塩基性塩の存在下で行 う。
ハロゲン類あるいは金属ハロゲン化物の使用量は、 化合物 （VI) 1モルに対 し、 約 1ないし約 5モル、 好ましくは約 1ないし約 2モルである。
該 「ハロゲン類」 としては、 臭素、 塩素、 ヨウ素等が挙げられる。 該 「金属ハロゲン化物」 としては、 臭化銅（1 1)、 塩化銅（I I)等のハロゲン化 銅等が挙げられる。
塩基の使用量は、 化合物 （VI) 1モルに対し、 約 1ないし約 3 0モル、 好ま しくは約 1ないし約 1 0モルである。
該 「塩基」 としては、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リ チウム等の無機塩基類、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭酸 水素ナトリウム等の塩基性塩類、 ピリジン、 ルチジン等の芳香族ァミン類、 ト リエチルァミン、' トリプロピルァミン、 トリブチルァミン、 シクロへキシルジ メチルァミン、 4ージメチルァミノピリジン、 N, N—ジメチルァニリン、 N— メチルビペリジン、 N—メチルピロリジン、 N _メチルモルホリン等の第 3級 アミン類等が挙げられる。
本反応は、 無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 エーテル類、 ェ ステル類、 芳香族炭化水素類、 脂肪族炭化水素類、 アミド類、 ハロゲン化炭化 水素類、 二トリル類、 スルホキシド類、 有機酸類、 芳香族ァミン類又はこれら 二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、 約— 2 0ないし約 1 5 0 °C、 好ましくは約 0ないし約 1 0 0 °C である。 反応時間は、 通常約 5分ないし約 2 4時間、 好ましくは約 1 0分ない し約 5時間である。
生成物は反応液のまま、 あるいは粗製物として次の反応に用いることもでき るが、 常法に従って反応混合物から単離することもでき、 再結晶、 蒸留、 クロ マトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物 （l a) は、 化合物 （VI I) と化合物 （VI I I) とを縮合することにより得 られる。 本反応は、 所望により塩基の存在下にて行う。
化合物 （VI I) 中、 Halは、 ハロゲン類を示す。
化合物 （VI I I) は、 市販されている場合には、 市販品をそのまま用いてもよ く、 また、 自体公知の方法又はこれに準じた方法、 更には以下の反応式 3で示 される方法等により得られる。
化合物 （VI I I) の使用量は、 化合物 （VI I) 1モルに対し、 約 0 . 5ないし約 3モル、 好ましくは約 0 . 8ないし約 2モルである。
塩基の使用量は、 化合物 （VI I) 1モルに対し、 約 1ないし約 3 0モル、 好ま しくは約 1ないし約 1 0モルである。
該 「塩基」 としては、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リ チウム等のアルカリ金属類、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、 ピリジン、 ルチジン等の芳香族ァミン類、 トリェチルァミン、 トリプロピルァミン、 トリプチルァミン、 シクロへキシル ジメチルァミン、 4ージメチルァミノピリジン、 N, N—ジメチルァニリン、 N —メチルビペリジン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルモルホリン等の第 3 級アミン類等が挙げられる。
本反応は、 無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 ハロゲン化炭化 水素類、 脂肪族炭化水素類、 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 アミド類、 アル コ一ル類、 二トリル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、 約— 5ないし約 2 0 0 °C、 好ましくは約 5ないし約 1 5 0 °Cで ある。 反応時間は、 通常約 5分ないし約 7 2時間、 好ましくは約 0 . 5ないし約 3 0時間である。
生成物は反応液のまま、 あるいは粗製物として次の反応に用いることもでき るが、 常法に従って反応混合物から単離することもでき、 再結晶、 蒸留、 クロ マトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物 （IX) は、 化合物 （l a) を酸で処理することにより得られる。
酸の使用量は、 化合物 （l a) 1モルに対し、 約 1ないし約 1 0 0モル、 好ま しくは約 1ないし約 3 0モルである。
該 「酸」 としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等の鉱酸類、 酢酸、 プロ ピオン酸、 トリフルォロ酢酸等の有機酸類が用いられる。
本反応は、 反応に不活性な溶媒存在下にて行う。 該溶媒は、 反応が進行する 限り特に限定されないが、 例えば水、 水とアミド類との混合物、 水とアルコ一 ル類との混合物等が用いられる。
反応温度は、 通常約 2 0ないし約 2 0 0 ° (：、 好ましくは約 6 0ないし約 1 5 0 °Cである。 反応時間は、 通常約 3 0分ないし約 7 2時間、 好ましくは約 1な いし約 3 0時間である。
生成物は反応液のまま、 あるいは粗製物として次の反応に用いることもでき るが、 常法に従って反応混合物から単離することもでき、 再結晶、 蒸留、 クロ マトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物 （X) は、 化合物 （IX) をハロゲン化剤で処理することにより得られる。 ハロゲン化剤の使用量は、 化合物 （IX) 1モルに対し、 約 1ないし約 1 0モ ル、 好ましくは約 1ないし約 5モルである。
該 「ハロゲン化剤」 としては、 塩化チォニル、 五塩化リンやォキシ塩ィヒリン 等が挙げられる。
本反応は、 無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 エーテル類、 芳 香族炭化水素類、 脂肪族炭化水素類、 アミド類、 ハロゲン化炭化水素類、 二卜 リル類、 スルホキシド類、 有機酸類、 芳香族ァミン類又はこれら二種以上の混 合物等が用いられる。
反応温度は、 約一 2 0ないし 1 5 0 °C、 好ましくは約 0ないし 1 0 0 °Cであ る。 反応時間は、 通常 5分ないし 2 4時間、 好ましくは 1 0分ないし 5時間で ある。
生成物は反応液のまま、 あるいは粗製物として次の反応に用いることもでき るが、 常法に従って反応混合物から単離することもでき、 再結晶、 蒸留、 クロ マトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物 （l b) は、 化合物 （X) と化合物 （XI) を縮合することによって得られ る。 本反応は所望により塩基の存在下で行う。
塩基の使用量は、 化合物 （X) 1モルに対し、 約 0 . 8ないし約 3 0モル、 好 ましくは約 1ないし約 1 0モルである。
該 「塩基」 としては、 例えば炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 等の塩基性塩類、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の無機塩基類、 ピリジ ン、 ルチジン等の芳香族ァミン類、 トリェチルアミシ、 トリプロピルァミン、 トリプチルァミン、 シクロへキシルジメチルァミン、 4—ジメチルァミノピリ ジン、 N, N—ジメチルァニリン、 N—メチルビペリジン、 N—メチルピロリジ ン、 N—メチルモルホリン等の第 3級ァミン類、 水素化ナトリウム、 水素化力 リウム等のアルカリ金属水素化物類、 ナトリウムアミド、 リチウムジイソプロ ピルアミド、 リチウムへキサメチルジシラジド等の金属アミド類、 ナトリウム メトキシド、 ナトリウムェトキシド、 カリウム ter t-ブトキシド等の金属アル コキシド類等が挙げられる。
本反応は、 無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 脂肪族炭化水素 類、 芳香族炭化水素類、 エーテル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられ る。
反応温度は、 通常約— 7 8ないし約 2 0 0 °C、 好ましくは約室温ないし約 1 7 0 °Cである。 反応時間は、 通常約 5分ないし約 7 2時間、 好ましくは約 0 . 5ないし約 2 4時間である。
生成物は反応液のまま、 あるいは粗製物として次の反応に用いることもでき るが、 常法に従って反応混合物から単離することもでき、 再結晶、 蒸留、 クロ マトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。
汉兄、式 2
Figure imgf000055_0001
L：脱離基
lBoc： t-ブ卜キシカルボニル Bu：ブチル 化合物（XI II)は化合物（XII)からシンセシス (Synthesis) , 877 - 882 頁， 1996年あるいはジャーナル ォブ オーガニック ケミストリ一
(Journal of Organic Chemistry) , 61巻， 4810— 4811頁， 199 6年に記載の方法等により得られる。
化合物 （XIV) は、 化合物 （ΧΙΠ) を塩基で処理した後、 化合物 （V) を縮合 することによって得られる。
塩基の使用量は、 化合物 （ΧΠΙ) 1モルに対し、 約 0. 8ないし約 5モル、 好ましくは約 2ないし約 2. 5モルである。
該 「塩基」 としては、 例えば η—ブチルリチウム等のアルキルリチウム類や ナトリウムアミド、 リチウムジイソプロピルアミド、 リチウムへキサメチルジ シラジド等の金属アミド類が用いられる。
本反応は、 無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 脂肪族炭化水素 類、 芳香族炭化水素類、 エーテル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられ る。
反応温度は、 通常約一 7 8ないし約 6 0 °C、 好ましくは約一 7 8ないし約 2 0 °Cである。 反応時間は、 通常約 5分ないし約 2 4時間.、 好ましくは約 0 . 5な いし約 3時間である。
生成物は反応液のまま、 あるいは粗製物として次の反応に用いることもでき るが、 常法に従って反応混合物から単離することもでき、 再結晶、 蒸留、 クロ マトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物 （XV) は、 化合物 （XIV) をハロゲン類又は金属ハロゲン化物で処理す ることにより得られる。 本反応は、 所望により塩基又は塩基性塩の存在下で行 ラ。
ハロゲン類又は金属ハロゲン化物の使用量は、 化合物 （XIV) 1モルに対し、 約 1ないし約 5モル、 好ましくは約 1ないし約 2モルである。
該 「ハロゲン類」 としては、 臭素、 塩素、 ヨウ素等が挙げられる。
該 「金属ハロゲン化物」 としては、 臭化銅 （I I) 、 塩化銅 （I I) 等のハロゲ ン化銅が挙げられる。
塩基の使用量は、 化合物 （XIV) 1モルに対し、 約 1ないし約 1 0モル、 好ま しくは約 1ないし約 3モルである。
該 「塩基」 としては、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リ チウム等のアルカリ金属類、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 ^酸セシウム、 炭酸水素ナトリウム、 酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、 ピリジン、 ルチジン等 の芳香族ァミン類、 トリェチルァミン、 トリプロピルァミン、 トリブチルアミ ン、 シクロへキシルジメチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 N， N—ジ メチルァニリン、 N—メチルビペリジン、 N—メチルピロリジン、 N—メチル モルホリン等の第 3級ァミン類等が挙げられる。
本反応は、 無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 エーテル類、 ェ ステル類、 芳香族炭化水素類、 脂肪族炭化水素類、 アミド類、 八ロゲン化炭化 水素類、 二トリル類、 スルホキシド類、 有機酸類、 芳香族ァミン類又はこれら 二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、 約— 2 0ないし約 1 5 0 °C、 好ましくは約 0ないし約 1 0 0 °C である。 反応時間は、 通常約 5分ないし約 2 4時間、 好ましくは約 1 0分ない し約 5時間である。
生成物は反応液のまま、 あるいは粗製物として次の反応に用いることもでき るが、 常法に従って反応混合物から単離することもでき、 再結晶、 蒸留、 クロ マトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物 （XVI) は、 化合物 （XV) と化合物 （VI I I) とを縮合することにより得 られる。 本反応は、 所望により塩基の存在下にて行う。
化合物 （XV) 中、 Halは、 ハロゲン類を示す。
化合物 （VI I I) は、 市販されている場合には、 市販品をそのまま用いてもよ く、 また、 自体公知の方法又はこれに準じた方法、 更には以下の反応式 3で示 される方法等により得られる。
化合物 （VI I I) の使用量は、 化合物 （XV) 1モルに対し、 約 0 . 5ないし約 3モル、 好ましくは約 0 . 8ないし約 2モルである。
塩基の使用量は、 化合物 （XV) 1モルに対し、 約 1ないし約 3 0モル、 好ま しくは約 1ないし約 1 0モルである。
該 「塩基」 としては、 例えば炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭酸水素ナトリウム、 酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、 ピリジン、 ルチジン等 の芳香族ァミン類、 トリェチルァミン、 トリプロピルァミン、 卜リブチルアミ ン、 シクロへキシルジメチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 N, N—ジ メチルァニリン、 N—メチルビペリジン、 N—メチルピロリジン、 N _メチル モルホリン等の第 3級ァミン類等が挙げられる。
本反応は、 無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 ハロゲン化炭化 水素類、 脂肪族炭化水素類、 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 アミド類、 アル コール類、 二トリル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、 約— 5ないし約 2 0 0 °C、 好ましくは約 5ないし約 1 5 0 °Cで ある。 反応時間は、 通常約 5分ないし約 7 2時間、 好ましくは約 0. 5ないし約 3 0時間である。
生成物は反応液のまま、 あるいは粗製物として次の反応に用いることもでき るが、 常法に従って反応混合物から単離することもでき、 再結晶、 蒸留、 クロ マトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物 （XVI I) は、 化合物 （XVI) を酸又は塩基を用いて脱保護することによ り得られる。
酸及び塩基の使用量は、 化合物 （XVI) 1モルに対し、 それぞれ約 0 . 1ない し約 5 0モル、 好ましくは約 1ないし約 2 0モルである。
該 「酸」 としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等の鉱酸類、 三塩化ホウ 素、 三臭化ホウ素等のルイス酸類、 ルイス酸とチオール類又はスルフィ ド類と の併用、 トリフルォロ酢酸、 Ρ—トルエンスルホン酸等の有機酸類等が用いら れる。
該 「塩基」 としては、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化バ リウム等の金属水酸化物類、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等の塩基性塩類、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム tert-ブトキシド等 の金属アルコキシド類、 トリェチルァミン、 イミダゾ一ル、 ホルムアミジン等 の有機塩基類等が用いられる。
本反応は、 無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 アルコール類、 エーテル類、 芳香族炭化水素類、 脂肪族炭化水素類、 八ロゲン化炭化水素類、 スルホキシド類、 水又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応時間は、 通常約 1 0分ないし約 5 0時間、 好ましくは約 3 0分ないし約 1 2時間である。 反応温度は、 通常約 0ないし約 2 0 0 °C、 好ましくは約 2 0 ないし約 1 2 0でである。
化合物 （Ic) は、 化合物 （XVI I) と化合物 （XVI I I) とを所望により塩基の存 在下縮合することによって得られる。
化合物 (XVI I I)の使用量は、 化合物 （XVI I) 1モルに対し、 約 0 . 8ないし約 5モル、 好ましくは約 1ないし約 3モルである。
塩基の使用量は、 化合物 （XVI I) 1モルに対し、 約 0 . 1ないし約 3モル、 好ましくは約 0 . 3ないし約 1 . 2モルである。
該 「塩基」 としては、 例えば炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の無機 塩基類、 ピリジン、 ルチジン等の芳香族ァミン類、 トリェチルァミン、 トリプ 口ピルァミン、 トリプチルァミン、 シクロへキシルジメチルァミン、 4—ジメ チルァミノピリジン、 N, N—ジメチルァニリン、 N—メチルビペリジン、 N— メチルピロリジン、 N _メチルモルホリン等の第 3級ァミン類、 水素化ナトリ ゥム、 水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、 ナトリウムアミド、 リチ ゥムジイソプロピルアミド、 リチウムへキサメチルジシラジド等の金属アミド 類、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム ter t-ブトキシ ド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
本反応は、 無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 脂肪族炭化水素 類、 芳香族炭化水素類、 エーテル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられ る。
反応温度は、 通常約— 7 8ないし約 1 0 0 °C、 好ましくは約— 7 8ないし約 7 0 である。 反応時間は、 通常約 5分ないし約 2 4時間、 好ましくは約 0. 5ないし約 2 0時間である。
生成物は反応液のまま、 あるいは粗製物として次の反応に用いることもでき るが、 常法に従って反応混合物から単離することもでき、 再結晶、 蒸留、 クロ マトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。 この後、 所 望により、 アルキル化、 ァシル化等を行うことにより R 4が、 水素原子以外の 化合物を合成することもできる。
KJiL、式 ύ R6H
R CON C S R5CON H-C- R6
(XIX) (XX)
Figure imgf000060_0001
(XXI I) (VIII)
Law6sson試薬
化合物 （XX) は、 化合物 （XIX) と式 R 6Ηで表されるァミン類とを縮合す ることにより得られる。
R 6は、 前記 R1で示される 「置換基を有していてもよいァミノ」 を示す。 化合物 （XIX) 中、 R5は、 アルコキシを示す。 該 「アルコキシ」 としては、 例えばメトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ等の〇卜 6アルコキシ等が挙げられる。
該 「ァミン類」 の使用量は、 化合物 （XIX) 1モルに対し、 約 1ないし約 30 モル、 好ましくは約 1ないし約 1 0モルである。
本反応は、 無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 ハロゲン化炭化 水素類、 脂肪族炭化水素類、 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 アミド類、 アル コール類、 二トリル類、 ケトン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。 反応温度は、 約— 5ないし約 200°C、 好ましくは約 5ないし約 120でで ある。反応時間は、通常約 5分ないし約 72時間、好ましくは約 0. 5ないし約 30時間である。
生成物は反応液のまま、 あるいは粗製物として次の反応に用いることもでき るが、 常法に従って反応混合物から単離することもでき、 再結晶、 蒸留、 クロ マトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物 （VIII) は、 化合物 （XX) を酸又は塩基を用いて加水分解することに より得られる。 酸及び塩基の使用量は、 化合物 （XX) 1モルに対し、 それぞれ約 0 . 1ない し約 5 0モル、 好ましくは約 1ないし約 2 0モルである。
該 「酸」 としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等の鉱酸類、 三塩化ホウ 素、 三臭化ホウ素等のルイス酸類、 ルイス酸とチオール類又はスルフイド類と の併用、 トリフルォロ酢酸、 P—トルエンスルホン酸等の有機酸類等が用いら れる。
該 「塩基」 としては、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化バ リウム等の金属水酸化物類、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 酢酸ナトリウム 等の塩基性塩類、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t er t-ブトキシド等の金属アルコキシド類、 トリェチルァミン、 イミダゾール、 ホルムアミジン等の有機塩基類等が用いられる。
本反応は、 無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 アルコール類、 エーテル類、 芳香族炭化水素類、 脂肪族炭化水素類、 ハロゲン化炭化水素類、 スルホキシド類、 水又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応時間は、 通常約 1 0分ないし約 5 0時間、 好ましくは約 3 0分ないし約 1 2時間である。 反応温度は、 通常約 0ないし約 2 0 0 °C , 好ましくは約 2 0 ないし約 1 2 0 Cである。
化合物 （VI I I) は、 化合物 （XXI) を塩基の存在下、 硫化水素で処理すること によっても得られる。
硫化水素の使用量は、 化合物 （XXI) 1モルに対し、 約 1モルないし約 3 0モ ルである。
塩基の使用量は、 化合物 （XXI) 1モルに対し、 を約 1ないし約 3 0モル、 好 ましくは約 1ないし約 1 0モルである。
該 「塩基」 としては、 例えばピリジン、 ルチジン等の芳香族ァミン類、 トリ ェチルァミン、 トリプロピルァミン、 トリプチルァミン、 シクロへキシルジメ チルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 N, N—ジメチルァニリン、 N—メ チルピペリジン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルモルホリン等の第 3級ァ ミン類、 アンモニア等が挙げられる。 本反応は、 無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 ハロゲン化炭化 水素類、 脂肪族炭化水素類、 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 芳香族ァミン類 又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
本反応は、 常圧又は加圧下で行われる。 反応温度は、 通常約一 2 0ないし約 8 0 °C、 好ましくは約一 1 0ないし約 3 0 °Cである。 反応時間は、 通常約 5分 ないし約 7 2時間、 好ましくは約 0 . 5ないし約 3 0時間である。
生成物は反応液のまま、 あるいは粗製物として次の反応に用いることもでき るが、 常法に従って反応混合物から単離することもでき、 再結晶、 蒸留、 クロ マトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物 (VI I I) は、 化合物 (XXI I) を五硫化リン又は口一ソン (Lawesson) 試薬で処理することによつても得られる。
五硫化リン又はローソン試薬の使用量は、 化合物 （ΧΧΠ) 1モルに対して、 約 0 . 5ないし約 1 0モル、 好ましくは約 0. 5ないし約 3モルである。
本反応は、 無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 エーテル類、 芳 香族炭化水素類、 脂肪族炭化水素類、 ハロゲン化炭化水素類又はこれら二種以 上の混合物等が用いられる。
反応時間は、 通常 1 0分ないし約 5 0時間、 好ましくは約 3 0分ないし約 1 2時間である。 反応温度は、 通常約 0ないし約 1 5 0 °C、 好ましくは約 2 0な いし約 1 2 0 °Cである。
生成物 （VI I I) は反応液のまま、 あるいは粗製物として次の反応に用いるこ ともできるが、 常法に従って反応混合物から単離することもでき、 再結晶、 蒸 留、 クロマトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。 化合物 （I) (化合物 （la) ， (lb) , (Ic) を含む） がァシルァミノ体であ る場合は、 対応するアミン体を自体公知のァシル化反応に付して目的物を得る こともできる。
例えば、 化合物 （I) 中、 R 1が置換基を有していてもよいァシルァミノであ る化合物は、 対応する 2 _チアゾールァミンとァシル化剤とを、 所望により塩 基又は酸の存在下、 反応させることにより得られる。
ァシル化剤の使用量は、 対応する 2—チアゾールァミン 1モルに対し、 約 1 ないし約 5モル、 好ましくは約 1ないし約 2モルである。
該 「ァシル化剤」 としては、 例えば、 目的物のァシル基に対応するカルボン 酸又はその反応性誘導体 （例えば、 酸ハライド、 酸無水物、 エステル等） 等が 挙げられる。
塩基又は酸の使用量は、対応する 2—チアゾールァミン 1モルに対し、約 0. 8ないし約 5モル、 好ましくは約 1ないし約 2モルである。
該 「塩基」 としては、 例えばトリェチルァミン、 ピリジン、 4—ジメチルァ ミノピリジン等が挙げられる。
該 「酸」 としては、 例えばメタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 力 ンファースルホン酸等が挙げられる。
本反応は、 無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 エーテル類、 芳 香族炭化水素類、 脂肪族炭化水素類、 アミド類、 ハロゲン化炭化水素類、 ニト リル類、 スルホキシド類、 芳香族ァミン類又はこれら二種以上の混合物等が用 いられる。
反応温度は約一 2 0ないし約 1 5 0 °C、 好ましくは約 0ないし約 1 0 O t:で ある。 反応時間は通常約 5分ないし約 2 4時間、 好ましくは約 1 0分ないし約 5時間である。
生成物は反応液のまま、 あるいは粗製物として次の反応に用いることもでき るが、 常法に従って反応混合物から単離することもでき、 再結晶、 蒸留、 クロ マトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物 （Id) は、 反応式 4で示される方法又はそれに準じた方法によっても 得られる。
反応式 4
Figure imgf000064_0001
( I ) ( I d)
化合物 （Id) は化合物 （I) を有機過酸で処理することにより得られる。. 有機過酸の使用量は、 化合物 （I) 1モルに対し、 約 0 . 8ないし約 1 0モル、 好ましくは約 1ないし約 3モルである。
該 「有機過酸」 としては、 例えば過酢酸、 過トリフルォロ酢酸、 メタクロ口 過安息香酸等が挙げられる。
本反応は、 無溶媒あるいは反応に不活性な溶媒存在下に行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 ハロゲン化炭化 水素類、 脂肪族炭化水素類、 芳香族炭化水素類、 有機酸類、 エーテル類、 アミ ド類、 スルホキシド類、 アルコール類、 二トリル類、 ケトン類又はこれら二種 以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、 約一 2 0でないし約 1 3 0 °C、 好ましくは約 0でないし約 1 0 0でである。 反応時間は、 通常約 5分ないし約 7 2時間、 好ましくは約 0 . 5 ないし約 1 2時間である。
また、 化合物 （Id) は、 化合物 （I) を過酸化水素又はアルキルヒドロペルォ キシドで、 所望により塩基、 酸又は金属酸化物の存在下、 処理することによつ ても得られる。
過酸化水素又はアルキルヒドロペルォキシドの使用量は、化合物（I) 1モル に対し、 約 0 . 8ないし約 1 0モル、 好ましくは約 1ないし約 3モルである。 該 「アルキルヒドロペルォキシド」 としては、 例えば tert-ブチルヒドロべ ルォキシド、 クメンヒドロペルォキシド等が挙げられる。
塩基、 酸又は金属酸化物の使用量は、 化合物 （I) 1モルに対し約 0 . 1ない し約 3 0モル、 好ましくは約 0 . 8ないし約 5モルである。
該 「塩基」 としては、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の無機塩 基類、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 酢酸ナトリウム等の塩基性塩類等が挙 げられる。
該 「酸」 としては、 例えば塩酸、 硫酸、 過塩素酸等の鉱酸類、 三フッ化ホウ 素、 塩化アルミニウム、 四塩化チタン等のルイス酸類、 ギ酸、 酢酸等の有機酸 類等が挙げられる。
該 「金属酸化物」 としては、 例えば酸化バナジウム （V2〇5) 、 四酸化ォス ミゥム （Os 04) 、 酸化タングステン （W03) 、 酸化モリブデン （Mo03) 、 二酸化セレン （S e02) 、 酸化クロム （C r〇3) 等が挙げられる。
本反応は、 無溶媒あるいは反応に不活性な溶媒存在下に行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 ハロゲン化炭化 水素類、 脂肪族炭化水素類、 芳香族炭化水素類、 有機酸類、 エーテル類、 アミ ド類、 スルホキシド類、 アルコール類、 二トリル類、 ケトン類又はこれら二種 以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、 約一 2 Ot:ないし約 130°C、 好ましくは約 0°Cないし約 10 Ot:である。 反応時間は、 通常約 5分ないし約 72時間、 好ましくは約 0. 5 ないし約 12時間である。
生成物は反応液のまま、 あるいは粗製物として次の反応に用いることもでき るが、 常法に従って単離する事もでき、 再結晶、 蒸留、 クロマトグラフィー等 の分離手段により容易に精製することができる。
また、 化合物 （Ic) は、 以下の反応式 5に示す方法によっても得られる。 反応式 5
Figure imgf000066_0001
(XX IV) (XXV)
Figure imgf000066_0002
化合物 （XXI Π) は、 化合物 （XIV) を酸又は塩基を用いて脱保護することに より得られる。
酸及び塩基の使用量は、 化合物 （XIV) 1モルに対し、 それぞれ約 0 . 1ない し約 5 0モル、 好ましくは約 1ないし約 2 0モルである。
該 「酸」 としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等の鉱酸類、 三塩化ホウ 素、 三臭化ホウ素等のルイス酸類、 ルイス酸とチオール類又はズルフイ ド類と の併用、 トリフルォロ酢酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸類等が用いら れる。
該 「塩基」 としては、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化バ リウム等の金属水酸化物類、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等の塩基性塩類、 ナトリウムメ卜キシド、 ナトリウムェ卜キシド、 カリウム ter t-ブ卜キシド等 の金属アルコキシド類、 トリェチルァミン、 イミダゾ一ル、 ホルムアミジン等 の有機塩基類等が用いられる。
本反応は、 無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 アルコール類、 エーテル類、 芳香族炭化水素類、 脂肪族炭化水素類、 八ロゲン化炭化水素類、 スルホキシド類、 水又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。 反応時間は、 通常約 1 0分ないし約 5 0時間、 好ましくは約 3 0分ないし約 1 2時間である。 反応温度は、 通常約 0ないし約 2 0 0 °C, 好ましくは約 2 0 ないし約 1 2 0 °Cである。
生成物は反応液のまま、 あるいは粗製物として次の反応に用いることもでき るが、 常法に従って反応混合物から単離することもでき、 再結晶、 蒸留、 クロ マトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物 (XXIV) は、 化合物 (XXI I I) と化合物 (XVI I I) とを所望により塩基 の存在下縮合することによって得られる。
化合物 (XVI I I)の使用量は、 化合物 （ΧΧΙ Π) 1モルに対し、 約 0 . 8ないし 約 5モル、 好ましくは約 1ないし約 3モルである。
塩基の使用量は、 化合物 （XXI I I ) 1モルに対し、 約 0 . 1ないし約 3モル、 好ましくは約 0 . 3ないし約 1 . 2モルである。
該 「塩基」 としては、 例えば炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の無機 塩基類、 ピリジン、 ルチジン等の芳香族ァミン類、 トリェチルァミン、 トリプ 口ピルアミン、 トリブチルァミン、 シクロへキシルジメチルァミン、 4ージメ チルァミノピリジン、 N， N—ジメチルァニリン、 N—メチルビペリジン、 N _ メチルピロリジン、 N—メチルモルホリン等の第 3級ァミン類、 水素化ナトリ ゥム、 水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、 ナトリウムアミド、 リチ ゥムジイソプロピルアミド、 リチウムへキサメチルジシラジド等の金属アミド 類、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム ter t-ブトキシ ド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
本反応は、 無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 脂肪族炭化水素 類、 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 水又はこれら二種以上の混合物等が用い られる。
反応温度は、 通常約一 7 8ないし約 1 0 0 °C、 好ましくは約一 7 8ないし約 7 0 °Cである。 反応時間は、 通常約 5分ないし約 2 4時間、 好ましくは約 0 . 5ないし約 2 0時間である。 生成物は反応液のまま、 あるいは粗製物として次の反応に用いることもでき るが、 常法に従って反応混合物から単離することもでき、 再結晶、 蒸留、 クロ マトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物 （XXV) は化合物 （XXIV) をハロゲン類又は金属ハロゲン化物で処理す ることにより得られる。 本反応は、 所望により塩基又は塩基性塩の存在下で行 。
ハロゲン類又は金属ハロゲン化物の使用量は、 化合物 （XXIV) 1モルに対し、 約 1ないし約 5モル、 好ましくは約 1ないし約 2モルである。
該 「ハロゲン類」 としては、 臭素、 塩素、 ヨウ素等が挙げられる。
該 「金属ハロゲン化物」 としては、 臭化銅 （I I) 、 塩化銅 （Π) 等のハロゲ ン化銅が挙げられる。
塩基の使用量は、 化合物 （XXIV) 1モルに対し、 約 1ないし約 1 0モル、 好 ましくは約 1ないし約 3モルである。
該 「塩基」 としては、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リ チウム等のアルカリ金属類、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭酸水素ナトリウム、 酢酸アトリウム等の塩基性塩類、 ピリジン、 ルチジン等 の芳香族ァミン類、 トリェチルァミン、 トリプロピルァミン、 トリブチルアミ ン、 シクロへキシルジメチルァミン、 4ージメチルァミノピリジン、 N， N—ジ メチルァニリン、 N—メチルピペリジン、 N—メチルピロリジン、 N _メチル モルホリン等の第 3級ァミン類等が挙げられる。
本反応は、 無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 エーテル類、 ェ ステル類、 芳香族炭化水素類、 脂肪族炭化水素類、 アミド類、 ハロゲン化炭化 水素類、 二トリル類、 スルホキシド類、 有機酸類、 芳香族ァミン類又はこれら 二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、 約一 2 0ないし約 1 5 0 °C、 好ましくは約 0ないし約 1 0 0 である。 反応時間は、 通常約 5分ないし約 2 4時間、 好ましくは約 1 0分ない し約 5時間である。
生成物は反応液のまま、 あるいは粗製物として次の反応に用いることもでき るが、 常法に従って反応混合物から単離することもでき、 再結晶、 蒸留、 クロ マトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物 （I c) は、 化合物 （XXV) と化合物 （VI I I) とを縮合することにより られる。 本反応は、 所望により塩基の存在下にて行う。
化合物 （XXV) 中、 Ha lは、 ハロゲン類を示す。
化合物 （VI I I) の使用量は、 化合物 （XXV) 1モルに対し、 約 0 . 5ないし約 3 . 0モル、 好ましくは約 0 . 8ないし約 2モルである。
塩基の使用量は、 化合物 （XXV) 1モルに対し、 約 1ないし約 3 0モル、 好ま しくは約 1ないし約 1 0モルである。
該 「塩基」 としては、 例えば炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭酸水素ナトリウム、 酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、 ピリジン、 ルチジン等 の芳香族ァミン類、 トリェチルァミン、 トリプロピルァミン、 トリブチルアミ ン、 シクロへキシルジメチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 N, N—ジ メチルァニリン、 N—メチルピペリジン、 N—メチルピロリジン、 N—メチル モルホリン等の第 3級アミン類等が挙げられる。
本反応は、 無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 ハロゲン化炭化 水素類、 脂肪族炭化水素類、 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 アミド類、 アル コール類、 二トリル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、 約一 5ないし約 2 0 0 °C、 好ましくは約 5ないし約 1 5 0 で ある。 反応時間は、 通常約 5分ないし約 7 2時間、 好ましくは約 0 . 5ないし約 3 0時間である。
生成物は反応液のまま、 あるいは粗製物として次の反応に用いることもでき るが、 常法に従って反応混合物から単離することもでき、 再結晶、 蒸留、 クロ マトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。 この後、 所 望により、 アルキル化、 ァシル化等を行うことにより R 4が水素原子以外の化 合物を合成することもできる。 反応式 6
Figure imgf000070_0001
Hal.Hal'：ハロゲン
化合物 （XXVI I ) は、 化合物 （XXVI) を塩基で処理した後、 化合物 （V) を縮 合することによって得られる。
化合物 （XXVI) 中、 Hal'は、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素などのハロゲン原 子を示す。
塩基の使用量は、 化合物 （XXVI) 1モルに対し、 約 0 . 8ないし約 5モル、 好ましくは約 1ないし約 1 . 2モルである。
該 「塩基」 としては、 例えば n—ブチルリチウム等のアルキルリチウム類や ナトリウムアミド、 リチウムジイソプロピルアミド、 リチウムへキサメチルジ シラジド等の金属アミド類が用いられる。
本反応は、 無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 脂肪族炭化水素 類、 芳香族炭化水素類、 エーテル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられ る。
反応温度は、 通常約— 7 8ないし約 6 0 °C、 好ましくは約一 7 8ないし約 2 0 °Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 2 4時間、好ましくは約 0. 5な いし約 3時間である。
生成物は反応液のまま、 あるいは粗製物として次の反応に用いることもでき るが、 常法に従って反応混合物から単離することもでき、 再結晶、 蒸留、 クロ マトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。 化合物 (XXVI I I) は、 化合物 (XXVI I ) をハロゲン類又は金属八ロゲン化物で 処理することにより得られる。 本反応は、 所望により塩基又は塩基性塩の存在 下で行う。
化合物 （XXVI I) 中、 Hal'は、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素などのハロゲン原 子を示す。
ハロゲン類又は金属ハロゲン化物の使用量は、 化合物 （XXVI I) 1モルに対し、 約 1ないし約 5モル、 好ましくは約 1ないし約 2モルである。
該 「ハロゲン類」 としては、 臭素、 塩素、 ヨウ素等が挙げられる。
該 「金属ハロゲン化物」 としては、 臭化銅 （Π) 、 塩化銅 （I I) 等のハロゲ ン化銅が挙げられる。
塩基の使用量は、 化合物 （XXVI I ) 1モルに対し、 約 1ないし約 1 0モル、 好 ましくは約 1ないし約 3モルである。
該 「塩基」 としては、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リ チウム等のアルカリ金属類、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭酸水素ナトリウム、 酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、 ピリジン、 ルチジン等 の芳香族ァミン類、 トリェチルァミン、 トリプロピルァミン、 トリブチルアミ ン、 シクロへキシルジメチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 N, N—ジ メチルァニリン、 N—メチルビペリジン、 N—メチルピロリジン、 N—メチル モルホリン等の第 3級ァミン類等が挙げられる。
本反応は、 無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 エーテル類、 ェ ステル類、 芳香族炭化水素類、 脂肪族炭化水素類、 アミド類、 八ロゲン化炭化 水素類、 二トリル類、 スルホキシド類、 有機酸類、 芳香族ァミン類又はこれら 二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、 約一 2 0ないし約 1 5 0 °C、 好ましくは約 0ないし約 1 0 0で である。 反応時間は、 通常約 5分ないし約 2 4時間、 好ましくは約 1 0分ない し約 5時間である。
生成物は反応液のまま、 あるいは粗製物として次の反応に用いることもでき るが、 常法に従って反応混合物から単離することもでき、 再結晶、 蒸留、 クロ マ卜グラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物 （X) は、 化合物 （XXVI I I ) と化合物 （VI I I) とを縮合することによつ ても得られる。 本反応は、 所望により塩基の存在下にて行う。
化合物 （XXVI I I ) 中、 Hal、 Hal'は、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素などのハロ ゲン原子を示す。
化合物 （VI I I) の使用量は、 化合物 （XXVI I I) 1モルに対し、 約 0 . 5ない し約 3モル、 好ましくは約 0 . 8ないし約 2モルである。
塩基の使用量は、 化合物 （XXVI I I) 1モルに対し、 約 1ないし約 3 0モル、 好ましくは約 1ないし約 1 0モルである。
該 「塩基」 としては、 例えば炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭酸水素ナトリウム、 酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、 ピリジン、 ルチジン等 の芳香族ァミン類、 トリェチルァミン、 トリプロピルァミン、 トリブチルアミ ン、 シクロへキシルジメチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 N, N—ジ メチルァニリン、 N—メチルビペリジン、 N—メチルピロリジン、 N—メチル モルホリン等の第 3級ァミン類等が挙げられる。
本反応は、 無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 ハロゲン化炭化 水素類、 脂肪族炭化水素類、 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 アミド類、 アル コール類、 二トリル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、 約— 5ないし約 2 0 0 好ましくは約 5ないし約 1 5 0でで ある。 反応時間は、 通常約 5分ないし約 7 2時間、 好ましくは約 0. 5ないし約 3 0時間である。
生成物は反応液のまま、 あるいは粗製物として次の反応に用いることもでき るが、 常法に従って反応混合物から単離することもでき、 再結晶、 蒸留、 クロ マトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。
前記各反応において、 原料化合物が置換基としてァミノ、 カルボキシ、 ヒド 口キシを有する場合、 これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるよう な保護基が導入されたものであってもよく、 反応後に必要に応じて保護基を除 去することにより目的化合物を得ることができる。 ァミノの保護基としては、 例えばホルミル又はそれぞれ置換基を有していて もよい アルキル一力ルポニル （例えば、 ァセチル、 プロピオニル等） 、 フエ二ルカルポニル、 アルコキシ—カルポニル （例えば、 メトキシカル ボニル、 エトキシカルボ二ル等） 、 フエニルォキシカルポニル、 c 7 _ 1 ()ァラル キルォキシ一カルボニル （例えば、 ベンジルォキシカルボニル等） 、 トリチル、 フタロイル等が用いられる。 これらの置換基としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 アルキル—カルボニル （例えば、 ァ セチル、 プロピオニル、 バレリル等） 、 ニトロ等が用いられ、 置換基の数は 1 ないし 3個である。
力ルポキシの保護基としては、 例えばそれぞれ置換基を有していてもよい C アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 ter t-ブチル等） 、 フエニル、 トリチル、 シリル等が用いられる。 これらの置換 基としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 ホル ミル、 〇ト6アルキル—カルポニル （例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 プチ ルカルポニル等） 、 ニトロ、 C i _ 6アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 tert - ブチル等） 、 C 6— 。ァリール （例えば、 フエニル、 ナフチル等） 等が用いられ、 置換基の数は 1ないし 3個である。
ヒドロキシの保護基としては、 例えばそれぞれ置換基を有していてもよい C ^ 6アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 tert-ブチル等） 、 フエニル、 ァラルキル （例えば、 ベンジル等） 、 ホ ルミル、 アルキル一力ルポニル （例えば、 ァセチル、 プロピオニル等） 、 フエニルォキシカルボニル、 C 7— アラルキルォキシ一カルボニル（例えば、 ベンジルォキシカルポニル等） 、 テトラヒドロビラニル、 テトラヒドロフラニ ル、 シリル等が用いられる。 これらの置換基としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 ter t-ブチル等） 、 C 7— ァラルキル （例えば、 ベンジル等） 、 C 6— 1 ()ァリー ル （例えば、 フエニル、 ナフチル等） 、 ニトロ等が用いられ、 置換基の数は 1 ないし 4個である。
また、 保護基の除去方法としては、 自体公知又はそれに準じる方法が用いら れ、 例えば酸、 塩基、 紫外光、 ヒドラジン、 フエニルヒドラジン、 N—メチル ジチォ力ルバミン酸ナトリウム、 テトラプチルアンモニゥムフルオリド、 酢酸 パラジウム等で処理する方法又は還元反応が用いられる。
いずれの場合にも、 更に所望により、 公知の脱保護反応、 ァシル化反応、 ァ ルキル化反応、 水素添加反応、 酸化反応、 還元反応、 炭素鎖延長反応、 置換基 交換反応を各々、 単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化 合物 （ I ) を合成することができる。 これらの反応は、 例えば、 新実験化学講 座 1 4、 1 5巻、 1 9 7 7年 （丸善出版） 等に記載の方法が採用される。 前記 「アルコール類」 としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパ ノール、 イソプロパノール、 t er t-ブ夕ノール等が挙げられる。
前記 「エーテル類」 としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピル エーテル、 ジフエ二ルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 1， 2—ジ メトキシェタン等が挙げられる。
前記 「ハロゲン化炭化水素類」 としては、 例えば、 ジクロロメタン、 クロ口 ホルム、 1， 2—ジクロロェ夕ン、 四塩化炭素等が挙げられる。
前記 「脂肪族炭化水素類」 としては、 例えば、 へキサン、 ペンタン、 シクロ へキサン等が挙げられる。
前記 「芳香族炭化水素類」 としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレ ン、 クロ口ベンゼン等が挙げられる。
前記 「芳香族ァミン類」 としては、 例えば、 ピリジン、 ルチジン、 キノリン 等が挙げられる。
前記 「アミド類」 としては、 例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N， N ージメチルァセトアミド、 へキサメチルホスホリックトリアミド等が挙げられ る。
前記 「ケトン類」 としては、 例えば、 アセトン、 メチルェチルケトン等が挙 げられる。
前記 「スルホキシド類」 としては、 例えば、 ジメチルスルホキシド等が挙げ られる。
前記 「二トリル類」 としては、 例えば、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリル 等が挙げられる。
前記 「有機酸類」 としては、 例えば、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢 酸等が挙げられる。
上記反応により、 目的物が遊離の状態で得られる場合には、 常法に従って塩 に変換してもよく、 また塩として得られる場合には、 常法に従って遊離体又は 他の塩に変換することもできる。 かくして得られる化合物 （I) は、 公知の手 段例えば転溶、 濃縮、.溶媒抽出、 分溜、 結晶化、 再結晶、 クロマトグラフィー 等により反応溶液から単離、 精製することができる。
化合物 （I) 、 （la) 、 (lb) 、 (Ic) 又は（Id) が、 コンフィギユレ一ショナ ル アイソマ一 （配置異性体） 、 ジァステレオマ一、 コンフォーマ一等として 存在する場合には、 所望により、 前記の分離、 精製手段によりそれぞれを単離 することができる。 また、 化合物 （I) 、 （la) , (lb) 、 (Ic) 又は（Id) がラ セミ体である場合には、 通常の光学分割手段により S体及び R体に分離するこ とができる。
化合物 （I) 、 （la) 、 (lb) 、 (Ic) 又は（Id) に立体異性体が存在する場合 には、 この異性体が単独の場合及びそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。 また、 化合物 （I) 、 (la) 、 (lb) 、 (Ic) 又は（Id) は、 水和物又は非水和 物であってもよい。
化合物 （I) は同位元素 （例、 3H、 14C、 35S) 等で標識されていてもよ い。
化合物 （I) のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸等 による反応により化合物 （I) に変換する化合物、 即ち酵素的に酸化、 還元、 加水分解等を起こして化合物 （I) に変化する化合物、 胃酸等により加水分解 等を起こして化合物 （I) に変化する化合物をいう。 化合物 （I) のプロドラ ッグとしては、 化合物 （I) のァミノ基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化さ れた化合物 （例、 化合物 （I) のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチルァミノカルボニル化、 （5—メチルー 2 _ォキソ一 1, 3—ジォキソ レン一 4一ィル） メトキシカルボニル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリジ ルメチル化、 ビバロイルォキシメチル化、 t e r t—ブチル化された化合物 等） ；化合物 （I) の水酸基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ほう酸化さ れた化合物 （例、 化合物 （I) の水酸基がァセチル化、 パルミトイル化、 プロ パノィル化、 ピバロイル化、 スクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチ ルアミノメチルカルポニル化された化合物等） ；化合物 （I) のカルボキシル 基がエステル化、 アミド化された化合物 （例、 化合物 （I) の力ルポキシル基 がェチルエステル化、 フエニルエステル化、 カルポキシメチルエステル化、 ジ メチルァミノメチルエステル化、 ピバロィルォキシメチルエステル化、 ェトキ シカルポニルォキシェチルエステル化、 フタリジルエステル化、 （5—メチル _2—ォキソ_ 1, 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチルエステル化、 シクロ へキシルォキシカルポニルェチルエステル化、 メチルアミド化された化合物 等） ；等が挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方法によって化合物 （I) から製造することができる。
また、 化合物 （I) のプロドラッグは、 広川書店 1990年刊 「医薬品の開 発」 第 7巻分子設計 163頁から 198頁に記載されているような生理的条件 で化合物（1)、 (la) 、 (lb) 、 (Ic) 又は（Id) に変化するものであってもよい。 本発明化合物 （I) は、 アデノシン受容体、 特に A3受容体に対して高い親 和性を示し、 また毒性が低く、 かつ、 副作用も少ないため、 安全な医薬品とし て有用である。
化合物 （I) を含有してなる本発明医薬組成物は、 哺乳動物 （例えば、 マウ ス、 ラット、 ハムスター、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ヒッジ、 サル、 ヒト等） に対して、 優れたアデノシン八3受容体拮抗作用を示し、 （経口） 吸収性、 （代 謝） 安定性等にも優れるため、 アデノシン A3受容体関連疾患、 例えば喘息、 アレルギー疾患、 炎症、 アジソン病 （Addison's disease) 、 自己免疫性溶血性 貧血、 クローン病 （Crohn's disease) 、 乾せん、 リウマチ、 中枢神経疾患 （例 えば、 脳出血及び脳梗塞等の脳血管障害、 頭部外傷、 脊髄損傷、 脳浮腫、 多発 性硬化症等） 、 神経変性疾患 （例えば、 アルツハイマー病、 パーキンソン病、 筋萎縮性側索硬化症 （ALS) ) 、 糖尿病等の予防治療剤として用いることが できる。 好ましくは、 中枢神経疾患、 喘息、 アレルギー疾患等の予防治療剤で ある。 本発明化合物 （I) は、 また優れた P 38MAPキナーゼ阻害作用、 TNF — α阻害作用 （TNF— α産生阻害作用、 TNF— α作用阻害作用） を示し、 この作用に基づく安全な医薬品としても有用である。
例えば、 化合物 （ I) を含有してなる本発明医薬組成物は、 哺乳動物 （例え ば、 マウス、 ラット、 ハムス夕一、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ヒッジ、 サル、 ヒト等） に対して、 ρ 38ΜΑΡキナーゼ関連疾患や TNF— ひ関連疾患、 例 えば関節炎 （例、 慢性関節リウマチ、 変形性関節症、 リウマチ様脊椎炎、 痛風 性関節炎、 滑膜炎） 、 毒血症 （例、 敗血症、 敗血症性ショック、 内毒素性ショ ック、 グラム陰性敗血症、 トキシックショック症候群） 、 炎症性腸疾患 （例、 クローン病、 潰瘍性大腸炎） 、 炎症性肺疾患 （例、 慢性肺炎、 珪肺、 肺サルコ イド一シス、 肺結核） 、 あるいは悪液質 （例、 感染による悪液質、 癌性悪液質、 後天性免疫不全症候群 （エイズ） による悪液質） 、 動脈硬化症、 クロイツフエ ルトーヤコブ病、 ウィルス感染 （例、 サイトメガロウィルス、 インフルエンザ ウィルス、 ヘルぺスウィルス等のウィルス感染） 、 アトピー性皮膚炎、 全身性 エリスマト一デス、 エイズ脳症、 髄膜炎、 狭心症、 心筋梗塞、 うつ血性心不全、 肝炎、 移植、 透析低血圧、 汎発性血管内凝固症候群等の予防治療剤としても用 いることができる。 好ましくは、 リウマチ等の予防治療剤として用いられる。 化合物 （I) を含有してなる本発明製剤は、 毒性が低く、 医薬製剤の製造法 で一般的に用いられている自体公知の手段に従って、 化合物 （ I) をそのまま あるいは薬理学的に許容される担体と混合して、 例えば錠剤 （糖衣錠、 フィル ムコーティング錠を含む） 、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 （ソフトカプセルを 含む） 、 液剤、 注射剤、 坐剤、 徐放剤等の医薬製剤として、 経口的又は非経口 的（例、局所、直腸、 静脈投与等） に安全に投与することができる。化合物（ I ) の本発明製剤中の含有量は、製剤全体の約 0. 01ないし約 1 00重量％である c 該投与量は、 投与対象、 投与ルート、 疾患等により異なるが、 アデノシン Α3 受容体拮抗剤として、 例えば喘息の患者 （体重約 6 O k g) に対し、 経口剤と して、 1日当たり、 有効成分 （化合物 （I) ) として約 0.1ないし約 30 mg /kg体重、 好ましくは約 1ないし 20 mg/kg体重を、 1日 1ないし数回に分 けて投与すればよい。 本発明の製剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、 製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、 例えば固形 製剤における賦形剤、 滑沢剤、 結合剤及び崩壊剤、 あるいは液状製剤における 溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。 更に必要に応じ、 通常の防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤、 吸着剤、 湿潤剤 等の添加物を適宜、 適量用いることもできる。
賦形剤としては、 例えば乳糖、 白糖、 D _マンニトール、 デンプン、 コーン スターチ、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、 例えばステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシゥ ム、 タルク、 コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、 例えば結晶セルロース、 白糖、 D _マンニトール、 デキス トリン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロー ス、 ポリビニルピロリドン、 デンプン、 ショ糖、 ゼラチン、 メチルセルロース、 カルポキシメチルセルロースナトリゥム等が挙げられる。
崩壊剤としては、 例えばデンプン、 カルポキシメチルセルロース、 カルポキ シメチルセルロースカルシウム、 カルポキシメチルスターチナトリウム、 L _ ヒドロキシプロピルセル口一ス等が挙げられる。
溶剤としては、 例えば注射用水、 アルコール、 プロピレングリコール、 マク 口ゴール、 ゴマ油、 トウモロコシ油、 ォリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、 例えばポリエチレングリコール、 プロピレングリコ一 ル、 D—マンニ] ル、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 トリスァミノメタン、 コレステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウ ム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、 例えばステアリルトリエタノールァミン、 ラウリル硫酸 ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化ベンザルコニゥム、 塩化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリン、 等の界面活性剤；例えば ポリビニルアルコール、 ポリビニルピロリドン、 カルボキシメチルセルロース ナトリウム、 メチルセルロース、 ヒドロキシメチルセルロース、 ヒドロキシェ チルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げら れる。
等張化剤としては、 例えばブドウ糖、 D—ソルビトール、 塩化ナトリウム、 グリセリン、 D—マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、 例えばリン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩等の緩衝液 等が挙げられる。
無痛化剤としては、 例えばべンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、 例えばパラォキシ安息香酸エステル類、 クロロブ夕ノール、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒドロ酢酸、 ソルビン酸等が 挙げられる。
抗酸化剤としては、 例えば亜硫酸塩、 ァスコルビン酸、 α_トコフエロール 等が挙げられる。 本発明は、 更に以下の参考例、 実施例、 製剤例及び実験例によって詳しく説 明されるが、 これらの例は単なる実施であって、 本発明を限定するものではな く、 また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、 実施例中の 「室温」 は通常約 1 0°Cないし約 35 を示す。 「％」 は特記しない限り重量パーセントを示す。 但し、 収率は mol/mol%を示 す。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s：シングレツ卜 （singlet)
d：ダブレツ卜 （doublet)
t： トリプレツト (triplet)
q：カルテツ卜 、quartet)
dd：ダブルダブレツト （double doublet)
ddd：ダブルダブルダブレツト (double double doublet)
dt :ダブルトリプレット (double triplet)
br：ブロード (broad)
J：カツフリンク定数 (coupling constant)
Hz：ヘルツ (Hertz) CDC13：重クロ口ホルム
1 H-NMR： プロトン核磁気共鳴
Me： メチル
実施例
参考例 1 2-フエニルメチルォキシ 4-メチルピリジン
水素化ナトリウム （60%パラフィン分散物， 5. O g, 120誦 ol) をへキサン （5 mL) で 2回洗浄し、 テトラヒドロフラン （200 mL) に懸濁した。 この懸濁液に ベンジルアルコール（ g, 120匪 ol) のテトラヒドロフラン （50 mL) 溶液を 0°Cで滴下し、 室温に昇温して 15分間かき混ぜた。 この溶液に 2-ブロモ -4-メ チルピリジン （19.5 mL, 110 薩 ol) のテトラヒドロフラン （50 mL) 溶液を加 え、 14時間加熱還流させた。 反応混合物に水 （200 mL) を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を乾燥し、 溶媒を留去した。 粗生成物を減圧下で蒸留し、 表 題化合物 13 g (67匪 ol， 収率 67 %) を得た。
沸点 116-118°C(400 Pa)„
'H-NMR (CDCl3) δ： 2.30 (3Η, s), 5.37 (2H, s), 6.63 (1H, s), 6.72 (1H, d, J= 5.1Hz), 7.29-7.50 (5H, m), 8.03 (1H, d, J= 5.1 Hz).
参考例 2 N-(3， 5 -ジメチルペンゾィル）プロピレンィミン
3, 5-ジメチル安息香酸 （25 g, 0.17mol) と N, N-ジメチルホルムアミド （0.1 mL) を 0°Cで塩化チォニル （50 mL) に加えた。 混合物を 2時間加熱還流させた。 過剰の塩化チォニルを減圧下で留去し、 残さにトルエン （50mL) を加えた。 ト ルェンを減圧下で留去し、 油状の 3， 5-ジメチルペンゾイルクロリドを得た。 プ ロピレンイミン （M mL, 0.18 Diol) のテトラヒドロフラン （160 mL) 溶液を 1N -水酸化ナトリウム水溶液 （180 mL) に加えた。 この混合物に 0 で 3, 5-ジメ チルベンゾイルクロリドを滴下した。滴下終了後、 さらに 30分かき混ぜた。 反 応混合物を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥し、 溶媒を留去し、 表題化合 物 31 (0.16 mol, 収率 99%) を得た。
油状物。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.39 (3Η, d, J= 5.5 Hz), 2.13 (1H, d, J= 3.7 Hz), 2.37 (6H, s), 2.47-2.62 (2H, m), 7.19 (1H, s), 7.64 (2H， s). 参考例 3 l- (3, 5-ジメチルフエエル） -2- (2-フェニルメチルォキシ -4-ピリジ ジイソプロピルアミン （9. 6 mL, 69 mmo l) の無水テトラヒドロフラン （60 mL) 溶液を- 50°Cに冷却し、 かき混ぜながら 1. 6 M n-ブチルリチウムへキサン 溶液 （43 mL， 69 mmo l) を滴下した。 滴下終了後 10分間かき混ぜ、 続いて 2 - フエニルメチルォキシ- 4-メチルピリジン （12 g, 62 議 ol) の無水テトラヒド 口フラン （12 mL) 溶液を -30 °Cで滴下した。 1時間かき混ぜた後、 Ντ- (3, 5-ジ メチルベンゾィル）プロピレンィミン （12 g, 62 mmol) の無水テトラヒドロフ ラン （12 mL) 溶液を -30 °Cで滴下した。 滴下終了後徐々に室温まで昇温し、 2 時間かき混ぜた。 反応混合物に水 （60 mL) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液は水洗、 乾燥後、 溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一（へキサン-酢酸ェチル、 5 : 1)で精製し、 表題化合物 9. 1 g (27 mmol, 収 率 44 %)を得た。
油状物。
-腿 (CDCl3) δ： 2. 37 (6Η, s) , 4. 20 (2H, s) , 5. 37 (2H, s) , 6. 72 (1H, s) , 6. 81 (1H, d, J-5. 1Hz) , 7. 22 (1H, s)， 7. 30-7. 49 (5H， m) , 7. 59 (2H, s) , 8. 12 (1H, d, J=5. 1Hz).
参考例 4 2-ブロモ -1- (3, 5-ジメチルフエニル） -2- (2-フエニルメチルォキシ - 4-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩
卜（3, 5-ジメチルフエ二ル）- 2- (2-フエニルメチルォキシ- 4-ピリジル）ェタノ ン （3. 3 g, 10 誦 ol) を酢酸 （10 mL) に溶かし、 臭素 （0. 51 mL, 10 讓 ol) を 加えて室温で 30分かき混ぜた。析出した粗結晶を濾取し、 ジェチルエーテルで 洗浄し表題化合物 4. 8 g (9. 8 mmol, 収率 98%)を得た。
融点 88-90 。
参考例 5 N- (4-メトキシベンゾィル）プロピレンィミン
プロピレンィミン（25 mL, 0. 36 mol)のテトラヒドロフラン（200 mL)溶液を 2N-水酸化ナトリゥム水溶液（180 mL)に加えた。 この混合物に 0°Cで 4-メトキシ ベンゾイルクロリド（51 g, 0. 30 mol)のテトラヒドロフラン（100 mL)溶液を滴 下した。滴下終了後、 さらに 30分かき混ぜた。反応混合物を酢酸ェチルで抽出 した。抽出液を乾燥し、 溶媒を留去し、 表題化合物 49 g (0. 26 mol , 収率 86 ) を得た。
油状物。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1. 39 (3Η, d, J= 5. 6 Hz) , 2. 1 1 (1H, d， J= 3. 0 Hz) , 2. 51-2. 57 (2H, m) , 3. 87 (3H, s)， 6. 94 (2H, d， J= 8· 8 Hz) , 8. 00 (2H, d, J= 8. 8 Hz) .
参考例 6 1- (4-メトキシフエ二ル）- 2- (2- ter t-ブトキシカルボニルアミノ- 4 - ピリジリレ）エタノン
2-tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-メチルピリジン（20 g， 97 匪 ol)の無水
Figure imgf000082_0001
で 30分間かき混ぜた後、 - 78°Cに冷却した。 N- (4-メトキシベンゾィル）プロピ レンイミン（25 g, 0. 13 mol)の無水テトラヒドロフラン（50 mL)溶液を滴下した。 滴下終了後室温で 2時間かき混ぜた。 反応混合物に水（100 mL)及びジイソプロ ピルエーテル（300 mL)を加え、 得られた粗結晶を濾取した。 この粗結晶をテト ラヒドロフラン-へキサンから再結晶することにより表題化合物 23 g (67 mmol , 収率 69 %)を得た。
融点 187-190 で。
参考例 7 4- [2-ァミノ- 4- (4-メトキシフエ二ル） -1, 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジルァミン
1- (4-メトキシフエ二ル） -2- (2- tert-ブトキシカルポニルァミノ- 4-ピリジ ル）エタノン （4. 5 g, 13 mmol) の酢酸 （l OO mL) 溶液に臭素 （0. 68 mL, 13 mmol) を加え、 混合物を室温で 30分間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮した。残さをァ セトニトリル （40 mL) に溶かし、 その溶液にチォ尿素 （1. 1 g, 14 mmol) 、 ト リエチルァミン （1. 9 mL， 14 腦 ol) を加え、 混合物を 80°Cで 2時間かき混ぜ た。 反応混合物を室温まで冷却した後、 濃縮した。 残さに飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 (200 mL) を加え、 得られた固体を濾取し、 水洗した。 この固体に 2N -塩酸 (35 mL) を加え、 混合物を 100°Cで 45分間かき混ぜた。 反応混合物を 室温まで冷却した後、 8N -水酸化ナトリウム水溶液 （10 mL) 及び飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液 （100 mL) を加えた。 得られた粗結晶を濾取し、 水洗した。 この粗結晶をェタノ一ルから再結晶することにより表題化合物 2.7g(9.1誦 ol, 収率 69 %)を得た。
融点 251-254 °C0
参考例 8 2-(2-ァミノ- 4-ピリジル） -卜（4-メトキシフエ二ル）エタノン
卜（4-メトキシフエ二ル）- 2-(2- tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジ ル）エタノン （6.1 g , 18 誦 ol) に 2N-塩酸 （30 mL) を加え、 混合物を 100°C で 2時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、 8N-水酸化ナトリゥム 水溶液 （10 mL) を加えた。 得られた粗結晶を濾取し、 水洗した。 この粗結晶を テトラヒドロフラン-へキサンから再結晶することにより表題化合物 4. Og (16 匪 ol ， 収率 92 %) を得た。
融点 170 一 174 で。
参考例 9 2- (2-ベンゾィルァミノ- 4-ピリジル） -卜（4-メトキシフエ二ル）エタ ノン
2-(2-ァミノ- 4-ピリジル） -卜（4-メトキシフエニル）エタノン （3.8 g ， 16 誦 ol)の N, N-ジメチルァセトアミド（80 mL)溶液に、ベンゾイルク口リド（4.4 g, 31 mmol), 4-ジメチルァミノピリジン （0.57 g , 4.7 mmol) を加え、 混合物を 70でで 12時間かき混ぜた。 反応混合物を室温まで冷却した後、 水 （50 mL) を 加えた。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシ ゥムで乾燥、 濾過、 濃縮した。 残さをテトラヒドロフラン （80mL) とメタノー ル （20mL) の混合溶媒に溶かし、 1N-水酸化ナトリウム水溶液 （50mL) を加え た。 混合物を室温で 3時間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 水 （100 mL) を 加えた。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシ ゥムで乾燥、 濾過、 濃縮した。残さを酢酸ェチル -へキサンから再結晶すること により表題化合物 3.1 g (8.9 mmol , 収率 57 %) を得た。
融点 136 一 139 。
参考例 1 0 卜（3， 5-ジメチルフエニル） -2-(2-tert-ブトキシカルポニルアミ ノ- 4-ピリジル）エタノン
2- tert-ブトキシカルポニルァミノ- 4-メチルピリジン （17 g , 82 mmol) の 無水テトラヒドロフラン （250 mL) 溶液を -78 °Cに冷却し、 かき混ぜながら 1. 6 M n-ブチルリチウムへキサン溶液 （120 mL, 0. 19 mol ) を滴下した。 滴下 終了後 0°Cで 30分間かき混ぜた後、 -78°Cに冷却した。 N (3， 5-ジメチルペンゾ ィル）プロピレンィミン （21 g ， 0. 11 mo l) の無水テトラヒドロフラン （50 mL) 溶液を滴下した。滴下終了後室温で 2時間かき混ぜた。反応混合物に水（100 mL) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥、 濾過、 濃縮した。残さをテトラヒドロフラン-へキサンから再結晶 することにより表題化合物】 3 g (37 誦 ol , 収率 46 %) を得た。
融点 133 - 136 °C c
参考例 1 1 2- (2-ァミノ- 4-ピリジル） -卜 （3， 5 -ジメチルフエニル） エタノン 1- (3, 5-ジメチルフエ二ル) - 2- (2-ter t-ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジ ル）エタノン （12 g ， 36 誦 ol) に 2N-塩酸 （50 mL) を加え、 混合物を 100°C で 1時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、 8N-水酸化ナトリゥム 水溶液 （15 mL) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過、 濃縮した。 残さを酢酸ェチルから再結晶する ことにより表題化合物 6. 8 g (28 誦 ol , 収率 77 ) を得た。
融点 123 - 126 。C。
参考例 1 2 2- (2-ベンゾィルァミノ- 4-ピリジル) -卜（3, 5-ジメチルフエニル） エタノン
2- (2-ァミノ- 4-ピリジル） -卜（3, 5-ジメチルフエニル）エタノン （6. 4 g , 27 mmol)の N-ジメチルァセトアミド（100 mL)溶液に、ベンゾイルクロリド（7. 5 g , 53 誦 ol) 、 4-ジメチルァミノピリジン（1. 0 g , 8. 3 腿 ol)を加え、 混合物 を 70でで 12時間かき混ぜた。 反応混合物を室温まで冷却した後、 水 （50 mL) を加えた。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネ シゥムで乾燥、 濾過、 濃縮した。 残さをテトラヒドロフラン （150 mL) とメタ ノール （40 mL) の混合溶媒に溶かし、 1N-水酸化ナトリウム水溶液 （50 mL) を 加えた。 混合物を室温で 3時間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 水 （lOO mL) を加え'、 2N-塩酸と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和した。酢酸ェチ ルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過、 濃縮した。残さをシリガゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン-酢酸ェチル、 2:1) で精製し、 表題化合物 6· 4 g (19 mmol ， 収率 70 %) を得た。
油状物。
^-NMRCCDCIs) δ： 2.39 (6Η, s)， 4.33 (2H, s), 6.98-7.01 (1H， m)， 7.23(1H, s)、 7.45-7.58 (3H, m)， 7.63 (2H, s)， 7.89-7-94 (2H, m), 8.21 (1H, d， J = 5.2 Hz), 8.36(1H, s), 8.71 (1H， br) .
参考例 13
参考例 5に準じ、 4-メトキシベンゾイルク口リドの代わりに、 3-メチルベン ゾイルクロリドおよび 3-メトキシベンゾイルクロリ ドをそれぞれ用いて、下記 の参考例化合物 13 - 1および 13— 2を合成した。
参考例化合物 13— 1 ： N- (3-メチルベンゾィル） プロピレンィミン 油状物。
Ή-NMR (CDC13) (5 ： 1.39 (3H, d, J= 5.5 Hz), 2.14 (1H, d, J= 3.3 Hz), 2.41 (3H, s)， 2.51-2.66 (2H, m), 7.32-7.39 (2H, m), 7.79-7.87 (2H, m). 参考例化合物 13— 2 ： N- (3-メトキシベンゾィル） プロピレンィミン 油状物。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.40 (3Η, d, J= 5.9 Hz), 2.14 (1H, d, J= 2.9 Hz), 2.52-2.65 (2H, m), 3.86 (3H, s)， 7.10 (1H, ddd, J= 8.4, 2.6, 1.1 Hz), 7.37 (1H, dd, J= 8.4, 7.3 Hz), 7.55 (1H, dd， J= 2.6, 1.5 Hz), 7.63 (1H， ddd, J= 7.3, 1.5, 1.1 Hz).
参考例 14
参考例 6に準じ、 N- (4-メトキシベンゾィル） プロピレンィミンの代わりに、 N- (3-メチルベンゾィル） プロピレンイミンを用いて、 下記の参考例化合物 1 4を合成した。
参考例化合物 14： 2- (2- tert-ブトキシカルポニルァミノ- 4-ピリジル） -卜 (3-メチルフエニル） エタノン
融点 144-146 。
参考例 15 4- (メチルチオ） チォベンズアミド
4-メチルチオべンゾニトリル （12 g) を 4N塩化水素の酢酸ェチル溶液 （130 mL) に溶かした。 この溶液にジチォリン酸 0, 0-ジェチル （15 mL) を加え、 混 合物を室温で 22時間かき混ぜた。 反応混合物に水 （100 mL) を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 不溶物を濾過した後、 濾液を飽和食塩水で洗浄、 乾燥後、 溶媒 を留去した。 残さを酢酸ェチルから再結晶することにより表題化合物 10g (収 率 67 を得た。
融点 176-178 。C。
参考例 1 6
参考例 1 5に準じ、 4-メチルチオべンゾニトリルの代わりに、 4-フルォ口べ ンゾニトリル、 2-クロ口べンゾニトリル、 ブチロニトリルおよびバレロ二トリ ルをそれぞれ用いて、 下記の参考例化合物 1 6— 1〜1 6— 4を合成した。 参考例化合物 1 6— 1 ： 4-フルォロチォベンズアミド
融点 156- 157°C。
参考例化合物 1 6— 2 ： 2-クロロチォベンズアミド
融点 58-59 。
参考例化合物 1 6— 3 ：チォブチルアミド
油状物。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 0.99 (3Η, t, J= 7.6 Hz), 1.72-1.93 (2H, m), 2.64 (2H, t, J= 7.6 Hz), 7.02 (1H, br s)， 7.77 (1H, br s).
参考例化合物 1 6— 4 ：チォバレルアミド
油状物。
Ή-NMR (CDC13) δ 0.94 (3Η, t, J- 7.3 Hz), 1.31-1.49 (2H, m), 1.68-1.83 (2H, m), 2.67 (2H, t, J= 7.7 Hz), 6.92 (1H， br s), 7.73 (1H, br s). 参考例 1 7 4- [2-メチル -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミン
2- (2- tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル） -1- (3-メチルフエニル) エタノン （6.0 g, 18 mmol) の酢酸 （50 mL) 溶液に臭素 （1.0 mL, 18 mmol) を加え、 混合物を室温で 30 分間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮した。 残さを N，N-ジメチルホルムアミド（50 mL)に溶かし、その溶液にチオアセトアミド（1.4 g, 19 mmol) を加え、 混合物を室温で 20時間かき混ぜた。 反応混合物に飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液 （200 mL) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた固体に 2N-塩酸 （30虬） を加え、 混合物を 100°Cで 1時間かき混ぜた。 反応混合物を室温まで冷却した後、 2N-水酸化ナト リウム水溶液 （200 mL) と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした。 得 られた混合物を酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を水洗いした。 この抽出液を乾燥、 濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製 して表題化合物 2. 8 g (収率 54 %) を得た。
融点 1 52-1 53° (：。
参考例 1 8
参考例 1 7に準じ、 チオアセトアミドの代わりに、 チォプロピオンアミドぉ よび 4- (メチルチオ） チォベンズアミドをそれぞれ用いて、 下記の参考例化合 物 1 8— 1および 1 8— 2を合成した。
参考例化合物 1 8— 1 ： 4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ ール- 5-ィル] -2-ピリジルァミン
融点 144-146 ：。
参考例化合物 1 8— 2 : 4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルチオフエ ニル） -1 , 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジルァミン
融点 181- 183°C。
参考例 1 9
参考例 1 7に準じ、 2- (2- ter t-ブトキシカルポニルァミノ- 4-ピリジル） -卜 (3 -メチルフエニル） エタノンの代わりに、 卜 （4-メトキシフエ二ル） - 2- (2-ter t-ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル） エタノンを用いて、 下記の 参考例化合物 1 9を合成した。
参考例化合物 1 9 ： 4- [4- (4-メトキシフエ二ル） -2-メチル -1 , 3-チアゾ一 ル -5-ィル] -2-ピリジルァミン
融点 140-141で。
参考例 2 0
参考例 8に準じ、 1 - (4-メトキシフエニル） -1- (2- t er t-ブトキシカルポ二 ルァミノ- 4-ピリジル） エタノンの代わりに、 1- (2-t er t-ブトキシカルボニル ァミノ- 4-ピリジル） -1 - （3 -メチルフエニル） エタノンを用いて、 下記の参考 例化合物 2 0を合成した。
参考例化合物 2 0 ： 2- (2-ァミノ- 4-ピリジル） -卜 （3-メチルフエニル） ェ 夕ノン
融点 119- 120° (：。
参考例 2 1 - (2-ァミノ- 4-ピリジル） -2-ブロモ -卜 （3-メチルフエニル） ェ 夕ノン臭化水素酸塩
2 -（2-tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル） -1- (3-メチルフエニル） エタノン （20 g, 61 mmol) の酢酸 （60 mL) 溶液に臭素 （3.2 mL, 62 mol) を 加え、 混合物を 80°Cで 1時間かき混ぜた。 反応混合物を室温まで冷却した後、 得られた固体をろ取して表題化合物 19 g (収率 81 %) を得た。
融点 182- 185 ：。
参考例 22
参考例 9に準じ、 2- (2-ァミノ- 4-ピリジル） -1- (4-メトキシフエ二ル） ェ 夕ノンの代わりに、 2- (2-ァミノ- 4-ピリジル） -卜 （3-メチルフエニル） エタ ノンを用いて、 下記の参考例化合物 2 2を合成した。
参考例化合物 2 2 ： N- [4- [2- (3-メチルフエニル） -2-ォキソェチル] -2- ピリジル] ベンズアミド
融点 67- 69 。
参考例 2 3 4- [2- (4-フルオロフェニル） _4- (3-メチルフエ二ル） - 1， 3 -チ ァゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミン
2- (2-ァミノ- 4-ピリジル） -2-ブロモ -1- (3-メチルフエニル） エタノン臭化 水素酸塩 （5. O g, 13 mmol) の N, N-ジメチルホルムアミド （40 mL) に溶かし、 その溶液に 4-フルォロチォベンズアミド （2.1 g, 13 mmol) を加え、 混合物を 室温で 16時間かき混ぜた。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （200 mL) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥し、 溶媒を留去した。 残さ をエタノールから再結晶することにより表題化合物 3.9 g (11 mmol, 収率 83 %) を得た。
融点 160- 162で。 参考例 24
参考例 23に準じ、 4-フルォロチォベンズアミドの代わりに、 2-クロロチォ ベンズアミド、 チォブチルアミドおよびチォバレルアミドをそれぞれ用いて、 下記の参考例化合物 24— 1〜24— 3を合成した。
参考例化合物 24— 1 :4- [2- (2-クロ口フエ二ル） - 4- (3-メチルフエニル） - 1， 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジルァミン
融点 175- 177°C。
参考例化合物 24— 2 ： 4- [4- (3-メチルフエニル） -2-プロピル- 1, 3-チア ゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミン
融点 113- 115°C。
参考例化合物 24— 3 ： 4- [2-ブチル -4- (3-メチルフエニル） - 1, 3-チアゾ —ル +ィル] -2-ピリジルァミン
油状物。
Ή-NMR (CDC ) δ 0.98 (3Η, t, J= 7.3 Hz), 1.39-1.59 (2H, m), 1.74-1.92 (2H， m), 2.34 (3H, s), 3.04 (2H, t, J= 7.4 Hz), 4.14 (2H, br s), 6.44 (1H, s), 6.56 (1H, dd, J= 5.1, 1.5 Hz), 7.09-7.26 (3H， m), 7.41 (1H, s), 7.96 (1H, d, J= 5.4 Hz).
参考例 25 2-フルォ口- 4-メチルピリジン
ジャーナル ォブ メデイシナル ケミストリ一 （J ou r n a l o f Me d i c i n a l Ch em i s t r y) , 33巻， 1667— 1675頁, 1990年に記載の方法に準じて合成した。
沸点 82-86 (lOkPa) 。
参考例 26 2- (2-フルォロ- 4-ピリジル） -卜 （3-メチルフエニル） エタノン アルゴン雰囲気下、 ジイソプロピルアミン （44mL， 0.31 mol) の無水テトラ ヒドロフラン （300 mL) 溶液を- 78°Cに冷却し、 かき混ぜながら 1.6 M n -プチ ルリチウムへキサン溶液 （190 mL, 0.31 mol) を滴下した。 滴下終了後 10分間 かき混ぜ、 続いて 2-フルォ口- 4-メチルピリジン （34.5 g, 0.31 mol) の無水 テトラヒドロフラン （30mL) 溶液を加えた。 反応混合物を -10 で 30分間かき 混ぜた。 反応溶液を- 78°Cに冷却し N- (3-メチルベンゾィル） プロピレンイミ ン （52 & 0. 30 mo l ) の無水テトラヒドロフラン （30 mL) 溶液を滴下した。 滴 下終了後室温で 2時間かき混ぜた。 反応混合物に水 （100 mL) を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液は水洗い、 乾燥後、 溶媒を留去した。 残さをイソプロ ピルエーテルから再結晶することにより表題化合物 35 g (収率 52 %) を得た。 融点 66-67°C。
参考例 2 7
参考例 2 6に準じ、 N- (3-メチルベンゾィル） プロピレンィミンの代わりに、 N- (3-メトキシベンゾィル） プロピレンイミンを用いて、 下記の参考例化合物 2 7を合成した。
参考例化合物 2 7 ： 2- (2-フルォロ- 4-ピリジル） -卜 （3-メトキシフエ二ル） エタノン
油状物。
Ή-NMR (CDCl3) δ ： 3. 86 (3Η, s) , 4. 31 (2H, s) , 6. 86 (1H, s) , 7. 03-7. 19 (2H, in) , 7. 31-7. 59 (3H, m) , 8. 18 (1H, d, J= 5. 6 Hz) .
参考例 2 8 [5- (2-フルォロ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエ二ル） - 1, 3-チ ァゾ一ル- 2-ィル]ァミン
2- (2-フルォ口- 4-ピリジル） -卜 （3-メチルフエニル） エタノン （8. 5 g, 37 mmol ) の酢酸 （50 mL) 溶液に臭素 （1. 9 mL, 37 mmo l ) を加え、 1 時間室温で かき混ぜた。 反応混合物を濃縮した。 この残さとチォ尿素 （3. 0 g， 40 mmol ) のァセトニトリル （50 mL) 混合物にトリェチルァミン （5. 2 mL, 37 讓 ol) を 加え、 80°Cで 2時間かき混ぜた。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 mL) を注ぎ、 析出した固体をろ取した。 得られた固体を水洗いした後、 乾 燥した。 粗結晶をエタノールから再結晶して表題化合物 3. 7 g (収率 35 %) を 得た。
融点 214- 218 ：。
参考例 2 9
参考例 2 8に準じ、 1- (2-フルォロ- 4-ピリジル） -卜 （3-メチルフエニル） エタノンの代わりに、 2- (2-フルォロ- 4-ピリジル） -卜 （3-メトキシフエ二ル） エタノンを用いて、 下記の参考例化合物 2 9を合成した。 参考例化合物 29 ： [5- (2-フルォ口- 4-ピリジル） -4- (3-メトキシフエ二ル） -1, 3 -チアゾ一ル- 2-ィル]ァミン
融点 190-191°C。
参考例 30 5- (2-フルォ口- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） -I- (4 - メチルチオフエニル） -1, 3-チアゾール
2 -（2-フルォ口- 4-ピリジル） -卜（3-メチルフエニル）エタノン（12 g, 53 mmol) の酢酸 （90 mL) 溶液に臭素 （2.7 mL, 52 mmol) を加え、 2 時間室温でかき混 ぜた。 反応混合物を濃縮した。 この残さを N，N-ジメチルホルムアミド （60mL) に溶かし、 4- (メチルチオ） チォベンズアミド （9.6 g, 52 mmol) を加え、 室 温で 15時間かき混ぜた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（100 mL) を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液は水洗い、 乾燥後、 溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 4 : 1) で精製して表題化合物 4.7 g (収率 23 %) を得た。
融点 97-100 。
参考例 3 1 5- (2-フルォ口- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） - (4- メチルスルホニルフエニル） -1, 3 -チアゾール
5- (2-フルォ口- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） -1 - (4-メチルチオフ ェニル） -1,3 -チアゾール （2.7g, 6.9 mmol) の N, N -ジメチルホルムアミド （60 mL) 溶液に m-クロ口過安息香酸 （3.3 g, 14腿 ol) を加え、 室温で 1時間かき 混ぜた。 反応混合物に 8N-水酸化ナトリウム水溶液を加え、 得られた固体をろ 取した。この固体をエタノールから再結晶することにより表題化合物 2.5g (収 率 85 %) を得た。
融点 196- 199T：。
実施例 1 [4- (3， 5-ジメチルフエニル) -5- (2-フエニルメチルォキシ- 4-ピリジ ル)- 1, 3-チアゾ一ル -2-ィル]ァミン
2 -ブロモ -卜（3, 5-ジメチルフエニル) -2- (2-フエニルメチルォキシ- 4-ピリジ ル）エタノン臭化水素酸塩 （4.8g, 9.8腿 ol) とチォ尿素 （0.77g, 11 mmol) の ァセトニトリル （40 mL) 溶液に、 トリェチルァミン （1.4 mL, 10 誦 ol) を滴 下し、 室温で 3時間かき混ぜた。 溶媒を減圧濃縮し、 残さに飽和炭酸水素ナ卜 リウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄後、 乾燥、 溶 媒を留去した。 得られた粗結晶を酢酸ェチルより再結晶して表題化合物 2. 0 g (5. 2 腿 ol, 収率 53%) を得た。
融点 〗41 - 143°C。
実施例 2 N- [4- [2-ベンゾィルァミノ- 4- (4-メトキシフエニル） -1, 3-チアゾ —ル- 5-ィル] -2-ピリジル]ベンズアミド
4- [2-アミノ- 4_ (4-メトキシフエ二ル） -1， 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2 -ピリ ジルァミン （0. 42 g, 1. 4 mmol ) の N, N-ジメチルァセトアミド （10 mL) 溶液 に、ベンゾイルクロリド （0. 59 g, 4. 2 mmo l) 、 4 -ジメチルァミノピリジン（0. 05 g, 0. 4 mmol) を加え、 混合物を 70°Cで 19時間かき混ぜた。 反応混合物を室温 まで冷却した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （50 mい を加えた。 得られた 粗結晶を濾取し、 水洗した。 この粗結晶をエタノールから再結晶することによ り表題化合物 0. 26 g (0. 51 匪 ol， 収率 37 %)を得た。
融点 230-233 °C。
実施例 3 N- [4- (4-メトキシフエ二ル） -5- (3-ピリジルカルポニルァ ミノ） ] -4-ピリジル] -1, 3-チアゾール -2-ィル] ニコチンアミド
4 - [2-ァミノ- 4- (4-メトキシフエ二ル） -1, 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリ ジルァミン （0. 41 g, 1. 4 mmol) の N, N -ジメチルァセトアミド （10 mL) 溶液 に、 ニコチン酸クロリド塩酸塩 （0. 72 g, 4. 1 mmmol) 、 4-ジメチルァミノピリ ジン （0. 05 g, 0. 4 薩 ol ) を加え、 混合物を 70°Cで 19時間かき混ぜた。 反応 混合物を室温まで冷却した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （50 mL) を加え た。 得られた粗結晶を濾取し、 水洗した。 この粗結晶をエタノールから再結晶 することにより表題化合物 0. 23 g(0. 44 mmol, 収率 33 ^を得た。
融点 229-232 。
実施例 4 N- [4- [2 -ァミノ- 4- (4 -メトキシフエ二ル） - 1, 3-チアゾール- 5 - ィル] -2-ピリジル] ベンズアミド
2-(2-ベンゾィルアミノ- 4-ピリジル） -卜（4-メトキシフエニル）エタノン (0. 72 g， 2. 1 删 ol)の酢酸 （20 mL) 溶液に臭素 （0. 11 mL , 2. 1 mmol) を 0 で加え、 混合物を室温で 1時間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮した。 残さをァ セトニトリル （20 mL) に溶かし、 その溶液にチォ尿素 （0. 17 g , 2. 2 mmol) 、 トリェチルァミン （0. 35 mL , 2. 5 匪 o l ) を加え、 混合物を 80°Cで 5時間かき 混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (200 mL) を加え、 得られた固体を濾取し、 水洗した。 得られた粗結晶を濾取し、 水 洗した。 この粗結晶をエタノ一ルから再結晶することにより表題化合物 0. 17 g (0. 43 mmo l , 収率 21 %) を得た。
融点 221 ― 224 °Co
実施例 5 N- [4- [2 -アミノ- 4- (3, 5 -ジメチルフエニル） -1, 3-チアゾール- 5- ィル] -2-ピリジル] ベンズアミド
2 -（2-ベンゾィルァミノ- 4-ピリジル） -卜 （3, 5 -ジメチルフエニル） エタノン (6. 4 g , 19 mmo l) の酢酸 （80 mL) 溶液に臭素 （1. 0 mL , 19 mmol ) を 0°C で加え、 混合物を室温で 1時間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮した。 残さをァ セトニトリル （100 mL) に溶かし、 その溶液にチォ尿素 （1. 5 g , 19 mmol) 、 トリェチルァミン （2. 8 mL , 20 腿 o l) を加え、 混合物を 80°Cで 3時間かき混 ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（200 mL) を加え、 得られた固体を濾取し、 水洗した。 得られた粗結晶を濾取し、 水 洗した。 この粗結晶をエタノールから再結晶することにより表題化合物 5. 0 g (13 mmol , 収率 68 %) を得た。
融点 120 - 123 °C。
実施例 6 N- [4- [2 -アミノ- 4- (3, 5 -ジメチルフエニル） -1, 3 -チアゾ一ル- 5- ィル] -2-ピリジル] ベンジルァミン
塩化アルミニウム （0. 55g， 4. 1腦 ol) の無水テトラヒドフラン （30mL) の懸 濁液に、 水素化アルミニウムリチウム （0. 16 g , 4. 1 腿 ol) を加え、 15分間 室温でかき混ぜた。 その溶液に N- [4- [2-ァミノ- 4- (3, 5-ジメチルフエニル） -1, 3 -チアゾ一ル- 5 -ィル] -2-ピリジル] ベンズアミド （0. 40 g , 1. 0 讓 ol) の 無水テトラヒドロフラン （10 mL) 溶液を加え、 混合物を 2時間加熱還流した。 反応混合物を室温に冷却した後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過、 濃縮した。 残さを酢酸 ェチル -へキサンから再結晶することにより表題化合物 0. 20 g (0. 51 mmol , 収 率 51 %) を得た。
融点 99 - 102 °C。
実施例 7 N- [4- [2 -ァミノ- 4- (3, 5 -ジメチルフエニル） -1 , 3-チアゾール- 5 - ィル] -2-ピリジル] ベンズアミド塩酸塩
N- [4- [2 -アミノ- 4- (3, 5-ジメチルフエニル） -1, 3 -チアゾール -5-ィル] - 2-ピリジル] ベンズアミド （0. 45 g , 1. 1 mmo l) のメタノール （30 niL) 懸濁 液に、 10%塩化水素のメタノール溶液 （10 mL) を加え、 混合物を室温で 30分 間かき混ぜた。 溶媒を留去して残さをメタノールから再結晶することにより表 題化合物 0. 36 g (0. 83 mmo l , 収率 73 ) を得た。 '
融点 202 - 207 °C。
実施例 8 N- [4- [2-アミノ- 4- (3, 5-ジメチルフエニル） -1, 3-チアゾール -5 - ィル] -2-ピリジル] ベンジルァミン二塩酸塩
N- [4- [2-ァミノ- 4- (3， 5-ジメチルフエニル） -1, 3 -チアゾ一ル- 5 -ィル] -2 -ピリジル] ベンジルァミン （0. 80 g， 2. 1 匪 ol) のメタノール （50 mL) 懸 濁液に、 10%塩化水素のメタノール溶液 （10 mL) を加え、 混合物を室温で 5 時間かき混ぜた。溶媒を留去して残さをメタノール-酢酸ェチルから再結晶する ことにより表題化合物 0. 73 g (1. 6 腿 ol , 収率 76 ) を得た。
融点 161 ― 163 。
実施例 1ないし 6で得られた化合物の構造式を以下に示す。
実施例 1
Figure imgf000094_0001
実施例 2
Figure imgf000095_0001
実施例 3
Figure imgf000095_0002
実施例 4
Figure imgf000095_0003
実施例 5
Figure imgf000095_0004
Figure imgf000096_0001
実施例 9 N- [5- (2-ベンゾィルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3, 5-ジメチルフエ ニル） -1, 3-チアゾール- 2-ィル] ァセトアミド
N- [4- [2-アミノ- 4- (3, 5 -ジメチルフエニル） -1, 3-チアゾール -5 -ィル] - 2 -ピリジル] ベンズアミド （0. 96 g, 2. 4 mmo l ) の N, N -ジメチルァセトアミド (20 mL) 溶液に、 塩化ァセチル （0. 26 mL, 3. 7 mmo l ) 、 4-ジメチルアミノビ リジン （0. 09 g, 0. 76丽 o l ) を加え、 混合物を 70°Cで 16時間かき混ぜた。 反 応混合物を室温まで冷却した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （50 を加 えた。 得られた粗結晶をろ取し、 水洗した。 この粗結晶を酢酸ェチルから再結 晶することにより表題化合物 0. 32 g (収率 30 %) を得た。
融点 238-241 。C。
実施例 1 0
実施例 9に準じ、 N- [4- [2 -アミノ- 4- (3, 5 -ジメチルフエニル） - 1, 3 -チア ゾール -5-ィル] -2-ピリジル] ベンズアミドの代わりに、 N- [4- [2 -ァミノ- 4 - (3， 5-ジメチルフエニル） - 1, 3-チアゾール -5-ィル] - 2 ピリジル] - N-ベンジ ルァミンを用いて、 下記の実施例化合物 1 0を合成した。
実施例化合物 1 0 ： N- [5- (2-ベンジルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3， 5-ジメ チルフエニル） -1, 3-チアゾール -2-ィル] ァセトアミド
融点 217- 219。C。
実施例 1 1
実施例 4に準じ、 チォ尿素の代わりに、 N-メチルチオ尿素を用いて、 下記の 実施例化合物 1 1を合成した。
実施例化合物 1 1 ： N- [4- [4- (4-メトキシフエニル） -2-メチルァミノ- 1, 3- チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] ベンズアミド
融点 237-241°C。
実施例 1 2
実施例 4に準じ、 2- (2-ベンゾィルァミノ- 4-ピリジル） -卜 （4-メトキシフ ェニル） エタノンの代わりに、 N- [4- [2- (3-メチルフエニル） -2-ォキソエヂ ル] -2-ピリジル] ベンズアミドを用いて、 下記の実施例化合物 1 2を合成した。 実施例化合物 1 2 ： N- [4- [2-ァミノ- 4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ ール- 5-ィル] -2-ピリジル] ベンズアミド
融点 216-217°C。
実施例 1 3 N- [4- [4- (4-メトキシフエニル） - 2-メチル -1, 3-チアゾール- 5- ィル] -2-ピリジル] ベンズアミド
2- (2-ベンゾィルァミノ- 4-ピリジル） -卜 （4-メトキシフエ二ル） エタノン (1. 2 g, 3. 4 mmol) の酢酸 （10 mL) 溶液に臭素 （0. 18 mL, 3. 5 mmol ) を加え、 混合物を室温で 30分間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮した。 残さを Ν, Ν-ジメ チルホルムアミド （20 mL) に溶かし、 その溶液にチオアセトアミド （0. 30 g, 19 mmol) を加え、 混合物を室温で 20時間かき混ぜた。 反応混合物に飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液 （20 mL) を加え、 得られた混合物を酢酸ェチルで抽出し、 抽 出液を水洗いした。 この抽出液を乾燥、 濃縮した。 残さをシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル、 1 : 1) で精製して表題化合物 0. 68 g (収率 50 %) を得た。
融点 134-135 。
実施例 1 4 N- [4- [2- (4-フルオロフェニル） -4- (3-メチルフエニル） -1, 3- チアゾール _5-ィル] -2-ピリジル] フエニルァセトアミド
4- [2- (4-フルオロフェニル） -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾール -5- ィル] -2-ピリジルァミン （0. 81 g, 2. 2 mmol) のテトラヒドロフラン （20 mL) 溶液に塩化フエニルァセチル （0. 33 mL, 2. 5 誦 ol) とトリエチルァミン （0. 31 mL, 2. 2匪 ol) を加え、 混合物を室温で 13時間かき混ぜた。 反応混合物に飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液 （20 mL) を加え、 得られた混合物を酢酸ェチルで抽 出し、 抽出液を水洗いした。 この抽出液を乾燥、 濃縮した。 残さをシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 2 : 1 ) で精製して表題化 合物 0. 86 g (収率 80 %) を得た。
融点 187- 190°C。
実施例 1 5
実施例 1 4に準じ、 4- [2- (4-フルオロフェニル） -4- (3-メチルフエニル） - 1， 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジルァミンの代わりに、 4- [4- (4-メ卜キシ フエニル） -2-メチル -1, 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジルァミン、 4- [2-ェ チル- 4- (3-メチルフエニル） -1， 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジルァミン、 4 - [4 - (3-メチルフエニル） -2-プロピル- 1， 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジ ルァミン、 4_ [2-ブチル -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル -5-ィル] - 2 -ピリジルァミン、 4_ [2- (2-クロ口フエニル） -4- (3-メチルフエニル） -1, 3- チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミンおよび 4- [4- (3-メチルフエニル） - 2 -（4-メチルチオフエニル） -1, 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジルァミンをそ れぞれ用いて、 下記の実施例化合物 1 5—：！〜 1 5— 6を合成した。
実施例化合物 1 5— 1 : N- [4- [4- (4-メトキシフエ二ル） - 2-メチル - 1, 3- チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] フエニルァセトアミド
融点 U8-120°C。
実施例化合物 1 5— 2 ： N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） - 1， 3 -チ ァゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] フエニルァセトアミド
融点 107- 108 。
実施例化合物 1 5— 3 ： N- [4- [4- (3-メチルフエニル） - 2-プロピル- 1, 3- チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] フエニルァセトアミド
融点 109- 111°C。
実施例化合物 1 5— 4 ： N- [4- [2-ブチル -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チ ァゾール -5-ィル] -2-ピリジル〗 フエニルァセトアミド
融点 92-9310。
実施例化合物 1 5— 5 ： N- [4- [2- (2-クロ口フエニル） -4- (3-メチルフエ ニル） -1， 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] フエニルァセトアミド
融点 141- 142 :。 実施例化合物 1 5— 6 ： N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルチオ フエニル） -1, 3-チアゾ一ル- 5 -ィル] -2-ピリジル] フエニルァセトアミド 融点 205- 206° (：。
実施例 1 6
実施例 1 4および 1 5に準じ、 塩化フエ二ルァセチルの代わりに、 ベンゾィ ルクロリド、 塩化 3-フエニルプロピオニル、 塩化 3- (4-メトキシフエ二ル） プ 口ピオニル、 塩化 3- (4-フルオロフェニル） プロピオニル、 塩化 4-フエニルブ チリル、塩化 5-フエニルバレリル、 2-チォフェンカルボニルクロリドおよび 2 - ナフトイルクロリ ドをそれぞれ用いて、 下記の実施例化合物 1 6—：！〜 1 6— 1 8を合成した。
実施例化合物 1 6— 1 ： - [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） - 1, 3-チ ァゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] ベンズアミド
融点 113- 114で。
実施例化合物 1 6— 2 : N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チ ァゾール- 5-ィル] -2-ピリジル] -3-フエニルプロピオンアミド
融点 126- 127 。
実施例化合物 1 6— 3 : N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チ ァゾール -5-ィル] -2-ピリジル] -3- (4-メトキシフエニル） プロピオンアミド 融点 137- 138DC。
実施例化合物 1 6— 4 : N_ [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） - 1, 3 -チ ァゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] -3- (4-フルオロフェニル） プロピオンアミド 融点 116- 117°C。
実施例化合物 1 6— 5 : N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） - 1, 3 -チ ァゾール- 5-ィル] -2-ピリジル] -4-フエニルブチルアミド
融点 92- 93で。
実施例化合物 1 6 - 6 ： N- [4- [2 -ェチル- 4 - (3-メチルフエニル) - 1, 3 -チ ァゾール- 5-ィル] -2-ピリジル] -5-フエニルバレルアミド
融点 86- 87* 。
実施例化合物 1 6— 7 ： N- [4- [4- (3-メチルフエニル) -2-プロピル- 1, 3- チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] ベンズアミド
非晶状粉末。
Ή-NMR (CDC13) 6 ： 1.08 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.80-1.99 (2H, m), 2.34 (3H, s), 3.04 (2H, t, J= 7.7 Hz), 6.88 (1H, dd, J- 5.2, 1.7 Hz), 7.15-7.63 (7H, m), 7.90-7.95 (2H, m), 8.11 (1H, d, J= 5.2 Hz), 8.51 (1H, s), 8.61 (1H, br s).
実施例化合物 16— 8 : N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2-プロピル -1, 3 - チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] _3-フエニルプロピオンアミド
融点 103- 104°C。
実施例化合物 16 - 9 ： N- [4- [2-ブチル -4- (3-メチルフエニル） - 1, 3-チ ァゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] ベンズアミド
非晶状粉末。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 0.99 (3Η, t, 7.2 Hz), 1.40-1.60 (2H, m), 1.76-1.93 (2H, m), 2.34 (3H, s), 3.06 (2H, ί, J= 7.7 Hz), 6.88 (1H, dd, J= 5.0, 1.7 Hz), 7.10-7.26 (3H, m), 7.41 (1H, s), 7.46-7.61 (3H, m)， 7.94 (2H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.10 (1H, d, J= 5.0 Hz), 8.52 (1H, s), 8.71 (1H, br s). 実施例化合物 16— 10 : N- [4- [2-ブチル -4- (3-メチルフエニル） - 1, 3 - チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] -3-フエニルプロピオンアミド
融点 77-78 。
実施例化合物 16— 11 :N- [4- [2- (4-フルオロフェニル） -4- (3-メチル フエニル） -1, 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] ベンズアミド
融点 126-128で。
実施例化合物 16— 12 :N- [4- [2- (4-フルオロフェニル） -4- (3-メチル フエニル） -1， 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] -3-フエニルプロピオンァ Sド
融点 169- 171 。
実施例化合物 16— 13 :N- [4- [2- (2-クロ口フエニル） -4- (3-メチルフ ェニル） -1， 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] ベンズアミド
融点 138-140° (：。 実施例化合物 1 6— 1 4 : N- [4- [2- (2-クロ口フエニル） -4- (3-メチルフ ェニル） -1, 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] -3-フエニルプロピオンアミ ド'
融点 156-158°C。
実施例化合物 1 6— 1 5 ： N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルチ オフェニル） -1, 3 -チアゾール- 5 -ィル] -2 -ピリジル] ベンズアミド
融点 180- 182°C。
実施例化合物 1 6— 1 6 : N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -1- (4-メチルチ オフェニル） -1, 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] -3-フエニルプロピオン アミド
融点 174- 175°C。
実施例化合物 1 6— 1 7 ： N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -1- (4-メチルチ オフェニル） -1, 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] -2-チォフェンカルポキ サミド ；
融点 145-147^：。
実施例化合物 1 6— 1 8 : N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルチ オフェニル） -1， 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] -2-ナフ卜アミド 融点 184- 186で。
実施例 1 7 N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾール -5 - ィル] -2-ピリジル] -N-メチルフエニルァセトアミド
N- [4- [2 -ェチル- 4 - (3 -メチルフエニル) -1， 3-チアゾール -5-ィル] - 2-ピ リジル] フエニルァセトアミド （0.50 g, 1.2 讓 ol) のジメチルスルホキシド (5 mL) 溶液に水素化ナトリウム （60%パラフィン分散物、 58 mg, 1.5 mmol) を加え、 室温で 1時間かき混ぜた。 この反応液にヨウ化メチル （0.09 mL, 1.5 誦 ol) を加え、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応混合物に 10%塩化アンモニゥム 水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 乾 燥し濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル、 7： 1→4： 1) で精製し、 へキサンで洗浄して表題化合物 0.18 g (収率
35 %) を得た。 融点 75- 76°C。
実施例 1 8
実施例 1 7に準じ、 N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1 , 3-チアゾ ール -5-ィル] -2-ピリジル] フエニルァセトアミドの代わりに、 N- [4- [2-ェ チル -4- (3-メチルフエニル） -1 , 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] -3-フエ ニルプロピオンアミドを用いて、 下記の実施例化合物 1 8を合成した。
実施例化合物 1 8 ： N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ —ル- 5-ィル] -2-ピリジル] -N-メチル -3-フエニルプロピオンアミド
油状物。
Ή-NMR (CDCl3) δ ： 1. 46 (3Η, t, J= 7. 5 Hz) , 2. 32 (3H, s) , 2. 51 (2H, t, J= 7. 9 Hz) , 2. 93 (2H, t, J二 7. 9 Hz) , 3. 10 (2H, q, J= 7. 5 Hz) , 3. 22 (3H, s) , 6. 98 (1H， s) , 7. 03-7. 29 (9H, m) , 7. 37 (1H, s)， 8. 37 (1H, d, J= 3. 6 Hz) . 実施例 1 9
実施例 6に準じ、 N- [4- [2-アミノ- 4- (3, 5-ジメチルフエニル） -1, 3-チア ゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] ベンズアミドの代わりに N- [4- [4- (4-メトキ シフエ二ル） -2-メチル -1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] ベンズアミド、 N- [4- [2 -ェチル -4- (3-メチルフエニル) -1, 3-チアゾール -5-ィル] -2 -ピリ ジル] ベンズアミド、 N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ —ル- 5-ィル] -2-ピリジル] フエニルァセトアミド、 N- [4- [2-ェチル -4- (3- メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] -3-フエニルプロピ オンアミド、 N- [4- [4- (3-メチルフエニル） _2-プロピル- 1， 3-チアゾール -5- ィル] -2-ピリジル] ベンズアミド、 N - [4- [4- (3-メチルフエニル） -2-プロ ピル- 1, 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] フエニルァセトアミド、 N- [4 - [4 - (3 -メチルフエニル) - 2-プロピル- 1， 3 -チアゾール -5-ィル] - 2 -ピリジル] -3-フエニルプロピオンアミド、 N- [4- [2-ブチル -4- (3-メチルフエニル） -1, 3 - チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] ベンズアミド、 N- [4- [2-ブチル -4- (3- メチルフエニル） -1, 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] フエニルァセトアミ ド、 N- [4- [2 -ブチル -4- (3-メチルフエニル) - 1, 3 -チアゾール -5-ィル] -2- ピリジル] -3-フエニルプロピオンアミド、 N- [4- [2- (4-フルオロフェニル） - 4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] ベンズアミ ド、 N- [4- [2- (4-フルオロフェニル） -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ —ル -5-ィル] -2-ピリジル] フエニルァセトアミド、 N- [4- [2- (4-フルォロ フエニル） -4- (3-メチルフエニル） -1 , 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] -3-フエニルプロピオンアミド、 N- [4- [2- (2-クロ口フエニル） -4- (3-メチ ルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] ベンズアミド、 N- [4- [2- (2-クロ口フエニル） -4- (3-メチルフエニル） -1 , 3-チアゾール -5-ィル] -2 -ピリジル] フエニルァセトアミド、 N- [4- [2- (2-クロ口フエニル） -4- (3- メチルフエニル） -1, 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] -3-フエニルプロピ オンアミド、 N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルチオフエニル） - 1 , 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] ベンズアミド、 N- [4- [4- (3-メチル フエニル） - - (4-メチルチオフエニル） -1, 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジ ル] フエニルァセトアミド、 N- [4- [4- (3-メチルフエニル） - 1 - (4-メチルチ オフェニル） -1, 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] -3-フエニルプロピオン アミドおよび N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルチオフエニル） -1, 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] -2-ナフトアミドをそれぞれ用いて、 下記の実施例化合物 1 9一：！〜 1 9一 2 0を合成した。
実施例化合物 1 9— 1 ： N-ベンジル [4- [4- (4-メトキシフエニル） -2 - メチル -1, 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] ァミン
融点 132-133 。
実施例化合物 1 9一 2 ： N ベンジル -N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエ二 ル） - 1, 3-チアプール- 5-ィル] - 2 -ピリジル] ァミン
融点 106-107 ：。
実施例化合物 1 9一 3 : N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） - 1, 3 -チ ァゾール -5-ィル] -2-ピリジル] - N- (2-フエニルェチル） ァミン
融点 97- 98° (：。
実施例化合物 1 9 - 4 ： N- [4- [2-ェチル -4 - (3-メチルフエニル) - 1, 3 -チ ァゾール- 5-ィル] -2-ピリジル] - N- (3-フエニルプロピル） ァミン
融点 52-53°C 実施例化合物 1 9一 5 ： N-ベンジル- N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2 -プ 口ピル- 1， 3-チアゾール -5-ィル] - 2 -ピリジル] ァミン
油状物。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.06 (3Η, t, J= 7.4 Hz), 1.77-1.96 (2H, m), 2.33 (3H, s)， 3.00 (2H, t, J= 7.7 Hz), 4.38 (2H, d, J= 5.4 Hz), 4.83 (1H, br 0, 6.32 (1H, s), 6.53 (1H, dd, J= 5.4, 1.6 Hz), 7.10-7.40 (9H, m), 8.01 (1H, d, J = 5.4 Hz),
実施例化合物 1 9一 6 ： N- [4- [4- (3-メチルフエニル） - 2-プロピル- 1, 3 - チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] - N- (2-フエニルェチル） ァミン
油状物。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.08 (3Η, t, J= 7.5 Hz), 1.78-1.93 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.81 (2H, t, J= 7.0 Hz), 3.01 (2H, t, J= 7.7 Hz), 3.42 (2H, dt, J= 6.2, 7.0 Hz), 4.52 (1H, br t), 6.30 (1H, s), 6.51 (1H, dd, J= 5.2, 1.5 Hz), 7.11-7.34 (8H, in), 7.43 (1H, s), 8.00 (1H, d， J= 5.2 Hz).
実施例化合物 19— 7 ： N- [4- [4- (3-メチルフエニル） - 2-プロピル- 1, 3 - チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] -Ντ- (3-フエニルプロピル） ァミン
油状物。
Ή-NMR (CDC13) δ : 1.08 (3Η, t, J= 7.4 Hz), 1.78-1.93 (4H, m), 2.32 (3H, s), 2.66 (2H, t, J= 7.2 Hz), 3.01 (2H, t, J= 7.7 Hz), 3.16 (2H, dt, J= 6.2， 7.2 Hz), 4.52 (1H, br s)， 6.26 (1H, s), 6.49 (1H， dd, J= 5.2, 1.5 Hz), 7.07-7.32 (8H, m), 7.42 (1H, s), 7.98 (1H, d, J= 5.2 Hz) .
実施例化合物 19一 8 ： N-ベンジル- N- [4- [2-ブチル -4- (3-メチルフエ二 ル） -1, 3-チアゾ一ル- 5 -ィル] -2 -ピリジル] ァミン
油状物。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 0.97 (3Η, t, J= 7.3 Hz), 1.38-1.59 (2H, m), 1.73-1.90 (2H, m), 2.33 (3H, s), 3.02 (2H, t, J- 7.7 Hz), 4.37 (2H, d, J= 5.7 Hz), 4.83 (1H, t, J= 7.3 Hz), 6.31 (1H, s), 6.52 (1H, d, J= 5.5 Hz), 7.09-7.43 (9H, m), 8.00 (1H, d, J= 5.5 Hz).
実施例化合物 1 9 - 9 : N- [4- [2-プチル- 4 - (3-メチルフエニル) - 1， 3-チ ァゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] - N- (2-フエニルェチル） ァミン
油状物。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 0.98 (3Η, t, J= 7.3 Hz), 1.39-1.59 (2H, m), 1.74-1.92 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.81 (2H, t, ]= 7.0 Hz), 3.04 (2H, t, J= 7.7 Hz), 3.41 (2H, dt, J= 6.1, 7.0 Hz), 4.55 (1H, t, J= 6.1 Hz), 6.30 (1H, s), 6.51 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.06-7.19 (3H, m), 7.20-7.38 (5H, m)， 7.43 (1H, s), 7.99 (1H, d, J= 5.1 Hz).
実施例化合物 1 9一 1 0 : N- [4- [2-ブチル -4- (3-メチルフエニル） -1， 3- チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] _N- (3-フエニルプロピル） ァミン
油状物。
Ή-NMR (CDCl3) δ ： 0.98 (3Η, t, J= 7.1 Hz), 1.39-1.57 (2H, m), 1.75—1.98 (4H, m), 2.32 (3H, s), 2.67 (2H, t, J= 7.8 Hz), 3.04 (2H, t, J= 7.7 Hz), 3.16 (2H, dt, J= 5.9, 6.2 Hz), 4.52 (1H, t, J= 5.9 Hz), 6.26 (1H, s), 6.49 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.06-7.38 (8H， m), 7.42 (1H, s), 7.97 (1H, d, J= 5.1 Hz).
実施例化合物 1 9一 1 1 ： N-ベンジル- N- [4- [2- (4-フルオロフェニル） - 4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] ァミン 融点 143-146 ：。
実施例化合物 1 9— 12 :N- [4- [2- (4-フルオロフェニル） -4- (3-メチル フエニル） -1, 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] - N- (2-フエニルェチル） ァミン
' 融点 97-981：。
実施例化合物 1 9一 1 3 :N- [4- [2- (4-フルオロフェニル） -4- (3-メチル フエニル） -1, 3 -チアゾール- 5-ィル] -2-ピリジル] -N- (3 -フエニルプロピル) ァミン
融点 110- 112 ：。
実施例化合物 1 9— 14 ： N-ベンジル -N- [4- [2- (2-クロ口フエニル） - 4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] ァミン 融点 84- 86 。 実施例化合物 1 9一 1 5 : N- [4- [2- (2 -クロ口フエニル） -4- (3-メチルフ ェニル） -1, 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] - N- (2-フエニルェチル） ァ 、 融点 113-114°C。
実施例化合物 1 9— 1 6 : N- [4- [2- (2-クロ口フエニル） -4- (3-メチルフ ェニル） - 1, 3-チアゾール -5-ィル] -2 -ピリジル] - N- (3-フエニルプロピル) ァミン
融点 10卜 102°C。
実施例化合物 1 9— 1 7 ： N-ベンジル -N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -1- (4-メチルチオフエニル） -1， 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] ァミン 融点 134- 136°C。
実施例化合物 1 9一 1 8 : N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルチ オフェニル） -1, 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] - N- (2-フエニルェチル） ァミン
融点 137-139°C。
実施例化合物 1 9一 1 9 ： N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -1 - (4-メチルチ オフェニル） -1, 3-チアゾール -5-ィル] _2-ピリジル] - N- (3-フエニルプロピ ル） ァミン
融点 106-107°C。
実施例化合物 1 9一 2 0 ： N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルチ オフェニル） -1, 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] -N- (2-ナフチルメチル） ァミン
融点 144-145°C。
実施例 2 0
N- [4- [4- (3-メチルフエニル） - - (4-メチルスルホニルフエニル） -1, 3- チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] ベンズアミド
N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルチオフエニル） -1, 3-チアゾ —ル- 5-ィル] -2-ピリジル] ベンズアミド （0.50 g, 1.0 mmol) の Ν,Ν-ジメチ ルホルムアミド （5 mL) 溶液に m-クロ口過安息香酸 （0.55 g, 2.2 mmol) を加 え、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応混合物に 8N-水酸化ナトリウム水溶液を加 え、 得られた固体をろ取した。 この固体をエタノールから再結晶することによ り表題化合物 0. 29 g (収率 54 % ) を得た。
融点 21 2- 214°C。
実施例 2 1
実施例 2 0に準じ、 N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -1- (4-メチルチオフエ ニル） -1， 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル]ベンズアミドの代わりに N- [4 - [4 - （3-メチルフエニル） - 1- (4-メチルチオフエニル） -1 , 3-チアゾール -5- ィル] -2-ピリジル] フエニルァセトアミド、 N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルチオフエニル） -1 , 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] -3-フエ ニルプロピオンアミド、 N- [4- [4- (3-メチルフエニル） - 1- (4-メチルチオフ ェニル） -1, 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] -2-チォフェンカルボキサミ ド、 N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルチオフエニル） -1 , 3-チア ゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] -2-ナフトアミド、 N-ベンジル -N- [4- [4- (3- メチルフエニル） -2- (4-メチルチオフエニル） -1, 3-チアゾール -5-ィル] -2 - ピリジル] ァミン、 N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルチオフエ二 ル） -1 , 3-チアゾール -5-ィル] _2-ピリジル] - N- (3-フエニルプロピル） アミ ンおよび N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルチオフエニル） _1 , 3 - チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] -N- (2-ナフチルメチル） アミンをそれぞれ 用いて、 下記の実施例化合物 2 1— 1〜2 1— 7を合成した。
実施例化合物 2 1 - 1 ： N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -1 - (4-メチルスル ホニルフエニル） -1 , 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] フエニルァセトアミ 融点 244- 245で。
実施例化合物 2 1 - 2 ： N- [4- [4- (3-メチルフエニル) - 1- (4-メチルスル ホニルフエニル） -1 , 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] -3-フエニルプロピ オンアミド
融点 236- 237で。
実施例化合物 2 1 - 3 ： N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスル ホニルフエニル） -1 , 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] -2-チォフェンカル ボキサミド
融点 1 99- 201 °C。
実施例化合物 2 1 - 4 ： N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4 -メテルスル ホニルフエニル） _1 , 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] -2-ナフトアミド 融点 231 - 233°C。
実施例化合物 2 1— 5 ： N -べンジル- N - [4- [4- (3-メチルフエニル) -2- (4- メチルスルホニルフエニル） -1 , 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] ァミン 融点 148-150°C。
実施例化合物 2 1 - 6 ： N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスル ホニルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル] _2-ピリジル] - N- (3-フエニルプ 口ピル） ァミン
融点 167- 168" 。
実施例化合物 2 1 - 7 ： N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスル ホニルフエニル） -1 , 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] - N- (2-ナフチルメ チル） ァミン
融点 167- 168 ：。
実施例 2 2 N- [4- [2-ァミノ- 4- (3 -メチルフエニル） - 1 , 3-チアゾール- 5 - ィル] -2-ピリジル] -N-ベンジルァミン
[5- (2-フルォ口- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾール- 2 - ィル]ァミン （0. 29 g， 1. 0 imo l) とベンジルァミン （1. 2 mL, 1 1 匪 ol ) の混 合物を 150°Cで 3時間かき混ぜた。 反応混合物を室温まで冷却した後、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液 （20 mL) を加え、 得られた混合物を酢酸ェチルで抽出 し、 抽出液を水洗いした。 この抽出液を乾燥、 濃縮した。 残さをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 1 ) で精製して表題化合 物 0. 16 g (収率 41 ¾) を得た。
融点 178- 179 。
実施例 2 3
実施例 2 2に準じ、 ベンジルァミンの代わりに、 4-メトキシベンジルァミン、 3 -メトキシベンジルァミン、 2-メトキシベンジルァミン、 4-クロ口ベンジルァ ミン、 3-クロ口ベンジルァミン、 （R) -卜フエニルェチルァミン、 （S) -卜フ ェニルェチルァミンおよび N-ベンジル- N-メチルアミンをそれぞれ用いて、 下 記の実施例化合物 2 3—：！〜 2 3— 8を合成した。
実施例化合物 2 3— 1 ： - [4- [2 -ァミノ- 4- (3-メチルフエニル） - 1, 3-チ ァゾール -5-ィル] -2-ピリジル] - τ- (4-メトキシベンジル） ァミン
融点 183- 184°C。
実施例化合物 2 3— 2 ： N- [4- [2-ァミノ- 4- (3 -メチルフエニル） - 1, 3 -チ ァゾール- 5-ィル] -2-ピリジル] - N- (3-メトキシベンジル） ァミン
融点 152- 154 。
実施例化合物 2 3 - 3 ： N- [4- [2-ァミノ- 4- (3-メチルフエニル） - 1, 3 -チ ァゾール -5-ィル] -2-ピリジル] - N- (2-メトキシベンジル） ァミン
融点 158- 159。C。
実施例化合物 2 3— 4 ： N- [4- [2-ァミノ- 4- (3-メチルフエニル） - 1， 3 -チ ァゾール- 5-ィル] -2-ピリジル] - N- (4-クロ口ベンジル） ァミン
融点 182-183° (：。
実施例化合物 2 3— 5 ： N- [4- [2-ァミノ- 4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チ ァゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] - N- (3-クロ口ベンジル） ァミン
融点 180-181°C。
実施例化合物 2 3— 6 : (R) [4- [2-ァミノ- 4- (3 -メチルフエニル） - 1, 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] - N- (卜フエニルェチル） ァミン 融点 94-98°C。
実施例化合物 2 3 - 7 ： (S) [4- [2-ァミノ- 4- (3-メチルフエニル） ― 1， 3-チアゾール -5 -ィル] -2-ピリジル] - N- (卜フエニルェチル） ァミン 融点 93- 96° (：。
実施例化合物 2 3— 8 ： N- [4- [2 -ァミノ- 4- (3 -メチルフエニル） - 1, 3 -チ ァゾール- 5-ィル] -2-ピリジル] ベンジル- N-メチルァミン
融点 138- 140°C。
実施例 2 4 実施例 2 2に準じ、 [5- (2-フルォ口- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） -1 , 3-チアゾール -2-ィル]ァミンの代わりに、 [5- (2-フルォ口- 4-ピリジル） - 4- (3-メ卜キシフエニル） -1 , 3-チアゾール -2-ィル]アミンを用いて、 下記の実 施例化合物 2 2を合成した。
実施例化合物 2 4 ： N- [4- [2-アミノ- 4- (3-メトキシフエ二ル） - 1， 3-チア ゾール -5-ィル] -2-ピリジル] -N-ベンジルァミン
融点 217- 218°C。
実施例 2 5
実施例 2 2に準じ、 [5- (2-フルォロ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル- 2-ィル]ァミンの代わりに、 5- (2-フルォロ- 4-ピリジル） - 4- (3 -メチルフエニル） -2- (4-メチルスルホニルフエニル） -1, 3-チアゾールを、 ベンジルァミンの代わりに、 2-フエニルェチルァミン、 4-フルォロベンジルァ ミン、 N-ベンジル- N-メチルァミン、 N-メチル -2-フエニルェチルァミンおよび 2-チェニルメチルァミンをそれぞれ用いて、 下記の実施例化合物 2 5 - 1 - 2 5— 5を合成した。
実施例化合物 2 5 - 1 ： N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスル ホニルフエニル） -1, 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] - N- (2-フエニルェ チル） ァミン
融点 174-176°C。
実施例化合物 2 5 - 2 ： N- (4-フルォロベンジル） -N- [4- [4- (3-メチルフ ェニル） -2- (4-メチルスルホニルフエニル） -1, 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピ リジル] ァミン
融点 155-158 ：。
実施例化合物 2 5— 3 ： N-ベンジル- N-メチル - N- [4- [4- (3-メチルフエ二 ル） -2- (4-メチルスルホニルフエニル） -1, 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジ ル] ァミン
融点 165- 166°C。
実施例化合物 2 5— 4 ： N-メチル -N- [4- [4- (3-メチルフエニル） - 1- (4- メチルスルホニルフエニル） - 1 , 3 -チアゾール- 5 -ィル] -2-ピリジル] -N- (2 - フエニルェチル） ァミン
融点 116-117° (：。
実施例化合物 25 - 5 ： N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスル ホニルフエニル） -1， 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] - N- (2-チェニルメ チル） ァミン
融点 107- 109° (：。
実施例 26
4 - （3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスルホニルフエニル） -5- (2-フエ二 ルチオ- 4 -ピリジル) -1, 3-チアゾール
5- (2-フルォロ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） -1- (4-メチルスルホ ニルフエニル） -1, 3 -チアゾール （0.40 g， 0.94 mmol) とチオフエノ一ル （1.0 mL, 9.7 mmol) の混合物を 150°Cで 10時間かき混ぜた。 反応混合物を室温まで 冷却した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 得られた混合物を酢酸ェ チルで抽出し、 抽出液を水洗いした。 この抽出液を乾燥、 濃縮した。 残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 1 : 1) で精製し て、 エタノールから再結晶することにより表題化合物 0.34 g (収率 70 %) を 得た。
融点 116- 118 ：。
実施例 27 5- (2-ベンジルチオ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） -1- (4-メチルスルホニルフエニル） -1, 3-チアゾール
水素化ナトリウム （60%パラフィン分散物、 0.13 g, 3.2 mmol) をへキサン で 2回洗浄した後、 N， N-ジメチルホルムアミド （15mL) に懸濁した。 この懸濁 液にフエニルメタンチオール （0.35 mL， 3.0 mmol) を加え、 10分間かき混ぜ た。 この混合物に 5- (2-フルォロ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） - 2 - (4-メチルスルホニルフエニル） -1, 3-チアゾール （0.49g, 1.2 mmol) の N, N- ジメチルホルムアミド （5 mL) 溶液を加え、 さらに 1時間かき混ぜた。 反応混 合物に 8N-水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 得られた混合物を酢酸ェチルで抽 出し、 抽出液を水洗いした。 この抽出液を乾燥、 濃縮した。 残さをシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 2 : 1) で精製して表題化 合物 0.48 g (収率 79 ¾) を得た。
融点 182- 185°C。
実施例 28 4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスルホニルフエニル） - 5 - (2 -フエニルスルホニル- 4-ピリジル) -1, 3-チアゾール
4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスルホニルフエニル） -5- (2-フエ二 ルチオ- 4-ピリジル） - 1, 3 -チアゾール (0.48 g, 0.93 醒 ol) の N, N-ジメチル ホルムアミ ド （lOmL) 溶液に m-クロ口過安息香酸 （0.51 g, 2.4腿 ol) を加え、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応混合物に 8N-水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 得られた固体をろ取した。 この固体をエタノールから再結晶することにより表 題化合物 0.42g (収率 82 %) を得た。
融点 126- 128° (：。
上記の実施例 9〜 28で製造された化合物を表 1〜表 6に示す。
σ> υι
CO t
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001
R Kゆbc"
¾2 〔表 3〕
Figure imgf000115_0001
実施例化合物 R2 Y R 融点 I °C
Figure imgf000115_0002
e
19-7 -Ό -(CH2)3- -NH- -(CH2)2Me 油状物
19-8 油状物
Figure imgf000115_0003
19-9 -(CHj) 2" -NH- -(CH2)3Me 油状物
-o 〔表 4〕
Figure imgf000116_0001
実施例匕合物 R2 Y R1 R3 融点 I °C
19- 油状物
19- 143-146
19- 2 97-98
19- 3 110-112
19- 4 84-86
19- 5 113-114
19- 6 101 -102
19- 134-136
19 8 137-139
19- 9 106-107
19-20 144-145
20 212-214
Figure imgf000116_0002
〔表 5〕
Figure imgf000117_0001
実施例化合物 R2 Y 融点 I °C
178-179
Figure imgf000117_0002
Me.
23-1 OMe -CHs -NH- -NH, 183-184
23-2 152-154
23-3 158-159
23-4 182-183
23-5 180-181
23-6 94-98
Figure imgf000117_0003
〔表 6〕
R1
Figure imgf000118_0001
実施例化合物 Fl2 Y R， 融点 I 'C
Me
23-7 —<^_ -CHMe- (S) -NH- -NH2 93-96
Figure imgf000118_0002
製剤例 1
(1) 実施例 1の化合物 ¾ 0 m g
(2) ラクト一ス 34mg
(3) トウモロコシ澱粉 1 0. 6mg
(4) ドウモロコシ澱粉 （のり状） 5mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 0. 4mg
(6) カルボキシメチルセルロースカルシウム 2 Omg
計 12 Omg
常法に従い上記 （1) (6) を混合し、 打錠機により打錠し、 錠剤を得た。 製剤例 2
(1)実施例化合物 16—1 10. Omg
(2)乳糖 60. Omg
(3)コーンスターチ 35. Omg
(4)ゼラチン 3. Omg
(5)ステアリン酸マグネシウム 2. Omg
実施例化合物 16-1 10. Omgと乳糖 60. Omgおよびコーンスターチ 35. Omgの混合物を 10%ゼラチン水溶液 0. 03ml (ゼラチンとして 3. Omg) を用い、 1讓メッシュの篩を通して顆粒化した後、 40°Cで乾燥し再び篩過する。 かくして 得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム 2. Omgと混合し、 圧縮する。得られる中 心錠を、 蔗糖， 二酸化チタン， タルクおよびアラビアゴムの水懸液による糖衣でコ 一ティングする。 コ一ティングが施された錠剤をミツロウで艷出してコート錠を得 る。
製剤例 3
(1)実施例化合物 16—1 10. Omg
(2)乳糖 70. Omg
(3)コーンスターチ 50. Omg
(4)可溶性デンプン 7. Omg
(5)ステアリン酸マグネシウム 3. Omg
実施例化合物 16— 1 10. Omgとステアリン酸マグネシウム 3. Omgを可溶性 デンプンの水溶液 0. 07ml (可溶性デンプンとして 7. Oiiig) で顆粒化した後、 乾 燥し、 乳糖 70. Omgおよびコーンスターチ 50. Omgと混合する。 混合物を圧縮し て猫 Uを得る。
製剤例 4
(1)実施例化合物 18 5. Omg
(2)食塩 20. Omg
(3)蒸留水 全量 2mlとする
実施例化合物 18 5. 0 mgおよび食塩 20. 0 mgを蒸留水に溶解させ、 水を加 えて全量 2. 0 mlとする。溶液をろ過し、 無菌条件下に 2 mlのアンプルに充填する。 アンプソレを滅菌した後、 密封し注射用溶液を得る。
実験例 1
遺伝子操作法は、 モレキュラー ·クローニング （Cold Spring Harbor Laboratory 刊、 1989年） に記載の方法又は試薬の添付プロトコールに記載の 方法に従った。
1) ヒトアデノシン A3受容体のクローニング
ヒト脳 c D N Aから P C R法でアデノシン A 3受容体遺伝子のクロ一ニング を行った。 l ngの脳cDNA (東洋紡， QUICK- Clone cDNA) を铸型とし、 Salvatore らが報告 (Proc. Nat I.Acad. Sci.U. S. A. , 90:10365-10369, 1993) して いるアデノシン 3受容体遺伝子塩基配列を参考に作製したプライマ一セット 5'-CGCCTCTAGACAAGATGCCCAACAACAGCACTGC-3' 〔配列番号 1〕 と
5 ' -CGGGGTCGACACTACTCAGAATTCTTCTCAATGC-3 ' 〔配列番号 2〕 を、 それぞれ 50 pmo lずつ添加し、 TaKaRa LAPCRKit Ver.2 (宝酒造） を使用して、 PCR 反応を DNA サーマルサイクラ一 480 (パーキンエルマ一）にて行った（反 応条件： 95でで 1分間、 66 で1分間、 75°Cで 2分間を 35サイクル） 。 得られた PC R産物をァガ.ロースゲル電気泳動し、 1. 0 kbのDNA断片を 回収した後、 Original TA Cloninng Kit (フナコシ） を用いて、 アデノシン A 3受容体遺伝子をクローニングした。
次に、 得られたプラスミドを、 制限酵素 Xba l (宝酒造） で消化した後、 T4 DNA ポリメラーゼ （宝酒造） 処理により末端平滑化し、 更に、 S a 1 I (宝酒造） で消化し、 アデノシン A3受容体遺伝子の断片を得た。
2) ヒ卜アデノシン A3受容体発現用プラスミドの作製
特開平 5— 076385号公報に記載の pTB 141 1に由来する S R αプ ロモ一夕一を Bg l I I (宝酒造） で消化して平滑化して、 Ec oR I (宝酒 造） で消化した pC Iベクター （プロメガ） に DNALigationkit (宝酒造） で 連結して、 pC I— SRaを作製した。 次に、 この pC I— SRaを C l a l (宝酒造） で消化後、 T4 DNA ポリメラ一ゼ （宝酒造） 処理により末端 平滑化した。 その一方で、 pGFP— C l (東洋紡） を B s u 36 I (第一化 学薬品） で消化した後、 T4 DNA ポリメラ一ゼ （宝酒造） 処理により末 端平滑化し、 1. 63 k bの DNA断片を得、 両者を DNA Ligat ion ki t (宝酒 造） で連結し、 大腸菌 JM109のコンビテントセル （宝酒造） を形質転換す ることでプラスミド pMSR an e oを得た。
次に、 pMSRan e oを Ec oR I (宝酒造） で消化した後、 T4 DN A ポリメラーゼ （宝酒造） 処理により末端平滑化し、 更に、 S a i l (宝酒 造） で消化して得られた 5. 4 kb DNA断片と上記 1) で得られたアデノ シン A3受容体遺伝子の断片を混合し、 DNA Ligation kit (宝酒造） で連結し て、 大腸菌 JM1 09のコンビテントセル （宝酒造） を形質転換することでプ ラスミド pA3SRひを得た。
3) ヒトアデノシン A3受容体発現用プラスミドの CH〇 （dh ί r— ) 細胞 への導入と発現
10% ゥシ胎児血清 （ライフテックオリエンタル） を含むハム F 12培地 (日本製薬） でティッシュカルチヤ一フラスコ 75 OmL (べクトンディキン ソン） で生育させた CHO ((111 1"—） 細胞を0. 5 ^ノしトリプシン—0. 2 g/L EDTA (ライフテックオリエンタル） で剥がした後、 細胞を PB S (ライフテックオリエンタル） で洗浄して遠心 （1000 r pm, 5分） し、 PBSで懸濁した。
次に、 ジーンパルサ一 （バイオラッド社） を用いて、 下記の条件に従って、 DNAを細胞に導入した。 即ち、 0. 4 cmギャップのキュベットに、 8X 1 06個の細胞と 10 gのヒトアデノシン 受容体発現用プラスミド pA3 SRaを加え、 0. 8mL容量で、 電圧 0. 25 k V、 キャパシタンス 960 x F下でエレクト口ポレーシヨンした。 その後、 細胞を 10%ゥシ胎児血清を 含むハム F 12培地に移し、 24時間培養し、 再び細胞を剥がして遠心し、 次 に、 ジエネティシン （ライフテックオリエンタル） を 500 gZmLになる ように加えた 10 % ゥシ胎児血清を含むハム F 12培地で懸濁し、 104細 胞 /mLとなるように希釈して 96ゥエルプレート （べクトンディキンソン） に播種して、 ジエネティシン耐性株を得た。
次に、 得られたジエネティシン耐性株を 24ゥエルプレート （べクトンディ キンソン） で培養した後、 耐性株の中からアデノシン八3受容体発現細胞を選 択した。 即ち、 50 pMの125 I— AB— MECA (アマ一シャム） をリガン ドとして添加したアツセィバッファ一 I (0. 1% B S A, 0. 25mM P MS F, 1 g/mL ぺプスタチンと 2 O gZmLロイぺプチンを含有し た HBS S (和光純薬） ） 中で 1時間反応を行い、 アツセィバッファ一 Iで洗 浄後、 ァカウン夕一で放射活性を測定することで、 リガンドが特異的に結合し た細胞、 AgARZCHO株を選択した。
4) アデノシン A 3受容体発現細胞の細胞膜画分の調製
上記 3) で得られた A3AR/CH〇株を、 10%ゥシ胎児血清を含むハム F 12培地で 2日間培養した後、 0. 02 % E D T A含有 P B Sで剥がし、 遠 心分離で細胞を回収し、アツセィバッファ一 I I (50mM トリスー塩酸（p H7. 5), ImM EDTA, Ϊ OmM 塩化マグネシウム， 0. 25 mM P MSF, 1 I g/mL ぺプスタチン， 20 gZmL ロイぺプチン） に懸 濁し、 ポリトロンホモジナイザー （モデル PT— 3000, K I NEMAT I CA AG) にて 20, 000 r pmで 20秒間を 3回、 処理することにより 細胞を破砕した。 細胞破砕後、 2, 000 r pmで 10分間遠心分離して、 膜 画分を含む上清を得た。 この上清を超遠心機 （モデル L8— 70M, ローター 70T i , ベックマン） 30, 000 r pmで 1時間遠心分離して、 膜画分を 含む沈殿物を得た。
次に、 沈殿物を 2un i t/mL アデノシンデァミナーゼ （ベ一リンガー マンハイム） を含むアツセィバッファー I Iに懸濁して、 30°Cで 30分間処 理した後、 再度、 上記と同様にして遠心分離し膜画分を含む沈殿物を得た。 5) アデノシン A 3受容体結合実験
96ウェルマイク口プレー卜に、 上記 4) で得られた 100 gZmLの膜 画分と各濃度の被検化合物とを含んだアツセィバッファ一 I Iに、 リガンドで ある [3H] -NECA (アマ一シャム） を 10 nMになるように添加し、 室 温で 1時間反応した。 次に、 セルハーべスター （パッカード） を使用して反応 液を濾過することで膜画分をュニフィルター GFZC (パッカード） に移し、 冷却した 50mM Tr i s バッファー （pH7. 5) で 3回洗浄した。 フ ィル夕一を'乾燥後、 マイクロシンチ 0 (パッカード）をフィルターに加え、 トツ プカウンタ一 （パッカード） で放射活性を計測し、 [ H] —NEC Aの膜画 分への結合量を 50 %に減少させるのに必要な被検化合物の濃度 （ I C 50) を PR I SM2. 01 (グラフパッド ソフトウェア） にて算出した。
その結果、実施例 1の化合物の I C 5。値は 11. 6 nMであった。化合物（ I ) は優れたアデノシン A 3受容体に対する親和性を有することがわかる。
実験例 2
以下に記載の遺伝子操作法は、 成書 （Maniatisら、 モレキュラー 'クロー二 ング、 ColdSpring Harbor Laboratory, 1989年) に記載されている方法又は試 薬の添付プロトコールに記載の方法に従った。
(1) ヒト p 38 MAPキナーゼ遺伝子のクロ一ニングと組換えバキュロウィ ルスの調製
ヒト p 38MAPキナーゼ遺伝子のクローニングは、 腎臓 cDNA (東洋 紡， QUICK- Clone cDNA)を 铸型とし、 Hanらの報告（Science 265 (5173), 808-811 (1994)) の p 38 MAPキナーゼ遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマ —セット P38— U : 5'— ACCACTCGAGATGGACTACAAG
CTACC— 3，〔配列番号 3〕 及び PAG— L： 5 '- AC C C G GT A C C A いた PC R法により行った。
PCR反応は Amp 1 iWax PCR Gem 100 (宝酒造）を用いた H 0 t. S t a r t法で行った。下層混液として、 10 xLA PCR Bu f f e r 2 n , 2. 5mM dNTP溶液 3 L 12. 5 Mプライマー溶 液各 2. 5 ML, 滅菌蒸留水 10 iLを混合した。 上層混液としては、 铸型と してヒト心臓 cDNA ( 1 n g/mL) を 1 L I O XLA PCR B u f f e r 3 xL 2. 5 mM d N T P溶液 1 L T a K a R a L A T a q DNA p o l yme r a s e (宝酒造） 0. 5 L、 滅菌蒸留水 24. 5 t Lを混合した。調製した下層混液に Amp 1 i Wax PCR Gem 100 (宝酒造） を 1個添加し、 70°C で 5分間、 氷中で 5分間処理後、 上層混液を 加え P C Rの反応液を調製した。 反応液の入つたチューブをサーマルサイクラ （パーキンエルマ一社） にセットした後、 95°Cで 2分間処理した。 さらに、 95 で 1 5秒間、 68°Cで 2分間のサイクルを 35回繰り返した後、 72°C で 8分間処理した。 得られた PC R産物をァガロースゲル （1%) 電気泳動し、 p 38 MAPキナ一ゼ遺伝子を含む 1. 1 k bの DN A断片をゲルから回収し た後、 pT7B l u e— T v e c t o r (宝酒造） に揷入することによりプ ラスミド pHP 38を作製した。
プラスミド P FASTB AC 1 (C I BCOBRL) の 4. 8 k b Xh o
1一 Kpn I断片と上記プラスミド pHP 38の 1. l kb Xho l—Kp n断片とを連結し、 プラスミド pFBHP 38を作製した。
プラスミド p F BHP 38及び B AC— TO— B AC B a c u 1 o v i r u s Exp r e s s i on Sy s t em (G I BCO BR L) を用いて組 換えバキュロウィルスのウィルスストック BAC— HP 38を調製した。
(2) ヒト MKK3遺伝子のクローニングと組換えバキュロウィルスの調製 ヒト MKK 3遺伝子のクローニングは、 腎臓 cDNA (東洋紡, QUICK- Clone cDNA)を铸型とし、 Derijard, B.らの報告（Science 267 (5198), 682-685 (1995)) の MKK 3遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマ一セット MKK—
列番号 5〕 及び MKK - L ： 5'-TCCCGTCTAGACTATGAGT CTTCTCCCAGGAT - 3' 〔配列番号 6〕 を用いた PCR法により行 つた。
P CR反応は Amp 1 i Wa x PCR Gem 100 (宝酒造） を用いた H
0 t S t a r t法で行った。下層混液として、 1 0 xLA PCR Bu f f e r 2 \ , 2. 5mM dNTP溶液 3 L、 12. 5 Mプライマ一溶液 各 2. 5 /zL、 滅菌蒸留水 1 0 A^ Lを混合した。 上層混液としては、 铸型とし てヒト腎臓 cDNA ( 1 n g/mL) を 1 L、 10 xL A PCR B u f f e r 3 zL、 2. 5mM d N T P :Mi^ 1 L, TaKaR a LA T a q DNA p o l yme r a s e (宝酒造） 0. 5 L、 滅菌蒸留水 24. 5 Lを混合した。調製した下層混液に Amp 1 i Wax PCR Gem 100 (宝酒造） を 1個添加し、 70°Cで 5分間、 氷中で 5分間処理後、 上層混液を 加え P CRの反応液を調製した。 反応液の入ったチューブをサ一マルサイクラ 一 （パーキンエルマ一社） にセットした後、 95tで 2分間処理した。 さらに、 95 °Cで 1 5秒間、 68 °Cで 2分間のサイクルを 35回繰り返した後、 72で で 8分間処理した。 得られた PC R産物をァガロースゲル （1 %) 電気泳動し、 MKK3遺伝子を含む 1. 0 k bの DNA断片をゲルから回収した後、 pT7 B l u e— T v e c t o r (宝酒造） に挿入し、 プラスミド pHMKK3を 得た。
MKK3を構成的活性型 （1 89番目の S e rを G 1 u、 1 93番目の Th rを G l u) に変異させるためにプライマーセット SER— U : 5'— GGC
CGGCTGC- 3' 〔配列番号 7〕 及び SER— L : 5'-GCAGCCGG
CC- 3' 〔配列番号 8〕 を用いて、 Qu i kCh an g e S i t e— D i r e c t e d Mu t a g e n e s i s K i t (S t r a t a g e n e) に より変異を導入し、 p c aMKK3を得た。
プラスミド pFASTBAC 1 (C I BCOBRL) の 4. 8 k b Ec o R I— Xb a I断片と上記プラスミド p c aMKK3の 1. O kb Ec oR
1 -Xb a I断片を連結し、 プラスミド pFB c aMKK3を作製した。
プラスミド pFB c aMKK3と BAC— TO— BAC B a c u l ov i r u s Ex p r e s s i o n S y s t em (G I BCOBRL) を用いて組 換えバキュロウィルスのウィルスストツク BAC— c aMKK 3を調製した。 ( 3 ) 活性型 p 3 8 M A Pキナーゼの調製
S f - 2 1細胞を 1 X 1 06 c e l l s /mLとなるように 1 00m l S f - 9 0 0 I I S FM培地（G I B COBRL) に播種した後、 27°Cで 2 4時間培養した。 組換えバキュロウィルスのウィルスストック BAC— HP 3 8と BAC— c aMKK 3をそれぞれ 0. 2 mL添加した後、 さらに 48時間 培養した。 培養液から遠心分離 （3 0 00 r pm、 1 Om i n) により、 細胞 を分離した後、 PBSで細胞を 2回洗浄した。細胞を 1 OmL Ly s i s b u f f e r (2 5mM HEPES (pH7. 5) , 1 % T r i t onX, 1 3 OmM N a C 1 , 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 2 5mM β ― g l y c e r o p h o s p h a t e, 20 mM 1 e u p e p t i n, 1 mM APMS F, 1 mM S o d i um o r t h o v a n a d a t e ) に懸濁し た後、 ホモジナイザー （POLYTRON) で 2 0000 r pm、 2分間処理 を 2回行うことで細胞を破砕した。 遠心分離 （40000 r pm、 45分間） して得た上清から An t i — FLAG M2 A f f i n i t y Ge l (ィ 一ストマン 'ケミカル社） を用いて、 活性型 p 3 8MAPキナーゼを精製した。 (4) p 3 8MAPキナーゼ阻害活性の測定
26 0 n gの活性型 p 3 8 MAPキナーゼ及び 1 β gの My e 1 i n B a s i c P r o t e i nを含む 3 7. 5 反応溶液（2 5mM . HEPES (p H 7. 5) , 1 OmM Ma gn e s i um A c e t a t e ) に DMS〇に 溶解した供試化合物を 2. 5 添加した後、 3 0 °Cで 5分間保温した。 A T P溶液 （2. 5 iiM ATP, 0. 1 C i [g— 32 P] AT P) を 1 0 L 添加することにより反応を開始した。 30でで 6 0分間反応させた後、 20 % TCA溶液を 5 0 L添加することで反応を停止した。 反応溶液を 0°C、 20 分間放置した後、 セルハーべスター （パッカードジャパン） を用いて、 GFZ C f i l t e r (パッカードジャパン） に酸不溶画分をトランスファ一し、 2 5 OmM H3P〇4で洗浄した。 45Tで 6 0分間乾燥させた後、 M i c r o s c i n t 0 (パッカードジャパン） を 40 L添加し、 トップカウント (パッカードジャパン） で放射活性を測定した。 32 Pの酸不溶画分への取り込 みを 50%阻害するのに必要な供試化合物の濃度 （I C5Q値） を PR I SM2. 0 1 (グラフパッド ソフトウェア社） にて算出した。
結果を表 7に示す。
〔表 7〕
Figure imgf000127_0001
これより、 化合物 （I) は優れた P 38MAPキナーゼ阻害活性を有するこ とがわかる。
実験例 3
TNF- α産生阻害活性の測定
1 %非働化ゥシ胎児血清 （ライフテクソロジ一社 （L i f e Te c hn o 1 o g i e s , I n c. ) 製、 国名：アメリカ） 及び 1 OmM HEPE S (p H7. 5)を含む PRM 1 1640培地（ライフテクノロジ一社（L i f e T e c hn o l o g i e s, I n c. ) 製） で培養した THP— 1細胞を 96ゥ エルプレートへ 1 x l 05c e l l s/we l lとなるように播種した後、 D MS〇に溶解した供試化合物を 1 L添加した。 37°Cで 1時間炭酸ガスイン キュベータ一中で培養した後、 LP S (和光純薬） を最終濃度 5 gZmLと なるように添加した。 37 °Cで 4時間炭酸ガスインキュベータ一中で培養した 後、 遠心分離により上清を得た。 上清中の TNFひ濃度を EL I SA (R&D Sy s t ems社、 Qu an t i k i n e K i t) により測定した。 TNF ひ産生を 50%阻害するのに必要な供試化合物の濃度 （I C50値） を PR I S M2. 01 (グラフパッド ソフトウェア社） にて算出した。
結果を表 8に示す。 〔表 8〕
Figure imgf000128_0001
これより、 化合物 （I ) は優れた TNF—ひ産生阻害活性を有することがわ かる。 産業上の利用可能性
化合物 （ I ) 又はその塩は、 優れたアデノシン A3受容体拮抗作用を有し、 アデノシン A 3受容体関連疾患の予防治療剤として用いることができる。 さら に、 化合物 （I ) 又はその塩は、 優れた P 3 8MAPキナーゼ阻害作用、 TN F- a阻害作用を示し、 p 3 8 MA Pキナーゼ関連疾患や TN F― 関連疾患 の予防治療剤としても用いることができる。

Claims

請求の範囲
N—ォキシド化されていてもよい式
Figure imgf000129_0001
〔式中、 R 'は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有 していてもよい複素環基、 置換基を有していてもよいアミノ基又はァシル基を、 R 2は置換基を有していてもよい芳香族基を、
R 3は水素原子、 置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有してい てもよい芳香族炭化水素基を、
Xは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を、
Yは結合手、 酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子又は式 N R 4 (式中、 R 4は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基又はァシル基を示す） で表される基を、 及び Zは結合手または置換基を有していてもよい 2価の鎖状 炭化水素基を示す。 〕 で表される化合物又はその塩。
2 . Zが置換基を有していてもよい 2価の鎖状炭化水素基である請求項 1記載 の化合物。
3 . 式
Figure imgf000129_0002
〔式中、 nは 0又は 1を示し、 他の記号は請求項 1記載と同意義を示す〕 で表 される化合物又はその塩である請求項 1記載の化合物。
4. R 1は ( i ) 水素原子、
(i i) C i 6アルキル基、 C 2 6アルケニル基、 C 2 6アルキニル基、 C 3 6シ ク口アルキル基、 C 6 _ i 4ァリール基または C 7— i fiァラルキル基 〔これらの基は、 ォキソ、 ハロゲン原子、 アルキレンジォキシ、 ニトロ、 シァノ、 ハロゲン化されていてもよい Ci eアルキル、 ハロゲン化されていて もよい C2_6アルケニル、カルボキシ C2 6アルケニル、ハロゲン化されていて もよい C2_6アルキニル、ハロゲン化されていてもよい C 3 6シクロアルキル、 C6_147リール、 ハロゲン化されていてもよい — 8アルコキシ、 Cい 6アル コキシ一カルボ二ルー C 6アルコキシ、 ヒドロキシ、 C6 14ァリ一ルォキシ、 C7 16ァラルキルォキシ、 メルカプト、 ハロゲン化されていてもよいじい 6ァ ルキルチオ、 C6— 14ァリ一ルチオ、 C7_167ラルキルチオ、 ァミノ、 モノ一 アルキルァミノ、 モノー C6 14ァリ一ルァミノ、 ジー Ci-eアルキルァ ミノ、 ジ— C6 14ァリールァミノ、 ホルミル、 カルボキシ、 — 6アルキル カルボニル、 C3_6シクロアルキル—カルボニル、 Ci 6アルコキシ カルボ二 ル、 C6 14ァリール一力ルポニル、 C7_16ァラルキル—カルボニル、 C6— 14 ァリールォキシ—力ルポニル、 C7_167ラルキルォキシ一力ルポニル、 5又は 6員複素環カルボニル、 力ルバモイル、 チォカルバモイル、 モノー Ci-6アル キル—力ルバモイル、 ジー C 6アルキル一力ルバモイル、 C6 14ァリ一ルー 力ルバモイル、 5又は 6員複素環力ルバモイル、 Ci 6アルキルスルホニル、 C6_14ァリールスルホニル、 C 6アルキルスルフィニル、 C6_14ァリ一ルス ルブイニル、 ホルミルァミノ、 Ci 6アルキル一力ルポニルァミノ、 C6 14ァ リール—力ルポニルァミノ、 C — 6アルコキシ一力ルポニルァミノ、 じい 6アル キルスルホニルァミノ、 C6 14ァリ一ルスルホニルァミノ、 6アルキル 力ルポニルォキシ、 C6 14ァリール一力ルポニルォキシ、 Ci 6アルコキシ— カルボニルォキシ、 モノー — 6アルキル一力ルバモイルォキシ、 ジ— アルキル一力ルバモイルォキシ、 （ 6_14ァリール一力ルバモイルォキシ、 ニコ チノィルォキシ、 1個の窒素原子と炭素原子以外に、 窒素原子、 硫黄原子及び 酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含んでいてもよ い 5ないし 7員飽和環状アミノ （この環状アミノは、 アルキル、 C6— 14 ァリール、 6アルキル—カルボニル、 5ないし 1 0員芳香族複素環基およ びォキソから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい） 、 炭素原子以外 に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1 ないし 4個含む 5ないし 10員芳香族複素環基、 スルホ、 スルファモイル、 ス ルフイナモイルおよびスルフエナモイルから成る群 （置換基 A群） から選ばれ る置換基を有していてもよい〕 、
(iii)置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒 素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ない し 4個含む 5ないし 14員の複素環基、
(iv)式：一（C =〇）一 R5、 一（C = 0)— OR5、 一（C = 0)— NR5R6、 —（C = S)-NHR5 又は 一 S.Q2—R7
(式中、 R5は①水素原子、②置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよ い 6アルキル基、 c2— 6アルケニル基、 c2_6アルキニル基、 c3— 6シクロ
7ルキル基、 C 6— i 4ァリ一ル基若しくは C 7— 6ァラルキル基又は③置換基 A 群から選ばれる置換基を有していてもよい複素環基を、 R6は水素原子又は _6アルキル基を、 R7は①置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい C 6アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 C3_6シクロアル キル基、 C6— 14ァリール基若しくは〇7_16ァラルキル基又は②置換基 A群か ら選ばれる置換基を有していてもよい複素環基を示す） で表されるァシル基、 (V)アミノ基（このアミノ基は、①置換基 A群から選ばれる置換基を有していて もよい 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 C3— 6シ クロアルキル基、 C6— 14ァリール基若しくは C7_167ラルキル基、 ②置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい複素環基、 ③上記（iv)に示したァ シル基および'④置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい Ci— 6アル キリデン基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい） 、 または (vi) 1個の窒素原子と炭素原子以外に、 窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から 選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含んでいてもよい 5ないし 7 員非芳香族環状アミノ基 （この環状アミノ基は、 — 6アルキル、 C6_14ァリ —ル、 アルキル一カルボニル、 5ないし 10員芳香族複素環基およびォ キソから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい） を；
R2は①置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい C 6— 14単環式又 は縮合多環式の芳香族炭化水素基又は②置換基 A群から選ばれる置換基を有し ていてもよい炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1 又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の芳香族複素環基 を；
R3は①水素原子、②置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよいピリ ジル基又は③置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい C 6— i 4単環 式又は縮合多環式の芳香族炭化水素基を；
Xは 0、 S、 30または302を；
Yは結合手、 0、 S、 SO、 S02又は式 NR4 (式中、 R4は①水素原子、 ②置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい C i_6アルキル基、 C 2_ 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 C.3— 6シクロアルキル基、 C6— 14ァリー ル基若しくは C 7 _ i 6ァラルキル基又は③上記（ i v)に示したァシル基を示す）で 表される基を、
Zは結合手または置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい
5アルキレン基、 C π 6アルケニレン基または C^— i 6アルキニレン基を示す請 求項 1または 3記載の化合物。
5. R 1が置換基を有していてもよいアミノ基である請求項 1記載の化合物。
6. R1が （i) C — 6アルキル基、 （ii) — 6アルキルチオ、 d— 6アルキ ルスルホニルおよびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよい C6一 14ァリール基または （iii) 式—（C =〇）— R5' (式中、 R5'は① d— eアル キル基、② C6— 14ァリール基または③炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び 酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 1 4員の複素環基を示す） で表されるァシルを 1又は 2個有していてもよいアミ ノ基である請求項 1記載の化合物。
7. R1が—（C =〇）-R5" (式中、 R5"は① C 6一 14ァリール基または②炭素原 子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原 子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の複素環基を示す） で表されるァシルを 1又は 2個有していてもよいアミノ基である請求項 1記載の化合物。
8. R 2が置換基を有していてもよい C6— 7リール基である請求項 1記載の 化合物。
9. R 2がハロゲン原子もしくは アルコキシで置換されていてもよい C 6 ― 14ァリール基、 または炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から 選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の芳香族 複素環基である請求項 1記載の化合物。
10. R 2が C6 14ァリール基または炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び 酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 1 4員の複素環基である請求項 1記載の化合物。
1 1. R 3が置換基を有していてもよい C6_147リール基である請求項 1記載 の化合物。
12. R 3が 1または 2個の アルキルまたは アルコキシで置換され ていてもよい C 6 _ 4ァリール基である請求項 1記載の化合物。
1 3. Xが酸化されていてもよい硫黄原子である請求項 1記載の化合物。
14. Xが硫黄原子である請求項 1記載の化合物。
1 5. Yが酸素原子又は式 NR4 (式中、 R 4は請求項 1記載と同意義を示す） で表される基である請求項 1記載の化合物。
16. Yが酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子または式 NR4' (R4'は じ卜6アルキル基を示す） で表される基である請求項 1記載の化合物。
1 7. Yが〇、 NHまたは Sである請求項 1記載の化合物。
18. Zが置換基を有していてもよい低級アルキレン基である請求項 1記載の 化合物。
19. Zが結合手またはォキソを有していてもよい C 6アルキレン基である 請求項 1記載の化合物。
20. R1が （ i) 6アルキル基、 （ii) — 6アルキルチオ、 〇卜 6スル ホニルおよびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよい C 4ァリール基または （ ） 式—（C = 0)— R5' (式中、 R5'は① ― 6アルキル 基、② C6_14ァリール基または③炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素 原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員 の複素環基を示す） で表されるァシルを 1又は 2個有していてもよいアミノ 基； R 2が八ロゲン原子もしくは d— 6アルコキシで置換されていてもよい Ce 4ァリール基、 または炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選 ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の芳香族複 R3が 1または 2個の C 6アルキルまたは アルコキシで置換されてい てもよい C6 14ァリール基；
Xが硫黄原子；
Yが酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子または式 NR4' (R4'は d_ 6アルキル基を示す） で表される基；
Zがォキソまたは アルキルを有していてもよい アルキレン基ま たは結合手である請求項 1記載の化合物。
21. R1が一 (C = 0)— R5" (式中、 R5"は① C6— 14ァリール基または②炭素 原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ 原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の複素環基を示す） で表されるァシル を 1又は 2個有していてもよいアミノ基；
R 2が C6_14ァリール基または炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素 原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員 の芳香族複素環基；
R 3が 1または 2個の 6アルキルまたは — 6アルコキシで置換されてい てもよい C6_14ァリール基；
Xが硫黄原子； Yが 0、 NHまたは S ； Zが結合手またはォキソを有してい てもよい C i— 6アルキレン基である請求項 1記載の化合物。
22. N- [5- (2-ベンゾィルァミノ- 4-ピリジル） -4 - (3, 5-ジメチルフエニル） -1,3-チアゾ一ル -2-ィル] ァセ卜アミド、
N- [5- (2-ベンジルァミノ- 4 -ピリジル） -4- (3, 5 -ジメチルフエニル） -1, 3- チアゾール -2-ィル] ァセトアミド、
N- [4- [4- (4 -メトキシフエ二ル) -2-メチル -1, 3-チアゾール -5-ィル] -2 -ピ リジル] ベンズアミド、
- [4- [2- (4-フルオロフェニル） -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル - 5 -ィル] -2-ピリジル] フエニルァセトアミド、
N- [4- [2-ェチル- 4- (3 -メチルフエニル) -1， 3 -チアゾール- 5 -ィル] -2 -ピリ ジル] フエニルァセトアミド、
N- [4- [4- (3 -メチルフエニル) - 2 -プロピル- 1 , 3-チアゾール -5-ィル] -2 -ピ リジル] フエニルァセトアミド、
N - [4- [2-ブチル -4- (3-メチルフエニル) - 1, 3 -チアゾール- 5-ィル] -2-ピリ ジル] フエニルァセトアミド、
N - [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルチオフエニル） - 3-チアゾー ル- 5-ィル] -2-ピリジル] フエニルァセトアミド、
N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1， 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリ ジル] ベンズアミド、
N- [4- [2 -ェチル- 4- (3 -メチルフエニル） -1, 3 -チアゾール- 5-ィル] - 2-ピリ ジル] -3-フエニルプロピオンアミド、
N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル) - 1, 3-チアゾール- 5-ィル] -2 -ピリ ジル] -3- (4-メトキシフエニル） プロピオンアミド、
N- [4- [2 -ェチル -4- (3 -メチルフエニル) -1, 3-チアゾール -5-ィル] -2 -ピリ ジル] -4-フエニルブチルアミド、
N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2-プロピル- 1 , 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピ リジル] ベンズアミド.、
N- [4- [4- (3-メチルフエニル) -2-プロピル- 1, 3-チアゾール -5-ィル] - 2 -ピ リジル ] -3-フエニルプロピオンアミド、
N- [4- [2-ブチル -4- (3 -メチルフエニル) - 1, 3-チアゾール -5-ィル] - 2-ピリ ジル] ベンズアミド、
N- [4- [2 -プチル- 4 - (3-メチルフエニル) - 1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリ ジル] -3-フエニルプロピオンアミド、
N- [4- [2- (4-フルオロフェニル） -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾール -5 -ィル] -2-ピリジル] ベンズアミド、
N- [4- [2- (4-フルオロフェニル） -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾール - 5-ィル] -2-ピリジル] -3-フエニルプロピオンアミド、 N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -1- (4-メチルチオフエニル） -1 , 3 -チアゾ一 ル- 5 -ィル] - 2 -ピリジル] ベンズアミド、
N - [4- [4- (3-メチルフエニル） -1- (4-メチルチオフエニル） -1 , 3-チアゾー ル -5-ィル] -2-ピリジル] -3-フエニルプロピオンアミド、
N-ベンジル- N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル〉 -1 , 3-チアゾール -5-ィ ル] -2-ピリジル] ァミン、
N- [4- [2 -ェチル -4- (3-メチルフエニル） - 1 , 3 -チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリ ジル] -N- (2-フエニルェチル） ァミン、
N- [4- [2-ェチル- 4 - (3 -メチルフエニル) - 1 , 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリ ジル] - N- (3-フエニルプロピル） ァミン、
N-ベンジル- N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2-プロピル- 1 , 3-チアゾール- 5- ィル] -2-ピリジル] ァミン、
N - [4- [4- (3-メチルフエニル） -2-プロピル- 1 , 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2 -ピ リジル] - N- (2-フエニルェチル） ァミン、
N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2-プロピル- 1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2 -ピ リジル] - N- (3-フエニルプロピル） ァミン、
N -べンジル- N- [4- [2-ブチル -4 - (3-メチルフエニル) - 1 , 3-チアゾ一ル- 5-ィ ル] -2-ピリジル] ァミン、
N - [4- [2-ブチル- 4- (3 -メチルフエニル) -1 , 3-チアゾール -5-ィル] - 2-ピリ ジル] - N- (2-フエニルェチル） ァミン、
N- [4- [2-ブチル- 4 - (3-メチルフエニル) -1, 3-チアゾール -5-ィル] - 2 -ピリ ジル] -N- (3-フエニルプロピル） ァミン、
N-ベンジル- N - [4- [4- (3-メチルフエニル) -2- (4-メチルチオフエニル） -1 , 3- チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] ァミン、
N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルチオフエニル） -1 , 3-チアゾ一 ル- 5-ィル] -2-ピリジル] - N- (2-フエニルェチル） ァミン、
N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -1- (4-メチルチオフエニル） -1, 3-チアゾ一 ル- 5-ィル] -2-ピリジル] - N- (3-フエエルプ口ピル） ァミン、
N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスルホニルフエニル） -1, 3 -チ ァゾール -5-ィル] -2-ピリジル] ベンズアミド、
N - [4- [4 - (3 -メチルフエニル) -2- (4-メチルスルホニルフエニル) -1, 3-チ ァゾール- 5-ィル] _2-ピリジル] フエニルァセトアミド、
N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスルホニルフエニル） -1, 3 -チ ァゾール -5-ィル] -2-ピリジル] -3-フエニルプロピオンアミド、
N -ベンジル- N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -1- (4-メチルスルホニルフエ二 ル） -1, 3 -チアゾール- 5 -ィル] -2-ピリジル] ァミン、
N- [4- [4- (3-メチルフエニル） - Ϊ- (4-メチルスルホニルフエニル） -1, 3-チ ァゾール- 5-ィル] -2-ピリジル] - (3-フエニルプロピル） ァミン、 N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスルホニルフエニル） - 1, 3 -チ ァゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] - N- (2-フエニルェチル） ァミン、
N - （4-フルォロベンジル） [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルス ルホニルフエニル） -1, 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] ァミンまたはその
23. 請求項 1記載の化合物のプロドラッグ。
24. ( i) 式
Figure imgf000137_0001
〔式中、 Ha lはハロゲン原子を、 他の記号は請求項 1記載と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩と式
R '-CSNH2 (VIII)
〔式中、 R 1は請求項 1記載と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩 とを反応させて式 (la)
Figure imgf000137_0002
〔式中、 各記号は請求項 1記載と同意義を示す〕 で表される化合物またはその 塩を製造するか、
(ii) 式
Figure imgf000138_0001
〔H a 1はハロゲン原子を、 他の記号は請求項 1記載と同意義を示す〕 で表さ れる化合物またはその塩と式
R2 - Z— YH (XI)
〔式中、 各記号は請求項 1記載と同意義を示す〕 で表される化合物またはその 塩とを反応させて式
Figure imgf000138_0002
〔式中、 各記号は請求項 1記載と同意義を示す〕 で表される化合物またはその 塩を製造するか、
(iii) 式
Figure imgf000138_0003
〔式中、 各記号は請求項 1記載と同意義を示す〕 で表される化合物またはその 塩こ式
R 2-ZL (XVIII)
〔式中、 Lは脱離基を、 他の記号は請求項 1記載と同意義を示す〕 で表される 化合物またはその塩とを反応させて式
Figure imgf000138_0004
〔式中、 各記号は請求項 1記載と同意義を示す〕 で表される化合物またはその 塩を製造するか、 '
(iv) 式
Figure imgf000139_0001
〔式中、 各記号は請求項 1記載と同意義を示す〕 で表される化合物またはその 塩を過酸、 過酸化水素またはアルキルヒドロペルォキシドと反応させて式
Figure imgf000139_0002
〔式中、 各記号は請求項 1記載と同意義を示す〕 で表される化合物またはその 塩を製造することを特徴とする請求項 1記載の化合物の製造法。
2 5 . 請求項 1記載の化合物又はそのプロドラッグを含有することを特徴とす る医薬組成物。
2 6 . アデノシン A 3受容体拮抗剤である請求項 2 5記載の組成物。
2 7 . アデノシン八3受容体関連疾患の予防治療剤である請求項 2 5記載の組 成物。
2 8 . 喘息又はアレルギー疾患の予防治療剤である請求項 2 5記載の組成物。
2 9 . 脳浮腫、 脳血管障害又は頭部外傷の予防治療剤である請求項 2 5記載の 組成物
3 0 . p 3 8 MA Pキナーゼ阻害剤である請求項 2 5記載の組成物。
3 1 . T N F— α産生阻害剤である請求項 2 5記載の組成物。
3 2 . サイトカイン媒介疾患予防治療剤である請求項 2 5記載の組成物。
3 3 . 炎症、 アジソン病、 自己免疫性溶血性貧血、 クローン病、 乾せん、 リウ マチ、 脊髄損傷、 脳浮腫、 多発性硬化症、 アルツハイマー病、 パーキンソン病、 筋萎縮性側索硬化症、 糖尿病、 関節炎、 毒血症、 クローン病、 潰瘍性大腸炎、 慢性肺炎、 珪肺、 肺サルコイドーシス、 肺結核、 悪液質、 動脈硬化症、 クロイ ッフェルト—ヤコブ病、 ウィルス感染、 アトピー性皮膚炎、 全身性エリスマト 一デス、 エイズ脳症、 髄膜炎、 狭心症、 心筋梗塞、 うつ血性心不全、 肝炎、 移 植、 透析低血圧または汎発性血管内凝固症候群の予防 ·治療剤である請求項 2 5記載の組成物。
3 4 . 哺乳動物に対して、 N—才キシド化されていてもよい式
Figure imgf000140_0001
〔式中、 R 1は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有 していてもよい複素環基、 置換基を有していてもよいアミノ基又はァシル基を、 R 2は置換基を有していてもよい芳香族基を、
R 3は水素原子、 置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有してい てもよい芳香族炭化水素基を、
Xは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を、
Yは結合手、 酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子又は式 N R 4 (式中、 R 4は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基又はァシル基を示す） で表される基を、 及び Zは結合手または置換基を有していてもよい 2価の鎖状 炭化水素基を示す。 〕 で表される化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグ を有効量投与することを特徴とするアデノシン A3受容体拮抗方法。
3 5 . 哺乳動物に対して、 N—ォキシド化されていてもよい式
Figure imgf000140_0002
〔式中、 R 1は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有 していてもよい複素環基、 置換基を有していてもよいアミノ基又はァシル基を、 R 2は置換基を有していてもよい芳香族基を、
R 3は水素原子、 置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有してい てもよい芳香族炭化水素基を、
Xは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を、
Yは結合手、 酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子又は式 N R 4 (式中、 R 4は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基又はァシル基を示す） で表される基を、 及び Zは結合手または置換基を有していてもよい 2価の鎖状 炭化水素基を示す。 〕 で表される化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグ を有効量投与することを特徴とする P 3 8 MA Pキナ一ゼ阻害方法。
3 6 . 哺乳動物に対して、 N—ォキシド化されていてもよい式
Figure imgf000141_0001
〔式中、 R 1は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有 していてもよい複素環基、 置換基を有していてもよいアミノ基又はァシル基を、 R 2は置換基を有していてもよい芳香族基を、
R 3は水素原子、 置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有してい てもよい芳香族炭化水素基を、 '
Xは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を、
Yは結合手、 酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子又は式 N R 4 (式中、 R 4は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基又はァシル基を示す） で表される基を、 及び Zは結合手または置換基を有していてもよい 2価の鎖状 炭化水素基を示す。 〕 で表される化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグ を有効量投与することを特徴とする T N F— ひ産生阻害方法。
3 7 . 哺乳動物に対して、 N—ォキシド化されていてもよい式
Figure imgf000141_0002
〔式中、 R 'は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有 していてもよい複素環基、 置換基を有していてもよいアミノ基又はァシル基を、 R 2は置換基を有していてもよい芳香族基を、
R 3は水素原子、 置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有してい てもよい芳香族炭化水素基を、
Xは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を、 Yは結合手、 酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子又は式 N R 4 (式中、 R 4は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基又はァシル基を示す） で表される基を、 及び Zは結合手または置換基を有していてもよい 2価の鎖状 炭化水素基を示す。 〕 で表される化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグ を有効量投与することを特徴とする喘息、 アレルギー疾患、 炎症、 アジソン病、 自己免疫性溶血性貧血、 クローン病、 乾せん、 リウマチ、 脳出血、 脳梗塞、 頭 部外傷、 脊髄損傷、 脳浮腫、 多発性硬化症、 アルツハイマー病、 パーキンソン 病、 筋萎縮性側索硬化症、 糖尿病、 関節炎、 毒血症、 クローン病、 潰瘍性大腸 炎、 慢性肺炎、 珪肺、 肺サルコィドーシス、 肺結核、 悪液質、 動脈硬化症、 ク 口イツフェルト一ヤコブ病、 ウィルス感染、 アトピー性皮膚炎、 全身性エリス マト一デス、 エイズ脳症、 髄膜炎、 狭心症、 心筋梗塞、 うつ血性心不全、 肝炎、 移植、 透析低血圧または汎発性血管内凝固症候群の予防 ·治療方法。
3 8 . アデノシン A 3受容体拮抗剤を製造するための N—才キシド化されてい てもよい式
Figure imgf000142_0001
〔式中、 R 1は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有 していてもよい複素環基、 置換基を有していてもよいアミノ基又はァシル基を、 R 2は置換基を有していてもよい芳香族基を、
R 3は水素原子、 置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有してい てもよい芳香族炭化水素基を、
Xは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を、
Yは結合手、 酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子又は式 N R 4 (式中、 R 4は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基又はァシル基を示す） で表される基を、 及び Zは結合手または置換基を有していてもよい 2価の鎖状 炭化水素基を示す。 〕 で表される化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグ の使用。
3 9 . p 3 8 MA Pキナーゼ阻害剤を製造するための N—ォキシド化されてい てもよい式
Figure imgf000143_0001
〔式中、 R 1は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有 していてもよい複素環基、 置換基を有していてもよいアミノ基又はァシル基を、 R 2は置換基を有していてもよい芳香族基を、
R 3は水素原子、 置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有してい てもよい芳香族炭化水素基を、
Xは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を、
Yは結合手、 酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子又は式 N R 4 (式中、 R 4は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基又はァシル基を示す） で表される基を、 及び Zは結合手または置換基を有していてもよい 2価の鎖状 炭化水素基を示す。 〕 で表される化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグ の使用。
4 0 . T N F _ 産生阻害剤を製造するための N—才キシド化されていてもよ い式
Figure imgf000143_0002
〔式中、 R 1は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有 していてもよい複素環基、 置換基を有していてもよいアミノ基又はァシル基を、 R 2は置換基を有していてもよい芳香族基を、
R 3は水素原子、 置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有してい てもよい芳香族炭化水素基を、
Xは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を、
Yは結合手、 酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子又は式 N R 4 (式中、 R 4は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基又はァシル基を示す） で表される基を、 及び Zは結合手または置換基を有していてもよい 2価の鎖状 炭化水素基を示す。 〕 で表される化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグ の使用。
4 1 . 喘息、 アレルギー疾患、 炎症、 アジソン病、 自己免疫性溶血性貧血、 ク ローン病、 乾せん、 リウマチ、 脳出血、 脳梗塞、 頭部外傷、 脊髄損傷、 脳浮腫、 多発性硬化症、 アルツハイマー病、 パーキンソン病、 筋萎縮性側索硬化症、 糖 尿病、 関節炎、 毒血症、 クローン病、 潰瘍性大腸炎、 慢性肺炎、 珪肺、 肺サル コィドーシス、 肺結核、 悪液質、 動脈硬化症、 クロイツフェルト一ヤコブ病、 ウィルス感染、 アト.ピー性皮膚炎、 全身性エリスマト一デス、 エイズ脳症、 髄 膜炎、 狭心症、 心筋梗塞、 うつ血性心不全、 肝炎、 移植、 透析低血圧または汎 発性血管内凝固症候群の予防 ·.治療剤を製造するための N—ォキシド化されて いてもよい式
Figure imgf000144_0001
〔式中、 R 1は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有 していてもよい複素環基、 置換基を有していてもよいアミノ基又はァシル基を、 R 2は置換基を有していてもよい芳香族基を、
R 3は水素原子、 置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有してい てもよい芳香族炭化水素基を、
Xは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を、
Yは結合手、 酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子又は式 N R 4 (式中、 R 4は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基又はァシル基を示す） で表される基を、 及び Zは結合手または置換基を有していてもよい 2価の鎖状 炭化水素基を示す。 〕 で表される化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグ の使用。
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