JPH1017549A - 二環性芳香族アミジン誘導体 - Google Patents
二環性芳香族アミジン誘導体Info
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- JPH1017549A JPH1017549A JP19143496A JP19143496A JPH1017549A JP H1017549 A JPH1017549 A JP H1017549A JP 19143496 A JP19143496 A JP 19143496A JP 19143496 A JP19143496 A JP 19143496A JP H1017549 A JPH1017549 A JP H1017549A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】血栓、塞栓等に起因する疾病の予防・治療剤の
創製。 【解決手段】一般式 【化１】 ［式中、Ａｒはベンゼン環又はＯ、Ｎ及びＳからなる群
より選ばれる１〜３個の複素原子を有する複素芳香環を
示し、Ｑは炭素数３〜７個のアルキレン基、アルケニレ
ン基又はアルキニレン基（該アルキレン基、アルケニレ
ン基又はアルキニレン基中の水素原子は低級アルキル
基、アラルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボ
ニル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル
基で置換されていてもよく、またＣＨ2はＯ、ＮＨ又は
Ｓで置換されていてもよい）を示し、Ｙは５〜１０員の
窒素原子を少なくとも１個を有する単環性又は二環性の
複素環基を示す］で表される化合物又はその製薬学上許
容される塩。
創製。 【解決手段】一般式 【化１】 ［式中、Ａｒはベンゼン環又はＯ、Ｎ及びＳからなる群
より選ばれる１〜３個の複素原子を有する複素芳香環を
示し、Ｑは炭素数３〜７個のアルキレン基、アルケニレ
ン基又はアルキニレン基（該アルキレン基、アルケニレ
ン基又はアルキニレン基中の水素原子は低級アルキル
基、アラルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボ
ニル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル
基で置換されていてもよく、またＣＨ2はＯ、ＮＨ又は
Ｓで置換されていてもよい）を示し、Ｙは５〜１０員の
窒素原子を少なくとも１個を有する単環性又は二環性の
複素環基を示す］で表される化合物又はその製薬学上許
容される塩。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は医薬の分野で有用で
あり、より具体的には血液の凝固を阻害し、又は血栓若
しくは塞栓溶解作用を有する二環性芳香族アミジン誘導
体、その製造法及びその用途に関するものである。
あり、より具体的には血液の凝固を阻害し、又は血栓若
しくは塞栓溶解作用を有する二環性芳香族アミジン誘導
体、その製造法及びその用途に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】血管内に血栓又は塞栓が形成されると正
常な血流が維持できなくなり、一過性脳虚血発作、脳梗
塞、狭心症、心筋梗塞、血栓性静脈炎、慢性動脈閉塞症
等、種々の疾病が発症する。従来、血栓形成抑制剤とし
て抗トロンビン剤の開発が行われてきたが、この抗トロ
ンビン剤は血栓形成抑制作用とともに出血傾向をきたす
ことが知られており、容易に凝固能をコントロールでき
るものではなかった。それゆえ、新しい作用機序に基づ
く、出血傾向をきたす危険の少ない抗凝固剤の開発が望
まれていた。そこで、トロンビン阻害作用以外の作用機
序に基づく抗凝固剤の開発が行われ、その中からＦＸａ
阻害作用に基づく抗凝固剤が、出血傾向が少ないことが
見出されてきた。しかし、臨床で用いるに十分な薬剤は
開発されておらず、よりＦＸａ阻害活性が強く特異性の
高い薬剤の開発が臨床上望まれていた。
常な血流が維持できなくなり、一過性脳虚血発作、脳梗
塞、狭心症、心筋梗塞、血栓性静脈炎、慢性動脈閉塞症
等、種々の疾病が発症する。従来、血栓形成抑制剤とし
て抗トロンビン剤の開発が行われてきたが、この抗トロ
ンビン剤は血栓形成抑制作用とともに出血傾向をきたす
ことが知られており、容易に凝固能をコントロールでき
るものではなかった。それゆえ、新しい作用機序に基づ
く、出血傾向をきたす危険の少ない抗凝固剤の開発が望
まれていた。そこで、トロンビン阻害作用以外の作用機
序に基づく抗凝固剤の開発が行われ、その中からＦＸａ
阻害作用に基づく抗凝固剤が、出血傾向が少ないことが
見出されてきた。しかし、臨床で用いるに十分な薬剤は
開発されておらず、よりＦＸａ阻害活性が強く特異性の
高い薬剤の開発が臨床上望まれていた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は既存の抗血液
凝固剤の欠点を克服した新規な抗血液凝固剤を提供する
ことを目的とするものである。
凝固剤の欠点を克服した新規な抗血液凝固剤を提供する
ことを目的とするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、一般式
［Ｉ］で表される化合物が優れた抗血液凝固作用を示す
ことを見いだして本発明を完成した。
［Ｉ］で表される化合物が優れた抗血液凝固作用を示す
ことを見いだして本発明を完成した。
【０００５】即ち、本発明は新規な一般式
【０００６】
【化２】 ［式中、Ａｒはベンゼン環又はＯ、Ｎ及びＳからなる群
より選ばれる１〜３個の複素原子を有する複素芳香環を
示し、Ｑは炭素数３〜７個のアルキレン基、アルケニレ
ン基又はアルキニレン基（該アルキレン基、アルケニレ
ン基又はアルキニレン基中の水素原子は低級アルキル
基、アラルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボ
ニル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル
基で置換されていてもよく、またＣＨ2はＯ、ＮＨ又は
Ｓで置換されていてもよい）を示し、Ｙは５〜１０員の
窒素原子を少なくとも１個を有する単環性又は二環性の
複素環基を示す］で表される化合物又はその製薬学上許
容される塩、その製造法及び用途に関する。
より選ばれる１〜３個の複素原子を有する複素芳香環を
示し、Ｑは炭素数３〜７個のアルキレン基、アルケニレ
ン基又はアルキニレン基（該アルキレン基、アルケニレ
ン基又はアルキニレン基中の水素原子は低級アルキル
基、アラルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボ
ニル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル
基で置換されていてもよく、またＣＨ2はＯ、ＮＨ又は
Ｓで置換されていてもよい）を示し、Ｙは５〜１０員の
窒素原子を少なくとも１個を有する単環性又は二環性の
複素環基を示す］で表される化合物又はその製薬学上許
容される塩、その製造法及び用途に関する。
【０００７】本明細書において使用する用語の意味を説
明する。
明する。
【０００８】「Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より選ばれる１
〜３個の複素原子を有する複素芳香環」とは、例えばフ
ラン、チオフェン、ピロール、ピリジン、オキサゾー
ル、チアゾール環等を意味する。
〜３個の複素原子を有する複素芳香環」とは、例えばフ
ラン、チオフェン、ピロール、ピリジン、オキサゾー
ル、チアゾール環等を意味する。
【０００９】炭素数３〜７個のアルキレン基とは、炭素
原子が直鎖上に３〜７個結合しているアルキレン基を意
味し、例えば−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−（Ｃ
Ｈ2）5−、−（ＣＨ2）6−、−（ＣＨ2）7−等を挙げる
ことができる。
原子が直鎖上に３〜７個結合しているアルキレン基を意
味し、例えば−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−（Ｃ
Ｈ2）5−、−（ＣＨ2）6−、−（ＣＨ2）7−等を挙げる
ことができる。
【００１０】炭素数３〜７個のアルケニレン基とは、炭
素原子が直鎖上に３〜７個結合しているアルケニレン基
を意味し、例えば−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ
ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）3Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）4ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）5
ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）2−、−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ（ＣＨ2）3−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）4−、−ＣＨ2
ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−等を挙げることができる。
素原子が直鎖上に３〜７個結合しているアルケニレン基
を意味し、例えば−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ
ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）3Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）4ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）5
ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）2−、−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ（ＣＨ2）3−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）4−、−ＣＨ2
ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−等を挙げることができる。
【００１１】炭素数３〜７個のアルキニレン基とは、炭
素原子が直鎖上に３〜７個結合しているアルキニレン基
を意味し、例えば−ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ2−、
−（ＣＨ2）2Ｃ≡Ｃ−、−（ＣＨ2）3Ｃ≡Ｃ−、−（Ｃ
Ｈ2）4ＣＨ≡ＣＨ−、−（ＣＨ2）5Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ
（ＣＨ2）2−、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ2）3−、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ
2）4−、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ2−等を挙げることができ
る。
素原子が直鎖上に３〜７個結合しているアルキニレン基
を意味し、例えば−ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ2−、
−（ＣＨ2）2Ｃ≡Ｃ−、−（ＣＨ2）3Ｃ≡Ｃ−、−（Ｃ
Ｈ2）4ＣＨ≡ＣＨ−、−（ＣＨ2）5Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ
（ＣＨ2）2−、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ2）3−、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ
2）4−、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ2−等を挙げることができ
る。
【００１２】低級アルキル基とは、炭素数１〜６個の直
鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ペンチル基、イ
ソペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ヘキシル基、ペン
チル基等を挙げることができる。
鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ペンチル基、イ
ソペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ヘキシル基、ペン
チル基等を挙げることができる。
【００１３】アラルキル基とは、炭素数７〜１２個のア
ラルキル基を意味し、例えばベンジル基、フェネチル
基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基等を挙げる
ことができる。
ラルキル基を意味し、例えばベンジル基、フェネチル
基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基等を挙げる
ことができる。
【００１４】アルコキシカルボニル基とは、炭素数２〜
７個のアルコキシカルボニル基を意味し、例えばメトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカ
ルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカ
ルボニル基等を挙げることができる。
７個のアルコキシカルボニル基を意味し、例えばメトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカ
ルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカ
ルボニル基等を挙げることができる。
【００１５】ヒドロキシアルキル基とは、炭素数１〜６
個のヒドロキシアルキル基を意味し、例えばヒドロキシ
メチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル
基、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基等を挙
げることができる。
個のヒドロキシアルキル基を意味し、例えばヒドロキシ
メチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル
基、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基等を挙
げることができる。
【００１６】カルボキシアルキル基とは、炭素数２〜７
個のカルボキシアルキル基を意味し、例えばカルボキシ
メチル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロピル
基、カルボキシブチル基、カルボキシペンチル基等を挙
げることができる。
個のカルボキシアルキル基を意味し、例えばカルボキシ
メチル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロピル
基、カルボキシブチル基、カルボキシペンチル基等を挙
げることができる。
【００１７】「５〜１０員の窒素原子を少なくとも１個
を有する単環性又は二環性の複素環基」とはピロリジニ
ル基、ピロリニル基、ピロニル基、ピラゾリル基、ジヒ
ドロインドリル基、ジヒドロイソインドリル基、テトラ
ヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、イン
ドリル基等を挙げることができる。
を有する単環性又は二環性の複素環基」とはピロリジニ
ル基、ピロリニル基、ピロニル基、ピラゾリル基、ジヒ
ドロインドリル基、ジヒドロイソインドリル基、テトラ
ヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、イン
ドリル基等を挙げることができる。
【００１８】次に一般式［Ｉ］で用いられている記号の
意味を説明する。
意味を説明する。
【００１９】Ａｒはベンゼン環又はＯ、Ｎ及びＳからな
る群より選ばれる１〜３個の複素原子を有する複素芳香
環を示し、例えばベンゼン環、フラン環、チオフェン
環、ピロール環、ピリジン環、オキサゾール環、チアゾ
ール環等を挙げることができる。
る群より選ばれる１〜３個の複素原子を有する複素芳香
環を示し、例えばベンゼン環、フラン環、チオフェン
環、ピロール環、ピリジン環、オキサゾール環、チアゾ
ール環等を挙げることができる。
【００２０】Ｑは炭素数３〜７個のアルキレン基、アル
ケニレン基又はアルキニレン基（該アルキレン基、アル
ケニレン基又はアルキニレン基中の水素原子は低級アル
キル基、アラルキル基、カルボキシル基、アルコキシカ
ルボニル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシアル
キル基で置換されていてもよく、またＣＨ2はＯ、ＮＨ
又はＳで置換されていてもよい）を示し、ここに炭素数
３〜７個のアルキレン基とは、炭素原子が直鎖状に３〜
７個結合しているアルキレン基を意味し、例えば−（Ｃ
Ｈ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5−、−（ＣＨ
2）6−、−（ＣＨ2）7−等を挙げることができ、炭素数
３〜７個のアルケニレン基とは、炭素原子が直鎖状に３
〜７個結合しているアルケニレン基を意味し、例えば−
ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、−（Ｃ
Ｈ2）2ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）3ＣＨ＝ＣＨ−、−
（ＣＨ2）4ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）5ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）2−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）
3−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）4−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣ
Ｈ2−等を挙げることができ、炭素数３〜７個のアルキ
ニレン基とは、炭素原子が直鎖上に３〜７個結合してい
るアルキニレン基を意味し、例えば−ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−、
−Ｃ≡ＣＣＨ2−、−（ＣＨ2）2Ｃ≡Ｃ−、−（ＣＨ2）
3Ｃ≡Ｃ−、−（ＣＨ2）4ＣＨ≡ＣＨ−、−（ＣＨ2）5
Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ2）2−、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ2）3
−、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ2）4−、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ2−等を
挙げることができる。
ケニレン基又はアルキニレン基（該アルキレン基、アル
ケニレン基又はアルキニレン基中の水素原子は低級アル
キル基、アラルキル基、カルボキシル基、アルコキシカ
ルボニル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシアル
キル基で置換されていてもよく、またＣＨ2はＯ、ＮＨ
又はＳで置換されていてもよい）を示し、ここに炭素数
３〜７個のアルキレン基とは、炭素原子が直鎖状に３〜
７個結合しているアルキレン基を意味し、例えば−（Ｃ
Ｈ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5−、−（ＣＨ
2）6−、−（ＣＨ2）7−等を挙げることができ、炭素数
３〜７個のアルケニレン基とは、炭素原子が直鎖状に３
〜７個結合しているアルケニレン基を意味し、例えば−
ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、−（Ｃ
Ｈ2）2ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）3ＣＨ＝ＣＨ−、−
（ＣＨ2）4ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）5ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）2−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）
3−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）4−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣ
Ｈ2−等を挙げることができ、炭素数３〜７個のアルキ
ニレン基とは、炭素原子が直鎖上に３〜７個結合してい
るアルキニレン基を意味し、例えば−ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−、
−Ｃ≡ＣＣＨ2−、−（ＣＨ2）2Ｃ≡Ｃ−、−（ＣＨ2）
3Ｃ≡Ｃ−、−（ＣＨ2）4ＣＨ≡ＣＨ−、−（ＣＨ2）5
Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ2）2−、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ2）3
−、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ2）4−、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ2−等を
挙げることができる。
【００２１】そして該アルキレン基、アルケニレン基又
はアルキニレン基中の水素原子は低級アルキル基、アラ
ルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、
ヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基で置換
されていてもよく、またＣＨ2はＯ、ＮＨ又はＳで置換
されていてもよく、ここに低級アルキル基とは、炭素数
１〜６個の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、例
えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ペン
チル基、イソペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ヘキシ
ル基、ペンチル基等を挙げることができ、アラルキル基
とは、炭素数７〜１２個のアラルキル基を意味し、例え
ばベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ナ
フチルメチル基等を挙げることができ、アルコキシカル
ボニル基とは、炭素数２〜７個のアルコキシカルボニル
基を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカ
ルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシ
カルボニル基、ブトキシカルボニル基等を挙げることが
でき、ヒドロキシアルキル基とは、炭素数１〜６個のヒ
ドロキシアルキル基を意味し、例えばヒドロキシメチル
基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒド
ロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基等を挙げること
ができ、カルボキシアルキル基とは、炭素数２〜７個の
カルボキシアルキル基を意味し、例えばカルボキシメチ
ル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロピル基、カ
ルボキシブチル基、カルボキシペンチル基等を挙げるこ
とができる。
はアルキニレン基中の水素原子は低級アルキル基、アラ
ルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、
ヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基で置換
されていてもよく、またＣＨ2はＯ、ＮＨ又はＳで置換
されていてもよく、ここに低級アルキル基とは、炭素数
１〜６個の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、例
えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ペン
チル基、イソペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ヘキシ
ル基、ペンチル基等を挙げることができ、アラルキル基
とは、炭素数７〜１２個のアラルキル基を意味し、例え
ばベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ナ
フチルメチル基等を挙げることができ、アルコキシカル
ボニル基とは、炭素数２〜７個のアルコキシカルボニル
基を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカ
ルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシ
カルボニル基、ブトキシカルボニル基等を挙げることが
でき、ヒドロキシアルキル基とは、炭素数１〜６個のヒ
ドロキシアルキル基を意味し、例えばヒドロキシメチル
基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒド
ロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基等を挙げること
ができ、カルボキシアルキル基とは、炭素数２〜７個の
カルボキシアルキル基を意味し、例えばカルボキシメチ
ル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロピル基、カ
ルボキシブチル基、カルボキシペンチル基等を挙げるこ
とができる。
【００２２】このような基の例としては、−（ＣＨ2）2
ＣＨ（Ｍｅ）−、−（ＣＨ2）3ＣＨ（Ｍｅ）−、−（Ｃ
Ｈ2）2ＣＨ（Ｅｔ）−、−（ＣＨ2）3ＣＨ（Ｅｔ）−、
−（ＣＨ2）4ＣＨ（Ｍｅ）−、−（ＣＨ2）5ＣＨ（Ｍ
ｅ）−、−ＣＨ2ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2Ｃ
Ｈ（Ｍｅ）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）3ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ
2−、−（ＣＨ2）4ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）5
ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2ＣＨ（ＣＨ2Ｐｈ）
−、−（ＣＨ2）3ＣＨ（ＣＨ2Ｐｈ）−、−（ＣＨ2）4
ＣＨ（ＣＨ2Ｐｈ）−、−（ＣＨ2）5ＣＨ（ＣＨ2Ｐｈ）
−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2Ｐｈ）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2
ＣＨ（ＣＨ2Ｐｈ）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）3ＣＨ（ＣＨ2
Ｐｈ）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）4ＣＨ（ＣＨ2Ｐｈ）ＣＨ2
−、−（ＣＨ2）5ＣＨ（ＣＨ2Ｐｈ）ＣＨ2−、−（ＣＨ
2）2ＣＨ（ＣＯ2Ｈ）−、−（ＣＨ2）3ＣＨ（ＣＯ2Ｈ）
−、−（ＣＨ2）4ＣＨ（ＣＯ2Ｈ）−、−（ＣＨ2）5Ｃ
Ｈ（ＣＯ2Ｈ）−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＯ2Ｈ）ＣＨ2−、−
（ＣＨ2）2ＣＨ（ＣＯ2Ｈ）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）3ＣＨ
（ＣＯ2Ｈ）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）4ＣＨ（ＣＯ2Ｈ）Ｃ
Ｈ2−、−（ＣＨ2）5ＣＨ（ＣＯ2Ｈ）ＣＨ2−、−（Ｃ
Ｈ2）2ＣＨ（ＣＯ2Ｍｅ）−、−（ＣＨ2）3ＣＨ（ＣＯ2
Ｅｔ）−、−（ＣＨ2）4ＣＨ（ＣＯ2Ｅｔ）−、−（Ｃ
Ｈ2）4ＣＨ（ＣＯ2Ｅｔ）−、−（ＣＨ2）5ＣＨ（ＣＯ2
Ｅｔ）−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＯ2Ｅｔ）ＣＨ2−、−（Ｃ
Ｈ2）2ＣＨ（ＣＯ2Ｅｔ）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）3ＣＨ
（ＣＯ2Ｅｔ）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）4ＣＨ（ＣＯ2Ｅ
ｔ）ＣＨ2−、−（ＣＨ）5ＣＨ（ＣＯ2Ｅｔ）ＣＨ2−、
−（ＣＨ2）2ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）−、−（ＣＨ2）3ＣＨ
（ＣＨ2ＯＨ）−、−（ＣＨ2）4ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）−、
−（ＣＨ2）5ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ
2ＯＨ）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ2
−、−（ＣＨ2）3ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ2−、−（ＣＨ
2）4ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）5ＣＨ（Ｃ
Ｈ2ＯＨ）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ
Ｈ）−、−（ＣＨ2）3ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）−、−
（ＣＨ2）4ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）−、−（ＣＨ2）2Ｃ
Ｈ（ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）−、−（ＣＨ2）3ＣＨ（ＣＨ2ＣＯ2
Ｈ）−、−（ＣＨ2）4ＣＨ（ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）−、−（Ｃ
Ｈ2）5ＣＨ（ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2Ｃ
Ｏ2Ｈ）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2ＣＨ（ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）Ｃ
Ｈ2−、−（ＣＨ2）3ＣＨ（ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）ＣＨ2−、−
（ＣＨ2）4ＣＨ（ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）
5ＣＨ（ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2ＣＨ（Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）−、−（ＣＨ2）3ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2
ＣＯ2Ｈ）−、−（ＣＨ2）4ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）
−、−ＮＨ（ＣＨ2）2−、−ＮＨ（ＣＨ2）3−、−ＮＨ
（ＣＨ2）4−、−ＮＨ（ＣＨ2）2Ｏ−、−ＮＨ（Ｃ
Ｈ2）3Ｏ−、−ＮＨ（ＣＨ2）4Ｏ−、−ＮＨ（ＣＨ2）2
Ｓ−、−−ＮＨ（ＣＨ2）3Ｓ−、−ＮＨ（ＣＨ2）4Ｓ
−、−ＣＨ2ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ2Ｈ）−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ
2Ｈ）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ2Ｈ）−、
−（ＣＨ2）3ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ2Ｈ）−、−（ＣＨ2）4Ｃ
Ｈ＝Ｃ（ＣＯ2Ｈ）−、−（ＣＨ2）5ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ
2Ｈ）−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ2Ｈ）（ＣＨ2）2−、−ＣＨ
＝Ｃ（ＣＯ2Ｈ）（ＣＨ2）3−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ2Ｈ）
（ＣＨ2）4−、−ＣＨ2ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ2Ｈ）ＣＨ2−、
−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＯ2Ｈ）−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ
（ＣＯ2Ｈ）ＣＨ2−、−ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨ
ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、−ＳＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝
ＣＨＣＨ2Ｏ−、−（ＣＨ2）2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2Ｓ−、−
（ＣＨ2）3ＣＨ＝ＣＨＣＨ2Ｏ−、−ＮＨ（ＣＨ2）2Ｃ
Ｈ＝Ｃ（ＣＯ2Ｈ）−、、−ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＨ＝Ｃ
（ＣＯ2Ｈ）、−ＯＣＨ2Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨＣＨ2Ｃ≡Ｃ
−、−ＳＣＨ2Ｃ≡Ｃ−等を挙げることができる。
ＣＨ（Ｍｅ）−、−（ＣＨ2）3ＣＨ（Ｍｅ）−、−（Ｃ
Ｈ2）2ＣＨ（Ｅｔ）−、−（ＣＨ2）3ＣＨ（Ｅｔ）−、
−（ＣＨ2）4ＣＨ（Ｍｅ）−、−（ＣＨ2）5ＣＨ（Ｍ
ｅ）−、−ＣＨ2ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2Ｃ
Ｈ（Ｍｅ）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）3ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ
2−、−（ＣＨ2）4ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）5
ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2ＣＨ（ＣＨ2Ｐｈ）
−、−（ＣＨ2）3ＣＨ（ＣＨ2Ｐｈ）−、−（ＣＨ2）4
ＣＨ（ＣＨ2Ｐｈ）−、−（ＣＨ2）5ＣＨ（ＣＨ2Ｐｈ）
−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2Ｐｈ）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2
ＣＨ（ＣＨ2Ｐｈ）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）3ＣＨ（ＣＨ2
Ｐｈ）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）4ＣＨ（ＣＨ2Ｐｈ）ＣＨ2
−、−（ＣＨ2）5ＣＨ（ＣＨ2Ｐｈ）ＣＨ2−、−（ＣＨ
2）2ＣＨ（ＣＯ2Ｈ）−、−（ＣＨ2）3ＣＨ（ＣＯ2Ｈ）
−、−（ＣＨ2）4ＣＨ（ＣＯ2Ｈ）−、−（ＣＨ2）5Ｃ
Ｈ（ＣＯ2Ｈ）−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＯ2Ｈ）ＣＨ2−、−
（ＣＨ2）2ＣＨ（ＣＯ2Ｈ）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）3ＣＨ
（ＣＯ2Ｈ）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）4ＣＨ（ＣＯ2Ｈ）Ｃ
Ｈ2−、−（ＣＨ2）5ＣＨ（ＣＯ2Ｈ）ＣＨ2−、−（Ｃ
Ｈ2）2ＣＨ（ＣＯ2Ｍｅ）−、−（ＣＨ2）3ＣＨ（ＣＯ2
Ｅｔ）−、−（ＣＨ2）4ＣＨ（ＣＯ2Ｅｔ）−、−（Ｃ
Ｈ2）4ＣＨ（ＣＯ2Ｅｔ）−、−（ＣＨ2）5ＣＨ（ＣＯ2
Ｅｔ）−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＯ2Ｅｔ）ＣＨ2−、−（Ｃ
Ｈ2）2ＣＨ（ＣＯ2Ｅｔ）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）3ＣＨ
（ＣＯ2Ｅｔ）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）4ＣＨ（ＣＯ2Ｅ
ｔ）ＣＨ2−、−（ＣＨ）5ＣＨ（ＣＯ2Ｅｔ）ＣＨ2−、
−（ＣＨ2）2ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）−、−（ＣＨ2）3ＣＨ
（ＣＨ2ＯＨ）−、−（ＣＨ2）4ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）−、
−（ＣＨ2）5ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ
2ＯＨ）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ2
−、−（ＣＨ2）3ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ2−、−（ＣＨ
2）4ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）5ＣＨ（Ｃ
Ｈ2ＯＨ）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ
Ｈ）−、−（ＣＨ2）3ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）−、−
（ＣＨ2）4ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）−、−（ＣＨ2）2Ｃ
Ｈ（ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）−、−（ＣＨ2）3ＣＨ（ＣＨ2ＣＯ2
Ｈ）−、−（ＣＨ2）4ＣＨ（ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）−、−（Ｃ
Ｈ2）5ＣＨ（ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2Ｃ
Ｏ2Ｈ）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2ＣＨ（ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）Ｃ
Ｈ2−、−（ＣＨ2）3ＣＨ（ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）ＣＨ2−、−
（ＣＨ2）4ＣＨ（ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）
5ＣＨ（ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2ＣＨ（Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）−、−（ＣＨ2）3ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2
ＣＯ2Ｈ）−、−（ＣＨ2）4ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）
−、−ＮＨ（ＣＨ2）2−、−ＮＨ（ＣＨ2）3−、−ＮＨ
（ＣＨ2）4−、−ＮＨ（ＣＨ2）2Ｏ−、−ＮＨ（Ｃ
Ｈ2）3Ｏ−、−ＮＨ（ＣＨ2）4Ｏ−、−ＮＨ（ＣＨ2）2
Ｓ−、−−ＮＨ（ＣＨ2）3Ｓ−、−ＮＨ（ＣＨ2）4Ｓ
−、−ＣＨ2ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ2Ｈ）−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ
2Ｈ）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ2Ｈ）−、
−（ＣＨ2）3ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ2Ｈ）−、−（ＣＨ2）4Ｃ
Ｈ＝Ｃ（ＣＯ2Ｈ）−、−（ＣＨ2）5ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ
2Ｈ）−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ2Ｈ）（ＣＨ2）2−、−ＣＨ
＝Ｃ（ＣＯ2Ｈ）（ＣＨ2）3−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ2Ｈ）
（ＣＨ2）4−、−ＣＨ2ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ2Ｈ）ＣＨ2−、
−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＯ2Ｈ）−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ
（ＣＯ2Ｈ）ＣＨ2−、−ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨ
ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、−ＳＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝
ＣＨＣＨ2Ｏ−、−（ＣＨ2）2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2Ｓ−、−
（ＣＨ2）3ＣＨ＝ＣＨＣＨ2Ｏ−、−ＮＨ（ＣＨ2）2Ｃ
Ｈ＝Ｃ（ＣＯ2Ｈ）−、、−ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＨ＝Ｃ
（ＣＯ2Ｈ）、−ＯＣＨ2Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨＣＨ2Ｃ≡Ｃ
−、−ＳＣＨ2Ｃ≡Ｃ−等を挙げることができる。
【００２３】Ｙは低級アルキル基で置換されていてもよ
い５〜１０員の窒素原子を少なくとも１個を有する単環
性又は二環性の複素環基を示し、「５〜１０員の窒素原
子を少なくとも１個を有する単環性又は二環性の複素環
基」とはピロリジニル基、ピロリニル基、ピロニル基、
ピラゾリル基、ジヒドロインドリル基、ジヒドロイソイ
ンドリル、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソ
キノリル基、インドリル基等を挙げることができる。本
発明化合物は、例えば以下のルート１により製造するこ
とができる。
い５〜１０員の窒素原子を少なくとも１個を有する単環
性又は二環性の複素環基を示し、「５〜１０員の窒素原
子を少なくとも１個を有する単環性又は二環性の複素環
基」とはピロリジニル基、ピロリニル基、ピロニル基、
ピラゾリル基、ジヒドロインドリル基、ジヒドロイソイ
ンドリル、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソ
キノリル基、インドリル基等を挙げることができる。本
発明化合物は、例えば以下のルート１により製造するこ
とができる。
【００２４】
【化３】 ［式中、Ａｒ前記の意味を有し、Ｑ1はＱと同一か又は
Ｑ中に存在する官能基が保護された基を示し、Ｙ’はＹ
と同一か又はＹ中に存在する官能基が保護された基を示
す。］ また上記式中の化合物［ＩＩ］は、例えば以下のルート
２〜６により製造することができる。
Ｑ中に存在する官能基が保護された基を示し、Ｙ’はＹ
と同一か又はＹ中に存在する官能基が保護された基を示
す。］ また上記式中の化合物［ＩＩ］は、例えば以下のルート
２〜６により製造することができる。
【００２５】
【化４】 ［式中、Ａｒ及びＹ’は前記の意味を有し、Ｒ1は低級
アルキル基を示し、Ｒ2はアリール基を示し、Ｌは脱離
基を示し、Ｘ1及びＸ2はハロゲン原子を示し、Ｍは水素
原子又はトリアルキルスタニル基を示し、Ｑ2は結合、
炭素数１〜５個のアルキレン基、アルケニレン基又はア
ルキニレン基を示し、Ｑ3は結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、炭素
数１〜５個のアルキレン基、アルケニレン基又はアルキ
ニレン基を示し、Ｑ4は結合、炭素数１〜５個のアルコ
キシカルボニル基又はアルコキシカルボニルアルキル基
を有していてもよいアルキレン基を示し、Ｑ5は結合、
炭素数１〜５個のアルコキシカルボニル基又はアルコキ
シカルボニルアルキル基を有していてもよいアルキレン
基、アルケニレン基又はアルキニレン基を示し、Ｑ6は
結合、炭素数１〜５個のアルコキシカルボニル基又はア
ルコキシカルボニルアルキル基を有していてもよいアル
キレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基を示し、
Ｑ7は結合、炭素数１〜５個のアルキル基を示し、Ｖは
Ｏ、ＮＨ、保護基−Ｎ又はＳを示す。］ 次に上記合成ルートについて詳細に説明する。ルート１ シアノ化合物［ＩＩ］を本発明の化合物である二環性芳
香族アミジノ化合物［Ｉ］に変換する反応は、よく知ら
れた反応であり、通常アルコール性溶媒中、直接塩化水
素を反応させるか、又は適当な溶媒に溶かした塩化水素
を反応させた後、アンモニアガスを反応させることによ
り製造することができる。
アルキル基を示し、Ｒ2はアリール基を示し、Ｌは脱離
基を示し、Ｘ1及びＸ2はハロゲン原子を示し、Ｍは水素
原子又はトリアルキルスタニル基を示し、Ｑ2は結合、
炭素数１〜５個のアルキレン基、アルケニレン基又はア
ルキニレン基を示し、Ｑ3は結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、炭素
数１〜５個のアルキレン基、アルケニレン基又はアルキ
ニレン基を示し、Ｑ4は結合、炭素数１〜５個のアルコ
キシカルボニル基又はアルコキシカルボニルアルキル基
を有していてもよいアルキレン基を示し、Ｑ5は結合、
炭素数１〜５個のアルコキシカルボニル基又はアルコキ
シカルボニルアルキル基を有していてもよいアルキレン
基、アルケニレン基又はアルキニレン基を示し、Ｑ6は
結合、炭素数１〜５個のアルコキシカルボニル基又はア
ルコキシカルボニルアルキル基を有していてもよいアル
キレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基を示し、
Ｑ7は結合、炭素数１〜５個のアルキル基を示し、Ｖは
Ｏ、ＮＨ、保護基−Ｎ又はＳを示す。］ 次に上記合成ルートについて詳細に説明する。ルート１ シアノ化合物［ＩＩ］を本発明の化合物である二環性芳
香族アミジノ化合物［Ｉ］に変換する反応は、よく知ら
れた反応であり、通常アルコール性溶媒中、直接塩化水
素を反応させるか、又は適当な溶媒に溶かした塩化水素
を反応させた後、アンモニアガスを反応させることによ
り製造することができる。
【００２６】こうして得られた化合物にアルコキシカル
ボニル基、アルコキシアルキル基、不飽和結合等を有す
る場合は、公知の方法、即ち加水分解、アルカリ金属水
素化物等を用いる還元、接触還元等の方法により、カル
ボキシル基、カルボキシアルキル基、ヒドロキシアルキ
ル基、一重結合等に変換することができる。また保護基
が存在する場合、通常の方法により除去することができ
る。ルート２〜４ ルート２〜４の反応は、式［Ｖ］又は［ＩＸ］で表され
る脱離基を有する化合物に、適当な塩基を用いて、式
［ＶＩ］、「ＶＩＩ」又は［ＶＩＩＩ］で表される反応
させる、いわゆる求核置換反応である。この際に使用さ
れる溶媒としてはエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリル
アミド等の非プロトン性の極性溶媒、エチルアルコール
等のアルコール系溶媒等が使用される。反応温度は、通
常−７８℃から溶媒の沸点の範囲であるが必要に応じて
この範囲外で行うこともできる。使用できる塩基として
は、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナト
リウム等のアルカリ性炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ水酸化物、ナ
トリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、水
素化ナトリウム、ヘキサメチルジシラザンリチウム塩等
の塩基を用いることができる。反応時間は、通常３０分
から４日間であり。また脱離性基としては、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、メシル基、ト
シル基等のアルキル又はアリールスルホニルオキシ基等
を挙げることができる。ルート５ ルート５はいわゆるウィッティッヒ反応であり、化合物
［Ｘ］と化合物［ＸＩ］をの存在下に適当な塩基を加え
るか、又は化合物［ＸＩ］と塩基を反応させてイリド化
合物を生成させた後化合物［Ｘ］を反応させることによ
り行うことができる。反応は通常、エチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩
化メチレン等の溶媒を用いて行われ、反応温度は０℃か
ら溶媒の沸点の範囲であり、反応時間は通常３０分から
２４時間であるが必要に応じてこの範囲外で行うことも
できる。ルート６ ルート６はアセチレン化合物［ＸＩＩ］とハロゲン化芳
香族化合物［ＸＩＩＩ］とのカップリング反応であり、
適当なパラジウム触媒の存在下に行われる。パラジウム
触媒としてはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム等が挙げられ、好適には、ヨウ化第一銅等の銅
鉛、ジエチルアミン等の塩基を用いて行われる。
ボニル基、アルコキシアルキル基、不飽和結合等を有す
る場合は、公知の方法、即ち加水分解、アルカリ金属水
素化物等を用いる還元、接触還元等の方法により、カル
ボキシル基、カルボキシアルキル基、ヒドロキシアルキ
ル基、一重結合等に変換することができる。また保護基
が存在する場合、通常の方法により除去することができ
る。ルート２〜４ ルート２〜４の反応は、式［Ｖ］又は［ＩＸ］で表され
る脱離基を有する化合物に、適当な塩基を用いて、式
［ＶＩ］、「ＶＩＩ」又は［ＶＩＩＩ］で表される反応
させる、いわゆる求核置換反応である。この際に使用さ
れる溶媒としてはエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリル
アミド等の非プロトン性の極性溶媒、エチルアルコール
等のアルコール系溶媒等が使用される。反応温度は、通
常−７８℃から溶媒の沸点の範囲であるが必要に応じて
この範囲外で行うこともできる。使用できる塩基として
は、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナト
リウム等のアルカリ性炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ水酸化物、ナ
トリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、水
素化ナトリウム、ヘキサメチルジシラザンリチウム塩等
の塩基を用いることができる。反応時間は、通常３０分
から４日間であり。また脱離性基としては、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、メシル基、ト
シル基等のアルキル又はアリールスルホニルオキシ基等
を挙げることができる。ルート５ ルート５はいわゆるウィッティッヒ反応であり、化合物
［Ｘ］と化合物［ＸＩ］をの存在下に適当な塩基を加え
るか、又は化合物［ＸＩ］と塩基を反応させてイリド化
合物を生成させた後化合物［Ｘ］を反応させることによ
り行うことができる。反応は通常、エチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩
化メチレン等の溶媒を用いて行われ、反応温度は０℃か
ら溶媒の沸点の範囲であり、反応時間は通常３０分から
２４時間であるが必要に応じてこの範囲外で行うことも
できる。ルート６ ルート６はアセチレン化合物［ＸＩＩ］とハロゲン化芳
香族化合物［ＸＩＩＩ］とのカップリング反応であり、
適当なパラジウム触媒の存在下に行われる。パラジウム
触媒としてはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム等が挙げられ、好適には、ヨウ化第一銅等の銅
鉛、ジエチルアミン等の塩基を用いて行われる。
【００２７】また本発明の化合物は、一般式
【００２８】
【化５】 で表される化合物（必要に応じて存在する官能基を保護
する）のＸで表されるハロゲン原子を通常の方法により
シアノ基に変換した後、シアノ基をアミジノ基に変換
し、必要に応じて保護基を除去することによっても製造
することができる。薬理試験 （１）ヒト活性化血液凝固第Ｘ因子（ｆ．Ｘａ）阻害活
性の測定 各濃度に調整した検体のジメチルスルホキシド溶液３μ
ｌを０．１６μｇ／ｍｌヒト活性化血液凝固第Ｘ因子
（Ａｍｅｒｉｃａｎ ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃａＩｎ
ｃ．）のｐＨ７．４のヘペス−水酸化ナトリウム緩衝生
理食塩水（ＨＢＳ）１５０μｌと混合し、３７℃で３分
間インキュベートした。０．４ｍＭ合成基質Ｓ−２７６
５（第一化学薬品）のＨＢＳ溶液１５０μｌを加え反応
を開始し、３７℃で５分間インキュベートした。５０μ
ｌの５０％酢酸を加えて酵素反応を停止させ、４０５ｎ
ｍにおける吸光度を測定した。酵素反応を５０％阻害す
る時の検体濃度（ＩＣ50）を求めこれをヒト活性化血液
凝固第Ｘ因子阻害活性の指標とした。本発明化合物のヒ
ト活性化血液凝固第Ｘ因子（ｆ．Ｘａ）阻害活性を表１
に示した。 （２）ヒトトロンビン阻害活性の測定 各濃度に調整した検体のジメチルスルホキシド溶液３μ
ｌを０．００６７μｇ／ｍｌヒトトロンビン（Ｓｉｇｍ
ａ）のｐＨ７．４のヘペス−水酸化ナトリウム緩衝生理
食塩水（ＨＢＳ）１５０μｌと混合し、３７℃で３分間
インキュベートした。０．２ｍＭ合成基質Ｓ−２２３８
（第一化学薬品）のＨＢＳ溶液１５０μｌを加え、３７
℃で１５分間インキュベートした。５０μｌの５０％酢
酸を加えて酵素反応を停止させ４０５ｎｍにおける吸光
度を測定した。酵素反応を５０％阻害する時の検体濃度
（ＩＣ50）を求めこれをヒトトロンビン阻害活性を指標
とした。本発明化合物のヒトトロンビン阻害活性を表１
に示した。
する）のＸで表されるハロゲン原子を通常の方法により
シアノ基に変換した後、シアノ基をアミジノ基に変換
し、必要に応じて保護基を除去することによっても製造
することができる。薬理試験 （１）ヒト活性化血液凝固第Ｘ因子（ｆ．Ｘａ）阻害活
性の測定 各濃度に調整した検体のジメチルスルホキシド溶液３μ
ｌを０．１６μｇ／ｍｌヒト活性化血液凝固第Ｘ因子
（Ａｍｅｒｉｃａｎ ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃａＩｎ
ｃ．）のｐＨ７．４のヘペス−水酸化ナトリウム緩衝生
理食塩水（ＨＢＳ）１５０μｌと混合し、３７℃で３分
間インキュベートした。０．４ｍＭ合成基質Ｓ−２７６
５（第一化学薬品）のＨＢＳ溶液１５０μｌを加え反応
を開始し、３７℃で５分間インキュベートした。５０μ
ｌの５０％酢酸を加えて酵素反応を停止させ、４０５ｎ
ｍにおける吸光度を測定した。酵素反応を５０％阻害す
る時の検体濃度（ＩＣ50）を求めこれをヒト活性化血液
凝固第Ｘ因子阻害活性の指標とした。本発明化合物のヒ
ト活性化血液凝固第Ｘ因子（ｆ．Ｘａ）阻害活性を表１
に示した。 （２）ヒトトロンビン阻害活性の測定 各濃度に調整した検体のジメチルスルホキシド溶液３μ
ｌを０．００６７μｇ／ｍｌヒトトロンビン（Ｓｉｇｍ
ａ）のｐＨ７．４のヘペス−水酸化ナトリウム緩衝生理
食塩水（ＨＢＳ）１５０μｌと混合し、３７℃で３分間
インキュベートした。０．２ｍＭ合成基質Ｓ−２２３８
（第一化学薬品）のＨＢＳ溶液１５０μｌを加え、３７
℃で１５分間インキュベートした。５０μｌの５０％酢
酸を加えて酵素反応を停止させ４０５ｎｍにおける吸光
度を測定した。酵素反応を５０％阻害する時の検体濃度
（ＩＣ50）を求めこれをヒトトロンビン阻害活性を指標
とした。本発明化合物のヒトトロンビン阻害活性を表１
に示した。
【００２９】
【表１】 このように本発明の化合物は優れた血液凝固第Ｘａ因子
阻害作用を有することから、血栓、塞栓等に由来する各
種の疾患に対する予防・治療剤として使用することがで
きる。
阻害作用を有することから、血栓、塞栓等に由来する各
種の疾患に対する予防・治療剤として使用することがで
きる。
【００３０】医薬として本発明の化合物を使用する際に
は、当分野で公知の固体又は液体の賦形剤担体と混合
し、非経口投与、経口投与又は外部投与に適した医薬製
剤の形で使用することができる。そのような医薬製剤と
しては、例えば注射剤、吸入剤、シロップ剤若しくは、
乳剤等の液剤、例えば錠剤、カプセル若しくは粒剤等の
固形剤等が挙げられる。また、これらの製剤には必要に
応じて助剤、安定剤、浸潤剤、乳化剤、吸収剤又は界面
活性剤等の通常使用される点下剤が含まれていてもよ
い。添加剤としては注射用蒸留水、リンゲル液、グルコ
ース、ショ糖、とうもろこし澱粉、ステアリン酸マグネ
シウム又はタルク等が挙げられる。
は、当分野で公知の固体又は液体の賦形剤担体と混合
し、非経口投与、経口投与又は外部投与に適した医薬製
剤の形で使用することができる。そのような医薬製剤と
しては、例えば注射剤、吸入剤、シロップ剤若しくは、
乳剤等の液剤、例えば錠剤、カプセル若しくは粒剤等の
固形剤等が挙げられる。また、これらの製剤には必要に
応じて助剤、安定剤、浸潤剤、乳化剤、吸収剤又は界面
活性剤等の通常使用される点下剤が含まれていてもよ
い。添加剤としては注射用蒸留水、リンゲル液、グルコ
ース、ショ糖、とうもろこし澱粉、ステアリン酸マグネ
シウム又はタルク等が挙げられる。
【００３１】血液凝固阻害物質としての本発明化合物の
投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、及び治療する
患者の容態等に応じて異なるが、成人に対する代表的な
投与方法は経口投与又は非経口投与であり、成人患者に
対して投与の場合、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／Ｋ
ｇ体重であり、非経口投与の場合、１日あたり０．０１
〜１０ｍｇ／Ｋｇ体重である。以下に実施例及び参考例
を挙げて本発明を具体的に説明するが、もとより本発明
はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、及び治療する
患者の容態等に応じて異なるが、成人に対する代表的な
投与方法は経口投与又は非経口投与であり、成人患者に
対して投与の場合、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／Ｋ
ｇ体重であり、非経口投与の場合、１日あたり０．０１
〜１０ｍｇ／Ｋｇ体重である。以下に実施例及び参考例
を挙げて本発明を具体的に説明するが、もとより本発明
はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
【００３２】
【００３３】
【実施例】 実施例１（Ｅ）ー２ー（７ーアミジノー２ーナフチル）ー５ー
（イソインドリンー５ーイル）ー４ーペンテン酸エチル
エステル 二塩酸塩 （１）（Ｅ）ー５ー（Ｎーｔーブチルオキシカルボニル
イソインドリンー５ーイル）ー２ー（７ーシアノー２ー
ナフチル）ー４ーペンテン酸エチルエステルの合成 アルゴン雰囲気下、ヘキサメチルホスホリルアミド
（１．１ｍｌ）、ヘキサメチルジシラザンリチウムアミ
ド（０．１ｍｌ）のテトラヒドラフラン（０．９ｍｌ）
溶液に−７８℃で７ーシアノ−２−ナフチル酢酸 エチ
ルエステル（２６３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．
０ｍｌ）溶液を滴下し、３０分攪拌した。続いて（Ｅ）
ー１ーブロモー３ー（Ｎーｔーブチルオキシカルボニル
イソインドリンー５ーイル）ー２ープロペン （３７５
ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）溶液を加え
た。−７８℃で１時間攪拌した後、ゆっくりと室温に上
げ一晩攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液
を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精
製し、（Ｅ）ー５ー（Ｎーｔーブチルオキシカルボニル
イソインドリンー５ーイル）ー２ー（７ーシアノー２ー
ナフチル）ー４ーペンテン酸エチルエステル（３６０ｍ
ｇ）を得た。 （２）（Ｅ）ー５ー（Ｎーｔーブチルオキシカルボニル
イソインドリンー５ーイル）ー２ー（７ーシアノー２ー
ナフチル）ー４ーペンテン酸エチルエステル（１８０ｍ
ｇ）のエタノール（２．０ｍｌ）溶液に４Ｎ塩酸−ジオ
キサン（８．０ｍｌ）を加え、室温下一晩攪拌した。溶
媒を留去し得られた残渣をエタノール（７．０ｍｌ）に
溶解し、氷冷下アンモニアガスを飽和させた後、室温で
一晩攪拌した。溶媒を留去し得られた残渣を逆層カラム
クロマトグラフィー（水ーテトラヒドロフラン）にて精
製し、目的物を含む部分に少量の希塩酸を加えて濃縮乾
固して、表題化合物（１３９ｍｇ）を得た。
（イソインドリンー５ーイル）ー４ーペンテン酸エチル
エステル 二塩酸塩 （１）（Ｅ）ー５ー（Ｎーｔーブチルオキシカルボニル
イソインドリンー５ーイル）ー２ー（７ーシアノー２ー
ナフチル）ー４ーペンテン酸エチルエステルの合成 アルゴン雰囲気下、ヘキサメチルホスホリルアミド
（１．１ｍｌ）、ヘキサメチルジシラザンリチウムアミ
ド（０．１ｍｌ）のテトラヒドラフラン（０．９ｍｌ）
溶液に−７８℃で７ーシアノ−２−ナフチル酢酸 エチ
ルエステル（２６３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．
０ｍｌ）溶液を滴下し、３０分攪拌した。続いて（Ｅ）
ー１ーブロモー３ー（Ｎーｔーブチルオキシカルボニル
イソインドリンー５ーイル）ー２ープロペン （３７５
ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）溶液を加え
た。−７８℃で１時間攪拌した後、ゆっくりと室温に上
げ一晩攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液
を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精
製し、（Ｅ）ー５ー（Ｎーｔーブチルオキシカルボニル
イソインドリンー５ーイル）ー２ー（７ーシアノー２ー
ナフチル）ー４ーペンテン酸エチルエステル（３６０ｍ
ｇ）を得た。 （２）（Ｅ）ー５ー（Ｎーｔーブチルオキシカルボニル
イソインドリンー５ーイル）ー２ー（７ーシアノー２ー
ナフチル）ー４ーペンテン酸エチルエステル（１８０ｍ
ｇ）のエタノール（２．０ｍｌ）溶液に４Ｎ塩酸−ジオ
キサン（８．０ｍｌ）を加え、室温下一晩攪拌した。溶
媒を留去し得られた残渣をエタノール（７．０ｍｌ）に
溶解し、氷冷下アンモニアガスを飽和させた後、室温で
一晩攪拌した。溶媒を留去し得られた残渣を逆層カラム
クロマトグラフィー（水ーテトラヒドロフラン）にて精
製し、目的物を含む部分に少量の希塩酸を加えて濃縮乾
固して、表題化合物（１３９ｍｇ）を得た。
【００３４】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＣＤ3ＯＤ）：１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），２．８０（１Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｍ），
４．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１３（２
Ｈ，ｍ），４．５５（４Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，
ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），
７．２５−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．７０−７．８０
（２Ｈ，ｍ），７．９８−８．１０（３Ｈ，ｍ），８．
４１（１Ｈ，ｓ），８．８６（ｂｒｓ），９．３７（ｂ
ｒｓ） 実施例２２ー（７ーアミジノー２ーナフチル）ー５ー（イソイン
ドリンー５ーイル）ペンタン酸エチルエステル 二塩酸
塩 （Ｅ）ー２ー（７ーアミジノー２ーナフチル）ー５ー
（イソインドリンー５ーイル）ー４ーペンテン酸エチル
エステル 二塩酸塩（１３ｍｇ）のエタノール（２．０
ｍｌ）溶液に１０％パラジウムー炭素触媒（１０ｍｇ）
を加え、水素気流中、常圧下、室温で、６時間激しく攪
拌した。反応液から触媒を濾別し、濾液に少量の希塩酸
を加えて減圧乾固し、表題化合物（１１ｍｇ）を得た。
ＣＤ3ＯＤ）：１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），２．８０（１Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｍ），
４．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１３（２
Ｈ，ｍ），４．５５（４Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，
ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），
７．２５−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．７０−７．８０
（２Ｈ，ｍ），７．９８−８．１０（３Ｈ，ｍ），８．
４１（１Ｈ，ｓ），８．８６（ｂｒｓ），９．３７（ｂ
ｒｓ） 実施例２２ー（７ーアミジノー２ーナフチル）ー５ー（イソイン
ドリンー５ーイル）ペンタン酸エチルエステル 二塩酸
塩 （Ｅ）ー２ー（７ーアミジノー２ーナフチル）ー５ー
（イソインドリンー５ーイル）ー４ーペンテン酸エチル
エステル 二塩酸塩（１３ｍｇ）のエタノール（２．０
ｍｌ）溶液に１０％パラジウムー炭素触媒（１０ｍｇ）
を加え、水素気流中、常圧下、室温で、６時間激しく攪
拌した。反応液から触媒を濾別し、濾液に少量の希塩酸
を加えて減圧乾固し、表題化合物（１１ｍｇ）を得た。
【００３５】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＣＤ3ＯＤ）：１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ），１．５０−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８０−
１．９５（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２５（１Ｈ，
ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．８
５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，
ｍ），４．５６（４Ｈ，ｓ），７．１６−７．２０（２
Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），
７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ）， ７．９６（１Ｈ，ｓ），７．９８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ） 実施例３（Ｅ）ー２ー（７ーアミジノー２ーナフチル）ー５ー
（イソインドリンー５ーイル）ー４ーペンテン酸 二塩
酸塩 （Ｅ）ー２ー（７ーアミジノー２ーナフチル）ー５ー
（イソインドリンー５ーイル）ー４ーペンテン酸エチル
エステル 二塩酸塩（７０ｍｇ）の６ＮＨＣｌ（２．０
ｍｌ）溶液を室温下一晩攪拌した。溶媒を留去し得られ
た残渣をＨＰー２０カラムクロマトグラフィー（水ーア
セトニトリル）続いてセファデックスＬＨー２０カラム
クロマトグラフィー（エタノール）にて分離精製し、目
的物を含む部分に少量の希塩酸を加えて濃縮乾固し、表
題化合物（１３９ｍｇ）を得た。
ＣＤ3ＯＤ）：１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ），１．５０−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８０−
１．９５（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２５（１Ｈ，
ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．８
５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，
ｍ），４．５６（４Ｈ，ｓ），７．１６−７．２０（２
Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），
７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ）， ７．９６（１Ｈ，ｓ），７．９８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ） 実施例３（Ｅ）ー２ー（７ーアミジノー２ーナフチル）ー５ー
（イソインドリンー５ーイル）ー４ーペンテン酸 二塩
酸塩 （Ｅ）ー２ー（７ーアミジノー２ーナフチル）ー５ー
（イソインドリンー５ーイル）ー４ーペンテン酸エチル
エステル 二塩酸塩（７０ｍｇ）の６ＮＨＣｌ（２．０
ｍｌ）溶液を室温下一晩攪拌した。溶媒を留去し得られ
た残渣をＨＰー２０カラムクロマトグラフィー（水ーア
セトニトリル）続いてセファデックスＬＨー２０カラム
クロマトグラフィー（エタノール）にて分離精製し、目
的物を含む部分に少量の希塩酸を加えて濃縮乾固し、表
題化合物（１３９ｍｇ）を得た。
【００３６】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＣＤ3ＯＤ）：２．７２−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．
００−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ），４．５５（４Ｈ，ｓ），６．２７（１
Ｈ，ｄｔ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈ
ｚ），７．２８−７．３４（３Ｈ，ｍ）， ７．７３−
７．７９（２Ｈ，ｍ），７．９５−８．１０（３Ｈ，
ｍ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ） 実施例４２ー（７ーアミジノー２ーナフチル）ー５ー（イソイン
ドリンー５ーイル）ペンタン酸 二塩酸塩 ２ー（７ーアミジノー２ーナフチル）ー５ー（イソイン
ドリンー５ーイル）ペンタン酸エチルエステル 二塩酸
塩（９．９ｍｇ）の ６Ｎ ＨＣｌ（２．０ｍｌ）溶液
を室温で１時間、５０℃で５時間攪拌した。溶媒を留去
し得られた残渣を逆層カラムクロマトグラフィー（水ー
メタノール）にて分離精製し、目的物を含む部分に少量
の希塩酸を加えて濃縮乾固し、表題化合物（５．２ｍ
ｇ）を得た。
ＣＤ3ＯＤ）：２．７２−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．
００−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ），４．５５（４Ｈ，ｓ），６．２７（１
Ｈ，ｄｔ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈ
ｚ），７．２８−７．３４（３Ｈ，ｍ）， ７．７３−
７．７９（２Ｈ，ｍ），７．９５−８．１０（３Ｈ，
ｍ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ） 実施例４２ー（７ーアミジノー２ーナフチル）ー５ー（イソイン
ドリンー５ーイル）ペンタン酸 二塩酸塩 ２ー（７ーアミジノー２ーナフチル）ー５ー（イソイン
ドリンー５ーイル）ペンタン酸エチルエステル 二塩酸
塩（９．９ｍｇ）の ６Ｎ ＨＣｌ（２．０ｍｌ）溶液
を室温で１時間、５０℃で５時間攪拌した。溶媒を留去
し得られた残渣を逆層カラムクロマトグラフィー（水ー
メタノール）にて分離精製し、目的物を含む部分に少量
の希塩酸を加えて濃縮乾固し、表題化合物（５．２ｍ
ｇ）を得た。
【００３７】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＣＤ3ＯＤ）：１．５０−１．９０（３Ｈ，ｍ），２．
１０−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．４Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｂｔ），４．５４
（４Ｈ，ｓ），７．１５−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．
６８−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．９２−８．００（２
Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］+ として：３
８８ 実施例５（Ｅ）−２−（５−アミジノベンゾフラン−２−イル）
−５−（イソインドリン−５−イル）−４−ペンテン酸
エチルエステル 二塩酸塩 （１）（Ｅ）−５−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル
イソインドリン−５−イル）−２−（５−シアノベンゾ
フラン−２−イル）−４−ペンテン酸エチルエステルの
合成 （Ｅ）−３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルイソイ
ンドリン−５−イル）−１−ブロモ−２−プロペン（７
０ｍｇ）とエチル ２−（５−シアノベンゾフラン−２
−イル）アセテート（１０７ｍｇ）を用い、実施例１に
記載の方法と同様の方法で（Ｅ）−５−（Ｎ−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニルイソインドリン−５−イル）−２−
（５−シアノベンゾフラン−２−イル）−４−ペンテン
酸エチルエステル（６０ｍｇ）を得た。 （２）（Ｅ）−５−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル
イソインドリン−５−イル）−２−（５−シアノベンゾ
フラン−２−イル）−４−ペンテン酸エチルエステル
（４８ｍｇ）を用い、実施例１に記載の方法と同様の方
法で（Ｅ）−２−（５−アミジノベンゾフラン−２−イ
ル）−５−（イソインドリン−５−イル）−４−ペンテ
ン酸エチルエステル 二塩酸塩（２９ｍｇ）を得た。
ＣＤ3ＯＤ）：１．５０−１．９０（３Ｈ，ｍ），２．
１０−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．４Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｂｔ），４．５４
（４Ｈ，ｓ），７．１５−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．
６８−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．９２−８．００（２
Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］+ として：３
８８ 実施例５（Ｅ）−２−（５−アミジノベンゾフラン−２−イル）
−５−（イソインドリン−５−イル）−４−ペンテン酸
エチルエステル 二塩酸塩 （１）（Ｅ）−５−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル
イソインドリン−５−イル）−２−（５−シアノベンゾ
フラン−２−イル）−４−ペンテン酸エチルエステルの
合成 （Ｅ）−３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルイソイ
ンドリン−５−イル）−１−ブロモ−２−プロペン（７
０ｍｇ）とエチル ２−（５−シアノベンゾフラン−２
−イル）アセテート（１０７ｍｇ）を用い、実施例１に
記載の方法と同様の方法で（Ｅ）−５−（Ｎ−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニルイソインドリン−５−イル）−２−
（５−シアノベンゾフラン−２−イル）−４−ペンテン
酸エチルエステル（６０ｍｇ）を得た。 （２）（Ｅ）−５−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル
イソインドリン−５−イル）−２−（５−シアノベンゾ
フラン−２−イル）−４−ペンテン酸エチルエステル
（４８ｍｇ）を用い、実施例１に記載の方法と同様の方
法で（Ｅ）−２−（５−アミジノベンゾフラン−２−イ
ル）−５−（イソインドリン−５−イル）−４−ペンテ
ン酸エチルエステル 二塩酸塩（２９ｍｇ）を得た。
【００３８】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１３ （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
４Ｈｚ），４．４３ （４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），
６．２７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，７．０Ｈｚ），
６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．０４（１
Ｈ，ｓ）， ７．３０（２Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，
ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，
ｓ），９．０５（２Ｈ，ｂｒｓ），９．３３（２Ｈ，ｂ
ｒｓ），９．８ （２Ｈ，ｂｒｓ）． 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］+ として：４
０４ 実施例６ （Ｅ）−２−（５−アミジノベンゾフラン−２−イル）
−５−（イソインドリン−５−イル）−４−ペンテン酸
二塩酸塩 （Ｅ）−２−（５−アミジノベンゾフラン−２−イル）
−５−（イソインドリン−５−イル）−４−ペンテン酸
エチルエステル 二塩酸塩（１５ｍｇ）を用い、実施例
３と同様の方法で表題化合物（１３ｍｇ）を得た。
ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１３ （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
４Ｈｚ），４．４３ （４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），
６．２７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，７．０Ｈｚ），
６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．０４（１
Ｈ，ｓ）， ７．３０（２Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，
ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，
ｓ），９．０５（２Ｈ，ｂｒｓ），９．３３（２Ｈ，ｂ
ｒｓ），９．８ （２Ｈ，ｂｒｓ）． 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］+ として：４
０４ 実施例６ （Ｅ）−２−（５−アミジノベンゾフラン−２−イル）
−５−（イソインドリン−５−イル）−４−ペンテン酸
二塩酸塩 （Ｅ）−２−（５−アミジノベンゾフラン−２−イル）
−５−（イソインドリン−５−イル）−４−ペンテン酸
エチルエステル 二塩酸塩（１５ｍｇ）を用い、実施例
３と同様の方法で表題化合物（１３ｍｇ）を得た。
【００３９】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＤＭＳＯ−ｄ6）：２．７５−３．０（２Ｈ，ｍ），
４．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４３（４
Ｈ，ｂｒｓ），６．２７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５Ｈｚ，
７．７Ｈｚ），６．５０ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈ
ｚ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，
ｓ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．９Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．９２ （２Ｈ，
ｓ），９．２８（２Ｈ，ｓ），９．５（２Ｈ，ｂｒｓ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］+ として：３
７６ 実施例７２−（５−アミジノベンゾフラン−２−イル）−５−
（イソインドリン−５−イル）−４−ペンタン酸エチル
エステル 二塩酸塩 （１）５−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルイソイン
ドリン−５−イル）−２−（５−シアノベンゾフラン−
２−イル）−４−ペンタン酸エチルエステルの合成 （Ｅ）−５−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルイソイ
ンドリン−５−イル）−２−（５−シアノベンゾフラン
−２−イル）−４−ペンテン酸エチルエステル（９２ｍ
ｇ）を用い、実施例２と同様の方法で還元し５−（Ｎ−
ｔ−ブチルオキシカルボニルイソインドリン−５−イ
ル）−２−（５−シアノベンゾフラン−２−イル）ペン
タン酸エチルエステル（９２ｍｇ）を得た。 （２）２−（５−シアノベンゾフラン−２−イル）−５
−（イソインドリン−５−イル）−４−ペンタン酸エチ
ルエステル（９１ｍｇ）を用い、実施例１と同様にして
２−（５−アミジノベンゾフラン−２−イル）−５−
（イソインドリン−５−イル）ペンタン酸エチルエステ
ル 二塩酸塩（６１ｍｇ）を得た。
ＤＭＳＯ−ｄ6）：２．７５−３．０（２Ｈ，ｍ），
４．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４３（４
Ｈ，ｂｒｓ），６．２７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５Ｈｚ，
７．７Ｈｚ），６．５０ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈ
ｚ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，
ｓ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．９Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．９２ （２Ｈ，
ｓ），９．２８（２Ｈ，ｓ），９．５（２Ｈ，ｂｒｓ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］+ として：３
７６ 実施例７２−（５−アミジノベンゾフラン−２−イル）−５−
（イソインドリン−５−イル）−４−ペンタン酸エチル
エステル 二塩酸塩 （１）５−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルイソイン
ドリン−５−イル）−２−（５−シアノベンゾフラン−
２−イル）−４−ペンタン酸エチルエステルの合成 （Ｅ）−５−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルイソイ
ンドリン−５−イル）−２−（５−シアノベンゾフラン
−２−イル）−４−ペンテン酸エチルエステル（９２ｍ
ｇ）を用い、実施例２と同様の方法で還元し５−（Ｎ−
ｔ−ブチルオキシカルボニルイソインドリン−５−イ
ル）−２−（５−シアノベンゾフラン−２−イル）ペン
タン酸エチルエステル（９２ｍｇ）を得た。 （２）２−（５−シアノベンゾフラン−２−イル）−５
−（イソインドリン−５−イル）−４−ペンタン酸エチ
ルエステル（９１ｍｇ）を用い、実施例１と同様にして
２−（５−アミジノベンゾフラン−２−イル）−５−
（イソインドリン−５−イル）ペンタン酸エチルエステ
ル 二塩酸塩（６１ｍｇ）を得た。
【００４０】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１３ （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ），１．５５（２Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，
ｍ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１
１（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４３（４Ｈ，ｂ
ｒｓ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．１５ （１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．２
８（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．１Ｈｚ），７．８０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０９（１Ｈ， ｓ），
８．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），９．３１（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），９．５８（２Ｈ， ｂｒｓ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］+ として：４０
６ 実施例８２−（５−アミジノベンゾフラン−２−イル）−５−
（イソインドリン−５−イル）ペンタン酸 二塩酸塩 ２−（５−アミジノベンゾフラン−２−イル）−５−
（イソインドリン−５−イル）−４−ペンタン酸エチル
エステル 二塩酸塩（４５ｍｇ）を用い、実施例３と同
様の方法で表題化合物（１４ｍｇ）を得た。
ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１３ （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ），１．５５（２Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，
ｍ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１
１（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４３（４Ｈ，ｂ
ｒｓ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．１５ （１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．２
８（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．１Ｈｚ），７．８０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０９（１Ｈ， ｓ），
８．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），９．３１（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），９．５８（２Ｈ， ｂｒｓ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］+ として：４０
６ 実施例８２−（５−アミジノベンゾフラン−２−イル）−５−
（イソインドリン−５−イル）ペンタン酸 二塩酸塩 ２−（５−アミジノベンゾフラン−２−イル）−５−
（イソインドリン−５−イル）−４−ペンタン酸エチル
エステル 二塩酸塩（４５ｍｇ）を用い、実施例３と同
様の方法で表題化合物（１４ｍｇ）を得た。
【００４１】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．５４ （２Ｈ，ｍ），１．９１
（２Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），３．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．４
３（４Ｈ， ｂｒｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．９５（１
Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ，
１．３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．２８（１
Ｈ， ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．７Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ）， ８．９９
（２Ｈ，ｂｒｓ），９．３２（２Ｈ，ｂｒｓ），９．６
７（２Ｈ， ｂｒｓ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］+ として：３７
８ 実施例９２−（５−アミジノベンゾフラン−２−イル）−５−
（イソインドリン−５−イル）−４−ペンチン酸エチル
エステル 二塩酸塩 （１）５−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルイソイン
ドリン−５−イル）−２−（５−シアノベンゾフラン−
２−イル）−４−ペンチン酸エチルエステルの合成 ３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルイソインドリン
−５−イル）−１−ブロモ−２−プロピン（１０３ｍ
ｇ）とエチル ２−（５−シアノベンゾフラン−２−イ
ル）アセテート（２０４ｍｇ）を用い、実施例１と同様
の方法で５−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルイソイ
ンドリン−５−イル）−２−（５−シアノベンゾフラン
−２−イル）−４−ペンチン酸エチルエステル（９２ｍ
ｇ）を得た。 （２）５−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルイソイン
ドリン−５−イル）−２−（５−シアノベンゾフラン−
２−イル）−４−ペンチン酸エチルエステル（１８８ｍ
ｇ）を用い、実施例１と同様の方法で表題化合物（１３
２ｍｇ）を得た。
ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．５４ （２Ｈ，ｍ），１．９１
（２Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），３．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．４
３（４Ｈ， ｂｒｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．９５（１
Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ，
１．３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．２８（１
Ｈ， ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．７Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ）， ８．９９
（２Ｈ，ｂｒｓ），９．３２（２Ｈ，ｂｒｓ），９．６
７（２Ｈ， ｂｒｓ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］+ として：３７
８ 実施例９２−（５−アミジノベンゾフラン−２−イル）−５−
（イソインドリン−５−イル）−４−ペンチン酸エチル
エステル 二塩酸塩 （１）５−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルイソイン
ドリン−５−イル）−２−（５−シアノベンゾフラン−
２−イル）−４−ペンチン酸エチルエステルの合成 ３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルイソインドリン
−５−イル）−１−ブロモ−２−プロピン（１０３ｍ
ｇ）とエチル ２−（５−シアノベンゾフラン−２−イ
ル）アセテート（２０４ｍｇ）を用い、実施例１と同様
の方法で５−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルイソイ
ンドリン−５−イル）−２−（５−シアノベンゾフラン
−２−イル）−４−ペンチン酸エチルエステル（９２ｍ
ｇ）を得た。 （２）５−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルイソイン
ドリン−５−イル）−２−（５−シアノベンゾフラン−
２−イル）−４−ペンチン酸エチルエステル（１８８ｍ
ｇ）を用い、実施例１と同様の方法で表題化合物（１３
２ｍｇ）を得た。
【００４２】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１６ （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ），３．１９（２Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４４（５Ｈ，ｂｒｍ），
７．１３（１Ｈ， ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．３５ （１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ， １．８Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１３（１Ｈ， ｓ），８．９５
（２Ｈ，ｂｒｓ），９．３１（２Ｈ，ｂｒｓ），９．６
２ （２Ｈ，ｂｒｓ）． 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］+ として：４０
２ 実施例１０２−（５−アミジノベンゾフラン−２−イル）−５−
（イソインドリン−５−イル）−４−ペンチン酸 二塩
酸塩 ２−（５−アミジノベンゾフラン−２−イル）−５−
（イソインドリン−５−イル）−４−ペンチン酸エチル
エステル 二塩酸塩（１３１ｍｇ）を用い、実施例３と
同様の方法で表題化合物（３６ｍｇ）を得た。
ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１６ （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ），３．１９（２Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４４（５Ｈ，ｂｒｍ），
７．１３（１Ｈ， ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．３５ （１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ， １．８Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１３（１Ｈ， ｓ），８．９５
（２Ｈ，ｂｒｓ），９．３１（２Ｈ，ｂｒｓ），９．６
２ （２Ｈ，ｂｒｓ）． 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］+ として：４０
２ 実施例１０２−（５−アミジノベンゾフラン−２−イル）−５−
（イソインドリン−５−イル）−４−ペンチン酸 二塩
酸塩 ２−（５−アミジノベンゾフラン−２−イル）−５−
（イソインドリン−５−イル）−４−ペンチン酸エチル
エステル 二塩酸塩（１３１ｍｇ）を用い、実施例３と
同様の方法で表題化合物（３６ｍｇ）を得た。
【００４３】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＤＭＳＯ−ｄ6）：３．１４ （２Ｈ，ｍ），４．２９
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４４（４Ｈ， ｂ
ｒｍ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．７Ｈｚ）， ７．３１（１Ｈ，ｓ），７．３４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７２ （１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），９．０
３（２Ｈ，ｂｒｓ），９．３４ （２Ｈ，ｂｒｓ），
９．８（２Ｈ，ｂｒｓ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］+ として：３７
４ 実施例１１（Ｅ）−２−（５−アミジノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
２−イル）−５−（イソインドリン−５−イル）−４−
ペンテン酸エチルエステル 二塩酸塩 （１）（Ｅ）−５−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル
イソインドリン−５−イル）−２−（５−シアノベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−４−ペンテン酸エチル
エステルの合成 ３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルイソインドリン
−５−イル）−１−ブロモ−２−プロペン（７７ｍｇ）
とエチル ２−（５−シアノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
２−イル）アセテート（８０ｍｇ）を用い、実施例１と
同様の方法で（Ｅ）−５−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカル
ボニルイソインドリン−５−イル）−２−（５−シアノ
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−４−ペンテン酸
エチルエステル（１１１ｍｇ）を得た。 （２）（Ｅ）−５−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル
イソインドリン−５−イル）−２−（５−シアノベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−４−ペンテン酸エチル
エステル（５０ｍｇ）を用い、実施例１と同様の方法で
表題化合物（２７ｍｇ）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ3ＯＤ）：１．２１（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅ
ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０３（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅ
ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
４．５７（４Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１
５．６，７．２Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
５．６Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３９（１
Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．７８（２Ｈ，ｂ
ｒｓ），９．２５（２Ｈ，ｂｒｓ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］+ として： ４
２０ 実施例１２（Ｅ）−２−（５−アミジノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
２−イル）−５−（イソインドリン−５−イル）−４−
ペンテン酸 二塩酸塩 （Ｅ）−２−（５−アミジノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
２−イル）−５−（イソインドリン−５−イル）−４−
ペンテン酸エチルエステル（２４ｍｇ）を用い、実施例
３と同様の方法で表題化合物（１６ｍｇ）を得た。
ＤＭＳＯ−ｄ6）：３．１４ （２Ｈ，ｍ），４．２９
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４４（４Ｈ， ｂ
ｒｍ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．７Ｈｚ）， ７．３１（１Ｈ，ｓ），７．３４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７２ （１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），９．０
３（２Ｈ，ｂｒｓ），９．３４ （２Ｈ，ｂｒｓ），
９．８（２Ｈ，ｂｒｓ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］+ として：３７
４ 実施例１１（Ｅ）−２−（５−アミジノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
２−イル）−５−（イソインドリン−５−イル）−４−
ペンテン酸エチルエステル 二塩酸塩 （１）（Ｅ）−５−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル
イソインドリン−５−イル）−２−（５−シアノベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−４−ペンテン酸エチル
エステルの合成 ３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルイソインドリン
−５−イル）−１−ブロモ−２−プロペン（７７ｍｇ）
とエチル ２−（５−シアノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
２−イル）アセテート（８０ｍｇ）を用い、実施例１と
同様の方法で（Ｅ）−５−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカル
ボニルイソインドリン−５−イル）−２−（５−シアノ
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−４−ペンテン酸
エチルエステル（１１１ｍｇ）を得た。 （２）（Ｅ）−５−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル
イソインドリン−５−イル）−２−（５−シアノベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−４−ペンテン酸エチル
エステル（５０ｍｇ）を用い、実施例１と同様の方法で
表題化合物（２７ｍｇ）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ3ＯＤ）：１．２１（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅ
ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０３（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅ
ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
４．５７（４Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１
５．６，７．２Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
５．６Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３９（１
Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．７８（２Ｈ，ｂ
ｒｓ），９．２５（２Ｈ，ｂｒｓ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］+ として： ４
２０ 実施例１２（Ｅ）−２−（５−アミジノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
２−イル）−５−（イソインドリン−５−イル）−４−
ペンテン酸 二塩酸塩 （Ｅ）−２−（５−アミジノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
２−イル）−５−（イソインドリン−５−イル）−４−
ペンテン酸エチルエステル（２４ｍｇ）を用い、実施例
３と同様の方法で表題化合物（１６ｍｇ）を得た。
【００４４】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＣＤ3ＯＤ）：２．７５（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），２．９７（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），４．５５（４Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｄｔ，
Ｊ＝１６．１，７．２Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１６．１Ｈｚ），７．２５−７．３８（４Ｈ，ｍ），
７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］+ として：３９
２ 実施例１３１ー［Ｎー（４ーピリジル）アミノ］−４ー（７ーアミ
ジノー２ーナフチル）メチルオキシー２ーブチン 二塩
酸塩 （１）１ー［Ｎーｔ−ブチルオキシカルボニルーＮー
（４ーピリジル）アミノ］−４ー（７ーシアノー２ーナ
フチル）メチルオキシー２ーブチンの合成 １ー（７ーシアノー２−ナフチル）メチルオキシー４ー
ヒドロキシー２ーブチン（１３６ｍｇ）の酢酸エチル
（５ｍｌ）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（１０７μ
ｌ）、次いでメタンスルホニルクロライド（６０μｌ）
を加え３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し
飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムにて乾
燥後、溶媒留去しメシル体を得た。別の反応容器にアル
ゴン雰囲気下、４ーｔ−ブトキシカルボニルアミノピリ
ジン（１５０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）
溶液に室温下６０％油性水素化ナトリウムを加え１．５
時間攪拌した。これに前述で合成したメシル体のジメチ
ルホルムアミド溶液（７ｍｌ）とよう化カリウム（２０
０ｍｇ）を加え、さらに１５時間室温で攪拌した。反応
液を酢酸エチルで希釈し水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸
ナトリウムにて乾燥後、溶媒留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製し、
１ー［Ｎーｔ−ブチルオキシカルボニルーＮー（４ーピ
リジル）アミノ］−４ー（７ーシアノー２ーナフチル）
メチルオキシー２ーブチン（１３７ｍｇ）を得た （２）１ー［Ｎーｔ−ブチルオキシカルボニルーＮー
（４ーピリジル）アミノ］−４ー（７ーシアノー２ーナ
フチル）メチルオキシー２ーブチンのエタノール（２ｍ
ｌ）溶液に４Ｎ塩酸−ジオキサン（２０ｍｌ）を加え、
室温下１日間攪拌した。溶媒を留去し得られた残渣をエ
タノール（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下アンモニアガス
を飽和させた後、室温で２日間攪拌した。溶媒を留去し
得られた残渣をＨＰ−２０カラムクロマトグラフィー
（水ーメタノール）で分離精製し、表題化合物（１１５
ｍｇ）を得た。
ＣＤ3ＯＤ）：２．７５（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），２．９７（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），４．５５（４Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｄｔ，
Ｊ＝１６．１，７．２Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１６．１Ｈｚ），７．２５−７．３８（４Ｈ，ｍ），
７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］+ として：３９
２ 実施例１３１ー［Ｎー（４ーピリジル）アミノ］−４ー（７ーアミ
ジノー２ーナフチル）メチルオキシー２ーブチン 二塩
酸塩 （１）１ー［Ｎーｔ−ブチルオキシカルボニルーＮー
（４ーピリジル）アミノ］−４ー（７ーシアノー２ーナ
フチル）メチルオキシー２ーブチンの合成 １ー（７ーシアノー２−ナフチル）メチルオキシー４ー
ヒドロキシー２ーブチン（１３６ｍｇ）の酢酸エチル
（５ｍｌ）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（１０７μ
ｌ）、次いでメタンスルホニルクロライド（６０μｌ）
を加え３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し
飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムにて乾
燥後、溶媒留去しメシル体を得た。別の反応容器にアル
ゴン雰囲気下、４ーｔ−ブトキシカルボニルアミノピリ
ジン（１５０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）
溶液に室温下６０％油性水素化ナトリウムを加え１．５
時間攪拌した。これに前述で合成したメシル体のジメチ
ルホルムアミド溶液（７ｍｌ）とよう化カリウム（２０
０ｍｇ）を加え、さらに１５時間室温で攪拌した。反応
液を酢酸エチルで希釈し水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸
ナトリウムにて乾燥後、溶媒留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製し、
１ー［Ｎーｔ−ブチルオキシカルボニルーＮー（４ーピ
リジル）アミノ］−４ー（７ーシアノー２ーナフチル）
メチルオキシー２ーブチン（１３７ｍｇ）を得た （２）１ー［Ｎーｔ−ブチルオキシカルボニルーＮー
（４ーピリジル）アミノ］−４ー（７ーシアノー２ーナ
フチル）メチルオキシー２ーブチンのエタノール（２ｍ
ｌ）溶液に４Ｎ塩酸−ジオキサン（２０ｍｌ）を加え、
室温下１日間攪拌した。溶媒を留去し得られた残渣をエ
タノール（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下アンモニアガス
を飽和させた後、室温で２日間攪拌した。溶媒を留去し
得られた残渣をＨＰ−２０カラムクロマトグラフィー
（水ーメタノール）で分離精製し、表題化合物（１１５
ｍｇ）を得た。
【００４５】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＤＭＳＯ−ｄ6，８０℃）：４．２５（２Ｈ，ｍ），
４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．７４（２
Ｈ，ｓ），６．９７（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，
ｍ），７．８４（１Ｈ，ｍ）， ７．９５（１Ｈ，
ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．１
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，
ｍ），８．５３（１Ｈ，ｍ） ，８．９８（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），９．２５（４Ｈ，ｂｒｓ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］+ として：３４
５ 実施例１４４ー（７ーアミジノー２ーナフチル）ー１ー［Ｎー（４
ーピリジル）アミノ］ー２ーブチン （１）４ー（７ーシアノー２ーナフチル）ー１ー［Ｎー
ｔ−ブチルオキシカルボニルーＮー（４ーピリジル）ア
ミノ］ー２ーブチンの合成 アルゴン雰囲気下、４ー［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
ーＮー（２ープロピニル）アミノ］ピリジン（１５０ｍ
ｇ）、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に−７８℃で
１．６Ｍブチルリチウムテトラヒドロフラン溶液（０．
３３ｍｌ）を加え−７８℃で５分間０℃で２０分間攪拌
した。反応液を再び−７８℃に冷却しトリブチルチンク
ロライド（０．１４ｍｌ）を加えたのち、０℃で１時間
攪拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残渣を酢酸エチ
ルーヘキサン（２：１）１５０ｍｌに溶解し、セライト
濾過した後溶媒留去した。得られた残渣と７ーシアノー
２−ブロモメチルナフタレン（１０６ｍｇ）のトルエン
（４ｍｌ）溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（３０ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下
１時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、飽和ふっ化
カリウム溶液を加え、３０分間攪拌した。不溶物をセラ
イト濾過し、濾液を飽和ふっ化カリウム溶液、水、飽和
食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製し、
４ー（７ーシアノー２ーナフチル）ー１ー［Ｎーｔ−ブ
チルオキシカルボニルーＮー（４ーピリジル）アミノ］
ー２ーブチン（６２ｍｇ）を得た。 （２）４ー（７ーシアノー２ーナフチル）ー１ー［Ｎー
ｔ−ブチルオキシカルボニルーＮー（４ーピリジル）ア
ミノ］ー２ーブチン（６０ｍｇ）のエタノール（１ｍ
ｌ）溶液に４Ｎ塩酸−ジオキサン（１０ｍｌ）を加え、
室温下４日間攪拌した。溶媒を留去し得られた残渣をエ
タノール（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下アンモニアガス
を飽和させた後、室温で３日間攪拌した。溶媒を留去し
得られた残渣をＨＰ−２０カラムクロマトグラフィー
（水ーメタノール）続いてセファデックスＬＨ−２０カ
ラムクロマトグラフィー（メタノール）にて分離精製
し，表題化合物（１４ｍｇ）を得た。
ＤＭＳＯ−ｄ6，８０℃）：４．２５（２Ｈ，ｍ），
４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．７４（２
Ｈ，ｓ），６．９７（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，
ｍ），７．８４（１Ｈ，ｍ）， ７．９５（１Ｈ，
ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．１
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，
ｍ），８．５３（１Ｈ，ｍ） ，８．９８（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），９．２５（４Ｈ，ｂｒｓ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］+ として：３４
５ 実施例１４４ー（７ーアミジノー２ーナフチル）ー１ー［Ｎー（４
ーピリジル）アミノ］ー２ーブチン （１）４ー（７ーシアノー２ーナフチル）ー１ー［Ｎー
ｔ−ブチルオキシカルボニルーＮー（４ーピリジル）ア
ミノ］ー２ーブチンの合成 アルゴン雰囲気下、４ー［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
ーＮー（２ープロピニル）アミノ］ピリジン（１５０ｍ
ｇ）、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に−７８℃で
１．６Ｍブチルリチウムテトラヒドロフラン溶液（０．
３３ｍｌ）を加え−７８℃で５分間０℃で２０分間攪拌
した。反応液を再び−７８℃に冷却しトリブチルチンク
ロライド（０．１４ｍｌ）を加えたのち、０℃で１時間
攪拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残渣を酢酸エチ
ルーヘキサン（２：１）１５０ｍｌに溶解し、セライト
濾過した後溶媒留去した。得られた残渣と７ーシアノー
２−ブロモメチルナフタレン（１０６ｍｇ）のトルエン
（４ｍｌ）溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（３０ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下
１時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、飽和ふっ化
カリウム溶液を加え、３０分間攪拌した。不溶物をセラ
イト濾過し、濾液を飽和ふっ化カリウム溶液、水、飽和
食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製し、
４ー（７ーシアノー２ーナフチル）ー１ー［Ｎーｔ−ブ
チルオキシカルボニルーＮー（４ーピリジル）アミノ］
ー２ーブチン（６２ｍｇ）を得た。 （２）４ー（７ーシアノー２ーナフチル）ー１ー［Ｎー
ｔ−ブチルオキシカルボニルーＮー（４ーピリジル）ア
ミノ］ー２ーブチン（６０ｍｇ）のエタノール（１ｍ
ｌ）溶液に４Ｎ塩酸−ジオキサン（１０ｍｌ）を加え、
室温下４日間攪拌した。溶媒を留去し得られた残渣をエ
タノール（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下アンモニアガス
を飽和させた後、室温で３日間攪拌した。溶媒を留去し
得られた残渣をＨＰ−２０カラムクロマトグラフィー
（水ーメタノール）続いてセファデックスＬＨ−２０カ
ラムクロマトグラフィー（メタノール）にて分離精製
し，表題化合物（１４ｍｇ）を得た。
【００４６】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＤＭＳＯ−ｄ6，８０℃）：３．８９（２Ｈ，ｍ），
４．２５（２Ｈ，ｍ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．８
Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈ
ｚ），７．９８（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｍ），８．４８（１
Ｈ，ｍ），８．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．３０（４
Ｈ，ｂｒｓ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］+ として：３１
５ 参考例１（７−シアノ−２−ナフチル）酢酸 エチルエステル ７ーシアノー２ーナフタレンカルボン酸（５８３ｍｇ）
のトルエン（１０ｍｌ）溶液に氷冷下で塩化チオニル
（０．６４ｍｌ）を滴下し、２時間加熱還流した後、溶
媒留去した。残渣をテトラヒドロフランに溶解し、ジア
ゾメタン（３５２ｍｇ）とトリエチルアミン（０．１５
ｍｌ）のエーテル溶液（１２ｍｌ）に、氷冷下で加え２
時間攪拌した後、室温で一晩攪拌した。析出した結晶を
濾去し、溶媒を留去した後、得られた残渣をエタノール
（１０ｍｌ）に溶解し、６５ー８５℃で加熱しながら酸
化銀（Ｉ）（６１２ｍｇ）を少しずつ加えた。反応終了
後、反応液をセライト濾過し、溶媒を留去し得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンー
酢酸エチル）に付し、表題化合物（１３９ｍｇ）を得
た。
ＤＭＳＯ−ｄ6，８０℃）：３．８９（２Ｈ，ｍ），
４．２５（２Ｈ，ｍ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．８
Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈ
ｚ），７．９８（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｍ），８．４８（１
Ｈ，ｍ），８．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．３０（４
Ｈ，ｂｒｓ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］+ として：３１
５ 参考例１（７−シアノ−２−ナフチル）酢酸 エチルエステル ７ーシアノー２ーナフタレンカルボン酸（５８３ｍｇ）
のトルエン（１０ｍｌ）溶液に氷冷下で塩化チオニル
（０．６４ｍｌ）を滴下し、２時間加熱還流した後、溶
媒留去した。残渣をテトラヒドロフランに溶解し、ジア
ゾメタン（３５２ｍｇ）とトリエチルアミン（０．１５
ｍｌ）のエーテル溶液（１２ｍｌ）に、氷冷下で加え２
時間攪拌した後、室温で一晩攪拌した。析出した結晶を
濾去し、溶媒を留去した後、得られた残渣をエタノール
（１０ｍｌ）に溶解し、６５ー８５℃で加熱しながら酸
化銀（Ｉ）（６１２ｍｇ）を少しずつ加えた。反応終了
後、反応液をセライト濾過し、溶媒を留去し得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンー
酢酸エチル）に付し、表題化合物（１３９ｍｇ）を得
た。
【００４７】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＣＤＣｌ3）：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ），７．５７−７．６１（２Ｈ，ｍ），
７．８４−７．９２（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，
ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］+ として：２４
０ 参考例２２−（５−シアノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）
酢酸エチルエステル 参考例１と同様の方法により表題化合物を得た。
ＣＤＣｌ3）：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ），７．５７−７．６１（２Ｈ，ｍ），
７．８４−７．９２（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，
ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］+ として：２４
０ 参考例２２−（５−シアノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）
酢酸エチルエステル 参考例１と同様の方法により表題化合物を得た。
【００４８】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＣＤＣｌ3）：１．３０（３Ｈ， ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），３．９４（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．５１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｓ） 参考例３２−（５−シアノベンゾフラン−２−イル）酢酸エチル
エステル 参考例１と同様の方法により表題化合物を得た。
ＣＤＣｌ3）：１．３０（３Ｈ， ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），３．９４（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．５１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｓ） 参考例３２−（５−シアノベンゾフラン−２−イル）酢酸エチル
エステル 参考例１と同様の方法により表題化合物を得た。
【００４９】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＣＤＣｌ3）：１．３０（３Ｈ， ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），３．８６（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｓ），７．５０−
７．５７（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．
０Ｈｚ） 参考例４３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルイソインドリン
−５−イル）−１−ブロモ−２−プロピン ５−ブロモイソインドリン（１．１ｇ）のジオキサン
（３０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．２ｍｌ）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１３２ｍｇ）及びジ
−ｔ−ブチルジカ−ボネ−ト（１．８４ｇ）を加え一晩
攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ硫酸水素
カリウム、水、飽和食塩水にて洗浄する。芒硝乾燥後、
濾過溶媒留去し得られた混合物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ−にて精製し、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−５−ブロモイソインドリン（１．２ｇ）を得
た。Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−５−ブロモイソ
インドリン（４１０ｍｇ）及び２−プロピン−１−オ−
ル（０．１６ｍｌ）のピロリジン（１５ｍｌ）溶液を窒
素ガスにて脱気し、８５℃に加熱する。テトラキストリ
フェニルホスフィンパラジウム（８２ｍｇ）を加え８５
℃にて１７時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈
し、１Ｍ硫酸水素カリウム、飽和食塩水にて洗浄する。
芒硝乾燥後、濾過溶媒留去し得られた混合物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−にて精製し、３−（Ｎ−ｔ
−ブチルオキシカルボニルイソインドリン−５−イル）
−２−プロピン−１−オ−ル（２５７ｍｇ）を得た。３
−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルイソインドリン−
５−イル）−２−プロピン−１−オ−ル（１９２ｍｇ）
と四臭化炭素（４６９ｍｇ）のジクロロメタン（７ｍ
ｌ）溶液を０℃に冷却し、トリフェニルホスフィン（３
７０ｍｇ）を加え、室温にて３０分攪拌する。反応液に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチル
にて抽出し有機層を分離後飽和食塩水で洗浄する。芒硝
乾燥後、濾過溶媒留去し得られた混合物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ−にて精製し、３−（Ｎ−ｔ−ブ
チルオキシカルボニルイソインドリン−５−イル）−１
−ブロモ−２−プロピン（２２８ｍｇ）を得る。
ＣＤＣｌ3）：１．３０（３Ｈ， ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），３．８６（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｓ），７．５０−
７．５７（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．
０Ｈｚ） 参考例４３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルイソインドリン
−５−イル）−１−ブロモ−２−プロピン ５−ブロモイソインドリン（１．１ｇ）のジオキサン
（３０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．２ｍｌ）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１３２ｍｇ）及びジ
−ｔ−ブチルジカ−ボネ−ト（１．８４ｇ）を加え一晩
攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ硫酸水素
カリウム、水、飽和食塩水にて洗浄する。芒硝乾燥後、
濾過溶媒留去し得られた混合物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ−にて精製し、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−５−ブロモイソインドリン（１．２ｇ）を得
た。Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−５−ブロモイソ
インドリン（４１０ｍｇ）及び２−プロピン−１−オ−
ル（０．１６ｍｌ）のピロリジン（１５ｍｌ）溶液を窒
素ガスにて脱気し、８５℃に加熱する。テトラキストリ
フェニルホスフィンパラジウム（８２ｍｇ）を加え８５
℃にて１７時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈
し、１Ｍ硫酸水素カリウム、飽和食塩水にて洗浄する。
芒硝乾燥後、濾過溶媒留去し得られた混合物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−にて精製し、３−（Ｎ−ｔ
−ブチルオキシカルボニルイソインドリン−５−イル）
−２−プロピン−１−オ−ル（２５７ｍｇ）を得た。３
−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルイソインドリン−
５−イル）−２−プロピン−１−オ−ル（１９２ｍｇ）
と四臭化炭素（４６９ｍｇ）のジクロロメタン（７ｍ
ｌ）溶液を０℃に冷却し、トリフェニルホスフィン（３
７０ｍｇ）を加え、室温にて３０分攪拌する。反応液に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチル
にて抽出し有機層を分離後飽和食塩水で洗浄する。芒硝
乾燥後、濾過溶媒留去し得られた混合物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ−にて精製し、３−（Ｎ−ｔ−ブ
チルオキシカルボニルイソインドリン−５−イル）−１
−ブロモ−２−プロピン（２２８ｍｇ）を得る。
【００５０】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．５２ （９Ｈ，ｓ），４．１６
（２Ｈ，ｓ），４．６０−４．７０（４Ｈ，ｍ），
７．１５−７．４０（３Ｈ，ｍ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｎａ］+ として
３５８及び３６０
ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．５２ （９Ｈ，ｓ），４．１６
（２Ｈ，ｓ），４．６０−４．７０（４Ｈ，ｍ），
７．１５−７．４０（３Ｈ，ｍ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｎａ］+ として
３５８及び３６０
【００５１】
【発明の効果】本発明の化合物は、血液凝固第Ｘａ因子
阻害活性を有し、血栓、塞栓等に起因する疾病の予防・
治療剤として有用である。
阻害活性を有し、血栓、塞栓等に起因する疾病の予防・
治療剤として有用である。
【００５２】
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/06 ２０９ Ｃ０７Ｄ 405/06 ２０９ 409/06 ２０９ 409/06 ２０９ // Ｃ０７Ｄ 307/79 307/79 333/60 333/60 (72)発明者 佐藤 禎之 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬株 式会社つくば研究所内 (72)発明者 宮地 満 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬株 式会社つくば研究所内 (72)発明者 高榎 陽子 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬株 式会社つくば研究所内
Claims (6)
- 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、Ａｒはベンゼン環又はＯ、Ｎ及びＳからなる群
より選ばれる１〜３個の複素原子を有する複素芳香環を
示し、Ｑは炭素数３〜７個のアルキレン基、アルケニレ
ン基又はアルキニレン基（該アルキレン基、アルケニレ
ン基又はアルキニレン基中の水素原子は低級アルキル
基、アラルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボ
ニル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル
基で置換されていてもよく、またＣＨ2はＯ、ＮＨ又は
Ｓで置換されていてもよい）を示し、Ｙは５〜１０員の
窒素原子を少なくとも１個を有する単環性又は二環性の
複素環基を示す］で表される化合物又はその製薬学上許
容される塩。 - 【請求項２】Ａｒがベンゼン環、フラン環、チオフェン
環、ピロール環、ピリジン環、オキサゾール環又はチア
ゾール環である請求項１記載の化合物又はその製薬学上
許容される塩。 - 【請求項３】Ｙがピリジル基、ジヒドロイソインドリル
基又はテトラヒドロイソキノリル基である請求項１記載
の化合物又はその製薬学上許容される塩。 - 【請求項４】Ｑが−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−
（ＣＨ2）5−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ
ＨＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ2−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ
Ｈ2ＣＨ2−、−ＮＨＣＨ2Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ
2ＮＨ−、−ＮＨＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ2ＯＣＨ2−、−ＯＣＨ
2Ｃ≡ＣＣＨ2ＮＨＣＨ2−（該アルキレン基、アルケニ
レン基又はアルキニレン基中の水素原子はカルボキシル
基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基又
はカルボキシアルキル基で置換されていてもよい）であ
る請求項１記載の化合物又はその製薬学上許容される
塩。 - 【請求項５】請求項１記載の一般式［Ｉ］で表される化
合物又はその製薬学上許容される塩を有効成分とする抗
血液凝固剤。 - 【請求項６】請求項１記載の一般式［Ｉ］で表される化
合物又はその製薬学上許容される塩を有効成分とする血
栓又は塞栓の予防・治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19143496A JPH1017549A (ja) | 1996-07-02 | 1996-07-02 | 二環性芳香族アミジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19143496A JPH1017549A (ja) | 1996-07-02 | 1996-07-02 | 二環性芳香族アミジン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1017549A true JPH1017549A (ja) | 1998-01-20 |
Family
ID=16274561
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19143496A Pending JPH1017549A (ja) | 1996-07-02 | 1996-07-02 | 二環性芳香族アミジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1017549A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999005124A1 (en) * | 1997-07-23 | 1999-02-04 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel hexahydro-1,4-diazepine derivatives or salts thereof |
| WO1999052895A1 (fr) * | 1998-04-10 | 1999-10-21 | Japan Tobacco Inc. | Composes d'amidine |
| WO2000031036A1 (en) * | 1998-11-20 | 2000-06-02 | Torii Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel naphthalene derivatives |
| EP2982668A2 (en) | 2002-12-03 | 2016-02-10 | Pharmacyclics LLC | 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors for the treatment of thromboembolic disorders |
| US10287282B2 (en) | 2014-12-31 | 2019-05-14 | Angion Biomedica Corp. | Methods and agents for treating disease |
| US11459319B2 (en) | 2014-08-11 | 2022-10-04 | Angion Biomedica Corp. | Cytochrome P450 inhibitors and uses thereof |
-
1996
- 1996-07-02 JP JP19143496A patent/JPH1017549A/ja active Pending
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999005124A1 (en) * | 1997-07-23 | 1999-02-04 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel hexahydro-1,4-diazepine derivatives or salts thereof |
| US6333320B1 (en) | 1997-07-23 | 2001-12-25 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. | Hexahydro-1,4-diazepine derivatives or salts thereof |
| WO1999052895A1 (fr) * | 1998-04-10 | 1999-10-21 | Japan Tobacco Inc. | Composes d'amidine |
| US6562828B1 (en) | 1998-04-10 | 2003-05-13 | Japan Tobacco Inc. | Amidine compounds |
| WO2000031036A1 (en) * | 1998-11-20 | 2000-06-02 | Torii Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel naphthalene derivatives |
| EP2982668A2 (en) | 2002-12-03 | 2016-02-10 | Pharmacyclics LLC | 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors for the treatment of thromboembolic disorders |
| US11459319B2 (en) | 2014-08-11 | 2022-10-04 | Angion Biomedica Corp. | Cytochrome P450 inhibitors and uses thereof |
| US10287282B2 (en) | 2014-12-31 | 2019-05-14 | Angion Biomedica Corp. | Methods and agents for treating disease |
| US10851095B2 (en) | 2014-12-31 | 2020-12-01 | Angion Biomedica Corp. | Methods and agents for treating disease |
| US11434234B2 (en) | 2014-12-31 | 2022-09-06 | Angion Biomedica Corp. | Methods and agents for treating disease |
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