WO2001007406A1

WO2001007406A1 - Novel amide derivatives

Info

Publication number: WO2001007406A1
Application number: PCT/JP2000/004762
Authority: WO
Inventors: Yufu Sagara; Minaho Uchiyama; Akira Naya; Toshifumi Kimura; Tomoshige Numazawa; Toru Fujikawa; Norikazu Otake; Kazuhito Noguchi
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 1999-07-23
Filing date: 2000-07-14
Publication date: 2001-02-01
Anticipated expiration: 2002-01-23
Also published as: ATE259641T1; EP1213281B1; US20040204369A1; US7452908B2; EP1213281A4; AU6017800A; EP1213281A1; CA2380074A1; US6809108B1; DE60008396D1; CA2380074C; DE60008396T2; ES2215688T3

Description

新規アミド誘導体技術分野

本発明は、新規アミド誘導体明、その製造方法、それを含む医薬及びその医薬としての使用、特に各種の呼吸器系疾患、泌尿器系疾患又は消化器系疾患の処置のための使用に関する。田背景技術

ムスカリン受容体への拮抗は気管支拡張、胃腸運動抑制、酸分泌抑制、ロ渴、散瞳、膀胱収縮抑制、発汗減少、頻脈等の作用を引き起こすことが古くから知られている [B a s i c and C l i n i c a l Ph a rma c o l ogy 4 t h Ed. ， (APPLETON & LANGE) PP 83-PP 92, (1989)及び D r ug News & P e r s pe c„ t i ve, 5 (6) , PP 345 -PP 352 (1992) 等参照] 。

近年、ムスカリン受容体には少なくとも 3種のサブタイプが存在し、 Mi受容体は主に脳に、 M₂受容体は心臓等に、そして M₃受容体は平滑筋や腺組織に存在することが明らかとなった。しかしながら、現在までに数多く知られている既存のムスカリン受容体に拮抗作用を有する化合物はいずれもこれら 3種のサブタイプに対して非選択的に拮抗してしまう。そのため例えば、呼吸器系疾患の治療剤又は予防剤として用いようとする場合、ロ渴、悪心、散瞳等の副作用に加えて、特に ί^受容体に起因する痴呆等の中枢神経系及び M₂受容体に起因する心悸亢進等の心臓に関わる重篤な副作用が問題となり、その改善が強く求められている。発明の開示

本発明の目的は、高選択的ムスカリン M₃受容体拮抗作用を有し、副作用が少なく安全で有効な、ムス力リンM₃受容体が関与する疾患の処置剤を提供することである。

本発明者らは、一般式 [ I ]

[式中、 Aは式 [ a ₀] 又は [ b ₀] r⁶。 _NZ^R61

[ b₀ ] で表される基を意味し； A r A r ²及び A r ³は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、カルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいフエ二ル基を意味し； kは 0 又は 1を意味し； m、 n及び sは、それぞれ独立して、 0、 1又は 2を意味し； R ¹は水素原子、又は水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基及びィミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R ²、 R ³、 R ⁴及び R ⁵は、それぞれ独立して、水素原子、若しくは水酸基、アミノ基、カルバモィル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基及びイミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味するか、又は R ²及び R ³、若しくは R ⁴及び R ⁵が一緒になって、それぞれ独立して、トリメチレン基、プロべ二レン基、テトラメチレン基若しくは 2—ブテニレン基であって、ォキソ基、水酸基、アミノ基、低級アルコキシ基、低級ァルカノィルォキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、（イミノ低級アルキル）アミノ基、低級アルカノィルァミノ基、低級アルコキシカルボニルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、低級アルキルスルホ二ルァミノ基、グァニジノ基、低級アルコキシカルボ二ル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、イミダゾリル基及び一 R ⁷で表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい基を意味し； R ⁷は水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基及びイミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し：は水素原子、炭素数 1ないし 1 0のアルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、環状部が低級アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル基、シクロアルケニル低級アルキル基又はァラルキル基を意味し： R ^{6 1}及び R ^{7 1}は、それぞれ独立して、炭素数 1ないし 1 0のアルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、環状部が低級アルキル基で置換されていてもよぃシクロアルキル低級アルキル基、シクロアルケニル低級アルキル基又はァラルキル基を意味するか、又は R ^{6 1}及び R ^{7 1}が一緒になって、トリメチレン基、テトラメチレン基、 2—ブテニレン基、ペンタメチレン基、 3 —ォキサペンタメチレン基若しくは 2 , 3 —エポキシテトラメチレン基であって、ォキソ基、水酸基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい基を意味し； Xは力ルポニル基又はメチレン基を意味し； Yは窒素原子又はメチン基を意味し； Q—は陰イオンを意味する] で表される化合物が高選択的ムスカリン M ₃受容体拮抗作用を示すことから、副作用が少なく安全であり、ムスカリン M₃受容体が関与する各種の疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性気道閉塞、肺繊維症、肺気腫及び鼻炎等の呼吸器系疾患；過敏性腸症候群、痙性大腸炎、胃十二指腸潰瘍、消化管の瘙攣又は運動機能亢進、憩室炎及び消化器系平滑筋れん縮に伴う疼痛等の消化器疾患；神経性頻尿、神経因性膀胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱痙縮若しくは慢性膀胱炎等の疾患における尿失禁、尿意切迫感及び頻尿等の排尿障害を伴う泌尿器系疾患；及び乗り物酔い等の処置のために極めて有用であることを見出し、本発明を完成した。

本発明は、一般式 [ I ] で表される化合物又はその塩並びにそれらの製造法及び用途に関する。

以下に、本明細書において用いられる用語の意味を記載し、本発明について更に詳細に説明する。

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。「低級アルキル基」とは、炭素数 1ないし 6の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t —ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、へキシル基、イソへキシル基等が挙げられる。

「低級アルケニル基」とは、炭素数 2ないし 6の直鎖状又は分岐状のアルケニル基を意味し、例えばビニル基、 1—プロぺニル基、 2—プロぺニル基、イソプ口ぺニル基、 3—ブテニル基、 2—ブテニル基、 1—ブテニル基、 1ーメチルー 2—プロぺニル基、 1ーメチルー 1—プロぺニル基、 1一ェチル— 1—ェテニル基、 2—メチルー 2—プロぺニル基、 2—メチルー 1一プロぺニル基、 3—メチルー 2—ブテニル基、 4一ペンテニル基等が挙げられる。

「低級アルコキシ基」とは、炭素数 1ないし 6の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、イソブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、ペンチルォキシ基、イソペンチルォキシ基、へキシルォキシ基、イソへキシルォキシ基等が挙げられる。

「低級アルキル力ルバモイル基」とは、前記低級アルキル基にモノ置換された力ルバモイル基を意味し、例えばメチルカルバモイル基、ェチルカルバモイル基、プロピル力ルバモイル基、イソプロピル力ルバモイル基、プチルカルバモイル基、 s e c一プチルカルバモイル基、 t e r t—ブチルカルバモイル基等が挙げられる。

「ジ低級アルキル力ルバモイル基」とは、前記低級アルキル基にジ置換された力ルバモイル基を意味し、例えばジメチルカルバモイル基、ジェチルカルバモイル基、ェチルメチルカルバモイル基、ジプロピル力ルバモイル基、メチルプロピルカルバモイル基、ジィソプロピル力ルバモイル基等が挙げられる。

「低級アルキルアミノ基」とは、前記低級アルキル基にモノ置換されたァミノ基を意味し、例えばメチルァミノ基、ェチルァミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、プチルァミノ基、 s e c—プチルァミノ基、 t e r t—プチルァミノ基等が挙げられる。

「ジ低級アルキルアミノ基」とは、前記低級アルキル基にジ置換されたァミノ基を意味し、例えばジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ェチルメチルァミノ基、ジブ口ピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。

「ィミノ低級アルキル基」とは、ィミノ基にモノ置換された前記低級アルキル基を意味し、例えばホルムイミドイル基、ァセトイミドイル基、プロパンイミドィル基、ブタンイミドイル基、ペンタンイミドイル基、へキサンイミドイル基等が挙げられる。

「（ィミノ低級アルキル）アミノ基」とは、前記イミノ低級アルキル基にモノ置換されたアミノ基を意味し、例えばホルムイミドイルアミノ基、ァセトイミドィルァミノ基、プロパンイミドイルアミノ基、ブタンイミドイルアミノ基、ペンタンイミドイルアミノ基、へキサンイミドイルアミノ基等が挙げられる。

「低級アルカノィル基」とは、炭素数 1ないし 6の直鎖状又は分岐状のアル力ノィル基を意味し、例えばホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、イソプチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ビバロイル基等が挙げられる。

「低級アルカノィルォキシ基」とは、前記低級アルカノィル基を有するアル力ノィルォキシ基を意味し、例えばァセトキシ基、プロピオニルォキシ基、ブチリルォキシ基、イソプチリルォキシ基、バレリルォキシ基、イソバレリルォキシ基、ビバロイルォキシ基等が挙げられる。

「低級アルカノィルァミノ基」とは、前記低級アルカノィル基にモノ置換されたアミノ基を意味し、例えばホルミルアミノ基、ァセチルァミノ基、プロピオ二ルァミノ基、プチリルアミノ基、イソプチリルアミノ基、バレリルアミノ基、ィソバレリルアミノ基、ビバロイルァミノ基等が挙げられる。

「（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基」とは、前記低級アルキルカルバモィル基にモノ置換されたアミノ基を意味し、例えば（メチルカルバモイル）アミノ基、（ェチルカルバモイル）アミノ基、（プロピル力ルバモイル）アミノ基、 (イソプロピル力ルバモイル）アミノ基、（プチルカルバモイル）アミノ基、（s e c一プチルカルバモイル）アミノ基、（ t e r t—ブチルカルバモイル）アミノ基等が挙げられる。「低級アルキルスルホニル基」とは、前記低級アルキル基を有するアルキルスルホニル基を意味し、例えばメチルスルホニル基、ェチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、 s e c—ブチルスルホニル基、 t e r t一プチルスルホニル基等が挙げられる。

「低級アルキルスルホニルァミノ基」とは、前記低級アルキルスルホニル基にモノ置換されたアミノ基を意味し、例えばメチルスルホニルァミノ基、ェチルスルホニルァミノ基、プロピルスルホニルァミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、プチルスルホニルァミノ基、 s e c一プチルスルホニルァミノ基、 t e r t—プチルスルホニルァミノ基等が挙げられる。

「低級アルコキシカルボ二ル基」とは、前記低級アルコキシ基を有するアルコキシカルボ二ル基を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボ二ル基、イソブトキシカルポニル基、 t e r t—ブトキシカルポニル基、ペンチルォキシカルボニル基等が挙げられる。

「低級アルコキシ力ルポニルァミノ基 J とは、前記低級アルコキシカルポニル基にモノ置換されたアミノ基を意味し、例えばメトキシカルポニルァミノ基、ェトキシカルボニルァミノ基、プロポキシ力ルポニルァミノ基、イソプロポキシ力ルポニルァミノ基、ブトキシカルボニルァミノ基、イソブトキシカルボニルアミノ基、 t e r t一ブトキシカルボニルァミノ基、ペンチルォキシカルポニルアミノ基等が挙げられる。

「炭素数 1ないし 1 0のアルキル基」とは、炭素数 1ないし 1 0の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、前記低級アルキル基として例示した基に加え、例えば 2—メチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 2—メチルペンチル基、へプチル基、ォクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。

「シクロアルキル基」とは、炭素数 3ないし 1 0のシクロアルキル基、すなわち、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基を意味する。

Γシクロアルキル低級アルキル基」とは、前記シクロアルキル基を有する前記低級アルキル基を意味し、例えばシクロプロピルメチル基、 2—シクロプロピルェチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、 1ーシクロペンチルェチル基、 2—シクロペンチルェチル基、シクロへキシルメチル基、 1—シク口へキシルェチル基、 2—シクロへキシルェチル基、シクロへプチルメチル基、シクロォクチルメチル基等が挙げられる。

「環状部が低級アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル基」とは、前記シクロアルキル低級アルキル基を意味するか、又はシクロアルキル基上の置換可能な任意の位置に、 1若しくは 2以上、好ましくは 1若しくは 2の同一又は異なる前記低級アルキル基を有する前記シクロアルキル低級アルキル基を意味し、前記シクロアルキル低級アルキル基として例示した基に加え、例えば 1一（1ーメチルシクロプロピル）ェチル基、 2— ( 1—メチルシクロプロピル）ェチル基、（2， 2—ジメチルシクロペンチル）メチル基、 1— ( 2， 2 - ジメチルシクロペンチル）ェチル基、 2 - ( 2 , 2—ジメチルシクロペンチル）ェチル基等が挙げられる。

「シクロアルケニル基」とは、炭素数 3ないし 1 0のシクロアルケ二ル基を意味し、例えばシクロプロぺニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロへキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロォクテニル基、シクロノネニル基、シクロデセニル基等が挙げられる。

Γシクロアルケニル低級アルキル基」とは、前記シクロア^/ケニル基を有する前記低級アルキル基を意味し、例えばシクロプロぺニルメチル基、シクロブテニルメチル基、シクロペンテニルメチル基、シクロへキセニルメチル基、シクロへプテニルメチル基、シクロォクテニルメチル基、シクロノネニルメチル基、シクロデセニルメチル基等が挙げられる。

Γァラルキル基」とは、例えばフエニル基、ナフチル基又はアントリル基等のァリール基を有する前記低級アルキル基を意味し、例えばべンジル基、 1一フエニルェチル基、 2—フエニルェチル基、 1—ナフチルメチル基、 2—ナフチルメチル基等が挙げられる。

「陰イオン」とは、本発明化合物上のアンモニゥムイオンと対をなし本発明化合物を電気的に中和するものであって、医薬として許容されるものであれば特に限定はされないが、例えば

F, C Br", so₄ ²-， HSO, 3 ¹一 ΡΟ₄ ³·, -ΗΡΟ₄ ²", Η₂Ρ0₄", Ν0₃', CH,OS0₃',

HCOO", CH₃COO", ~COO"

等のハロゲン原子、無機酸、有機スルホン酸、カルボン酸等から形成される陰ィオンが挙げられる。

一般式 [ I ] で表される化合物の「塩」とは、例えば式中 Aが式 [ a ^] で表される化合物の医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例えば塩基性窒素原子における酸付加塩の塩類を挙げることができる。

該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、ァスコルビン酸塩、トリフルォロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。

「処置剤」とは、各種疾患に対して治療及び Z又は予防の目的で供せられる薬剤を意味する。

本発明の化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジァステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体が存在する場合があるが、本発明の化合物はこれら全ての立体異性体及びそれらの混合物をも包含する。

前記一般式 [ I ] で表される本発明の化合物を更に具体的に開示するため、式 [ I ] において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に説明する。

Aは式 [ a。] 又は [ b ₀]

[ b₀]

で表される基を意味する。

は水素原子、炭素数 1ないし 1 0のアルキル基、低級アルケニル基、シク口アルキル基、環状部が低級アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル基、シクロアルケニル低級アルキル基又はァラルキル基を意味する。

R ^{6 G}の炭素数 1ないし 1 0のアルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、 2—メチルブチル基、へキシル基、 2—メチルペンチル基、ヘプチル基、ォクチル基、デシル基等が挙げられる。

R ^{6 a}の低級アルケニル基としては、例えば 2—プロぺニル基、 3—ブテニル基等が好適である。

R ^{6 Q}のシクロアルキル基としては、例えばシクロペンチル基、シクロへキシル基等が好適である。

R ^{6 0}の環状部が低級アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル基としては、例えばシクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、 2 - ( 1—メチルシクロプロピル）ェチル基、シクロペンチルメチル基、（2， 2—ジメチルシクロペンチル）メチル基、 1—シクロペンチルェチル基、シクロへキシルメチル基、. 1ーシクロへキシルェチル基等が好適である。

R ^{6 Q}のシクロアルケニル低級アルキル基としては、例えばシクロヘプテニル基、シクロノネニル基等が好適である。

R ^{6 Q}のァラルキル基としては、例えばベンジル基等が好適である。

としては、例えば水素原子、炭素数 1ないし 1 0のアルキル基、シクロアルキル基又は環状部が低級アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル基等が好適である。

R ^{6 1}及び R ^{7 1}は、それぞれ独立して、炭素数 1ないし 1 0のアルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、環状部が低級アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル基、シク口アルケニル低級アルキル基又はァラルキル基を意味するか、又は R ^{6 1}及び R ^{7 1}が一緒になつて、トリメチレン基、テトラメチレン基、 2—ブテニレン基、ペンタメチレン基、 3—ォキサペンタメチレン基若しくは 2， 3—エポキシテトラメチレン基であって、ォキソ基、水酸基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい基を意味する。

R ^{6 1}及び R ^{7 1}の炭素数 1ないし 1 0のアルキル基としては、例えば炭素数 1ないし 6のアルキル基が好ましく、中でもメチル基、ェチル基、プロピル基、 2 - メチルブチル基等が好適である。

R ^{6 1}及び R ^{7 1}の低級アルケニル基としては、例えば 2—プロぺニル基、 3—ブテニル基等が好適である。

R ^{6 1}及び R ^{7 1}のシク口アルキル基としては、例えばシクロへキシル基等が好適である。

R ^{6 1}及び R ^{7 1}の環状部が低級アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル基としては、例えばシクロプロピルメチル基、シクロへキシルメチル基、シクロへプチルメチル基、シクロォクチルメチル基等、より好ましくはシクロプロピルメチル基、シクロへキシルメチル基等が好適であり、特にシク口プロピルメチル基等が好ましい。

R ^{6 1}及び R ^{7 1}のシクロアルケニル低級アルキル基としては、例えばシクロヘプテニルメチル基、シクロノネエルメチル基等が好適である。

R ^{6 1}及び R ^{7 1}のァラルキル基としては、例えばベンジル基等が好適である。「トリメチレン基、テトラメチレン基、 2—ブテニレン基、ペンタメチレン基、 3—ォキサペンタメチレン基若しくは 2， 3—エポキシテトラメチレン基であつて、ォキソ基、水酸基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい基」とは、無置換のトリメチレン基、テトラメチレン基、 2—ブテニレン基、ペンタメチレン基、 3—ォキサペンタメチレン基若しくは 2， 3—エポキシテトラメチレン基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有するトリメチレン基、テトラメチレン基、 2—ブテニレン基、ペンタメチレン基、 3—ォキサペンタメチレン基若しくは 2 , 3—エポキシテトラメチレン基を意味し、該置換基はォキソ基、水酸基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より、同一又は異なって 1又は 2以上、好ましくは 1又は 2選択することができる。

該置換基の低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基等、より好ましくはメチル基等が好適である。

該置換基の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基等が好適である。

該置換基としては、低級アルキル基等が好適である。

当該トリメチレン基、テトラメチレン基、 2—ブテニレン基、ペンタメチレン基、 3—ォキサペンタメチレン基又は 2， 3—エポキシテトラメチレン基としては、例えばテトラメチレン基、 2—ブテニレン基、ペンタメチレン基、 2, 3— ェポキシテトラメチレン基等が好適である。

したがって、 R⁶¹及び R⁷¹が一緒になって意味するトリメチレン基、テトラメチレン基、 2—ブテニレン基、ペンタメチレン基、 3—ォキサペンタメチレン基若しくは 2, 3—エポキシテトラメチレン基であって、前記置換基を有していてもよい基としては、無置換のテトラメチレン基、 2—ブテニレン基、ペンタメチレン基若しくは 2， 3—エポキシテトラメチレン基、又は置換基として低級アルキル基を有するテトラメチレン基、 2—ブテニレン基、ペンタメチレン基若しくは 2， 3—エポキシテトラメチレン基等が好適である。

R⁶¹及び R⁷¹の好ましい態様としては、例えば R⁶¹及び R⁷¹が、それぞれ独立して、炭素数 1ないし 10のアルキル基、低級アルケニル基若しくはシクロアルキル低級アルキル基であるときか；又は R ⁶¹及び R ⁷¹が一緒になつて、トリメチレン基、テトラメチレン基、 2—ブテニレン基、ペンタメチレン基、 3—ォキサペンタメチレン基若しくは 2, 3—エポキシテトラメチレン基であって、ォキソ基、水酸基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい基であるとき等が挙げられ、更に具体的には、例えば R⁶¹及び R⁷¹が同時にメチル基、ェチル基、プロピル基、 2—プロぺニル基若しくはシクロプロピルメチル基であるときか； R ⁶¹がシク口へキシルメチル基であり、かつ R⁷¹がメチル基であるときか；又は R⁶¹及び R⁷¹がー緒になって、テトラメチレン基、 2—プテニレン基、ペンタメチレン基若しくは 2, 3—エポキシテトラメチレン基であるとき等が挙げられる。

Q一としては、例えば

CI", Br", 「等のハロゲン原子から形成される陰イオンが好適である。

sは 0、 1又は 2を意味し； Q-は陰イオンを意味する。

sとしては、例えば 1が好適である。

A r A r ²及び A Γ ³は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいフエ二ル基を意味する。

「ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいフエニル基」とは、無置換のフエニル基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有するフエ二ル基を意味し、該置換基はノヽロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基及びジ低級ァルキルカルバモイル基からなる群より、同一又は異なって 1又は 2以上、好ましくは 1又は 2選択することができる。

該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等、より好ましくはフッ素原子等が好適である。

該置換基の低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基等が好適である。

該置換基の低級アルケニル基としては、例えばビニル基、 1一プロぺニル基、 2—プロぺニル基等が好適である。

該置換基の低級アルキル力ルバモイル基としては、例えばメチルカルバモイル基、ェチルカルバモイル基等が好適である。

該置換基のジ低級アルキル力ルバモイル基としては、例えばジメチルカルバモィル基、ジェチルカルバモイル基等が好適である。

該置換基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基等が好適である。

Α τ Κ A r ²及び A r ³としては、それぞれ独立して、ハロゲン原子又は低級 01 074

13

アルキル基で置換されていてもよいフエニル基であるとき等力好適であり、中でも、ともに、無置換のフエニル基か、ハロゲン原子、より好ましくはフッ素原子等に置換されたフエニル基であるとき等が好適である。

kは 0又は 1を、 m及び nは、それぞれ独立して、 0、 1又は 2を意味するが、 nとしては、例えば 1又は 2が好適である。

R ¹は水素原子、又は水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基及びイミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味する。

「水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基及びイミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基」とは、無置換の前記低級アルキル基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記低級アルキル基を意味し、該置換基は水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基及びイミダゾリル基からなる群より、同一又は異なって 1又は 2以上、好ましくは 1又は 2選択することができる。

該置換碁の低級アルキル力ルバモイル基としては、例えばメチルカルバモイル基、ェチルカルバモイル基等が好適である。

該置換基としては、水酸基、アミノ基、力ルバモイル基等が好適である。

R ¹の低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基等が好適である。

したがって、 R ¹としては、例えば水素原子、メチル基、ェチル基、プロピル基、ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、アミノメチル基、 2—アミノエチル基、力ルバモイルメチル基、 2—力ルバモイルェチル基、メチルカルバモイルメチル基、 2—メチルカルバモイルェチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、 2—ジメチルカルバモイルェチル基、 4一イミダゾリルメチル基、 2— ( 4— イミダゾリル）ェチル基等が挙げられ、中でも水素原子、メチル基、ェチル基、プロピル基、ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、アミノメチル基、 2—アミノエチル基、力ルバモイルメチル基、 2—力ルバモイルェチル基等が好適であり、特に水素原子等が好ましい。

R ²、 R ³、 R ⁴及び R ⁵は、それぞれ独立して、水素原子、若しくは水酸基、ァミノ基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基及びイミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味するか、又は R ²及び R ³、若しくは R ⁴及び R ⁵がー緒になって、それぞれ独立して、トリメチレン基、プロべ二レン基、テトラメチレン基若しくは 2—ブテニレン基であって、ォキソ基、水酸基、アミノ基、低級アルコキシ基、低級アルカノィルォキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、（ィミノ低級アルキル）アミノ基、低級アルカノィルァミノ基、低級アルコキシカルボニルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、グァニジノ基、低級アルコキシカルポニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、ィミダゾリル基及び— R ⁷で表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい基を意味する。

該置換基としては、水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、イミダゾリル基等が好適である。

R ²、 R ³、 R ⁴又は R ⁵の低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、 1 40

15 プロピル基等が好適である。

したがって、 R ²、 R ³、 R ⁴又は R ⁵の置換基を有していてもよい低級アルキル基としては、前記 R ¹の置換基を有していてもよい低級アルキル基として例示した基と同様の基を挙げることができ、中でもメチル基、ェチル基、プロピル基、ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、アミノメチル基、 2—アミノエチル基、力ルバモイルメチル基、 2—力ルバモイルェチル基、 4一^ rミダゾリルメチル基等が好適であり、特にメチル基、 4一イミダゾリルメチル基等が好ましい。

「トリメチレン基、プロべ二レン基、テトラメチレン基若しくは 2—ブテニレン基であって、ォキソ基、水酸基、アミノ基、低級アルコキシ基、低級アルカノィルォキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、（ィミノ低級アルキル）アミノ基、低級アルカノィルァミノ基、低級アルコキシカルボニルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、グァニジノ基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、イミダゾリル基及び一 R ⁷で表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい基」とは、無置換のトリメチレン基、プロべ二レン基、テトラメチレン基若しくは 2—ブテ二レン基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有するトリメチレン基、プロべ二レン基、テトラメチレン基若しくは 2—ブテニレン基を意味し、該置換基はォキソ基、水酸基、アミノ基、低級アルコキシ基、低級アルカノィルォキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、（ィミノ低級アルキル）ァミノ基、低級アルカノィルァミノ基、低級アルコキシカルボニルァミノ基、（低級ァルキルカルバモイル）アミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、グァニジノ基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、イミダゾリル基及び一 R ⁷で表される基からなる群より、同一又は異なって 1又は 2以上、好ましくは 1又は 2選択することができる。

該置換基の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、 t e r t—ブトキシ基等が好適である。該置換基の低級アルカノィルォキシ基としては、例えばァセトキシ基、プロピォニルォキシ基等が好適である。

該置換基の低級アルキルアミノ基としては、例えばメチルァミノ基、ェチルァミノ基、プロピルアミノ基等が好適である。

該置換基のジ低級アルキルアミノ基としては、例えばジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基等が好適である。

該置換基の（ィミノ低級アルキル）アミノ基としては、例えばホルムイミドィルァミノ基、ァセトイミドイルアミノ基、プロパンイミドイルアミノ基等が好適である。

該置換基の低級アルカノィルァミノ基としては、例えばァセチルァミノ基、プ口ピオニルァミノ基等が好適である。

該置換基の低級アルコキシカルボニルァミノ基としては、例えばメトキシカルポニルァミノ基、エトキシカルボニルァミノ基、プロポキシカルボニルァミノ基等が好適である。

該置換基の（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基としては、例えば（メチル力ルバモイル）アミノ基、（ェチルカルバモイル）アミノ基、（プロピル力ルバモイル）アミノ基等が好適である。

該置換基の低級アルキルスルホニルァミノ基としては、例えばメチルスルホニルァミノ基、ェチルスルホニルァミノ基、プロピルスルホニルァミノ基等が好適である。

該置換基の低級アルコキシカルポニル基としては、例えばメ卜キシカルボニル基、エトキシカルポニル基、プロボキシカルポニル基等が好適である。

該置換基の低級アルキル力ルバモイル基としては、例えばメチルカルバモイル基、ェチルカルバモイル基、プロピル力ルバモイル基等が好適である。

R ⁷は水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基及びイミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味する。「水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基及びィミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基」とは、無置換の前記低級アルキル基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記低級ァルキル基を意味し、該置換基は水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、低級アルコキシカルポニル基及びイミダゾリル基からなる群より、同一又は異なって 1又は 2以上、好ましくは 1又は 2選択することができる。

該置換基の低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシ力ルポニル基等が好適である。

R ⁷の低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基等が好適である。したがって、 R ⁷としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、アミノメチル基、 2—アミノエチル基、力ルバモイルメチル基、 2—力ルバモイルェチル基、メチルカルバモイルメチル基、 2—メチルカルバモイルェチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、 2—ジメチルカルバモイルェチル基、メトキシカルボニルメチル基、 2—メトキシカルボニルェチル基、 4一イミダゾリルメチル基、 2— （4一イミダゾリル）ェチル基等が挙げられ、中でもメチル基、ェチル基、ヒドロキシメチル基、アミノメチル基、力ルバモイルメチル基等が好適である。

当該トリメチレン基、プロべ二レン基、テトラメチレン基又は 2—ブテニレン基の置換基としては、ォキソ基、水酸基、アミノ基、低級アルコキシ基、低級ァルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基等が好適であり、特に水酸基、ァミノ基等が好ましい。

当該トリメチレン基、プロべ二レン基、テトラメチレン基又は 2'—ブテニレン基としては、トリメチレン基がより好適である。

したがって、 R²及び R³、又は R ⁴及び R ⁵が、それぞれ一緒になって意味するトリメチレン基、プロぺニレン基、テトラメチレン基又は 2—ブテニレン基であつて、前記置換基を有していてもよい基としては、無置換のトリメチレン基、置換基として水酸基又はアミノ基を有するトリメチレン基等が特に好適である。

R²、 R³、 R⁴及び R⁵の好ましい態様としては、例えば R²、 R³、 R⁴及び R ⁵が同時に水素原子であるときか； R ²及び R ³のいずれか一方が水素原子であり、他方が水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基及びイミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、かつ R⁴及び R ⁵が同時に水素原子であるときか； R²及び R³、又は R⁴及び R⁵が一緒になつて、それぞれ独立して、トリメチレン基であって、ォキソ基、水酸基、アミノ基、低級アルコキシ基、低級アルカノィルォキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、（ィミノ低級アルキル）アミノ基、低級アルカノィルァミノ基、低級アルコキシカルボニルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、グァニジノ基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、イミダゾリル基及び— R⁷ (ここにおいて、 R⁷は前記の意味を有する）で表される ¾からなる群より選択される置換基を有していてもよい基であるとき等が挙げられる。

したがって、一般式 [ I] で表される化合物中、例えば、 Ar A r ²及び A r³が、それぞれ独立して、ハロゲン原子又は低級アルキル基で置換されていてもよいフエニル基であり、 ηが 1又は 2であり、 s力 1であり、かつ R¹が水素原子である化合物等が好適であり、中でも、例えば、一般式 [I -a]

[卜 a】

[式中、 A¹は式 [aj 又は [bj

で表される基を意味し； R^2a及び R^3aは、それぞれ独立して、水素原子、又は水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基及びイミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R ⁸は水素原子、ハロゲン原子又は低級ァルキル基を意味し、 R^6Q、 R⁶¹, R ⁷¹及び Q_は前記の意味を有する] で表される化合物、一般式 [I-b]

[式中、 A^{1 a}は式 [aj

60

. R

Ν

[at]

で表される基を意味し、 R ⁸及び R ^{6 G}は前記の意味を有する] で表される化合物、一般式 [ I一 c ]

[!-c]

[式中、 A¹及び R⁸は前記の意味を有する]で表される化合物、一般式 [I— d]

[式中、 A^la及び R⁸は前記の意味を有する]で表される化合物又は一般式 [ I e]

[l-e]

[式中、 n 1は 1又は 2を意味し； R^el、 R^e2、 R^e3及び R^e4は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、アミノ基、低級アルコキシ基、低級アルカノィルォキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、（ィミノ低級アルキル）アミノ基、低級アルカノィルァミノ基、低級アルコキシカルボニルァミノ基、 (低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、グァニジノ基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、イミダゾリル基若しくは一 R⁷で表される基を意味するか、又は R^el及び R^{e 2}が一緒になってォキソ基を意味し、 A¹, R⁷及び R⁸は前記の意味を有する] で表される化合物等が好適である。一般式 [I— a] で表される化合物中、 R^2aが水素原子であり、かつ R^3aが水素原子、メチル基、ェチル基、プロピル基、ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、アミノメチル基、 2—アミノエチル基、力ルバモイルメチル基、 2— 力ルバモイルェチル基又は 4一イミダゾリルメチル基等、より好ましくは水素原子又は 4一イミダゾリルメチル基等である化合物か、又は R^2aがメチル基であり、かつ R ^{3 a}が水素原子である化合物等が好適である。 —般式 [ I一 e] で表される化合物中、 R^{e l}、 R^e2、 1^³及び1^'⁴が、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、アミノ基、メトキシ基、エトキシ基、プロボキシ基、 t e r t—ブトキシ基、ァセトキシ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基等である化合物か、又は R^{e l}及び R^e2でォキソ基を形成し、かつ R^e3及び R^e4が同時に水素原子である化合物等が好適であり、中でも R^elが水酸基又はアミノ基、より好ましくは水酸基であり、かつ R^e2、 R^e3及び R^e4が同時に水素原子である化合物か、 R^e ¹及び R ^{e 3}が同時に水酸基であり、かつ R^e2及び R ^{e 4}が同時に水素原子である化合物か、又は R^el及び R^e2が同時に水酸基であり、かつ R^e3及び R^e4が同時に水素原子である化合物等が好ましく、特に A¹が式 [bj であるとき、 R⁶¹及び R⁷¹が同時にメチル基、ェチル基、プロピル基、 2—プロぺニル基若しくはシク口プロピルメチル基、より好ましくはェチル基、プロピル基若しくはシクロプロピルメチル基であるか、 R⁶¹がシクロへキシルメチル基で R⁷¹がメチル基であるか、又は R⁶¹及び R⁷¹が一緒になつてテトラメチレン基、 2—ブテニレン基若しくはペンタメチレン基、より好ましくはテトラメチレン基若しくは 2—ブテニレン基である化合物等が好ましい。

一般式 [I一 a] 、 [I一 b] 、 [I— c] 、 [I一 d] 又は [I— e] で表される式中、 R⁸としては、例えば水素原子又はハロゲン原子等が好適であり、中でも水素原子、フッ素原子等が好ましい。

次に、本発明に係る化合物の製造法について説明する。

本発明化合物は、例えば下記の製造法又は実施例に示す方法等により製造することができる。ただし、本発明化合物の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。

製造法 1

一般式 [I I]

[II]

[式中、 Ar ^lp、八1" 及び八1" ³¹⁾は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級 W 01/074

22

アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基及びジ低級アルキルカルバモィル基並びに保護されていてもよい、水酸基、力ルバモイル基及び低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいフエニル基を意味し； R ^{L P}は水素原子、又はジ低級アルキル力ルバモイル基並びに保護されていてもよい、水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基及びイミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味する] で表されるカルボン酸又はその塩若しくは反応性誘導体と、一般式 [ I I I ]

[III]

[式中、 A^apは式 [a_0p]

で表される基を意味し； R^{2 D}、 R^{3 P}、 R^{4 P}及び R^{5 P}は、それぞれ独立して、水素原子、若しくはジ低級アルキル力ルバモイル基並びに保護されていてもよい、水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基及びイミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味するか、又は R^{2 P}及び R^{3 P}、若しくは R ⁴ P及び R ⁵ Pが一緒になつて、それぞれ独立して、トリメチレン基、プロべ二レン基、テトラメチレン基若しくは 2— ブテニレン基であって、低級アルコキシ基、低級アルカノィルォキシ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基及び一 R^7Pで表される基並びに保護されていてもよい、ォキソ基、水酸基、ァミノ基、低級アルキルアミノ基、（ィミノ低級アルキル）アミノ基、低級アル力ノィルァミノ基、低級アルコキシカルボニルァミノ基、（低級アルキルカルバモィル）アミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、グァニジノ基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基及びイミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい基を意味し； R ⁷ Pはジ低級アルキル力ルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基並びに保護されていてもよい、水酸基、ァミノ基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基及びイミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R^6QPはィミノ基の保護基、炭素数 1ないし 10のアルキル基、低級アルケニル基、シク口アルキル基、環状部が低級アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル基、 'シクロアルケニル低級アルキル基又はァラルキル基を意味し、 k、 m、 n、 s、 X及び Yは前記の意味を有する] で表される化合物又はその塩とを反応させ、一般式 [I V— 1] [ IV-1】

[式中、 A^ap、 Ar ^lp、 Ar^2p、 Ar^3p、 k、 m、 n、 R^lp、 R^2p、 R^3p、 R ^4p、 R^5p、 X及び Yは前記の意味を有する] で表される化合物又はその塩とし、必要に応じ保護基を除去することにより、一般式 [1— 1] [ 1-1】

[式中、 A^aは式 [a₀]

[¾】

で表される基を意味し、 Ar Ar²、 Ar³、 k、 m、 n、 R²、 R³、 R⁴、 R ⁵、 R^6Q、 s、 X及び Yは前記の意味を有する] で表される化合物又はその塩を製造することができる。

製造法 1は、一般式 [I] で表される本発明化合物のうち、式中の Aが式 [a

0]

[式中、 R ^{6 G}及び sは前記の意味を有する] で表される基である化合物、すなわち、一般式 [ 1— 1 ] で表される化合物の製造法である。

上記反応において、反応物質中に反応に関与しないォキソ基、水酸基、ァミノ基又はイミノ基等が存在する場合、当該ォキソ基、水酸基、アミノ基又はイミノ基は、適宜、ォキソ基、水酸基、アミノ基又はイミノ基の保護基で保護した後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去することが好ましい。

「ォキソ基の保護基」としては、エチレンケタール、トリメチレンケタール、ジメチルケタール等のァセタール、ケタール等が挙げられる。

「水酸基の保護基」としては、例えば t e r t—プチル基等のアルキル基；例えばトリメチルシリル基、 t e r t—プチルジメチルシリル基、 t e r t —プチルジフエニルシリル基等の置換シリル基；例えばメトキシメチル基、 2—メトキシェトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロビラニル基；例えばトリメチルシリルェトキシメチル基；例えばべンジル基、 p—メトキシベンジル基、 2， 3—ジメトキシベンジル基、 o—二トロべンジル基、 p—二トロべンジル基、トリフエニルメチル基等のァラルキル基；例えばホルミル基、ァセチル基等のァシル基等が挙げられ、特に t e r t—プチル基、ベンジル基、メ卜キシメチル基、テ卜ラヒドロビラニル基、トリフエニルメチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、 t e r t —プチルジメチルシリル基、ァセチル基等が好ましい。

「アミノ基又はイミノ基の保護基」としては、例えばべンジル基、 p—メトキシベンジル基、 3 , 4—ジメトキシベンジル基、 0—ニトロべンジル基、 p—二トロべンジル基、ベンズヒドリル基、トリフエニルメチル基等のァラルキル基；例えばホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、ビバロイル基等の低級アルカノィル基；例えばベンゾィル基；例えばフエニルァセチル基、フエノキシァセチル基等のァリ一ルアルカノィル基；例えばメトキシカルボニル基、ェ卜キシカルボニル基、プロピルォキシカルボニル基、 t e r t —ブトキシカルポニル基等の低級アルコキシカルポニル基:例えばべンジルォキシカルボニル基、 p—二トロべンジルォキシカルボ二ル基、フエネチルォキシカルボニル基等のァラルキルォキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル基、 t e r t—プチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばフタロイル基：例えばべンジリデン基、 p—クロ口べンジリデン基、 o—二トロべンジリデン基等のァラルキリデン基等が挙げられ、特にァセチル基、ビバロイル基、ベンゾィル基、ェトキシカルボニル基、ベンジルォキシカルボ二ル基、 t e r t一ブトキシカルボニル基等が好ましい。

—般式 [ I I ] で表されるカルボン酸又はその塩若しくは反応性誘導体と、一般式 [ I I I ] で表される化合物又はその塩との反応は、通常、式 [ I I I ] で表される化合物又はその塩 1モルに対して、式 [ I I ] で表されるカルボン酸又はその塩若しくは反応性誘導体を 1〜 5モル、好ましくは 1〜 2モル用いて行われる。

式 [ I I ] で表されるカルボン酸の「塩 J とは、力ルポキシル基における塩基付加塩を意味し、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;例えばアンモニゥム塩；例えばトリメチルァミン塩、トリエヂルァミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロ力イン塩、 N, N ' —ジベンジルエチレンジァミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。

式 [ I I ] で表されるカルボン酸の「反応性誘導体」としては、例えば混合酸無水物、活性エステル、活性アミド等が用いられる。

また、上記反応において、式 [ I I ] で表されるカルボン酸又はその塩を用いる場合には、例えば N, Ν ' ージシクロへキシルカルポジイミド、 1—ェチルー

3— （3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド、ジフエニルホスホリルァジド、ジピリジルジスルフイド一トリフエニルホスフィン等、好ましくは 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩等の縮合剤の存在下、反応を行うことが好ましい。

当該縮合剤の使用量は厳密に制限されるものではないが、通常、式 [ I I ] の力ルポン酸又はその塩 1モルに対して 1 ~ 5モル、好ましくは 1〜 2モルの範囲内とすることができる。

反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えばジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、ジォキサン、ベンゼン、トルエン、クロ口ベンゼン、塩ィヒメチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタン、トリクロロエチレン等、又はそれら溶媒の混合物が挙げられ、中でもジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 N， N—ジメチルホルムアミド、クロ口ホルム、ジォキサン等が好ましい。

反応温度は、通常、 — 7 0 ないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは一 2

0 〜 1 0 0でである。

反応時間は、通常、 5分間〜 7日間、好ましくは 1 0分間〜 2 4時間である。また、上記反応は反応を円滑に進めるために塩基の存在下に行うことができる。当該塩基としては、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等の脂肪族 3級ァミン；ピリジン、 4ージメチルァミノピリジン、キノリン等の芳香族ァミン等が挙げられ、中でもトリエチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン等が好ましい。

当該塩基の使用量は、式 [ I I ] で表されるカルボン酸又はその塩若しくは反応性誘導体 1モルに対して 1〜 5モル、好ましくは 1〜 2モルの範囲内とすることができる。

式 [ I I ] のカルボン酸の混合酸無水物は、式 [ I I ] のカルボン酸を常法に従って、例えばクロ口炭酸ェチル等のクロ口炭酸アルキル；ァセチルクロリド、ピバロイルクロリド等の脂肪族カルボン酸クロリド等と反応させることにより得ることができる。

式 [ I I ] のカルボン酸の活性エステルは、式 [ I I ] のカルボン酸を常法に従って、例えば N， N ' ージシクロへキシルカルポジイミド、 1—ェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩、ジフエ二ルホスホリルアジド、ジピリジルジスルフィド-トリフエニルホスフィン等の縮合剤の存在下、例えば N—ヒドロキシスクシンイミド、 N—ヒドロキシフタルイミド、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル等の N—ヒドロキシ化合物； 4一二トロフエノール、 2， 4—ジニトロフエノール、 2 , 4 , 5—トリクロ口フエノール、ペン夕クロ口フエノール等のフエノ一ル化合物等と反応させ得ることができる。

式 [ I I ]のカルボン酸の活性アミドは、式 [ I I ]のカルボン酸を常法に従つて、例えば 1 , 1 '一カルボニルジイミダゾ一ル、 1 , 1，一力ルポニルビス（2— メチルイミダゾール）等と反応させることにより得ることができる。

反応終了後、通常の処理を行い、一般式 [I V— 1] で表される化合物の粗生成物を得ることができる。このようにして得られた一般式 [ I V— 1] で表される化合物を、常法に従って精製し、又は精製することなく、必要に応じて、ォキソ基、水酸基、アミノ基又はイミノ基の保護基の除去反応を行うことにより、 ― 般式 [ 1 — 1] の化合物を製造することができる。

保護基の除去法は、当該保護基の種類及び目的化合物 [1— 1] の安定性等により異なるが、それ自体公知の方法、例えばプロテクティブ ·グループス*イン - オーガニック ·シンセシス（P r o t e c t i v e Gr ou p s i n O r g an i c Syn t h e s i s) 、 T. W. グリーン（T. W. Gr e e n e) 著、 J ohn Wi l e y & S o n s社（ 1 981年）等に記載の方法又はそれに準ずる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、すなわち、例えば 0. 0 1モル〜大過剰の酸、好ましくはトリフルォロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モル〜大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム一炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。

製造法 2.

一般式 [I V' a]

[式中、 A^aaは式 [a_0a]

H¹

[a_0a3

一

で表される基を意味し、 Ar ^lp、 Ar^2p、 Ar^3p、 k、 m、 n、 R^lp、 R^2p、 R^3p、 R^4p、 R^5p、 s、 X及び Yは前記の意味を有する]で表される化合物又はその塩と、一般式 [V]

0=R^61a [V]

[式中、 R^{61 a}は炭素数 1ないし 10のアルキリデン基、低級アルケニリデン基、シクロアルキリデン基、環状部が低級アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキリデン基、シクロアルケニル低級アルキリデン基又はァラルキリデン基を意味する] で表される化合物とを、還元的条件下に反応させ、一般式 [I V— 1 b] [ IV-1 b】

[式中、 A^at 'は式 [a_0b]

で表される基を意味し； R^61bは炭素数 1ないし 10のアルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、環状部が低級アルキル基で置換されていてもよいシク口アルキル低級アルキル基、シクロアルケニル低級アルキル基又はァラルキル基を意味し、 Ar^lp、 Ar^2p、 Ar^3p、 k、 m、 n, R^lp、 R^2p、 R^3p、 R^4p、 R^5p、 s、 X及び Yは前記の意味を有する] で表される化合物又はその塩とし、必要に応じ保護基を除去することにより、一般式 [1—2]

[式中、 A^ab、 Ατ Ar²、 Ar³、 k、 m、 n、 R¹, R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 s、 X及び Yは前記の意味を有する] で表される化合物又はその塩を製造することができる。

製造法 2は、一般式 [I] で表される本発明化合物のうち、式中の Aが式 [a

、61 b

[aob]

[式中、 R^61b及び sは前記の意味を有する] で表される基である化合物、すなわち、一般式 [ I一 2 ] で表される化合物の製造法である。

R ^{6 1 a}の「炭素数 1ないし 1 0のアルキリデン基、低級アルケニリデン基、シクロアルキリデン基、環状部が低級アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキリデン基、シクロアルケニル低級アルキリデン基又はァラルキリデン基」とは、それぞれ、上記の反応終了後に対応する「炭素数 1ないし 1 0 のアルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、環状部が低級アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル基、シクロアルケニル低級アルキル基又はァラルキル基」となりうる基を意味する。

一般式 [ I V— l a ] で表される化合物又はその塩と、一般式 [V] で表される化合物との還元的条件下の反応は、いわゆる、ァミノ基の還元的アルキル化反応であり、通常、一般式 [ I V— l a ] で表される化合物又はその塩 1モルに対して、一般式 [V] で表される化合物を 1モルないし過剰モル、好ましくは 1〜 2モル用いて、還元剤の存在下又は接触還元下、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中で行われる。

当該不活性溶媒としては、例えばメ夕ノール又はエタノ一ル等のアルコール類、例えばジェチルエーテル、メチル t e r t—ブチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジォキサン等のエーテル類、例えばベンゼン又はトルエン等の芳香族炭化水素、例えばジクロロェ夕ン等のハロゲン化炭化水素類、又はそれらの混合溶媒等が挙げられ、特にメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロェタン、又はトルエン等が好ましい。

還元剤の存在下に本反応を行う場合、当該還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化シァノホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジィソブチルアルミニウム又は水素化トリァセトキシホウ素ナ卜リゥム等の水素化金属錯体等が挙げられ、中でも水素化ホウ素ナトリウム、水素化シァノホウ素ナトリゥム又は水素化トリァセトキシホウ素ナトリゥム等が好適である。当該還元剤の使用量は、通常、一般式 [ I V— l a ] で表される化合物又はその塩 1モルに対して 1モルないし過剰モル、好ましくは 1モル〜 1 0モルである。反応温度は、通常、約— 3 0で〜約 2 0 0 t、好ましくは約 0 〜 1 0 0でであり、反応時間は、通常、瞬時〜 7日間、好ましくは瞬時〜 2 4時間である。 W 01 074

30

接触還元下に本反応を行う場合、触媒としては、例えばパラジウム—炭素触媒又はラネーニッケル触媒等が挙げられる。

接触還元反応における水素圧は、通常、常圧〜 2気圧が好ましく、また触媒の使用量は、原料の化合物 [ I V— l a ] の重量 1に対して、通常、 1 1 0 0〜 1倍量、好ましくは 1ノ1 0 0〜1 / 1 0倍量である。

反応温度は、通常、約一 3 0で〜 5 0 "C、好ましくは約 0で〜室温であり、反応時間は、通常、瞬時〜 7日間、好ましくは瞬時〜 2 4時間である。

本反応における還元法としては、上記水素化金属錯体を用いる還元法が好適である。

本反応は、シッフ塩基が形成されやすい弱酸性条件下で行うこともできる。そのための p H調節用に使用しうる酸としては、例えば p—トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸、酢酸又はトリフルォロ酢酸等が挙げられる。

なお、本工程においては、還元剤の存在下又は接触還元下に反応を行わず、一般式 [ I V— l a ] で表される化合物又はその塩と、一般式 [V] で表される化合物とを反応させ、予めイミンを形成させた後、当該イミンを還元反応に付すことも可能である。

上記反応において、反応物質中に反応に関与しないォキソ基、水酸基、ァミノ基又はイミノ基等が存在する場合、当該ォキソ基、水酸基、アミノ基又はイミノ基は、適宜、ォキソ基、水酸基、アミノ基又はイミノ棊の保護基で保護した後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去することが好ましい。

ォキソ基、水酸基、アミノ基又はイミノ基等に適した保護基については、前記製造法 1に記載したそれぞれの保護基がそのまま適用できる。

反応終了後、一般式 [ I V— 1 b ]で表される化合物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、一般式 [ I一 2 ] の化合物を製造することができる。

保護基の除去及び後処理等は、前記製造法 1に記載した方法がそのまま適用でさる。

製造法 3

—般式 [ I V - 1 a ]

[式中、 A^aa、 Ar ^lp、 Ar^2p、 A r^3p、 k、 m、 n、 R^lp、 R^2p、 R^3p、 R ^4P、 R^5p、 X及び Yは前記の意味を有する] で表される化合物又はその塩と、一般式 [V I— 1]

L¹一 R^61b [VM】

[式中、 L¹は脱離基を意味し、 R^61bは前記の意味を有する] で表される化合物とを反応させ、一般式 [I V- l b] [ IV-1 b】

[式中、 A^ab、 Ar ^lp、 Ar²。、 Ar ^3p、 k、 m、 n、 R^lp、 R^2p、 R^3p、 R ^4p、 R^5p、 X及び Yは前記の意味を有する] で表される化合物又はその塩とし、必要に応じ保護基を除去することにより、一般式 [I一 2]

[式中、 A^ab、 Ar ¹, Ar²、 Ar³、 k、 m、 n、 RK R²、 R³、 R⁴、 R^s、 s、 X及び Yは前記の意味を有する] で表される化合物又はその塩を製造することができる。

製造法 3は、前記製造法 2と同じく、一般式 [1 -2] で表される化合物の製造法である。

L¹で表される「脱離基」としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メチルスルホニルォキシ基等のアルキルスルホニルォキシ基又は p—トルエンスルホニルォキシ基等のァリ一ルスルホニルォキシ基等が挙げられる。

一般式 [ I V— 1 a] で表される化合物又はその塩と一般式 [V I— 1] で表される化合物との反応は、通常、式 [I V— l a] で表される化合物又はその塩 1モルに対して、式 [V I— l ] で表される化合物を 1モルないし過剰モル、好ましくは 1〜 2モル用いて、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中で行われる。当該不活性溶媒としては、例えばジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、クロ口ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシド、 N, N—ジメチルホルムアミド、ァセトニ卜リル、へキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、又はそれらの混合溶媒等が挙げられる。

また、上記反応は反応を円滑に進めるために塩基及び Z又は反応助剤の存在下に行うことができる。

当該塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアル力リ金属重炭酸塩;例えば炭酸ナトリゥム、炭酸力リゥム等のアル力リ金属炭酸塩；例えばトリメチルァミン、トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルビペリジン、 N， N—ジメチルァニリン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4. 0 ] ゥンデカー 7—ェン（D B U) 、 1 , 5—ジァザビシクロ [ 4. 3 . 0 ] ノナ一 5—ェン（D B N)等の第 3級脂肪族ァミン；例えばピリジン、 4ージメチルァミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリン等の芳香族ァミンが挙げられ、特に炭酸カリウム、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン、トリェチルァミンが好ましい。

当該塩基の使用量は、通常、式 [ I V—l a〕の化合物 1モルに対して、 1モルないし過剰モル、好ましくは 1〜 3モルとすることができる。

上記反応に使用しうる反応助剤としては、例えば、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ヨウ化物が挙げられ、特にヨウ化力リウムが好ましい。

当該反応助剤の使用量は、通常、式 [ I V— 1 a ] の化合物に対して、触媒量ないし過剰量、好ましくは触媒量ないし 1当量とすることができる。

反応温度は、通常、約 0 〜反応に用いる溶媒の沸点まで、反応時間は、通常、 1 0分間〜 4 8時間である。

上記反応において、反応物質中に反応に関与しないォキソ基、水酸基、ァミノ W 0107406

33

基又はイミノ基等が存在する場合、当該ォキソ基、水酸基、アミノ基又はイミノ基は、適宜、ォキソ基、水酸基、アミノ基又はイミノ基の保護基で保護した後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去することが好ましい。

反応終了後、一般式 [ I V— 1 b]で表される化合物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、一般式 [1— 2] の化合物を製造することができる。

製造法 4

—般式 [V I -2]

_R"a一し 2 [V卜 2】

[式中、 L²は脱離基を意味し； R^71aは炭素数 1ないし 10のアルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、環状部が低級アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル基、シクロアルケニル低級アルキル基又はァラルキル基を意味する] で表される化合物又はその塩と、一般式 [IV— l b] [ IV-1 b】

[式中、 A^ab、 Ar^lp、 Ar^2p、 Ar^3p、 k、 m、 n、 R^lp、 R^2p、 R^3p、 R ^4p、 R^Sp、 s、 X及び Yは前記の意味を有する] で表される化合物又はその塩とを反応させ、一般式 [I V— 2]

[IV-2】

[式中、 Z-は陰イオンを意味し； Ar ^lp、 Ar^2p、 Α Γ ^3ρ、 k：、 m、 n、 R^{L P}、 R^2p、 R^3p、 R⁴。、 R^5p、 R^61b、 R^71a、 s、 X及び Yは前記の意味を有する] で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去及び Z又は陰イオンを交換することにより、一般式 [1— 3]

[I-3]

[式中、 A^baは式 [b_0a]

で表される基を意味し、 Ar Ar²、 A r ³, k、 m、 n、 R R²、 R³、 R ⁴、 R⁵、 R^61b、 R^71a、 s、 X、 Y及び Q は前記の意味を有する] で表される化合物を製造することができる。

製造法 4は、一般式 [I] で表される本発明化合物のうち、式中の Aが式 [b

[b_0a]

[式中、 R^61b、 R^71a、 s及び Q_は前記の意味を有する] で表される基である化合物、すなわち、一般式 [I—3] で表される化合物の製造法である。

L ²で表される「脱離基」としては、前記製造法 3において L¹として例示した脱離基がそのまま適用できる。

上記反応において、反応物質中に反応に関与しないォキソ基、水酸基、ァミノ基又はイミノ基等が存在する場合、当該ォキソ基、 7j酸基、アミノ基又はイミノ基は、適宜、ォキソ基、水酸基、アミノ基又はイミノ基の保護基で保護した後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去することが好ましい。

一般式 [V I— 2] で表される化合物又はその塩と一般式 [ I V— 1 b] で表される化合物又はその塩との反応は、通常、式 [IV— l b] で表される化合物又はその塩 1モルに対して、式 [V I— 2 ] で表される化合物又はその塩を 1モルないし過剰モル、好ましくは大過剰モル用いて、無溶媒中又は反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中、好ましくは無溶媒中で行われる。

当該不活性溶媒としては、例えばジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、クロ口ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルスルホキシド、 N, N—ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、へキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、又はそれらの混合溶媒等が挙げられ、特にクロ口ホルム、ァセトニトリルが好ましい。また、上記反応は反応を円滑に進めるために塩基及び Z又は反応助剤の存在下に行うことができる。

当該塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアル力リ金属重炭酸塩;例えば炭酸ナトリウム、炭酸力リゥム等のアル力リ金属炭酸塩；例えばトリメチルァミン、ジェチルァミン、トリェチルァミン、 N, N—ジイソブロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルピペリジン、 N, N—ジメチルァニリン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4. 0 ] ゥンデカー 7—ェン（D B U) 、 1， 5—ジァザビシクロ [ 4. 3 . 0 ] ノナー 5—ェン（D B N) 等の第 3級脂肪族ァミン；例えばピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリン等の芳香族ァミンが挙げられ、特に炭酸カリウム、ジェチルァミン、トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミンが、好ましい。

当該塩基の使用量は、通常、式 [ I V— l b ] の化合物 1モルに対して、 1モルないし過剰モル、好ましくは 1ないし 3モルとすることができる。

上記反応に使用しうる反応助剤としては、例えば、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ヨウ化物等が挙げられ、特にヨウ化カリウム等が好ましい。

当該反応助剤の使用量は、通常、式 [ I V— l b ] の化合物に対して、触媒量ないし過剰量、好ましくは触媒量ないし 1当量とすることができる。

反応温度は、通常、約 0でないし反応に用いる溶媒又は試薬の沸点まで、好ま W 010740

36

しくは 20でないし反応に用いる溶媒又は試薬の沸点であり、反応時間は、通常、 10分間ないし 48時間、好ましくは 1時間ないし 10時間である。

反応終了後、一般式 [ I V— 2] で表される化合物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、一般式 [1— 3] の化合物を製造することができる。

—般式 [1—3] の化合物は、ある種又はいくつかの種類の陰イオンを有する化合物として単離した後、当該化合物の陰ィォンを別種の所望の陰ィォンに交換することができる。

陰イオンの交換方法としては、例えば式 [1 -3] の化合物を適当な担体を充填したカラムに吸着させ、これを過剰の所望の陰イオンを有する酸の塩で処理した後、生成した所望の式 [1—3] の化合物を溶出する方法等が挙げられる。

製造法 5

一般式 [VI I]

し 3一 _R71bp一し 4 [VII]

[式中、 L³及び!;⁴は、それぞれ独立して、脱離基を意味し； R^71bpはトリメチレン基、テトラメチレン基、 2—ブテニレン基、ペンタメチレン基、 3—ォキサペンタメチレン基若しくは 2， 3—エポキシテトラメチレン基であって、低級ァルキル基及び低級アルコキシ基並びに保護されていてもよい、ォキソ基及び水酸基からなる群より選択される置換基を有していてもよい基を意味する] で表される化合物又はその塩と、一般式 [I V- l a] [ IV-1 a ]

[式中、 A^aa、 Ar ^lp、 Ar^2p、 Ar^3p、 k、 m、 n、 R^lp、 R^2p、 R^3p、 R ^4p、 R^5p、 s、 X及び Yは前記の意味を有する] で表される化合物又はその塩とを反応させ、一般式 [I V— 3]

[ IV-3 ]

[式中、 Ar ^lp、 Ar^2p、 Ar^3p, k, m、 n、 R^lp、 R^2p、 R^3p、 R^4p、 R ^5p、 R^71bp、 s、 X、 Y及び Z_は前記の意味を有する] で表される化合物とし，必要に応じ保護基を除去及び又は陰イオンを交換することにより、一般式 [ I一 4]

[式中、 A^bbは式 [b。_b]

で表される基を意味し、 Ar Ar²、 Ar³、 R R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁷ ^lb、 k、 m、 n、 s、 X、 Y及び Q—は前記の意味を有する] で表される化合物を製造することができる。

製造法 5は、一般式 [I] で表される本発明化合物のうち、式中の Aが式 [b

Ob]

[式中、 R^71b、 s及び Q-は前記の意味を有する] で表される基である化合物、すなわち、一般式 [1—4] で表される化合物の製造法である。

L ³又は L ⁴で表される「脱離基」としては、前記製造法 3において L¹として例示した脱離基が、それぞれ独立してそのまま適用できる。

上記反応において、反応物質中に反応に関与しないォキソ基、水酸基、ァミノ基又はイミノ基等が存在する場合、当該ォキソ基、水酸基、アミノ基又はイミノ W 01074

38

基は、適宜、ォキソ基、水酸基、アミノ基又はイミノ基の保護基で保護した後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去することが好ましい。

—般式 [I V :1 a] で表される化合物又はその塩と一般式 [V I I] で表される化合物又はそ:の塩との反応は、通常、式 [I V— 1 a] で表される化合物又はその塩 1モルに対して、式 [V I I] で表される化合物又はその塩を 1モルないし過剰モル、好ましくは 1ないし 5モル用いて、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中で行われる。

当該不活性溶媒としては、例えばジェチルェ一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のェ一テル類；ベンゼン、トルエン、クロ口ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェ夕ン等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルスルホキシド、 N， N—ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、へキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、又はそれらの混合溶媒等が挙げられ、特にクロ口ホルム、ァセトニトリルが好ましい。また、上記反応は反応を円滑に進めるために塩基及び Z又は反応助剤の存在下に行うことができる。

当該塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアル力リ金属重炭酸塩;例えば炭酸ナトリゥム、炭酸力リゥム等のアル力リ金属炭酸塩；例えばトリメチルァミン、ジェチルァミン、トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルピペリジン、 N， N—ジメチルァニリン'、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ力一 7-ェン（DBU) 、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノナー5—ェン（DBN) 等の第 3級脂肪族ァミン；例えばピリジン、 4一ジメチルァミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリン等の芳香族ァミンが挙げられ、特に炭酸カリウム、ジェチルァミン、トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミンが好ましい。

当該塩基の使用量は、通常、式 [IV— l a] の化合物 1モルに対して、 1モルないし過剰モル、好ましくは 1ないし 3モルとすることができる。上記反応に使用しうる反応助剤としては、例えば、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ヨウ化物等が挙げられ、特にヨウ化カリウム等が好ましい。

当該反応助剤の使用量は、通常、式 [I V- l a] の化合物に対して、触媒量ないし過剰量、好ましくは触媒量ないし 1当量とすることができる。

反応温度は、通常、約 0 ないし反応に用いる溶媒又は試薬の沸点まで、好ましくは 20でないし反応に用いる溶媒又は試薬の沸点であり、反応時間は、通常、 10分間ないし 48時間、好ましくは 1時間ないし 10時間である。

反応終了後、一般式 [I V - 3] で表される化合物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行うか、必要に応じて陰イオンの交換を行い、一般式 [1—4] の化合物を製造することができる。

保護基の除去及び後処理等は、前記製造法 1に記載した方法がそのまま適用でき、陰イオンの交換については前記製造法 4に記載した方法がそのまま適用できる。

上記の方法により得られた一般式 [I一 1]、 [1ー2]、 [1ー3]又は[1— 4] の化合物の単離 ·精製は、例えばシリカゲル、吸着樹脂等を用いるカラムク口マトグラフィ一、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、溶媒抽出又は再結晶 ·再沈澱等の常用の分離手段を単独又は適宜組み合わせて行うことにより達成される。

一般式 [1— 1] 又は [1—2] の化合物は、常法により医薬として許容されうる塩とすることができ、また逆に塩から遊離化合物への変換も常法に従つて行うことができる。

一般式 [I I] 、 [I I I] 、 [I V— l a] 、 [V] 、 [V I— 1] 、 [V 1 -2] 又は [V I I] で表される化合物は、例えば市販品を用いるか、文献記載の方法 [ェム ·ボダンスキー（M. Bod an s ky) 及びェム 'エイ 'オンデッティ（M. A. Ond e t t i) 著、ペプチド 'シンセシス、インタ一サイエンス、ニューヨーク（Pe p t i de Syn t he s i s, New Yo r k) 、 1966年；エフ 'ェム 'フィン（F. M. F i nn) 及びゲイ ·ホフマン（K. Ho f ma n n)著、ザ'プロティンズ（The p ro t e i ns) , 第 2巻；エイチ ·ネンラス（H. Ne n r a t h) 及びアール ·エル ·ヒル（R. L. H i 1 1 )編集、アカデミック 'プレス 'インコーポレイテツド、ニューョ一ク（Ac ademi c Pr e s s I nc. , New York) , 1976 年；泉屋信夫他著、ペプチド合成、丸善（株）、 1975年；特開昭 62 - 21 5588号公報等参照] 又はこれらの方法に準ずる方法、あるいは以下の方法又は実施例 ·参考例に記載する方法等により製造することができる。

製造法 A

P

O 01/07406

41

R ^p R^5p O

P Λ¹— Y^a— C ¹H- (CH₂)_m— I C'一 OH

,61b

P³の除去

_R2p o3p R^4p R^5p O

I I ' I II H

HN— CH- (CH₂)_k-X^a-Y^a- CH - (CH₂)_m— C—N—

[111-1】

[式中、 P¹及び P ³はァミノ基又はイミノ基の保護基を意味し； P²はィミノ基の保護基を意味し； X^aはカルボ二ル基を意味し： Y^aは窒素原子を意味し； k、 m、 n、 R^2p、 R^3p、 R^4p、 R^5p、 R^61a、 R ^{61 b}及び sは前記の意味を有する] 本製造法は一般式 [ I I 1— 1] で表される化合物の製造法である。本製造法によれば、一般式 [I I 1— 1] で表される化合物は、一般式丄で表される化合物に一般式で表される化合物を作用させ一般式^ _で表される化合物とし、該化合物の保護基 P ²を除去した化合物 ^に一般式 [V] で表される化合物を作用させ一般式で表される化合物とし、次いで，該化合物の保護基 P¹を除去した化合物に一般式で表される化合物を作用させ一般式で表される化合物とし、最後に該化合物の保護基 P³を除去することにより製造することができる。化合物丄から化合物を製造する工程及び化合物丄から化合物を製造するェ程は、それぞれ、前記製造法 1で一般式 [I I] で表されるカルボン酸又はその塩若しくは反応性誘導体と一般式 [I I I] で表される化合物又はその塩とを反応させる工程と同様に行うことができ、したがって反応条件等も同様な条件を適用することができる。

P P ²又は P ³で表されるアミノ基又はイミノ基の保護基としては、前記製造法 1に記載したアミノ基又はィミノ基の保護基を挙げることができる。

当該保護基を除去する工程は、それぞれ、前記製造法 1に記載した文献記載の方法に従って行うことができる。

化合物から化合物！ _を製造する工程は、前記製造法 2で一般式 [ I V— 1 a] で表される化合物又はその塩と一般式 [V] で表される化合物とを反応させるェ程と同様に行うことができ、したがって反応条件等も同様な条件を適用することができる。

なお、一般式丄、又は丄で表される化合物は市販品を用いるか、公知の方法若しくは実施例 ·参考例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。

製造法 B

P³の除去

_R2_{P R}3P _R4p _R5p

O

HN— CH-(CH₂)_k— Χ*-Υ— CH- (CH₂)_m—C—

[111-2〗

[式中、 k、 m、 n、 P P²、 P³、 R^2p、 R^3p、 R^4p、 R^5p、 s、 X^a及び Y ^aは前記の意味を有する]

本製造法は一般式 [I I 1—2] で表される化合物の製造法である。本製造法によれば、一般式 [I I I一 2] で表される化合物は、一般式 J_で表される化合物の保護基 P ¹を除去して一般式で表される化合物とし、該化合物 _ ^に一般式 7で表される化合物を作用させ一般式 10で表される化合物とし、最後に該化合物 10の保護基 P ³を除去することにより製造することができる。

化合物 9から化合物 10を製造する工程は、前記製造法 1で一般式 [I I] で表されるカルボン酸又はその塩若しくは反応性誘導体と一般式 [I I I] で表される化合物又はその塩とを反応させる工程と同様に行うことができ、したがって反応条件等も同様な条件を適用することができる。

P ¹又は P ³で表されるアミノ基又はィミノ基の保護基を除去する工程は、それぞれ、前記製造法 1に記載した文献記載の方法に従って行うことができる < 製造法 C

R²P R³P

P¹-N— CH- (CH₂)_k— X³- OH 11

[式中、 R^aは低級アルキル基を意味し； A r ^lp、 Ar^2p、 Ar^3p、 k、 m、 n、 P¹, P²、 R^{l p}、 R^2p、 R^3p、 R^4p、 R^5p、 s、 X^a及び Y^aは前記の意味を有する]

本製造法は一般式 [I V— 1 a a] で表される化合物の製造法である。本製造法によれば、一般式 [I V— l a a] で表される化合物は、一般式 1 1で表される化合物に一般式 12で表される化合物を作用させ一般式 13で表される化合物とし、該化合物 13の保護基 P¹を除去した化合物 14に一般式 [I I] で表される化合物を作用させ一般式 15で表される化合物とし、次いで、該化合物 15 の低級アルキル基 R^aを除去した化合物 16に一般式 2で表される化合物を作用させ一般式 [I V— 1 c] で表される化合物とし、最後に該化合物 [I V— 1 c] の保護基 P ²を除去することにより製造することができる。

化合物 11 ら化合物 13を製造する工程、化合物 14から化合物 15を製造する工程及び化合物 16から化合物 [ I V— 1 c] を製造する工程は、それぞれ、前記製造法 1で一般式 [I I] で表されるカルボン酸又はその塩若しくは反応性誘導体と一般式 [I I I] で表される化合物又はその塩とを反応させる工程と同搽に行うことができ、したがって反応条件等も同様な条件を適用することができる。

P ¹又は P ²で表されるアミノ基又はィミノ基の保護基を除去する工程及び R ^a で表される低級アルキル基を除去する工程は、それぞれ、前記製造法 1に記載した文献記載の方法に従って行うことができる。

なお、一般式 11又は 12で表される化合物は市販品を用いるか、公知の方法若しくは実施例 ·参考例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。

本発明の化合物の有用性は、以下に示すムス力リン受容体結合阻害試験及び各種ムスカリン受容体拮抗試験によって実証される。

ムス力リン受容体結合阻害試験

ハーグリーブス（Ha r g r e ave s) らの方法 [B r. J . Ph a rma c o l . , 107巻， 494一 501頁（1992年） ] を改良して行った。すなわち、 CHO細胞に発現させたヒト Hi m₂、 m₃、 rr 及び m_sのムスカリン性アセチルコリンレセプター（Re c e p t o r B i o l ogy社製）、 0. 2 nM [³H] 一 N—メチルスコポラミン（82 C i /mmo 1， N ew En g l and Nu c l e a r製）及び被検化合物を 0.5mlの 50mMトリス— 塩酸、 10mM MgC 1₂, ImM EDTA溶液（pH7. 4) 中で室温（約 20〜25 ）、 120分間インキュベートした後グラスフィルター（Pa c k a r d ュニフィルタープレート GFZC) で吸引濾過し、 1mlの氷冷したトリスー塩酸バッファーで 4回洗浄した。フィル夕一を 5 Ot:で 1時間乾燥後、シンチレ一ター（Pa c k a r d マイクロシンチ 0) を加えてフィルターに吸着した [³H] —N—メチルスコポラミンの放射活性をマイクロプレートシンチレーシヨンカウンター（P a c k a r d トップカウント）で測定した。なお [³ H] —N—メチルスコポラミンの受容体非特異的結合は、 I M N—メチルスコボラミンを添加して求めた。本発明化合物のムス力リン受容体に対する結合親和性を、チェン及びプルソフ（Ch e n g and P r u s o f f )の方法 [B i o chem. Ph a rmac o l. , 22巻， 3099— 3108頁（197 3年） ] に従って、標識リガンドである [³H] —N—メチルスコポラミンの結合を 50 %抑制する被検化合物の濃度（I C₅₍₎) より算出した解離定数（K i) により表した。その結果を表 1— 1及び表 1一 2に示す。

表 1一 1 ムスカリン及び m₅受容体結合阻害作用

Ki(nM) 選択性 (倍）

化合物 m₃ m₄ m_s mi/m₃ m₂/m₃ m₄/ m₃ m₅/m₃ 実施例 6 860 250 1.8 66 82 480 140 37 46

実施例 12 140 34 0.38 18 32 370 89 47 84

実施例 19 270 30 0J5 8.1 19 360 40 11 25

実施例 28 130 85 1.2 36 220 110 71 30 180 表 1一 2 ムスカリン ,、 m₂、 rr 及び m₅受容体結合阻害作用

上記表 1一 1及び表 1一 2に示す結果から明らかなように、本発明の化合物はムスカリン m₂、 m₄及び m₅受容体よりも m₃受容体に対してはるかに強い結合阻害活性を示した。ムス力リン受容体拮抗試験（ i n v i t r o)

1) 摘出ラット右心房における M₂受容体拮抗試験

本試験法は常法に従い行った。 SD系雄性ラット（300〜500 g) を脱血致死させ、右心房を摘出した。標本を 20mlのクレプス—ヘンゼライト栄養液

(95%0₂, 5%C0₂通気， 32で）で満たしたマグヌス管内に初期張力 0. 5 gにて等尺性に懸垂した。拍動数は心拍計を用いて記録した。 30分間平衡化した後、カルバコール（10_⁹〜10_⁶M) を低濃度から 3倍用量にて累積的に投与し、拍動数の減少を測定して、コントロールの用量反応曲線を得た。新鮮液にて洗浄し拍動数が回復した後、被験化合物を投与し、その 10分後に再びカルバコールを累積的に投与した。カルバコールによる反応は、カルバコール投与前の拍動数を 100%として表した。本発明の化合物処置による用量反応曲線のシフトの程度から、被験化合物の拮抗効力（K_B値）を求めた。その結果を表 2—

1及び表 2 - 2に示す。

2) 摘出ラット気管における気道 M₃受容体拮抗試験

本試験法は常法に従い行った。 SD系雄性ラット（300〜500 g) を脱血致死させ、気管を摘出した。気管を 2mm幅のリング状にしたのち、腹側軟骨部分を切り開き横切標本を作成した。標本を 5m 1のクレプス一へンゼライト栄養液（95%〇₂, 5%C〇₂通気， 32 ）で満たしたマグヌス管内に、初期張力 1. 0 g、静止張力 0. 6 gにて懸垂した。標本の張力は等尺性に記録した。 1 時間平衡化した後、 10-⁴Mのカルバコールにより 2回収縮させ、 2回目のカルバコール収縮をリファレンスの収縮とした。新鮮液にて洗浄し基線に戻った後、被験化合物を投与し（あるいは無処置）、その 10分後からカルバコール（10- ⁸〜10— ³M) を 3倍用量で累積的に投与し、用量反応曲線を得た。用量反応曲線は各標本におけるリファレンスの収縮を 100%として表した。被験化合物処置による用量反応曲線のシフトの程度から、被験化合物の拮抗効力（K_B値）を求めた。その結果を表 2— 1及び表 2-2に示す。

表 2— 1 ムスカリン受容体拮抗作用（in vitro)

表 2— 2 ムスカリン受容体拮抗作用 (in vitro)

上記表 2— 1及び表 2-2に示す結果から明らかなように、本発明の化合物は右心房 M₂より気管 M₃の受容体に対しはるかに強く拮抗した。したがって、本発明の化合物は気管 M₃受容体に、より選択的な化合物である。ムス力リン受容体拮抗試験（ i n V i V o) 1) 受容体拮抗試験（頸椎離断ラットにおけるマクニールー A— 343誘発昇圧反応に対する抑制作用）

SD系雄性ラット（300〜500 g) は、ペントバルビ夕一ル（50mgZ k g)を腹腔内投与することにより麻酔した。喉部切開手術により気道に力ニューレ一シヨンを行った。更に、大腿部切開手術により、大腿動静脈をそれぞれ剥離し、力ニューレーシヨンを施した。大腿動脈及び大腿静脈力ニューレは、それぞれ心拍数測定及び薬物投与ルートとした。小動物用人工呼吸器（夕イブ 7025, ゥゴバジル社）を用いて 1回換気量 6m 1 Zkg及び呼吸数 90 b r e a t h/ m i nの条件下で人工換気を行った。心拍数及び血圧の変化は、圧トランスデュ一サー（DX—312, 日本光電社）を介して、心拍数計（AT— 601G，日本光電社）及び血圧計（AP— 641G, 日本光電社）にて測定した。血圧が安定した後、後頭部より注射針を刺入し頸椎を離断した。平均血圧が 70mmHg以下に低下した後に、被験薬物（薬物処置群）あるいは生理食塩液（コントロール群）を静脈内投与した。その 5分後、マクニールー A— 343 (0. 3mg/k g) を静脈内投与し、惹起される昇圧変化を記録した。本実験では、 1個体の動物につき 1用量の評価を実施した。被験薬物によるマクニールー A— 343誘発昇圧反応に対する抑制効果（抑制率）は次式にて求めた。薬物処置群の血圧の変化

抑制率（％) = (1 ) X 100

コントロール群の血圧の変化被験薬物各用量の抑制率より、 50%抑制用量（ED₅。； gZkg) を算出し、被験薬物の受容体拮抗効力として表 3— 1及び表 3— 2に示した。

2) M₂受容体拮抗試験（ラットにおけるアセチルコリン誘発徐脈反応に対する抑制作用）

SD系雄性ラット（300〜500 g) は、ウレタン（l gZkg) 及び α— クロラロ一ス（50mg/kg) を腹腔内投与することにより麻酔した。喉部切開手術により気道、頸動脈及び類静脈を剥離し、力ニューレーシヨンを行った。類動脈及び頸静脈力ニューレは、それぞれ心拍数測定及び薬物投与ルートとした。サクシ二ルコリン（5mgZbody)皮下投与により自発呼吸を停止させた後、小動物用人工呼吸器（モデル 681，ハーバード社）を用いて 1回換気量 6ml /k g及び呼吸数 90 b r e a t h/m i nの条件下で人工換気を行った。心拍数及び血圧の変化は、圧トランスデューサ一（DX— 312, 日本光電社）を介して、心拍数計（AP— 601G, 日本光電社）及び血圧計（AP— 641G, 日本光電社）にて測定した。約 10分間安定させた後、アセチルコリン（10 g/kg) 静脈内投与による心拍数の変化の平均値を求め、その個体の薬物投与前値（P re値）とした。 Pre値を算出後、被験薬物（薬物処置群）あるいは生理食塩液（コントロール群）を静脈内投与した。その 5分後にアセチルコリンを静脈内投与し、惹起される心拍数の変化を記録した。本実験では、 1個体の動物につき 1用量の評価を実施した。被験薬物及び生理食塩液によるァセチルコリン誘発徐脈反応の変化 (% o f P r e値）は第 1式にて求めた。

第 1式：

被験薬物（生理食塩液）投与後の心拍数の変化

% of Pre値 = X 100 被験薬物（生理食塩液）投与前の心拍数の変化（Pre値）被験薬物によるアセチルコリン誘発徐脈反応に対する抑制効果（抑制率）は第 2式にて求めた。

% of Pre値（薬物処置群）

第 2式：抑制率 (％)=(1 ) χΙΟΟ

% of Pre値（コントロール群）被験薬物各用量の抑制率より、 50%抑制用量（ED_5Q； /igZkg) を算出し、被験薬物の M₂受容体拮抗効力として表 3— 1及び表 3— 2に示した。

3) M₃受容体拮抗試験（ラットにおけるアセチルコリン誘発気道抵抗上昇反応に対する抑制作用）

SD系雄性ラット（300〜500 g) は、ウレタン（l gZkg) 及び α— クロラロース（50mg/kg) を腹腔内投与することにより麻酔した。喉部切開手術により気道及び類静脈を剥離し、力ニューレーシヨンを行った。頷静脈力ニューレは薬物投与ルートとした。サクシニルコリン（SmgZbody) 皮下 -投与により自発呼吸を停止させた後、ラットをプレチスモボックス（PLYAN, バクスコ社）に移し、小動物用人工呼吸器（モデル 681，ハーバード社）を用 W 01

51

いて 1回換気量 6m 1 g及び呼吸数 90 b r e a t h/m i nの条件下で人ェ換気を行った。気流量及び肺胞内圧の測定、気道抵抗及び肺コンプライアンスの算出及び記録を肺機能解析装置（モデル 6, バクスコ社）を用いて行った。約 10分間安定させた後、アセチルコリン（50 gZkg) 静脈内投与により惹起される気道抵抗値の変化を、 5分間隔で 2回測定した。 2回目のァセチルコリン投与による気道抵抗値の変化を、その個体の薬物投与前値（P r e値）とした。 2回目のァセチルコリン誘発反応測定 5分後に、被験薬物あるいは生理食塩液を静脈内投与した。更にその 5分後、アセチルコリンを投与し、惹起される気道抵抗値の変化を測定した。本実験では、 1個体の動物につき 1用量の評価を実施した。被験薬物及び生理食塩液によるアセチルコリン誘発気道抵抗上昇反応の変化 (% o f P r e値）は第 1式にて求めた。第 1式：

被験薬物（生理食塩液）投与後の気道抵抗値の変化

% of Pre値 = X 100

被験薬物（生理食塩液）投与前の気道抵抗値の変化（Pre値）被験薬物によるァセチルコリン誘発気道抵上昇反応に対する抑制効果 (抑制率）は第 2式にて求めた。

% of Pre値（薬物処置群）

第 2式：抑制率(％) = (1 ) X 100

% of Pre値（コントロール群）被験薬物各用量の抑制率より、 50%抑制用量（ED₅。； /ZgZkg) を算出し、被験薬物の M₃受容体拮抗効力として表 3— 1及び表 3— 2に示した。

表 3—— 1 ムスカリン受容体拮抗作用（in vivo)

ED₅₀ ( g/kg,に ν·) 選択性 (倍）

化合物昇圧徐脈気道収縮

M,/M₃ Μ₂/Μ₃

Μ₂ Μ₃

実施例 12 >3000 1550 15 >200 100 ァ卜口ピン 19 5.2 4.3 4.4 1.2 表 3— 2 ムスカリン受容体拮抗作用（in vivo)

上記表 3― 1及び表 3— 2に示す結果から明らかなように、本発明の化合物は n v i voにおいても高い M₃選択性を示した。 4) M₃受容体拮抗試験（麻酔ィヌにおける気管支拡張作用）

被験薬物吸入投与後の気管支拡張作用は、メサコリン吸入誘発試験における呼吸抵抗上昇反応に対する抑制効果を測定することにより評価した。実験には、 1 2〜36ヶ月齢（10〜15kg) の雄性ビーグル犬を使用した。ペントバルビタール（30mgZkg)静脈内投与により麻酔後、気管力ニューレを揷入した。呼吸状態が安定した後に、ァストグラフ（TCK一 6100H, チェスト社）に接続、 3Hzオシレーシヨン法によるメサコリン吸入誘発試験を行った。吸入誘発薬のメサコリンは、生理食塩水にて、 40000jtigZm 1より順次 2000 0、 10000、 5000、 2500、 1250、 625, 312. 5、 156、 78 g/m 1の 10段階の濃度に希釈した。このメサコリン溶液をァストグラフ中のネブライザ一（噴霧器）を用い、低濃度より 1分間ずつ吸入させ、呼吸抵抗の変化を連続的に描記した。呼吸抵抗が初期値の 2倍になるメサコリン濃度をメサコリン反応閾値とした。被験薬物評価前に、薬物無処置下のメサコリン反応閾値 nを 1週間間隔で少なくとも 2回以上測定し、再現性のある反応を示すィヌを選別した。

被験薬物（lmg/ml) の吸入投与は、ペントバルビタール麻酔（3 Omg /kg, i. v. ) 下、ァストグラフのネブライザ一を用いて 10分間行った。吸入投与後、ペン卜バルビ夕一ルを必要に応じて追加投与し、麻酔を維持した。吸入投与 4時間後に、メサコリン吸入誘発試験を行い、被験薬物投与後のメサコリン反応閾値 ²⁾を測定した。被験薬物の気管支拡張作用（s h i f t値）は、次式より求めた。

2 )

薬物投与後のメサコリン反応閾値

sh i f t値 =

1 )

薬物無処置下のメサコリン反応閾値表 4 ムスカリン受容体拮抗作用（in vivo; 麻酔ィヌ）

上記表 4に示す結果から明らかなように、本発明の化合物は強い気管支拡張作用及び持続性を示した。

以上のとおり、本発明の式 [ I ] の化合物は、強力かつ選択的なムスカリン Μ ₃受容体拮抗作用を示す。したがって、副作用の少ない安全な医薬として、殊に、例えば慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性気道閉塞、肺繊維症、肺気腫及び鼻炎等の呼吸器系疾患；過敏性腸症候群、痖性大腸炎、胃十二指腸潰瘍、消化管の痙攣又は運動機能亢進、憩室炎及び消化器系平滑筋れん縮に伴う疼痛等の消化器疾患；神経性頻尿、神経因性膀胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱痙縮若しくは慢性膀胱炎等の疾患における尿失禁、尿意切迫感及び頻尿等の排尿障害を伴う泌尿器系疾患；及び乗り物酔いの処置のために、患者に対し経口的又は非経口的に投与することができる。

本発明の化合物は、上記の如き疾患の治療又は予防のために実際に使用するに際して、常法に従い、薬学的に許容されうる添加剤とともに、投与に適した剤形に製剤化することができる。該添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリス夕リンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム、クェン酸、クェン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケィ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。

これらの添加剤を用いて製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；例えばシロップ剤、エリキシル剤、注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従つて調製することができる。なお、液体製剤は、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形のものであってもよい。また、特に注射剤は、予め生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させた形態であってもよく、又は用時に生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させて用いる粉末形態であってもよく、更に場合によっては緩衝剤や保存剤を含有させてもよい。

また、経口投与製剤としては、通常の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の他、エア口ゾル若しくは乾燥粉末吸入剤形又は香料若しくは着色剤を含むェリキシル剤若しくは懸濁液の形とすることができる。

これらの製剤は、本発明の化合物を全薬剤の 1 . 0〜1 0 0重量％、好ましくは 1 . 0〜6 0重量％の割合で含有することができる。これらの製剤は、また、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。

本発明の化合物を薬剤として使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする治療効果の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人 1日あたり、 0. l〜1 0 0 mg Zk g を 1〜数回に分けて、また非経口投与の場合は、 0. 0 0 1〜1 0 mg/ k gを 1〜数回に分けて投与するのが好ましい。発明を実施するための最良の形態

実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。

実施例 1

N— (2- {3— ( { (3 R) 一 1一（2—メチルプチル）一 3—ピペリジル } メチル）アミノー 3—ォキソプロピル } ァミノ一 2—ォキソェチル）一 3， 3, 3 -トリフエニルプロパンアミド

(工程 1 )

3- (2— { ( t e r t—ブトキシカルボニル）アミノ} ァセチルァミノ）プ口ピオン酸ェチルの合成

3—ァミノプロピオン酸ェチル ·一塩酸塩 1. 5 g及び 2— { ( t e r t—ブトキシカルボニル）アミノ} 酢酸 1. 7 gのクロ口ホルム 50m 1溶液に、 1一ヒドロキシベンゾトリアゾール ·一水和物 1. 6g、 1_ェチル—3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド ·一塩酸塩 2. 3 g及びトリェチルアミン 1. 4mlを室温にて順次加え、同温度にて 2時間攪拌した。反応液をクロ口ホルムにて希釈し、飽和重曹水、 10%クェン酸水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 1/4) にて精製し、表題化合物 2. Ogを得た。

(工程 2)

3- { (2—アミノアセチル）アミノ} プロピオン酸ェチル ·一塩酸塩の合成 3- (2- { (t e r t—ブトキシカルポニル）アミノ} ァセチルァミノ）プロピオン酸ェチル 2. 0 gを 10%塩酸—メタノール 3 Om 1に溶解し、室温にて 15時間攪拌した。反応液を減圧留去することにより表題化合物 1. 52gを得た。

(工程 3)

3— （2— { (3, 3, 3—トリフエニルプロパノィル）アミノ} ァセチルァミノ）プロピオン酸ェチルの合成

3- ί (2—アミノアセチル）アミノ} プロピオン酸ェチル ·一塩酸塩 1. 5 2g及び 3， 3, 3—トリフエニルプロピオン酸 2. 18 gのクロ口ホルム 20 ml溶液に、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール ·一水和物 1. 46g、 1ーェ W 10740

56

チル— 3— （3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド ·一塩酸塩 2. 07 g及びトリェチルァミン 2. 0mlを室温にて順次加え、同温度にて 2時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、飽和重曹水、 1N塩酸、水にて順次洗浄後、セライト濾過した後、濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン/"酢酸ェチル =4Z1〜クロ口ホルムノメタノール = 10 1)にて精製し、表題化合物 1. 7 gを得た。

(工程 4)

3— （2— { (3， 3, 3—トリフエニルプロパノィル）アミノ} ァセチルァミノ）プロピオン酸の合成

3- (2- { (3, 3, 3—トリフエニルプロパノィル）アミノ} ァセチルァミノ）プロピオン酸ェチル 1. 7 gをテトラヒドロフラン 70m 1—メタノール 2 Oml混液に溶解し、 4 N水酸化ナトリウム水溶液 5. Omlを室温にて加え、同温度にて 1時間攪拌した。反応液を減圧留去し、残渣に 1 N塩酸を加えて酸性とした後、酢酸ェチル抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより表題化合物 1. 10 gを得た。

(工程 5)

N- (2- {3- ( { (3R) - 1- (t e r t一ブトキシカルポニル）一 3— ピぺリジル }メチル）アミノー 3—ォキソプロピル }アミノー 2—ォキソェチル）一 3, 3, 3—トリフエニルプロパンアミドの合成

(3R) 一 3—アミノメチル— 1— (t e r t—ブトキシカルボニル）ピペリジン 0. 55 g及び 3— （2— { (3, 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ァミノ } ァセチルァミノ）プロピオン酸 1. 18の1^, N—ジメチルホルムアミド 10ml溶液に、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール '一水和物 0. 52 g、 1 - ェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド ·一塩酸塩 0. 7 5 gを室温にて順次加え、同温度にて 2時間攪拌した後、トリェチルァミン 2. Om 1及びクロ口ホルム 10mlを室温にて加え、同温度にて 1時間攪拌した。反応液を減圧留去して酢酸ェチルにて希釈し、飽和重曹水、 10%クェン酸水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧 1

57

留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロ口ホルム/メタノール = 19Z1) にて精製し、表題化合物 1. 41gを得た。 (工程 6)

N- (2- {3- ( (3 S) —3—ピペリジルメチル）ァミノ— 3—才キソプ口ピル } ァミノ一 2—ォキソェチル）一3, 3， 3—トリフエニルプロパンアミド ·一塩酸塩の合成

N- (2- {3- ( { (3R) -1- (t e r t—ブトキシカルポニル）一 3— ピペリジル }メチル）ァミノ一 3—ォキソプロピル }ァミノー 2—才キソェチル）一 3, 3， 3—トリフエニルプロパンアミドを用い、実施例 1工程 2と同様の方法にて表題化合物を製造した。

(工程 7)

N- (2- { 3- ( { (3R) - 1 - (2—メチルブチル） —3—ピペリジル } メチル）アミノー 3—ォキソプロピル } アミノー 2—ォキソェチル）一 3, 3, 3—トリフエニルプロパンアミドの合成

N— （2— {3- ( (3 S) 一 3—ピペリジルメチル）アミノー 3—才キソプ口ピル } アミノー 2—ォキソェチル）一 3, 3, 3—トリフエニルプロパンアミド ·一塩酸塩 20 Omgのテトラヒドロフラン 1 Oml溶液に、 2—メチルブ夕ナ一ル 0. 1 Oml及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 23 Omgを室温にて順次加え、同温度にて 2時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロ口ホルムノメタノール =19Z1〜4Z1) にて精製し、表題化合物 1 58 mgを無色固体として得た。

:H-NMR (CDC 13, δ p pm) : 0. 89 (3Η, d, J = 6. 6Hz) ， 0. 90 (3H， d, J = 6. 6Hz) , 0. 95- 1. 20 (2H, m) , 1. 32 - 1. 50 (1 H, m) , 1. 50-2. 42 (11H, m) , 2. 60— 2. 95 (2H， m) , 3. 05-3. 25 (2H, m) , 3. 34— 3. 50 (2H, m) ， 3. 55 (2H, d， J = 6. 6Hz) ， 3. 56- 3. 72 (2 H, m) , 5. 75-5. 98 (1H, m) ， 6. 29 - 6. 65 (2H， m) , 7. 10-7. 38 (15 H， m)

FAB-MS (m/e, (C₃₇H₄₈N₄0₃ + H) +として）： 597 実施例 2

N- (2 - { 3 - ( { (3 R) - 1 - (2—ェチルプチル）一 3—ピペリジル } メチル）アミノー 3—ォキソプロピル } アミノー 2—ォキソェチル）一 3, 3, 3—卜リフエニルプロパンアミド

2—ェチルブ夕ナ一ルを用い、実施例 1工程 7と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色固体として得た。

^- MR (CDC 1₃， δ p m) : 0. 85 (6H, t, J = 7. 4Hz) ， 0. 94-2. 46 (16H， m) , 2. 75-3. 01 (2H， m) ， 3. 0 1-3. 22 (2H， m) , 3. 32 -3. 43 (2H， m) , 3. 56 (2H， d, J = 5. 6Hz) , 3. 58-3. 71 (2H, m) , 5. 80-6. 05 (lH， m) ， 6. 33-6. 75 (2H, m) , 7. 13-7. 40 (15H, m)

FAB -MS (m/e, (C₃₈H₅₀N₄O₃ + H) +として）： 611 実施例 3

N- (2 - {3 - ( { (3 R) - 1 - (2—メチルペンチル）一 3—ピベリジル} メチル）アミノー 3—ォキソプロピレ } アミノー 2—才キソェチル）一3，

3, 3—トリフエニルプロパンアミド

2—メチルペンタナールを用い、実施例 1工程 7と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色固体として得た。

^-NMR (CDC 13, <5 p pm) : 0. 80-0. 98 (6H， m) ， 0.

98-1. 18 (2H, m) , 1. 18-1. 50 (4H, m) , 1. 51— 1.

99 (10H， m) ， 2. 65-3. 26 (4H, m) , 3. 30- 3. 49 (2 H， m) , 3. 56 (2H, d, J = 5. 4Hz) , 3. 65 (1H， d， J =

15. 8Hz) , 3. 66 (1H， d, J = 15. 8Hz) , 5. 80-6. 1

5 (1H, m) , 6. 32 - 6. 75 (2H， m) , 7. 12— 7. 40 (15

H, m)

FAB-MS (m/e, (C₃₈H₅₀N₄O₃ + H) ⁺として）： 611 実施例 4

N— { 2 - (3— { ( (3 R) 一 1一プロピル— 3—ピペリジル）メチル } ァミノー 3—ォキソプロピル）アミノー 2—ォキソェチル }一 3, 3， 3—トリフエニルプロパンアミド

プロピオンアルデヒドを用い、実施例 1工程 7と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色固体として得た。

^-NMR (CDC 13, δ p pm) ： 0. 88 (3H， t , J = 7. 4Hz) ， 0. 82 - 1. 05 (lH， m) ， 1. 2 1— 2. 05 (8H, m) ， 2. 20-

2. 45 (4H, m) , 2. 69-2. 9.1 (2H, m) ， 2. 98-3. 25 (2H, m) , 3. 32 -3. 45 (2H， m) , 3. 49 ( 1 H, dd， J =

5. 5， 16. 7Hz) ， 3. 60 ( 1 H, d d, J = 5. 5， 16. 7Hz) ，

3. 63 (1H, d， J = 14. 9Hz) , 3. 65 ( 1 H， d, J = 14. 9 Hz) , 5. 75 - 5. 90 (1H, m) ， 5. 90-6. 10 (1 H, m) ,

6. 20-6. 32 (1H, m) , 7. 15-7. 37 (15H, m)

FAB-MS (m/e, (C₃₅H₄₄N₄〇₃+H) +として）： 569

実施例 5

N- {2- (3- { ( (3R) 一 1一プチルー 3—ピペリジル）メチル } アミノー 3—ォキソプロピル）アミノー 2—ォキソェチル } —3， 3, 3—トリフエニルプロパンアミド

n—ブチルアルデヒドを用い、実施例 1工程 7と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色固体として得た。

^-NMR (CDC 13, δ p pm) : 0. 91 (3Η, t， J = 7. 3Hz)， 0. 80— 2. 06 (10H， m) ， 2. 10-2. 64 (5H， m) ， 2. 9 0-3. 30 (4H, m) , 3. 37 (2H， Q, J = 5. 9Hz) , 3. 45 - 3. 65 (2H, m) , 3. 64 (1H， d, J = 15. lHz) ， 3. 67 (1 H, d, J = 15. 1Hz) , 6. 31-6. 49 (lH， m) ， 6. 58-6. 83 (2H， m) ， 7. 10-7. 40 (1 5 H, m)

FAB-MS (m/e, (C₃₆H₄₆N₄0₃ + H) +として）： 583

実施例 6 N- {2- (3- { ( (3R) — 1一ペンチルー 3—ピペリジル）メチル } ァミノ— 3—ォキソプロピル）アミノー 2—ォキソェチル }—3， 3, 3—トリフエニルプロパンアミド

バレルアルデヒドを用い、実施例 1工程 7と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色固体として得た。

^-NMR (CDC 13, δ p pm) : 0. 89 (3Η, t, J = 6. 9Hz) , 0. 91-2. 70 (17 H, m) , 2. 96 - 3. 25 (4H, m) ， 3. 3 7 (2H, q, J = 6. 0Hz) ， 3. 57 (2H, d, J = 5. 4Hz) , 3. 65 (1H， d， J = 15. 1Hz) , 3. 66 ( 1 H, d, J = 15. lHz) ， 6. 53 (1H, t, J = 5. 4Hz) ， 6. 84 ( 1 H, t, J = 5. 8Hz) ， 6. 92 (1H, t, J = 5. 3Hz) , 7. 09— 7. 36 (15 H, m)

FAB— MS (mZe, (C₃₇H₄₈N₄0₃ + H) +として）： 597

実施例 7

N- {2- (3- { ( (3R) 一 1一へキシルー 3—ピペリジル）メチル } ァミノー 3—ォキソプロピル）アミノー 2—ォキソェチル }—3， 3, 3—トリフエニルプロパンアミド

n—へキサナールを用い、実施例 1工程 7と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色固体として得た。

XH-NMR (CDC 1 a, (5 p pm) : 0. 88 (3H， t, J = 6. 7Hz) ， 0. 91 - 1. 82 (1 1 H, m) ， 1. 95-2. 70 (8H, m) ， 2. 9 5-3. 20 (4H， m) , 3. 37 (2H, q, J = 6. 0Hz) , 3. 57 (2H, d， J = 5. 7Hz) , 3. 65 (1H， d， J =l 5. 0Hz) , 3. 67 (1H, d, J =l 5. 0Hz) , 6. 38-6. 50 (lH， m) , 6. 67-6. 88 (2H, m) , 7. 10-7. 37 (15H, m)

FAB-MS (m/e, (C₃₈H₅₀N₄〇₃ + H) +として）： 611

実施例 8

N— {2- (3- { ( (3R) — 1一へプチルー 3—ピペリジル）メチル } ァミノー 3—ォキソプロピル）アミノー 2—ォキソェチル }—3， 3， 3—トリフエニルプロパンアミド 01 4

61

n一ヘプタナールを用い、実施例 1工程 7と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色固体として得た。

^-N R (CDC 13, (5 p pm) : 0. 88 (3H， t, J = 6. 7Hz) ， 0. 90 - 2. 70 (2 1H， m) ， 2. 95- 3. 18 (4H， m) , 3. 3 8 (2H， q, J =6. 1Hz) , 3. 55 (1H, d d, J = 5. 6, 16. 5Hz) ， 3. 59 (1H, d d, J = 5. 6, 16. 5Hz) ， 3. 65 (1 H, d, J = 15. 1Hz) ， 3. 67 ( 1 H, d, J = 15. 1 Hz) , 6. 39 (1H， t， J = 5. 3Hz) ， 6. 59 - 6. 85 (2H, m) , 7. 1 0-7. 38 (1 5 H， m)

FAB -MS (m/e, (C₃₉H₅₂N₄0₃ + H) +として）： 625

実施例 9

N— {2- (3— { ( (3R) — 1一才クチルー 3—ピペリジル）メチル } ァミノー 3—ォキソプロピル）アミノー 2—ォキソェチル }一 3， 3， 3—トリフエニルプロパンアミド

n—才クタナ一ルを用い、実施例 1工程 7と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色固体として得た。

— NMR (CDC 1₃， δ p pm) : 0. 80— 2. 73 (23Η, m) ，

0. 88 (3H， t, J = 6. 7Hz) , 2. 90-3. 25 (4H， m) ， 3.

29-3. 48 (2H， m) ， 3. 59 (2H, d, J = 5. 6H) ， 3. 65 (1H, d， J = 1 5. 1Hz) ， 3. 68 ( 1 H, d, J = 15. 1Hz) ,

6. 25-6. 42 (1H, m) , 6. 51-6. 5 (2H， m) ， 7. 10 -

7. 38 (15H, m)

FAB-MS (m/e, (C₄₀H₅₄N₄O₃+H) +として）： 639

実施例 10

N— {2- (3— { ( (3R) 一 1—ノニルー 3—ピペリジル）メチル } アミノー 3—ォキソプロピル）アミノー 2—ォキソェチル } 一 3， 3, 3—トリフエニルプロパンアミド

n—ノナナ一ルを用い、実施例 1工程 7と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色固体として得た。 ^-NMR (CDC 1₃, ό p pm) : 0. 88 (3H, t , J = 6. 6Hz) , 0. 80 - 2. 73 (25H, m) , 2. 90- 3. 25 (4H， m) , 3. 2 8— 3. 50 (2H, m) , 3. 59 (2H， d, J = 5. 6Hz) , 3. 65 (1 H, d， J = 15. 2Hz) ， 3. 68 (1 H, d, J = 15. 2Hz) , 6. 18- 6. 40 (1H, m) , 6. 48 -6. 85 (2H， m) , 7. 07 - 7. 56 (1 5H， m)

FAB— MS (m/e, (C₄₁H₅₆N₄〇₃ + H) ⁺として）： 653 実施例 11

N- {2- (3- { ( (3R) — 1一デシル— 3—ピペリジル）メチル } アミノー 3—ォキソプロピル）ァミノ一 2—ォキソェチル } ー3， 3, 3—トリフエニルプロパンアミド

n—デカナールを用い、実施例 1工程 7と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色固体として得た。

^-NMR (CDC 13. <5 p pm) : 0. 78 -2. 71 (30H， m) , 2. 88-3. 25 (4H, m) ， 3. 37 (2H， q, J = 5. 9Hz) ， 3. 57 (2H， d, J = 5. 6Hz) , 3. 65 ( 1 H, d， J = 5. 0Hz) ， 3. 67 (1H, d, J = 5. 0Hz) , 6. 49 (1H， t, J = 5. 3Hz) , 6. 75— 6. 95 (2H， m) , 7. 11— 7. 40 (15 H, m)

FAB-MS (m/e, (C₄₂H₅₈N₄0₃ + H) ⁺として）： 667

実施例 12

N— {2- (3— { ( (3 R) 一 1—シクロへキシルメチル一 3—ピペリジル）メチル } アミノー 3—ォキソプロピル）アミノー 2—ォキソェチル } —3， 3， 3—トリフエニルプロパンアミド

シク口へキサンカルバルデヒドを用い、実施例 1工程 7と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^-NMR (CDC 13, δ p pm) : 0. 81- 1. 80 (17Η， m) ， 1. 97-2. 08 (3H, m) , 2. 28— 2. 32 (2H, m) , 2. 59 - 2. 65 (2H, m) , 3. 12-3. 17 (2H， m) , 3. 37-3. 46 (2H, m) , 3. 51-3. 55 (2H, m) ， 3. 64 (2H, s) ， 5. 60-5. 64 (1H, m) ， 6. 10-6. 20 (lH， m) , 6. 26-6. 30 ( 1 H， m) ， 7. 19-7. 33 ( 15 H， m)

FAB-MS (m/e, (C₃₉H₅₀N₄O₃ + H) +として）： 623 実施例 13

N- (2 - { 3 - ( { (3 R) - 1 - (1ーシクロヘプテン— 1—ィルメチル)一 3—ピペリジル } メチル）アミノー 3—ォキソプロピル } ァミノ一 2一 _ォキソェチル） —3, 3， 3—トリフエニルプロパンアミド

1ーシクロへブテンカルバルデヒド（W〇9633973記載）を用い、実施例 1工程 7と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色固体として得た。

:H-NMR (CDC 1₃, (5 p pm) : 0. 95-2. 40 (21H， m) ，

2. 70-3. 25 (4H， m) , 3. 40 (2H， q, J = 5. 9Hz) , 3. 56 (2H, d， J = 5. 6Hz) , 3. 64 (1H， d， J = 15. 7Hz) ，

3. 66 (1H， d, J = 15. 7Hz) , 5. 71— 6. 81 (4H， m) , 7. 09-7. 40 (15 H, m)

FAB-MS (m/e, (C₄₀H₅₀N₄O₃+H) ⁺として）： 635 実施例 14

N— (2 - {3- ( { (3 R) 一 1一（1—シクロノネンー 1一ィルメチル）一 3—ピペリジル } メチル）アミノー 3—ォキソプロピル } アミノー 2—才キソェチル） —3, 3， 3—トリフエニルプロパンアミド

1—シクロノネンカルバルデヒド（W09804554記載）を用い、実施例 1工程 7と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色固体として得た。

-NMR (CDC 1₃, δ p pm) : 0. 78-2. 41 (25Η, m) , 2. 51-3. 47 (6H, m) , 3. 56 (2H, d, J = 5. 4Hz) , 3. 65 (1H, d， J = 15. 9Hz) ， 3. 66 ( 1 H, d， J = 15. 9Hz) , 5. 38-6. 83 (4H, m) , 7. 05 - 7. 38 (15 H, m)

FAB-MS (m/e, (C₄₂H₅₄N₄0₃ + H) +として）： 663 実施例 15

N— {2— （3— { ( (3S) — 1一へプチルー 3—ピペリジル）メチル } ァミノー 3—ォキソプロピル）アミノー 2—ォキソェチル }一 3， 3， 3—トリフエニルプロパンアミド

(3 S) 一 3—アミノメチル— 1一（ t e r t—ブトキシカルボニル）ピペリジンを用い、実施例 1工程 5— 6、実施例 8と同様の方法を順次行うことにより、表題化合物を製造し、無色固体として得た。

XH-NMR (CDC 1₃， 6 p pm) : 0. 88 (3H, t， J = 6. 8Hz) , 0. 80 -2. 02 (17H， m) ， 2. 20-2. 41 (4H， m) ， 2. 7 0-2. 90 (2H, m) , 2. 90 - 3. 20 (2H， m) ， 3. 35 -3. 45 (2H， m) ， 3. 47 (1H， d d, J = 5. 5, 16. 6Hz) , 3. 57 (1H, d d, J = 5. 5, 16. 6Hz) , 3. 62 ( 1 H, d, J = 1 5. 0Hz) , 3. 65 (1H, d， J = 15. 0Hz) ， 6. 09 (1H, t， J = 5. 3Hz) , 6. 18-6. 35 (lH， m) , 6. 48 (1H， t， J =5. 6Hz) , 7. 10-7. 39 ( 15 H, m)

FAB— MS (mZe，（C₃₉H₅₂N₄0₃ + H) +として）： 625

実施例 16

N- {2- (3- { ( (3 S) 一 1ーシクロへキシルメチル一3—ピペリジル) メチル } アミノー 3—ォキソプロピル）アミノー 2—ォキソェチル } 一 3， 3， 3—トリフエニルプロパンアミド

(3 S) 一 3—アミノメチル一 1一（ t e r t—ブトキシカルボニル）ピペリジンを用い、実施例 1工程 5— 6、実施例 12と同様の方法を順次行うことにより、表題化合物を製造し、淡黄色固体として得た。

^:H-NMR (CDC 13, δ p pm) : 0. 81— 1. 80 (17Η, m) , 1. 97-2. 08 (3H, m) , 2. 28— 2. 32 (2H， m) ， 2. 59 - 2. 65 (2H, m) , 3. 12-3. 17 (2H, m) , 3. 37- 3. 46 (2H, m) , 3. 51-3. 55 (2H， m) ， 3. 64 (2H， s) , 5. 60- 5. 64 (1 H, m) , 6. 10 (1H, b r s) , 6. 26-6. 3 0 ( 1 H， m) , 7. 19-7. 33 (15H, m)

FAB-MS (m/e, (C₃₉H₅₀N₄O₃+H) +として）： 623

実施例 17

N— { (I S) — 2— （3— { ( (3 R) — ーシクロへキシルメチルー 3— W 0107406

65

ピペリジル）メチル } アミノー 3—ォキソプロピル）アミノー 1一（2—力ルバモイルェチル）一 2—ォキソェチル } -3, 3, 3—トリフエニルプロパンアミ

(工程 1)

3 - (ベンジルォキシカルボニル）ァミノ一 N— ( { (3 R) — 1一 ( t e r t一ブトキシカルボニル） —3—ピペリジル } メチル）プロパンアミドの合成

N—ベンジルォキシカルポ二ルー 0—ァラニンを用い、実施例 1工程 5と同様の方法にて表題化合物を製造した。

(工程 2)

3— (ベンジルォキシカルポニル）ァミノ— N— { ( (3 S) —3—ピベリジル）メチル } プロパンアミドの合成

3- (ベンジルォキシカルボニル）ァミノ— N— ( { (3 R) - 1 - ( t e r t一ブトキシカルボニル） —3—ピペリジル } メチル）プロパンアミド 1. 84 gのクロ口ホルム 2m 1溶液に、トリフルォロ酢酸 2 m 1を室温にて加え、同温度にて 1時間攪拌した。反応液を減圧留去して 4 N水酸化ナトリゥム水溶液にて塩基性とした後、クロ口ホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより表題化合物 1. 26 gを得た。

(工程 3)

3— （ベンジルォキシカルポニル）ァミノ— N— { ( (3 R) 一 1—シクロへキシルメチルー 3—ピペリジル）メチル } プロパンアミドの合成

3 - (ベンジルォキシカルポニル）ァミノ— N— { ( (3 S) 一 3—ピベリジル）メチル } プロパンアミド 60 Omgのメタノール 3m 1溶液に、シァノ水素化ほう素ナトリウム 15 Omg及び塩化亜鉛 16 Omgのメタノール 8. lml 溶液、シクロへキサンカルバルデヒド 0. 3 Omlを室温にて加え、同温度にて 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより表題化合物 775mgを得た。

(工程 4)

3—アミノー N— { ( (3 R) - 1ーシクロへキシルメチルー 3—ピペリジル）ヌチル } プロパンアミドの合成

3 - (ベンジルォキシカルボニル）アミノー N— { ( (3 R) 一 1ーシクロへキシルメチルー 3—ピペリジル）メチル } プロパンアミド 77 Omgのメタノール 12m l溶液に、 10 %塩酸—メタノール 0. 5m 1及び 20%水酸化パラジゥム—炭素触媒 15 mgを加え、 3気圧の水素雰囲気下、 44時間攪拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去して得られた残渣を飽和重曹水にて弱塩基性にした後、クロ口ホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム〜クロ口ホルム Zメタノール Z28%アンモニア水 = 100/10/1) にて精製し、表題化合物 39 lmgを得た。

(工程 5)

(2 S) —2—アミノー N⁵—トリフエ二ルメチルー N¹— （3— { ( (3R) — 1—シクロへキシルメチル— 3—ピペリジル）メチル } アミノー 3—ォキソプロピル）ペン夕ンジアミド ·一塩酸塩の合成

3—ァミノ一N— { ( (3 R) — 1—シクロへキシルメチル一3—ピペリジル）メチル } プロパンアミド及び N—ひ一（ t e r t—ブトキシカルボニル）ーァートリフエ二ルメチルー L -ダル夕ミンを用い、実施例 1工程 5— 6と同様の方法にて表題化合物を製造した。

(工程 6)

N— { (1 S) — 2— （3— { ( (3R) — 1ーシクロへキシルメチルー 3— ピペリジル）メチル } アミノー 3—ォキソプロピル）アミノー 1一（2—力ルバモイルェチル）一 2—ォキソェチル } 一 3, 3, 3—トリフエニルプロパンアミドの合成

(2 S) 一 2—アミノー N⁵—トリフエニルメチル一 N¹— (3- { ( (3R) - 1—シクロへキシルメチル—3—ピペリジル）メチル } アミノー 3—ォキソプロピル）ペン夕ンジアミド '一塩酸塩 84mgのクロ口ホルム 1. 5ml溶液に、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン 0. 052mlを室温にて加え、同温度にて 1時間攪拌した後、 3， 3， 3—トリフエニルプロピオン酸 39mg、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾ一ル ·一水和物 24 m g及び 1一ェチル一 3— （ 3—ジ W 01 4

67

メチルアミノブ口ピル）カルポジイミド'一塩酸塩 3 lmgを室温にて順次加え、同温度にて 17時間攪拌した。反応液を飽和重曹水にて弱塩基性とした後、クロ口ホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を滅圧留去し、得られた残渣にクロ口ホルム lm 1を加えて溶解し、トリフルォロ酢酸 lm 1を室温にて加え、同温度にて 20分間攪拌した。反応液を飽和重曹水にて弱塩基性とした後、クロ口ホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（K i e s e 1 g e 1 ^TM60 F₂ ₅₄、 Ar t 5744 (メルク社製）、クロ口ホルム Zメタノール 28%アンモニァ水 =90ノ10/1) にて精製し、表題化合物 43mgを白色固体として得た。

^-NMR (CD₃OD, δ p pm) : 0. 80- 2. 00 (22H， m) , 2. 06-2. 18 (2H, m) , 2. 23 - 2. 33 (2H， m) ， 2. 73— 2. 87 (2H, m) ， 2. 90- 3. 08 (2H, m) , 3. 20-3. 38 (2H， m) ， 3. 58 (1H， d, J = 15. 0Hz) ， 3. 86 (1H， d, J = 15. 0Hz) , 3. 84— 3. 91 (lH， m) ， 7. 10-7. 28 (1 5H, m)

FAB-MS (m/e, (C₄₂H₅₅N₅0₄ + H) +として）： 694 実施例 18

N- { (1 R) - 2- (3- { (1ーシクロへキシルメチル— 3—ピペリジル）メチル }アミノー 3—ォキソプロピル）アミノー 1一（2—力ルバモイルェチル）一 2—ォキソェチル } 一 3， 3， 3—トリフエニルプロパンアミド

(工程 1)

3—ァミノ— N— ί (1ーシクロへキシルメチルー 3—ピペリジル）メチル } プロパンアミドの合成

3—アミノメチルー 1一（t e r t—ブトキシカルポニル）ピぺリジンを用い、実施例 17工程 1一 4と同様の方法にて表題化合物を製造した。

(工程 2)

N- ί (1 R) -2 - (3 - { (1ーシクロへキシルメチル—3—ピペリジル）メチル }ァミノー 3—ォキソプロピル）アミノー 1—(2—力ルバモイルェチル）一 2—ォキソェチル } 一 3， 3, 3—トリフエニルプロパンアミドの合成

3—アミノー N— { (1ーシクロへキシルメチルー 3—ピペリジル）メチル } プロパンアミド及び N— a— ( t e r t—ブトキシカルボニル）一了-トリフエ二ルメチルー D—グルタミンを用い、実施例 17工程 5— 6と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^:H-NMR (CD₃OD, δ p pm) ： 0. 80- 0. 98 (3H， m) ， 1. 15-1. 32 (3H， m) ， 1. 47-2. 00 ( 16H, m) , 2. 13 (2 H, d, J = 6. 9Hz) , 2. 31 (2H, t, J = 6. 4Hz) , 2. 86— 2. 87 (2H， m) ， 2. 98- 3. 04 (2H， m) ， 3. 30-3. 37 (2H， m) , 3. 58 (1H, d, J = 15. 0Hz) , 3. 86 (1H， d, J = 15. 0Hz) , 3. 87— 3. 91 (1H, m) ， 7. 13— 7. 30 (1 5H， m)

FAB-MS (m/e, (C₄₂H₅₅N₅〇₄ + H) +として）： 694

実施例 19

N— { (I S) — 2— （3— { ( (3R) - 1—シクロへキシルメチルー 3— ピペリジル）メチル } アミノー 3—ォキソプロピル）アミノー 1一（1H—イミダゾール— 4一ィルメチル）一 2—ォキソェチル } 一 3, 3， 3—トリフエ二レプロパンアミド

( t e r t一ブトキシカルボニル）一 N—イミダゾールーベンジルォキシカルポニル—L一ヒスチジンを用い、実施例 17工程 5、実施例 1工程 3と同様の方法を順次行うことにより、表題化合物を製造し、白色泡状物質として得た。

^XH-NMR (CDC 1₃, 6 p pm) : 0. 73— 2. 00 (2 OH, m) , 2. 02-2. 28 (4H, m) , 2. 55-2. 64 (1H, m) , 2. 67— 2. 98 (3H, m) , 3. 15-3. 33 (2H, m) , 3. 60-3. 77 (2H， m) ， 4. 25-4. 34 ( 1 H, m) , 6. 18— 6. 40 (2H, m) , 6. 69 (1H, s) , 7. 15-7. 50 (16H, m) ， 7. 44 (1 H， s)

FAB-MS (m/e, (C₄₃H₅₄N₆0₃ + H) ⁺として）： 703

実施例 20 N— { (1 R) — 2— (3— { (1ーシクロへキシルメチルー 3—ピペリジル）メチル }ァミノ— 3—ォキソプロピル）アミノー 1一（1H-イミダゾ一ルー 4一ィルメチル）一 2—ォキソェチル } 一 3， 3, 3—トリフエニルプロパンアミド

3—アミノー N— { (1ーシクロへキシルメチルー 3—ピペリジル）メチル } プロパンアミド及び N— α，イミダゾールージー（ t e r t—ブトキシカルボ二ル） —D—ヒスチジンを用い、実施例 19と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^-NMR (CDC 13, (5 p pm) : 0. 75 - 1. 80 (19 H, m) , 1. 80- 1. 98 (1H, m) , 2. 03-2. 22 (4H, m) , 2. 56- 2. 64 (lH， m) ， 2. 66- 2. 92 (3H, m) ， 3. 13- 3. 32 (2H， m) ， 3. 62 - 3. 75 (2H， m) ， 4. 25-4. 34 (1 H, m) ， 6. 36-6. 52 (lH， m) ， 6. 57 (1H, s) ， 6. 55-6. 70 (1H, m) , 7. 14-7. 32 (16 H, m) , 7. 41 (1H, s) FAB-MS (m/e, (C₄₃H₅₄N₆〇₃ + H) ⁺として）： 703

実施例 21

N— { (I S) — 2— （3— { (1ーシクロへキシルメチル—3—ピペリジル）メチル }アミノー 3—ォキソプロピル）アミノー 1一（2—ヒドロキシェチル）一 2—ォキソェチル } —3, 3, 3—トリフエニルプロパンアミド

3—アミノー N— { (1ーシクロへキシルメチルー 3—ピペリジル）メチル } プロパンアミド及び N— （ t e r t—ブトキシカルポニル）一 L一ホモセリンを用い、実施例 19と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

iH-NMR (CDC 1 a, (5 p pm) : 0. 75 -0. 90 (2H， m) , 0. 92 - 1. 07 (1H, m) ， 1. 10— 1. 98 (17 H, m) , 2. 03— 2. 10 (2H, m) , 2. 25- 2. 34 (2H, m) , 2. 60— 2. 70 (2H， m) ， 3. 02-3, 21 (3H, m) , 3. 33-3. 44 (3H， m) , 3. 51-3. 58 (lH， m) ， 3. 67 -3. 79 (2H, m) ， 4. 18-4. 27 (1H, m) , 6. 16-6. 22 (lH， m) ， 6. 22— 6. 34 (lH， m) ， 6. 67 -6. 75 (lH， m) ， 7. 15-7. 32 (1 5H, m) FAB-MS (m/e, (C₄₁H₅₄N₄0₄ + H) +として）： 667 実施例 22

N- (2- (3- { ( (3R) 一 1—へプチルー 3—ピペリジル）メチル } ァミノー 3—ォキソプロピル）ァミノ一 2—ォキソェチル } 一 N—メチルー 3， 3， 3—トリフエニルプロパンアミド

N- ( t e r t—ブトキシカルボニル）一 N—メチル—グリシンを用い、実施例 1工程 1— 6、実施例 8と同様の方法を順次行うことにより、表題化合物を製造し、無色固体として得た。

^-NMR (CDC 13, δ p pm) : 0. 79-2. 00 (20 H, m) , 2. 17-3. 81 (17 H, m) , 5. 80-6. 75 (2H, m) ， 7. 1 0— 7. 35 (15H， m)

FAB—MS (m/e, (C₄₀H₅₄N₄O₃ + H) ⁺として）： 639 実施例 23

N— { 2 - (3— { (1一へプチルー 3—ピペリジル）メチル } アミノー 3— ォキソプロピル）アミノー 2—ォキソェチル } 一 N—メチルー 3, 3, 3—トリフエニルプロパンアミド

3—アミノメチ Jレー 1 - ( t e r t—ブトキシカルボニル）ピぺリジンを用い、実施例 22と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色固体として得た。

H-NMR (CDC 1₃, δ p pm) : 0. 79-2. 00 (2 OH, m) , 2. 17-3. 81 (17H, m) ， 5. 80-6. 75 (2H, m) , 7. 1 0-7. 35 (15 H, m)

FAB-MS (m/e, (C₄₀H₅₄N₄O₃ + H) +として）： 639 実施例 24

N- {6- { ( (3 S) _3—ピペリジル）メチル } ァミノ— 6—ォキソへキシル } 一 3, 3， 3—トリフエニルプロパンアミド

(工程 1)

6— { (t e r t—ブトキシカルボニル）アミノ} へキサン酸メチルの合成 6— { ( t e r t一ブトキシカルボニル）アミノ} へキサン酸 1. 28 gをクロロホルム 9m 1—メタノール 3m 1混液に溶解し、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルアミノブ口ピル）カルポジイミド ·一塩酸塩 1. 27g、 4ージメチルァミノピリジン 7 mgを室温にて順次加え、同温度にて 2時間攪拌した。反応液をクロ口ホルムにて希釈し、飽和重曹水、飽和塩化アンモニゥム水溶液にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより表題化合物 1. 03 gを得た。

(工程 2)

N- {6- { ( (3S) 一 3—ピペリジル）メチル } アミノー 6—ォキソへキシル } 一 3， 3， 3—トリフエニルプロパンアミドの合成

6— { ( t e r t—ブトキシカルボニル）アミノ} へキサン酸メチルを用い、実施例 1工程 2— 5、実施例 17工程 2と同様の方法を順次行うことにより、表題化合物を製造し、白色泡状物質として得た。

^XH-NMR (CDC 1_3r <5 p pm) : 0. 98— 1. 82 (12H, m) ， 2. 06 (2H， t， J = 7. 5Hz) , 2. 31 (1H, t, J =l 1. OH z) , 2. 52-2. 62 (1H, m) ， 2. 87- 3. 06 (4H， m) , 3. 10 (2H, q, J =6. 6Hz) , 3. 55 (2H, s) , 4. 87— 4. 9 6 (1H, m) ， 5. 65 - 5. 72 (1H， m) ， 7. 15— 7. 38 (15 H， m)

FAB-MS (m/e, (C₃₃H₄₁N₃0₂十 H) +として）： 512 実施例 25

N— {6- ( { (3R) - 1 - (2—メチルプチル） — 3—ピペリジル} メチル）アミノー 6—ォキソへキシル } 一 3， 3, 3—トリフエニルプロパンアミド N- {6 - { ( (3 S) —3—ピペリジル）メチル } ァミノ— 6—ォキソへキシル } 一 3， 3, 3—トリフエニルプロパンアミド及び 2—メチルブタナールを用い、実施例 17工程 3と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色泡状物質として得た。

^XH-NMR (CDC 1₃, δ p pm) : 0. 84— 0. 91 (6Η, m) ， 0. 95-1. 16 (6H， m) , 1. 36-2. 19 (14H, m) ， 2. 59- 2. 72 (2H, m) , 2. 87 - 2. 95 (2H, m) , 3. 09-3. 27 (2H， m) ， 3. 56 (2H, s) ， 4. 82 -4. 90 (lH， m) , 5. 80- 5. 92 (lH， m) ， 7. 18-7. 32 (15H, m)

FAB-MS (m/e, (C₃₈H₅₁N₃〇₂ + H) ⁺として）： 582

実施例 26

N- { 6 - ( { (3 R) - 1 - (2—メチルペンチル）一 3—ピペリジル } メチル）アミノー 6—ォキソへキシル } —3， 3， 3—トリフエニルプロパンアミ _Η

2—メチルペンタナールを用い、実施例 25と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^-NMR (CDC 13, δ p pm) : 0. 85 - 0. 95 (6H， m) ， 0. 97- 1. 16 (6H， m) ， 1. 18— 2. 22 (16H， m) , 2. 62- 2. 78 (2H， m) ， 2. 87— 2. 94 (2H， m) ， 3. 08-3. 25 (2H, m) , 3. 56 (2H, s) ， 4. 80 -4. 88 (lH， m) ， 5. 80- 5. 92 (1H, m) ， 7. 18-7. 37 (15H， m)

FAB-MS (m/e, (C₃₉H₅₃N₃〇₂+H) +として）： 596

実施例 27

N— （6— { ( (3R) —1—ェチル—3—ピペリジル）メチル }アミノー 6— ォキソへキシル） —3, 3， 3—トリフエニルプロパンアミド

ァセトアルデヒドを用い、実施例 25と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^- MR (CDC 1₃, δ p pm) : 0. 90— 1. 03 (2H， m) , 1. 07 (6H, t， J = 7. 1Hz) , 1. 43— 1. 80 (7H, m) ， 1. 8 5-2. 96 (1H, m) , 2. 07 (2H， t, J = 7. 6Hz) ， 2. 38 (2H， q, J =7. 2Hz) , 2. 78— 2. 85 (2H, m) , 2. 85- 2. 96 (2H, m) , 3. 10-3. 20 (2H, m) , 3. 56 (2H, s) , 2. 78 -4. 88 (lH， m) ， 5. 77 - 5. 67 (1H, m) ， 7. 17— 7. 38 (15H, m)

FAB— MS (m/e, (C₃₅H₄₅N₃〇₂ + H) +として）： 540

実施例 28

N- (6- { ( (3R) 一 1ーシクロへキシルメチルー 3—ピペリジル）メチ )V) アミノー 6—ォキソへキシル）一3， 3, 3—トリフエニルプロパンアミドシクロへキサンカルバルデヒドを用い、実施例 25と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色泡状物質として得た。

iH— NMR (CDC 1 a, (5 P pm) ： 0. 80- 1. 80 (23H， m) ， 1. 9 5- 2. 08 (5H， m) ， 2. 57 - 2. 65 (2H, m) , 2. 87-

2. 94 (2H, m) , 3. 1 3-3. 20 (2H, m) , 3. 56 (2H, s) ,

4. 78-4. 81 (lH， m) , 5. 78— 5. 80 (1H, m) , 7. 20-

7. 32 (1 5H, m)

FAB -MS (m/e, (C₄₀H₅₃N₃O₂ + H) ⁺として）： 608 実施例 29

N- {6- (3—ピペリジルメチル）アミノー 6—ォキソへキシル } 一 3， 3, 3—卜リフエニルプロパンアミド

3一アミノメチルー 1一（ t e r t—ブトキシカルボニル）ピぺリジンを用い、実施例 24と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色泡状物質として得た。

XH-N R (CDC 1₃, δ p pm) : 0. 98— 1. 82 (12H， m) ， 2. 06 (2H， t， J = 7. 5Hz) ， 2. 31 ( 1 H, t, J = 1 1. OH z) , 2. 52-2. 62 (1H， m) , 2. 87-3. 06 (4H, m) ， 3. 10 (2H, Q， J = 6. 6Hz) , 3. 55 (2H， s) ， 4. 87-4. 9 6 (lH， m) , 5. 65- 5. 72 (lH， m) , 7. 1 5-7. 38 (15 H, m)

FAB -MS (m/e, (C₃₃H₄₁N₃〇₂ + H) +として）： 512

実施例 30

N- (6- { (1一プチルー 3—ピペリジル）メチル } アミノー 6—ォキソへキシル） —3, 3, 3—トリフエニルプロパンアミ H

N- {6- (3—ピペリジルメチル）アミノー 6—ォキソへキシル } —3， 3, 3—トリフエニルプロパンアミド及び n—ブチルアルデヒドを用い、実施例 17 工程 3と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^-NMR (CDC 13. (5 p pm) : 0. 88— 1. 13 (8H, m) , 1. 24- 1. 40 (2H, m) , 1. 43— 1. 78 (7H， m) ， 1. 83- 1. 98 (2H, m) ， 2. 04— 2. 16 (3H， m) , 2. 38- 2. 48 (2 H, m) ， 2. 85 - 2. 97 (4H, m) , 3. 08 - 3. 23 (2H, m) ， 3. 56 (2H, s ) ， 4. 83-4. 92 (1H, m) ， 5. 78— 5. 88 (1 H， m) ， 7. 15-7. 32 ( 15 H, m)

FAB— MS (mノ e, (C₃₇H₄₉N₃0₂ + H) +として）： 568 実施例 31

N- (6- { (1一イソプチルー 3—ピペリジル）メチル } アミノー 6—ォキソへキシル）一 3, 3, 3—トリフエニルプロパンアミド

イソブチルアルデヒドを用い、実施例 30と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色油状物質として得た。

^XH-NMR (CDC 1₃, δ p pm) ： 0. 80- 2. 33 (24H, m) , 2. 60-3. 05 (4H， m) ， 3. 05 -3. 33 (2Η, m) , 3. 56 (2H， s) ， 4. 77 - 5. 02 ( 1 H, m) ， 5. 80-6. 10 (1H, m) ， 7. 10-7. 55 (15H, m)

FAB-MS (mZe， (C₃₇H₄₉N₃0₂ + H) ⁺として）： 568 実施例 32

N- (6- ( { 1 - (2—ェチルプチル）一 3—ピペリジル}メチル）アミノー 6—ォキソへキシル } 一 3, 3, 3—トリフエニルプロパンアミド

2ーェチルブタナールを用い、実施例 30と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

—題 R (CDC 1₃， 6 p pm) ： 0. 85 (6H, t , J = 7. 4Hz) , 0. 93-1. 19 (5H, m) , 1. 19— 1. 78 (1 OH, m) , 1. 7 8-2. 30 (7H， m) , 2. 60— 3. 00 (4H, m) , 3. 03-3. 31 (2H, m) ， 3. 56 (2H, s) , 4. 77 -4. 96 (1H， m) , 5. 82 -6. 03 (1 H， m) ， 7. 10-7. 38 (15H, m)

FAB-MS (m/e, (C₃₉H_S3N₃0₂ + H) +として）： 596 実施例 33

N- (6- { (1—シクロへキシルー 3—ピペリジル）メチル } アミノー 6— ォキソへキシル）一 3, 3， 3—トリフエニルプロパンアミドシクロへキサノンを用い、実施例 30と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

- NMR (CDC 1₃， (5 p pm) : 0. 83— 1. 38 (1 OH, m) , 1. 40- 1. 94 (l lH， m) ， 2. 00-2. 17 (3Η, m) ， 2. 2 0 - 2. 48 (2H， m) , 2. 50- 3. 03 (4H, m) , 3. 03-3. 28 (2H， m) ， 3. 56 (2H, s) , 4. 79— 4. 97 (1H， m) ， 5. 82 - 6. 03 (lH， m) , 7. 15-7. 40 (15 H, m)

FAB— MS (mZe，（C₃₉H₅₁N₃〇₂ + H) +として）： 594 実施例 34

N- (6- { (1一べンジルー 3—ピペリジル）メチル } アミノー 6—ォキソへキシル）一 3, 3, 3—トリフエニルプロパンアミド

ベンズアルデヒドを用い、実施例 30と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色油状物質として得た。

!H— NMR (CDC 1₃， δ p pm) : 0. 80- 1. 88 (11Η， m) , 1. 90-2. 45 (4Η, m) ， 2. 75-3. 28 (6Η, m) ， 3. 55 (2H, s) , 3. 65-3. 92 (2H, m) , 4. 78— 5. 00 (1H， m) ， 6. 05-6. 30 (lH， m) , 7. 06-7. 60 (20H， m)

FAB-MS (m/e, (C₄。H₄₇N₃0₂ + H) ⁺として）： 602 実施例 35

N- (6- { (1ーシクロォクチルメチルー 3—ピペリジル）メチル }アミノー 6—ォキソへキシル）一 3, 3, 3—トリフエニルプロパンアミド

シクロオクタンカルバルデヒドを用い、実施例 30と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^JH - NMR (CDC 1₃, δ p pm) : 0. 98-2. 10 (32 H, m) , 2. 60-2. 70 (2H， m) , 2. 87-2. 93 (2H, m) , 3. 08— 3. 28 (2H, m) ， 3. 56 (2H, m) ， 4. 79— 4. 87 (1H, m) , 5. 82-5. 92 (1H, m) , 7. 18-7. 30 (15H， m)

FAB-MS (m/e, (C₄₂H₅₇N₃〇₂ + H) +として）： 636 実施例 36 N— (6 - ( { 1 - (1ーシクロノネン一 1一ィルメチル）一3—ピペリジル } メチル）アミノー 6—ォキソへキシル } _3， 3, 3—トリフエニルプロパンァ i

1ーシクロノネンカルバルデヒド（W〇9804554記載）を用い、実施例 30と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^-NMR (CDC 13, δ p pm) : 0. 95- 1. 80 (22Η， m) , 1. 90 - 1. 98 (7Η, m) ， 2. 58 - 2. 70 (2Η, m) ， 2. 77 (2H, s) , 2. 87-2. 93 (2H, m) ， 3. 12— 3. 18 (2H， m) ， 3. 56 (2H, s) ， 4. 78-4. 85 (lH， m) ， 5. 36-5. 43 (lH， m) , 5. 65 - 5. 75 (lH， m) , 7. 18-7. 30 (1 5H, m)

FAB-MS (m/e, (C₄₃H₅₇N₃0₂ + H) ⁺として）： 648 実施例 37

N- (6 - { (1ーァリル一 3—ピペリジル）メチル } アミノー 6—ォキソへキシル）一 3, 3， 3—トリフエニルプロパンアミド

アクリルアルデヒドを用い、実施例 30と同様の方法にて表題化合物を製造し、淡黄色固体として得た。

^-NMR (CDC 1₃, <5 p pm) : 0. 78-2. 24 (1 5H, m) , 2. 68-3. 27 (8Η, m) ， 3. 56 (2Η, s) ， 4. 70-4. 93 (1H, m) ， 5. 05— 5. 28 (2H， m) , 5. 50— 5. 72 (1H, m) ， 5. 75 - 5. 98 (1 H, m) , 7. 10-7. 50 (1 5H, m)

FAB-MS (m/e, (C₃₆H_4SN₃0₂ + H) ⁺として）： 552 実施例 38

N- {6— ( { (3 S) — 1一（2—メチルプチル） — 3—ピペリジル} メチル）アミノー 6—ォキソへキシル } 一 3， 3， 3—トリフエニルプロパンアミド (3 S) 一 3—アミノメチル一 1一（t e r t—ブトキシカルポニル）ピペリジンを用い、実施例 24、実施例 25と同様の方法を順次行うことにより、表題化合物を製造し、白色泡状物質として得た。

^-NMR (CDC 13, δ p pm) : 0. 83-0. 92 (6H， m) , 0. 97- 1. 16 (6H, m) , 1. 36 - 1. 95 (9H， m) ， 2. 02-2. 21 (5H， m) ， 2. 60 - 2. 73 (2H， m) ， 2. 87— 2. 95 (2 H， m) ， 3. 08 - 3. 27 (2H, m) , 3. 56 (2H, s) ， 4. 79- 4. 88 (lH， m) ， 5. 78- 5. 90 (lH， m) ， 7. 17-7. 33 (15H， m) .

FAB— MS (m e, (C ₃₈H₅ tNgOs + H) +として）： 582 実施例 39

(2 R) — N— ( (3 S) —3—ピペリジルメチル）一 1— { (2 S) — 1一 (3， 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルボニルピロリジン一 2—カルボキサミド

(工程 1)

(2 R) —ピロリジン一 2—力ルボン酸メチル ·一塩酸塩の合成

N- ( t e r t—ブトキシカルボニル）一 D—プロリンを用い、実施例 24ェ程 1、実施例 1工程 2と同様の方法を順次行うことにより、表題化合物を製造した。

(工程 2)

(2R) -N- ( (3 S) —3—ピペリジルメチル）一 1一 { (2 S) 一 1一 (3， 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルボニルピロリジン一 2 -力ルポキサミドの合成

(2 R)—ピロリジン一 2—力ルボン酸メチル '一塩酸塩及び N— ( t e r t - ブトキシカルボニル） —L一プロリンを用い、実施例 1工程 1— 5、実施例 17 工程 2と同様の方法を順次行うことにより、表題化合物を製造し、無色油状物質として得た。

^-NMR (CDC 1 a. (5 p pm) : 0, 93- 1. 52 (3H, m) , 1. 55 -2. 03 (1 OH, m) , 2. 11 (1H， t， J = 10. 1Hz) , 2. 25-2. 33 (lH， m) , 2. 48-2. 57 (lH， m) ， 2. 66— 2. 80 (2H， m) , 2. 88- 3. 02 (3H, m) , 3. 28-3. 42 (2 H, m) , 3. 43 (1H, d, J = 14. 6Hz) ， 3. 78— 3. 86 (1 H, m) ， 3. 91 (1H, d, J =14. 6Hz) , 4. 10 ( 1 H， t , J =7. 1 Hz) , 4. 57 (1H, d, J = 8. 2Hz) ， 7. 15-7. 30 (16H， m)

FAB-MS (mZe, (C₃₇H₄₄N₄〇₃ + H) +として）： 593 実施例 40

(2 R) — N— { ( (3 R) 一 1ーシクロへキシルメチル— 3—ピぺリジル）メチル } — 1— { (2 S) 一 1一 (3, 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピ口リジン一 2—ィル } カルボニルピロリジン一 2—カルボキサミド

(2 R) -N- ( (3 S) 一 3—ピペリジルメチル）一 1— { (2 S) — 1一 (3， 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン— 2—ィル } カルボニルピロリジン一 2—力ルポキサミドを用い、実施例 17工程 3と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色泡状物質として得た。

^-NMR (CDC 1 a. (5 p pm) ： 0. 78— 0. 91 (4H， m) , 1. 10— 1. 30 (5H， m) , 1. 32— 1. 97 (16H, m) ， 2. 00- 2. 09 (2H， m) , 2. 25-2. 33 (1H, m) , 2. 50-2. 83 (4H， m) ， 3. 04-3. 13 ( 1 H, m) , 3. 27-3. 38 (2H， m) ， 3. 41 (1H， d, J = 14. 6Hz) , 3. 77— 3. 86 (1H， m) ， 3. 90 (1H, d， J = 14. 6Hz) , 4. 06— 4. 12 (1H， m) ， 4. 55 -4. 62 (1H, m) ， 7. 13-7. 32 (16H, m) FAB-MS (m/e, (C₄₄H₅₆N₄0₃ + H) +として）： 689 実施例 41

(2 R) 一 N— （3—ピペリジルメチル）一 1— { (2 S) - 1 - (3， 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン— 2—ィル }カルボニルピロリジン一 2—力ルポキサミド ·一塩酸塩

(工程 1)

(2R) — 1一 { (2 S) — 1— (3, 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルボニルピロリジン- 2—力ルボン酸の合成

( 2 R)—ピロリジン— 2—カルボン酸メチル '一塩酸塩及び N— (t e r t - ブトキシカルボエル）一 L一プロリンを用い、実施例 1工程 1—4と同様の方法にて表題化合物を製造した。 01074

79

(工程 2)

(2 R) — N— （3—ピペリジルメチル）一 1— { (2 S) - 1 - (3， 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン— 2—ィル }カルボニルピロリジン一 2一カルボキサミド ·一塩酸塩の合成

(2 R) — 1一 { (2 S) —1— (3， 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン— 2—ィル } カルボニルピロリジン一 2—力ルポン酸及び 3—ァミノメチルー 1一（t e r t—ブトキシカルボニル）ピぺリジンを用い、実施例 1ェ程 5— 6と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^-NMR (CD₃OD, δ p pm) ： 1. 10-2. 16 (15H, m) , 2. 34- 2. 53 (lH， m) , 2. 60— 3. 16 (5H， m) ， 3. 34- 3. 54 (3H， m) ， 3. 70-3. 90 (2H， m) ， 4. 12-4. 19 (1H, m) , 4. 35-4. 40 ( 1 H, m) , 7. 10-7. 30 (15 H, m)

FAB— MS (mノ e, (C₃₇H₄₄N₄0₃ + H) +として）： 593 実施例 42

(2 R) 一 N— { (1一メチル— 3—ピペリジル）メチル } - 1 - { (2 S) - 1一 (3, 3, 3 トリフエニルプロパノィル）ピロリジン— 2—ィル } カルボニルピロリジン— 2—力ルポキサミド

(2R) -N- (3—ピペリジルメチル）一 1一 { (2 S) 一 1— (3， 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル }力ルポニルピロリジン一 2一カルボキサミド ·一塩酸塩及び 37 %ホルムアルデヒド水溶液を用い、実施例 1工程 7と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

'H-N R (CDC 1₃, 6 p pm) : 0. 85-2. 05 (13H, m) ， 2. 23- 2. 35 (4H, m) , 2. 46- 2. 58 (1H, m) , 2. 65— 3. 90 (3H， m) ， 2. 99-3. 17 (1H， m) , 3. 28-3. 47 (3H， m) , 3. 78 - 3. 90 (2H, m) ， 3. 99-4. 15 (2H, m) ， 4. 53-4. 62 (1H, m) , 7. 13-7. 38 (16H， m)

FAB— MS (m/e, (C₃₈H₄₆N₄〇₃+H) +として）： 607 実施例 43 (2 R)一 N— { (1—ベンジル— 3—ピペリジル）メチル } - 1 - ( (2 S) - 1— (3, 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン— 2—ィル } カルボニルピロリジン— 2—力ルポキサミド

ベンズアルデヒドを用い、実施例 42と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^-NMR (CDC 13, 8 p pm) : 0. 7 5— 2. 00 (14H, m) , 2. 1 1 -2. 28 (lH， m) ， 2. 37 - 2. 58 (1H, m) , 2. 60- 2. 70 (1H, m) ， 2. 74-2. 90 (2H, m) , 3. 02-3. 29 (2H, m) , 3. 32 -3. 56 (4H, m) , 3. 56— 3. 67 (1 H, m) , 3. 82-3. 97 (lH， m) , 4. 00-4. 13 (1H, m) ， 4. 52-4. 60 (1H， m) , 7. 10— 7. 40 (21 H, m)

FAB-MS (m/e, (C₄₄H₅₀N₄〇₃ + H) +として）： 683 実施例 44

(2R) — N— { (1ーシクロへキシルメチルー 3—ピペリジル）メチル } 一 1 - { (2 S) 一 1一（3， 3， 3—トリフエニルブロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルボニルピロリジン一 2—カルボキサミド

シクロへキサンカルバルデヒドを用い、実施例 42と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

— NMR (CDC 1₃, δ p pm) : 0. 75-0. 92 (4Η, m) , 1. 1 1 - 1. 22 (4H， m) ， 1. 23— 2. 10 (19 H, m) , 2. 24— 2. 33 (1H, m) , 2. 50-2. 86 (4H， m) ， 2. 98-3. 14 (1H, m) , 3. 26- 3. 38 (2H, m) , 3. 41 ( 1 H, d， J = 1 4. 5Hz) , 3. 77 - 3. 85 (1H， m) , 3. 87 ( 1 H， d, J = 1 4. 5Hz) , 4. 06-4. 16 (1H, m) , 4. 57-4. 61 (1H， m) , 7. 14-7. 35 (16 H, m)

FAB-MS (m/e, (C₄₄H₅₆N₄0₃ + H) +として）： 689 実施例 45

(2R) - 1 - { (2 S, 4R) -4- t e r t一ブトキシ一 1一（3， 3, 3一トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル }力ルポニル— N— ( (3 S) 一 3—ピペリジルメチル）ピロリジン一 2—カルボキサミド (工程 1)

(2 R) 一 1一ベンジルォキシカルポ二ルー N— ( { (3 R) - 1 - ( t e r t一ブトキシカルボニル）一 3—ピペリジル} メチル）ピロリジン一 2—力ルポキサミドの合成

N—べンジルォキシカルボ二ルー D—プロリンを用い、実施例 1工程 5と同様の方法にて表題化合物を製造した。

(工程 2)

(2 R) — N— ( { (3R) - 1 - ( t e r t一ブトキシカルボニル） —3— ピペリジル} メチル）ピロリジン一 2—カルボキサミドの合成

(2 R) — 1—ベンジルォキシカルポ二ルー N— ( { (3 R) 一 1一 ( t e r t一ブトキシカルボニル）一 3—ピペリジル } メチル）ピロリジン一 2—力ルポキサミド 2. 49 gのメタノール 20m 1溶液に、 20 %水酸化パラジウム一炭素触媒 15mgを加え、水素雰囲気下、 5時間攪拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去することにより表題化合物 1. 78 gを得た。

(工程 3)

(2R) -N- ( { (3R) 一 1一 ( t e r tープトキシカルポニル）一 3— ピペリジル} メチル）一 1一 { (2 S， 4R) -4- (t e r t一ブトキシ）ピ口リジン一 2—ィル } カルボニルピロリジン— 2—力ルポキサミドの合成

(2R) 一 N— （ { (3R) - 1 - (t e r t一ブトキシカルボニル） —3— ピペリジル} メチル）ピロリジン一 2—カルボキサミド及び N—ベンジルォキシカルボニル— O— (t e r t-プチル）一トランス一 4—ヒドロキシ— L一プロリンを用い、実施例 45工程 1一 2と同様の方法にて表題化合物を製造した。 (工程 4)

(2R) -N- ( { (3R) -1 - (t e r t一ブトキシカルボニル）一 3— ピペリジル} メチル）一 1— { (2 S, 4R) 一 4一 (t e r t一ブトキシ）一 1一（3, 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルボニルピロリジン一 2—力ルポキサミドの合成

(2R) -N- ( { (3R) — 1一（t e r t—ブトキシカルボ二ル） —3— W 010740

82

ピペリジル} メチル）一 1一 { (2 S, 4R) -4- ( t e r t—ブトキシ）ピ口リジン— 2—ィル } カルボニルピロリジン一 2—カルボキサミド 2. 12 g及び 3， 3， 3—トリフエニルプロピオン酸 1. 67 gのクロ口ホルム 25m I溶液に、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール '一水和物 944mg、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド ·一塩酸塩 1. 18 gを室温にて順次加え、同温度にて 40時間攪拌した。反応液をクロ口ホルムにて希釈し、飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン酢酸ェチル =2/1〜酢酸ェチル）にて精製し、表題化合物 2. 98 gを得た。

(工程 5)

(2 R) - 1 - { (2 S, 4R) — 4- t e r t -ブトキシー 1— (3， 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル }力ルポ二ルー N— ( (3 S) — 3—ピペリジルメチル）ピロリジン一 2—カルボキサミドの合成

(2R) -N- ( { (3R) — 1一 (t e r t一ブトキシカルポニル）一 3— ピペリジル} メチル）一 1一 { (2 S， 4R) —4— ( t e r t—ブトキシ） ― 1 - (3， 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルボニルピロリジン一 2—カルボキサミドを用い、実施例 17工程 2と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色泡状物質として得た。

- NMR (CDC 1₃, 6 p pm) : 0. 88— 1. 05 (1H, m) ， 1. 12 (9H, s) ， 1. 29-2. 00 (1 OH, m) ， 2. 04 (1H， t， J = 11. 3Hz) , 2. 25- 2. 38 (2H, m) , 2. 42-2. 53 (1 H, m) ， 2. 78 -2. 88 (2H， m) , 2. 92 - 3. 05 (2H, m) , 3. 30— 3. 40 (lH， m) , 3. 50 ( 1 H, d, J = 14. 7Hz) ， 3. 52— 3. 58 (1H, m) , 3. 76— 3. 83 (lH， m) , 3. 81 (1H， d， J = 14. 7Hz) , 4. 27-4. 37 (2H, m) ， 4. 57 (1H， d, J = 6. 9Hz) ， 7. 13-7. 33 (16H， m)

FAB— MS (mZe, (C₄₁H₅₂N₄0₄ + H) +として）： 665 実施例 46

(2 R) - 1 - { (2 S, 4R) — 4-ヒドロキシー 1— (3, 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン— 2—ィル } カルボ二ルー N— ( (3 S) - 3—ピペリジルメチル）ピロリジン一 2—カルボキサミド

(2 R) — 1一 { (2 S， 4 R) 一 4— t e r t—ブトキシ一 1一（3， 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン— 2—ィル }カルボ二ルー N— ( (3 S) 一 3—ピペリ'.ジルメチル）ピロリジン— 2—カルボキサミド 1. 65 gにトリフルォロ酢酸 5,mlを室温にて加え、同温度にて 1時間攪拌した。反応液を減圧留去してクロ口ホルムにて希釈し、 4 N水酸化ナトリゥ厶水溶液にて塩基性とした後、クロ口ホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより表題化合物 1. 56 gを白色泡状物質として得た。

- NMR (CDC 1₃， <5 p pm) : 0. 93— 1. 08 ( 1 H, m) ， 1. 32 - 1. 50 (1H, m) , 1. 50— 2. 05 (1 OH, m) , 2. 09 (1 H， t, J = 11. 1Hz) , 2. 23- 2. 32 (1H, m) ， 2. 51 (1 H, d t, J = 2. 3, 9. 6Hz) , 2. 57- 2. 68 (1H， m) ， 2. 74 (1H， d， J = 10. 9Hz) ， 2. 85- 3. 02 (3H， m) ， 3. 30 - 3. 33 (1H, m) , 3. 42 (1H, d, J = 14. 6Hz) , 3. 58 (1H， d d^!, J =4. 1, 11. 0Hz) , 3. 80-3. 87 (1H， m) , 3. 90 (1H， d, J = 14. 6Hz) , 4. 30-4. 38 (2H， m) ， 4. 56 (1H, d, J =6. 9Hz) , 7. 17-7. 32 ( 16 H, m)

FAB-MS (m/e, (C₃₇H₄₄N₄0₄ + H) +として）： 609

実施例 47

(2R) 一 1一 { (2 S， 4R) —4ーヒドロキシー 1— (3， 3， 3-トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル }カルボニル— N— { ( (3 R) - 1一（2—メチルプチル）一 3—ピペリジル）メチル } ピロリジン一 2—力ルポキサミド

(2R) — 1一 { (2 S, 4R) 一 4ーヒドロキシー 1一（3, 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルボニル— N— ( (3 S) - 3—ピペリジルメチル）ピロリジン一 2—力ルポキサミド及び 2—メチルブタナールを用い、実施例 17工程 3と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^:H-NMR (CDC 13, 6 p pm) : 0. 80- 2. 1 5 (24H, m) ,

2. 23 - 2. 35 (lH， m) , 2. 57-2. 82 (4H, m) ， 3. 03— 3. 18 (lH， m) ， 3. 30 - 3. 44 (2H, m) , 3. 55-3. 70 (1H， m) , 3. 80 -4. 00 (2H, m) , 4. 29-4. 40 (2 H, m) , 4. 54-4. 63 (lH， m) ， 7. 18— 7. 43 (16H， m)

FAB-MS (m/e, (C₄₂H₅₄N₄0₄ + H) +として）： 679 実施例 48

(2 R) — 1— { (2 S, 4R) —4ーヒドロキシー 1— (3， 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル }カルボ二ルー N— { ( (3R) 一 1一メチル— 3—ピペリジル）メチル } ピロリジン— 2—カルボキサミド

37 %ホルムアルデヒド水溶液を用い、実施例 47と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

'H-NMR (CDC 13, δ p pm) : 0. 72— 0. 95 (3H， m) , 1. 23— 1. 32 (3H, m) , 1. 43 (1H， t， J = 1 1. 0Hz) , 1. 51 -2. 08 (6H, m) , 2. 25 (3H, s) , 2. 20-2. 34 (1 H, m) , 2. 60- 2. 86 (4H， m) ， 2. 96-3. 10 (lH， m) ，

3. 28-3. 37 (1H, m) ， 3. 39 (1H, d， J = 14. 3Hz) ， 3. 59 (1H, d d, J = 3. 7， 1 1. 1Hz) , 3. 80-3. 91 (1 H， m) , 3. 98 (1H, d, J = 14. 3Hz) , 4. 26-4. 38 (2 H, m) ， 4. 55 (1H, d, J = 7. 0Hz) ， 7. 1 5— 7. 40 (16 H， m)

FAB-MS (m/e, (C₃₈H₄₆N₄0₄ + H) +として）： 623 実施例 49

(2R) — N— { ( (3R) 一 1—ェチルー 3—ピペリジル）メチル } 一 1一 { (2 S, 4R) —4—ヒドロキシー 1— (3， 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルボニルピロリジン一 2—カルボキサミド

ァセトアルデヒドを用い、実施例 47と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。 ^-NMR (CDC 1₃, δ p pm) : 0. 88 (3H， t, J = 6. 7Hz) 1. 03 (2H， t, J =7. 3Hz) ， 1. 23— 1. 30 (lH， m) ， 1. 38 (1H, t， J = 11. 0Hz) ， 1. 52 -2. 03 (11 H, m) ， 2. 25-2. 41 (2H， m) , 2. 14-2. 92 (3H， m) ， 2. 99-3. 09 (lH， m) ， 3. 31— 3. 36 (lH， m) , 3. 38 ( 1 H, d, J = 14. 3Hz) , 3. 57 - 3. 62 ( 1 H, m) , 3. 82— 3. 91 (1 H, m) ， 3. 97 ( 1 H, d， J = 14. 3Hz) ， 4. 28-4. 36 (2

H, m) ， 4. 56 (1H， d, J = 6. 6Hz) ， 7. 17-7. 38 (16 H， m)

FAB-MS (m/e, (C₃₉H₄₈N₄0₄ + H) +として）： 637 実施例 50

(2 R) 一 N— { ( (3R) 一 1一プチルー 3—ピペリジル）メチル } — 1一 { (2 S, 4R) —4—ヒドロキシー 1— (3， 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン— 2—ィル } カルボニルピロリジン一 2—カルボキサミド

n—ブチルアルデヒドを用い、実施例 47と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

XH-NMR (CDC 1₃， δ p pm) : 0. 91 (6Η, t， J = 7. 3Hz)，

I. 25-2. 05 (14 H, m) , 2. 23-2. 35 (3H, m) ， 2. 6 3-2. 90 (4H, m) , 3. 00-3. 10 (lH， m) , 3. 31-3. 36 (1H， m) , 3. 38 ( 1 H, d， J = 14. 3Hz) , 3. 59 (1H, d d, J =4. 2, 11. 0Hz) , 3. 81— 3. 90 (1H, m) , 3. 9

5 (1H, d, J = 14. 3Hz) ， 4. 29-4. 38 (2H, m) , 4. 5

6 (1H， d d, J = 1. 3， 6. 4Hz) , 7. 17-7. 35 (16 H, m) FAB-MS (m/e, (C₄₁H₅₂N₄0₄ + H) +として）： 665

実施例 51

(2R) 一 1一 { (2 S, 4R) —4ーヒドロキシー 1一（3， 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル }カルボ二ルー N— { ( (3 R) - 1一ペンチルー 3—ピペリジル）メチル } ピロリジン一 2—カルボキサミド

バレルアルデヒドを用い、実施例 47と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

— NMR (CDC 1₃， (5 p pm) : 0. 83— 2. 05 (22H, m) ， 2. 22 - 2. 33 (3H， m) ， 2. 66-2. 81 (3H, m) ， 2. 83— 2. 90 (1H, m) , 2. 99— 3. 10 ( 1 H, m) , 3. 30-3. 36 (1H, m) ， 3. 39 ( 1 H, d, J = 14. 2Hz) ， 3. 60 ( 1 H, d d, J = 3. 6, 10. 9Hz) , 3. 83 - 3. 89 (lH， m) ， 3. 95 (1H， d, J = 14. 2Hz) , 4. 28— 4. 36 (2H, m) ， 4. 56 (1H, d, J = 6. 3Hz) ， 7. 17-7. 34 (16H, m)

FAB-MS (mZe, (C₄₂H₅₄N₄0₄ + H) +として）： 679 実施例 52

(2R) — N— { ( (3 R) 一 1—へキシルー 3—ピペリジル）メチル }一 1一 { (2 S, 4R) —4ーヒドロキシー 1一（3， 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルボニルピロリジン— 2—カルボキサミド

n -へキサナールを用い、実施例 47と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^-NMR (CDC 1₃， <5 ppm) : 0. 78- 0. 93 (6H， m) ， 1. 15-2. 10 (18H， m) , 2. 20 - 2. 35 (3H, m) ， 2. 54—

2. 65 (1H, m) , 2. 70— 2. 80 (2H， m) ， 2. 80— 2. 91 (lH， m) ， 3. 02-3. 12 (lH， m) , 3. 30 - 3. 40 (1H， m) ， 3. 40 (1H, d， J = 14. 5Hz) ， 3. 59 (1H， d d, J =

3. 8, 11. lHz) ， 3. 85 (1H， d t， J =2. 6, 10. 4Hz) ,

3. 94 (1H， d， J = 14. 5Hz) , 4. 29-4. 38 (2H, m) ，

4. 53-4. 60 (1H, m) , 7. 17— 7. 38 (16H， m)

FAB-MS (m/e, (C₄₃H₅₆N₄0₄ + H) ⁺として）： 693 実施例 53

(2R) — N— { ( (3R) —1—シクロへプチルメチルー 3—ピペリジル）メチル } - 1 - { (2 S, 4R) — 4ーヒドロキシー1一（3， 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン— 2—ィル } カルボニルピロリジン一 2—力ルポキサミドシクロヘプタンカルバルデヒドを用い、実施例 47と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色泡状物質として得た。

^XH-NMR (CDC 1 a, (5 p pm) : 0. 75 -0. 90 (lH， m) , 1. 02 -2. 07 (27H， m) ， 2. 25- 2. 33 (1 H, m) ， 2. 49- 2. 68 (2H, m) , 2. 70 - 2. 80 (2H, m) , 3. 03-3. 14 (1H， m) ， 3. 30- 3. 40 ( 1 H， m) ， 3. 40 ( 1 H， d, J = 1 4. 5Hz) ， 3. 60 (1H， d d, J = 3. 9, 11. 2Hz) , 3. 80 -

3. 87 (1H, m) , 3. 90 (1 H, d， J = 14. 5Hz) ， 4. 29-

4. 40 (2H, m) ， 4. 57 (1H， d， J = 6. 6Hz) ， 7. 14— 7. 37 (16H, m)

FAB -MS (m/e, (C_4SH₅₈N₄〇₄ + H) +として）： 719

実施例 54

(2 R) 一 N— { ( (3R) 一 1一エヂルー 3—ピペリジル）メチル } - 1 - ( (2 S, 4R) —4—ヒドロキシー 1一 {3, 3， 3—卜リス（4—クロ口フエニル）プロパノィル} ピロリジン一 2—ィル）カルボニルピロリジン一 2—カルボキサミド

(工程 1 ) '.

(2 R) 一 1一 ( (2 S, 4R) 一 4ーヒドロキシー 1一 {3， 3, 3—トリス（4一クロ口フエニル）プロパノィル} ピロリジン一 2—^ Γル）カルボ二ルー N— ( (3 S) 一 3—ピペリジルメチル）ピロリジン一 2—カルボキサミドの合成

3, 3， 3—トリス（4一クロ口フエニル）プロピオン酸を用い、実施例 45 工程 4、実施例 46と同様の方法を順次行うことにより、表題化合物を製造した。

(工程 2)

(2 R) 一 N— { ( (3R) 一 1ーェチルー 3—ピペリジル）メチル } - 1 - ( (2 S, 4R) — 4—ヒドロキシ一 1— {3, 3, 3—トリス（4一クロ口フエニル）プロパノィル} ピロリジン一 2—ィル）カルボニルピロリジン一 2—カルボキサミドの合成

(2 R) 一 1一 ( (2S, 4R) 一 4ーヒドロキシ— 1一 {3, 3， 3—トリス（4—クロ口フエニル）プロパノィル} ピロリジン一 2—ィル）カルボニル— N— ( (3 S) 一 3—ピペリジルメチル）ピロリジン一 2—カルボキサミド及びァセ卜アルデヒドを用い、実施例 17工程 3と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色泡状物質として得た。

lH-NMR (CDC 1₃, <5 P pm) : 0. 80 - 1. 78 (12H， m) ， 1. 90— 2. 08 (5H， m) , 2. 26- 2. 40 (3H, m) , 2. 52— 2. 63 (lH， m) , 2. 73 - 2. 96 (3H, m) ， 3. 00-3. 11 (1H, m) ， 3. 34 (1H, d, J = 15. 1Hz) , 3. 35— 3. 42 (1H, m) , 3. 60-3. 68 ( 1 H， m) ， 3. 84 (1H， d, J = 1 5. lHz) ， 3. 83-3. 90 (lH， m) , 4. 35-4. 48 (2H, m) , 4. 56 (1H， d d, J = 1. 4， 7. 4Hz) ， 7. 12-7. 30 (12H， m)

FAB-MS (m/e, (C₃₉H₄₅C 1₃N₄0₄ + H) +として）： 739 実施例 55

(2R) 一 N— ί ( (3R) 一 1—シクロへキシルメチルー 3—ピペリジル）メチル } - 1 - { (2 S, 4R) 一 4—ヒドロキシー 1一（3， 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルボニルピロリジン一 2—力ルポキサミド

(工程 1)

(2R) -Ν- { ( (3R) — 1—シクロへキシルメチルー 3—ピペリジル）メチル } ピロリジン一 2—力ルポキサミドの合成

(2 R) 一 1一べンジルォキシカルボ二ルー Ν— ( { (3R) 一 1一 ( t e r t—ブトキシカルボニル） —3—ピペリジル } メチル）ピロリジン— 2—力ルポキサミドを用い、実施例 17工程 2— 4と同様の方法にて表題化合物を製造した。 (工程 2 )

(2R) -N- { ( (3R) 一 1ーシクロへキシルメチルー 3—ピペリジル）メチル } 一 1ー { (2S， 4R) —4—ヒドロキシ一 1一（3, 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン— 2—ィル } カルボニルピロリジン一 2—力ルポキサミドの合成 (2 R) —N— { ( (3 R) 一 1ーシクロへキシルメチル— 3—ピペリジル）メチル } ピロリジン一 2—カルボキサミド及び N— （ t e r t—ブトキシカルボニル） —0—ベンジルートランス一 4ーヒドロキシ -L一プロリンを用い、実施例 17工程 1一 2、実施例 1工程 3、実施例 17工程 4と同様の方法を順次行うことにより、表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^-NMR (CDC 13, (5 p pm) : 0. 80-2. 02 (24H， m) , 2. 05 (2H， d, J = 7. OH z) ， 2. 25 - 2. 35 ( 1 H, m) ， 2. 52 - 2. 80 (4H, m) ， 3. 04-3. 13 (lH， m) ， 3. 30-3. 38 (1 H, m) ， 3. 39 ( 1 H， d, J = 14. 5Hz) , 3. 60 ( 1 H, d d, J = 3. 8, 11. 0Hz) ， 3. 81— 3. 89 (1H, m) ， 3. 9 1 (1H, d, J = 14. 5Hz) ， 4. 30-4. 38 (2H， m) ， 4. 5 7 (1H， d, J = 6. 6Hz) ， 7. 17-7. 33 (16H, m)

FAB-MS (m/e，（C₄₄H₅₆N₄0₄ + H) ⁺として）： 705 実施例 56

(2 R) 一 N— { (1—シクロへキシルメチル— 3—ピペリジル）メチル } 一 1— { (2 S, 4R) -4—ヒドロキシ— 1一（3， 3, 3—卜リフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルボニルピロリジン一 2—力ルポキサミド 3一アミノメチル— 1— (t e r t—ブトキシカルボニル）ピぺリジンを用い、実施例 55と同様の方法を順次行うことにより、表題化合物を製造し、白色固体として得た。

— NMR (CDC 1₃, 6 P pm) : 0. 73-2. 20 (26H, m) , 2. 23-2. 34 (1Η, m) , 2. 53-2. 90 (4H, m) , 2. 97 - 3. 13 (lH， m) , 3. 29- 3. 43 (2H, m) ， 3. 53-3. 70 (1H, m) , 3. 80— 3. 95 (2H, m) , 4. 27-4. 40 (2H, m) , 4. 52-4. 60 ( 1 H, m) ， 7. 15-7. 40 (16H, m) FAB -MS (m/e, (C₄₄H_S6N₄0₄ + H) +として）： 705 実施例 57

(2 R) - 1 - { (2 S, 4 S) 一 4一アミノー 1— (3， 3， 3—卜リフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2一^ 0レ}力ルポ二ルー N— { ( (3 R) — 1一 1

90

シクロへキシルメチル— 3—ピペリジル）メチル } ピロリジン一 2—カルボキサミド

(工程 1)

(2 R) -N- { ( (3 R) 一 1ーシクロへキシルメチルー 3—ピペリジル）メチル } 一 1— { (2S， 4R) — 4一（メチルスルホニルォキシ）一 1— (3， 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルボニルピロリジン— 2—カルボキサミドの合成

(2 R) -N- { ( (3 R) — 1—シクロへキシルメチル一3-ピペリジル）メチル } 一 1一 { (2S， 4R) —4ーヒドロキシ一 1一（3, 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン— 2—ィル } カルボニルピロリジン一 2—カルボキサミド 3 Omgのクロ口ホルム 0. 6ml溶液に、氷冷下、トリェチルァミン 0. 018m 1及び塩化メタンスルホニル 0. 004m Iを加え、室温にて 50 分間攪拌した。反応液をクロ口ホルムにて希釈し、飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィ一（Ki e s e l ge l^TM60F₂₅₄、 A r t 5744 (メルク社製）、クロ口ホルム Zメタノール Z28%アンモニア水 = 100 10 1) にて精製し、表題化合物 33 mgを得た。

(工程 2)

(2R) — 1— { (2S， 4S) —4一アジドー 1一（3, 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル }力ルポニル— N— { ( (3R) - 1 - シクロへキシルメチル一 3—ピペリジル）メチル } ピロリジン一 2—力ルポキサミドの合成

(2R) — Ν— { ( (3 R) — 1—シクロへキシルメチルー 3—ピペリジル）メチル } 一 1一 { (2 S, 4R) — 4一（メチルスルホニルォキシ）一 1— (3， 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルボニルピロリジン一 2—力ルポキサミド 33mgの Ν, N—ジメチルホルムアミド lm 1溶液に、アジ化ナトリウム 8. 3mgを室温にて加え、 85 にて 10時間加熱攪拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（K 1 e s e 1 e 1™60 F ₂₅₄、 A r t 5744 (メルク社製）、クロ口ホルム /メタノール/ 28%アンモニア水 =100Z10/1) にて精製し、表題化合物 25mgを得た。

(工程 3)

(2R) — 1— { (2 S, 4S) 一 4—アミノー 1一（3， 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン— 2—ィル }カルボ二ルー N— { ( (3R) — 1一シクロへキシルメチルー 3—ピペリジル）メチル } ピロリジン一 2—カルボキサミドの合成

(2 R) - 1 - { (2 S, 4S) 一 4一アジドー 1一（3， 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル }カルボニル— N— { ( (3R) - 1 - シクロへキシルメチル—3—ピペリジル）メチル } ピロリジン— 2—カルボキサミド 24mgの 20%含水テトラヒドロフラン 0. 5ml溶液に、トリフエニルホスフィン 13mgを室温にて加え、 3時間加熱還流した。反応液をクロ口ホルムにて希釈し、飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（K i e s e 1 g e 1™60 F ₂₅₄, Ar t 5744 (メルク社製）、クロ口ホルムノメタノール

28%アンモニア水 =90ノ10/1) にて精製し、表題化合物 16mgを白色固体として得た。

iH— NMR (CDC 1_3Ι δ p pm) : 0. 75— 0. 95 (4Η, m) ， 1. 10- 1. 32 (4H， m) , 1. 39 (1H, t, J = 10. 8Hz) , 1. 40-2. 01 (15 H, m) ， 2. 06 (2H， d, J = 6. 9Hz) , 2. 07-2. 18 (lH， m) , 2. 26— 2. 33 (1H, m) , 2. 54 (1 H， qu i n t, J = 6. 5Hz) ， 2. 60- 2. 70 (lH， m) , 2. 7 0-2. 80 (1H, m) , 2. 89-2. 99 (lH， m) ， 3. 05-3. 17 (3H, m) , 3. 29- 3. 37 (1H, m) ， 3. 39 (1H, d, J = 14. 3Hz) , 3. 76-3. 82 (lH， m) , 3. 89 (1H， d， J = 14. 3Hz) , 4. 13 (1H， t, J = 6. 6Hz) , 4. 59 (1H, d d, J = l. 5， 8. 0Hz) , 7. 13-7. 32 (16 H, m)

FAB-MS (m/e, (C₄₄H_S7N₅0₃ + H) ⁺として）： 704 実施例 58

(2 R) 一 N— { ( (3 R) 一 1—シクロへキシルメチル—3—ピペリジル）メチル } — 1— { (2 S, 4 S) 一 4ージメチルァミノ— 1— (3， 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—^ 1^レ} カルボニルピロリジン一 2— カルボキサミド

(2 R) 一 1一 { (2 S, 4 S) ー4一アミノー 1一（3, 3， 3—卜リフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—^ 0レ}カルボ二ルー N— { ( (3 R) - 1 - シクロへキシルメチル—3—ピペリジル）メチル } ピロリジン一 2—カルボキサミド及び 37%ホルムアルデヒド水溶液を用い、実施例 17工程 3と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

¹H— NMR (CDC 1₃， δ p pm) ： 0. 78— 0. 92 (4H， m) , 1 · 10— 1. 27 (4H, m) , 1. 34- 2. 00 (16H， m) ， 2. 04 (2 H， d， J = 7. 2Hz) ， 2. 08 (6H， s) ， 2. 27-2. 35 ( 1 H, m) , 2. 60 -2. 84 (4H, m) , 3. 05-3. 17 (2H, m) ， 3. 27 -3. 32 (1H, m) ， 3. 33 (1H， d， J = 14. 0Hz) , 3. 78-3. 86 (1H, m) ， 3. 90 (1H, d， J = 14. 0Hz) , 4. 05— 4. 13 (1H, m) , 4. 59 ( 1 H， d, J = 6. 6Hz) , 7. 1 6-7. 34 (16 H, m)

FAB-MS (m/e, (C₄₆H₆₁N₅0₃ + H) ⁺として）： 732

実施例 59

(2 R) -N- { ( (3R) — 1ーシクロへキシルメチル— 3—ピペリジル）メチル } — 1— { (2 S, 4 S)一 4ーヒドロキシー 1— (3, 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン— 2—ィル } カルボニルピロリジン一 2—カルボキサミド

(2R) -N- { ( (3R) — 1ーシクロへキシルメチルー 3—ピペリジル）メチル } ピロリジン一 2—カルボキサミド及び N—ベンジルォキシカルボ二ルーシス— 4—ヒドロキシー L一プロリンを用い、実施例 45工程 3— 4と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色泡状物質として得た。

^- MR (CDC 13, (5 ppm) : 0. 78-0. 93 (5H, m) ， 1. W 01/07406

93

1 0- 1. 33 (5H， m) ， 1. 43 (1 H, t， J = 10. 6Hz) , 1. 40- 2. 01 (12H， m) ， 2. 06 (2H， d, 1 = 7. 2Hz) , 2. 27 - 2. 35 (1 H, m) ， 2. 53— 2. 70 (3H, m) ， 2. 7 1— 2. 8 1 (lH， m) , 3. 07-3. 18 (lH， m) ， 3. 40 (1H, d, J = 14. 1Hz) , 3. 40 - 3. 49 (2H， m) , 3. 88 - 3. 95 ( 1 H， m) , 3. 94 (1H, d, J = 14. 1Hz) , 4. 07-4. 16 ( 1 H， m) , 4. 19 (1H, d, J =7. 5Hz) , 4. 59 ( 1 H， d, J = 6. 2Hz) , 5. 62 (1 H, d, J = 1 1. 9Hz) , 7. 10 ( 1 H， t, J = 5. 9Hz) , 7. 14- 7. 38 (1 5H, m)

FAB-MS (m/e, (C₄₄H₅₆N₄0₄ + H) +として）： 705 実施例 60

(2 R) 一 1一 { (2 S, 4 R) —4—アミノー 1一（3, 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル }力ルポ二ルー N— { ( (3 R) 一 1一シクロへキシルメチルー 3—ピペリジル）メチル } ピロリジン— 2—カルボキサ 5J1

(2R) -N- { ( (3R) 一 1—シクロへキシルメチル—3—ピペリジル）メチル } - 1 - ί (2 S, 4S) —4ーヒドロキシ一 1一（3, 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルボニルピロリジン一 2—カルボキサミドを用い、実施例 57と同様の方法を行うことにより、表題化合物を製造し、白色固体として得た。

— NMR (CDC 13, (5 P pm) : 0. 73 -2. 10 (27H, m) , 2. 25 -2. 34 (1 H, m) , 2. 47- 2. 69 (3H， m) , 2. 69— 2. 80 (1H, m) , 3. 10 ( 1 H, qu i n t, J = 6. 7Hz) , 3. 29- 3. 37 (1H， m) , 3. 42 (1H, d, J = 14. 6Hz) , 3. 59-3. 70 (2H， m) , 3. 79— 3. 85 (1H， m) , 3. 90 (1 H, d, J = 14. 6Hz) , 4. 30 (1H， t, J = 7. 3Hz) , 4. 5 8 (1H, dd, J = 1. 6, 7. 8Hz) ， 7. 13-7. 37 (16 H, m)

FAB-MS (m/e, (C₄₄H₅₇N₅0₃ + H) ⁺として）： 704 実施例 61 (2 R) -N- ( ( (3R) — 1—シクロへキシルメチルー 3—ピペリジル）メチル } - 1 - { (2 S, 4R) 一 4—ジメチルアミノー 1一（3， 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—" 0レ} カルボニルピロリジン— 2— カルボキサミド

(2 R) 一 1一 { (2 S, 4R) ー4一アミノー 1— (3, 3， 3—卜リフエニルプロパノィル）ピロリジン— 2—ィル }カルボ二ルー N— { ( (3 R) - 1 - シクロへキシルメチルー 3—ピペリジル）メチル } ピロリジン一 2—力ルポキサミドを用い、実施例 58と同様の方法を行うことにより、表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^-NMR (CDC 1₃， δ p pm) : 0. 75-0. 92 (4Η, m) , 1. 10-1. 30 (4H, m) ， 1. 30- 1. 75 (13H， m) , 1. 75— 1. 97 (2H, m) , 2. 04 (2H， d, J = 7. 2Hz) , 2. 12 (6 H， s) ， 2. 24-2. 36 (1H, m) , 2. 37-2. 50 (lH， m) ， 2. 57 - 2. 69 (2H， m) , 2. 70— 2. 80 (lH， m) ， 3. 02- 3. 15 (2H, m) , 3. 28- 3. 38 (1H, m) , 3. 44 (1H， d, J = 14. 7Hz) , 3. 50 - 3. 60 (1H, m) ， 3. 71— 3. 80 (1 H, m) , 3. 88 (1H， d， J = 14. 7Hz) ， 4. 24 (1H, d， J =8. 6Hz) ， 4. 58 (1H, d, J = 6. 5Hz) ， 7. 05 (1H, t， J = 5. 3Hz) ， 7. 15-7. 32 (15 H， m)

FAB-MS (m/e, (C₄₆H₆₁N₅〇₃ + H) +として）： 732

実施例 62

N- (7- { ( (3 R) 一 1ーシクロへキシルメチルー 3—ピペリジル）メチル} アミノー 7—ォキソヘプチル）ー3， 3， 3—トリフエニルプロパンアミド

7— ί (t e r t—ブトキシカルボニル）アミノ} ヘプタン酸を用い、実施例 24、実施例 28と同様の方法を順次行うことにより、表題化合物を製造し、白色泡状物質として得た。

λΗ - NMR (CDC 1₃， 6 p pm) : 0. 78- 1. 82 (26H, m) , 2. 10 (2Η， d, J =7. 5Hz) , 2. 17 (2Η， d， J = 6. 9Hz) , 2. 68— 2. 80 (2H， m) , 2. 83— 2. 95 (2Η, m) ， 3. 08— 3. 29 (2H, m) , 3. 56 (2H, s) , 4. 74— 4. 83 (1H, m) , 5. 85 - 6. 00 (1 H, m) ， 7. 10— 7. 40 ( 15 H, m)

FAB-MS (m/e, (C₄₁H₅₅N₃〇₂ + H) ⁺として）： 622

実施例 63

(2 R) 一 N— (1—シクロへキシルメチルー 4—ピペリジル）一 1一 { (2 S) 一 1一 (3, 3, 3 -トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2ニイル} カルボニルピロリジン一 2—カルボキサミド

1ーシクロへキシルメチル一4ーピペリジンアミン（J P 52122378記載）及び（2R) — 1一 { (2 S) - 1 - (3, 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン— 2—ィル } カルボニルピロリジン一 2—力ルボン酸を用い、実施例 1工程 5と同様の方法を行うことにより、表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^-NMR (CDC 13, «5 p pm) : 0. 70-0. 92 (3H， m) , 1. 00 - 1. 20 (3H, m) , 1. 22 - 1. 39 (3H， m) , 1. 40- 1. 93 (14H, m) ， 1. 95-2. 05 (1H, m) ， 2. 07-2. 92 (2 H, m) , 2. 20- 2. 29 (1H, m) ， 2. 33- 2. 42 (lH， m) ，

2. 80 -2. 92 (2H, m) , 3. 28-3. 35 (2H, m) ， 3. 36 (1H, d, J = 13. 7Hz) , 3. 62-3. 78 (lH， m) , 3. 85 -

3. 89 (lH， m) , 3. 90 (1H, d, J =l 3. 7Hz) ， 4. 09 (1 H, t, J = 6. 7Hz) ， 4. 53 (1H， d, J = 7. 9Hz) ， 6. 86

(1 H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 13— 7. 38 (15 H, m)

FAB -MS (m/e, (C₄₃H₅₄N₄0₃ + H) +として）： 675

実施例 64

(2R) -N- (4ーピペリジルメチル）一 1一 { (2 S) - 1 - (3, 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル }力ルポニルピロリジン一 2—カルボキサミド

J . D. P r ughらの方法 [Syn t h. Commun. 、 22卷、 235 7— 2360頁（1992年） ] に従って合成した 4—アミノメチル— 1一（t e r t一ブトキシカルポニル）ピぺリジンを用い、実施例 63、実施例 17工程 2と同様の方法を順次行うことにより、表題化合物を製造し、淡黄色油状物質として得た。

^-NMR (CDC 13, δ p pm) : 0. 90 - 2. 05 (13H， m) , 2. 27-2. 38 (lH， m) , 2. 48 -2. 60 (2H， m) ， 2. 62 - 2. 84 (2H， m) ， 2. 98-3. 10 (3H, m) , 3. 28-3. 40 (2H, m) ， 3. 43 (1H， d, J = 14. 7Hz) , 3. 75- 3. 83 ( 1 H, m) ， 3. 84 (1H， d, J = 14. 7Hz) , 4. 09-4. 14 (lH， m) , 4. 57 -4. 62 (1H, m) , 7. 15— 7. 32 (16H, m)

FAB-MS (m/e, (C₃₇H₄₄N₄0₃ + H) +として）： 593 実施例 65

(2 R) 一 N— { (1ーシクロへキシルメチル—4—ピペリジル）メチル } ― 1一 { (2 S) - 1 - (3, 3, 3—トリフエエルプロパノィル）ピロリジン一 2ーィル } カルボニルピロリジン— 2—力ルポキサミド

(2R) — N— (4—ピペリジルメチル） - 1— { (2 S) — 1— (3, 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—イレ}カルポニルピロリジン一 2—力ルポキサミドを用い、実施例 17工程 3と同様の方法を行うことにより、表題化合物を製造し、無色油状物質として得た。

^-NMR (CD₃OD, 6 p pm) : 0. 85- 1. 83 (2 OH, m) , 1. 85-2. 00 (4H, m) ， 2. 01-2. 12 (2H, m) ， 2. 15-

2. 22 (2H, m) ， 2. 63-2. 73 (lH， m) ， 2. 81-3. 01 (4H， m) , 3. 37— 3. 53 (2H, m) ， 3. 53 (1H， d, J = 1

5. 0Hz) , 3. 78 - 3. 86 (1H, m) , 3. 90 (1H， d, J = 1 5. 0Hz) , 4. 22 (1H, t, J = 7. 4Hz) ， 4. 37-4. 43 (1 H, m) ， 7. 13-7. 31 (15H, m)

FAB-MS (m/e, (C₄₄H₅₆N₄0₃ + H) +として）： 689 実施例 66

(2R) 一 N— {2- (4ーピペリジル）ェチル } - 1 - { (2 S) 一 1— (3,

3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン— 2—^ 0レ} カルボニルピロリ 10

97

ジン— 2—カルボキサミド

B. C. As k ewらの方法 [J. Me d. Ch em. 、 40卷、 1 779— 1788頁（1 997年） ] に従って合成した 4一アミノエチルー 1一（ t e r t一ブトキシカルボニル）ピぺリジンを用い、実施例 64と同様の方法を行うことにより、表題化合物を製造し、白色泡状物質として得た。

^-NMR (CDC 1₃， 6 p m) ： 0. 98— 1. 12 (2H, m) ， 1.

22 - 1. 70 (7H, m) ， 1. 72 - 2. 00 (6H， m) ， 2. 25-2. 34 (lH， m) ， 5. 08 (2 H, d t , J = 1. 8, 12. 0Hz) , 2. 69- 2. 88 (2H, m) , 2. 97- 3. 08 (2H, m) , 3. 12— 3. 42 (3H, m) , 3. 44 (1H, d， J = 14. 8Hz) , 3. 76-4. 01 (1H， m) , 3. 86 (1H， d, J = 14. 8Hz) ， 4. 14 (1H, t, J = 6. 9Hz) , 4. 58 (1H, d， J = 7. 7Hz) , 7. 12— 7.

30 (16H, m)

FAB— MS (mZe，（C₃₈H₄₆N₄〇₃ + H) +として）： 607

実施例 67

(2 R)— N— { 2— (1—シクロへキシルメチルー 4—ピペリジル）ェチル }— 1— { (2 S) - 1 - (3, 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2ーィル } カルボニルピロリジン一 2—カルボキサミド

(2R) -N- {2— （4-ピペリジル）ェチル } - 1 - { (2 S) - 1 - (3, 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルボニルピロリジン一 2—力ルポキサミドを用い、実施例 17工程 3と同様の方法を行うことにより、表題化合物を製造し、無色油状物質として得た。

^-NMR (CD₃OD, δ p pm) : 0. 83— 1. 82 (22H, m) , 1. 85-2. 00 (4H, m) , 2. 01 -2. 10 (2H， m) ， 2. 15- 2. 21 (2H, m) ， 2. 64-2. 77 (lH， m) ， 2. 86— 3. 00 (3H, m) ， 3. 10-3. 22 (lH， m) , 3. 38- 3. 50 (2H, m) , 3. 54 (1H， d, J = 1 5. 3Hz) ， 3. 76- 3. 84 (1H， m) , 3. 91 (1H， d, J = 1 5. 3Hz) , 1. 22 ( 1 H， t, J = 7. 3Hz) , 4. 38-4. 42 (lH， m) , 7. 13-7. 32 (15H， m) FAB-MS (m/e, (C₄₅H_S3N₄〇₃ + H) ⁺として）： 703 実施例 68

N- { 3 - (2— { ( (3 R) 一 1ーシクロへキシルメチルー 3—ピペリジル）メチル } アミノー 2—才キツエチル）ァミノ— 3—ォキソプロピル } 一 3， 3， 3—トリフエニルプロパンアミド

(工程 1)

2—アミノー N— { ( (3 R) 一 1ーシクロへキシルメチルー 3—ピペリジル）メチル } ァセトアミドの合成

(3 R) —3—アミノメチル— 1一（シクロへキシルメチル）ピぺリジン及び ( t e r t—ブトキシカルボニル） —グリシンを用い、実施例 1 7工程 1一 2と同様の方法を行うことにより、表題化合物を製造した。

(工程 2)

N- {3- (2- { ( (3R) — 1—シクロへキシルメチル— 3—ピペリジル）メチル } ァミノ— 2—ォキソェチル）ァミノ— 3—ォキソプロピル } —3, 3， 3—トリフエニルプロパンアミドの合成

2—ァミノ一 N— { ( (3 R) — 1—シクロへキシルメチル一 3—ピペリジル）メチル } ァセトアミド及び N— （ t e r t—ブトキシカルボニル）一 3—ァラニンを用い、実施例 1 7工程 1一 2、実施例 45工程 4と同様の方法を順次行うことにより、表題化合物を製造し、白色泡状物質として得た。

'H-NMR (CDC 1₃, <5 p pm) : 0. 78-2. 08 (22H, m) , 2. 54-2. 64 (2H， m) , 3. 14-3. 27 (4Η, m) ， 3. 56 (2H, s) , 3. 75 (2H， d， J = 5. 3Hz) ， 5. 88 - 5. 95 (2 H, m) , 6. 39— 6. 42 ( 1 H, m) , 7. 16-7. 31 (1 5 H, m) FAB-MS (m/e, (C₃₉H₅₀N₄O₃ + H) +として）： 623 実施例 69

(2R, 4 S) — N— { (1—シクロへキシルメチルー 3—ピペリジル）メチル} 一 4ーヒドロキシー 1— { (2 S, 4R) — 1— (3, 3， 3—トリフエ二ルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルボニルピロリジン一 2—カルボキサミド (工程 1)

(2 R, 4 S) 一 N— { (1—シクロへキシルメチルー 3—ピペリジル）メチル} —4ーヒドロキシピロリジン一 2—カルボキサミド ·一塩酸塩の合成

3—アミノメチルー 1一（シクロへキシルメチル）ピぺリジン及び N— ( t e r t—ブトキシカルボニル）一トランス一 4ーヒドロキシ一D—プロリンを用い、実施例 1工程 5— 6と同様の方法を行うことにより、表題化合物を製造した。 (工程 2)

(2 R, 4 S) -N- { (1—シクロへキシルメチル—3—ピペリジル）メチル} 一 4ーヒドロキシー 1一 { (2 S, 4R) 一 1一（3, 3， 3—トリフエ二ルプロパノィル）ピロリジン— 2—ィル } カルボニルピロリジン一 2—カルボキサミドの合成

(2 R, 4S) -N- { (1ーシクロへキシルメチルー 3—ピペリジル）メチル} ピロリジン一 2—カルボキサミド ·一塩酸塩及び N— （t e r t—ブトキシカルボニル） —L一プロリンを用い、実施例 1工程 1一 3と同様の方法を順次行うことにより、表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^-NMR (CDC 1₃， 6 ppm) : 0. 75-0. 96 (3H, m) , 1. 08- 1. 32 (4H, m) , 1. 38- 2. 20 (19H， m) , 2. 30 - 2. 43 (1H, m) , 2. 56— 2. 85 (4H, m) , 2. 93-3. 15 (1H, m) ， 3. 25-3. 32 (lH， m) ， 3. 38— 3. 43 (2H， m) ， 3. 85-3. 93 (2H, m) ， 4. 00-4. 10 (1H, m) , 4. 38— 4. 49 (1H, m) , 4. 65 (1H， dd， J =4. 4, 8. 2Hz) , 7. 13— 7. 33 (16H, m)

FAB-MS (m/e, (C₄₄H₅₆N₄0₄ + H) ⁺として）： 705

実施例 70

(2R， 4 S) 一 N— { (1ーシクロへキシルメチルー 3—ピペリジル）メチル} 一 1一 { (2 S, 4R) 一 4—ヒドロキシー 1一（3， 3， 3—トリフエ二ルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルボニル— 4—ヒドロキシピロリジンー 2—力ルポキサミド

(2 R, 4S) 一 N— ί (1ーシクロへキシルメチルー 3—ピペリジル）メチル} —4ーヒドロキシピロリジン一 2—カルボキサミド '一塩酸塩を用い、実施例 55工程 2と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^-NMR (CDC 13, δ p pm) : 0. 70-0. 94 (3H， m) ， 1. 08- 1. 32 (4H, m) , 1. 39-2. 13 (17H， m) , 2. 14一 2. 23 (2H, m) ， 2. 42 - 2. 53 ( 1 H, m) , 2. 57-2. 70 (1H, m) , 2. 72-2. 88 (2H， m) ， 2. 88 - 3. 08 (1 H, m) ， 3. 31-3. 48 (2H， m) , 3. 56 - 3. 62 (1 H, m) ， 3. 68-3. 90 (2H, m) , 4. 27 -4. 39 (3H, m) , 4. 52-4. 60 (1H, m) ， 7. 13— 7. 30 (16 H, m)

FAB-MS (m/e, (C₄₄H₅₆N₄0₅ + H) +として）： 721

実施例 71

(2 R) - 1 - { (2 S， 4 S) —4ーァセトキシ— 1一（3， 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル }カルボニル— N— { ( (3R) - 1ーシクロへキシルメチルー 3—ピペリジル）メチル } ピロリジン一 2—力ルポキサミド

(2R) -N- ( (3R) 一 1—シクロへキシルメチルー 3—ピペリジル）メチル } 一 1一 { (2S, 4R) —4一（メチルスルホニルォキシ）一 1— (3， 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジンー2—ィル } カルボニルピロリジン一 2—力ルポキサミド 4 Omg及び酢酸テトラプチルアンモニゥム 3 Omg の N, N—ジメチルホルムアミド lm 1溶液を、 85でにて 15時間加熱攪拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（K i e s e l ge l^TM60F₂₅₄、 Ar t 5744 (メルク社製）、クロ口ホルムメタノール Z28%アンモニア水 = 100Z8/1)にて精製し、表題化合物 14mgを無色油状物質として得た。

^XH-N R (CDC 13. (5 p pm) : 0. 78- 2. 10 (26H, m) ， 2. 20— 2. 30 (1H, m) , 2. 32-2. 50 (2H, m) ， 2. 60— 2. 68 (1H, m) , 2. 73- 3. 08 (4H, m) ， 3. 30-3. 40 (1H, m) , 3. 40 (1H, d, J = 14. 6Hz) , 3. 56-3. 70 (1H, m) ， 3. 72 - 3. 80 (lH， m) ， 4. 00 ( 1 H, d, J = 1 4. 6Hz) , 4. 25-4. 33 (2H, m) , 4. 52 -4. 56 (1H， m) ， 7. 1 3- 7. 45 (16 H, m)

FAB-MS (m/e, (C₄₆H_S8N₄〇₅ + H) ⁺として）： 747 実施例 72

(2 R) - 1 - { (2 S, 4 R) 一 4—ァセトキシー 1— (3， 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル }カルボ二ルー N— { ( (3 R) - 1—シクロへキシルメチル一 3—ピペリジル）メチル } ピロリジン一 2—カルボキサミド

(2R) -N- { ( (3R) — 1—シクロへキシルメチル— 3—ピペリジル）メチル } - 1 - { (2 S, 4 S) — 4ーヒドロキシ一 1— (3， 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルボニルピロリジン一 2—カルボキサミドを用い、実施例 57工程 1、実施例 71と同様の方法を順次行うことにより、表題化合物を製造し、黄色油状物質として得た。

^- MR (CDC 1₃， <5 p m) : 0. 70-0. 98 (4H, m) , 1. 10- 1. 38 (4H, m) , 1. 32 ( 1 H, t, J = 10. 7Hz) ， 1. 39— 2. 20 (15H， m) , 2. 05 (3H, s) ， 2. 27-2. 38 (2 H, m) , 2. 55-2. 65 (1H, m) ， 2. 68- 2. 80 (1H, m) , 2. 98-3. 18 (3H， m) , 3. 31-3. 40 (lH， m) ， 3. 44 (1H, d, J = 15. 3Hz) , 3. 74 (1H, d d, J =4. 6, 1 1. 5Hz) ， 3. 79-3. 84 (1H, m) , 3. 85 (1H, d， J = 15. 3Hz) ， 4. 35 (1H， t , J = 8. 0Hz) , 4. 59 ( 1 H， d, J = 6. 6Hz) , 5. 20-5. 27 (1H, m) , 7. 14-7. 32 (16 H, m)

FAB-MS (m/e, (C₄₆H₅₈N₄0₅ + H) +として）： 747

実施例 73

N- { (1—シクロへキシルメチルー 3—ピペリジル）メチル } - 1 - { 1 - (3, 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン— 2—ィル } カルボニルピロリジン一 2—カルボキサミドピロリジン— 2—力ルボン酸メチル ·一塩酸塩及び N— ( t e r t一ブトキシカルボニル）一 DL—プロリンを用い、実施例 41、実施例 44と同様の方法を順次行うことにより、表題化合物を製造し、無色油状物質として得た。

^- MR (CDC 1₃， δ p pm) : 0. 60-1. 12 (3Η, m) , 1. 15-2. 20 (24 H， m) , 2. 24-2. 38 (1 H, m) , 2. 46 - 2. 90 (3H, m) ， 2. 98-3. 19 (lH， m) , 3. 20-4. 65 (8H, m) ， 7. 10-8. 20 (16H, m)

FAB-MS (m/e, (C₄₄H₅₆N₄〇₃ + H) +として）： 689

実施例 74

(2 R) 一 1一 { (2 S, 4R) —4—ヒドロキシー 1一（3， 3, 3—卜リフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル }カルボ二ルー N— { ( (3 R) - 1一プロピル一 3—ピペリジル）メチル } ピロリジン— 2—カルボキサミド

プロピオンアルデヒドを用い、実施例 47と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^-NMR (CDC 1₃， 6 p pm) : 0. 80— 2. 06 (18H, m) , 2. 20-2. 32 (3H, m) ， 2. 67 (1H， d, J = 11. 4Hz) ,

2. 72 - 2. 82 (2H， m) ， 2. 83— 2. 93 (1H, m) ， 2. 96—

3. 08 (lH， m) ， 3. 30-3. 36 ( 1 H, m) , 3. 39 (1H, d, J = 14. 2Hz) , 3. 61 (1H， dd， J = 3. 6, 11. 2Hz) , 3. 81— 3. 90 (1H， m) , 3. 96 ( 1 H, d, J = 14. 2Hz) , 4. 28-4. 37 (2H, m) , 4. 56 (1H, d, J = 8. 0Hz) ， 7. 1 7-7. 38 (16H, m)

ES I— MS (m/e, (C₄₀H₅₀N₄O₄ + H) ⁺として）： 651

実施例 75

(2R) - 1 - { (2 S， 4R) — 4—ヒドロキシ— 1— (3, 3, 3—卜リフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル }カルボニル _N— { ( (3 R) 一 1一才クチルー 3—ピペリジル）メチル } ピロリジン— 2—カルボキサミド

n—ォクタナールを用い、実施例 47と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色泡状物質として得た。 ^LH-NMR (CDC 1₃, δ p pm) : 0. 83 - 0. 95 (6H, m) ， 1. 20 - 1. 83 (18H, m) , 1. 86— 2. 02 (4H， m) ， 2. 21—

2. 32 (3H, m) , 2. 64— 2. 80 (3H， m) , 2. 83— 2. 91 (1H, m) ， 3. 00-3. 10 (1H, m) , 3. 31-3. 36 (1H, m) ， 3. 39 (1H， d， J = 14. 4Hz) , 3. 60 (1H， d d, J =

3. 9， 10. 9Hz ) ， 3. 81-3. 90 ( 1 H, m) , 3. 95 ( 1 H, d, J = 14. 4Hz) , 4. 28-4. 37 (2H, m) ， 4. 56 (1H， d d, J = 1. 6， 7. 9Hz) ， 7. 16-7. 34 (16H, m)

FAB-MS (m/e, (C₄₅H₆₀N₄O₄ + H) ⁺として）： 721

実施例 76

(2 R) -N- ( ( (3R) 一 1ーシクロプロピルメチル一 3—ピペリジル）メチル }— 1一 { (2 S， 4R) —4—ヒドロキシー 1- (3， 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン— 2—ィル } カルボニルピロリジン一 2—力ルポキサミド

シクロプロパンカルバルデヒドを用い、実施例 47と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^-NMR (CDC 1₃, δ p pm) ： 0. 04— 0. 10 (2H, m) ， 0. 45-0. 53 (2H， m) ， 0. 88 (4H, t, J = 6. 8Hz) , 1. 2 2-1. 38 (3H， m) ， 1. 42- 1. 50 (lH， m) ， 1. 55-2. 05 (6H， m) , 2. 16-2. 32 (3H, m) ， 2. 62-2. 80 (2 H， m) ， 2. 88- 2. 98 (1H, m) , 2. 98-3. 09 (2H, m) ， 3. 30 - 3. 37 (1H, m) , 3. 39 (1H, d， J = 14. 2Hz) , 3. 61 (1H， d d, J = 3. 8， 11. lHz) ， 3. 82-3. 91 (1 H, m) , 3. 97 (1H, d, J = 14. 2Hz) , 4. 28-4. 37 (2 H， m) ， 4. 53-4. 59 ( 1 H, m) ， 7. 17-7. 38 ( 16 H， m) FAB— MS (m/e, (C₄₁H_S0N₄O₄+H) ⁺として）： 663

実施例 77

(2R) — N— { ( (3R) 一 1ーァリル一 3—ピペリジル）メチル } - 1 - { (2S, 4R) —4ーヒドロキシー 1一（3， 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン— 2—ィル } カルボニルピロリジン一 2—カルボキサミド (2 R) -N- ( (3 S) 一 3—ピペリジルメチル）一 1一 { (2 S) - 1 - (3, 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル力ルポニルピロリジン— 2—カルボキサミド 37mgのァセトニトリル 0. 9ml溶液に、臭化ァリル 0. 0055ml及び炭酸カリウム 25mgを室温にて加え、 80でにて 1. 5時間加熱攪拌した。反応液をクロ口ホルムにて希釈し、水、 1N水酸化ナトリウム水溶液にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（K i e s e 1 ge 1 ™60 F ₂₅₄ , A r t 5744 (メルク社製）、クロ口ホルム Zメタノールノ 2 8%アンモニア水 = 100ノ 10/1) にて精製し、表題化合物 23 mgを白色固体として得た。

^- MR (CDC 1₃， δ p pm) : 0. 80-2. 10 (15Η， m) ， 2. 24-2. 33 (1H, m) ， 2. 62 - 2. 72 (1H, m) , 2. 73—

2. 82 (1H, m) , 2. 83-2. 92 (lH， m) ， 2. 93-2. 9 (1 H, m) ， 3. 00-3. 10 ( 1 H， m) , 3. 30-3. 36 (1H， m) ,

3. 39 (1H， d, J = 14. lHz) ， 3. 58- 3. 66 (lH， m) ，

3. 80-3. 90 (1H, m) , 3. 95 ( 1 H， d, J = 14. 1Hz) ,

4. 28-4. 37 (2H， m) ， 4. 52— 4. 58 (lH， m) ， 5. 07— 5. 19 (2H, m) ， 5. 82 - 5. 96 (lH， m) , 7. 17-7. 38 ( 16H, m)

FAB-MS (mZe，（C₄₀H₄₈N₄O₄ + H) +として）： 649 実施例 78

(2 R) 一 N— { ( (3 R) 一 1—シクロへキシルメチル— 3—ピペリジル）メチル } — 1— { (2 S, 4R) —4ーヒドロキシー 1— (2—メチルー 3， 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル }力ルポニルピロリジン一 2—力ルポキサミド

2—メチルー 3， 3， 3—トリフエニルプロピオン酸を用い、実施例 45工程 4、実施例 46、実施例 17工程 3と同様の方法を順次行うことにより、表題化合物を製造し、白色固体として得た。 ^- R (CDC 1₃, d p pm) : 0. 70- 2. 40 (3 lH， m) ,

2. 60 -2. 90 (2H， m) ， 2. 97— 3. 10 (1H, m) ， 3. 33—

3. 43 (lH， m) , 3. 76 - 3. 82 (lH， m) , 3. 87-4. 00 (2 H, m) ， 4. 18—4. 57 (2H， m) , 4. 60 -4. 75 (2H, m) , 6. 70 -6. 80 (1 H, m) ， 7. 10-7. 30 (15H， m) FAB-MS (m/e，（C_4SH₅₈N₄0₄ + H) +として）： 719 実施例 79

(2 R) 一 1一 { (2 S, 4 S) 一 4ーァセチルァミノ— 1— (3， 3， 3— トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルボ二ルー N— { ( (3 R) — 1ーシクロへキシルメチルー 3—ピペリジル）メチル } ピロリジン一 2— カルボキサミド

(2 R) 一 1一 { (2 S, 4 S) —4—アミノー 1一（3， 3, 3—卜リフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル }カルボ二ルー N— { ( (3 R) — 1— シクロへキシルメチル—3—ピペリジル）メチル } ピロリジン— 2—力ルポキサミド 22mgのクロ口ホルム lm 1溶液に、無水酢酸 0. 0089ml及びピリジン 0. 0127mlを室温にて加え、同温度にて 1時間攪拌した。反応液をクロロホルムにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（K i e s e 1 ge 1™60 F ₂₅₄, Ar t 5744 (メルク社製）、クロロホルム/メタノール =8ノ 1) にて精製し、表題化合物 18 mgを白色固体として得た。

^-NMR (CDC 1₃， 6 p pm) : 0. 78— 0. 93 (4Η, m) , 1. 12— 1. 86 (17 H, m) , 1. 93 (3H, s) , 1. 94— 2. 10 (4 H, m) , 2. 25- 2. 33 (1H, m) , 2. 50 - 2. 70 (3H, m) , 2. 73 - 2. 82 (lH， m) ， 3. 10— 3. 27 (2H, m) , 3. 34- 3. 45 (1H, m) ， 3. 39 (1H, d， J = 14. 2Hz) , 3. 84- 3. 93 (lH， m) ， 3. 88 (1H， d， J = 14. 2Hz) , 4. 17 (1 H， d, J = 9. 3Hz) , 4. 42-4. 51 (1H, m) ， 4. 53-4. 60 (1H, m) , 7. 10-7. 33 (16H, m) ， 8. 00-8. 07 (1 H, m)

FAB-MS (m/e, (C₄₆H₅₉N_s0₄ + H) +として）： 746 実施例 80

(2 R) 一 N— ( ( (3R) — 1—シクロへキシルメチル— 3—ピぺリ_^ル）メチル } - 1 - { (2 S, 4 S) 一 4一（メチルスルホニルァミノ）一 1一（3, 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2 T^W カルボニルピロリジン一 2—カルボキサミド

(2 R) - 1 - { (2 S, 4 S) —4ーァミノ一 1一（3, 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル }カルボニル— N— { ( (3R) — 1一シクロへキシルメチル—3—ピペリジル）メチル } ピロリジン一 2—カルボキサミドを用い、実施例 57工程 1と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^-N R (CDC 13, δ ppm) ： 0. 78— 0. 97 (3H， m) , 1. 05 - 2. 10 (23H, m) ， 2. 25— 2. 34 (1H, m) ， 2. 53— 2. 85 (3H， m) ， 2. 89 (3H, s) , 3. 07 -3. 20 (lH， m) ， 3. 32 - 3. 55 (3H， m) ， 3. 83-4. 00 (3H, m) , 4. 15 (1H， d, J = 8. 7Hz) , 4. 55-4. 61 ( 1 H, m) ， 7. 03 - 7. 13 (lH， m) ， 7. 15-7. 40 (16H, m)

FAB-MS (m/e, (C_4SH₅₉N₅0₅S+H) +として）： 783 実施例 81

(2 R) 一 N— { ( (3R) — 1—シクロへキシルメチルー 3—ピペリジル）メチル } - 1 - { (2 S) —4—ォキソ一 1一（3, 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン— 2—ィル } カルボニルピロリジン— 2—力ルポキサミド塩 ί匕ォキサリル 0. 0037m 1のジクロロメタン 0. 3ml溶液に、ジメチルスルホキシド 0. 0065mlを _ 78でにて加え、同温度にて 20分間攪拌した後、（2R) -N- ί ( (3R) 一 1ーシクロへキシルメチルー 3—ピペリジル）メチル } - 1 - { (2 S, 4R) 一 4ーヒドロキシー 1— (3, 3， 3— トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル }カルボニルピロリジン一 2— カルボキサミド 25mgのジクロロメ夕ン 0. 9ml溶液を同温度にて加えて 3 0分間攪拌し、次いで、トリェチルァミン 0. 0024m 1を同温度にて加え、室温にて 20分間攪拌した。反応液をクロ口ホルムにて希釈し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（K i e s e l g e l^TM60 F₂₅₄、 A r t 574 4 (メルク社製）、クロ口ホルムノメタノール =9 1) にて精製し、表題化合物 18 mgを淡桃色固体として得た。

^-NMR (CDC 13, δ p pm) : 0. 78— 2. 20 (22Η, m) , 2. 21-2. 36 (lH， m) ， 2. 47-2. 52 (2H， m) ， 2. 55- 2. 90 (3H, m) , 2. 98— 3. 20 (3H， m) ， 3. 27— 3. 55 (2H， m) ， 3. 80-4. 03 (3H, m) ， 4. 50-4. 63 (2H, m) , 6. 88 - 7. 05 (1H, m) ， 7. 10-7. 40 (15H, m)

FAB-MS (m/e, (C₄₄H₅₄N₄0₄+H) +として）： 703 実施例 82

(2R) — 1— { (2S, 3R, 4 S) —3， 4ージヒドロキシ— 1— (3, 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—^ [^レ} カルボ二ルー N— ( (3S) 一 3—ピペリジルメチル）ピロリジン一 2—カルボキサミド

(工程 1)

(2 S) 一 3, 4—デヒドロー 1— (3, 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—カルボン酸の合成

N- (t e r t—ブトキシカルポニル） —3， 4—デヒドロー L—プロリンを用い、実施例 24工程 1、実施例 1工程 2— 4と同様の方法を順次行うことにより、表題化合物を製造した。

(工程 2)

(2R) -N- ( { (3R) — 1一 (t e r t一ブトキシカルポニル）一 3— ピペリジル} メチル） — 1— { (2 S) -3, 4ーデヒドロ— 1一（3， 3, 3— トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル }カルボニルピロリジン一 2— カルボキサミドの合成

(2 S) 一 3, 4—デヒドロ— 1一（3， 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン— 2—力ルボン酸及び（2 R) -N- ( { (3 R) - 1 - ( t e r t - ブトキシカルボニル）一 3—ピペリジル } メチル）ピロリジン一 2—力ルポキサミドを用い、実施例 45工程 4と同様の方法にて表題化合物を製造した。

(工程 3 )

(2 R) -N- ( { (3 R) — 1一 ( t e r t一ブトキシカルポニル） — 3— ピペリジル } メチル）一1— { (2S， 3R， 4S) —3， 4ージヒドロキシー 1一（3, 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルボニルピロリジン— 2—力ルポキサミドの合成

(2 R) 一 N— ( { (3 R) — 1一 ( t e r t—ブトキシカルボニル）一 3，ピペリジル } メチル）一 1一 { (2 S) —3， 4ーデヒドロー 1一（3, 3， 3— トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2— ^ Γル}カルポニルピロリジン— 2— カルボキサミド 29mgの 33%含水ァセトニトリル 1. 5ml溶液に、氷冷下、 N—メチルモルホリン一 N—ォキシド 6 mgを加え、次いで、 2%四酸化ォスミゥム水溶液 0. 0027mlを加えて、室温にて 66時間攪拌した。反応液にチォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムにて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー (K i e s e 1 g e 1™60 F ₂₅₄、 A r t 5744 (メルク社製）、クロロホルムメタノール =10 1) にて精製し、表題化合物 2 lmgを得た。

(工程 4)

(2 R) 一 1一 { (2 S, 3R， 4 S) 一 3, 4—ジヒドロキシー 1— (3, 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン— 2—ィル } 力ルポ二ルー N— ( (3 S) 一 3—ピペリジルメチル）ピロリジン一 2—カルボキサミドの合成

(2R) 一 N— ( { (3R) 一 1一 (t e r t一ブトキシカルボニル） — 3— ピペリジル} メチル）一 1— { (2 S, 3 R, 4S) — 3, 4—ジヒドロキシー 1 - (3, 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルボニルピロリジン一 2—力ルポキサミドを用い、実施例 17工程 2と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^-NMR (CDC 1₃， δ ppm) ： 0. 80-2. 10 (12H， m) ， 2. 10— 2. 25 (2H, m) ， 2. 48— 2. 60 (lH， m) , 2. 65- 2. 94 (4H, m) , 3. 45 ( 1 H， d, J = 14. 8Hz) ， 3. 50— 3. 68 (2H, m) , 3. 77 (1H， d, J = 14. 8Hz) ， 3. 78—

3. 84 (1H, m) ， 4. 10-4. 20 (3H, m) , 4. 51 -4. 56 (1H， m) , 7. 17-7. 32 (16H， m)

FAB-MS (m/e, (C₃₇H₄₄N₄〇₅ + H) ⁺として）： 625 実施例 83

(2 R) 一 N— { ( (3 R) 一 1ーェチルー 3—ピペリジル）メチル } - 1一 { (2 S, 3 R, 4 S) 一 3, 4—ジヒドロキシー 1一（3， 3, 3—卜リフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルポニルピロリジン— 2—カルボキサミド

(2 R) - 1 - { (2 S， 3 R, 4 S) —3, 4—ジヒドロキシ— 1— (3， 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルボ二ルー N— ( (3 S) 一 3—ピペリジルメチル）ピロリジン一 2—力ルポキサミド及びヨウ化工チルを用い、実施例 77と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^-NMR (CDC 1₃, δ ppm) : 0. 77— 2. 10 (1 5H， m) ， 2. 20— 2. 28 (lH， m) , 2. 30— 2. 42 (2H, m) ， 2. 46- 2. 60 (1H, m) ， 2. 73-2. 82 (1H, m) , 2. 84-2. 93 (2H, m) , 2. 94- 3. 04 (1H, m) , 3. 42 (1H, d, J = 1

4. 5Hz) ， 3. 50-3. 64 (2H， m) ， 3. 76- 3. 83 (1H， m) , 3. 85 (1H， d， J = 14. 5Hz) , 4. 09-4. 17 (2H, m) , 4. 18-4. 22 (lH， m) ， 9. 06 (1H， dd, J = 1. 4, 8. 2Hz) , 7. 13-7. 30 (16H, m)

FAB-MS (m/e, (C₃₉H₄₈N₄0₅ + H) +として）： 653 実施例 84

(2R) 一 N— { ( (3 R) — 1ーシクロへキシルメチルー 3—ピペリジル）メチル } — 1一 { (2 S, 3R, 4S) 一 3， 4ージヒドロキシー 1一（3， 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル }力ルポニルピ口リジン一 2—カルボキサミド

(2R) — 1一 { (2 S， 3R, 4 S) —3, 4—ジヒドロキシー 1— (3， 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—^ 0レ} カルボ二ルー N— ( (3 S) 一 3—ピペリジルメチル）ピロリジン一 2—力ルポキサミドを用い、実施例 17工程 3と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

-NMR (CDC 13, δ p pm) : 0. 75— 0. 98 (3Η, m) , 1. 12-1. 42 (5H， m) ， 1. 43 -2. 04 (15H， m) ， 2. 05 (2 H, d, J = 6. 5Hz) , 2. 18-2. 27 (1H, m) , 2. 28-2. 40 (1H, m) , 2. 57 -2. 63 (lH， m) ， 2. 70-2. 80 (1 H, m) , 2. 93-3. 12 (2H， m) , 3. 44 ( 1 H, d, J = 14. 5Hz) ， 3. 51-3. 63 (2H, m) ， 3. 76-3. 80 (1 H, m) ， 3. 81 (1H， d， J = 14. 5Hz) , 4. 12-4. 19 (2H， m) , 4. 20— 4. 25 (1H, m) , 4. 49-4. 54 (1H, m) ， 7. 13- 7. 32 (16H, m)

FAB-MS (mZe，（C₄₄H₅₆N₄0₅ + H) +として）： 721

実施例 85

(2 R) 一 1一 { (2S, 4R) ー4ーヒドロキシ一 1— (3, 3， 3—卜リフエニルプロパノィル）ピロリジン— 2—ィル }カルボ二ルー N— { ( (3 R) - 1一イソプチルー 3—ピペリジル）メチル } ピロリジン一 2—力ルポキサミドイソブチルアルデヒドを用い、実施例 47と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色油状物質として得た。

'H-NMR (CDC 1₃， <5 ppm) : 0. 75-2. 10 (22H, m) , 2. 22-2. 32 (lH， m) ， 2. 55-2. 85 (4Η, m) , 3. 01— 3. 11 (1H, m) , 3. 30- 3. 43 (2H, m) ， 3. 55— 3. 68 (1H, m) ， 3. 80-4. 00 (2H, m) , 4. 27-4. 38 (2H, m) ， 4. 50-4. 59 (1H, m) , 7. 13-7. 40 (16 H, m) ES I— MS (mZe, (C₄₁H₅₂N₄0₄ + H) +として）： 665

実施例 86

(2 R) 一 N— { ( (3 R) 一 1一プロピル一 3—ピペリジル）メチル } - 1 - { (2 S) - 1 - (3， 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2— ィル } カルボニルピロリジン— 2—カルボキサミド (2R) -N- ( (3 S) 一 3—ピペリジルメチル）一 1一 { (2 S) ー 1一 (3, 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルボニルピロリジン— 2—カルボキサミド及びプロピオンアルデヒドを用い、実施例 17 工程 3と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^-NMR (CDC 13, (5 p pm) : 0. 75-2. 10 (16H, m) , 0. 90 (3H， t, J = 7. 3Hz) , 2. 23 - 2. 42 (3H， m) ， 2. 69 -2. 86 (2H， m) ， 2. 87 - 3. 07 (3H， m) ， 3. 29-3. 40 (2H， m) ， 3. 42 (1H, d， J = 14. 2Hz) ， 3. 78— 3. 88 (1H, m) ， 3. 98 ( 1 H, d, J = 14. 2Hz) ， 4. 02-4. 10 (1H, m) , 4. 53-4. 59 (1H, m) ， 7. 15— 7. 40 (1 6H, m)

ES I -MS (m/e, (C₄₀H₅₀N₄O₃ + H) ⁺として）： 635 実施例 87

(2 R) -N- { ( (3R) — 1一ブチル—3—ピペリジル）メチル } - 1 - { (2 S) - 1 - (3, 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2— ィル } カルボニルピロリジン— 2—カルボキサミド

n—ブチルアルデヒドを用い、実施例 85と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

— NMR (CDC 1 δ p pm) 0. 80-2. 50 (21 H, m) , 0. 92 (3H， t， J = 7. 3Hz) 2. 69-2. 83 (2 H, m) , 2 85— 3. 09 (3H, m) , 3. 29 3. 40 (2H, m) , 3. 41 ( H, d, J = 14. 6Hz) , 3. 78 3. 86 (1 Η， m) , 3. 99 (1 H, d, J = 14. 6Hz) ， 4. 02-4. 08 (1H, m) _; 4. 52-4. 60 (lH， m) ， 7. 15-7. 40 (16H, m)

ES I -MS (m/e, (C₄₁H₅₂N₄0₃ + H) +として）： 649 実施例 88

(2 R)— N— { (1一べンジルー 2—ピペリジル）メチル }一 { (2 S) - 一（3, 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルボニルピロリジン一 2—力ルポキサミド 2—アミノメチルー 1一ベンジルピペリジン [Ch em. P h a r m. Bu i

1. 、 43巻、 1137— 1147頁（1995年）記載] を用い、実施例 63 と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

—画 R (CDC 1₃. 5 p pm) : 0. 70 -2. 08 ( 13 H, m) , 2. 27 -2. 39 (lH， m) , 2. 42— 2. 59 (1H, m) , 2. 60 -

2. 85 (2H, m) , 3. 80— 3. 45 (6H， m) , 3. 50—4. 18 (5H， m) , 4. 57 -4. 62 ( 1 H, m) ， 7. 10-7. 40 (21 H, m)

ES I -MS (m/e, (C₄₄H₅₀N₄O₃ + H) +として）： 683 実施例 89

(2 R) - 1 - ( (2 S， 4R) —4ーヒドロキシー 1一 {3， 3, 3—トリス（4一クロ口フエニル）プロパノィル} ピロリジン— 2—ィル）カルボ二ルー N— { ( (3 S) 一 3—ピペリジル）メチル } ピロリジン一 2—カルボキサミド 3， 3, 3—トリス（4一クロ口フエニル）プロピオン酸を用い、実施例 45 工程 4、実施例 46と同様の方法を順次行うことにより、表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^-NMR (CDC 1 a, <5 p pm) : 0. 80-2. 10 (13H, m) ,

2. 27— 2. 35 (lH， m) ， 2. 48-2. 59 (2H， m) ， 2. 84—

3. 06 (4H， m) , 3. 34— 3. 42 (lH， m) ， 3. 36 (1H, d, J = 15. 0Hz) , 3. 61 ( 1 H, d d, J = 3. 8, 11. 0Hz) ， 3.

79 (1H, d, J = 15. 0Hz) , 3. 80- 3. 87 (1H, m) , 4. 37-4. 48 (2H， m) , 4. 55 ( 1 H, d， J = 6. 3Hz) , 7. 0 3-7. 10 (1H, m) ， 7. 14 (6H， d， J = 8. 7Hz) ， 7. 25 (6H， d， J = 8. 7Hz)

ES I -MS (m/e, (C₃₇H₄₁C 1₃N₄0₄ + H) +として）： 71 1 実施例 90

(2 R) - 1 - ( (2S， 4R) 一 4ーヒドロキシ一 1— {3， 3， 3—トリス（4—フルオロフェニル）プロパノィル}ピロリジン一 2—ィル）カルボニル— N- { ( (3 S) 一 3—ピペリジル）メチル } ピロリジン一 2—力ルポキサミド 3, 3， 3—トリス（4一フルオロフェニル）プロピオン酸を用い、実施例 4 5工程 4、実施例 46と同様の方法を順次行うことにより、表題化合物を製造し、淡黄色固体として得た。

^XH-NMR (CDC 1₃, δ p pm) : 0. 83- 2. 07 (12Η, m) , 2. 08 - 2. 18 (lH， m) ， 2. 25- 2. 34 (lH， m) , 2. 48- 2. 60 (2H， m) ， 2. 88— 3. 05 (4H, m) ， 3. 32-3. 40 (1H， m) ， 3. 41 (1H， d， J = 15. 1 Hz) ， 3. 58-3. 63 (1H， m) ， 3. 77 (1H， d, J = 15. 1Hz) ， 3. 80-3. 88 (1H, m) , 4. 37-4. 50 (2H， m) ， 4. 51-4. 57 (1H， m) , 6. 96 (6H, d d, J_HF=8. 6Hz, J_HH=8. 6Hz) , 7. 0 5-7. 20 (1H, m) , 7. 17 (6 H, d d, J_HF=5. 3Hz， J _HH =8. 6Hz)

ES I -MS (m/e, (C₃₇H₄₁F₃N₄0₄ + H) ⁺として）： 663 実施例 91

(2 R) - 1 - ( (2 S, 4R) 一 4ーヒドロキシー 1— {3, 3, 3—トリス（4一メチルフエニル）プロパノィル} ピロリジン一 2—ィル）カルボ二ルー N- { ( (3S) 一 3—ピペリジル）メチル } ピロリジン— 2—カルボキサミド (工程 1)

3, 3， 3—卜リス（4一クロ口フエニル）プロピオン酸メチルの合成

3, 3, 3—トリス（4—クロ口フエニル）プロピオン酸を用い、実施例 24 工程 1と同様の方法にて表題化合物を製造した。

(工程 2)

3, 3, 3—トリス（4一ビニルフエニル）プロピオン酸メチルの合成

S h i r a k awaらの方法 [ J . Ch em. Soc. , Pe rk i n T r a n s. 1、 2449— 2450頁（1997) ] を参考にして合成した。ニッゲル（I I)一ァセチルァセトナートニ水和物 7 lmg及びトリフエニルホスフィン 289mgの 1， 2—ジメトキシェタン 2m 1溶液に、窒素雰囲気下、 1. 0 M水素化ジイソブチルアルミニウム一トルエン溶液 0. 544m 1を室温にて加えたものを、 3， 3, 3—トリス（4—クロ口フエニル）プロピオン酸メチル 3 W 010740

114

64 mg及びビニルトリブチルすず 1. 01 の1， 2—ジメトキシェタン 5 m 1溶液に室温にて加え、 80でにて 22時間加熱攪拌した。さらに、ニッケル（I I) 一ァセチルァセトナートニ水和物 7 lmg及びトリフエニルホスフィン 28 91118の1， 2—ジメトキシェタン 2m 1溶液に、窒素雰囲気下、 1. 0M水素化ジイソブチルアルミニウム一トルエン溶液 0. 544m 1を室温にて加えたものを、室温にて加え、 80 にて 17時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、 1Nフッ化カリウムを加え、室温にて 2時間攪拌した後、反応液をセライト濾過した。濾液を酢酸ェチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサンノ酢酸ェチル =300ノ 7〜へキサンノ酢酸ェチル =300 10) にて精製し、表題化合物 166mgを得た。 (工程 3)

3， 3， 3—トリス（4一ビニルフエニル）プロピオン酸の合成

3, 3， 3—トリス（4一ビニルフエニル）ブロピオン酸メチル 54 mgをジォキサン 0. 5m lに懸濁させ、 4 N水酸化リチウム水溶液 0. 5mlを室温にて加え、 90でにて 17時間加熱攪拌した。反応液に 1N塩酸を加えて酸性とした後、クロ口ホルム抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより表題化合物 52. 5mgを得た。

(工程 4)

(2 R) -N- ( { (3 R) — 1一 ( t e r t一ブトキシカルポニル） — 3— ピペリジル} メチル）一 1— ( (2 S， 4R) —4— (t e r t—ブトキシ）一 1一 {3, 3, 3—トリス（4一ビニルフエニル）プロパノィル} ピロリジン一 2—ィル）カルボニルピロリジン一 2—カルボキサミドの合成

3, 3, 3—トリス（4—ビニルフエニル）プロピオン酸を用い、実施例 45 工程 4と同様の方法にて表題化合物を製造した。

(工程 5)

(2R) -N- ( { (3R) 一 1一 (t e r t一ブトキシカルボニル）一 3— ピペリジル} メチル）一 1一（（2 S, 4R) — 4— (t e r t—ブトキシ）一 1 - {3, 3, 3—トリス（4ーヒドロキシメチルフエニル）プロパノィル} ピ口リジン一 2—ィル）カルボニルピロリジン一 2—カルボキサミドの合成

(2 R) -N- ( { (3R) — 1— (t e r t—ブトキシカルボニル） _ 3— ピペリジル} メチル）一 1一（（2 S, 4R) — 4— ( t e r t—ブトキシ）一 1一 {3, 3， 3—トリス（4一ビニルフエニル）プロパノィル} ピロリジン一 2—ィル）カルボニルピロリジン— 2—力ルポキサミド 30. 6mg及び過ヨウ素酸ナトリウム 48mgの 50%含水ァセトニトリル 3 m 1溶液に、窒素雰囲気下、 2%四酸化オスミウム水溶液 0. 023m 1を室温にて加え、同温度にて 2 0時間攪拌した。氷冷下、反応液に水素化ホウ素ナトリウム 4 lmgを加えて、室温にて 4時間攪拌した。反応液にチォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、セライト濾過した後、クロ口ホルムにて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（K i e s e 1 ge 1™60 F ₂₅₄、 A r t 5744 (メルク社製）、クロ口ホルム/メタノール- 10/1) にて精製し、表題化合物 8. 4mgを得た。

(工程 6)

(2R) — 1一（（2 S, 4R) — 4ーヒドロキシ _ 1一 {3， 3， 3—トリス（4—メチルフエニル）プロパノィル} ピロリジン— 2—ィル）力ルポ二ルー N- { ( (3 S) — 3—ピペリジル）メチル } ピロリジン一 2—力ルポキサミドの合成

(2R) -N- ( { (3R) -l- (t e r t一ブトキシカルボニル）一 3— ピペリジル } メチル）ー 1一（（2S, 4R) —4— （t e r t—ブトキシ) 一 1 - {3, 3, 3—トリス（4ーヒドロキシメチルフエニル）プロパノィル} ピ口リジン— 2—ィル）カルボニルピロリジン— 2—カルボキサミドを用い、実施例 79、実施例 45工程 2、実施例 46と同様の方法を順次行うことにより、表題化合物を製造し、白色固体として得た。

- NMR (CDC 1₃， <5 p pm) : 0. 82 -2. 29 (14H, m) , 2. 30 (9Η, s) , 2. 50- 2. 67 (2Η， m) , 2. 92 (2Η, t， J = 6. 2Hz) , 2. 98-3. 10 (2H， m) ， 3. 32-3. 41 (1 Η, m) ， 3. 33 (1H， d, J = 14. 1 Hz) ， 3. 58 - 3. 68 (1 H, m) ， 3. 86 ( 1 H, d， J = 14. 1 Hz) ， 3. 87— 3. 91 (1 H, m) ， 4. 25-4. 36 (2H， m) ， 4. 50-4. 58 (lH， m) ， 7. 06 (6H, d， J = 8. 3Hz) ， 7. 18 (6H， d， J =8. 3Hz) 7. 37 -7. 46 (1H, m)

ES I -MS (m/e, (C₄₀H₅₀N₄O₄ + H) +として）： 651 実施例 92

(2 R) 一 1一 ( (2 S, 4R) —4—ヒドロキシー 1— {3, 3, 3：トリス（4一ェチルフエニル）プロパノィル} ピロリジン一 2—ィル）カルボ二ルー N- { ( (3 S) 一 3—ピペリジル）メチル } ピロリジン— 2—力ルポキサミド (工程 1)

(2 R) -N- ( { (3R) —1— ( t e r t一ブトキシカルボニル）一 3— ピペリジル } メチル）一 1一（（2S, 4R) -4- ( t e r t—ブトキシ）一 1一 {3, 3， 3—トリス（4一ェチルフエニル）プロパノィル} ピロリジン— 2一ィル）カルボニルピロリジン一 2—力ルポキサミドの合成

(2 R) -N- ( { (3R) - 1 - ( t e r t—ブトキシカルボニル）一 3— ピペリジル} メチル）一 1— ( (2S， 4R) 一 4一（t e r t—ブトキシ）一 1一 {3, 3， 3—トリス（4一ビニルフエニル）プロパノィル} ピロリジン— 2—ィル）カルボニルピロリジン一 2—カルボキサミド 15. 6mgのメタノール 0. 6ml溶液に、 10%パラジウム一炭素触媒 5mgを室温にて加え、水素雰囲気下、 4. 5時間攪拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去することにより表題化合物 12 m gを得た。

(工程 2)

(2R) 一 1一 ( (2 S, 4R) 一 4ーヒドロキシー 1一 {3， 3, 3—トリス（4—ェチルフエニル）プロパノィル} ピロリジン一 2—ィル）カルボ二ルー N- { ( (3S) 一 3—ピペリジル）メチル } ピロリジン一 2—カルボキサミドの合成

(2R) 一 N— ( { (3R) — 1— （t e r t—ブトキシカルボニル）一 3— ピペリジル} メチル）一 1一（（2 S, 4 R) — 4一（t e r t—ブトキシ） ― 1一 {3， 3, 3—トリス（4一ェチルフエニル）プロパノィル} ピロリジン一 2—ィル）カルボニルピロリジン一 2—力ルポキサミドを用い、実施例 46と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^-N R (CDC 13, (5 p pm) ： 0. 97-2. 10 (12H, m) ， 1. 22 (9H， t， J = 7. 6Hz) , 2. 12— 2. 35 (2H， m) ， 2. 48 -2. 60 (2H， m) , 2. 62 (6H, q, J = 7. 6Hz) , 2. 7 8— 3. 03 (4H, m) , 3. 30-3. 40 (1H， m) ， 3. 34 ( 1 H, d, J = 14. 0Hz) ， 3. 58 -3. 65 (1H， m) ， 3. 80— 3. 8 6 (1H， m) , 3. 87 ( 1 H, d, J = 14. 0Hz) ， 4. 27-4. 3 8 (2H, m) ， 4. 52 -4. 59 ( 1 H, m) , 7. 08 (6H, d, J = 8. 3Hz) ， 7. 20 (6H, d， J = 8. 3Hz) ， 7. 27-7. 40 (1 H， m)

ES I -MS (m/e, (C₄₃H₅₆N₄0₄ + H) +として）： 693 実施例 93

(2R) — N— { ( (3R) — 1—ェチルー 3—ピペリジル）メチル } - 1 - ( (2S, 4R)一 4ーヒドロキシ一 1一 {3， 3， 3—トリス（4—ェチルフエニル）プロパノィル} ピロリジン一 2—ィル）カルボニルピロリジン一 2—カルポキサミド

(2 R) - 1 - ( (2 S, 4R) 一 4—ヒドロキシ一 1一 {3, 3， 3—トリス（4一ェチルフエニル）プロパノィル} ピロリジン一 2—ィル）カルボ二ルー N- { ( (3 S) 一 3—ピペリジル）メチル } ピロリジンー2—力ルポキサミド及びヨウ化工チルを用い、実施例 77と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^-NMR (CDC 1₃, 6 p pm) : 0. 78— 1. 15 (6H m) , 1. 22 (9H, t, 1 = 7. 6Hz) , 1. 28-2. 10 ( 11 H, m) , 2. 24-2. 32 (1H， m) , 2. 32-2. 48 (2H, m) , 2. 61 (6 H, Q, J = 7. 6Hz) , 2. 75- 3. 04 (4H, m) , 3. 29-3. 40 (2H, m) ， 3. 60-3. 68 (lH， m) ， 3. 83-4. 01 (2 H， m) , 4. 20-4. 33 (2H, m) , 4. 50-4. 59 (lH， m) ， 7. 08 (6H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 23 (6H, d， J = 8. 4Hz) ， 7. 30 -7. 42 (1H, m) ES I— MS (mZe，（C₄₅H₆₀N₄O₄+H) +として）： 72 1 実施例 94

(2 R) - 1 - { (2 S, 4R) — 4ーヒドロキシ一 1一（3， 3， 3—卜リフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } 力ルポ二ルー N— ( (3R) - 3—ピペリジルメチル）ピロリジン一 2—カルボキサミド

(3 S) 一 3—アミノメチルー 1— ( t e r t—ブトキシカルボニル）ピペリジンを用い、実施例 45工程 1— 4、実施例 46と同様の方法を順次行うことにより、表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^- MR (CDC 1₃, δ ppm) : 0. 88- 2. 08 (12 H, m) , 2. 21 (1H， t, J = 1 1. 0Hz) ， 2. 27 - 2. 36 ( 1 H, m) , 2. 46-2. 58 (2H, m) , 2. 78-2. 99 (3H， m) ， 3. 00— 3. 12 (lH， m) ， 3. 30— 3. 40 (lH， m) ， 3. 44 (1H， d, J = 14. 7Hz) , 3. 62 (1H, dd， J =4. 0， 10. 9Hz) , 3. 78-3. 85 (1H， m) , 3. 86 (1H， d， J = 14. 7Hz) , 4. 30-4. 40 (2H, m) ， 4. 55-4. 62 ( 1 H, m) , 7. 15-7. 38 (16H, m)

ES I -MS { /e, (C₃₇H₄₄N₄0₄ + H) +として）： 609 実施例 95

(2R) 一 1一 { (2 S, 4R) 一 4ーヒドロキシ一 1一（3, 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル }カルボ二ルー N— { ( (3 S) 一 1一メチル—3—ピペリジル）メチル } ピロリジン一 2—力ルポキサミド

(2R) - 1 - { (2 S, 4R) 一 4ーヒドロキシ一 1— (3, 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン— 2—ィル } カルボ二ルー N— ( (3R) 一 3—ピペリジルメチル）ピロリジン— 2—力ルポキサミド及び 37%ホルムアルデヒド水溶液を用い、実施例 17工程 3と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^XH-NMR (CDC 13. δ ppm) : 0. 68-2. 10 (13H, m) ， 2. 24 (3H， s) , 2. 25-2. 33 (lH， m) , 2. 46-2. 55 (1H, m) , 2. 57-2. 68 (lH， m) ， 2. 73 - 2. 86 (2H, m) , 3. 03— 3. 14 (lH， m) ， 3. 29 - 3. 40 (1 H, m) , 3. 42 (1H， d, J = 14. 8Hz) , 3. 61 (1 H, d d, J = 4. 0， 1 0. 7Hz) ， 3. 79 - 3. 86 ( 1 H， m) ， 3. 87 ( 1 H， d, J = 1 4. 8Hz) , 4. 32-4. 40 (2H, m) ， 4. 54-4. 60 ( 1 H， m) , 7. 15-7. 35 (16H, m)

ES I -MS (m/e, (C ₃₈H₄₆N₄0₄ + H) ⁺として）： 623 実施例 96

(2 R) 一 N— { ( (3 S) 一 1ーェチルー 3—ピペリジル）メチル } - 1 - { (2 S, 4R) 一 4ーヒドロキシー 1— (3， 3， 3—トリフエエルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルボニルピロリジン一 2—カルボキサミドァセトアルデヒドを用い、実施例 95と同様の方法にて表題ィヒ合物を製造し、白色固体として得た。

^-NMR (CDC 13, δ p pm) : 0. 78- 2. 32 (14H， m) , 1. 06 (3H， t， J = 7. 2Hz) , 2. 33— 2. 47 (3H, m) ， 2. 71—2. 79 (1 H, m) , 2. 82 -2. 92 (2H, m) , 3. 00— 3. 12 (lH， m) , 3. 29- 3. 38 (1H, m) ， 3. 44 (1H, d, J = 14. 8Hz) , 3. 59 ( 1 H， dd， J =4. 0, 10. 9Hz) ， 3. 79-3. 85 (lH， m) , 3. 86 (1H, d， J = 14. 8Hz) ， 4. 32-4. 40 (2H, m) , 4. 55 ( 1 H， d， J = 6. 6Hz) ， 7. 1 3-7. 32 (16 H, m)

ES I -MS (m/e, (C₃₉H₄₈N₄0₄ + H) +として）： 637 実施例 97

(2 R) - 1 - { (2 S， 4R) 一 4ーヒドロキシー 1一（3， 3, 3_トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル }カルボニル— N— { ( (3 S) - 1一プロピル一 3—ピペリジル）メチル } ピロリジン一 2—カルボキサミド

プロピオンアルデヒドを用い、実施例 95と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^- MR (CDC 13, (5 p pm) : 0. 69-2. 08 (15H， m) ， 0. 87 (3H, t， J = 7. 4Hz) , 2. 08— 2. 38 (3H， m) , 2. 49 - 2. 60 (1 H, m) ， 2. 72 - 2. 93 (3H， m) , 3. 00— 3. 13 (1H， m) ， 3. 29 -3. 40 ( 1 H, m) , 3. 41 (1H, d, J = 14. 6Hz) ， 3. 60 (1H， dd， J = 3. 8， 1 1. 0Hz) , 3. 80 - 3. 87 ( 1 H, m) , 3. 87 ( 1 H， d, J = 14. 6Hz) , 4. 30— 4. 44 (2H， m) , 4. 55-4. 62 (1H， m) , 7. 15-7. 43 (16H, m)

ES I -MS (m/e, (C₄₀H₅₀N₄O₄+H) +として）： 651 実施例 98

(2 R) 一 N— { ( (3 S) — 1ーシクロプロピルメチル— 3—ピペリジル）メチル } - 1 - { (2 S, 4R) -4ーヒドロキシー 1— (3， 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン— 2—ィル } カルボニルピロリジン— 2—カルボキサミド

シクロプロパンカルバルデヒドを用い、実施例 95と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

XH-NMR (CDC 1₃, δ p pm) : 0. 05— 0. 18 (2Η, m) ， 0. 43-0. 55 (2H， m) , 0. 70— 2. 07 (14H， m) ， 2. 18- 2. 34 (3H， m) ， 2. 42-2. 55 (1H, m) ， 2. 78-2. 94 (2H， m) , 2. 97-3. 15 (2H， m) , 3. 30— 3. 41 (1H， m) , 3. 43 (1H, d， J = 14. 9Hz) , 3. 60 (1H, d d, J = 4. 0, 11. 1Hz) , 3. 78-3. 86 (1H, m) , 3. 89 ( 1 H, d, J = 14. 9Hz) , 4. 30-4. 40 (2H, m) ， 4. 57 (1H, d, J = 7. 3Hz) , 7. 12— 7. 30 (16H, m)

ES I -MS (m/e, (C₄₁H_S0N₄O₄ + H) +として）： 663

実施例 99

(2 R) - 1 - ( (2 S, 4R) 一 4ーヒドロキシー 1— {3， 3， 3—トリス（4—クロ口フエニル）プロパノィル} ピロリジン一 2—ィル）カルボニル— N- { ( (3R) 一 3—ピペリジル）メチル } ピロリジン一 2—カルボキサミド (工程 1)

(2 R) -N- ( { (3 S) - 1 - (t e r t一ブトキシカルポニル）一 3— ピペリジル} メチル）一1— { (2 S, 4R) 一 4一（t e r t—ブトキシ）ピ口リジン一 2—ィル } カルボニルピロリジン一 2—カルボキサミドの合成

(3 S) 一 3—アミノメチルー 1一（t e r t—ブトキシカルボニル）ピペリジンを用い、実施例 45工程 1— 3と同様の方法にて表題化合物を製造した。 (工程 2)

(2 R) — 1— ( (2 S, 4R) —4ーヒドロキシ一 1一 {3, 3， 3—トリス（4一クロ口フエニル）プロパノィル} ピロリジン— 2—ィル）カルボニル— N- { ( (3R) 一 3—ピペリジル）メチル } ピロリジン一 2—カルボキサミドの合成

(2 R) -N- ( { (3 S) — 1— (t e r t一ブトキシカルポニル）一 3— ピペリジル} メチル）ー 1一 { (2 S, 4R) 一 4一 (t e r tーブ卜キシ）ピ口リジン一 2—ィル } カルボニルピロリジン一 2—カルボキサミドを用い、実施例 88と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色泡状物質として得た。

^-NMR (CDC 13. <5 p pm) : 0. 83- 1. 82 (8H， m) , 1. 88-2. 10 (4H, m) , 2. 13-2. 22 (1H, m) ， 2. 28-2. 40 (2H, m) ， 2. 48— 2. 59 (lH， m) ， 2. 80 -2. 88 ( 1 H， m) ， 2. 90- 3. 07 (2H， m) , 3. 08- 3. 20 (lH， m) ， 3. 29 -3. 39 (1 H, m) ， 3. 39 (1H, d， J = 15. 3Hz) ， 3. 60 -3. 66 (1H， m) ， 3. 73 (1H， d, J = 1 5. 3Hz) , 3. 77 - 3. 86 (1 H, m) ， 4. 39— 4. 52 (2H， m) , 4. 57 (1H, d， J = 5. 6Hz) ， 7. 02— 7. 20 (lH， m) ， 7. 12 (6 H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 24 (6H， d, J = 8. 9Hz)

ES I -MS { /e, (C₃₇H₄₁C 1₃N₄0₄ + H) +として）： 71 1 実施例 100

(2R) — 1— ( (2 S, 4R) —4ーヒドロキシー 1— {3， 3， 3—トリス（4—フルオロフェニル）プロパノィル}ピロリジン— 2—ィル）カルボニル— N- { ( (3R) 一 3—ピペリジル）メチル } ピロリジン一 2—カルボキサミド 3, 3, 3—トリス（4—フルオロフェニル）プロピオン酸を用い、実施例 9 9工程 2と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。 ^-NMR (CDC 1₃, δ p pm) : 0. 85— 2. 10 (12H， m) , 2. 12-2. 23 (1H, m) ， 2. 25 - 2. 40 (2H， m) , 2. 47-

2. 58 (lH， m) ， 2. 80 - 2. 90 (1H, m) , 2. 91 -3. 00 (lH， m) , 3. 04-3. 18 (2H, m) , 3. 30-3. 42 (1H， m) , 3. 45 (1 H, d, J = 15. 4Hz) , 3. 62 ( 1 H， d d, J = 4. 3， 10. 9Hz) , 3. 72 ( 1 H， d, J = 15. 4Hz) , 3. 77 -

3. 85 (1H, m) , 4. 40— 4. 50 (2H, m) , 4. 52-4. 60 (1H， m) ， 6. 96 (6H， d d, J_HF=8. 9Hz, J_HH=8. 9Hz) ,

7. 09 -7. 20 (1H, m) , 7. 15 (6H, dd, J_HF=5. 3Hz， J_HH=8. 9 Hz)

ES I -MS (m/e, (C₃₇H₄₁F₃N₄0₄ + H) +として）： 663 実施例 101

(2 R) 一 1一 { (2 S, 4R) 一 4ーヒドロキシ一 1一（3， 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルボ二ルー N— （4—ピペリジルメチル）ピロリジン一 2—力ルポキサミド

(工程 1)

(2R) — 1— { (2 S, 4R) -4- (t e r t—ブトキシ）ピロリジン— 2ーィル } カルボニルピロリジン一 2—力ルボン酸メチルの合成

(2 R) 一ピロリジン— 2—力ルボン酸メチル及び N— α—ベンジルォキシカルポ二ルー 0— （t e r t—ブチル）一トランス一 4—ヒドロキシー L—プロリンを用い、実施例 45工程 1一 2と同様の方法にて表題化合物を製造した。

(工程 2)

(2R) - 1 - { (2 S, 4R) -4- (t e r t—ブトキシ） —1— (3, 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルボニルピロリジン一 2—力ルボン酸の合成

(2R) - 1 - { (2 S, 4R) —4一 (t e r t一ブトキシ）ピロリジン一 2—ィル } カルボニルピロリジン— 2—力ルボン酸メチルを用い、実施例 45ェ程 4、実施例 1工程 4と同様の方法を順次行うことにより、表題化合物を製造した。 (工程 3)

(2R) — 1一 { (2 S， 4 R) 一 4ーヒドロキシー 1一（3， 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルボ二ルー N— （4ーピペリジルメチル）ピロリジン一 2—カルボキサミドの合成

(2R) - 1 - { (2 S, 4R) -4- ( t e r t一ブトキシ） - 1一（3， 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } 力ルポニルピロリジン一 2—力ルボン酸及び 4一アミノメチルー 1— (t e r t—ブトキシカルボニル）ピぺリジンを用い、実施例 1工程 5、実施例 46と同様の方法を順次行うことにより、表題化合物を製造し、無色油状物質として得た。

'H-NMR (CDC 1₃, (5 P pm) ： 1. 18— 1. 72 (6H， m) , 1. 75-2. 09 (5H， m) ， 2. 19— 2. 30 ( 1 H, m) , 2. 57 -2. 76 (3H, m) , 2. 86 (1H, d, J = 10. 6Hz) , 3. 00-3. 12 (1H, m) , 3. 18-3. 40 (3H， m) , 3. 52 (1H， d, J = 14. 8Hz) ， 3. 57 (1H， d d， J =4. 0， 1 1. 0Hz) , 3. 78 (1H, d, J = 14. 8Hz) , 3. 79-3. 86 (2H, m) ， 4. 30-4. 40 (2Ή, m) , 4. 50-4. 59 (1H, m) ， 7. 13— 7. 32 (15H, m) , 7. 33— 7. 41 ( 1 H, m)

ES I -MS (m/e, (C₃₇H₄₄N₄0₄ + H) +として）： 609

実施例 102

(2R) - 1 - ( (2 S, 4R) —4—ヒドロキシー 1— {3, 3, 3—トリス（4一クロ口フエニル）プロパノィル} ピロリジン一 2 _ィル）カルボ二ルー N- (4ーピペリジルメチル）ピロリジン一 2—力ルポキサミド

3, 3, 3—トリス（4一クロ口フエニル）プロピオン酸を用い、実施例 1 0 1工程 2— 3と同様の方法を行うことにより、表題化合物を製造し、白色泡状物質として得た。

-蘭 R (CDC 1₃, δ p pm) ： 0. 83-2. 08 (12H, m) , 2. 29— 2. 45 (2H， m) , 2. 46-2. 58 (2H, m) ， 2. 98— 3. 16 (4H, m) , 3. 30- 3. 38 (1H, m) , 3. 39 (1H, d, J = 15. 0Hz) , 3. 63 (1H， d d, J =4. 1, 10. 8Hz) ， 3. 71 (1H， d， J = 15. 0Hz) ， 3. 76 - 3. 86 ( 1 H, m) , 4.

38-4. 51 (2H, m) , 4. 58 (1H， d， J = 5. 9Hz) , 7. 0 5-7. 20 (1H, m) , 7. 12 (6H, d, J =8. 8Hz) ， 7. 24

(6H, d, J = 8. 8Hz)

ES I -MS (m/e, (C₃₇H₄₁ C 1₃N₄0₄ + H) +として）： 71 1 実施例 103

(2 R) - 1 - ( (2 S, 4R) —4—ヒドロキシー 1— {3， 3, 3—トリス（4一フルオロフェニル）プロパノィル}ピロリジン一 2—ィル）カルボ二ルー N- (4—ピペリジルメチル）ピロリジン一 2—カルボキサミド

3， 3, 3—トリス（4—フルオロフェニル）プロピオン酸を用い、実施例 1 01工程 2— 3と同様の方法を行うことにより、表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^XH-NMR (CDC 13, δ p pm) ： 0. 80 -2. 08 (12H, m) , 2. 28-2. 45 (2H， m) , 2. 46-2. 57 (2Η, m) , 2. 98- 3. 12 (4H, m) , 3. 32-3. 40 (1H， m) ， 3. 44 (1H， d, J = 15. 1Hz) ， 3. 59 (1H, dd， J =4. 1， 10. 8Hz) ， 3. 69 (1H, d, J = 15. 1Hz) ， 3. 77 - 3. 87 ( 1 H， m) , 4.

40-4. 51 (2H, m) , 4. 53-4. 61 (lH， m) ， 6. 96 (6 H, d d, J_HF=8. 8Hz, J_HH=8. 8Hz) , 7. 08- 7. 20 (1H， m) , 7. 15 (6H, d d, J_HF= 5. 2Hz, J _HH= 8. 8Hz)

ES I -MS (m/e, (C ₃₇H₄ F ₃N₄0₄ + H) +として）： 663 実施例 104

(2 R) - 1 - { (2 S, 4R) 一 4ーヒドロキシ一 1一（3， 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルボ二ルー N— (4—ピペリジルェチル）ピロリジン一 2—カルボキサミド

4一アミノエチルー 1— ( t e r t—ブトキシカルボニル）ピぺリジンを用い、実施例 101工程 3と同様の方法を行うことにより、表題化合物を製造し、淡黄色油状物質として得た。

XH-NMR (CDC 1 a, 6 P pm) ： 1. 02- 2. 40 (15H, m) ， 2. 52-2. 64 (2H, m) , 2. 65- 2. 78 (1 H, m) ， 2. 85 (1 H, d, H= 10. 8Hz) ， 3. 02-3. 11 (2H, m) , 3. 12 -

3. 24 (1H， m) ， 3. 29 - 3. 40 ( 1 H, m) ， 3. 45 ( 1H, d， J= 14. 6Hz) ， 3. 58 (1 H, dd, J =4. 0， 10. 9Hz) ， 3. 78 - 3. 82 (1 H, m) ， 3. 83 (1 H, d, J = 14. 6Hz) , 4. 32 -4. 40 (2H, m) ， 4. 52 -4. 59 (1H, m) ， 7. 12-7. 31 (16H, m)

ES I— MS (mZe，（C₃₈H₄₆N₄〇₄ + H) +として）： 623 実施例 105

(2 R) - 1 - { (2 S, 4R) —4ーヒドロキシ一 1— (3， 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } 力ルポニル一 N— { (1ーメチルー 4ーピペリジル）ェチル } ピロリジン一 2—カルボキサミド

(2 R) - 1 - { (2 S, 4R) 一 4ーヒドロキシー 1一（3, 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル }、カルボ二ルー N— (4—ピペリジルェチル）ピロリジン— 2—カルボキサミド及び 37 %ホルムアルデヒド水溶液を用い、実施例 17工程 3と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色油状物質として得た。

^-NMR (CDC 13, δ p pm) : 1. 05-2. 08 (15H， m) ,

2. 28 (3H， s) ， 2. 29— 2. 36 (lH， m) ， 2. 70-2. 92 (4H， m) ， 3. 12-3. 28 (1H, m) , 3. 30— 3. 42 (1H, m) ， 3. 43 (1H, d, J = 14. 5Hz) , 3. 59 ( 1 H, dd, J =

3. 8, 10. 9Hz) , 3. 78-3. 83 (lH， m) ， 3. 84 ( 1 H, d, J = 14. 5Hz) , 4. 32-4. 41 (2H, m) ， 4. 53-4. 6 0 (1H, m) ， 7. 13-7. 33 (16H, m)

ES I -MS (m/e, (C₃₉H₄₈N₄0₄ + H) ⁺として）： 637 実施例 106

(2 R) - 1 - ( (2 S， 4R) —4ーヒドロキシー 1一 {3, 3, 3 -トリ. ス（4一クロ口フエニル）プロパノィル} ピロリジン一 2—ィル）カルボ二ルー N- (4_ピペリジルェチル）ピロリジン一 2—カルボキサミド 3, 3, 3—トリス（4一クロ口フエニル）プロピオン酸を用い、実施例 10 1工程 2、実施例 104と同様の方法を順次行うことにより、表題化合物を製造し、白色泡状物質として得た。

ΧΗ-ΝΜ (CDC 13, δ P pm) : 0. 95 - 1. 88 (10H， m) ， 1. 90-2. 00 (2H, m) , 2. 01 -2. 12 (2H, m) , 2. 28 - 2. 38 (lH， m) , 2. 46 -2. 60 (3H， m) ， 2. 98-3. 1 1 (3H， m) , 3. 20 - 3. 38 (2H, m) ， 3. 40 (1H, d， J = 1 5. 4Hz) , 3. 63 (1H, d d, J =4. 1， 11. 0Hz) , 3. 71 (1H， d, J = 15. 4Hz) ， 3. 73— 3. 82 (lH， m) , 4. 39— 4. 52 (2H, m) ， 4. 53— 4. 60 ( 1 H, m) ， 6. 98-7. 05 (1H, m) , 7. 10 (6H, d, J =8. 8Hz) , 7. 23 (6H, d, J = 8. 8Hz)

ES I -MS (m/e, (C₃₈H₄₃C 1₃N₄0₄ + H) +として）： 725 実施例 107

(2 R) - 1 - ( (2 S, 4R) 一 4ーヒドロキシ一 1一 {3， 3， 3—トリス（4一フルオロフェニル）プロパノィル}ピロリジン— 2—ィル）力ルポ二ルー N- (4ーピペリジルェチル）ピロリジン一 2—カルボキサミド

3， 3, 3—トリス（4一フルオロフェニル）プロピオン酸を用い、実施例 1 01工程 2、実施例 104と同様の方法を順次行うことにより、表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^-NMR (CDC 1₃， 6 p pm) : 0. 85- 1. 86 (1 OH, m) ， 1. 88-2. 00 (2H, m) , 2. 00-2. 10 (2H, m) ， 2. 27- 2. 36 (1H, m) , 2. 47-2. 60 (3H, m) , 2. 98— 3. 06 (2H， m) , 3. 07-3. 14 ( 1 H, m) , 3. 15-3. 28 (1H, m) , 3. 30-3. 41 ( 1 H, m) , 3. 45 (1H, d, J = 15. 5H z) ， 3. 60 (1H, d d, J = 4. 2, 10. 6Hz) ， 3. 70 (1H， d， J = 15. 5Hz) ， 3. 75 - 3. 85 (1H, m) ， 4. 41-4. 5 2 (2H, m) , 4. 53-4. 60 (1H, m) , 6. 94 (6H, d d, J HF= 8. 5Hz, J_HH=8. 5Hz) ， 7. 00-7. 10 (lH， m) ， 7. 13 (6H, d d, J HF= 5- 3Hz， J_HH=8. 5Hz)

E S I -MS (m/e, (C₃₈H₄₃ F ₃N₄〇₄ + H) ⁺として）： 677 実施例 108

(2 R) - 1 - ( (2 S, 4R) 一 4ーヒドロキシー 1一 {3， 3， 3—トス（4—フルオロフェニル）プロパノィル} ピロリジン— 2—ィル）力ルポ二ルー N- (1—メチルー 4—ピペリジルメチル）ピロリジン一 2—カルボキサミド

(2 R) 一 1一 ( (2 S, 4R) 一 4ーヒドロキシー 1一 {3， 3, 3—トリス（4—フルオロフェニル）プロパノィル} ピロリジン一 2—ィル）カルボ二ルー N- (4ーピペリジルメチル）ピロリジン一 2—カルボキサミドを用い、実施例 105と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

W -匪 R (CDC 1₃, 5 p pm) ： 1. 12— 2. 20 (13H, m) , 2. 31 (3H， s) ， 2. 32-2. 39 (1H， m) ， 2. 48-2. 58 (1H, m) , 2. 83— 2. 94 (2H, m) , 2. 99— 3. 10 (2H, m) ， 3. 35- 3. 42 (1H, m) ， 3. 45 (1H， d, J = 15. OH z) , 3. 62 (1H， dd, J = 4. 1, 11. 0Hz) , 3. 73 (1 H, d, J = 15. 0Hz) , 3. 78- 3. 88 (1H, m) , 4. 40-4. 5 3 (2H, m) , 4. 59 (1H, d, J = 5. 9Hz) , 6. 92-7. 03 (6H， m) , 7. 08— 7. 25 (7H， m)

ES I— MS (m/e, (C₃₈H₄₃F₃N₄0₄ + H) ⁺として）： 677 実施例 109

(2R) 一 N— { (1一ェチル—4ーピペリジル）メチル } 一 1一 ( (2 S, 4R) 一 4ーヒドロキシー 1— {3， 3, 3—トリス（4一フルオロフェニル）プロパノィル} ピロリジン— 2—ィル）カルボニルピロリジン一 2—力ルポキサ $ド

(2 R) - 1 - ( (2 S, 4R) —4ーヒドロキシ一 1一 {3, 3， 3—トリス（4一フルオロフェニル）プロパノィル}ピロリジン一 2—ィル）力ルポ二ルー N— （4—ピペリジルメチル）ピロリジン一 2—力ルポキサミドを用い、実施例 93と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^-NMR (CDC 13, δ p pm) ： 1. 03-2. 15 (16H, m) ， 2. 29-2. 48 (3H, m) ， 2. 50- 2. 60 (1 H, m) , 2. 86 - 2. 96 (2H， m) ， 2. 97— 3. 10 (2H, m) , 3. 30— 3. 40 (1H， m) ， 3. 42 ( 1 H, d， J = 15. 1Hz) ， 3. 63 (1H， d d, J = 3. 9, 11. 0Hz) , 3. 72 (1H， d, J = 15. lHz) ， 3. 78- 3. 88 (lH， m) ， 4. 40-4. 52 (2H, m) , 4. 53— 4. 61 (1H, m) ， 6. 96 (6H, dd, J_HF=8. 8Hz, J_HH=8. 8Hz) , 7. 07 - 7. 20 ( 1 H， m) , 7. 16 ( 6 H, d d, J_HF=5. 3Hz， J HH= 8 - 8Hz)

ES I -MS (m/e, (C₃₉H₄₅F₃N₄〇₄ + H) +として）： 691 実施例 1 10

(2 R) - 1 - ( (2 S， 4R) —4—ヒドロキシ一 1一 {3， 3， 3—トリス（4一フルオロフェニル）プロパノィル}ピロリジン一 2 Γル）カルボ二ルー N- { 1 - (2—プロピル） —4ーピペリジルメチル } ピロリジンー2—力ルポキサミド

2一臭化プロピルを用い、実施例 109と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

XH-NMR (CDC 13, δ p pm) : 0. 82-2. 17 (13H, m) ，

1. 06 (6H， d, J = 6. 2Hz) , 2. 28-2. 37 (lH， m) ， 2.

48 - 2. 59 (1H, m) , 2. 66-2. 93 (3H， m) , 2. 96-3. 10 (2H, m) ， 3. 32— 3. 41 (lH， m) , 3. 43 (1H, d, J

= 15. 0Hz) , 3. 63 (1H, dd, J =4. 3, 10. 8Hz) , 3.

73 (1H， d, J = 15. 0Hz) , 3. 78— 3. 88 (lH， m) , 4.

38-4. 51 (2H， m) , 4. 57 (1H, d, J = 6. 7Hz) , 6. 9

6 (6H, dd, J_HF=8. 8Hz， J_HH=8. 8Hz) ， 7. 08— 7. 20 (1 H， m) , 7. 16 (6H， dd, J_HF=5. 4Hz, J_HH=8. 8 Hz) ES I— MS (m/e, (C₄₀H₄₇F₃N₄O₄ + H) +として）： 705 実施例 111

(2 R) 一 N— { (1ーシクロブチルメチル一 4ーピペリジル）メチル }一 1一 ( (2 S, 4R) — 4—ヒドロキシ一 1一 {3, 3, 3—トリス（4—フルォロフエニル）プロパノィル} ピロリジン一 2—ィル）カルボニルピロリジン一 2— 力ルポキサミド

(プロモメチル）シクロブタンを用い、実施例 109と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^XH-NMR (CDC 13 , δ p pm) : 0. 82 - 2. 10 (20H， m) , 2. 28-2. 44 (2H, m) , 2. 45— 2. 60 (2H, m) ， 2. 76- 2. 92 (2H， m) ， 2. 97-3. 08 (2H, m) , 3. 30-3. 40 (1H, m) , 3. 41 (1H， d， J = 15. 1 Hz) ， 3. 57- 3. 67 (1 H, m) , 3. 72 ( 1 H， d, J = 15. 1Hz) ， 3. 78-3. 87 (1H, m) ， 4. 39 -4. 52 (2H， m) ， 4. 54-3. 61 (1H， m) , 6. 96 (6H, dd, J_HF=8. 8Hz, J _HH= 8. 8Hz) , 7. 0 6— 7. 20 (1H， m) ， 7. 15 (6H, dd, J_HF=5. 3Hz, J _HH =8. 8Hz)

ES I -MS (m/e, (C₄₂H₄₉F₃N₄0₄+H) +として）： 731 実施例 112

(2 R) — N— { (1ーシクロペンチルメチルー 4ーピペリジル）メチル } 一

1— ( (2 S, 4R) 一 4ーヒドロキシー 1一 {3， 3, 3—トリス（4—フリレオロフェニル）プロパノィル} ピロリジン— 2—ィル）カルボニルピロリジン一

2—カルボキサミド

(2R) - 1 - ( (2 S, R) —4ーヒドロキシー 1一 {3， 3, 3—トリス（4—フルオロフェニル）ブロパノィル }ピロリジン一 2—ィル）カルボ二ルー N- (4ーピペリジルメチル）ピロリジン一 2—カルボキサミド 19mgのァセトニトリル 1. 5ml溶液に、メタンスルホン酸ーシクロペンチルメチル 14m g、炭酸カリウム 13 mg及びヨウ化カリウム 5 mgを室温にて加え、 80でにて 24時間加熱攪拌した。反応液をクロ口ホルムにて希釈し、水、 1N水酸化ナトリウム水溶液にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（K i e s e 1 ge 1 TM 60 F 254, Ar t 5744 (メルク社製）、クロ口ホルムノメタノール Z2 8%アンモニア水 =100/10Z1) にて精製し、表題化合物 16mgを白色固体として得た。

-NMR (CDC 1_3> δ p pm) ： 1. 07— 2. 50 (26H， m) ，

2. 82 - 2. 98 (2H， m) ， 3. 00— 3. 12 (2H， m) , 3. 32—

3. 40 (1H, m) , 3. 44 (1H, d, J = 15. 2Hz) , 3. 62 (1 H, d d, J =4. 3, 10. 8Hz) , 3. 72 (1 H, d， J = 15. 2 H z) , 3. 78 - 3. 88 (1H, m) ， 4. 40-4. 52 (2H, m) ， 4. 53— 4. 61 (1H， m) ， 6. 96 (6H， d d, J_HF=8. 8Hz， J _H _H=8. 8Hz) , 7. 07 - 7. 22 (1 H, m) ， 7. 15 (6H, dd， J _HF=5. 2Hz, J HH= 8· 8Hz)

ES I— MS (mZe, (C₄₃H₅₁F₃N₄〇₄+H) +として）： 745 実施例 1 13

(2R)— N— { (1ーシクロペンチルー 4—ピペリジル）メチル } - 1 - ( (2 S， 4R) 一 4-ヒドロキシー 1- {3， 3， 3—トリス（4一フルオロフェニル）プロパノィル} ピロリジン— 2—ィル）カルボニルピロリジン— 2—力ルポキサミド

プロモシクロペンチルを用い、実施例 109と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^:H-NMR (CDC 1₃, δ p pm) : 1. 08- 2. 20 (21Η, m) ， 2. 29-2. 65 (3H， m) , 3. 02-3. 18 (4H， m) ， 3. 30 - 3. 92 (3H， m) , 3. 42 ( 1 H, d, J = 15. 2Hz) , 3. 71 (1 H， d, J = 15. 2Hz) ， 4. 39-4. 67 (3H, m) ， 6. 90— 7. 27 (13H, m)

ES I— MS (m/e, (C₄₂H₄₉F₃N₄0₄ + H) +として）： 731 実施例 114

(2R) - 1 - { (2S, R) 一 4ーヒドロキシー 1— (3， 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル }力ルポ二ルー N— (1—メチル一 4—ピペリジルメチル）ピロリジン一 2—力ルポキサミド

(2R) - 1 - { (2 S, 4R) — 4—ヒドロキシ一 1— (3, 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—^ 0レ} 力ルポ二ルー N— (4—ピペリジルメチル）ピロリジン— 2—カルボキサミドを用い、実施例 105と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

LH— NMR (CDC 1₃， δ p pm) : 1. 16-2. 08 (13H, m) , 2. 27 (3H， s ) , 2. 28 - 2. 36 (lH， m) ， 2. 70-2. 79 (2H, m) , 2. 80— 2. 91 (2H, m) ， 2. 93 -3. 04 ( 1 H, m) , 3. 30— 3. 40 (1H, m) , 3. 43 (1 H, d, J = 14. 6 H z) ， 3. 60 (1H， d d, J = 3. 8， 1 1. 0Hz) ， 3. 85 ( 1 H, d, J = 14. 6Hz) ， 3. 86-4. 01 (lH， m) , 4. 32-4. 4 0 (2H， m) ， 4. 58 ( 1 H, d, J = 6. 7Hz) ， 7. 17-7. 36 (16H, m)

ES I -MS (m/e, (C₃₈H₄₆N₄〇₄ + H) +として）： 623 実施例 115

(2R) -N- { (3 S) - (1ーシクロブチルメチル一 3—ピペリジル）メチル } - 1 - { (2S， 4R) —4—ヒドロキシー 1一（3， 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルボニルピロリジン一 2—力ルポキサミド

(2R) 一 1一 { (2 S, 4R) —4—ヒドロキシー 1一（3， 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン- 2—ィル } 力ルポ二ルー N— ( (3R) 一 3—ピペリジルメチル）ピロリジン— 2—カルポキサミドを用い、実施例 1 1 1 と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

'H-NMR (CDC 1₃， δ p pm) : 0. 65— 2. 08 (19Η， m) ， 2. 25-2. 33 (1H, m) , 2. 35 (2H, d, J = 6. 9Hz) , 2. 43— 2. 58 (2H, m) , 2. 60-2. 70 (1H, m) ， 2. 71 -2. 82 (2H, m) ， 3. 00-3. 11 (1H, m) , 3. 29- 3. 39 (1 H, m) , 3. 40 (1H， d, J = 14. 5Hz) , 3. 59 (1H, d d, J = 3. 8, 11. 0Hz) ， 3. 80-3. 90 (1H， m) ， 3. 87 (1 H， d， J = 14. 5Hz) , 4. 30— 4. 38 (2H, m) , 4. 52—4. 59 (1H, m) , 7. 14-7. 36 (16 H, m)

ES I -MS (m/e, (C₄₂H₅₂N₄0₄ + H) +として）： 677 W 01

132 実施例 1 16

(2 R)— N— （ { (3 S) — 1— (2， 2—ジメチルシクロペンチルメチル）一 3—ピペリジル } メチル）一 1— { (2 S, 4 R) —4—ヒドロキシ一 1一（3， 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン— 2—ィル } カルボニルピロリジン— 2—力ルポキサミド

K. D. ハッチンソン（Hu t c h i n s o n) らの方法 [T e t r a h e d r on、 50巻、 61 29— 6 1 36 (1994年） ] に従って合成した 2， 2一ジメチルシクロペンタンカルバルデヒドを用い、実施例 95と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

- NMR (CDC 1₃, <5 p pm) ： 0. 74 (3H, s) ， 0. 80-2.

02 (2 OH, m) , 1. 01 (3H， s) , 2. 07 - 2. 20 (lH， m) ，

2. 21-2. 36 (2H, m) , 2. 50 -2. 92 (4H, m) , 3. 00 - 3. 14 (1H, m) ， 3. 30— 3. 40 (1H, m) ， 3. 42 ( 1 H, d, J = 14. 4Hz) ， 3. 61 (1H， dd， J = 2. 4, 1 1. 1Hz) , 3. 81 - 3. 90 (1H， m) ， 3. 88 (1H, d, J = 14. 4Hz) ， 4.

30 -4. 40 (2H, m) ， 4. 55— 4. 61 (lH， m) , 7. 15— 7. 38 (16H， m)

ES I -MS (m/e, (C₄₅H₅₈N₄0₄ + H) +として）： 7 19 実施例 1 17

(2 R) 一 N— { ( (3 S) 一 1一 {2- ( 1ーメチルシクロプロピル）ェチル} 一 3—ピペリジル）メチル } - 1 - { (2 S, 4R) —4—ヒドロキシー 1― (3, 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルポニルピロリジン— 2—力ルポキサミド

3—シクロプロパンブタナールを用い、実施例 95と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

¹H一 NMR (CDC 1₃. δ p pm) : 0. 18-0. 30 (4H, m) ， 0. 70 -2. 07 (1 5H， m) ， 1. 01 (3H， s) ， 2. 24— 2. 34 (1 H, m) , 2. 35 -2. 57 ( 3 H, m) , 2. 68- 2. 92 ( 3 H， m) ,

3. 01 -3. 13 (1H, m) ， 3. 29— 3. 40 (1H, m) , 3. 41 W

133

(1H， d, J = 14. 5Hz) , 3. 60 ( 1 H， d d, J = 3. 8， 11. 0Hz) ， 3. 79 - 3. 87 (1 H, m) , 3. 88 (1H, d， J = 14. 5Hz) ， 4. 30 -4. 39 (2H, m) , 4. 56— 4. 61 (l H， m) ， 7. 15-7. 38 (16 H， m)

ES I -MS (m/e, (C₄₃H_S4N₄0₄ + H) +として）： 691 実施例 1 18 ,

(2 R) -N- ( { (3 S) 一 1一（1—シクロペンチルェチル）一 3—ピぺリジル } メチル）一 1— { (2 S, 4R) —4ーヒドロキシー 1— (3， 3， 3 - トリフエニルプロパノイリレ）ピロリジン一 2ーィル }カルボニルピロリジン一 2— カルボキサミド

4一メチルベンゼンスルホン酸 1一（シクロペンチル）ェチルを用い、実施例 112と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色泡状物質として得た。

^-NMR (CDC 13, δ p pm) : 0. 80 -2. 08 (24Η, m) , 2. 15-2. 40 (3H, m) ， 2. 50-3. 15 (5H, m) ， 3. 30 - 3. 53 (2H, m) , 3. 56- 3. 72 (1H， m) ， 3. 78-3. 93 (2H, m) , 4. 26-4. 42 (2H， m) , 4. 53-4. 62 (1H， m) ， 7. 15-7. 43 (16H, m)

E S I -MS (m/e, (C₄₄H₅₆N₄0₄ + H) +として）： 705 実施例 119

(2 R) — N— ( { (3 S) - 1 - (1ーシクロへキシルェチル） —3—ピぺリジル } メチル）一 1 - { (2 S, 4R) 一 4ーヒドロキシ一 1一（3, 3， 3— トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル }カルボニルピロリジン一 2― カルボキサミド

(2 R) — 1一 { (2 S, 4R) — 4ーヒドロキシ一 1一（3， 3, 3—卜リフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルボ二ルー N— ( (3R) - 3—ピペリジルメチル）ピロリジン一 2—カルボキサミド及びシクロへキシルメチルケトンを用い、実施例 17工程 3と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

— NMR (CDC 1 ,, (5 p pm) : 0. 80— 2. 08 (27H, m) , 2. 22-3. 15 (7H， m) , 3. 32 - 3. 46 (2H, m) , 3. 58—

3. 77 (lH， m) ， 3. 84- 3. 93 (2H， m) , 4. 28-4. 40 (2H, m) , 4. 52 -4. 60 (1H， m) , 7. 18— 7. 40 (16 H, m)

ES I -MS (m/e, (C_4SH₅₈N₄0₄ + H) ⁺として）： 719 実施例 120

(2 R) -N- { ( (3 S) - 1ーシクロへキシルー 3—ピペリジル）メチル } - 1 - { (2S, 4R) 一 4—ヒドロキシ - 1一（3, 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルポニルピロリジン一 2—カルボキサミドシクロペン夕ノンを用い、実施例 119と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^-NMR (CDC 1₃, δ p pm) : 0. 70- 2. 08 (21Η, m) ,

2. 26— 2. 35 (1H, m) ， 2. 39-2. 53 (2H， m) , 2. 79—

3. 03 (3H， m) , 3. 04-3. 18 (1H, m) , 3. 30— 3. 40 (1H, m) , 3. 42 (1H， d, J = 14. 5Hz) ， 3. 58 (1H, d d, J =4. 0， 10. 9Hz) ， 3. 79— 3. 90 (1H, m) ， 3. 89 (1H， d, J = 14. 5Hz) , 4. 30-4. 40 (2H, m) ， 4. 54 -

4. 60 (lH， m) , 7. 16— 7. 38 (16H， m)

ES I -MS (m/e, (C₄₂H₅₂N₄0₄ + H) ⁺として）： 677 実施例 121

(2 R) 一 N— （4ーピペリジルメチル）一 1一（（2 S) — 1— { 3, 3,

3—トリス（4一フルオロフェニル）プロパノィル} ピロリジン一 2—ィル）力ルポニルピロリジン— 2—力ルポキサミド

3, 3, 3—トリス（4一フルオロフェニル）プロピオン酸を用い、実施例 6 4と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色泡状物質として得た。

^-NMR (CDC 1₃， δ p pm) : 0. 88- 1. 10 (2Η， m) ， 1.

44- 1. 70 (4H, m) ， 1. 75-2. 09 (7H, m) , 2. 30-2. 40 (1H, m) , 2. 48-2. 60 (3H, m) , 2. 92-3. 13 (4 H, m) , 3. 31-3. 48 (2H, m) ， 3. 42 ( 1 H， d, J = 14. 8Hz) , 3. 76 (1H, d， J = 14. 8Hz) ， 3. 78— 3. 84 (1 H, m) , 4. 21 (1 H, t， J = 6. 9Hz) , 4. 59 -4. 64 ( 1 H, m) ， 6. 97 (6H， d d, J _HF= 8. 8Hz， J_HH=8. 8Hz) , 7. 0 8-7. 26 (lH， m) , 7. 18 (6H， dd， J_HF=5. 2Hz, J _HH =8. 8Hz)

ES I— MS (mZe, (C₃₇H₄₁F₃N₄〇₃ + H) +として）： 647 実施例 122

(2R) — N— { (1一メチル—4ーピペリジル）メチル } — 1一（（2 S) — 1一 {3, 3, 3—トリス（4一フルオロフェニル）プロパノィル} ピロリジン一 2—ィル）カルボニルピロリジン一 2—力ルポキサミド

(2R) -N- (4ーピペリジルメチル） — 1— ( (2 S) — 1一 {3， 3, 3-トリス（4一フルオロフェニル）プロパノィル} ピロリジン— 2—ィル）力ルポニルピロリジン一 2—カルボキサミドを用い、実施例 95と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^-NMR (CDC 1₃, δ p pm) : 1. 12- 1. 33 (3Η, m) , 1. 35- 1. 50 (lH， m) , 1. 52— 1. 70 (3H, m) , 1. 77-2. 08 (7H, m) , 2. 29 (3H, s) , 2. 30— 2. 39 (1H, m) ， 2. 60-2. 71 (lH， m) , 2. 80— 2. 90 (2H， m) , 2. 91一 3. 10 (2H, m) ， 3. 31-3. 50 (2H, m) , 3. 41 (1H， d, J = 14. 9Hz) , 3. 77 ( 1 H, d, J = 14. 9Hz) , 3. 78-3. 85 (lH， m) ， 4. 20 ( 1 H, t, J = 6. 9Hz) ， 4. 58— 4. 6 3 (1H， m) , 6. 97 (6H， d d, J_HF=8. 9Hz, J_HH=8. 9Hz) ， 7. 08-7. 23 (1H， m) ， 7. 19 (6H， d d, J_HF=5. 2Hz,

ES I— MS (mZe, (C₃₈H₄₃F₃N₄0₃ + H) +として）： 661 実施例 123

(2 R) 一 N— { (1ーェチルー 4ーピペリジル）メチル } - 1 - ( (2 S) - 1 - {3， 3, 3—トリス（4一フルオロフェニル）プロパノィル} ピロリジン一 2一ィル）カルボニルピロリジン一 2—力ルポキサミド (2R) — N— (4—ピペリジルメチル） — 1一（（2 S) - 1 - {3, 3， 3—トリス（4—フルオロフェニル）プロパメイル）ピロリジン一 2—ィル）力ルポニルピロリジン一 2—力ルポキサミドを用い、実施例 93と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色泡状物質として得た。

^-NMR (CDC 13, (5 p pm) : 1. 09 (3H, t, J = 7. lHz) ， 1. 15-1. 33 (3H, m) ， 1. 34- 1. 50 ( 1 H, m) , 1. 52- 1. 68 (3H， m) , 1. 74- 2. 08 (7H, m) ， 2. 29-2. 35 (lH， m) ， 2. 40 (2H， q, J = 7. lHz) ， 2. 60— 2. 70 (1

H, m) , 2. 87- 2. 98 (3H， m) , 2. 99-3. 10 (lH， m) , 3. 30— 3. 50 (2H， m) , 3. 39 (1H, d, J = 14. 8Hz) ，

3. 76 (1H, d， J = 14. 8Hz) ， 3. 77— 3. 83 (lH， m) , 4. 19 (1H， t， J = 6. 9Hz) ， 4. 58-4. 62 (1H, m) , 6. 95 (6H, dd, J_HF=8. 8Hz， J_HH=8. 8Hz) , 7. 06-7. 1 2 (lH， m) , 7. 17 (6H, dd， J_HF=5. 3Hz， J_HH=8. 8Hz) ES I— MS (m/e，（C₃₉H₄₅F₃N₄0₃ + H) +として）： 675 実施例 124

(2 R)—N— { (1一プロピル一 4ーピペリジル）メチル }一 1一 ( (2 S)一

1 - {3, 3, 3—トリス（4—フルオロフェニル）プロパノィル} ピロリジン一

2—ィル）カルボニルピロリジン一 2—カルボキサミド

ブロピオンアルデヒドを用い、実施例 122と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色泡状物質として得た。

^-N R (CDC 13, δ p pm) : 0. 90 (3Η， t, J = 7. 3Hz) ,

I. 03-2. 10 (16 H, m) , 2. 22-2. 38 (3H， m) ， 2. 5 9-2. 70 ( 1 H, m) , 2. 85-2. 99 (3H， m) , 3. 00-3. 10 (1H， m) ， 3. 30— 3. 50 (2H， m) ， 3. 40 (1H， d, J = 14. 9Hz) , 3. 77 ( 1 H， d, J = 14. 9Hz) , 3. 78— 3. 84 (1H, m) ， 4. 20 ( 1 H, t， J = 6. 9Hz) ， 4. 57-4. 6 2 (1H， m) ， 6. 95 (6H, d d, J_HF=8. 9Hz, J_HH=8. 9Hz) , 7. 06-7. 15 (1H， m) , 7. 18 (6H, dd, J_HF=5. 2Hz, J HH= 8· 9 Hz)

ES I -MS (m/e, (C₄₀H₄₇F₃N₄O₃ + H) +として）： 689 実施例 125

(2 R) -N- { (1—シクロプロピルメチルー 4ーピペリジル）メチル } 一 1 - ( (2 S) - 1 - (3, 3， 3—トリス（4一フルオロフェニル）プ u ノィル } ピロリジン— 2—ィル）カルボニルピロリジン一 2—カルボキサミドシクロプロパンカルバルデヒドを用い、実施例 122と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色泡状物質として得た。

^-NMR (CDC 1 a, <5 p pm) : 0. 08— 0. 14 (2H, m) , 0. 48— 0. 56 (2Η， m) ， 0. 83— 2. 10 (15 Η, m) ， 2. 20— 2. 28 (2Η, m) , 2. 30 - 2. 39 (1 Η, m) , 2. 62-2. 72 (lH， m) , 2. 89 -2. 97 (1H, m) ， 2. 99-3. 11 (3H， m) , 3. 30- 3. 50 (2H, m) , 3. 41 (1H, d, J = 14. 9H z) , 3. 77 (1H, d, J = 14. 9Hz) ， 3. 78 -3. 86 (1H， m) ， 4. 20 (1H, t, J = 6. 9Hz) , 4. 58-4. 63 (lH， m) ， 6. 96 (6H， dd， J_HF=8. 8Hz， J_HH=8. 8Hz) , 7. 03-7. 12 (1H, m) ， 7. 18 (6H, d d, J_HF=5. 3Hz, J_HH=8. 8H z)

ES I -MS (m/e, (C₄₁H₄₇F₃N₄0₃ + H) +として）： 701 実施例 126

N-{3- ((3S)一 3—ピペリジルメチル）ァミノ一 3—ォキソプロピル }一 1 - (3, 3， 3—トリフエニルプロパノィル）一 2—ピロリジンカルボキサミ ϋ

t e r t—ブトキシカルボ二ルー L—プロリンを用い、実施例 1工程 1一 5、実施例 17工程 2と同様の方法を順次行うことにより、表題化合物を製造し、白色泡状物質として得た。

^-NMR (CDC 1₃， δ p pm) : 0. 95— 1. 98 (11 H， m) ， 2. 06— 2. 12 (lH， m) , 2. 18— 2. 28 (2H， m) ， 2. 44- 2. 56 (1H, m) , 2. 83-3. 10 (4H， m) ， 3. 18-3. 32 (1H， m) , 3. 33 - 3. 54 (2H, m) , 3. 63 ( 1 H， d， J = 1

5. 3Hz) , 3. 77 (1H， d， J = 1 5. 3Hz) ， 4. 12 -4. 20 (1H， m) ， 6. 32-6. 41 (1 H, m) , 6. 63-6. 7 1 (1H, m) , 7. 12-7. 30 (15 H, m)

ES I -MS (m/e, (C₃₅H₄₂N₄0₃ + H) ⁺として）： 567 実施例 1 27

N- { 3 - ( { (3 R) 一 1一（シクロへキシルメチル）一 3—ピペリジル } メチルァミノ）一 3—ォキソプロピル } - 1 - (3, 3, 3—トリフエニルプロパノィル）一 2—ピロリジンカルボキサミド

N- {3- ( (3 S)— 3—ピペリジルメチル）アミノー 3—ォキソプロピル）一 1— (3, 3, 3—トリフエニルプロパノィル） — 2—ピロリジン力ルポキサミドを用い、実施例 12と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色泡状物質として得た。

^-NMR (CDC 1₃, δ p pm) ： 0. 78-2. 22 (27H, m) ， 2. 62-3. 18 (4H, m) , 3. 20 -3. 58 (3H, m) , 3. 64 (1H, d， J = 15. 2Hz) , 3. 77 (1H， d, J = 15. 2Hz) , 4. 13— 4. 20 (lH， m) , 6. 28 -6. 40 (lH， m) ， 6. 60-

6. 70 (1H, m) , 7. 16-7. 32 (15H, m)

ES I -MS (m/e, (C₄₂H₅₄N₄〇₃ + H) ⁺として）： 663 実施例 128

(3 S) -3- ( { ( ί (2R) 一 1一 ( { (2 S, 4R) 一 4ーヒドロキシ一 1— (3， 3， 3—トリフエニルプロパノィル） —2—ピロリジニル} カルボ二 )1) —2—ピロリジニル} カルボニル）アミノ} メチル）一 1, 1一ジメチルビペリジニゥムプロミド

(2 R) - 1 - { (2 S, 4R) 一 4ーヒドロキシー 1— (3, 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル }カルボ二ルー N— { ( (3 S) - 1一メチル— 3—ピペリジル）メチル } ピロリジン一 2—カルボキサミド 15m gに、 10%臭化メチルーァセトニトリル 0. 5mlを室温にて加え、 12時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（A l um i n i um o x i d e 60 F ₂₅₄, A r t 5713 (メルク社製）、クロ口ホルムメタノール =18 1) にて精製し、表題化合物 15m gを白色固体として得た。

^-NMR (CDC 13, 6 P pm) : 0. 86 - 2. 30 (12H， m) , 2. 62 - 3. 80 (17 H， m) , 3. 87-3. 98 ( 1 H, m) ， 4. 3 6-4. 48 (1H, m) ， 4. 49-4. 62 (2H， m) ， 7. 10— 7. 36 (15H， m) , 7. 42— 7. 54 (1H, m)

ES I -MS (m/e, (C₃₉H₄₉N₄〇₄) +として）： 637

実施例 129

(3 S)一 1, 1一ジェチルー 3— （ { ( { (2R) — 1— （ { (2 S, 4R) — 4ーヒドロキシ— 1— (3， 3， 3—トリフエニルプロパノィル）一2—ピロリジニル } カルボニル） —2—ピロリジニル} カルボニル）アミノ} メチル）ピぺリジニゥムクロリド

(2 R) -N- { ( (3 S) 一 1—ェチル— 3—ピペリジル）メチル } — 1一 { (2 S, 4R) —4ーヒドロキシー 1— (3, 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン— 2—ィル } カルボニルピロリジン一 2—力ルポキサミド 22 mgにヨウ化工チル lm 1を室温にて加え、 70 にて 2時間加熱攪拌した。反応液をクロ口ホルムで希釈した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を超純水 0. δπιΐ Ζメタノール 0. 1ml溶液とし、逆相中圧液体クロマトグラフィー [O DS-AQ 120— S 50 (YMC社製） ] 上に展開した。飽和食塩水 20m 1水溶液を流した後、超純水 150m 1にて洗浄し、メタノールノ水 =1/1より表題化合物を溶出することで精製と陰イオンの交換を行い、表題化合物 2 lm gを白色固体として得た。

XH-NMR (CDC 1 a, (5 P pm) : 0, 82— 2. 30 (18H, m) , 2. 50-3. 88 (16 H， m) , 4. 37-4. 52 (3H， m) ， 7. 1 3-7. 36 (15 H, m) , 7. 57-7. 64 (1H, m)

ES I— MS (mZe, (C ₄

+として）： 665

実施例 130

(3 S) -3- ( { ( { (2 R) 一 1一 ( { (2S， 4R) —4ーヒドロキシー 1一（3， 3， 3—トリフエニルプロパノィル）一 2—ピロリジニル} カルボ二ル）一 2—ピロリジニル} 力ルポニル）アミノ} メチル）一 1， 1-ジプロピルピベリジニゥムョージド

(2 R) — 1— { (2S， 4 R) —4ーヒドロキシ一 1一（3, 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル }カルボ二ルー N— { ( (3 S) - 1一プロピル— 3—ピペリジル）メチル } ピロリジンー2—カルボキサミド 4. 9mgにヨウ化プロピル lm 1を室温にて加え、 100 にて 15時間加熱攪拌した。反応液をクロ口ホルムで希釈した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（A l um i n i um ox i de 60F_2S4、 Ar t 5713 (メルク社製）、クロ口ホルム Zメタノール = 18ノ 1) にて精製し、表題化合物 4. lmgを淡黄色固体として得た。

^-NMR (CDC 13, δ p pm) : 0. 84— 0. 92 (1Η, m) , 1. 01 (3H, t, J = 7. 1Hz) , 1. 06 (3H， t， J = 7. 1Hz) ， 1. 16— 1. 37 (3H, m) , 1. 52-2. 12 (11H, m) ， 2. 1 8-2. 39 (2H, m) ， 2. 77— 2. 93 (3H, m) ， 3. 08-3. 33 (3H, m) , 3. 35- 3. 73 (6H, m) , 3. 50 (1H， d, J = 14. 8Hz) , 3. 82-3. 90 ( 1 H, m) ， 3. 94 (1H， d, J = 14. 8Hz) , 4. 31-4. 40 (2H, m) ， 4. 45-4. 60 (1 H, m) ， 7. 15-7. 40 (15H, m) , 7. 58— 7. 66 (1H, m) ES I— MS (m/e, (C₄₃H₅₇N₄〇₄) +として）： 693

実施例 131

(3 S)— 1， 1 -ジシクロプロピルメチルー 3- ({ ({ (2R) -1- ({ (2 S, 4R) —4ーヒドロキシ一 1— (3, 3, 3—トリフエニルプロパノィル）一 2—ピロリジニル} カルボニル） —2—ピロリジニル} カルボニル）アミノ} メチル）ピベリジニゥムプロミド

(2R) -N- { ( (3S) 一 1ーシクロプロピルメチルー 3—ピペリジル）メチル } - 1 - { (2 S, 4R) —4—ヒドロキシ一 1— (3, 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルボニルピロリジン一 2—力ルポキサミド及び臭化シクロプロピルメチルを用い、実施例 130と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^XH-NMR (CDC 13, δ p pm) ： 0. 68— 1. 77 (18H， m) ， 1. 80— 2. 20 (4H, m) , 2. 22 -2. 36 (1H, m) , 2. 64— 2. 78 (lH， m) ， 2. 90-3. 10 (2H, m) , 3. 30-3. 70 (8H， m) , 3. 52 (1 H, d, J = 14. 8Hz) ， 3. 72-4. 01 (2H, m) ， 3. 88 ( 1 H, d, J = 14. 8Hz) , 4. 36— 4. 60 (3H， m) ， 7. 16-7. 43 (1 5H， m) , 7. 49— 7. 70 (1 H, m)

ES I -MS (m/e, (C₄₅H₅₇N₄〇₄) ⁺として）： 717

実施例 132

(3R) -3- ( { ( { (2R) - 1- ( { (2S, 4 R) 一 4—ヒドロキシ一 1一（3， 3, 3—トリフエニルプロパノィル）一 2—ピロリジニル} カルボ二ル）一 2—ピロリジニル} カルボニル）アミノ} メチル）ー 1， 1一ジメチルビベリジニゥムプロミド

(2R) — 1一 { (2S， 4R) — 4—ヒドロキシー 1— (3, 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン— 2—ィル }力ルポ二ルー N— { ( (3 R) - 1ーメチルー 3—ピペリジル）メチル }ピロリジン— 2—力ルポキサミドを用い、実施例 128と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^-N R (CDC 1₃' δ p pm) : 0. 83— 2. 07 (9Η, m) , 2. 12-2. 34 (3H, m) , 2. 48- 2. 70 (2H, m) ， 2. 86-3. 01 (2H, m) , 3. 10— 3. 47 (8H, m) ， 3. 50— 3. 80 (2 H, m) , 3. 55 (1H， d, J = 14. 8Hz) , 3. 71 (1H， d, J = 14. 8Hz) ， 3. 96-4. 12 (2H， m) ， 4. 30— 4. 40 (1 H, m) , 4. 55-4. 62 (1H, m) , 4. 67-4. 76 (1H, m) , 7. 10 - 7. 38 (15 H, m) , 7. 58-7. 68 (1H， m)

FAB-MS (m/e, (C₃₉H₄₉N₄0₄) +として）： 637

実施例 133

(3R) — 1， 1一ジェチルー 3— ( { ( { (2R) - 1- ( { (2 S, 4R) - 4ーヒドロキシー 1一（3,— 3, 3二トリフエニルプロパノィル） -2—ピロリジニル } カルボニル）一 2—ピロリジニル} カルボニル）アミノ} メチル）ピぺリジニゥムクロリド

(2 R) 一 N— { ( (3 R) — 1—ェチル—3—ピペリジル）メチル } — 1— { (2 S, 4R) — 4—ヒドロキシ一 1— (3， 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルボニルピロリジン— 2—カルボキサミドを用レ実施例 129と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^-NMR (CDC 13, (5 P pm) : 0. 89— 1. 46 (10 H, m) , 1. 68-2. 10 (6H, m) , 2. 20 - 2. 30 (2H， m) , 2. 34 - 2. 50 (2H, m) , 3. 05— 3. 90 (12H， m) , 3. 60 ( 1 H, d， J = 15. 7Hz) , 3. 71 (1H, d， J = 15. 7Hz) ， 4. 37— 4. 45 (1H, m) , 4. 52 -4. 67 (2H, m) , 7. 13— 7. 40 ( 15 H， m) ， 7. 58 - 7. 69 ( 1 H, m)

FAB-MS (m/e, (C₄₁H₅₃N₄〇₄) +として）： 665

実施例 134

(3 R) — 1, 1ージァリル一 3— ( { ( { (2R) - 1 - ( { (2 S, 4R) - 4ーヒドロキシー 1一（3, 3, 3—トリフエニルプロパノィル） —2—ピロリジニル } 力ルポニル）一2—ピロリジニル} カルボニル）アミノ} メチル）ピぺリジニゥムプロミド

(2R) -N- { ( (3R) 一 1ーァリル一 3—ピペリジル）メチル } - 1 - { (2 S, 4R) 一 4—ヒドロキシ— 1一（3, 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン— 2—ィル } カルボニルピロリジン一 2—カルボキサミド及び臭化ァリルを用い、実施例 128と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色泡状物質として得た。

^-NMR (CDC 13, δ p pm) : 0. 80- 2. 28 (13 Η, m) ， 2. 52-2. 65 (lH， m) , 2. 66— 2. 78 (lH， m) , 2. 78 - 2. 96 (lH， m) , 3. 00-3. 12 (1H, m) ， 3. 20-3. 49 (4H, m) , 3. 50 ( 1 H, d, J = 14. 3Hz) , 3. 72 (1H, d， J = 14. 3Hz) , 3. 76-3. 86 ( 1 H, m) , 3. 88 -4. 07 (3 H, m) , 4. 18—4. 30 (1H, m) , 4. 30-4. 42 (2H， m) ， 4. 50 -4. 60 (2H, m) ， 5. 70— 5. 78 (2H, m) ， 5. 79—

5. 88 ( 1 H, m) , 5. 90— 6. 10 (2H， m) ， 7. 16-7. 38 (15H, m) ， 7. 62-7. 70 (1H， m)

FAB-MS (mZe, (C₄₃H₅₃N₄0₄) ⁺として）： 689

実施例 135

(3 R) 一 3— ( { ( { (2 R) 一 1一 ( { (2 S, 4R) 一 4—ヒドロキシー 1— (3, 3， 3—トリフエニルプロパノィル）一 2—ピロリジニル} カルボ二ル）一 2—ピロリジニル} カルボニル）アミノ} メチル） —1, 1ージプロピルピベリジニゥムクロリド

(2 R) - 1 - { (2 S, 4R) -4ーヒドロキシー 1— (3, 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル }カルボ二ルー N— { ( (3 R) - 1—プロピル— 3—ピペリジル）メチル } ピロリジン一 2—力ルポキサミド及びヨウ化プロピルを用い、実施例 129と同様の方法にて表題化合物を製造し、淡黄色固体として得た。

^-NMR (CDC 1₃， δ p pm) : 0. 80-2. 10 (19Η, m) ， 2. 15-2. 32 (2Η, m) , 2. 48-2. 60 (2H, m) , 2. 90- 3. 00 (2H, m) , 3. 01-3. 59 (9H， m) ， 3. 53 (1H， d, J = 14. 6Hz) , 3. 63-3. 80 (lH， m) ， 3. 75 ( 1 H, d， J = 14. 6Hz) , 3. 88-3. 98 ( 1 H, m) , 4. 30 -4. 38 (1 H, m) , 4. 55-4. 70 (2H, m) ， 7. 15— 7. 43 (15 H, m) , 7. 67 -7. 77 (1 H， m)

ES I -MS (m/e, (C₄₃H_S7N₄0₄) +として）： 693

実施例 136

(3R) —1一ブチレー 3— ( { ( { (2R) -1- ( { (2S, 4R) -4- ヒドロキシー 1一（3, 3, 3—トリフエニルプロパノィル） _2—ピロリジニル} カルボニル）一 2—ピロリジニル} カルボニル）アミノ} メチル） — 1ーメチルピベリジニゥムブロミド

(2R) — N— ί ( (3R) 一 1一プチルー 3—ピペリジル）メチル } 一 1一 { (2 S, 4R) 一 4ーヒドロキシ一 1一（3， 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルポニルピロリジン— 2—カルポキサミド及び (プロモメチル）シクロプロパンを用い、実施例 128と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色泡状物質として得た。

'H-NMR (CDC 1₃, δ p pm) : 0. 82-2. 17 ( 15Η, m) , 2. 18 - 2. 39 (3H， m) ， 2. 72 -2. 84 (2H， m) ， 2. 85- 3. 12 (3H, m) , 3. 13-3. 78 (9H, m) , 3. 52 (1H， d, J = 14. 4Hz) , 3. 71 (1H, d， J = 14. 4Hz) ， 3. 83-4. 06 (2H, m) ， 4. 32-4. 40 (1H, m) ， 4. 49-4. 82 (2 H, m) , 7. 16-7. 40 (15H， m) , 7. 56 - 7. 75 (1H, m) FAB-MS (m/e, (C₄₂H₅₅N₄0₄) +として）： 679

実施例 137

(3 R) — 3— ( { ( { (2 R) 一 1一 ( { (2 S, 4R) —4—ヒドロキシ一 1一（3， 3, 3—トリフエニルプロパノィル） —2—ピロリジニル} カルボ二ル） - 2—ピロリジニル}カルボニル）アミノ}メチル）一 1ーメチルー 1— (2— メチルプチル）ピベリジニゥムプロミド

(2R) - 1 - { (2 S, 4R) 一 4ーヒドロキシー 1— (3， 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル }力ルポ二ルー N— { ( (3R) - 1一（2—メチルブチル） —3—ピペリジル）メチル } ピロリジン一 2—力ルポキサミドを用い、実施例 128と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^-NMR (CDC 13, δ p pm) : 0. 70-2. 20 (18H, m) ，

2. 22 -2. 50 (2H, m) , 2. 78— 3. 05 (4H, m) , 3. 06—

3. 80 (1 OH, m) , 3. 53 (1H， d, J = 14. 1Hz) ， 3. 69 (1H， d, J = 14. 1Hz) , 3. 83-3. 95 (1H, m) , 4. 08 - 4. 23 (1H, m) , 4. 32 -4. 80 (3H, m) ， 7. 10— 7. 47 (15H， m) ， 7. 48-7. 80 (1H, m)

FAB— MS (m/e, (C₄₃H₅₇N₄0₄) +として）： 693

実施例 138

(1 R*, 3R) 一及び (I S*, 3R) - 3 - ( { ( { (2 R) — 1一 ( { (2 W 01/07406

145

S， 4R) — 4—ヒドロキシー 1一（3， 3, 3—トリフエニルプロパノィル）一— 2—ピロリジニル} カルボニル）一 2—ピロリジニル} カルボニル）アミノ} メチル）一 1一メチル— 1—ペンチルビペリジニゥムブロミド

(2 R) - 1 - { (2 S, 4R) 一 4ーヒドロキシ一 1一（3， 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2 0レ}カルボ二ルー N— { ( (3 R) 一 1一ペンチル— 3—ピペリジル）メチル } ピロリジン一 2—力ルポキサミドを用い、実施例 128と同様の操作を行った後、ジァステレオマーを分離し、低極性物質として、便宜上、（1 R*) —体と命名した表題化合物を白色固体として、高極性物質として、便宜上、（I S*) —体と命名した表題化合物を白色固体として、それぞれ得た。

(1R*) 一体

^XH-NMR (CDC 13, δ p pm) : 0. 86- 1. 21 (4H， m) , 1.

28- 1. 47 (4H, m) ， 1. 50-2. 17 (13H, m) , 2. 20- 2. 37 (2H, m) ， 2. 68— 2. 78 (lH， m) , 2. 88-3. 03 (2H， m) ， 3. 04- 3. 20 (1H, m) , 3. 25 (3H, s) , 3.

34-3. 68 (4H, m) ， 3. 51 (1H， d, J = 14. 1Hz) , 3. 73 (1H, d, J = 14. 1 Hz) , 3. 98-4. 08 (2H, m) , 4. 28-4. 40 (1H, m) , 4. 50-4. 61 (2H, m) , 7. 18-7.

40 (15H， m) ， 7. 58 - 7. 65 ( 1 H, m)

FAB-MS (m/e, (C₄₃H₅₇N₄〇₄) ⁺として）： 693

(I S*) 一体

'H-NMR (CDC 1₃, 6 p pm) : 0. 88- 1. 08 (4H, m) , 1. 28- 1. 42 (4H, m) ， 1. 43— 2. 02 (1 OH, m) , 2. 08—

2. 37 (4H, m) , 2. 97— 3. 10 (2H, m) , 3. 15 (3H, s) ， 3. 16 -3. 63 (7H， m) ， 3. 58 (1H, d, J = 15. 5Hz) ,

3. 71 (1H, d, J = 1 5. 5Hz) , 3. 84- 3. 92 (1H， m) ，

3. 92-4. 03 (1H, m) , 4. 38-4. 42 (lH， m) , 4. 58-

4. 63 (1H, m) , 4. 76 (1H， t, J = 8. 3Hz) , 7. 15-7. 39 (15 H, m) , 7. 66 -7. 73 (lH， m) FAB-MS (m/e, (C₄₃H₅₇N₄0₄) ⁺として）： 693 実施例 139

(1 R*， 3 R) —及び（1 S*， 3R) -3- ( { ( { (2R) - 1 - ( { (2 S， 4R) — 4—ヒドロキシ一 1— (3， 3， 3-トリフエニルプロパノィル) - 2—ピロリジニル} カルボニル） —2—ピロリジニル} カルボニル）アミノ} メチル） — 1ーメチルー 1ーォクチルビペリジニゥムプロミド

(2 R) 一 1一 { (2 S, 4R) 一 4—ヒドロキシ一 1— (3， 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル }カルボ二ルー N— { ( (3 R) - 1一才クチルー 3—ピペリジル）メチル } ピロリジン— 2—カルボキサミドを用い、実施例 128と同様の操作を行った後、ジァステレオマーを分離し、低極性物質として、便宜上、（1 R" —体と命名した表題化合物を白色泡状物質として、高極性物質として、便宜上、（1 S*) —体と命名した表題化合物を白色固体として、それぞれ得た。

(1 R*) 一体

'H-NMR (CDC 1₃， <5 p pm) : 0. 87 (3H, t , J = 6. 7Hz) ， 0. 98 -2. 38 (26H， m) ， 2. 73 -2. 98 (3H, m) ， 3. 0 2-3. 14 (lH， m) ， 3. 22 (3H, s) ， 3. 37-3. 62 (4H， m) ， 3. 52 (1H, d, J = 14. 2Hz) ， 3. 72 (1H, d, J = 1

4. 2Hz) , 3. 93—4. 08 (2H, m) ， 4. 30-4. 38 (1 H, m) , 4. 50 -4. 60 (2H， m) ， 7. 18— 7. 40 (15 H, m) ，

7. 58-7. 65 (1H, m)

FAB-MS (m/e, (C₄₆H₆₃N₄0₄) +として）： 735

(I S*) -体

iH— NMR (CDC 1₃, <5 p pm) : 0. 87 (3H， t, J = 6. 7Hz) , 0. 92- 1. 10 (1H, m) , 1. 18-2. 05 (21 H, m) , 2. 1 0— 2. 40 (4H, m) ， 2. 75-3. 60 (8H, m) , 3. 1 5 (3H， s) ， 3. 58 (1 H, d， J = 1 5. 4Hz) , 3. 72 (1H, d， J = 1

5. 4Hz) , 3. 79 - 3. 90 (lH， m) , 3. 93— 4. 06 (1H， m) , 4. 34— 4. 45 (1H, m) , 4. 49-4. 82 (2H, m) , 7. 1 5-7. 38 (15 H, m) , 7. 56 - 7. 75 ( 1 H, m) FAB-MS (m/e, (C₄₆H₆₃N₄0₄) +として）： 735

実施例 140

(3 R) - 1, 1—ジシクロプロピルメチル—3— ( { ( { (2 R) - 1 - ( { (2 S, 4R) —4—ヒドロキシー 1一（3, 3， 3—トリフエニルプロパノィル）一 2—ピロリジニル} カルボニル）一 2—ピロリジニル} カルボニル）アミノ} メチル）ピベリジニゥムプロミド

(2 R) -N- { ( (3 R) 一 1—シクロプロピルメチル一 3—ピペリジル）メチル } 一 1— { (2 S, 4R) 一 4ーヒドロキシ一 1一（3, 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルポニルピロリジン一 2—カルボキサミドを用い、実施例 131と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色泡状物質として得た。

^- MR (CDC 1₃， δ p pm) : 0. 54-0. 70 (3Η， m) ， 0.

73— 0. 85 (2H, m) , 0. 88 (4Η, t, J = 6. 6Hz) , 1. 0 0-2. 25 (13 H, m) ， 2. 47-2. 60 (1H， m) , 2. 70— 2.

84 (2H, m) , 2. 92— 3. 10 (2H, m) ， 3. 38— 3. 75 (8 H， m) , 3. 78-3. 98 (3H, m) ， 4. 20-4. 40 (1H, m) , 4. 40-4. 50 (1H, m) ， 4. 52-4. 58 (1H, m) ， 7. 16— 7. 42 (15H, m) , 7. 83— 7. 91 (1H, m)

FAB-MS (m/e, (C₄₅H₅₇N₄0₄) +として） : 7 1 7

実施例 141

(1 R*. 3R) —及び（I S*, 3 R) — 1ーシクロへキシルメチルー 3— ( { ( { (2 R) - 1 - ( { (2 S, 4R) 一 4—ヒドロキシー 1一（3， 3, 3—トリフエニルプロパノィル）一2—ピロリジニル} カルボニル） —2—ピロリジニル} カルボニル）アミノ} メチル）一 1—メチルピベリジニゥムブロミ

(2 R) — N— { ( (3 R) — 1ーシクロへキシルメチルー 3—ピペリジル）メチル } - 1 - { (2 S, 4R) — 4—ヒドロキシ— 1一（3, 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—^ 0レ} カルポニルピロリジン一 2—カルボ W 0107

148

キサミドを用い、実施例 128と同様の操作を行った後、ジァステレオマ一を分離し、低極性物質として、便宜上、（1 R*) —体と命名した表題化合物を白色固体として、高極性物質として、便宜上、（1 S*) —体と命名した表題化合物を白色固体として、それぞれ得た。

(1 R*) 一体

^-NMR (CDC 1 a. 6 p pm) ： 1. 02— 2. 23 (21 H, m) ，

2. 30- 2. 40 ( 1H, m) , 2. 67 -2. 78 (1H, m) , 2. 83 -

3. 02 (3H， m) ， 3. 20- 3. 37 (5H, m) , 3. 38— 3. 65 (5H， m) ， 3. 56 ( 1 H, d, J = 14. 4Hz) ， 3. 70 ( 1 H， d, J = 14. 4Hz) , 3. 84-4. 02 (1H, m) ， 4. 10— 4. 19 (1 H, m) , 4. 30-4. 38 (lH， m) ， 4. 40-4. 49 (2H, m) , 7. 1 5-7. 40 (15H， m) , 7, 50— 7. 60 (lH， m)

FAB-MS (m/e, (C₄₅H₅₉N₄0₄) +として）： 719

(I S*) 一体

XH-NMR (CDC 1₃， <5 ppm) : 0. 80-2. 07 (18H, m) ， 2. 18-2. 38 (4H， m) ， 2. 72— 3. 36 (10H, m) ， 3. 3 8-3. 50 (4H, m) , 3. 56 (1H, d， J = 14. 9Hz) ， 3. 7 3 (1H, d, J = 14. 9Hz) ， 3. 76— 3. 85 (lH， m) , 4. 0 2-4. 12 (lH， m) , 4. 33-4. 40 (lH， m) , 4. 60 (1H， d， J = 6. 6Hz) ， 4. 77 ( 1 H, t, J = 8. 1Hz) , 7. 12- 7. 40 (15H, m) , 7. 77 (1H， t, J = 5. 7Hz)

FAB-MS (m/e, (C₄₅H₅₉N₄0₄) +として）： 7 19

実施例 142

(3R) 一 1ーシクロへプチルメチルー 3— ( { ( { (2R) - 1 - ( { (2 S, 4R) — 4ーヒドロキシ— 1— (3， 3, 3—トリフエニルプロパノィル）一 2—ピロリジニル } カルボニル）一 2—ピロ.リジニル} カルボニル）アミノ} メチル） — 1ーメチルビベリジニゥムプロミド

(2 R) 一 N— { ( (3 R) — 1ーシクロへプチルメチル— 3—ピペリジル）メチル } - 1 - { (2 S, 4R) 一 4ーヒドロキシー 1— (3， 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルボニルピロリジン一 2—カルボキサミドを用い、実施例 128と同様の方法を行うことにより、表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^-NMR (CDC 1₃， δ p pm) : 0. 83— 1. 35 (6Η， m) , 1. 36 - 2. 02 (14 Η， m) ， 2. 03-2. 21 (3Η, m) ， 2. 22- 2. 64 (2Η, m) , 2. 80- 3. 00 (4H， m) ， 3. 08-3. 30 (5H, m) , 3. 31 -3. 74 (4H， m) ， 3. 54 (1H， d， J = 1 4. 5Hz) , 3. 68 (1H， d， J = 14. 5Hz) ， 3. 82-3. 95 (1H， m) , 4. 09-4. 18 ( 1 H, m) , 4. 33 -4. 78 (3H， m) ， 7. 10-7. 39 (15 H, m) , 7. 47-7. 72 (lH， m) FAB— MS (m/e, (C₄₆H₆₁N₄0₄) ⁺として）： 733

実施例 143

(3 R) —1, 1一ジェチルー 3— ( { ( { (2 R) - 1 - ( { (2S, 3R, 4 S) -3, 4ージヒドロキシ— 1— (3， 3， 3—トリフエニルプロパノィル）一 2—ピロリジニル} カルボニル）一 2—ピロリジニル} 力ルポニル）アミノ} メチル）ピぺリジニゥムクロリド

(2 R) 一 N— { ( (3R) — 1ーェチルー 3—ピペリジル）メチル } 一 1一 { (2 S, 3R, 4 S) 一 3, 4—ジヒドロキシー1一（3, 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルボニルピロリジン— 2—力ルポキサミドを用い、実施例 129と同様の方法を行うことにより、表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^-NMR (CDC 13. <5 p pm) : 0. 85-2. 40 (16H, m) , 2. 92 - 3. 78 (16 Η, m) , 4. 18— 4. 35 (3Η, m) , 4. 4 3-4. 58 (2Η, m) ， 7. 10— 7. 35 (15 H, m) , 7. 48-7. 65 ( 1 H, m)

FAB— MS (m/e，（C₄₁H₅₃N₄0₅) +として）： 681

実施例 144

(3R) — 1， 1一ジェチルー 3— ( { ( { (2R) - 1 - ( { (2 S, 4R) - 4ーヒドロキシー 1 - J 3， 3， 3—トリス（4-クロ口フエニル）プロパノィル} 一 2—ピロリジニル} カルボニル）一 2—ピロリジニル} カルボニル）アミノ} メチル）ピベリジニゥムクロリド

(2 R) -N- { ( (3 R) 一 1—ェチルー 3—ピペリジル）メチル } - 1 - ( (2 S, 4R) —4ーヒドロキシー 1一 {3, 3， 3—トリス（4一クロ口フエニル）プロパノィル} ピロリジン一 2—ィル）カルボニルピロリジン一 2—カルボキサミドを用い、実施例 129と同搽の方法を行うことにより、表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^- MR (CDC 1₃, δ p pm) ： 1. 26 (6 H, t， J = 7. 1Hz) , 1. 32-2. 19 (1 1H, m) ， 2. 20— 2. 35 (2H, m) , 2. 3 8- 2. 49 (lH， m) ， 3. 17-3. 85 (12H, m) , 3. 92-4. 03 (1H, m) ， 4. 16-4. 30 ( 1 H, m) ， 4. 39-4. 44 (1 H, m) , 4. 56-4. 60 (1H, m) ， 4. 72— 4. 81 (lH， m) ， 7. 06-7. 18 (6H， m) , 7. 20- 7. 30 (6H, m) , 7. 60 - 7. 67 (1H， m)

ES I— MS (mZe, (C₄₁H_S0C 1₃N₄0₄) +として）： 767 実施例 145

( 3 R) — 1， 1—ジェチルー 3— （ { ( { (2R) — 1一（ { (2 S， 4R) — 4ーヒドロキシー 1一 {3， 3, 3—トリス（4—ェチルフエニル）プロパノィル} 一 2—ピロリジニル} 力ルポニル）一 2—ピロリジニル} 力ルポニル）アミノ} メチル）ピベリジニゥムクロリド

(2 R) -N- { ( (3R) 一 1一ェチル—3—ピペリジル）メチル } - 1 - ( (2 S， 4R) — 4ーヒドロキシー 1一 {3， 3， 3—トリス（4—ェチルフエニル）プロパノィル} ピロリジン— 2—ィル）カルボニルピロリジン一 2—カルボキサミドを用い、実施例 129と同様の方法を行うことにより、表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^-NMR (CDC 13. δ p m) : 0. 82- 1. 20 (3H， m) , 1. 22 (9H， t， J = 7. 5Hz) ， 1. 30— 2. 55 (17H, m) ， 2. 61 (6H, q, J = 7. 5Hz) , 2. 74-4. 30 (14H, m) , 4. 32-4. 46 (lH， m) , 4. 47— 4. 56 (2H， m) , 7. 01— 7. W 01/07406

151

22 (12H, m) , 7. 50 - 7. 75 (1 H, m)

ES I -MS (m/e, (C₄₇H₆₅N₄〇₄) +として）： 749

実施例 146

(3 R) 一 1—へプチルー 1—メチル—3— ( { (3- { (2- { (3， 3， 3—トリフエニルプロパノィル）アミノ} ァセチル）アミノ} プロパノィル）ァミノ } メチル）ピベリジニゥムプロミド

N- {2- (3— { ( (3R) 一 1一へプチル— 3—ピペリジル）メチル } ァミノー 3—ォキソプロピル）アミノー 2—ォキソェチル }一 3， 3， 3—トリフエニルプロパンアミドを用い、実施例 128と同様の方法を行うことにより、表題化合物を製造し、白色固体として得た。

H-NMR (CDC 13, δ p pm) : 0. 80 -2. 60 (20H， m) , 2. 82 - 3. 82 (17H, m) , 6. 62— 6. 88 (1H, m) ， 7. 0 9-7. 40 (16H， m) , 7. 85— 7. 99 ( 1 H, m)

FAB-MS (m/e, (C₄₀H₅₅N₄O₃) +として）： 639

実施例 147

(3 R) 一 1一へプチル— 1—メチルー 3— ( { (3- { (2- { (3, 3， 3—トリフエニルプロパノィル）（メチル）アミノ} ァセチル）アミノ} プロパノィル）アミノ} メチル）ピベリジニゥムプロミド

N— {2- (3— { ( (3 R) — 1一へプチルー 3—ピペリジル）メチル } ァミノー 3—ォキソプロピル）アミノー 2—ォキソェチル }—N—メチルー 3, 3， 3—トリフエニルプロパンアミドを用い、実施例 128と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^-NMR (CDC 13, δ p pm) : 0. 80-2. 32 (2 OH, m) , 2. 45-4. 05 (20H, m) ， 6. 88-8. 13 (17H， m)

FAB— MS (m/e, (C₄₁H₅₇N₄0₃) ⁺として）： 653

実施例 148

1ーシクロォクチルメチルー 1ーェチルー 3— ( { (6- { (3, 3, 3—トリフエニルプロパノィル）アミノ} へキサノィル）アミノ} メチル）ピペリジニゥムョージド N- (6 - { (1ーシクロォクチルメチル—3—ピペリジル）メチル }アミノー 6—ォキソへキシル）一 3， 3, 3—トリフエニルプロパンアミド及びヨウ化工チルを用い、実施例 130と同様の方法にて表題化合物を製造し、淡黄色固体として得た。

— NMR (CD₃OD, δ p pm) ： 1. 00— 2. 27 (31 H, m) ， 2. 78- 2. 97 (3H, m) ， 3. 02- 3. 54 (9H, m) , 3. 60 (2H, s) ， 7. 12 - 7. 30 (15H, m)

FAB-MS (m/e, (C₄₄H₆₂N₃〇₂) +として）： 664

実施例 149

(3 S) — 1ーェチルー 1一 { (2 S) — 2—メチルブチル } -3- ( { (6 - { (3， 3, 3—トリフエニルプロパノィル）アミノ} へキサノィル）アミノ} メチル）ピベリジニゥムョージド

(工程 1 )

N— {6— ( { (3 S) 一 1— { (2 S) —2一メチルブチル } 一 3—ピペリジル } メチル）アミノー 6—ォキソへキシル } —3， 3, 3—トリフエニルプロパンアミドの合成

(3 S) —3—アミノメチルー 1— (t一ブトキシカルボニル）ピぺリジンとヨウ化（2 S) — 2—メチルブタンを用い、実施例 77と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

XH-NMR (CDC 1₃, δ p pm) : 0. 86— 0. 92 (6H, m) , 0. 98- 1. 18 (6H, m) , 1. 37 - 1. 73 (7H， m) , 1. 82-2. 00 (2H， m) , 2. 18 (2H， t, J = 7. 4Hz) ， 2. 20-2. 2 8 (3H, m) , 2. 68-2. 80 (2H， m) ， 2. 91 (2H, dd， J =6. 0, 12. 5Hz) , 3. 09 - 3. 28 (2H, m) , 3. 56 (2H, s) , 4. 80-4. 88 (1H, m) ， 5. 78 - 5. 88 (1H, m) , 7. 17-7. 32 (15H, m)

FAB-MS (m/e, (C₃₈H₅₁N₃0₂ + H) ⁺として）： 582

(工程 2)

(3 S) 一 1ーェチル— 1一 { (2 S) —2—メチルブチル } -3- ( { (6— { (3, 3， 3 -トリフエニルプロパノィル）アミノ} へキサノィル）アミノ} メチル）ピベリジニゥムョージドの合成

N- {6- ( { (3 S) - 1 - { (2 S) _2—メチルブチル } —3—ピペリジル } メチル）アミノー 6—ォキソへキシル } 一 3， 3, 3—トリフエニルプロパンアミドを用い、実施例 148と同様の方法を行うことにより、表題化合物を製造し、黄色油状物質として得た。

^LH - NMR (CDC 1₃, δ p pm) : 0. 98 (3H, t , J = 7. 4Hz) ， 1. 01-1. 78 (15H, m) , 1. 80-2. 10 (3H, m) ， 2. 2 7 (2H, t， J = 7. 5Hz) ， 2. 42 - 2. 58 ( 1 H, m) ， 2. 89 (2H, dd， J = 5. 9, 12. 0Hz) ， 3. 02 -3. 70 (1 OH, m) ， 3. 56 (2H, s) , 3. 76— 3. 90 (1H, m) ， 5. 03-5. 12 (1H, m) , 7. 17-7. 35 (15H, m) ， 7. 50— 7. 60 ( 1 H, m)

FAB-MS (m/e, (C₄₀H₅₆N₃O₂) +として）： 610

実施例 150

(3 S) 一 1ーェチルー 1— { (2 S) —2—メチルブチル } —3— ( { (6- { (3， 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ァミノ）へキサノィル）アミノ} メチル）ピぺリジニゥムクロリド

(工程 1)

N- (6- { ( (3 S) 一 1ーェチルー 3—ピペリジル）メチル }アミノー 6— ォキソへキシル） —3, 3, 3—トリフエニルプロパンアミドの合成

(3 S) 一 3—アミノメチルー 1一（t一ブトキシカルポニル）ピぺリジンとァセトアルデヒドを用い、実施例 27と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

'H-NMR (CDC 1₃， <5 p pm) : 0. 90- 1. 16 (8H， m) ， 1. 43 - 1. 80 (7H, m) ， 1. 90 (1H， t, J =l 0. 8Hz) , 2. 06 (2H， t， J = 7. 4Hz) ， 2. 38 (2H， q, J = 7. 1Hz) ，

2. 77 -2. 85 (2H， m) , 2. 86— 2. 96 (2H, m) ， 3. 10 -

3. 20 (2H, m) , 3. 56 (2H, s) ， 4. 80-4. 90 ( 1 H, m) , 5. 62 -5. 72 (lH， m) , 7. 17-7. 32 (1 5 H, m)

FAB-MS (m/e, (C₃₅H₄₅N₃〇₂ + H) +として）： 540

(工程 2)

(3 S) — 1一ェチル— 1— { (2 S) —2—メチルブチル }一 3— ( { (6— { (3, 3， 3—トリフエニルプロパノィル〉アミノ} へキサノィル）アミノ} メチル）ピベリジニゥムクロリドの合成

N- (6- { ( (3 S) 一 1ーェチルー 3—ピベリジル）メチル } アミノー 6— ォキソへキシル）— 3， 3, 3—トリフエニルプロパンアミド及びヨウ化（2 S)— 2—メチルブタンを用い、実施例 129と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色泡状物質として得た。

^-NMR (CDC 1 a, <5 P pm) : 0. 86- 1. 73 (18H， m) , 1. 80-2. 10 (3H， m) , 2. 20-2. 37 (2H， m) , 2. 39- 2. 56 (1H, m) , 2. 87- 2. 95 (2H, m) ， 3. 08— 3. 70 (1 OH, m) , 3. 56 (2H, s) , 3. 87-4. 05 (lH， m) ， 5. 18-5. 28 (1H， m) ， 7. 14-7. 38 (15 H, m) ， 8. 40 - 8. 58 (1H， m)

FAB-MS (m/e, (C₄₀H₅₆N₃O₂) ⁺として）： 610

実施例 151

(7R) - 7- ( { ( { (2R) -1- ( { (2S, 4R) —4—ヒドロキシー 1 - (3, 3, 3—トリフエニルプロパノィル）一 2—ピロリジニル} カルボ二ル）一 2—ピロリジニル} カルボニル）アミノ} メチル）一 5—ァゾニァスピロ

[4. 5 ] デカンクロリド

特開昭 62- 215588の方法に従った。（2R) — 1— { (2 S, 4R) — 4ーヒドロキシ一 1— (3, 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルボ二ルー N— ( (3 S) 一 3—ピペリジルメチル）ピロリジン— 2—カルボキサミド 4 lmg、ジェチルァミン 0. 014m l及び 1， 4一ジブロモブタン 0. 032mlを 0. 6m 1のクロ口ホルムに溶解し、密閉して 6日間放置した。反応液をクロ口ホルムで希釈した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を超純水 0. 6m 1Zメタノール 0. 1ml溶液とし、逆相中圧液体クロマトグラフィー [〇DS— AQ 120-S 50 (YMC社製） ] 上に展開した。飽和食塩水 2 Oml水溶液を流した後、超純水 150m 1にて洗浄し、メタノール水 = 1 / 1より表題化合物を溶出することで精製と陰イオンの交換を行い、表題化合物 45mgを白色固体として得た。

^-NMR (CDC 13. δ p pm) : 0. 88 (2Η, t， J = 6. 8Hz) , 0. 98- 1. 18 (1H, m) ， 1. 21— 1. 34 (3 H, m) , 1. 65- 2. 38 (12H, m) ， 2， 52 - 2. 68 (1H, m) , 2. 98-3. 1 7 (3H, m) , 3. 20 -3. 60 (5H， m) ， 3. 56 (1H， d, J = 14. 4Hz) , 3. 70 (1H， d， J = 14. 4Hz) , 3. 79-3. 9 5 (2H, m) , 3. 96-4. 04 (lH， m) , 4. 37-4. 41 ( 1 H, m) ， 4. 51-4. 60 (2H, m) , 7. 17-7. 39 (15 H, m) , 7. 56 (1H, t, J = 6. OHz)

FAB— MS (mZe，（C₄₁H₅₁N₄0₄) +として）： 663

実施例 152

(7R) -7- ( { ( { (2R) - 1- ( { (2 S, 4R) 一 4ーヒドロキシ一 1— (3, 3， 3—トリフエニルプロパノィル） —2—ピロリジニル} カルボ二ル）一 2—ピロリジニル} カルボニル）アミノ} メチル） —5—ァゾニァスピロ

[4. 5] デカー 2—ェンクロリド

M. A. Ke eg s t r aらの方法 [S y n. C ommu n. , 21巻， 72 1頁一 726頁（1991年） ] に従って合成した、 1， 4一ジブ口モー 2—ブテンを用い、実施例 151と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体とし 11^;守た。

iH— NMR (CDC 1 a. 6 p pm) ： 0. 80-2. 80 (15H， m) , 2. 99 -4. 62 ( 16 H, m) , 5. 80-6. 00 (2H, m) , 7. 1 5 - 7. 68 (16H, m)

ES I -MS (m/e, (C₄₁H₄₉N₄0₄) +として）： 661

実施例 153

(2R) -2- ( { ( { (2R) - 1 - ( { (2 S, 4R) 一 4ーヒドロキシ一 1一（3， 3， 3—トリフエニルプロパノィル） —2—ピロリジニル} カルボ二 W 0107

156

ル） —2—ピロリジニル} カルボニル）ァミノ } メチル）一 6—ァゾニァスピロ

[5. 5 ] ゥンデカンクロリド

1, 5—ジブロモペンタンを用い、実施例 151と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^-NMR (CDC 13- ^ p m) : 0. 88 (2Η， t, J = 6. 6Hz) ， 0. 98-1. 13 (lH， m) ， 1. 20- 1. 36 (3H， m) , 1. 68 - 2. 07 (10H， m) ， 2. 08-2. 32 (3H, m) , 2. 40-2. 5. 2 (lH， m) ， 2. 80 -2. 95 (1H, m) ， 3. 04-3. 20 (2H， m) , 3. 22 - 3. 80 (7 H, m) ， 3. 57 (1H， d, J = 15. 3H z) , 3. 68 (1H， d, J = 15. 3Hz) ， 3. 88— 3. 96 ( 1 H， m) ， 4. 07-4. 16 (1H, m) , 4. 38— 4. 43 (1H, m) ， 4. 56— 4. 68 (2H, m) , 7. 17-7. 39 (15H, m) ， 7. 64 (1 H， t, J = 6. 5 Hz)

FAB-MS (m/e, (C₄₂H₅₃N₄0₄) +として）： 677

実施例 154

(2R) -2- ( { ( { (2R) - 1- ( { (2S, 4 R) 一 4ーヒドロキシ一 1一 (3, 3， 3—トリフエニルプロパノィル）一 2—ピロリジニル} カルボ二ル）一 2—ピロリジニル} カルボニル）アミノ} メチル）一 9， 9一ジメチルー 6—ァゾニァスピロ [5. 53 ゥンデカンクロリド

1， 5—ジブ口モー 3， 3—ジメチルペンタンを用い、実施例 151と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

—蘭 R (CDC 1₃, <5 p m) : 0. 80— 2. 33 (18H， m) , 1. 09 (3H, s) ， 1. 24 (3H, s) ， 2. 60 - 3. 92 (12 H, m) , 3. 52 (1H, d, J = 14. 5Hz) , 3. 68 ( 1 H, d， J = 1 4. 5Hz) ， 4. 26— 4. 56 (3H, m) , 7. 15-7. 66 (16 H, m)

FAB-MS (m/e, (C₄₄H₅₇N₄0₄) +として）： 705

実施例 155

(8R) — 8— ( { ( { (2 R) - 1 - ( { (2 S, 4R) —4-ヒドロキシー W 0107406

157

1 - (3， 3， 3—トリフエニルプロパノィル） —2—ピロリジニル} カルボ二ル）一 2—ピロリジニル} 力ルポニル）アミノ} メチル）一 3—ォキサ一6—ァゾニァスピロ [ 5. 5 ] ゥンデカンクロリド

2， 2 ' ージクロロジェチルエーテルを用い、実施例 1 51と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

^-N R (CDC 13, δ p pm) : 0. 80— 2. 78 (17H, m) ， 2. 95-4. 5 1 (18H， m) ， 7. 1 2— 7. 78 (16H， m)

ES I -MS (m/e, (C ₄ 丄 N₄0₅) +として）： 679

実施例 156

(7 R) - 2, 3一エポキシ一 7— ( { ( { (2R) — 1一（ { (2 S， 4 R) - 4ーヒドロキシ一 1一（3， 3, 3—トリフエニルプロパノィル）一2—ピロリジニル }カルボニル）一 2—ピロリジニル}力ルポエル）アミノ}メチル） _5— ァゾニァスピロ [4. 5] デカンクロリド

1， 4一ジブ口モー 2， 3—エポキシブタン（参考例 10参照）を用い、実施例 1 5 1と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。

'H-NMR (CDC 13. δ p pm) : 0. 80-2. 50 (1 7H， m) ,

2. 60—4. 85 (16 H, m) , 7. 10-7. 45 (1 5 H， m) ， 7. 58- 7. 80 (1H， m)

ES I -MS (m/e, (C₄₁H₄₉N₄0₅) +として）： 677

実施例 157

3- ( { ( { (2R) - 1 - ( { (2 S, 4R) 一 4ーヒドロキシー 1一（3,

3, 3_トリフエニルプロパノィル） —2—ピロリジニル} カルボニル） —2— ピロリジニル} 力ルポニル）アミノ} メチル） — 1, 1ージメチルピロリジニゥムブロミド

(工程 1 )

(2R) - 1 - { (2 S, 4R) 一 4ーヒドロキシー 1一（3, 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルボ二ルー N— (3—ピロリジルメチル）ピロリジン— 2—カルボキサミドの合成

3—アミノメチルー 1一（ t一ブトキシカルボニル）ピロリジン [3—ヒドロキシメチルー 1一べンジルピロリジン（特開平 4— 1 12868記載）を用い、特開平 1 1— 193232記載と同様の方法により合成]及び（2 R)— 1 _{ (2 S, 4 R) —4一（t e r t—ブトキシ） — 1一（3, 3， 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルボニルピロリジン一 2—カルボン酸を用いて実施例 1工程 5、実施例 46と同様の方法を順次行うことにより、表題化合物を製造した。

^:H-NMR (CDC 13, 5 p pm) : 0. 80 - 2. 34 (9H, m) , 2. 49- 2. 64 ( 1 H, m) , 2. 67-2. 81 (lH， m) , 2. 82 -3. 29 (7H， m) ， 3. 30 - 3. 42 (lH， m) , 3. 43 -3. 65 (2 H, m) , 3. 70 - 3. 90 (2 H， m) ， 4. 29— 4. 43 (2H， m) , 4. 49-4. 61 (1H, m) , 7. 13-7. 57 (16H， m)

ES I -MS (m/e, (C₃₆H₄₂N₄0₄+H) +として）： 595

(工程 2)

(2 R) - 1 - { (2 S， 4R) 一 4ーヒドロキシー 1一（3， 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } 力ルポ二ルー N— { (1ーメチルー 3—ピロリジル）メチル } ピロリジン— 2—力ルポキサミドの合成

(2 R) - 1 - { (2 S, 4R) —4ーヒドロキシー 1一（3, 3, 3—トリフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルボ二ルー N— (3—ピロリジルメチル）ピロリジン— 2—力ルポキサミドを用いて実施例 48と同様の方法にて表題化合物を製造した。

W— NMR (CDC 1₃, δ p pm) : 0. 83-2. 12 (9Η, m) , 2. 20-2. 46 (3H, m) ， 2. 31 (3H, s) , 2. 49 -2. 83 (4 H, m) ， 3. 10-3. 27 (1H, m) ， 3. 29— 3. 40 (lH， m) ，

3. 42 (1H, d, J = 14. 5Hz) , 3. 56-3. 62 ( 1 H, m) , 3. 77— 3. 85 (1H, m) ， 3. 87 (1H， d， J = 14. 5Hz) ，

4. 30-4. 39 (2H, m) , 4. 52-4. 59 (lH， m) ， 7. 1 5 - 7. 39 (16H, m)

ES I -MS (m/e, (C₃₇H₄₄N₄0₄ + H) +として）： 609

(工程 3) 3 - ( { ( { (2 R) - 1 - ( { (2 S, 4R) —4—ヒドロキシ一 1一（3， 3, 3—卜リフエニルプロパノィル）一 2—ピロリジニル} カルボニル） —2— ピロリジニル} カルボニル）アミノ} メチル） — 1， 1—ジメチルピロリジニゥムプロミドの合成

(2 R) - 1 - { (2 S, 4R) 一 4—ヒドロキシ一 1一（3, 3, 3—卜リフエニルプロパノィル）ピロリジン一 2—ィル } カルボ二ルー N— { (1—メチル—3—ピロリジル）メチル } ピロリジン一 2—カルボキサミドを用い、実施例 130と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色油状物質として得た。

^-NMR (CDC 13, δ p pm) : 0. 82- 2. 35 (9H, m) ， 2. 52 -2. 70 (1H， m) , 2. 72 -2. 89 (lH， m) , 3. 00-3. 89 (18H, m) ， 4. 25-4. 60 (2H， m) , 7. 10-7. 40 (1 5H, m) , 7. 48 - 7. 78 (1H， m)

ES I -MS (m/e, (C₃₈H₄₇N₄〇₄) ⁺として）： 623 参考例 1

(3 R) 一 3—アミノメチル— 1一（ t e r t—ブトキシカルボニル）ピペリジン

(工程 1)

(3 S) — 3—ピぺリジンカルボン酸ェチルの合成

P. マグナス（Magnu s) らの方法 [J. Org. Chem. 、 56卷、 1166— 1170頁（1991年） ] に従って合成した（3S) —3—ピペリジンカルボン酸ェチル * D (—） —酒石酸塩 13. 0gに、 3 N水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、クロ口ホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより表題化合物 7. 50gを得た。

(工程 2)

(3 S) 一 3—ピペリジルメタノールの合成

(3 S) 一 3—ピペリジンカルボン酸ェチル 7. 50 gのテトラヒドロフラン 200ml溶液に、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム 3. 4gを加え、 1時間加熱還流した。氷冷下、反応液に硫酸ナトリウム · 10水和物を加え、室温に W 010

160

て 12時間攪拌した後、セライト濾過した。濾液を減圧留去することにより表題化合物 5. 89 gを得た。

(工程 3)

{ (3 S) — 1一（ t e r t—ブトキシカルボニル） —3—ピペリジル } メタノールの合成

(3 S) —3—ピペリジルメタノール 5. 89 gのクロ口ホルム 150m 1溶液に、氷冷下、ジー t e r t—ブチルジカーボネイト 9. 3 gのクロ口ホルム 5 Oml溶液を加え、室温にて 15時間攪拌した。反応液を減圧留去し、ジェチルェ一テルにて希釈し、 0. 5N塩酸、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより表題化合物 8. 01 gを得た。

(工程 4)

メタンスルホン酸 { (3S)— 1—（t e r t—ブトキシカルボニル）一 3— ピペリジル} メチルの合成

{ (3S) — 1— （t e r t—ブトキシカルボニル）一 3—ピペリジル } メタノール 7. 96 gのクロ口ホルム 15 Om 1溶液に、氷冷下、塩化メタンスルホニル 3. 4m 1及びトリェチルァミン 6. 7m 1を加え、室温にて 1時間攪拌した。反応液を減圧留去し、酢酸ェチルにて希釈し、飽和重曹水を加えて 1. 5時間攪拌した後、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより表題化合物 10. 50 gを得た。

(工程 5)

(3 S) 一 3—アジドメチルー 1一（t e r t—ブトキシカルポニル）ビペリジンの合成

メタンスルホン酸 { (3 S)— 1一（t e r t—ブトキシカルボニル）一 3— ピペリジル } メチル 10. 50gの N, N—ジメチルホルムアミド 10 Om 1溶液に、アジ化ナトリウム 4. 9 gを室温にて加え、 80でにて 4時間加熱攪拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン〜へキサン/酢酸ェチル == 15/1) にて精製し、表題化合物 7. 24 gを得た。

(工程 6)

(3 R) 一 3—アミノメチルー 1— ( t e r t—ブトキシカルボニル）ピペリジンの合成

(3 S) 一 3—アジドメチルー 1— ( t e r t—ブトキシカルポニル）ピペリジン 60 Omgの 20%含水テトラヒドロフラン 12. 5m l溶液に、トリフエニルホスフィン 622 mgを室温にて加え、 45分間加熱還流した。反応液に 0. 5 N塩酸を加えて酸性とし、クロ口ホルム、酢酸ェチルにて順次洗浄後、水層に 4 N水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、クロ口ホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより表題化合物 497m gを得た。

参考例 2

(3 R) 一 3—アミノメチルー 1— (シクロへキシルメチル）ピぺリジン

(工程 1)

( (3 S) 一 1ーシクロへキシルメチルー 3—ピペリジル）メタノールの合成

(3 S) — 3—ピペリジルメタノール 9 O Omgのテトラヒドロフラン 60m 1溶液に、シクロへキサンカルバルデヒド 1. 05 g、酢酸 0. 54ml及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 2. 5 gを室温にて順次加え、同温度にて 21時間攪拌した。反応液に 1N塩酸を加えて酸性とし、クロ口ホルムにて洗浄後、水層に 4 N水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、クロ口ホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより表題化合物 99 Omgを得た。

(工程 2)

(3R) —3—アミノメチルー 1一（シクロへキシルメチル）ピぺリジンの合成

( (3 S) 一 1—シクロへキシルメチルー 3—ピペリジル）メタノールを用い、参考例 1工程 4一 6と同様の方法にて表題化合物を製造した。

参考例 3

(3 S) 一 3—アミノメチルー 1一（t e r t—ブトキシカルボニル）ピペリ W 010

162

ンノ

P. マグナス（Magnus) らの方法 [J. Org. C em. 、 56巻、 1166— 1170頁（1991年） ] に従って合成した（3R) —3—ピペリジンカルボン酸ェチル * L ( + ) —酒石酸塩を用い、参考例 1と同様の方法にて表題化合物を製造した。

参考例 4

3—アミノメチルー 1一（ t e r t—ブトキシカルボニル）ピぺリジン

3—ピペリジンカルボン酸ェチルを用い、参考例 1工程 2— 6と同様の方法にて表題化合物を製造した。

参考例 5

3—アミノメチルー 1一（シクロへキシルメチル）ピぺリジン

3—ピペリジンカルボン酸ェチルを用い、参考例 1工程 2、参考例 2と同様の方法を順次行うことにより、表題化合物を製造した。

参考例 6

3， 3, 3—トリス（4—フルオロフェニル）プロピオン酸

Fan B e n 1 u n (范）らの方法 [Y i y a o &0118 6、 9巻、 2— 4頁（1983年） ] を参考にして合成した。 3, 3， 3—トリス（4一フルォ口フエニル）メタノール 1. 08を酢酸1. 1mlに懸濁させ、シァノ酢酸 54 lmg及び塩化亜鉛 23 Omgを室温にて加え、 13 O にて 4時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、濃硫酸 1. 8ml及び無水酢酸 0. 64mlを加え、 130 にて 17時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加えた後、濾取したものを水でよく洗うことにより、表題化合物 94 Omgを得た。参考例 7

メタンスルホン酸シクロペンチルメチル

シクロペンチルメタノールを用い、参考例 1工程 4と同様の方法にて表題化合物を合成した。

参考例 8

2— （1—メチルシクロプロパン一 1一ィル）ァセトアルデヒド

(工程 1) 1ーメチルシクロプロパン一 1一力ルポアルデヒドの合成

2—シクロプロパンプロパノール 0. 5m 1のジメチルスルホキシド 6m 1溶液に、トリェチルァミン 3m 1及び三酸化硫黄ピリジン錯体 2. 5 gのジメチルスルホキシド 4m 1溶液を室温にて順次加え、同温度で 4時間半攪拌した。反応溶液を水に注ぎ、ジェチルエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより約 10m lの表題化合物のジェチルエーテル溶液を得た。

(工程 2)

2 - ( 1ーメチルシクロプロパン一 1一ィル）ァセ卜アルデヒドの合成塩 ίヒメトキシメチルトリフエニルホスホニゥム 2. 57 gを 40mlのジェチルエーテルに懸濁させ、氷冷下、 n—ブチルリチウム（1. 47Mへキサン溶液、 8. 0m l)を加え、室温で 2時間攪拌した。続いて 1ーメチルシクロプロパン一 1—カルボアルデヒドのジェチルェ一テル溶液 10m 1を室温にて加え、同温度で 1時間攪拌した。反応溶液を水に注ぎ、ジェチルエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を弱い減圧で留去して得られた残渣をテトラヒドロフラン 1 Omlに溶解し、濃塩酸 1 Omlと水 5m 1を室温にて加え、: 同温度で 12時間攪拌した。反応溶液を水に注ぎ、ジェチルエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより約 15 m 1の表題化合物のジェチルエーテル溶液を得た。

参考例 9

4一メチルベンゼンスルホン酸 1一（シクロペンチル）ェチル

1ーシクロペンタンエタノールのピリジン溶液 0. 9mlに氷冷下、塩ィ匕 4— メチルベンゼンスルホニル 309mgを加え、室温にて 6. 5時間攪拌した。氷冷下、反応液に塩酸溶液を加て酸性とし、酢酸ェチルで抽出し、有機溶媒を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより表題化合物 324mgを得た。

参考例 10

1， 4一ジブ口モー 2， 3—エポキシブタンの製造 1, 4—ジブ口モー 2—ブテン 50 Omgの lm 1クロ口ホルム溶液に、氷冷下、メタクロ口過安息香酸 485mgを加え、 20時間室温で攪拌した。更にメタクロロ過安息香酸 606mgを加え、 3日間攪拌した後、炭酸水素ナトリウムとチォ硫酸ナトリウムの混合水溶液に注ぎ、クロ口ホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、表題化合物 512mgを得た。産業上の利用可能性

本発明の化合物は選択的ムスカリン^1₃受容体拮抗作用を示すため、副作用が少なく安全で有効な、呼吸器系疾患、泌尿器系疾患又は消化器系疾患の処置剤として有用である。

Claims

請求の範囲

( 1 ) 一般式 [ I ]

[式中、 Aは式 [ a ₀] 又は [ b ₀]

で表される基を意味し； A r A r ²及び A r ³は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、カルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいフエ二ル基を意味し； kは 0 又は 1を意味し； m、 n及び sは、それぞれ独立して、 0、 1又は 2を意味し； R ¹は水素原子、又は水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基及びィミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R ²、 R ³、 R ⁴及び R ^sは、それぞれ独立して、水素原子、若しくは水酸基、アミノ基、カルバモィル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基及びイミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味するか、又は R ²及び R ³、若しくは R ⁴及び R ⁵が一緒になって、それぞれ独立して、トリメチレン基、プロべ二レン基、テトラメチレン基若しくは 2—ブテニレン基であって、ォキソ基、水酸基、アミノ基、低級アルコキシ基、低級ァルカノィルォキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、（イミノ低級アルキル）アミノ基、低級アルカノィルァミノ基、低級アルコキシ力ルポニルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、低級アルキルスルホ二ルァミノ基、グァニジノ基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、イミダゾリル基及び— R ⁷で表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい基を意味し； R⁷は水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基及びイミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R^6Qは水素原子、炭素数 1ないし 10のアルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、環状部が低級アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル基、シクロアルケニル低級アルキル基又はァラルキル基を意味し； R⁶¹及び R⁷¹は、それぞれ独立して、炭素数 1ないし 10のアルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、環状部が低級アルキル基で置換されていてもよいシク口アルキル低級アルキル基、シクロアルケニル低級アルキル基又はァラルキル基を意味するか、又は R⁶¹及び R⁷¹が一緒になって、トリメチレン基、テトラメチレン基、 2—ブテニレン基、ペンタメチレン基、 3—ォキサペンタメチレン基若しくは 2, 3—エポキシテトラメチレン基であって、ォキソ基、水酸基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい基を意味し； Xはカルボニル基又はメチレン基を意味し； Yは窒素原子又はメチン基を意味し； Q-は陰イオンを意味する] で表される化合物又はその塩。

(2) Aが式 [a₀]

で表される基である請求項 1記載の化合物。

(3) Aが式 [b₀]

で表される基である請求項 1記載の化合物。

(4) Ar A r ²及び A r ³が、それぞれ独立して、ハロゲン原子又は低級ァルキル基で置換されていてもよいフエニル基であり、 nが 1又は 2であり、 sが 1であり、かつ R ¹が水素原子である請求項 1記載の化合物。

(5) —般式 [I一 a]

[式中、 Α¹は式 [aj 又は [bj 。

[ 】

[ ] で表される基を意味し； R ^{2 a}及び R ^{3 a}は、それぞれ独立して、水素原子、又は水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基及びイミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R⁸は水素原子、ハロゲン原子又は低級ァルキル基を意味し； R^6Qは水素原子、炭素数 1ないし 10のアルキル基、低級ァルケニル基、シクロアルキル基、環状部が低級アルキル基で置換されていてもよぃシクロアルキル低級アルキル基、シクロアルケニル低級アルキル基又はァラルキル基を意味し； R⁶¹及び R⁷¹は、それぞれ独立して、炭素数 1ないし 10のァルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、環状部が低級アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル基、シクロアルケニル低級アルキル基又はァラルキル基を意味するか、又は R⁶¹及び R⁷¹が一緒になつて、トリメチレン基、テトラメチレン基、 2—ブテニレン基、ペン夕メチレン基、 3—ォキサペンタメチレン基若しくは 2, 3—エポキシテトラメチレン基であって、ォキソ基、水酸基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい基を意味し； Q-は陰イオンを意味する] で表される化合物である請求項 4記載の化合物。

(6) 一般式 [ I -b]

[式中、 A^laは式 [a J

で表される基を意味し； R ⁸は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を意味し； R^6Qは水素原子、炭素数 1ないし 10のアルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、環状部が低級アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル基、シクロアルケニル低級アルキル基又はァラルキル基を意味する] で表される化合物である請求項 4記載の化合物。

(7) —般式 [I一 c]

[l-c]

[式中、 A¹は式 [aj 又は [bj

で表される基を意味し； R⁸は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を意味し； R⁶°は水素原子、炭素数 1ないし 10のアルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、環状部が低級アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル基、シクロアルケニル低級アルキル基又はァラルキル基を意味し； R⁶¹及び R⁷¹は、それぞれ独立して、炭素数 1ないし 10のアルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、環状部が低級アルキル基で置換されていてもよぃシクロアルキル低級アルキル基、シクロアルケニル低級アルキル基又はァラルキル基を意味するか、又は R⁶¹及び R⁷¹が一緒になつて、卜リメチレン基、テトラメチレン基、 2—ブテニレン基、ペンタメチレン基、 3—ォキサペンタメチレン基若しくは 2, 3—エポキシテトラメチレン基であって、ォキソ基、水酸基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい基を意味し； Q_は陰イオンを意味する〗で表される化合物である請求項 4記載の化合物。

(8) —般式 [I一 d]

[式中、 A^laは式 [aj

0 で表される基を意味し； R⁸は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を意味し； R⁶°は水素原子、炭素数 1ないし 10のアルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、環状部が低級アルキル基で置換されていてもよぃシクロアルキル低級アルキル基、シクロアルケニル低級アルキル基又はァラルキル基を意味する] で表される化合物である請求項 4記載の化合物。

(9) 一般式 [I -e]

[式中、 A¹は式 [aj 又は [bj NZ^R6。 Q ⁶¹

[b!] で表される基を意味し； n 1は 1又は 2を意味し； R^el、 R^e2、 R^e3及び R^e4 は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、アミノ基、低級アルコキシ基、低級アルカノィルォキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、（ィミノ低級アルキル）アミノ基、低級アルカノィルァミノ基、低級アルコキシカルポニルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、グァニジノ基、低級アルコキシカルポニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、イミダゾリル基若しくは一 R ⁷で表される基を意味するか、又は R^el及び R^e2が一緒になつてォキソ基を意味し； R⁷は水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、低級アルコキシ力ルポニル基及びイミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R⁸は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を意味し； R⁶ ^Qは水素原子、炭素数 1ないし 10のアルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、環状部が低級アルキル基で置換されていてもよぃシクロアルキル低級アルキル基、シクロアルケニル低級アルキル基又はァラルキル基を意味し； R⁶¹ 及び. R⁷¹は、それぞれ独立して、炭素数 1ないし 10のアルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、環状部が低級アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル基、シクロアルケニル低級アルキル基又はァラルキル基を意味するか、又は R ⁶¹及び R ⁷¹が一緒になつて、トリメチレン基、テトラメチレン基、 2—ブテニレン基、ペンタメチレン基、 3—ォキサペンタメチレン基若しくは 2, 3—エポキシテトラメチレン基であって、ォキソ基、水酸基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい基を意味し； Q-は陰イオンを意味する] で表される化合物である請求項 4記載の化合物。

(10) R^elが水素原子又は水酸基であり、かつ R^e2、 R^e3及び R^e4がともに水素原子である請求項 9記載の化合物。

(1 1) R^5Qが水素原子，炭素数 1ないし 10のアルキル基、シクロアルキル基又は環状部が低級アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル基である請求項 1、 2、 4、 5、 6、 7、 8、 9又は 10記載の化合物。

(12) R^6Qの炭素数 1ないし 10のアルキル基がメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、 2—メチルプチル基、へキシル基、 2—メチルペンチル基、ヘプチル基、ォクチル基又はデシル基である請求項 11記載の化合物。

(13) R⁶°のシクロアルキル基がシクロペンチル基又はシクロへキシル基である請求項 11記載の化合物。

(14) R ^{6 G}の環状部が低級アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル基がシクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、 2— （1— メチルシクロプロピル）ェチル基、シクロペンチルメチル基、（2, 2—ジメチルシクロペンチル）メチル基、 1ーシクロペンチルェチル基、シクロへキシルメチル基又は 1ーシクロへキシルェチル基である請求項 1 1記載の化合物。

(15) R ⁶¹及び R ⁷¹が、それぞれ独立して、炭素数 1ないし 10のアルキル基、低級アルケニル基又は環状部が低級アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル基である請求項 1、 3、 4、 5、 7又は 9記載の化合物。

(16) R⁶¹及び R⁷¹が、それぞれ独立して、炭素数 1ないし 6のアルキル基である請求項 15記載の化合物。

(17) R⁶¹及び R⁷¹が、それぞれ独立して、メチル基、ェチル基、プロピル基又は 2—メチルブチル基である請求項 16記載の化合物。

(18) R ⁶¹及び R ⁷¹がともに 2—プロぺニル基若しくはシクロプロピルメチル基であるか、又は R ⁶¹がシクロへキシルメチル基であり、かつ R ⁷¹がメチル基である請求項 15記載の化合物。

(19) R⁶¹及び R⁷¹が一緒になって、卜リメチレン基、テトラメチレン基、 2— ブテニレン基、ペンタメチレン基、 3—ォキサペンタメチレン基若しくは 2, 3— エポキシテトラメチレン基であって、ォキソ基、水酸基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい基である請求項 1、 3、 4、 5、 7又は 9記載の化合物。

(20) —般式 [I I]

P R¹P 0

Ar^p- — CH一 C一 OH [II]

人 Γ³Ρ

[式中、 Ar^lD、八1" ²¹³及び八1" ^{3 [>}は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基及びジ低級アルキルカルバモィル基並びに保護されていてもよい、水酸基、力ルバモイル基及び低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいフエニル基を意味し； R^lpは水素原子、又はジ低級アルキル力ルバモイル基並びに保護されていてもよい、水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基及びイミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味する] で表されるカルボン酸又はその塩若しくは反応性誘導体と、一般式 [I I I]

[ III】

[式中、 A^apは式 [a_0p]

^[a。p】で表される基を意味し； kは 0又は 1を意味し； m、 n及び sは、それぞれ独立して、 0、 1又は 2を意味し； R^2p、 R^3p、 R^4p及び R^Spは、それぞれ独立して、水素原子、若しくはジ低級アルキル力ルバモイル基並びに保護されていてもよい、水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基及びィミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味するか、又は R^2p及び R^3p、若しくは R^4P及び R^5pが一緒になって、それぞれ独立して、トリメチレン基、プロべ二レン基、テ卜ラメチレン基若しくは 2—ブテニレン基であって、低級アルコキシ基、低級アルカノィルォキシ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基及び一 R^7pで表される基並びに保護されていてもよい、ォキソ基、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、（ィミノ低級アルキル）アミノ基、低級アルカノィルァミノ基、低級アルコキシカルボニルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、グァニジノ基、カルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基及びィミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい基を意味し； R ⁷ Pはジ低級アルキルカルバモィル基及び低級アルコキシカルボニル基並びに保護されていてもよい、水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基及びイミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R 60 ^pはィミノ基の保護基、炭素数 1ないし 10のアルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、環状部が低級アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル基、シクロアルケニル低級アルキル基又はァラルキル基を意味し； Xはカルボニル基又はメチレン基を意味し； Yは窒素原子又はメチン基を意味する] で表される化合物又はその塩とを反応させ、一般式 [I V— 1]

Ar²" R^1PO R^2PR^3P R^4PR⁵P O

Ar^1p- — CH-C-N-CH-(CH₂)_k-X-Y-CH-(CH₂)_m-C-N-(CH₂)_n— A^ap ί IV-1】人 r³P

[式中、 A^ap、 Ar ^lp、 Ar^2p、 Ar^3p、 k、 m、 n、 R^lp、 R^2p、 R^3p、 R ^4p、 R^5p、 X及び Yは前記の意味を有する] で表される化合物又はその塩とし、必要に応じ保護基を除去することを特徴とする、一般式 [I一 1]

[式中、 A ^aは式 [ a ₀]

で表される基を意味し； A r A r ²及び八1" ³は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、カルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいフエ二ル基を意味し； R ¹は水素原子、又は水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基及びィミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R ²、 R ³、 R ⁴及び R ⁵ は、それぞれ独立して、水素原子、若しくは水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基及びイミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味する力又は R ²及び R ³、若しくは R ⁴及び R ⁵が一緒になつて、それぞれ独立して、トリメチレン基、プロべ二レン基、テトラメチレン基若しくは 2—ブテニレン基であって、ォキソ基、水酸基、アミノ基、低級アルコキシ基、低級アルカノィルォキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、（ィミノ低級アルキル）アミノ基、低級アルカノィルァミノ基、低級アルコキシカルボニルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、グァニジノ基、低級アルコキシカルボ二ル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、イミダゾリル基及び一 R ⁷で表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい基を意味し； R ⁷ は水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級ァルキルカルバモイル基、低級ァルコキシカルボニル基及びィミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R ^{6 Q}は水素原子、炭素数 1ないし 1 0のアルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、環状部が低級アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル基、シクロアルケニル低級アルキル基又はァラルキル基を意味し； k、 m. n、 s、 X及び Yは前記の意味を有する]で表される化合物又はその塩の製造法。

(21) —般式 [V I - 2]

_R71a一し 2 [VI-2]

[式中、 L²は脱離基を意味し； R^71aは炭素数 1ないし 10のアルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、環状部が低級アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル基、シクロアルケニル低級アルキル基又はァラルキル基を意味する] で表される化合物又はその塩と、一般式 [I V— l b] [ IV-1 b ]

ぼ中、 A^abは式 [a_0h]

で表される基を意味し； Ar ^lp、八1：^21>及び八1" ³¹¹は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基及びジ低級ァルキルカルバモイル基並びに保護されていてもよい、水酸基、力ルバモル基及び低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいフエ二ル基を意味し； kは 0又は 1を意味し； m、 n及び sは、それぞれ独立して、 0、 1又は 2を意味し； R^lpは水素原子、又はジ低級アルキルカルバモィル基並びに保護されていてもよい、水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基及びイミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R^2p、 R^3p、 R^4P及び R^5pは、それぞれ独立して、水素原子、若しくはジ低級アルキル力ルバモイル基並びに保護されていてもよい、水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、低級アルキルカルバモィル基及びイミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味するか、又は R^2p及び R^3p、若しくは R^4p及び R^5pがー緒になって、それぞれ独立して、トリメチレン基、プロべ二レン基、テトラメチレン基若しくは 2—ブテニレン基であって、低級アルコキシ基、低級アルカノィルォキシ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボ二ル基、ジ低級ァルキルカルバモイル基及び一 R ^{7 p}で表される基並びに保護されていてもよい、ォキソ基、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、（ィミノ低級アルキル）ァミノ基、低級アルカノィルァミノ基、低級アルコキシカルボニルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、グァニジノ基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基及びイミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい基を意味し； R ^{7 p}はジ低級アルキル力ルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基並びに保護されていてもよい、水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基及びイミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R^61bは炭素数 1ないし 10のアルキル基、低級アルケニル基、シク口アルキル基、環状部が低級アルキル基で置換されていてもよぃシクロアルキル低級アルキル基、シクロアルケニル低級アルキル基又はァラルキル基を意味し； Xは力ルポニル基又はメチレン基を意味し； Yは窒素原子又はメチン基を意味する] で表される化合物又はその塩とを反応させ、一般式 [IV— 2]

【IV-2】

[式中、 Z—は陰イオンを意味し； A r ^lp、 A r ^2p Ar^3p、 k、 m、 n、 s、 R^lp、 R^2p、 R^3p、 R^4P、 R^Sp、 R^61b、 R^71a、 X及び Yは前記の意味を有する] で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去及び又は陰イオンを交換することを特徴とする、一般式 [1—3] [ 1-3】

[式中、 A^baは式 [b_0a]

で表される基を意味し； A r A r ²及び A r ³は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、カルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいフエ二ル基を意味し； R ¹は水素原子、又は水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基及びィミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R ²、 R ³、 R ⁴及び R ⁵ は、それぞれ独立して、水素原子、若しくは水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基及びイミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味するか、又は R ²及び R ³、若しくは R⁴及び R ⁵が一緒になって、それぞれ独立して、トリメチレン基、プロべ二レン基、テトラメチレン基若しくは 2—ブテニレン基であって、ォキソ基、水酸基、アミノ基、低級アルコキシ基、低級アルカノィルォキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、（ィミノ低級アルキル）アミノ基、低級アルカノィルァミノ基、低級アルコキシカルボニルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、グァニジノ基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、イミダゾリル基及び一 R ⁷で表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい基を意味し； R ⁷ は水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級ァルキルカルバモイル基、低級アルコキシカルポニル基及びィミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； Q一は陰イオンを意味し； k、 m、 n、 s、 R ^{6 1 b}、 R^{7 1 a}、 X及び Yは前記の意味を有する] で表される化合物の製造法。

( 2 2 ) 一般式 [V I I ]

し3一 _R71 bp一し 4 【VII】〔式中、 L³及び L⁴は、それぞれ独立して、脱離基を意味し； R^71bpはトリメチレン基、テトラメチレン基、 2—ブテニレン基、ペンタメチレン基、 3—ォキサペンタメチレン基若しくは 2， 3—エポキシテトラメチレン基であって、低級ァルキル基及び低級アルコキシ基並びに保護されていてもよい、ォキソ基及び水酸基からなる群より選択される置換基を有していてもよい基を意味する] で表される化合物又はその塩と、一般式 [IV— l a]

[ IV-1 a】

[式中、 A^aaは式 [a_0a]

一^ ^la°^a]

で表される基を意味し； Ar ^lp、八]"²¹⁵及び八1" は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基及びジ低級ァルキルカルバモイル基並びに保護されていてもよい、水酸基、力ルバモイル基及び低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいフエ二ル基を意味し； kは 0又は 1を意味し； m、 n及び sは、それぞれ独立して、 0、 1又は 2を意味し； R^lpは水素原子、又はジ低級アルキルカルバモィル基並びに保護されていてもよい、水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基及びイミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R^2p、 R^3p、 R^4p及び R^5pは、それぞれ独立して、水素原子、若しくはジ低級アルキル力ルバモイル基並びに保護されていてもよい、水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、低級アルキルカルバモィル基及びイミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味するか、又は R^2p及び R^3p、若しくは R^4p及び R^5pがー緒になって、それぞれ独立して、トリメチレン基、プロべ二レン基、テトラメチレン基若しくは 2—ブテニレン基であって、低級アルコキシ基、低級アルカノィルォキシ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、ジ低級ァルキルカルバモイル基及び一 R ⁷ Pで表される基並びに保護されていてもよい、ォキソC基、•水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、（ィミノ低級アルキル）ァミノ基、低級アルカノィルァミノ基、低級アルコキシカルボニルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、グァニジノ基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基及びイミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい基を意味し； R^7pはジ低級アルキル力ルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基並びに保護されていてもよい、水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基及びイミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； Xはカルボニル基又はメチレン基を意味し； Yは窒素原子又はメチン基を意味する] で表される化合物又はその塩とを反応させ、一般式 [I V— 3]

[ IV-3 ]

[式中、 Z-は陰イオンを意味し； A r ^{l p}、 Ar^2p、 Ar^3p、 k、 m、 n、 s、 R^lp、 R^2D、 R^3p、 R^4p、 R^5p、 R^71bp、 X及び Yは前記の意味を有する] で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去及び Z又は陰イオンを交換することを特徴とする、一般式 [I一 4]

ぼ中、 A^bbは式 [b_0b: Q"

i^b

^ [b_0b] で表される基を意味し； Ar A r ²及び A r ³は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、カルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいフエ二ル基を意味し； R¹は水素原子、又は水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基及びイミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R ²、 R R ⁴及び R ⁵ は、それぞれ独立して、水素原子、若しくは水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基及びイミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味するか、又は R ²及び R ³、若しくは R ⁴及び R ⁵が一緒になつて、それぞれ独立して、トリメチレン基、プロべ二レン基、テトラメチレン基若しくは 2—ブテニレン基であって、ォキソ基、水酸基、アミノ基、低級アルコキシ基、低級アルカノィルォキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、（ィミノ低級アルキル）アミノ基、低級アルカノィルァミノ基、低級アルコキシ力ルポニルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、グァニジノ基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、イミダゾリル基及び— R ⁷で表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい基を意味し； R ⁷ は水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級ァルキルカルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基及びィミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R ^{7 1 b} はトリメチレン基、テトラメチレン基、 2—ブテニレン基、ペンタメチレン基、 3—ォキサペンタメチレン基又は 2 , 3 —エポキシテトラメチレン基であって、ォキソ基、水酸基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい基を意味し； Q—は陰イオンを意味し； k：、 m、 n、 s、 X及び Yは前記の意味を有する] で表される化合物の製造法。

( 2 3 ) 一般式 [ I ] [ I】

[式中、 Aは式 [ a j 又は [ b ₀] [ b₀ ]

~¾^{N [ a}。】 "¾ R⁷¹

で表される基を意味し； A r A r ²及び A r ³は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、カルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいフエ二ル基を意味し； kは 0 又は 1を意味し； m、 n及び sは、それぞれ独立して、 0、 1又は 2を意味し； R ¹は水素原子、又は水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基及びィミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R ²、 R ³、 R ⁴及び R ⁵は、それぞれ独立して、水素原子、若しくは水酸基、アミノ基、カルバモィル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基及びイミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味するか、又は R ²及び R ³、若しくそれぞれ

独立して、トリメチレン基、プロべ二レン基、テトラメチレン基若しくは 2—ブテニレン基であって、ォキソ基、水酸基、アミノ基、低級アルコキシ基、低級ァルカノィルォキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、（イミノ低級アルキル）アミノ基、低級アルカノィルァミノ基、低級アルコキシカルボニルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、低級アルキルスルホ二ルァミノ基、グァニジノ基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、イミダゾリル基及び一 R ⁷で表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい基を意味し； R ⁷は水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基及びイミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R ^{e G}は水素原子、炭素数 1ないし 1 0のアルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、環状部が低級アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル基、シクロアルケニル低級アルキル基又はァラルキル基を意味し： R ⁶¹及び R ⁷¹は、それぞれ独立して、炭素数 1ないし 10のアルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、環状部が低級アルキル基で置換されていてもよぃシクロアルキル低級アルキル基、シクロアルケニル低級アルキル基又はァラルキル基を意味するか、又は R⁶¹及び R⁷¹が一緒になって、トリメチレン基、テトラメチレン基、 2—ブテニレン基、ペンタメチレン基、 3—ォキサペンタメチレン基若しくは 2, 3—エポキシテトラメチレン基であって、ォキソ基、水酸基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい基を意味し； Xはカルボニル基又はメチレン基を意味し； Yは窒素原子又はメチン基を意味し； Q—は陰イオンを意味する] で表される化合物又はその塩を有効成分とするムス力リン\1₃受容体が関与する疾患の処置剤。 . (24) —般式 [I]

[I]

[式中、 Aは式 [a。] 又は [b₀] Q一

[¾] R⁷¹ [^b

。】で表される基を意味し； A r A r ²及び A r ³は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、カルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいフエ二ル基を意味し； kは 0 又は 1を意味し；m、 n及び sは、それぞれ独立して、 0、 1又は 2を意味し； R¹は水素原子、又は水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基及びィミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R²、 R³、 R⁴及び R⁵は、それぞれ独立して、水素原子、若しくは水酸基、アミノ基、カルバモィル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基及びイミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味するか、又は R ²及び R ³、若しくは R ⁴及び R ⁵が一緒になつて、それぞれ独立して、トリメチレン基、プロべ二レン基、テトラメチレン基若しくは 2—ブテニレン基であって、ォキソ基、水酸基、アミノ基、低級アルコキシ基、低級ァルカノィルォキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、（イミノ低級アルキル）アミノ基、低級アルカノィルァミノ基、低級アルコキシ力ルポニルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、低級アルキルスルホ二ルァミノ基、グァニジノ基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、イミダゾリル基及び— R ⁷で表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい基を意味し； R ⁷は水酸基、アミノ基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、低級アルコキシ力ルポニル基及びイミダゾリル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R ^{6 G}は水素原子、炭素数 1ないし 1 0のアルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、環状部が低級アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル基、シクロアルケニル低級アルキル基又はァラルキル基を意味し； R ^{6 1}及び R ^{7 1}は、それぞれ独立して、炭素数 1ないし 1 0のアルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、環状部が低級アルキル基で置換されていてもよぃシクロアルキル低級アルキル基、シクロアルケニル低級アルキル基又はァラルキル基を意味するか、又は R ^{6 1}及び R ^{7 1}が一緒になつて、トリメチレン基、テトラメチレン基、 2—ブテニレン基、ペンタメチレン基、 3—ォキサペンタメチレン基若しくは 2 , 3—エポキシテトラメチレン基であって、ォキソ基、水酸基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい基を意味し； Xはカルボニル基又はメチレン基を意味し； Yは窒素原子又はメチン基を意味し； ςτは陰イオンを意味する] で表される化合物又はその塩を有効成分とする、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性気道閉塞、肺繊維症、肺気腫、鼻炎；過敏性腸症候群、痙性大腸炎、胃十二指腸潰瘍、消化管の痙攣若しくは運動機能亢進、憩室炎、消化器系平滑筋れん縮に伴う疼痛；神経性頻尿、神経因性膀胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱痙縮若しくは慢性膀胱炎における尿失禁、尿意切迫感若しくは頻尿、又は乗り物酔いの処置剤。