WO2001016091A1 - Biscyclopropanecarboxylic acid amide compounds and medicinal use thereof - Google Patents

Biscyclopropanecarboxylic acid amide compounds and medicinal use thereof Download PDF

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Takashi Yamamoto
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    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for various inflammatory diseases.
  • inflammatory diseases are caused by continuous stimulation from the outside of the cell, and various cytokines (especially inflammatory ones such as IL_1, IL-2, IL-6, IL-8, TNF, etc.) and adhesion factors It is thought that inflammatory mediators such as tissue destruction enzymes (such as matrix meta-oral protease) are continuously produced, resulting in the formation of pathological conditions.
  • cytokines especially inflammatory ones such as IL_1, IL-2, IL-6, IL-8, TNF, etc.
  • adhesion factors inflammatory mediators
  • tissue destruction enzymes such as matrix meta-oral protease
  • NF-kappaB plays the most important role.
  • TF glucocorticoid hormone
  • An object of the present invention is to provide a novel compound which has high drug efficacy and few side effects and is useful for treating chronic inflammatory diseases.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing the compound.
  • Another object of the present invention is to provide an inflammatory cytokine production inhibitor, a matrix metaoral protease inhibitor, or an inflammatory cell adhesion factor expression inhibitor comprising the compound as an active ingredient. .
  • Another object of the present invention is to provide an anti-inflammatory agent, an anti-rheumatic agent, an immunosuppressant, a cancer metastasis inhibitor, or an antiviral agent comprising the compound as an active ingredient.
  • the present inventors have conducted intensive studies on compounds having potent NF-kappa B activation inhibitory activity, which are useful as therapeutic agents for chronic inflammatory diseases. As a result, the compound represented by the general formula (I) was found to be present. And completed the present invention.
  • 1 ⁇ to 1 4 may be the same or different each represents a methyl group or a chlorine atom
  • R 5, R 6 may be the same or different
  • the number 1-6 carbon Represents an alkyl group or an aryl group which may have a substituent
  • —A— represents any of the following general formulas (II), (III), (IV) and (V);
  • Bi B may be the same or different, and may have an aromatic ring which may have a substituent or an aromatic heterocyclic group which has one or more hetero atoms which may have a substituent.
  • — X, X (; — may be the same or different
  • R 7 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • Carbon number 1 ⁇ 6 represents any of the acyl groups
  • R 8 to R 9 represent any of a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms,! ⁇ .
  • ⁇ ! ⁇ ! Represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms) ⁇ ], a biscyclopropanecarboxylic acid amide compound represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof It is.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition containing the above biscyclopropanecarboxylic acid amide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides an NF-kappa B activation inhibitor, an inflammatory site force inhibitor, a matrix comprising the above biscyclopropanecarboxylic acid amide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • It is a meta-oral protease inhibitor and an inflammatory cell adhesion factor expression inhibitor, and can be used as an anti-inflammatory agent, an anti-rheumatic agent, an immunosuppressant, a cancer metastasis inhibitor, or an antiviral agent.
  • the alkyl group in the present invention refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, and an n-butyl group.
  • the acyl group is a linear or branched chain acyl group having 1 to 6 carbon atoms or an acyl group having an optionally substituted aryl group.
  • a formyl group an acetyl group , Propionyl, petyloyl, isobutyroyl, norelloyl, isovaleryl, bivaloyl, hexanoyl, acryloyl, methyacryloyl, crotonoyl, isocrotonoyl, benzoyl, naphthoyl and the like.
  • the aryl group specifically includes, for example, a phenyl group, a pentenyl group, an indenyl group, a naphthyl group, a fluorenyl group and the like, and preferably a phenyl group.
  • the halogen atom includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like.
  • the alkoxy group means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, for example, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, Examples include an isobutoxy group, a sec-butoxy group and a tert-butoxy group, and more preferably a methoxy group and an ethoxy group.
  • aromatic ring examples include benzene, indene, naphthylene, fluorene and the like, preferably benzene
  • heteroary B is composed of carbon and nitrogen, oxygen, zeo or selenium, etc.
  • Optionally substituted in “optionally substituted aromatic ring” and “optionally substituted aromatic heterocycle having one or more hetero atoms” Indicates that the ring may have 1 to 3 substituents, and the substituents may be the same or different, and the position of the substituent is arbitrary and is not particularly limited. Not something. Specifically, for example, a substituent is present on a halogen atom, an alkyl group which may have a substituent, a hydroxyl group, an alkoxy group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a cyano group, an alkyl chain or an aryl group. An aralkyl group which may be substituted, or an amino group which may be substituted with an amino protecting group.
  • Alkoxycarbonyl groups specifically include, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxy And a carbonyl group.
  • the aralkyl group specifically includes, for example, a benzyl group, a phenethyl group, a phenylpropyl group and the like.
  • B, ⁇ B,. is not particularly limited.
  • B, to B! If 0 is benzene or pyridine, either ortho, meta or para substitution Can also be mentioned.
  • Ri to R 4 are preferably a methyl group
  • R fi is preferably a hydrogen atom.
  • —A— is preferably represented by the following general formulas (II), (IV) and (V) (—A— is preferably represented by the following general formulas (VI) and (VII).
  • R 5 and R 6 in the general formula (I) are both hydrogen atoms, and represented by the general formulas ( ⁇ ), (111), (IV) and (V), B 2 and B 4 And B 7 are preferably a benzene ring which may have a substituent.
  • R 5 and R 6 in the general formula (I) are both hydrogen atoms, and B! B represented by the general formulas ( ⁇ ), (III), (IV) and (V) has a substituent. It is preferably a benzene ring.
  • R 5 and R 6 in the general formula (I) are both hydrogen atoms, and one A— is a substituent. It is preferably a benzene ring which may have.
  • both 1 ⁇ to 11 4 of the general formula (I) is a methyl group, either R 5, R 6 is a hydrogen atom, is preferably a benzene ring -A- has a substituent. Further, it is preferable that the absolute configuration of the carbon atoms bonded to the carbonyl groups on the two cyclopropyl groups in the general formula (I) is both S.
  • the absolute configuration of the carbon atoms bonded to the carbonyl groups on the two cyclopropyl groups in the general formula (I) is R.
  • Pharmaceutically acceptable salts include, for example, ammonium salts, alkali metal salts (sodium salts, potassium salts, etc.) of the compounds of the present invention which are sufficiently acidic, and these are exemplified. (Preferred), alkaline earth metal salts (calcium salt, magnesium salt and the like are preferred, and these are preferred), and organic base salts such as dicyclohexylamine salt, benzathine salt, N-methyl-D-glucan salt, and hydrabamine Salts, salts of amino acids such as arginine or lysine, and the like.
  • alkali metal salts sodium salts, potassium salts, etc.
  • organic base salts such as dicyclohexylamine salt, benzathine salt, N-methyl-D-glucan salt, and hydrabamine Salts, salts of amino acids such as arginine or lysine, and the like.
  • the compounds of the present invention that are sufficiently basic include acid addition salts thereof, for example, inorganic acid salts such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid; Organic acid salts. In some cases, it may be a hydrate or a hydrate.
  • the present invention includes all isomers such as optical isomers and geometric isomers, hydrates, solvates and crystal forms.
  • the compound of the present invention can be synthesized by the following method.
  • the corresponding diamine compound is synthesized as shown below to obtain the starting compound.
  • the desired compound can be obtained by reacting two or more equivalents of an acid halide such as acid chloride in the presence of a base, or by reacting two or more equivalents of a carboxylic acid in the presence of a condensing agent. it can.
  • R represents a dimethylcyclopropyl group or a dichlorocyclopropyl group, and Z represents a halogen atom.
  • the following compounds can be synthesized by performing reduction using the obtained compound as a raw material. ⁇
  • the compound of the present invention can be synthesized by applying these methods or by a conventional method,
  • the compound of the present invention obtained by the above-mentioned method can be purified by a method usually used in organic synthesis such as extraction, distillation, crystallization, column chromatography and the like.
  • the obtained compound of the present invention has NF-kappaB activation inhibitory activity, as described later, and is useful for treating inflammatory diseases mediated by these transcription factors.
  • anti-inflammatory drugs, anti-rheumatic drugs, and immunosuppressants that inhibit the transcription of genes such as multiple inflammatory site-influxes, matrix meta-oral proteases, and inflammatory cell adhesion factors, and have no side effects such as hormonal action.
  • the compound of the present invention When used as an anti-inflammatory agent and the like, it can be administered orally, intravenously, transdermally, or instilledly.
  • the dosage varies depending on the condition, age, and method of administration of the patient, but is usually 1 to 3000 mg / kg / day.
  • the compound of the present invention can be formulated by a conventional method.
  • Formulations include injections, tablets, granules, fine granules, powders, capsules, creams, suppositories, etc.
  • carriers for pharmaceuticals include lactose, glucose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, calcium carbonate, kaolin, starch, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylidone , Ethanol, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium salt, magnesium stearate, talc, acetylcellulose, sucrose, titanium oxide, benzoic acid, paraoxybenzoate, sodium dehydroacetate, gum arabic, tragacanth, methylcellulose, egg yolk, Surfactant, sucrose, simple syrup, citric acid, distilled water, ethanol, glycerin, propylene glycol, macrogol, sodium monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate Potassium, sodium phosphat
  • the content of the active ingredient of the present invention in the preparation of the present invention greatly varies depending on the form of the preparation, and is not particularly limited, but is usually 0.01 to 100% by weight based on the total amount of the composition. It is preferably 1 to 100% by weight.
  • Example 1 compound The compounds synthesized in Examples 1 to 12 are shown below. (Example 1 compound)
  • Dimethylcyclopropane carboxylic acid chloride (1.59) was added to a mixed solution of 3,4-diaminobenzophenone (1.06 g, 5 ol), triethylamine (2.02 g, 20 ol) in dichloromethane (10 ml) and dioxane (3 ml). g, 12 t ol) in dichloromethane (5 ml) was added slowly and stirred at room temperature for 10 minutes.
  • Example 1 To a solution of the compound (1.4 g, 3.5 mmol) in ethanol (20 ml) was added sodium borohydride (160 mg, 4.2 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, extracted with ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid, washed with a saturated solution of sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained oil was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give Example 2 as yellow crystals (l.Olg, 70 °).
  • Example 3 According to the same method as in Example 1, the compound of Example 3 was synthesized using 1,3_bis (4-aminophenoxy) benzene as a raw material.
  • Example 4 According to the same method as in Example 1, a compound of Example 4 was synthesized using 1,4-bis (4-aminophenoxy) benzene as a raw material.
  • Example 5 According to a method similar to that of Example 1, a compound of Example 5 was synthesized using a, hi, monobis (4-aminophenyl) 1-1,4-diisopropylbenzene as a raw material.
  • Example 6 According to the same method as in Example 1, 4,4,-(1,3-phenylenediisopro Pyridene) The compound of Example 6 was synthesized using bisaniline as a raw material.
  • Example 7 According to a method similar to that of Example 1, the compound of Example 7 was synthesized using 2,2-bis [4- (4-aminophenoxy) phenyl] propane as a raw material.
  • Example 10 According to the same method as in Example 1, a compound of Example 10 was synthesized using 2,6-diaminopyridine as a raw material.
  • Example 11 According to the same method as that of Example 1, the compound of Example 11 was synthesized using 2,4-diaminodiphenylamine as a raw material.
  • SV40 fused to human normal umbilical vein endothelial cells immortalized with SV40 large T antigen and NF-kapp aB binding sequence derived from immunoglobulin kappa light chain Enhansa six times in tandem Escherichia coli /? — Galactosidase (? _Gal) gene, which is driven by the minimal promoter, was stably introduced into the cells.
  • the cells were subcultured in RPMI medium supplemented with 10% FBS, and spread on a 96 we11 plate at a concentration of 1 ⁇ 10 4 / we 11 the day before the start of the experiment.
  • the compound of the present invention was dissolved in DMSO at an appropriate concentration, and added to a 96 we11 plate so that the final concentration of DMS • was 1% or less. Induce NF-kappa B activity with 1 ng / ml IL-1 in we11 so that the final concentration is 50 ng / ml 30 minutes after compound addition, and 16 hours later, Activity was measured.
  • the measurement of? _ga1 is performed using a chemiluminescent substrate (Galact on—Light—Plus: Berlingermanheim) according to the protocol attached to this reagent. Using. In this evaluation system, glucocorticoid, an existing NF-kapp aB inhibitor, almost completely suppressed the IL-5-induced / 5-ga1 activity.
  • Table 1 shows the evaluation results.
  • the compounds of the present invention have NF-kappa B activation inhibitory activity and are useful for treating inflammatory diseases mediated by these transcription factors.
  • it inhibits the transcription of genes such as multiple inflammatory cytokines, matrix meta-oral proteases and inflammatory cell adhesion factors, and has no hormonal side effects found in steroids, anti-inflammatory drugs, anti-rheumatic drugs, immunosuppression It is useful as an agent, a cancer metastasis inhibitor, or an antiviral agent.

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Description

'酸アミ ド化合物およびその医薬用途 発明の背景
本発明は各種炎症性疾患の治療剤に関する。
各種の炎症性疾患、 リウマチ、 免疫反応性疾患、 癌転移、 ウィルス性疾患 は、 炎症性サイ ト力インやマトリックスメタ口プロテア一ゼの異常産生、 炎症 性細胞接着因子の発現増加などによって引き起こされる事が知られている。 こ れらの疾患に対する薬剤はこれまで多くの物が開発されてきてはいるが、 さら に薬効が高く、 副作用の少ない安全性の高い薬剤が求められていた。
各種の慢性炎症性疾患は、 細胞外からの持続的刺激により、 様々なサイ トカ イン （特に炎症性のものとして、 IL_1、 I L— 2、 IL— 6、 IL— 8、 TNFなど） や接着因子、 組織破壊酵素 （マトリックスメタ口プロテア一ゼな ど） などの炎症メデイエ一夕一が持続的に生産され、 その結果病態が形成され ると考えられている。
これらの炎症メデイエ一夕一は細胞外からの刺激により、 それらの遺伝子発 現が活性化されて生産されるが、 そのときに最も重要な役割を担うものが、 N F— kappaBとして知られる転写因子 （TF) であり、 NF— kappa Bの活性化を止めることができれば、 炎症の増大化■慢性化を防ぐことができ 、 関節リゥマチや種々の自己免疫疾患などの炎症性疾患の有望な治療法となる ことが予想される。 実際、 細胞内の N F-kappaBの活性化を強く阻害するグルココルチコ ィ ドホルモン （GC) が強力な抗炎症剤ならびに免疫抑制剤として用いられて いるが、 GCはホルモン作用からなる多彩な副作用及びリバウンド現象があ り、 医薬品としての使用は制限されるのが実状である。 発明の開示
本発明は、 薬効が高く、 副作用が少ない、 慢性炎症性疾患の治療用に有用な 新規化合物を提供することを目的とする。
本発明は、 又、 該化合物を含有する医薬組成物を提供することを目的とす る。
本発明は、 又、 該化合物を有効成分とする炎症性サイ トカイン産生阻害剤、 マトリックスメタ口プロテア一ゼの産生阻害剤、 または炎症性細胞接着因子発 現阻害剤を提供することを目的とする。
本発明は、 又、 該化合物を有効成分とする抗炎症剤、 抗リウマチ剤、 免疫抑 制剤、 癌転移抑制剤、 または抗ウィルス剤を提供することを目的とする。 本発明者らは慢性炎症性疾患の治療薬として有用な、 強力な N F -kapp a B活性化阻害活性を持つ化合物を鋭意検討した結果、 一般式 （I) で示され る化合物が存在することを見いだし、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 下記一般式 （I)
Figure imgf000005_0001
〔式中、 1^〜14はそれぞれ同じでも異なっても良く、 メチル基または塩素原 子を示し、 R5、 R6はそれぞれ同じでも異なっても良く、 水素原子、 炭素数 1 〜6のアルキル基、 または置換基を有してもよいァリール基を示し、 — A—は 下記一般式 （II) 、 (III)、 (IV) 、 (V) のいずれかを示す、
B ΖΒ2、χ Β3\
Λ2 Λ3
(II) (III) (IV)
Α4 Α5 X
(V)
{ここで式中、 Bi B はそれぞれ同じでも異なっても良く、 置換基を有し てもよい芳香環または置換基を有していてもよい 1以上のへテロ原子を有する 芳香族複素環基を示し、 — X, X(;—はそれぞれ同じでも異なっても良く
、 原子間結合、 — 0—、 — NR K K S—、 一 SO—、 一 S
02—、 一 CO—、 一〇_C〇一、 一 CO— 0—、 一 NR10— CO—、 一 CO -NR - (ここで R7は水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 1〜 6のァシル基のいずれかを示し、 R8〜R9は水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子 、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 1〜 6のアルコキシ基のいずれかを示し 、 ！^。〜!^ !は水素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基のいずれかを示す） を示 す } 〕 で示されるビスシクロプロパンカルボン酸アミ ド化合物、 またはその製 薬学的に許容されるその塩である。
又、 本発明は、 上記ビスシクロプロパンカルボン酸アミ ド化合物またはその 製薬学的に許容されるその塩を含有する医薬組成物を提供する。
又、 本発明は上記ビスシクロプロパンカルボン酸アミ ド化合物またはその製 薬学的に許容されるその塩を有効成分とする N F - k a p p a B活性化阻害剤 、 炎症性サイ ト力イン産生阻害剤、 マトリックスメタ口プロテア一ゼ産生阻害 剤、 炎症性細胞接着因子発現阻害剤であり、 抗炎症剤、 抗リウマチ剤、 免疫抑 制剤、 癌転移抑制剤、 または抗ウィルス剤として用いることができる。
なお、 上記化合物中の一 A—が置換基を有するベンゼン環である本発明のビ スシクロプロパンカルボン酸アミ ド化合物または製薬学的に許容されるその塩 の効果が高い。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明について詳述する。
本発明におけるアルキル基とは、 炭素数 1〜 6の直鎖もしくは分岐鎖状のァ ルキル基を示し、 具体的には例えばメチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 ィ ソプロピル基、 n-ブチル基、 ィソブチル基、 s e c -ブチル基、 t e r t -プ チル基、 n-ペンチル基、 イソペンチル基、 t e r t -ペンチル基、 ネオペンチ ル基、 2 -ペンチル基、 3 -ペンチル基、 n-へキシル基、 2 -へキシル基などが あげられ、 好ましくはメチル基、 ェチル基などがあげられる。
ァシル基とは、 炭素数 1〜 6の直鎖もしくは分岐鎖状のァシル基または置換 されていてもよいァリ一ル基を有するァシル基であり、 具体的には例えばホル ミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチロイル基、 イソブチロイル基、 ノ レロイル基、 イソバレロィル基、 ビバロイル基、 へキサノィル基、 ァクリロイ ル基、 メ夕クリロイル基、 クロトノィル基、 イソクロトノィル基、 ベンゾィル 基、 ナフトイル基などがあげられる。
ァリール基とは、 具体的には例えばフエニル基、 ペンテニル基、 インデニル 基、 ナフチル基、 フルォレニル基などがあげられ、 好ましくはフエニル基があ げられる。
ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子などがあ げられる。
アルコキシ基とは、 炭素数 1〜 6の直鎖または分岐鎖状のアルコキシ基を示 し、 具体的には例えばメ トキシ基、 エトキシ基、 n-プロポキシ基、 イソプロ ポキシ基、 n-ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c -ブトキシ基、 t e r t - プトキシ基などがあげられ、 より好ましくはメ トキシ基、 エトキシ基などがあ げられる。
B ! B i。における 「芳香環」 とは、 具体的にはベンゼン、 インデン、 ナフ 夕レン、 フルオレンなどがあげられ、 好ましくはベンゼンがあげられる
B ,〜 B i。における 「少なくとも一つ以上のへテロ原子を含む芳香族複素環 」 とは、 炭素および窒素、 酸素、 ィォゥ、 またはセレンなどで構成される 5〜 7員の芳香族複素環をあらわし、 具体的には例えば、 ピリジン、 ジヒドロビラ ン、 ピリダジン、 ピリミジン、 ビラジン、 トリァジン、 テトラジン、 ピロ一ル 、 フラン、 チォフェン、 オイサゾ一ル、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソ チアゾ一ル、 イミダゾール、 トリァゾール、 ピラゾ一ル、 フラザン、 チアジア ゾールなどがあげられる。
Β , Β ,。における 「置換基を有していてもよい芳香環」 、 「置換基を有し ていてもよく 1以上のへテロ原子を有する芳香族複素環」 の 「置換基を有して いてもよい」 とは、 環上に 1〜3個の置換基を有していてもよいことを示し、 該置換基は同一または異なっていてもよく、 また置換基の位置は任意であつ て、 特に限定されるものではない。 具体的には例えば、 ハロゲン原子、 置換基 を有していてもよいアルキル基、 水酸基、 アルコキシ基、 カルボキシル基、 ァ ルコキシカルボニル基、 シァノ基、 アルキル鎖上またはァリール基上に置換基 を有してもよいァラルキル基、 もしくはァミノ保護基で置換されていてもよい アミノ基などを示す。
アルコキシカルボニル基とは、 具体的には例えばメ トキシカルボニル基、 ェ トキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 イソプロポキシカルボニル基 、 n -ブトキシカルボニル基、 イソブトキシカルボニル基、 s e c -ブトキシカ ルボニル基、 t e r t -ブトキシカルボニル基などがあげられる。
ァラルキル基とは、 具体的には例えばべンジル基、 フエネチル基、 フエニル プ口ピル基などがあげられる。
B ,〜 B ,。における置換形式は特に限定されることはなく、 例えば B ,〜 B！ 0 がベンゼンやピリジンである場合は、 オルト置換、 メタ置換、 パラ置換いずれ も挙げることができる。
一般式 （1) 中、 Ri〜R4は、 メチル基であるのが好ましい
及び Rfiは、 水素原子であるのが好ましい c
—A—は、 一般式 （II)、 (IV), (V) で示されるのが好ましい ( —A—は、 下記一般式 （VI)、 (VII) で示されるのが好ましい。
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
(VII) さらに、 一般式 （I) の R5， R6がいずれも水素原子であり、 一般式 （Π) 、 （111) 、 （IV)、 （V) で示される ， B2， B4、 B7が置換基を有しても よいベンゼン環であるのが好ましい。
又、 一般式 （I) の R5, R6がいずれも水素原子であり、 一般式 （Π)、 ( III)、 (IV), (V) で示される B! B が置換基を有してもよいベンゼン 環であるのが好ましい。
又、 一般式 （I) の： 5， R6がいずれも水素原子であり、 — A—が一般式 （ VI)、 (VII) で示されるのが好ましい。
又、 一般式 （I) の R5, R6がいずれも水素原子であり、 一 A—が置換基を 有してもよいベンゼン環であるのが好ましい。
又、 一般式 （ I ) の 1^〜114がいずれもメチル基であり、 R5， R6がいずれ も水素原子であり、 —A—が置換基を有するベンゼン環であるのが好ましい。 又、 一般式 （I ) における二つのシクロプロピル基上のカルボニル基に結合 している炭素原子の絶対配置がいずれも Sであるのが好ましい。
又、 一般式 （I ) における二つのシクロプロピル基上のカルボニル基に結合 している炭素原子の絶対配置がいずれも Rであるのが好ましい。
製薬学的に許容される塩とは、 具体的には例えば十分に酸性である本発明化 合物についてはそのアンモニゥム塩、 アルカリ金属塩 （ナトリウム塩、 力リウ ム塩などが例示され、 これらが好ましい） 、 アルカリ土類金属塩 （カルシウム 塩、 マグネシウム塩などが例示され、 これらが好ましい） 、 有機塩基の塩とし てたとえばジシクロへキシルァミン塩、 ベンザチン塩、 N-メチル -D-グルカ ン塩、 ヒドラバミン塩、 アルギニンまたはリジンのようなアミノ酸の塩などが 挙げられる。 さらに十分に塩基性である本発明化合物ついてはその酸付加塩、 例えば塩酸、 硫酸、 硝酸、 りん酸などの無機酸塩、 または酢酸、 乳酸、 クェン 酸、 酒石酸、 マレイン酸、 フマル酸、 モノメチル硫酸等の有機酸塩などが挙げ られる。 また、 場合によっては含水物あるいは水和物であってもよい。
なお本発明は、 全ての光学異性体及び幾何異性体などの異性体、 水和物、 溶 媒和物もしくは結晶形を包含するものである。
本発明の化合物は以下の方法により合成することができる。
例えば本発明の化合物 （I ) において、 Aがベンゼン環で、 化合物の両端の 構造が同一のものは、 下記に示すように、 対応するジァミン化合物を合成し原 料とし、 それぞれ対応する 2当量以上の酸クロライ ド等の酸ハライ ドを塩基存 在下反応させるか、 または 2当量以上のカルボン酸を縮合剤存在下反応させる ことにより目的とする化合物を得ることができる。
Figure imgf000011_0001
( Rはジメチルシクロプロピル基、 またはジクロロシクロプロピル基を、 Zは ハロゲン原子を示す。 ）
このような反応により例えば下記のような本発明の化合物を合成することが できる,
Figure imgf000011_0002
また得られた化合物を原料にして還元を行い、 以下の化合物を合成すること ができる <
Figure imgf000012_0001
その他、 これらの方法を応用して、 または常法により、 本発明化合物を合成す ることができる,
なお、 上記の方法で得られる本発明の化合物は、 通常有機合成で用いられる 、 抽出、 蒸留、 結晶化、 カラムクロマトグラフィー等の手法を用いて精製する ことができる。
得られた本発明の化合物は後述するように、 N F— k a p p a B活性化阻害 活性を有し、 これら転写因子を介した炎症性疾患に対する治療を行うのに有用 である。 すなわち、 複数の炎症性サイ ト力イン、 マトリックスメタ口プロテア —ゼ及び炎症性細胞接着因子などの遺伝子の転写を阻害し、 ホルモン作用など の副作用がない抗炎症剤、 抗リウマチ剤、 免疫抑制剤、 癌転移抑制剤、 または 抗ウィルス剤として有用である <
本発明の化合物を抗炎症剤等として使用する場合、 経口投与、 静脈内投与、 経皮投与、 点眼投与することができる。 投与量は投与する患者の症状、 年齢、 投与方法によって異なるが、 通常 1〜3000mg/kg/日である。
本発明の化合物は常法により製剤化することができる。 製剤の形としては注 射剤、 錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 カプセル剤、 クリーム剤、 座薬などが挙 げられ、 製剤用担体としては、 例えば、 乳糖、 ブドウ糖、 D -マンニトール、 澱粉、 結晶セルロース、 炭酸カルシウム、 カオリン、 デンプン、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロビルメチルセルロース、 ポリビ 二ルビ口リ ドン、 エタノール、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチ ルセルロースカルシウム塩、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク、 ァセチルセ ルロース、 白糖、 酸化チタン、 安息香酸、 パラォキシ安息香酸エステル、 デヒ ドロ酢酸ナトリウム、 アラビアゴム、 トラガント、 メチルセルロース、 卵黄、 界面活性剤、 白糖、 単シロップ、 クェン酸、 蒸留水、 エタノール、 グリセリン 、 プロピレングリコール、 マクロゴール、 リン酸一水素ナトリウム、 リン酸二 水素ナトリウム、 リン酸ナトリウム、 ブドゥ糖、 塩化ナトリウム、 フエノール 、 チメロサール、 パラォキシ安息香酸エステル、 亜硫酸水素ナトリウム等があ り、 製剤の形に応じて、 本発明の化合物と混合して使用される。
さらに、 本発明の製剤中における本発明の有効成分の含有量は、 製剤の形に よって大きく変動し、 特に限定されるものではないが、 通常は、 組成物全量に 対して 0.01〜100重量％、 好ましくは 1〜100重量％である。
実施例
次に、 実施例により本発明をさらに詳細に述べるが、 これに限定されるもの ではない。
以下に実施例 1から実施例 1 2で合成した化合物を示す。 (実施例 1化合物）
Figure imgf000014_0001
(実施例 2化合物)
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000015_0001
(実施例 5化合物）
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0003
(実施例 7化合物）
Figure imgf000015_0004
(実施例 8化合物）
Figure imgf000015_0005
(実施例 9化合物)
3 (実施例 9化合物)
Figure imgf000016_0001
(実施例 1 0化合物）
Figure imgf000016_0002
(実施例 1 1化合物）
Figure imgf000016_0003
(実施例 1 2化合物）
(実施例 1 )
3， 4—ジァミノべンゾフエノン （1.06g， 5醒 ol) 、 トリェチルァミン （2. 02g, 20醒 ol) のジクロロメタン （10ml) 、 ジォキサン （3ml) の混合溶液に、 ジメチルシクロプロパンカルボン酸クロライ ド （1.59g， 12腿 ol) のジクロ口 メタン （5ml) 溶液をゆつく り加え、 室温にて 10分間攪拌した。 反応終了後 、 析出したトリェチルァミンの塩酸塩を濾別し、 溶液を減圧留去し、 酢酸ェチ ルで抽出し、 炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、 2規定塩酸で洗浄、 飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた油状 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン-酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、 実施例 1化合物を黄色結晶 （1.63g, 80%) として得た。
Ή NMR( 300MHz, CDC13 ) (5= 0.80- 0.90(2H， m)， 1.15-1.30(14H, m)， 1.40-1.6 0(2H, m)， 7.45(2H, t， J=8.7Hz)， 7.55-7.65(2H, m), 7.70-7.80(4H, m), 8. 15(1H, broad s)， 8.80(1H， broad s). MS(ESI) m/z 405(MH+).
(実施例 2)
実施例 1化合物 （1.4g， 3.5mmol) のエタノール （20ml) 溶液に、 水素化ホ ゥ素ナトリウム （160mg, 4.2mmol) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応終 了後に溶媒を減圧留去し、 酢酸ェチルで抽出し、 1規定塩酸で洗浄し、 炭酸水 素ナトリウム飽和溶液で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮し た。 得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン-酢酸 ェチル） で精製し、 実施例 2化合物を黄色結晶 （l.Olg, 70¾) として得た。 'Η NMR( 300MHz, DMS0) ά= 0.80-0.90(2H, m), 0.90-0.95(2H, m), 1.10-1.20(1 2H, m), 1.50- 1.70(2H, m), 5.63(1H, d， J二 3.9Hz), 5.85(1H， d, J=3.9Hz)， 7.06- 7.50(8H， m), 9.45(1H, broad s), 9.62(1H, broad s). MS(ESI) m/z 407(MH+ )
(実施例 3)
実施例 1と同様の方法に従い、 1， 3_ビス （4一アミノフエノキシ） ベン ゼンを原料として実施例 3化合物を合成した。
Ή NMR( 300MHz, CDC13 ) 5= 0.83(2H, dd, J=4.8， 7.8Hz), 1.18-1.26(14H, m)， 1.4K2H, dd, J=5.1， 7.8Hz), 6.56-6.65(3H, m), 6.95(4H, d, J=9.0Hz)， 7 ,19(1H, t, J=5.2Hz), 7.46(4H, d, J=8.4Hz), 7.55(2H， s).
(実施例 4)
実施例 1と同様の方法に従い、 1, 4—ビス （4—アミノフエノキシ） ベン ゼンを原料として実施例 4化合物を合成した。
Ή NMR( 300MHz, DMSO) d= 0.75(2H, dd, J=3.9, 8.1Hz), 0.95(2H， dd, J:4.8， 4.8Hz), 1.12(6H， s)， 1.14(6H, s), 1.62(2H, dd, J:5.7， 7.8Hz), 6.91-6. 96 (8H, m), 7.57(4H, d, J二 9.0Hz), 10.05(2H, s). MS(ESI) m/z 485 (MH+).
(実施例 5)
実施例 1と同様の方法に従い、 a、 ひ， 一ビス（4ーァミノフエ二ル）一 1 , 4—ジイソプロピルベンゼンを原料として実施例 5化合物を合成した。
Ή NMR( 300MHz, CDC13 ) (5= 0.82(2H, dd, J=4.2, 7.5Hz)， 1.18- 1.28(14H， m),
1.38(2H, dd, J=6.0, 8.4Hz), 1.63(12H, s)， 7.08(4H, s), 7.16(4H, d， J= 8.7Hz), 7.36(4H, d， J=8.7Hz). MS(ESI) m/z 537 (MH+).
(実施例 6)
実施例 1と同様の方法に従い、 4， 4， - ( 1 , 3—フエ二レンジイソプロ ピリデン） ビスァニリンを原料として実施例 6化合物を合成した。
'Η NMR( 300MHz, CDC13 ) 5= 0.83(2H, dd, J=4.4, 8.2Hz), 1.00(2H, dd, J=5.5 , 8.2Hz), 1.2卜 1.28(12H, m), 1.48(2H, m), 1.51(3H, s)， 1.58(3H， s)， 6. 63(2H, m)， 7.00(4H, m), 7.13-7.29(6H, m), 7.69(2H, d， J=9.9Hz). MS(E SI) m/z 537 ( H+).
(実施例 7)
実施例 1と同様の方法に従い、 2， 2—ビス [4— (4—アミノフエノキシ ) フヱニル] プロパンを原料として実施例 7化合物を合成した。
Ή NMR( 300MHz, CDC13 )5= 0.84(2H, dd, J=4.2, 7.8Hz), 1.02(2H, dd, J=4.3 , 8.6Hz), 1.20- 1.28(12H， m), 1.39(2H, dd, J二 5.1， 8.4Hz)， 1.66(6H, s), 6.86(4H, d， J=8.7Hz), 6.97(4H, d, J=8.7Hz), 7.16(4H, d, J=8.7Hz)， 7.30 (2H， s), 7.46(4H, d, J=8.7Hz). MS(ESI) m/z 603 (MH+).
(実施例 8)
実施例 1と同様の方法に従い、 ビス [4— (4—アミノフエノキシ） フエ二 ル] スルホンを原料として実施例 8化合物を合成した。
'Η NMR( 300MHz, CDC13 ) (5二 0·83(2Η， dd, J=4.5， 7.8Hz), 1.02(2H, dd, J=4.8 ， 7.8Hz), 1.18-1.2K12H, m), 1.38(2H, dd, J=5.1, 7.8Hz), 6.75(2H, m), 7.00(4H, d， J=9.0Hz)， 7.29(4H, d， J=6.0Hz), 7.37(2H, s)， 7.43(2H, s), 7.84(4H， d, J=6.9Hz). MS(ESI) m/z 625 (MH+).
(実施例 9)
実施例 1と同様の方法に従い、 4, 4， 一ビス （4—アミノフエノキシ） ビ フエニルを原料として実施例 9化合物を合成した。 !H腿 (300MHz, DMS0)d=0.76(2H, dd, J=3.9， 7.1Hz), 0.96(2H, dd, J=5.1, 5.1Hz), 1.13(6H, s)， 1.15(6H, s)， 1.63(2H, dd, J=5.7, 7.8Hz), 6.99(8H , d, J=8.4Hz), 7.60(8H, m). MS(ESI) m/z 561 (MH+).
(実施例 10)
実施例 1と同様の方法に従い、 2, 6—ジァミノピリジンを原料として実施 例 10化合物を合成した。
Ή NME( 300MHz, CDC13 ) 5= 0.87(1H， dd, J=4.5， 7.8Hz), 1.19- 1.28(7H， m), 1.44(1H, m)， 7.67(1H, t, J=8.1Hz), 7.85(2H, s). MS(ESI) m/z 302 (MH).
(実施例 11)
実施例 1と同様の方法に従い、 2， 4—ジアミノジフエ二ルァミンを原料と して実施例 11化合物を合成した。
Ή NMR( 300MHz, CDC13 ) ά= 0.81(2H, m), 1.10- 1·26(風 m)， 1.35(2H, m), 5 .43(1H, s), 6.72(2H, d, J=8.8Hz), 6.93(1H, t， J=6.3Hz), 7.29(3H, m)， 7 .36(1H， s), 7.53(1H， s), 7.85(1H, s), 8.07(1H, s). MS(ESI) m/z 390 (M -H)-.
(実施例 12)
実施例 1と同様の方法に従い、 4—ァミノ一 3—メ トキシジフエニルァミン を原料として実施例 12化合物を合成した。
Ή NMR( 300MHz, CDC13 )5 = 0.68(1H， dd, J=6.9, 10.2Hz), 0.84(1H, dd, J=4 .8， 8.1Hz), 0.95(3H, s)， 1.20-1.30(12H, m), 1.44(1H, dd, J=7.2, 13.2Hz )， 3.85(3H, s)， 6.67(2H, m), 6.95(1H, t， J=4.5Hz), 7.07(2H, d， J二 4.0Hz )， 7.22-7.36(2H, m),7.85(lH, s), 8.37(1H, s). MS(ESI) m/z 407 (MH+). (実施例 13)
NF-kappaB阻害評価
SV40大型 T抗原にて不死化させたヒト正常さい帯静脈内皮細胞 （HUV EC) に、 免疫グロブリンカッパ軽鎖ェンハンサ一由来の NF— kapp aB 結合配列を 6回タンデムに並べたものを融合した S V 40最小プロモーターに より ドライブされる大腸菌/?— g a lact os idase ( ?_gal)遺 伝子を安定的に導入した細胞を用いた。 細胞は 10%FB Sを添加した RPM I培地にて継代培養し、 実験開始日の前日に、 1 X 104/we 11の濃度で 96 we 11プレートに撒いた。 本発明の化合物は DMSOに適当な濃度で溶 解し、 96 we 11プレートに、 DMS◦の最終濃度が 1 %以下となるように 添加した。 化合物添加後の 30分に最終濃度 50 ng/mlとなるようにそれ それの we 11に 1 n g/mlの I L— 1 ?で N F— k a p p a B活性を誘導 し、 16時間後に/?一 ga 1活性を測定した。 ?_ga 1の測定は化学発光基 質 （Galact on— Light— P lus ：ベ一リンガーマンハイム社） を用い、 本試薬に付属のプロトコ一ルに従って行い、 測定はルミネッセンサー (アト一社） を用いた。 本評価系においては、 既存の NF— kapp aB阻害 剤であるグルココルチコィ ドにより、 I L— 1 ?により誘導される/ 5— g a 1 活性はほぼ完全に抑制された。
表 1に評価結果を示す。 表 1
Figure imgf000022_0001
上記の結果からも明らかなように、 本発明の化合物は N F— k a p p a B活 性化阻害活性を有し、 これら転写因子を介した炎症性疾患に対する治療を行う のに有用である。 すなわち、 複数の炎症性サイ トカイン、 マトリックスメタ口 プロテアーゼ及び炎症性細胞接着因子などの遺伝子の転写を阻害し、 ステロイ ドにみられるホルモン性の副作用がない、 抗炎症剤、 抗リウマチ剤、 免疫抑制 剤、 癌転移抑制剤、 また抗ウィルス剤として有用である。

Claims

請求の範囲
1. 下記一般式 （I)
Figure imgf000023_0001
〔式中、 ！^〜14はそれぞれ同じでも異なっても良く、 メチル基または塩素 原子を示し、 R5、 R6はそれぞれ同じでも異なっても良く、 水素原子、 炭素 数 1〜6のアルキル基、 または置換基を有してもよいァリール基を示し、 ― A—は下記一般式 （II) 、 (III)、 (IV)、 (V) のいずれかを示す、 入 ノ B2、XiZ。3\ Z。4、 B5、 B6\
(II) (Ml) (IV)
'"7、 。8ゝ VZ。9ヽ νΖΒιο、
Λ4 Λ5 Α6
(V)
{ここで式中、 ：^〜：^。はそれぞれ同じでも異なっても良く、 置換基を有し てもよい芳香環または置換基を有していてもよい 1以上のへテ口原子を有す る芳香族複素環基を示し、 — X, Xfi_はそれぞれ同じでも異なっても 良く、 原子間結合、 — 0—、 — NR7—、 — CR8R9—、 — S―、 -SO 、 一 S02 -、 一 CO—、 一 0 - CO—、 一 CO— 0 -、 -NR10 -CO- 、 -CO-N N - (ここで R7は水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 1〜 6のァシル基のいずれかを示し、 R8〜R9は水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 1〜 6のアルコキシ基の いずれかを示し、 ； RMは水素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基のいず れかを示す） を示す } 〕
で示されるビスシクロプロパンカルボン酸アミ ド化合物、 またはその製薬学 的に許容されるその塩、 但し— A—が一般式 （III) で示され、 B2または B 3の少なくとも一つがベンゼン環である場合を除く。
2. —般式 （I) の R5， R6がいずれも水素原子である請求項 1記載のビスシ クロプロパンカルボン酸アミ ド化合物またはその製薬学的に許容されるその
3. 一般式 （I) の R5, R6がいずれも水素原子であり、 一般式 （II) 、 (II 1) 、 (IV), (V) で示される B,， B2, Bい B7が置換基を有してもよい ベンゼン環である請求項 1記載のビスシクロプロパン力ルボン酸ァミ ド化合 物またはその製薬学的に許容されるその塩。
4. 一般式 （I) の R5, R6がいずれも水素原子であり、 一般式 （II) 、 (II I) 、 (IV) (V) で示される Β, Β,。が置換基を有してもよいベンゼン 環である請求項 1記載のビスシクロプロパンカルボン酸アミ ド化合物または その製薬学的に許容されるその塩。
5. 一般式 （I) の R5, R6がいずれも水素原子であり、 — A—が下記一般式 (VI) 、 (VII) で示される請求項 1記載のビスシクロプロパンカルボン酸 アミ ド化合物またはその製薬学的に許容されるその塩 c
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
(VII)
6. 一般式 （I) の： R5， がいずれも水素原子であり、 —A_が置換基を有 してもよいベンゼン環である請求項 1記載のビスシクロプロパンカルボン酸 アミ ド化合物またはその製薬学的に許容されるその塩。
7. 一般式 （I) の 1^〜14がいずれもメチル基であり、 R5, R6がいずれも 水素原子であり、 — A—が置換基を有するベンゼン環である請求項 1記載の ビスシクロプロパンカルボン酸アミ ド化合物またはその製薬学的に許容され るその塩。
8. —般式 （I) における二つのシクロプロピル基上のカルボニル基に結合し ている炭素原子の絶対配置がいずれも Sである請求項 1乃至 7の記載のビス シクロプロパンカルボン酸アミ ド化合物または製薬学的に許容されるその
9. 一般式 （I) における二つのシクロプロピル基上のカルボニル基に結合し ている炭素原子の絶対配置がいずれも Rである請求項 1乃至 7記載のビスシ クロプロパンカルボン酸アミ ド化合物または製薬学的に許容されるその塩。
10. 請求項 1乃至 9のいずれか 1項記載のビスシクロプロパンカルボン酸アミ ド化合物または製薬学的に許容されるその塩を含有する医薬組成物。
11. 請求項 1乃至 9のいずれか 1項記載のビスシクロプロパンカルボン酸アミ ド化合物または製薬学的に許容されるその塩を有効成分とする N F— k a p P a B活性化阻害剤。
12. 請求項 1乃至 9のいずれか 1項記載のビスシクロプロパンカルボン酸アミ ド化合物または製薬学的に許容されるその塩を有効成分とする炎症性サイ ト 力イン産生阻害剤、 マトリックスメタ口プロテア一ゼの産生阻害剤、 または 炎症性細胞接着因子発現阻害剤。
13. 請求項 1乃至 9のいずれか 1項記載のビスシクロプロパンカルボン酸アミ ド化合物または製薬学的に許容されるその塩を有効成分とする抗炎症剤、 抗 リウマチ剤、 免疫抑制剤、 癌転移抑制剤、 または抗ウィルス剤。
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