WO2000067758A1 - Remedies for glomerulosclerosis - Google Patents

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys

Definitions

  • the present invention relates to 1 ⁇ , 3] 3-dihydroxy-20 ⁇ - (3-hydroxy-13-methylbutyloxy) -9,10-seco 5,7,10 (19) -predanatriene (hereinafter referred to as “the present invention”). in, 22-Okisa one 1 shed, to glomerulosclerosis therapeutic agent containing 25 both dihydroxyvitamin D 3 referred) as an active ingredient.
  • the present invention in, 22-Okisa one 1 shed, to glomerulosclerosis therapeutic agent containing 25 both dihydroxyvitamin D 3 referred) as an active ingredient.
  • Glomerular sclerosis is formed by irreversible progression of various glomerular diseases with different causes and pathological tissue images. Its pathological features are mainly the proliferation of mesangial cells or the increase in mesangial matrix, with the addition of atrophy, degeneration, and shedding of glomerular constituent cells. Examples of causes of glomerular sclerosis include IgA nephropathy or diabetic nephropathy, and in these diseases, proliferation of mesangial cells or increase in mesangial matrix has been reported as a characteristic. In order to establish a therapeutic method for glomerular sclerosis, it is considered important to elucidate the pathogenesis and understand the pathology.
  • Activated vitamin D 3 ie, 1,25-dihydroxyvitamin D 3
  • Activated vitamin D 3 has been reported to have a differentiation-inducing effect in addition to its ability to raise blood strength (Abe E. et al., Proc, atl- Acad.Sci-USA, Vol.78, No.8, p.4990-4994, 1981)
  • the development of drugs as anticancer drugs and immunosuppressants was promoted.
  • dihydroxyvitamin D 3 also has a growth inhibitory effect on human mesangial cells (Weinheim T, et al., American Journal of Kidney Diseases, Vol XVIII, No. 3, 1991, p.359-366) . Grounds to force Shinano, 1, 25-dihydroxyvitamin D 3 has a relatively high calcemic action, it is difficult to use the antiproliferative activity purposes.
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a pharmaceutical composition having a weak blood calcium-increasing effect and at the same time having an effect of suppressing the growth of mesangial cells and the production of mesangial substrates.
  • the present inventors have made intensive studies to solve the above problems, 22-year old hexa - accompanied 1, the 25-dihydroxyvitamin D 3, Oite anti Thy 1 antibody nephritis model rat, the calcemic
  • the present inventors have found that the proliferation of mesangial cells is suppressed and the expression of collagen is also suppressed without providing the present invention. That is, according to the present invention, 1 ⁇ ;, 3 / 3-dihydroxy-20-hyd (3-hydroxy 3-methylbutyloxy) —9, 10-seco-5, 7, 10 (19) ⁇
  • a therapeutic agent for glomerulosclerosis comprising predanatriene as an active ingredient.
  • the therapeutic agent for glomerulosclerosis of the present invention can be used as a pharmaceutical composition for suppressing the proliferation of mesangial cells or the excessive production of mesangial substrates.
  • the therapeutic agent for glomerulosclerosis of the present invention can also be used as a pharmaceutical composition for suppressing the expression of excessive collagen in mesangium.
  • FIG. 1 is a graph showing changes in the number of glomerular cells in a model rat to which a vitamin D derivative was administered.
  • OCT anti Thy 1 antibody and 22-Okisa - 1 a
  • 25-dihydroxyvitamin D 3 represents administration
  • 1 alpha, 25-dihydroxyvitamin D 3 anti Thy 1 Facial antibody and 1
  • 25- dihydroxyvitamin D 3 represents administration
  • D iseasecontro 1 represents the administration of only an anti-Th y 1 antibody
  • "No rma lc on trol” represents untreated.
  • FIG. 2 is a graph showing changes in the glomerulosclerosis index in a model rat to which a vitamin D derivative was administered.
  • FIG. 3 is a graph showing a change in glomerular volume in a model rat to which a vitamin D derivative was administered.
  • FIG. 4 shows the results of immunohistochemical examination of the expression of type I collagen in control model rats.
  • FIG. 5 shows the results of immunohistochemical examination of the expression of type I collagen in model rats to which the anti-Thy1 antibody was administered.
  • FIG. 6 shows the results of immunohistochemical examination of the expression of type I collagen in a model rat to which anti-Thy 1 antibody and 1 ⁇ , 25-dihydroxyvitamin D 3 were administered.
  • FIG. 8 shows the results of immunohistochemical examination of the expression of type IV collagen in a control model rat.
  • FIG. 9 shows the results of immunohistochemical examination of the type IV collagen expression in model rats to which the anti-Thy1 antibody was administered.
  • Figure 10 shows the results of immunohistochemical examination of the expression of type IV collagen in a model rat to which anti-Thy 1 antibody and 1 ⁇ , 25-dihydroxyvitamin D 3 were administered.
  • Figure 1 1 is an anti-Thy 1 antibody and 22-Okisa - 1 alpha, a 25-dihydroxy-Vita Mi emissions 0 3 results examined immunohistochemically for expression of type IV collagen in Moderura' Bok treated with.
  • FIG. 12 is a graph showing changes in serum calcium (Ca) in a model rat to which a vitamin D derivative was administered.
  • FIG. 13 is a graph showing changes in urinary albumin (uALB) in a model rat to which a vitamin D derivative was administered.
  • 22-oxa-11,25-dihydroxyvitamin D 3 also referred to as OCT
  • OCT 22-oxa-11,25-dihydroxyvitamin D 3 ; also referred to as OCT
  • the compound can be used as an active ingredient in the present invention 22-Okisa one 1 alpha, but is not limited to 25 over dihydroxyvitamin D 3, has an action to suppress the production of proliferation or Mesangiumu substrate Mesangiumu cells , other low vitamin D 3 derivatives of a calcemic operation (e.g., 16 Enbitamin D 3 derivatives, etc.) can also be used.
  • other low vitamin D 3 derivatives of a calcemic operation e.g., 16 Enbitamin D 3 derivatives, etc.
  • mesangial cells and “mesangial substrates” will be described.
  • Mesangium is the supporting tissue of the glomerular capillary loop of the kidney and consists of mesangial cells and mesangial matrix. It is known that mesangial cells have a phagocytic activity and a glomerular blood flow regulation ability in addition to maintaining a glomerular looping structure. Mesangium cells have angiotensin II receptors and produce platelet activating factor, prostaglandin, type IV collagen, fibronectin, and so on. The mesangial matrix is an extracellular matrix component that surrounds the mesangial cells.
  • the administration method of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be oral administration or parenteral administration (for example, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, etc.).
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises an active ingredient of 1,3-i3-dihydroxy-20- (3-hydroxy-3-methylbutyroxy) -9,10-seco-5,7,10 (19)
  • Predanatriene is preferably formulated into an appropriate dosage form together with a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, disintegrant, lubricant, binder, flavor, coloring agent and the like, if desired.
  • a pharmaceutically acceptable carrier excipient, disintegrant, lubricant, binder, flavor, coloring agent and the like, if desired.
  • the type of such a dosage form is not particularly limited, and examples thereof include tablets, granules, fine granules, capsules, powders, injections, solutions, suspensions, emulsions, transdermal absorption agents, suppositories, and the like. No.
  • the dose is selected to be an amount effective to suppress excessive proliferation of mesangial cells or excessive production of mesangial substrates (eg, collagen, etc.) in the subject to be treated, and the target disease, patient condition, body type It can be appropriately selected depending on the constitution, constitution, age, sex, administration route, dosage form and the like.
  • the dosage is generally per active ingredient
  • Example 1 0.001 to 1000 gZk gZ day range, preferably 0.01 to: LOO ⁇ g no kg, day range, more preferably 0.1 to 10 gZkgZ day range.
  • the present invention will be described more specifically with reference to the following examples, but the present invention is not limited to the examples.
  • Example 1
  • the anti-Thy1 antibody nephritis model rat is a model rat exhibiting enhanced mesangial cell proliferation and mesangial substrate production from day 4 to day 7 of antibody administration.
  • Six-week-old male Wistar rats were injected with anti-Thy 1 antibody ( ⁇ X-7; purchased from CEDALANE, Ontario, Canada) at 1 mgZkg into the tail vein to produce anti-Thy 1 nephritis.
  • OX 7 administration day than 22-Okisa - 10 :, 25-dihydroxyvitamin D 3 was administered intravenously every other day at 0. 4 / _i gZkg, serum, urine and renal tissue were collected 7 days after administration.
  • glomerular cells In kidney tissue, the number of glomerular cells, the glomerulosclerosis index, and the glomerular volume were measured (Figs. 1, 2 and 3). “The number of cells in the glomerulus” was counted for all measurable glomeruli using a hematoxylin and eosin stained specimen. The “glomerular sclerosis index” was evaluated according to the method of Raji et al. Using PAM stained (mesenamine silver stained) specimens. The “glomerular volume” was obtained by capturing glomeruli with an image analyzer and calculating the glomerular volume using NI Image. In renal tissues, the expression of type I collagen (Co11) and type IV collagen (Co1IV) in mesangium was examined immunohistologically (Figs.
  • serum calcium (Ca) is measured using an Autoanalyzer (AUTOANALY ZER, HI TACH I 717, Tokyo, Japan), and urinary albumin (uALB) is measured using a NEPHRAT IIELISA kit (EXO CELL, INC). ( Figures 12 and 13).
  • 22-Okisa one 1 alpha, 25-dihydroxyvitamin D 3 is excessive production of growth and Mesangi ⁇ beam substrate Mesangiumu cells found in Bok anti Thy 1 nephritis Moderura' involves calcemic It was found that it suppressed the progression of glomerular sclerosis without suppressing it. Therefore, this compound is useful as a therapeutic agent that suppresses the progression of glomerulosclerosis without causing hypercalcemia.

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Description

明細書 糸球体硬化症治療剤 技術分野
本発明は、 1 α， 3 ]3—ジヒドロキシー 20 α— ( 3—ヒドロキシ一 3—メチ ルブチルォキシ） —9， 10—セコー 5， 7, 10 (19) —プレダナトリエン (本明細書中以下において、 22—ォキサ一 1ひ， 25—ジヒドロキシビタミン D3とも称される） を有効成分として含む糸球体硬化症治療剤に関する。 背景技術
糸球体硬化は、 原因や病理組織像の異なる各種の糸球体疾患が不可逆性に進行 して形成されるものある。 その病理学的な特徴は、 メサンギゥム細胞の増殖ある いはメサンギゥム基質の増加を主体として、 それに、 糸球体構成細胞の萎縮 ·変 性 ·脱落が加わった状態である。 糸球体硬化の原因の例としては、 I gA腎症ぁ るいは糖尿病性腎症などが挙げられるが、 これらの疾患ではメサンギゥム細胞の 増殖あるいはメサンギゥム基質の増加が、 その特徴として報告されている。 糸球 体硬化の治療法を確立するためには、 その発症機序解明や病体把握が重要と考え られる。 そのため、 メサンギゥム細胞およびメサンギゥム基質増殖性病変を実験 的に引き起こす実験腎炎モデルの開発が進み、 抗 Thy 1抗体腎炎モデルラット が作製された （Bagchus, W.M.他、 Lab . Invest , Vol .55 , No.6, p.680- 687, 1986) 。 本モデルは、 メサンギゥム細胞の膜タンパク質として存在する Thy 1抗原と抗体が反応して起こるメサンギゥム細胞およびメサンギゥム基質 増殖性糸球体腎炎を有するモデルであり、 本モデルにおいて行われた薬効試験が 報告されてレ る （Masashi Haraguc i 他、 Kidney International , Vol.51 (1997) .pp.1838-1846) 。
活性型ビタミン D3 (即ち、 1, 25—ジヒドロキシビタミン D3) は、 血中力 ルシゥム上昇作用の他に、 分化誘導作用を有することが報告されて以来 （Abe E. 他、 Proc , atl - Acad . Sci - USA , Vol.78, No.8, p.4990-4994, 1981) 、 制癌剤や免疫抑制剤としての薬剤開発が進められた。 また、 1， 25
—ジヒドロキシビタミン D3は、 ヒトメサンギゥム細胞においても増殖抑制作用 を有すること力 S報告されている （Weinreich T,他、 American Journal of Kidney Diseases, Vol XVIII, No.3, 1991, p.359-366) 。 し力 しな がら、 1, 25—ジヒドロキシビタミン D3は血中カルシウム上昇作用が比較的 強いため、 増殖抑制作用を目的として使用することは難しかった。
そこで、 血中カルシウム上昇作用の弱いビタミン D3誘導体の探索が行われ、 幾つかの誘導体が開発された。 22—ォキサ一 1ひ， 25—ジヒドロキシビタミ ン03は、 そのようなビタミン D3誘導体の一つであり、 血中カルシウム上昇作用 をもたらすことなく、 分化誘導作用を示すことが報告されている （Abe J.他、 FEBS Lett; Vol.226, No .1 , p.58-62, 1987) 。 また、 特許第 2854 600号には 22—ォキサ—1ひ， 25—ジヒドロキシビタミン D3が尿タンパ ク排泄抑制効果を有し、 糸球体腎炎治療薬として有用であることが記載されてい る。
しかしながら、 22—ォキサ— 1ひ， 25—ジヒドロキシビタミン D3がメサ ンギゥム細胞の増殖ゃメサンギゥム基質の産生に及ぼす作用についてはこれまで 何ら検討されていない。 発明の開示
本発明が解決しょうとする課題は、 血中カルシウム上昇作用が弱く、 同時にメ サンギゥム細胞の増殖ゃメサンギゥム基質の産生を抑制する効果を有する医薬組 成物を提供することである。
本発明者らは、 上記課題を解決するために鋭意研究した結果、 22—才キサ— 1 , 25—ジヒドロキシビタミン D3が、 抗 Thy 1抗体腎炎モデルラットに おいて、 血中カルシウム上昇を伴うことなくメサンギゥム細胞の増殖を抑制し、 またコラーゲンの発現も抑制することを見出し、 本発明を提供するに至った。 すなわち、 本発明によれば、 1□；， 3 /3—ジヒドロキシ— 20ひ— （3—ヒド 口キシー 3—メチルブチルォキシ） —9, 10—セコ— 5， 7, 10 (19) - プレダナ卜リエンを有効成分として含む糸球体硬化症治療剤が提供される。 本発明の糸球体硬化症治療剤は、 メサンギゥム細胞の増殖またはメサンギゥム 基質の過剰な産生を抑制するための医薬組成物として使用できる。
本発明の糸球体硬化症治療剤は、 メサンギゥムにおける過剰なコラーゲンの発 現を抑制するための医薬組成物としても使用できる。
なお、 本出願が主張する優先権の基礎となる出願である特願平 1 1一 1285 66号の開示は全て引用により本明細書の中に取り込まれる。 図面の簡単な説明
図 1は、 ビタミン D誘導体を投与したモデルラットにおける糸球体内細胞数の 変化を示すグラフである。 図中 「OCT」 は抗 Thy 1抗体と 22—ォキサ— 1 a, 25—ジヒドロキシビタミン D3投与を表し、 「1 α， 25—ジヒドロキシ ビタミン D3」は抗 Thy 1抗体と 1ひ， 25—ジヒドロキシビタミン D3投与を 表し、 「D i s e a s e c o n t r o 1」 は抗 Th y 1抗体のみの投与を表し、 「No rma l c on t r o l」 は無投与を表す。 以下の図においても同様で ある。
図 2は、 ビタミン D誘導体を投与したモデルラットにおける糸球体硬化指数の 変化を示すグラフである。
図 3は、 ビタミン D誘導体を投与したモデルラットにおける糸球体容積の変化 を示すグラフである。
図 4は、 コントロールのモデルラットにおける I型コラーゲンの発現を免疫組 織化学的に調べた結果である。
図 5は、 抗 Thy 1抗体を投与したモデルラットにおける I型コラーゲンの発 現を免疫組織化学的に調べた結果である。
図 6は、 抗 Thy 1抗体と 1 α, 25—ジヒドロキシビタミン D3を投与した モデルラッ卜における I型コラーゲンの発現を免疫組織化学的に調べた結果であ る。
図 7は、 抗 Thy 1抗体と 22—ォキサ一 1ひ， 25—ジヒドロキシビタミン D3を投与したモデルラットにおける I型コラーゲンの発現を免疫組織化学的に 調べた結果である。 図 8は、 コントロールのモデルラッ卜における I V型コラーゲンの発現を免疫 組織化学的に調べた結果である。
図 9は、 抗 Thy 1抗体を投与したモデルラットにおける I V型コラーゲンの 発現を免疫組織化学的に調べた結果である。
図 10は、 抗 Thy 1抗体と 1 α， 25—ジヒドロキシビタミン D3を投与し たモデルラッ卜における I V型コラーゲンの発現を免疫組織化学的に調べた結果 である。
図 1 1は、 抗 Thy 1抗体と 22—ォキサ— 1 α， 25—ジヒドロキシビタミ ン03を投与したモデルラッ卜における I V型コラーゲンの発現を免疫組織化学 的に調べた結果である。
図 12は、 ビタミン D誘導体を投与したモデルラッ卜における血清カルシウム (C a) の変化を示すグラフである。
図 13は、 ビタミン D誘導体を投与したモデルラットにおける尿中アルブミン (uALB) の変化を示すグラフである。 発明を実施するための好ましい形態
以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明はこれらの実 施例によって限定されることはない。
本発明において有効成分として用いられる、 1ひ， 3 3—ジヒドロキシ一 20 - (3—ヒドロキシ— 3—メチルブチルォキシ） —9, 10—セコー 5, 7, 10 (19) —プレダナトリエン （即ち、 22—ォキサ一 1ひ， 25—ジヒドロ キシビタミン D3； OCTとも言う） は公知化合物であり、 例えば、 特開昭 6 1 -267550号公報に記載されている方法などにより合成することができる。 なお、 本発明で有効成分として使用できる化合物は 22—ォキサ一 1 α， 25 ージヒドロキシビタミン D3に限定されるわけではなく、 メサンギゥム細胞の増 殖またはメサンギゥム基質の産生を抑制する作用を有し、 血中カルシウム上昇作 用の低い他のビタミン D3誘導体 （例えば、 16—ェンビタミン D3誘導体など） も使用可能である。
次に、 「メサンギゥム細胞」 と 「メサンギゥム基質」 について説明する。 メサンギゥムとは、 腎臓の糸球体の毛細血管係蹄の支持組織であり、 メサンギ ゥム細胞とメサンギゥム基質とから成る。 メサンギゥム細胞は、 糸球体係蹄構造 の維持のほか、 食作用や糸球体血流調節能を有することが知られている。 メサン ギゥム細胞は、 アンギオテンシン II受容体を有し、 血小板活性化因子、 プロス タグランジン、 I V型コラーゲン、 フイブロネクチンなどを産生する。 メサンギ ゥム基質は、 メサンギゥム細胞を取り囲む細胞外基質成分である。
本発明で有効成分として用いられる 22一才キサ— 1ひ， 25—ジヒドロキシ ビタミン D3の薬理作用については、 抗 Thy 1抗体投与後にメサンギゥム細胞 増殖とメサンギゥム基質産生の亢進を呈することを特徴とする抗 Thy 1抗体腎 炎モデルラットを用いて評価することができる。 このようなモデルラットに抗 T hy l抗体を投与し、 次いで試験化合物を投与し、 適当な時期に腎組織を採取し、 糸球体内細胞数、 糸球体硬化指数を測定したり、 コラーゲン等の発現を免疫組織 化学的手法などの常法により測定することにより、 試験化合物の薬理作用を評価 することができる。
本発明の医薬組成物の投与方法は特に限定されず、 経口投与でも非経口投与 (例えば、 静脈内、 筋肉内、 腹腔内など） でもよい。
本発明の医薬組成物は、 有効成分である 1ひ， 3 i3—ジヒドロキシ— 20ひ— (3—ヒドロキシー 3—メチルブチルォキシ） — 9, 10—セコ— 5， 7, 10 (19) 一プレダナトリエンを所望により薬学的に許容しうる担体、 賦型剤、 崩 壊剤、 滑沢剤、 結合剤、 香料、 着色剤等とともに、 適当な剤型に製剤化して用い るのが好ましい。 そのような剤型の種類は特に限定されないが、 例えば、 錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 カプセル剤、 散剤、 注射剤、 溶液剤、 懸濁剤、 乳剤、 経皮吸収 剤、 坐剤等が挙げられる。
投与量は、 治療対象におけるメサンギゥム細胞の過剰な増殖またはメサンギゥ ム基質 （例えば、 コラーゲン等） の過剰な産生を抑制するのに有効な量となるよ うに選択され、 対象疾患、 患者の状態、 体型、 体質、 年齢、 性別、 また投与経路、 剤型等により適宜選択することができる。 投与量は有効成分当たりで一般的には
0. 001〜1000 gZk gZ日の範囲、 好ましくは 0. 01〜： L O O^g ノ kg,日の範囲、 より好ましくは 0. 1〜10 gZkgZ日の範囲である。 以下の実施例により、 本発明をより具体的に説明するが、 本発明は実施例によ り制限されるものではない。 実施例 1
(試験方法）
抗 Thy 1抗体腎炎モデルラットは、 抗体投与 4日目から 7日目にメサンギゥ ム細胞増殖とメサンギゥム基質産生の亢進を呈するモデルラットである。 6週齢 の雄性 Wistar ラットへ抗 Thy 1抗体 （〇X— 7 ； CEDALANE社、 オンタリ ォ、 カナダより購入） を lmgZkgで尾静脈内投与し、 抗 Thy 1腎炎を作成 した。 OX— 7投与翌日より 22—ォキサ— 10：， 25—ジヒドロキシビタミン D3を、 0. 4/_i gZkgで静脈内隔日投与し、 投与後 7日目に血清、 尿および 腎組織を採取した。
なお、 比較用として 1ひ， 25—ジヒドロキシビタミン D3を同様に投与して 22—ォキサ一 1 α， 25—ジヒドロキシビタミン D3の場合と比較した。 抗 T hy 1抗体を投与しなかったラッ卜を正常コントロールとして使用した。 ビタミ ン D誘導体を投与せずに、 抗 Thy 1抗体のみを投与したラットを疾病コント口 ールとして使用した。
腎組織において、 糸球体内細胞数、 糸球体硬化指数、 糸球体容積を測定した (図 1、 図 2および図 3) 。 「糸球体内細胞数」 は、 へマトキシリン ·ェォジン 染色標本を用いて、 計測可能な全糸球体について、 糸球体内にある細胞をすベて カウントした。 「糸球体硬化指数」 は、 PAM染色 （メセナミン銀染色） 標本を 用いて Ra j iらの方法に準じて評価した。 「糸球体容積」 は、 糸球体を画像解 析装置にて取り込み、 これを N IH imag eにて糸球体容積を計算した。 また、 腎組織において、 免疫組織学的にメサンギゥムにおける I型コラーゲン (Co 1 1) 、 I V型コラーゲン （Co 1 I V) の発現を検討した （図 4〜1 1) 。 染色は、 4 /imに薄切した切片を用いて、 ABC エリート 'パーォキシ タ一ゼ (E l i t e p e r ox i d a s e) 染色キット （Ve c t o r La b. 、 Bu r l i n game, CA、 米国） を使用し、 キットの指示書に従 つて行った。 一次抗体としては、 モルモット抗ラット I型コラーゲン抗体 （Bo e h r i n g e r I n g e 1 h e i m, Co. , L t d. I n g e r h e i m, ドイツ） 、 ゥサギ抗ラット I V型コラーゲン抗体 （Bo e h r i ng e r I n g e 1 h e i m, Co. , L t d. I n g e r h e i m, ドイツ） を使用した。 さらに、 血清カルシウム （Ca) をオートアナライザ一 （AUTOANALY ZER、 H I TACH I 7 1 70, 東京、 日本） で測定し、 尿中アルブミン (uALB) を NEPHRAT I I E L I S Aキット （E XO C E L L， I NC) で測定した （図 12および図 13) 。
(結果）
(1) 糸球体内細胞数、 糸球体硬化指数、 糸球体容積
1 , 25—ジヒドロキシビタミン D3および 22—ォキサ一 1 a， 25—ジ ヒドロキシビタミン D3の投与により、 糸球体内細胞数 （図 1) および糸球体硬 化指数 （図 2) は有意に抑制されたが、 糸球体容積 （図 3) には効果が見られな かった。
(2) 免疫組織化学的検索 （Co 1 I、 Co 1 I V)
図 4〜8および図 9〜12から明らかなように、 1 α, 25—ジヒドロキシビ 夕ミン D3および 22—ォキサ一 1 a, 25—ジヒドロキシビタミン D3の投与に より、 Co l Iおよび Co 1 I Vの発現が明らかに抑制された。
(3) 〇&値ぉょび11八し8値
22—ォキサ一 1 α, 25—ジヒドロキシビタミン D3の投与により、 Ca値 を上昇させることなく、 uALB値を有意に抑制した。 一方、 1ひ， 25—ジヒ ドロキシビタミン D3を投与した場合は、 uALB値を有意に抑制したが、 C a 値の有意な上昇が認められた （図 12および図 13) 。 産業上の利用の可能性
以上のように、 22—ォキサ一 1 α， 25—ジヒドロキシビタミン D3は、 抗 Thy 1腎炎モデルラッ卜に認められるメサンギゥム細胞の増殖およびメサンギ ゥム基質の過剰な産生を、 血中カルシウム上昇を伴うことなく抑制し、 糸球体硬 化症の進展を抑制することが明らかになった。 従って、 本化合物は、 高カルシゥ ム血症を引き起こすことなく糸球体硬化症の進展を抑制する治療薬として有用で
S6Z0/00df/13d 8Sんム 9/00 O

Claims

請求 の 範 囲
1. 1 a, 3 /3—ジヒドロキシ一 20ひ— （3—ヒドロキシ— 3—メチルブチ ルォキシ） —9， 10—セコ— 5， 7, 10 (19) —プレダナトリエンを有効 成分として含む糸球体硬化症治療剤。
2. メサンギゥム細胞の増殖またはメサンギゥム基質の産生を抑制するための 医薬組成物である、 請求項 1に記載の糸球体硬化症治療剤。
3. メサンギゥムでのコラーゲンの発現を抑制するための医薬組成物である、 請求項 1または 2に記載の糸球体硬化症治療剤。
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