WO2001010844A1 - DERIVES D'ACIDE φ-AMINO-α-HYDROXYCARBOXYLIQUE POSSEDANT UN ANTAGONISME αvβ3 D'INTEGRINE - Google Patents

DERIVES D'ACIDE φ-AMINO-α-HYDROXYCARBOXYLIQUE POSSEDANT UN ANTAGONISME αvβ3 D'INTEGRINE Download PDF

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WO2001010844A1
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alkyl
alkyl group
alkoxy
amino
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Keiichi Ajito
Naokazu Yahata
Minoru Ishikawa
Dai Kubota
Shoichi Murakami
Mikio Yamamoto
Kazuyuki Fujishima
Shuichi Gomi
Shokichi Ouchi
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Meiji Seika Kaisha Ltd
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Meiji Seika Kaisha Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to integrin v? (3) A novel ⁇ -amino-hydroxyhydroxycarboxylic acid derivative having an antagonistic action, and a pharmaceutical composition containing at least one of these as an active ingredient.
  • Integrins which are glycoprotein receptors involved in cell adhesion and penetrating the cell membrane, are not only involved in wound healing, hemostasis, phagocytosis, biological defense, cytoskeleton construction, but also themselves. It has been shown to be a signaling molecule (Cell, 69, 11, (1992)). Therefore, organic chemistry related to integrins has come into the spotlight in recent years, both in terms of medicinal chemistry, as well as molecular and cell biology.
  • Integrin binds to various ligands while dynamically and intricately changing its conformation, and it is being understood that integrin transmits a signal in and out of the cell in both directions (Junichi Takagi et al. 50th Japan Society for Cell Biology, S5-l, 1997). In recent years, TA Springer of Harvard Medical School predicted that some integrin activated had a propeller structure, and that ligand binding was performed on the top surface of the propeller (Pro Natl. Acad. Sci. USA, 94, 65, 1997).
  • Integurinhi V 5 3 many types of extracellular matrix, i.e. vitro-nectin, Fuiburino one Gen, fibronectin, Osuteoponchin, thrombospondin spondin, von Willebrand factor, and deeply involved ligand such as such as a biological function or development of the disease collagen It is very interesting as a drug discovery target because it binds to and forms a complex (DN & P, 10, 456 , 1997).
  • human v- 3 is highly expressed in B cells, macrophages, monocytes, smooth muscle, and activated endothelial cells.
  • Matahi 3 is not strongly expressed in quiescent endothelial cells, in the course of growth Contact and invasion, i.e.
  • angiogenesis are known to be highly activated in wound healing and inflammatory sites. Furthermore, it has been observed that in various types of cancer cells, the expression frequency of spermatid 3 is correlated with an increase in cancer invasion. Meanwhile US Sukuribusu Institute group using the model of the baboons, the medium when the ischemic reperfusion experimentally cerebral artery, microvascular Nihi v 5 3 Konbiyu evening that express newly - by the video imaging techniques (Y. Okada et al., Am. J. Pathol., 149, 37, (1996)).
  • integrin v- 3 antagonists from their chemical structures can be classified into antibodies, small peptides and their analogs, and small organic compounds. Both antagonists are structurally closely related to the sequence of the tripeptide RGD (arginine-glycine-aspartate), which is thought to be essential for its recognition when the ligand binds.
  • Low-molecular peptide antagonists include disintegrin derived from snake venom, as well as cyclic peptides. One of them, GpenGRGDSPCA, inhibits smooth muscle migration and integrin v? It has been reported that blocking 3 actually reduces the intimal thickening of the egret (ET Choi et al., J. Vase.
  • Antagonists have not been reported to date.
  • the present inventors have found that a group of derivatives have strong integrin v-3 antagonism.
  • the present inventors have also found that a group of derivatives have strong GP Ilb / IIIa antagonism and human platelet aggregation inhibitory action.
  • the present inventors further concluded that these derivatives have excellent water solubility and almost no pharmacological action directly related to integrin. I found nothing.
  • An object of the present invention is to provide a compound having an integrin v- 3 antagonistic action, a GP Ilb / IIIa antagonistic action, and / or a human platelet aggregation inhibitory action, and having excellent water solubility.
  • the present invention also relates to a therapeutic agent for a disease mediated by integrin, and a disease selected from diseases in which GP Ilb / I Ila antagonism and / or platelet aggregation inhibitory activity is therapeutically effective, and a platelet aggregation inhibitor. Its purpose is to provide.
  • the compound according to the invention is a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • A is a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group containing two nitrogen atoms (this heterocyclic group is condensed with another saturated or unsaturated 5- to 7-membered carbocyclic or heterocyclic group).
  • the heterocyclic group and the bicyclic group may form a cyclic group, and the heterocyclic group and the bicyclic group may be a C 6 alkyl group, an amino group, a C alkoxy group, a d- 6 alkoxycarbonyl group, or an aralkyl group.
  • alkyl group, amino group, C-alkoxy group, d-alkoxycarbonyl group and aralkyl group are Ci-alkyl group, C-alkoxy group, d-alkoxycarbonyl group, aralkyl group, amino group, hydroxyl group, or halogen atom. May be substituted by)) or
  • I 1, R 2, and R 3 may be the same or different, a hydrogen atom, an alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - 6 alkynyl group, Ararukiru group or, Represents a nitrile group, or R 1 and R 2 together form a group (CH 2 ) i- (i represents 4 or 5) or a group (CH 2 ) 2-0- (CH 2 ) may form 2-, - 6 alkyl group, C 2 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl group, and Araruki Le group, an alkyl group, d-6 alkoxy group, an alkoxycarbonyl group, ⁇ aralkyl Group, amino group, hydroxyl group, or halogen atom)
  • D is a bond,> NR 4 (R 4 is a hydrogen atom or a CH alkyl group (this alkyl group is a phenyl group optionally substituted by a -6 alkoxy group, a d-6 alkyl group, a C 6 alkoxy group, an alkoxycarbonyl Group, aralkyl group, amino group, hydroxyl group, or halogen atom)),> CR 5 R 6 (R 4 is a hydrogen atom or a CH alkyl group (this alkyl group is a phenyl group optionally substituted by a -6 alkoxy group, a d-6 alkyl group, a C 6 alkoxy group, an alkoxycarbonyl Group, aralkyl group, amino group, hydroxyl group, or halogen atom)),> CR 5 R 6 (R 4 is a hydrogen atom or a CH alkyl group (this alkyl group is a phenyl group optionally substituted by a -6
  • R 5 and R 6 are each a hydrogen atom or C! - 6 alkyl group (the alkyl group C -! 6 ⁇ alkoxy a phenyl group which may be substituted by a group, alkyl group, alkoxy group, d-6 alkoxycarbonyl group, Ararukiru group, an amino group, a hydroxyl group, also Represents an optionally substituted halogen atom)), represents 1 0— or 1 S—,
  • X and Z may be the same or different and represent either CH or N;
  • R 7 represents a C! -6 alkyl group, ( ⁇ 6 alkoxy group, halogen atom, amino group, nitro group, hydroxyl group, oxygen atom, or cyano group;
  • C! -6 alkyl group and Ci-6 alkoxy group May be substituted with a C6 alkyl group, Ci-6 alkoxy group, C, -6 alkoxycarbonyl group, aralkyl group, amino group, hydroxyl group, or halogen atom.
  • R 8 is, d-6 alkyl group, C, - 6 alkoxy group, a halogen atom, one or two
  • Ci-6 represents an amino group, a nitro group, a hydroxyl group, an oxygen atom, or a cyano group which may be substituted by an alkyl group
  • the 6 alkyl group and the d-6 alkoxy group include an alkyl group, an alkoxy group, a C, -6 alkoxycarbonyl group, aralkyl group, amino group, hydroxyl group, or halogen atom
  • R 9 is a hydrogen atom, C -e alkyl group, C 2 6 alkenyl, C 2 -! Represents a 6 alkynyl or Ararukiru group,, C -! 6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - 6 Arukini Le group and Ararukiru group C,> - 6 alkyl group, C -! 6 alkoxy group, CI- 6 an alkoxy carbonyl group, Ararukiru group, an amino group, a hydroxyl group or may be substitution by halogen atoms, ,
  • J represents a bond or an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms, and the alkylene group is substituted with an alkyl group, a Ci- 6 alkoxy group, a C alkoxycarbonyl group, an aralkyl group, an amino group, a hydroxyl group, or a halogen atom.
  • R 1C is a hydrogen atom, an alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 6 alkynyl group, a Ararukiru group or Ashiru group,, d-6 alkyl groups, C 2 - 6 alkenyl group, C 2-6 alkynyl
  • the group, aralkyl group, and acryl group may be substituted by d-6 alkyl group, 0, -67 alkoxy group, alkoxycarbonyl group, aralkyl group, amino group, hydroxyl group, or halogen atom,
  • R 11 represents a hydrogen atom, C WINCH 6 alkyl group or Ararukiru group,, d 6 alkyl Le group and Ararukiru groups ⁇ I 6 alkyl groups, C physician 6 alkoxy group, - 6 alkoxy carbonyl group, Ararukiru group, amino Group, hydroxyl group, or halogen atom,
  • n an integer of 0 to 5
  • n an integer of 0 to 4
  • p represents an integer of 1 to 3
  • q represents an integer of 1 to 3.
  • the compounds according to the invention is useful as a therapeutic agent for diseases mediated by Integurinhi V / 5 3.
  • 6 alkyl j as a group or part of a group - word 6 alkoxy "group is a linear, branched or cyclic having 1 to 6 carbon atoms, and good Mashiku 1 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 4 means alkyl and alkoxy.
  • C 2 - 6 alkenyl and “C
  • 2 one 6 alkynyl refers to the group linear, branched or cyclic 2-6 carbon atoms, preferably 2 to 4, means the alkenyl and alkynyl.
  • 6- alkyl examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutylmethyl, n-butyl, i_butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, cyclopentyl, n-to Xyl and cyclohexyl.
  • alkoxy examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, t-butoxy.
  • saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic ring refers to a 5- to 7-membered heterocyclic ring containing at least one heteroatom selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom. And preferably a 5- to 7-membered heterocyclic ring containing one nitrogen atom, and more preferably a 5- or 6-membered heterocyclic ring containing one nitrogen atom.
  • the hetero atom means an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom.
  • saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic groups include pyrimidyl, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidyl, imidazolyl, tetrahydro- [1,3] diazepinyl, and imimidyl. And a dazolidinyl group.
  • a saturated or unsaturated heterocyclic group may be condensed with another saturated or unsaturated heterocyclic ring to form a bicyclic ring.
  • Examples of such a condensed cyclic group include a benzimidazolyl group, a naphthyl group And an azabenzimidazolyl group (eg, an imidazo [4,5-b] pyridyl group).
  • Examples of the aralkyl group include a benzyl group and a phenethyl group.
  • the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • Preferred combinations of X and Z include when X represents CH and Z represents N, and when X and Z both represent N.
  • X preferably represents N, more preferably X represents N and Z represents N.
  • X preferably represents CH, more preferably X represents CH, Z represents N.
  • X is preferably Table Table, more preferably X is N a N, Z represents N.
  • X preferably represents CH, more preferably X represents CH, and Z represents N.
  • X preferably represents CH, more preferably X represents CH and Z represents N.
  • D preferably represents a bond or a> NR 4.
  • the bicyclic heterocyclic group represented by A is preferably a 9- or 10-membered heterocyclic group, more preferably a 9- or 10-membered heterocyclic group containing 2 or 3 nitrogen atoms. it can.
  • A preferably represents the following groups.
  • Het represents a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group containing two nitrogen atoms, and this heterocyclic group is condensed with another saturated or unsaturated 5- to 7-membered carbocyclic or heterocyclic ring. May form a bicyclic group.
  • the heterocyclic group and the bicyclic group may be a C 6 alkyl group, an amino group, a d-6 alkoxy group, a C 6 alkoxycarbonyl group, or an aralkyl group (this alkyl group, an amino group, d-6 alkoxy group, CI- 6 alkoxycarbonyl alkylsulfonyl group and Ararukiru group C doctor 6 alkyl group, d-6 alkoxy group, C] 6 alkoxy May be replaced by a carbonyl group, an aralkyl group, an amino group, a hydroxyl group, or a halogen atom).
  • R 21 and R 23 may be the same or different and represent a hydrogen atom, a d 6 alkyl group, a C 6 alkenyl group, or an aralkyl group;
  • R 22 represents a hydrogen atom or a C 6 alkyl group, or
  • Kiichi CHR 24 CH 2 CH 2 - ( R 24 is d- alkyl group, a halogen atom or ⁇ amino group, the alkyl group C doctor 6 alkyl group, C 6 alkoxy group, C WINCH 6 alkoxide aryloxycarbonyl Or an amino group, an aralkyl group, an amino group, a hydroxyl group, or a halogen atom, and the amino group is substituted by a C 6 alkyl group, a Ci- 6 alkoxy group, a Ci alkoxy carbonyl group, or an aralkyl group.
  • CH 2 CHR 24 CH 2 — (R 24 has the same meaning as described above)
  • R 22 may represent a single bond between R 21 and the nitrogen atom to which it is attached)
  • one or more hydrogen atoms in the following moieties may be substituted by R 7 .
  • n 0, R 8 does not exist.
  • n 2 or more, two or more hydrogen atoms of the phenylene moiety are substituted by R 8, but the substituents may be the same or different.
  • n is preferably an integer from 0 to 2.
  • J preferably represents an optionally substituted methylene or ethylene chain.
  • R 9 preferably represents a hydrogen atom, a d- 6 alkyl group (preferably methyl, propyl, cyclopropylmethyl), or an aralkyl group (preferably benzyl or phenethyl).
  • H 1Q is preferably a hydrogen atom, d-6 alkyl group or an Ashiru group, d one alkyl group and Ashiru group, is C> -! 6 alkyl groups, C -6 alkoxy groups, C] - 6 Al It may be substituted by a oxycarbonyl group, an aralkyl group, an amino group, or a hydroxyl group.
  • R 11 preferably represents a hydrogen atom, an unsubstituted C 6 alkyl group, or an unsubstituted aralkyl group.
  • Preferred compounds of the formula (I) include:
  • A is the following group:
  • D represents a bond or> NR 4 ;
  • X represents N or CH
  • n each represent an integer of 0 or 1
  • R 7 is an optionally substituted 6 alkyl group, a halogen atom, or an oxygen atom,
  • R 8 represents a halogen atom, a nitro group, an optionally substituted amino group, a cyano group, an optionally substituted Ci-6 alkyl group, or an optionally substituted Ci—S alkoxy group,
  • R 9 is a hydrogen atom, an optionally substituted ( ⁇ - represents an alkyl group or an optionally substituted good I Ararukiru group,
  • J represents a methylene chain or an ethylene chain which may be substituted
  • R '° is a good hydrogen atom, optionally substituted C, - 6 alkyl group, but it may also be substituted C 2 - 6 alkenyl group, an optionally substituted Ararukiru group, or optionally substituted Represents a good acyl group,
  • R 11 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 6 alkyl group, or an optionally substituted aralkyl group, p and q represent 1 or 2 respectively
  • Preferred compounds of the compound of formula (I) also include
  • A is the following group:
  • R 21 and R 23 are both hydrogen atoms, or R 21 and R 23 are taken together and H2CH2Cri2
  • R 22 represents a hydrogen atom or a C 6 alkyl group which may be substituted
  • D represents a bond or> NR 4 ,
  • X represents CH or N
  • n 0 or 1
  • R 7 is a Cl- 6 alkyl group
  • R 8 is a halogen atom
  • a 6 alkenyl group or an optionally substituted Ararukiru group,, - R 9 is a hydrogen atom, may be substituted d-6 alkyl group, an optionally substituted have good C 3
  • J is an optionally substituted methylene chain or ethylene chain
  • R 1G is hydrogen, may be substituted d-6 alkyl group, optionally substituted C 3 - 6 alkenyl, optionally substituted Ararukiru group which may or optionally substituted Ashiru group,
  • R 11 is a hydrogen atom, an optionally substituted 6 alkyl group, or an optionally substituted aralkyl group,
  • (2S) acetoxy-1 3— [4— ⁇ 4— (1,4,5,6-tetrahydropyrimidine-12-ylamino) bidiridine-1-yl ⁇ benzoylamino] propionic acid, (2S) 1 t-butoxy 4— [4-1 ⁇ 4-1 (pyrimidine 1-2-ylamino) piperidine 1 1-yl ⁇ benzoylamino] butyric acid t-butyl ester,
  • the compound according to the present invention can be a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Such salts include non-toxic salts, but preferred salts include hydrochlorides, hydrobromides, hydrohalides such as hydroiodide, nitrates, perchlorates, and sulfates.
  • Inorganic salts such as phosphates, lower alkyl sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, and salts such as benzenesulfonate and p-toluenesulfonate.
  • Organic acid salts such as sulfonate, fumarate, succinate, citrate, tartrate, oxalate, maleate and amino acid salts such as glutamate, aspartate, sodium salt
  • Alkali metal or alkaline earth metal salts such as potassium salts or calcium salts
  • organic aluminum salts such as pyridine salts, triethylamine salts, etc. It can be mentioned.
  • the compound according to the present invention may be a solvate thereof (for example, a hydrate, an alcoholate such as methanol or ethanol, or an ether solvate such as tetrahydrofuran).
  • a solvate thereof for example, a hydrate, an alcoholate such as methanol or ethanol, or an ether solvate such as tetrahydrofuran.
  • a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide, diisopropyl carbodiimide, or 1-ethyl-3_ (3-dimethylaminopropyl) carbodiimid hydrochloride is used alone or in combination with these condensing agents.
  • the agent can be used in combination with N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, and the like.
  • benzotriazole-11-yloxytri (dimethylamino) phosphoniumhexafluorophosphato can be used alone in the presence of a base.
  • reaction solvent in the dehydration condensation reaction examples include dimethylformamide, dioxane, tetrahydrofuran, and methylene chloride.
  • Dimethylformamide or a mixed solvent of dimethylformamide and methylene chloride is preferred.
  • the reaction can be carried out in the range of 0 to 80 ° C, preferably 0 to 50 ° C.
  • a tertiary amine such as diisoprovirethylamine, monomethylmorpholine, dimethylaminoviridine, and triethylamine can be added as an organic base to improve the yield. It is preferable to add 2 to 5 equivalents of monomethylmorpholine or disoprovirethylamine.
  • the reaction proceeds without adding these organic bases. From the viewpoint of the yield, it is preferable to add an organic base.
  • R 1G , R and J have the same meaning as defined in formula (I), to produce a compound of formula (V) wherein R 9 is a hydrogen atom it can.
  • an alkyl group, an alkenyl group, or an aralkyl group can be introduced into R 9 through a further reductive amination reaction.
  • Alkyl group located in R 9, the introduction of alkenyl or Ararukiru group, is not necessarily made only with respect to the compound of formula (IV) in Scheme. That is, the introduction of the alkyl, alkenyl, or aralkyl group located at R 9 may be made to the compound of formula (V) in the scheme.
  • the reaction can be carried out according to the production example of Example 49 of W099 / 52872.
  • the amine of formula (III) used in step 1 can be synthesized from known materials available on the market, usually in one or two steps. That is, the corresponding carboxylic acid ester can be obtained by treating ⁇ -amino- ⁇ -hydroxycarboxylic acid with isobutene under appropriate reaction conditions, for example, in the presence of sulfuric acid. If necessary, hydroxyl groups may be protected. Specifically, as ⁇ -amino monohydroxycarboxylic acid, 3-amino-1 (2S) -hydroxypropionic acid (L-isoserine) or 4-amino- (2S) -hydroxybutyric acid ( ⁇ ) Can be used.
  • Examples of the carboxyl-protecting group include lower alkyl esters, aralkyl esters, and the like. Examples include ethyl esters, t-butyl esters, and benzyl esters. Zhydryl ester and the like can be used.
  • benzhydryl esterification of 3-amino- (2S) -hydroxypropionic acid or 4-amino- (2S) -hydroxybutyric acid proceeds with no problem in yield.
  • the yield is improved by converting the amino group into an acid salt, for example, p-toluenesulfonic acid salt.
  • the reaction solvent is not particularly limited.
  • diphenyl diazomethane can be preferably used.
  • step 2 the carboxylic acid ester moiety (one C00R 11 ) of the compound of the formula (IV) can be converted into a free carboxyl group, if necessary, to produce the compound of the formula (V).
  • the carboxylate moiety of the compound of formula (IV) can be converted into the desired free radical group by known methods, for example, by alkali hydrolysis, acid hydrolysis, or acid decomposition.
  • the deesterification reaction may be achieved by a novel method, and the method is not limited or limited.
  • Compounds of formula (IV) is a Integurinhi v? 3-en-Yugo two strings and / or GP I lb / IIIa en evening agonist capable themselves orally. Therefore, the step of converting the carboxylic acid ester to a free carboxyl group is not always necessary.
  • a compound in which A is an optionally substituted pyrimidine ring can be reduced to the corresponding tetrahydropyrimidine, if necessary.
  • the reduction can be performed according to a conventional method. For example, catalytic reduction using palladium carbon, ruthenium carbon, rhodium carbon, palladium oxide, platinum oxide, ruthenium oxide, platinum rhodium oxide complex, aluminum rhodium complex, Raney nickel, palladium black, etc. as a catalyst Often, sodium metal or lithium metal may be reacted in liquid ammonia.
  • the reaction may be carried out in an acidic solvent, for example, in acetic acid with hydrochloric acid, in the presence of palladium carbon, at normal pressure or under pressure with hydrogen.
  • a compound of formula (II) wherein D in Scheme 1 is> NR 4 is a compound of formula (VI):
  • D is> represents NR 4,: R 3 2 represents a protecting group of the Amino group, R 33 is C, - 6 alkyl or Ararukiru, X, R ⁇ R 8, p, q are Same as the content defined above)
  • Can be prepared by introducing a group A into the free primary amine of The N—C bond between the compound of formula (VI) and the group A can be used to convert the compound of formula (VI) to 2-bromopyrimidine, modified or substituted, Presence of reagents such as benzoimidazole or 2-methylthio-12-imidazoline and reaction solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, sulfolane, pyridine or methanol (preferably dimethylformamide) It can be formed by reacting in the temperature range of 50 to 170 ° C., preferably 60 to 140 ° C. below.
  • Reagents that can be used in this step are not limited to those listed here. Instead, as a result, the carbon atom bonded to the two nitrogen atoms may form a single bond with the nitrogen atom of the primary amine bonded to the carbon atom of the piperidine derivative.
  • the type of substrate and the reaction conditions it is also possible to react with zero-valent palladium, phosphine ligand, and base to form an N—C bond.
  • An N—C bond can also be formed by the method described in Tetrahedron 51 (2), 353, 1995. The reaction can be carried out, for example, according to the production examples of intermediates 26, 27, 29, and 39 of WO99 / 52887.
  • an organic base such as diisoprovirethylamine, N-methylmorpholine, dimethylaminoviridine or triethylamine as an acid scavenger. It is preferred to add 2 to 10 equivalents of diisoprovirethylamine.
  • a group A can be introduced after the conventional or reductive alkylation to the primary amino group of the compound of the formula (VI), or after the group A is introduced.
  • the N-alkylation of a higher amino group can also produce a compound of the formula (II) having a substituent introduced into R 4 .
  • the reaction can be carried out according to the production example of Intermediate 30 of WO99 / 52887.
  • the compound of formula (VI) is a compound of formula (IX):
  • azo compound examples include 1,1,1- (azodicarbonyl) -1-dibiperidine, acetyldicarboxylate, and 1,1, -azobis (N, N-dimethylformamide). 1 'One (azodicarbonyl) dipiperidine.
  • Compounds of formula (VI) may also substitute a hydroxyl group of a compound of formula (IX) with a leaving group, for example, a sulfonyloxy group such as methyl sulfonyloxy group or a halogen atom such as bromine atom.
  • a leaving group for example, a sulfonyloxy group such as methyl sulfonyloxy group or a halogen atom such as bromine atom.
  • the compound can be produced by converting and then reacting with sodium azide, or by reacting hydrozide with an azo compound to convert to an azide group and then reducing the azide group.
  • the reaction can be carried out, for example, according to the production examples of intermediates 35, 36, 41, 42, 43, 47, 48, 49, 58 of WO 99/52872.
  • the compound of the formula (II) in which D is -0- in Scheme 1 corresponds to a basic atomic group having an alkylsulfonyl group with respect to the hydroxyl group of the compound of the formula (IX), that is, a group A.
  • This reaction can be carried out, for example, according to the conditions described in JP-A-5-97818 and EP 468766 A1.
  • the compound of the formula (II) wherein D in the scheme 1 is —S— is obtained by halogenating the hydroxyl group of the compound of the formula (IX), and a basic atomic group having one SH group with respect to the halogen atom, that is,
  • the compound corresponding to group A can be produced by reacting
  • the reaction between the halogen atom and the SH group is carried out, for example, according to the conditions described in Res. Lab. John Co., Ltd., Japan Chem. Pharma. Bull. (1977), 25 (10), 2624-37. Can be implemented.
  • R 33 is C -! Give 6 alkyl or benzoic acid ester in a compound of the formula R 33 is a hydrogen atom (VI) of the formula (VI) representing the Ararukiru, then with a compound of formula ( ⁇ )
  • the compound of formula (VII) can be produced by amide bond. Specifically, a dehydrocondensation reaction of an amine of the formula (m) with a free carboxyl group of a compound of the formula (VI) in which R 33 is a hydrogen atom obtained by alkali hydrolysis by a conventional method is carried out. By this, the compound of the formula (VI I) can be produced (Step 3).
  • Compound R 3 2 of formula (VII) represents a protecting group of the Amino group.
  • Examples of the protecting group for the amino group include an Fmoc group (9-fluorenylmethoxycarbonyl group), a tert-butyloxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, and a £ -methoxybenzyloxycarbonyl group. Or a tert-butyloxycarbonyl group.
  • the compound of the formula (V) can be produced by converting the carboxylic acid ester moiety into a free carboxy group (step 4).
  • the reaction can be carried out according to the intermediates 20, 21 and 22 of WO 99/5282 7 and the preparations of Examples 21 and 22.
  • the compound of the formula (I) in which X represents N and Z represents CH can be produced from 4-bromobenzyl alcohol having a protected hydroxy group according to the method described in WO94 / 121181. Specifically, lithiated 4-bromobenzyl alcohol (having a protected hydroxyl group) is reacted with 1Boc-4-piperidone to obtain a phenylbiperidine derivative, and the generated hydroxyl group is reductively removed. Then, the protected hydroxyl group is deprotected, the deprotected hydroxyl group is esterified, and the Boc group is removed, whereby a phenylbiperidine derivative corresponding to the formula (IX) can be produced. From this phenylbiperidine derivative, a compound of the formula (I) in which X represents N and Z represents CH can be produced according to Scheme 1.
  • the compound of the present invention can be efficiently synthesized by building-block synthesis. That is, the raw materials for producing Intermediates 1, 2, 3, 4, and 5 are L-isoserine or AHBA, which are commercially available semi-synthetic aminoglycoside antibiotics, such as isepamicin or alcohol. Since it is a raw material for the raw material, its efficient production method and purification method have already been established. Therefore, the production method according to the present invention is advantageous in that it is constituted by reliable steps. The production method according to the present invention is also advantageous in that the synthetic route is versatile.
  • L-isoserine or AHBA which are commercially available semi-synthetic aminoglycoside antibiotics, such as isepamicin or alcohol. Since it is a raw material for the raw material, its efficient production method and purification method have already been established. Therefore, the production method according to the present invention is advantageous in that it is constituted by reliable steps. The production method according to the present invention is also advantageous in that the synthetic route is versatile.
  • C-terminal side of the position of the compounds according to the invention is a hydroxyl group or a protected or modified hydroxyl group
  • Fei-position sulfonamide de type have been reported as low molecular Integurinhi 3 3 antagonists so far And its reactivity are different.
  • various reactions under severe reaction conditions are carried out. For example, it can be carried out after deprotection of R 31 of the compound represented by the formula (VII) in the flow chart.
  • an amide bond is first formed as shown in Scheme 1, and the optionally substituted pyrimidine ring of the compound of the formula (V) is reduced.
  • the amide bond formation reaction is carried out. May be.
  • the compounds according to the invention have a strong integrin v- 3 3 -antagonism as described in pharmacological test 1.
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment of diseases mediated by integrin v- 3 .
  • Integrin v-3 is associated with cardiovascular disease (eg, acute myocardial infarction, intravascular J ⁇ thickening, restenosis after PTCA / stent surgery, unstable angina pectoris, arteriopathy, PTCA / stent surgery)
  • Angina arteriosclerosis (especially atheroma) Atherosclerosis)
  • diseases related to angiogenesis eg, diabetic retinopathy, diabetic vascular complications, vascular transplantation
  • cerebrovascular disease eg, cerebral infarction
  • cancer eg, solid cancer
  • Metastasis immune disease (eg, arthritis, especially rheumatoid arthritis), bone disease (eg, osteoporosis, hypercalcemia, periodontitis, hyperparathyroidis
  • the compounds according to the invention also have a GP Ilb / IIIa antagonism and a human platelet aggregation inhibitory action, as described in Pharmacological Test Example 2. Therefore, the compounds according to the present invention can be used for the treatment of diseases in which GP Ilb / II Ia antagonism and human platelet aggregation inhibitory effect are therapeutically effective.
  • the compounds according to the invention are useful for the treatment of thromboembolism and thromboembolism during and after thrombolysis treatment, and after coronary and other artery angioplasty and coronary artery bypass surgery. It can be used to improve peripheral blood flow and suppress blood coagulation during extracorporeal circulation.
  • the compounds according to the invention can furthermore be used for the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura, hemolytic uremic syndrome (modern medicine, 29, (11), 2753, (1997)).
  • the compounds according to the invention have strong integrins? (3 ) It had the property of having an antagonistic effect and being highly water-soluble.
  • the compounds according to the invention are advantageous in that they are suitable for intravenous infusion during the acute phase and for intravenous infusion during the acute phase, as well as for administration by eye drops.
  • the compounds according to the invention side-effects, i.e., it is also advantageous pharmacological effects not directly related with Integurinhi v 3 3 little.
  • the compound according to the present invention and its pharmacologically acceptable salts and solvates can be administered by injection or parenteral administration (for example, inhalation, nasal, ophthalmic, subcutaneous, intravenous, intravenous, intramuscular, intramuscular, Rectal administration and transdermal administration), and is formulated as various drugs suitable for oral or parenteral administration, and used for humans and non-human animals.
  • parenteral administration for example, inhalation, nasal, ophthalmic, subcutaneous, intravenous, intravenous, intramuscular, intramuscular, Rectal administration and transdermal administration
  • the compound according to the present invention can be used, for example, in tablets, capsules, chewables, granules, powders, pills, fine granules, troches, syrups, emulsions, suspensions, solutions
  • Preparations such as oral preparations, inhalants, nasal solutions, ophthalmic solutions, patches, injections, intravenous injections, intramuscular injections, intravenous drip injections, rectal injections, oily suppositories, water-soluble suppositories Agents, ointments It can be formulated into any formulation such as a suitable coating agent.
  • Liquid preparations such as injections and drops, are provided as a powdered pharmaceutical composition, for example, in lyophilized form, which is dissolved or suspended in water or other suitable vehicle (eg, saline, dextrose infusion, buffer, etc.) at the time of use. It may be used turbid.
  • suitable vehicle eg, saline, dextrose infusion, buffer, etc.
  • These various formulations contain commonly used excipients, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants, lubricants, dispersants, buffers, preservatives, solubilizers, preservatives It can be produced by a conventional method using a flavoring agent, a soothing agent, a stabilizer, and the like.
  • Non-toxic additives that can be used include, for example, lactose, fructose, glucose, starch, gelatin, magnesium carbonate, synthetic magnesium silicate, talc, magnesium stearate, methylcellulose, carboxymethylcellulose or a salt thereof, gum arabic, o Include leaven oil, propylene glycol, polyethylene glycol, syrup, petrolatum, glycerin, ethanol, citric acid, sodium chloride, sodium sulfite, sodium phosphate, ascorbic acid, and cyclodextrins.
  • the content of the compound of the present invention in a drug varies depending on its dosage form, but it is usually 1.0 to 100% by weight, preferably 1.0 to 60% by weight in the total composition.
  • the dosage and the number of administrations of the medicament of the present invention are not particularly limited, but the appropriate dosage and the number of administrations are determined according to various conditions such as the purpose of treatment or prevention, the type of disease, the age, weight, and symptoms of the patient. You can do it.
  • the dosage for treatment and prevention of heart disease etc. is appropriately determined in consideration of the usage, the patient's age, gender, degree of symptoms, etc., but is usually about 0.1 to 200 mg per adult per day.
  • the dose is preferably about 5 to 400 mg, which can be administered once a day, or several times, or once a few days.
  • Example 1 (2S) -Hydroxy-3- [4- ⁇ 4- (pyrimidin-2-yl) pirazin-1-yl ⁇ -benzoylamino 1-propionic acid t-butyl ester 4- ⁇ 4- (Pyrimidine-1-yl) piperazine-1-yl ⁇ 32.1 mg of benzoic acid (W099 / 38849) was added with 5.0 m of dimethylformamide, dissolved and added to the mixture. 24.0 mg of cellulose and 0.060 ml of N-methylmorpholine were sequentially added.
  • the compound of Example 5 could also be produced by subjecting the compound of Example 3 to similar reaction conditions.
  • Example 8 (2S) —t-butoxy—4-1 “4- ⁇ 4— (pyrimidine-1-ylamino) piperidin-1-yl ⁇ benzoylamino] butyric acid t-butyl ester 4- ⁇ 4 -(Pyrimidine-2-ylamino) piperidine-1-yl ⁇ Benzoic acid 128 mg and benzotriazole-1-yloxytri (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate 285 mg in dimethylformamide 5.3 ml and chloride After adding and dissolving 5.3 ml of methylene, 0.11 ml of diisoprovirethylamine was reacted for 2 hours at room temperature, while dissolving 5.3 ml of methylene chloride in 90.5 mg of the intermediate 4 and dissolving it.
  • Example 1 3— [3-Fluoro-1-41- (pyrimidine-2-ylamino) piperidine-1-1-fur ⁇ benzoylamino] -1- (2S) -hydroxypropionic acid benzhydryl ester
  • Example 12 (2S) —t-butoxy-3 -— “3-fluoro-4- ⁇ 4- (pyrimidine-1-2-ylamino) piperidine-11-yl ⁇ benzoylamino, propionic acid-t-butyl ester 3-Fluoro-4- ⁇ 4- (pyrimidine-1-ylamino) biperidine-11-yl ⁇ benzoic acid 100 mg and benzotriazole-1-yloxytri (dimethylamino) phosphoniumhexafluorophosphato 210 mg To this was added 4.2 ml of dimethylformamide and 4.2 m of methylene chloride, and 0.083 m of diisopropylethylamine was added.
  • Example 13 3— “3-Fluoro-4- ⁇ 4- (pyrimidine-2-ylamino) piperidine-1-yl ⁇ benzoylamino] -1- (2S) -hydroxypropion m
  • the compound of Example 13 could also be produced by subjecting the compound of Example 11 to similar reaction conditions.
  • the absorbance at 415 nm was measured using a microplate reader (Corona electric, MTP32). (Standard: 675 nra). The total binding was determined by the absorbance obtained by reacting 50 ml of TBS-Tween instead of the test substance. Non-specific binding (100% inhibition) was performed using 50 ml of TBS-Tween containing 2 x 10 " 3 M RGDS. The absorbance was determined by the following equation.
  • Inhibition rate (%) 100-(absorbance in the presence of test substance-non-specific binding) / (total binding-non-specific binding) X 100
  • IOo values were determined from the logarithm of each concentration of the test substance and the linear regression line of (100—inhibition rate) / log of inhibition rate.
  • the integrin 3 antagonism of the compounds of Examples 6 and 14 was 23 nM and 2.8 nM, respectively.
  • Pharmacological test example 2 GP Ilb / II Ia antagonism and human platelet aggregation inhibitory action

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Description

明 細 ィンテグリンひ v 5 3拮抗作用を有する ω—アミノーひ一ヒドロキシカルボン酸
発明の背景
発明の分野
本発明は、 ィンテグリンひ ν ？ 3拮抗作用を有する新規な ω—アミノーひ一ヒ ドロキシカルボン酸誘導体、 並びにこれらの少なくとも一種を有効成分として含 有する医薬組成物に関する。
関連技術
生物にとって、 生理的な意義と遺伝子発現に関する調節などの観点から、 シグ ナル伝達系は大変重要である。 細胞接着に関与し細胞膜を貫通している糖タンパ ク受容体であるインテグリン類は、 創傷治癒や止血、 食作用、 生体防御、 細胞骨 格の構築などに関連しているだけではなく、 それ自身シグナル伝達分子であるこ とが明らかにされた （Cell, 69， 11,( 1992)) 。 それゆえ、 インテグリンに関わる 有機化学は、 薬化学的な観点からは勿論、 分子生物学的にも細胞生物学的にも近 年にわかに脚光を浴びるようになった。
ィンテグリンはその立体配座をダイナミックに、 かつ複雑に変化させながら様 々なリガンドと結合し、 細胞内と細胞外の双方向へシグナルを伝達することが解 明されつつある （高木淳一ら、 第 5 0回日本細胞生物学会、 S5-l、 1997年） 。 近年ハーバードメディカルスクールの T. A. Springerは、 活性化されたある種の ィンテグリンが/?—プロペラ構造を有し、 リガンドとの結合は/?一プロペラ上面 で行われることを予測した （Pro Natl. Acad. Sci. USA, 94， 65, 1997) 。 この仮 説の妥当性は我が国の研究者によっても支持され （入江厚ら、 第 5 0回日本細胞 生物学会、 S5-2、 1997年） 、 インテグリンの活性化ならびにリガンドとの結合 などに関する分子レベルにおける三次元的な解析が本格的に開始された。
最近 T.A. Springerらは、 ?一プロペラドメインに関する仮説を実験的に裏付 け、 インテグリンひ一サブユニットにおける/?一プロペラドメインが、 インテグ リン 5—サブュニッ 卜と重要な相互作用を有していることを提唱した （Proc. Nat 1. Acad. Sci. USA, 95, 4870, 1998) 。
中でもインテグリンひ V 5 3は多くの種類の細胞外マトリックス、 即ちビトロ ネクチン、 フイブリノ一ゲン、 フイブロネクチン、 ォステオポンチン、 トロンボ スポンジン、 フォンビルブラント因子、 およびコラーゲンなど生体機能あるいは 疾病の発症などに深く関与するリガンドと結合し複合体を形成することから、 創 薬の標的として大変興味深い （DN & P, 10， 456, 1997) 。 実際にひ v ? 3は、 B 細胞、 マクロファージ、 単球、 平滑筋、 および活性化された内皮細胞などに多く 発現している。 またひ 3は休止期の内皮細胞では強く発現しないが、 増殖お よび浸潤の過程において、 即ち血管新生、 創傷治癒および炎症部位において高度 に活性化されていることが知られている。 さらに様々な種類の癌細胞において、 ひ 3の発現頻度と癌の浸潤の増加とが相関していることも観察されている。 一方米国スクリブス研究所のグループはヒヒのモデルを用いて、 中脳動脈を実験 的に虚血再灌流した際、 微少血管にひ v 5 3が新たに発現することをコンビユー 夕―ビデオ映像技術によって明らかにした (Y. Okada et al., Am. J. Pathol., 149， 3 7, ( 1996) )。
以上述べたように、 生体内でィンテグリンひ V 3が発現している細胞種と、 α ν ? 3が活性化される時期ならびに生体防御機構などとの関わりから、 インテ グリンひ V ? 3拮抗作用を有する分子に、 様々な分野への臨床応用が期待されて いる。 実際にィンテグリンひ V ? 3拮抗作用を有する物質を臨床において使用す ることを指向して、 色々な疾病領域においてひ 3拮抗物質の動物実験に関す る結果が報告されている （S. S. Srivatsa他、 第 6 9回米国心臓学会、 0231、 1996、 (デュポンメルク社） 、 J. F. Gourvest他、 第 1 8回米国骨代謝学会、 P228、 199 6、 （ルセルーへキスト社） 、 S. B. Rodan他、 同学会、 M430、 1996、 （メルク 社） 、 T. -L. Yue他、 第 7 0回米国心臓学会、 3733、 1997、 （スミスクラインビ —チヤム社） 、 A. L. Racanelli他、 同学会、 3フ3 1997, (デュポンメルク社） 、 M. Friedlander他、 米国 IBC会議、 9月 1 1日、 1997、 （スクリブス研究所） 、 W. S.Westlin^ 米国 IBC会議、 2月 2 3日、 199 (サール社） 、 M. W. Lark他、 第 2回米国骨代謝学会 '国際骨代謝学会合同会議、 T064、 1998、 （スミスクラ ィンビ一チヤム社） 、 R. K. Keenan et al" Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 3171, 1998 (スミスクラインビーチャム社） 、 C. P. Carron et al., Cancer Res., 58, 1930, 1998，
(サール社) 、 W. H. Miller et al" Bioorg. Med. Chem. Lett., 9, 1807, 1999, (スミ スクラインビーチャム社） ） 。
インテグリンひ v ? 3拮抗物質を化学構造から概観すると、 抗体、 低分子のぺ プチドとその類縁物質、 および低分子有機化合物に分類される。 何れの拮抗物質 も、 リガンドが結合する際その認識に必須であると考えられているトリペプチド R G D (アルギニン一グリシン—ァスパラギン酸） の配列と構造上深い関係があ る。 低分子のペプチド性拮抗物質には、 へビの毒液由来のデイスインテグリンな どの他に環状べプチドなどが含まれる。 それらのうちの一つ GpenGRGDSPCAは、 平滑筋の遊走を阻害し、 インテグリンひ ν ？ 3をブロックすることによって実際 にゥサギの血管内膜肥厚を抑制することが報告された （E. T. Choi et al., J. Vase. Surg., 19, 125, (1994 )) 。 また R G Dを含む環状ペプチド G4120は、 ハムスター の新生血管内膜の生成を阻害した （Circulation, 90， 2203, ( 1994) ) 。 さらに最近、 a V /5 3拮抗作用を有する環状べプチドが、 リゥマチ性関節炎の新しい治療薬と なる可能性がスクリブス研究所により報告された （C M. Storgard et al.,J. Clin. In vest., 103, 47, (1999 )) 。 他方/?一夕ーンを模倣してデザインされた B T Dを含 む環状ペプチドは、 ひ v 5 3受容体に強く結合することも示された （M. Goodman et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7， 997,( 1997) ) 。
ところで着目したァミノ酸配列、 ここでは R G Dを手がかりに低分子有機化合 物をデザインしていく方法はいくつか知られている （尾島 巌他、 有機合成化学 協会誌、 52, 413,( 1994 );古谷利夫、 新タンパク質応用工学、 フジテクノシステ ム） 。 ペプチド鎖のバックボーンを基本に新しい分子を構築するペプチドミメテ ィックは一般的であるが、 アミノ酸側鎖の化学的な構造と空間的な配置に着目し た新しいデノボデザィンの概念が紹介されたのは 9 0年代に入ってからのことで ある (R. Hirschman el a]., J. Am. Chem. Soc, 115, 12550, ( 1993)) 。 このァプロ 一チをひ v 5 3拮抗物質のデザインと合成に応用する試みも既に開始されている
(K. C. Nicolaou et a】" Tetrahedron, 53， 8751，（1997)) 。
ひ v ? 3拮抗作用を有する低分子有機化合物は、 現在までに、 W 0 9 5 / 3 2 7 1 0 (メルク社） 、 WO 96/3749 2 (デュポンメルク社） 、 WO 97/0 1
540 (スミスクラインビーチャム社） 、 WO 97/08 145 (サール社） 、 WO 97/2345 1 (メルク社） 、 WO 97/23480 (デュポンメルク 社） 、 W097/24 1 1 9 (SKB社） 、 WO 97/262 50 (メルク社） 、 WO 97/33887 (デュポンメルク社） 、 WO 97/36858 (サール 社） 、 W097/36859 (サール社） 、 WO 97/36860 (サール社） 、 WO 97/3686 1 (サール社） 、 WO 97/36862 (サール社） 、 WO 97/24336 (スミスクラインビーチャム社） 、 WO 97/37655 (メ ルク社） 、 WO 98/08840 (メルク社） 、 WO 98/1 8460 (メルク 社） 、 W098/25892 (リリー社） 、 WO 98/30542 (スミスクラ インビーチャム社） 、 WO 98/3 1 3 59 (メルク社） 、 WO 98/3594
9 (メルク社） 、 WO 98/43962 (デュポンメルク社） 、 WO 98/46 220 (メルク社） 、 W09 9/05 1 07 (スミスクラインビーチャム社） 、 US 5843906 (サール社） 、 U S 58522 1◦ (サール社） 、 E P 79
6855 (へキスト社） 、 EP 820988 (へキスト社） 、 E P 82099 1 (へキスト社） 、 EP 853084 (へキスト社） 、 GB 2326609 (メル ク社） 、 GB 2327672 (メルク社） 、 R. M. Keenan et al., J. Med. Chem., 4 0, 2289，（1997)ヽ J. W. Corbett et al., Bioorg. Med. Chera. Lett., 7, 1371,(1997 ); K. C.
Nicolaou et al., Bioorg. Med. Chera., 6, 1185, ( 1998); R. M. Keenan, et al" Bioorg. Med. Chera. Lett., 8， 3165, (1998); A. R. Rockwell et al. Bioorg. Med. Chem丄 ett.， 9， 937, (1999); R. M. Keenan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 9, 1801，（1999)に開 示されている。
しかしながらカルボン酸のひ位に水酸基を有する低分子ィンテグリンひ
拮抗物質は現在まで報告されていない。
発明の概要
本発明者らは、 ある群の誘導体が強いィンテグリンひ v ? 3拮抗作用を有すること を見出した。 本発明者らは、 またある群の誘導体が強い GP Ilb/IIIa拮抗作用および ヒト血小板凝集阻害作用を有することを見出した。 本発明者らは更に、 これらの誘 導体が水溶性に優れ、 インテグリンひ と直接関係しない薬理作用がほとんど ないことを見いだした。
本発明は、 インテグリンひ v ?3拮抗作用、 GP Ilb/IIIa拮抗作用、 および/また はヒト血小板凝集阻害作用を有し、 かつ水溶性に優れた化合物の提供をその目的と する。
本発明はまた、 インテグリンひ により媒介される疾患、 および GP Ilb/I Ila拮抗作用および/または血小板凝集阻害作用が治療上有効である疾患から選択 される疾患の治療剤、 並びに血小板凝集阻害剤の提供をその目的とする。
本発明による化合物は、 式 （I) の化合物、 またはそれらの薬学上許容される塩 もしくは溶媒和物である。
(I)
Figure imgf000007_0001
(上記式中、
Aは、 二つの窒素原子を含む飽和または不飽和の 5〜7員複素環式基 （この複素 環式基は他の飽和または不飽和の 5〜 7員炭素環または複素璟と縮合して二環式基 を形成していてもよく、 この複素環式基および二環式基は、 Cい 6アルキル基、 アミ ノ基、 C アルコキシ基、 d- 6アルコキシカルボニル基、 またはァラルキル基
(この アルキル基、 アミノ基、 Cい アルコキシ基、 d アルコキシカルボ二 ル基およびァラルキル基は Ci- アルキル基、 C卜 アルコキシ基、 d- アルコキシ カルボニル基、 ァラルキル基、 アミノ基、 水酸基、 またはハロゲン原子により置換 されていてもよい） により置換されていてもよい） を表すか、 または
下記基：
Figure imgf000007_0002
(上記基中、 I 1、 R2、 および R3は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 アルキル基、 C2-6アルケニル基、 C2- 6アルキニル基、 ァラルキル基、 または 二トリル基を表すか、 あるいは R1および R2が一緒になつて基一 （CH2) i- (i は 4または 5を表す） または基一 （CH2) 2-0- (CH2) 2—を形成していても よく、 — 6アルキル基、 C 2- 6アルケニル基、 C2-6アルキニル基、 およびァラルキ ル基は、 アルキル基、 d- 6アルコキシ基、 アルコキシカルボニル基、 ァ ラルキル基、 アミノ基、 水酸基、 またはハロゲン原子により置換されていてもよ い）
を表し、
Dは、 結合、 >NR4 (R 4は水素原子または CHアルキル基 （このアルキル基は -6アルコキシ基により置換されていてもよいフエニル基、 d-6アルキル基、 C 6アルコキシ基、 アルコキシカルボニル基、 ァラルキル基、 アミノ基、 水酸 基、 またはハロゲン原子により置換されていてもよい） を表す） 、 >CR5R6 (R
5および R 6はそれそれ水素原子または C！ - 6アルキル基 （このアルキル基は C！ - 6ァ ルコキシ基により置換されていてもよいフエニル基、 6アルキル基、 アル コキシ基、 d-6アルコキシカルボニル基、 ァラルキル基、 アミノ基、 水酸基、 また はハロゲン原子により置換されていてもよい） を表す） 、 一 0—、 または一 S—を 表し、
Xおよび Zは、 同一または異なっていてもよく、 CHまたは Nのいずれかを表し、
R7は、 C!- 6アルキル基、 （ ぃ 6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 ニトロ 基、 水酸基、 酸素原子、 またはシァノ基を表し、 C !-6アルキル基および Ci— 6アル コキシ基は、 Cい 6アルキル基、 Ci- 6アルコキシ基、 C,-6アルコキシカルボニル基、 ァラルキル基、 アミノ基、 水酸基、 またはハロゲン原子により置換されていてもよ
R8は、 d- 6アルキル基、 C,-6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 1または 2個の
Ci -6アルキル基により置換されていてもよいアミノ基、 ニトロ基、 水酸基、 酸素原 子、 またはシァノ基を表し、 6アルキル基および d— 6アルコキシ基は、 ァ ルキル基、 アルコキシ基、 C ,-6アルコキシカルボニル基、 ァラルキル基、 ァ ミノ基、 水酸基、 またはハロゲン原子により置換されていてもよく、
Qは、 >C = 0、 >CHR13または >CH0R13 (R 13は水素原子または C 6ァ ルキル基を表す） を表し、 R9は、 水素原子、 C!-eアルキル基、 C2 6アルケニル基、 C2- 6アルキニル基、 またはァラルキル基を表し、 C!- 6アルキル基、 C2-6アルケニル基、 C2- 6アルキニ ル基、 およびァラルキル基は C>-6アルキル基、 C!-6アルコキシ基、 Ci-6アルコキ シカルボニル基、 ァラルキル基、 アミノ基、 水酸基、 またはハロゲン原子により置 換されていてもよく、
Jは結合または炭素数 1〜 3個のアルキレン基を表し、 このアルキレン基は アルキル基、 Ci- 6アルコキシ基、 C アルコキシカルボニル基、 ァラルキル 基、 アミノ基、 水酸基、 またはハロゲン原子により置換されていてもよく、
R1Cは、 水素原子、 アルキル基、 C2- 6アルケニル基、 C2 6アルキニル基、 ァラルキル基、 またはァシル基を表し、 d-6アルキル基、 C2- 6アルケニル基、 C 2- 6アルキニル基、 ァラルキル基、 およびァシル基は、 d- 6アルキル基、 0, -67 ルコキシ基、 アルコキシカルボニル基、 ァラルキル基、 アミノ基、 水酸基、 ま たはハロゲン原子により置換されていてもよく、
R11は、 水素原子、 C卜 6アルキル基、 またはァラルキル基を表し、 d 6アルキ ル基およびァラルキル基は〇ぃ6アルキル基、 Cい6アルコキシ基、 — 6アルコキシ カルボニル基、 ァラルキル基、 アミノ基、 水酸基、 またはハロゲン原子により置換 されていてもよく、
mは、 0~ 5の整数を表し、
nは、 0〜4の整数を表し、
pは、 1〜 3の整数を表し、
qは、 1〜 3の整数を表す。 ）
本発明による化合物はインテグリンひ V/53により媒介される疾患の治療剤とし て有用である。
発明の具体的説明 化合物
本明細書において、 基または基の一部としての 6アルキル jおよび - 6アルコキシ」 という語は、 基が直鎖状、 分枝鎖状、 または環状の炭素数 1~6、 好 ましくは 1〜4、 のアルキルおよびアルコキシを意味する。
本明細書において、 基または基の一部としての 「C2-6アルケニル」 および「C 2一 6アルキニル」 という語は、 基が直鎖状、 分枝鎖状、 または環状の炭素数 2〜6、 好ましくは 2〜4、 のアルケニルおよびアルキニルを意味する。
6アルキルの例としては、 メチル、 ェチル、 n -プロビル、 イソプロピル、 シ クロプロピル、 シクロブ口ピルメチル、 n -プチル、 i _プチル、 s -プチル、 t -ブチル、 n -ペンチル、 シクロペンチル、 n -へキシル、 シクロへキシルが挙げ られる。
アルコキシの例としては、 メ トキシ、 エトキシ、 n -プロボキシ、 i—プロ ポキシ、 n -ブトキシ、 i—ブトキシ、 s -ブトキシ、 t一ブトキシが挙げられる。
C 2— 6アルケニルの例としては、 ァリル基が挙げられる。
C 2- 6アルキニルの例としては、 2—プロビニル基およびェチニル基が挙げられる c 「飽和または不飽和の 5〜 7員炭素環式基」 の例としては、 フエニル基が挙げら ォし
本明細書において、 「飽和または不飽和の 5〜7員複素環」 という語は、 酸素原 子、 窒素原子、 および硫黄原子から選択される異種原子を一つ以上含む 5〜7員複 素環を意味し、 好ましくは一つの窒素原子を含む 5〜 7員複素環、 更に好ましくは 一つの窒素原子を含む 5または 6員複素環であることができる。 ここで、 異種原子 とは、 酸素原子、 窒素原子、 および硫黄原子を意味する。 飽和または不飽和の 5〜 7員複素環式基の例としては、 ピリミジル基、 1 , 4 , 5， 6—テトラヒドロピリ ミジル基、 ィミダゾリル基、 テトラヒドロ— [ 1 , 3】ジァゼピニル基、 およびィミ ダゾリジニル基が挙げられる。
飽和または不飽和の複素環式基は他の飽和または不飽和の複素環と縮合して二環 を形成していてもよく、 この様な縮合環式基としては、 ベンズイミダゾリル基、 、 ナフチル基、 ァザべンズィミダゾリル基 （例えば、 イミダゾ [ 4 , 5— b ]ピリジル 基） が挙げられる。
本明細書において、 基または基の一部としての 「ァラルキル」 という語は、 飽和 または不飽和の 5〜 7員炭素環式基または複素環式基により置換された C ,— 6アルキ ル、 好ましくは、 アルキル、 を意味する。 ァラルキル基の例としては、 ベンジ ル基およびフエネチル基が挙げられる。
ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を意味する。 Xおよび Zの好ましい組み合わせは、 Xが CHを表し、 Zが Nを表す場合、 およ び Xおよび Zがともに Nを表す場合が挙げられる。
Dが結合を表すとき、 Xは好ましくは Nを表し、 より好ましくは Xが Nを表し、 Zが Nを表す。
Dが>NR4を表すとき、 Xは好ましくは CHを表し、 より好ましくは Xが CHを 表し、 Zが Nを表す。
0が>〇1 51^を表すとき、 Xは好ましくは Nを表、 より好ましくは Xが Nを表 し、 Zが Nを表す。
Dがー 0—を表すとき、 Xは好ましくは CHを表し、 より好ましくは Xが CHを 表し、 Zが Nを表す。
Dが一 S を表すとき、 Xは好ましくは CHを表し、 より好ましくは Xが CHを 表し、 Zが Nを表す。
Dは、 好ましくは、 結合または >NR4を表す。
Aが表す二環性の複素環式基は、 好ましくは 9または 10員複素環式基、 更に好 ましくは窒素原子を 2または 3個含有する 9または 10員複素環式基であることが できる。
Aは、 好ましくは、 下記基を表す。
Figure imgf000011_0001
(上記基中、
He tは二つの窒素原子を含む飽和または不飽和の 5〜7員複素璟式基を表し、 この複素環式基は他の飽和または不飽和の 5〜7員炭素環または複素環と縮合して 二環式基を形成していてもよく、 この複素環式基および二環式基は C , 6アルキル基、 アミノ基、 d- 6アルコキシ基、 C 6アルコキシカルボニル基、 またはァラルキル 基 （この アルキル基、 アミノ基、 d- 6アルコキシ基、 Ci- 6アルコキシカルボ ニル基およびァラルキル基は Cい 6アルキル基、 d- 6アルコキシ基、 C】 6アルコキ シカルボニル基、 ァラルキル基、 アミノ基、 水酸基、 またはハロゲン原子により置 換されていてもよい） により置換されていてもよい）
Aは、 更に好ましくは、 下記基を表す。
Figure imgf000012_0001
(上記基中、
R21および R23は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 d 6アルキル基、 C 6アルケニル基、 またはァラルキル基を表し、
R22は、 水素原子または Cい 6アルキル基を表し、 あるいは
R21および R23は一緒になつて
¾~ G H ノ ーヽ
基一 （CH2) 3—、
基一 CHR24CH2 CH2- (R24は d- アルキル基、 ハロゲン原子、 またはァ ミノ基を表し、 このアルキル基は Cい 6アルキル基、 C 6アルコキシ基、 C卜 6アル コキシカルボニル基、 ァラルキル基、 アミノ基、 水酸基、 またはハロゲン原子によ り置換されていてもよく、 このアミノ基は Cい 6アルキル基、 Ci- 6アルコキシ基、 Ci アルコキシカルボニル基、 またはァラルキル基により置換されていてもよい） 、 基一 CH2 CHR24CH2— （R24は前記と同様の意味を示す） 、
基一 CH2 CH2—、
基— CHR24CH2— （： 24は前記と同様の意味を示す） 、
基一 CR25 = CR26— （R25および R26は、 同一または異なっていてもよく、 水 素原子または C, -6アルキル基を表すか、 あるいは R 25および R26は一緒になつて一 CH二 CH— CH = CH—、 -C 24 = CH-CH = CH- (R24は前記と同様の 意味を示す） 、 — CH二 CR24— CH = CH— (R24は前記と同様の意味を示す） 、 一 N=CH— CH=CH—、 または一 CH=N— CH=CH—を形成してもよい） を形成していてもよく、 あるいは
R21および R23は一緒になって、
二 CH— CH二 CH—、 = CR24— CH = CH -、
=CH - CR24 = CH -、
=CH— CH = N—、 または
=CH-N=CH- を形成し、 かつ: R22は R21とそれが結合する窒素原子との間の単結合を表していて もよい）
式 （I)の化合物中、 下記部分の 1以上の水素原子は R7により置換されていても よい。
ノ CH2)pヽ
一 X. ―
ヽ (CH m=0のとき、 R 7は存在しない。 m=lのとき、 上記部分の 1つの水素原子が R 7により置換されている。 mが 2以上のとき、 上記部分の 2以上の水素原子が R 7に より置換されているが、 置換基は同一でも異なっていてもよい。 R7が酸素原子であ るときには、 R 7と上記部分との間の結合は二重結合を表す。 mは好ましくは 0〜2 の整数である。
式 （I) の化合物中、 フエ二レン部分の 1以上の水素原子は R8により置換されて いてもよい。
n=0のとき、 R8は存在しない。 n=lのとき、 フエ二レン部分の 1つの水素原 子が R8により置換されている。 nが 2以上のとき、 フエ二レン部分の 2以上の水素 原子が R8により置換されているが、 置換基は同一でも異なっていてもよい。 nは好 ましくは 0〜2の整数である。
Qは、 好ましくは、 >〇= 0または>〇：《2を表す。
Jは、 好ましくは置換されていてもよいメチレン鎖またはエチレン鎖を表す。
R9は、 好ましくは、 水素原子、 d- 6アルキル基 （好ましくは、 メチル、 プロピ ル、 シクロプロビルメチル） 、 またはァラルキル基 （好ましくは、 ベンジルまたは フエネチル） を表す。
H1Qは、 好ましくは水素原子、 d— 6アルキル基、 またはァシル基を表し、 d一 6アルキル基およびァシル基は、 C>- 6アルキル基、 C !-6アルコキシ基、 C】- 6アル コキシカルボニル基、 ァラルキル基、 アミノ基、 または水酸基により置換されてい てもよい。
R11は、 好ましくは水素原子、 非置換 Cい 6アルキル基、 または非置換ァラルキル 基を表す。
式 （I)の化合物の好ましい化合物としては、
Aが下記基：
R23N— C一 R21NR22
(上記基中、 R21、 R22、 および R23は、 上記で定義された意味と同様である） を 表し、
Dが結合または >NR4を表し、
Xが Nまたは CHを表し、
Zが Nを表し、
Qが >C = 0または >CH2を表し、
mおよび nが、 それそれ、 0または 1の整数を表し、
R7が、 置換されていても良い 6アルキル基、 ハロゲン原子、 または酸素原子 であり、
R8が、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 置換されていてもよいアミノ基、 シァノ基、 置換されていてもよい Ci- 6アルキル基、 または置換されていても良い Ci— Sアルコ キシ基を表し、
R9が、 水素原子、 置換されていてもよい（^-6アルキル基、 または置換されてい てもよぃァラルキル基を表し、
Jが置換されていてもよいメチレン鎖またはエチレン鎖を表し、
R'°が、 水素原子、 置換されていてもよい C,-6アルキル基、 置換されていてもよ い C2- 6アルケニル基、 置換されていてもよいァラルキル基、 または置換されていて もよいァシル基を表し、
R11が、 水素原子、 置換されていてもよい Cい 6アルキル基、 または置換されてい てもよぃァラルキル基を表し、 pおよび qが、 それそれ、 1または 2を表す
化合物が挙げられる。
式 （I) の化合物の好ましい化合物としてはまた、
Aが下記基：
R23N— c一 R21NR^2
(上記基中
R21と R23が共に水素原子であるか、 あるいは R21と R23が一緒になって 一 し H2CH2Cri2し ίί2一、
一 CH2CH2CH2 -、
Figure imgf000015_0001
-CHR24CH2CH2- (R24は前記と同様の意味を示す） 、
-CH2CHR24CH2- (R24は前記と同様の意味を示す） 、
-CHR24CH2- (R24は前記と同様の意味を示す） 、 または
一 CR25=CR26— (R25および R26がともに水素原子を表すか、 あるいは一 緒になって一 CH = CH— CH=CH—、 一 N=CH— CH = CH—、 または一
CH = N-CH = CH-を形成する）
を表わし、
R 22は水素原子または置換されてもよい Cい 6アルキル基を示し、
ただし、 R21および R23がー緒になって =CH— CH=CH―、 =CR24— C
H = CH—、 =CH-CR24 = CH-S =CH— CH二 N―、 または =CH— N
= CH—を形成するときは R 22は結合を表す）
を表し、
Dが、 結合または〉 NR4を表し、
Xが CHまたは Nを表し、
Zが Nを表し、
mおよび nが、 それぞれ、 0または 1であり、
R7が Cl- 6アルキル基であり、 R8がハロゲン原子であり、
Qが〉 C = 0であり、
R9が水素原子、 置換されていてもよい d- 6アルキル基、 置換されていてもよ い C3-6アルケニル基、 または置換されていてもよいァラルキル基であり、
Jが置換されていても良いメチレン鎖またはエチレン鎖であり、
R1Gが水素原子、 置換されてもよい d- 6アルキル基、 置換されてもよい C3 - 6 アルケニル基、 置換されてもよいァラルキル基、 または置換されてもよいァシル 基であり、
R 11が水素原子、 置換されてもよい 6アルキル基、 または置換されてもよい ァラルキル基であり、
Pおよび qが、 それそれ、 1または 2を表す
化合物が挙げられる。
式 （I) の化合物のうち特に好ましい化合物は下記の通りである ：
( 2 S) ーヒドロキシ一 3 - [4- {4- (ピリミジン一 2—ィル） ビペラジ ンー 1一^ 0レ} ベンゾィルァミノ] プロピオン酸 t—ブチルエステル、
( 2 S) —ヒドロキシー 3— [4— {4— (ピリミジン一 2—ィル） ピペラジ ン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロビオン酸、
(2 S) ーヒドロキシー 3_ [4— {4— (ピリミジン一 2—ィルァミノ） ビ ペリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸 t—ブチルエステル、
( 2 S) 一 t一ブトキシー 3— [4一 {4一 （ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピべリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸 t一ブチルエステル、
(2 S) —ヒドロキシー 3— [4 - {4一 （ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピ ペリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ] プロビオン酸、
(2 S) —ヒドロキシ一 3— [4— {4— ( 1 , 4, 5, 6—テトラヒドロビ リミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロピ オン酸、
( 2 S) —ァセトキシ一 3— [4— {4— ( 1, 4, 5, 6—テトラヒドロピ リミジン一 2—ィルァミノ） ビぺリジン一 1—ィル} ベンゾィルァミノ] プロビ オン酸、 (2 S) 一 t—ブトキシー 4— [4一 {4一 （ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] 酪酸 t一プチルエステル、
(2 S) —ヒドロキシ一4— [4— {4- (ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピ ペリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ] 酪酸、
(2 S) ーヒドロキシー 4一 [4- {4- ( 1， 4, 5， 6—テトラヒドロビ リミジン一 2—ィルァミノ） ピペリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] 酪酸、 3— [3—フルオロー 4— {4— (ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン - 1—ィル } ベンゾィルァミノ] 一 （ 2 S) —ヒドロキシプロビオン酸 ベンズ ヒドリルエステル、
( 2 S) —t—ブトキシ一 3— [3—フルオロー 4一 {4— (ピリミジン一 2 —ィルァミノ） ビぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸 t一 ブチルエステル、
3— [3—フルオロー 4一 {4一 （ピリミジン一 2—ィルァミノ） ビぺリジン 一 1ーィル } ベンゾィルァミノ] 一 （2 S) —ヒドロキシプロビオン酸、 および
3— [3—フルオロー 4一 {4 - (1, , 5, 6—テトラヒドロビリミジン —2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ] 一 （2 S) —ヒ ドロキシプロビオン酸。
本発明による化合物は、 その薬理学的に許容される塩とすることができる。 その ような塩としては非毒性塩が挙げられるが、 好ましい塩としては塩酸塩、 臭化水素 酸塩、 ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩などの無機酸塩、 メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩のようなァリ一ルスルホン酸塩、 フマール酸塩、 コハク 酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩などの有機酸塩およびグ ル夕ミン酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩 またはカルシウム塩のようなアル力リ金属またはアル力リ土類金属の塩、 ピリジン 塩、 卜リエチルァミン塩のような有機アル力リ塩などを挙げることができる。
また、 本発明による化合物はその溶媒和物 （例えば、 水和物、 メタノール和物や エタノール和物等のアルコール和物、 テトラヒドロフラン等のエーテル和物） とす ることができる。
化合物の製造
本発明による化合物は、 スキーム 1に従って製造できる。 スキーム中、 A、 D. X、 J、 R7、 R8、 R9、 R '°、 R m、 n、 p、 および qは前記で定義した内 容と同義である。
スキーム 1
Figure imgf000018_0001
(1)
Figure imgf000018_0002
(2)
Figure imgf000018_0003
(V) 式 （II) のカルボン酸エステル （R31は CHアルキルまたはァラルキルを表 す） を加水分解して R31が水素原子である式 （II) の化合物を得、 次いで式 (in) の化合物とアミド結合させることにより、 式 （IV) の化合物を製造できる。 具体 的には、 常法によりアル力リ加水分解されて得られた R 3 1が水素原子である式 (II) の化合物の遊離のカルボキシル基に、 式 （III) のァミンを脱水縮合により 反応させることにより、 式 （IV) の化合物を製造できる （工程 1 ) 。
脱水縮合反応においては、 ジシクロへキシルカルボジイミ ド、 ジイソプロピル力 ルボジイミ ド、 あるいは 1—ェチルー 3 _ ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルボ ジイミ ド塩酸塩のような縮合剤を単独で、 またはこれら縮合剤と、 N—ヒドロキシ サクシニミ ド、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾールなどを組み合わせて用いること ができる。 またべンゾトリアゾール一 1—ィルォキシトリ （ジメチルァミノ） ホス ホニゥムへキサフルォロホスフアートを塩基の存在下単独で用いることができる。 これらの試薬を組み合わせることにより、 所望とする脱水縮合反応を効率的に進行 させることができる。 収率の最適化を図るためには、 1ーェチルー 3— （3—ジメ チルァミノプロビル） カルポジイミ ド塩酸塩またはその遊離塩基を 1〜3当量、 並 びに 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ルを 1〜2当量組み合わせて用いるか、 ある いはべンゾトリアゾール一 1ーィルォキシトリ （ジメチルァミノ） ホスホニゥムへ キサフルォロホスフアートを 1〜2当量用いることが好ましい。
脱水縮合反応における反応溶媒としては、 ジメチルホルムアミ ド、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 塩化メチレンが挙げられる。 ジメチルホルムアミ ドおよびジ メチルホルムアミ ドと塩化メチレンの混合溶媒が好ましい。 反応は 0〜8 0 °Cの範 囲で実施でき、 好ましくは 0〜5 0 Cである。
脱水縮合反応においては、 収率を向上させるために、 ジイソプロビルェチルアミ ン、 一メチルモルホリン、 ジメチルアミノビリジン、 トリェチルァミンなどの三 級ァミンを有機塩基として添加することができる。 一メチルモルホリンあるいは ジィソプロビルェチルァミンを 2〜 5当量加えることが好ましい。
これらの有機塩基を添加しなくとも反応は進行する。 その収率の観点から、 有 機塩基を添加するのが好ましい。
式 （IV) の化合物のうち Αが置換されていてもよいピリミジン環である化合 物は、 必要に応じて相当するテトラヒドロピリミジンへと還元することが可能で ある。
フエ二レン部分に結合している〉 C = 0が〉 C H 2である式 （IV) の化合物は. 式 （II) のカルボン酸エステル （R31は d- 6アルキルまたはァラルキルを表す） を還元してアルデヒド基に変換し、 得られたアルデヒド体を式 （III) のァミンと 還元的に反応させることにより製造できる。 反応は、 W099/52872の実施 例 46の製造例に従って実施できる。
当該還元的ァミノ化反応によって得られる式 （IV) の化合物のうち、 R9が水素 原子以外の基である化合物は、 ここに示した方法以外の反応工程によっても製造で きる。 即ち上記のアルデヒド体に、
H2N- J-CH (OR10) COOR11 (III' )
(式中、 R1G、 R 、 および Jは式 （I) において定義した意味と同様である） のァミンを還元的に反応させて、 R9が水素原子である式 （V) の化合物を製造でき る。 しかる後に、 更に還元的なアミノ化反応に付し、 R9にアルキル基、 アルケニル 基、 またはァラルキル基を導入することが可能である。 R9に位置するアルキル基、 アルケニル基、 またはァラルキル基の導入は、 必ずしもスキームにおける式 （I V) の化合物に対してのみなされるわけではない。 即ち R 9に位置するアルキル基、 アルケニル基、 またはァラルキル基の導入は、 スキームにおける式 （V)の化合物 に対してなされてもよい。 反応は W099/52872の実施例 49の製造例に従 つて実施できる。
また本反応においては、 ァミンのカルボン酸エステル部に相当する- C 00 R 11の R11は、 水素原子でもよい。
工程 1で用いられる式 （III) のァミンは、 通常 1ないし 2段階で、 市場におい て入手可能な公知の物質から合成できる。 即ち、 ω—アミノー α—ヒドロキシカ ルボン酸を適切な反応条件、 例えば硫酸の存在下、 イソブテンで処理することに より、 相当するカルボン酸エステルを得ることができる。 また必要であれば水酸 基の保護を行ってもよい。 具体的には、 ω—ァミノ一ひーヒドロキシカルボン酸 として、 3—ァミノ一 （2 S) —ヒドロキシプロピオン酸 （L一イソセリン） あ るいは 4一アミノー （2 S) —ヒドロキシ酪酸 （ΑΗΒΑ) などを用いることが できる。
カルボキシル基の保護基としては、 低級アルキルエステル、 ァラルキルエステ ルなどが挙げられ、 例えば、 ェチルエステル、 t—ブチルエステル、 およびベン ズヒドリルエステルなどを用いることができる。
3—ァミノ一 （2 S) —ヒドロキシプロピオン酸あるいは 4一アミノー （2 S) ーヒドロキシ酪酸を t _ブチルエステル化する場合であって、 水酸基の一部 が t一ブチル （エーテル） 化されることがあるが、 工程 1の縮合反応においては、 ひ位の水酸基は保護されていても、 保護されていなくともよい。
3—アミノー （2 S) —ヒドロキシプロビオン酸あるいは 4—アミノー （2 S) ーヒドロキシ酪酸を t一ブチルエステル化する際は、 既存の方法 （例えば W 095/327 10) をそのまま応用するときは、 反応溶媒、 攪拌効率、 酸触媒 の種類と量などを調整することで、 t一ブチルエステル化の収率を高めることが できる。
また、 3—アミノー （2 S) —ヒドロキシプロビオン酸あるいは 4—アミノー ( 2 S) —ヒドロキシ酪酸のベンズヒドリルエステル化は、 収率的に問題なく進 行する。 この場合、 アミノ基を酸性塩、 例えば p—トルエンスルホン酸塩に変換 しておくことで収率は改善される。 反応溶媒は特に限定されない。 反応試薬とし ては好ましくはジフエニルジァゾメタンを用いることができる。
製造された 3—ァミノ一 （2 S) —ヒドロキシプロビオン酸あるいは 4一アミ ノー （2 S) —ヒドロキシ酪酸のエステル誘導体、 およびその水酸基の保護体の うち、 R 9が水素原子である化合物は、 そのまま工程 1の縮合反応に用いることも できるが、 アミノ基をさらに修飾してから当該縮合反応に用いてもよい。 ω—ァ ミノ基の化学修飾としては例えばアルキル化などが挙げられる。 アルキル化は W 099/38849や W〇 99/52872に記載の方法に従って行うことがで ぎる。
工程 2において、 式 （IV) の化合物のカルボン酸エステル部分（一 C00R11) を必要に応じて遊離のカルボキシル基へと変換し、 式 （V) の化合物を製造するこ とができる。
式 （IV) の化合物のカルボン酸エステル部分は、 公知の方法によって、 例えば アルカリ加水分解、 酸加水分解、 あるいは酸分解等によって、 目的とする遊離の力 ルポキシル基へと変換することができる。 また当該脱エステル化反応は、 新規な方 法によって達成されてもよく、 その方法を制限または限定するものではない。 式 （IV) の化合物は、 それ自身経口投与が可能なインテグリンひ v ? 3アン夕ゴ 二ストおよび/または GP I lb/IIIa アン夕ゴニストである。 従って、 カルボン酸ェ ステルから遊離のカルボキシル基への当該変換工程は、 必ずしも必要ではない。 さらに、 式 （V) の化合物のうち Aが置換されていてもよいピリミジン環である 化合物に関しては、 必要に応じて相当するテトラヒドロピリミジンへと還元するこ とができる。 還元は慣用方法に従って行うことができる。 例えば、 パラジウム炭素、 ルテニウム炭素、 ロジウム炭素、 酸化パラジウム、 酸化白金、 酸化ルテニウム、 酸 化白金ロジウム錯体、 酸化アルミニウムロジウム錯体、 ラネ一ニッケル、 パラジゥ ム黒などを触媒に用いた接触還元を行ってもよく、 液体アンモニア中で、 金属ナト リウムあるいは金属リチウムなどを反応させてもよい。 好ましくは酸性溶媒中、 例 えば塩酸酸性の酢酸中、 パラジウム炭素の存在下に、 水素を常圧であるいは加圧し て反応させればよい。
スキーム 1中の Dが〉 N R 4である式 （II) の化合物は、 式 （VI) の化合物：
Figure imgf000022_0001
(上記式中、 Dは> N R 4を表し、 ： R 3 2はァミノ基の保護基を表し、 R 33は C ,-6 アルキルまたはァラルキルを表し、 X、 R \ R 8、 p、 qは前記で定義した内容 と同様である）
の遊離の一級ァミンに、 基 Aを導入することにより製造できる。 式 （VI) の化合 物と基 Aとの間の N—C結合は、 式 （VI) の化合物を、 修飾あるいは置換されて いてもよい 2—ブロモピリミジン、 修飾されたあるいは置換された 2 -クロ口ベン ゾイミダゾ一ル、 または 2—メチルチオ一 2—イミダゾリンなどの試薬と、 ジメチ ルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 ピリジン、 またはメタノ一 ルなどの反応溶媒 （好ましくは、 ジメチルホルムアミ ド） の存在下、 5 0〜1 7 0 °C、 好ましくは、 6 0〜1 4 0 °C、 の温度範囲において反応せさることにより、 形 成させることができる。
本工程に用いることの出来る試薬はここに列挙されたものに限定されるものでは なく、 結果として、 2個の窒素原子と結合した炭素原子がピぺリジン誘導体の炭素 原子に結合した一級ァミンの窒素原子と単結合を形成すればよい。 また基質の種類 および反応条件を最適化することによって、 0価のパラジウム、 ホスフィンリガン ド、 塩基を反応させて N— C結合を形成させることもできる。 また、 Tetrahedron 51 (2), 353, 1995に記載された方法によっても N—C結合を形成させることができ る。 反応は、 例えば、 WO 9 9 / 5 2 8 7 2の中間体 2 6、 2 7、 2 9、 3 9の製 造例に従って実施できる。
収率向上の観点からジイソプロビルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ジメ チルアミノビリジン、 トリエチルァミンなどの有機塩基を酸捕捉剤として添加する ことが好ましい。 ジイソプロビルェチルァミンを 2 ~ 1 0当量加えることが好まし い。
また、 必要に応じて、 式 （VI) の化合物の一級のアミノ基に対して通常の、 ま たは還元的な旦ーアルキル化の後基 Aを導入するか、 あるいは基 Aを導入した後二 級のアミノ基に対して N—アルキル化を行うことによって、 R 4に置換基が導入され た式 （II) の化合物を製造することもできる。 反応は WO 9 9 / 5 2 8 7 2の中 間体 3 0の製造例に従って実施できる。
式 （VI) の化合物は、 式 （IX) の化合物：
Figure imgf000023_0001
(上記式中、 X、 R \ R R 3 P、 qは前記で定義した内容と同様である） とフタルイミ ドとをァゾ化合物とともに、 テトラヒドロフラン、 ベンゼン、 トルェ ン、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ドのような反応溶媒 （好ましくは、 テトラヒ ドロフラン） 中、 トリアルキルホスフィン （好ましくはトリブチルホスフィン） の 存在下、 一 4 0〜1 0 0 °C (好ましくは一 1 0〜4 0 °C) の温度下において反応さ せ、 その後フタロイル基を除去することによって製造できる。 ァゾ化合物としては、 1 , 1， 一 （ァゾジカルボニル） 一ジビペリジン、 ァゾジカルボン酸ジェチル、 1， 1， ーァゾビス （N， N—ジメチルホルムアミ ド） が挙げられ、 好ましくは、 1， 1' 一 （ァゾジカルボニル） ージピペリジンである。
式 （VI) の化合物はまた、 式 （IX) の化合物の水酸基を、 脱離基、 例えば、 メ 夕ンスルホニルォキシ基などのスルホル二ルォキシ基ぁるいは臭素原子などのハロ ゲン原子、 に変換し、 次いでアジ化ナトリウムを作用させるか、 あるいはアジ化水 素酸をァゾ化合物と共に作用させてアジド基へと変換し、 その後アジド基を還元す ることにより製造できる。 反応は、 例えば、 WO 99/52872の中間体 35、 36、 41、 42、 43、 47、 48、 49、 58の製造例に従って実施できる。 スキーム 1中の Dが〉 CR5R6である式 （II)の化合物は、 例えば、 2— (ク 口ロメチル） ベンゾイミダゾ一ルと 4— (ビペラジン一 1一ィル） 安息香酸 ェチ ルエステルとを、 ジメチルスルホキシド中、 炭酸カリウム存在下、 室温にて反応さ せることにより製造できる。 この反応は WO 99/52872の実施例 89および 90の製造例に従って実施できる。
スキーム 1中の Dがー 0—である式 （II) の化合物は、 式 （IX)の化合物の水 酸基に対してアルキルスルホ二ル基を有する塩基性原子団、 すなわち基 Aに相当す る化合物、 を反応させることにより製造できる。 この反応は、 例えば、 特開平 5— 97818号や EP 468766 A 1に記載の条件に従って実施できる。
スキーム 1中の Dが— S—である式 （II) の化合物は、 式 （IX) の化合物の水 酸基をハロゲン化し、 このハロゲン原子に対して一 SH基を有する塩基性原子団、 すなわち基 Aに相当する化合物、 を反応させることにより製造できる。 ハロゲン原 子と一 SH基との反応は、 例えば、 Res.Lab.Johjin Co., Ltd., Japan Chem. Ph arm. Bull. (1977), 25(10)， 2624-37に記載の条件に従って実施できる。
スキーム 1中の Dが結合である式 （Π) の化合物は、 式 （IX， ) の化合物：
Figure imgf000024_0001
(上記式中、 X、 R\ R\ R33、 P、 qは前記で定義した内容と同様である） の遊離の二級ァミンに基 Aを導入することにより製造できる。
式 （IX) および式 （IX， ) の化合物は、 例えば、 W 0/52872号、 W0 99/38849号に記載の方法に従って製造できる。
本発明による化合物はまた、 スキーム 2に従って合成できる。 スキーム中、 A、 D、 X、 J、 R R R R'°、 R "s m、 n、 p、 および qは前記で定義し た内容と同義である。
スキーム 2
Figure imgf000025_0001
(3)
Figure imgf000025_0002
(VII)
(4) 1
Figure imgf000025_0003
R33は C!-6アルキルまたはァラルキルを表す式 （VI) の安息香酸エステルを 加水分解して R 33が水素原子である式 (VI)の化合物を得、 次いで式 (πι)の化合 物とアミ ド結合させることにより、 式 (VII)の化合物を製造できる。 具体的には、 常法によりアルカリ加水分解されて得られた R33が水素原子である式 （VI) の 化合物の遊離のカルボキシル基に、 式 （m) のァミンを脱水縮合により、 反応 せることにより、 式 （VI I) の化合物を製造できる （工程 3 ) 。 式 （VII) の化合物 中 R 3 2はァミノ基の保護基を表す。 ァミノ基の保護基としては、 Fmoc基 （9ーフ ルォレニルメトキシカルボニル基） 、 第三ブチルォキシカルボニル基、 ベンジルォ キシカルボニル基、 £ -メ トキシベンジルォキシカルボニル基などが挙げられ、 好ま しくは第三ブチルォキシカルボニル基である。
次いでビぺリジン誘導体部分の保護基を除去し、 脱保護された当該一級ァミンへ、 基 Aに相当する塩基性原子団、 例えば、 ピリミジン、 ベンゾイミダゾ一ルまたはァ ミジノ基、 を導入した後、 必要に応じてカルボン酸エステル部を遊離のカルボキシ ル基へ変換することにより、 式 （V) の化合物を製造できる （工程 4 ) 。 反応は W 0 9 9 / 5 2 8 7 2の中間体 2 0、 2 1および 2 2並びに実施例 2 1および 2 2の 製造例に従って実施できる。
必要に応じて式 （VIII) の化合物のカルボン酸エステル部 （一 C O O R 1 1 ) を 遊離のカルボキシル基へと変換し、 式 （V) の化合物を製造できる。
Xが Nを表し、 Zが C Hを表す式 （I ) の化合物は、 水酸基が保護された 4ーブ ロモベンジルアルコールから WO 9 4 / 1 2 1 8 1に記載された方法に従って製造 できる。 具体的には、 リチウム化した 4一ブロモベンジルアルコール （水酸基が保 護されている） を 一 B o c— 4ーピペリ ドンと反応させてフエ二ルビペリジン誘 導体を得、 生じた水酸基を還元的に除去し、 保護された水酸基を脱保護し、 脱保護 された水酸基をエステル化し、 B o c基を除去することにより式 （IX) に相当す るフエ二ルビペリジン誘導体を製造することができる。 このフエ二ルビペリジン誘 導体から、 スキーム 1に従って、 Xが Nを表し、 Zが C Hを表す式 （I ) の化合物 を製造できる。
本発明による製造法によれば、 本発明による化合物をビルディングブ口ック合 成によって効率的に合成できる。 即ち、 中間体 1、 2、 3、 4、 および 5を製造 するための原材料は、 L一イソセリンあるいは A H B Aであり、 これらは市販さ れている半合成アミノ配糖体抗生物質、 例えばイセパマイシンあるいはアルべ力 シン、 の原材料であるために、 既にその効率的製造法および精製法が確立されて いる。 従って、 本発明による製造法は信頼ある工程により構成されている点で有 利である。 また本発明による製造法は、 合成ルートが汎用性である点でも有利である。 本 発明による化合物の C末端側のひ位は水酸基あるいは保護または修飾された水酸 基であるために、 これまでに低分子ィンテグリンひ 3 3拮抗物質として報告さ れてきたひ位がスルホンアミ ド型の誘導体とその反応性が異なる。 つまり、 合成 ル一卜の下流である C末端側のビルディングプロックにおいて （本発明において は例えば L—イソセリン誘導体を式 （VI) の化合物に結合させた後に） 、 反応 条件の厳しい様々な反応を、 例えば、 工程図中の式 （VII) で表される化合物の R 3 1を脱保護した後に実施することができる。 これは分子中にスルホンアミ ド基 のような反応性に富む官能基が存在していないためである。 すなわち、 式 （VI I) の化合物から: R 3 1を脱保護した化合物は、 通常の反応においてァミノ基が優 先的に反応するために、 式 （V) の化合物への化学変換は勿論、 種々の化学変換 に対して優れた反応選択性が期待できる。 このため、 式 （ΠΙ) のァミンを用い るインテグリンひ 拮抗物質の合成法に関しては、 単に本発明による化合物 を製造する際に限らず、 式 （ΠΙ) のァミンを用いるあらゆるインテグリンひ ν ? 拮抗物質の製造に応用が可能である。
本発明による化合物の合成では、 例えばスキーム 1のようにアミ ド結合の生成を はじめに行い、 式 （V) の化合物のうち、 必要に応じて置換されていてもよいピリ ミジン環の還元を行った。 しかしながら、 例えば、 式 （Π) の化合物のうち、 ビ ぺリジン誘導体の一級ァミノ基に結合した塩基性原子団、 例えば置換されていても よいピリミジン環を還元した後に、 アミ ド結合生成反応を実施してもよい。
スキームにおける式 （IV) および （V) の化合物においては、 分子中に既に構 築された原子団、 例えば R 7、 R 8、 n および R 1 Qを必要に応じてさらに変換する こともできる。
化合物の用途/医薬組成物
本発明による化合物は薬理試験 1に記載されるように強いィンテグリンひ v ? 3 ¾ 抗作用を有する。 従って、 本発明による化合物はインテグリンひ v ? 3により媒介さ れる疾患の治療に用いることができる。 インテグリンひ v ? 3は、 心血管系疾患 （例 えば、 急性心筋梗塞、 血管内 J ^肥厚、 P T C A/ステント術後の再狭窄、 不安定狭 心症、 璟動脈症、 P T C A/ステント術後の狭心症、 動脈硬化症 （特にァテローム 性動脈硬化症） ） 、 血管新生に関連する疾患 （例えば、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性 血管合併症、 血管移植） 、 脳血管疾患 （例えば、 脳梗塞） 、 癌 （例えば、 固形癌） およびその転移、 免疫疾患 （例えば、 関節炎、 特にリウマチ関節炎） 、 骨疾患 （例 えば、 骨粗鬆症、 高カルシウム血症、 歯根膜炎、 上皮小体機能亢進症、 関節周囲の 爛れ、 パジェット病） を媒介している （DN&P, 10(8)，456(1997)) 。 なお、 本明細書 において、 「治療」 というときは予防を含むものとする。
本発明による化合物はまた、 薬理試験例 2に記載されるように、 GP Ilb/IIIa拮抗 作用およびヒト血小板凝集阻害作用を有する。 従って、 本発明による化合物は、 G P Ilb/II Ia拮抗作用およびヒト血小板凝集阻害作用が治療上有効である疾患の治療 に用いることができる。 具体的には、 本発明による化合物は、 血栓崩壊治療中およ び治療後の、 並びに冠動脈や他の動脈の血管形成術後および冠動脈バイパス手術後 の、 血小板血栓症および血栓塞栓症の治療、 末梢循環血流の改善、 および体外循環 時の血液凝固の抑制に用いることができる。 本発明による化合物は、 更に、 血栓性 血小板減少性紫斑病、 溶血性尿毒症症候群の治療に用いることもできる （現代医療、 29, ( 11), 2753， (1997)) 。
本発明による化合物は強いィンテグリンひ ν ？ 3拮抗作用を有し、 かつ水溶性 が高いという特性を有していた。 従って本発明による化合物は急性期における静 脈注射ある tヽは急性期における点滴静脈内注射、 更には点眼による投与に適して いる点で有利である。
また、 本発明による化合物は副作用、 すなわち、 インテグリンひ v 3 3と直接 関係しない薬理作用がほとんどない点でも有利である。
本発明による化合物並びにその薬理学的に許容される塩および溶媒和物は、 絰ロ または非経口投与 （例えば、 吸入投与、 点鼻、 点眼、 皮下投与、 静注、 点滴静注、 筋注、 直腸投与および経皮投与） することができ、 薬剤として経口または非経口投 与に適した種々の剤形に処方され、 ヒトおよびヒト以外の動物に使用できる。
本発明による化合物は、 例えば、 その用途に応じて、 錠剤、 カプセル剤、 チユア ブル剤、 顆粒剤、 散剤、 丸剤、 細粒剤、 トローチ錠、 シロップ剤、 乳濁剤、 懸濁剤、 溶液剤などの経口剤、 吸入剤、 点鼻液、 点眼液などの外用液剤、 貼付剤、 静注、 筋 注、 点滴静注剤などの注射剤、 直腸投与剤、 油脂性坐剤、 水溶性坐剤、 軟膏のよう な塗布剤などのいずれかの製剤形態に処方できる。 注射剤、 点滴剤などの液体製剤 を例えば凍結乾燥形態の粉末状医薬組成物として提供し、 使用時に水または他の 適当な媒体 （例えば生理食塩水、 ブドウ糖輸液、 緩衝液など） に溶解または懸濁 させて用いてもよい。
これらの各種製剤は、 通常使用されている賦形剤、 増量剤、 結合剤、 湿潤化剤、 崩壊剤、 表面活性剤、 潤滑剤、 分散剤、 緩衝剤、 保存剤、 溶解補助剤、 防腐剤、 矯 味矯臭剤、 無痛化剤、 安定化剤、 などを用いて常法により製造できる。 使用可能な 無毒性の上記添加物としては、 例えば、 乳糖、 果糖、 ブドウ糖、 でん粉、 ゼラチン、 炭酸マグネシウム、 合成ケィ酸マグネシウム、 タルク、 ステアリン酸マグネシウム、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースまたはその塩、 アラビアゴム、 ォ リーブ油、 プロピレングリコール、 ポリエチレングリコ一ル、 シロップ、 ワセリン、 グリセリン、 エタノール、 クェン酸、 塩化ナトリウム、 亜硫酸ソ一ダ、 リン酸ナト リウム、 ァスコルビン酸、 シクロデキストリン類が挙げられる。
薬剤中における本発明の化合物の含有量はその剤形に応じて異なるが、 通常全 組成物中 1 . 0〜1 0 0重量％、 好ましくは 1 . 0〜6 0重量％濃度である。
本発明の医薬の投与量および投与回数は特に限定されないが、 治療または予防 の目的、 疾患の種類、 患者の年齢、 体重、 症状などの種々の条件に応じて適宜の 投与量および投与回数を決定することが出来る。 心疾患などの治療および予防の ための投与量は、 用法、 患者の年齢、 性別、 症状の程度などを考慮して適宜決定 されるが、 通常成人 1日当たり約 0 . 1〜2 0 0 0 m g、 好ましくは 5 ~ 4 0 0 m g程度とするのが良く、 これを 1日 1回または数回あるいは数日間に 1回に分 けて投与することができる。
実 施 例
以下本発明を下記例により説明するが、 本発明はこれらに限定されるものでは ない。
中間体 1 : 3—アミノー （2 S ) —ヒドロキシプロピオン酸 t一ブチルエステ )
中間休 2 : 3—アミノー （2 S ) — t一ブトキシプロビオン酸 t—ブチルエス テル 反応は Fischer-Porter tube中で行った。 3—アミノー （ 2 S ) —ヒドロキシプ ロピオン酸 （L一イソセリン） 4.0 gにジメ トキシェタン 76 mlおよび濃硫酸 3.2 mlを順次加えた後、 -78°Cに冷却した。 イソブチレン 38 mlを加え封管し、 室 温で 48時間振とうした。 ゆっく りと開管し室温でィソプチレンを留去した後、 反応混合物を氷水 128 mlに滴下した。 これをエーテル 250 mlで 2回洗浄し、 次 いで 0 °Cに冷却した後 6規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。 さらに固体塩 化ナトリウムを飽和になるまで加え、 クロ口ホルム 100mlで 4回抽出した。 ク ロロホルム層を合わせ、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮して、 640 m gの黄色オイルを得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （64 g，ク ロロホルム一メタノール一濃アンモニア水 = 20:1:0.05→ 10:1:0.1) で精製して、 中間体 1 191 mgおよび中間体 2 430 mgを得た。
中間体 1の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：無色柱状結晶
( 2 ) 分子式： CH'5N03
(3) 融点： 62〜 64 °C
(4 ) マススペクトル （FABMS) ： m/z 162 ( M+H)+
( 5 ) 比旋光度： [ひ】。25 -8 ° (c 1.0， CHCh)
( 6 ) ' HNMRスペクトル （400 MHz, CDC13) d(ppm)： 1.50 (9H, s, t-Bu), 2.91 (IH, dd, CH2NH2), 3.02 (IH, dd, CH2NH2), 4.05 (IH, dd， COCH)
中間体 2の理化学的性状
( 1) 色および形状：無色オイル
( 2 ) 分子式： CuH»N03
(3) マススペク トル （FABMS) ： m/z 218 (M+H)+
( 4 ) 比旋光度： [ah25 -470 (c 1.0, CH2Ch)
(5) ' HNMRスペクトル （400 MHz, CDC】3) δ (ppra) ： 1.22 (9H, s, t-Bu), 1.47 (9H, s, C02-t-Bu ), 2.82 (IH, dd, CHWhh), 2.89 (1H， dd, CH2NH2), 3.85 (1H， d d， COCH)
実施例 1 ： (2 S) —ヒドロキシー 3— [4- {4 - (ピリミジン一 2—ィル） ピぺラジン一 1—ィル }—ベンゾィルァミノ 1プロピオン酸 t—ブチルエステル 4- {4- (ピリ ミジン一 2—ィル） ピぺラジン一 1ーィル } 安息香酸 （W0 99/38849 ) 32.1 mgにジメチルホルムアミ ド 5.0 m】を加え溶解し、 1一 ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 24.0 mgおよび N—メチルモルホリン 0.060 mlを 順次加えた。 これに中間体 1 17.9 mgのジメチルホルムアミ ド 5.0 m】溶液および 1一ェチル— 3— ( 3—ジメチルァミノプロビル） カルポジイミ ド塩酸塩 45.6 ragを順次加えて、 室温で 24時間反応させた。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液 100 mlを加え、 これを酢酸ェチル 100 mlで 3回抽出し合わせた。 酢酸 ェチル層を水 100 mlで洗浄し無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、 これを濾過 した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ - (57 g，酢酸ェチルーメタノール = 15:1) で精製して、 表題化合物 37.6 mgを 得た。
実施例 1の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C22HMN5C
(3) マススぺクトル （TSP (サ一モスプレー） MS) ： m/z 428 (M+H)+ ( 4 ) 比旋光度： [ h25 +8。 (c 1.0, MeOH)
(5) ' HNMRスペク トル （400 MHz, CDCh) (5(ppra)： 1.47 (9H, s, t-Bu),3.3 8 (4H, app (apparent) br t, piperazine) , 3.76 (IH, ddd, CONHCHa), 3.83 (IH, ddd, CONHCH2), 3.99 (4H， app br t, piperazine), 4.26 ( IH, ra， CONHC CH)， 6.54 ( IH, t, pyriraidine)， 6.92 ( 2H, d， GB) , 7.69 ( 2H, d, G¾)， 8.34 (2H, d, pyrimidin^ 実施例 2 ： ( 2 S) ーヒドロキシ一 3— [4 - {4 - (ピリミジン- 2—ィル） ピぺラジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸
実施例 1の化合物 37.6 mgに塩化メチレン 3.0 mlおよびトリフルォロ酢酸 3.0 mlを順次加え溶解し、 室温で 3時間反応させた。 反応液を減圧濃縮して得られ た残渣をメタノール 2.0 mlに溶解し、 これを 0°Cにてィソプロピルエーテル 200 mlに滴下した。 析出した不溶物を濾取し、 乾燥して表題化合物の 2 トリフルォ 口酢酸塩 15.2 mgを得た。
実施例 2の化合物の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：無色固体 （ 2 トリフルォロ酢酸塩） ( 2 ) 分子式： C.8H2. 50,
( 3 ) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 372 (M+H)+
( 4 ) 比旋光度： [ひ]。25 -3 ° (c 0.3，MeOH) ( 2 トリフルォロ酢酸塩）
( 5 ) ' HNMRスペクトル （400 MHz, CD3OD) ( 2 トリフルォロ酢酸塩） 5 (pprn)： 3.38 (4H， app br I, piperazine), 3.60 (IH, dd, CONHC¾), 3.76 (IH, dd, C ONHCH2), 3.95 (4H, app br t, piperazine), 4.35 (1H， dd, CONHC¾CH),6.61 (1H， t， pyrimidine) , 7.02 ( 2H, d, GH) , 7.76 ( 2H, d, GB)， 8.34 (2H, d, pyrimidin^) 実施例 3 ： (2 S) —ヒドロキシ— 3 - [4- {4- (ピリミジン— 2—ィルァ ミノ） ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ] プロビオン酸 t—ブチルェ ステル
4 - { 4— (ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1ーィル } 安息香酸 (WO 9 9/5 2 8 7 2 ) 63.8 mgにジメチルホルムアミ ド 3.2 mlを加え、 ベン ゾトリアゾ一ル一 1ーィルォキシトリ （ジメチルァミノ） ホスホニゥムへキサフ ルォロホスフアート 142 mgを加えた。 これにジイソプロビルェチルァミン 0.05 6 mlと塩化メチレン 3.2 mlを加え室温で 2時間攪拌し透明な反応液を得た。 一 方で中間体 1 23.0 mgに塩化メチレン 3.2 mlを加え溶解し、 ジイソプロビルェチ ルァミン 0.028 ralを加え 0°Cに冷却した。 この溶液に、 先の反応液を 0°Cで滴 下し、 室温で 16時間反応させた。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸ェ チル 20 mlで抽出し、 これを飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次 洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 酢酸ェチル層を減圧濃縮して得ら れた残渣を、 分離用薄層クロマトグラフィー （展開系：クロ口ホルムーメタノ一 ル—濃アンモニア水 = 10:1:0.1) で精製して、 表題化合物 32.1 mgを得た。
実施例 3の化合物の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：無色シロップ
( 2 ) 分子式： C23H31N5O,
( 3 ) マススペクトル （TSPMS) ： ra/z 442 (M+H)+
( 4 ) 比旋光度： [ah25 -12 ° (c 0.9, CHCh)
( 5 ) ' HNMRスペクトル （400 MHz, CDCh) δ (ppm)： 1.47 (9H, s, t-Bu),1.6 1 (2H, m, piperidine), 2.17 ( 2H, br d， piperidine) , 3.04 ( 2H, br t, pi pending， 3.75-3. 86 (4H, m, piperidine, CONHCH)， 4.04 ( 1H， m, piperidine) , 4.26 ( 1H， dd， CONHC H2CH), 6.54 (IH, t, pyrimidine), 6.89 (2H, d， GB), 7.66 ( 2H， d， G¾)， 8.28 (2H， d， pyrimidine)
実施例 4 ： (2 S) — t一ブトキシ— 3— 「4一 {4一 （ピリミジン— 2—ィル ァミノ） ピペリジン一 1ーィル } ベンゾィルアミノ] プロピオン酉変 t -プチル エステル
4- {4- (ピリミジン一 2—ィルァミノ） ビぺリジン一 1—ィル } 安息香酸 128 mgおよびべンゾトリァゾ一ルー 1ーィルォキシトリ （ジメチルァミノ） ホ スホニゥムへキサフルォロホスファート 285 mgにジメチルホルムアミド 5.3 ml と塩化メチレン 5.3 mlを加え溶解し、 ジイソプロビルェチルアミン 0.11 mlを加 え室温で 2時間反応させた。 一方で中間体 2 85.0 mgに塩化メチレン 5.3 mlを 加え溶解し、 ジイソプロビルェチルァミン 0.056 ralを加え 0°Cに冷却した。 こ の溶液に、 先の反応液を 0°Cで滴下し、 室温で 3時間反応させた。 反応液を減圧 濃縮して得られた残渣を酢酸ェチル 60 mlで抽出し、 これを飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 醉 酸ェチル層を減圧濃縮して得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (20g，クロ口ホルム—メタノール =30:1) で精製して、 表題化合物 174 mgを 得た。 実施例 4の化合物の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：無色シ口ップ
( 2 ) 分子式： C"H N504
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 498 (M+H)+
(4) 比旋光度： [a]D 25-4° (c 1.0, CHCh)
(5) ' HNMRスペクトル （400 MHz， CDCh) δ (ppm) ： 1.21 (9H, s, t-Bu) 1.46 (9H, s, CC小 Bu), 1.61 (2H， ra, piperidine), 2.17 (2H, br d, piperidine) , 3.04 ( 2 H, br t, piperidine), 3.47 ( IH, ddd, CONHC¾), 3.80 (2H，br d, piperidine)， 3.81 ( 1H， ddd, CONHCH2), 4.05 (1H， m, piperidine) , 4.15 ( IH, dd, CONHCBCH) , 6.54 ( IH, t, pyrimidine), 6.91 ( 2H， d， G )， 7.67 ( 2H, d, 8.28 (2H， d, pyrimidin^ 実施例 5 ： (2 S) —ヒドロキシー 3— 「4一 {4- (ピリミジン一 2—ィルァ ミノ ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ Ί プロビオン酸 実施例 4の化合物 164 mgに塩化メチレン 4.0 mlおよびァニソール 0.20 mlを 加え 0°Cに冷却した。 0°Cでトリフルォロ酢酸 4.0 mlを加え、 室温で 2時間反 応させた。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣をトルエン 4.0 mlで 2回共沸し た。 これをまずシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （16 g, クロ口ホルムーメ 夕ノール一濃アンモニア水 = 9:2:0.1) で精製し、 次いでセフアデックス LH-20
(270 ml,メタノール一濃アンモニア水 = 9:1) で精製して、 表題化合物 144 mg を得た。 実施例 5の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： CwHaNsC
(3) マススペク トル （TSPMS) ： m/z 386 (M+H)+
( 4 ) 比旋光度： [ひ]!)25 -12 ° (c 0.2, 10% c. NH40H/MeOH )
( 5 ) ' HNMRスペク トル （400 MHz^ DMSO-d δ (ppm) ： 1.54 (2H, br q, pi peridine), 1.92 (2H, br d， piperidine)， 2.90 ( 2H, br t, piperidine^， 3.86 ( 2H， br d， pip eridine), 3.93 ( 1H， m, piperidine) , 6.55 ( IH, t, pyrimidin^， 6.96( 2H， d， G H) , 7.69 (2H, d, C6H ， 8.27 (2H， d, pyriraidine)
実施例 5の化合物は、 実施例 3の化合物をこれと同様の反応条件に付すことに よっても製造することができた。
実施例 6 : (2 S) —ヒ ドロキシー 3— 「4一 {4一 （ 1 , , 5, 6—テトラ ヒ ドロピリミジン一 2—ィルァミノ） ピべリジン一 1—ィル } ベンゾィルアミ ノ Ίプロビオン酸
実施例 5の化合物 76.8 ragに 1， 4一ジォキサン 7.0 ml、 水 2.0 mk および 1 規定塩酸 1.0 mlを順次加え溶解した。 これに 10%パラジウム炭素 24 mgを加え、 水素雰囲気下室温で 16時間反応させた。 不溶物を濾過して、 反応に用いた混合 溶媒と同じ組成の溶媒 2.0 mlで 2回洗浄し、 濾液と洗液を合わせた。 これを減 圧濃縮して得られた残渣を、 セフアデックス LH-20 (40 ml,l , 4一ジォキサン —水 = 7:3) で精製して、 表題化合物の 2塩酸塩 47.5 mgを得た。
実施例 6の化合物の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：無色固体 （ 2塩酸塩）
( 2 ) 分子式： C 504 ( 3 ) マススペクトル （FABMS) ： m/z 390 ( M+H)+
(4) 比旋光度： [ひ]。25 -3 ° (c lAH^O) ( 2塩酸塩）
(5) ' HNMRスペクトル （400 MHz, D20) ( 2塩酸塩） ά (ppm)： 1.65 (2 H, m, pi peri dine) , 1.77 2H, quintet, tetr ah v drop v ri m i di n ^， 2.03、 2H, br
d, pi peri dine) , 3.17 (4H， t, tetrahydropyrimidine)， 3.18 ( 2H, br t, pi pending， 3.51 ( 1 H, m, piperidine), 3.57 (2H， dd， CONHCHz), 3.61 (2H， brd, piperidine) , 4.26 ( 1H， t, CONHCH2CH), 7.25 (2H， d， OH , 7.66 (2H， d, C6H
実施例 7 ： (2 S) —ァセトキシ一 3— [4 - {4一 （ 1, 4， 5， 6—テトラ ヒ ドロビリミジン一 2—ィルァミノ） ピペリジン一 1—ィル } ベンゾィルアミ ノ 1 プロビオン酸
実施例 3の化合物 28.6 mgに塩化メチレン 0.50 mlおよびァニソ一ル 0.025 ml を加え溶解し 0°Cに冷却した。 これにトリフルォロ酢酸 0.50 mlを加え室温で 5 時間反応させた。 反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣をトルエン 2.0 mlで 2 回共沸し、 次いでイソプロビルエーテル 4.0 mlで 2回洗浄した後乾燥して、 実 施例 5の化合物のトリフルォロ酢酸塩を未精製の状態で 44.2 mg得た。 このうち 38.6 mgに酢酸 2.5 ml、 濃塩酸 0.23 mlを順次加え溶解し、 10%パラジウム炭素 23 mgを加え、 水素 3気圧加圧下室温で 2.5時間振とうしながら接触還元を行つ た。 不溶物を濾過して、 酢酸で 2回洗浄し、 濾液と洗液を合わせた。 これを減圧 濃縮して得られた残渣をトルエンで 2回共沸した。 はじめに分離用薄層クロマト グラフィ一 （展開系：塩化メチレン一エタノール一水一濃アンモニア水 = 8:8:1: 1) で精製し、 次いでセフアデックス LH-20 (30 mk メタノール） で精製して、 表題化合物 3.0 mgを得た。 このとき少量の実施例 6の化合物を単離した。
実施例 7の化合物の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： G.H29N505
( 3 ) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 432 (M+H)+
(4) 比旋光度： [ひ] D25 -23 ° (cO.l, MeOH)
( 5 ) 1 H NMRスペクトル （400 MHz， CD3OD) δ (ppm)： 1.57 (2H, br q, p iperidine), 1.95 ( 2H, quintet, tetrahydropyrimidine , 1.96( 2H, br d， pi pending , 2.09 (3H， s, Ac), 2.90 (2H， br t, piperidine), 3.36 (4H， t, letrahydropyriraidine) , 3.49 ( IH, m, piperidine), 3.74 ( 1H， dd， CONHCH) ,3.78 ( 2H, br d, piperidine)， 3.80 ( IH, dd， CONHCH2), 5.06 (IH, dd, CONHCH^CH), 6.92 (2H, d, CsH 7.69 (2H， d，
中間体 3 : 4—ァミノ— （2 S) —ヒドロキシ酪酸 t一ブチルエステル 中間体 4 : 4-アミノー （2 S) —t—ブトキシ酪酸 t—ブチルエステル
反応は Fischer-Porter tube中で行った。 4一アミノー （2 S) —ヒドロキシ酪 酸 （AHBA) 4.0 gにジメ トキシェタン 76 mlおよび濃硫酸 3.2 mlを順次加え た後、 -78°Cに冷却した。 イソブチレン 38mlを加え封管し、 室温で 96時間攪拌 した。 ゆっくりと開管し室温でイソブチレンを留去した後、 反応混合物を氷水 1 28 mlに滴下した。 これをエーテル 250 mlで 2回洗浄し、 次いで 0°Cに冷却し た後 6規定水酸化ナトリゥム水溶液で中和した。 さらに固体の塩化ナトリウムを 飽和になるまで加え、 クロ口ホルム 100mlで 4回抽出した。 クロ口ホルム層を 合わせ、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後減圧濃縮して、 250 mgの黄色オイル を得た。 これをシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （30 g,クロ口ホルム一メ 夕ノール一濃アンモニア水 = 20:1:0.05— 9:2:0.1) で精製して、 中間体 3 37.9 mgおよび中間体 4 161 mgを得た。
中間体 3の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：無色オイル
( 2 ) 分子式： CsHnN03
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 176 (M+H)+
( 4 ) 比旋光度： [ ]vs -300 (c 1.0， CHC )
( 5 ) 1 H NMRスペクトル （400 MHz, CDC ) δ (ppm)： 1.49 (9H, s, t-Bu),
1.77 (IH, m, CH2CH2NH:), 1.93 (IH, m, CH2CH2NH2)， 2.93 (1H， dd, CH2NH2), 2.9 5 (IH, dd, CH2NH2), 4.22 (IH, dd, COCH)
中間体 4の理化学的性状
( 1) 色および形状：無色オイル
( 2 ) 分子式： C'2H"N03
( 3 ) マススペク トル （TSPMS) ： m/z 232 (M+H)+
( 4 ) 比旋光度： [ 7S -410 (c 1.0, CH2CI (5) ' HNMRスペクトル （400 MHz， CDCL) δ (ppm)： 1.20 (9H, s, t-Bu), 1.46 (9H, s, CO-t-Bu), 1.75 (2H， q， CH i墨 2)， 2.76 (1H, ddd, CH通 2)， 2.83 (1
H, ddd, CH2NH2), 3.95 (1H, dd， COCH)
実施例 8 ： ( 2 S) —t一ブトキシ— 4一 「4— {4— (ピリミジン一 2—ィル ァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] 酪酸 t—ブチルエステル 4- {4- (ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン— 1ーィル } 安息香酸 128 mgおよびべンゾトリァゾールー 1—ィルォキシトリ （ジメチルァミノ） ホ スホニゥムへキサフルォロホスファート 285 mgにジメチルホルムアミド 5.3 ml と塩化メチレン 5.3 mlを加え溶解し、 ジィソプロビルェチルァミン 0.11 mlを加 え室温で 2時間反応させた。 一方で中間体 4 90.5 mgに塩化メチレン 5.3 ml加 え溶解し、 ジイソプロビルェチルァミン 0.056 mlを加え 0°Cに冷却した。 この 溶液に、 先の反応液を 0°Cで滴下し、 室温で 3時間反応させた。 反応液を減圧濃 縮して得られた残渣を酢酸ェチル 60 mlで抽出し、 これを飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 酢酸 ェチル層を減圧濃縮して得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(50 g，クロ口ホルム一メタノール—濃アンモニア水 =90:3:0.1) で精製して、 表 題化合物 200 mgを得た。
実施例 8の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： GSH N504
( 3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 512 (M+H)+
( 4 ) 比旋光度： [ a ]D25 -13。 (c 1.0, CHCh)
(5) ' HNMRスペクトル （400 MHz, CDC13) δ (ppm)： 1.23 (9H, s, t-Bu),
I.46 (9H, s， CC小 Bu), 1.62 (2H， m, piperidine), 1.96 (2H, m, CONHCBOi), 2.17 (2H， br d, piperidine) , 3.03 ( 2H， br t, piperidine)， 3.51 ( 1H， dddd, CONHCH)， 3.6
2 (1H, dddd, CONHCH2), 3.79 (2H， br d, piperidine),
4.04 (1H, m, piperidine) , 4.07 ( 1H, dd， CONHCHCBCH) , 6.54 ( 1H， t, pyrimidine) ,
6.90 (2H， d, C6H4), 7.70 (2H, d,じ ）, 8.28 (2H， d, pyrimidine)
実施例 9 ： し 2 S)_—ヒト5キシ一— 4— 「—4— {4一 【ピリミジン— 2—ィルァ ミノ） ピペリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ 1 酪酸
実施例 8の化合物 190 mgに塩化メチレン 4.0 mlおよびァニソ一ル 0.20 mlを 加え 0°Cに冷却した。 0°Cでトリフルォロ酢酸 4.0 mlを加え、 室温で 6時間反 応させた。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣をトルエン 8.0 mlで 2回共沸し、 ィソプロピルエーテル 8.0 mlで 2回洗浄した。 これをまずシリ力ゲルカラムク ロマトグラフィ一 （20 g,クロ口ホルム一メタノール一濃アンモニア水 = 9:3:0. 3) で精製し、 次いでセフアデックス LH-20 (280 ml，メタノール一濃アンモニア 水 = 9:1) で精製して、 表題化合物 148 mgを得た。
実施例 9の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C20H25N5O.
( 3 ) マススペク トル （TSPMS) ： m/z 400 (M+H)+
(4) 比旋光度： [ひ] D25 -5 ° (c 1.0, MeOH)
( 5) 1 HNMRスぺク トル （400 MHz, CD3OD) δ (ppm) ： 1.64 (2H， br q， piper idine), 1.86 ( IH, m, CONHCBCB) , 2.08 (3H， ra, piperidine, CONHCH CH)， 2.98 (2H， br t, piperidine), 3.51 (2H, m, CONHCH), 3.88 ( 2H, br d， piperidine)， 3.97 ( 1 H, m, piperidine)， 4.03 ( 1H， br dd, CONHCBCHCH) , 6.59 ( 1H， t, pyrimidin^， 6.9 8 (2H， d, C6HA), 7.72 (2H, d, C«H4)， 8.26 (2H,d， pyrimidine)
実施例 1 0 : (2 S) —ヒ ドロキシー 4一 「4— { A - ( 1 , 4, 5 , 6—テト ラヒドロビリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルアミ ノ 1 酪酸
実施例 9の化合物 132 ragに 1 , 4一ジォキサン 12 ml 水 3.4 ml および 1 規定塩酸 1.7 mlを順次加え溶解した。 これに 10%パラジウム炭素 43 mgを力 Πえ、 水素雰囲気下室温で 26時間反応させた。 不溶物を濾過して、 反応に用いた混合 溶媒と同じ組成の溶媒 4.0 mlで 2回洗浄し、 濾液と洗液を合わせた。 これを減 圧濃縮して得られた残渣を、 まずセフアデックス LH-20 (50 ml,l , 4一ジォキ サン一水 = 7:3) で精製して、 粗表題化合物 100 mgを得た。 次いで分離用薄層 クロマトグラフィー （展開系：クロ口ホルム一エタノール一水一濃アンモニア水 = 8:8:1:1) で精製した後、 最後にセフアデックス LH-20 (60 m】メタノール一水 一濃アンモニア水 = 8:1:1) で精製して、 表題化合物 37.7 mgを得た。
実施例 1 0の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式：
Figure imgf000039_0001
(3) マススペク トル （TSPMS) ： m/z 404 (M+H)+
( 4 ) 比旋光度： [ ]D25 -7。 (c 1.0， MeOH-HiO-c. ΝΗ.ΟΗ=8:1:1 )
( 5 ) 1 H NMRスペクトル （400 MHz, CD3OD-20% ND4OD/D20=5:l ) δ (pp m)： 1.60 (2H， m， piped dine)， 1.86 ( IH, ddd, CONHCHCH) , 1.96 ( 2H， quintet, te trahydropyrimidine)， 2.03 ( 2H, br d,
Figure imgf000039_0002
， 2.07 ( IH, ra, CONHCH CH)， 2.98 (2H， br t, pi peri dine), 3.38 (4H， t, tetrahydrop rimidine)， 3.44-3.62 ( 3H, m, piperidin e, CONHCH:), 3.83 (2H， br d, pi peri dine), 4.00 ( IH, dd, CONHCH2CH2CH), 7.00 (2 H， d， C ）， 7.73 (2H, d, C )
中間体 5 ： 3—ァミノ— （2 S) -ヒドロキシブロピオン酸 ベンズヒドリルェ ステル
3—アミノー （2 S) —ヒドロキシプロビオン酸 （L一イソセリン） 1.00 gと P-トルエンスルホン酸 · 1水和物 1.81 gにメタノール 50 mlを加え溶解した。 ジフエニルジァゾメタン 16.1 gを室温で 1時間かけて加えた。 反応液を減圧濃 縮して得られた残渣をクロ口ホルム 100 mlで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液で洗浄した。 クロ口ホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮し て得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （100 g,クロ口ホルム —メタノール = 20:1) で精製して、 中間体 5 1.25 gを得た。
中間体 5の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：無色針状結晶
( 2 ) 分子式： C.6H17N03
(3) 融点： 65〜 66 °C
(4) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 272 (M+H)+
( 5 ) 比旋光度： [a]o2i -200 (c 1.0， eOH)
( 6 ) 1 H NMRスペクトル （400 MHz, CDC13) δ (ppm)： 3.04( IH, dd, C¾N H2), 3.11 (IH, dd, CH2NH , 4.28 (1H， dd, COCH ), 6.96 (IH, s, CHPh , 7.30-7.38 (10H, m, Ph)
実施例 1 1 : 3— [3—フルォロ一 4一 {4— (ピリミジン— 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1一^ fル} ベンゾィルアミノ] 一 （2 S) —ヒドロキシプロピオン 酸 ベンズヒドリルエステル
3 -フルオロー 4— {4一 （ピリミジン一 2—ィルァミノ） ビべリジン一 1— ィル } 安息香酸 （WO 99/52872 ) 50.0 mgおよびべンゾトリアゾ一ルー 1ーィルォキシトリ （ジメチルァミノ） ホスホニゥムへキサフルォロホスファ一 ト 55.0 mgにジメチルホルムアミ ド 2.1 mlと塩化メチレン 2.1 mlを加え溶解し、 ジィソプロピルェチルァミン 0.041 mlを加え室温で 2時間反応させた。 一方で 中間体 5 51.5 mgに塩化メチレン 2.1 mlを加え溶解し、 ジイソプロビルェチル ァミン 0.020 m】を加え 0°Cに冷却した。 この溶液に、 先の反応液を 0°Cで滴下 し、 室温で 48時間反応させた。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸ェチ ル 30 mlで抽出し、 これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗 浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 酢酸ェチル層を減圧濃縮して得られ た残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （30 g，クロ口ホルム一メ夕ノ ール—濃アンモニア水 = 30:1:0.05) で精製して、 表題化合物 90.0 mgを得た。 実施例 1 1の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C32H32N504F
( 3 ) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 570 (M+H)+
( 4 ) 比旋光度： [ひ] D" -24。 (c 1.0, CHC )
(5) ' Η NMRスペクトル （400 MHz, CDCh) (5" (ppra)： 1.71 (2H, m, pipe ridine), 2.18 (2H， br d， piperidine) , 2.94 ( 2H， br t, piperidine)， 3.53( 2H， br d, piperid ine), 3.79 (1H， ddd, CONHC¾), 3.97 (1H， ddd, CONHCH2), 4.01 (lH, m, piperidin e), 4.52 (1H， dd, CONHCH2CH), 6.53 (1H， t, pyrimidine) , 6.88 ( 1H, dd, GH3), 6.92
(1H， s， CHPh:), 7.23-7.35 (12H， m, CHP , CsH3)， 8.28 (2H, d, pyrimidine)
実施例 12 ： (2 S) — tープトキシ—3— 「3—フルオロー 4一 {4- (ピリ ミジン一 2—ィルァミノ） ピペリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ， プロピオ ン酸― t—ブチルエステル 3—フルオロー 4— {4— (ピリミジン一 2—ィルァミノ） ビぺリジン一 1一 ィル } 安息香酸 100 mgおよびべンゾトリァゾールー 1ーィルォキシトリ （ジメ チルァミノ） ホスホニゥムへキサフルォロホスフアート 210mgにジメチルホル ムアミ ド 4.2 mlと塩化メチレン 4.2 m】を加え、 ジイソプロピルェチルァミン 0.0 83 m】を加え室温で 2時間反応させて透明な溶液を得た。 一方で中間体 2 68.7 m gに塩化メチレン 4.2 mlを加え溶解し、 ジィソプロビルェチルァミン 0.041 ml を加え 0°Cに冷却した。 この溶液に、 先の反応液を 0°Cで滴下し、 室温で 16時 間反応させた。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸ェチル 60 mlで抽出し、 これを飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 酢酸ェチル層を減圧濃縮して得られた残渣を、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （40 g,クロ口ホルム一メタノール一濃アンモニア 水 = 30:1:0.03) で精製して、 表題化合物 135 mgを得た。
実施例 1 2の化合物の理化学的性状
(1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： C27H38N5O4F
(3) マススペクトル （TSPMS) ： m/z516 (M+H)+
( 4 ) 比旋光度： [ひ] D25 -6 ° (c 1.0, CHCh)
( 5 ) 1 H N MRスペクトル （400 MH CDCh) <5(ppm)： 1.22 (9H, s, t-Bu), 1.46 (9H, s, C。2-t-Bu), 1.72 (2H, m， piped dine), 2.20 (2H, br d， piperidine)， 2.95 (2H， br t, piperidine)， 3.52 ( 1H, ddd, CONHCB), 3.55 (2H， br d, piperidine)， 3.77 (1H， ddd, CONHCH2), 4.02 (lH, m, piperidine), 4.14 ( 1H, dd， CONHCH2CH), 6.54 (1H, t, pyrimidine)， 6.95 ( 1H, dd, GH),7.45 ( 1H, dd, GH3), 7.47 ( 1H, dd, G¾)， 8. 29 (2H, d, pyrimidine)
実施例 1 3 : 3— 「3—フルオロー 4— {4— (ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ] 一 （2 S) —ヒドロキシブロピオン m
実施例 12の化合物 124 mgに塩化メチレン 3.0 mlおよびァニソール 0.15 m】 を加え 0°Cに冷却した。 0°Cでトリフルォロ酢酸 3.0 mlを加え、 室温で 5時間 反応させた。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣をトルエン 4.0 mlで 2回共沸 し、 イソプロビルエーテル 6.0 m】で 2回洗浄した。 これをまず分離用薄層クロ マトグラフィー （展開系：クロ口ホルム一メタノール一濃アンモニア水 = 9:4:0. 4) で精製し、 次いでセフアデックス LH-20 (190 ml，エタノール一 7_Κ—濃アンモ ニァ水 = 8: 1:1) で精製して、 表題化合物 87.0 mgを得た。
実施例 13の化合物の理化学的性状
( 1) 色および形状：無色固体
( 2 ) 分子式： CwH22N504F
( 3) マススぺク トノレ （TSPMS) ： m/z 404 (M+H)+
( ) 比旋光度： [ a ]D 5 -150 (c 0.7， MeOH-H:0-c. NH4〇H=8:1:1 )
(5) 'HNMRスペク トル （400 MHz, DMSO-d δ (ppm)： 1.65 (2H， br q, pi peri dine), 1.96 (2H， br d, piperidine) , 2.84 ( 2H, br t, piperidine)， 3.48 ( 2H, br d， pip eridine), 3.80-3.94 (2H, m, piperidine, CONHCH CH)， 6.55 ( 1H, t, pyrimidin^ , 7.08 (1H, dd， C6H3), 7.58 (1H， br dd, CeHs), 7.61 (1H, br d, CeHs), 8.27 (2H, d, pyrimidi ne)
実施例 13の化合物は、 実施例 1 1の化合物をこれと同様の反応条件に付すこ とによっても製造することができた。
実施例 14 ： 3— [3—フルオロー 4- {4- (1， 4, 5, 6-テトラヒ ドロ ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ 1 一 ( 2 S) ーヒドロキシプロピオン酸
実施例 13の化合物 82.4 mgに 1 , 4一ジォキサン 8.4 ml、 水 2.4 ml, および 1規定塩酸 1.2 mlを順次加え溶解した。 これに 10%パラジウム炭素 31 mgをカロ え、 水素雰囲気下室温で 5時間反応させた。 不溶物を濾過して、 反応に用いた混 合溶媒と同じ組成の溶媒 4.0 mlで 2回洗浄し、 濾液と洗液を合わせた。 これを 減圧濃縮して得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （12 g，ェ タノ一ルー水一濃アンモニア水 = 7:1:1) で精製して 25.9 mgの固体を得た。 こ れを水 2.0 m】で 2回洗浄した後、 五酸化二リン上で加熱乾燥して、 表題化合物ュ 9.9 mgを得た。
実施例 14の化合物の理化学的性状
( 1 ) 色および形状：無色固体 ( 2 ) 分子式： C9H26N5O4F
( 3 ) マススペクトル （TSPMS) ： m/z 408 ( M+H)+
( 4 ) 比旋光度： [ひ〗。25 -8 ° (c 0.4, DMSO-0.04N HCl/H:0=l :l )
( 5 ) Ή N M Rスペクトル （400 MHz， DMSO-1N DC】/D20=5:1) <5 ( ppm) ： 1. 68 (2H， m, piperidine) , 1.84 ( 2H, quintet,
Figure imgf000043_0001
, 2.03 ( 2H, br d, pipe ridine) , 3.06 ( 2H， br t, piperidine) , 3.27 ( 4H， t, tetrahydropyrimidin^ , 3.48 ( 1H， dd, CONHCH2 ), 3.53 (2H， br d， piperidine) , 3.59( IH, dd, CONHCFL ) , 4.23 ( IH, dd, CO NHCH2CH ), 7.30 ( IH, dd, C6H3), 7.64 (1H， br dd, CsH3), 7.67 (1H， br dd, CJi3) 試験例 1 ： ひ パインデイングアツセィ
はじめに Kounsら (W. C. Kouns, D. irchhofer, P. Hadvary, A. Edenhofer, T. W eller, G. Pfenninger, H. R. Baumgartner, L. K. Jennings and B. Steiner ブラッド、 8 0, 2539-2547, 1992) の方法を参考に、 ビトロネクチンービトロネクチン受容体 の結合試験系によりインテグリンひ v 5 3拮抗作用を測定した。 即ち、 ヒト胎盤 から Pytelaら (R. Pvtela, M. D. Pierschbacher, S. Argraves, S. Suzuki and E. Ruosl ahti、 メソッドインェンザィモロジ一、 144， 475-489， 1987) の方法により精製し たビトロネクチン受容体 （タンパク濃度 118 mg/ml) を TBS ( 20 mM Tris-HCi 150 mM NaCl、 1 mM CaCl 1 mM MgCK pH 7. で 50倍希釈に調製し、 プ レ一ト (Maxisorp, Nunc社， 96 well Immuno Plate)に 50 ml/wellで分注してコ一 トした。 4 °Cで一日放置した後、 TBS 200 ml/wellで 2回洗浄し、 1%ゥシ血清ァ ルブミン （SIGMA社） を含む TBS (150 ml/well) で 4。 一晚ブロッキングし た。 TBS 200 ml/wellで 2回洗浄した後、 0.2 mg/mlに 0.01 ¾ Tween-20を含む
TBS (TBS-Tween) で調製したビトロネクチン （CALBIOCHEM社） 50 mlと、 各濃度に調製した各試験物質 50 m】とを wen内にて混合し、 室温で 4時間反応 させた。 反応終了後 TBS-Tweenで 5回洗浄し、 一次抗体として抗ビトロネクチ ンゥサギ抗血清 （CHEMICON社） を TBS-Tweenで 500倍に希釈した溶液を 50 ml/wdl加え、 室温で 1.5時間反応させた。 TBS-Tween 200 ml/wellで 5回洗浄 後、 二次抗体として TBS-Tweenで 500倍希釈したペルォキシダ一ゼ （POD) 標 識抗ゥサギ IgG抗体溶液 （CAPPEL社） を 50 m】Avdl加え、 室温で 1.5時間反 応させた。 TBS-Tween 200 ml/wellで 5回洗浄後、 10倍希釈した POD—緩衝液 (ZYMED社) で ABTS (2, 2'-azino-bis ( 3-ethylbenzthiazoline-6-sulfonic acid) SIGMA社） を l mg/mlに調製し、 これを 50 m]/we】】加え、 5〜1 0分間反応さ せた。 反応を 0.05% NaN3を含む 0.1 Mクェン酸緩衝液 （pH 4.3 ) 50 ml/wellを 加えて停止させた後、 マイクロプレートリーダー （Corona electric社、 MTP32) を用いて 415 nmの吸光度を測定した （標準： 675 nra) 。 全結合は被験物質の 代わりに TBS-Tweenを 50 ml反応させて得られた吸光度とし、 非特異的結合 （1 00%阻害） は 2 X 10"3 Mの RGDSを含む TBS-Tween 50 mlを反応させて得ら れた吸光度とした。 なお、 阻害率は次式により計算した。
阻害率 （％) = 1 0 0 - (被験物質存在下での吸光度一非特異的結合） / (全結 合一非特異的結合） X 1 0 0
IOo値は、 被試験物質の各濃度の対数と （ 1 0 0—阻害率） /阻害率の対数の 一次回帰直線から求めた。
実施例 6および 1 4の化合物のインテグリンひ ? 3拮抗作用はそれそれ、 2 3 nMおよび 2 . 8 n Mであった。
実施例 6および 1 4の化合物は、 その 2塩酸塩が水溶性であった （データ省 略） 。
薬理試験例 2 ： GP Ilb/II Ia拮抗作用およびヒト血小板凝集阻害作用
本願化合物が GP Ilb/IIIa拮抗作用を有するかどうか試験した。 GP Ilb/IIIa拮抗 作用の測定は W0 9 4 / 2 1 5 9 9号に記載される薬理試験 2の方法に従って実施 した。 その結果、 実施例 6および 1 4の化合物は、 いずれも顕著な GP Ilb/IIIa拮抗 作用を示し、 それらの I C 5 0値はそれそれ 4 . 8 nMおよび 1 2 nMであった。 本願化合物がヒト血小板凝集阻害作用を有するかどうか試験した。 ヒト血小板凝 集作用の測定は、 W0 9 4 / 2 1 5 9 9号に記載される薬理試験 1の方法に従って 実施した。 その結果、 実施例 6および 1 4の化合物は実際にヒト血小板凝集作用を 抑制した。 A D X P q R7 R1 Q J R R11
HN N 0 >C = 0 H メチレン OH t Bu 0 >C= 0 H メチレン OH H
>NH CH N m= 0 n= 0 >C = 0 H OH t B u 0 H メチレン OtBu t B u
Figure imgf000045_0001
H
-N
>NH CH N m= 0 n= 0 >C= 0 H メチレン OH H
>NH CH N 2 2 m= 0 n= 0 >C = 0 H メチレン 〇Ac H
>NH CH N 2 2 m=0 n=0 >C = 0 H エチレン OtBu Ot B 0 >C = 0 H エチレン OH H 0 >C = 0 H エチレン 〇H H
Figure imgf000045_0002
11
Figure imgf000046_0001
-N
12 / >NH CN N 2 2 m= 0 n = 1(3-F) >C= 0 H メチレン OtBu t Bu
=N
13 >NH CN N 2 2 m= 0 n= 1(3-F) >C = 0 H メチレン OH H
14 >NH CN N 2 2 m= 0 n = 1 (3-F) >C = 0 H メチレン OH H
Figure imgf000046_0002
h

Claims

請 求 の 範 囲 1. 式 （I) の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物。
Figure imgf000047_0001
(上記式中、
Aは、 二つの窒素原子を含む飽和または不飽和の 5 ~ 7員複素環式基 （この複素 環式基は他の飽和または不飽和の 5〜 7員炭素環または複素環と縮合して二璟式基 を形成していてもよく、 この複素環式基および二環式基は、 Ci- 6アルキル基、 アミ ノ基、 Cい 6アルコキシ基、 Ci- 6アルコキシカルボニル基、 またはァラルキル基 (この〇卜6アルキル基、 アミノ基、 C!- 6アルコキシ基、 6アルコキシカルボ二 ル基およびァラルキル基は C!-6アルキル基、 Cい 6アルコキシ基、 〇卜6アルコキシ カルボニル基、 ァラルキル基、 アミノ基、 水酸基、 またはハロゲン原子により置換 されていてもよい） により置換されていてもよい） を表すか、 または
下記基：
R3N二 C—
R，NR2
(上記基中、 R R2、 および R3は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 d- 6アルキル基、 C2 6アルケニル基、 C2- 6アルキニル基、 ァラルキル基、 または 二トリル基を表すか、 あるいは R1および R2が一緒になって基一 （CH2) i- (i は 4または 5を表す） または基一 （CH2) 2-0- (CH2) 2—を形成していても よく、 Cい 6アルキル基、 C2- 6アルケニル基、 C 2- 6アルキニル基、 およびァラルキ ル基は、 （ ぃ 6アルキル基、 アルコキシ基、 Ci- 6アルコキシカルボニル基、 ァ ラルキル基、 アミノ基、 水酸基、 またはハロゲン原子により置換されていてもよ い）
を表し、 Dは、 結合、 >NR4 (R4は水素原子または d- 6アルキル基 （このアルキル基は Cい 6アルコキシ基により置換されていてもよいフエニル基、 C卜 6アルキル基、 d-6アルコキシ基、 C!- 6アルコキシカルボニル基、 ァラルキル基、 アミノ基、 水 酸基、 またはハロゲン原子により置換されていてもよい） を表す） 、 >CR5R6 (R 5および R 6はそれそれ水素原子または d- 6アルキル基 （このアルキル基は
C卜6アルコキシ基により置換されていてもよいフエニル基、 C Hアルキル基、 d-6アルコキシ基、 アルコキシカルボニル基、 ァラルキル基、 アミノ基、 水 酸基、 またはハロゲン原子により置換されていてもよい） を表す） 、 — 0—、 また は一 S—を表し、
Xおよび Zは、 同一または異なっていてもよく、 CHまたは Nのいずれかを表し、 R7は、 C アルキル基、 d- 6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 ニトロ 基、 水酸基、 酸素原子、 またはシァノ基を表し、 d-6アルキル基および — 6アル コキシ基は、 d-6アルキル基、 d- 6アルコキシ基、 d- 6アルコキシカルボニル基、 ァラルキル基、 アミノ基、 水酸基、 またはハロゲン原子により置換されていてもよ
R8は、 d- 6アルキル基、 6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 1または 2個の Cい 6アルキル基により置換されていてもよいアミノ基、 ニトロ基、 水酸基、 酸素原 子、 またはシァノ基を表し、 C!- 6アルキル基および CHアルコキシ基は、 Cい 6ァ ルキル基、
Cい 6アルコキシ基、 アルコキシカルボニル基、 ァラルキル基、 アミノ基、 水 酸基、 またはハロゲン原子により置換されていてもよく、
Qは、 〉C =〇、 〉CHR13または〉 CHOR13 (R 13は水素原子または Cい 6ァ ルキル基を表す） を表し、
R9は、 水素原子、 C!-6アルキル基、 C2- 6アルケニル基、 C2-6アルキニル基、 またはァラルキル基を表し、 6アルキル基、 C2- 6アルケニル基、 C2-6アルキニ ル基、 およびァラルキル基は Ci- 6アルキル基、 C!- 6アルコキシ基、 d— 6アルコキ シカルボニル基、 ァラルキル基、 アミノ基、 水酸基、 またはハロゲン原子により置 換されていてもよく、
Jは結合または炭素数 1〜 3個のアルキレン基を表し、 このアルキレン基は Ci- 6アルキル基、 d- 6アルコキシ基、 Cい 6アルコキシカルボニル基、 ァラルキル 基、 アミノ基、 水酸基、 またはハロゲン原子により置換されていてもよく、
は、 水素原子、 d- 6アルキル基、 C2 6アルケニル基、 C2- 6アルキニル基、 ァラルキル基、 またはァシル基を表し、 Cい 6アルキル基、 C2 - 6アルケニル基、 C2- 6アルキニル基、 ァラルキル基、 およびァシル基は、 d- 6アルキル基、 C,-6ァ ルコキシ基、 アルコキシカルボニル基、 ァラルキル基、 アミノ基、 水酸基、 ま たはハロゲン原子により置換されていてもよく、
R11は、 水素原子、 d- 6アルキル基、 またはァラルキル基を表し、 アルキ ル基およびァラルキル基は Cい6アルキル基、 C卜 6アルコキシ基、 d-6アルコキシ カルボニル基、 ァラルキル基、 アミノ基、 水酸基、 またはハロゲン原子により置換 されていてもよく、
mは、 0〜 5の整数を表し、
nは、 0〜4の整数を表し、
pは、 1〜 3の整数を表し、
qは、 1〜 3の整数を表す。 ）
2. Xが CHを表し、 Zが Nを表す、 請求項 1に記載の化合物。
3. Xおよび Zがともに Nを表す、 請求項 1に記載の化合物。
4. Aが、 下記基を表す、 請求項 1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
Figure imgf000049_0001
(上記基中、
He tは二つの窒素原子を含む飽和または不飽和の 5〜 7員複素環式基を表し、 この複素璟式基は他の飽和または不飽和の 5〜 7員炭素環または複素環と縮合して 二環式基を形成していてもよく、 この複素環式基および二環式基は C , - eアルキル基、 アミノ基、 アルコキシ基、 Ci- 6アルコキシカルボニル基、 またはァラルキル 基 （この d- 6アルキル基、 アミノ基、 C! - 6アルコキシ基、 6アルコキシカルボ ニル基およびァラルキル基は d- 6アルキル基、 d- 6アルコキシ基、 — 6アルコキ シカルボニル基、 ァラルキル基、 アミノ基、 水酸基、 またはハロゲン原子により置 換されていてもよい） により置換されていてもよい）
5. Aが、 下記基を表す、 請求項 1~3のいずれか一項に記載の化合物。
R23n— c一
R21NR22
(上記基中、
R21および R23は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 d— 6アルキル基、 C2- 6アルケニル基、 またはァラルキル基を表し、
R22は、 水素原子または d— 6アルキル基を表し、 あるいは
R21および R 23は一緒になつて
Λ ζ J 4一、
基— （CH2) 3 —、
基 _CHR24CH2 CH2— (R24は d— 6アルキル基、 ハロゲン原子、 またはァ ミノ基を表し、 このアルキル基は C!- 6アルキル基、 Ci- 6アルコキシ基、 d- 6アル コキシカルボニル基、 ァラルキル基、 アミノ基、 水酸基、 またはハロゲン原子によ り置換されていてもよく、 このアミノ基は Cい 6アルキル基、 d- 6アルコキシ基、 アルコキシカルボ二ル基、 またはァラルキル基により置換されていてもよい） 、 基— CH2 CHR24CH2— （R24は前記と同様の意味を示す） 、
¾— C H 2 CHz—ヽ
基一 CHR24CH2— (R24は前記と同様の意味を示す） 、
基— CR25 = CR26— (R25および R26は、 同一または異なっていてもよく、 水 素原子または d- 6アルキル基を表すか、 あるいは R25および R26は一緒になって一 CH = CH— CH = CH—、 — CR24 = CH— CH = CH— (R24は前記と同様の 意味を示す） 、 一 CH = CR24— CH = CH— は前記と同様の意味を示す） 、 — N=CH-CH=CH—、 または一 CH=N— CH=CH—を形成してもよい） を形成していてもよく、 あるいは
R21および R23は一緒になつて、
=CH - CH = CH -、
= CR24 - CH = CH -、
=CH - CR24=CH -、
= CH-CH = N-s または
=CH - N=CH—
を形成し、 かつ R22は R21とそれが結合する窒素原子との間の単結合を表していて もよい）
6. Dが、 結合または〉 NR4を表す、 請求項 1〜 5のいずれか一項に記載の化 合物。
7. Qが、 >C = 0または >CH2を表す、 請求項 1~ 6のいずれか一項に記載 の化合物。
8. Jが置換されていてもよいメチレン鎖またはエチレン鎖を表す、 請求項 1〜 7のいずれか一項に記載の化合物。
9. mおよび nが、 それそれ 0〜 2の整数を表す、 請求項 1~8のいずれか一 項に記載の化合物。
10. pおよび qが、 それそれ、 1または 2である、 請求項 1〜9のいずれか 一項に記載の化合物。
11. Aが下記基：
Figure imgf000052_0001
(上記基中、 R21、 2 および R23は、 請求項 5で定義された意味と同様であ る） を表し、
Dが結合または〉 NR 4を表し、
Xが Nまたは CHを表し、
Zが Nを表し、
Qが >C = 0または〉 CH2を表し、
mおよび nが、 それそれ、 0または 1の整数を表し、
R7が、 置換されていても良い d- 6アルキル基、 ハロゲン原子、 または酸素原子 であり、
R8が、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 置換されていてもよいアミノ基、 シァノ基、 置換されていてもよい アルキル基、 または置換されていても良い C,-6アルコ キシ基を表し、
R3が、 水素原子、 置換されていてもよい d- 6アルキル基、 または置換されてい てもよぃァラルキル基を表し、
Jが置換されていてもよいメチレン鎖またはェチレン鎖を表し、
R1Dが、 水素原子、 置換されていてもよい d-6アルキル基、 置換されていてもよ い C2-6アルケニル基、 置換されていてもよいァラルキル基、 または置換されていて もよいァシル基を表し、
R11が、 水素原子、 置換されていてもよい C 6アルキル基、 または置換されてい てもよぃァラルキル基を表し、
pおよび qが、 それそれ、 1または 2を表す、
請求項 1に記載の化合物。
12. 下記から選択される、 請求項 1に記載の化合物：
(2 S) ーヒドロキシ一 3— [4— {4— (ピリミジン一 2—ィル） ピペラジ ン一 1ーィル } ベンヅィルァミノ] プロビオン酸 t一ブチルエステル、 ( 2 S) ーヒ ドロキシー 3— [4— {4— (ピリミジン一 2—ィル） ピペラジ ンー 1ーィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸、
( 2 S) ーヒ ドロキシー3— [4一 {4一 （ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピ ペリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロビオン酸 t一ブチルエステル、
(2 S) 一 t—ブトキシー 3— [4— {4一 （ピリ ミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸 t一ブチルエステル、
( 2 S) —ヒ ドロキシ一 3— [4— {4 - (ピリ ミジン一 2—ィルァミノ） ピ ペリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ] プロピオン酸、
( 2 S) ーヒ ドロキシー 3— [4 - {4 - ( 1， 4， 5， 6—テトラヒドロビ リミジン一 2—ィルアミノ） ビぺリジン一 1ーィル } ペンゾィルァミノ] プロビ オン酸、
(2 S) ーァセ トキシー 3— [4— {4一 （ 1, 4， 5, 6—テトラヒ ドロビ リミジン一 2—ィルァミノ） ビペリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] プロビ オン酸、
( 2 S) —t一ブトキシ一 4— [4 - {4一 （ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン— 1ーィル } ベンゾィルァミノ] 酪酸 t—ブチルエステル、
( 2 S) ーヒ ドロキシー 4— [4— {4- (ピリ ミジン一 2—ィルァミノ） ビ ペリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ] 酪酸、
(2 S) —ヒ ドロキシー 4一 [4— {4— ( 1, 4, 5 , 6—テトラヒドロピ リミジン一 2—ィルァミノ） ビぺリジン一 1—ィル } ベンゾィルァミノ] 酪酸、
3— [3—フルオロー 4— {4一 （ピリミジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン — 1—ィル } ベンゾィルァミノ] 一 （2 S) —ヒ ドロキシブロピオン酸 ベンズ ヒ ドリルエステル、
( 2 S) —t一ブトキシ一 3— [3—フルオロー 4— {4 - (ピリミジン一 2 一ィルァミノ） ピぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ] プロビオン酸 t一 ブチルエステル、
3 - [3—フルオロー 4— {4- (ピリミジン一 2—ィルァミノ） ビぺリジン - 1ーィル } ベンゾィルァミノ] 一 （2 S) —ヒ ドロキシプロピオン酸、 および 3 - [3—フルオロー 4— {4— ( 1 , 4 , 5 , 6—テトラヒ ドロピリミジン 一 2—ィルァミノ） ビぺリジン一 1ーィル } ベンゾィルァミノ] 一 （ 2 S ) —ヒ ドロキシプロビオン酸。
1 3 . 請求項 1〜1 2のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容さ れる塩もしくは溶媒和物を有効成分として含んでなる、 医薬組成物。
1 4 . インテグリンひ V 53により媒介される疾患の治療に用いられる、 請求 項 1 3記載の医薬組成物。
1 5 . インテグリンひ V 53により媒介される疾患が、 心血管系疾患、 血管新 生に関連する疾患、 脳血管疾患、 癌およびその転移、 免疫疾患、 および骨疾患から なる群から選択される、 請求項 1 4記載の医薬組成物。
1 6 . GP Ilb/II Ia拮抗作用および/または血小板凝集阻害作用が治療上有効であ る疾患の治療に用いられる、 請求項 1 3記載の医薬組成物。
1 7 . 血小板血栓症もしくは血栓塞栓症の治療、 末梢循璟血流の改善、 体外循 環時の血液凝固の抑制、 および血栓性血小板減少性紫斑病もしくは溶血性尿毒症症 候群の治療に用いられる、 請求項 1 6記載の医薬組成物。
1 8 . 血小板凝集阻害剤として用いられる、 請求項 1 3記載の医薬組成物。
1 9 . インテグリンひ v ? 3により媒介される疾患、 および GP Ilb/I IIa拮抗作 用および/または血小板凝集阻害作用が治療上有効である疾患からなる群から選 択される疾患の治療用薬剤の製造のための、 請求項 1〜 1 2のいずれか一項 に記載の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
2 0 . 有効量の請求項 1〜1 2のいずれか一項に記載の化合物またはその 薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を、 薬学上許容される担体とともにヒトを含 む哺乳類に投与することを含んでなる、 ィンテグリンひ v ? 3により媒介される疾 患、 および GP Ilb/IIIa拮抗作用および/または血小板凝集阻害作用が治療上有効 である疾患からなる群から選択される疾患の治療法。
21. 式 （II' ) の化合物：
Figure imgf000055_0001
(上記式中、 A、 D、 X、 Z、 R7、 R8、 m、 n、 p、 および qは請求項 1で定 義した内容と同義であり、 Q' は— COOHまたは— CHOを表す）
またはその塩を、 式 （ΠΙ) の化合物：
Figure imgf000055_0002
(上記式中、 J、 R\ R1D、 および R 11は請求項 1で定義した内容と同義であ る）
と反応させることを含んでなる、 請求項 1に記載の化合物の製造法。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8093246B2 (en) * 2006-12-14 2012-01-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. O-linked pyrimidin-4-amine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use to treat cancer

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999050249A2 (en) * 1998-04-01 1999-10-07 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrimidines and triazines as integrin antagonists
WO1999052872A1 (en) * 1998-04-09 1999-10-21 Meiji Seika Kaisha, Ltd. AMINOPIPERIDINE DERIVATIVES AS INTEGRIN αvβ3 ANTAGONISTS

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5262385A (en) 1990-07-24 1993-11-16 Mitsubishi Petrochemical Co., Ltd. Halogen-containing compounds, herbicidal composition containing the same as an active ingredient, and intermediary compounds therefor
JPH0597818A (ja) 1991-10-01 1993-04-20 Mitsubishi Petrochem Co Ltd 新規なピリミジン誘導体およびそれを有効成分とする除草剤
US5594004A (en) 1993-03-17 1997-01-14 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Compound with platelet aggregation inhibitor activity
CA2190870A1 (en) 1994-05-27 1995-12-07 George D. Hartman Compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption
IL118325A0 (en) 1995-05-25 1996-10-31 Pont Merck And Pharmaceutical Integrin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
ES2197950T3 (es) 1995-06-29 2004-01-16 Smithkline Beecham Corporation Antagonistas del receptor de la integrina.
CZ293323B6 (cs) 1995-08-30 2004-04-14 G. D. Searle & Co. Meta-guanidinové, močovinové, thiomočovinové nebo azacyklické deriváty aminobenzoové kyseliny jako antagonisty integrinů
AU1345697A (en) 1995-12-22 1997-07-17 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Novel integrin receptor antagonists
DE19548709A1 (de) 1995-12-23 1997-07-03 Merck Patent Gmbh Tyrosinderivate
JP2000502354A (ja) 1995-12-29 2000-02-29 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ビトロネクチン受容体アンタゴニスト
ZA9610853B (en) 1995-12-29 1998-04-06 Smithkline Beecham Corp Processes and intermediates for preparing pharmaceuticals.
WO1997026250A1 (en) 1996-01-16 1997-07-24 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
EP0888344A1 (en) 1996-03-15 1999-01-07 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Spirocycle integrin inhibitors
ES2171768T3 (es) 1996-03-20 2002-09-16 Hoechst Ag Inhibidores de la resorcion osea y antagonistas de receptores de vitronectina.
WO1997036862A1 (en) 1996-03-29 1997-10-09 G.D. Searle & Co. META-SUBSTITUTED PHENYLENE DERIVATIVES AND THEIR USE AS ALPHAvBETA3 INTEGRIN ANTAGONISTS OR INHIBITORS
DK0894084T3 (da) 1996-03-29 2002-10-14 Searle & Co Kanelsyrederivater og deres anvendelse som integrinantagonister
PT891325E (pt) 1996-03-29 2002-07-31 Searle & Co Derivados do acido fenilpropanoico para-substituido como antagonistas de integrina
EP0889875B1 (en) 1996-03-29 2001-06-20 G.D. Searle & Co. Cyclopropyl alkanoic acid derivatives
DE69705829T2 (de) 1996-03-29 2002-04-04 G.D. Searle & Co., Chicago Meta-substituierte phenylsulphonamidderivate
CA2251017A1 (en) 1996-04-10 1997-10-16 Mark E. Duggan .alpha.v.beta.3 antagonists
DE19629816A1 (de) 1996-07-24 1998-01-29 Hoechst Ag Neue Cycloalkyl-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
DE19629817A1 (de) 1996-07-24 1998-01-29 Hoechst Ag Neue Imino-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
WO1998008840A1 (en) 1996-08-29 1998-03-05 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
ATE236626T1 (de) 1996-10-30 2003-04-15 Merck & Co Inc Integrin antagonist
CA2272090A1 (en) 1996-12-09 1998-06-18 Matthew J. Fisher Integrin antagonists
DE19653646A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Substituierte Purinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, sie enthaltende Mittel und deren Verwendung
CO4920232A1 (es) 1997-01-08 2000-05-29 Smithkline Beecham Corp Acidos aceticos dibenzo [a,d] cicloheptano con actividad antagonista del receptor de vitronectin
AU729869B2 (en) 1997-01-17 2001-02-15 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
DE19705450A1 (de) 1997-02-13 1998-08-20 Merck Patent Gmbh Bicyclische aromatische Aminosäuren
WO1998043962A1 (en) 1997-03-28 1998-10-08 Du Pont Pharmaceuticals Company Heterocyclic integrin inhibitor prodrugs
WO1998046220A1 (en) 1997-04-14 1998-10-22 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the prevention and treatment of osteoporosis
GB2327672A (en) 1997-07-23 1999-02-03 Merck & Co Inc 4-(1,2,3,4-Tetrahydro-1,8-naphthyridin-7-yl)butanoyl-glycyl-3(S)-quinolin-3-yl-beta-alanine
GB2327609A (en) 1997-07-23 1999-02-03 Merck & Co Inc A method for eliciting an avß5 or dual avß3/avß5 antagonizing effect
EP1000031A4 (en) 1997-07-25 2001-08-16 Smithkline Beecham Corp VITRONECTIN RECEPTOR ANTAGONISTS
EP1057818A4 (en) 1998-01-30 2003-01-29 Meiji Seika Kaisha PHENYLPIPERAZINE DERIVATIVES AS ANTAGONISTS OF INTEGRIN ALPHAvBETA3

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999050249A2 (en) * 1998-04-01 1999-10-07 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrimidines and triazines as integrin antagonists
WO1999052872A1 (en) * 1998-04-09 1999-10-21 Meiji Seika Kaisha, Ltd. AMINOPIPERIDINE DERIVATIVES AS INTEGRIN αvβ3 ANTAGONISTS

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KEENAN R.M. ET AL.: "Benzimidazole derivatives as arginine mimetics in 1,4-benzodiazepine nonpeptide vitronectin receptor (alpha v beta 3) antagonists", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 8, no. 22, 1998, pages 3165 - 3170, XP002933332 *
KEENAN R.M. ET AL.: "Discovery of potent nonpeptide vitronectin receptor (alpha v beta 3) antagonists", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 40, no. 15, 1997, pages 2289 - 2292, XP002933333 *
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