WO2001032680A2 - 18-nor-steroide als selektiv wirksame estrogene - Google Patents

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    • C07J1/0096—Alkynyl derivatives

Definitions

  • the present invention relates to new compounds as pharmaceutical active substances which have a higher affinity in vitro for estrogen receptor preparations from rat prostate than with estrogen receptor preparations from rat uterus and in vivo a preferential effect on the bone compared to the uterus and / or a pronounced effect with regard to stimulating the expression of 5HT2a -Receptor and transporters have, their production, their therapeutic use and pharmaceutical dosage forms that contain the new compounds.
  • the chemical compounds are novel steroidal tissue-selective estrogens.
  • estrogens have a protective effect against neurodegenerative diseases, such as, for example, Alzheimer's disease (Henderson 1997, Neurology 48 (Suppl 7): S27-S35; Birge 1997, Neurology 48 (Suppl 7): S36-S41), a protective effect on brain functions such as memory and learning ability (McEwen et al. 1997, Neurology 48 (Suppl 7): S8-S15; Sherwin 1997, Neurology 48 (Suppl 7): S21-S26), as well as against mood swings due to hormone deficiency (Halbreich 1997, Neurology 48 (Suppl 7): S16- S20).
  • neurodegenerative diseases such as, for example, Alzheimer's disease (Henderson 1997, Neurology 48 (Suppl 7): S27-S35; Birge 1997, Neurology 48 (Suppl 7): S36-S41
  • estrogen replacement therapy has been shown to be effective in reducing the incidence of colon rectal cancer (Calle EF et al., 1995, J Natl Cancer Inst 87: 517-523).
  • HRT estrogen or hormone replacement therapy
  • natural estrogens such as estradiol and conjugated estrogens from horse urine are used either alone or in combination with a progestogen.
  • derivatives obtained by esterification e.g. 17ß-estradiol valerate.
  • estrogen / progestogen combination preparations are preferably used in hormone replacement therapy.
  • the progestogen component in the estrogen / progestogen combination avoids endometrial hypertrophy, but the progestogen-containing combination is also linked to the occurrence of unwanted intermenstrual bleeding.
  • selective estrogens have been understood to mean those compounds which have an estrogen-like effect on the brain, bones and vascular system, but do not have a proliferative effect on the endometrium due to their anti-uterotrophic (i.e. antiestrogenic) partial action.
  • estrogen receptor ß (ERß) was discovered as the second subtype of the estrogen receptor (Kuiper et al. (1996), Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 5925-5930; Mosselman, Dijkema (1996) Febs Letters 392: 49- 53; Tremblay et al. (1997) Molecular Endocrinology 11: 353-365).
  • the expression pattern of ERß differs from that of ER ⁇ (Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870).
  • ERß predominates over ER ⁇ in the rat prostate, while in rat uterus ER ⁇ predominates over ERß.
  • ERß is among other things expressed in areas that are assigned importance for cognitive processes and 'mood' (Shugrue et al. 1997, J Comparative Neurology 388: 507-525).
  • ERß Molecular targets for ERß in these brain areas could be the 5HT2a receptor and the serotonin transporter (G. Fink & B.E.H. Sumner 1996 Nature 383: 306; B. E.H. Sumner et al. 1999 Molecular Brain Research, in press).
  • the neurotransmitter serotonin (5-hydroxytryptamine) is involved in the regulation of a variety of processes that can be affected in menopause. In particular, the effects of menopause on mood and cognition are associated with the serotonergic system.
  • Estrogen replacement therapy has been shown to be effective in treating these estrogen deficiency related symptoms, possibly by modulating serotonin receptor and transporter expression.
  • organ systems with comparatively high ERß expression include the bone (Onoe Y et al., 1997, Endocrinology 138: 4509-4512), the vascular system (Register TC, Adams MR 1998, J Steroid Molec Biol 64: 187-191) Urogenital tract (Kuiper GJM et al. 1997, Endocrinology 138: 863-870), the gastrointestinal tract (Campbell-Thopson 1997, BBRC 240: 478-483), and the testis (Mosselmann S et al. 1996 Febs Lett 392 49-53) including spermatids (Shugrue et al. 1998, Steroids 63: 498-504).
  • ERß Tissue distribution suggests that estrogens regulate organ functions via ERß. That ERß is functional in this regard is also shown by studies on ER ⁇ - (ERKO) and ERß- (ßERKO) knockout mice: Ovariectomy causes bone loss in ERKO mice, which can be reversed by estrogen substitution (Kimbro et al. 1998, Abstract OR7-4, Endocrine Society Meeting New La). Likewise inhibits estradiol in Blood vessels of female ERKO mice the vascular media and smooth muscle cell proliferation (Iafrati MD et al. 1997, Nature Medicine 3: 545-548). These protective effects of estradiol presumably occur in the ERKO mouse via ERß.
  • ßERKO mice provide an indication of a function of ERß in the prostate and bladder: symptoms of prostate and bladder hyperplasia occur in older male mice (Krege JH et al. 1998, Proc Natl Acad Sei 95: 15677-15682).
  • female Lyst DB et al. 1993, Proc Natl Acad Sei 90: 11162-11166
  • male ERKO mice Hess RA et al. 1997, Nature 390: 509-512
  • female ßERKO mice Krege JH, 1998) fertility disorders. This demonstrates the important function of estrogens in maintaining testis and ovary function and fertility.
  • a selective estrogen effect on certain target organs could be achieved by subtype-specific ligands due to the different tissue or organ distribution distribution of the two subtypes of the ER.
  • Substances with preference for ERß compared to ER ⁇ in the in vitro receptor binding test were described by Kuiper et al. (Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870).
  • a selective effect of subtype-specific ligands of the estrogen receptor on estrogen-sensitive parameters in vivo has not previously been shown.
  • the compounds are said to have a higher affinity for estrogen receptor preparations from rat prostate in vitro than with estrogen receptor preparations from rat uterus and, in vivo, a higher potency with regard to protection against hormone deficiency-related bone mass loss compared to the uterine stimulating effect of the uterus and / or pronounced effect with regard to stimulating the expression of 5HT2 transporter receptor exhibit.
  • the present invention is intended to provide a structure-activity relationship that allows access to compounds that do the above formulated pharmacological profile, better estrogenic effect on the bone than on the uterus.
  • the above object is achieved by providing the gonal, 3,5 (10) -triene derivatives of the general formula I '
  • Rl is a halogen atom, a radical R ⁇ - or Rl -0-, where Rl ⁇ is a hydrogen atom or a straight or branched chain, saturated or unsaturated hydrocarbon radical having up to 6 carbon atoms, a trifluoromethyl group,
  • R2 is a halogen atom; a radical Rl8_ or R ⁇ -O-, where Rl8 has the meaning given under Rl; a group Rl9s ⁇ 2-O-, wherein Rl9 is a R20R2 N group, where R TM and R ⁇ l independently of one another are a hydrogen atom, a Ci - C5 - alkyl radical, a
  • R22 is a straight or branched chain hydrocarbon radical with up to 12 carbon atoms, which can also contain up to three double and / or triple bonds, a C3 - C7 -
  • R 3 is a group R 18 -O-, R 19 S ⁇ 2-O- or -OC (O) R 2 2, with Rl 8 , R19 and R 2 2 each in the meaning given under Rl or R, wherein for R l 8 can additionally be an aryl, heteroaryl or aralkyl radical;
  • R "and R ⁇ independently of one another are a hydrogen atom, a halogen atom, a group R 18 -O-, R 19 S ⁇ 2-O- or -R 2, with R 18 , R 19 and R 2 2 in each case in the under R 1 or
  • R has the meaning given, a straight-chain or branched-chain, saturated or unsaturated, partially or completely halogenated alkyl group having up to 10 carbon atoms or an optionally substituted aryl, heteroaryl or aralkyl radical,
  • R 8 and R 9 independently of one another are a hydrogen atom, a straight or branched chain, saturated or unsaturated, optionally partially or completely halogenated hydrocarbon radical having up to 10 carbon atoms, a group -X- R ⁇ 8 , in which X is an oxygen or sulfur atom and R ⁇ 8 has the meaning given under Rl, a halogen atom, a cyano or rhodano group,
  • Rl 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a group Rl 8 -O-, Rl 9 S ⁇ 2-O- or-
  • R2 with R ⁇ 8 , R ⁇ 9 and R each in the specified under Rl and R.
  • a group -X- R l 8 wherein X is an oxygen or sulfur atom and R ⁇ 8 has the meaning given under Rl, a nitrooxy group, a straight or branched chain, saturated or unsaturated, partially or fully halogenated hydrocarbon radical with bis to 10 carbon atoms or an optionally substituted aryl, heteroaryl or aralkyl radical, and
  • Rl 1 ' is a hydrogen atom
  • Rl4 is an ⁇ -hydrogen atom or a straight or branched chain alkyl
  • Rl5 is a hydrogen atom or RL4 RL5 nd U together represent an optionally mono- or di-halogenated methyl group
  • Rl5 'and Rl6 independently of one another are a hydrogen atom, a halogen atom, a group R 18 -O-, R 19 S ⁇ 2-O- or -R 22 , with R 18 , R 19 and R 22 in each case under R 1 or R 2 given meaning;
  • Rl 7 and Rl ' represent a hydrogen atom and a halogen atom; a hydrogen atom and a benzyloxy group; a hydrogen atom and a group Rl 9 S ⁇ 2-O-; a
  • the possible substituents on the carbon atoms 6, 7, 11, 15, 16 and 17 and the hydrogen atom on the carbon atom 13 can each be in the ⁇ or ⁇ position.
  • Rl is a hydrogen atom or a group R ⁇ -O-, where R ⁇ 8 is a hydrogen atom or a straight or branched chain, saturated or unsaturated hydrocarbon radical having up to 6 carbon atoms,
  • R 2 represents a hydrogen or halogen atom or a hydroxy group
  • R 3 is a group R 18 -O-, R 19 S ⁇ 2-O- or -OC (O) R 22 , with R 18 , R 19 and R 22 each in the meaning given under R * or R 2 , where for R ⁇ 8 can additionally be an aryl or aralkyl radical;
  • R ° is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a group R 22 in the meaning given under R 2 is an optionally substituted aryl, heteroaryl or aralkyl radical,
  • R ⁇ is a hydrogen atom, a halogen atom, a group R ⁇ 8 -O-, Rl 9 S ⁇ 2-O- or -
  • R 22 with R 8 , R ⁇ 9 and R 22 each in the meaning given under R ⁇ or R 2 , a straight or branched chain, saturated or unsaturated, partially or completely halogenated alkyl group having up to 10 carbon atoms or an optionally substituted Aryl, heteroaryl or aralkyl radical,
  • R 8 and R 9 independently of one another are a hydrogen atom, a straight-chain or branched-chain, saturated or unsaturated, optionally partially or completely halogenated hydrocarbon radical having up to 10 carbon atoms, a group -X- R 1 , in which X is an oxygen or sulfur atom and R l 8 has the meaning given under Rl, a halogen atom, a cyano or rhodano group,
  • Rl 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a group -R 22 with R 22 in the meaning given under R 2 , a group -X- R ⁇ 8 , in which X is a sulfur atom and R ⁇ has the meaning given under Rl, a straight - or branched chain, saturated or unsaturated, partially or completely halogenated hydrocarbon radical with up to 10 carbon atoms or an optionally substituted aryl or heteroaryl radical,
  • Rl4 is an ⁇ -hydrogen atom or a straight or branched chain alkynyl group with up to 3 carbon atoms and
  • Rl5 is a hydrogen atom
  • Rl and Rl 5 together represent a methylene group
  • Rl5 'and Rl6 independently of one another are a hydrogen atom, a halogen atom, a group R 18 -O-, R 19 S ⁇ 2-O- or -R 22 , with R 18 , R 19 and R 22 in each case in the under R 1 or
  • Another preferred variant of the present invention provides the use of such
  • R 2 represents a hydrogen or fluorine atom or a hydroxy group
  • R 3 is a group R 1 -O-, R 19 SO 2 -O- or -OC (O) R 22 , with R 18 , R 19 and R 22 each in the meaning given under Rl and R 2 , where R l can additionally be an aryl or aralkyl radical;
  • R ⁇ is a hydrogen atom or a hydroxy group
  • R ⁇ is a hydrogen atom, a fluorine or chlorine atom, a group Rl -O-, Rl 9 S ⁇ 2-O- or -R 22 , with R *, Rl 9 and R 22 each in the meaning given under Rl or R 2 , a straight or branched chain, saturated or unsaturated, partially or completely halogenated alkyl group having up to 10 carbon atoms or an optionally substituted aryl, heteroaryl or aralkyl radical,
  • R 8 and R 9 independently of one another are a hydrogen atom, a straight or branched chain, saturated or unsaturated, optionally partially or completely halogenated hydrocarbon radical having up to 10 carbon atoms, a group -X- R ⁇ 8 , in which X is an oxygen atom and Rl 8 is has the meaning given under R, a fluorine or chlorine atom or a cyano group,
  • Rl 1 is a hydrogen atom, a fluorine or chlorine atom, a saturated, straight or branched chain C 1-6 alkyl group, a group -X- Rl 8 , wherein X is a
  • Rl 8 is a saturated, straight or branched chain C1 -C5-
  • Alkyl group a chloromethyl or chloroethyl group or an optionally substituted aryl or heteroaryl radical,
  • Rl4 is an ⁇ -hydrogen atom and Rl5 is a hydrogen atom or Rl4 and Rl5 together represent a methylene group;
  • Rl5 'and Rl6 independently of one another are a hydrogen atom, a fluorine or chlorine atom or a group Rl 8 -O or -R 22 , with Rl and R 22 each in the meaning given under Rl and R 2 ;
  • Rl7 and Rl ⁇ ' represent a hydrogen atom and a halogen atom; a hydrogen atom and a benzyloxy group; a hydrogen atom and a group Rl 9 S ⁇ 2-O-; a
  • Group R 18 and a group -C (O) R 22 or -OC (O) R 22 with R 18 , R 19 and R 22 each in the meaning given under Rl or R 2 ; a group Rl 8 -O- and a group Rl 8 -; a group Rl 8 -O- and a group -OC (O) R 22 , in all the above cases with Rl 8 , R ⁇ 9 and R 22 each in the meaning given under R and R 2 ; such as
  • Rl7 and Rl ⁇ 'together are a group CR 23 R 2 4, wherein R 23 and R 2 ⁇ independently represent a hydrogen atom and a halogen atom, or an oxygen atom;
  • R ", R 8 , R 9 , R1 ⁇ , Rl5, R15 ' un ( _ ⁇ R16 each represent a hydrogen atom and all other substituents have the meanings given in claim 1.
  • gonatriene derivatives of the general formula F contain further double bonds in the B, C and / or D ring, then there is preferably a double bond in position 7, 8 or in position 1, 12 or are in positions 6 , 7 and 8, 9 two double bonds present.
  • Another variant of the invention are gonatriene derivatives of the general formula F.
  • Rl? and Rl7 ' is a hydroxy group and a hydrogen atom, a Ci - C4 alkyl or C2
  • Rl7 and Rl7 ' is a hydroxyl group and a hydrogen atom, a methyl, ethynyl or
  • the invention also relates to the compounds of the general formula I itself.
  • substituents the other substituents in the general formula I in each case mean hydrogen
  • double bonds between the specified carbon atoms if no information is given in the table, there is hydrogen on the carbon atom in question:
  • gonatrienes are mostly described as intermediates, as estrogens in the conventional sense or for use in analytical processes.
  • a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom can always stand for a halogen atom; a fluorine atom is preferred in each case.
  • a chlorine atom may also be mentioned as a substituent for the 11 ⁇ position.
  • hydrocarbon radicals which can be partially or fully halogenated, are fluorinated radicals.
  • alkoxy groups in the compounds of the general formulas I and F and in the partial structures II and IF described below can each contain 1 to 6 carbon atoms, with methoxy, ethoxy-propoxy-isopropoxy and t-butyloxy groups being preferred.
  • alkylthio groups include, for example, the methylthio, ethylthio and trifluoromethylthio groups.
  • an aryl radical is a phenyl, 1- or 2-naphthyl radical; the phenyl radical is preferred.
  • aryl always includes a heteroaryl radical.
  • a heteroaryl radical are the 2-, 3- or 4-pyridinyl, the 2- or 3-furyl, the 2- or 3-thienyl, the 2- or 3-pyrrolyl, the 2-, 4- or 5-imidazolyl, the pyrazinyl, the 2-, 4- or 5-pyrimidinyl or 3- or 4-pyridazinyl radical.
  • substituents for an aryl or heteroaryl radical are methyl, ethyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, trifluoromethylthio, methoxy, ethoxy, nitro, cyano, halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine), Hydroxy, amino, mono (C ⁇ _ 8- alkyl) - or di (C ⁇ . 8 - alkyl) amino, where both alkyl groups are identical or different, di (aralkyl) amino, where both aralkyl groups are identical or different, mentioned.
  • hydrocarbon residues with 1 to max As a representative for straight or branched chain hydrocarbon residues with 1 to max. Examples of 12 carbon atoms are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heptyl, hexyl, decyl, undecyl and dodecyl; Methyl, ethyl, propyl and isopropyl are preferred.
  • a C3-C7-cycloalkyl group is a cyclopropyl, butyl, pentyl, hexyl or heptyl group.
  • An aralkyl radical is a radical which contains up to 14, preferably 6 to 10, C atoms in the ring and 1 to 8, preferably 1 to 4, C atoms in the alkyl chain.
  • suitable aralkyl radicals are benzyl, phenylethyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, furylmethyl, thienylethyl and pyridylpropyl.
  • the rings can be mono- or polysubstituted by halogen, OH, O-alkyl, CO2H, CO 2 -alkyl, -NO2, -N3, -CN, C1-C20-
  • the alkyl groups can be partially or completely fluorinated or substituted by 1-5 halogen atoms, hydroxyl groups or C1-C4-alkoxy groups.
  • a C2-C3 alkenyl or C2-C3 alkynyl radical means a vinyl, or allyl or an ethynyl, 1- or 2-propynyl radical.
  • Trifluoromethyl, pentafluoroethyl and nonafluorobutyl may be mentioned as perfluorinated alkyl groups.
  • Representatives of the partially fluorinated alkyl groups are, for example, 2,2,2-trifluoroethyl, 5,5,5,4,4-pentafluoropentyl, 6,6,6,5, 5,4,4, 3,3-nonafluorohexyl etc.
  • Monofluoromethylene or difluoromethylene are available.
  • Further variants of the invention provide one or more, optionally conjugated, double bonds in the rings B, C and D of the estratrien framework, namely one or more double bonds in positions 6, 7; 7, 8; 9, 11; 11, 12; 14, 15 and 15, 16.
  • Preferred is a double bond in position 7, 8 or in position 11, 12 or two double bonds in positions 6, 7 and 8, 9 (ie together with the aromatic A-ring that will be Naphthalene system).
  • One or both hydroxyl groups on the C atoms 3 and 17 can be substituted with an aliphatic, straight or branched chain, saturated or unsaturated Ci -Ci 4 mono- or
  • Polycarboxylic acid or an aromatic carboxylic acid or esterified with an ⁇ - or ß-amino acid are examples of polycarboxylic acid or an aromatic carboxylic acid or esterified with an ⁇ - or ß-amino acid.
  • Monocarboxylic acids formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid,
  • Valeric acid isovaleric acid, pivalic acid, lauric acid, myristic acid, acrylic acid,
  • Dicarboxylic acids oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, adipic acid,
  • Pimelic acid suberic acid, azelaic acid, sebacic acid, maleic acid, fumaric acid, muconic acid,
  • Citraconic acid mesaconic acid.
  • Aromatic carboxylic acids benzoic acid, phthalic acid, isophthalic acid, terephthalic acid,
  • Nicotinic acid isonicotinic acid.
  • amino acids are those which are well known to the person skilled in the art.
  • Substance class in question for example alanine, ß-alanine, arginine, cysteine, cystine, glycine,
  • the following compounds are preferred: l lß-fluoro-gona-l, 3,5 (10) -triene-3,17-diol l lß-chloro-gona-l, 3,5 (10) -triene-3,17-diol l lß-methyl -gona-l, 3,5 (10) -triene-3,17-diol
  • Another aspect of the present invention relates to the use of the structural part of the formula II (Gona-l, 3.5 (10) structural part)
  • the B, C and / or D ring in positions 6, 7; 7, 8; 9, 11; 11, 12; 14, 15 and 15, 16 one or more, optionally conjugated, double bonds are present.
  • the possible substituents on the carbon atoms 6, 7, 11, 15, 16 and 17 and the hydrogen atom on the carbon atom 13 can each be in the ⁇ or ⁇ position.
  • the present invention preferably relates to structural parts of the general formula IF
  • these structural parts can also have one or more, optionally conjugated, double bonds in the B, C and / or D ring.
  • the possible substituents on the carbon atoms 6, 7, 11, 15, 16 and 17 can again in each case be in the ⁇ or ⁇ position and the hydrogen atom on the carbon atom 13 preferably in the ⁇ position.
  • esters of the 18-nor steroids according to the invention have advantages over the unesterified active compounds with regard to their mode of application, their mode of action, potency and duration of action.
  • the 18-nor steroid sulfamates according to the invention also have pharmacokinetic and pharmacodynamic advantages. Effects in this regard have already been described for sulfamates which are derived from estrogens with a 13-methyl group (J. Steroid Biochem. Molec. Biol, 55, 395-403 (1995); Exp. Opinion Invest. Drugs 7, 575-589 (1998 )).
  • the substances also have an estrogen-like effect on the vascular system and brain functions.
  • Substances with higher binding to the rat prostate compared to the rat uterus estrogen receptor are more potent in increasing the expression of the serotonin receptor and transporter compared to their positive effect on LH release. Therefore, processes in the regulation of which the neurotransmitter serotonin is involved are favorably influenced and the compounds according to the invention have a favorable influence, in particular on mood and cognition.
  • estrogens can be used as estrogens in the sense described in WO 97/45125 for the manufacture of medicaments for influencing the levels of serotonin or of serotonin mRNA in humans.
  • the nor steroids according to the invention are suitable as selective estrogens for the treatment of various conditions and diseases which are characterized by a higher content of estrogen receptor ⁇ than estrogen receptor ⁇ in the corresponding target tissue or organ.
  • the invention also relates to pharmaceutical preparations which contain at least one compound of the general formula I (or physiologically tolerable addition salts with organic and inorganic acids thereof) and the use of the compounds of the general formula I 'for the production of medicaments, in particular for the following indications.
  • the compounds can be used for the following indications, both after oral and parenteral administration.
  • novel selective estrogens described in the present patent can be used as individual components in pharmaceutical preparations or in combination in particular with antiestrogens or gestagens.
  • the substances and the pharmaceuticals containing them are particularly suitable for the treatment of peri- and postmenopausal complaints, in particular hot flashes, sleep disorders, irritability, mood swings, incontinence, vaginal atrophy, and hormone deficiency-related mood disorders.
  • the substances are also suitable for hormone replacement and the therapy of hormone deficiency-related complaints in the case of surgical, medicinal or other-related ovarian dysfunction. This includes preventing bone loss in postmenopausal women, hysterectomized women, or women treated with LHRH agonists or antagonists.
  • the compounds are also used to relieve symptoms of andropause and menopause, i.e. for male and female hormone replacement therapy (HRT), both for prevention and for treatment, also suitable for the treatment of symptoms associated with dysmenorrhea and for the treatment of acne.
  • HRT hormone replacement therapy
  • the substances are also used for the prophylaxis of hormone deficiency-related bone mass loss and osteoporosis, for the prevention of cardiovascular diseases, in particular vascular diseases such as atherosclerosis, for the inhibition of the proliferation of arterial smooth muscle cells, for the treatment of primary pulmonary hypertension and for the prevention of hormone-deficiency-related diseases and neurodeficiency-related diseases Impairment of memory and learning ability, applicable.
  • the substances can be used for the treatment of inflammatory and diseases of the immune system, in particular autoimmune diseases, such as rheumatoid arthritis.
  • autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis.
  • the compounds can also be used to treat male fertility disorders and prostatic disorders.
  • the compounds can also be used in combination with the natural vitamin D3 or with calcitriol analogs for bone building or as supportive therapy for therapies which cause loss of bone mass (for example therapy with glucocorticoids, chemotherapy).
  • the compounds of general formula F can be used in conjunction with progesterone receptor antagonists, in particular for use in hormone replacement therapy and for the treatment of gynecological disorders.
  • the amount of a compound of general formula F to be administered varies within a wide range and can cover any effective amount. Depending on the condition to be treated and the type of administration, the amount of the compound administered can be 0.01 ⁇ g / kg - 10 mg kg body weight, preferably 0.04 ⁇ g / kg - 1 mgkg body weight, per day.
  • this corresponds to a dose of 0.8 ⁇ g to 800 mg, preferably 3.2 ⁇ g to 80 mg, daily.
  • a dose unit contains 1.6 ⁇ g to 200 mg of one or more compounds of the general formula I.
  • the compounds according to the invention and the acid addition salts are suitable for the production of pharmaceutical compositions and preparations.
  • the pharmaceutical compositions or medicaments contain one or more of the compounds according to the invention or their acid addition salts as the active ingredient, optionally in a mixture with other pharmacologically or pharmaceutically active substances.
  • the pharmaceuticals are produced in a known manner, the known and customary pharmaceutical auxiliaries and other conventional carriers and diluents can be used.
  • auxiliaries are, for example, those which are recommended or indicated in the following references as auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related fields: Ullmans Encyklopadie der Technische Chemie, Volume 4 (1953), pages 1 to 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 52 (1963), page 918 ff, H. v. Czetsch-Lindenwald, auxiliaries for pharmacy and neighboring areas; Pharm. Ind., Issue 2, 1961, page 72 u. ff: Dr. H. P. Fiedler, Lexicon of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related areas, Cantor KG. Aulendorf in practise 1971.
  • the compounds can be administered orally or parenterally, for example intraperitoneally, intramuscularly, subcutaneously or percutaneously.
  • the connections can also be implanted into the tissue.
  • the dosage units can contain a pharmaceutically acceptable carrier, such as, for example, starch, sugar, sorbitol, gelatin, lubricant, silica, talc, etc.
  • a pharmaceutically acceptable carrier such as, for example, starch, sugar, sorbitol, gelatin, lubricant, silica, talc, etc.
  • the active ingredients can be dissolved or suspended in a physiologically acceptable diluent.
  • Oils with or without the addition of a solubilizer, a surface-active agent, a suspending or emulsifying agent are very often used as diluents. Examples of oils used are olive oil, peanut oil, cottonseed oil, soybean oil, castor oil and sesame oil.
  • the compounds can also be used in the form of a depot injection or an implant preparation, which can be formulated in such a way that a delayed release of the active substance is made possible.
  • Implants can contain, for example, biodegradable polymers as inert materials or synthetic silicones such as silicone rubber.
  • the active ingredients can also be incorporated into a plaster for percutaneous application, for example.
  • intravaginal eg vaginal rings
  • intrauterine systems eg pessaries, spirals, IUSs
  • active compounds of the general formula F. Mirena® various polymers are suitable for local administration, such as silicone polymers, ethylene vinyl acetate, polyethylene or polypropylene.
  • the compounds can also be formulated as cyclodextrin clathrates.
  • the compounds are reacted with ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -cyclodextrin or derivatives thereof (PCT / EP95 / 02656).
  • the compounds of the general formula F can also be encapsulated with liposomes.
  • the binding affinity of the new selective estrogens was tested in competition experiments using 3H-estradiol as a ligand on estrogen receptor preparations of rat prostate and rat uterus.
  • the preparation of the prostatacytosol and the estrogen receptor test with the prostatacytosol was carried out as described by Testas et al. (1981). (Testas J. et al., 1981, Endocrinology 109: 1287-1289).
  • the substances described in the present patent have higher binding affinity to estrogen receptor from rat prostate than to estrogen receptor from rat uterus. It is assumed that ERß outweighs ER ⁇ in the rat prostate, in rat uterus ER ⁇ outweighs ERß. Table 1 shows that the ratio of the binding to the prostate and uterine receptor corresponds qualitatively to the ratio of the relative binding affinity (RBA) to human ERß and ER ⁇ from rat (after Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870) ( Table 1).
  • RBA relative binding affinity
  • Table 2 shows the results for the compound to be used in the present invention
  • the compounds A, B, C, D and E show a higher binding affinity to the estrogen receptor from rat prostate than to the estrogen receptor from rat uterus.
  • 3 month old female rats are ovariectomized and treated with the test compound once daily for 28 days immediately after the operation.
  • the application is subcutaneous in arachis oil / ethanol.
  • the animals are sacrificed the day after the last application and the tibia and the uterus are removed.
  • the uteri are weighed, fixed and processed for histological examinations. Bone density is determined ex vivo on prepared long bones using pQCT (quantitative computer tomography). The measurements are carried out at a distance of 4 - 6 mm from the articular head of the proximal tibia.
  • the ovariectomy reduces the density of the trabecular bone in the measured
  • the higher binding affinity to estrogen receptor from rat prostate than to estrogen receptor from rat uterus is reflected in significantly lower amounts of the compounds according to the invention, which bring about a 50% bone protection compared to that Amounts which cause 50% uterine stimulation, based on the loss of bone mass, which can be measured in ovariectomized, untreated female rats 28 days after the ovariectomy in contrast to sham-opinated, intact animals.
  • the vascular effect of the estrogens according to the invention is determined in the ApoE knockout mouse model as described by R. Elhage et al., 1997 (Elhage R. et al. 1997, Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 17: 2679-2684 ).
  • the oxytozine receptor mRNA expression is used as a surrogate parameter (Hrabovszky E et al. 1998, Endocrinology 1339: 2600-2604).
  • Ovariectomized rats are treated with the test substance or vehicle for 7 days (application: subcutaneously or orally, 6 times a day).
  • application subcutaneously or orally, 6 times a day.
  • the animals are decapitated, the uterine weight is determined and the oxytocin receptor mRNA level is examined by means of in situ hybridization on suitable brain sections. It is the ED 5 o values determined with respect to stimulation of uterus and induction of the oxytocin receptor mRNA.
  • Another possibility of demonstrating the dissociated estrogen action of the substances according to the invention in vivo is to measure effects on the expression of 5HT2a receptor and serotonin transporter protein and mRNA levels in ERß-rich brain areas after single application of the substances in rats.
  • the effect on LH secretion is measured.
  • Substances with higher binding to the rat prostate compared to the rat uterine estrogen receptor are more potent in increasing the expression of the serotonin receptor and transporter, compared to their positive effect on the LH release.
  • the density of the serotonin receptor and transporter is determined on brain sections using radioactive ligands, the corresponding mRNA using in situ hybridization. The method is described in the literature: G.
  • This synthetic route is suitable for the construction of 11 ⁇ -substituted 18-nor steroids.
  • Positions of the steroid framework can be gestagene 18-Nor-3- according to DE 195 35 851 AI obtained with a diverse substitution pattern on the steroid.
  • This synthetic route is particularly suitable for the preparation of those compounds in which the 11 position is substituted.
  • the 11-hydroxy group or the 11-keto group accessible therefrom by oxidation can be functionalized, e.g. through a Wittig
  • Aromatization can also be carried out with microbiological agents known to the person skilled in the art
  • a stem screening showed that the following microorganisms can carry out the reaction:
  • Examples 12 to 14 are used for illustration.
  • reaction steps for the introduction of functional groups on the steroid skeleton for example the introduction of a side chain on the carbon atom 17 by nucleophilic addition, and the aromatization can also be interchanged.
  • Substituents which are possible according to general formula I can already be present in the final form or in the form of a precursor in the starting product, an estrone which is already substituted in accordance with the desired end product.
  • substituents on the carbon atom 7 are known to those skilled in the art, for example in the field of antiestrogenic agents, by copper-catalyzed 1,6 addition of the substituent, or a reactive precursor thereof, to a 3-keto- ⁇ 4.
  • Connection introduced and optionally further developed (EP 0 138 504 B, WO 98/07740, WO 99/33855).
  • the introduction of a substituent or reactive precursor at carbon atom 7 is also possible by nucleophilic addition of the substituent or precursor to a 6-vinyl sulfone
  • 17-substituents are introduced, likewise by known methods, by nucleophilic addition of the desired substituent or a reactive precursor thereof and, if appropriate, further developed.
  • substituents according to general formula I can also be introduced at the 18-nor steroid level. This can be expedient or necessary, in particular in the case of multiple substitution of the desired end compound.
  • a 1 l ⁇ -hydroxy group according to the Vorbrüggen et al. described method can be converted into a 1 l-fluorine atom.
  • Functionalizations at carbon atom 2 are possible, for example, by electrophilic substitution after prior deprotonation of position 2 of the corresponding 3- (2-tetrahydropyranyl) - or 3-methyl ether with a lithium base (e.g. methyl lithium, butyllithium).
  • a fluorine atom can be introduced by reacting the C-H-activated substrate with a fluorinating reagent such as N-fluoromethanesulfonimide (WO 94/24098).
  • variable substituents into the rings B, C and D of the gonatrial framework can be carried out according to the same chemical teaching with which the corresponding estratria derivatives are produced (see, among others: steroids, LF Fieser, M. Fieser, Verlag Chemie, Weinheim / Bergstr ., 1961; Organic Reactions in Steroid Chemistry, J. Fried, JA Edwards, Van Nostrand Reinhold Company, New York, Cincinnati, Toronto, London, Melbourne, 1972; Medicinal Chemistry of Steroids, FJ Zeelen, Elsevier, Amsterdam, Oxford, New York, Tokyo, 1990).
  • the 18-nor-steroid carboxylic acid esters according to the invention are produced in analogy to the esters derived from natural steroid active ingredients (see, for example, pharmaceutical active ingredients, syntheses, patents, applications; A. Kleemann, J. Engel ', Georg Thieme Verlag Stuttgart 1978. Medicines, progress 1972 to 1985; A. Kleemann, E. Lindner, J. Engel (ed.), VCH 1987, pp. 773-814).
  • the 18-nor steroid sulfamates according to the invention are obtainable in a manner known per se from the corresponding hydroxy steroids by esterification with sulfamoyl chlorides in the presence of a base (Z. Chem. 15, 270-272 (1975); Steroids 61, 710-717 (1996)). Subsequent acylation of the sulfamide group leads to the 18-n-steroidal (N-acyl) sulfamates according to the invention, for which pharmacokinetic advantages have already been demonstrated in the 13-methyl series (cf. DE 195 40 233 AI).
  • the preparation of the sulfamates according to the invention with one or more additional hydroxyl groups in the molecule is also possible by starting from suitable hydroxy steroid ketones. First, depending on the objective, one or more existing hydroxyl groups are subjected to sulfamoylation. Then the sulfamate groups can optionally be converted into the / N-acyl) sulfamates in question with a desired acyl chloride in the presence of a base.
  • Sodium borohydride and the borane-dimethyl sulfide complex are suitable as suitable reducing agents.
  • the compounds of general formula I according to the invention are prepared as described in the examples. An analogous procedure using homologous reagents to the reagents described in the examples allows further compounds of the general formula I to be obtained.
  • Etherification and / or esterification of free hydroxyl groups takes place according to methods which are common to the person skilled in the art.
  • the compounds according to the invention can be present on the carbon atoms 6, 7, 11, 13, 15, 16 and 17 as ⁇ , ⁇ -stereoisomers.
  • the compounds are usually obtained as mixtures of the corresponding ⁇ , ⁇ isomers.
  • the mixtures can be separated, for example, by chromatographic methods.
  • This substance is suspended in 500 ml of ethanol, mixed with 20 g of hydroxylamine hydrochloride and 40 g of anhydrous sodium acetate and heated under reflux for 2.5 hours. After cooling, it is diluted with ethyl acetate, with water, saturated bicarbonate solution and Washed saline and dried the organic phase with sodium sulfate and evaporated. The residue crystallized from ethanol, yield 31.8 g (91% of theory), mp.
  • reaction mixture is poured into ice water, shaken three times with dichloromethane, the organic phase washed with water, saturated bicarbonate solution and brine, dried with sodium sulfate and evaporated.
  • the residue of 4.4 g is chromatographed on silica gel with a mixture of hexane and ethyl acetate, yield 0.79 g (36% of theory) as a colorless oil.
  • the oxime is prepared as described in Example 1.3 in 89% yield (34.0 g), mp.
  • the l ⁇ -ethyl-18-nor-estradiol is made from 11 ⁇ -ethyl-estra-1,3,5 (10) -trien-3-ol-17-one (Pomper, J.Med. Chem. 1990, 3143) in a total yield of 1.3%, mp.
  • Example 4 II ß-phenyl-gona-1,3,5 (10) -triene-3,17-diol
  • l 1-phenyl-estra-1,3,5 (10) -trien-3-ol-17-one becomes the corresponding 18-nor compound produced, overall yield 0.7%, mp.
  • a mixture of 3 ml of thioanisole and 2 ml of trifluoroacetic acid is added to 0.30 g (0.79 mmol) of benzylated 7 ⁇ -fluoro-18-nor-estrone and the mixture is left overnight at room temperature under a protective gas and with the exclusion of moisture.
  • the mixture is stirred into ice / potassium hydroxide solution, extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed neutral and dried over sodium sulfate.
  • the crude product is chromatographed on silica gel (toluene-ethyl acetate, gradient up to 4: 1), yield 0.200 g (87%).
  • Lithium diisopropylamide (LDA) is prepared from 0.77 ml of a 1.6 molar solution of n-butyllithium in hexane (1.23 mmol) and 0.18 ml (1.28 mmol) of diisopropylamine in 10 ml of tetrahydrofuran at 0 ° C. The mixture is then cooled to -78 ° C. and a solution of 119 mg (0.41 mmol) of the compound described under 10.6 in 8 ml of tetrahydrofuran is added. The mixture is stirred at -78 ° C for one hour. Then 0.16 ml (0.42 mmol) of trimethylchlorosilane are added.
  • Example 12 IIß-methyl-17 ⁇ - (l-propynyl) -gona-1,3,5 (10) -triene-3,17ß-diol
  • Amount of substrate 6.0 mg of 17 ⁇ -hydroxy-1 ⁇ -methyl-17 ⁇ - (1-propynyl) -gon-4-en-3-one
  • the title compound with the strain Bacillus lentus ATCC 13805 is prepared in a 20 ml fermentation flask.
  • Pre-culture 100 ml sterile medium consisting of 0.5% glucose, 0.5% yeast extract,
  • 0.1% peptone and 0.2% coorn steep liquor (pH 7.5) is inoculated with a slant culture of the strain Bacillus lentus ATCC 13805 and incubated for 24 hours at 28 ° C. and 165 rpm on a rotary shaker.
  • Main culture For the biotransformation, 3 x 20 ml of the preculture are transferred to a sterile 100 ml shake flask. At the same time, the substrate 17 ⁇ -hydroxy-1 ⁇ -methyl-17 ⁇ - (1-propynyl) -gon-4-en-3-one is dissolved in an organic solvent and admitted. The concentration in the culture broth is 100 mg / 1. Ethanol is preferably used as the solvent, but other water-miscible solvents such as, for. B. Dimethylformamide can be used. The incubation is carried out at 28 ° C. and 165 rpm on a rotary shaker. The reaction is checked using methods such as thin layer chromatography or, preferably, HPLC. The reaction is complete after 28 hours. The culture broth of the three shake flasks is extracted once with 1 volume of methyl isobutyl ketone, the organic phases are combined and evaporated to dryness under vacuum.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung beschreibt die neuen 18-NorSteroide (Gonatriene) der allgemeinen Formel (I) worin R<1>, R<2>, R<3>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<11>, R<11'>, R<14>, R<15>, R<15'>, R<16>, R<17> und R<17'> die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben, als pharmazeutische Wirkstoffe, die in vitro eine höhere Affinität an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenprostata als an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenuterus und in vivo eine präferentielle Wirkung am Knochen im Vergleich zum Uterus und/oder ausgeprägte Wirkung hinsichtlich Stimulierung der Expression von 5HT2a-Rezeptor und -transporter aufweisen, deren Herstellung, ihre therapeutische Anwendung und pharmazeutischen Darreichungsformen, die die neuen Verbindungen enthalten. Die Erfindung beschreibt ferner die Verwendung von Steroiden, denen das Gonatrien-Gerüst zugrunde liegt, zur Behandlung estrogendefizienz-bedingter Krankheiten und Zustände sowie die Verwendung des Gonatrien-Strukturteils in Gesamtstrukturen von Verbindungen, die eine Dissoziation zugunsten ihrer estrogenen Wirkung am Knochen im Vergleich zum Uterus aufweisen.

Description

18-Nor-Steroide als selektiv wirksame Estrogene
Feld der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe, die in vitro eine höhere Affinität an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenprostata als an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenuterus und in vivo eine praferentielle Wirkung am Knochen im Vergleich zum Uterus und/oder ausgeprägte Wirkung hinsichtlich Stimulierung der Expression von 5HT2a-Rezeptor und -transporter aufweisen, deren Herstellung, ihre therapeutische Anwendung und pharmazeutischen Darreichungsformen, die die neuen Verbindungen enthalten.
Bei den chemischen Verbindungen handelt es sich um neuartige steroidale gewebeselektive Estrogene.
Hintergrund der Erfindung
Etablierte Estrogentherapien zur Behandlung von hormondefizienzbedingten Beschwerden und die protektive Wirkung von Estrogenen auf Knochen, Gehirn, Gefäß und andere Organsysteme.
Die Effizienz von Estrogenen in der Behandlung von hormondefizienzbedingten Symptomen wie Hitzewallungen, Atrophie von Estrogenzielorganen und Inkontinenz, sowie die erfolgreiche Anwendung von Estrogen-Therapien zur Verhinderung von Knochenmasseverlust bei peri- und postmenopausalen Frauen, ist gut belegt und allgemein akzeptiert (Grady et al.1992, Ann Intern Med 117: 1016-1037). Ebenso ist gut dokumentiert, daß die Estrogenersatztherapie bei postmenopausalen Frauen oder bei Frauen mit anders bedingter ovarieller Dysfunktion, das Risiko von Herzkreislauferkrankungen gegenüber nicht estrogenbehandelten Frauen reduziert (Grady et al., loc. cit).
Neuere Untersuchungen belegen zudem eine protektive Wirkung von Estrogenen gegen neurodegenerative Erkrankungen, wie z.B. Alzheimersche Krankheit (Henderson 1997, Neurology 48 (Suppl 7): S27-S35; Birge 1997, Neurology 48 (Suppl 7): S36-S41), eine schützende Wirkung auf Gehirnfunktionen, wie Gedächtnisleistung und Lernfähigkeit (McEwen et al. 1997, Neurology 48 (Suppl 7): S8-S15; Sherwin 1997, Neurology 48 (Suppl 7): S21-S26), sowie gegen hormondefiziensbedingte Stimmungsschwankungen (Halbreich 1997, Neurology 48 (Suppl 7): S16-S20).
Weiterhin hat sich Estrogenersatztherapie als effektiv hinsichtlich der Reduktion der Inzidenz von Kolonrektalkarzinom erwiesen (Calle EF et al., 1995, J Natl Cancer Inst 87: 517-523).
In der herkömmlichen Estrogen- oder Hormonersatztherapie (Hormone Replacement Therapy = HRT) werden natürliche Estrogene, wie Estradiol und konjugierte Estrogene aus Pferdeurin entweder allein oder in Kombination mit einem Gestagen eingesetzt. Anstelle der natürlichen Estrogene können auch durch Veresterung erhaltene Derivate, wie z.B. das 17ß-Estradiol- valerat, eingesetzt werden.
Wegen der stimulierenden Wirkung der verwendeten Estrogene auf das Endometrium, die zu einer Erhöhung des Endometriumkarzinomrisikos führt (Harlap S 1992, Am J Obstet Gynecol 166: 1986-1992), werden in der Hormonersatztherapie vorzugsweise Estrogen/Gestagen- Kombinationspräparate eingesetzt. Die gestagene Komponente in der Estrogen/Gestagen- Kombination vermeidet eine Hypertrophie des Endometriums, allerdings ist mit der gestagen- haltigen Kombination auch das Auftreten ungewünschter Zwischenblutungen verknüpft.
Eine neuere Alternative zu den Estrogen/Gestagen-Kombinationspräparaten stellen selektive Estrogene dar. Bisher werden unter selektiven Estrogenen solche Verbindungen verstanden, die estrogenartig auf Gehirn, Knochen und Gefaßsystem, aufgrund ihrer antiuterotrophen (d.h. antiestrogenen) Partialwirkung aber nicht proliferativ auf das Endometrium wirken.
Eine Klasse von Substanzen, die das gewünschte Profil eines selektiven Estrogens teilweise erfüllen, sind die sogenannten ,Selective Estrogen Receptor Modulators' (SERM) (R.F. Kauffman, H.U. Bryant 1995, DNAP 8 (9): 531-539). Es handelt sich hierbei um Partialagonisten des Estrogenrezeptorsubtyps ,ERα' . Dieser Typ von Substanzen ist allerdings ineffektiv hinsichtlich der Therapie akuter postmenopausaler Beschwerden, wie z.B. Hitzewallungen. Als Beispiel für ein SERM sei das kürzlich für die Indikation Osteoporose eingeführte Raloxifen genannt. Estrogenrezeptor beta (ERß)
Kürzlich wurde der Estrogenrezeptor- ß (ERß) als zweiter Subtyp des Estrogenrezeptors entdeckt (Kuiper et al. (1996), Proc. Natl. Acad. Sei. 93:5925-5930; Mosselman, Dijkema (1996) Febs Letters 392: 49-53; Tremblay et al. (1997), Molecular Endocrinology 11 : 353- 365). Das Expressionsmuster von ERß unterscheidet sich von dem des ERα (Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870). So überwiegt ERß gegenüber ERα in der Rattenprostata, während in Rattenuterus ERα gegenüber ERß überwiegt. Im Gehirn wurden Areale identifiziert, in denen jeweils nur einer der beiden ER-Subtypen exprimiert wird (Shugrue et al. (1996), Steroids 61 : 678-681; Li et al. (1997), Neuroendocrinology 66:63-67). ERß wird u.a. in Arealen exprimiert, denen Bedeutung für kognitive Prozesse und , Stimmung' zugewiesen wird (Shugrue et al. 1997, J Comparative Neurology 388:507-525).
Molekulare Targets für ERß in diesen Gehirnarealen könnten der 5HT2a-Rezeptor und der Serotonintransporter sein (G. Fink & B.E.H. Sumner 1996 Nature 383:306; B. E.H. Sumner et al. 1999 Molecular Brain Research, in press). Der Neurotransmitter Serotonin (5- Hydroxytryptamin) ist an der Regulation einer Vielzahl von Prozessen beteiligt, die in der Menopause beeinträchtigt sein können. Insbesondere die Effekte der Menopause auf Stimmung und Kognition werden mit dem serotonergen System in Verbindung gebracht. Estrogenersatztherapie hat sich als effektiv hinsichtlich Behandlung dieser Estrogendefizienz- bedingten Beschwerden erwiesen, möglicherweise durch Modulation von Serotoninrezeptor- und -Transporterexpression.
Weitere Organsysteme mit vergleichsweise hoher ERß-Expression umfassen den Knochen (Onoe Y et al., 1997, Endocrinology 138:4509-4512), das Gefäßsystem (Register TC, Adams MR 1998, J Steroid Molec Biol 64: 187-191), den Urogenitaltrakt (Kuiper GJM et al. 1997, Endocrinology 138: 863-870), den Gastrointestinaltrakt (Campbell-Thopson 1997, BBRC 240: 478-483), sowie die Testis (Mosselmann S et al. 1996 Febs Lett 392 49-53) einschließlich der Spermatiden (Shugrue et al. 1998, Steroids 63: 498-504). Die Gewebeverteilung legt nahe, daß Estrogene über ERß Organfunktionen regulieren. Daß ERß in dieser Hinsicht funktioneil ist, ergibt sich auch durch Untersuchungen an ERα- (ERKO) bzw. ERß-(ßERKO)-Knockout-Mäusen:Ovariektomie bewirkt Knochenmasseverlust in ERKO-Mäusen, der durch Estrogensubstitution aufgehoben werden kann (Kimbro et al. 1998, Abstract OR7-4, Endocrine Society Meeting New Orleans). Ebenso hemmt Estradiol in Blutgefäßen weiblicher ERKO-Mäuse die Gefäßmedia- und Glattmuskelzellproliferation (Iafrati MD et al. 1997, Nature Medicine 3: 545-548). Diese protektiven Wirkungen von Estradiol erfolgen in der ERKO-Maus vermutlich über ERß.
Beobachtungen an ßERKO-Mäusen liefern einen Hinweis auf eine Funktion von ERß in Prostata und Blase: bei älteren männlichen Mäusen treten Symptome von Prostata- und Blasenhyperplasie auf (Krege JH et al. 1998, Proc Natl Acad Sei 95: 15677-15682). Außerdem weisen weibliche (Lubahn DB et al. 1993, Proc Natl Acad Sei 90:11162-11166) und männliche ERKO-Mäuse (Hess RA et al. 1997, Nature 390: 509-512) sowie weibliche ßERKO-Mäuse (Krege JH, 1998) Fertilitätsstörungen auf. Hierdurch wird die wichtige Funktion von Estrogenen hinsichtlich Aufrechterhaltung von Testis- und Ovarfunktion sowie Fertilität belegt.
Eine selektive Estrogenwirkung auf bestimmte Zielorgane könnte aufgrund der unterschiedlichen Gewebe- bzw. Organverteilungverteilung der beiden Subtypen des ERs durch subtypspezifische Liganden erreicht werden. Substanzen mit Präferenz für ERß verglichen mit ERα im in vitro Rezeptorbindungstest wurden von Kuiper et al. beschrieben (Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870). Eine selektive Wirkung von subtypspezifischen Liganden des Estrogenrezeptors auf estrogensensitive Parameter in vivo wurde bisher nicht gezeigt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, Verbindungen bereitzustellen, die in vitro eine Dissoziation hinsichtlich Bindung an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenprostata und Rattenuterus und die in vivo eine Dissoziation hinsichtlich Knochen- im Vergleich zur Uteruswirkung aufweisen. Die Verbindungen sollen in vitro eine höhere Affinität an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenprostata als an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenuterus und in vivo eine höhere Potenz hinsichtlich Protektion gegen hormondefizienzbedingten Knochenmasseverlust im Vergleich zur uterusstimulierenden Wirkung Uterus und/oder ausgeprägte Wirkung hinsichtlich Stimulierung der Expression von 5HT2a-Rezeptor und -transporter aufweisen.
Im weiteren Sinne soll durch die vorliegende Erfindung eine Struktur- Wirkungsbeziehung zur Verfügung gestellt werden, die den Zugang zu Verbindungen gestattet, die das oben formulierte pharmakologische Profil, bessere estrogene Wirkung am Knochen als am Uterus, besitzen.
Erfindungsgemäß gelöst wird die vorstehende Aufgabe durch die Bereitstellung der Gona- l,3,5(10)-trienderivate der allgemeinen Formel I'
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worin
Rl ein Halogenatom, ein Rest R^- oder Rl -0-, wobei Rl ^ ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe,
R2 ein Halogenatom; ein Rest Rl8_ oder R^-O-, wobei Rl8 die unter Rl angegebene Bedeutung hat; eine Gruppe Rl9sθ2-O-, worin Rl9 eine R20R2 N - Gruppe ist, wobei R™ und R^l unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Ci - C5 — Alkylrest, eine
Gruppe C(O)R22? worin R22 einen gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatom, der außerdem bis zu drei Doppel- und/oder Dreifachbindungen enthalten kann, einen C3 - C7 -
Cycloalkylrest, einen Arylrest oder eine Kombination aus diesen Strukturmerkmalen darstellt, oder, zusammen mit dem N-Atom, einen Polymethylemminorest mit 4 bis 6 C- Atomen oder einen Morpholinorest, bedeuten; R3 eine Gruppe R18-O-, R19Sθ2-O- oder -O-C(O)R22, mit Rl8, R19 und R22 jeweils in der unter Rl bzw. R angegebenen Bedeutung, wobei für Rl 8 zusätzlich ein Aryl- , Heteroaryl- oder Aralkylrest stehen kann;
R" und R^ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R18-O-, R19Sθ2-O- oder -R 2, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R1 bzw.
R angegebenen Bedeutung, eine gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, teilweise oder vollständig halogenierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls substituierter Aryl-, Heteroaryl- oder Aralkylrest,
R8 und R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe -X- R^8, worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und R^8 die unter Rl angegebene Bedeutung hat, ein Halogenatom, eine Cyano-oder Rhodanogruppe,
Rl 1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe Rl8-O-, Rl9Sθ2-O- oder-
R2 , mit R^8, R^9 und R jeweils in der unter Rl bzw. R angegebenen
Bedeutung, eine Gruppe -X- Rl 8, worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und R^8 die unter Rl angegebene Bedeutung hat, eine Nitrooxygruppe, einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten, teilweise oder vollständig halogenierten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls substituierter Aryl-, Heteroaryl- oder Aralkylrest, sowie
Rl 1 ' ein Wasserstoffatom oder
Rl 1 und Rl 1 ' gemeinsam eine Methylengruppe
Rl4 ein α-ständiges Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-,
Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und
Rl5 ein Wasserstoffatom oder Rl4 Und Rl5 zusammen eine gegebenenfalls ein- oder zweifach halogenierte Methylengruppe;
Rl5' und Rl6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R18-O-, R19Sθ2-O- oder -R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R1 bzw. R2 angegebenen Bedeutung;
Rl 7 und Rl ' ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom; ein Wasserstoffatom und eine Benzyloxygruppe; ein Wasserstoffatom und eine Gruppe Rl9Sθ2-O-; eine
Gruppe R18 und eine Gruppe -C(O)R22 oder -O-C(O)R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter Rf bzw. R2 angegebenen Bedeutung; eine Gruppe Rl8-O- und eine Gruppe Rl 8-; eine Gruppe Rl -O- und eine Gruppe -O-C(O)R22, in allen vorstehenden Fällen mit R^8, R 9 und R22 jeweils in der unter Rl bzw. R2 angegebenen Bedeutung; oder Rl7 und R}^1, gemeinsam eine Gruppe =CR23R24, worin R23 und R2^ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom darstellen, oder ein Sauerstoffatom;
bedeuten und
in den Positionen 6, 7; 7, 8; 9, 11; 11, 12; 14, 15 sowie 15, 16 eine oder mehrere Doppelbindungen vorhanden sein können
zur Behandlung estrogendefizienz-bedingter Krankheiten und Zustände.
Die möglichen Substituenten an den Kohlenstoffatomen 6, 7, 11, 15, 16 und 17 sowie das Wasserstoffatom am Kohlenstoffatom 13 können jeweils in der α- oder ß-Position stehen.
Gemäß einer Variante der Erfindung werden vorzugsweise Verbindungen der allgemeinen Formel I' verwendet, worin
Rl ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe R^ -O-, wobei R^8 ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxygruppe
R3 eine Gruppe R18-O-, R19Sθ2-O- oder -O-C(O)R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R* bzw. R2 angegebenen Bedeutung, wobei für R^8 zusätzlich ein Aryl- oder Aralkylrest stehen kann;
R° ein Wasserstoffatom, ein Hydroxygruppe, eine Gruppe R22 in der unter R2 angegebenen Bedeutung ein gegebenenfalls substituierter Aryl-, Heteroaryl- oder Aralkylrest,
R^ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R^8-O-, Rl9Sθ2-O- oder -
R22, mit R 8, R^9 und R22 jeweils in der unter R^ bzw. R2 angegebenen Bedeutung, eine gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, teilweise oder vollständig halogenierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls substituierter Aryl-, Heteroaryl- oder Aralkylrest,
R8 und R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe -X- Rl , worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und Rl 8 die unter Rl angegebene Bedeutung hat, ein Halogenatom, eine Cyano-oder Rhodanogruppe,
Rl 1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe -R22 mit R22 in der unter R2 angegebenen Bedeutung, eine Gruppe -X- R^8, worin X ein Schwefelatom ist und R^ die unter Rl angegebene Bedeutung hat, einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten, teilweise oder vollständig halogenierten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Heteroarylrest,
Rl4 ein α-ständiges Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkinylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und
Rl5 ein Wasserstoffatom oder
Rl und Rl 5 zusammen eine Methylengruppe;
Rl5' und Rl6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R18-O-, R19Sθ2-O- oder -R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R1 bzw.
R2 angegebenen Bedeutung;
Rl und }7' ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom; ein Wasserstoffatom und eine Benzyloxygruppe; ein Wasserstoffatom und eine Gruppe Rl9Sθ2-O-; eine
Gruppe R18 und eine Gruppe -C(O)R22 oder -O-C(O)R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R^ bzw. R2 angegebenen Bedeutung; eine Gruppe Rl 8-O- und eine Gruppe R^8-; eine Gruppe R -O- und eine Gruppe -O-C(O)R22, in allen vorstehenden Fällen mit R^8, R 9 und R22 jeweils in der unter Rl bzw. R2 angegebenen Bedeutung; sowie Rl und Rl^' gemeinsam eine Gruppe =CR23R2^, worin R23 und R2^ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom darstellen, oder ein Sauerstoffatom;
bedeuten.
Eine weitere bevorzugte Variante der vorliegenden Erfindung sieht die Verwendung solcher
Verbindungen der allgemeinen Formel I' vor, worin Rl ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder gerad- oder verzweigtkettige Cj-Cg-
Alkylgruppe,
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Hydroxygruppe,
R3 eine Gruppe R1 -O-, R19SO2-O- oder -O-C(O)R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter Rl bzw. R2 angegebenen Bedeutung, wobei für Rl zusätzlich ein Aryl- oder Aralkylrest stehen kann;
R^ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe,
R^ ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Chloratom, eine Gruppe Rl -O-, Rl9Sθ2-O- oder -R22, mit R* , Rl9 und R22 jeweils in der unter Rl bzw. R2 angegebenen Bedeutung, eine gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, teilweise oder vollständig halogenierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls substituierter Aryl-, Heteroaryl- oder Aralkylrest,
R8 und R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe -X- R^8, worin X ein Sauerstoffatom ist und Rl8 die unter R angegebene Bedeutung hat, einFluor- oder Chloratom oder eine Cyanogruppe,
Rl 1 ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Chloratom, eine gesättigte, gerad- oder verzweigtkettige C^-Cg- Alkylgruppe, eine Gruppe -X- Rl8, worin X ein
Schwefelatom ist und Rl8 eine gesättigte, gerad- oder verzweigtkettige C1 -C5-
Alkylgruppe, eine Chormethyl- oder Chlorethylgruppe oder ein gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Heteroarylrest,
Rl4 ein α-ständiges Wasserstoffatom und Rl5 ein Wasserstoffatom oder Rl4 und Rl5 zusammen eine Methylengruppe;
Rl5' und Rl6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Chloratom oder eine Gruppe Rl 8-O oder -R22, mit Rl und R22 jeweils in der unter Rl bzw. R2 angegebenen Bedeutung;
Rl7 und Rl^' ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom; ein Wasserstoffatom und eine Benzyloxygruppe; ein Wasserstoffatom und eine Gruppe Rl9Sθ2-O-; eine
Gruppe R18 und eine Gruppe -C(O)R22 oder -O-C(O)R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter Rl bzw. R2 angegebenen Bedeutung; eine Gruppe Rl8-O- und eine Gruppe Rl8-; eine Gruppe Rl8-O- und eine Gruppe -O-C(O)R22, in allen vorstehenden Fällen mit Rl 8, R^9 und R22 jeweils in der unter R bzw. R2 angegebenen Bedeutung; sowie
Rl7 und Rl^' gemeinsam eine Gruppe =CR23R24, worin R23 und R2^ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom darstellen, oder ein Sauerstoffatom;
bedeuten
Gemäß einer weiteren Variante kommen Gona-l,3,5(10)-trien-derivate der allgemeinen
Formel F zur Verwendung, worin
R", R8, R9, R1^, Rl5, R15' un(_\ R16 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen und alle anderen Substituenten die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
Wenn die Gonatrien-derivate der allgemeinen Formel F weitere Doppelbindungen im B-, C- und/oder D-Ring enthalten, dann ist vorzugsweise in der Position 7, 8 oder in der Position 1 1, 12 eine Doppelbindung oder sind in den Positionen 6, 7 und 8, 9 zwei Doppelbindungen vorhanden. Eine weitere Variante der Erfindung sind Gonatrien-derivate der allgemeinen Formel F
worin
R* 7 und Rl 7' eine Gruppe Rl 8-O- und eine Gruppe R^ 8-; eine Gruppe R 8- und eine
Gruppe -O-C(O)R22, mit Rl und R22 jeweils in der unter Rl bzw. R2 angegebenen
Bedeutung; ist.
Von diesen letztgenannten sind wiederum solche Gonatrien-derivate bevorzugt worin
Rl? und Rl7' eine Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom, eine Ci - C4-Alkyl- oder C2
- C4-Alkenylgruppe ist
und insbesondere bevorzugt diejenigen worin
Rl7 und Rl7' eine Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethinyl- oder
Prop- 1 -inylgruppe ist.
Weitere Ausgestaltungsmöglichkeiten der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus den Unteransprüchen 2 bis 15.
Neben der vorstehenden Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel F betrifft die Erfindung auch die Verbindungen der allgemeinen Formel I selbst. Das sind die Verbindungen der allgemeinen Formel F ausgenommen der Verbindungen, die an den Kohlenstoffatomen 13, 3, 17, 9, 15 und 16 die nachfolgenden Substituentenkombinationen (die anderen Substituenten in der allgemeinen Formal I bedeuten dabei jeweils Wasserstoff) sowie zwischen den angegebenen Kohlenstoffatomen Doppelbindungen aufweisen (wenn in der Tabelle keine Angabe gemacht ist, steht an dem betreffenden Kohlenstoffatom Wasserstoff):
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Diese Gruppe der in der Tabelle genannten Verbindungen ist bereits bekannt; eine selektive estrogene Wirkung und die Verwendung der bekannten Verbindungen im Sinne vorliegender Erfindung ist bisher aber nicht beschrieben.
Die bereits bekannten Gonatriene sind meist als Intermediate, als Estrogene im herkömmlichen Sinne oder zur Verwendung in analytischen Verfahren beschrieben.
In den Verbindungen der allgemeinen Formeln I und F sowie in den nachstehend beschriebenen Teilstrukturen II und IF kann für ein Halogenatom immer ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom stehen; ein Fluoratom ist jeweils bevorzugt. Für die 11 ß-Position ist insbesondere auch ein Chloratom als Substituent zu nennen.
Insbesondere handelt es sich bei den Kohlenwasserstoffresten, die teilweise oder vollständig halogeniert sein können, um fluorierte Reste.
Die Alkoxygruppen in den Verbindungen der allgemeinen Formeln I und F sowie in den nachstehend beschriebenen Teilstrukturen II und IF können jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, wobei Methoxy-, Ethoxy- Propoxy- Isopropoxy- und t-Butyloxygruppen bevorzugt sind.
Als Vertreter für die Alkylthiogruppen seien beispielsweise die Methylthio-, Ethylthio- und Trifluormethylthiogruppe genannt.
Beim einem Arylrest handelt es sich im Sinne der vorliegenden Erfindung um einen Phenyl-, 1- oder 2-Naphthylrest; der Phenylrest ist bevorzugt.
Wenn nicht ausdrücklich erwähnt, schließt Aryl immer auch einen Heteroarylrest mit ein. Beispiele für einen Heteroarylrest sind der 2-, 3- oder 4-Pyridinyl-, der 2- oder 3-Furyl-, der 2- oder 3-Thienyl-, der 2- oder 3-Pyrrolyl, der 2-, 4- oder 5-Imidazolyl-, der Pyrazinyl-, der 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl- oder 3- oder 4-Pyridazinylrest. Als Substituenten für einen Aryl- oder Heteroarylrest seien zum Beispiel ein Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl- Pentafluorethyl-, Trifluormethylthio-, Methoxy-, Ethoxy-, Nitro-, Cyano-, Halogen- (Fluor, Chlor, Brom, Iod), Hydroxy-, Amino-, Mono(Cι_8-alkyl)- oder Di(Cι.8- alkyl)amino, wobei beide Alkylgruppen identisch oder verschieden sind, Di(aralkyl)amino, wobei beide Aralkylgruppen identisch oder verschieden sind, erwähnt.
Als Vertreter für gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis max. 12 Kohlenstoffatomen sind beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl, Undecyl und Dodecyl zu nennen; Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl sind bevorzugt.
Als C3-C7-Cycloalkylgruppe ist eine Cyclopropyl-, butyl-, pentyl-, hexyl- oder heptylgruppe zu nennen.
Bei einem Aralkylrest handelt es sich um einen Rest, der im Ring bis 14, bevorzugt 6 bis 10, C-Atome und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4, C-Atome enthält. So kommen als Aralkylreste beispielsweise in Betracht Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Furylmethyl, Thienylethyl, Pyridylpropyl. Die Ringe können einfach oder mehrfach substituiert sein durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, Cθ2-Alkyl, -NO2, -N3, -CN, C1-C20-
Alkyl, Cι -C20"Ncyl, Cι -C2()-Acyloxy-Gruppen.
Die Alkylgruppen können teilweise oder vollständig fluoriert oder substituiert sein durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen oder C1-C4- Alkoxygruppen.
Mit einem C2-C3-Alkenyl- bzw. C2-C3-Alkinylrest ist ein Vinyl-, oder Allyl- bzw. ein Ethinyl-, 1- oder 2-Propinylrest gemeint.
Als perfluorierte Alkylgruppen seien beispielsweise Trifluormethyl, Pentafluorethyl und Nonafluorbutyl genannt. Vertreter der teilweise fluorierten Alkylgruppen sind zum Beispiel 2,2,2-Trifiuorethyl, 5,5,5,4,4-Pentafluorpentyl, 6,6,6,5, 5,4,4, 3,3-Nonafluorhexyl etc..
Für die halogensubstituierte 14,15-Methylengruppe kann Monochlormethylen,
Monofluormethylen oder Difluormethylen stehen. Weitere Varianten der Erfindung sehen eine oder mehrere, gegebenenfalls konjugierte, Doppelbindungen in den Ringen B, C und D des Estratrien-Gerüsts vor, und zwar eine oder mehrere Doppelbindungen in den Positionen 6, 7; 7, 8; 9, 11; 11, 12; 14, 15 sowie 15, 16. Bevorzugt ist dabei eine Doppelbindung in der Position 7, 8 oder in der Position 11, 12 oder zwei Doppelbindungen in den Positionen 6, 7 und 8, 9 (d.h. zusammen mit dem aromatischen A-Ring wird das Naphthalinsystem ausgebildet).
Eine oder beide Hydroxylgruppen an den C-Atomen 3 und 17 können mit einer aliphatischen, gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Ci -Ci 4-Mono- oder
Polycarbonsäure oder einer aromatischen Carbonsäure oder mit einer α- oder ß-Aminosäure verestert sein.
Als derartige Carbonsäuren zur Veresterung kommen beispielsweise in Betracht:
Monocarbonsäuren: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure,
Valeriansäure, Isovaleri ansäure, Pivalinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Acrylsäure,
Propiolsäure, Methacrylsäure, Crotonsäure, Isocrotonsäure, Ölsäure, Elaidinsäure.
Die Veresterung mit Essigsäure, Valeriansäure oder Pivalinsäure ist bevorzugt.
Dicarbonsäuren: Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure,
Pimelinsäüre, Korksäure, Azelainsäure, Sebacinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Muconsäure,
Citraconsäure, Mesaconsäure.
Aromatische Carbonsäuren: Benzoesäure, Phthalsäure, Isophthalsäure, Terephthalsäure,
Naphthoesäure, o-, m- und p-Toluylsäure, Hydratropasäure, Atropasäure, Zimtsäure,
Nicotinsäure, Isonicotinsäure.
Die Veresterung mit Benzoesäure ist bevorzugt.
Als Aminosäuren kommen die dem Fachmann hinlänglich bekannten Vertreter dieser
Substanzklasse in Frage, beispielsweise Alanin, ß-Alanin, Arginin, Cystein, Cystin, Glycin,
Histidin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Prolin etc..
Die Veresterung mit ß-Alanin ist bevorzugt.
Bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung sind die nachstehenden Verbindungen: l lß-Fluor-gona-l,3,5(10)-trien-3,17-diol l lß-Chlor-gona-l,3,5(10)-trien-3,17-diol l lß-Methyl-gona-l,3,5(10)-trien-3,17-diol
11 ß-Ethyl-gona-1 ,3,5(10)-trien-3, 17-diol l lß-Phenyl-gona-l,3,5(10)-trien-3,17-diol
7α-Fluor-gona-l,3,5(10)-trien-3,17-diol
7α-Methyl-gona-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
7α-Phenyl-gona-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
7α-Methyl-gona- 1 ,3 ,5 ( 10)-trien-3 , 17-diol
7ß-Fluor-gona-l,3,5(10)-trien-3,17-diol
7ß-Methyl-gona-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
7ß-Phenyl-gona-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
7ß-Methyl-gona-l,3,5(10)-trien-3,17-diol
7ß-Ethyl-gona-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
7ß-Ethyl-gona-l,3,5(10)-trien-3,17α-diol
7ß-Ethyl-13α-H-gona-l,3,5(10)-trien-3,17α-diol
2-Fluor-gona-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
17α-( 1 -Propinyl)-gona- 1 ,3 ,5 ( 10)-trien-3 , 17 ß-diol l l-Methylen-17α-(l-propinyl)-gona-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
11 ß-Methyl- 17α-( 1 -propinyl)-gona- 1,3,5(10)-trien-3 , 17 ß-diol l lß,17α-Dimethyl-gona-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
11 ß, 17ß-Dimethyl-gona-l ,3,5(10)-trien-3, 17α-diol
13α-H-18-Nor-estradiol
18-Nor-estriol l lß-Fluor-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol l l ß-Chlor-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol l lß-Methyl-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol l lß-Ethyl-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol l lß-Phenyl-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol
7α-Fluor-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol
7α-Methyl-gona- 1,3,5(10)-trien- 1 ,3 , 17-triol
7α-Phenyl-gona-l ,3,5(10)-trien- 1 ,3,17-triol
7α-Methyl-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol 7ß-Fluor-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol
7ß-Methyl-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol
7ß-Phenyl-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol
7ß-Methyl-gona- 1,3,5(10)-trien- 1,3,17-triol
2-Fluor-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol
17α-(l-Propinyl)-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol l l-Methylen-17α-(l-propinyl)-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol
11 ß-Methyl- 17α-( 1 -propinyl)-gona- 1,3,5(10)-trien- 1,3,17-triol l lß,17α-Dimethyl-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol l lß,17ß-Dimethyl-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol
Im Rahmen des Verwendungsaspekts der Erfindung ist zusätzlich zu den vorstehend aufgezählten neuen Verbindungen außerdem die Verwendung der bereits bekannten Verbindung 18-Nor-17ß-estradiol bevorzugt.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung des Strukturteils der Formel II (Gona-l,3,5(10)-Strukturteil)
Figure imgf000021_0001
als Bestandteil der Gesamtstruktur von Verbindungen, die eine Dissoziation zugunsten ihrer estrogenen Wirkung am Knochen im Vergleich zum Uterus aufweisen.
Zusätzlich zum aromatischen A-Ring können im B-, C- und/oder D-Ring in den Positionen 6, 7; 7, 8; 9, 11; 11, 12; 14, 15 sowie 15, 16 eine oder mehrere, gegebenenfalls konjugierte, Doppelbindungen vorhanden sein.
Die möglichen Substituenten an den Kohlenstoffatomen 6, 7, 11, 15, 16 und 17 und das Wasserstoffatom am Kohlenstoffatom 13 können jeweils in der α- oder ß-Position stehen. Vorzugsweise betrifft die vorliegende Erfindung solche Strukturteile der allgemeinen Formel IF
Figure imgf000022_0001
worin die Reste Rl bis Rl? die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen.
Desgleichen können diese Strukturteile zusätzlich zum aromatischen A-Ring eine oder mehrere, gegebenenfalls konjugierte, Doppelbindungen im B-, C- und/oder D-Ring aufweisen.
Die möglichen Substituenten an den Kohlenstoffatomen 6, 7, 11, 15, 16 und 17 können wiederum jeweils in der α- oder ß-Position sowie das Wasserstoffatom am Kohlenstoffatom 13 vorzugsweise in der ß-Position stehen.
Die erfindungsgemäßen Ester der 18-Nor-Steroide weisen als Prodrugs Vorteile gegenüber den unveresterten Wirkstoffen hinsichtlich ihres Applikationsmodus, ihrer Wirkungsart, Wirkungsstärke und Wirkungsdauer auf.
Pharmakokinetische und pharmakodynamische Vorteile weisen auch die erfindungsgemäßen 18-Nor-Steroid-Sulfamate auf. Diesbezügliche Effekte wurden bereits bei Sulfamaten beschrieben, die sich von Estrogenen mit einer 13 -Methylgruppe ableiten (J. Steroid Biochem. Molec. Biol, 55, 395 - 403 (1995); Exp. Opinion Invest. Drugs 7, 575 - 589 (1998)).
In der vorliegenden Patentanmeldung werden Steroide, denen das Gonatrien- ( = 18-Nor- estratrien-) Gerüst zugrunde liegt, zur Behandlung von Estrogenrezeptor ß - vermittelten Krankheiten und Zuständen als selektive Estrogene beschrieben, die in vitro Dissoziation hinsichtlich Bindung an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenprostata und Rattenuterus und die in vivo eine Dissoziation hinsichtlich Knochen- im Vergleich zu Uteruswirkung aufweisen: über einen breiten Dosisbereich wirken die Substanzen knochenprotektiv ohne den Uterus zu stimulieren. Im gleichen Dosisbereich ist ihre Leberwirkung gering.
Die Substanzen üben außerdem estrogenartige Wirkung auf das Gefäßsystem und Gehirnfunktionen aus. Substanzen mit höherer Bindung an den Rattenprostata- verglichen mit dem Rattenuterus-Estrogenrezeptor sind potenter hinsichtlich Erhöhung der Expression von Serotoninrezeptor und -transporter, im Vergleich zu ihrem positiven Effekt auf die LH- Ausschüttung. Daher werden Prozesse, an deren Regulation der Neurotransmitter Serotonin beteiligt ist, günstig beeinflußt und die erfindungsgemäßen Verbindungen üben insbesondere auf die Stimmung und Kognition einen günstigen Einfluß aus.
Sie können als Estrogene in dem in der WO 97/45125 beschriebenen Sinne für die Herstellung von Medikamenten zur Beeinflußung der Spiegel von Serotonin bzw. von Serotonin mRNA beim Menschen verwendet werden.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Nor-Steroide als selektive Estrogene zur Behandlung verschiedener Zustände und Krankheiten, die durch einen höheren Gehalt an Estrogenrezeptor ß als Estrogenrezeptor α im entsprechenden Zielgewebe oder -organ gekennzeichnet sind, geeignet sind.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I (oder physiologisch verträgliche Additionssalze mit organischen und anorganischen Säuren davon) enthalten und die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I' zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere für die nachstehenden Indikationen.
Die Verbindungen können, sowohl nach oraler als auch parenteraler Gabe, für die folgenden Indikationen eingesetzt werden. Die im vorliegenden Patent beschriebenen neuartigen selektiven Estrogene können als Einzelkomponente in pharmazeutischen Zubereitungen oder in Kombination insbesondere mit Antiestrogenen oder Gestagenen eingesetzt werden. Besonders bevorzugt ist die Kombination der selektiven Estrogene mit ERα-selektiven Antiestrogenen, oder mit Antiestrogenen, die peripherselektiv wirksam sind, d.h. die die Bluthirnschranke nicht passieren.
Die Substanzen und die sie enthaltenden Pharmaka sind besonders geeignet für die Behandlung peri- und postmenopausaler Beschwerden insbesondere Hitzewallungen, Schlafstörungen, Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen, Inkontinenz, Vaginalatrophie, hormondefizienzbedingte Gemütserkrankungen. Ebenso sind die Substanzen für die Hormonsubstitution und die Therapie von hormondefizienz bedingten Beschwerden bei chirurgisch, medikamentös oder anders bedingter ovarieller Dysfunktion geeignet. Hierzu gehört auch die Vorbeugung gegen den Knochenmasseverlust bei postmenopausalen Frauen, bei hysterektomierten Frauen oder bei Frauen, die mit LHRH-Agonisten oder -Antagonisten behandelt wurden.
Die Verbindungen sind auch zur Linderung der Symptome der Andropause und Menopause, d.h. zur männlichen und weiblichen Hormonersatz-Therapie (HRT), und zwar sowohl zur Prävention als auch zur Behandlung, weiterhin zur Behandlung der mit einer Dysmenorrhoe einhergehenden Beschwerden sowie zur Behandlung der Akne geeignet.
Die Substanzen sind außerdem zur Prophylaxe gegen hormondefizienzbedingten Knochenmasseverlust und Osteoporose, zur Vorbeugung gegen Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Gefäßerkrankungen wie Atherosklerose, zur Hemmung der Proliferation der arteriellen Glattmuskelzellen, zur Behandlung des primären pulmonaren Bluthochdrucks und zur Vorbeugung gegen hormondefizienzbedingte neurodegenerative Erkrankungen, wie Alzheimersche Krankheit, sowie hormondefizienzbedingte Beeinträchtigung von Gedächtnis- und Lernfähigkeit, einsetzbar.
Weiterhin sind die Substanzen zur Behandlung von entzündlichen und Erkrankungen des Immunsystems, insbesondere Autoimmunerkrankungen, wie z.B. Rheumatoide Arthritis, einsetzbar. Außerdem können die Verbindungen zur Behandlung männlicher Fertilitätsstörungen und prostatischer Erkrankungen Verwendung finden..
Die Verbindungen können auch in Kombination mit dem natürlichen Vitamin D3 oder mit Calcitriol-Analoga für den Knochenaufbau oder als unterstützende Therapie zu Therapien, welche einen Knochenmassenverlust verursachen (beispielsweise eine Therapie mit Glucocorticoiden, Chemotherapie) eingesetzt werden.
Schließlich können die Verbindungen der allgemeinen Formel F in Verbindung mit Progesteronrezeptor-Antagonisten verwendet werden, und zwar insbesondere zur Verwendung in der Hormonersatz-Therapie und zur Behandlung gynäkologischer Störungen.
Ein therapeutisches Produkt, enthaltend ein Estrogen und ein reines Antiestrogen für gleichzeitige, sequentielle oder getrennte Anwendung für die selektive Estrogentherapie perimenopausaler oder postmenopausaler Zustände ist bereits in der EP-A 0 346 014 beschrieben.
Die zu verabreichende Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel F schwankt innerhalb eines weiten Bereichs und kann jede wirksame Menge abdecken. In Abhängigkeit des zu behandelnden Zustands und der Art der Verabreichung kann die Menge der verabreichten Verbindung 0,01 μg/kg - 10 mg kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,04 μg/kg - 1 mgkg Körpergewicht, je Tag betragen.
Beim Menschen entspricht dies einer Dosis von 0,8 μg bis 800 mg, vorzugsweise 3,2 μg bis 80 mg, täglich.
Eine Dosiseinheit enthält erfindungsgemäß 1 ,6 μg bis 200 mg einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Säureadditionssalze sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Säureadditionssalze, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger- und Verdünnungsmittel verwendet werden können.
Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche infrage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmans Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 ff, H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 1961, Seite 72 u. ff: Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.
Die Verbindungen können oral oder parenteral, beispielsweise intraperitoneal, intramuskulär, subkutan oder perkutan verabreicht werden. Die Verbindungen können auch in das Gewebe implantiert werden.
Zur oralen Verabreichung kommen Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragees usw. infrage. Die Dosierungseinheiten können neben dem Wirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wie zum Beispiel Stärke, Zucker, Sorbit, Gelatine, Gleitmittel, Kieselsäure, Talkum usw., enthalten.
Zur parenteralen Verabreichung können die Wirkstoffe in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert sein. Als Verdünnungsmittel werden sehr häufig Öle mit oder ohne Zusatz eines Lösungsvermittlers, eines oberflächenaktiven Mittels, eines Suspendier- oder Emulgiermittels verwendet. Beispiele für verwendete Öle sind Olivenöl, Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sojabohnenöl, Rizinusöl und Sesamöl. Die Verbindungen lassen sich auch in Form einer Depotinjektion oder eines Implantatpräparats anwenden, die so formuliert sein können, daß eine verzögerte Wirkstoff- Freigabe ermöglicht wird.
Implantate können als inerte Materialien zum Beispiel biologisch abbaubare Polymere enthalten oder synthetische Silikone wie zum Beispiel Silikonkautschuk. Die Wirkstoffe können außerdem zur perkutanen Applikation zum Beispiel in ein Pflaster eingearbeitet werden.
Für die Herstellung von mit aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel F beladenen Intravaginal- (z.B. Vaginalringe) oder Intrauterinsystemen (z.B. Pessare, Spiralen, IUSs, Mirena®) für die lokale Verabreichung eignen sich verschiedene Polymere wie zum Beispiel Silikonpolymere, Ethylenvinylacetat, Polyethylen oder Polypropylen.
Um eine bessere Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes zu erreichen, können die Verbindungen auch als Cyclodextrinclathrate formuliert werden. Hierzu werden die Verbindungen mit α-, ß- oder γ-Cyclodextrin oder Derivaten von diesen umgesetzt (PCT/EP95/02656).
Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel F auch mit Liposomen verkapselt werden.
Methoden
Estrogenrezeptorbindungsstudien
Die Bindungsaffinität der neuen selektiven Estrogene wurde in Kompetitionsexperimenten unter Verwendung von 3H-Estradiol als Ligand an Estrogenrezeptoφräparationen von Rattenprostata und Rattenuterus getestet. Die Präparation des Prostatacytosols und der Estrogenrezeptortest mit dem Prostatacytosol wurde, wie von Testas et al. (1981) beschrieben, durchgeführt (Testas J. et al., 1981, Endocrinology 109: 1287-1289).
Die Präparation von Rattenuteruscytosol, sowie der Rezeptortest mit dem ER-haltigen Cytosol wurden prinzipiell durchgeführt wie von Stack und Gorski, 1985, beschrieben (Stack, Gorski 1985, Endocrinology 117, 2024-2032) mit einigen Modifikationen wie bei Fuhrmann et al. (1995) beschrieben (Fuhrmann U. et al. 1995, Contraception 51 : 45-52).
Die im vorliegenden Patent beschriebenen Substanzen weisen höhere Bindungsaffinität zu Estrogenrezeptor aus Rattenprostata als zu Estrogenrezeptor aus Rattenuterus auf. Dabei wird davon ausgegangen, daß ERß gegenüber ERα in der Rattenprostata, in Rattenuterus ERα gegenüber ERß überwiegt. Tabelle 1 zeigt, daß das Verhältnis der Bindung an Prostata- und Uterusrezeptor qualitativ mit dem Quotient der relativen Bindungsaffinität (RBA) an humanen ERß und ERα von Ratte (nach Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870) übereinstimmt (Tabelle 1).
Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse für die erfindungsgemäß zu verwendende Verbindung
18-Nor-17ß-estradiol (Verbindung A) sowie für die erfindungsgemäßen Verbindungen 1 lß,17α-D_methyl-gona-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (Verbindung B),
1 l-Methylen-17α-(l-propinyl)-gona-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (Verbindung C),
17α-(l-propinyl)-gona-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (Verbindung D) sowie
1 lß-Methyl-17α-(l-propinyl)-gona-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (Verbindung E).
Die Verbindungen A, B, C, D und E zeigen eine höhere Bindungsaffinität am Estrogenrezeptor aus Rattenprostata als am Estrogenrezeptor aus Rattenuterus.
Weiterhin wurde die Prädiktivität des 'Prostata-ER versus Uterus-ER-Testssystems' hinsichtlich gewebeselektiver Wirkung durch in vivo Untersuchungen bestätigt. Substanzen mit Präferenz für Prostata-ER sind in vivo hinsichtlich Knochen- und Uteruswirkung zugunsten der Wirkung am Knochen dissoziiert.
Knochenuntersuchungen
3 Monate alte weibliche Ratten werden ovarektomiert und unmittelbar nach der Operation 28 Tage lang lmal täglich mit der Testverbindung behandelt. Die Applikation erfolgt subcutan in Arachisöl/Ethanol. Die Tiere werden am Tag nach der letzten Applikation getötet und Tibia sowie die Uteri entnommen. Die Uteri werden gewogen, fixiert und für histologische Untersuchungen aufgearbeitet. Die Bestimmung der Knochendichte erfolgt ex vivo an präparierten Langknochen mittels pQCT (Quantitative Computertomographie). Die Messungen werden im Abstand von 4 - 6 mm vom Gelenkkopf der proximalen Tibia durchgeführt. Durch die Ovarektomie vermindert sich die Dichte des trabekulären Knochens im gemessenen
Bereich von ca. 400 mg Ca2+/cm3 auf ca. 300 mg Ca2+/cm3. Durch die Behandlung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß vorliegender Erfindung wird der Abbau der Knochendichte verhindert bzw. gehemmt. Gemessen wurde die Knochendichte an der proximalen Tibia.
In vivo spiegelt sich die höhere Bindungsaffinität zu Estrogenrezeptor aus Rattenprostata als zu Estrogenrezeptor aus Rattenuterus in deutlich niedrigeren Mengen der erindungsgemäßen Verbindungen wider, die eine 50%ige Knochenprotektion bewirken im Vergleich zu den Mengen, die eine 50%ige Uterusstimulation bewirken, bezogen auf den Knochenmasseverlust, der in ovarektomierten, unbehandelten weiblichen Ratten 28 Tage nach der Ovarektomie im Unterschied zu sham-oprierten, intakten Tieren meßbar ist.
Die Gefaßwirkung der erfindungsgemäßen Estrogene wird im Modell der ApoE-Knockout- Maus, wie von R. Elhage et al., 1997, beschrieben, ermittelt (Elhage R. et al. 1997, Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 17: 2679-2684).
Zum Nachweis der Wirkung von Estrogenen auf die Gehirnfunktion wird die Oxytozinrezeptor mRNA-Expression als Surrogatparameter verwendet (Hrabovszky E et al. 1998, Endocrinology 1339: 2600-2604). Ovariektomierte Ratten werden über 7 Tage mit der Testsubstanz oder Vehikel behandelt (Applikation: subkutan oder oral, 6-mal täglich). Am Tag 7 nach der ersten Applikation werden die Tiere dekapitiert, das Uterusgewicht wird bestimmt und der Oxytozinrezeptor mRNA Spiegel wird mittels in situ Hybridisierung an geeigneten Gehirnschnitten untersucht. Es werden die ED5o-Werte hinsichtlich Stimulierung von Utersuswachstum und Induktion der Oxytozinrezeptor mRNA bestimmt.
Eine andere Möglichkeit, die dissoziierte Estrogenwirkung der erfindungsgemäßen Substanzen in vivo nachzuweisen, besteht darin, nach Einmalapplikation der Substanzen bei Ratten Effekte auf die Expression von 5HT2a-Rezeptor- und Serotonintransporter-Protein- und mRNA-Level in ERß-reichen Gehirnarealen zuvermessen. Vergleichend zum Effekt auf Serotoninrezeptor- und Transporterexpression wird der Effekt auf die LH-Sekretion gemessen. Substanzen mit höherer Bindung an den Rattenprosta- verglichen mit dem Rattenuterusestrogenrezeptor sind potenter hinsichtlich Erhöhung der Expression von Serotoninrezeptor- und transporter, im Vergleich zu ihrem positiven Effekt auf die LH- Ausschüttung. Die Dichte von Serotoninrezeptor und -Transporter wird an Gehirnschnitten mittels radioaktiver Liganden, die entsprechende mRNA mittels in situ Hybridisierung bestimmt. Die Methode ist in der Literatur beschrieben: G. Fink & B.E.H. Sumner 1996 Nature 383:306; B. E.H. Sumner et al. 1999 Molecular Brain Research, in press. In Übereinstimmung mit ihrer stärkeren Bindung an den Rattenprostata- im Vergleich zum Rattenuterus-Estrogenrezeptor führen die erfindungsgemäßen Substanzen A, B, C, D und E zu einer erhöhten Expression des Serotoninrezeptors und-transporters.
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Zur Herstellung von Gonatrienen (= 18-Nor-Estratrienen) gibt es zwei literaturbekannte Synthesewege:
1. Synthese nach Coombs und Pinhey:M.M. Coombs, C.W. Vose, J.C.S.Chem.Comm. 1974, 602; J.C. Chapman, J.T. Pinhey, Austr.J.Chem. 1974, 2421; sowie A. Kühl, H. Kareis, W. Kreiser, Helv.Chem. Acta 1999, 30;
2. Synthese nach Zeelen:M.J. van den Heuvel, C.W. van Bokhoven, H.P. de Jongh, F.J. Zeelen, Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 107,1988, 331.
Synthese nach Zeelen
Dieser Syntheseweg ist geeignet für den Aufbau 11 ß-substituierter 18-Nor-Steroide.
Figure imgf000031_0001
Acetylierung, 11 % Aromatisierung, 31 %
Figure imgf000031_0003
Figure imgf000031_0002
Nach dieser Methode sowie anschließender weiterer Funtionalisierungen an zahlreichen
Positionen des Steroidgerüsts lassen sich gemäß DE 195 35 851 AI gestagene 18-Nor-3-
Figure imgf000031_0004
mit einem vielfältigen Substitutionsmuster am Steroid erhalten.
Durch anschließende Aromatisierung der 18-Nor-3-Keto-Δ4-Derivate können erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden.
Diese Syntheseroute eignet sich insbesondere für die Herstellung solcher Verbindungen, in denen die 11 -Position substituiert ist. Über die 11-Hydroxy- bzw. durch Oxidation daraus zugänglichen 11 -Keto-Gruppe lassen sich durch Funktionali sierung, z.B. durch eine Wittig-
Reaktion, nach dem Fachmann bekannten Methoden zahlreiche andere Substituenten aufbauen.
Dieses Verfahren wird durch die Beispiele 10 und 11 illustriert. Gemäß dieser Beispiele wird die Aromatisierung mit Selendioxid durchgeführt.
Genausogut kann die Aromatisierung auch mit dem Fachmann bekannten mikrobiologischen
Verfahren bewerkstelligt werden.
Ein Stammscreening ergab, daß die folgenden Mikroorganismen die Reaktion durchführen können:
Bacillus lentus ATCC 13805
Corynebacterium simplex ATCC 6946 Nocardia corallina ATCC 14350
Nocardia globerula ATCC 9356
Die besten Ergebnisse lassen sich mit dem Stamm Bacillus lentus ATCC 13805 erzielen. Dieser Stamm wurde deshalb für die präparativen Umsetzungen eingesetzt.
Zur Illustration dienen Beispiele 12 bis 14.
Die Reihenfolge der Reaktionsschritte für die Einführung von funktionellen Gruppen am Steroidgerüst, beispielsweise die Einführung einer Seitenkette am Kohlenstoffatom 17 durch nucleophile Addition, und der Aromatisierung können auch vertauscht werden.
Synthese nach Coombs und Pinhey
Diese Syntheseroute ist nachstehend am Beispiel der Herstellung des unsubstituierten 18-Nor- 17ß-estradiols wiedergegeben.
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000033_0003
Die Öffnung des D-Rings durch anomale Beckmann-Reaktion läßt sich in etwa 40 % Ausbeute durchführen, die Gesamtausbeute der beiden Folgestufen beträgt jeweils etwa 17 %. Dieser Syntheseweg zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I ist in den Beispielen 1 bis 9 illustriert.
Gemäß der allgemeinen Formel I mögliche Substituenten können bereits in der endgültigen Form oder in Form eines Vorläufers schon im Ausgangsprodukt, einem bereits dem gewünschten Endprodukt entsprechend substituierten Estron, vorhanden sein.
So werden Substituenten am Kohlenstoffatom 7 nach dem Fachmann bekannten, beispielsweise auf dem Gebiet der antiestrogenen Wirkstoffe üblichen, Verfahren durch Kupfer-katalysierte 1,6-Addition des Substituenten, oder eines reaktiven Vorläufers davon, an eine 3 -Keto-Δ4. . Verbindung, eingeführt und gegebenenfalls weiter aufgebaut (EP 0 138 504 B, WO 98/07740, WO 99/33855). Die Einführung eines Substituenten bzw. reaktiven Vorläufers am Kohlenstoffatom 7 ist auch durch nukleophile Addition des Substituenten bzw. Vorläufers an ein 6-Vinylsulfon möglich
(DE 42 18 743 AI).
In den beiden letztgenannten Fällen werden in unterschiedlichen Anteilen, abhängig von den
Reaktionspartnern und den gewählten Reaktionsbedingungen, 7α- und 7ß-substituierte
Verbindungen erhalten, die sich beispielsweise durch chromatographische Verfahren trennen lassen.
17-Substituenten werden, ebenfalls nach bekannten Verfahren, durch nukleophile Addition des gewünschten Substituenten oder eines reaktiven Vorläufers davon, eingeführt und gegebebenenfalls weiter aufgebaut.
Substituenten gemäß der allgemeinen Formel I können aber auch auf der Stufe der 18-Nor- Steroide eingeführt werden. Dies kann insbesondere bei Mehrfachsubstitution der gewünschten Endverbindung sinnvoll bzw. erforderlich sein.
Beispielsweise kann eine 1 lα-Hydroxygruppe nach dem von Vorbrüggen et al. beschriebenen Verfahren in ein 1 lß-Fluoratom überführt werden.
Funktionalisierungen am Kohlenstoffatom 2 sind beispielsweise durch elektrophile Substitution nach vorheriger Deprotonierung der Position 2 des entsprechenden 3-(2- Tetrahydropyranyl)- oder 3-Methylethers mit einer Lithium-Base (z. B. Methyllithium, Butyllithium) möglich. So kann zum Beispiel ein Fluoratom durch Umsetzung des C-H- aktivierten Substrats mit einem Flourierungsreagenz wie N-Fluormethansulfonimid (WO 94/24098) eingeführt werden.
Die Einführung variabler Substituenten in die Ringe B, C und D des Gonatriengerüstes kann dabei nach der gleichen chemischen Lehre erfolgen, mit der die entsprechenden Estratrienderivate hergestellt werden (siehe unter anderem: Steroide, L.F. Fieser, M. Fieser, Verlag Chemie, Weinheim / Bergstr., 1961; Organic Reactions in Steroid Chemistry, J. Fried, J.A. Edwards, Van Nostrand Reinhold Company, New York, Cincinnati, Toronto, London, Melbourne, 1972; Medicinal Chemistry of Steroids, F.J. Zeelen, Elsevier, Amsterdam, Oxford, New York, Tokyo, 1990). Das betrifft beispielsweise die Einführung von Substituenten, wie Hydroxyl- oder Alkyloxygruppen, Alkyl, Alkenyl- oder Alkinylgruppen oder Halogen, insbesondere Fluor. Die erfindungsgemäßen 18-Nor-Steroid-Carbonsäureester werden in Analogie zu den Estern hergestellt, die sich von natürlichen Steroidwirkstoffen ableiten (siehe z.B. Pharmazeutische Wirkstoffe, Synthesen, Patente, Anwendungen; A. Kleemann, J. Engel', Georg Thieme Verlag Stuttgart 1978. Arzneimittel, Fortschritte 1972 bis 1985; A. Kleemann, E. Lindner, J. Engel (Hrsg.), VCH 1987, S. 773-814).
Die erfindungsgemäßen 18-Nor-Steroid - Sulfamate sind in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden Hydroxy-Steroiden durch Veresterung mit Sulfamoylchloriden in Gegenwart einer Base zugänglich (Z. Chem. 15, 270-272 (1975); Steroids 61, 710 - 717 (1996)). Nachfolgende Acylierung der Sulfamidgruppe führt zu den erfindungsgemäßen 18-nor- steroidalen (N-Acyl)sulfamaten, für die bereits in der 13 -Methyl-Reihe pharmakokinetische Vorteile nachgewiesen wurden (vgl. DE 195 40 233 AI).
Die regioselektive Veresterung von polyhydroxylierten Steroiden mit N-substituierten und N- unsubstituierten Sulfamoylchloriden erfolgt nach partiellem Schutz derjenigen Hydroxylgruppen, die unverestert bleiben sollen. Als Schutzgruppen mit hierfür geeigneter selektiver Reaktivität haben sich Silylether erwiesen, da diese unter den Bedingungen der Sulfamatbildung stabil sind und die Sulfamatgruppe intakt bleibt., wenn die Silylether zur Regenerierung der restlichen im Molekül noch enthaltenen Hydroxylgruppe wieder abgespalten werden (Steroids 61, 710 - 717 (1996)).
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Sulfamate mit einer oder mehreren zusätzlichen Hydroxylgruppen im Molekül ist auch dadurch möglich, daß man von geeigneten Hydroxy- Steroidketonen ausgeht. Zunächst werden, je nach Zielstellung, eine oder mehrere vorhandene Hydroxylgruppen einer Sulfamoylierung unterworfen. Dann können die Sulfamatgrupen gegebenenfalls mit einem gewünschten Acylchlorid in Gegenwart einer Base in die betreffenden /N-Acyl)sulfamate überführt werden. Die nunmehr vorliegenden Oxosulfamate oder Oxo-(N-acyl)sulfamate werden durch Reduktion in die entsprechenden Hydroxysulfamate bzw. Hydroxy-(N-acyl)sulfamate umgewandelt (Steroids 61, 710 - 717 (1996)).
Als geeignete Reduktionsmittel kommen Natriumborhydrid und der Boran-Dimethylsulfid- Komplex in Frage. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden wie in den Beispielen beschrieben hergestellt. Durch analoge Vorgehensweise unter Verwendung homologer Reagenzien zu den in den Beispielen beschriebenen Reagenzien lassen sich weitere Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten.
Veretherung und/oder Veresterung freier Hydroxygruppen erfolgt nach dem Fachmann gängigen Methoden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können an den Kohlenstoffatomen 6, 7, 11, 13, 15, 16 und 17 als α,ß-Stereoisomere vorliegen. Bei der Herstellung der Verbindungen gemäß den beschriebenen Verfahren fallen die Verbindungen meist als Gemische der entsprechenden α,ß-Isomeren an. Die Gemische lassen sich beispielsweise durch chromatographische Verfahren trennen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung:
Beispiele
Beispiel 1 llß-Fluor-gona-l,3,5(10)-trien-3,17-diol
1.1 llß-Fluor-l,3,5(10)-estratrien-3-ol-17-on
In 1500 ml Acetonitril suspendiert man 43,55 g l lß-Fluor-4-estren-17-ol-3-on (150 mmol, Tetrahedron Letters 1995, 2611), gibt 50 g Kupfer-fl-bromid zu und rührt bei Raumtemperatur. Nach 16 Stunden gibt man innerhalb von 6 Stunden weiteres Kupfer-II- bromid in drei Portionen (25 g, 12 g, 6 g) zu und rührt zuletzt noch 6 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird im Eisbad abgekühlt, mit 500 ml Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase versetzt man mit wenig Methanol, wäscht sie mit gesättigter Bicarbonatlösung und Kochsalzlösung aus und trocknet mit Natriumsulfat. Nach Einengen kristallisiert die Substanz aus, Ausbeute 30,8 g (71 % d. Th.), Fp 233-234 °C.
1.2 11 ß-Fluor-3-mesyloxy-estra-l ,3,5(10)-trien-l 7-on
Man löst 28,84 g l lß-Fluor-l,3,5(10)-estratrien-3-ol-17-on (100 mmol) in 200 ml Pyridin, kühlt im Eisbad ab, tropft 20 ml Methansulfonsäurechlorid zu und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Dann wird in 2,5 Liter Eiswasser eingerührt und nach 2 Stunden Rühren abfiltriert. Der feste Rückstand wird in Dichlormethan gelöst, die Lösung mit lN-Salzsäure, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt und mit Na2Sθ4 getrocknet. Der
Rückstand nach dem Abziehen des Lösungsmittels beträgt 37 g, nach Kristallisation aus Methanol erhält man 33,6 g l l ß-Fluor-3-mesyloxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on (91 % d. Th.), Fp.
1.3 llß-Fluor-3-mesyloxy-17-oximinoestra-l,3,5(10)-trien
Diese Substanz wird in 500 ml Ethanol suspendiert, mit 20 g Hydroxylaminhydrochlorid und 40 g wasserfreiem Natriumacetat versetzt und 2,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Essigester verdünnt, mit Wasser, gesättigter Bicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Ethanol, Ausbeute 31,8 g (91 % d. Th.), Fp.
1.4 llß-FIuor-3-mesyloxy-13,17-seco-estra-l,3,5(10),13(18)-tetraen-17-nitril
2,3 g l lß-Fluor-3-mesyloxy-17-oximidoestra-l,3,5(10)-trien (6,3 mmol) löst man in 10 ml Dimethylsulfoxid und 10 ml Tetrachlorkohlenstoff, gibt 3,9 g Dicyclohexylcarbodiimid und kühlt im Eisbad ab. Dann werden 0,33 ml Trifluoressigsäure zugetropft und 3 Stunden gerührt, wobei die Temperatur auf +9 °C ansteigt. Nun wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt, die organische Phase mit Wasser, gesättigter Bicarbonat-lösung und Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand von 4,4 g wird an Kieselgel mit einem Hexan- Essigestergemisch chromatografiert, Ausbeute 0,79 g (36 % d. Th.) als farbloses Öl.
1.5 13(18)-Epoxy-llß-fluor-3-mesyloxy-13,17-seco-estra-l,3,5(10)-trien-17- nitril
In 10 ml Dichlormethan löst man 256 mg des Seconitrils (0,7 mmol), gibt 500 mg m- Chloφerbenzoesäure (70 %ig) in zwei Portionen zu und rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur. Die Mischung wird mit 10 %iger Kaliumjodidlösung, 1 molarer Natriumdithionit, gesättigter Bicarbonat-lösung und Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (280 mg) wird an Kieselgel mit Hexan und Essigester chromatografiert, Ausbeute 131 mg (49 % d. Th.) als farbloses Öl (Isomerengemisch) .
1.6 llß-Fluor-3-mesyloxy-gona-l,3,5(10)-trien-17-on
Man löst 571 mg des vorstehenden Epoxides (1,5 mmol) in 200 ml Toluol, fügt 1,3 ml Bortrifluoridetherat zu und erhitzt 16 Stunden auf 110 °C. Nach Abkühlen wird die Mischung mit Essigester verdünnt, mit gesättigtem Bicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, mit Natrium-sulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand von 577 mg wird an Kieselgel mit Hexan und Aceton chromatografiert, Ausbeute 90 mg (17 % d. Th.) als festen Schaum.
1.7 llß-Fluor-gona-l,3,5(10)-trien-3,17-diol
Zur Lösung von 90 mg l l ß-Fluor-3-mesyloxy-gona-l,3,5(10)-trien-17-on in 10 ml wasserfreiem THF gibt man 200 mg Lithiumaluminiumhydrid und rührt 2 Stunden unter Eiskühlung, 16 Stunden bei Raumtemperatur und 1 Stunde unter Rückfluß. Nach Abkühlen versetzt man mit gesättigter Kochsalzlösung, extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ein. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan und Essigester chromatografiert, man isoliert 42 mg 11 ß-Fluor-gonadiol (59 % d. Th.) als festen Schaum.
Beispiel 2 llß-Methyl-gona-l,3,5(10)-trien-3,17-diol
2.1 ll-ß-Methyl-3-mesyloxy-estra-l,3,5(10)-17-on
28,4 g l lß-Methyl-estra-l,3,5(10)-3-ol-17-on (100 mmol, Gantchev, J.Med.Chem 1994, 4164) werden wie in Beispiel 1.2 beschrieben in das Mesylat überführt, Ausbeute 33,5 g (92 % d. Th.) als festen Schaum.
2.2 llß-Methyl-3-mesyloxy-17-oximinoestra-l,3,5(10)-trien
Die Herstellung des Oxims erfolgt wie in Beispiel 1.3 beschrieben in 89 % Ausbeute (34,0 g), Fp.
2.3 llß-MethyI-3-mesyloxy-13,17-seco-estra-l,3,5(10),13(18)-tetraen-17- nitril Das Oxim wird wie in Beispiel 1.4 beschrieben in die Secoverbindung umgewandelt, sie fällt als fester Schaum in einer Ausbeute von 9,1 g (28 % d. Th.) an.
2.4 13(18)-Epoxy-llß-methyl-3-mesyloxy-13,17-seco-estra-l,3,5(10)-trien-
17-nitril
Die Epoxidierung wird wie in Beispiel 1.5 beschrieben durchgeführt und liefert 6,7 g Epoxid (71 % d. Th.) als farbloses Öl.
2.5 llß-Methyl-3-mesyloxy-gona-l,3,5(10)-trien-17-on
Durch Cyclisierung mit Bortrifluoridetherat erhält man wie in Beispiel 1.6 beschrieben das Gonadiol-Derivat in einer Ausbeute von 14 % d. Th. (780 mg).
2.6 llß-Methyl-gona-l,3,5(10)-trien-3,17-diol
Die Reduktion der Carbonylgruppe und Abspaltung der Schutzgruppe mit Lithiumalanat zum Endprodukt (wie Beispiel 1.7) gelingt in 48 % Ausbeute (290 mg).
Beispiel 3 llß-Ethyl-gona-l,3,5(10)-trien-3,17-diol
Wie in Beispiel 1 beschrieben wird das l lß-Ethyl-18-nor-estradiol aus 11 ß-Ethyl-estra- l,3,5(10)-trien-3-ol-17-on (Pomper, J.Med.Chem. 1990, 3143) in einer Gesamtausbeute von 1,3 % hergestellt, Fp.
Beispiel 4 llß-Phenyl-gona-l,3,5(10)-trien-3,17-diol In gleicher Weise wird aus l lß-Phenyl-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol-17-on (Tedesco, J.Org.Chem. 1995, 5316) die entsprechende 18-Nor- Verbindung hergestellt, Gesamtausbeute 0,7 %, Fp.
Beispiel 5 7α-Fluor-gona-l,3,5(10)-trien-3,17-diol
5.1 3-Benzyloxy-7ß-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on
Zu einer Suspension von 20 g (67,74 mmol) 3,7ß-Dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on, 3,55 g (148,23 mmol) Lithiumhydroxid in 700 ml trockenem Dimethylformamid gibt man 12,83 g (75 mmol) Benzylbromid und rührt unter einer Argonatmosphäre 30 Minuten bei 100 °C. Zur Aufarbeitung gießt man die Reaktionslösung in weinsaures Eiswasser, saugt das ausgefallene Produkt ab und trocknet an der Luft. Das Rohprodukt wird in Dichlormethan aufgenommen, die organische Phase mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird an Kieselgel chromatografiert (Dichlormethan-Essigester, Gradient bis 3:2), Ausbeute 22,81 g (87 %).
5.2 3-Benzyloxy-7α-fluor-estra-l ,3,5(10)-trien-l 7-on
Man legt 1,50 g (4 mmol) 7ß-Alkohol mit 1,52 g (10 mmol) DBU in 30 ml trockenem Toluol vor, kühlt unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß (Argonatmosphäre) auf 0 °C ab und versetzt tropfenweise mit 1,51 g (5 mmol) Perfluorbutansulfonsäurefluorid in 10 ml Toluol. Anschließend entfernt man das Eisbad und läßt noch 5 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit Essigester (150 ml), wäscht die organische Phase zunächst mit verdünnter Salzsäure, dann mit Natronlauge und abschließend mit Wasser/Sole. Man läßt über Natriumsulfat trocknen, engt im Vakuum ein und zeigt den Rückstand mit Essigester aus. Nach erneutem Einengen wird der Rückstand an Kieselgel chromatografiert (Toluol-Essigester, Gradient bis 95:5), Ausbeute 0,35 g (23 %).
5.3 3-Benzyloxy-7α-fluor-gona-l ,3,5-trien-l 7-on Aus 37,8 g 3-Benzyloxy-7α-fluor-estra-l,3,5-trien-17-on erhält man wie in Beispiel 1.2 bis 1.6 beschrieben 3-Benzyloxy-7α-fluor-gona-l,3,5(10)-trien-17-on in einer Ausbeute von 1,03 g (2,8 % d. Th.) als festen Schaum.
5.4 7α-Fluor-l 8-nor-l ,3,5(10)-trien3-ol-l 7-on
Man versetzt 0,30 g (0,79 mmol) benzyliertes 7α-Fluor-18-nor-estron mit einer Mischung aus 3 ml Thioanisol und 2 ml Trifluoressigsäure und läßt über Nacht bei Raumtemperatur unter Schutzgas und Feuchtigkeitsausschluß stehen. Zur Aufarbeitung rührt man in Eis/Kalilauge ein, extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase neutral und trocknet über Natriumsulfat. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatografiert (Toluol-Essigester, Gradient bis 4:1), Ausbeute 0,200 g (87 %).
5.5 7α-Fluor-8-nor-estra-l ,3,5(10)-trien-3,l 7 ß-diol
0,22 g (0,76 mmol) 7α-Fluor-18-nor-estron werden in einer Mischung aus 3 ml Dichlormethan und 9 ml Methanol gelöst und unter Schutzgasatmosphäre bei 0 °C mit 0,35 g Natriumborhydrid portionsweise versetzt. Anschließend rührt man noch 30 Minuten bei Raumtemperatur, verdünnt mit Dichlormethan (150 ml) und arbeitet weinsauer auf. Die organische Phase wird nach Waschen mit Wasser über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird nach Abziehen des Lösungsmittels an Kieselgel chromatografiert (Toluol- Essigester, Gradient bis 1 : 1), Ausbeute 0,22 g (quant.) als festen Schaum.
Beispiel 6 7α-Methyl-gona-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
Wie in Beispiel 1 beschrieben wird 7α-Methyl-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol-17-on (Ali et. al., J.Med. Chem. 1993, 264) in einer Ausbeute von 1,8 % in das Endprodukt überführt. Fp.
Beispiel 7 7α-Phenyl-gona-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol 7.1. 7α-Phenyl-estr-4-en-3,17-dion
Man suspendiert 5,76 g Magnesiumspäne (237 mmol) in 60 ml wasserfreiem THF und gibt bis zum Anspringen der Reaktion langsam, dann rascher insgesamt 36,1 g Brombenzol (230 mmol) gelöst in 100 ml wasserfreiem THF zu und erwärmt 1 Stunde auf 80 °C. Die Mischung von 24 g Kupfer-I-iodid (120 mmol) und 43 g Lithiumbromid (480 mmol) in 115 ml wasserfreiem THL erwärmt sich auf etwa 50 °C, dann gibt man 40 ml DMPU zu und rührt 30 Minuten. Die Lösung von Phenylmagnesiumiodid wird auf -60 °C abgekühlt und langsam mit der Lösung des Kupfersalzes versetzt. Danach wird 15 Minuten bei -30 °C gehalten, wieder auf -65 °C abgekühlt und mit einer Lösung von 12,4 g Estra-4,6-dien-3,17-dion (46 mmol) in 115 ml wasserfreiem THF versetzt. Man läßt die Mischung nach der letzten Zugabe innerhalb von 45 Minuten auf -5 °C erwärmen, kühlt wieder auf -40 °C ab und fügt 15 ml Trimethylchlorsilan (115 mmol) zu. Während der nächsten 45 Minuten steigt die Innentemperatur auf -18 °C an, man versetzt mit 15 ml Eisessig, enternt das Kühlbad und rührt eine weitere Stunde. Anschließend wird mit Essigester verdünnt, wäscht mit halbgesättigter Ammoniumchloridlösung, gesättigter Bicarbonatlösung und Kochsalzlösung aus, trocknet die organische Phase mit Natirumsulfat und dampft das Lösungs-mittel ein. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan, Methylenchlorid und Essigester chromato-graphiert. Die Ausbeute an 7α-Phenyl-estr-4-en-3,17-dion beträgt 8,6 g (54 % d. Th.).
7.2. 7α-Phenyl-gona-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
Die Synthesesequenz wird wie in Beispiel 1.1 bis 1.7 beschrieben durchgeführt. Die Ausbeute über allen Stufen beträgt 2,3 %.
Beispiel 8 7α-Methyl-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol
8.1 7α-Methyl-estra-l,3,5(10)-trien-l,3-diol-17-on
Die Lösung von 38,4 g Diacetoxy-7α-methyl-l,3,5(10)-estra-l,3,5(10)-trien-17-on (100 mmol; Sauer, Chem.Ber. 1982, 459) löst man in 300 ml wasserfreiem Ethanol, gibt 30 ml 4n- NaOH zu und erwärmt 30 Minuten auf 60 °C. Danach wird das Lösungsmittel weitgehend abdestilliert, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit Wasser neutral gewaschen. Die organische Phase trocknet man mit Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Benzin-Essigester chromatografiert und aus Essigester/Diisopropylether kristallisiert, Ausbeute 24 g (80 % d. Th.), Fp 228-229 °C, [α.Q] = +209 ° (0,5 % in Pyridin).
8.2 7α-Methyl-gona-l ,3,5(10)-trien-l ,3,17-triol
Die Synthesesequenz wird wie in Beispiel 1.2 bis 1.7 beschrieben durchgeführt. Die Ausbeute über alle Stufen beträgt 4,5 %.
Beispiel 9 2-Fluor-gona-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
9.1 2-Fluor-3-methoxy-gona-l,3,5(10)-trien-17ß-ol
Ausgehend von 30,2 g 2-Fluor-3-methoxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on (100 mmol, Diorazio, J.C.S.Perkin I 1992, 421) wird die Synthese der 18-Nor- Verbindung wie in Beispiel 1.3 bis 1.7 beschrieben durchgeführt, Ausbeute 5,3 %
9.2 2-Fluor-gona-l,3,5(10)-trien-3,17-diol
Die Lösung von 0,53 g 2-Fluor-3-methoxy-gona-l,3,5(10)-trien-17ß-ol in 50 ml Toluol wird mit 5 ml 20 %iger Lösung von DIBAH in Toluol versetzt und 2 Stunden auf 80 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen fügt man tropfenweise Wasser zu, bis die Reaktion abgeklungen ist, verteilt dann zwischen Wasser und Essigester, wäscht die Essigesteφhase mit konzentrierter Kochsalzlösung und trocknet mit Natriumsulfat. Nach Abdampfen bleibt ein Rückstand, der an Kieselgel mit Hexan-Essigester chromatografiert wird, die Ausbeute beträgt 0,32 g (63 % d. Th.). Beispiel 10 llß,17α-Dimethylgona-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
10.1 5,6α-Epoxy-3,3-[l,2-ethandiylbis(oxy)]-ll-_nethylen-5α-gonan-17-on
1,4 g (4,45 mmol) 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)-l l-methylengon-5-en-17-on (Herstellung siehe DE 19535851, Beispiel 2c) werden in 20 ml Dichlormethan gelöst. Man versetzt mit 1,5 ml gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, kühlt dann auf 0°C und addiert bei dieser Temperatur 490 mg (18,3 mmol) 2,2,2-Trifluor-l- (3-nitrophenyl)ethanon sowie 1,9 ml Wasserstoffperoxid (30%ige wäßrige Lösung, 18,6 mmol). Danach wird 100 Stunden bei 25°C gerührt. Anschließend werden bei leichter Kühlung 9 ml gesättigte Natriumthiosulfatlösung zu dem Reaktionsgemisch addiert. Man extrahiert mit Dichlormethan. Die organische Phase wird mit 5%iger Natriumhydroxidlösung sowie gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat ergibt 1 g (68%) 10.1. !H-NMR (CDC13): d= 4,97 (1H), 4,69 (1H), 3,85-4,08 (1H), 3,02 (1H), 2,66 (1H) ppm.
10.2 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-ll-methylen-5α-gonan-5,17ß-diol
Zu einer Suspension von 990 mg (26 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran wird bei 0°C eine Lösung von 1 g (3,03 mmol) der unter a) beschriebenen Verbindung in 10 ml Tetrahydrofuran addiert. Man rührt eine Stunde bei 0°C nach und addiert dann vorsichtig 20 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit Ethylacetat verdünnt. Man wäscht dann die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat ergibt 980 mg (90%) 10.2. Η-NMR (CDCI3): δ= 4,88 (1H), 4,54 (1H), 3,90-4,06 (4H), 3,84 (1H) ppm.
10.3 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-methyl-5α-gonan-5,17ß-diol
Eine Lösung von 980 mg (2,93 mmol) der unter b) beschriebenen Verbindung in 80 ml Ethanol wird mit 90 mg Palladium/Kohle (10%) versetzt. Man hydriert dann unter 1 Atmosphäre Wasserstoff (Reaktionszeit ca. 20 min). Anschließend wird über Celite/Kieselgel filtriert und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (986 mg (100%) wird ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt. •H-NMR (CDC13): δ= 3,89-4,06 (4H), 3,86 (1H), 3,73 (1H), 0,86 (3H) ppm.
10.4 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-5-hydroxllß-methyl-5α-gonan-17-on
Zu 5,9 ml Pyridin in 30 ml Dichlormethan werden bei 0°C 1,76 g (17,6 mmol) Chromtrioxid addiert. Man läßt 15 Minuten bei 0°C nachrühren und addiert dann eine Lösung von 986 mg (2,93 mmol) der unter c) beschriebenen Verbindung in 10 ml Dichlormethan. Anschließend läßt man eine Stunde bei 0°C nachrühren und wäscht danach zweimal mit 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und einmal mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung. Man trocknet über Natriumsulfat und reinigt das erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat. Es werden 830 mg (85%) 10.4 erhalten. !H-NMR (CDCI3): δ= 3,92-4,05 (4H), 3,89 (1H), 2,38 (1H), 0,85 (3H) ppm.
10.5 llß,17α-Dimethyl-3,3-[l,2-ethandiylbis(oxy)]-5α-gonan-5,17ß-diol (A) und llß,17ß-Dimethyl-3,3-[l,2-ethandiylbis(oxy)]-5α-gonan-5,17α-diol (B)
Eine Lösung von 260 mg (0,78 mmol) der unter c) beschrieben Verbindung in einem Gemisch aus 5 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Diethylether wird bei 0°C zu 4,7 ml einer 1 ,6 molaren Lösung von Methyllithium in Diethylether addiert. Man läßt eine Stunde bei 0°C nachrühren und gießt dann das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Das erhaltenen Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Es werden 166 mg (61%) der Verbindung A und 60 mg (22%) der Verbindung B erhalten. !H-NMR (CDCI3): Verbindung A: δ= 3,90-4,02 (3H), 2,08 (1H), 1,12 (3H), 0,85 (3H) ppm. Verbindung B: δ= 3,90-4,03 (3H), 2,12 (1H), 1,28 (3H), 0,85 (3H) ppm.
10.6 llß,17α-Dimethyl-17ß-hydroxy-gon-4-en-3-on
Zu einer Lösung von 166 mg (0,47 mmol) der unter e) beschriebenen Verbindung A in 10 ml Aceton werden 0,4 ml 4 normale Salzsäure addiert. Man läßt eine Stunde bei 25°C nachrühren und gießt dann das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung. Anschließend wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das erhaltenen Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Es werden 119 mg (87%) 10.6 erhalten. Η-NMR (CDC13): δ= 5,83 (1H), 1,13 (3H), 0,97 (3H) ppm.
10.7 llß,17α-Dimethylgona-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
Aus 0,77 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,23 mmol) und 0,18 ml (1,28 mmol) Diisopropylamin wird in 10 ml Tetrahydrofuran bei 0°C Lithiumdiisopropylamid (LDA) hergestellt. Anschließend kühlt man auf-78°C und addiert eine Lösung von 119 mg (0,41 mmol) der unter 10.6 beschriebenen Verbindung in 8 ml Tetrahydrofuran. Es wird eine Stunde bei -78°C nachgerührt. Danach werden 0,16 ml (0,42 mmol) Trimethylchlorsilan addiert. Man läßt auf 0°C kommen und rührt weitere 30 Minuten nach. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der erhaltene rohe Silylenolether (148 mg) wird in 6 ml Acetonitril gelöst. Man addiert 102 mg (0,45 mmol) Palladium(II)acetat und läßt 2,5 Stunden bei 25°C nachrühren. Danach wird das Reaktionsgemisch über Celite filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das erhaltenen Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Es werden 61 mg (52%) der Titelverbindung erhalten. !H-NMR (CDCI3): δ= 7,04 (1H), 6,58 (1H), 6,47 (1H), 2,60-2,75 (3H), 2,40 (1H),
1,14 (3H), 0,72 (3H) ppm. Beispiel 11 llß,17ß-Dimethylgona-l,3,5(10)-trien-3,17α-diol
11.1 llß,17ß-Dimethyl-17α-hydroxy-gon-4-en-3-on
Analog zu Beispiel 10.6 werden aus 60 mg (0,17 mmol) der unter 10.5 beschrieben Verbindung B durch Umsetzung mit 4 normaler Salzsäure in Aceton nach Säulenchromatographie 40 mg (81%) 11.1 erhalten. !H-NMR (CDC13): δ= 5,83 (1H), 1,29 (3H), 0,98 (3H) ppm.
11.2 llß,17ß-Dimethylgona-l,3,5(10)-trien-3,17α-diol
Analog zu Beispiel 10.7 werden aus 40 mg (0,14 mmol) der unter 11.1 beschriebenen Verbindung 23 mg (57%) 11.2 erhalten.
]H-NMR (CDCI3): δ= 7,09 (1H), 6,62 (1H), 6,50 (1H), 2,70-2,85 (3H), 2,48 (1H), 1,29 (3H), 0,78 (3H) ppm.
Beispiel 12 llß-Methyl-17α-(l-propinyl)-gona-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
Substratmenge: 6,0 mg 17ß-Hydroxy-l lß-methyl-17α-(l-propinyl)-gon-4-en-3-on
Die Herstellung der Titelverbindung mit dem Stamm Bacillus lentus ATCC 13805 erfolgt in einem 20 ml Fermentationskolben.
Vorkultur: 100 ml steriles Medium bestehend aus 0,5% Glucose, 0,5% Hefeextrakt,
0,1% Pepton und 0,2% Coorn steep liquor (pH 7,5) wird mit einer Schrägrörchen- kultur des Stammes Bacillus lentus ATCC 13805 beimpft und 24 Stunden bei 28°C und 165 upm auf einem Rotationsschüttler inkubiert.
Hauptkultur: Für die Biotransformation werden 3 x 20 ml der Vorkultur in je einen sterilen 100 ml Schüttelkolben überführt. Zur gleichen Zeit wird das Substrat 17ß-Hydroxy-l lß- methyl-17α-(l-propinyl)-gon-4-en-3-on in einem organischen Lösungsmittel gelöst und zugegeben. Die Konzentration in der Kulturbrühe beträgt 100 mg/1. Als Lösungsmittel wird bevorzugt Ethanol eingesetzt, es können aber auch andere mit Wasser mischbare Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid verwendet werden. Die Inkubation wird bei 28°C und 165 upm auf einem Rotationsschüttler durchgeführt. Die Kontrolle der Umsetzung erfolgt unter Einsatz von Methoden wie Dünnschichtchromatographie oder bevorzugt HPLC. Nach 28 Stunden ist die Reaktion beendet. Die Kulturbrühe der drei Schüttelkolben wird 1 x mit je 1 Vol. Methylisobutylketon extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt und unter Vakuum zur Trockene eingeengt.
Isolierung: Die Isolierung und Reinigung des Reaktionsprodukts 11 ß-Methyl- 17α-( 1 -propinyl)- gona-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol erfolgte (wegen der geringen Menge) über HPLC unter folgenden Bedingungen: Säule: Semi-Präp-Säule der Fa. Phenomenex (LUNA 5μ, SILICA (2),
250 x 10 mm), Fließmittel: Hexan/Dioxan 75/25 Flußrate: 5 ml/min
Ausbeute: 42% 1 lß-Methyl-17α-(l-propinyl)-gona-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
Beispiel 13 ll-Methylen-17α-(l-propinyl)-gona-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
In Analogie zu Beispiel 12 wird aus 20 mg 17ß-Hydroxy-l l-methylen-17α-(l-propinyl)-gon-4-en- 3-on die Titelverbindung in 90% Ausbeute erhalten.
Beispiel 14 17α-(l-propinyl)-gona-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
In Analogie zu Beispiel 12 wird aus 6 mg 17ß-Hydroxy-17α-(l-propinyl)-gon-4-en-3-on die Titelverbindung in 40% Ausbeute erhalten. Tabelle 1
Figure imgf000050_0001
*: zitiert aus : Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870
Tabelle 2
Figure imgf000050_0002

Claims

Patentansprüche
Gona- 1,3,5 (lθ)-trien-derivate der allgemeinen Formel I
Figure imgf000051_0001
(I)
worin
R ein Halogenatom, ein Rest R °- oder Rl 8-O-, wobei R ° ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe,
R2 ein Halogenatom; ein Rest Rl8- oder Rl8-O-, wobei Rl8 die unter Rl angegebene Bedeutung hat; eine Gruppe R 9Sθ2-O-, worin Rl9 eine R2^R2 N - Gruppe ist, wobei R2^ und
R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C\ - C5 - Alkylrest, eine
Gruppe C(O)R22, worin R22 einen gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatom, der außerdem bis zu drei Doppel- und/oder Dreifachbindungen enthalten kann, einen C3 - C7 -
Cycloalkylrest, einen Arylrest oder eine Kombination aus diesen Strukturmerkmalen darstellt, oder, zusammen mit dem N-Atom, einen Polymethyleniminorest mit 4 bis 6 C-Atomen oder einen Moφholinorest, bedeuten;
R3 eine Gruppe R18-O-, R19SO -O- oder -O-C(O)R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter Rf bzw. R2 angegebenen Bedeutung, wobei für R ° zusätzlich ein Aryl-
Heteroaryl- oder Aralkylrest stehen kann; R" und R^ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R18-O-, R19Sθ2-O- oder -R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R1 bzw.
R2 angegebenen Bedeutung, eine gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, teilweise oder vollständig halogenierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls substituierter Aryl-, Heteroaryl- oder Aralkylrest,
R8 und R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe -X- R 8, worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und Rl8 die unter Rl angegebene Bedeutung hat, ein Halogenatom, eine Cyano-oder Rhodanogruppe,
R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R 8-O-, RI9SO2-O- oder -
R22, mit Rl8, R 9 und R22 jeweils in der unter R bzw. R2 angegebenen
Bedeutung, eine Gruppe -X- R 8, worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und R 8 die unter Rl angegebene Bedeutung hat, eine Nitrooxygruppe, einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten, teilweise oder vollständig halogenierten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls substituierter Aryl-, Heteroaryl- oder Aralkylrest, sowie
R ein Wasserstoffatom oder
R I und R gemeinsam eine Methylengruppe
Rl4 ein α-ständiges Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und
Rl5 ein Wasserstoffatom oder
Rl4 und Rl5 zusammen eine gegebenenfalls ein- oder zweifach halogenierte Methylengruppe; Rl5 und Rl6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R18-O-, R1 SO2-O- oder -R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R1 bzw. R2 angegebenen Bedeutung;
R ^ und Rl 7 ' ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom; ein Wasserstoffatom und eine Benzyloxygruppe; ein Wasserstoffatom und eine Gruppe Rl Sθ2-O-; eine
Gruppe R1 und eine Gruppe -C(O)R22 oder -O-C(O)R22, mit R18, Rl9 und R22 jeweils in der unter Rl bzw. R2 angegebenen Bedeutung; eine Gruppe Rl -O- und eine Gruppe R -; eine Gruppe R -O- und eine Gruppe -O-C(O)R22, in allen vorstehenden Fällen mit Rl 8, Rl9 und R22 jeweils in der unter Rl bzw. R2 angegebenen Bedeutung; oder
R ^ und R 7' gemeinsam eine Gruppe =CR23R2^, worin R23 und R2^ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom darstellen, oder ein Sauerstoffatom;
bedeuten und
in den Positionen 6, 7; 7, 8; 9, 11; 11, 12; 14, 15 sowie 15, 16 eine oder mehrere Doppelbindungen vorhanden sein können,
ausgenommen der Verbindungen, die an den Kohlenstoffatomen 13, 3, 17, 9, 15 und 16 die nachfolgenden Substituentenkombinationen (die anderen Substituenten in der allgemeinen Formal I bedeuten dabei jeweils Wasserstoff) sowie zwischen den angegebenen Kohlenstoffatomen Doppelbindungen aufweisen (wenn in der Tabelle keine Angabe gemacht ist, steht an dem betreffenden Kohlenstoffatom Wasserstoff):
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin
Rl ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe R^8-O-, wobei Rl 8 ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, ist und alle anderen Substituenten die in Anspruch 1 angegenen Bedeutungen haben.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, worin
Rl ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder gerad- oder verzweigtkettige C\ -Cß-
Alkylgruppe, ist.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxygruppe ist und alle anderen Substituenten die in Anspruch 1 angegenen Bedeutungen haben.
5. Vebindungen nach Anspruch 4, worin
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Hydroxygruppe ist.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel I' nach Anspruch 1, worin R3 eine Gruppe R18-O-, R19Sθ2-O- oder -O-C(O)R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter Rl bzw. R2 angegebenen Bedeutung, wobei für R^8 zusätzlich ein Aryl-oder
Aralkylrest stehen kann, ist und alle anderen Substituenten die in Anspruch 1 angegenen Bedeutungen haben.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin
R° ein Wasserstoffatom, ein Hydroxygruppe, eine Gruppe R22 in der unter R2 angegebenen Bedeutung ein gegebenenfalls substituierter Aryl-, Heteroaryl- oder Aralkylrest, ist, und alle anderen Substituenten die in Anspruch 1 angegenen Bedeutungen haben.
8. Verbindungen nach Anspruch 7, worin
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , worin
R7 ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Chloratom, eine Gruppe Rl8-O-, Rl9Sθ2-O- oder -R22, mit R^8, Rl 9 und R22 jeweils in der unter R^ bzw. R2 angegebenen Bedeutung, eine gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, teilweise oder vollständig halogenierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls substituierter Aryl-, Heteroaryl- oder Aralkylrest, ist und die anderen Substituenten die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin
R8 und R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe -X- R^8, worin X ein Sauerstoffatom ist und R^8 die unter Rl angegebene Bedeutung hat, ein Fluor- oder Chloratom oder eine Cyanogruppe, ist und alle anderen Substituenten die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
11. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , worin
Rl 1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe -R22 mit R22 in der unter R2 angegebenen Bedeutung, eine Gruppe -X- R^8, worin X ein Schwefelatom ist und
Rl8 die unter R angegebene Bedeutung hat, einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten, teilweise oder vollständig halogenierten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Heteroarylrest, oder
Rl 1 und Rl 1 ' gemeinsam eine Methylengruppe ist und alle anderen Substituenten die in Anspruch 1 angegenen Bedeutungen haben.
12. Verbindungen nach Anspruch 10, worin
Rl 1 ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Chloratom, eine gesättigte, gerad- oder verzweigtkettige Ci -Cg-Alkylgruppe, eine Gruppe -X- Rl , worin X ein
Schwefelatom ist und Rl 8 eine gesättigte, gerad- oder verzweigtkettige Ci -Cg-
Alkylgruppe, eine Chormethyl- oder Chlorethylgruppe oder ein gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Heteroarylrest, oder
Rl 1 und Rl 1 ' gemeinsam eine Methylengruppe ist.
13. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , worin
R 4 ein α-ständiges Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkinylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und
Rl5 ein Wasserstoffatom oder
Rl4 und R15 zusammen eine Methylengruppe; ist und alle anderen Substituenten die in Anspruch 1 angegenen Bedeutungen haben.
14. Verbindungen nach Anspruch 12, worin
Rl4 ein α-ständiges Wasserstoffatom und
Rl5 ein Wasserstoffatom oder
Rl4 und Rl 5 zusammen eine Methylengruppe; ist.
15. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin
Rl5 und Rl" unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Chloratom oder eine Gruppe Rl 8-O oder -R22, mit Rl 8 und R22 jeweils in der unter R^ bzw. R2 angegebenen Bedeutung; ist und alle anderen Substituenten die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
16. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin Rl ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe Rl8-O-, wobei Rl 8 ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxygruppe,
R3 eine Gruppe R18-O-, R19Sθ2-O- oder -O-C(O)R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R^ bzw. R2 angegebenen Bedeutung, wobei für R^8 zusätzlich ein Aryl- oder Aralkylrest stehen kann;
R" ein Wasserstoffatom, ein Hydroxygruppe, eine Gruppe R22 in der unter R2 angegebenen Bedeutung ein gegebenenfalls substituierter Aryl-, Heteroaryl- oder Aralkylrest,
R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe Rl -O-, Rl9Sθ2-O- oder -
R22, mit R^8, Rl 9 und R22 jeweils in der unter Rl bzw. R2 angegebenen Bedeutung, eine gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, teilweise oder vollständig halogenierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls substituierter Aryl-, Heteroaryl- oder Aralkylrest,
R8 und R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe -X- Rl 8, worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und R^8 die unter Rl angegebene Bedeutung hat, ein Halogenatom, eine Cyano-oder Rhodanogruppe,
Rl 1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe -R22 mit R22 in der unter R2 angegebenen Bedeutung, eine Gruppe -X- Rl , worin X ein Schwefelatom ist und
R^8 die unter Rl angegebene Bedeutung hat, einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten, teilweise oder vollständig halogenierten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Heteroarylrest,
Rl4 ein α-ständiges Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige
Alkinylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und Rl ein Wasserstoffatom oder Rl und R! 5 zusammen eine Methylengruppe;
R*5 und Rl" unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R18-O-, R19Sθ2-O- oder -R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R1 bzw.
R2 angegebenen Bedeutung;
Rχ7 und Rl7' ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom; ein Wasserstoffatom und eine Benzyloxygruppe; ein Wasserstoffatom und eine Gruppe Rl9Sθ2-O-; eine
Gruppe R18 und eine Gruppe -C(O)R22 oder -O-C(O)R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter Rl bzw. R2 angegebenen Bedeutung; eine Gruppe Rl8-O- und eine Gruppe R^8-; eine Gruppe R^8-O- und eine Gruppe -O-C(O)R22, in allen vorstehenden Fällen mit Rl 8, R^9 und R22 jeweils in der unter R^ bzw. R2 angegebenen Bedeutung; sowie
Rl7 und Rl?' gemeinsam eine Gruppe =CR2 R2^, worin R23 und R2^ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom darstellen, oder ein Sauerstoffatom;
bedeuten.
17. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 16, worin
Rl ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder gerad- oder verzweigtkettige Ci -Cg-
Alkylgruppe, R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Hydroxygruppe,
R3 eine Gruppe R18-O-, R19Sθ2-O- oder -O-C(O)R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter Rl bzw. R2 angegebenen Bedeutung, wobei für Rl 8 zusätzlich ein Aryl- oder Aralkylrest stehen kann;
R° ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe,
R^ ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Chloratom, eine Gruppe Rl8-O-, R^9Sθ2-O- oder -R22, mit R18, Rl 9 und R22 jeweils in der unter Rl bzw. R2 angegebenen Bedeutung, eine gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, teilweise oder vollständig halogenierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls substituierter Aryl-, Heteroaryl- oder Aralkylrest,
R8 und R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe -X- R^8, worin X ein Sauerstoffatom ist und R 8 die unter Rl angegebene Bedeutung hat, einFluor- oder Chloratom oder eine Cyanogruppe,
Rl 1 ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Chloratom, eine gesättigte, gerad- oder verzweigtkettige Ci -Cg- Alkylgruppe, eine Gruppe -X- R^8, worin X ein
Schwefelatom ist und R^8 eine gesättigte, gerad- oder verzweigtkettige Ci -Cg-
Alkylgruppe, eine Chormethyl- oder Chlorethylgruppe oder ein gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Heteroarylrest,
Rχ4 ein α-ständiges Wasserstoffatom und
Rl5 ein Wasserstoffatom oder
R*4 und Rl5 zusammen eine Methylengruppe; Rl5 und Rl" unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Chloratom oder eine Gruppe R18-O oder -R22, mit Rl 8 und R22 jeweils in der unter R bzw. R2 angegebenen Bedeutung;
Rl7 und Rl7' ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom; ein Wasserstoffatom und eine Benzyloxygruppe; ein Wasserstoffatom und eine Gruppe Rl9Sθ2-O-; eine
Gruppe R18 und eine Gruppe -C(O)R22 oder -O-C(O)R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter RΪ bzw. R2 angegebenen Bedeutung; eine Gruppe R^ -O- und eine Gruppe R^8-; eine Gruppe Rl8-O- und eine Gruppe -O-C(O)R22, in allen vorstehenden Fällen mit R*8, R^9 und R22 jeweils in der unter R* bzw. R2 angegebenen Bedeutung; sowie
Rl7 und Rl ' gemeinsam eine Gruppe =CR23R24, worin R23 und R2^ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom darstellen, oder ein Sauerstoffatom;
bedeuten
18. Gona-l,3,5(10)-trien-derivate der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin
R", R8, R9, R1^, R15? R15' uncι R16 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen und alle anderen
Substituenten die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
19. Gonatrien-derivate der allgemeinen Formel I' nach einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 18, worin in der Position 7, 8 oder in der Position 11, 12 eine Doppelbindung oder in den Positionen 6, 7 und 8, 9 zwei Doppelbindungen vorhanden ist/sind.
20. Gonatrien-derivate der allgemeinen Formel I nach einem der vorstehenden Ansprüche
1 bis 19, worin Rl7 und Rl7' eine Gruppe R^8-O- und eine Gruppe R^8-; eine Gruppe R^8- und eine
Gruppe -O-C(O)R22, mit R^ und R22 jeweils in der unter Rl bzw. R2 angegebenen Bedeutung; ist.
21. Gonatrien-derivate nach Anspruch 20, worin
Rl7 und Rl eine Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom, eine Ci - C4-Alkyl- oder C2
- C4-Alkenylgruppe ist.
22. Gonatrien-derivate nach Anspruch 21 , worin
Rl? und Rl7 eine Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethinyl- oder
Prop- 1 -inylgruppe ist.
23. Gonatrien-derivate nach Anspruch 1, nämlich
l lß-Fluor-gona-l,3,5(10)-trien-3,17-diol l lß-Chlor-gona-l,3,5(10)-trien-3,17-diol l lß-Methyl-gona-l,3,5(10)-trien-3,17-diol l lß-Ethyl-gona-l,3,5(10)-trien-3,17-diol l lß-Phenyl-gona-1, 3,5(10)-trien-3,17-diol
7α-Fluor-gona-l,3,5(10)-trien-3,17-diol
7α-Methyl-gona-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
7α-Phenyl-gona-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
7α-Methyl-gona- 1 ,3 ,5 ( 10)-trien-3 , 17-diol
7ß-Ethyl-gona-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
7ß-Ethyl-gona-l,3,5(10)-trien-3,17α-diol 7ß-Ethyl-13α-H-gona-l,3,5(10)-trien-3,17α-diol
7ß-Fluor-gona.-l,3,5(10)-trien-3,17-diol
7ß-Methyl-gona-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
7ß-Phenyl-gona-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
7ß-Methyl-gona-l,3,5(10)-trien-3,17-diol
2-Fluor-gona- 1 ,3 ,5(10)-trien-3, 17ß-diol
17α-(l-Propinyl)-gona-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol l l-Methylen-17α-(l-propinyl)-gona-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol l lß-Methyl-17α-(l-propinyl)-gona-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol l lß,17α-Dimethyl-gona-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol l lß,17ß-Dimethyl-gona-l,3,5(10)-trien-3,17α-diol
18-Nor-estriol
13α-H-18-Nor-estradiol l lß-Fluor-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol
11 ß-Chlor-gona- 1,3,5(10)-trien- 1,3,17-triol l lß-Methyl-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol l lß-Ethyl-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol l lß-Phenyl-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol
7α-Fluor-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol
7α-Methyl-gona- 1 ,3 ,5 ( 10)-trien- 1 ,3 , 17-triol
7α-Phenyl-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol
7α-Methyl-gona- 1,3,5 (lθ)-trien- 1,3, 17-triol
7ß-Fluor-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol
7ß-Methyl-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol
7ß-Phenyl-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol
7ß-Methyl-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol
2-Fluor-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol
17α-(l-Propinyl)-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol l l-Methylen-17α-(l-propinyl)-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol l lß-Methyl-17α-(l-ρropinyl)-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol l lß,17α-Dimethyl-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol l lß,17ß-Dimethyl-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol.
24. Verwendung von Gona- 1,3,5 (lθ)-trien-derivaten der allgemeinen Formel V
Figure imgf000066_0001
(I')
woπn
Rl ein Halogenatom, ein Rest Rl - oder R* -O-, wobei Rl 8 ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe,
R2 ein Halogenatom; ein Rest R^8- oder Rl8-O-, wobei R^8 die unter Rl angegebene Bedeutung hat; eine Gruppe R^9Sθ2-O-, worin R^ eine R2^R2 N - Gruppe ist, wobei R2^ und
R21 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C\ - C5 - Alkylrest, eine
Gruppe C(O)R22, worin R22 einen gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatom, der außerdem bis zu drei Doppel- und/oder Dreifachbindungen enthalten kann, einen C3 - C7 -
Cycloalkylrest, einen Arylrest oder eine Kombination aus diesen Strukturmerkmalen darstellt, oder, zusammen mit dem N-Atom, einen Polymethylemminorest mit 4 bis 6 C-Atomen oder einen Morpholinorest, bedeuten;
R3 eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder -O-C(O)R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter Rl bzw. R2 angegebenen Bedeutung, wobei für R^ zusätzlich ein Aryl- , Heteroaryl- oder Aralkylrest stehen kann; R" und R^ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R18-O-, R19Sθ2-O- oder -R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R1 bzw.
R2 angegebenen Bedeutung, eine gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, teilweise oder vollständig halogenierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls substituierter Aryl-, Heteroaryl- oder Aralkylrest,
R8 und R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe -X- R^8, worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und R^8 die unter R angegebene Bedeutung hat, ein Halogenatom, eine Cyano-oder Rhodanogruppe,
Rl 1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe Rl -O-, R 9Sθ2-O- oder -
R22, mit Rl8, Rl9 und R22 jeweils in der unter R^ bzw. R2 angegebenen
Bedeutung, eine Gruppe -X- R*8, worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und Rl8 die unter Rl angegebene Bedeutung hat, eine Nitrooxygruppe, einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten, teilweise oder vollständig halogenierten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls substituierter Aryl-, Heteroaryl- oder Aralkylrest, sowie
Rl 1 ein Wasserstoffatom oder
Rl 1 und Rl 1 gemeinsam eine Methylengruppe
Rl4 ein α-ständiges Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und
Rl5 ein Wasserstoffatom oder
Rl4 und Rl ^ zusammen eine gegebenenfalls ein- oder zweifach halogenierte Methylengruppe; Rl5' und Rl6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R18-O-, R19SÜ2-O- oder -R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R1 bzw. R2 angegebenen Bedeutung;
Rl7 und RIT ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom; ein Wasserstoffatom und eine Benzyloxygruppe; ein Wasserstoffatom und eine Gruppe Rl9Sθ2-O-; eine
Gruppe R18 und eine Gruppe -C(O)R22 oder -O-C(O)R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter Rl bzw. R2 angegebenen Bedeutung; eine Gruppe R^ -O- und eine Gruppe R 8-; eine Gruppe R^8-O- und eine Gruppe -O-C(O)R22, in allen vorstehenden Fällen mit R^ , R^9 und R22 jeweils in der unter Rl bzw. R2 angegebenen Bedeutung; oder
Rl7 und Rl^' gemeinsam eine Gruppe =CR2 R2^, worin R23 und R2^ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom darstellen, oder ein Sauerstoffatom;
bedeuten und
in den Positionen 6, 7; 7, 8; 9, 11; 11, 12; 14, 15 sowie 15, 16 eine oder mehrere Doppelbindungen vorhanden sein können
zur Behandlung estrogendefizienz-bedingter Krankheiten und Zustände bei der Frau und beim Mann.
25. Verwendung von Gonatrien-derivaten der allgemeinen Formel F nach Anspruch 24, wobei das Gonatrien-derivat aus der Gruppe nachstehender Verbindungen ausgewählt ist
l lß-Fluor-gona-l,3,5(10)-trien-3,17-diol l lß-Chlor-gona-l,3,5(10)-trien-3,17-diol l lß-Methyl-gona-l,3,5(10)-trien-3,17-diol l lß-Ethyl-gona-l,3,5(10)-trien-3,17-diol l lß-Phenyl-gona-1, 3,5(10)-trien-3,17-diol 7α-Fluor-gona- 1,3,5(10)-trien-3 , 17-diol
7α-Methyl-gona-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
7α-Phenyl-gona-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
7α-Methyl-gona- 1,3,5(10)-trien-3 , 17-diol
7ß-Ethyl-gona-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
7ß-Ethyl-gona-l,3,5(10)-trien-3,17α-diol
7ß-Ethyl-13α-H-gona-l,3,5(10)-trien-3,17α-diol
7ß-Fluor-gona- 1,3,5(10)-trien-3 , 17-diol
7ß-Methyl-gona-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
7ß-Phenyl-gona-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
7ß-Methyl-gona-l,3,5(10)-trien-3,17-diol
2-Fluor-gona-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
17α-(l-Propinyl)-gona-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol l l-Methylen-17α-(l-propinyl)-gona-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol l lß-Methyl-17α-(l-propinyl)-gona-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol l lß,17α-Dimethyl-gona-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol l lß,17ß-Dimethyl-gona-l,3,5(10)-trien-3,17α-diol
18-Nor-estriol
13α-H- 18-Nor-estradiol l lß-Fluor-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol l lß-Chlor-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol l lß-Methyl-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol
11 ß-Ethyl-gona- 1 ,3 ,5( 10)-trien- 1 ,3, 17-triol l lß-Phenyl-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol
7α-Fluor-gona- 1 ,3,5(10)-trien-l ,3, 17-triol
7α-Methyl-gona- 1,3,5(10)-trien- 1,3,17-triol
7α-Phenyl-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol
7α-Methyl-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol
7ß-Fluor-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol
7ß-Methyl-gona- 1 ,3,5(10)-trien- 1 ,3, 17-triol
7ß-Phenyl-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol
7ß-Methyl-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol
2-Fluor-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol 17α-(l-Propinyl)-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol l l-Methylen-17α-(l-propinyl)-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol l lß-Methyl-17α-(l-propinyl)-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol l lß,17α-Dimethyl-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol l lß,17ß-Dimethyl-gona-l,3,5(10)-trien-l,3,17-triol
18-Nor-17ß-estradiol.
26. Verwendung nach Anspruch 24 zur Behandlung von peri- und postmenopausalen
Beschwerden.
27. Verwendung nach Anspruch 24 zur Behandlung von peri- und postandropausalen
Beschwerden.
28. Verwendung nach Anspruch 26 zur Vorbeugung gegen und Behandlung von
Hitzewallungen, Schlafstörungen, Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen, Inkontinenz, Vaginalatrophie und hormondefizienzbedingter Gemütserkrankungen.
29. Verwendung nach Anspruch 28 zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen im Urogenitaltrakt.
30. Verwendung nach Anspruch 24 zur Vorbeugung und Therapie von Magen- und Darmerkrankungen.
31. Verwendung nach Anspruch 30 zur Vorbeugung und Therapie von Ulcera und hemoragischen Diathesen im Magendarmtrakt.
32. Verwendung nach Anspruch 31 zur Vorbeugung und Therapie von Neoplasien.
33. Verwendung nach Anspruch 24 für die in-vitro Behandlung der männlichen Infertilität.
34. Verwendung nach Anspruch 24 für die in-vivo Behandlung der männlichen Infertilität.
35. Verwendung nach Anspruch 24 für die in-vitro Behandlung der weiblichenlnfertilität.
36. Verwendung nach Anspruch 24 für die in-vivo Behandlung der weiblichen Infertilität.
37. Verwendung nach Anspruch 24 für die Hormonersatz-Therapie (HRT).
38. Verwendung nach Anspruch 24 für die Therapie von hormondefizienz bedingten
Beschwerden bei chirurgisch, medikamentös oder anders bedingter ovarieller Dysfunktion.
39. Verwendung nach Anspruch 24 zur Prophylaxe und Therapie eines hormondefizienzbedingten Knochenmasseverlustes.
40. Verwendung nach Anspruch 39 zur Prophylaxe und Therapie der Osteoporose.
41. Verwendung nach Anspruch 24 zur Vorbeugung gegen und Therapie von Herzkreislauferkrankungen.
42. Verwendung nach Anspruch 24 zur Vorbeugung gegen und Behandlung von Gefäßerkrankungen.
43. Verwendung nach Anspruch 42 zur Vorbeugung gegen und Behandlung von Atherosklerose.
44. Verwendung nach Anspruch 42 zur Vorbeugung und Behandlung neointimaler Hyperplasien.
45. Verwendung nach Anspruch 24 zur Vorbeugung und Behandlung hormondefizienzbedingter neurodegenerativer Erkrankungen.
46. Verwendung nach Anspruch 24 zur Vorbeugung und Behandlung der Alzheimerschen Krankheit sowie hormondefizienzbedingter Beeinträchtigung von Gedächtnis- und Lernfähigkeit.
47. Verwendung nach Anspruch 24 zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen und Erkrankungen des Immunsystems.
48. Verwendung nach Anspruch 24 zur Vorbeugung und Behandlung der benignen
Prostatahyperplasie (BPH).
49. Verwendung des Strukturteils der Formel II
Figure imgf000072_0001
(Gonatrien-Struktur) als Bestandteil der Gesamtstruktur von Verbindungen, die eine Dissoziation zugunsten ihrer estrogenen Wirkung am Knochen im Vergleich zum Uterus aufweisen.
50. Verwendung des Strukturteils der Formel IF
Figure imgf000073_0001
worin die Substituenten Rl bis R17' die in der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, nach
Anspruch 49.
51. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
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