WO2001019836A1 - Phosphonic acid derivatives having carboxypeptidase b inhibitory activity - Google Patents

Phosphonic acid derivatives having carboxypeptidase b inhibitory activity Download PDF

Info

Publication number
WO2001019836A1
WO2001019836A1 PCT/JP2000/006248 JP0006248W WO0119836A1 WO 2001019836 A1 WO2001019836 A1 WO 2001019836A1 JP 0006248 W JP0006248 W JP 0006248W WO 0119836 A1 WO0119836 A1 WO 0119836A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
amino
oxy
methyl
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2000/006248
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kenichi Fushihara
Chika Kikuchi
Tetsuya Matsushima
Kenichi Kanemoto
Eriko Satoh
Takehiro Yamamoto
Kokichi Suzuki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Meiji Seika Kaisha Ltd
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Meiji Seika Kaisha Ltd filed Critical Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority to CA002381801A priority Critical patent/CA2381801C/en
Priority to BR0014615-3A priority patent/BR0014615A/pt
Priority to MXPA02002671A priority patent/MXPA02002671A/es
Priority to AU73112/00A priority patent/AU780542B2/en
Priority to AT00960970T priority patent/ATE239741T1/de
Priority to DE60002558T priority patent/DE60002558T2/de
Priority to JP2001523413A priority patent/JP3400798B2/ja
Priority to US09/926,125 priority patent/US6576627B1/en
Priority to EP00960970A priority patent/EP1152004B1/en
Publication of WO2001019836A1 publication Critical patent/WO2001019836A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4018—Esters of cycloaliphatic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4075—Esters with hydroxyalkyl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6533—Six-membered rings

Definitions

  • the present invention relates to a phosphonic acid derivative compound having a carboxypeptidase B inhibitory activity, various thrombosis containing at least one of them as an active ingredient, diseases caused by vascular disorders, and organ disorders caused by reduced fibrinolysis. It relates to a pharmaceutical composition effective for treatment and prevention.
  • Antithrombotic therapy is broadly divided into anticoagulant therapy, antiplatelet therapy and thrombolytic therapy.
  • thrombolytic therapy is a therapy that dissolves the formed thrombus itself.
  • anticoagulant therapy which prevents the generation and progression of secondary thrombi, is regarded as a rational therapy as a therapeutic agent for thrombosis rather than anticoagulant therapy.
  • enzymatic agents such as perokinase and plasminogen activator are used clinically as thrombolytic agents, and they have been effective in clinical settings as one of the treatments for patients with thrombosis.
  • plasminogen activator which is currently used as a thrombolytic agent in clinical settings, has a thrombolytic effect in the acute phase after thrombus formation, but has a safety and half-life such as bleeding side effects. In terms of kinetics, such as the shortness of the treatment, clinical treatment satisfaction is not high. Disclosure of the invention
  • the present inventors conducted a search for a compound having plasma carboxypeptidase B inhibitory activity in order to find a safer thrombolytic agent, and found that the phosphonate derivative has strong carboxypeptidase B inhibitory activity. I found something.
  • R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a substituted alkyl group, an alkoxy group, a substituted alkoxy group, an amino group, a substituted amino group, a carbocyclic group, a substituted carbocyclic group, a heterocyclic group, or a substituted heterocyclic ring Represents a group,
  • R 2 and R 3 are each independently the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, a substituted alkyl group, an alkoxy group, a substituted alkoxy group, an amino group, a substituted amino group, a carbocyclic group, a substituted carbocyclic group, Represents a cyclic group, or a substituted heterocyclic group, or X may represent 1 CH 2 —, 1 0 —, or 1 NH—, together with the carbon atom to which it is attached, to form a 5- to 7-membered carbocyclic ring;
  • A is the following group (II)
  • R 7 and R 8 are independently the same or different, and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, an acyl group, an alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, a carbamoyl group, Or an amidino group,
  • R 9 and R 1 are each independently the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a phenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an aryloxy group, an acyl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, Rubamoyl group, substituted carbamoyl group, amino group, substituted amino group, nitro group, 1 SR 11 group (R 11 represents an alkyl group, phenyl group, or substituted phenyl group), 1 S ⁇ R 12 group (R 12 is ⁇ alkyl group, phenyl group, substituted phenyl group, an alkoxy group, Ariruokishi group, ⁇ amino group or a substituted amino group represents a,) or single S0 2 R 13 group (R 13 is an alkyl group, phenyl group, Represents a substituted phenyl group, an alkoxy group, an aryloxy group,
  • n an integer from 1 to 8
  • (C) m — represents a saturated or unsaturated carbon chain] or a group represented by the following group (III)
  • R 7 and R 8 are each independently the same or different and each represents a hydrogen atom, Represents a alkyl group, an acyl group, an alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, a rubamoyl group, a substituent rubamoyl group, or an amidino group;
  • R 2 4, R 2 5, R 2 6 and R 2 7 are each independently the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an amino group or a substituted amino group,
  • p and Q each independently represent an integer from 0 to 2
  • B represents a carbocyclic group, a substituted carbocyclic group, a heterocyclic group, or a substituted heterocyclic group], or
  • R 2fl represents a hydrogen atom, an alkyl group, an acyl group, an alkoxycarbonyl group, a rubamoyl group, an alkyl rubamoyl group, or an amidino group,
  • R 2 8 and R 2 9 are the same or different and each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an amino group or alkylamino group,
  • n and o each independently represent an integer from 0 to 5
  • r each independently represents an integer from 0 to 4,
  • Y represents C H or a nitrogen atom
  • R 7 and R 8 are independently the same or different, and each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group, an acyl group, an alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, a carbamoyl group, a substituent rubamoyl group, Or represents an amidino group,
  • R 3Q , R 31 , R 32 , and R 33 each independently represent the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an oxo group, an amino group, or an alkylamino group;
  • s represents an integer from 0 to 3
  • t represents an integer from 1 to 3
  • V stands for _0_ or —NH—]
  • E represents a hydrogen atom or represents one CH 2 CH 2 — and together with A represents a piperidine ring group or an N-substituted piperidine ring group]
  • a compound selected from the group consisting of the compound represented by the above general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, and a solvate thereof is contained as an active ingredient.
  • a medicament in the form of a pharmaceutical composition comprising a pharmacologically acceptable carrier together with the above substance as an active ingredient. These medicaments are useful for treating and / or preventing thrombotic diseases.
  • the present invention also provides a carboxypeptidase containing as an active ingredient a substance selected from the group consisting of the above general formula (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof, and a hydrate and a solvate thereof.
  • a B inhibitor is provided.
  • a substance selected from the group consisting of the above general formula (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof, and a hydrate and a solvate thereof for the production of the above medicament is provided.
  • a method for treating and preventing or preventing thrombotic diseases comprising the above general formula (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof, and hydrates and solvates thereof.
  • a method comprising the step of administering to a mammal, including a human, a therapeutically and / or prophylactically effective amount of a substance selected from the group.
  • an alkyl group or an alkyl group constituting a part of a substituent is C 1 unless otherwise specified.
  • Alkyl group represented by methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, etc.
  • Branched alkyl groups such as isopropyl group, s-butyl group, t-butyl group, 2-pentyl group, 3-pentyl group and 1,1-dimethylpropyl group: cyclopropyl group, cyclobutyl group
  • a cyclic alkyl group such as a cyclopentyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group or a cycloheptyl group; or a linear or branched alkyl group such as a cyclopropylmethyl group, a cyclopropylethyl group or a cyclobutylmethyl group and a cyclic alkyl group.
  • alkyl group which is a combination with an alkyl group.
  • the number of double bonds contained in the alkenyl moiety is not particularly limited.
  • the alkenyl moiety may be straight-chain, branched, cyclic, or a combination thereof. They may be any of them, and are preferably linear or branched.
  • the double bond contained in the alkenyl moiety may be in either Z configuration or E configuration.
  • an acyl group or an acyl group that forms a part of a substituent is a formyl group, a linear or branched chain.
  • Alkylcarbonyl group, ⁇ of C 7 1 5 Lal Kill Cal Poni group means a group selected from the group consisting of cycloalkyl group of C 4 _ 7, for example, a formyl group, Asechiru group, a propionyl group, butene group, Benzoiru group and pivaloyl group And preferably an acetyl group.
  • the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom (preferably, a fluorine atom and a chlorine atom).
  • an aryl group or an aryl group constituting a part of a substituent is, unless otherwise specified, a 6 to 14 group such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenyl, 2-anthrylnaphthyl, etc.
  • a 6 to 14 group such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenyl, 2-anthrylnaphthyl, etc.
  • An aromatic ring is, unless otherwise specified, a 6 to 14 group such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenyl, 2-anthrylnaphthyl, etc.
  • a heterocyclic ring is a 5- to 14-membered member containing 1 to 4 (preferably 1 to 3) heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms in addition to carbon atoms.
  • 5- to 10-membered (monocyclic to tricyclic, preferably monocyclic to bicyclic) hetero ring, for example, furan ring, pyrrole ring, pyrrolidine ring, pyrazole ring, imidazole ring Oxazole ring, thiazole ring, triazole ring, pyran ring, pyridine ring, piperidine ring, dioxane ring, morpholine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, piperazine ring, triazine ring and the like.
  • Examples thereof include an imidazole ring, a triazole ring, a pyridine ring, a piperidine ring, a pyrimidine ring, a pyrazine ring and a piperazine ring.
  • the heterocyclic group or the heterocyclic group constituting a part of the substituent means the above-mentioned heterocyclic residue.
  • the carbocycle preferably means a saturated or unsaturated 5- to 7-membered ring, for example, a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, a cyclopentyl ring, a cyclohexane ring, a cycloheptane ring, a benzene ring And the like.
  • Notation is an alkylene group a methylene group that is defined in Katsuko is bonded to the m-chain, the m R 9 and R 10 are each a methylene group present one each to the m methylene groups And are independent and may be the same or different.
  • the above notation should not be interpreted as m repetitions of the same methylene group.
  • the alkyl group represented by RR 2 or R 3 , or the alkyl group present on the substituent represented by R 1 , RK or R 3 is preferably an alkyl group, more preferably c, a _ 6 alkyl group, more preferably a C 4 alkyl group.
  • the alkyl group represented by RR 2 or R 3 is a cyclic alkyl group, it is preferably a C 3 _ 7 cycloalkyl group, for example, cyclobutyryl, cyclobutyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.
  • One or more hydrogen atoms on the alkyl group represented by R 2 or R 3 may be substituted, and examples of the substituent include a hydroxyl group, a phenyl group, a substituted phenyl group, a no, a logene atom, an alkoxy group, Substituted alkoxy, acyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, rubamoyl, substitutional rubamoyl, amino, substituted amino, nitro, oxo, carbocyclic, substituted carbocyclic group, a heterocyclic group, a substituted heterocyclic group, one SR 4 group (R 4 is an alkyl group, examples of Hue alkenyl group or a substituted phenyl group (the substituent,, C Bok 4 alkyl group, Cj_ 4 represents an an alkoxy group)), -.
  • R 5 is an alkyl group, phenyl group, examples of the substituent phenyl group (the substituent, C, 4 alkyl group, such as C Bok 4 alkoxy group), Alkoxy group, an amino group or an alkylamino group) or - S0 2 R 6 group (R 6 represents an alkyl group, phenyl group, examples of the substituent phenyl group (the substituent, CM alkyl group, such as CM alkoxy group) , An alkoxy group, an amino group, or an alkylamino group).
  • Preferred substituents include a hydroxyl group, a phenyl group, a (hydroxy, halogen atom, alkoxy, and amino) substituted phenyl group, a halogen atom, an alkoxy group, an acyl group (for example, an acetyl group), a carboxyl group, an amino group, and an oxo group. And heterocyclic groups.
  • Substituent on alkyl group Is not particularly limited, and when two or more substituents are present on the alkyl group, they may be the same or different.
  • R 1 R 2 or an alkoxy group represented by R 3, or R 1, R 2 or alkoxy groups present on a substituent represented by R 3, is preferably a C alkoxy group, more preferably C, a _ 6 alkoxy group, more preferably a C Bok 5 alkoxy group.
  • One or more hydrogen atoms on the alkoxy group represented by R 1 , R 2 or R 3 may be substituted, and examples of the substituent include a hydroxyl group, a phenyl group, a substituted phenyl group, a halogen atom, and an alkoxy group.
  • R 23 is an alkyl group, phenyl group, is an example of a substituted phenyl group (the substituent, C, _ 4 alkyl group, such as CM alkoxy group), an alkoxy group, an amino group or an alkylamino group), etc. Is mentioned.
  • Preferred substituents include a phenyl group.
  • the position of the substituent on the alkoxy group is not particularly limited. When two or more substituents exist on the alkoxy group, they may be the same or different.
  • one or two hydrogen atoms of the amino group represented by RR 2 or R 3 may be substituted, and when two hydrogen atoms are substituted, the substituents may be the same. It may be different.
  • the substituent include an alkyl group, an alkenyl group, an acyl group, an acylalkyl group, an alkoxycarbonyl group, an alkoxycarbonylalkyl group, an arylalkyloxycarbonyl group, an alkylsulfonyl group, an alkylsulfonylalkyl group, and an arylalkyl group. Sulfonyl group, arylsulfonyl al And a kill group.
  • Examples of the substituted amino group include a methylamino group, an ethylamino group, an n-propylamino group, an iso-propylamino group, an arylamino group, a phenylamino group, a benzylamino group, a cyclohexylamino group, a dimethylamino group, and an arylmethylamino group.
  • arylcyclohexylamino formylamino, acetylamino, benzoylamino, pivaloylamino, acetylmethylamino, phthaloylamino, methoxycarbonylamino, iso-propoxycarbonylamino, methoxycarbonylmethylamino, Benzyloxy propylonylamino group, methylsulfonylamino group, phenylsulfonylamino group, benzenesulfonylamino group, methyl (methylsulfonyl) amino group, preferably methylamine Amino group, Ariruamino group, Asechiruamino group, Mechirusuru Honiruamino group, Jimechiruamino group, ⁇ Lil methyl ⁇ amino group, include Benzoiruamino group.
  • the carbon ring represented by RR 2 or R 3 and the carbon ring represented by the carbon atom to which R 2 and R 3 are bonded are a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, It may be substituted with an oxo group, an acyl group, a carbamoyl group, an amino group, or a substituted amino group, and specific examples include an 11- (3,5-dioxo) cyclohexyl group .
  • the hetero ring represented by R 1 , R 2 or R 3 is substituted by an alkyl group, an alkoxy group, an oxo group, an acyl group, a carbamoyl group, an amino group or a substituted amino group. May be.
  • the group or atom represented by X is preferably an oxygen atom.
  • the group represented by R 7 or R 8 is a hydrogen atom, an alkyl group, an acyl group, an alkoxycarbonyl group (for example, , methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, i so one propoxycarbonyl group, such as t one-butoxycarbonyl group), Ariruokishi carbonyl group (e.g., such as phenoxyethanol carbonyl group), a force Rubamoiru group, Al kill force Rubamoiru group (e.g., Methylcarbamoyl group, ethylcarbamoyl group, An N, N-dimethylcarbamoyl group, an N, N'-dimethylcarbamoyl group, etc., an arylalkyl group (e
  • the group represented by the rule 9 or 1 ⁇ 1 () is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a phenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an aryloxy group (for example, Phenoxy group), acyl group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group (eg, methoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, etc.), carbamoyl group, alkyl carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl group, N, N— A dimethylcarbamoyl group, an alkenylcarbamoyl group (for example, an arylcarbamoyl group), an amino group, an alkylamino group (for example, a methylamino group, an ethylamino group, a dimethylamino group, and the like), an alkenylamino
  • Benzoiruamino group Ashiruarukirua amino group (e.g., such as ⁇ cetyl methyl ⁇ amino group), an alkoxycarbonyl ⁇ amino group (e.g., methoxycarbonyl ⁇ amino group), a nitro group
  • one SR 1 1 group ⁇ R 1 1 is an alkyl group, phenyl group or substituted phenyl group (examples of the substituent, such as alkyl or CH alkoxy group) ⁇
  • one S oR 12 group ⁇ R 12 represents an alkyl group, phenyl group, substituted Phenyl group (examples of substituents include C 4 alkyl group or C 1 ⁇ ) alkoxy group, etc., alkoxy group (eg, methoxy group, n-propoxy group, etc.), aryloxy group (eg, phenoxy group, etc.) , an amino group or aralkyl Kiruamino group, (e.g.,
  • R 13 is an alkyl group, a phenyl group, a substituted phenyl group (eg, an alkyl group or a C 1 alkoxy group, etc.), an alkoxy group (eg, a methoxy group, an n-propoxy group, etc.), an aryloxy group Group (for example, a phenoxy group), an amino group, or an alkylamino group (for example, a methylamino group, a dimethylamino group, etc.) ⁇ , and is preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, or a chlorine atom. And hydrogen, a methyl group, an ethyl group and an acetyl group.
  • the integer represented by m is preferably 2 to 6, more preferably 4 or 5.
  • the group represented by R 24 , R 2S , R 26 or R 27 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an amino group, or a substituted amino group (Examples of the substituent include ( 4 ) alkyl group.
  • the carbocycle represented by B is preferably a cyclohexane ring
  • one or more hydrogen atoms on the carbon ring represented by B may be substituted, and examples of the substituent include a hydroxyl group, a halogen atom, a phenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, Aryloxy group (for example, phenoxy group, etc.), acyl group (for example, formyl group, acetyl group, benzoyl group, etc.), carboxyl group, alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, alkyl group Group (eg, methylcarbamoyl group, N, N_dimethylcarbamoyl group, etc.), alkenylcarbamoyl group (eg, arylcarbamoyl group, etc.), amino group, alkylamino group (eg, methylamino group, ethyla
  • substituents are an alkyl group or an alkoxy group.
  • —S OR 15 group ⁇ R 15 is an alkyl group, a phenyl group or a substituted phenyl group (an example of the substituent is an alkyl group or a C M alkoxy group.
  • an alkoxy group, amino 'amino group or an alkylamino group e.g., Mechiruamino group, Jimechiruamino group
  • a S_ ⁇ Z R 16 group ⁇ R 16 represents an alkyl group, phenyl group or substituted phenyl group (substituted Examples of the group include a C 1 alkyl group or a ⁇ 3-4 alkoxy group), an alcohol A xy group, an amino group or an alkylamino group (eg, a methylamino group, a dimethylamino group, etc.) ⁇ , preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, an acetyl group, a carbamoyl group, Carboxyl group and nitro group.
  • the hetero ring represented by B is preferably an imidazole ring, a triazole ring, a pyridine ring, a pyridin ring, a pyrimidine ring, a pyrazine ring, or a pyrazine. It is a ring.
  • One or more hydrogen atoms on the heterocycle represented by B may be substituted, and examples of the substituent include a hydroxyl group, a halogen atom, a phenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an aryloxy group, (for example, pheno group).
  • Xy group acryl group (eg, formyl group, acetyl group, benzoyl group, etc.), carboxyl group, alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, alkylcarbamoyl group (eg, methylcarbamoyl group, N, N-dimethyl group) A carbamoyl group), an alkenylcarbamoyl group (eg, an arylcarbamoyl group), an amino group, an alkylamino group (eg, a methylamino group, an ethylamino group, a dimethylamino group, etc.), an acylamino group (eg, an acetylamino group, formylamino group, Benzoylamino group, etc.) Silalkylamino group (eg, acetylmethylamino group, etc.), alkoxycarbonylamino group (eg, methoxycarbonylamino group
  • Ruamino group) ⁇ or a S_ ⁇ 2 R 19 group ⁇ R 19 represents an alkyl group, phenylene Rumotoma other substituent phenyl group (examples of the substituent, such as C I alkyl group or a C M an alkoxy group), an alkoxy group, an amino group or Alkylamino group (e.g., methylamino group, etc. Jimechiruamino group) ⁇ and the like, preferably a hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, methyl group, Echiru group, Asechiru group, forces Rubamoiru group, carbo Xyl group and nitro group.
  • the group represented by R 2Q includes a hydrogen atom, an alkyl group, an acyl group, an alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, an alkyl labamoyl group (for example, a methylcarbamoyl group Etc.) or an amidino group, preferably a hydrogen atom or an amidino group.
  • examples of the group represented by R 28 or R 29 include a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an amino group, an alkylamino group, and the like. Is a hydrogen atom.
  • the group or atom represented by Y is preferably CH.
  • the integers represented by n or o are preferably both 2.
  • the integer represented by r is preferably 2.
  • the group represented by R 3Q , R 31 , R 32 , or R 33 includes a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an amino group, and an oxo group. And an alkylamino group, and preferably a hydrogen atom, an alkyl group, or an oxo group.
  • the groups or atoms represented by V are preferably unique.
  • the integer represented by s or t is preferably 1 or 2.
  • the N-substituent of the piperidine ring represented by E and A together includes a hydrogen atom, an alkyl group, a substituted alkyl group (examples of the substituent include a hydroxyl group, a halogen atom, An amino group, an alkylamino group, an acylamino group, an alkoxycarbonylamino group, a carbamoylamino group, a guanidino group, an oxo group, an amidino group, etc.), an acyl group, or an amidino group.
  • examples of the substituent of the substituted phenyl group which may be a substituent of the alkyl group or the alkoxy group represented by RR 2 or R 3 include a hydroxyl group, a halogen atom, and a phenyl group. , alkyl group (e.g., C, - etc.
  • alkoxy group e.g., C M alkoxy group
  • Ashiru group e.g., formyl group, Asechiru group, a propionyl group, butenyl group, Benzoiru group, a Pibaroiru group
  • Carboxyl group, alkoxycarbonyl group eg, C 4 alkoxycarbonyl group, etc.
  • arylalkyloxycarbonyl group eg, benzyloxycarbonyl group, etc.
  • aryloxycarbonyl group phenoxycarbonyl group, etc.
  • Etc. amino group, alkylamino group (for example, CM alkylamino group, Amino group, cyclohexylamino group, etc., alkenylamino group (eg, arylamino group, arylmethylamino group, arylcyclohexylamino group, etc.), arylamino group (eg, phenylamino group (e
  • R 3 represents an alkyl group or substituent that the alkoxy group have Preferably, they are a methoxy group and an iso-propoxy group.
  • R 3 is an alkyl group or an alkoxy group represented by a substituent which may be possessed, C 2 _ 5 alkoxycarbonyl group, Examples include a benzyloxycarbonyl group and a phenoxycarbonyl group, preferably a methoxycarbonyl group and an iso-propoxycarbonyl group.
  • examples of the substituent rubamoyl group which is a substituent which the alkyl group or the alkoxy group represented by RR 2 or R 3 may have include an N— (C M alkyl) force rubamoyl group;
  • Examples include an N, N-di (C 1 alkyl) -powered rubamoyl group and an N, N′-di (C I- alkyl) -powered rubamoyl group, preferably a methylcarbamoyl group and an N, N-dimethylcarbamoyl group.
  • examples of the substituted amino group which is a substituent which the alkyl group or the alkoxy group represented by R 1 , R 2 or R 3 may have include an alkylamino group (for example, a methylamino group, Ethylamino, n-propylamino, iso-propylamino, cyclohexylamino, dimethylamino, etc., alkenylamino (eg, arylamino, arylmethylamino, arylcyclohexylamino, etc.), arylamino (For example, a phenylamino group, etc.), an arylalkylamino group (for example, a benzylamino group, etc.), an acylamino group (for example, a formylamino group, an acetylamino group, a benzoylamino group, a pivaloylamino group, a phthaloyla
  • a preferable compound group includes compounds wherein X is -o-.
  • Another preferred group of compounds include those wherein A is group (II).
  • Another preferred compound group is a compound in which E is —CH 2 CH 2 — and forms a piperidine ring group or an N-substituted piperidine ring together with A.
  • R 1 is an alkyl group, a substituted alkyl group, an alkoxy group, a substituted alkoxy group, a phenyl group, a substituted phenyl group, or a heterocyclic group
  • R 2 and R 3 are each independently Same or different, and is a hydrogen atom, an alkyl group, a substituted alkyl group, a phenyl group, or a heterocyclic group, or forms a 5- to 7-membered carbocycle together with the carbon atom to which they are bonded
  • X is —0—
  • A is a group (II)
  • E is a hydrogen atom
  • E is —CH 2 CH 2 — and together with A
  • R 1 is an alkyl group, a substituted alkyl group, an alkoxy group, a substituted alkoxy group, a phenyl group, a substituted phenyl group, or a heterocyclic group
  • R 2 and R 3 are each independently A hydrogen atom, an alkyl group, a substituted alkyl group, a phenyl group, or a heterocyclic group, or a 5- to 7-membered carbon atom together with the carbon atom to which they are bonded.
  • X is —CH 2 —, — O—, or —NH—
  • A is (a) R 7 and R 8 are each independently the same or different and are each a hydrogen atom
  • R 9 and R IQ are each independently the same or different and are a hydrogen atom or an alkyl group
  • m is an integer of 1 to 8
  • — (C) m _ is a saturated carbon
  • R 7 and R 8 are both hydrogen atoms
  • R 2 R 25 , R 26 and R 27 are each independently the same or different and are each a hydrogen atom Or an alkyl group, wherein p and Q are each independently an integer from 0 to 2, and are 1 (C) p— and 1 (C).
  • R is independently a single bond or a saturated carbon chain, and B is a carbocyclic group, or a group (III); or (c) R 2Q is a hydrogen atom, R 28 and R 29 is each independently the same or different and is a hydrogen atom or an alkyl group; n and o are each independently an integer of 0 to 5; r is each independently an integer of 0 to 4 And (C) f is each independently a single bond or a saturated carbon chain and Y is CH (IV); or (d) R 7 and R 8 are both hydrogen atoms R 3 ( , R 31 , R 32 , and R 33 are each independently the same or different and are a hydrogen atom, an alkyl group, or an oxo group, s is an integer of 0 to 3, and t is Is an integer of 1 to 3, and — (C) s— and one (C) t are each independently a single bond or a saturated carbon chain.
  • V is —O—
  • a group (XIV) E is a hydrogen atom, or E is —CH 2 CH 2 —, and together with A, a piperidine ring group or an N-substituted piperidine It is a compound that forms a ring.
  • R 1 is an alkyl group, a substituted alkyl group, an alkoxy group, a substituted alkoxy group, a phenyl group, a substituted phenyl group, or a heterocyclic group
  • R 2 and R 3 are each independently A hydrogen atom, an alkyl group, a substituted alkyl group, a phenyl group, or a heterocyclic group, or a 5- to 7-membered carbon atom together with the carbon atom to which they are bonded.
  • X is —O—
  • A is (a) R 7 and R 8 are each independently the same or different and are a hydrogen atom, a carbamoyl group, or an amidino group; 9 and R 1 G are each independently the same or different and are a hydrogen atom or an alkyl group, m is an integer of 1 to 8, and one (C) m — is a saturated carbon chain (II ) Or (b) R 7 and R 8 are both hydrogen atoms, and R 3 () , R 31 , R 32 , and R 33 are each independently the same or different and are each a hydrogen atom, an alkyl group, or an oxo group S is an integer from 0 to 3, t is an integer from 1 to 3, and one (C) s — and one (C) t are each independently a single bond or a saturated carbon chain.
  • R 1 is an alkyl group or a phenylalkyl group
  • R 2 and R 3 are each independently the same or different alkyl groups
  • X is —O—
  • A is A group (II) wherein R 7 and R 8 are each independently the same or different and are each a hydrogen atom, a carbamoyl group or an amidino group, and R 9 and R lfl are each independently The same or different, a hydrogen atom or an alkyl group
  • m is an integer of 1 to 8
  • — (C) m — is a saturated carbon chain
  • E is a hydrogen atom.
  • the compound represented by the above formula (I) may have one or more asymmetric carbons, and exists as a stereoisomer (optical isomer or diastereomer) based on the asymmetric carbon. May be.
  • any mixture of stereoisomers, racemates, and the like are all included in the scope of the present invention, and any of those substances may be used as an active ingredient of the medicament of the present invention.
  • the compound represented by the above formula (I) has an olefinic double bond, it may be present as a geometric isomer of either Z-form or E-form, or a mixture thereof. These are all included in the scope of the present invention, and a pure form of a geometric isomer or a mixture thereof may be used as an active ingredient of the medicament of the present invention.
  • the following synthesis method (I), synthesis method (11), or synthesis method (III) can be manufactured.
  • X is -CH2- and E is a hydrogen atom, it can be produced by the following synthesis method (IV), synthesis method (V), synthesis method (VI) or synthesis method (VII). it can.
  • synthesis method (VI ) Or synthesis method (VII).
  • the method for producing the compound of the present invention is not limited to these.
  • the amino group defined herein includes the amino group on the piperidine ring formed by E together with A.
  • the imino group and the carboxyl group are protected as necessary. Is also good.
  • a usual protecting group can be used, and preferably, in the case of an amino group or an imino group, a methoxycarbonyl group, a tert-butyloxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, or a methoxybenzyloxycarbonyl group is used.
  • W represents an oxygen atom or mono-NH
  • Z represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkoxy group. .
  • the compound of the formula (VII) can be synthesized according to the method described in Tetrahedron Lett., 7333 (1991), U.S. Pat. Specifically, equation (V) The compound of formula (VI) and the compound of formula (VI) are subjected to a dehydration method such as ⁇ , ⁇ '-dicyclohexylcarpoimide (DCC), benzotriazo-l-oxytrisdimethylaminophosphonium tetrafluorophosphate ( ⁇ ), etc.
  • a dehydration method such as ⁇ , ⁇ '-dicyclohexylcarpoimide (DCC), benzotriazo-l-oxytrisdimethylaminophosphonium tetrafluorophosphate ( ⁇ ), etc.
  • amine of the formula (VI) As the amine of the formula (VI), a commercially available compound may be used, but Synthesis, 370 (1998), Liebigs. Ann. Chein., 861 (1988), J. Chem. Soc. Perkin trans. 1, 2845. (1984) and the like.
  • Z is a hydrogen atom in the compound of the formula (VII)
  • it can be converted to a hydroxyl group by a usual oxidation reaction at this stage, and this hydroxyl group may be converted to an alkoxy group if necessary.
  • the compound of the formula (VII) and the compound of the formula (VIII) are converted to N- (dimethylaminopropyl) _N, —ethylcarbodiimide hydrochloride, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), benzotriazo Dehydration method of mono-oxytris-dimethylaminophosphonium tetrafluorophosphate (BOP), etc., acid halide method using thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorous oxychloride, etc., pivaloyl chloride, chloroformate Using a mixed acid anhydride method using an ester or the like, in a solvent that does not participate in the reaction, the reaction time is 0.5 to 72 hours, preferably 2 to 24 hours, and the reaction temperature is 178 to 100, Preferably, the condensation is carried out at 0 ° C to 30 ° C.
  • a deprotection reaction may be performed. If Z is a hydrogen atom, an oxidation reaction may be performed by a usual method following the condensation reaction, and then a deprotection reaction may be performed if necessary. And synthesizing a compound in which X in the formula (I) is an oxygen atom or 1 NH— Can be. Synthesis method (II)
  • Z is a hydrogen atom in the compound of the formula (IX), it can be converted to a hydroxyl group by a usual oxidation reaction at this stage, and this hydroxyl group may be converted to an alkoxy group as needed.
  • the condensation reaction of the compound of the formula (V) and the compound of the formula (IX) can be carried out according to the method shown in the above-mentioned synthesis method (I). After the condensation reaction, if necessary, a deprotection reaction is carried out.
  • Z is a hydrogen atom
  • an oxidation reaction is carried out by a usual method following a condensation reaction, and then, if necessary, by a deprotection reaction, whereby X in the formula (I) is converted to an oxygen atom or one NH— Can be synthesized.
  • the compound of the formula (VIII) is added to 2-chloro-1,4 ⁇ -1,3,2-benzodioxaphosphorin-1-one, 2-chloro-1,3,2-dioxaphospho
  • the reaction time is 0.5 to 72 hours, preferably 2 to 24 hours, in a solvent that does not participate in the reaction with a phosphorylating agent such as orchid, 2-cyanoethyl ⁇ , ⁇ , diisopropylpropylphosphoramide or phosphorus trichloride.
  • Z in the formula (X) is a hydroxyl group
  • the compound of the formula (X) in which Z is an alkoxy group can be obtained by performing esterification by a conventional method.
  • the compound of the formula (IX) can be synthesized according to a method such as Tetrahedron Lett., 5457 (1996). Specifically, the compound of the formula (X) and the compound of the formula (XI) can be used as such or under ultrasound or in the presence of a Lewis acid such as boron trifluoride, titanium chloride, tin chloride or yttrium triflate. Do not take part in the reaction In a solvent, the reaction time is 0.5 to 72 hours, preferably 2 to 24 hours, and the reaction temperature is 1 to 78 ° C to 100 ° C, preferably 1 to 30 to 6 Ot, if necessary.
  • a Lewis acid such as boron trifluoride, titanium chloride, tin chloride or yttrium triflate.
  • the reaction time is 0.5 to 72 hours, preferably 2 to 24 hours
  • the reaction temperature is 1 to 78 ° C to 100 ° C, preferably 1 to 30 to 6 Ot, if necessary.
  • R ⁇ R 2 , R 3 and A represent the same meaning as described above, and Z represents a hydrogen atom.
  • the compound of the formula (VII) can be synthesized by the method shown in the above-mentioned synthesis method (I).
  • the reaction time is 0.5 hours to 72 hours, preferably 2 hours to 24 hours, and the reaction temperature is 1 78 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° ( This is a method in which Michael addition reaction is performed at ⁇ 50 ° C. After Michael addition reaction, deprotection reaction may be required if necessary.
  • a compound in which X in the formula (I) is —CH 2 — and E is a hydrogen atom can be synthesized.
  • the compound of the formula (XII) can be synthesized according to the method described in L Med. Chem., 2461 (1994) and the like. Synthesis method (V)
  • the condensation reaction of the compound of the formula (V) and the compound of the formula (XIII) can be carried out according to the method shown in the above-mentioned synthesis method (I). After the condensation reaction, a deprotection reaction may be carried out if necessary. Thus, a compound in which X in the formula (I) is —CH 2 — and E is a hydrogen atom can be synthesized. Synthesis method (VI)
  • RR 2 , R 3 and A represent the same meaning as described above, and E represents a hydrogen atom or one CH 2 CH 2 —.
  • a with A represents a piperidine ring group or an N-substituted piperidine ring group, and Z represents a hydrogen atom.
  • the compound of the formula (VII) can be synthesized by the method shown in the above synthesis method (I).
  • the compound of formula (XVI) can be synthesized according to the method described in J. Med. Cem., 2461 (1994) and the like.
  • the condensation reaction between the formula (VII) and the formula (XVI) can be carried out according to the method described in Bioorg. Med. Chem. Lett., 1629 (1996). Specifically, the hydroxyl group in the formula (XVI) is activated with trifluoromethanesulfonic anhydride, methanesulfonyl chloride, toluenesulfonyl chloride or the like, or is substituted with a halogen atom by a usual method, and The compound of formula (VII) is activated or esterified as necessary with a silyl group or the like to increase the reactivity of the compound of formula (VII), and then, if necessary, in a solvent that does not participate in the reaction or in the absence of a solvent.
  • a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lutidine, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydride, lithium diisopropylamide, etc. is allowed to coexist, and the reaction time is 0.5 to 72 hours, preferably 2 hours to The reaction is carried out for 24 hours at a reaction temperature of 1 to 78 ° C to 100 ° C, preferably 1 to 78X: to 60 ° C.
  • a compound of the formula (I) wherein X is a carbon atom can be synthesized.
  • R ′, R 2 , R 3 and A have the same meaning as described above, E represents a hydrogen atom or one CH 2 CH 2 —, and together with A, a piperidine ring group or N— Z represents a substituted piperidine ring group, and Z represents a hydrogen atom.
  • the compound of the formula (XVII) can be synthesized according to the method shown in the above-mentioned synthesis method (VI).
  • the condensation reaction of the compound of the formula (V) and the compound of the formula (XVII) can be carried out according to the method shown in the above-mentioned synthesis method (I). After the condensation reaction, if necessary, a deprotection reaction is carried out.
  • a compound of the formula (I) wherein X is —CH 2 — can be synthesized.
  • Non-toxic salts that are chemically acceptable include, for example, alkali metals such as sodium, potassium and calcium salts, or hydrogen halides such as alkaline earth metal salts and hydrochlorides, nitrates, sulfates and phosphoric acids
  • Inorganic acid salts such as salts, sulfonic acid salts such as methanesulfonic acid and benzenesulfonic acid, organic acid salts such as fumaric acid, succinic acid, citric acid, oxalic acid or maleic acid, and amino acid salts such as glutamic acid and aspartic acid And the like.
  • the compounds of formula (I) according to the invention may also be present as hydrates or solvates.
  • Preferred solvates include ethanol solvates. All salts, hydrates, and solvates of the compound of the formula (I) are included in the scope of the present invention.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention have a thrombolytic effect by inhibiting carboxypeptidase B in human plasma. Therefore, the substance selected from the group consisting of the compound of the formula (I) according to the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof, and a hydrate and a solvate thereof are selected from the group consisting of myocardial infarction, cerebral infarction and stenosis.
  • Heart disease pulmonary embolism, chronic arterial occlusion, acute arterial thrombosis, embolism, vasculitis syndrome, diabetic gangrene, thrombophlebitis, deep venous thrombosis, thrombotic thrombocytopenic purpura
  • thrombotic diseases such as disseminated intravascular coagulation, antiphospholipid antibody syndrome, and diabetes, hyperlipidemia, and inflammation, which have been pointed out as a tendency to thrombosis associated with decreased in vivo fibrinolysis It is useful as Z or a prophylactic active ingredient.
  • the compound of the formula (I) according to the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof, and a substance selected from the group consisting of hydrates and solvates thereof are carboxypeptidase B inhibitors.
  • carboxypeptidase B inhibitors Is effective as Further, as the carboxypeptidase B inhibitor according to the present invention, the above substances can be used alone as they are, and for example, they can also be used as reagents for enzymes.
  • the compounds of the formula U) according to the invention and the pharmaceutically acceptable salts thereof, as well as the substances selected from the group consisting of their hydrates and their solvates, may themselves be used as medicaments.
  • the medicament of the present invention is preferably Provided as a pharmaceutical composition containing a pharmacologically acceptable carrier, and can be administered to humans or humans by any of oral or parenteral (eg, intravenous, intramuscular, subcutaneous, rectal, transdermal, etc.) administration routes It can be administered to non-human animals.
  • the pharmaceutical composition may be combined with two or more of the above substances.
  • a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient a compound of the formula (I) according to the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof, and a hydrate and a solvate thereof, is selected from the group consisting of: It can be manufactured as an appropriate dosage form depending on the route. Specifically, injections, intravenous or intramuscular injections, infusions, inhalants, transdermal absorbents, transmucosal absorbents, rectal administrations, oily suppositories, aqueous suppositories, etc. It can be prepared as a formulation for parenteral administration or any formulation for oral administration such as capsules, tablets, granules, powders, pills, fine granules, troches and the like.
  • one or more solid or liquid carriers suitable for administration to humans and non-human animals can be used.
  • the solid carrier include starch, lactose, crystalline cellulose, calcium carbonate, and the like.
  • the liquid carrier include physiological saline, ethanol, and the like.
  • Non-toxic carriers that can be used include, for example, lactose, fructose, glucose, starch, gelatin, magnesium carbonate, synthetic magnesium silicate, talc, magnesium stearate, methylcellulose or its salts, gum arabic, polyethylene glycol, syrup , Petrolatum, ethanol, propylene glycol, citric acid, sodium chloride, sodium sulfite, sodium phosphate and the like.
  • the content of the compound of the formula (I) according to the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof, and a compound selected from the group consisting of hydrates and solvates thereof, contained in the pharmaceutical composition Will vary depending on the dosage form, but will usually be based on the total weight of the composition. It is about 1% to 70% by weight, preferably about 5% to 50% by weight.
  • the dosage is determined as appropriate in consideration of the usage, patient age, gender, degree of symptoms, etc.For the treatment of thrombotic diseases, usually about 0.1 mg to 1000 mg per adult per day, It is preferably 1 mg to 30 Omg, which can be administered once or several times a day.
  • Example 1 (S) -6-amino-2-(((R) -1- (benzyloxycarbonylylamino) ethyl) (hydroxyphosphinoyl) oxy) hexanoic acid
  • Methyl (methoxyphosphinyl) oxy-6- (tert-butoxycarponylamino) hexanoate (9.7 mg, 13%) was obtained. This compound was used for the next reaction after confirming its molecular weight.
  • Example 7 (S) -5-amino-2-((2-methyl-1- (3-phenylpropanoylamino) propyl) (hydroxyphosphinyl) oxy) pentanoic acid (S) in Example 2 (b) ) — 6-benzyloxycarbonylamino-2-benzylhydroxyhexanoate was replaced by (S) —5-benzyloxycarbonylnylamino-2-benzylhydroxypentanoate, according to the method of Example 2.
  • Example 11 1 (S) —4-amino-2-((2-methyl-11- (3-phenylpropanoylamino) propyl) (hydroxyphosphinoyl) ) (Oxy) butanoic acid (S) —4-benzyloxycarbonylamino-2-amino instead of (S) -6-benzyloxycarbonylamino-2-benzyl-2-hydroxyhexanoate in Example 2 (b).
  • Example 14 (S) —6-amino-1 2-(((1- (3-phenylpropanoylamino) cyclohexyl) (hydroxyphosphinoyl) oxy) hexanoic acid Starting from cyclohexanone According to the method of Example 20, the title compound (S) -6-amino-2-(((1- (3-phenylpropanolylamino) cyclohexyl) (hydroxyphosphinoyl) oxy) Obtained.
  • Example 26 (S) -6-amino-2-((2-methyl-1- (3-phenylpropanoylamino) propyl) (hydroxyphosphinoyl) oxy) Xanane
  • the title compound (S) -6-amino-2-((2-methyl-1 1) was prepared according to the method of Example 24, using 3-phenylbutanoic acid instead of 4-phenylbutanoic acid in (f) of Example 24.
  • 1- (3-Phenylpropanoylamino) propyl) (hydroxyphosphinyl) oxy) hexanoic acid was obtained.
  • the spectrum data of the obtained compound showed the same values as in Example 2.
  • Example 27 (S) 17-amino-1 2-((11- (3-phenylpropanoylamino) cyclopentyl) (hydroxyphosphino (Yl) oxy) heptanoic acid Instead of (S) -6-benzyloxycarbonylamino-2-benzylbenzylhexanoate in (b) of Example 2, (S) -7-benzyloxycarbonylamino-2 —Using benzyl hydroxyheptanoate and 1-aminocyclopentylphosphinic acid obtained in (b) of Example 20, according to the method of Example 2 to give the title compound (S) —7-amino-2- ((1— (3-Phenylpropanoylamino) cyclopentyl) (hydroxyphosphinyl) oxy) heptanoic acid was obtained.
  • Example 28 (R) -17-amino-1 2-((1- (3-phenylpropanoylamino) cyclopentyl) (hydroxyphosphino (Yl) oxy) heptanoic acid (R) -7-benzyloxycarbonylamino-2 in place of (S) -6-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxyhexanoate in Example 2 (b) —Using benzyl hydroxyheptanoate and 1-aminocyclopentylphosphinic acid obtained in (b) of Example 20 according to the method of Example 2, the title compound (R) —7-amino-2-— ((1— (3-Phenylpropanoylamino) cyclopentyl) (hydroxyphosphinyl) oxy) heptanoic acid was obtained.
  • Example 31 1— (trans- (4-aminomethylcyclohexyl)) — 1- (2-methyl-1- (1R) — (TS PMS (m / z): 45 5 (M ++ 1). 3-Phenylpropanoylamino) propyl (hydroxy phosphinyl) oxy) acetic acid
  • Example 33 8-Amino-2- (2-methyl- (1R) _ (3_phenylpropanoylamino) propyl (hydroxyphosphinyl) oxy) octanoic acid Amino-2-methylphosphine in (a) of Example 2 (1R) -Amino-2-methylphosphinic acid was used in place of the acid, and instead of (S) -6-benzyloxycarbonylamino-2-benzylhydroxyhexanoate in Example 2 (b).
  • Example 42 (A) of Example 42 was repeated, except that N-benzyloxycarbonyl-D-phenylalanine was used in place of N-benzyloxycarbonyl-L-phenylalanine.
  • Example 42 phenylpropanolylamino 1) 2-Methylpropyl) (Hydroxoxyphosphinyl) Oxy) Hexanoic acid (5: 2 diastereomeric mixture) I got
  • Example 46 benzoic acid was used in place of 2,4-difluorobenzoic acid, and the title compound (S) —6-amino-2-((1—benzoylamino) was used according to the method of Example 46.
  • Example 42 4-methoxyphenylacetic acid was used in place of N-benzyloxycarbonyl-L-phenylalanine. According to the method of Example 42, the title compound (S) -6 _Amino-2 _ ((1- (4-methoxyphenyl) acetylamino-2-methylpropyl) (hydroxyphosphinyl) oxy) hexanoic acid (4: 1 diastereomeric mixture) was obtained.
  • Example 43 In (a) of Example 43, n-heptanoyl chloride was used in place of phenylacetyl chloride, and the title compound (S) -6-amino-1- () was prepared according to the method of Example 43. 1-Heptanoylamino-1-methylpropyl) (hydroxyphosphinyl) oxy) hexanoic acid (4: 5 diastereomer mixture) was obtained. !
  • Example 51 (S) —6-amino-1 2-((1- (2-amino-2-phenylphenylcetylamino) —2-methylpropyl) (hydroxy Phosphinyl) oxy)
  • Example 42 (a) 2-pyridylacetic acid hydrochloride was used in place of N-benzyloxycarbonyl-L-phenylalanine, and the title compound (S) -6-amino was prepared according to the method of Example 42.
  • — 2 ((2-Methyl_1 _ ((pyridine-2-yl) acetylamino) propyl) (hydroxyphosphinyl) oxy) hexanoic acid (1: 5 diastereomeric mixture) was obtained.
  • Example 53 (S) _6-amino-2 _ ((1- (4-methoxybenzoylamino) -1-methylpropyl) ( Hydroxyphosphinyl) oxy) hexanoic acid
  • 4-methoxybenzoic acid was used in place of 2,4-difluorobenzoic acid, and the title compound (S ) — 6-amino 2-((1- (4-methoxybenzoylamino) -1-methylpropyl) (hydroxyphosphinyl) oxy) hexanoic acid (5: 1 diastereomeric mixture) ) Got.
  • Example 43 In (a) of Example 43, n-dodecanoyl chloride was used in place of phenylacetyl chloride, and the title compound (S) -6-amino-1 2— was prepared according to the method of Example 43. ((1-Dodecanylamino-1-methylpropyl) (hydroxyphosphinyl) oxy) hexanoic acid (1: 1 mixture of diastereomers) was obtained.
  • Example 43 In (a) of Example 43, acetyl chloride was used in place of phenylacetyl chloride, and the title compound (S) —2-((1-acetylamino-2-methylpropyl) was used according to the method of Example 43. ) (Hydroxyphosphinyl) oxy) 1-6-aminohexanoic acid (1: 3 diastereomeric mixture) was obtained.
  • the product was purified by 4: 1) to give 3- (4-nitrophenyl) ethyl acrylate (1.27 g, 86%).
  • Example 59 (S) 16-amino-2-((2-methyl-1- (trifluoromethylcetylamino) propyl) (hydroxyphosphinoyl) Hexanoic acid
  • the title compound (S) -6-amino was prepared in the same manner as in Example 43 except that trifluoroacetic anhydride was used in place of phenylacetyl chloride in (a) of Example 43.
  • One 2-((2-methyl-11- (trifluoroacetylamino) propyl) (hydroxyphosphinoyl) oxy) hexanoic acid (1: 6 diastereomeric mixture) was obtained.
  • Example 64 (S) — 6-amino_2 — ((2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxybenzoylamino)) Propyl) (hydroxyphosphinyl) oxy)
  • Example 43 (a) 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride was used in place of phenylacetyl chloride. According to the method, the title compound (S) — 6-amino-1 2- ((2-methyl-1- (3,4,5-trimethoxybenzoylamino) propyl) (hydroxyphosphinyl) oxy) Hexanoic acid (1: 1 mixture of diastereomers) was obtained.
  • Example 61 In (a) of 1, the same procedure as in Example 61 was repeated except that monobenzyl succinate was used in place of 4-oxohexanoic acid, and the title compound (S) _6-amino-21-((1— ( 3-Capoxypropanoylamino-1-2-methylpropyl) (hydroxyphosphinyl) oxy) hexanoic acid (1: 1 diastereomeric mixture) was obtained.
  • Example 66 (S) _6-amino-1 2-((2-methyl-1- (pyridine-12-carbonylamino) propyl) (hydroxyphosphinoyl) Le) Oxy) Hexane
  • Example 61 In (a) of 1), picolinic acid was used in place of 5-oxohexanoic acid, and the title compound (S) —6-amino-2-((2-methyl-1 1- (pyridine-12-carbonylamino) propyl) (hydroxyphosphinyl) oxy) hexanoic acid (4: 5 diastereomeric mixture) was obtained.
  • Example 43 4-morpholinecarbonyl chloride was used in place of phenylacetyl chloride, and the title compound (S) -6-amino-2-((2- Methyl-1- (morpholine-4-carbonylamino) propyl) (hydroxyphosphinyl) oxy) hexanoic acid (a mixture of 3: 4 diastereo) was obtained.
  • Example 22 The title compound 7-amino-2-((2-methyl-butanol) was prepared in the same manner as in Example 22 except that 4-amino-1-pentanol in Example 22 (a) was replaced with 5-amino-pentanol.
  • 1- (3-Phenylpropanoylamino) propyl) hydroxyphosphinoyl) methylheptanoic acid (1: 3 diastereomeric mixture) was obtained.
  • the carboxypeptidase B inhibitory activity of the compound of the present invention was measured according to the method described in Thromb. Haemost. 371 (1998) as follows.
  • thrombomodulin solution persimmon lung-derived American Diagnostia inc, product number # 237
  • proC PB 201 buffer A 0.1% Lubrol, 0.1% BSA, 0.15M chloride It was dissolved at a concentration of 300 ng Zm1 in 50 mM Tris-hydrochloric acid buffer containing sodium (pH 7.4). Add 201 and treat at 25 ° C for 3 minutes.
  • thrombin (thrombin: derived from human plasma) Sigma, product number T 8885 in buffer B: 0.1% BSA, 0.15M NaC and 3 uZm 1 in 5 OmM Tris-HCl buffer (pH 7.4) containing 1 OmM calcium chloride It was activated by adding 20 / X1 and further treating at 25 ° C for 30 minutes (* 1).
  • A is the absorbance without the addition of the test substance
  • B is the absorbance with the addition of the test substance (500 nM)
  • the absorbances with the inactivating enzymes are A 'and B', respectively.
  • the inhibitory activity of carboxypeptidase B is Was calculated as the inhibition rate from the equation.
  • Inhibition rate (%) [1 — ⁇ ( ⁇ - ⁇ ′) / (A—A ′) ⁇ ] ⁇ 100
  • the above formula was calculated based on the measurement results of the above test for the compound of the present invention.
  • Table 1 shows the results of the carboxypeptidase B inhibition rate.
  • Example 19 The compound of Example 19 according to the present invention was dissolved in physiological saline, and administered intravenously to six 5-week-old ICR male mice. At a dose of 1 gZkg of the compound of Example 19, no patient died and no serious toxicity was observed.
  • Example 19 The compound of Example 19 (25 g) according to the present invention (25 g) was dissolved in water for injection (450 ml), and sodium hydroxide (1.6 g) was added to make up to 500 ml with water for injection.
  • the filtrate that had been subjected to aseptic filtration was poured into vials in a volume of 1.0 ml. This was freeze-dried by a conventional method to obtain a freeze-dried vial preparation containing the compound of Example 19 (50 mg).
  • the resulting formulation is dissolved in physiological saline and administered intravenously.
  • the solution can be formulated in physiological saline (100 ml) or the like and administered by intravenous drip.
  • Example 19 The compound of Example 19 (5 g) according to the present invention (5 g) was dissolved in water for injection (450 ml), and disodium hydrogen phosphate (2.6 g) was added to make up to 500 ml with water for injection.
  • the filtrate that had been subjected to aseptic filtration was poured into vials 1.0 ml each. This was freeze-dried by a conventional method to obtain a freeze-dried vial preparation containing the compound of Example 19 (10 mg).
  • the obtained preparation can be dissolved in physiological saline and administered intravenously, or the solution can be formulated in physiological saline (100 ml) and administered intravenously.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Description

明 細 カルボキシぺプチダーゼ B阻害活性を有するホスホン酸誘導体 技術分野
本発明は、 カルボキシぺプチダーゼ B阻害活性を有するホスホン酸誘導体化合 物、 これらの少なくとも一種を有効成分として含有してなる各種血栓症、 血管障 害に起因する疾患、 線溶低下に伴う臓器障害の治療および予防に有効な医薬品組 成物に関する。 背景技術
高齢者人口の増大や社会的環境の変化により循環器系疾患患者は増加している。 その中でも血栓が原因である脳梗塞 ·心筋梗塞等の疾患は増加傾向を示しており、 臨床的には種々の抗血栓療法が施されている。
抗血栓療法としては、 抗凝固療法、 抗血小板療法および血栓溶解療法に大別さ れる。その中で、血栓溶解療法は形成された血栓自体を溶解する療法である。その 意味において、 続発性血栓の生成 ·進展を防止する抗凝固療法より血栓症治療剤 として合理的療法と位置づけられる。 現状では，血栓溶解剤としてゥロキナーゼ、 プラスミノーゲンァクチべ一夕等の酵素剤が臨床上使用されており血栓症の患者 に対する治療法の一つとして臨床の場で効果を上げている。
一方、 生化学的な研究が進み、線溶に関する詳細な機構が解明されてきている。 従来から、 凝固刺激に伴い活性化される線溶阻害因子 T A F I (トロンビン活性 化線溶阻害因子） として報告されてきた因子が、 血漿カルボキシぺプチダーゼ B と同一のものであることが報告された（J. B iol. Chem. , 14477 (1995) . ) 0 血漿力 ルポキシぺプチダーゼ Βは、 血栓 （フイブリン） 溶解に中心的に働く線溶酵素で あるプラスミノ一ゲンの血栓上への結合を妨げることにより線溶を阻害すること が明らかにされた（J. C l in. Inves t. , 2534 ( 1995) . , J. B io l. Chem. , 16603 (1996) , Thromb. Haemost., 829(1998), Circulation, 1328 (1996) .) 0 従って、 血漿カル ボキシぺプチダ一ゼ Bの阻害剤は血栓溶解増強作用に基づく抗血栓剤として、 各 種血栓症の治療および予防剤としての使用が期待される。
なお、 現状までに塍臓カルポキシぺプチダーゼ Bを阻害する物質として GEM S A (Biochemistry, 401 (1978). , Arch. Bioc em. Biop ys. , 487(1979).)、 S Q 24798 (Biochemistry, 1427 (1979) . )等が知られている。
現在、 血栓溶解剤として臨床の場で使用されているプラスミノーゲンァクチべ 一夕等は、 血栓生成後急性期における血栓溶解作用は確実であるものの、 出血性 副作用等の安全面、 半減期の短さ等の動態面から臨床上の治療満足度は決して高 くはない。 発明の開示
本発明者らは、 より安全性の高い血栓溶解剤を見いだすために血漿カルボキシ ぺプチダーゼ B阻害活性を有する化合物の探索を行つたところ、 ホスホン酸誘導 体に強力なカルボキシぺプチダーゼ B阻害活性を有する事を見いだした。
すなわち、 本発明は、 下記の一般式 （I) ：
Figure imgf000004_0001
[式中、 R1は、 水素原子、 アルキル基、 置換アルキル基、 アルコキシ基、 置換 アルコキシ基、 アミノ基、 置換アミノ基、 炭素環基、 置換炭素環基、 ヘテロ環基、 または置換へテロ環基を表し、
R 2および R 3は、 それぞれ独立して同一または異なって、水素原子、 アルキル基、 置換アルキル基、 アルコキシ基、 置換アルコキシ基、 アミノ基、 置換アミノ基、 炭素環基、 置換炭素環基、 ヘテロ環基、 または置換へテロ環基を表すか、 または 結合している炭素原子と一緒になつて 5〜 7員炭素環を形成していてもよく、 Xは一 CH2—、 一0—、 または一 NH—を表し、
Aは、 下記の基 （I I)
Figure imgf000005_0001
[基中、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して同一または異なって、 水素原子、 ァ ルキル基、 ァシル基、 アルコキシカルボニル基、 ァリールォキシカルボ二ル基、 力ルバモイル基、 置換力ルバモイル基、 またはアミジノ基を表し、
R9および R 1(5は、 それぞれ独立して同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン 原子、 水酸基、 フエニル基、 アルキル基、 アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 ァ シル基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 置換カル バモイル基、 アミノ基、 置換アミノ基、 ニトロ基、 一 SR11基 （R11は、 アルキ ル基、 フエニル基、 または置換フエ二ル基を表す） 、 一 S〇R12基 （R12は、 ァ ルキル基、 フエニル基、 置換フエニル基、 アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 ァ ミノ基、 または置換アミノ基を表す） または一 S02R13基 （R13はアルキル基、 フエニル基、 置換フエニル基、 アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 アミノ基、 ま たは置換アミノ基を表す） を表し、
mは、 1から 8の整数を表し、
一 (C) m—は、 飽和または不飽和の炭素鎖を表す] を表すか、 または、 下記の基 （I I I)
Figure imgf000005_0002
[基中、 R7および R8は、 それぞれ独立して同一または異なって、 水素原子、 ァ ルキル基、 ァシル基、 アルコキシカルボニル基、 ァリールォキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 置換力ルバモイル基、 またはアミジノ基を表し、
R 2 4、 R 2 5、 R 2 6および R 2 7は、 それぞれ独立して同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルキル基、 アミノ基または、 置換アミノ基 を表し、
pおよび Qは、 それぞれ独立して 0から 2の整数を表し、
- ( C ) p—および一 （C ) q—は、 それぞれ独立して単結合を表すか、 あるいは 飽和または不飽和の炭素鎖を表し、
Bは、 炭素環基、 置換炭素環基、 ヘテロ環基、 または置換へテロ環基を表す] を 表すか、 または、
下記の基 （ I V)
Figure imgf000006_0001
[基中、 R2flは水素原子、 アルキル基、 ァシル基、 アルコキシカルボニル基、 力 ルバモイル基、 アルキル力ルバモイル基、 またはアミジノ基を表し、
R 2 8および R 2 9は、 それぞれ独立して同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン 原子、 水酸基、 アルキル基、 アミノ基、 またはアルキルアミノ基を表し、
nおよび oは、 それぞれ独立して 0から 5の整数を表し、
rは、 それぞれ独立して 0から 4の整数を表し、
一 ( C) ^一は、 それぞれ独立して単結合を表すか、 あるいは飽和または不飽和 の炭素鎖を表し、
Yは C Hまたは窒素原子を表す] を表すか、 または、
下記の基 （X I V) 30 32
R' R R
R8 /叶 Cす sV
R31 R33 (X,V)
[基中、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して同一または異なって、 水素原子、 ァ ルキル基、 ァシル基、 アルコキシカルボニル基、 ァリールォキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 置換力ルバモイル基、 またはアミジノ基を表し、
R3Q、 R31、 R32、 および R33は、 それぞれ独立して同一または異なって、 水 素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルキル基、 ォキソ基、 アミノ基、 またはアル キルアミノ基を表し、
sは 0から 3の整数を表し、
tは 1から 3の整数を表し、
- (C) s—および— （C) t—は、 それぞれ独立して単結合を表すか、 あるいは 飽和または不飽和の炭素鎖を表し、
Vは _0_または— NH—を表す]
を表し、
Eは水素原子を表すか、 または一 CH2CH2—を表し、 かつ Aと一緒になつてピ ペリジン環基または N—置換ピぺリジン環基を表す]
で表される化合物若しくは薬理学上許容されるその塩、 又はそれらの水和物若し くはそれらの溶媒和物を提供するものである。
また、 本発明により、 上記一般式 （I) で表される化合物及び薬理学上許容さ れるその塩並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる 物質を有効成分として含む医薬が提供され、 好ましい態様によれば、 有効成分で ある上記の物質とともに薬理学上許容される担体を含む医薬組成物の形態の上記 医薬が提供される。 これらの医薬は血栓性疾患の治療及び/又は予防に有用であ る。 また、 本発明により上記一般式 （ I ) 及び薬理学上許容されるその塩、 並びに それらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分と して含むカルボキシぺプチダーゼ B阻害剤が提供される。
さらに、 本発明により、 上記の医薬の製造のための上記一般式 （I ) 及び薬理 学上許容されるその塩、 並びにそられの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群 から選ばれる物質の使用、並びに血栓性疾患の治療及び Z又は予防方法であって、 上記一般式 （I ) 及び薬理学上許容されるその塩、 並びにそれらの水和物及びそ れらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の治療及び 又は予防有効量をヒト を含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。 発明を実施するための最良の形態
本明細書において、 アルキル基または置換基 （例えばアルコキシ基） の一部を 構成するアルキル基は、特に言及しない場合には C 。アルキル基を意味してお り、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 n—ブチル基、 n—ペンチル基、 n 一へキシル基、 n—へプチル基、 n—才クチル基などで代表される直鎖のアルキ ル基； i s o プロピル基、 s—ブチル基、 t ブチル基 2 ペンチル基、 3— ペンチル基、 1， 1ージメチルプロピル基などの分枝鎖アルキル基： シクロプロ ピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチ ル基などの環状アルキル基； またはシクロプロピルメチル基、 シクロプロピルェ チル基、 シクロブチルメチル基などの直鎖または分枝鎖アルキル基と環状アルキ ル基との組み合せであるアルキル基を包含する。 アルケニル部分を含む基におい てアルケニル部分に含まれる二重結合の数は特に限定されず、アルケニル部分は、 特に言及しない場合には、 直鎖状、 分枝鎖状、 環状、 またはそれらの組み合せの いずれであってもよく、 好ましくは直鎖状、 分枝鎖状である。 アルケニル部分に 含まれる二重結合は Z配置または E配置のいずれでもよい。
本明細書において、 ァシル基または置換基の一部を構成するァシル基は、 ホル ミル基、 直鎖状または分枝鎖状の 。のアルキルカルボニル基、 C 7 1 5のァ ラルキルカルポニル基、 C 4 _ 7のシクロアルキルカルボニル基からなる群から選 択される基を意味し、 例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ブテ ニル基、 ベンゾィル基、 ビバロイル基などが挙げられ、 好ましくは、 ァセチル基 である。
ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子 （好ましく は、 フッ素原子、 塩素原子） を意味する。
本明細書において、 ァリール基または置換基の一部を構成するァリール基は、 特に言及しない場合には、 フエニル、 1 一ナフチル、 2 _ナフチル、 ビフエニル、 2—アンスリルナフチルなどの 6〜1 4員 （単環式〜 3環式、 好ましくは単環式 〜2環式） 芳香環を意味する。
ヘテロ環とは、 炭素原子以外に酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選ばれ た 1種または 2種のへテロ原子 1〜4個 （好ましくは 1〜3個） を含む 5〜1 4 員 （好ましくは 5〜 1 0員） の （単環式〜 3環式、 好ましくは単環式〜 2環式） ヘテロ環を意味し、 例えば、 フラン環、 ピロール環、 ピロリジン環、 ピラゾール 環、 イミダゾール環、 ォキサゾール環、 チアゾール環、 トリァゾール環、 ピラン 環、 ピリジン環、 ピぺリジン環、 ジォキサン環、 モルホリン環、 ピリダジン環、 ピリミジン環、 ピラジン環、 ピぺラジン環、 トリアジン環等が挙げられ、 好まし くはイミダゾール環、 トリァゾール環、 ピリジン環、 ピぺリジン環、 ピリミジン 環、 ピラジン環、 ピぺラジン環などが挙げられる。 ヘテロ環基または置換基の一 部を構成するへテロ環基とは、 上記のへテロ環の残基を意味する。
炭素環とは、 好ましくは、 飽和または不飽和の 5〜 7員環を意味し、 例えば、 シクロプロパン環、 シクロブタン環、 シクロペンタン環、 シクロペンチル環、 シ クロへキサン環、 シクロヘプタン環、 ベンゼン環などが挙げられる。
mが 2以上の整数を示す場合、
Figure imgf000009_0001
の表記は、 カツコ内に定義されたメチレン基が m個鎖状に結合したアルキレン基 を示すが、 m個のメチレン基にそれぞれ 1つずつ存在する m個の R 9及び R 10は 各メチレン基において独立であり、 同一でも異なっていてもよい。 上記の表記を 同一のメチレン基の m個の繰り返しと解釈してはならない。 p、 Q、 r、 s、 又 は tにより示される他のアルキレン基についても同様である。
式 （ I ) において、 R R2、 または R 3が表すアルキル基、 あるいは R 1, R K または R3が表す置換基上に存在するアルキル基は、 アルキル基であるこ とが好ましく、 より好ましくは c,_6アルキル基であり、 さらに好ましくは C 4 アルキル基である。 R R2、 または R 3が表すアルキル基が環状アルキル基で ある場合には、 C3_7シクロアルキル基であることが好ましく、 例えば、 シクロブ 口ピル、 シクロブチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなどが挙げられる。
R2、 または R 3が表すアルキル基上の一以上の水素原子は置換されてい てもよく、 その置換基の例としては、 水酸基、 フエニル基、 置換フエニル基、 ノ、 ロゲン原子、 アルコキシ基、 置換アルコキシ基、 ァシル基、 カルボキシル基、 ァ ルコキシカルボニル基、 ァリールォキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 置換力 ルバモイル基、 アミノ基、 置換アミノ基、 ニトロ基、 ォキソ基、 炭素環基、 置換 炭素環基、 ヘテロ環基、 置換へテロ環基、 一 S R4基 （R4は、 アルキル基、 フエ ニル基、 または置換フエニル基 （置換基の例としては、 C卜 4アルキル基、 Cj_4 アルコキシ基など） を表す） 、 — S OR5基 （R5は、 アルキル基、 フエニル基、 置換フエニル基（置換基の例としては、 C ,.4アルキル基、 C卜 4アルコキシ基など）、 アルコキシ基、 アミノ基、 またはアルキルアミノ基を表す） または— S02R6基 (R6はアルキル基、 フエニル基、 置換フエニル基 （置換基の例としては、 CM アルキル基、 CMアルコキシ基など） 、 アルコキシ基、 アミノ基、 またはアルキ ルァミノ基を表す） などが挙げられる。 好ましい置換基としては、 水酸基、 フエ ニル基、 （ヒドロキシ、 ハロゲン原子、 アルコキシ、 ァミノ） 置換フエニル基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 ァシル基 （例えば、 ァセチル基など） 、 カルボキ シル基、 アミノ基、 ォキソ基、 ヘテロ環基が挙げられる。 アルキル基上の置換基 の位置は特に限定されず、アルキル基上に 2個以上の置換基が存在する場合には、 それらは同一でも異なっていてもよい。
式 （ I ) において、 R1 R2、 または R3が表すアルコキシ基、 あるいは R1, R2、 または R3が表す置換基上に存在するアルコキシ基は、 C アルコキシ基で あることが好ましく、 より好ましくは C,_6アルコキシ基であり、 さらに好ましく は C卜 5アルコキシ基である。
R1, R2、 または R3が表すアルコキシ基上の一以上の水素原子は置換されて いてもよく、 その置換基の例としては、 水酸基、 フエニル基、 置換フエニル基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 置換アルコキシ基、 ァシル基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 ァリールォキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 置換 力ルバモイル基、 アミノ基、 置換アミノ基、 一 S R21基 （R21は、 アルキル基、 フエニル基、 または置換フエニル基 （置換基の例としては、 CMアルキル基、 C 卜 4アルコキシ基など） を表す） 、 一 SOR22基 （R22は、 アルキル基、 フエ二 ル基、 置換フエニル基 （置換基の例としては、 C,_4アルキル基、 C,_4アルコキシ 基など） 、 アルコキシ基、 アミノ基、 またはアルキルアミノ基を表す） または一 S〇2R23基 （R23はアルキル基、 フエニル基、 置換フエニル基 （置換基の例と しては、 C,_4アルキル基、 CMアルコキシ基など） 、 アルコキシ基、 アミノ基、 またはアルキルアミノ基を表す） などが挙げられる。 好ましい置換基としては、 フエニル基が挙げられる。 アルコキシ基上の置換基の位置は特に限定されず、 ァ ルコキシ基上に 2個以上の置換基が存在する場合には、 それらは同一でも異なつ ていてもよい。
式 （ I ) において、 R R2、 または R 3が表すアミノ基の 1または 2個の水 素原子は置換されていてもよく、 2個の水素原子が置換される場合には置換基は 同一でも異なっていてもよい。 置換基の例としては、 アルキル基、 アルケニル基、 ァシル基、 ァシルアルキル基、 アルコキシカルボニル基、 アルコキシカルボニル アルキル基、 ァリールアルキルォキシカルボニル基、 アルキルスルホニル基、 ァ ルキルスルホニルアルキル基、 ァリ一ルスルホニル基、 ァリ一ルスルホニルアル キル基などが挙げられる。 置換アミノ基の例としては、 メチルァミノ基、 ェチル アミノ基、 n—プロピルアミノ基、 i s o—プロピルアミノ基、 ァリルアミノ基、 フエニルァミノ基、 ベンジルァミノ基、 シクロへキシルァミノ基、 ジメチルアミ ノ基、 ァリルメチルァミノ基、 ァリルシクロへキシルァミノ、 ホルミルアミノ基、 ァセチルァミノ基、 ベンゾィルァミノ基、 ピバロィルァミノ基、 ァセチルメチル アミノ基、 フタロイルァミノ基、 メトキシカルボニルァミノ基、 i s o—プロボ キシカルボニルァミノ基、 メ卜キシカルボニルメチルァミノ基、 ベンジルォキシ 力ルポニルァミノ基、 メチルスルホニルァミノ基、 フエニルスルホニルァミノ基、 ベンゼンスルホニルァミノ基、 メチル （メチルスルホニル） ァミノ基が挙げられ、 好ましくは、 メチルァミノ基、 ァリルアミノ基、 ァセチルァミノ基、 メチルスル ホニルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ァリルメチルァミノ基、 ベンゾィルァミノ 基が挙げられる。
式 （ I ) において、 R R 2、 または R 3が表す炭素環、 および R 2と R 3とが 結合している炭素原子と一緒になつて表す炭素環は、ハロゲン原子、 アルキル基、 アルコキシ基、 ォキソ基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 アミノ基、 または置換ァ ミノ基で置換されていてもよく、 具体的には、 例えば、 1一 （3 , 5—ジォキソ） シク口へキシル基が挙げられる。
式 （I ) において、 R 1 , R 2、 または R 3が表すへテロ環は、 アルキル基、 ァ ルコキシ基、 ォキソ基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 アミノ基、 または置換アミ ノ基で置換されていてもよい。
式 （I ) において、 Xが表す基または原子は酸素原子であることが好ましい。 式 （I ) における Aが表す基 （I I ) 、 基 （ I I I ) および基 （X I V) にお いて、 R 7または R 8が表す基は、 水素原子、 アルキル基、 ァシル基、 アルコキシ カルボニル基 （例えば、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 i s o 一プロポキシカルボニル基、 t 一ブトキシカルボニル基など） 、 ァリールォキシ カルボニル基 （例えば、 フエノキシカルボニル基など） 、 力ルバモイル基、 アル キル力ルバモイル基 （例えば、 メチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル基、 N, N—ジメチルカルバモイル基、 N， N' 一ジメチルカルバモイル基など） 、 ァリールアルキル力ルバモイル基 （例えば、 ベンジルカルバモイル基など） また はアミジノ基が挙げられ、 好ましくは、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 ホルミ ル基、 アミジノ基であり、 さらに好ましくは、 水素原子、 メチル基である。
式 （I) における Aが表す基 （I I) において、 尺9または1^ 1 ()が表す基は、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 フエニル基、 アルキル基、 アルコキシ基、 ァ リールォキシ基 （例えば、 フエノキシ基など） 、 ァシル基、 カルボキシル基、 ァ ルコキシカルボニル基 （例えば、 メトキシカルポニル基、 イソプロポキシカルボ ニル基など） 、 力ルバモイル基、 アルキル力ルバモイル基 （例えば、 メチルカル バモイル基、 N, N—ジメチルカルバモイル基など） 、 アルケニルカルバモイル 基 （例えば、 ァリルカルバモイル基など） 、 アミノ基、 アルキルアミノ基 （例え ばメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 ジメチルァミノ基など） 、 アルケニルアミ ノ基 （例えば、 ァリルメチルァミノ基など） 、 ァシルァミノ基 （例えば、 ァセチ ルァミノ基、 ホルミルアミノ基、 ベンゾィルァミノ基など） 、 ァシルアルキルァ ミノ基 （例えば、 ァセチルメチルァミノ基など） 、 アルコキシカルボニルァミノ 基 （例えば、 メトキシカルボニルァミノ基など） 、 ニトロ基、 一 S R 1 1基 {R 1 1はアルキル基、 フエニル基または置換フエニル基 （置換基の例としては、 アルキル基または CHアルコキシ基など） }、 一 S OR 12基 {R 12はアルキル基、 フエニル基、 置換フエニル基 （置換基の例としては、 C卜 4アルキル基または C1→) アルコキシ基など） 、 アルコキシ基 （例えば、 メトキシ基、 n—プロポキシ基な ど） 、 ァリールォキシ基 （例えば、 フエノキシ基など） 、 アミノ基、 またはアル キルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ基、 ジメチルァミノ基など） } または一 S 02R 13基 {R13はアルキル基、 フエニル基、 置換フエニル基 （置換基の例とし ては、 アルキル基または C1 アルコキシ基など） 、 アルコキシ基 （例えば、 メトキシ基、 n—プロポキシ基など） 、 ァリールォキシ基 （例えば、 フエノキシ 基など） 、 アミノ基、 またはアルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ基、 ジメ チルァミノ基など） } が挙げられ、 好ましくは、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原 子、 メチル基、 ェチル基、 ァセチル基であり、 さらに好ましくは、 水素原子であ る。
式 （I) における Aが表す基 （ I I) において、 mが表す整数は、 好ましくは、 2〜6であり、 さらに好ましくは 4または 5である。
式 （I) における Aが表す基 （I I I) において、 R24、 R2S、 R 26または R27が表す基は、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルキル基、 アミノ基、 ま たは置換アミノ基 （置換基の例としては、 （：卜4アルキル基など） が挙げられる。 式 （I) における Aが表す基 （I I I) において、 Bが表す炭素環は、 好まし くは、 シクロへキサン環又はベンゼン環である。 Bが表す炭素環上の一以上の水 素原子は置換されていてもよく、 その置換基の例としては、 水酸基、 ハロゲン原 子、 フエニル基、 アルキル基、 アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 （例えば、 フ エノキシ基など） 、 ァシル基 （例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 ベンゾィル基 など） 、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 アルキル 基力ルバモイル基 （例えば、 メチルカルバモイル基、 N, N_ジメチルカルバモ ィル基など）、アルケニルカルバモイル基（例えば、ァリルカルバモイル基など）、 アミノ基、 アルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 ジメ チルァミノ基など）、アルケニルァミノ基（例えば、ァリルメチルァミノ基など）、 ァシルァミノ基 （例えば、 ァセチルァミノ基、 ホルミルアミノ基、 ベンゾィルァ ミノ基など）、ァシルアルキルアミノ基（例えば、ァセチルメチルァミノ基など）、 アルコキシ力ルポニルァミノ基 （例えば、 メトキシカルポニルァミノ基など） 、 ニトロ基、 — SR14基 {R14は、 アルキル基、 フエニル基または置換フエニル基
(置換基の例としては、 アルキル基または アルコキシ基など） } 、 — S OR15基 {R15は、 アルキル基、 フエニル基または置換フエニル基 （置換基の例 としては、 アルキル基または CMアルコキシ基など） 、 アルコキシ基、 アミ ' ノ基またはアルキルアミノ基（例えば、メチルァミノ基、ジメチルァミノ基など） } または一 S〇ZR16基 {R16は、 アルキル基、 フエニル基または置換フエニル基 (置換基の例としては、 C1 アルキル基または <3卜4アルコキシ基など） 、 アルコ キシ基、 アミノ基またはアルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ基、 ジメチル アミノ基など） } が挙げられ、 好ましくは、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 メチル基、 ェチル基、 ァセチル基、 力ルバモイル基、 カルボキシル基、 ニトロ基 である。
式 （I) における Aが表す基 （I I I) において、 Bが表すへテロ環は、 好ま しくは、 イミダゾール環、 トリァゾール環、 ピリジン環、 ピぺリジン環、 ピリミ ジン環、 ピラジン環、 ピぺラジン環である。 Bが表すへテロ環上の一以上の水素 原子は置換されていてもよく、 その置換基の例としては、 水酸基、 ハロゲン原子、 フエニル基、 アルキル基、 アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 （例えば、 フエノ キシ基など）、 ァシル基（例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 ベンゾィル基など）、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 アルキルカルバモ ィル基（例えば、メチルカルバモイル基、 N, N—ジメチルカルバモイル基など）、 アルケニルカルバモイル基 （例えば、 ァリルカルバモイル基など） 、 アミノ基、 アルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 ジメチルァミノ 基など） 、 ァシルァミノ基 （例えば、 ァセチルァミノ基、 ホルミルアミノ基、 ベ ンゾィルァミノ基など） 、 ァシルアルキルアミノ基 （例えば、 ァセチルメチルァ ミノ基など） 、 アルコキシカルボニルァミノ基 （例えば、 メトキシカルボニルァ ミノ基など） 、 ニトロ基、 _SR17基 {R17は、 アルキル基、 フエニル基または 置換フエニル基 （置換基の例としては、 C1 アルキル基または CMアルコキシ基 など） ） 、 —SOR18基 {R18は、 アルキル基、 フエニル基または置換フエニル 基 （置換基の例としては、 C,_4アルキル基または C1 アルコキシ基など） 、 アル コキシ基、 アミノ基またはアルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ基、 ジメチ ルァミノ基など） } または一 S〇2R19基 {R19は、 アルキル基、 フエ二ル基ま たは置換フエニル基 （置換基の例としては、 CI アルキル基または CMアルコキ シ基など） 、 アルコキシ基、 アミノ基またはアルキルアミノ基 （例えば、 メチル アミノ基、 ジメチルァミノ基など） } が挙げられ、 好ましくは、 水素原子、 フッ 素原子、 塩素原子、 メチル基、 ェチル基、 ァセチル基、 力ルバモイル基、 カルボ キシル基、 ニトロ基である。
式 （ I) における Aが表す基 （I V) において、 R2Qが表す基としては、 水素 原子、 アルキル基、 ァシル基、 アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 アル キル力ルバモイル基 （例えば、 メチルカルバモイル基等） 、 またはアミジノ基が 挙げられ、 好ましくは水素原子又はアミジノ基である。
式 （I) における Aが表す基 （I V) において、 R28または R29が表す基とし ては、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルキル基、 アミノ基、 アルキルアミ ノ基など） が挙げられ、 好ましくは水素原子である。
式 （I) における Aが表す基 （I V) において、 Yが表す基または原子は、 好 ましくは CHである。
式 （I) における Aが表す基 （I V) において、 nまたは oが表す整数は、 好 ましくは共に 2である。
式 （I) における Aが表す基 （I V) において、 rが表す整数は、 好ましくは 2である。
式 （I) における Aが表す基 （X I V) において、 R3Q、 R31、 R32、 また は R33が表す基としては、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルキル基、 アミ ノ基、 ォキソ基、 アルキルアミノ基などが挙げられ、 好ましくは、 水素原子、 ァ ルキル基、 またはォキソ基である。
式 （I) における Aが表す基 （X I V) において、 Vが表す基または原子は、 好ましくは、 一〇一である。
式 （I) における Aが表す基 （X I V) において、 sまたは tが表す整数は、 好ましくは 1または 2である。
式 （I) において Eと Aとが一緒になつて表すピぺリジン環の N—置換基とし ては、 水素原子、 アルキル基、 置換アルキル基 （置換基の例としては、 水酸基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァシルァミノ基、 アルコキシカル ボニルァミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 グァニジノ基、 ォキソ基、 アミジノ基 など） 、 ァシル基、 またはアミジノ基が挙げられ、 好ましくは、 水素原子、 アミ ノアルキル基、 ォキソ基を持つアミノアルキル基、 またはアミジノ基である。 式 （I ) において、 R R 2、 または R 3が表すアルキル基またはアルコキシ 基が有していてもよい置換基である置換フエニル基の置換基の例としては、 水酸 基、 ハロゲン原子、 フエニル基、 アルキル基 （例えば、 C ,-4アルキル基など） 、 アルコキシ基 （例えば、 C Mアルコキシ基など） 、 ァシル基 （例えば、 ホルミル 基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ブテニル基、 ベンゾィル基、 ピバロィル基な ど） 、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基 （例えば、 C 4アルコキシカル ボニル基など） 、 ァリールアルキルォキシカルボニル基 （例えば、 ベンジルォキ シカルボニル基など） 、 ァリールォキシカルボニル基 （フエノキシカルボニルな ど） 、 アミノ基、 アルキルアミノ基 （例えば、 C Mアルキルアミノ基、 ジメチル アミノ基、 シクロへキシルァミノ基など） 、 アルケニルァミノ基 （例えば、 ァリ ルァミノ基、 ァリルメチルァミノ基、 ァリルシクロへキシルァミノ基など） 、 ァ リールアミノ基 （例えば、 フエニルァミノ基など） 、 ァリールアルキルアミノ基 (例えば、 ベンジルァミノ基など） 基、 ァシルァミノ基 （例えば、 ホルミルアミ ノ基、 ァセチルァミノ基、 ベンゾィルァミノ基、 ピバロィルァミノ基など） 、 ァ シルアルキルアミノ基 （例えば、 ァセチルメチルァミノ基、 フタロイルァミノ基 など） 、 アルコキシカルボニルァミノ基 （例えば、 メトキシカルボニルァミノ基、 i s o—プロポキシカルボニルァミノ基など） 、 ァリールォキシカルボニルアミ ノ基 （例えば、 ベンジルォキシカルボニルァミノ基など） 、 アルコキシカルボ二 ルアルキルアミノ基 （例えば、 メトキシカルボニルメチルァミノ基など） 、 アル キルスルホニルァミノ基 （例えば、 メチルスルホニルァミノ基、 メチル （メチル スルホニル） アミノ基など） 、 アルキルスルホニルアルキルアミノ基、 ァリール スルホニルァミノ基 （例えば、 ベンゼンスルホニルァミノ基など） 、 ァリールス ルホニルアルキルアミノ基、 力ルバモイル基、 アルキル力ルバモイル基 （例えば、 メチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル基、 N, N ジメチルカルバモイル 基、 N， N ' ジメチルカルバモイル基など） 、 ァリールアルキル力ルバモイル 基 （例えば、 ベンジルカルバモイル基など） またはニトロ基などが挙げられ、 好 ましくは、 水酸基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 またはアミノ基である。
式 （ I ) において、 R R2、 または R 3が表すアルキル基またはアルコキシ基 が有していてもよい置換基である置換アルコキシ基の置換基の例としては C ,_4ァ ルコキシ基が挙げられ、 好ましくは、 メトキシ基、 i s o—プロポキシ基である。 式 （ I ) において、 R R2、 または R 3が表すアルキル基またはアルコキシ基 が有していてもよい置換基であるアルコキシカルボニル基またはァリールォキシ カルボニル基の例としては、 C 2_5アルコキシカルボニル基、 ベンジルォキシカル ボニル基、 フエノキシカルボニル基が挙げられ、 好ましくは、 メトキシカルボ二 ル基、 i s o —プロポキシカルボニル基である。
式 （ I ) において、 R R2、 または R 3が表すアルキル基またはアルコキシ基 が有していてもよい置換基である置換力ルバモイル基の例としては、 N— ( C M アルキル） 力ルバモイル基、 N, N—ジ （C 1 アルキル） 力ルバモイル基、 N， N ' —ジ （C I アルキル） 力ルバモイル基が挙げられ、 好ましくは、 メチルカル バモイル基、 N， N—ジメチルカルバモイル基である。
式 （ I ) において、 R 1, R2、 または R 3が表すアルキル基またはアルコキシ基 が有していてもよい置換基である置換アミノ基の例としては、 アルキルアミノ基 (例えば、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 n—プロピルアミノ基、 i s o— プロピルアミノ基、 シクロへキシルァミノ基、 ジメチルァミノ基など） 、 ァルケ ニルァミノ基 （例えば、 ァリルアミノ基、 ァリルメチルァミノ基、 ァリルシクロ へキシルァミノ基など） 、 ァリールアミノ基 （例えば、 フエニルァミノ基など） 、 ァリールアルキルアミノ基 （例えば、 ベンジルァミノ基など） 、 ァシルァミノ基 (例えば、 ホルミルアミノ基、 ァセチルァミノ基、 ベンゾィルァミノ基、 ピバロ ィルァミノ基、 フタロイルァミノ基など） 、 ァシルアルキルアミノ基 （例えば、 ァセチルメチルァミノ基など） 、 アルコキシカルボニルァミノ基 （例えば、 メト キシカルボニルァミノ基、 i s o —プロポキシカルボニルァミノ基など） 、 アル コキシカルボニルアルキルアミノ基 （例えば、 メトキシカルボニルメチルァミノ 基など） 、 ァリールアルキルォキシカルボニル基 （例えば、 ベンジルォキシカル ボニルァミノ基など） 、 アルキルスルホニルァミノ基 （例えば、 メチルスルホニ ルァミノ基、 メチル （メチルスルホニル） アミノ基など） 、 アルキルスルホニル アルキルアミノ基、 ァリールスルホニルァミノ基 （例えば、 フエニルスルホニル アミノ基など） 、 ァリールスルホニルアルキルアミノ基が挙げられ、 好ましくは、 メチルァミノ基、 ァリルアミノ基、 ァセチルァミノ基、 メチルスルホニルァミノ 基である。
一般式 （I) で表される化合物のうち、 好ましい化合物群としては、 Xがー o— である化合物が挙げられる。
別の好ましい化合物群としては、 Aが基 （I I ) である化合物が挙げられる。 また、 別の好ましい化合物群としては、 Eがー C H 2 C H 2—であり、 かつ Aと 一緒になつてピぺリジン環基または N—置換ピぺリジン環を形成する化合物が挙 げられる。
より好ましい化合物群としては、 R 1がアルキル基、 置換アルキル基、 アルコ キシ基、 置換アルコキシ基、 フエニル基、 置換フエニル基、 またはへテロ環基で あり、 R 2および R 3が、 それぞれ独立に同一または異なって、 水素原子、 アルキ ル基、 置換アルキル基、 フエニル基、 またはへテロ環基であるか、 またはそれら が結合している炭素原子と一緒になつて 5〜 7員炭素環を形成しており、 Xがー 0—であり、 Aが基 （I I ) であり、 Eが水素原子であるか、 または Eがー C H 2 C H 2—であり、 かつ Aと一緒になつてピぺリジン環基または N—置換ピベリジ ン環を形成する化合物である。
また別のより好ましい化合物群としては、 R 1がアルキル基、 置換アルキル基、 アルコキシ基、 置換アルコキシ基、 フエニル基、 置換フエニル基、 またはへテロ 環基であり、 R 2および R 3がそれぞれ独立に同一または異なって、 水素原子、 ァ ルキル基、 置換アルキル基、 フエニル基、 またはへテロ環基であるか、 またはそ れらが結合している炭素原子と一緒になつて 5〜 7員炭素環を形成しており、 X がー C H2—、 — O—、 または— N H—であり、 Aが （a ) R 7および R8が、 それ ぞれ独立して同一または異なって、 水素原子、 力ルバモイル基、 またはアミジノ 基であり、 R9および RIQが、 それぞれ独立して同一または異なって、 水素原子ま たはアルキル基であり、 mが 1から 8の整数であり、 — （C) m_が飽和の炭素 鎖である基 （I I) であるか； （b) R7および R8が、 共に水素原子であり、 R2 R25、 R 26および R 27が、 それぞれ独立して同一または異なって、 水素原子 またはアルキル基であり、 pおよび Qが、 それぞれ独立して 0から 2の整数であ り、 一 （C) p—および一 （C) 。一が、 それぞれ独立して単結合または飽和の炭 素鎖であり、 Bが炭素環基である、 基 （I I I) であるか； （c) R2Qが水素原 子であり、 R 28および R 29が、 それぞれ独立して同一または異なって、 水素原子 またはアルキル基であり、 nおよび oがそれぞれ独立して 0カゝら 5の整数であり、 rがそれぞれ独立して 0から 4の整数であり、 一 （C) f一がそれぞれ独立して 単結合または飽和の炭素鎖であり、 Yが CHである基 （I V) であるか；または (d) R7および R8が共に水素原子であり、 R3(、 R31、 R32、 および R 33が、 それぞれ独立して同一または異なって、 水素原子、 アルキル基、 またはォキソ基 であり、 sが 0から 3の整数であり、 tが 1から 3の整数であり、 ― （C) s— および一 （C) t一が、 それぞれ独立して単結合または飽和の炭素鎖であり、 V がー O—である基 （X I V) であり、 Eが水素原子であるか、 または Eが— CH 2CH2—であり、 かつ Aと一緒になつてピペリジン環基または N—置換ピペリジ ン環を形成する化合物である。
さらに好ましい化合物群としては、 R1がアルキル基、 置換アルキル基、 アル コキシ基、 置換アルコキシ基、 フエニル基、 置換フエニル基、 またはへテロ環基 であり、 R 2および R 3が、 それぞれ独立して同一または異なって、 水素原子、 ァ ルキル基、 置換アルキル基、 フエニル基、 またはへテロ環基であるか、 またはそ れらが結合している炭素原子と一緒になつて 5〜 7員炭素環を形成しており、 X が— O—であり、 Aが （a) R 7および R 8が、 それぞれ独立して同一または異な つて、 水素原子、 力ルバモイル基、 またはアミジノ基であり、 R9および R1 Gが、 それぞれ独立して同一または異なって、 水素原子またはアルキル基であり、 mが 1から 8の整数であり、 一 （C) m—が飽和の炭素鎖である基 （ I I) であるか； または （b) R7および R8が共に水素原子であり、 R3()、 R31、 R32、 および R33が、 それぞれ独立して同一または異なって、 水素原子、 アルキル基、 または ォキソ基であり、 sが 0から 3の整数であり、 tが 1から 3の整数であり、一（C) s—および一 （C) t一が、 それぞれ独立して単結合または飽和の炭素鎖であり、 Vが— O—である基 （X I V) であり、 Eが水素原子であるか、 または Eがー C H2CH2—であり、 かつ Aと一緒になつてピぺリジン環基または N—置換ピペリ ジン環を形成する化合物が挙げられる。
さらに好ましい化合物群としては、 R1がアルキル基またはフエニルアルキル 基であり、 R 2および R 3が、 それぞれ独立して同一または異なってアルキル基で あり、 Xがー O—であり、 Aが基 （I I) (式中、 R7および R8が、 それぞれ独 立して同一または異なって、 水素原子、 力ルバモイル基、 またはアミジノ基であ り、 R9および Rlflが、 それぞれ独立して同一または異なって、 水素原子またはァ ルキル基であり、 mが 1から 8の整数であり、 — （C) m—が飽和の炭素鎖であ る） であり、 Eが水素原子である化合物が挙げられる。
一般式 （I) で表される化合物の好ましい具体例としては、
(S) _6—アミノー 2— （ （ （R) _ l— （ベンジルォキシカルボニルァミノ） ェチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) —6—アミノー 2— ( (2—メチル一 1一 （3—フエニノ
ミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) _6_アミノー 2— ( (2—ェチルー 1— (3—フエ二，
ミノ） プチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) —6—アミノー 2— ( (1— (3—フエニルプロパノィルァミノ） ェチル）
(ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) _6—アミノー 2— ( ( (3—フエニルプロパノィルァミノ） メチル） （ヒ ドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) —6—アミノー 2— ( (シクロプロピル （3 _フエニルプロパノィルアミ ノ） メチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、 (S) —5— ミノ一 2— ( (2—メチルー 1— (3—フエ
ミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） ペンタン酸、
(S) 一 6 _アミノー 2— ( (1一 （3—フエニルプロパノィルァミノ） プチル） (ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) —6—ァミノ一 2— ( (1ーシクロへキシル _ 1— (3—フエニルプロパ ノィルァミノ） メチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、 (S) — 6 ミノ一 2— ( (1—シクロブチル一 1— (3— フェニン
ィルァミノ） メチル） ォキシ） へキサン酸、 (S) —4ーァミノ— 2 ( (2—メチルー 1― (3—フエニノ
ミノ） プロピル） （ヒ ^シホスフイノィル） ォキシ） ブタン酸、
(S) —6 -ァミノ— 2 ( (3—メチルー 1― (3—フエ
ミノ） プチル） （ヒ ンホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) - 2 - ( (2—メチル _ 1一 （3—フエニルプロパノィルァミノ） プロピ ル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） 一4—ウレイド—ブタン酸、
(S) —6—アミノー 2— ( (1— (3 _フエニルプロパノィルァミノ） シクロ へキシル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) 一 2— ( (2—メチル一 1一 （3—フエニルプロパノィルァミノ） プロピ ル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） 一 5 _ウレイド一ペンタン酸、
(S) —6—ァミノ一 2— ( (1一 （3 _フエニルプロパノィルァミノ） プロピ ル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) ー4ーグァニジノー 2— （ （2—メチルー 1— (3—フエ
ルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） ブタン酸、
(S) — 5—グァニジノ一 2— ( (2—メチル _ 1一 （3—フエニノ
ルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） ペンタン酸、
(S) —6—アミノー 2— ( (2—メチルー （1 R) ― (3—フエ
ィルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、 (S) 一 6—アミノー 2— ( (1一 （3—フエニルプロパノィルァミノ） シクロ ペンチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) 一 6—アミノー 2 _ ( (2—メチル一 （1 S) ― (3—フエニルプロパノ ィルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、 6—ァミノ一 2— ( (2—メチル一 1 _ (3—フエニルプロパノィルァミノ） プ 口ピル） ヒドロキシホスフイノィル） メチルへキサン酸、
(S) —6—ァミノ一 2— ( (3 3—ジメチル一 1— (3—フエニルプロパノ ィルァミノ） プチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) —6—ァミノ一 2— (2—メチルー 1— (4—フエニルブタノィルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) —6—アミノー 2— ( (4 4 4—トリフルォロ一 1— (3—フエニル プロパノィルァミノ） プチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン 酸、
(S) —7—ァミノ一 2— ( (1— (3 _フエニルプロパノィルァミノ） シクロ ペンチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） ヘプタン酸、
(R) —7—ァミノ一 2— ( (1— (3—フエニルプロパノィルァミノ） シクロ ペンチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） ヘプタン酸、
(S) —7—ァミノ一 2— ( (2—メチル一 （1 R) — （3—フエニルプロパノ ィルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） ヘプタン酸、 2一 （2—メチルー （ 1 R) — (3—フエニルプロパノィルァミノ） プロピル （ヒ ドロキシホスフイノィル） ォキシ） 一4— (ピペリジン一 4—ィル） ブタン酸、 1一 （t r an s— (4 _アミノメチルシクロへキシル） ） — 1一 （2—メチル 一 (1 R) ― (3—フエニルプロパノィルァミノ） プロピル （ヒドロキシホスフ イノィル） ォキシ） 酢酸、
3—アミノアセトキシ一 2— （2—メチル一 （1 R) - (3—フエ
ィルァミノ） プロピル （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） プロパン酸、 8—ァミノ一 2— (2—メチル一 （1 R) - (3—フエ
プロピル （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） オクタン酸、 (S) 一 6—ァミノ一 2— ( (1一フエニル一 1— (3—フェニン
ァミノ） メチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) —6—ァミノ一 2— ( (1 - (3—フエニルプロパノィルァミノ） _ 1 _
(テトラヒドロピラン一 4—ィル） メチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキ シ） へキサン酸、
(S) —5—ァミノ一 2— ( (3—メチル一 1一 （3—フエニノ
ミノ） ブチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） ペンタン酸、
(S) 一 6—ァミノ一 2— ( (2—ヒドロキシ一 1— (3—フエ：
ルァミノ） ェチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) —6—ァミノ— 2— ( (1ーシクロへプチル— 1— (3—フエニルプロパ ノィルァミノ） メチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) —6—ァミノ一 2— ( (1— (ピペリジン一 4—ィル） 一 1— (3—フエ ニルプロパノィルァミノ） メチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキ サン酸、
(S) —6—アミノー 2_ ( (4一アミノー 1— (3—フエニルプロパノィルァ ミノ） プチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) —6—ァミノ一 2— ( (1一 （4ーメチルシクロへキシル） 一 1— (3— フエニルプロパノィルァミノ） メチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) —6—アミノー 2— ( ( ( 1 R) ― ( (2 S) —ァミノ一 3—フエニルプ ロパノィルァミノ） 一 2—メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキ シ） へキサン酸、
(S) 一 6—アミノー 2— ( (2—メチル— （1 R) —フエ二ルァセチルァミノ プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) —6—アミノー 2— ( (1— ( (2 R) —ァミノ一 3—フエニルプロパノ ィルァミノ） 一 2—メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へ キサン酸、 (S) 一 6—ァミノ— 2— ( (1— (3 - — 2 _メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) —6—ァミノ一 2— ( (1— (2, 4—ジフルォ口べンゾィルァミノ） 一 2—メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) — 6—ァミノ一 2— （（1—ベンゾィルアミノー 2—メチルプロピル） （ヒ ドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) —6—ァミノ _2— ( (1一 （3— （2—メトキシフエ二ル） プロパノィ ルァミノ） —2—メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキ サン酸、
(S) —6—ァミノ一 2— ( (1— (4ーメトキシフエニル） ァセチルアミノー 2—メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、 (S) —6—アミノー 2— ( (1—ヘプタノィルァミノ一 2—メチルプロピル） (ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) — 6—ァミノ一 2— ( (1— (2—アミノー 2—フエ二ルァセチルァミノ） 一 2—メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) —6—ァミノ一 2— ( (2—メチル一 1 _ ( (ピリジン一 2—ィル） ァセ チルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) 一 6—ァミノ一 2— ( (1— (4—メトキシベンゾィルァミノ） 一 2—メ チルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) —6—ァミノ一2— ( ( (1 R) 一 （4ーメトキシベンゾィルァミノ） 一 2—メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) — 6—ァミノ _2 _ ( (1—ドデカノィルァミノ一 2—メチルプロピル）
(ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) - 2 - ( (1—ァセチルアミノー 2—メチルプロピル） （ヒドロキシホス フイノィル） ォキシ） 一 6—ァミノへキサン酸、
(S) 一 6—ァミノ一 2— ( (1一 （3— (4—ァミノフエニル） プロパノィル ァミノ） 一 2—メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサ ン酸、
(S) _6—ァミノ一 2— ( (1— (3 - (3—ァミノフエ二ル） プロパノィル ァミノ） ， 2—メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサ ン酸、
(S) _ 6—ァミノ— 2— ( (2—メチル— 1一 （トリフルォロアセチルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) — 6—ァミノ一 2— ( (2—メチル一 1― (3—フエニル一 （2 S) - (3 —フエニルプロパノィルァミノ） プロパノィルァミノ） プロピル） （ヒドロキシ ホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) —6—ァミノ— 2— ( (2—メチル一 1 _ (5—ォキソへキサノィルアミ ノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) —6—ァミノ一 2— ( (1— ( (3 R) —ヒドロキシブタノィルァミノ） 一 2—メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) —6—アミノー 2— ( (1一 （3—メトキシプロパノィルァミノ） 一2— メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) —6—ァミノ一 2— ( (2—メチル一 1— (3, 4， 5—トリメトキシべ ンゾィルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) ー6—アミノー 2— ( (1— (3—カルボキシプロパノィルァミノ） — 2 —メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) 一 6—アミノー 2— ( (2—メチル _ 1一 （ピリジン一 2—カルボニルァ ミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) —6—アミノー 2— ( (2—メチル— 1— (モルホリン— 4一カルボニル ァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
4- ( (2—メチル一 1一 （3—フエニルプロピオニルァミノ） プロピル） （ヒ ドロキシホスフイノィル） ォキシ） ピぺリジン— 4一力ルボン酸、
1—アミジノ一4— ( (2—メチル一 1— (3—フエニルプロピオニルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） ピぺリジン一 4 _カルボン酸、 1— (2—アミノエチル） 一4一 ( (2—メチル— 1一 （3—フエニルプロピオ ニルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） ピぺリジン一 4 一力ルボン酸、
(R) 一 6—ァミノ _2_ ( (2—メチル一 （1 R) ― (3—フエニルプロパノ ィルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、 7—ァミノ一 2— ( (2—メチル一 1一 （3 _フエニルプロパノィルァミノ） プ 口ピル） ヒドロキシホスフイノィル） メチルヘプタン酸、
が挙げられるが、 これらの例に限定されることはない。
また、 上記の式 （I) で表される化合物は 1または 2以上の不斉炭素を有す る場合があり、 不斉炭素に基づく立体異性体 （光学異性体またはジァステレオ異 性体） として存在する場合がある。 純粋な形態の立体異性体の他、 立体異性体の 任意の混合物、 ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含され、 それらの任意 の物質を本発明の医薬の有効成分として用いてもよい。 さらに、 上記の式 （I) で表される化合物がォレフィン性の二重結合を有する場合には、 Z体または E体 のいずれかの幾何異性体、 またはそれらの混合物として存在する場合があるが、 これらはいずれも本発明の範囲に包含され、 本発明の医薬の有効成分として純粋 な形態の幾何異性体またはそれらの混合物を用いてもよい。
本発明による式 （I) の化合物うち、 式 （I) における Xが酸素原子または 一 NH—の場合は、 下記に示す合成法 （I) 、 合成法 （1 1) 、 または合成法 （ I I I) により製造することができる。 また、 Xがー CH2—であり、 Eが水素原 子の場合は下記に示す合成法 （I V) 、 合成法 （V) 、 合成法 （V I) または合 成法 （V I I) により製造することができる。 さらに、 Xが一 CH2—であり、 Eがー CH 2 CH 2 _であって Aと一緒になつてピぺリジン環基または N—置換 ピぺリジン環基を表す場合は、 合成法 （V I) または合成法 （V I I) により合 成することができる。 もっとも、 本発明の化合物の製造方法はこれらに限定され ることはない。
本発明の式 （I) の化合物を合成する目的で、 下記の合成法 （I ) 〜 （V I I) の中で用いられるアミノ基 （ここで定義するァミノ基には Eが Aと一緒になつて 形成するピペリジン環上のアミノ基を含む） 、 イミノ基およびカルボキシル基は 必要に応じて保護されていてもよい。 保護基としては、 通常の保護基が使用でき るが、 好ましくはァミノ基またはィミノ基の場合は、 メトキシカルボニル基、 t e r t —ブチルォキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 メトキシべ ンジル才キシカルボ二ル基、 ニトロべンジルォキシカルボニル基、 ァリルべンジ ルォキシカルボニル基、 ァセチル基、 トリフルォロアセチル基、 トリクロロアセ チル基、 ベンゾィル基、 フタロイ,ル基、 トリチル基、 ベンジル基、 メトキシベン ジル基、 ァリル基またはホルミル基等が、 力ルポキシル基の場合は、 メチル基、 t e r t _ブチル基、 ベンジル基、 ノ\°ラメトキシベンジル基、 ニトロべンジル基、 ァリル基、 ベンズヒドリル基またはトリチル基等が挙げられる。 合成法 （ I )
Figure imgf000028_0001
(V) (VII)
Figure imgf000028_0002
(VIII)
[式中、 R R2、 R\ Aおよび Eは式 （I ) で定義されたものと同じ意味を表 し、 Wは酸素原子または一 NH—を、 Zは水素原子、 水酸基またはアルコキシ基 を表す。 ]
式 （V I I ) の化合物は Te t rahedron Le t t. , 7333 (1991)、 米国特許第 4616005 号明細書等に記載の方法に準じて合成することができる。 具体的には、 式 （V) の化合物と式（V I ) の化合物を Ν, Ν' ージシクロへキシルカルポジイミ ド （D CC) 、 ベンゾトリアゾ一ルォキシトリスジメチルァミノホスホニゥムテトラフ ルォロホスフェイト （ΒΟΡ) 等の脱水法、 塩化チォニル、 塩化ォキサリル、 ォ キシ塩化リン等を用いる酸ハロゲン化物法、 ピバロイルク口リ ド、 クロ口ギ酸ェ ステル等を用いる混合酸無水物法等を用い、 反応に関与しない溶媒中で、 反応時 間が 0. 5時間〜 72時間、 好ましくは 2時間〜 24時間、 反応温度が— 78 〜1 0 O ：、 好ましくは 0 〜 30°Cで縮合させる方法である。
式 （V I) のァミンは市販されている化合物を用いても良いが、 Synthesis, 370 (1998), Liebigs. Ann. Chein. , 861 (1988), J. Chem. Soc. Perkin trans. 1, 2845 (1984)等に記載の方法を用いて合成することもできる。 式 （V I I ) の化合 物で Zが水素原子の場合はこの段階で通常の酸化反応により水酸基に変換でき、 さらに必要に応じてこの水酸基をアルコキシ基に変換してもよい。
式 （V I I ) の化合物および式 （V I I I) のカルボン酸化合物の縮合反応は J. Am. Chem. Soc, 297(1991), J. Org. Chem. , 658(1994), J. Med. Chem. , 3303 (1998)， Synthesis, 556 (1986), J. Med. Chem. , 1459 (1990), Tetrahedron Lett., 1751 (1986)等に記載の方法に準じ行うことができる。 具体的には、 式 （V I I ) の化合物および式 （V I I I ) の化合物を N— （ジメチルァミノプロピル） _N， —ェチルカルポジイミド塩酸塩、 N， N' ージシクロへキシルカルボジィ ミド （DCC) 、 ベンゾトリアゾ一ルォキシトリスジメチルァミノホスホニゥム テトラフルォロホスフェイト （BOP) 等の脱水法、 塩化チォニル、 塩化ォキサ リル、 ォキシ塩化リン等を用いる酸ハロゲン化物法、 ピバロイルク口リ ド、 クロ ロギ酸エステル等を用いる混合酸無水物法等を用い、反応に関与しない溶媒中で、 反応時間が 0. 5時間〜 72時間、 好ましくは 2時間〜 24時間、 反応温度が一 78で〜100で、 好ましくは 0°C〜30°Cで縮合させる方法である。 縮合反応 の後、 必要に応じて脱保護反応を経ることにより、 また Zが水素原子の時は縮合 反応に続き通常の方法で酸化反応を行った後、 必要に応じて脱保護反応を経るこ とにより、 式 （I ) の Xが酸素原子または一 NH—である化合物を合成すること ができる。 合成法 （I I)
Figure imgf000030_0001
(VIII)
O
+ (I ) (I)
R1, \0H
(V)
[式中、 R R2、 R3、 A、 E、 Wおよび Zは前記と同じ意味を表す。 ] 前記合成法 （I) で示した方法に準じ式 （I) の化合物を合成することができ る。
式 （I X) の化合物で Zが水素原子の場合はこの段階で通常の酸化反応により 水酸基に変換でき、 さらに必要に応じてこの水酸基をアルコキシ基に変換しても よい。
式 （V) の化合物および式 （I X) の化合物の縮合反応は前記合成法 （I) で 示した方法に準じることができ、 縮合反応の後、 必要に応じて脱保護反応を経る ことにより、 また Zが水素原子の時は縮合反応に続き通常の方法で酸化反応を行 つた後、 必要に応じて脱保護反応を経ることにより、 式 （I) の Xが酸素原子ま たは一 NH—である化合物を合成する事ができる。 合成法 （I I I) [式中、 R1 す。 ] 式 （X) の
Figure imgf000031_0001
3 (1996) 等に 記載の方法に準じて合成することができる。 具体的には式 （V I I I) の化合物 に 2—クロ口—4Η— 1, 3, 2—べンゾジォキサホスホリン一 4—オン、 2— クロロー 1， 3， 2—ジォキサホスホラン、 2—シァノエチル Ν, Ν， ージィ ソプロピルクロ口ホスホラミディトまたは 3塩化リン等リン酸化剤を反応に関与 しない溶媒中で、 反応時間が 0. 5時間〜 72時間、 好ましくは 2時間〜 24時 間、 反応温度が— 78°C〜 100 、 好ましくは— 30°C〜30°Cで作用させ、 必要に応じ加水分解またはアルコール分解することにより Zが水酸基またはアル コキシ基である式 （X) の化合物を得ることができる。 式 （X) において Zが水 酸基の場合、常法によるエステル化を行うことにより Zがアルコキシ基の式（X) の化合物を得ることもできる。
式 （I X) の化合物は Tetrahedron Lett. , 5457(1996) 等の方法に準じ合成す ることができる。 具体的には式 （X) の化合物および式 （X I) の化合物をその ままか、 またはウルトラサウンド下もしくは 3フッ化ホウ素、 塩化チタン、 塩化 スズまたはィッテリゥム卜リフラ一ト等のルイス酸の存在下で、 反応に関与しな い溶媒中、 反応時間が 0. 5時間〜 72時間、 好ましくは 2時間〜 24時間、 反 応温度が一 78°C〜 100°C、 好ましくは一 30 〜 6 Otで作用させ、 必要に 応じ脱保護反応を行うことにより、 Zが水酸基またはアルコキシ基の式 （I X) の化合物を得ることができる。 式 （I) の化合物は合成法 （I) の方法に準じ合 成することができる。 合成法 （I V)
Figure imgf000032_0001
(V) (VI) (VII)
Figure imgf000032_0002
(XII)
[式中、 R\ R2、 R3および Aは前記と同じ意味を表し、 Zは水素原子を表す。 ] 前記合成法 （I) で示した方法により式 （V I I) の化合物を合成することが できる。
式 （V I I ) の化合物および式 （X I I ) の化合物の反応は Bioorg. Med. Chem. Lett. , 1257 (1996), J. Med. Chem. , 1652 (1989), J. Am. Chem. So ， 297(1991), Tetrahedron, 3375 (1998), Tetrahedron Lett. , 2933 (1990), 米国特許第 357941 号等に記載の方法に準じて行うことが出来る。 具体的には、 式 （V I I) の化合 物を必要に応じシリル基等で活性化またはエステル化することにより式（V I I ) の化合物の反応性を上げた後、 式 （X I I) の化合物に反応に関与しない溶媒ま たは無溶媒中で、 反応時間が 0. 5時間〜 72時間、 好ましくは 2時間〜 24時 間、 反応温度が一 78 °C〜 100 °C、 好ましくは 0 ° (：〜 50 °Cでマイケル付加反 応させる方法である。 マイケル付加反応の後、 必要に応じて脱保護反応を経るこ とにより、 式 （I) の Xがー CH2—であり、 Eが水素原子である化合物を合成 することができる。
式 （X I I ) の化合物は L Med. Chem. , 2461 (1994)等に記載の方法に準じて合 成することができる。 合成法 （V)
Η Ν
Figure imgf000033_0001
(VI) (XII) (XIII)
O
+ (XIII) (I)
Rレ 、0H
(V)
[式中、 R1, R2、 R 3および Aは前記と同じ意味を表し、 Zは水素原子を表す。 ] 前記合成法 （I V) で示した方法に準じ式 （X I I I) の化合物を合成するこ とができる。
式 （V) の化合物および式 （X I I I) の化合物の縮合反応は前記合成法 （I ) で示した方法に準じて行うことができ、 縮合反応の後、 必要に応じて脱保護反応 を経ることにより、 式 （I) の Xがー CH2—であり、 Eが水素原子である化合 物を合成することができる。 合成法 （V I )
Figure imgf000034_0001
(V) (VI) (VII)
Figure imgf000034_0002
(XVI)
[式中、 R R2、 R3および Aは前記と同じ意味を表し、 Eは水素原子または一 C H2CH2—を表し。 Aと一緒になつてピペリジン環基または N—置換ピペリジン 環基を表し、 Zは水素原子を表す。 ]
前記合成法 （I) で示した方法により式 （V I I) の化合物を合成することが できる。
式 （XV I) の化合物は J. Med. C em. , 2461 (1994) 等に記載の方法に準じ合 成することができる。
式（V I I ) と式（XV I )の縮合反応は Bioorg. Med. Chem. Lett. , 1629(1996) に記載の方法に準じて行うことができる。 具体的には、 式 （XV I) 上の水酸基 をトリフルォロメタンスルホン酸無水物、 メタンスルホニルクロリド、 トルエン スルホニルク口リド等で活性化もしくは通常の方法によりハロゲン原子に置換し た後、 および式 （V I I) の化合物を必要に応じシリル基等で活性化またはエス テル化することにより式 （V I I) の化合物の反応性を挙げた後、 反応に関与し ない溶媒もしくは無溶媒中、 必要に応じ卜リエチルァミン、 ジイソプロピルェチ ルァミン、 ピリジン、 ルチジン、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 水素化ナ トリウム、 リチウムジイソプロピルアミド等の塩基を共存させ、 反応時間が 0. 5時間〜 72時間、好ましくは 2時間〜 24時間、反応温度が一 78°C〜 100°C、 好ましくは一 78X：〜 60°Cで反応させ、 必要に応じて脱保護反応を経ることに より式 （I) の Xが炭素原子である化合物を合成することができる。 合成法 （V I I)
Figure imgf000035_0001
(VI) (XVI) (XVII)
O
+ (xvii) (I)
、OH
(V)
[式中、 R'、 R2、 R3および Aは前記と同じ意味を表し、 Eは水素原子または一 C H2CH2—を表し、 Aと一緒になつてピぺリジン環基または N—置換ピぺリジン 環基を表し、 Zは水素原子を表す。 ]
前記合成法 （V I) で示した方法に準じて式 （XV I I) の化合物を合成する 事ができる。 式 （V) の化合物および式 （XV I I) の化合物の縮合反応は前記 合成法 （I) で示した方法に準ずることができ、 縮合反応の後、 必要に応じて脱 保護反応を経ることにより、 式 （I) の Xがー CH2—である化合物を合成する ことができる。
式 （I) に包含される本発明の化合物の具体的な製造方法が本明細書の実施例 に示されているので、 当業者は上記の一般的な説明及び実施例の具体的説明を参 照しつつ、 反応原料、 反応試薬、 反応条件などを適宜選択し、 必要に応じてこれ らの方法に適宜の修飾ないし改変を加えることにより、 式 （I) に包含される本 発明の化合物をいずれも容易に製造することが可能である。
本発明による式 （I) の化合物は薬は塩として存在することもあり、 好ましく は理学上許容される塩として存在することができる。 そのような塩としては、 医 学上許される非毒性塩が挙げられるが、 例えばナトリウム塩、 カリウム塩または カルシウム塩等のアルカリ金属、 またはアルカリ土類金属塩、 塩酸塩等のハロゲ ン化水素塩、 硝酸塩、 硫酸塩またはリン酸塩等の無機酸塩、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸等のスルホン酸塩、 フマル酸、 コハク酸、 クェン酸、 シユウ 酸またはマレイン酸等の有機酸塩およびグルタミン酸、 ァスパラギン酸等のアミ ノ酸塩等を挙げることができる。
また、 本発明による式 （I ) の化合物は、 水和物又は溶媒和物として存在する こともある。 好ましい溶媒和物としては、 エタノール和物等を挙げることができ る。 式 （I ) の化合物の塩、 水和物、 及び溶媒和物はいずれも本発明の範囲に包 含される。
本発明による式 （I ) の化合物は、 ヒト血漿中のカルボキシぺプチダーゼ Bを 阻害することにより血栓溶解作用を示す。 従って、 本発明による式 （I ) の化合 物及び薬理学上許容されるその塩、 並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物 からなる群から選ばれる物質は、 心筋梗塞、 脳梗塞、 狭心症、 肺塞栓、 慢性動脈 閉塞症、 急性動脈血栓 ·塞栓症、 血管炎症候群、 糖尿病性壊疽、 血栓性静脈炎 · 深部静脈血栓症、 血栓性血小板減少性紫斑病 ·溶血性尿毒素症候群、 播種性血管 内凝固症候群、 抗リン脂質抗体症候群等の各種血栓性の疾患、 生体内線溶能の低 下に伴う血栓傾向が指摘されている糖尿病、 高脂血症、 炎症等の病態の治療及び Z又は予防のための医薬の有効成分として有用である。
さらに、 本発明による式 （I ) の化合物及び薬理学上許容されるその塩、 並び にそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質は、 カルボ キシぺプチダーゼ B阻害剤として有効である。 また、 本発明によるカルボキシぺ プチダーゼ B阻害剤としては、 上記の物質をそのまま単独で使用でき、 例えば酵 素に対する試薬としても利用できる。
本発明による式 U ) の化合物及び薬理学上許容されるその塩、 並びにそれら の水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質は、 それ自体を医薬 として用いてもよい。 もっとも、 本発明の医薬は、 好ましくは上記の物質ととも に薬理学上許容される担体を含む医薬組成物として提供され、 経口または非経口 (例えば静注、 筋注、 皮下投与、 直腸投与、 経皮投与等） のいずれかの投与経路 で、 ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができる。 医薬組成物には 2種以 上の上記物質を組み合わせて配合してもよい。
本発明による式 （I ) の化合物及び薬理学上許容されるその塩、 並びにそれら の水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含 む医薬組成物は、 投与経路に応じて適当な剤形として製造できる。 具体的には主 として静脈内投与用又は筋肉内投与用などの注射剤、 点滴剤、 吸入剤、 経皮吸収 剤、 経粘膜吸収剤、 直腸投与剤、 油脂性坐剤、 水性坐剤等の非経口投与用の製剤、 あるいはカプセル剤、 錠剤、 顆粒剤、 散剤、 丸剤、 細粒剤、 トローチ錠等の経口 投与用の製剤のいずれかの製剤形態として調製することができる。
これらの各種製剤の製造に用いられる薬理学上許容される担体としては、 ヒト およびヒト以外の動物に投与するのに適する一つ以上の固体または液体状の担体 を用いることができる。 固体状担体としては、 例えばデンプン、 乳糖、 結晶セル ロース、 炭酸カルシウムなどを挙げることができ、 液体状担体としては、 例えば 生理食塩水、 エタノールなどを挙げることができる。
また、 通常用いられている賦形剤、 増量剤、 結合剤、 湿潤化剤、 崩壊剤、 表面 活性剤、 滑沢剤、 分散剤、 緩衝剤、 保存剤、 溶解補助剤、 防腐剤、 矯味矯臭剤、 無痛化剤、 安定化剤等の 1種又は 2種以上を薬理学上許容される担体として用い てもよい。 使用可能な無毒性の担体としては、 例えば乳糖、 果糖、 ブドウ糖、 澱 粉、 ゼラチン、 炭酸マグネシウム、 合成ケィ酸マグネシウム、 タルク、 ステアリ ン酸マグネシウム、 メチルセルロースまたはその塩、 アラビアゴム、 ポリエチレ ングリコール、 シロップ、 ワセリン、 エタノール、 プロピレングリコール、 クェ ン酸、 塩化ナトリウム、 亜硫酸ソーダ、 リン酸ナトリウム等が挙げられる。
医薬組成物中に含まれる本発明による式 （I ) の化合物及び薬理学上許容され るその塩、 並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる 物質の化合物の含有量はその剤型に応じて異なるが、 通常は組成物の全重量に対 して 1重量％〜70重量％、 好ましくは 5重量％〜 50重量％程度である。
投与量は用法、 患者の年齢、 性別、 症状の程度等を考慮して適宜決定されるが、 血栓性疾病の治療のためには、 通常成人一日一人あたり、 約 0. lmg〜100 0mg、 好ましくは lmg〜30 Omgであり、 これを一日一回または数回に分 けて投与することができる。 実施例
以下、 実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明の範囲は下記 の実施例に限定されることはない。 実施例 1 ： (S) —6—アミノー 2— ( ( (R) - 1 - (ベンジルォキシカルボ ニルァミノ） ェチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸
(a) Biochemistry, 6294 (1989) .記載の （R) - 1 - (ベンジルォキシカルボ二 ルァミノ） ェチルホスホン酸モノメチルエステル （40. 7mg) をテトラヒド 口フラン （lm 1 ) に溶解させピバロイルクロリド （7 1. 8mg) 、 トリェチ ルァミン（90.4m g)を加えた。室温で 30分撹拌した後、 Chem. Pharm. Bull. , 621 (1976) .記載の 6—アミノー 2—ヒドロキシへキサン酸から定法で得られる（ S ) _ 2—ヒドロキシ— 6— ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） へキサン酸メ チル （38. 9mg) のテトラヒドロフラン （1m l ) 溶液を加え、 室温で一晩 撹拌した。 有機物を酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗った後、 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精 製し （S) — 2 _ ( ( (R) — 1 _ (ベンジルォキシカルボニルァミノ） ェチル）
(メトキシホスフイノィル） ォキシ） 一6— ( t e r t—ブトキシカルポニルァ ミノ） へキサン酸メチル （9. 7mg、 13%) を得た。 この化合物は、 分子量 を確認した後、 次の反応に用いた。
TS PMS (m/z) : 517 (M++ 1) .
(b) 上記 （a) で得られた （S) - 2 - ( ( (R) — 1一 （ベンジルォキシカ ルポニルァミノ） ェチル） （メトキシホスフイノィル） ォキシ） — 6— （ t e r t _ブトキシカルボニルァミノ） へキサン酸メチル （9. 7mg) のメタノール
(lm l ) 溶液に炭酸カリウム （5. 7mg) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 塩酸酸性とした後、 有機物を酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗った後、 有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 （S) — 2— （ （ （R) — 1一 （ベンジルォ キシカルボニルァミノ） ェチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） 一 6—
( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） へキサン酸 （3. lmg、 34%) を 得た。 この化合物はこれ以上の精製を行わず、 分子量を確認した後、 次の反応に 用いた。
T S PMS (mZz ) : 48 9 (M++ 1 ) .
(c) 上記 （b) で得られた （S) — 2— ( ( (R) — 1一 （ベンジルォキシカ ルポニルァミノ） ェチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） 一 6— ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） へキサン酸 （3. 1 mg) のジクロロメタン (0. 5m 1 ) 懸濁液に 0°Cでァニソ一ル （0. 0 5m l ) 、 トリフルォロ酢酸 (0. 5m l ) を加え、 同温で 2時間撹拌した。 反応混合物を濃縮した後、 残渣 をイソプロピルエーテルで洗い標記化合物 （S) _ 6—アミノー 2— ( ( (R) — 1一 （ベンジルォキシカルボニルァミノ） ェチル） （ヒドロキシホスフイノィ ル） ォキシ） へキサン酸のトリフルォロ酢酸塩 （3. 0mg、 94%) を得た。 Ή-NMR (D20) ： δ 1. 1— 1. 8 (9H， m) , 2. 8— 2. 9 (2 Η, m) ， 3. 5— 3. 7 ( 1 Η， m) ， 4. 1 -4. 2 (1 H， m) ， 4. 9 7 (2H, s) ， 7. 2— 7. 5 (5H， m) .
TS PMS (m/ z ) : 3 8 9 (M++ 1) . 実施例 2 ： (S) — 6—ァミノ— 2— ( (2—メチルー 1— (3—フエニルプロ パノィルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸 (a) J. Chem. Soc. Perkin tans 1, 2845 (1984) .記載の方法で合成した 1 _ァ ミノ一 2—メチルプロピルホスフィン酸 （9 9. 8mg) を 5N水酸化ナトリウ ム水溶液 （0. 3m l ) に溶解させた。 0°Cで 3 _フエニルプロパノイルクロリ ド （0. 1m l ) を加え、 0 で 1時間、 室温で 3時間撹拌した。 塩酸酸性とし た後、 塩化ナトリウムを加え、 有機物を酢酸ェチルで抽出した。 飽和塩化ナトリ ゥム水溶液で洗った後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去す る事により、 2—メチルー 1 _ (3—フエニルプロパノィル） ァミノプロピルホ スフイン酸 （162mg、 82%) を得た。 この化合物はこれ以上の精製を行わ ず、 分子量を確認した後、 次の反応に用いた。
TS PMS (m/z) : 270 (M++ 1) .
(b) アルゴン雰囲気下、 上記 （a) で得られた 2—メチル— 1一 （3—フエ二 ルプロパノィルァミノ） プロピルホスフィン酸 （162mg) のジクロロメタン
(1 5m l ) 溶液に、 Chem. Pharm. Bull. , 621 (1976)記載の 6—アミノー 2—ヒ ドロキシへキサン酸から定法で得られる （S) — 6—べンジルォキシカルボニル アミノー 2—ヒドロキシへキサン酸べンジル （228mg) 、 N— (ジメチルァ ミノプロピル） — N' —ェチルカルポジイミド塩酸塩 （180mg) 、 ジメチル アミノピリジン （38. 7mg) を加え、 室温で 16時間撹拌した。 有機物を酢 酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗った。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （10 g、 クロロホ ルム—メタノール =10 ： 1) により精製し （S) —6— (ベンジルォキシカル ボニルァミノ） 一 2— （ （2—メチルー 1― (3—フエニルプロパノィルァミノ） プロピル） ホスフイノィルォキシ） へキサン酸べンジル （1 17mg、 31 %) を得た。 この化合物は、 分子量を確認した後、 次の反応に用いた。
T S PMS (mZ z ) : 623 (M++ 1 ) .
(c) 上記 （b) で得られた （S) — 6— (ベンジルォキシカルボニルァミノ） - 2 - ( (2—メチル— 1— (3—フエニルプロパノィルァミノ） プロピル） ホ スフイノィルォキシ） へキサン酸べンジル （1 17mg) をジォキサン （4. 5 m l ) —水 （1. 5m l ) の混合溶媒に溶解させ、 過ヨウ素酸ナトリウム （40. 4mg) を加え、 室温で 15時間撹拌した。 有機物を酢酸ェチルで抽出し、 飽和 チォ硫酸ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順で洗った。 無水硫酸' 乾燥した後、 溶媒を留去する事により （S) — 6— (ベンジルォキシカルボニル ァミノ） 一 2— ( (2—メチル一 1— (3—フエニルプロパノィルァミノ） プロ ピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸べンジル （1 0 0. 8 mg、 84%) を得た。 この化合物はこれ以上の精製を行わず、 分子量を確認し た後、 次の反応に用いた。
T S PMS (m/z ) : 6 3 9 (M++ 1 ) .
(d) 上記 （c) で得られた （S) — 6— (ベンジルォキシカルボニルァミノ） - 2 - ( (2—メチル一 1一 （3—フエニルプロパノィルァミノ） プロピル） （ヒ ドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸べンジル （8 5mg) をジォキサ ン （2. 4m l ) —水 （0. 8m l ) の混合溶媒に溶解させ、 水酸化パラジウム
(4 5. 8mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 24時間撹拌した。 反応液をセ ライトで濾過した後、 濃縮した。 残渣をダイアイオン製 HP— 2 0 ( 1 0 c c、 メタノール一水 = 1 ： 4〜 1 ： 1) で精製し、 標記化合物 （S) — 6—アミノー 2 - ( (2—メチルー 1一 （3—フエニルプロパノィルァミノ） プロピル） （ヒ ドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸 （2 5mg、 45 %) (1 : 1の ジァステレオマー混合物） を得た。
Ή-NMR (D20) ： δ 0. 5 6 (3/2 Η, d) , 0. 5 9 (3 H, m) , 0. 6 6 (3/2 H, d) ， 1. 2— 1. 5 (2 H, m) , 1. 6— 1. 8 (4 H, m) , 1. 8 - 2. 0 (1 H， m) , 2. 5— 2. 7 (2 H, m) , 2. 8 一 3. 0 (4H, m) , 3. 7 - 3. 9 ( 1 H, m) ， 4. 3 - 4. 5 ( 1 H， m) , 7. 1 - 7. 3 (5H, m) .
3IP - NMR (D20) ： δ 1 8. 7 ( 1 /2 P, s) ， 1 9. 7 ( 1 /2 P, s ) .
T S PMS (m/z ) : 4 1 5 (M++ 1 ) . 実施例 3 ： (S) 一 6—ァミノ— 2— ( (2—ェチルー 1— (3—フエニルプロ パノィルァミノ） プチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸
1 _アミノー 2—ェチルブチルホスフィン酸を原料とし、 実施例 2の方法に準 じ標記化合物 （S) — 6—アミノー 2— ( (2—ェチルー 1一 （3—フエニルプ ロパノィルァミノ） プチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸 (1 ： 1のジァステレオマー混合物） を得た。
Ή-NMR (D20) ： δ 0. 5— 0， 8 (8H， m) , 1. 0— 1. 2 (1 Η, m) ， 1. 2— 1. 8 (8Η， m) ， 2. 4- 2. 7 (2 H, m) , 2. 7 一 3. 0 (4Η, m) , 3. 9— 4. 1 ( 1 Η， m) ， 4. 3— 4. 5 ( 1 Η, m) , 7. 1 - 7. 3 (5Η, m) .
31P-NMR (Ό 0) ： δ 1 9. 5 (1/2 P, s) ， 2 0. 6 ( 1 /2 P, s ) .
TS PMS (m/z) : 44 3 (M++ 1) . 実施例 4 ： (S) ー 6—アミノー 2— ( (1— (3—フエニノ
ノ） ェチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸
1 一アミノエチルホスフィン酸を原料とし、 実施例 2の方法に準じ標記 化合物 （S) — 6—ァミノ一 2— ( ( 1 - ( 3—フエニルプロパノィルァ ミノ） ェチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸 （ 1 ： 1のジァステレオマー混合物） を得た。
!H- NMR (D20) ： δ 0. 9 2 ( 3 / 2 H, d d) , 0. 9 5 ( 3 / 2 H, d d) , 1. 2 — 1 . 4 ( 2 H， m) , 1. 5 — 1 . 8 (4 H， m) 2. 3 — 2. 5 ( 2 H, m) ， 2. 7 — 3. 0 ( 4 H, m) , 3. 7 - 4 0 ( 1 H, m) ， 4. 5— 4. 7 ( 1 H， m) ， 7. 1 — 7. 3 ( 5 H， m) .
3,P -NMR (D2〇） ： δ 2 0. 4 ( 1 / 2 P , s ) , 2 0. 8 ( 1 / 2 P, s ) .
T S PMS (m/ z ) : 3 8 7 (M + + 1 ) . 実施例 5 ： (S) — 6—アミノー 2— （ （ （3—フエニルプロパノィルァ ミノ） メチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸
アミノメチルホスフィン酸を原料とし、 実施例 2の方法に準じ標記化合 物 （S) — 6—ァミノ一 2— ( ( (3—フエニルプロパノィルァミノ） メ チル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸を得た。
]H-NMR (D20) ： δ 1. 2— 1. 4 ( 2 Η, m) , 1. 4— 1. 7 (4H， m) , 2. 44 ( 2 H, t ) ， 2. 7 8 ( 2 H, t ) , 2. 8 5 ( 2 H, t ) , 3. 1— 3. 3 ( 2 H, m) , 4. 3 - 4. 4 ( 1 H, m) , 7. 1一 7. 3 ( 5 H， m) .
T S PMS (m/z ) ： δ 3 7 3 (M + + 1 ) . 実施例 6 ： (S ) — 6—ァミノ一 2 _ ( ( 1 ーシクロプロピル （3—フエ ニルプロパノィルァミノ） メチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ）
1一アミノー 1ーシクロプロピルメチルホスフィン酸を原料とし、 実施例 2の 方法に準じ標記化合物 （S) — 6—アミノー 2— ( (1ーシクロプロピル （3— フエニルプロパノィルァミノ） メチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸 （1 ： 1のジァステレオマー混合物） を得た。
Ή-NMR (D 20) ： δ — 0. 1— 0. 2 (2Η, m) , 0. 2— 0. 4 (1 H, m) ， 0. 4 - 0. 6 ( 1 H, m) , 0. 8 - 1. 1 (1 H， m) ， 1. 3 — 1. 6 (2 H, m) ， 1. 6— 1. 9 (4H， m) ， 2. 5— 2. 7 (2 H, m) ， 2. 8 - 3. 1 (4H, m) , 3. 45 (0. 5 H, d d) , 3. 56 (0. 5 H, dd) ， 4. 4— 4. 6 ( 1 H, m) ， 7. 2 - 7. 5 (5 H, m) . 1 P-NMR (D 20) ： d 1 5. 6 ( 1 /2 P, s ) ， 1 6. 4 (1/2 P, s) .
T S PMS (m/ z ) : 41 3 (M++ 1 ) . 実施例 7 ： (S) — 5—アミノー 2— ( (2—メチル— 1— (3—フエニルプロ パノィルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） ペンタン酸 実施例 2の （b) における （S) — 6—べンジルォキシカルボニルアミノー 2 —ヒドロキシへキサン酸ベンジルの代わりに （S) — 5—ベンジルォキシカルボ ニルァミノ一 2—ヒドロキシペンタン酸ベンジルを用い、 実施例 2の方法に準じ 標記化合物 （S) — 5—ァミノ _2— ( (2—メチルー 1一 （3—フエニルプロ パノィルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） ペンタン酸
(1 ： 1のジァステレオ混合物） を得た。
Ή-NMR (D 2〇） ： (5 0. 50 (3/2 H, d) , 0. 52 (3 H, d) ， 0. 58 (3/2 H, d) ， 1. 4— 1. 7 (4H, m) , 1. 86 (lH， m) ， 2. 5 (2H， m) , 2. 76 - 2. 99 (4H， m) ， 3. 72 (1H， d d) ， 4. 37 (1H, m) ， ， 7. 1— 7. 2 (5H， m) .
31 P-NMR (D 20) ： <5 18. 8 1 ( 1 / 2 P , s) , 18. 82 (1/2 P, s ) .
TS PMS (m/z ) : 401 (M++ 1) . ' 実施例 8 ： (S) —6—ァミノ— 2— ( ( 1 - (3—フエニルプロパノィルアミ ノ） プチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸
1一アミノブチルホスフィン酸を原料とし、 実施例 2の方法に準じ標記化合物 (S) 一 6—ァミノ一 2— ( (1一 （3—フエニルプロパノィルァミノ） ブチル） (ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸 （1 ： 1のジァステレオマ一 混合物） を得た。
1 H-NMR (D 20) ： δ 0. 7 - 0. 8 (3Η, m) ， 0. 8— 1. 0 (2 H, m) ， 1. 2 - 1. 3 ( 1 H, m) , 1. 3— 1. 9 (7H， m) , 2. 6 - 2. 7 (2 Η, m) , 2. 9一 3. 1 (4Η， m) , 3. 9— 4. 0 ( 1 Η， m) ， 4. 4-4. 6 (1Η, m) ， 7. 2— 7. 4 (5H, m) . 31 P-NMR (D 20) ： δ 1 9. 5 (1/2 P, s) , 20. 2 (1/2 P s) .
T S PMS (m/z) : 415 (M++ 1) . 実施例 9 ： (S) — 6—アミノー 2— ( ( 1ーシクロへキシル一 1一 （3—フエ ニルプロパノィルァミノ） メチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキ サン酸
1—ァミノ— 1ーシクロへキシルメチルホスフィン酸を原料とし、 実施例 2の 方法に準じ標記化合物 （S) — 6—アミノー 2— ( (シクロへキシル （3—フエ ニルプロパノィルァミノ） メチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキ サン酸 （1 ： 1のジァステレオマー混合物） を得た。
Ή-NMR (D 20) ： δ 0. 4— 0. 7 (2Η, m) , 0. 8— 1. 0 ( 1 H， m) , 1. 0— 1. 2 (2 Η, m) ， 1. 3— 1. 8 ( 12 Η, m) , 2. 6 -2. 8 (2 Η, m) , 2. 9一 3. 1 (4Η， m) , 3. 8— 3. 9 ( 1 Η, m) ， 4. 4-4. 5 (1Η， m) ， 7. 2-7. 4 (5H， m) .
31 P-NMR (D 20) ： δ 18. 6 ( 1 /2 P, s) ， 19. 9 ( 1/2 P, s) .
T S PMS (mZ z ) : 455 (M++ 1) . 実施例 10 : (S) — 6—ァミノ— 2_ ( (1—シクロブチル— 1— (3—フエ ニルプロパノィルァミノ） メチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキ サン酸
1一アミノー 1—シクロブチルメチルホスフィン酸を原料とし、 実施例 2の方 法に準じ標記化合物 （S) — 6—アミノー 2— ( (シクロブチル （3—フエニル プロパノィルァミノ） メチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン 酸を得た。
Ή-NMR (D 20) ： δ 1. 3— 1. 6 (5Η, m) ， 1. 6— 1. 9 (7 H, m) ， 2. 5— 2. 7 (3 H, m) , 2. 9— 3. 1 (4 H, m) , 3. 8 —4. 0 ( 1 H, m) ， 4. 6— 4. 7 ( 1 H, m) ， 7. 2— 7. 4 (5 H, m) .
31 P -NMR (D 20) ： (5 1 8. 5 (1/2 P, s) , 1 9. 1 (1/2 P, s) .
T S PMS (m/ z ) : 427 (M++ 1 ) . 実施例 1 1 ： (S) —4—アミノー 2— ( (2—メチル— 1一 （3—フエニルプ ロパノィルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） ブタン酸 実施例 2の （b) における （S) — 6—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 2 ーヒドロキシへキサン酸ベンジルの代わりに （S) — 4一べンジルォキシカルボ ニルァミノ— 2—ヒドロキシブタン酸ベンジルを用い、 実施例 2の方法に準じ標 記化合物 （S) — 4ーァミノ— 2— ( (2—メチル _ 1一 （3—フエニルプロパ ノィルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） ブタン酸 （ 1 ： 1のジァステレオ混合物） を得た。
1 H-NMR (D 2〇） ： δ 0. 50 (3/2 Η, d) ， 0. 52 (3H， d) ， 0. 58 (3/2 H, d) , 1. 8— 1. 9 (3H， m) , 2. 5 (2 H, m) , 2. 8 (2 H, m) , 2. 9 (2 H, m) ， 3. 7 9 ( 1 H, d d) ， 4. 38 (1 H, m) , 7. 1 -7. 2 (5H, m) .
31 P -NMR (D 20) ： 6 1 9. 53 (1/2 P, s) ， 20. 4 1 (1/2 P， s ) .
T S PMS (m/ z ) : 387 (M++ 1 ) . 実施例 1 2 : (S) — 6—アミノー 2— （ （3—メチル— 1一 （3—フエニルプ ロパノィルァミノ） プチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸
1—アミノー 3—メチルブチルホスフィン酸を原料とし、 実施例 2の方法に準 じ標記化合物 （S) — 6—アミノー 2— ( (3—メチル _ 1— (3—フエニルプ ロパノィルァミノ） プチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸
(1 ： 1のジァステレオマー混合物） を得た。
Ή-NMR (D 20) ： δ 0. 67 (3 Η, d) ， 0. 7 -0. 8 (3H, m) ， 0. 8— 0. 9 ( 1 H, m) , 1. 3— 1. 6 (4H， m) , 1. 6— 1. 8 (2 H， m) , 1. 8 - 1. 9 (2 H, m) ， 2. 5 - 2. 6 (2 H, m) , 2. 8 一 3. 0 (4H, m) ， 3. 9— 4. 1 ( 1 H， m) ， 4. 6— 4. 7 ( 1 H, m) , 7. 2-7. 4 (5H, m) .
31 P-NMR (D 20) ： δ 20. 6 ( 1 /2 P, s ) ， 20. 9 (1Z2 P, s) .
TS PMS (m/z ) : 429 (M++ 1) . 実施例 13 : (S) 一 2— （ （2—メチル _ 1一 （3 _フエニルプロパノィルァ ミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） 一4—ウレイドーブタ ン酸
実施例 1 1で得られた （S) — 4一アミノー 2— ( (2—メチルー 1 _ (3— フエニルプロパノィルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） ブタン酸 （l O Omg) の水溶液 （20m l ) に室温下、 シアン酸カリウム （8 4mg) を加え、 60°Cで 4時間撹拌した。 溶媒留去し、 ダイアイオン製 HP— 20 (水： メタノール =10 : 1) で精製することにより標記化合物 （S) — 2 - ( (2—メチル一 1一 （3—フエニルプロパノィルァミノ） プロピル） （ヒド 口キシホスフイノィル） ォキシ） —4一ウレイド一ブタン酸 （1 ： 1のジァステ レオ混合物） （95mg) のカリウム塩を得た。
Ή-NMR (D 20) ： δ 0. 51 (3/2 Η, d) ， 0. 55 (3 H, d) , 0. 60 (3/2 H, d) , 1. 7— 1. 9 (3H， m) , 2. 5 (2 H, m) ， 2. 8 (2 H, m) , 3. 0 (2H, m) ， 3. 74 ( 1 H, d d) , 4. 36 (1H， m) ， 7. 1— 7. 2 (5H, m) .
TS PMS (m z ) : 430 (M++ 1 ) . 実施例 14 : (S) — 6—ァミノ一 2— （ （1— (3—フエニルプロパノィルァ ミノ） シクロへキシル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸 シクロへキサノンを原料とし、 実施例 20の方法に準じ標記化合物 （S) — 6 —アミノー 2— ( (1一 （3—フエニルプロパノィルァミノ） シクロへキシル） (ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸を得た。
Ή-NMR (D 2〇） ： (5 0. 7— 0. 9 (2 H, m) , 1. 0— 1. 1 ( 1 H， m) , 1. 4— 1. 6 (7 Η, m) ， 1. 6 - 1. 8 (4Η, m) , 2. 2 - 2. 3 (2H， m) , 2. 6 1 (2 H, t ) ， 2. 94 (2 H, t) ， 3. 0 3 (2 H, t) , 4. 4-4. 5 (1H, m) ， 7. 2 - 7. 4 (5H， m) . T S PMS (m/ z ) : 441 (M++ 1) . 実施例 1 5 : (S) — 2— （ （2—メチル— 1 _ (3—フエニルプロパノィルァ ミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） 一 5—ウレイド一ペン タン酸
実施例 7で得られた （S) — 5—ァミノ一 2— ( (2—メチル— 1— (3—フ ェニルプロパノィルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） ペンタン酸を原料とし、 実施例 1 3の方法に準じ標記化合物 （S) — 2— ( (2 —メチル— 1 _ (3 _フエニルプロパノィルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホ スフイノィル） ォキシ） 一 5—ウレイド一ペンタン酸 （1 ： 1のジァステレオ混 合物） のカリウム塩を得た。
Ή-NMR (D 20) ： δ 0. 56 (3/2Η, d) , 0. 59 (3H, d) , 0. 64 (3/2 Η, d) ， 1. 4 (2 Η, m) ， 1. 6 5 (2 Η, b r s ) ， 1. 92 ( 1 H, m) ， 2. 59 (2 H, m) ， 2. 8 5 (2H， m) ， 3. 0 0 (2H， m) ， 3. 7 7 (1 H, d d) , 4. 39 ( 1 H, m) , 7. 1— 7. 3 (5H, m) .
TS PMS (m/z ) ： δ 444 (M++ 1) . 実施例 16 : (S) — 6—アミノー 2— ( (1— (3—フエ：
ミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸
1ーァミノプロピルホスフィン酸を原料とし、 実施例 2の方法に準じ標記化合 物 （S) —6—ァミノ一 2— ( (1— (3—フエニルプロパノィルァミノ） プロ ピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸のナトリウム塩 （1 ： 1のジァステレオマー混合物） を得た。
Ή-NMR (D ,Ο) δ 0. 5— 0. 7 (3 H, m) , 1. 2— 1. 9 (8 Η, m) , 2. 5 - 2. 7 (2 H, m) ， 2. 8-3. 0 (4H， m) , 3. 7 一 3. 9 ( 1 H, m) : 4. 5— 4. 6 ( 1 H, m) , 7. 2— 7. 4 (5 H, m) .
31 P-NMR (D 20) ： δ 19. 2 (1/2 P, s) ， 19. 9 ( 1 /2 P, s) .
TSPMS (m/z) 401 (M++ 1 ) 実施例 17 : (S) 一 4—グァニジノー 2— ( (2—メチル— 1一 （3—フエ二 ルプロパノィルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） ブ夕 ン酸
実施例 2の （b) における （S) _ 6—べンジルォキシカルボニルァミノ— 2 ーヒドロキシへキサン酸ベンジルの代わりに （S) - 4 - (2, 3—ビス （ベン ジルォキシカルボニル）グァニジノ）一 2—ヒドロキシブタン酸ベンジルを用い、 実施例 2の方法に準じ標記化合物 （S) —4—グァニジノー 2— ( (2—メチル — 1一 （3—フエニルプロパノィルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノ ィル） ォキシ） ブタン酸 （1 ： 1のジァステレオ混合物） を得た。
Ή-NMR (D 20) ： δ 0. 55 (3/2 Η, d) , 0. 58 (3 H, d) , 0. 63 (3/2H, d) , 1. 8— 1. 9 (3H, m) , 2. 55 (2H, m) , 2. 82 (2 H, m) ， 3. 15 (2 H, m) , 3. 79 ( 1 H, d d) ， 4. 39 (1 H， m) ， 7. 1— 7. 2 (5H, m) . 31 P-NMR (D 20) ： δ 1 9. 1 2 (1/2 P, s) ， 20. 1 0 ( 1 2 P， s ) .
TS PMS (m/z ) : 429 (M++ 1) . 実施例 1 8 : (S) 一 5—グァニジノ一 2— ( (2—メチルー 1— (3—フエ二 ルプロパノィルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） ペン タン酸
実施例 2の （b) における （S) — 6 _ベンジルォキシカルボニルァミノ— 2 —ヒドロキシへキサン酸ベンジルの代わりに （S) — 5— (2, 3—ビス （ベン ジルォキシカルボニル） グァニジノ） — 2—ヒドロキシペンタン酸ベンジルを用 レ 、 実施例 2の方法に準じ標記化合物 （S) — 5—グァニジノ— 2— ( (2—メ チルー 1一 （3—フエニルプロパノィルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフ イノィル） ォキシ） ペンタン酸 （1 ： 1のジァステレオ混合物） を得た。
Ή-NMR (D 20) ： δ 0. 52 (3/2 Η, d) ， 0. 56 (3 H, d) ， 0. 6 1 (3/2H, d) , 1. 5 (2 H, m) , 1. 6 5 (2 H, b r s) ， 1. 88 (1 H， m) , 2. 56 (2H， m) ， 2. 83 (2 H, m) , 3. 0 7 (2H， m) , 3. 74 ( 1 H, d d) , 4. 37 (1H, m) , 7. 1— 7. 3 (5 H, m) .
31 P-NMR (D 20) ： δ 1 8. 7 7 ( 1 / 2 P , s) ， 1 9. 77 (1/2 P， s ) .
TS PMS (m/z) : 443 (M++ 1) . 実施例 1 9 : (S) — 6—アミノー 2— （ （2—メチル— （1 R) - (3—フエ ニルプロパノィルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へ キサン酸
(1 R) ーァミノ— 2—メチルプロピルホスフィン酸を原料とし、 実施例 2の 方法に準じ標記化合物 （S) — 6—アミノー 2 _ ( (2—メチルー （1 R) — (3 一フエニルプロパノィルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキ シ） へキサン酸を得た。
Ή-NMR (D 20) ： δ 0. 56 (3H， d) ， 0. 65 (3 H, d) , 1. 2— 1. 5 (2H, m) , 1. 5— 1. 8 (4H， m) , 1. 8 -2. 1 ( 1 H, m) ， 2. 4— 2. 7 (2H, m) , 2. 7— 3. 0 (4H, m) , 3. 78 (1 H, d d) ， 4. 41 (1H， d t ) ， 7. 1— 7. 3 (5H, m) . 実施例 20 ： (S) 一 6—アミノー 2_ ( (1— (3—フエニルプロパノィルァ ミノ） シクロペンチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸
(a) ジフエ二ルメチルァミン （4. 00m l) 、 及びシクロペン夕ノン （2. 06m l ) を 120°Cで 3時間攪拌した後に室温に戻し、 さらにテトラヒドロフ ラン （2m l ) 、 及びホスフィン酸 （1. 8 g) を加えた。 室温で 3分間攪拌し た後、 17時間放置した。 反応系に水 （20m l ) を加えた後に不溶物をろ取、 不溶物をテトラヒドロフランで洗浄、 乾燥することによって粗 1— (ジフエニル メチルァミノ） シクロペンチルホスフィン酸 （1. 53 g) を得た。 この化合物 は分子量を確認した後、 次の反応に用いた。
TS PMS (m/z ) : 316 (M++ 1) .
(b) 上記 （a) で得られた粗 1— (ジフエニルメチルァミノ） シクロペンチル ホスフィン酸 （1. 53 g) に 47 %臭化水素酸水溶液 （20m 1 ) を加え、 1 00°Cで 2時間攪袢した。 反応系から溶媒を減圧留去することによって得られた 残渣より反応生成物を水で抽出、 水層をジェチルエーテルで洗浄した。 水層を濃 縮することにより得られた油状物をエタノールに溶解し、プロピレンォキシド（ 3 m l ) 、 及び酢酸ェチルを加えた。 析出した結晶をろ取、 乾燥することによって 1一アミノシクロペンチルホスフィン酸 （462mg、 13 ) を得た。
Ή-NM (D 20) ： δ 1. 6— 1. 8 (6 Η, m) , 2. 0— 2. 1 ( 2 H, m) ， 6. 83 (1 H， d) .
T S PMS (m/z ) : 150 (M++ 1 ) . (c)上記（b)で得られた 1—アミノシクロペンチルホスフィン酸を原料とし、 実施例 2の方法に準じ標記化合物 （S) — 6—アミノー 2— ( (1一 （3—フエ ニルプロパノィルァミノ） シクロペンチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキ シ） へキサン酸を得た。
Ή-NMR (D 20) ： δ 1. 4一 1. 6 (6 Η, m) ， 1. 7— 2. 0 (6 H, m) ， 2. 0- 2. 2 (2 H, m) ， 2. 55 (2H, t ) , 2. 92 (2
H, t ) ， 3. 02 (2 H, t ) ， 4. 5 -4. 6 (1 H， m) ， 7. 2 - 7. 4 (5H， m) .
T S PMS (m/z ) : 427 (M++ 1) . 実施例 2 1 ： (S) _ 6—ァミノ— 2— ( (2—メチル一 （I S) ― (3—フエ ニルプロパノィルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へ キサン酸
(1 S) 一アミノー 2—メチルプロピルホスフィン酸を原料とし、 実施例 2の 方法に準じ標記化合物 （S) — 6—アミノー 2— ( (2—メチルー （1 S) - (3 —フエニルプロパノィルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキ シ） へキサン酸を得た。
Ή-NMR (D 20) ： δ 0. 60 (6Η, d) , 1. 2— 1. 5 (2H, m) ,
I. 5— 1. 8 (4H， m) ， 1. 8— 2. 0 ( 1 Η, m) , 2. 5— 2. 7 (2 Η， m) , 2. 8 - 3. 0 (4Η， m) , 3. 79 (1 Η， d d) ， 4. 41 (1 Η, d t) , 7. 1— 7. 4 (5H, m) .
31 P-NMR (D 2〇） ： δ 18. 6 (1 P， s ) .
F ABMS (mZZ) : 41 5 (M++ 1 ) . 実施例 22 ： 6 _アミノー 2— ( (2—メチルー 1一 （3—フエニルプロパノィ ルァミノ） プロピル） ヒドロキシホスフイノィル） メチルへキサン酸
(a) 4—ァミノ— 1—ブ夕ノール （5 g) を水 （50m l ) に溶解させ、 0 °C に冷却した。 IN水酸化ナトリウム水溶液 （56. 1m l ) 、 続いてクロロギ酸 ベンジル （8m l ) を加え、 室温で 23時間撹拌した。 さらに 5 N水酸化ナトリ ゥム水溶液 （22. 4m l ) 、 クロロギ酸べンジル （16m l) を追加し、 再び 2時間撹拌した。反応系を 0 に冷却し、 5 N塩酸を用いて p H 4に調節した後、 有機物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を減圧濃縮し析出した結晶をジェチルェ 一テルで洗い、 4 _ベンジルォキシカルボニルアミノー 1—ブタノール （8. 1 5 g、 65%) を得た。
Ή-NMR (CDC 1 3) ： <5 1. 59 (4H, m) , 1. 73 (lH， m) , 3. 24 (2 H, dd) , 3. 66 (2 H, d d) ， 4. 92 ( 1 H, s) , 5. 09 (2 H, s ) , 7. 29 - 7. 40 (5H， m) .
E I MS (m/z ) : 223 (M+) .
(b) 上記 （a) で得られた 4一べンジルォキシカルボニルアミノー 1一ブ夕ノ ール （8. 1 5 g) と四塩化炭素 （1 5. 1 2 g) を塩化メチレン （1 30. 4 m l ) に溶解させ、 水冷した。 卜リフエニルホスフィン （14. 4 g) を加え、 室温にもどし 4時間撹拌した。 反応系をそのまま減圧濃縮し残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （400 g、 へキサン一酢酸ェチル == 5 ： 2) により精 製し 1—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 4—プロモブタン （ 10. 4 g、 9 9. 5%) を得た。
Ή-NMR (CDC 1 3) ： δ 1. 58— 1. 72 (2 Η, m) ， 1. 84- 1. 94 (2 H, m) ， 3. 18— 3. 28 (2H, dd) , 3. 42 (2 Η, dd) , 4. 80 ( 1 Η, s) ， 5. 10 (2 Η, s) ， 7. 29 - 7. 39 (5 Η, m) .
Ε I MS (m/z ) : 286 (M+) .
(c) ナトリウムエトキシド （5. 83 g) のエタノール （130. 2m 1 ) 溶 液にマロン酸ジェチル （13m l ) を加え、 室温で 5分間撹拌した。 この溶液に 上記 （b) で得られた 1一べンジルォキシカルボニルァミノ _ 4一ブロモブタン
(4. 9 g) のエタノール （55. 8m l ) 溶液を加え、 40°Cで 20時間撹拌 した。 反応系をそのまま減圧濃縮し残渣に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 有機物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムク ロマ卜グラフィー （1. 2 k g、 へキサン一酢酸ェチル =2 ： 1) により精製し 2 - (4一べンジルォキシカルボニルアミノブチル） マロン酸ジェチル （5. 2 g、 83%) を得た。
Ή-NMR (CDC 1 3) ： δ 1. 26 (6 Η, t) , 1. 30— 1. 40 (2 H, m) , 1. 48 - 1. 58 (2 Η, m) , 1. 87— 1. 94 (2 Η, m) , 3. 1 9 (2Η, dd) ， 3. 30 (1Η， d d ) , 4. 1 9 (4Η, q) , 4. 83 ( 1 Η, s) ， 5. 1 0 (2 Η, s ) , 7. 28 - 7. 38 (5 Η, m) . FABMS (m/z ) : 366 (M++ 1) .
(d) 上記 （c) で得られた 2— (4—べンジルォキシカルボニルアミノブチル） マロン酸ジェチル （3. 4 g) のエタノール （1 0. 2m l ) 溶液に、 水酸化力 リウム （584mg) のエタノール （6. 8m l ) 溶液を加え、 室温で 26時間 撹拌した。 反応系をそのまま減圧濃縮し、 残渣に水を加え、 水層をジェチルエー テルで洗い不純物を除去した。 1 N塩酸を用いて水層を pH 3に調節後、 酢酸ェ チルで有機物を抽出し、 有機層を減圧濃縮し 2— （4一べンジルォキシカルボ二 ルァミノプチル） マロン酸モノェチル （3. 03 g、 96. 5%) を得た。
Ή-NMR (CDC 1 3) ： 6 1. 2 7 (3 H, t) , 1. 32 - 1. 43 (2 H, m) ， 1. 48 - 1. 58 (2 H, m) , 1. 86— 1. 96 (2 H, m) ,
3. 1 1 - 3. 25 (2H， m) ， 3. 36 ( 1 Η, d d) , 4. 20 (2 H, q) , 4. 9 1 ( 1 H, s) , 5. 09 (2 H, s) , 7. 28 - 7. 3 9 (5 H, m) , 7. 50— 8. 35 (lH， b r s) .
FABMS (m/z) : 338 (M++ 1 ) .
(e) 上記 （d) で得られた 2— （4一べンジルォキシカルポニルアミノブチル） マロン酸モノェチル （3. 03 g) を 0°Cに冷却し、 36%ホルムアルデヒド液
(3m l ) 、 続いてジェチルァミン （3m l ) を加え、 室温で 1 9. 5時間撹拌 した。 反応系に酢酸ェチルを加え有機物を抽出し、 有機層を減圧濃縮した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー （1 50 g、 へキサンーァセトン = 5 ： 1) により精製し 2— (4—ベンジルォキシカルボニルアミノブチル） アクリル 酸ェチル （1. 69 g、 62%) を得た。
Ή-NMR (CDC 1 3) ： δ 1. 30 (3 Η, t) , 1. 47 - 1. 56 (4 H， m) , 2. 32 (2 H, t) , 3. 22 (2H， q) , 4. 20 (2 H, q) , 4. 77 ( 1 H, s ) ， 5. 10 (2 H, s ) ， 5. 52 ( 1 H, s) , 6. 1 4 (1H, s) , 7. 29 - 7. 37 (5 H, m) .
TS PMS (m/ z ) : 306 (M++ 1 ) .
( f ) 実施例 2の （a) で得られた 2—メチルー 1— (3 _フエニルプロパノィ ル）ァミノプロピルホスフィン酸（255mg)にへキサメチルジシラザン（0. 3m l ) を加え、 1 10°Cで 30分攪拌した後、 上記 （e) で得られた 2— (4 —ベンジルォキシカルボニルアミノブチル） アクリル酸ェチル （356mg) を 加え、 同温度で更に 18時間攪拌した。 有機物を酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒留去後、 残渣をセフアデッ クス LH— 20 (300 c c、 塩化メチレン：メタノール = 1 ： 1) に付し、 粗
6—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 2— ( (2—メチルー 1— (3—フエ二 ルプロパノィルァミノ） プロピル） ヒドロキシホスフイノィル） メチルへキサン 酸ェチル （222mg、 41 %) を得た。 この化合物はそれ以上の精製を行わず 次の反応に用いた。
(g)上記 （f) で得られた粗 6—べンジルォキシカルボニルァミノ— 2— ( (2 メチル— 1— (3—フエニルプロパノィルァミノ） プロピル） ヒドロキシホス フイノィル） メチルへキサン酸ェチル （222mg) をエタノール—水 （10 :
7 ) の混合溶媒 （ 3. 4m l ) に溶解させた。 1 N水酸化ナ卜リゥム水溶液 （ 0. 6m l ) を加え、室温で 3時間、 50 °Cで 2時間、更に室温で 16時間攪拌した。 反応液を塩酸酸性とした後、有機物を酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 残渣を濃縮することにより粗 6—ベンジルォ キシカルボニルァミノ一 2— ( (2 メチル一 1— (3 フエニノ ァミノ） プロピル） ヒドロキシホスフイノィル） メチルへキサン酸（1 8 lmg、 8 6 %) を得た。 この化合物はこれ以上の精製を行わず、 分子量を確認した後、 次の反応に用いた。
TS PMS (m/Z) ： 54 7 (M++ 1 ) .
(h) 上記（g) で得られた粗 6 _ベンジルォキシカルボニルァミノ— 2 - ( (2 —メチルー 1一 （3—フエニルプロパノィルァミノ） プロピル） ヒドロキシホス フィノィル） メチルへキサン酸 （1 8 lmg) をジォキサン—水 （1 ： 1) の混 合溶媒 （4m l ) に溶解させた。 水酸化パラジウム （3 7mg) を加え、 水素雰 囲気下、 室温で 4時間撹拌した。 反応液をセライトで濾過した後、 濃縮した。 残 渣をダイアイオン製 HP— 2 0 (2 0 c c、 メタノール一水二 1 ： 9〜ァセトン —水 = 1 ： 1 ) で精製し、 標記化合物 6—アミノー 2— ( (2—メチル _ 1一 （3 一フエニルプロパノィルァミノ） プロピル） ヒドロキシホスフイノィル） メチル へキサン酸 （74mg、 54%) (3 ： 1のジァステレオマー混合物） を得た。 Ή-NMR (D 20) ： δ 0. 6 - 0. 8 (6 Η, m) , 1. 2— 1. 7 (8 H， m) ， 2. 0— 2. 2 ( 1 H， m) , 2. 4 - 2. 7 (3 H, m) ， 2. 8
— 3. 0 (4H, m) 3. 6— 3. 8 ( 1 H, m) , 7. 1— 7. 3 (5 H， m) .
31 P - NMR (D 2〇） δ 3 7. 9 (3/4 P, s ) ， 3 8. 3 ( 1/4 P, s ) .
TS PMS (m/z ) 4 1 3 (M++ 1) 実施例 2 3 ： (S) 一 6—ァミノ— 2— ( (3、 3—ジメチルー 1一 （3 _フエ ニルプロパノィルァミノ） プチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキ サン酸
1一アミノー 3、 3—ジメチルブチルホスフィン酸を原料とし、 実施例 2の方 法に準じ標記化合物 （S) — 6—アミノー 2— ( (3、 3—ジメチルー 1— (3 —フエニルプロパノィルァミノ） プチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸 （1 ： 1のジァステレオマ一混合物） を得た。
1 H-NMR (D 20) ： (5 0. 77 ( 9 / 2 H, s) ， 0. 79 (9/2 H, s) , 1. 3 - 1. 6 (3H, m) , 1. 7— 1. 9 (5H， m) ， 2. 5— 2.
6 (2 H, m) ， 2. 9— 3. 0 (2 H, m) ， 3. 03 (2 H, t) , 4. 1 -4. 2 ( 1 H, m) ， 4. 4— 4. 5 ( 1 H， m) ， 7. 2 - 7. 4 (5 H, m) .
31 P-NMR (D 0) ： 6 20. 1 ( 1 /2 P, s) ， 20. 8 (1/2 P, s) .
T S PMS (m/ z ) : 443 (M++ 1 ) . 実施例 24 ： (S) — 6—アミノー 2— （2—メチル— 1— (4—フエ二ルブ夕 ノィルァミノ） プロピル （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸
(a) C em. Pharm. Bull., 621 (1976)記載の 6—ァミノ— 2—ヒドロキシへキ サン酸から定法で得られる （S) — 6—ベンジルォキシカルボニルアミノー 2— ヒドロキシへキサン酸べンジル （3. 4 g) をジクロロメタン （34m l ) に溶 解し、 0 で、 三塩化リン （3. 43m l ) を加え 1時間撹拌した。 反応系に氷 を加えさらに 30分撹拌した後、 有機物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を減圧 濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （170 g、 へキサン一酢酸 ェチル = 1 ： 1〜クロ口ホルム—メタノール—酢酸 =2 : 1 : 0. 01) により 精製し 6—ベンジルォキシカルボニルアミノー 2— ( (ヒドロキシホスフイノィ ル） ォキシ） へキサン酸べンジル （3. 68 , 92%) を得た。
Ή-NMR (CDC 1 3) ： δ 1. 20— 1. 55 (4H， m) , 1. 56— 1. 9 1 (2Η, m) ， 2. 97 (2 Η, b r s) ， 4. 77 (1 Η， b r s) , 4. 94 (1Η， d) , 5. 16 ( 1 Η， d) , 5. 00 (2 Η, s) , 5. 6
7 (1Η， b r s) , 6. 88 (1Η， d) , 7. 16— 7. 29 (10 Η, m) . Τ S PMS (m/z) : 436 (Μ++ 1) .
(b) 上記（a)で得られた 6—ベンジルォキシカルポニルァミノ— 2— ( (ヒド 口キシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸べンジル （2. 97 g) のァセトニ トリル （29. 7m l ) 溶液に、 ベンジルアルコール （3. 53m l ) 、 ピバロ イルクロリド （4. 20m 1 ) のピリジン （ 1 1. 9m 1 ) —ァセトニ卜リル （ 1 1. 9m l ) 混合溶液を加え室温で 1時間撹拌した。 反応系に飽和塩化アンモニ ゥム水溶液を加えた後、 有機物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を減圧濃縮しさ らにトルエン共沸によりピリジンを除去し、 残渣を関東化学製シリカゲル （60 N、 球状、 中性） クロマトグラフィー （300 g、 へキサン一酢酸ェチル =3 ： 2) で粗精製を行い、 粗 6—べンジルォキシカルボニルァミノ— 2— ( (ベンジ ルォキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸べンジル （2. 45 g、 68%) を得た。 この化合物は分子量を測定した後これ以上の精製をせず次の反応に用い た。
T S PMS (mZ z ) : 526 (M+.+ 1 ) .
(c) イソブチルアルデヒド （2. 8m l ) をテトラヒドロフラン （10m l ) に溶解させ 4—メトキシベンジルァミン （1m l ) を加え 60 で 2時間撹拌し た。 'Η— NMRよりィミンの生成を確認後、 減圧濃縮し粗 （4—メトキシベンジ ル） -Ν- (2—メチルプロピリデン） アミンを得た。
Ή-NMR (CDC 1 3) ： δ 1. 10 (6 Η, d) ， 2. 43 - 2. 56 (1 H, m) ， 3. 79 (3H， s) , 4. 49 (2 H, s) , 6. 86 (2 H, d) , 7. 17 (2 H, d) , 7. 63 ( 1 H, d t ) .
(d)上記 （b)で得られた粗 6—べンジルォキシカルボニルァミノ— 2 - ( (ベ ンジルォキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸べンジル （192. 5mg) に上記 （c) で得られた粗 （4—メトキシベンジル） 一 N— (2—メチルプロピ リデン） ァミンのテトラヒドロフラン （5. 4m l ) 溶液を加え、 室温で 21時 間撹拌した。 反応系に 10 %クェン酸水溶液を加えた後、 有機物を酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を減圧濃縮し残渣を関東化学製シリカゲル （60 N、 球状、 中 性） クロマトグラフィー （20 g， へキサン一アセトン =2 ： 1) により粗精製 を行い粗 （S) — 6—べンジルォキシカルボニルァミノ— 2— （ （1一 （ （4— メトキシ） ベンジルァミノ） 一 2—メチルプロピル） （ベンジルォキシホスフィ ノィル） ォキシ） へキサン酸べンジル （1 7 6. 2mg、 6 7 %) を得た。 この 化合物は分子量を測定した後これ以上の精製をせず次の反応に用いた。
FABMS (m/ z ) : 7 1 7 (M++ 1) .
(e) 上記 （d) で得られた粗 （S) _ 6—べンジルォキシカルボニルァミノ— 2 — ( (1一 ( (4ーメトキシ） ベンジルァミノ） — 2—メチルプロピル） （ベ ンジルォキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸べンジル （5 5 7. 4mg) をァセトニトリル—水 （4 : 1 ) の混合溶媒 （5. 6m l ) に溶解させた。 硝酸 二アンモニゥムセリウム（I V)をァセトニトリル—水（4： 1 )の混合溶媒（5. 6m l ) に溶解させ、 それを反応系に加え、 室温で 1. 5時間撹拌した。 0でに 冷却し、 飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 さらに室温で 3 0分撹拌した。 有機物を酢酸ェチルで抽出し有機層を減圧濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（2 5 g, へキサン—酢酸ェチルー酢酸- 2 5 0 : 5 0 : 1. 5〜クロ口ホルム—メタノール = 3 0 ： 1 ) により粗精製を行い粗 （S) - 2 -
( ( 1 _アミノー 2—メチルプロピル） （ベンジルォキシホスフイノィル） ォキ シ） 一 6—べンジルォキシカルボニルァミノへキサン酸べンジル （2 7 1 mg、 6 2 %) を得た。 この化合物は分子量を測定した後これ以上の精製をせず次の反 応に用いた。
E S I MS (m/ z) : 5 9 7 (M++ 1 ) .
( f ) 4一フエニルブタン酸 （5 8. 2mg) を塩化メチレン （1m l ) に溶解 させ、 ジイソプロピルェチルァミン （9 2. 6 m l ) 、 ベンゾトリァゾールー 1 ーィルォキシートリス （ジメチルァミノ） ホスホニゥムへキサフルォロホスフエ イトを加え室温で 7分間撹拌した。 上記 （e) で得られた粗 （S) — 2— ( ( 1 一アミノー 2—メチルプロピル） （ベンジルォキシホスフイノィル） ォキシ） ― 6—べンジルォキシカルボニルァミノへキサン酸べンジル （ 1 0 5. 7mg) を 塩化メチレン（640 m l ) に溶解させ、それを加え、室温で 2 2時間撹拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え有機物を酢酸ェチルで抽出した後、 有機層を 減圧濃縮した。 残渣を薄層クロマトグラフィーにより粗精製を行い （S) —6— ベンジルォキシカルボニルアミノー 2— ( (2—メチル— 1 _ (4一フエニルブ タノィルァミノ） プロピル） （ベンジルォキシホスフイノィル） ォキシ） へキサ ン酸べンジル （43. 9mg、 33%) を得た。 この化合物は分子量を測定した 後これ以上の精製をせず次の反応に用いた。
TSPMS (m/z) : 743 (M++ 1) .
(g) 上記 （f) で得られた （S) — 6—べンジルォキシカルボニルァミノ— 2 一 ( (2—メチルー 1一 （4一フエニルブタノィルァミノ） プロピル） （ベンジ ルォキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸べンジル （43. 9mg) をジォ キサン一水 （3 ： 1) の混合溶媒 （439 m l ) に溶解させ、 水酸化パラジウム
(8. 8mg) を加えた後、 水素雰囲気下、 室温で 18時間撹拌した。 反応混合 物をセライト濾過し濾液を減圧濃縮した。 残渣をダイアイオン製 HP— 20 (5 g、 水〜メタノール） により精製し標記化合物 （S) _6—アミノー 2— (2 - メチルー 1— (4—フエニルブタノィルァミノ） プロピル （ヒドロキシホスフィ ノィル） ォキシ） へキサン酸 （17. 5mg、 70%、 1 ： 1のジァステレオマ —混合物） を得た。
1 H-NMR (D 2 O) ： δ 0. 74— 0. 86 (6Η, m) ， 1. 16— 1. 41 (2 H, m) ， 1. 45 - 1. 59 (2 H, m) ， 1. 59 - 1. 67 (2 H, m) ， 1. 73 - 1. 84 (2 H, m) , 1. 90 - 2. 07 (lH， m) ， 2. 12 - 2. 27 (2H, m) , 2. 49 - 2. 57 (2 H, m) , 2. 83 (2 H, q) , 3. 37 - 3. 89 ( 1 H, m) , 4. 32 -4. 42 ( 1 H, m) ， 7. 10-7. 26 (5H, m) .
31 P -NMR (D 2〇） ： δ 18. 64 ( 1 / 2 P, s ) ， 19. 62 (1/2 P, s) .
FABMS (m/z ) : 429 (M++ 1) . 実施例 25 ： (S) — 6—アミノー 2— （ （4, 4, 4—トリフルオロー 1— (3 一フエニルプロパノィルァミノ） プチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ）
1ーァミノ— 4, 4, 4ー卜リ ン酸を原料とし、 実施 例 2の方法に準じ標記化合物 （S) 6—アミノー 2— ( (4， 4， 4—卜リフ ルオロー 1— (3—フエ二 ノ） プチル） （ヒドロキシホスフ イノィル） ォキシ） へキサン酸 （1 1のジァステレオマー混合物） を得た。
Ή-NMR (D 2〇） δ 1. 4— 1. 9 (9H， m) , 1. 9— 2. 0 ( 1 H, m) ， 2. 6- 2 7 (2 H, m) , 2. 9— 3. 1 (4H， m) , 3. 9 -4. 0 ( 1 H, m) 4. 5-4. 6 ( 1 H, m) , 7. 2 - 7. 4 ( 5 H, m) .
31 P -NM (D 20) ： δ 17. 7 ( 1 /2 P, s) , 1 8. 4 ( 1 / 2 P, s) .
TSPMS (m/z ) 469 (M++ 1 ) 実施例 26 ： (S) — 6—ァミノ— 2— （ （2—メチルー 1— (3—フエニルプ ロパノィルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン 実施例 24の （ f ) における 4一フエニルブタン酸の代わりに 3—フエニルプ 口パン酸を用い、 実施例 24の方法に準じ標記化合物 （S) — 6—アミノー 2— ( (2—メチル一 1一 （3 _フエニルプロパノィルァミノ） プロピル） （ヒドロ キシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸を得た。 得られた化合物のスペクトル データは実施例 2と同様の値を示した。
Ή-NMR (D 20) ： δ 0. 56 (3/2 Η, d) , 0. 59 (3H， m) , 0. 66 (3/2 H, d) ， 1. 2— 1. 5 (2 H, m) ， 1. 6— 1. 8 (4 H, m) , 1. 8— 2. 0 (1H， m) , 2. 5— 2. 7 (2 H, m) , 2. 8 一 3. 0 (4H， m) , 3. 7 - 3. 9 ( 1 H, m) ， 4. 3— 4. 5 ( 1 H， m) ， 7. 1 -7. 3 (5H, m) . 31 P-NMR (D 20) ： δ 18. 7 ( 1 /2 P, s) , 19. 7 (1Z2 P s) .
TS PMS (m/ z) : 415 (M++ 1) . 実施例 27 ： (S) 一 7—ァミノ一 2— ( (1一 （3—フエニルプロパノィルァ ミノ） シクロペンチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） ヘプタン酸 実施例 2の （b) における （S) — 6—べンジルォキシカルボニルアミノー 2 —ヒドロキシへキサン酸ベンジルの代わりに （S) — 7—ベンジルォキシカルボ ニルアミノー 2—ヒドロキシヘプタン酸ベンジルを用い、 実施例 20の （b) で 得られた 1一アミノシクロペンチルホスフィン酸を用い実施例 2の方法に準じ標 記化合物 （S) — 7—アミノー 2— ( (1— (3—フエニルプロパノィルァミノ） シクロペンチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） ヘプタン酸を得た。 JH-NMR (D20) ： δ 1. 25 - 1. 34 (6 H， m) ， 1. 45 (2 H, m) ， 1. 55 (2 H, m) , 1. 65 (2H， m) ， 1. 78 (2 H, m) , 1. 93 (2 H, m) , 2. 44 (2 H, m) , 2. 79 (2 H, m) , 2. 8 9 (2H, m) , 4. 40 ( 1 H， m) , 7. 15— 7. 27 (5H, m) . 31P-NMR (D20) ： δ 23. 41 (1 P， s ) .
TS PMS (m/z) : 441 (M + + 1) . 実施例 28 ： (R) 一 7—ァミノ一 2— ( (1— (3—フエニルプロパノィルァ ミノ） シクロペンチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） ヘプタン酸 実施例 2の （b) における （S) — 6—べンジルォキシカルボニルァミノ— 2 ーヒドロキシへキサン酸ベンジルの代わりに （R) — 7 _ベンジルォキシカルボ ニルアミノー 2—ヒドロキシヘプタン酸ベンジルを用い、 実施例 20の （b) で 得られた 1—アミノシクロペンチルホスフィン酸を用い実施例 2の方法に準じ標 記化合物 （R) —7—アミノー 2— ( (1— (3—フエニルプロパノィルァミノ） シクロペンチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） ヘプタン酸を得た。 aH-NMR (D20) ： δ 1. 2 5 - 1. 34 (6 H, m) ， 1. 45 (2 H, m) , 1. 55 (2 H, m) , 1. 6 5 (2 H, m) ， 1. 78 (2 H, m) ， 1. 9 3 (2 H, m) ， 2. 44 (2 H, m) ， (2 H, m) ， 2. 7 9 (2 H, m) , 2. 89 (2H， m) ， 4. 40 ( 1 H, m) ， 7. 1 5 - 7. 2 7 (5 H, m) .
31P— NMR (D2〇） ： δ 23. 41 (1 P， s ) ·
T S PMS (mZz ) : 4 1 (M + + 1 ) . 実施例 29 ： (S) _ 7—ァミノ一 2— ( (2—メチルー （1 R) — （3—フエ ニルプロパノィルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へ プ夕ン酸
実施例 2の （a) におけるアミノー 2—メチルホスフィン酸の代わりに （1 R) —アミノー 2—メチルホスフィン酸を用い、 実施例 2の （b) における （S) - 6—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 2—ヒドロキシへキサン酸ベンジルの代 わりに （S) — 7—べンジルォキシカルボニルァミノ一 2—ヒドロキシヘプタン 酸ベンジルを用い、 実施例 2の方法に準じ標記化合物 （S) — 7—アミノー 2— ( (2ーメチル一 （1 R) — (3—フエニルプロパノィルァミノ） プロピル） （ヒ ドロキシホスフイノィル） ォキシ） ヘプタン酸を得た。
- NMR (D2〇） ： δ 0. 6 1 (6H， m) ， 1 24- 1. 32 (4H, m) ， 1. 55 (4H， m) , 1. 93 ( 1 H, m) 2. 53 (2 H, m) , 2. 83 (4H， m) ， 3. 7 5 ( 1 H, d d) ， 4 38 ( 1 H, m) ， 7. 1 3 -7. 27 (5H, m) .
31P-NMR (D20) ： δ 1 9. 56 (I P, s )
T S PMS (m/z ) : 429 (M+ + 1 ) . 実施例 30 ： 2— (2—メチル— （1 R) ― (3—フエ二
プロピル （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） 一4一 （ピペリジン一 4一^ Γル) ブタン酸
実施例 2の （a) におけるァミノ一 2—メチルホスフィン酸の代わりに （ 1 R) —ァミノ一 2—メチルホスフィン酸を用い、 実施例 2の （b) における （S) — 6—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 2—ヒドロキシへキサン酸ベンジルの代 わりに 4一 （ 1一べンジルォキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィル） — 2—ヒド ロキシブタン酸ベンジルを用い、 実施例 2の方法に準じ標記化合物 2— （2—メ チルー （1 R) — （3—フエニルプロパノィルァミノ） プロピル （ヒドロキシホ スフイノィル） ォキシ） — 4一 （ピペリジン一 4 _ィル） ブタン酸 （1 ： 1のジ ァステレオマ一混合物） を得た。
JH-NMR (D20) ： δ 0. 5 3? 0. 6 3 (6 H， m) ， 1. 2 7 (4H， m) ， 1. 48 ( 1 H, m) , 1. 64 (2 H, m) ， 1. 84 (3H, m) ， 2. 5 7 (2 H, m) ， 2. 84 (4H, m) ， 3. 2 5 (2 H， m) , 2. 7 2 ( l H， m) , 4. 3 7 ( 1 H， b r s ) , 7. 1 4— 7. 2 7 (5 H, m) . 31 P— NMR (D2〇） ： δ 1 8. 4 9 ( 1 /2 P, s ) , 1 9. 5 0 ( 1 / 2 P, s ) .
TS PMS (m/z) : 4 5 5 (M++ 1) . 実施例 3 1 ： 1— ( t r a n s - (4一アミノメチルシクロへキシル） ） — 1— (2—メチル一 （1 R) — （3—フエニルプロパノィルァミノ） プロピル （ヒド 口キシホスフイノィル） ォキシ） 酢酸
実施例 2の （a) におけるアミノー 2—メチルホスフィン酸の代わりに （1 R) 一アミノー 2—メチルホスフィン酸を用い、 実施例 2の （b) における （S) — 6一べンジルォキシカルボニルァミノ一 2—ヒドロキシへキサン酸ベンジルの代 わりに 1一 t r a n s — (4— (ベンジルォキシカルボニルアミノメチル） シク 口へキシル） 一 1ーヒドロキシ酢酸を用い、 実施例 2の方法に準じ標記化合物 1 - ( t r a n s - (4—アミノメチルシクロへキシル） ） _ 1一 （2—メチルー ( 1 R) 一 （3—フエニルプロパノィルァミノ） プロピル （ヒドロキシホスフィ ノィル） ォキシ） 酢酸 （1 ： 1のジァステレオマ一混合物） を得た。
:H-NMR (D20) ： δ 0. 53— 0. 66 (6 H, m) , 0. 92 (2 H, m) , 1. 16 (2H, m) , 1. 49— 1. 94 (7 H, m) , 2. 58 (2 H, m) , 2. 74 - 2. 87 (4H, m) ， 3. 75 ( 1 H, m) ， 4. 24 ( 1 H, m) , 7. 16 (5H, m) .
31 P -NMR (D20) ： δ 19. 12 (1/2 P, s) , 20. 1 0 ( 1 / 2 P, s) .
T S PMS (m/z ) : 455 (M+ + 1 ) . 実施例 32 ： 3 _アミノアセトキシ— 2— (2—メチル— （1 R) — （3—フエ ニルプロパノィルァミノ） プロピル （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） プロ パン酸
実施例 2の （a) におけるアミノー 2—メチルホスフィン酸の代わりに （1 R) —アミノー 2—メチルホスフィン酸を用い、 実施例 2の （b) における （S) ― 6一べンジルォキシカルボニルァミノ一 2—ヒドロキシへキサン酸ベンジルの代 わりに 3—ベンジルォキシカルポニルアミノアセトキシー 2—ヒドロキシプロパ ン酸ベンジルを用い、 実施例 2の方法に準じ、 標記化合物 3—アミノアセトキシ - 2 - (2—メチル一 （1 R) — （3—フエニルプロパノィルァミノ） プロピル (ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） プロパン酸 （1 ： 1のジァステレオマ一 混合物） を得た。
JH-NMR (D20) ： δ 0. 54- 0. 64 (6 H, m) , 2. 55 (2 H, m) ， 2. 86 (2 H, m) , 3. 78 (3H, m) , 3. 99 (2 H, m) , 4. 35 ( 1 H, m) ， 7. 14-7. 28 (5H， m) .
31P-NMR (D20) ： δ 18. 77 ( 1 /2 P, s) ， 19. 77 ( 1 / 2 P, s) .
TS PMS (m/z) : 431 (M + + 1) . 実施例 33 ： 8—ァミノ— 2— （2—メチルー （ 1 R) _ (3 _フエニルプロパ ノィルァミノ） プロピル （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） オクタン酸 実施例 2の （a) におけるアミノー 2—メチルホスフィン酸の代わりに （1 R) —ァミノ一 2—メチルホスフィン酸を用い、 実施例 2の （b) における （S) - 6—ベンジルォキシカルボニルァミノ _ 2—ヒドロキシへキサン酸ベンジルの代 わりに 8—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 2—ヒドロキシオクタン酸べンジ ルを用い、 実施例 2の方法に準じ、 標記化合物 8—アミノー 2— （2—メチルー (1 R) - (3—フエニルプロパノィルァミノ） プロピル （ヒドロキシホスフィ ノィル） ォキシ） オクタン酸 （1 ： 1のジァステレオマー混合物） を得た。
i H _ N M R (D2〇） ： δ 0. 5 2 - 0. 6 3 (6 H， m) ， 1. 1 5— 1. 24 (6H, m) ， 1. 51 (4H, m) , 1. 91 (1H, m) ， 2. 55 (2 H， m) ， 2. 83 (4H, m) , 3. 74 (1 H, m) , 4. 38 (1 H, m) ， 7. 13-7. 27 (5H， m) .
31P - NMR (D20) ： δ 18. 52 ( 1 /2 P, s) ， 19. 52 ( 1 / 2 P， s ) .
TSPMS (mZz) ： 443 (M + + 1) . 実施例 34 ： (S) 一 6—アミノー 2— ( (1—フエニル— 1— (3—フエニル プロパノィルァミノ） メチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン 酸
1一アミノー 1—フエニルメチルホスフィン酸を原料とし、 実施例 2の方法に 準じ標記化合物 （S) — 6_アミノー 2— ( (1一フエニル— 1一 （3—フエ二 ルプロパノィルァミノ） メチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサ ン酸 （3 ： 5のジァステレオマー混合物） を得た。
Ή-NMR (D 2〇） ： δ 1. 3— 1. 5 (2 Η, m) ， 1. 6— 1. 8 (4 H， m) ， 2. 6- 2. 8 (2 H, m) , 2. 8— 3. 0 (4H， m) ， 4. 0 —4. 1 (1H, m) , 4. 4— 4. 5 ( 1 H, m) ， 7. 1— 7. 3 (1 OH, m) .
31 P -NMR (D 20) ： δ 15. 1 (3/8 P, s) ， 16. 2 (5/8 P, s) .
TSPMS (m/z) : 449 (M++ 1) . 実施例 35 ： (S) 一 6—アミノー 2— ( (1— (3—フエニルプロパノィルァ ミノ） 一 1一 （テトラヒドロピラン一 4 _ィル） メチル） （ヒドロキシホスフィ ノィル） ォキシ） へキサン酸
1—ァミノ一 1— (テトラヒドロピラン一4—ィル） メチルホスフィン酸を原 料とし、 実施例 2の方法に準じ標記化合物 （S) — 6—アミノー 2— （ （1一 （テ トラヒドロピラン一 4—ィル） 一 1— (3—フエニルプロパノィルァミノ） メチ ル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸 （1 ： 1のジァステレオ マー混合物） を得た。
Ή-NMR (D 20) ： δ 0. 8 - 1. 1 (2Η, m) , 1. 3— 1. 6 (4 H, m) , 1. 6— 2. 0 (5 H, m) ， 2. 6 - 2. 8 (2 H, m) , 2. 9 —3. 1 (4H, m) , 3. 2— 3. 4 (2 H, m) ， 3. 7— 3, 9 (3 H, m) , 4. 5-4. 6 (1H, m) ， 7. 2-7. 4 (5H, m) .
31 P-NMR (D 20) ： δ 17. 4 (1Z2 P， s) ， 18. 6 (1Z2 P, s) .
FABMS (m/z) : 457 (M++ 1) . 実施例 36 ： (S) — 5—アミノー 2 _ ( (3—メチルー 1 _ (3—フエニルプ ロパノィルァミノ） ブチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） ペンタン酸
1 _アミノー 3—メチルブチルホスフィン酸を原料とし、 実施例 2の （b) に おける （S) — 6—ベンジルォキシカルボニルアミノー 2—ヒドロキシへキサン 酸ベンジルの代わりに （S) — 5—べンジルォキシカルボニルアミノー 2—ヒド ロキシペンタン酸ベンジルを用い、 実施例 2の方法に準じ標記化合物 （S) — 5 —アミノー 2 _ ( (3 _メチル一 1ー （3 _フエニルプロパノィルァミノ） プチ ル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） ペンタン酸 （1 ： 1のジァステレオ 混合物） を得た。
Ή-NMR (D 20) ： δ 0. 7 - 0. 8 (6 Η, m) , 0. 8— 0. 9 ( 1 H, m) ， 1. 2 - 1. 5 (2 H, m) , 1. 7— 1. 9 (4H, m) , 2. 6 一 2. 7 (2 H, m) ， 2. 9— 3. 1 (4H， m) , 4. 0— 4. 1 ( 1 H， m) , 4. 5-4. 6 (1H, m) ， 7. 3-7. 4 (5H， m) .
31 P-NMR (D 20) ： δ 20. 1 (1/2 P, s ) ， 20. 7 (1Z2 P, s) -
T S PMS (mZz) : 41 5 (M++ 1) . 実施例 37 ： (S) — 6—ァミノ一 2— ( (2—ヒドロキシ一 1一 （3—フエ二 ルプロパノィルァミノ） ェチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサ ン酸
1ーァミノ— 2—べンジルォキシェチルホスフィン酸を原料とし、 実施例 2の 方法に準じ標記化合物 （S) — 6—アミノー 2— ( (2—ヒドロキシ— 1— (3 一フエニルプロパノィルァミノ） ェチル） （ヒドロキシホスフィノィル） ォキシ） へキサン酸 （1 ： 1のジァステレオマー混合物） を得た。
Ή-NMR (D 20) ： δ 1. 4— 1. 6 (2 Η, m) ， 1. 6— 1. 9 (4 H， m) ， 2. 6— 2. 7 (2 H, m) ， 2. 9— 3. 1 (4H, m) , 3. 5 — 3. 7 ( 1 H, m) ， 3. 7 -3. 9 ( 1 H， m) , 4. 1—4. 2 ( 1 H， m) ， 4. 5-4. 6 (1H， m) ， 7. 3— 7. 4 ( 5 H, m) .
31 P-NMR (D 20) ： δ 1 5. 9 ( 1 /2 P, s) , 1 6. 4 ( 1 /2 P, s) .
T S PMS (mZz) : 403 (M++ 1) . 実施例 38 ： (S) — 6—アミノー 2— （ （1ーシクロへプチルー 1— (3—フ ェニルプロパノィルァミノ） メチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へ キサン酸
1一アミノー 1ーシクロへプチルメチルホスフィン酸を原料とし、 実施例 2の 方法に準じ標記化合物 （S) —6—アミノー 2— ( (1—シクロへプチルー 1— (3—フエニルプロパノィルァミノ） ェチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォ キシ） へキサン酸 （1 ： 1のジァステレオマ一混合物） を得た。
Ή-NMR (D 2〇） ： δ 0. 7— 1. 0 (2H， m) ， 1. 2— 1. 9 ( 1
7 H, m) ， 2. 6 - 2. 8 (2 H, m) ， 2. 9— 3. 1 (4H, m) , 3.
8— 4. 0 ( 1 H, m) ， 4. 4— 4. 5 ( 1 H, m) , 7. 3— 7. 4 (5H, m) .
31 P-NMR (D 20) ： 6 18. 8 (1/2 P, s) , 19. 7 (1/2 P, s) .
T S PMS (m/z ) : 469 (M++ 1) . 実施例 39 ： (S) _ 6—アミノー 2— ( (1— (ピペリジン _ 4—ィル） — 1 一 （3—フエニルプロパノィルァミノ） メチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸
1ーァミノ一 1— (1— (4—ニトロべンジルォキシカルボニル） ピぺリジン 一 4一ィル） メチルホスフィン酸を原料とし、 実施例 2の方法に準じ標記化合物 (S) —6—ァミノ一 2— ( (1一 （ピペリジン _4一ィル） 一 1— (3—フエ ニルプロパノィルァミノ） メチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキ サン酸 （1 ： 1のジァステレオマー混合物） を得た。
Ή-NMR (D 20) ： δ 0. 9— 1. 5 (5Η, m) ， 1. 5— 2. 0 (6 H, m) , 2. 6— 2. 9 (4H， m) , 2. 9— 3. 0 (4Η, m) , 3. 1 —3. 3 (2 Η, m) , 3. 8— 3. 9 ( 1 Η, m) ， 4. 4-4. 5 ( 1 Η, m) ， 7. 3-7. 4 (5Η, m) .
31 P-NMR (D 20) ： δ 16. 7 (1/2 Ρ, s) ， 17. 8 ( 1 /2 Ρ, S ) .
TS PMS (m/z) : 456 (M++ 1) . 実施例 40 ： (S) 一 6—ァミノ— 2— ( (4一アミノー 1— (3—フエニルプ ロパノィルァミノ） プチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸 1—ァミノ _4一 （4 _ニトロべンジルォキシカルボニル） アミノブチルホス フィン酸を原料とし、 実施例 2の方法に準じ標記化合物 （S) — 6—アミノー 2 - ( (4—ァミノ一 1一 （3—フエニルプロパノィルァミノ） ブチル） （ヒドロ キシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸 （4 ： 5のジァステレオマー混合物） を得た。
Ή-NMR (D 20) ： δ 1. 1— 1. 6 (5Η, m) ， 1. 6— 1. 8 (5 H, m) ， 2. 6— 2. 7 (4H, m) ， 2. 9— 3. 0 (4H, m) , 3. 9 —4. 0 ( 1 H, m) ， 4. 5-4. 6 ( 1 H, m) , 7. 3— 7. 4 (5Η， m) .
31 Ρ -NMR (D 20) ： δ 1 8. 3 (4/9 P, s) ， 1 9. 0 (5Z9 P， s ) .
TS PMS (m/z ) : 430 (M++ 1) . 実施例 4 1 ： (S) — 6—ァミノ _ 2— ( ( 1— (4—メチルシクロへキシル） - 1 - (3—フエニルプロパノィルァミノ） メチル） （ヒドロキシホスフイノィ ル） ォキシ） へキサン酸
1一アミノー 1— (4—メチルシクロへキシル） メチルホスフィン酸を原料と し、 実施例 2の方法に準じ標記化合物 （S) — 6—アミノー 2— （1一 （4ーメ チルシクロへキシル） 一 1— (3—フエニルプロパノィルァミノ） メチル） （ヒ ドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸 （1 ： 1のジァステレオマー混合 物） を得た。
Ή-NMR (D 20) ： δ 0. 4— 0. 9 (7Η, m) , 1. 0— 1. 1 (1 H， m) ， 1. 3— 1. 8 (1 1H, m) ， 2. 6-2. 8 (2H， m) ， 2. 9— 3. 1 (4H, m) ， 3. 8 - 3. 9 ( 1 H, m) , 4. 4-4. 5 ( 1 H, m) , 7. 2-7. 4 (5H, m) .
31 P-NMR (D 20) ： δ 18. 7 ( 1 / 2 P , s) , 19. 9 (1Z2 P， s) .
T S PMS (m/ z ) : 469 (M++ 1 ) . 実施例 42 ： (S) 一 6—ァミノ一 2— ( ( (1 R) - ( (2 S) —ァミノ一 3 —フエニルプロパノィルァミノ） 一 2—メチルプロピル） （ヒドロキシホスフィ ノィル） ォキシ） へキサン酸
(a) N—ベンジルォキシカルボニル— L—フエ二ルァラニン （56. 3mg) と実施例 24の （e) で得られた、 粗 （S) - 2 - ( (1—ァミノ— 2—メチル プロピル） （ベンジルォキシホスフイノィル） ォキシ） —6—ベンジルォキシカ ルポニルァミノへキサン酸べンジル （93. 6mg) を塩化メチレン （1. 5m
1 ) に溶解させ、 ジイソプロピルェチルァミン （54. 6m l ) 、 ベンゾトリア ゾール— 1—ィルォキシートリス （ジメチルァミノ） ホスホニゥムへキサフルォ 口ホスフェイト （83. 3mg) を加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 22時間撹 拌した。 反応系に飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた後、 有機物を酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を減圧濃縮し薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム ： ァセト ン =5 ： 1) により精製を行い、 （S) — 2— (1— ( ( (2 S) 一ベンジルォ キシァミノ一 3—フエニルプロパノィルァミノ） 一2—メチルプロピル） （ベン ジルォキシホスフイノィル） ォキシ） 一 6 _ベンジル才キシカルボニルァミノへ キサン酸べンジル （105. 8mg、 76. 8 %) を得た。 この化合物は分子量 を確認した後、 これ以上の精製はせず、 次の反応に用いた。
T S PMS (m/z ) : 878 (M + + 1 ) .
(b) 上記 （a) で得られた （S) — 2— （ 1— ( ( (2 S) —べンジルォキシ ァミノ一 3—フエニルプロパノィルァミノ） 一 2—メチルプロピル） （ベンジル ォキシホスフイノィル） ォキシ） — 6—べンジルォキシカルボニルァミノへキサ ン酸べンジル （28. 8mg) をジォキサン：水 = 3 ： 1の混合溶媒 （288 ί
1 ) に溶解させ、 水酸化パラジウム （5. 8mg) を加えた後、 水素雰囲気下、 室温で 17時間撹拌した。 反応混合物をセライト濾過し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣を薄層クロマトグラフィー （酢酸ェチル： メタノール：水 =2 ： 2 ： 1) と ダイアイオン製 HP 20 (水〜メタノール） で精製し標記化合物 （S) — 6—ァ ミノ一 2— ( ( ( 1 R) - ( (2 S) —ァミノ一 3—フエニルプロパノィルアミ ノ） 一 2—メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸
(7. 5mg) を得た。
H-NMR (D20) ： δ 0. 82 (3H， d) , 0. 86 (3 H, d) , 1. 28 - 1. 45 (2 H, m) , 1. 50— 1. 63 (2H， m) ， 1. 64- 1. 78 (2H， m) , 2. 04-2. 1 5 ( 1 H, m) , 2. 90 (2 H, t ) ， 2. 93 (1H， d d) , 3. 17 ( 1 H, d d) ， 3. 84 ( 1 H, d d) , 4. 09 ( 1 H, d d) ， 4. 34-4. 41 ( 1 H， m) ， 7. 22-7. 3 2 (5H, m) .
31P - NMR (D20) ： δ 18. 82 (I P, s ) .
TS PMS (m/z ) : 430 (M+ + 1) . 実施例 43 ： (S) 一 6_アミノー 2— ( (2—メチル— （1 R) —フエニルァ セチルァミノプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸
(a) 実施例 24の （e) で得られた、 粗 （S) —2— ( (1一アミノー 2—メ チルプロピル） （ベンジルォキシホスフイノィル） ォキシ） 一 6—べンジルォキ シカルボニルァミノへキサン酸べンジル （88. 5mg) を塩化メチレン （1. 77m l ) に溶解させ、 トリェチルァミン （41. 3 X 1 ) 、 フエニルァセチル クロリド （2 1. 6 ^ 1 ) を加えアルゴン雰囲気下、 室温で 19時間撹拌した。 反応系に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、有機物を酢酸ェチルで抽出した後、 有機層を減圧濃縮した。 残渣を薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム ： ァセト ン =5 : 1) により精製を行い、 （S) — 6—べンジルォキシカルボニルァミノ - 2 - ( (2—メチル— 1一フエ二ルァセチルァミノプロピル） （ベンジルォキ シホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸べンジル （60. 4mg, 56%) を得 た。 この化合物は分子量を確認した後、 これ以上の精製はせず、 次の反応に用い た。
TS PMS (m/z) ： 715 (M+ + 1) .
(b) 上記 （a) で得られた （S) — 6 _ベンジルォキシカルポニルアミノー 2 一 ( ( 2—メチルー 1—フエ二ルァセチルァミノプロピル） （ベンジルォキシホ スフイノィル） ォキシ） へキサン酸ベンジルを原料とし、 実施例 42の （b) の 方法に準じ、 標記化合物 （S) _ 6—アミノー 2— ( (2—メチルー （1 R) — フエ二ルァセチルァミノプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキ サン酸を得た。
JH-NMR (D20) ： δ 0. 76 (3H， d) , 0. 81 (3 H, d) ， 1. 20 - 1. 34 (2 H, m) , 1. 48— 1. 59 (2H， m) ， 1. 60— 1. 68 (2H, m) , 1. 98— 2. 1 1 ( 1 H, m) , 2. 84 (2 H, t) , 3. 50 ( 1 H, d) ， 3. 59 ( 1 H， d) ， 3. 85 ( 1 H, d d) , 4. 45-4. 51 (1H， m) ， 7. 21 -7. 33 (5H， m) .
31 P-NMR (D20) ： δ 19. 43 (1 P， s ) .
FABMS (m/z ) : 401 (M+ + 1) . 実施例 44 ： (S) — 6—アミノー 2_ ( (1一 ( (2 R) 一アミノー 3—フエ ニルプロパノィルァミノ） 一 2—メチルプロピル） （ヒドロキシホスフィノィル） ォキシ） へキサン酸
実施例 42の （a) において、 N—ベンジルォキシカルボ二ルー L_フエニル ァラニンの代わりに、 N—ベンジルォキシカルボ二ルー D—フエ二ルァラニンを 用い、 実施例 42フエニルプロパノィルァミノ） 一 2—メチルプロピル） （ヒド 口キシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸 （5 ： 2のジァステレオマー混合物） を得た。
一 NMR (D20) ： 6 0. 43— 0. 5 1 (4H， m) , 0. 7 3 - 0. 84 (2H, m) , 1. 23 - 1. 43 (2 H, m) , 1. 47— 1. 6 (2 H, m) ， 1. 60— 1. 74 (2 H, m) , 1. 80 - 2. 0 5 (l H， m) , 2. 79 - 2. 9 1 (2H， m) ， 2. 9 1— 3. 14 (2 H, m) , 3. 6 7— 3. 76 (2/7 H, m) ， 3. 79— 3. 89 (2/7 H, m) , 3. 98— 4. 14 (lH， m) , 4. 32 -4. 44 ( 1 H, m) , 7. 1 6 - 7. 33 (5 H, m) .
31P_NMR (D20) ： δ 1 7. 90 (2X7 P, s) , 1 9. 3 7 (5/ 7 P, s) .
T S PMS (m/z ) : 430 (M+ + 1 ) . 実施例 45 : (S) — 6—ァミノ一 2— ( (1一 （3—シ
ィルァミノ） 一 2—メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へ キサン酸
実施例 43の （a) において、 フエニルァセチルクロリドの代わりに 3—シク 口ペンチルプロピオニルクロリ ドを用い、 実施例 43の方法に準じ、 標記化合物
— 2—メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸（2 ： 5のジァステレオマー混合物） を得た。
JH-NMR (D20) ： δ 0. 7 8— 0. 88 (6 Η, m) ， 1. 2 1 - 1. 74 ( 1 7 H, m) , 1. 94- 2. 1 3 (1H, m) ， 2. 14-2. 32 (2 H， m) , 2. 9 1 (2 H, t) , 3. 7 9— 3. 90 ( 1 H, m) , 4. 36 —4. 46 ( 1 H, m) .
31P-NM (D20) ： δ 1 8. 76 (5/7 P, s) , 1 9. 6 7 {2/ 7 P, s ) .
T S PMS (m/z ) : 407 (M+ + 1 ) . 実施例 46 ： (S) — 6—アミノー 2 _ ( ( 1— （2， 4ージフルォロベンゾィ ルァミノ） 一 2—メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキ サン酸
(a) 2 , 4—ジフルォロ安息香酸 （1 5 3. 5mg) と実施例 2 4の （e) で 得られた、 粗 （S) - 2 - ( ( 1—ァミノ— 2—メチルプロピル） （ベンジルォ キシホスフイノィル） ォキシ） — 6 _ベンジルォキシカルボニルァミノへキサン 酸べンジル （1 44. 8mg) をジメチルホルムアミド （3m l ) に溶解させ、 反応系を 0 に冷却した。 ジイソプロピルェチルァミン （2 5 0 1 ) 、 ベンゾ トリァゾ一ルー 1ーィルォキシートリス （ジメチルァミノ） ホスホニゥムへキサ フルォロホスフェイト （4 2 9. 3mg) を加え、 アルゴン雰囲気下室温で 2時 間撹拌した。 反応系に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、 有機物を酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を減圧濃縮し、 残渣を薄層クロマトグラフィー （クロ口 ホルム ：アセトン = 5 ： 1) で粗精製を行い （S) — 6 _ベンジルォキシカルボ ニルァミノ一 2— ( ( 1— (2, 4—ジフルォ口べンゾィルァミノ） ー 2—メチ ルプロピル） （ベンジルォキシホスフィノィル）ォキシ）へキサン酸べンジル（7 7. 8mg、 4 3. 5 %) を得た。 この化合物は分子量を確認した後、 これ以上 の精製はせず、 次の反応に用いた。
TS PMS (m/z) : 7 3 7 (M++ 1) .
(b) 上記 （a) で得られた S) — 6—ベンジルォキシカルボニルアミノー 2— ( ( 1— (2, 4—ジフルォ口べンゾィルァミノ） 一 2—メチルプロピル） （ベ ンジルォキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸ベンジルを原料とし、 実施例 42の （b) の方法に準じ、 標記化合物 （S) — 6—アミノー 2— ( ( 1 _ (2， 4—ジフルォロベンゾィルァミノ） 一 2—メチルプロピル） （ヒドロキシホスフ イノィル） ォキシ） へキサン酸 （1 ： 2のジァステレオマー混合物） を得た。
^-NMR (D20) ： 6 0. 8' 7 (2 H, d) , 0. 9 2 (4Η, d) ， 1. 2 0 - 1. 43 (2 H, m) , 1. 4 9— 1. 5 9 (2 H， m) ， 1. 6 2 - 1. 71 (2 H, m) ， 2. 05— 2. 23 ( 1 H, m) ， 2. 85 (2 H, t ) , 4. 07 (2/3 H, d d) , 4. 1 1 (1/3H, dd) , 4. 38-4. 4 6 (1H, m) , 6. 95 - 7. 02 (3 H, m) ， 7. 60— 7. 69 ( 1 H, m) .
31P-NMR (D20) ： δ 18. 03 (2/3 P, s) , 18. 70 ( 1 / 3 P, s) .
TS PMS (m/z ) : 423 (M + + 1) . 実施例 47 ： (S) —6—アミノー 2 _ ( ( 1一ベンゾィルアミノー 2—メチル プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸
実施例 46の （a) において、 2， 4ージフルォロ安息香酸の代わりに安息香 酸を用い、 実施例 46の方法に準じ、 標記化合物 （S) — 6—アミノー 2— ( (1 —ベンゾィルアミノー 2—メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキ シ） へキサン酸 （1 ： 8のジァステレオマー混合物） を得た。
JH-NMR (D20) ： δ 0. 87 (3 H, d) , 0. 94 (3 H, d) ， 1. 20- 1. 41 (2H， m) ， 1. 43— 1. 57 (2 H, m) , 1. 62 - 1. 71 (2H, m) , 2. 03— 2. 25 ( 1 H， m) ， 2. 78 (2 H, t) , 4. 06 (8/9 H, d) ， 4. 13 (1/9H, d) , 4. 40— 4. 47 ( 1 H, m) ， 7. 45 (2 H, t) , 7. 53 (1H, t) , 7. 75 ( 1 H, d) . 31P-NMR (D20) ： δ 18. 42 ( 8/9 P, s) ， 1 9. 32 ( 1 / 9 P， s) .
FABMS (m/z ) : 387 (M++ 1) . 実施例 48 ： (S) — 6—アミノー 2— ( (1一 (3 - (2—メトキシフエ二ル） プロパノィルァミノ） 一2—メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォ キシ） へキサン酸
実施例 42の （a) において、 N—ベンジルォキシカルボ二ルー L—フエニル ァラニンの代わりに 3— (2—メ卜キシフエニル） プロパン酸を用い、 実施例 4 2の方法に準じ、 標記化合物 （S) — 6—アミノー 2— ( (1一 （3— （2—メ トキシフエ二ル） プロパノィルァミノ） 一 2—メチルプロピル） （ヒドロキシホ スフィノィル） ォキシ） へキサン酸 （1 ： 3のジァステレオマー混合物） を得た。 】H— NMR (D2〇） ： δ 0. 53 - 0. 64 (6Η, m) ， 1. 2 1— 1. 42 (2H, m) , 1. 50— 1. 6 1 (2H, m) , 1. 61— 1. 69 (2 H， m) ， 1. 81 - 1. 97 ( 1 H, m) ， 2. 40— 2. 50 ( 1 H, m) ,
2. 57 - 2. 64 ( 1 H, m) , 2. 75 - 2. 85 (2 H， m) , 2. 88 (2 H, t ) , 3. 74 (3H, s ) , 3. 71— 3. 79 (1H， m) ， 4.
35 -4. 42 (1 H, m) ， 6. 85 ( 1 H, t ) ， 6. 92 ( 1 H, d) , 7. 1 1 (1 H, d d) ， 7. 16 ( 1 H， t) .
31 P-NMR (D20) ： δ 18. 88 (3/4 P, s) ， 1 9. 70 ( 1 /
4 P, s ) -
TS PMS (mZz) : 387 (M+ + 1) . 実施例 49 ： (S) — 6—ァミノ _2— ( (1— (4—メトキシフエ二ル） ァセ チルアミノー 2—メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキ サン酸
実施例 42の （a) において、 N—べンジルォキシカルボ二ルー L一フエニル ァラニンの代わりに 4—メトキシフエニル酢酸を用レ 、実施例 42の方法に準じ、 標記化合物 （S) — 6_アミノー 2_ ( (1 - (4ーメトキシフエ二ル） ァセチ ルァミノー 2—メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサ ン酸 （4 ： 1のジァステレオマー混合物） を得た。
JH-NMR (D20) ： δ 0. 73 (3H， d) , 0. 82 (3 H, d) , 1. 22 - 1. 42 (2 H, m) , 1. 50— 1. 62 (2 H, m) , 1. 62— 1. 71 (2 H, m) , 1. 95-2. 10 ( 1 H， m) , 2. 90 (2 H, t ) ，
3. 42 (1 H, d) , 3. 54 ( 1 H, d) , 3. 73 (3 H, s) ， 3. 8 0- 3. 86 ( 1 H, m) , 4. 36 -4. 47 (lH， m) , 6. 89 (2 H, d) ， 7. 22 (2H， d) .
31P-NMR (D20) ： δ 18. 51 ( 1 /5 P, s) , 19. 47 (4/ 5 P, s) .
TS PMS (m/z) : 431 (M + + 1) . 実施例 50 ： (S) — 6—ァミノ一 2 _ ( ( 1一へフタノィルアミノー 2—メチ ルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸
実施例 43の （a) において、 フエニルァセチルクロリドの代わりに n—ヘプ タノイルク口リ ドを用い、 実施例 43の方法に準じ、 標記化合物 （S) — 6—ァ ミノ一 2— ( (1—ヘプタノィルァミノ一 2—メチルプロピル） （ヒドロキシホ スフイノィル） ォキシ）へキサン酸（4： 5のジァステレオマー混合物） を得た。 !H-NMR (D20) ： δ 0. 73 (3H， t) , 0. 80 (6 H, d t) , 1. 10— 1. 40 (8H， m) ， 1. 40 - 1. 70 (6H， m) , 1. 90 - 2. 1 1 (1H, m) , 2. 12 -2. 27 (2H, m) ， 2. 88 (2 H, t ) , 3. 76 - 3. 86 (1 H， m) ， 4. 33 -4. 44 ( 1 H, m) . 31 P -NMR (D20) ： δ 18. 86 (5/9 H, s) , 1 9. 7 1 (4Z 9H， s ) .
T S PMS (m/z ) : 395 (M+ + 1 ) . 実施例 51 ： (S) — 6—ァミノ一 2— （ （1一 （2—アミノー 2—フエニルァ セチルァミノ） —2—メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） 実施例 42の （a) において、 N—ベンジルォキシカルボ二ルー L一フエニル ァラニンの代わりに N—ベンジルォキシカルボニル一 L一フエニルダリシンを用 い、 実施例 42の方法に準じ、 標記化合物 （S) — 6—アミノー 2 _ ( (1— （2 —アミノー 2—フエ二ルァセチルァミノ） 一2—メチルプロピル） （ヒドロキシ ホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸 （3 : 4 : 2 : 1のジァステレオマー混合 物） を得た。
^-NMR (D20) ： 6 0. 46 - 0. 87 (6H， m) ， 1. 0 9 - 1. 40 (2H, m) , 1. 40 - 1. 72 (4H， m) , 1. 82 - 2. 1 3 (1 Η, m) ， 2. 76 - 2. 9 1 (2Η, m) , 3. 7 5 - 3. 90 (l H， m) , 4. 05 (0. 2 H, d q) , 4. 27 (0. 3 H, d q) , 4. 40 (0. 5 H， d q) , 4. 6 9 -4. 90 (l H， m) ， 7. 28 - 7. 41 (5H, m) . 31P-NMR (D20) ： δ 20. 5 1 (3/1 O P, s) ， 20. 67 (4 / 1 0 P, s) ， 2 1. 03 (2/1 O P, s) ， 2 1. 8 3 (1/1 O P, s ) . TS PMS (m/z ) : 416 (M + + 1) . 実施例 52 ： (S) — 6—ァミノ— 2— （ （2—メチルー 1— ( (ピリジン _ 2 —ィル） ァセチルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へ キサン酸
実施例 42の （a) において、 N—ベンジルォキシカルボ二ルー L—フエニル ァラニンの代わりに 2—ピリジル酢酸塩酸塩を用い、 実施例 42の方法に準じ、 標記化合物 （S) — 6—ァミノ— 2— ( (2—メチル _ 1 _ ( (ピリジン— 2— ィル） ァセチルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキ サン酸 （1 ： 5のジァステレオマー混合物） を得た。
^-NMR (D20) ： δ 0. 77 (3 H， d ) , 0. 7 8 (3 H， d) , 1. 20 - 1. 42 (2 H, m) ， 1. 46 - 1. 59 (2H, m) , 1. 60— 1. 7 1 (2H, m) , 1. 93 - 2. 1 1 (l H， m) , 2. 86 (2 H, t) ， 3. 70 - 3. 79 (2 H, m) ， 3. 80— 3. 90 ( 1 H， m) , 4. 36 一 4. 46 (1 H, m) , 7. 29 ( 1 H, d d) ， 7. 37 ( 1 H, d) ， 7. 78 (1H， t) , 8. 38 (1H, d) .
31P-NMR (D20) ： δ 1 8. 43 (5/6 P, s ) , 1 9. 1 0 ( 1 / 6 P， s ) . TS PMS (m/z) : 402 (M + + 1) . 実施例 53 ： (S) _6—ァミノ— 2 _ ( (1— (4—メトキシベンゾィルアミ ノ） 一 2—メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸 実施例 46の （a) において、 2， 4ージフルォロ安息香酸の代わりに 4ーメ トキシ安息香酸を用い、 実施例 46の方法に準じ、 標記化合物 （S) — 6—アミ ノ一 2— ( (1— (4—メトキシベンゾィルァミノ） 一2—メチルプロピル） （ヒ ドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸 （5 ： 1のジァステレオマー混合 物） を得た。
JH— NMR (DaO) ： δ 0. 79— 0. 90 (6Η, m) ， 1. 1 0— 1. 31 (2 H, m) ， 1. 36 - 1. 49 (2 H, m) ， 1. 54- 1. 64 (2 H, m) , 2. 06 - 2. 1 9 ( 1 H， m) , 2. 7 1 ( 2 H， t ) ， 3. 74 (3H， s) ， 3. 99 (1/6H, d d) , 4. 05 (5/6 H, dd) ， 4. 35 -4. 43 (1H, m) ， 6. 95 (2 H, d) ， 7. 68 (2H, d) . 31P-NMR (D20) ： δ 18. 64 ( 1 /6 P, s) ， 19. 52 (5Z 6 P， s) .
TS PMS (m/z ) : 417 (M + + 1) . 実施例 54 ： (S) — 6—ァミノ— 2_ ( ( (1 R) ― (4—メトキシベンゾィ ルァミノ） 一2—メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキ サン酸
(a) (1 R) —アミノー 2—メチルプロピルホスフィン酸 （3 14. 4mg) を水：ジォキサン = 1 ： 2の混合溶媒（943 1 ) に溶解させ、 0°Cに冷却し、 5 N水酸化ナトリゥム水溶液 （458. 6 ^ 1 ) を加えた。 続いて 5 N水酸化ナ トリゥム水溶液（91 7. 2 1 ) と 4ーメトキシベンゾイルクロリド （ 782. 2mg) を同時に 10分かけて反応系に滴下し、 そのまま 0 で 1時間撹拌後、 室温で 3時間撹拌した。 5 N塩酸を加え、 pHを 2まで下げ酢酸ェチルで有機物 を抽出した。 有機層を減圧濃縮し析出した結晶をジェチルエーテルで洗浄し （1 R) 一 （4—メ卜キシベンゾィルァミノ） 一 2 _メチルプロピルホスフィン酸（5 58. 6mg、 89. 8 %) を得た。 この化合物はこれ以上の精製は行わず、 分 子量を確認した後、 次の反応に用いた。
F ABMS (m/z ) : 272 (M + + 1 ) .
(b) 実施例 2の （b) において、 2—メチルー 1一 （3—フエニルプロパノィ ルァミノ） プロピルホスフィン酸の代わりに、 上記 （a) で得られた （1 R) —
(4—メトキシベンゾィルァミノ） 一 2—メチルプロピルホスフィン酸を用い実 施例 2の方法に準じ標記化合物 （S) — 6 _アミノー 2— ( ( (1 R) 一 （4— メトキシベンゾィルァミノ） 一 2—メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィ ル） ォキシ） へキサン酸を得た。
^- MR (D2〇） ： δ 0. 89 (3Η, d) , 0. 9 1 (3Η, d) , 1. 1 2 - 1. 34 (2 Η, m) , 1. 38— 1. 48 (2Η, m) , 1. 56— 1. 64 ( 2 Η, m) , 2. 1 0 - 2. 2 1 ( 1 Η, m) , 2. 73 (2 Η, t ) ， 3. 7 7 (3 Η, s ) , 4. 07, 4. 1 1 ( 1 Η, d) ， 4. 38 -4. 44 (1 Η, m) , 6. 97 (2Η, d) ， 7. 72 (2 Η, d) .
31P-NMR (D20) ： 6 1 9. 49 (I P, s) .
T S PMS (m/z) : 41 7 (M + + 1) . 実施例 55 ： (S) — 6—ァミノ一 2— ( (1ードデカノィルアミノー 2—メチ ルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸
実施例 43の （a) において、 フエニルァセチルクロリ ドの代わりに n—ドデ カノイルク口リ ドを用い、 実施例 43の方法に準じ、 標記化合物 （S) — 6—ァ ミノ一 2— （ （1—ドデカノィルァミノ一 2—メチルプロピル） （ヒドロキシホ スフイノィル） ォキシ） へキサン酸（1 ： 1のジァステレオマー混合物） を得た。 ^-NMR (D20) ： δ 0. 7 3 (3 H, t) ， 0. 78— 0. 89 (6 H， m) ， 1. 1 0- 1. 40 (1 8H， m) ， 1. 41— 1. 69 (6H， m) ， 2. 00 - 2. 32 (3 H， m) ， 2. 87 (2H， m) ， 3. 78 - 3. 93 (1H, m) , 4. 30 -4. 47 (1 H, m) .
31P-NMR (D20) ： δ 1 8. 97 ( 1 /2 P, s) ， 1 9. 8 0 ( 1 / 2 P, s ) .
T S PMS (m/z) : 465 (M++ 1) . 実施例 56 : (S) — 2— ( (1—ァセチルアミノー 2 _メチルプロピル） （ヒ ドロキシホスフイノィル） ォキシ） 一6—ァミノへキサン酸
実施例 43の （a) において、 フエニルァセチルクロリ ドの代わりにァセチル クロリ ドを用い、 実施例 43の方法に準じ、 標記化合物 （S) — 2— ( (1—ァ セチルアミノー 2—メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） 一 6—ァミノへキサン酸 （1 ： 3のジァステレオマー混合物） を得た。
JH-NMR (D2〇） ： δ 0. 78 (3H， d) , 0. 82 (3H， d) ， 1. 24- 1. 46 (2H, m) ， 1. 52 - 1. 62 (2H， m) ， 1. 63— 1. 73 (2 H, m) ， 1. 95 (3H, s ) , 1. 95 - 2. 07 ( 1 H, m) , 2. 9 1 (2 H, t) , 3. 7 5 - 3. 86 ( 1 H, m) , 4. 36— 4. 46 (1H， m) .
31P— NMR (D2〇） ： δ 2 1. 1 9 (3/4 P, s) , 22. 30 ( 1 / 4 P, s ) .
TS PMS (m/z) : 325 (M+ + 1) . 実施例 57 ： (S) 一 6—アミノー 2— ( (1一 （3— (4—ァミノフエニル） プロパノィルァミノ） — 2—メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォ キシ） へキサン酸
(a) 4一二卜口べンズアルデヒド （l g) を塩化メチレン （20m l ) に溶解 させ、 反応系を 0でに冷却した。 カルボエトキシメチレントリフエニルホスホラ ン （2. 56 g) を加え 0°Cで 1時間撹拌した。 反応系をそのまま減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （50 g、 へキサン：酢酸ェチル =
4 ： 1) により精製し 3— (4—ニトロフエニル） アクリル酸ェチル （1. 27 g、 86%) を得た。
JH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 36 (3 Η, t) , 4. 30 (2 H, q) ,
6. 56 (1Η, d) , 7. 67 ( 1 H, d) ， 7. 71 ( 1 H， d) , 8. 2
5 (1H, d) .
E IMS (m/z ) : 221 (M+) .
(b) 上記 （a) で得られた 3_ (4—ニトロフエニル） アクリル酸ェチル （5 12. 8mg) をジォキサン （5. lm l ) に溶解させ、 5 N水酸化ナトリウム (2. 78m l ) を加え室温で 3. 5時間撹拌した。 ジェチルエーテルで分液抽 出することにより不純物を除去し、 水層に 5 N塩酸を加え pHを 2まで下げ、 析 出した結晶を濾取し 3— (4—二トロフエニル） アクリル酸 （270. lmg、
60. 3 %) を得た。
JH-NMR (DMSO) ： δ 6. 75 ( 1 Η, d) ， 7. 70 (1H， d) ,
7. 98 ( 1 Η, d) ， 8. 24 ( 1 Η， d) ， 12. 7 ( 1 H, b r s) . E IMS (m/z ) : 193 (M+) .
(c) 上記 （b) で得られた 3— (4—ニトロフエニル） アクリル酸 （99. 7 mg) と実施例 24の （e) で得られた、 粗 （S) - 2 - ( (1—アミノー 2— メチルプロピル） （ベンジルォキシホスフイノィル） ォキシ） —6—ベンジルォ キシカルボニルァミノへキサン酸べンジル （154. Omg) をジメチルホルム アミド ： ジメチルスルホキシド = 10 : 1の混合溶媒 （2. 75m l ) に溶解さ せた。 以下実施例 42の （a) の方法に準じ、 （S) — 6—べンジルォキシカル ボニルァミノ— 2— ( (2—メチル一 1— (3— （4—ニトロフエニル） ァクリ ロイルァミノ） プロピル） （ベンジルォキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン 酸べンジル （53mg、 26. 6%) を得た。
TSPMS (m/z) : 772 (M++ 1) .
(d) 上記 （c) で得られた （S) — 6—ベンジルォキシカルボニルアミノー 2 - ( (2—メチル _ 1一 （3— （4一二トロフエニル） ァクリロイルァミノ） プ 口ピル） （ベンジルォキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸ベンジルを原料 とし、 実施例 42の （b) の方法に準じ、 標記化合物 （S) — 6—アミノー 2— ( (1一 （3— (4—ァミノフエニル） プロパノィルァミノ） ー2—メチルプロ ピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸 （1 ： 5のジァステレ ォマー混合物） を得た。
— NMR (D,0) ： δ 0. 52— 0. 65 (6 H, m) , 1. 22— 1.
45 (2 H, m) ， 1. 52 - 1. 62 (2 H， m) ， 1. 64- 1. 72 (2 H, m) ， 1. 81 - 1. 98 ( 1 H, m) , 2. 45— 2. 59 (2 H, m) ， 2. 68 - 2. 84 (2H, m) ， 2. 90 (2 H, t) , 3. 72 -3. 81
( 1 H, m) ， 4. 35— 4. 43 ( 1 H, m) , 6. 72 (2 H, d) ， 7. 03 (2 H, d) .
31 P-NMR (D20) ： δ 18. 69 (5/6 P, s) , 19. 72 (1/ 6 P， s) .
T S PMS (m/ z ) : 430 (M++ 1) . 実施例 58 ： (S) _ 6—アミノー 2 _ ( (1— (3 - (3—ァミノフエニル） プロパノィルァミノ） 一 2 _メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォ キシ） へキサン酸
3一二トロべンズアルデヒドを出発原料とし、 実施例 57の方法に準じ標記化 合物 （S) —6—ァミノ一 2— ( (1— (3— （3—ァミノフエニル） プロパノ ィルァミノ） 2 _メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へ キサン酸 （1 ： 4のジァステレオマー混合物） を得た。
XH-NMR (D20) ： δ 0. 56— 0. 67 (6 H， m) ， 1. 2 1 - 1.
46 ( 1 H, m) , 1. 50 - 1. 64 (2 H, m) , 1. 64— 1. 73 (2 H, m) , 1. 80 - 2. 30 ( 1 H, m) , 2. 45— 2. 62 (2 H, m) , 2. 70 - 2. 84 (2 H, m) , 2. 87 - 2. 93 (2 H, m) , 3. 73 — 3. 9 0 ( 1 H, m) ， 4. 3 6— 4. 4 5 ( 1 H， m) , 6. 5 9— 6. 7 1 (3 H, m) ， 7. 0 8 ( 1 H, t ) .
31 P-NMR (D20) ： δ 1 8. 6 5 (4/5 P, s ) , 1 9 , 7 2 ( 1 / 5 P， s ) .
T S PMS (m/z) : 43 0 (M+ + 1 ) . 実施例 5 9 ： (S) 一 6—アミノー 2— ( (2—メチルー 1— (トリフルォロア セチルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸 実施例 43の （a) において、 フエニルァセチルクロリ ドの代わりにトリフル ォロ酢酸無水物を用い、 実施例 43の方法に準じ、 標記化合物 （S) — 6—アミ ノ一 2— ( (2—メチルー 1一 （トリフルォロアセチルァミノ） プロピル） （ヒ ドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸 （1 ： 6のジァステレオ混合物） を得た。
^-NMR (D20) ： δ 0. 8 5 (3Η, d) , 0. 8 8 (3 Η， d) , 1. 2 6— 1. 44 (2 Η, m) , 1. 5 0— 1. 64 (2Η, m) , 1. 64— 1. 7 6 (2 Η, m) ， 2. 0 3— 2. 1 5 ( 1 Η, m) ， 2. 8 8 (2 Η, t ) ， 3. 8 7 ( 1/7 Η， d d) , 3. 8 9 (6/7 Η, d d) ， 4. 5 0 - 4. 6 0 ( 1 Η, m) .
31 Ρ -NMR (D20) ： δ 1 7. 0 4 (6/7 Ρ, s) ， 1 7. 3 3 ( 1 7 Ρ, s ) .
Τ S PMS (m/z) : 3 7 9 (Μ + + 1) . 実施例 6 0 ： (S) _ 6 _アミノー 2— ( (2—メチル— 1— (3—フエニル— (2 S) 一 (3—フエニルプロパノィルァミノ） プロパノィルァミノ） プロピル） (ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸
(a) L—フエ二ルァラニン （2 g) をジォキサン：水 = 1 ： 1の混合溶媒 （2 0m l ) に溶解させ、反応系を 0°Cに冷却した。 1 N水酸化ナトリウム水溶液（1 2. lm l ) を加え、 続いて 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （1 2. lm l ) とヒ ドロシンナモイルクロリ ド （1. 98m l ) を同時に 25分かけて滴下した後、 0 で 2時間撹拌した。 1 N塩酸を加えて pHを 3にし、 析出した結晶を水とジ ェチルエーテルで洗浄し 3—フエ二ルー （2 S) — （3—フエニルプロパノィル ァミノ） プロパン酸 （2. 9 g、 79. 9%) を得た。
— NMR (DMSO - d6) ： δ 2. 36 (2Η, t) ， 2. 7 2 (2H, t ) ， 2. 84 (1 H, d d) , 3. 04 ( 1 H, d d) ， 4. 43 ( 1 H, d d d) ， 7. 1 2 - 7. 29 (1 0H， m) ， 8. 1 8 (1 H, d) , 1 2. 6
6 ( 1 H, b r s ) .
T S PMS (m/z) : 298 (M+ + 1) .
(b) 実施例 46の （a) において、 2, 4ージフルォロ安息香酸の代わりに上 記 （a) で得られた 3—フエ二ルー （2 S) - (3—フエニルプロパノィルアミ ノ） プロパン酸を用い、 実施例 46の方法に準じ、 標記化合物 （S) — 6—アミ ノー 2— ( (2—メチル一 1— (3—フエニル一 （2 S) - (3—フエニルプロ パノィルァミノ） プロパノィルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸 （3 ： 4のジァステレオマー混合物） を得た。
JH-NMR (D20) ： δ 0. 6 5— 0. 84 (6 H, m) , 1. 2 1 - 1. 41 (2H, m) , 1. 49— 1. 6 1 (2H， m) ， 1. 6 1— 1. 7 1 (2 H, m) , 1. 93 - 2. 1 3 (lH， m) , 2. 33 - 2. 47 (2 H， m) ， 2. 58 - 2. 66 (2 H， m) , 2. 6 7— 2. 77 (l H， m) ， 2 · 82 - 2. 90 (2H, m) , 2. 98— 3. 14 ( 1 H, m) , 3. 78 - 3. 8 9 ( 1 H, m) , 4. 35 -4. 42 (lH， m) ， 4. 42 -4. 5 5 (1 H， m) ， 6. 9 1 -6. 98 (2H, m) , 7. 08— 7. 27 (8 H, m) . 31P-NM (D20) ： δ 1 8. 2 5 (4/7 P, s) ， 1 8. 96 (3/
7 P, s) .
TS PMS (m/z) ： 562 (M++ 1) . 実施例 61 ： (S) — 6—アミノー 2 _ ( (2—メチルー 1一 （5—ォキソへキ サノィルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸
(a) 4—ォキソへキサン酸 （56. 2 1 ) を塩化メチレン （1. 4m l ) に 溶解させ、 卜リエチルァミン （98. 5 1 ) 、 ビバリン酸クロリ ド （58. 0 II 1 ) を加えアルゴン雰囲気下室温で 15分撹拌した。 これを実施例 24の （e) で得られた、 粗 （S) - 2 - ( (1一アミノー 2—メチルプロピル） （ベンジル ォキシホスフイノィル） ォキシ） 一 6—べンジルォキシカルボニルァミノへキサ ン酸ベンジル （140. 5mg) の塩化メチレン （1. 4m l ) 溶液に加え、 さ らに室温で 4時間撹拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 有機物を酢酸 ェチルで抽出し有機層を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （1 5 g、 へキサン： アセトン =3 ： 1) により精製し （S) —6—ベンジ ルォキシカルボニルァミノ— 2— ( (2—メチル— 1— (5—ォキソへキサノィ ルァミノ） プロピル） （ベンジルォキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸べ ンジル （105. 4mg、 63. 1 %) を得た。 この化合物はこれ以上の精製は 行わず、 分子量を確認した後次の反応に用いた。
TS PMS (m/z ) : 709 (M + + 1) .
(b) 上記 （a) で得られた （S) — 6—べンジルォキシカルボニルァミノ— 2 - ( (2—メチルー 1— (5—ォキソへキサノィルァミノ） プロピル） （ベンジ ルォキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸ベンジルを原料とし、 実施例 42 の （b) の方法に準じ、 標記化合物 （S) — 6_アミノー 2— ( (2—メチルー 1— (5 _ォキソへキサノィルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸 （1 ： 1のジァステレオマー混合物） を得た。
^- MR (D20) ： δ 0. 76— 0. 86 (6 H， m) , 1. 23- 1. 50 (2 H, m) ， 1. 51 - 1. 77 (4 H, m) , 1. 72 (2 H, q) , 1. 90-2. 10 (lH， m) ， 2. 09 (3 H, s) , 2. 13 -2. 24
(2H， m) , 2. 49 ( 1 H, t) ， 2. 50 ( 1 H, t) ， 2. 89 ( 1 H, t) ， 2. 90 ( 1 H, t) ， 3. 78 - 3. 87 (lH， m) , 4. 35— 4. 45 (1H， m) .
31P-NMR (D20) ： δ 18. 56 ( 1 /2 P, s) ， 19. 63 (1 2 P, s) .
TS PMS (m/ z ) : 395 (M + + 1) . 実施例 62 ： (S) —6—ァミノ一 2— ( (1— ( (3 R) —ヒドロキシブタノ ィルァミノ） _ 2 _メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へ キサン酸
実施例 42の （a) において、 N—べンジルォキシカルボ二ルー L—フエニル ァラニンの代わりに Helv. Chem. Acta., 155 (1988) 記載の方法で合成した 3R 一べンジルォキシブタン酸を用い、 実施例 42の方法に準じ、 標記化合物 （S) 一 6—ァミノ一 2_ ( (1— ( (3 R) —ヒドロキシブタノィルァミノ） 一 2— メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸 （1 ： 1の ジァステレオマー混合物） を得た。
JH-NMR (D20) ： δ 0. 77 - 0. 87 (6 H, d) ， 1. 12 (3H， d) ， 1. 25 - 1. 45 (2 H, m) , 1. 50— 1. 62 (2 H, m) , 1. 62 - 1. 72 (2 H， m) , 1. 95-2. 10 (1H, m) ， 2. 26 -2. 40 (2 H, m) ， 2. 90 (2 H, t ) ， 3. 85 ( 1 H, d d) ， 4. 00 -4. 15 ( 1 H, m) , 4. 36— 4. 45 ( 1 H， m) .
31P-NMR (D20) ： δ 18. 59 ( 1 /2 P, s) ， 19. 59 (1Z 2 P, s) .
TS PMS (m/z ) : 369 (M + + 1) . 実施例 63 ： (S) — 6—ァミノ— 2_ ( (1— （3—メトキシプロパノィルァ ミノ） —2—メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン 酸
(a) 3—メトキシプロパン酸 （1. 1 g) を塩化メチレン （1 lm 1 ) に溶解 させ、 塩化チォニル （2. 51 g) を加え、 40 に加温し 2時間撹拌した。 反 応系をそのまま減圧濃縮し、 粗 3—メトキシプロピオニルクロリ ドを得た。 この 化合物はこれ以上の精製は行わず次の反応に用いた。
(b) 実施例 43の （a) において、 フエニルァセチルクロリドの代わりに上記 (a) で得られた 3—メトキシプロピオニルクロリ ドを用い、 実施例 43の方法 に準じ、 標記化合物 （S) —6—アミノー 2— ( (1一 （3—メ卜キシプロパノ ィルァミノ） 一 2—メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へ キサン酸 （1 ： 1のジァステレオマー混合物） を得た。
!H-NMR (D20) ： δ 0. 75— 0. 86 (6 H， m) ， 1. 25- 1. 45 (2H, m) , 1. 51— 1. 62 (2H， m) ， 1. 62— 1. 72 (2 H， m) ， 1. 92 - 2. 1 1 ( 1 H， m) ， 2. 36— 2. 52 (2 H, m) , 2. 89 (2 H, t ) , 3. 238 (3/2 H, s ) , 3. 242 (3/2 H, s) ； 3. 56 - 3. 67 (2 H, m) , 3. 83, 3. 87 (1 H， t) , 4. 35 -4. 45 ( 1 H, m) .
31P - NMR (D20) ： δ 18. 57 (1Z2 P, s) ， 19. 6 1 ( 1 / 2 P, s) .
TS PMS (mZz ) : 369 (M + + 1) . 実施例 64 : (S) — 6—ァミノ _2— ( (2—メチル— 1— (3， 4， 5—ト リメトキシベンゾィルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） 実施例 43の （a) において、 フエニルァセチルクロリドの代わりに 3， 4， 5—卜リメ卜キシベンゾイルク口リ ドを用い、 実施例 43の方法に準じ、 標記化 合物 （S) — 6—ァミノ一 2— ( (2—メチルー 1— (3, 4， 5—トリメトキ シベンゾィルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサ ン酸 （1 ： 1のジァステレオマー混合物） を得た。
JH-NMR (D20) ： δ 0. 85— 0. 93 (6 H， m) ， 1. 1 7— 1. 36 (2H, m) , 1. 39 - 1. 54 (2 H, m) , 1. 60— 1. 72 (2 H， m) ， 2. 05-2. 1 7 ( 1 H, m) ， 2. 72 ( 1 H, t ) ， 2. 74 (1 H, t) , 3. 70 (3H， s) ， 3. 79 (6H, s) , 4. 07 (1H， d t ) ， 4. 51 -4. 60 (1H， m) ， 7. 05 (2H, d) .
31P— NMR (D2〇） ： δ 18. 98 (1ノ 2 P, s) , 19. 58 ( 1 / 2 P, s) .
TS PMS (m/z) : 477 (M++ 1) . 実施例 65 ： (S) — 6—アミノー 2— ( (1— (3—カルボキシプロパノィル ァミノ） 一2—メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサ ン酸
実施例 6 1の （a) において、 4—ォキソへキサン酸の代わりにコハク酸モノ ベンジルを用い、 実施例 61の方法に準じ、 標記化合物 （S) _ 6—アミノー 2 一 （ （1— (3—力ルポキシプロパノィルァミノ） 一 2—メチルプロピル） （ヒ ドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸 （1 ： 1のジァステレオマー混合 物） を得た。
JH-NMR (D20) ： δ 0. 76— 0. 86 (6Η, m) , 1. 20— 1. 42 (2H， m) ， 1. 51— 1. 6 1 (2Η, m) , 1. 61— 1. 70 (2 H, m) ， 1. 93-2. 10 ( 1 H, m) ， 2. 36 (2 H, d) ， 2. 39 - 2. 56 (2H， m) ， 2. 88 ( 2 H, t) ， 3. 77 - 3. 88 (1 H, m) , 4. 33 -4. 45 ( 1 H, m) .
31P-NMR (D20) ： δ 18. 86 ( 1 /2 P, s) ， 1 9. 96 ( 1 / 2 P, s) .
T S PMS (mZz) : 383 (M + + 1) . 実施例 66 : (S) _6—ァミノ一 2— （ （2—メチルー 1— (ピリジン一 2— カルボニルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン 実施例 6 1の （a) において、 5—ォキソへキサン酸の代わりにピコリン酸を 用い、 実施例 61の方法に準じ、 標記化合物 （S) — 6—アミノー 2— ( (2- メチル— 1一 （ピリジン一 2—カルボニルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホス フイノィル） ォキシ） へキサン酸 （4 ： 5のジァステレオ混合物） を得た。
^-NMR (D20) ： δ 0. 86 - 0. 94 (6H， m) ， 1. 1 0— 1. 65 (6H， m) ， 2. 06 - 2. 25 ( 1 H, m) , 2. 71 (8/9 H, t) ， 2. 76 ( 10/9 H, t) , 4. 05 (1 H， d t) ， 4. 34 -4. 42 (1 H， b rm) ， 7. 51 ( 1 H, b rm) ， 7. 87 - 7. 95 (2 H, b rm) ， 8. 49-8. 51 (1H, b r s ) .
31 P-NMR (D20) ： δ 18. 20 (5Z9 P， s) ， 18. 94 (4Z 9 P， s) .
T S PMS (m/z ) : 388 (M + + 1 ) . 実施例 67 ： (S) _6—ァミノ— 2 _ ( (2—メチルー 1― (モルホリン— 4 —カルボニルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサ ン酸
実施例 43の （a) において、 フエニルァセチルクロリドの代わりに 4—モル ホリンカルボニルクロリ ドを用い、 実施例 43の方法に準じ、 標記化合物 （S) — 6—アミノー 2— ( (2—メチル一 1― (モルホリンー 4一カルボニルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸 （3 ： 4のジァス テレオ混合物） を得た。
JH-NMR (D20) ： δ 0. 73— 0. 85 (6 H, m) , 1. 24— 1. 46 (2 H, m) , 1. 49— 1. 71 (4H， m) ， 1. 84 - 2. 09 ( 1 H， m) , 2. 89 (2H, d t) , 3. 25— 3. 39 (4H， m) , 3. 5 9一 3. 65 (4H， m) ， 3. 76 ( 1 H, d t) , 4. 33 -4. 43 (1 H, m) . 31 P-NMR (D20) ： δ 1 9. 85 (4/7 P, s) ， 20. 76 (3Z 7 P, s) .
TS PMS (m/z) : 396 (M + + 1) . 実施例 68 : 4 - ( (2 _メチル一 1ー （3—フエニルプロピオニルァミノ） プ 口ピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） ピぺリジン一4—カルボン酸
(a) Tetrahedron, 7925 (1999)記載の 4—シァノー 1—エトキシカルボ二ルー 4 ーヒドロキシピペリジン （304mg) を 50%硫酸 （3m l ) に溶解させ、 1 9時間環流した。 反応混合物を水で希釈した後、 室町化学工業製 MuromacAG50WX8
(20 c c、 NH4水で溶離） で粗精製し、 粗 4ーヒドロキシピペリジン一 4— カルボン酸を得た。 この粗 4ーヒドロキシピペリジン— 4一力ルボン酸は分子量 を確認した後、 それ以上の精製をすることなく次の反応に用いた。
TSPMS (m/z) ： 146 (M + + 1) .
(b) 上記 （a) で得られた粗 4ーヒドロキシピペリジン— 4一力ルボン酸を 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （ 1. 4m l ) とテトラヒドロフラン （2m l ) の混 合溶媒に溶解させた後、 クロロギ酸べンジル （0. 1m l ) を加えた。 室温で 2 時間 30分撹拌した後、 反応混合物を塩酸酸性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去し、 粗
1一べンジルォキシカルボ二ルー 4—ヒドロキシピペリジン一 4—カルボン酸を 得た。 この粗 1—ベンジルォキシカルボニル— 4—ヒドロキシピペリジン一 4 - カルボン酸は分子量を確認した後、 それ以上の精製をすることなく次の反応に用 いた。
TSPMS (m/z) : 280 (M++ 1) .
(c) 上記 （b) で得られた粗 1一べンジルォキシカルボ二ルー 4ーヒドロキシ ピぺリジン一 4—カルボン酸の N， N—ジメチルホルムアミド溶液 （3m l ) に 炭酸カリウム （121mg) 、 ベンジルブロミド （0. 1m l ) を加え、 室温で 13時間撹拌した。 有機物を酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （1 0 g、 へキサン—酢酸ェチル =2 ： ：!〜 1 ： 1) で精製し、 1—ベン ジルォキシカルボニル— 4—ヒドロキシピペリジン— 4一力ルボン酸べンジル（ 1 10mg、 1 9% (3工程） ） を得た。
^-NMR (CDC 1 3) ： δ 1. 5— 1. 7 (2Η, m) , 1. 9— 2. 1 (2 H, m) ， 3. 1 - 3. 3 (2H， m) ， 3. 9— 4. 2 (2 H, m) , 5. 1 3 (2H, b r s) ， 5. 2 1 (2H， s) ， 7. 3— 7. 4 ( 1 0 H, m) . TS P (m/z) ： (M + + 1) .
(d) 実施例 2の （b) における （S) — 6 _ベンジルォキシカルボニルァミノ — 2—ヒドロキシへキサン酸ベンジルの代わりに上記 （c) で得られた 1一ベン ジルォキシカルボニル— 4—ヒドロキシピペリジン— 4—カルボン酸ベンジルを 用い、 実施例 2の方法に準じ標記化合物 4一 ( (2—メチルー 1一 （3—フエ二 ルプロピオニルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） ピぺ リジン一 4—カルボン酸を得た。
XH-NMR (D20) ： 6 0. 65 (3 H, d) , 0. 66 (3 H, d) , 1. 9— 2. 1 3 (3 Η, m) , 2. 1 5— 2. 3 (2 Η, m) , 2. 5— 2. 7 5 (2Η， m) , 2. 8— 3. 0 (2 Η, m) ， 3. 76 (1 Η， d d) ， 7. 1 8 ( 1 Η, t) , 7. 23 - 7. 35 (4Η, m) .
Τ S PMS (m/z ) : 41 3 (M + + 1 ) . 実施例 69 ： 1—アミジノー 4一 ( (2—メチルー 1一 （3—フエニルプロピオ ニルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） ピぺリジン一 4 —カルボン酸
(a) 実施例 68の （a) で得られた 4—ヒドロキシピペリジン一 4—カルボン 酸 （2 7 9mg) とトリエチルァミン （0. 6m l ) をテトラヒドロフラン （6 m l ) と水 （6m l ) の混合溶媒に溶解させ、 Tetrahedron Lett. , 3389 (1993) 記載の 1— (N1, N2—ビスべンジルォキシカルボニルアミジノ） ピラゾール（7 28mg) を加え、 室温で 17. 5時間撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで洗った。 塩酸酸性とし、 有機物を酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 溶媒を留去する事により、 1— (N1, N2—ビスべンジルォキシカルボ二 ルアミジノ）一 4—ヒドロキシピペリジン _ 4—カルボン酸（404mg、 46 %) を得た。
^- MR (CDC 13) ： δ 1. 65 (2 Η, d) , 2. 14 (2 H, dd) , 3. 41 (2 H, dd) ， 4. 00 (2H, d) ， 5. 13 (4H, s ) ， 7. 2-7. 4 (1 OH, m) ， 7. 8— 8. 3 (1H， b r s) .
T S PMS (m/z) : 456 (M + + 1) .
(b) 上記 （a) で得られた 1一 （N1, N2—ビスべンジルォキシカルボニルァ ミジノ） 一4—ヒドロキシピペリジン一 4—カルボン酸 （72mg) の N, N— ジメチルホルムアミド （0. 5m l ) 溶液に炭酸カリウム （27mg) 、 ベンジ ルブロミド （20μ 1 ) を加えた。 室温で 14時間撹拌した後、 反応混合物を酢 酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗った。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （15 g、 へキサ ン—酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、 1— (N1, N2—ビスべンジルォキシカル ボニルアミジノ） 一 4ーヒドロキシピペリジン一 4—カルボン酸べンジル （64 mg、 74%) を得た。
^- MR (DMS 0- d 6) ： δ 1. 68 (2 Η, s) ， 1. 88 (2 H, dd) ， 3. 20 (2 H, dd) ， 3. 7— 3. 9 (2 H, m) , 4. 9— 5. 1 (2Η, m) , 5. 15 (2H, s) ， 7. 3— 7. 5 (15H, m) .
TSPMS (m/z) : 546 (M + + 1) .
(c) 実施例 2の （b) における （S) — 6—べンジルォキシカルボニルァミノ — 2—ヒドロキシへキサン酸ベンジルの代わりに上記 （c) で得られた 1一 （N N2—ビスべンジルォキシカルボニルアミジノ） 一4—ヒドロキシピペリジン 一 4 _カルボン酸ベンジルを用い、 実施例 2の方法に準じ標記化合物 1—アミジ ノー 4— ( (2—メチル一 1— (3—フエニルプロピオニルァミノ） プロピル） (ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） ピぺリジン一4 _カルボン酸を得た。 ^-NMR (CD3OD) ： δ 0. 85- 1. 0 (6Η, m) , 1. 95-2. 3 (5H， m) , 3. 4 - 3. 8 (8 H, m) ， 3. 9— 4. 0 ( 1 H, m) ， 7. 1— 7. 3 (5H， m) .
T S PMS (m/z ) : 455 (M + + 1 ) . 実施例 70 ： 1— (2—アミノエチル） —4一 ( (2—メチル _ 1 _ (3—フエ ニルプロピオニルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） ピ ペリジン— 4一力ルボン酸
(a) 実施例 68の （a) で得られた 4ーヒドロキシピペリジン— 4—カルボン 酸 （1 18mg) を 1 N塩酸エタノール （5m l ) 溶液に溶解させ、 室温で 1 Ί 時間、 環流下 6時間撹拌した。 反応溶液を濃縮する事により粗 4ーヒドロキシピ ペリジン— 4一力ルボン酸ェチルを得た。 この粗 4—ヒドロキシピペリジン— 4 一力ルボン酸ェチルは精製することなく次の反応に用いた。
(b) 上記 （a) で得られた粗 4—ヒドロキシピペリジン一 4—カルボン酸ェチ ルの N， N—ジメチルホルムアミド （3m l ) 溶液にアミノエ夕ノールより定法 で得られる P—トルエンスルホン酸 （2 _ベンジルォキシカルボニルァミノ） ェ チル （31 1mg) と炭酸カリウム （245mg) を加え、 室温で 14時間、 5 0°Cで時間撹拌した。 有機物を酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗った。 有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー、続いてセフアデックス製 LH— 20で精製し、 1— (2 —ベンジルォキシカルボニルアミノエチル） 一 4ーヒドロキシピペリジン一 4— カルボン酸ェチル （1 18mg、 42% (2工程） ） を得た。
JH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 29 (3 H, t) , 1. 61 (2 H, d) , 2. 05 (2 H, d d) , 2. 39 (2 H, dd) , 2. 50 (2 H, t) , 2. 69 (2 H, d) ， 3. 31 (2 H, d) ， 4. 22 (2 H, q) , 5. 10 (2 H, s) ， 5. 44 (1 H, b r s ) ， 7. 3— 7. 4 (5H, m) .
TS PMS (m/z) : 3 5 1 (M+ + 1) .
(c ) 上記 （b) で得られた 1— (2—べンジルォキシカルボニルアミノエチル） —4—ヒドロキシピペリジン— 4—カルボン酸ェチル （1 1 8mg) をテトラヒ ドロフラン （0. 5m l ) に溶解させ、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 3 5 m l ) を加えた。 室温で 4時間撹袢した後、 反応混合物をダイアイオン製 HP— 2 0 (8 0 c c、 メタノール—水 = 1 ： 1 ) で精製し、 1一 （2—ベンジルォキ シカルボニルアミノエチル） — 4—ヒドロキシピペリジン一 4—カルボン酸のナ トリウム塩 （9 lmg) を得た。
JH-NMR (D20) ： δ 1. 5 2 ( 2 H, d) , 1. 9 4 (2 H, d d) ， 2. 3 8 (2 H, d d) ， 2. 5 3 (2H, t ) , 2. 7 8 (2 H, d) , 3. 2 3 (2 H, d) ， 5. 0 1 (2 H, s ) ， 7. 2— 7. 4 (5H， m) .
T S PMS (m/z ) : 3 2 3 (M + + 1) .
(d) 上記 （c ) で得られた 1— (2—べンジルォキシカルボニルアミノエチル） 一 4—ヒドロキシピペリジン— 4—カルボン酸のナトリゥム塩（9 1 mg)の N， N—ジメチルホルムアミド （2. 5m l ) 溶液に炭酸ナトリウム （2 7mg) 、 ベンジルブロミド （3 5μτη) を加え、 室温で 2 5時間撹拌した。 有機物を酢酸 ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗った。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶 媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （8 g、 塩化メチレ ンーメタノール = 1 0 : 1) 、 続いてセフアデックス製 LH— 2 0 (8 0 c c、 塩化メチレン一メタノール = 1 ： 1 ) で精製し、 1 _ (2—ベンジルォキシカル ボニルアミノェチル） _ 4—ヒドロキシピペリジン一 4一カルボン酸べンジル（ 6 6mg、 6 1 %) を得た。
^- MR (CDC 1 3) ： δ 1. 6 2 (2 Η, d) , 2. 0 7 (2 H， d d) ， 2. 3 8 (2 Η, d d) ， 2. 4 8 (2H, t ) , 2. 6 8 (2 H, d) ， 3. 2 9 (2 H, t) ， 5. 0 9 (2H， s ) , 5. 2 0 (2 H, s ) , 5. 3 8 ( 1 H, b r s) , 7. 2 - 7. 4 (1 0H, m) . TS PMS (m/z) : 41 3 (M+ + 1) .
(e) Synthesis 370 (1988)記載の 1一アミノー 2—メチルプロピルホスホン酸 (2. 7 g) を水 （27m l ) に溶解させ 5 N水酸化ナトリウム水溶液 （1 0.
5m l ) 、 3—フエニルプロパノイルクロリ ド （2. 6m l ) を加え、 室温で 1 6時間撹拌した。 反応混合物をジェチルエーテルで洗った後、 塩酸酸性とした。 有機物を酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄する事により 2—メチルー 1一 (3—フエニルプロパノィルァミノ） プロピルホスホン酸 （554mg、 1 1 %) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) ： δ 0. 82 (3 Η, d) ， 0. 84 (3 H, d) ， 2. 0— 2. 2 (1 H， m) , 2. 5 - 2. 7 (2 H, m) , 2 - 9— 3. 0 (2 H, m) ， 4. 1—4. 2 ( 1 H, m) , 6. 70 ( 1 H, d) , 7. 1— 7. 3 (5H， m) .
TS PMS (m/z ) ： 286 (M + + 1) .
(f ) 上記 （d) で得られた 1 _ (2—べンジルォキシカルボニルアミノエチル） _ 4ーヒドロキシピペリジン— 4一力ルボン酸べンジル （1 09mg) の塩化メ チレン （0. 4m l ) 溶液に上記 （e) で得た 2—メチルー 1— (3—フエニル プロパノィルァミノ） プロピルホスホン酸 （96mg) と N— （ジメチルァミノ プロピル） 一 N' —ェチルカルポジイミド塩酸塩 （86mg) を加え、 室温で 2 5. 5時間撹拌した。 反応混合物をセフアデックス製 LH— 20 (300 c c、 塩化メチレン一メタノール = 1 ： 1) で精製し、 1一 （2—ベンジルォキシカル ボニルアミノエチル） 一 4_ ( (2 _メチル_ 1— (3—フエニルプロパノィル ァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） ピぺリジン一 4—力 ルボン酸べンジル （56mg、 26%) を得た。
^-NMR (CDC 13) ： <5 0. 7 9 (6 H, d) , 2. 0— 2. 5 (5 H, m) ， 2. 8— 3. 5 ( 1 2 H, m) , 3. 9 -4. 1 ( 1 H, m) ， 5. 05
(2 H, s ) ， 5. 07 (2H， s ) ， 7. 1 -7. 3 ( 1 5 H, m) .
TS PMS (m/z ) ： 680 (M++ 1) . /
(g) 上記 （f) で得られた 1— (2—ベンジル キ' / ルボニ、ルアミノエチル）
-つ - -'
一 4— ( (2—メチルー 1― (3 _フエニルプロパノィルァミノ） プロピル） （ヒ ドロキシホスフイノィル） ォキシ） ピぺリジン一 4—カルボン酸べンジル （56 mg) をジォキサン （1. 5m l ) と水 （0. 5m l ) の混合溶媒に溶解させ、 水酸化パラジウム（13mg)を加えた。水素雰囲気下、室温で 3時間撹拌した。 反応混合物をセライトで濾過した後、 溶媒を留去した。 残渣をダイアイオン製 H P— 20 (40 c c、 メタノール—水 = (1 : 1) 〜アセトン一水 （1 : 4) ) で精製する事により、 標記化合物 1一 （2—アミノエチル） 一 4一 ( (2—メチ ル一 1— (3—フエニルプロピオニルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフィ ノィル） ォキシ） ピぺリジン— 4—カルボン酸 （32mg、 84%) を得た。
— NMR (D2〇） ： δ 0. 6 1 (6Η, d) , 1. 8 - 2. 1 5 (3Η， m) ， 2. 1 5-2. 4 (2 H, m) ， 2. 5— 2. 7 (2 H, m) , 2. 75 —2. 95 (2 H, m) , 3. 2— 3. 5 (8H, m) , 3. 70 (1H， dd) ， 7. 1— 7. 3 (5H, m) .
31P-NMR (D20) ： δ 18. 7 (I P, s) .
FABMS (mZz ) : 456 (M+ + 1 ) . 実施例 7 1 ： (R) — 6—ァミノ一 2— （ （2—メチルー （1 R) — （3—フエ ニルプロパノィルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へ キサン酸
実施例 2の （a) におけるァミノ— 2—メチルホスフィン酸の代わりに （1 R) 一アミノー 2—メチルホスフィン酸を用い、 実施例 2の （b) における （S) ― 6—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 2—ヒドロキシへキサン酸ベンジルの代 わりに （R) — 6—べンジルォキシカルボニルァミノ一 2—ヒドロキシへキサン 酸ベンジルを用い、 実施例 2の方法に準じ標記化合物 （R) — 6—アミノー 2— ( (2—メチルー （1 R) — （3—フエニルプロパノィルァミノ） プロピル） （ヒ ドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸を得た。 Ή-NMR (D 20) ： δ 0. 60 (6H， d) ， 1. 2— 1. 5 (2 H, m) ,
1. 5— 1. 8 (4H, m) , 1. 8 - 2. 0 ( 1 H， m) , 2. 5 - 2. 7 (2
H, m) ， 2. 8 - 3. 0 (4H, m) , 3. 79 ( 1 H, d d ) , 4. 4 1 ( 1
H， d t) ， 7. 1 - 7. 4 (5H, m) .
31 P-NMR (D 20) ： δ 1 8. 6 (1 P， s) .
FABMS (m/Z) : 41 5 (M++ 1) . 実施例 72 ： 7—ァミノ— 2— ( (2—メチルー 1— (3—フエニルプロパノィ ルァミノ） プロピル） ヒドロキシホスフイノィル） メチルヘプタン酸
実施例 22の （a) における 4—ァミノ— 1ーブ夕ノールの代わりに 5—アミ ノ—ペン夕ノールを用い、 実施例 22の方法に準じ標記化合物 7—アミノー 2— ( (2—メチルー 1— (3—フエニルプロパノィルァミノ） プロピル） ヒドロキ シホスフイノィル） メチルヘプタン酸 （1 ： 3のジァステレオマー混合物） を得 た。
'Η— NMR (D 2〇） ： δ 0. 6 - 0. 7 (6 H, m) ， 1. 1— 1. 7 ( 1 0H， m) ， 1. 9一 2. 1 ( 1 H, m) ， 2. 4— 2. 5 ( 1 H, m) ， 2. 5- 2. 7 (2H, m) ， 2. 7— 2. 9 (4H, m) , 3. 6— 3. 7 ( 1 H, m) , 7. 1 -7. 3 (5H, m) .
31 P-NMR (D 20) ： δ 38. 3 (1/4 P, s) , 37. 9 (3Z4 P， s) .
T S PMS (m/ z ) : 427 (M + + 1) . 実施例 73 ： (S) — 6—ァミノ— 2 _ ( (2—メチルー 1― (3 _フエニルプ ロパノィルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン 酸
実施例 70の （f ) における 1— (2—べンジルォキシカルボニルアミノエチ ル） _ 4ーヒドロキシピペリジン一 4一力ルボン酸ベンジルの代わりに （S) — 6—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 2—ヒドロキシへキサン酸ベンジルを用 レ 、 実施例 7 0の方法に準じ標記化合物 （S) — 6—アミノー 2— ( (2—メチ ルー 1— (3—フエニルプロパノィルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフィ ノィル） ォキシ） へキサン酸を得た。 得られた化合物のスペクトルデータは実施 例 2と同様の値を示した。
Ή-NMR (D 20) δ 0. 5 6 ( 1. 5 Η, d) ， 0. 5 9 (3H, m) , 0. 6 6 ( 1. 5H， d) ， 1. 2— 1. 5 (2 H, m) , 1. 6— 1. 8 (4 H, m) ， 1. 8— 2. 0 ( 1 H， m) ， 2. 5 - 2. 7 (2 H, m) , 2. 8 一 3. 0 (4H， m) , 3. 7— 3. 9 ( 1 H， m) , 4. 3 - 4. 5 ( 1 H, m) , 7. 1 - 7. 3 (5H, m) .
31 P-NMR (D 20) ： δ 1 8. 7 (0. 5 P, s ) ， 1 9. 7 (0. 5 P, s) .
TS PMS (m/z) : 4 1 5 (M++ 1) . 実施例 1〜 7 3の標記化合物を化学構造式で示すと下記の通りである。
実施例番号 化学構造式 実施例番 化学構造式
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000101_0002
Figure imgf000101_0003
Figure imgf000101_0004
Figure imgf000101_0005
Figure imgf000101_0006
実施例番号 化学構造式 実施例番号 化学構造式
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000102_0002
Figure imgf000102_0003
Figure imgf000102_0004
Figure imgf000102_0005
実施例番号 化学構造式 実施例番号 化学構造式
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000103_0002
Figure imgf000103_0003
実施例番号 化学構造式 実施例番号 化学構造式
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000104_0002
Figure imgf000104_0003
Figure imgf000104_0004
Figure imgf000104_0005
Figure imgf000104_0006
実施例番号 化学構造式 実施例番号 化学構造式
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000105_0002
Figure imgf000105_0003
Figure imgf000105_0004
Figure imgf000105_0005
実施例番号 化学構造式 実施例番号 化学構造式
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000106_0002
Figure imgf000106_0003
Figure imgf000106_0004
Figure imgf000106_0005
実施例番号 化学構造式
Figure imgf000107_0001
薬理試験例：カルボキシぺプチダーゼ B阻害作用
本発明による化合物についてカルボキシぺプチダーゼ B阻害作用の測定を Thromb. Haemost. 371 (1998)に記載の方法に準じて下記のように行った。
(a) ヒト血漿からのカルボキシぺプチダ一ゼ B前駆体 （p r 0- CPB) の部分 クェン酸採血したヒト血漿中に 8 OmMの塩化バリウムを加え、 4°Cで 30分 間処理した。 10， 000 r pmで 20分間の遠心した上清を 0. 15 M塩化ナ トリウム含有 2 OmMHEPES緩衝液 （pH7. 4) で透析した。 さらに、 3 0%〜80 %の硫安画分のタンパクを Q_ S e p h a r o s eカラムを用いたク 口マトグラフィー （溶出は 5 OmMトリス—塩酸緩衝液 （pH7. 4) で 0. 5 Mまでの塩化ナトリウムのグラジェントで行った。 ） により部分精製した。
(b) p r o- CPBの活性化
p r o-C P B 20 1にトロンボモジュリン液（トロンポモジユリン：ゥサギ 肺由来 American Diagnostia inc社製、 製品番号 # 237を緩衝液 A : 0. 1 % Lub r o l , 0. 1 %BSA、 0. 15 M塩化ナトリウム含有 50 mMトリス 一塩酸緩衝液 （pH 7. 4) に 300 n gZm 1の濃度で溶解した。 ） 20 1 を加え 25°Cで 3分間処理した後、 卜ロンビン （トロンビン： ヒ卜血漿由来 S i gma社製、 製品番号 T 8885を緩衝液 B ： 0. 1 %BSA、 0. 15MN a Cし 1 OmM塩化カルシウム含有 5 OmMトリス—塩酸緩衝液 （pH 7. 4) に 3 uZm 1の濃度で溶解した。 ） 20 /X 1を加え更に 25 °Cで 30分間処理す ることにより活性化した （* 1) 。
( c ) CPB阻害活性測定法 マイクロプレートを用い、 検体 4 ^ 1に緩衝液 C (0. 1Mトリス—塩酸緩衝 液 （ p H 7. 6 ) ) 41 1基質溶液 （H i p— Ar g : S i gma社製 H 25 08を緩衝液 Cに 4mMの濃度になるように溶解した。 ） 25 1の混合液に活 性化した CP B液 （* 1) 10 ^ 1を加えて良く混ぜ 25で、 60分間反応させ た。 次に、 12. 5%丁 6 6 1 含有0. 2MP I PES緩衝液 （pH7. 5) を 100 1を加え、 反応を停止する。 5分後に発色液 （ 1 %塩化シァヌル含有 2—メ卜キシエタノール） 100 1を加え室温に 1 5分間放置させた後、 40 5 nmでの吸光度をマイクロプレートリーダー （Bio Rad Model 3550) で測 定した。
Aを被験物質無添加の吸光度、 Bを被験物質 （500 nM) 添加時の吸光度、 それぞれに対する非活性化酵素での吸光度を A' 、 B ' とし、 カルボキシぺプチ ダーゼ Bの阻害活性を、 以下の式より阻害率として算出した。
阻害率 （％) = [1— { (Β-Β' ) / (A— A' ) } ] X 100 本発明の化合物について上記試験を行った測定結果をもとに、 上記式により算 出したカルボキシぺプチダーゼ B阻害率の結果を表 1に示す。
表 1
被験物質 500 n Mでの
実施例化合物 カルボキシぺプチダーゼ B阻害率 （％)
1 30
2 >90
3 >90
4 >90
5 30
6 >90
8 >90
9 >90
1 0 >90
1 2 >90
1 4 >90
1 6 >90
1 9 >90
20 >90
23 50
24 >90
25 80
34 40
35 >90
3 7 70
39 >90
40 30
4 1 >90
単回投与毒性試験例
本発明による実施例 19の化合物を生理食塩水に溶解させ、 5週齢の I CR系 雄性マウス 6匹に静脈内投与した。 実施例 19の化合物の投与量 1 gZk gでは 全例死亡はなくまた重篤な毒性は見られなかった。
製剤例 1
本発明による実施例 19の化合物 （25 g) を注射用水 （450m l ) に溶解 し、 水酸化ナトリウム （1. 6 g) を加えて注射用水にて （500m l ) とした。 無菌濾過用フィルター処理したろ液をバイアル瓶に 1. 0m lずつ注入した。 こ れを定法により凍結乾燥して、 実施例 19の化合物 （50mg) を含有する凍結 乾燥バイアル製剤を得た。 得られた製剤は生理食塩水に溶解して静脈内投与、 ま たは当該溶解液を生理食塩水 （100m l ) などに配合して点滴静脈内投与する ことができる。 製剤例 2
本発明による実施例 19の化合物（5 g)を注射用水（450m〗） に溶解し、 リン酸水素ニナトリウム （2. 6 g) を加えて注射用水にて （500m l ) とし た。無菌濾過用フィルター処理したろ液をバイアル瓶に 1.0m lずつ注入した。 これを定法により凍結乾燥して、 実施例 19の化合物 （10mg) を含有する凍 結乾燥バイアル製剤を得た。 得られた製剤は生理食塩水に溶解して静脈内投与、 または当該溶解液を生理食塩水 （100m l ) などに配合して点滴静脈内投与す ることができる。

Claims

下記の一般式 （ I )
Figure imgf000111_0001
[式中、 R1は、 水素原子、 アルキル基、 置換アルキル基、 アルコキシ基、 置換 アルコキシ基、 アミノ基、 置換アミノ基、 炭素環基、 置換炭素環基、 ヘテロ環基、
口
または置換へテロ環基を表し、
R2および R3は、それぞれ独立して同一または異なって、水素原子、 アルキル基、 置換アルキル基、 アルコキシ基、 置換アルコキシ基、 アミノ基、 置換アミノ基、 囲
炭素環基、 置換炭素環基、 ヘテロ環基、 または置換へテロ環基を表すか、 または それらが結合している炭素原子と一緒になつて 5〜 7員炭素環を形成していても よく、
Xは _CH2—、 — 0_、 または— NH を表し、
Aは、 下記の基 （I I)
Figure imgf000111_0002
[基中、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して同一または異なって、 水素原子、 ァ ルキル基、 ァシル基、 アルコキシカルボニル基、 ァリールォキシカルボ二ル基、 力ルバモイル基、 置換力ルバモイル基、 、 またはアミジノ基を表し、
尺9ぉょび1^1()は、 それぞれ独立して同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン 原子、 水酸基、 フエニル基、 アルキル基、 アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 ァ シル基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 置換カル バモイル基、 アミノ基、 置換アミノ基、 ニトロ基、 SR11基 （R11は、 アルキ ル基、 フエニル基、 または置換フエ二ル基を表す） 、 SOR12基 （R12は、 ァ ルキル基、 フエニル基、 置換フエニル基、 アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 ァ ミノ基、 または置換アミノ基を表す） または— S02R13基 （R 13はアルキル基、 フエニル基、 置換フエニル基、 アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 アミノ基、 ま たは置換アミノ基を表す） を表し、
mは、 1から 8の整数を表し、
一 (C) m—は、 飽和または不飽和の炭素鎖を表す] を表すか、 または、 下記の基 （I I I)
Figure imgf000112_0001
[基中、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して同一または異なって、 水素原子、 ァ ルキル基、 ァシル基、 アルコキシカルボニル基、 ァリールォキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 置換力ルバモイル基またはァミジノ基を表し、
R24、 R25、 R26および R27は、 それぞれ独立して同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルキル基、 アミノ基、 または置換アミノ基 を表し、
pおよび Qは、 それぞれ独立して 0から 2の整数を表し、
一 (C) p—および— （C) 。一は、 それぞれ独立して単結合を表すか、 あるいは 飽和または不飽和の炭素鎖を表し、
Bは、 炭素環基、 置換炭素環基、 ヘテロ環基、 または置換へテロ環基を表す] を 表すか、 または、
下記の基 （ I V)
Figure imgf000112_0002
[基中、 R2Qは、 水素原子、 アルキル基、 ァシル基、 アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 アルキル力ルバモイル基、 またはアミジノ基を表し、
R 28および R 29は、 それぞれ独立して同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン 原子、 水酸基、 アルキル基、 アミノ基、 またはアルキルアミノ基を表し、 nおよび oは、 それぞれ独立して 0から 5の整数を表し、
rは、 それぞれ独立して 0から 4の整数を表し、
- (C) ^一は、 それぞれ独立して単結合を表すか、 あるいは飽和または不飽和 の炭素鎖を表し、
Yは、 CHまたは窒素原子を表す] を表すか、 または、
下記の基 （X I V)
Figure imgf000113_0001
[基中、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して同一または異なって、 水素原子、 ァ ルキル基、 ァシル基、 アルコキシカルボニル基、 ァリールォキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 置換力ルバモイル基、 またはアミジノ基を表し、
R3Q、 R31、 R32および R33は、 それぞれ独立して同一または異なって、 水素 原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルキル基、 ォキソ基、 アミノ基、 またはアルキ ルァミノ基を表し、
sは、 0から 3の整数を表し、
tは、 1から 3の整数を表し、
一 (C) s—および— （C) 1一は、 それぞれ独立して単結合を表すか、 あるいは 飽和または不飽和の炭素鎖を表し、
Vは、 一 O—または一 NH—を表す]
を表し、
Eは、 水素原子を表すか、 または— CH2CH2—を表し、 かつ Aと一緒になつて ピぺリジン環基または N—置換ピぺリジン環基を表す]
で表される化合物若しくは薬理学上許容されるその塩、 又はそれらの水和物若し くはそれらの溶媒和物。
2. Xがー 0—である請求の範囲第 1項に記載の化合物若しくは薬理学上許容さ れるその塩、 又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。
3. Aが基 （I I) である請求の範囲第 1項または第 2項に記載の化合物若しく は薬理学上許容されるその塩、 又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。
4. Eが— CH2CH2—であり、 かつ Aと一緒になつてピぺリジン環基または N 一置換ピぺリジン環を形成する請求の範囲第 1項または第 2項に記載の化合物若 しくは薬理学上許容されるその塩、 又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和 物。
5. R1がアルキル基、 置換アルキル基、 アルコキシ基、 置換アルコキシ基、 フ ェニル基、 置換フエニル基、 またはへテロ環基であり、
R2および R3が、 それぞれ独立して同一または異なって、 水素原子、 アルキル基、 置換アルキル基、 フエニル基、 またはへテロ環基であるか、 あるいはそれらが結 合している炭素原子と一緒になつて 5〜 7員炭素環を形成しており、
Xが— O—であり、
Aが基 （I I) であり、 Eが水素原子であるか、 または Eが— CH2CH2—であ つて、 かつ Aと一緒になつてピぺリジン環基または N—置換ピぺリジン環を形成 する請求の範囲第 1項に記載の化合物若しくは薬理学上許容されるその塩、 又は それらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。
6. R1がアルキル基、 置換アルキル基、 アルコキシ基、 置換アルコキシ基、 フ ェニル基、 置換フエニル基、 またはへテロ環基であり、
R2および R3が、それぞれ独立して同一または異なって、水素原子、 アルキル基、 置換アルキル基、 フエニル基、 またはへテロ環基であるか、 あるいはそれらが結 合している炭素原子と一緒になつて 5〜 7員炭素環を形成しており、
Xが— CH2—、 一〇—、 または— NH—であり、 Aが、
(a) R7および R8が、 それぞれ独立して同一または異なって、 水素原子、 カル バモイル基、 またはアミジノ基であり、
9ぉょび 1()が、 それぞれ独立して同一または異なって、 水素原子またはアル キル基であり、
mが 1から 8の整数であり、
― (C) m—が飽和の炭素鎖である基 （I I) であるか、
(b) R 7および R 8が共に水素原子であり、
R24、 R25、 R26、 および R27が、 それぞれ独立して同一または異なって、 水 素原子またはアルキル基であり、
Pおよび Qは、 それぞれ独立して 0から 2の整数であり'、
- (C) p—および一 （C) q_が、 それぞれ独立して結合または飽和の炭素鎖で あり、
Bが炭素環基である基 （I I I) であるか、
(c) R 2 Gが水素原子であり、
R28および R29が、 それぞれ独立して同一または異なって、 水素原子またはアル キル基であり、
nおよび oは、 それぞれ独立して 0から 5の整数であり、
rがそれぞれ独立して 0から 4の整数であり、
一 (C) 一が、 それぞれ独立して、 単結合または飽和の炭素鎖であり、
Yが CHである基 （I V) であるか、 または、
(d) R7および R8が共に水素原子であり、
R3 R31、 R32、 および R 33が、 それぞれ独立して同一または異なって、 水 素原子、 アルキル基、 またはォキソ基であり、
sが 0から 3の整数であり、
tが 1から 3の整数であり、
一 (C) s_および一 （C) t一が、 それぞれ独立して、 単結合または飽和の炭素 鎖であり、
Vが— 0_である基 （X I V) であり、
Eが水素原子であるか、 または Eがー CH2CH2—でり、 かつ Aと一緒になつて ピぺリジン環基または N—置換ピぺリジン環を形成する請求の範囲第 1項に記載 の化合物若しくは薬理学上許容されるその塩、 又はそれらの水和物若しくはそれ らの溶媒和物、
7. R1がアルキル基、 置換アルキル基、 アルコキシ基、 置換アルコキシ基、 フ ェニル基、 置換フエニル基、 またはへテロ環基であり、
R2および R3が、 それぞれ独立して同一または異なって、 水素原子、 アルキル基、 置換アルキル基、 フエニル基、 またはへテロ環基であるか、 あるいはそれらが結 合している炭素原子と一緒になつて 5〜 7員炭素環を形成しており、
Xが— O—であり、
Aが、
(a) R 7および R 8が、 それぞれ独立して同一または異なって、 水素原子、 カル バモイル基、 またはアミジノ基であり、
R9および RIQが、 それぞれ独立して同一または異なって、 水素原子またはアルキ ル基であり、
mが 1から 8の整数であり、
一 (C) m—が飽和の炭素鎖である基 （I I) であるか、 または
(b) R 7および R 8が共に水素原子であり、
R3Q、 R31、 R32、 および R33が、 それぞれ独立して同一または異なって、 水 素原子、 アルキル基、 またはォキソ基であり、
sが 0から 3の整数であり、
tが 1から 3の整数であり、
- (C) s—および一 （C) t—が、 それぞれ独立して、 単結合又は飽和の炭素鎖 であり、
Vが— O—である基 （X I V) であり、 Eが水素原子であるか、 または Eがー CH2 CH2—であり、 かつ Aと一緒になつ てピペリジン環基または N—置換ピぺリジン環である、 請求の範囲第 1項に記載 の化合物若しくは薬理学上許容されるその塩、 又はそれらの水和物若しくはそれ らの溶媒和物。
8. アルキル基の置換基が、 水酸基、 フエニル基、 置換フエニル基、 ハロゲン原 子、 アルコキシ基、 置換アルコキシ基、 ァシル基、 カルボキシル基、 アルコキシ カルボ二ル基、 ァリールォキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 置換力ルバモイ ル基、 アミノ基、 置換アミノ基、 ニトロ基、 ォキソ基、 炭素環基、 置換炭素環基、 ヘテロ環基、 置換へテロ環基、 一 S R4基 （R4は、 アルキル基、 フエニル基、 C 卜4アルキル置換フエニル基、 または C1-4アルコキシ置換フエ二ル基を表す） 、 ― S OR 5基 （R 5は、 アルキル基、 フエニル基、 CMアルキル置換フエニル基また は、 アルコキシ置換フエニル基、 アルコキシ基、 アミノ基、 またはアルキル アミノ基を表す） または一 S 02R6基 （R 6はアルキル基、 フエニル基、 C,-4ァ ルキル置換フエニル基、 アルコキシ置換フエニル基、 アルコキシ基、 ァミノ 基、 またはアルキルアミノ基を表す） からなる群から選択される基であり、 アルコキシ基の置換基が、 水酸基、 フエニル基、 置換フエニル基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 置換アルコキシ基、 ァシル基、 カルボキシル基、 アルコキシカル ボニル基、 ァリールォキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 置換力ルバモイル基、 アミノ基、 置換アミノ基、 一 S R21基 （R21は、 アルキル基、 フエニル基、 Ci— 4アルキル置換フエニル基、 または C,_4アルコキシ置換フエ二ル基を表す） 、 一 S OR 2 2基 （R 2 2は、 アルキル基、 フエニル基、 C,_4アルキル置換フエニル基、 C,_4アルコキシ置換フエニル基、 アルコキシ基、 アミノ基、 またはアルキルアミ ノ基を表す） または— S 02R 2 3基 （R 2 3はアルキル基、 フエニル基、 C卜 4アル キル置換フエニル基、 C Mアルコキシ置換フエニル基、 アルコキシ基、 アミノ基、 またはアルキルアミノ基を表す） からなる群から選択される基であり、
ァミノ基の置換基が、 アルキル基、 アルケニル基、 ァシル基、 ァシルアルキル基、 アルコキシカルポニル基、 アルコキシカルボニルアルキル基、 ァリールアルキル ォキシカルボニル基、 アルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 ァリ一ルスルホニル基、 またはァリ一ルスルホニルアルキル基からなる群から選 択される基であり、
置換炭素環の置換基が、 アルキル基、 アルコキシ基、 ォキソ基、 ァシル基、 カル バモイル基、 アミノ基、 または置換アミノ基からなる群から選択される基であり， 置換へテロ環の置換基が、 アルキル基、 アルコキシ基、 ォキソ基、 ァシル基、 力 ルバモイル基、 アミノ基、 または置換アミノ基から選択される基であり、
Eおよび Aが一緒になつて表すピぺリジン環の置換基が、水素原子、 アルキル基、 置換アルキル基 （置換基は、 水酸基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ 基、 ァシルァミノ基、 アルコキシカルボニルァミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 グァニジノ基、 ォキソ基、 アミジノ基からなる群から選択される基） 、 ァシル基、 またはアミジノ基からなる群から選択される基である、 請求の範囲第 1項に記載 の化合物若しくは薬理学上許容されるその塩、 又はそれらの水和物若しくはそれ らの溶媒和物。
9 . R 1がアルキル基またはフエニルアルキル基であり、
R2および R 3が、 それぞれ独立して同一または異なって、 アルキル基であり、
Xがー O—であり、
Aが基 （I I )
〔ただし、 R 7および R 8が、 それぞれ独立して同一または異なって、 水素原子、 力ルバモイル基、 またはアミジノ基であり、
R 9および R 1 Qが、 それぞれ独立して同一または異なって、 水素原子またはアル キル基であり、
mが 1から 8の整数であり、
一 ( C ) m—が飽和の炭素鎖である〕 であり、
Eが水素原子である、 請求の範囲第 1項に記載の化合物若しくは薬理学上許容さ れるその塩、 又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。
1 0 . ( S ) 一 6—ァミノ _ 2— ( ( (R) 一 1 一 （ベンジルォキシカルボニル ァミノ） ェチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) 一 6—アミノー 2— ( (2—メチル一 1 _ (3—フエニルプロパノィルァ ミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） 才キシ） へキサン酸、
(S) 一 6—アミノー 2_ ( (2—ェチル一 1 _ (3—フエニルプロパノィルァ ミノ） プチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) 一 6—アミノー 2— ( ( 1 - (3—フエニルプロパノィルァミノ） ェチル）
(ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) 一 6 _アミノー 2— ( ( (3—フエニルプロパノィルァミノ） メチル） （ヒ ドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) — 6—ァミノ一 2 _ ( (シクロプロピル （3—フエニルプロパノィルアミ ノ） メチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) — 5—ァミノ一 2— ( (2—メチル _ 1一 （3—フエニルプロパノィルァ ミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） ペンタン酸、
(S) —6—ァミノ _ 2— ( (1— (3—フエニルプロパノィルァミノ） ブチル）
(ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) —6—ァミノ一 2 _ ( (1—シクロへキシルー 1— (3—フエニルプロパ ノィルァミノ） メチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) —6—アミノー 2— ( (1ーシクロブチルー 1— (3—フエニルプロパノ ィルァミノ） メチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) —4 ミノ _2— ( (2—メチル _ 1 _ (3—フエ
ミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） ブタン酸、
(S) —6— ミノ一 2— ( (3—メチル一 1— (3—フエ
ミノ） プチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) —2— ( (2—メチルー 1一 （3—フエニルプロパノィルァミノ） プロピ ル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） 一 4一ウレイド一ブタン酸、
(S) —6—アミノー 2— ( (1— (3—フエニルプロパノィルァミノ） シクロ へキシル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、 (S) 一 2— ( (2—メチル一 1一 （3 _フエニルプロパノィルァミノ） プロピ ル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） _ 5—ウレイド一ペンタン酸、
(S) —6—ァミノ一 2— ( (1— (3 _フエニルプロパノィルァミノ） プロピ ル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) —4一グァニジノ一 2— ( (2—メチルー 1— (3—フェニン
ルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） ブタン酸、
(S) —5—グァニジノ一 2— ( (2—メチル一 1一 （3—フエニノ
ルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） ペンタン酸、
(S) —6—ァミノ一 2— ( (2—メチル一 （1 R) - (3—フエニルプロパノ ィルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) —6—ァミノ一 2— ( (1— (3—フエニルプロパノィルァミノ） シクロ ペンチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) —6—アミノー 2— ( (2—メチル一 （1 S) — （3—フエニルプロパノ ィルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、 6—ァミノ一 2— ( (2—メチルー 1— (3—フエニルプロパノィルァミノ） プ 口ピル） ヒ メチルへキサン酸、
(S) - 6—ァミノ— 2― ( (3 3—ジメチルー 1— (3—フエニルプロパノ ィルァミノ） プチル） （ヒ ォキシ） へキサン酸、
(S) — 6—ァミノ _ 2 - (2—メチル一 1― (4 _フエ二，
プロピル） （ヒ ォキシ） へキサン酸、
(S) —6—ァミノ一 2— ( (4， 4, 4—トリフルオロー 1— (3—フエニル プロパノィルァミノ） プチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン 酸、
(S) — 7—ァミノ一 2— ( (1— (3—フエニルプロパノィルァミノ） シクロ ペンチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） ヘプタン酸、
(R) — 7_アミノー 2— ( (1— (3—フエニルプロパノィルァミノ） シクロ ペンチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） ヘプタン酸、 (S) —7—アミノー 2 _ ( (2—メチル一 （1 R) - (3—フエニルプロパノ ィルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） ヘプタン酸、
2 - (2—メチルー （ 1 R) — (3 _フエニルプロパノィルァミノ） プロピル （ヒ ドロキシホスフイノィル） ォキシ） 一4一 （ピペリジン _ 4 _ィル） ブタン酸、
1— ( t r an s - (4—アミノメチルシクロへキシル） ） 一 1— (2—メチル - (1 R) - (3—フエニルプロパノィルァミノ） プロピル （ヒドロキシホスフ イノィル） ォキシ） 酢酸、
3 _アミノアセトキシ一 2— (2—メチル一 （1 R) - (3—フエニルプロパノ ィルァミノ） プロピル （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） プロパン酸、
8—ァミノ _ 2 _ (2—メチルー （1 R) - (3—フエニルプロパノィルァミノ） プロピル （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） オクタン酸、
(S) —6—ァミノ一 2— ( (1—フエニル一 1— (3—フエニルプロパノィル ァミノ） メチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) —6—アミノー 2— ( (1 - (3—フエニルプロパノィルァミノ） 一 1—
(テトラヒドロピラン一 4—ィル） メチル） （ヒ ォキ シ） へキサン酸、
(S) —5— ミノ一 2— ( (3—メチルー 1— (3—フエ
ミノ） プチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） ペンタン酸、
(S) ー6—ァミノ一 2— ( (2—ヒドロキシ一 1— (3—フェニン
ルァミノ） ェチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) —6—ァミノ— 2— ( (1ーシクロへプチル— 1— (3—フエニルプロパ ノィルァミノ） メチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) 一 6—アミノー 2— ( (1— (ピペリジン一4—ィル） 一 1 _ (3—フエ ニルプロパノィルァミノ） メチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキ サン酸、
(S) —6— ミノ一 2— ( (4— ミノ一 1 3—フエ
ミノ） プチル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、 (S) —6 -アミノー 2 - ( (1一 (4- フエニルプロパノィルァミノ） メチル）
へキサン酸、
(S) —6—アミノー 2 _ ( ( (1 R) - ( (2 S) —ァミノ一 3—フエニルプ ロパノィルァミノ） 一 2 _メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキ シ） へキサン酸、
(S) _6—ァミノ一 2— ( (2—メチル一 （1 R) —フエ二ルァセチルァミノ プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) —6—ァミノ一 2— ( (1— ( (2 R) —ァミノ一 3—フエニルプロパノ ィルァミノ） _ 2—メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へ キサン酸、 一 2—メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、 (S) 一 6—ァミノ一 2— ( (1— (2, 4—ジフルォ口べンゾィルァミノ） 一
2—メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、 (S) _ 6—ァミノ一 2— ( (1—ベンゾィルアミノー 2—メチルプロピル） （ヒ ドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) —6—ァミノ一 2— ( (1一 （3— (2—メトキシフエ二ル） プロパノィ ルァミノ） —2—メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキ サン酸、
(S) — 6—アミノー 2— ( (1— (4—メトキシフエ二ル） ァセチルァミノ一 2—メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、 (S) 一 6—アミノー 2— ( ( 1一ヘプタノィルアミノー 2—メチルプロピル） (ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) 一 6—ァミノ一 2— ( (1— (2—アミノー 2—フエ二ルァセチルァミノ） 一 2—メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、 (S) —6—アミノー 2— ( (2—メチル一 1— ( (ピリジン一 2—ィル） ァセ チルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) — 6—アミノー 2— ( (1一 （4ーメトキシベンゾィルァミノ） 一 2—メ チルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) —6—アミノー 2— ( ( (1 R) ― (4—メトキシベンゾィルァミノ） ― 2—メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) 一 6—ァミノ一 2— ( (1—ドデカノィルァミノ一2—メチルプロピル）
(ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) -2 - ( (1—ァセチルァミノ— 2—メチルプロピル） （ヒドロキシホス フイノィル） ォキシ） 一 6—ァミノへキサン酸、
(S) —6—ァミノ一2— ( (1— (3— (4—ァミノフエ二ル） プロパノィル ァミノ） _ 2—メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサ ン酸、
(S) 一 6—アミノー 2— ( (1— (3— (3—ァミノフエ二ル） プロパノィル ァミノ） —2—メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサ ン酸、
(S) — 6—ァミノ _ 2 _ ( (2—メチル— 1— (トリフルォロアセチルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) 一 6—ァミノ一 2— ( (2—メチルー 1― (3—フエニル一 （2 S) - (3 —フエニルプロパノィルァミノ） プロパノィルァミノ） プロピル） （ヒドロキシ ホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) — 6—ァミノ一 2 _ ( (2—メチル _ 1 _ (5—ォキソへキサノィルアミ ノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) — 6—ァミノ一 2— ( (1— ( (3 R) ーヒドロキシブタノィルァミノ） _ 2—メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) — 6—ァミノ一 2— （ （1— (3—メトキシプロパノィルァミノ） — 2— メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) — 6—ァミノ一 2— ( (2—メチル一 1一 （3， 4， 5—トリメトキシべ ンゾィルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) —6—アミノー 2— ( (1— (3—カルボキシプロパノィルァミノ） 一2 —メチルプロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) —6—アミノー 2— ( (2—メチルー 1— (ピリジン一 2 _カルボニルァ ミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
(S) _6_アミノー 2— ( (2—メチルー 1— (モルホリン— 4—カルボニル ァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、
4- ( (2—メチルー 1— (3 _フエニルプロピオニルァミノ） プロピル） （ヒ ドロキシホスフイノィル） ォキシ） ピぺリジン _ 4 _カルボン酸、
1一アミジノ一 4一 ( (2—メチル一 1— (3 _フエニルプロピオニルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） ピぺリジン一 4—カルボン酸、 1一 （2—アミノエチル） —4— ( (2—メチル— 1一 （3—フエニルプロピオ ニルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） ピペリジン一 4 —カルボン酸、
(R) —6—アミノー 2— ( (2—メチル一 （1 R) — （3—フエニルプロパノ ィルァミノ） プロピル） （ヒドロキシホスフイノィル） ォキシ） へキサン酸、 及 び
7—ァミノ一 2_ ( (2—メチル _ 1一 （3—フエニルプロパノィルァミノ） プ 口ピル） ヒドロキシホスフイノィル） メチルヘプタン酸である、 請求の範囲第 1 項に記載の化合物または薬理学上許容されるその塩並びにその溶媒和物。
1 1. 請求の範囲第 1項ないし第 10項のいずれか 1項に記載の化合物及び薬理 学上許容されるその塩、 並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群 から選ばれる物質を含む医薬。
12. 請求の範囲第 1項ないし第 10項のいずれか 1項に記載の化合物及び薬理 学上許容されるその塩、 並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群 から選ばれる物質とともに薬理学上許容される担体を含む医薬組成物の形態の請 求の範囲第 1 1項に記載の医薬。
1 3 . 血栓性疾患の治療及び /"又は予防のための請求の範囲第 1 1項又は第 1 2 項に記載の医薬。
1 4 . 請求の範囲第 1項ないし第 1 0項のいずれか 1項に記載の化合物及び薬理 学上許容されるその塩、 並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群 から選ばれる物質を含むカルボキシぺプチダーゼ B阻害剤。
1 5 . 請求の範囲第 1 1項又は第 1 2項に記載の医薬の製造のための請求の範囲 第 1ないし 1 0のいずれか 1項に記載の化合物及び薬理学上許容されるその塩、 並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の使用 c
1 6 . 血栓性疾患の治療及び 又は予防方法であって、 請求の範囲第 1項ないし 第 1 0項のいずれか 1項に記載の化合物及び薬理学上許容されるその塩、 並びに それらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の治療及び 又は予防有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法。
PCT/JP2000/006248 1999-09-14 2000-09-13 Phosphonic acid derivatives having carboxypeptidase b inhibitory activity Ceased WO2001019836A1 (en)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002381801A CA2381801C (en) 1999-09-14 2000-09-13 Phosphonic acid derivative having inhibitory activity against carboxypeptidase b
BR0014615-3A BR0014615A (pt) 1999-09-14 2000-09-13 Derivado de ácido fosfÈnico que apresenta atividade inibidora contra carboxipeptidase b
MXPA02002671A MXPA02002671A (es) 1999-09-14 2000-09-13 Derivado de acido fosfonico que tiene actividad inhibidora contra la carboxipeptidasa b.
AU73112/00A AU780542B2 (en) 1999-09-14 2000-09-13 Phosphonic acid derivatives having carboxypeptidase B inhibitory activity
AT00960970T ATE239741T1 (de) 1999-09-14 2000-09-13 Derivate der phosphonsäure zur inhibierung von carboxypeptidase b
DE60002558T DE60002558T2 (de) 1999-09-14 2000-09-13 Derivate der Phosphonsäure zur Inhibierung von Carboxypeptidase B
JP2001523413A JP3400798B2 (ja) 1999-09-14 2000-09-13 カルボキシペプチダーゼｂ阻害活性を有するホスホン酸誘導体
US09/926,125 US6576627B1 (en) 1999-09-14 2000-09-13 Phosphonic acid derivatives having carboxypeptidase b inhibitory activity
EP00960970A EP1152004B1 (en) 1999-09-14 2000-09-13 Phosphonic acid derivatives having carboxypeptidase B inhibitory action

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP26099399 1999-09-14
JP11/260993 1999-09-14
JP2000/84145 2000-03-24
JP2000084145 2000-03-24

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US09/926,125 A-371-Of-International US6576627B1 (en) 1999-09-14 2000-09-13 Phosphonic acid derivatives having carboxypeptidase b inhibitory activity
US10/265,400 Continuation US6737416B2 (en) 1999-09-14 2002-10-07 Phosphonic acid derivative having inhibitory activity against carboxypeptidase B

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2001019836A1 true WO2001019836A1 (en) 2001-03-22

Family

ID=26544854

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2000/006248 Ceased WO2001019836A1 (en) 1999-09-14 2000-09-13 Phosphonic acid derivatives having carboxypeptidase b inhibitory activity

Country Status (14)

Country Link
US (2) US6576627B1 (ja)
EP (2) EP1174434A1 (ja)
JP (1) JP3400798B2 (ja)
KR (1) KR100681632B1 (ja)
CN (1) CN1187360C (ja)
AT (1) ATE239741T1 (ja)
AU (1) AU780542B2 (ja)
BR (1) BR0014615A (ja)
CA (1) CA2381801C (ja)
DE (1) DE60002558T2 (ja)
ES (1) ES2202171T3 (ja)
MX (1) MXPA02002671A (ja)
TW (1) TWI223651B (ja)
WO (1) WO2001019836A1 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6713496B2 (en) 2002-01-22 2004-03-30 Pfizer Inc 3-(imidazolyl)-2-alkoxypropanoic acids
US6759426B2 (en) 2002-01-22 2004-07-06 Pfizer Inc 3-(Imidazolyl)-2-aminopropanoic acids
US7375121B2 (en) 2001-09-28 2008-05-20 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2010050525A1 (ja) 2008-10-29 2010-05-06 大正製薬株式会社 ＴＡＦＩａ阻害活性を有する化合物

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9901572D0 (sv) * 1999-05-03 1999-05-03 Astra Ab New compounds
US7528173B2 (en) * 2002-03-21 2009-05-05 Schering Aktiengesellshaft Plasma carboxypeptidase B inhibitors
EP1380290A1 (en) 2002-07-09 2004-01-14 Universitair Medisch Centrum Utrecht Cross-beta structure pathway and its therapeutic relevance
WO2004035594A1 (ja) * 2002-10-01 2004-04-29 Meiji Seika Kaisha, Ltd. カルボキシペプチダーゼｂ阻害剤の製造用中間体
US8114832B2 (en) 2005-07-13 2012-02-14 Crossbeta Biosciences B.V. Method for detecting and/or removing a protein comprising a cross-beta structure from a pharmaceutical composition
AU2006267176A1 (en) 2005-07-13 2007-01-18 Crossbeta Biosciences B.V. Cross-beta structure binding compounds
US7833660B1 (en) 2006-09-07 2010-11-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Fluorohaloborate salts, synthesis and use thereof
US7820323B1 (en) 2006-09-07 2010-10-26 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Metal borate synthesis process
JP5996532B2 (ja) 2010-07-15 2016-09-21 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 有害生物防除剤としての新規複素環式化合物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0282219A1 (en) * 1987-03-03 1988-09-14 Mitsubishi Chemical Industries Limited Aminoethylphosphinic acid derivatives
US5030732A (en) * 1988-03-03 1991-07-09 Merck & Co., Inc. Aminoethylphosphinic acid derivatives
WO2000066550A1 (en) * 1999-05-03 2000-11-09 Astrazeneca Ab New compounds

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE212739C (ja)
US4452791A (en) 1982-03-15 1984-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors
US4560680A (en) 1982-03-15 1985-12-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors
US4616005A (en) 1982-06-23 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
CA2300135A1 (en) 1997-08-14 1999-02-25 Department Of The Army, U.S. Government Treatment or prophylaxis of retinal pathology and spinal cord injury
US6121252A (en) 1998-03-30 2000-09-19 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphinic acid derivatives
US6444657B1 (en) * 1998-12-31 2002-09-03 Guilford Pharmaceuticals Inc. Methods for treating certain diseases using naaladase inhibitors
SE9901573D0 (sv) 1999-05-03 1999-05-03 Astra Ab New compounds
AR023819A1 (es) 1999-05-03 2002-09-04 Astrazeneca Ab FORMULACIoN FARMACEUTICA, KIT DE PARTES Y UTILIZACION DE DICHA FORMULACION

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0282219A1 (en) * 1987-03-03 1988-09-14 Mitsubishi Chemical Industries Limited Aminoethylphosphinic acid derivatives
US5030732A (en) * 1988-03-03 1991-07-09 Merck & Co., Inc. Aminoethylphosphinic acid derivatives
WO2000066550A1 (en) * 1999-05-03 2000-11-09 Astrazeneca Ab New compounds

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7375121B2 (en) 2001-09-28 2008-05-20 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6713496B2 (en) 2002-01-22 2004-03-30 Pfizer Inc 3-(imidazolyl)-2-alkoxypropanoic acids
US6759426B2 (en) 2002-01-22 2004-07-06 Pfizer Inc 3-(Imidazolyl)-2-aminopropanoic acids
WO2010050525A1 (ja) 2008-10-29 2010-05-06 大正製薬株式会社 ＴＡＦＩａ阻害活性を有する化合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP1152004A4 (en) 2002-01-23
KR20020026268A (ko) 2002-04-06
AU780542B2 (en) 2005-03-24
TWI223651B (en) 2004-11-11
US6576627B1 (en) 2003-06-10
AU7311200A (en) 2001-04-17
ES2202171T3 (es) 2004-04-01
EP1152004B1 (en) 2003-05-07
DE60002558D1 (de) 2003-06-12
US6737416B2 (en) 2004-05-18
ATE239741T1 (de) 2003-05-15
CN1187360C (zh) 2005-02-02
US20030119787A1 (en) 2003-06-26
CN1373766A (zh) 2002-10-09
KR100681632B1 (ko) 2007-02-09
CA2381801C (en) 2009-12-08
BR0014615A (pt) 2002-06-18
JP3400798B2 (ja) 2003-04-28
EP1174434A1 (en) 2002-01-23
EP1152004A1 (en) 2001-11-07
CA2381801A1 (en) 2001-03-22
MXPA02002671A (es) 2002-07-30
DE60002558T2 (de) 2004-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4171702B2 (ja) 新規α−アミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体
EP0012845B1 (en) Tetrahydroisoquinoline compounds, process for preparing same and pharmaceutical compositions containing them
US5510510A (en) Inhibitors of farnesyl protein transferase
WO2001019836A1 (en) Phosphonic acid derivatives having carboxypeptidase b inhibitory activity
JPH08509992A (ja) ナフタレンホスホン酸のウレイド誘導体およびそれらの製造法
JPWO2001019836A1 (ja) カルボキシペプチダーゼｂ阻害活性を有するホスホン酸誘導体
AU2009263076B2 (en) New heterocyclic carboxamides for use as thrombin inhibitors
WO1999011640A1 (en) Epoxysuccinamide derivatives
GB2310207A (en) Antiviral ureido derivatives of substituted heterocyclic compounds
CA1328113C (en) Process for the manufacture of novel unsaturated amino acid compounds
WO1996030354A1 (en) Epoxysuccinic acid derivatives
MXPA04009125A (es) Inhibidores de carboxipeptidasa b plasmatica.
KR100305128B1 (ko) 항암제로서의파르네실:단백질트랜스퍼라제억제제
EP0185079A1 (ja)
JPH0617307B2 (ja) 抗腫瘍剤
JP2002201196A (ja) カルボキシペプチダーゼｂ阻害活性を有するホスホン酸誘導体
JPH1017549A (ja) 二環性芳香族アミジン誘導体
IL95729A (en) 4-Transformed acids-2-aminoalk-3-lobes and pharmaceutical preparations containing them
JP4446145B2 (ja) ベンズアミジン誘導体
JP3048698B2 (ja) アミジノ基置換芳香族化合物及びその塩
WO1995003278A1 (en) Pyrrolidine derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof
JPH08208637A (ja) プロスタグランジンｉ型化合物、その中間体、それらの製造方法及び血小板凝集抑制剤
JPWO2001042254A1 (ja) ベンズアミジン誘導体
JP3193703B2 (ja) アミジノ基置換芳香族化合物の製造中間体
HU184948B (en) Process for preparing 5-substituted 4-oxo-pgi down 1 derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 142064

Country of ref document: IL

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CR CU CZ DE DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2001 523413

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2000960970

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2000960970

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09926125

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 73112/00

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2381801

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2002/002671

Country of ref document: MX

Ref document number: 008127913

Country of ref document: CN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020027003321

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020027003321

Country of ref document: KR

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 2000960970

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 73112/00

Country of ref document: AU

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1020027003321

Country of ref document: KR