WO2000069421A2 - Transdermales therapeutisches system (tts) tolterodin enthaltend - Google Patents

Transdermales therapeutisches system (tts) tolterodin enthaltend Download PDF

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    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds

Definitions

  • Transdermal therapeutic system containing tolterodine
  • the present invention relates to a transdermal therapeutic system (TTS) for the transcutaneous administration of tolterodine over several days, and to methods for its production.
  • TTS transdermal therapeutic system
  • the bioavailability of orally administered active ingredients is often unsatisfactory.
  • the intravenous administration of active substances is often uncomfortable and unsatisfactory for the patients.
  • the hepatic metabolism of many active substances can lead to undesirable concentration ratios, toxic at the first passage through the liver
  • the transdermal administration of active substances has various advantages.
  • the drug supply can be better controlled over a longer period of time, which avoids high blood level fluctuations.
  • the required therapeutically effective dose can usually be significantly reduced.
  • the patient often prefers a patch more than tablets to be taken once or several times a day.
  • transdermal administration is only available for those few active substances that have a suitable combination of many favorable characteristics. However, for a specific active substance these required characteristics, which are intended to ensure safe and effective transdermal administration, are not predictable
  • the transdermal therapeutic systems are usually plasters that are equipped with an impermeable cover layer, a removable protective layer and an active substance-containing matrix or an active substance-containing reservoir with a semi-permeable membrane.
  • TTS transdermal therapeutic systems
  • they are used as matrix plasters, in the second case referred to as the membrane system
  • Substances based on polyacrylate, silicone, polyisobutylene, butyl rubber, styrene / butadiene copolymers or styrene / isoprene copolymers are often used for the pharmaceutically or medically customary active substance-containing materials
  • the membranes used in membrane systems can be microporous or semi-permeable and are usually formed on the basis of an inert polymer, in particular polypropylene, polyvinyl acetate or silicone
  • active substance-containing matrix compositions can be self-adhesive, there are also active substance-containing materials which are not self-adhesive, depending on the active substance used, so that as a result the plaster or TTS must be structurally provided with an overtape
  • Skin penetration enhancers such as aliphatic, cycloahphatic and / or aromatic-aliphatic are often used to ensure the required flux rates of the active ingredient Alcohols, each mono- or polyvalent and each containing up to 8 carbon atoms, an alcohol / water mixture, a saturated and / or unsaturated fatty alcohol each having 8 to 18 carbon atoms, a saturated and / or unsaturated fatty acid each 8 to 18 carbon atoms and / or their esters and vitamins required as an additive
  • stabilizers such as polyvinylpyrrolidone, ⁇ -tocopherol succinate, propyl gallate, methionine, cysteine and / or system hydrochloride, are frequently added to the active substance-containing matrix
  • the polymer matrix which is loaded with the active substance and possibly additionally loaded with skin penetration enhancements, is not physically stable after prolonged storage.
  • active substance reinstallation can occur, which leads to an uncontrollable decrease in the active substance release capacity of the TTS
  • DE 196 53 606 A1 describes an adhesive and binder for TTS from defined mass fractions of components a) (meth) acrylate polymer, which may have quaternary ammonium groups, b) an organic di- or t ⁇ carboxylic acid and c) a plasticizer, which may be a citric acid ester can
  • Tolterodine is the genetic name (INN) for the R isomer of N, N-di-isopropyl-3- (2-hydroxy-5-methylphenyl) -3-phenylpropylamine (IUPAC name (+) - (R) -2- ⁇ ⁇ [2- (D ⁇ sopropylam ⁇ no) ethyl] benzyl ⁇ 4-methylphenol) N, N-D ⁇ sopropyl-3- (2-hydroxy-5-ethylphenyl) -3-phenylpropylam ⁇ n is referred to as tolterodine in the following As far as the individual isomers, so the R - or S-isomer are affected by this or the racemic mixture of R- and S-isomer, these are referred to as R-, S- or R, S-tolterod ⁇ n
  • Tolterodine is used therapeutically for the treatment of the unstable bladder combined with the symptoms of imperative urge to urinate, pollakisu ⁇ e and urge incontinence.
  • the recommended dose is 2 mg tolterodine administered orally twice a day
  • tolterodine is metabolized to a very different extent in the first passage through the liver.
  • the absolute bioavailability of tolterodine is 65% in slow metabolisers, but only 17% in fast metabolisers, since the resulting 5-hydroxymethyl metabolite is also pharmacologically active the lower tolterodine blood levels in the fast metabolizers do not result in loss of activity to the same extent.
  • WO 98/03067 A1 teaches the use of S-tolterodine for the treatment of bladder emptying disorders, including incontinence.
  • Transdermal application is also proposed for the administration of the active ingredient.
  • a technical teaching for carrying out the transdermal application or an exemplary embodiment aimed at it are not included
  • TTS for tolterodine.
  • the TTS should be structurally simple, well tolerated by the skin and over longer storage and application times must be physically and chemically stable, have good adhesive properties and release as much active ingredient as possible on and through the skin per unit area
  • TTS transdermal therapeutic system
  • tolterodine which contains a self-adhesive, layered matrix mass which contains an (meth) acrylate copolymer containing amino groups, at least one plasticizer and up to 25% by weight tolterodine
  • tolterodine is released from and onto the skin at such a high rate as is known for other active ingredients only in connection with skin penetration enhancer.
  • the therapeutically required dosage can be carried out with TTS with a small release area, without an increased risk of skin irritation due to skin penetration enhancer must be accepted
  • the TTS can be applied to the skin for therapeutic use from 1 to 7, preferably 1 to 4 days
  • the above-described TTS can additionally be surrounded by a larger, but active ingredient-free skin patch for fixation at the application site (overtape)
  • the active substance-containing matrix preferably contains R-tolterodine or R, S-tolterodine
  • deuterated tolterodine is present as an active ingredient in the matrix mass.
  • Deuterated tolterodine is present when one or more hydrogen atoms in tolterodine is replaced by its isotope deuterium.
  • each of the hydrogen atoms contained in tolterodine can be replaced by deuterium Aromatics and / or these aromatics themselves at least one deuterium atom
  • the matrix mass preferably contains 10-20% by weight tolterodine
  • the tolterodine-containing matrix mass can be a solid solution
  • the tolterodine-containing matrix composition contains at least one citric acid ester.
  • the citric acid ester preferably contains short-chain alkanoic acids.
  • methanoic acid, ethanoic acid, n-propanoic acid, i-propanoic acid, n-butanoic acid, sec-butanoic acid and tert-butanoic acid are suitable
  • the tolterodine-containing matrix mass contains zirconic acid (s) butyl ester, citric acid ethyl ester or a mixture thereof
  • the patient comfort is taken into account very well
  • the carrier film of the TTS has a metal vapor or oxide coating on the mat side
  • Drawing 1 shows the embodiment without overtape, consisting of active ingredient-containing polymer matrix (1), removable protective film (5) and cover film (2)
  • Drawing 2 shows the embodiment with overtape
  • an overtape consisting of carrier film (4) and adhesive film (3)
  • the TTS according to the invention can be produced by the so-called “solvent-based method”.
  • the polymer, active ingredient and the other ingredients are dissolved in a common solvent and the solution obtained is distributed in a thin layer on a support.
  • the coated support is dried in order to To remove polymer matrix contained solvent, covered with another film and then separated into pieces of desired size
  • the TTS can also be produced by the so-called “hot-melt process”.
  • the tolterodine-containing matrix composition is preferably produced by melt extrusion, the active constituent being metered continuously into a melt of polymer and plasticizer as a solid substance, and the polymer melt obtained with the active compound being continuously added to a detachable protective layer in a thickness immediately after the active compound has been metered in from 0.02 to 0.5 mm is coated and the 2-layer laminate obtained is provided with a cover layer on the other side of the matrix.
  • the matrix composition containing the active substance and its further processing are advantageously carried out in a continuous and cost-saving operation with short process times. The thermal load the active substance-containing polymer mass is reduced to a minimum, so that decomposition reactions are excluded
  • Eudragit RS 100 poly (ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethylammonioethyl methacrylate chloride) with a molar ratio of the monomer units of 1 2 0.1)
  • a TTS with a punched-out area of 2.55 cm 2 is fixed in a horizontal diffusion cell on the horny layer side of the abdominal and back skin of hairless mice.
  • the acceptor chamber of the cell is preheated to 32 ° C phosphate buffer solution (0.066 molar) pH 6.2 filled without air bubbles and the release medium thermostated to 32 ⁇ 0.5 ° C
  • a TTS with a punched-out area of 2.55 cm 2 is fixed in a horizontal diffusion cell on the homolayer side of the abdominal and back skin of hairless mice.
  • the acceptor chamber of the cell is filled with phosphate buffer solution (0.066 molar) pH 6.2 preheated to 32 ° C without air bubbles and the release medium is thermostatted to 32 ⁇ 0.5 ° C.
  • the release medium is exchanged for fresh medium thermostatted to 32 ⁇ 0.5 ° C.
  • test was carried out in a flow cell according to the method described by Tie messenger (Harry LGM Thie messenger et al., Acta Pharm. Technol. 34_ (1988), 99-101) on freshly prepared, approx. 200 ⁇ m thick human skin, which points towards the acceptor side on a silicone membrane (acceptor medium: phosphate buffer solution (0.066 molar) pH 6.2; thermostatted to 32 ⁇ 0.5 ° C).
  • acceptor medium phosphate buffer solution (0.066 molar) pH 6.2; thermostatted to 32 ⁇ 0.5 ° C).
  • (R, S) -tolterodine base in the release or acceptor medium in the human skin permeation tests is determined by means of high-performance liquid chromatography under the conditions listed below.
  • Stationary phase C ⁇ reverse phase, 3.9 x 150 mm, 5 ⁇ m;
  • Column temperature Room temperature, eluent 700 volumes of sodium dihydrogen phosphate buffer (0.05 mol) pH 3.0, 300 volumes of acetonite detection UV at 220 nm, flow rate 1.2 ml / min, injection volume 50 ⁇ l at 15 ° C.
  • a TTS with a punched-out area of 2.55 cm 2 is fixed in a horizontal diffusion cell on the horny layer side of the abdominal and back skin of hairless mice.
  • the acceptor chamber of the cell is filled with phosphate buffer solution (0.066 molar) pH 6.2 preheated to 32 ° C. without air bubbles and the release medium is thermostatted to 32 ⁇ 0.5 ° C.
  • the release medium is exchanged for fresh medium thermostatted to 32 ⁇ 0.5 ° C.
  • R- (D3) -tolterodine base in the release or acceptor medium in the mouse skin permeation tests is determined by means of high-performance liquid chromatography under the conditions listed below.
  • Stationary phase C ⁇ reverse phase, 3.9 x 150 mm, 5 ⁇ m; Column temperature: room temperature; Eluent: 700 volumes of sodium dihydrogenphosphate buffer (0.05 mol) pH 3.0, 300 volumes of acetonitrile; Detection: UV at 220 nm; Flow rate: 1.2 ml / min .; Injection volume: 50 ⁇ l at 15 ° C.
  • test was carried out in a flow cell according to the method described by Tie messenger (Harry LGM Thie messenger et al., Acta Pharm. Technol. 34 (1988), 99-101) on freshly prepared, approx. 200 ⁇ m thick human skin, which points towards the acceptor side on a silicone membrane (acceptor medium: phosphate buffer solution (0.066 molar) pH 6.2; thermostatted to 32 ⁇ 0.5 ° C).
  • acceptor medium phosphate buffer solution (0.066 molar) pH 6.2; thermostatted to 32 ⁇ 0.5 ° C).

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Transdermales Therapeutisches System (TTS) zur transcutanen Verabreichung von Tolterodin über mehrere Tage sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung. Das TTS enthält eine selbstklebende schichtförmige Matrixmasse, die ein ammoniumgruppenhaltiges (Meth) acrylatcopolymer, mindestens einen Weichmacher und bis zu 25 Gew.-% Tolterodin enthält.

Description

Transdermales Therapeutisches System (TTS) Tolterodin enthaltend
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Transdermales Therapeutisches System (TTS) zur transcutanen Verabreichung von Tolterodin über mehrere Tage sowie Verfahren zu sei- ner Herstellung.
Die Bioverfügbarkeit von oral verabreichten Wirkstoffen ist oft unbefriedigend. Die intravenöse Verabreichung von Wirkstoffen ist für die Patienten häufig unangenehm und unbefriedigend. Die hepatische Metabolisierung vieler Wirkstoffe kann bei der ersten Leberpassage zu unerwünschten Konzentrationsverhältnissen, toxischen
Nebenprodukten und zur Verminderung der Wirkung oder gar zum Wirkverlust führen. Gegenüber oraler Ver-abreichung besitzt die transdermale Gabe von Wirkstoffen verschiedene Vorteile. Die Wirkstoffzufuhr läßt sich über einen längeren Zeitraum besser steuern, wodurch hohe Blutspiegelschwankungen vermieden werden. Zudem kann die erforderliche therapeu-tisch wirksame Dosis meist deutlich verringert werden. Außerdem wird ein Pflaster vom Patienten oft mehr bevorzugt als täglich einmal oder mehrfach einzunehmende Tabletten.
In der Vergangenheit wurde zur Überwindung der vorgenannten Nachteile der nicht- transdermalen Gabe von Wirkstoffen durch eine Vielzahl von Transdermalen Therapeutischen Systemen (TTS) mit unterschiedlichem Aufbau für verschiedene Wirkstoffe zur Therapie unterschiedlicher Erkrankungen Rechnung getragen.
So beschreiben die nachfolgend genannten technischen Dokumente für eine breite Vielfalt systemisch oder lokal reagierender Wirkstoffe deren parenterale Verabreichung entweder auf Basis dosis-kontrollierender oder allgemein freisetzender Systeme. Beispielhaft sind dies U.S. P. (U.S. -Patentnummern)
3,598,122 A; 3,598,123 A; 3,731 ,683 A; 3,797,494 A; 4,031 ,894 A; 4,201 ,211 A; 4,286,592 A; 4,314,557 A; 4,379,454 A; 4,435,180 A; 4,559,222 A; 4,568,343 A; 4,573,995 A, 4,588,580 A, 4,645,502 A 4,702,282 A, 4,788,062 A, 4,816,258 A, 4,849,226 A, 4,908,027 A, 4,943,435 A und 5,004,610 A
In den spaten sechziger Jahren dieses Jahrhunderts war ursprünglich theoretisch ange- nommen worden, daß jeder Wirkstoff mit kurzer Halbwertszeit aber hoher Wirksamkeit und guter Hautdurchgangigkeit für eine sichere und effektive Verabreichung mittels eines TTS geeignet sei Diese anfänglichen Erwartungen hinsichtlich der Möglichkeiten der transdermalen Verabreichung von Wirkstoffen mittels TTS konnten jedoch nicht erfüllt werden Dies findet seine Begründung hauptsächlich darin, daß die Haut von Natur aus mit einer unuberschaubaren Vielfalt von Eigenschaften ausgestattet ist, um ihre Funktion als intakte Barriere gegenüber dem Eindringen von nicht-korpereigenen Substanzen in den Korper aufrecht zu erhalten (Siehe hierzu Transdermal Drug Dehvery Problems and Possibilities, B M Knepp et al , CRC Cπtical Review and Therapeutic Drug Carπer Systems, Vol 4, Issue 1 (1987))
Daher steht die transdermale Verabreichung nur für diejenigen wenigen Wirkstoffe zur Verfugung, die eine geeignete Kombination von vielen gunstigen Charakteπstika aufweisen Für einen bestimmten Wirkstoff sind diese geforderten Charakteπstika, die die sichere und effektive transdermale Verabreichung gewahrleisten sollen, jedoch nicht vorhersagbar
Die an einen für die transdermale Verabreichung geeigneten Wirkstoff zu stellenden Anforderungen sind
- Hautdurchgangigkeit,
- keine Beeinträchtigung des Klebevermogens des Pflasters durch den Wirkstoff,
- Vermeidung von Hautirritationen,
- Vermeidung von allergischen Reaktionen,
- gunstige pharmakokinetische Eigenschaften, - gunstige pharmakodynamische Eigenschaften,
- ein relativ weites therapeutisches Fenster,
- Metabolismuseigenschaften, die konsistent mit der therapeutischen Anwendung bei kontinuierlicher Gabe sind Unzweifelhaft ist die vorgenannte Liste der Anforderungen nicht erschöpfend Damit ein Wirkstoff für die transdermale Verabreichung zur Verfugung stehen kann, ist die „richtige" Kombination all dieser Anforderungen wünschenswert
Das für die Wirkstoffe vorgenannte gilt in gleicher Weise für die den jeweiligen Wirkstoff enthaltende TTS-Zusammensetzung und deren konstruktiven Aufbau
Üblicherweise handelt es sich bei den Transdermalen Therapeutischen Systemen (TTS) um Pflaster, die mit einer undurchlässigen Deckschicht, einer abziehbaren Schutzschicht und einer wirkstoffhaltigen Matrix oder einem wirkstoffhaltigen Reservoir mit semiper- meabler Membran ausgestattet sind Im ersten Fall werden sie als Matrixpflaster, im zweiten Fall als Membransystem bezeichnet
Für die Deckschicht werden üblicherweise Polyester, Polypropylen, Polyethylen, Poly- urethan etc verwendet, die auch metallisiert oder pigmentiert sein können Für die abziehbare Schutzschicht kommen u a Polyester, Polypropylen oder auch Papier mit Silikon- und/oder Polyethylenbeschichtung in Betracht Auch Fluoropolymere finden Anwendung
Für die pharmazeutisch bzw medizinisch üblichen wirkstoffhaltigen Matπces werden vielfach Stoffe auf Basis von Polyacrylat, Silikon, Polyisobutylen, Butylkautschuk, Styrol/ Butadien-Copolymensat oder Styrol/Isopren-Copolymeπsat verwendet
Die in Membransystemen verwendeten Membranen können mikroporös oder semiper- meabel sein und werden üblicherweise auf Basis eines inerten Polymeren, insbesondere Polypropylen, Polyvmylacetat oder Silikon gebildet
Wahrend die wirkstoffhaltigen Matrixzusammensetzungen selbstklebend sein können, ergeben sich aber auch in Abhängigkeit vom eingesetzten Wirkstoff wirkstoffhaltige Matπces, die nicht selbstklebend sind, so daß als Folge hiervon das Pflaster oder TTS konstruktiv mit einem Overtape versehen werden muß
Zur Sicherstellung der erforderlichen Fluxrate des Wirkstoffes sind häufig Hautpene- trationsenhancer wie aliphatische, cycloahphatische und/oder aromatisch-aliphatische Alkohole, jeweils ein- oder mehrwertig und jeweils mit bis zu 8 C-Atomen umfassend, ein Alkohol-ΛΛ/asser-Gemisch, ein gesättigter und/oder ungesättigter Fettalkohol mit jeweils 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine gesattigte und/oder ungesättigte Fettsaure mit jeweils 8 bis 18 Kohlenstoffatomen und/oder deren Ester sowie Vitamine als Zusatz erforderlich
Weiterhin werden häufig Stabilisatoren, wie Polyvinylpyrrolidon, α-Tocopherolsuccinat, Propylgallat, Methionin, Cystein und/oder Cystem-hydrochloπd, der wirkstoffhaltigen Matrix zugesetzt
Wie die vorgenannte Aufstellung zeigt, sind zahlreiche TTS-Konstruktionen und hierfür verwendete Materialien bekannt Allerdings sind viele interagierende Erfordernisse zu berücksichtigen, wenn ein Medikament in Form eines TTS einem medizinischen Bedürfnis genügen soll
Die folgenden Problemstellungen sind bei der Entwicklung von wirkstoffhaltigen TTS zu berücksichtigen
1 Die Hautpermeabilitat für den Wirkstoff ist zu niedrig, um die therapeutisch notwendige Penetrationsrate zu erzielen und/oder die Verzogerungszeit („lag-time") bis zum Erreichen der therapeutisch erforderlichen Plasmaspiegel ist zu lang, mit der Folge, daß hautpenetrationsbeschleunigende Zusätze verabreicht werden müssen
2 Die wirkstoffbeladene und ggf zusatzlich mit Hautpenetrationsenhancem beladene Polymermatrix ist bei längerer Lagerung physikalisch nicht stabil Insbesondere kann eine Wirkstoffrekπstallisation auftreten, die zu einer nicht kontrollierbaren Abnahme der Wirkstofffreisetzungskapazi tat des TTS fuhrt
3 Eine hohe Beladung des polymeren Tragerstoffes mit Wirkstoff und/oder Hautpenetrationsenhancem erschwert bei selbstklebenden Polymerfilmen die Einstellung op- timaler Hafteigenschaften des transdermalen Systems
4 Die Wirkstoffresorptionsrate sinkt bei Anwendungen über mehrere Tage in nicht akzeptabler Weise ab, so daß zusätzliche Steuerschichten und/oder -komponenten erforderlich sind 5 Ferner ist aus der Literatur bekannt, daß die zur Penetrationsforderung durch die Haut häufig eingesetzten Fettsauresester mehrwertiger Alkohole schwankende Qualität und unreine Verschnittmittel aufweisen Dies fuhrt zu schlecht reproduzier- baren Penetrationsteigerungen (Burkoth et al 1996, DE 196 22 902 A1)
Die beschriebenen Probleme bedingen daher eine Vielzahl von Ausfuhrungsformen Transdermaler Therapeutischer Systeme, die sich im Stand der Technik auf diesem Gebiet widerspiegeln
DE 196 53 606 A1 beschreibt ein Haft- und Bindemittel für TTS aus jeweils definierten Massenanteilen der Komponenten a) (Meth)acrylatpolymer, das quartare Ammoniumgruppen aufweisen kann, b) eine organische Di- oder Tπcarbonsaure und c) einen Weichmacher, der ein Citronensauretπester sein kann
Wie die vorgenannte Aufstellung zeigt, sind viele Pflasterkonstruktionen und hierfür verwendete Materialien bekannt Gleichwohl besteht bis heute für viele in Transdermalen Therapeutischen Systemen verarbeitete Wirkstoffe ein großer Bedarf, TTS zur Verfugung zu stellen, die eine therapeutisch geforderte Wirkstoffabgabe ermöglichen, ohne dabei konstruktiv aufwendig zu sein und in der Gesamtschau ihrer Bestandteile eine optimale Beziehung darstellen Dies gilt auch für den Wirkstoff Tolterodin, wenn er trans- cutan verabreicht werden soll
Tolterodin ist die genensche Bezeichnung (INN) für das R-Isomer von N,N-Dιιsopropyl-3- (2-hydroxy-5-methylphenyl)-3-phenylpropylamιn (lUPAC-Bezeichnung (+)-(R)-2-{α[2- (Dιιsopropylamιno)ethyl]benzyl}4-methylphenol) Als Tolterodin wird im folgenden N,N- Dιιsopropyl-3-(2-hydroxy-5-ethylphenyl)-3-phenylpropylamιn bezeichnet Soweit die einzelnen Isomere, also das R- oder S-Isomer hiervon oder die razemische Mischung von R- und S-Isomer betroffen sind, sind diese als R-, S- bzw R,S-Tolterodιn bezeich- net
Therapeutisch verwendet wird Tolterodin zur Behandlung der instabilen Harnblase verbunden mit den Symptomen imperativer Harndrang, Pollakisuπe und Drang-Inkontinenz Die empfohlene Dosis ist zweimal täglich 2 mg Tolterodin die oral verabreicht werden Nach oraler Applikation wird Tolterodin bei der ersten Leberpassage in stark unterschiedlichem Ausmaß metabo siert So betragt die absolute Bioverfugbarkeit von Tolterodin bei langsamen Metabohsierern 65 %, bei schnellen Metabo sierern aber nur 17 % Da auch der entstehende 5-Hydroxymethyl-Metabolιt pharmakologisch aktiv ist, haben die geringeren Tolterodin-Blutspiegel bei den schnellen Metabohsierern keinen Wirkungsverlust im gleichen Umfang zur Folge Gleichwohl ist es wünschenswert, derartige inteπndividuelle Schwankungen zu vermeiden und sich hieraus ergebende Wirkungsunterschiede grundsätzlich zu vermeiden Weiterhin ergeben sich unterschiedliche Plas- maspiegel, wenn die Verabreichung von Tolterodin mit oder ohne Aufnahme von Nahrung erfolgt Diese Probleme sind durch die transdermale Verabreichung von Tolterodin grundsätzlich vermeidbar, da der Wirkstoff hierbei unter Umgehung des Magen-Darm- Traktes und der ersten Leberpassage direkt dem Blutkreislauf zugeführt wird Durch transdermale Verabreichung können bei oraler Verabreichung sich ergebende Plasma- Schwankungen mit hohen Konzentrationsspitzen vermieden werden, die zu unerwünschten Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Dyspepsie, Erbrechen, Akkomodations- storungen und Verwirrung fuhren können Ebenso können unter die Wirkungsschwelle abfallende Wirkstoffspiegel und unbeabsichtigtes Harnlassen rund um die Uhr vermieden werden Darüber hinaus ergibt sich durch die Umgehung der ersten Leberpassage eine deutlich geringere Belastung der Leber mit dem Wirkstoff, was insbesondere für Patienten mit vorgeschadigter Leber wie z B bei Patienten mit Leberzirrhose wünschenswert ist
WO 98/03067 A1 lehrt die Verwendung von S-Tolterodin zur Behandlung von Blasenent- leerungsstorungen einschließlich der Inkontinenz Für die Verabreichung des Wirkstoffes wird u a auch die transdermale Applikation vorgeschlagen Eine technische Lehre zur Ausfuhrung der transdermalen Applikation oder ein hierauf gerichtetes Ausfuhrungsbei- spiel sind jedoch nicht enthalten
Transdermale Therapeutische Systeme zur Verabreichung von Tolterodin sind im Stand der Technik nicht beschrieben
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein TTS für Tolterodin zur Verfugung zu stellen Das TTS sollte konstruktiv einfach aufgebaut, gut hautverträglich und über langere Lagerungs- und Applikationsdauer physikalisch und chemisch stabil sein, gute Hafteigenschaften aufweisen und pro Flächeneinheit möglichst viel Wirkstoff an und durch die Haut freisetzen
Diese Aufgabe wurde gelost, indem ein Transdermales Therapeutisches System (TTS) zur transcutanen Verabreichung von Tolterodin zur Verfugung gestellt wird, das eine selbstklebende, schichtförmige Matrixmasse enthalt, die ein ammomogruppenhaltiges (Meth)acrylatcopolymer, mindestens einen Weichmacher und bis zu 25 Gew -% Tolterodin enthalt Überraschenderweise wird Tolterodin hieraus in so hoher Geschwindigkeit an und durch die Haut freigesetzt, wie dies für andere Wirkstoffe nur in Verbindung mit Hautdurchdπngungsverstarkem bekannt ist Somit kann die therapeutisch erforderliche Dosierung mit TTS mit kleiner Freisetzungsflache erfolgen, ohne daß ein erhöhtes Risiko von Hautreizungen durch Hautdurchdπngungsverstarkern in Kauf genommen werden muß
Im Sinne der Erfindung werden die Begriffe „mehrere Tage" und „feste Losung" wie folgt verstanden
a) „mehrere Tage" die TTS können zur therapeutischen Anwendung von 1 bis zu 7, vorzugsweise 1 bis 4 Tagen auf die Haut appliziert werden
b) „feste Losung" der pharmazeutische Wirkstoff liegt in der TTS-Matπx molekular- dispers verteilt vor
Nach einer weiteren erfindungsgemaßen Ausfuhrung kann das vorbeschriebene TTS zusätzlich mit Ausnahme der Freisetzungsflache seiner Tolterodin-haltigen Matrix auf der Haut von einem größeren, jedoch wirkstofffreien Hautpflaster zur Fixierung an der Applikationsstelle (Overtape) umgeben sein
Dieser Aufbau bedingt den Vorteil, daß den verschiedenen Hauttypen und Klimazonen Rechnung getragen werden kann Weiterhin können einerseits die Ko-/Adhasιonseιgen- schaften des TTS, andererseits die Wirkstofflos chkeit, Wirkstofflosungsgeschwindigkeit und das Freisetzungsverhalten weitgehend getrennt voneinander optimiert werden Bevorzugt enthalt die wirkstoffhaltige Matrix R-Tolterodin oder R,S-Tolterodιn
Nach einer weiteren Ausfuhrungsform der Erfindung ist in der Matrixmasse deuteπertes Tolterodin als Wirkstoff enthalten Deuteπertes Tolterodin liegt vor, wenn in Tolterodin ein oder mehrere Wasserstoffatome durch dessen Isotop Deuterium ausgetauscht ist Grundsätzlich kann jedes der in Tolterodin enthaltenen Wasserstoffatome durch Deuterium ersetzt sein Bevorzugt enthalt der Methylsubstituent des Aromaten und/oder dieser Aromate selbst mindestens ein Deuteriumatom
Beispielhaft hierfür genannt ist 2-(3-Dιιsopropylamιno-1-phenylpropyl)-4-[2H3]methyl- phenol
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Hautpenetrationsgeschwindigkeit von deuteriertem Tolterodin gegenüber nicht deuteπertem Tolterodin, das ohnehin bereits eine sehr hohe Hautdurchdringungsgeschwindigkeit aufweist, nochmals deutlich erhöht
Nach einer Weiterbildung enthalt die Matrixmasse vorzugsweise 10 - 20 Gew -% Tolterodin
Schließlich kann die Tolterodin-haltige Matrixmasse eine feste Losung sein
Die Bildung einer festen Losung des Tolterodins in dem ammoniogruppenhaltigen (Meth)acrylatpolymeren war nicht vorherzusehen und ist umso überraschender, als viele Wirkstoffe in Polymeren keine festen Losungen (mit molekulardisperser Verteilung) bilden, sondern sich in Form fester Teilchen in das jeweilige Polymer einlagern, die elektronenmikroskopisch zu erkennen sind Im Gegensatz zu festen Losungen zeigen kristalline Wirkstoffe auch ein Debye-Scherrer-Diagramm
Nach einer weiteren Ausfuhrungsform der Erfindung enthalt die Tolterodin-haltige Matrixmasse mindestens einen Zitronensauretπester Bevorzugt enthalt der Zitronen- sauretπester kurzkettige Alkansauren Hierbei kommen insbesondere Methansaure, Ethansaure, n-Propansaure, i-Propansaure, n-Butansaure, sek Butansaure und tert Butansaure in Betracht Nach einer bevorzugten Ausfuhrungsform ist in der Tolterodin-haltigen Matrixmasse Zιtronensaure(n)-butylester, Zitronensaureethylester oder eine Mischung hieraus enthalten
Aufgrund der erfindungsgemaßen Zusammensetzung und des konstruktiven Aufbaus des TTS ist es überraschend, daß trotz hoher Wirkstoffkonzentrationen an Tolterodin in der Polymermatrix eine ausreichende physikalische Stabilität des Systems bei Langzeit- iagerung gewährleistet ist
Für das als wirkstoffhaltige Polymermatrix verwendete Polymer war nicht zu erwarten, daß unmittelbar nach dem Aufkleben des TTS ein inniger Kontakt zwischen Wirkstoffma- tπx und Haut hergestellt ist, der von der Qualltat ist, daß ein über mehrere Tage selbständig klebendes TTS resultiert, das sowohl den therapeutischen als auch den gewerb- liehen, insbesondere den betriebswirtschaftlichen Erfordernissen, genügt
Der Patientencomphance wird damit hervorragend Rechnung getragen
Wenn man die Ausfuhrungsform mit einem wirkstofffreien Hautpflaster/Overtape wählt, sind nur sehr kleinflachige Hautpfiaster mit einem nur wenige mm Breite aufweisenden Kleberand erforderlich
Dies ist sowohl wirtschaftlich als auch bezüglich der Patientencomphance von Vorteil
Nach einer weiteren Ausfuhrungsform der Erfindung weist die Tragerfolie des TTS ma- tπxseitig eine Metalldampf- oder Oxidbeschichtung auf
Der Aufbau der erfindungsgemaßen TTS ist in Zeichnungen 1 und 2 dargestellt
Zeichnung 1 zeigt die Ausfuhrungsform ohne Overtape, bestehend aus wirkstoffhaltiger Polymermatrix (1), ablösbarer Schutzfohe (5) und Deckfohe (2)
Zeichnung 2 zeigt die Ausfuhrungsform mit Overtape Zusatzlich zu den in der in Zeichnung 1 dargestellten Ausfuhrungsform enthaltenen Schichten ist ein Overtape bestehend aus Tragerfolie (4) und Adhasivfilm (3) enthalten Das erfindungsgemaße TTS kann nach dem sog „Losungsmittel-basierten Verfahren" hergestellt werden Hierzu werden Polymer, Wirkstoff und die sonstigen Inhaltsstoffe in einem gemeinsamen Losungsmittel gelost und die erhaltene Losung in dunner Schicht auf einem Trager verteilt Der beschichtete Trager wird getrocknet, um das in der Poly- mermatrix enthaltene Losungsmittel zu entfernen, mit einer weiteren Folie abgedeckt und anschließend in Stucke gewünschter Große vereinzelt
Alternativ kann das TTS auch nach dem sogenannten „Hot-melt-Verfahren" hergestellt werden Hierzu wird das Polymer aufgeschmolzen, mit dem Wirkstoff sowie den übrigen Hilfsstoffen vermischt, die erhaltene Mischung in dunner Schicht auf eιne(n) Trager(folιe) (= ablösbare Schutzfolie) verteilt und erkalten lassen Anschließend wird mit einer weiteren Folie abgedeckt (Deckfohe) und in Stucke gewünschter Große vereinzelt
Bevorzugt erfolgt die Herstellung der Tolterodin-haltigen Matrixmasse durch Schmelzex- trusion, wobei der wirksame Bestandteil in eine Schmelze aus Polymer und Weichmacher kontinuierlich als Festsubstanz zudosiert wird und die erhaltene Wirkstoff haltige Polymerschmelze sofort nach erfolgter Zudosierung des Wirkstoffs kontinuierlich auf eine ablösbare Schutzschicht in einer Dicke von 0,02 bis 0,5 mm beschichtet wird und das erhaltene 2-Schιchtlamιnat auf der anderen Matrixseite mit einer Deckschicht verse- hen wird Herstellung der wirkstoffhaltigen Matrixmasse und deren weitere Verarbeitung erfolgen vorteilhaft in einem kontinuierlichen und kosteneinsparenden Arbeitsgang mit kurzen Prozeßzeiten Die thermische Belastung der wirkstoffhaltigen Polymermasse wird auf ein Minimum reduziert, so daß Zersetzungsreaktionen ausgeschlossen sind
Die Erfindung wird anhand folgender Beispiele erläutert
Beispiel 1
2,52 g Eudragit RS 100, (= Poly (ethylacrylat, methylmethacrylat, trimethylammonio- ethylmethacrylatchloπd) mit einem molaren Verhältnis der Monomereinheiten von 1 2 0,1)
1,16 g Tπbutylcitrat und 0,65 g R-Tolterodin werden unter Zugabe von 8,00 g Essigsaureethylester in einem Becherglas durch Ruhren gelost Die erhaltene Polymerlosung wird mit einem Streichrakel auf eine mit Aluminium bedampfte und beidseitig silikonisierte ca 100 μm dicke, wieder ablösbare Polyesterfolie (= Tragerfolie) ausgestrichen und 30 Minuten bei 45°C im Umlufttrockenschrank getrocknet, so daß ein Tolterodin-haltiger Polymerfilm mit einem Flachengewicht von 110 g/m2 resultiert Dieser wird anschließend mit einer ca 19 μm dicken Polyesterfo e (= Deckfohe) abgedeckt Aus dem so erhaltenen 3-schιchtιg aufgebauten Laminat, bestehend aus ablösbarer Schutzfohe, wirkstoffhaltigem Polymerfilm und Deckfohe werden 5 cm2 große Transdermale Systeme (TTS) ausgestanzt
Tolterodin-Fluxmessungen in vitro
Fluxmessunqen durch Mausehaut
Ein TTS mit einer ausgestanzten Flache von 2,55 cm2 wird in einer horizontalen Diffusi- onszelle auf die Hornschichtseite der Bauch- und Ruckenhaut haarloser Mause fixiert Unmittelbar anschließend wird die Akzeptorkammer der Zelle mit auf 32°C vortemperierter Phosphat-Pufferlosung (0,066 molar) pH 6,2 luftblasenfrei befullt und das Freisetzungsmedium auf 32 ± 0,5°C thermostatisiert
Zu den Probeentnahmezeiten (nach 3, 6, 24, 30, 48, 54 und 72 Stunden) wird das Freisetzungsmedium gegen frisches, auf 32 ± 0,5°C thermostatisiertes Medium ausgetauscht
Fluxmessunqen durch Humanhaut Die Prüfung erfolgte in einer Durchflußzelle nach der von Tiemessen (Harry L G M
Thiemessen et al , Acta Pharm Technol 34 (1988), 99-101) beschriebenen Methode an frisch präparierter, ca 200 μm dicker Humanhaut, die zur Akzeptorseite hin auf einer Sihkonmembran aufliegt (Akzeptormedium Phosphatpufferlosung (0,066 molar) pH 6,2, thermostatisiert auf 32 ± 0,5°C)
Die Probeentnahmen erfolgten nach 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 , 24, 27, 30, 33, 36, 39, 42, 45, 48, 51 , 54, 57, 60, 63, 66, 69 und 72 Stunden Der Gehalt an R-Tolterodin Base im Freisetzungs- bzw Akzeptormedium bei den Humanhautpermeationsuntersuchungen wird mittels Hochleistungsflussigkeits- chromatographie unter den nachfolgend aufgeführten Bedingungen bestimmt Stationare Phase Cβ-Umkehrphase, 3,9 x 150 mm, 5 μm, Saulentemperatur Raumtemperatur, Eluent 700 Volumenteile Natnumdihydrogenphosphatpuffer (0,05 mol) pH 3,0, 300 Volumenanteile Acetonitπl, Detektion UV bei 220 nm, Flußrate 1 ,2 ml/min, Injektionsvolumen 50 μl bei 15°C
Die Ergebnisse der Untersuchungen für Beispiel 1 sind in Tabelle 1 dargestellt
Tabelle 1
R-Tolterodm Base Fluxraten durch exzidierte Hautpraparation (Beispiel 1 , Ch -B INZ
006)
Figure imgf000014_0001
Beispiel 2
9,71 g Eudragit RS 100, (=Poly (ethylacrylat, methylmethacrylat, tπmethylammonio- ethylmethacrylatchlond) mit einem molaren Verhältnis der Monomereinheiten von 1 2 0,1)
4,76 g Tπbutylcitrat und
2,50 g (R,S)-Tolterodιn werden unter Zugabe von 32,00 g Essigsaureethylester in einem Becherglas durch Ruhren gelost
Die erhaltene Polymerlosung wird mit einem Streichrakel auf eine mit Aluminium bedampfte und beidseitig sihkonisierte ca 100 μm dicke, wieder ablösbare Polyesterfohe (= Trägerfolie) ausgestrichen und 30 Minuten bei 45°C im Umlufttrockenschrank getrocknet, so daß ein Tolterodin-haltiger Polymerfilm mit einem Flächeπgewicht von 125 g/m2 resultiert. Dieser wird anschließend mit einer ca. 19 μm dicken Polyesterfolie (= Deckfolie) abgedeckt. Aus dem so erhaltenen 3-schichtig aufgebauten Laminat, bestehend aus wieder ablösbarer Schutzfolie, wirkstoffhaltigem Polymerfilm und Deckfolie werden 5 cm2 große TTS ausgestanzt.
Tolterodin-Fluxmessungen in vitro
Fluxmessunqen durch Mäusehaut
Ein TTS mit einer ausgestanzten Fläche von 2,55 cm2 wird in einer horizontalen Diffusionszelle auf die Homschichtseite der Bauch- und Rückenhaut haarloser Mäuse fixiert. Unmittelbar anschließend wird die Akzeptorkammer der Zelle mit auf 32°C vortemperierter Phosphat-Pufferlösung (0,066 molar) pH 6,2 luftblasenfrei befüllt und das Freiset- zungsmedium auf 32 ± 0,5°C thermostatisiert.
Zu den Probeentnahmezeiten (nach 3, 6, 24, 30, 48, 54 und 72 Stunden) wird das Freisetzungsmedium gegen frisches, auf 32 ± 0,5°C thermostatisiertes Medium ausgetauscht.
Fluxmessungen durch Humanhaut
Die Prüfung erfolgte in einer Durchflußzelle nach der von Tiemessen (Harry L.G.M. Thiemessen et al., Acta Pharm. Technol. 34_(1988), 99-101) beschriebenen Methode an frisch präparierter, ca. 200 μm dicker Humanhaut, die zur Akzeptorseite hin auf einer Silikonmembran aufliegt (Akzeptormedium: Phosphatpufferlösung (0,066 molar) pH 6,2; thermostatisiert auf 32 ± 0,5°C).
Die Probeentnahmen erfolgten nach 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 , 24, 27, 30, 33, 36, 39, 42, 45, 48, 51 , 54, 57, 60, 63, 66, 69 und 72 Stunden.
Der Gehalt an (R,S)-Tolterodin Base im Freisetzungs- bzw. Akzeptormedium bei den Humanhautpermeationsuntersuchungen wird mittels Hochleistungsflüssigkeits- chromatographie unter den nachfolgend aufgeführten Bedingungen bestimmt. Stationäre Phase: Cβ-Umkehrphase, 3,9 x 150 mm, 5 μm; Säulentemperatur: Raumtemperatur, Eluent 700 Volumenteile Natnumdihydrogenphosphatpuffer (0,05 mol) pH 3,0, 300 Volumenanteile Acetonitπl Detektion UV bei 220 nm, Flußrate 1 ,2 ml/mιn , Injektionsvolumen 50 μl bei 15°C
Die Ergebnisse der Untersuchungen für Beispiel 2 sind in Tabelle 2 dargestellt
Tabelle 2
(R,S)-Tolterodιn Base Fluxraten durch exzidierte Hautpraparation (Beispiel 2, Ch -B INZ 007)
Figure imgf000016_0001
Beispiel 3
9,71 g Eudragit RS 100, (=Poly (ethylacrylat, methylmethacryiat, trimethylammonio- ethylmethacrylatchloπd) mit einem molaren Verhältnis der Monomereinheiten von
1 2 0,1)
4,76 g Tπbutylcitrat und
2,50 g R-(+)-2-(3-Dιιsopropylamιno-1-phenyl-propyl)-4- [2H3]methylphenol(R-(D3)- Tolterodin) werden unter Zugabe von
32,00 g Essigsaureethylester in einem Becherglas durch Ruhren gelost
Die erhaltene Polymerlosung wird mit einem Streichrakel auf eine mit Aluminium bedampfte und beidseitig sihkonisierte ca 100 μm dicke, wieder ablösbare Polyesterfohe (= Tragerfolie) ausgestrichen und 30 Minuten bei 45°C im Umlufttrockenschrank getrocknet, so daß ein Tolterodin-haltiger Polymerfilm mit einem Flachengewicht von 125 g/m2 resultiert Dieser wird anschließend mit einer ca 19 μm dicken Polyesterfohe (= Deckfolie) abgedeckt. Aus dem so erhaltenen 3-schichtig aufgebauten Laminat, bestehend aus wieder ablösbarer Schutzfolie, wirkstoffhaltigem Polymerfilm und Deckfolie werden 5 cm2 große TTS ausgestanzt.
Tolterodin-Fluxmessungen in vitro
Fluxmessunqen durch Mäusehaut
Ein TTS mit einer ausgestanzten Fläche von 2,55 cm2 wird in einer horizontalen Diffusionszelle auf die Hornschichtseite der Bauch- und Rückenhaut haarloser Mäuse fixiert. Unmittelbar anschließend wird die Akzeptorkammer der Zelle mit auf 32°C vortemperierter Phosphat-Pufferlösung (0,066 molar) pH 6,2 luftblasenfrei befüllt und das Freisetzungsmedium auf 32 ± 0,5°C thermostatisiert.
Zu den Probeentnahmezeiten (nach 3, 6, 24, 30, 48, 54 und 72 Stunden) wird das Frei- setzungsmedium gegen frisches, auf 32 ± 0,5°C thermostatisiertes Medium ausgetauscht.
Der Gehalt an R-(D3)-Tolterodin Base im Freisetzungs- bzw. Akzeptormedium bei den Mäusehautpermeationsuntersuchungen wird mittels Hochleistungsflüssigkeitschroma- tographie unter den nachfolgend aufgeführten Bedingungen bestimmt. Stationäre Phase: Cβ-Umkehrphase, 3,9 x 150 mm, 5 μm; Säulentemperatur: Raumtemperatur; Eluent: 700 Volumenteile Natriumdihydrogenphosphatpuffer (0,05 mol) pH 3,0, 300 Volumenanteile Acetonitril; Detektion: UV bei 220 nm; Flußrate: 1,2 ml/min.; Injektionsvolumen: 50 μl bei 15°C.
Fluxmessunqen durch Humanhaut
Die Prüfung erfolgte in einer Durchflußzelle nach der von Tiemessen (Harry L.G.M. Thiemessen et al., Acta Pharm. Technol. 34 (1988), 99-101) beschriebenen Methode an frisch präparierter, ca. 200 μm dicker Humanhaut, die zur Akzeptorseite hin auf einer Silikonmembran aufliegt (Akzeptormedium: Phosphatpufferlösung (0,066 molar) pH 6,2; thermostatisiert auf 32 ± 0,5°C).
Die Probeentnahmen erfolgten nach 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 , 24, 27, 30, 33, 36, 39, 42, 45, 48, 51 , 57, 60, 63, 66, 69 und 72 Stunden. Der Gehalt an R-(D3)-Tolterodin Base im Freisetzungs- bzw. Akzeptormedium bei den Humanhautpermeationsuntersuchungen wird mittels Hochleistungsflüssigkeits- chromatographie unter den nachfolgend aufgeführten Bedingungen bestimmt. Stationäre Phase: C8-Umkehrphase, 3,9 x 150 mm, 5μm; Säulentemperatur: Raumtemperatur, Eluent: 700 Volumenteile Natriumdihydrogenphosphatpuffer (0,05 mol) pH 3,0, 300 Volumenanteile Acetonitril, Detektion: UV bei 220 nm; Flußrate: 1 ,2 ml/min; Injektionsvolumen: 50 μl bei 15°C.
Die Ergebnisse der Untersuchungen sind für Beispiel 3 in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3:
R-(D3)-Tolterodin Base Fluxraten durch exzidierte Hautpraparation (Beispiel 3, Ch.-B.
INZ 013)
Figure imgf000018_0001

Claims

Patentansprüche
1. Transdermales Therapeutisches System (TTS) zur transcutanen Verabreichung von Tolterodin über mehrere Tage, daduch gekennzeichnet, daß das TTS eine selbstklebende, schichtförmige Matrixmasse aufweist, die ein ammoniogruppenhaltiges (Meth)acrylatcopolymer, mindestens einen Weichmacher und bis zu 25 Gew.-% Tolterodin enthält.
2. Transdermales Therapeutisches System (TTS) zur transcutanen Verabreichung von Tolterodin über mehrere Tage mit einer Fixierungshilfe für das TTS auf der
Haut, dadurch gekennzeichnet, daß das TTS eine selbstklebende, schichtförmige Tolterodin-haltige Matrixmasse aufweist, die ein ammoniogruppenhaltiges (Meth)acrylat-copolymer, mindestens einen Weichmacher und bis zu 25 Gew.-% Tolterodin enthält und dieses, mit Ausnahme seiner Freisetzungsfläche, an der Applika-tionsstelle von einem größeren wirkstofffreien Pflaster zur Fixierung an der
Haut umgeben ist.
3. TTS nach Ansprüchen 1-2, dadurch gekennzeichent, daß die wirkstoffhaltige Matrixmasse (R,S)-Tolterodin oder R-Tolterodin enthält.
4. TTS nach Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß die wirkstoffhaltige Matrixmasse deuteriertes Tolterodin enthält.
5. TTS nach Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß die Tolterodin-haltige Matrixmasse eine feste Lösung ist.
6. TTS nach Ansprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß die Tolterodin-haltige Matrixmasse mindestens einen Zitronensäuretriester als Weichmacher enthält.
7. TTS nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichent, daß als Weichmacher Zitronen- säuretributylester alleine oder in Mischung mit Zitronensäuretriethylester enthalten ist. TTS nach Ansprüchen 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß die Tragerfolie matπxsei- tig eine Metalldampf- oder Oxidbeschichtung aufweist
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