ES2286042T3

ES2286042T3 - 18-nor-esteroides como estrogenos eficaces selectivamente.

Info

Publication number: ES2286042T3
Application number: ES00981233T
Authority: ES
Inventors: Alexander Hillisch; Werner Boidol; Wolfgang Schwede; Peter Esperling; Gerhard Sauer; Christa Hegele-Hartung; Uwe Kollenkirchen; Karl-Heinrich Fritzemeier
Original assignee: Bayer Schering Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1999-11-02
Filing date: 2000-11-02
Publication date: 2007-12-01
Anticipated expiration: 2020-11-02
Also published as: JP2003513102A; DK1226155T3; WO2001032680A2; EP1226155B1; DE50014299D1; WO2001032680A3; ATE361309T1; AU1855201A; EP1226155A2; PT1226155E

Abstract

Derivados de gonatrieno de acuerdo con la reivindicación 1, a saber 11a-fluoro-gona-1, 3, 5(10)-trieno-3, 17-diol 11a-cloro-gona-1, 3, 5(10)-trieno-3, 17-diol 11a-metil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-3, 17-diol 11a-etil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-3, 17-diol 11a-fenil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-3, 17-diol 7a-fluoro-gona-1, 3, 5(10)-trieno-3, 17-diol 7a-metil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-3, 17a-diol 7a-fenil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-3, 17a-diol 7a-metil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-3, 17-diol 7a-etil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-3, 17a-diol 7a-etil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-3, 17a-diol 7a-etil-13a-H-gona-1, 3, 5(10)-trieno-3, 17a-diol 7a-fluoro-gona-1, 3, 5(10)-trieno-3, 17-diol 7a-metil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-3, 17a-diol 7a-fenil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-3, 17a-diol 7a-metil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-3, 17-diol 2-fluoro-gona-1, 3, 5(10)-trieno-3, 17a-diol 17a-(1-propinil)-gona-1, 3, 5(10)-trieno-3, 17a-diol 11-metilen-17a-(1-propinil)-gona-1, 3, 5(10)-trieno-3, 17a-diol 11a-metil-17a-(1-propinil)-gona-1, 3, 5(10)-trieno-3,17a-diol 11a, 17a-dimetil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-3, 17a-diol 11a, 17a-dimetil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-3, 17a-diol 18-nor-estriol 13a-H-18-nor-estradiol 11a-fluoro-gona-1, 3, 5(10)-trieno-1, 3, 17-triol 11a-cloro-gona-1, 3, 5(10)-trieno-1, 3, 17-triol 11a-metil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-1, 3, 17-triol 11a-etil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-1, 3, 17-triol 11a-fenil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-1, 3, 17-triol 7a-fluoro-gona-1, 3, 5(10)-trieno-1, 3, 17-triol 7a-metil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-1, 3, 17-triol 7a-fenil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-1, 3, 17-triol 7a-metil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-1, 3, 17-triol 7a-fluoro-gona-1, 3, 5(10)-trieno-1, 3, 17-triol 7a-metil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-1, 3, 17-triol 7a-fenil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-1, 3, 17-triol 7a-metil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-1, 3, 17-triol 2-fluoro-gona-1, 3, 5(10)-trieno-1, 3, 17-triol 17a-(1-propinil)-gona-1, 3, 5(10)-trieno-1, 3, 17-triol 11-metilen-17a-(1-propinil)-gona-1, 3, 5(10)-trieno-1, 3, 17-triol 11a-metil-17a-(1-propinil)-gona-1, 3, 5(10)-trieno-1, 3, 17-triol 11a, 17a-dimetil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-1, 3, 17-triol 11a, 17a-dimetil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-1, 3, 17-triol.

Description

18-Nor-esteroides como estrógenos eficaces selectivamente.

Campo del invento

El presente invento se refiere a nuevos compuestos como sustancias activas farmacéuticas, que presentan in vitro una afinidad más alta para preparaciones de receptores de estrógenos procedentes de una próstata de rata que para preparaciones de receptores de estrógenos procedentes de un útero de rata, e in vivo un efecto preferente sobre los huesos en comparación con el útero y/o un efecto pronunciado en lo que se refiere a la estimulación de la expresión de un receptor y de un transportador de 5HT2a, a su preparación, a su aplicación terapéutica y a formas de presentación farmacéuticas, que contienen los nuevos compuestos. En los casos de los compuestos químicos se trata de nuevos estrógenos del tipo de esteroides, selectivos para tejidos.

Antecedentes del invento

Terapias consagradas con estrógenos, para el tratamiento de trastornos debidos a una deficiencia hormonal, y el efecto protector de estrógenos sobre los huesos, el cerebro, el sistema vascular y otros sistemas de órganos.

La eficiencia de los estrógenos en el tratamiento de síntomas debidos a una deficiencia hormonal, tales como sofocos, atrofia de órganos diana para los estrógenos e incontinencia, así como la aplicación con éxito de terapias con estrógenos con el fin de evitar la pérdida de masa ósea en el caso de mujeres peri- y postmenopáusicas, está bien justificada y ha sido generalmente aceptada (Grady y colaboradores 1992, Ann Intern Med 117: 1016-1037). Asimismo está bien demostrado documentalmente el hecho de que la terapia por reemplazo de estrógenos en los casos de mujeres postmenopáusicas o en el caso de mujeres con disfunción ovárica debida a otras causas, reduce el riesgo de enfermedades cardiocirculatorias en comparación con mujeres que no han sido tratadas con estrógenos (Grady y colaboradores, lugar citado).

Unas investigaciones más recientes demuestran además un efecto protector de los estrógenos contra enfermedades neurodegenerativas, tales como p.ej. la enfermedad de Alzheimer (Henderson 1997, Neurology 48 (suplemento 7): S27-S35; Birge 1997, Neurology 48 (suplemento 7): S36-S41), un efecto protector sobre funciones del cerebro, tales como el rendimiento de la memoria y la capacidad de aprendizaje (McEwen y colaboradores 1997, Neurology 48 (suplemento 7): S8-S15; Sherwin 1997, Neurology 48 (suplemento 7): S21-S26), así como contra fluctuaciones del estado de ánimo, debidas a una deficiencia hormonal (Halbreich 1997, Neurology 48 (suplemento 7): S16-
S20).

Además, una terapia por reemplazo de estrógenos se ha manifestado como eficaz en lo que se refiere a la reducción de la incidencia de carcinomas colorrectales (Calle EF y colaboradores, 1995, J Natl Cancer Inst 87: 517-
523).

En la habitual terapia por reemplazo de estrógenos o de hormonas (del inglés Hormone Replacement Therapy = HRT) se emplean estrógenos naturales, tales como estradiol y estrógenos conjugados procedentes de una orina de caballo, ya sea a solas o en combinación con un gestágeno. En vez de los estrógenos naturales, se pueden emplear también derivados obtenidos por esterificación, tales como p.ej. el 17\beta-valerato de estradiol.

A causa del efecto estimulante que tienen los estrógenos utilizados sobre el endometrio, que conduce a una elevación del riesgo de carcinomas del endometrio (Harlap S 1992, Am J Obstet Gynecol 166: 1986-1992), en la terapia por reemplazo hormonal se emplean preferiblemente formulaciones combinadas de un estrógeno y un gestágeno. El componente gestágeno en la combinación de un estrógeno y de un gestágeno impide una hipertrofia del endometrio, pero con la combinación que contiene un gestágeno está vinculada también la aparición de hemorragias intermedias indeseadas.

Una alternativa más reciente con respecto a las formulaciones combinadas de un estrógeno y un gestágeno la constituyen ciertos estrógenos selectivos. Hasta ahora, se entienden por el concepto de estrógenos selectivos los compuestos que actúan a modo de estrógenos sobre el cerebro, los huesos y el sistema vascular, a causa de su efecto parcial antiuterotrópico (es decir antiestrógeno) pero no actúan de manera proliferativa sobre el endome-
trio.

Una clase de sustancias, que cumplen parcialmente con el deseado perfil de un estrógeno selectivo, son los denominados "moduladores de receptores de estrógenos selectivos" [de Selective Estrogen Receptor Modulators = (SERM)] (R.F. Kauffman, H.U. Bryant 1995, DNAP 8 (9):531-539). Se trata en este contexto de agonistas parciales del subtipo de receptores de estrógenos "ER\alpha". Este tipo de sustancias es sin embargo ineficaz en lo que se refiere a la terapia de trastornos agudos postmenopáusicos, tales como p.ej. sofocos. Como ejemplo de un SERM se ha de mencionar el raloxifeno, que ha sido introducido hace poco tiempo para la indicación de osteoporosis.

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Receptor beta de estrógenos (ER\beta)

Hace poco tiempo se descubrió el receptor \beta de estrógenos (ER\beta) como segundo subtipo del receptor de estrógenos (Kuiper y colaboradores (1996), Proc. Natl. Acad. Sci. 93:5925-5930; Mosselman, Dijkema (1996) Febs Letters 392: 49-53; Tremblay y colaboradores (1997), Molecular Endocrinology 11: 353-365). El modelo de expresión del ER\beta se diferencia del que posee el ER\alpha (Kuiper y colaboradores (1996), Endocrinology 138: 863-870). Así, el ER\beta predomina frente al ER\alpha en la próstata de una rata, mientras que en el útero de una rata el ER\alpha predomina frente al ER\beta. En el cerebro se identificaron unas zonas, en las cuales es expresado en cada caso solamente uno de los dos subtipos de ER (Shugrue y colaboradores (1996), Steroids 61: 678-681; Li y colaboradores (1997), Neuroendocrinology 66:63-67). Un ER\beta es expresado, entre otras, en unas zonas a las cuales se atribuye importancia para procesos cognitivos y para el "estado de ánimo" (Shugrue y colaboradores 1997, J Comparative Neurology 388:507-
525).

Dianas moleculares para un ER\beta en estas zonas del cerebro podrían ser el receptor de 5HT2a y el transportador de serotonina (G. Fink & B.E.H. Sumner 1996 Nature 383:306; B.E.H. Sumner y colaboradores 1999 Molecular Brain Research [Investigación molecular del cerebro], en impresión). El neurotransmisor serotonina (5-hidroxi-triptamina) participa en la regulación de un gran número de procesos, que pueden ser perjudicados en la menopausia. En particular, los efectos de la menopausia sobre el estado de ánimo y la cognición se ponen en vinculación con el sistema serotoninérgico. Una terapia por reemplazo de estrógenos se ha manifestado como efectiva en lo que se refiere al tratamiento de estas afecciones debidas a una deficiencia de estrógenos, posiblemente mediante una modulación de la expresión de receptores y transportadores de serotonina.

Otros sistemas de órganos con una expresión comparativamente alta de ER\beta abarcan a los huesos (Onoe Y y colaboradores, 1997, Endocrinology 138:4509-4512), el sistema vascular (Register TC, Adams MR 1998, J Steroid Molec Biol 64: 187-191), el tracto urogenital (Kuiper GJM y colaboradores 1997, Endocrinology 138: 863-870), el tracto gastrointestinal (Campbell-Thopson 1997, BBRC240: 478-483), así como los testículos (Mosselmann S y colaboradores. 1996 Febs Lett 392 49-53) inclusive los espermatozoides (Shugrue y colaboradores 1998, Steroids 63: 498-504). La distribución en los tejidos sugiere que los estrógenos regulan funciones de órganos a través de los ER\beta. El hecho de que un ER\beta es funcional a este respecto, se pone de manifiesto también mediante investigaciones en ratones ER\alpha (ERKO) o respectivamente ER\beta (\betaERKO) con uno o más genes inoperantes (Knockout = inactivados): Una ovariectomía (extirpación de ovarios) produce en ratones ERKO una pérdida de masa ósea, que puede ser suprimida mediante sustitución de estrógenos (Kimbro y colaboradores 1998, Resumen OR7-4, Endocrine Society Meeting [Congreso de la Sociedad Endocrina], Nueva Orleans). Asimismo, el estradiol inhibe en vasos sanguíneos de ratones ERKO hembras la proliferación de células en medios vasculares y en músculos lisos (Iafrati MD y colaboradores 1997, Nature Medicine 3: 545-548). Estos efectos protectores del estradiol se efectúan en un ratón ERKO presumiblemente a través de los ER\beta.

Observaciones hechas en ratones \betaERKO proporcionan una indicación acerca de una función de los ER\beta en la próstata y en la vesícula: en el caso de ratones machos más viejos aparecen síntomas de hiperplasia de próstata y de vesícula (Krege JH y colaboradores 1998, Proc Natl Acad Sci 95: 15677-15682). Además, unos ratones ERKO hembras (Lubahn DB y colaboradores 1993, Proc Natl Acad Sci 90:11162-11166) y machos (Hess RA y colaboradores 1997, Nature 390: 509-512), así como unos ratones \betaERKO hembras (Krege JH, 1998) presentan trastornos de la fertilidad. De esta manera se demuestra la importante función de los estrógenos en lo que se refiere al mantenimiento de las funciones de los testículos y los ovarios, así como a la fertilidad.

Un efecto selectivo de estrógenos sobre determinados órganos diana se podría conseguir, a causa de la diferente distribución en tejidos y respectivamente en órganos de ambos subtipos del ER, mediante ligandos específicos para cierto subtipo. Sustancias que tienen preferencia para los ER\beta en comparación con los ER\alpha en el ensayo in vitro de fijación a receptores fueron descritas por Kuiper y colaboradores (Kuiper y colaboradores (1996), Endocrinology 138: 863-870). Un efecto selectivo in vivo de ligandos específicos para cierto subtipo del receptor de estrógenos, sobre parámetros sensibles a estrógenos, no se mostró hasta ahora.

Una misión del presente invento es, por lo tanto, poner a disposición compuestos que presenten in vitro una disociación en lo que se refiere a la fijación a preparaciones de receptores de estrógenos procedentes de una próstata de rata y de un útero de rata, y que presenten in vivo una disociación en relación con el efecto sobre los huesos en comparación con el efecto sobre el útero. Los compuestos deben presentar in vitro una más alta afinidad para preparaciones de receptores de estrógenos procedentes de una próstata de rata que para preparaciones de receptores de estrógenos procedentes de un útero de rata y deben presentar in vivo una más alta potencia en lo que se refiere a la protección contra una pérdida de masa ósea debida a una deficiencia hormonal, en comparación con el efecto uterino estimulador del útero y/o un efecto pronunciado en lo que se refiere a la estimulación de la expresión de receptores y transportadores de 5HT2a.

En un sentido más amplio, mediante el presente invento se debe poner a disposición una relación entre la estructura y el efecto, que permita el acceso a compuestos, que posean el perfil farmacológico arriba formulado, y un mejor efecto estrógeno en los huesos que en el útero.

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Conforme al invento, la misión precedente se resuelve mediante la puesta a disposición de los derivados de gona-1,3,5(10)-trieno de la fórmula general I'

1

en la que

R^{1}: significa un átomo de halógeno, un radical R^{18}- o R^{18}-O-, siendo R^{18} un átomo de hidrógeno o un radical hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, con hasta 6 átomos de carbono, o un grupo trifluorometilo;

R^{2}: significa un átomo de halógeno;

\quad: un radical R^{18}- o R^{18}-O-, teniendo R^{18} el significado indicado dentro de R^{1}; un grupo R^{19}SO_{2}-O-, en el que R^{19} es un grupo R^{20}R^{21}N, representando R^{20} y R^{21}, de manera independiente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de C_{1}-C_{5}, un grupo C(O)R^{22}, en el que R^{22} representa un radical hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada con hasta 12 átomos de carbono, que además puede contener hasta tres dobles y/o triples enlaces, un radical cicloalquilo de C_{3}-C_{7}, un radical arilo o una combinación de estas características estructurales, o, en común con el átomo de N, significa un radical polimetilenimino con 4 a 6 átomos de C o un radical morfolino;

R^{3}: significa un grupo R^{18}-O-, R^{19}SO_{2}-O- o -O-C(O)R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en los significados indicados dentro de R^{1} y respectivamente de R^{2}, pudiendo presentarse para R^{18} adicionalmente un radical arilo, heteroarilo o aralquilo;

R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo R^{18}-O-, R^{19}SO_{2}-O- o -R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en los significados indicados dentro de R^{1} o respectivamente de R^{2}, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, halogenado parcial o totalmente, con hasta 10 átomos de carbono, o un radical arilo, heteroarilo o aralquilo eventualmente sustituido,

R^{8} y R^{9} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un radical hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, eventualmente halogenado parcial o totalmente, con hasta 10 átomos de carbono, un grupo -X-R^{18}, en el que X es un átomo de oxígeno o de azufre y R^{18} tiene el significado indicado dentro de R^{1}, un átomo de halógeno, o un grupo ciano o tiociano,

R^{11}: significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo R^{19}SO_{2}-O- o -R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en los significados indicados dentro de R^{1} o respectivamente de R^{2}, un grupo -X-R^{18}, en el que X es un átomo de oxígeno o azufre y R^{18} tiene el significado indicado dentro de R^{1}, un grupo nitrooxi, un radical hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, halogenado parcial o totalmente, con hasta 10 átomos de carbono, o un radical arilo, heteroarilo o aralquilo eventualmente sustituido, así como

R^{11'}: significa un átomo de hidrógeno o

R^{11} y R^{11'} significan en común un grupo metileno,

R^{14}: significa un átomo de hidrógeno situado en posición \alpha o un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada, con hasta 3 átomos de carbono, y

R^{15}: significa un átomo de hidrógeno,

o

R^{14} y R^{15} en común significan un grupo metileno eventualmente halogenado una vez o dos veces;

R^{15'} y R^{16} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo R^{18}-O-, R^{19}SO_{2}-O- o -R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en los significados indicados dentro de R^{1} o respectivamente de R^{2};

R^{17} y R^{17'} significan un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno; un átomo de hidrógeno y un grupo benciloxi; un átomo de hidrógeno y un grupo R^{19}SO_{2}-O-; un grupo R^{18} y un grupo -C(O)R^{22} o -O-C(O)R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en los significados indicados dentro de R^{1} o respectivamente de R^{2}; un grupo R^{18}-O- y un grupo R^{18}-; un grupo R^{18}-O- y un grupo -O-C(O)R^{22}, en todos los casos precedentes con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en los significados indicados dentro de R^{1} o respectivamente de R^{2};

o

R^{17} y R^{17'} en común significan un grupo =CR^{23}R^{24}, en el que R^{23} y R^{24} independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno, o significan un átomo de oxígeno,

y

en las posiciones 6, 7; 7, 8; 9, 11; 11, 12; 14, 15 así como 15, 16 pueden estar presentes uno o varios dobles enlaces o 2 dobles enlaces en las posiciones 6, 7 y 8, 9, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de trastornos peri- y postmenopáusicos.

Los posibles sustituyentes en los átomos de carbono 6, 7, 11, 15, 16 y 17, así como el átomo de hidrógeno situado junto al átomo de carbono 13, pueden estar situados en cada caso en la posición \alpha o \beta.

De acuerdo con una variante del invento se utilizan preferiblemente compuestos de la fórmula general I', en la que

R^{1}: significa un átomo de hidrógeno o un grupo R^{18}-O-, representando R^{18} un átomo de hidrógeno o un radical hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, con hasta 6 átomos de carbono,

R^{2}: significa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo hidroxi,

R^{3}: significa un grupo R^{18}-O-, R^{19}SO_{2}-O- o -O-C(O)R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en los significados indicados dentro de R^{1} o respectivamente de R^{2}, pudiendo presentarse para R^{18} adicionalmente un radical arilo o aralquilo;

R^{6}: significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo R^{22} en el significado indicado dentro de R^{2} de un radical arilo, heteroarilo o aralquilo eventualmente sustituido,

R^{7}: significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo R^{18}-O-, R^{19}SO_{2}-O- o -R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en los significados indicados dentro de R^{1} o respectivamente de R^{2}, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, halogenado parcial o totalmente, con hasta 10 átomos de carbono, o un radical arilo, heteroarilo o aralquilo eventualmente sustituido,

R^{8} y R^{9} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un radical hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, eventualmente halogenado parcial o totalmente, con hasta 10 átomos de carbono, un grupo -X-R^{18}, en el que X es un átomo de oxígeno o de azufre y R^{18} tiene el significado indicado dentro de R^{1}, o significan un átomo de halógeno o un grupo ciano o tiociano,

R^{11}: significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo -R^{22} con R^{22} en el significado indicado dentro de R^{2}, un grupo -X-R^{18} en el que X es un átomo de azufre y R^{18} tiene el significado indicado dentro de R^{1}, un radical hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, halogenado parcial o totalmente, con hasta 10 átomos de carbono, o un radical arilo o heteroarilo eventualmente sustituido,

R^{14}: significa un átomo de hidrógeno situado en posición \alpha o un grupo alquinilo de cadena lineal o ramificada con hasta 3 átomos de carbono, y

R^{15}: significa un átomo de hidrógeno,

o

R^{14} y R^{15} significan en común un grupo metileno;

R^{17} y R^{17'} significan un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; un átomo de hidrógeno y un grupo benciloxi; un átomo de hidrógeno y un grupo R^{19}SO_{2}-O-; un grupo R^{18} y un grupo -C(O)R^{22} o -O-C(O)R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en los significados indicados dentro de R^{1} o respectivamente de R^{2}; un grupo R^{18}-O- y un grupo R^{18}-; un grupo R^{18}-O- y un grupo -O-C(O)R^{22}, en todos los casos precedentes con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en los significados indicados dentro de R^{1} o respectivamente de R^{2}; así como

R^{17} y R^{17'} en común significan un grupo =CR^{23}R^{24}, en el que R^{23} y R^{24} independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno, o significan un átomo de oxígeno.

Otra variante preferida del presente invento preve la utilización de los compuestos de la fórmula general I',

en la que

R^{1}: significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada,

R^{2}: significa un átomo de hidrógeno o de flúor o un grupo hidroxi,

R^{3}: significa un grupo R^{18}-O-, R^{19}SO_{2}-O- o -O-C(O)R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en los significados indicados dentro de R^{1} o respectivamente de R^{2}, pudiendo representar R^{18} adicionalmente un radical arilo o aralquilo;

R^{6}: significa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi,

R^{7}: significa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o de cloro, un grupo R^{18}-O-, R^{19}SO_{2}-O- o -R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en los significados indicados dentro de R^{1} o respectivamente de R^{2}, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, halogenado parcial o totalmente, con hasta 10 átomos de carbono, o un radical arilo, heteroarilo o aralquilo eventualmente sustituido,

R^{8} y R^{9} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un radical hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, eventualmente halogenado parcial o totalmente, con hasta 10 átomos de carbono, un grupo -X-R^{18}, en el que X es un átomo de oxígeno y R^{18} tiene el significado indicado dentro de R^{1}, un átomo de flúor o de cloro o un grupo ciano,

R^{11}: significa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o de cloro, un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} saturado, de cadena lineal o ramificada, un grupo -X-R^{18}, en el que X es un átomo de azufre y R^{18} significa un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} saturado, de cadena lineal o ramificada, un grupo clorometilo o cloroetilo, o un grupo arilo o heteroarilo eventualmente sustituido,

R^{14}: significa un átomo de hidrógeno situado en posición \alpha y

R^{15}: significa un átomo de hidrógeno,

o

R^{14} y R^{15} significan en común un grupo metileno;

R^{15'} y R^{16} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o de cloro o un grupo R^{18}-O- o -R^{22}, con R^{18} y R^{22} en cada caso en los significados indicados dentro de R^{1} o respectivamente de R^{2},

R^{17} y R^{17'} significan un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno; un átomo de hidrógeno y un grupo benciloxi; un átomo de hidrógeno y un grupo R^{19}SO_{2}-O-; un grupo R^{18} y un grupo -C(O)R^{22} o -O-C(O)R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en los significados indicados dentro de R^{1} o respectivamente de R^{2}; un grupo R^{18}-O- y un grupo R^{18}-; un grupo R^{18}-O- y un grupo -O-C(O)R^{22}, en todos los casos precedentes con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en los significados indicados dentro de R^{1} o respectivamente de R^{2}; así como

R^{17} y R^{17'} significan en común un grupo =CR^{23}R^{24}, en el que R^{23} y R^{24} independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno, o significan un átomo de oxígeno.

De acuerdo con una variante adicional pasan a utilizarse derivados de gona-1,3,5(10)-trieno de la fórmula general I'

en la que

R^{6}, R^{8}, R^{9}, R^{14}, R^{15}, R^{15'} y R^{16} representan en cada caso un átomo de hidrógeno y todos los otros sustituyentes tienen los significados indicados en la reivindicación 2.

Cuando los derivados de gonatrieno de la fórmula general I' contienen otros dobles enlaces adicionales en los anillos B, C y/o D, entonces un doble enlace está presente preferiblemente en la posición 7, 8 o en la posición 11, 12 o dos dobles enlaces están presentes en las posiciones 6, 7 y 8, 9.

Una variante adicional del invento la constituyen utilizaciones de los derivados de gonatrieno de la fórmula general I'a,

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en la que

R^{17} y R^{17'} significan un grupo R^{18}-O- y un grupo R^{18}-; un grupo R^{18} y un grupo -O-C(O)R^{22}, con R^{18} y R^{22} en cada caso en los significados indicados dentro de R^{1} o respectivamente de R^{2}.

De estos compuestos mencionados en último término se prefieren a su vez los derivados de gonatrieno

en los que

R^{17} y R^{17'} son un grupo hidroxi y un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{4} o alquenilo de C_{2}-C_{4},

y de manera preferida en particular los compuestos

en los que

R^{17} y R^{17'} son un grupo hidroxi y un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, etinilo o prop-1-inilo.

En los compuestos de las fórmulas generales I'a por un átomo de halógeno puede presentarse siempre un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo; se prefiere en cada caso un átomo de flúor. Para la posición 11\beta hay que mencionar en particular también un átomo de cloro como sustituyente. En particular, en los casos de los radicales hidrocarbilo, que pueden estar halogenados parcial o totalmente, se trata de radicales fluorados.

Los grupos alcoxi en los compuestos de las fórmulas generales I'a pueden contener en cada caso de 1 a 6 átomos de carbono, siendo preferidos los grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y t-butiloxi.

Como representantes de los grupos alquiltio se han de mencionar por ejemplo los grupos metiltio, etiltio y trifluorometiltio.

En el caso de un radical arilo se trata en el sentido del presente invento de un radical fenilo, 1- o 2-naftilo; se prefiere el radical fenilo.

Cuando no se menciona expresamente, un arilo incluye consigo siempre también un radical heteroarilo. Ejemplos de un radical heteroarilo son el radical 2-, 3- o 4-piridinilo, el radical 2- o 3-furilo, el radical 2- o 3-tienilo, el radical 2- o 3-pirrolilo, el radical 2-, 4- o 5-imidazolilo, el radical pirazinilo, el radical 2-, 4- ó 5-pirimidinilo o el radical 3- o 4-piridazinilo.

Como sustituyentes para un radical arilo o heteroarilo se han de mencionar por ejemplo un grupo metilo, etilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, trifluorometiltio, metoxi, etoxi, nitro, ciano, halógeno (fluoro, cloro, bromo, yodo), hidroxi, amino, mono(alquil de C_{1-8})- o di(alquil de C_{1-8})-amino, siendo ambos grupos alquilo idénticos o diferentes, y un radical di(aralquil)amino, siendo ambos grupos aralquilo idénticos o diferentes.

Como representantes de radicales hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada con 1 hasta como máximo 12 átomos de carbono, se han de mencionar por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, heptilo, hexilo, decilo, undecilo y dodecilo; se prefieren metilo, etilo, propilo e isopro-
pilo.

Como grupo cicloalquilo de C_{3}-C_{7} se ha de mencionar un grupo ciclo-propilo, -butilo, -pentilo, -hexilo o -heptilo.

En el caso de un radical aralquilo se trata de un radical, que en el anillo contiene hasta 14, de manera preferida de 6 a 10, átomos de C, y que en la cadena de alquilo contiene de 1 a 8, de manera preferida de 1 a 4, átomos de C. Así, como radicales aralquilo entran en consideración por ejemplo bencilo, feniletilo, naftilmetilo, naftiletilo, furilmetilo, tieniletilo y piridilpropilo. Los anillos pueden estar sustituidos una sola vez o múltiples veces con halógeno, grupos OH, O-alquilo, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo, -NO_{2}, -N_{3}, -CN, alquilo de C_{1}-C_{20}, acilo de C_{1}-C_{20}, y aciloxi de
C_{1}-C_{20}.

Los grupos alquilo pueden estar fluorados parcial o totalmente o pueden estar sustituidos con 1-5 átomos de halógeno, grupos hidroxi o grupos alcoxi de C_{1}-C_{4}.

Con un radical alquenilo de C_{2}-C_{3} o respectivamente alquinilo de C_{2}-C_{3} se entiende un radical vinilo o alilo o respectivamente un radical etinilo, 1- o 2- propinilo.

Como grupos alquilo perfluorados se han de mencionar por ejemplo trifluorometilo, pentafluoroetilo y nonafluorobutilo. Representantes de los grupos alquilo parcialmente fluorados son, por ejemplo, 2,2,2-trifluoroetilo, 5,5,5,4,4-pentafluoropentilo, 6,6,6,5,5,4,4,3,3-nonafluorohexilo, etc.

Por el grupo 14,15-metileno sustituido con halógenos pueden presentarse monoclorometileno, monofluorometileno o difluorometileno.

Otras variantes del invento preven uno varios dobles enlaces, eventualmente conjugados, en los anillos B, C y D del entramado del estratrieno, y ciertamente uno o varios dobles enlaces en las posiciones 6, 7; 7, 8; 9, 11; 11, 12; 14, 15 así como 15, 16. Se prefieren en este contexto un doble enlace en la posición 7, 8 o en la posición 11, 12 o dos dobles enlaces en las posiciones 6, 7 y 8, 9 (es decir que en común con el anillo A aromático se forma un sistema de naftaleno).

Uno o ambos grupos hidroxilo situados junto a los átomos de C 3 y 17 pueden estar esterificados con un ácido mono- o poli-carboxílico de C_{1}-C_{14} alifático, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, o con un ácido carboxílico aromático o con un \alpha- o \beta-aminoácido.

Como tales ácidos carboxílicos destinados a la esterificación entran en consideración por ejemplo: Ácidos monocarboxílicos: ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido valeriánico, ácido isovaleriánico, ácido piválico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido acrílico, ácido propiólico, ácido metacrílico, ácido crotónico, ácido isocrotónico, ácido oleico y ácido elaídico.

Se prefiere la esterificación con ácido acético, ácido valeriánico o ácido piválico.

Ácidos dicarboxílicos: ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido sebácico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido mucónico, ácido citracónico y ácido mesacónico.

Ácidos carboxílicos aromáticos: ácido benzoico, ácido ftálico, ácido isoftálico, ácido tereftálico, ácido naftoico, los ácidos o-, m- y p-toluílicos, ácido hidratrópico, ácido atrópico, ácido cinámico, ácido nicotínico y ácido isonicotínico.

Se prefiere la esterificación con ácido benzoico.

Como aminoácidos entran en cuestión los representantes de esta clase de sustancias que son suficientemente conocidos para un experto en la especialidad, por ejemplo alanina, \beta-alanina, arginina, cisteína, cistina, glicina, histidina, leucina, isoleucina, fenilalanina, prolina, etc. Se prefiere la esterificación con \beta-alanina.

Se prefieren de acuerdo con el presente invento los siguientes compuestos:

11\beta-fluoro-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol

11\beta-cloro-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol

11\beta-metil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol

11\beta-etil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol

11\beta-fenil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol

7\alpha-fluoro-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol

7\alpha-metil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol

7\alpha-fenil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol

7\alpha-metil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol

7\beta-fluoro-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol

7\beta-metil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol

7\beta-fenil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol

7\beta-metil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol

7\beta-etil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol

7\beta-etil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\alpha-diol

7\beta-etil-13\alpha-H-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\alpha-diol

2-fluoro-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol

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17\alpha-(1-propinil)-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol

11-metilen-17\alpha-(1-propinil)-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol

11\beta-metil-17\alpha-(1-propinil)-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol

11\beta,17\alpha-dimetil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol

11\beta,17\beta-dimetil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\alpha-diol

13\alpha-H-18-nor-estradiol

18-nor-estriol

11\beta-fluoro-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol

11\beta-cloro-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol

11\beta-metil-gona-1,3,5(1 10)-trieno-1,3,17-triol

11\beta-etil-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol

11\beta-fenil-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol

7\alpha-fluoro-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol

7\alpha-metil-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol

7\alpha-fenil-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol

7\alpha-metil-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol

7\beta-fluoro-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol

7\beta-metil-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol

7\beta-fenil-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol

7\beta-metil-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol

2-fluoro-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol

17\alpha-(1-propinil)-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol

11-metilen-17\alpha-(1-propinil)-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol

11\beta-metil-17\alpha-(1-propinil)-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol

11\beta,17\alpha-dimetil-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol

11\beta,17\beta-dimetil-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol.

Dentro del marco del aspecto de utilización del invento, de modo adicional a los nuevos compuestos precedentemente mencionados, se prefiere además la utilización del compuesto ya conocido 18-nor-17\beta-estradiol.

Los ésteres de los 18-nor-esteroides, conformes al invento, presentan, como profármacos, ventajas en comparación con las sustancias activas no esterificadas en lo que se refiere a su modo de aplicación, al tipo de su efecto, a la intensidad de su efecto y a la duración de su efecto.

Presentan unas ventajas farmacocinéticas y farmacodinámicas también los sulfamatos de 18-nor-esteroides conformes al invento. Efectos a este respecto ya se describieron en el caso de los sulfamatos que se derivan de estrógenos con un grupo 13-metilo (J. Steroid Biochem. Molec. Biol, 55, 395 - 403 (1995); Exp. Opinion Invest. Drugs 7, 575 - 589 (1998)).

En la presente solicitud de patente se describen esteroides, de los que constituye el fundamento el entramado de gonatrieno (= 18-nor-estratrieno), para el tratamiento de enfermedades y estados que se median por el receptor \beta de estrógenos, como estrógenos selectivos, que in vitro presentan una disociación en lo que se refiere a la fijación a preparaciones de receptores de estrógenos procedentes de una próstata de rata y de un útero de rata, y que in vivo presentan una disociación en lo que se refiere al efecto sobre los huesos en comparación con el efecto sobre el útero; a lo largo de un amplio intervalo de dosis, las sustancias actúan de un modo protector de los huesos, sin estimular al útero. En el mismo intervalo de dosis, su efecto sobre el hígado es pequeño.

Las sustancias ejercen además un efecto del tipo de estrógenos sobre el sistema vascular y sobre las funciones del cerebro. Las sustancias con una fijación más alta al receptor de estrógenos procedente de una próstata de rata en comparación con el receptor de estrógenos procedente de un útero de rata, son más potentes en lo que se refiere a la elevación de la expresión de receptores y transportadores de serotonina, en comparación con su efecto positivo sobre la segregación de la LH (hormona luteinizante). Por lo tanto, los procesos, en cuya regulación participa el neurotransmisor serotonina, son influidos de una manera favorable, y los compuestos conformes al invento ejercen en particular una influencia favorable sobre el estado de ánimo y la cognición.

Ellos pueden ser utilizados en el sentido descrito en el documento de solicitud de patente internacional WO 97/45125 para la preparación de medicamentos destinados a la influencia sobre el nivel de serotonina o respectivamente del ARNm (ácido ribonucleico mensajero) de serotonina en el caso de seres humanos.

Se encontró que los nor-esteroides conformes al invento son apropiados como estrógenos selectivos para el tratamiento de diferentes estados y enfermedades, que se caracterizan por un contenido más alto del receptor \beta de estrógenos que del receptor \alpha de estrógenos en el correspondiente tejido u órgano diana.

El invento se refiere también a formulaciones farmacéuticas, que contienen por lo menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 (o sales fisiológicamente compatibles del mismo por adición con ácidos orgánicos e inorgánicos) y a la utilización de los compuestos de la fórmula general I'a para la preparación de medicamentos, en particular para las indicaciones seguidamente mencionadas.

Los compuestos, después tanto de una administración por vía oral como también de una administración por vía parenteral, se pueden emplear para las siguientes indicaciones.

Los nuevos estrógenos selectivos descritos en la presente patente se pueden emplear como componentes individuales en formulaciones farmacéuticas o en combinación, en particular, con antiestrógenos o gestágenos. Se prefiere especialmente la combinación de los estrógenos selectivos con antiestrógenos selectivos para los ER\alpha, o con antiestrógenos, que son eficaces de modo selectivo para el sistema periférico, es decir que no pasan por la barrera hematoencefálica.

Las sustancias, y los fármacos que las contienen, se adecuan especialmente para el tratamiento de trastornos peri- y postmenopáusicos, en particular sofocos, trastornos del sueño, irritabilidad, fluctuaciones del estado de ánimo, incontinencia, atrofia vaginal y enfermedades de las facultades sensitivas debidas a una deficiencia hormonal. Asimismo, las sustancias son apropiadas para la sustitución de hormonas y para la terapia de trastornos debidos a una deficiencia hormonal en el caso de una disfunción ovárica debida a causas quirúrgicas, medicamentosas o de otro tipo. A esto pertenece también la prevención contra la pérdida de masa ósea en el caso de mujeres postmenopáusicas, en el caso de mujeres histerectomizadas, o en el caso de mujeres, que habían sido tratadas con agonistas o antagonistas de LHRH [hormona liberadora de la hormona luteinizante].

Los compuestos son apropiados también para el alivio de los síntomas de la andropausia y de la menopausia, es decir para la terapia por reemplazo de hormonas (HRT) de seres masculinos y femeninos, y concretamente tanto para la prevención como también para el tratamiento, y además para el tratamiento de los trastornos que van acompañados por una dismenorrea así como para el tratamiento del acné.

Las sustancias son apropiadas además para la profilaxis contra una pérdida de masa ósea y una osteoporosis debidas a una deficiencia hormonal, para la prevención contra enfermedades cardiocirculatorias, en particular enfermedades vasculares tales como aterosclerosis, para la inhibición de la proliferación de las células de músculos lisos arteriales, para el tratamiento de la hipertensión sanguínea pulmonar primaria y para la prevención contra enfermedades neurodegenerativas debidas a una deficiencia hormonal, tales como la enfermedad de Alzheimer, así como para el tratamiento de un perjuicio de la capacidad de memoria y de aprendizaje debido a una deficiencia
hormonal.

Además, las sustancias se pueden emplear para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y de enfermedades del sistema inmunitario, en particular de enfermedades autoinmunitarias, tales como p.ej. de artritis reuma-
toide.

Además, los compuestos pueden encontrar utilización para el tratamiento de trastornos de la fertilidad masculina y de enfermedades prostáticas.

Los compuestos se pueden emplear también, en combinación con la vitamina D3 natural o con compuestos análogos al calcitriol, para la formación de huesos o como terapia de apoyo para terapias que causan una pérdida de masa ósea (por ejemplo una terapia con glucocorticoides, o una quimioterapia).

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Finalmente, los compuestos de la fórmula general I'a se pueden utilizar en unión con antagonistas de receptores de progesterona y concretamente en particular para la utilización en la terapia por reemplazo de hormonas y para el tratamiento de trastornos ginecológicos.

Un producto terapéutico, que contiene un estrógeno y un antiestrógeno puro para una aplicación simultánea, consecutiva o por separado para la terapia selectiva con estrógenos de estados perimenopáusicos o postmenopáusicos, ya se ha descrito en el documento de solicitud de patente europea EP-A 0.346.014.

La cantidad que se ha de administrar de un compuesto de la fórmula general I'a fluctúa dentro de un amplio intervalo y puede cubrir cualquier cantidad eficaz. En dependencia del estado que se ha de tratar y del tipo de la administración, la cantidad del compuesto administrado puede ser de 0,01 \mug/kg - 10 mg/kg, de manera preferida de 0,04 \mug/kg - 1 mg/kg de peso corporal, por día. En un ser humano, esto corresponde a una dosis de 0,8 \mug a 800 mg, de manera preferida de 3,2 \mug a 80 mg, por día.

Una unidad de dosis contiene, conforme al invento, de 1,6 \mug a 200 mg de uno o varios compuestos de la fórmula general I'a.

Los compuestos conformes al invento y las sales por adición de ácidos se adecuan para la preparación de composiciones y formulaciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas y respectivamente los medicamentos contienen como sustancia activa uno o varios de los compuestos conformes al invento o una o varias de sus sales por adición de ácidos, eventualmente en mezcla con otras sustancias que son eficaces farmacológicamente o bien farmacéuticamente. La preparación de los medicamentos se efectúa de un modo conocido, pudiéndose utilizar las sustancias coadyuvantes farmacéuticas conocidas y usuales, así como otros agentes de vehículo y diluyentes
usuales.

Como tales sustancias de vehículo y coadyuvantes entran en cuestión por ejemplo las que se recomiendan o respectivamente se indican en las siguientes citas bibliográficas como sustancias coadyuvantes para farmacia, cosmética y sectores colindantes: Ullmans Encyklopädie der technischen Chemie [Enciclopedia de Ullman de la Química Técnica], tomo 4 (1953), páginas 1 a 39; Journal of Pharmaceutical Sciences [Revista de las Ciencias Farmacéuticas], tomo 52 (1963), páginas 918 y siguientes, H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete [Sustancias coadyuvantes para farmacia y sectores colindantes]; Pharm. Ind., fascículo 2, 1961, páginas 72 y siguientes: Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Diccionario de las sustancias coadyuvantes para farmacia, cosmética y sectores colindantes], Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.

Los compuestos se pueden administrar por vía oral o parenteral, por ejemplo por vía intraperitoneal, intramuscular, subcutánea o percutánea. Los compuestos pueden también ser implantados en el tejido.

Para la administración por vía oral entran en cuestión cápsulas, píldoras, tabletas, grageas, etc. Las unidades de dosificación pueden contener, junto a la sustancia activa, un vehículo farmacéuticamente compatible, tal como por ejemplo un almidón, un azúcar, sorbita, una gelatina, agentes de deslizamiento y lubricantes, ácido silícico, talco,
etc.

Para la administración por vía parenteral las sustancias activas pueden estar disueltas o suspendidas en un agente diluyente fisiológicamente compatible. Como agentes diluyentes se utilizan con mucha frecuencia aceites con o sin la adición de un agente solubilizante, de un agente con actividad superficial o de un agente para suspender o emulsionar. Ejemplos de aceites utilizados son aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de soja, aceite de ricino y aceite de sésamo.

Los compuestos se pueden aplicar también en forma de una inyección de depósito (es decir de liberación controlada) o de una formulación de implante, que pueden estar formuladas de tal manera que se haga posible una liberación retardada de las sustancias activas.

Los implantes pueden contener como materiales inertes, por ejemplo, polímeros degradables biológicamente, o siliconas sintéticas, tales como por ejemplo un caucho de silicona. Las sustancias activas se pueden incorporar además, para la aplicación percutánea, por ejemplo en un parche o emplasto.

Para la producción de sistemas intravaginales (p.ej. anillos vaginales) o intrauterinos (p.ej. pesarios, espirales, IUS's, Mirena®), para la administración por vía local, que están cargados con compuestos activos de la fórmula general I'a, son apropiados diferentes polímeros tales como, por ejemplo, polímeros de siliconas, copolímeros de etileno y acetato de vinilo, polietilenos o polipropilenos.

Con el fin de conseguir una mejor biodisponibilidad de la sustancia activa, los compuestos se pueden formular también como clatratos con ciclodextrina. Para esto, los compuestos se hacen reaccionar con \alpha-, \beta- o \gamma-ciclodextrina o con derivados de éstas (documento PCT/EP95/02656).

Conforme al invento, los compuestos de la fórmula general I' pueden también ser encapsulados con liposomas.

Métodos Estudios de fijación a receptores de estrógenos

La afinidad para fijación de los nuevos estrógenos selectivos se ensayó en experimentos de competencia mediando utilización de 3H-estradiol como ligando en preparaciones de receptores de estrógenos procedentes de una próstata de rata y de un útero de rata. La extracción y preparación del citosol de próstata y el ensayo de receptores de estrógenos con el citosol de próstata se llevaron a cabo tal como ha sido descrito por Testas y colaboradores (1981) (Testas J. y colaboradores 1981, Endocrinology 109: 1287-1289).

La extracción y preparación del citosol de útero de rata así como el ensayo de receptores con el citosol que contiene los ER, se llevaron a cabo en principio tal como ha sido descrito por Stack y Gorski, 1985, (Stack, Gorski 1985, Endocrinology 117, 2024-2032) con algunas modificaciones, tal como ha sido descrito en la cita de Fuhrmann y colaboradores (1995) (Fuhrmann U. y colaboradores 1995, Contraception 51: 45-52).

Las sustancias descritas en la presente patente presentan una afinidad más alta de fijación a un receptor de estrógenos procedente de una próstata de rata que a un receptor de estrógenos procedente de un útero de rata. En este caso se parte del hecho de que un ER\beta predomina frente a un ER\alpha en la próstata de rata, y un ER\alpha predomina frente a un ER\beta en el útero de rata. La Tabla 1 muestra que la relación de la fijación a un receptor de próstata y a un receptor de útero coincide cualitativamente con el cociente de la afinidad relativa de fijación (RBA, de Relative Bindungs Affinität) a ER\beta humanos y a ER\alpha de ratas (según Kuiper y colaboradores (1996), Endocrinology 138: 863-870)
(Tabla 1).

La Tabla 2 muestra los resultados obtenidos para el compuesto

18-nor-17\beta-estradiol (compuesto A)

que se ha de utilizar conforme al invento, así como para los compuestos conformes al invento

11\beta,17\alpha-dimetil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol (compuesto B),

11-metilen-17\alpha-(1-propinil)-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol (compuesto C),

17\alpha-(1-propinil)-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol (compuesto D), así como

11\beta-metil-17\alpha-(1-propinil)-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol (compuesto E).

Los compuestos A, B, C, D y E muestran una afinidad más alta de fijación al receptor de estrógenos procedente de una próstata de rata que al receptor de estrógenos procedente de un útero de rata.

Además, por medio de investigaciones in vivo se confirmó la predictividad del "sistema de ensayo de ER de próstata frente a ER de útero" en lo que se refiere al efecto selectivo para tejidos. Las sustancias con preferencia para los ER de próstata están disociadas in vivo, en lo que se refiere al efecto sobre los huesos y sobre el útero, en favor del efecto sobre los huesos.

Investigaciones en los huesos

Unas ratas hembras con una edad de 3 meses se someten a una ovariectomía y se tratan, inmediatamente después de la operación quirúrgica durante 28 días, 1 vez por día, con el compuesto de ensayo. La aplicación se efectúa por vía subcutánea en una mezcla de aceite de cacahuete y etanol. Los animales se matan en el día después de la última aplicación y se les sacan las tibias así como los úteros. Los úteros se pesan, se fijan y se tratan para investigaciones histológicas. La determinación de la densidad ósea se efectúa ex vivo en huesos largos extirpados mediante una pQCT (Quantitative Computertomographie = tomografía cuantitativa por ordenador). Las mediciones se efectúan a una distancia de 4 - 6 mm de la cabeza de articulación de la tibia próxima.

Mediante la ovariectomía, la densidad del hueso trabecular en la zona medida se disminuye desde aproximadamente 400 mg de Ca^{2+}/cm^{3} hasta aproximadamente 300 mg de Ca^{2+}/cm^{3}. Mediante el tratamiento con un compuesto de la fórmula general I de acuerdo con el presente invento se impide o respectivamente inhibe la degradación de la densidad ósea. Se midió la densidad ósea junto a la tibia próxima.

In vivo, la afinidad más alta de fijación al receptor de estrógenos procedente de una próstata de rata que al receptor de estrógenos procedente de un útero de rata se refleja en unas cantidades de los compuestos conformes al invento, que producen una protección del 50% de los huesos, manifiestamente más bajas en comparación con las cantidades que producen una estimulación del 50% del útero, referida a la pérdida de masa ósea, de las ratas hembras ovariectomizadas sin tratar a los 28 días después de la ovariectomía, a diferencia de los animales intactos, operados de un modo simulado (sham).

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El efecto sobre el sistema vascular de los estrógenos conformes al invento se determina en el modelo del ratón inactivado en ApoE, tal como ha sido descrito por R. Elhage y colaboradores, 1997 (Elhage R. y colaboradores 1997, Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology [Arteriosclerosis, trombosis y biología vascular] 17: 2679-
2684).

Para la comprobación del efecto de estrógenos sobre la función cerebral, se utiliza la expresión del ARNm de receptores de oxitocina como parámetro subrogado (Hrabovszky E y colaboradores 1998, Endocrinology 1339: 2600-2604). Unas ratas sometidas a ovariectomía se tratan durante 7 días con la sustancia de ensayo o con un vehículo (aplicación: por vía subcutánea u oral, 6 veces por día). En el día 7º después de la primera aplicación, los animales se decapitan, se determina el peso de los úteros y se investiga el nivel de ARNm del receptor de oxitocina mediante una hibridación in situ en apropiados cortes del cerebro. Se determinan los valores de la DE_{50} (dosis eficaz de 50%) en lo que se refiere a la estimulación del crecimiento del útero y a la inducción del ARNm del receptor de
oxitocina.

Otra posibilidad de comprobar in vivo el efecto estrógeno disociado de las sustancias conformes al invento consiste en medir, después de una aplicación en una sola vez de las sustancias a ratas, los efectos sobre la expresión de la proteína 5HT2a de receptores y transportadores de serotonina y el nivel de ARNm en zonas cerebrales ricas en ER\beta. Comparándolo con el efecto sobre la expresión de receptores y transportadores de serotonina, se mide el efecto sobre la secreción de LH. Las sustancias con una fijación más alta al receptor de estrógenos procedente de una próstata en comparación con el procedente de un útero de rata son más potentes en lo que se refiere a la elevación de la expresión de receptores y transportadores de serotonina, en comparación con su efecto selectivo sobre la segregación de LH. La densidad de receptores y transportadores de serotonina se determina en cortes del cerebro mediante ligandos radiactivos, y el correspondiente ARNm se determina mediante una hibridación in situ. El método está descrito en la bibliografía: G. Fink & B.E.H. Sumner 1996 Nature 383:306; B.E.H. Sumner y colaboradores 1999 Molecular Brain Research [Investigación cerebral molecular, en impresión].

En coincidencia con su fijación más fuerte al receptor de estrógenos procedente de una próstata de rata en comparación con el receptor de estrógenos procedente de un útero de rata, las sustancias A, B, C, D y E conformes al invento conducen a una expresión elevada del receptor y del transportador de serotonina.

Preparación de los compuestos conformes al invento

Para la preparación de gonatrienos (= 18-nor-estratrienos) existen dos vías de síntesis conocidas en la bibliografía.

1. Síntesis según Coombs und Pinhey: M. M. Coombs, C. W. Vose, J. C. S. Chem. Comm. 1974, 602; J. C. Chapman, J. T. Pinhey, Austr. J. Chem. 1974, 2421; así como A. Kuhl, H. Karels, W. Kreiser, Helv. Chem. Acta 1999, 30;

2. Síntesis según Zeelen: M. J. van den Heuvel, C. W. van Bokhoven, H. P. de Jongh, F. J. Zeelen, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 107, 1988, 331.

Síntesis según Zeelen

Esta vía de síntesis es apropiada para la formación de 18-nor-esteroides sustituidos en 11\beta

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(Esquema pasa a página siguiente)

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De acuerdo con este método así como con otras subsiguientes funcionalizaciones en numerosas posiciones del entramado del esteroide se pueden obtener, de acuerdo con el documento DE 195.35.851 A1, derivados de 18-nor-3-ceto-\Delta^{4} gestágenos con un modelo de sustituciones múltiples en el esteroide.

Mediante subsiguiente aromatización de los derivados de 18-nor-ceto-\Delta^{4} se pueden preparar compuestos conformes al invento de la fórmula general I.

Esta ruta de síntesis es apropiada en particular para la preparación de aquellos compuestos, en los que está sustituida la posición 11. A través del grupo 11-hidroxi, o respectivamente del grupo 11-ceto, accesible a partir de aquél por oxidación, se pueden constituir mediante una funcionalización, p.ej. mediante una reacción de Wittig, de acuerdo con métodos conocidos para un experto en la especialidad, otros numerosos sustituyentes.

Este procedimiento es ilustrado mediante los Ejemplos 10 y 11.

De acuerdo con estos Ejemplos, la aromatización se lleva a cabo con dióxido de selenio.

Exactamente igual de bien, la aromatización se puede realizar también con procedimientos microbiológicos conocidos para un experto en la especialidad.

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Un escrutinio de las cepas dio como resultado que los siguientes microorganismos pueden llevar a cabo la reacción:

Bacillus lentus: ATCC 13805

Corynebacterium simplex: ATCC 6946

Nocardia corallina: ATCC 14350

Nocardia globerula: ATCC 9356.

Los mejores resultados se pueden conseguir con la cepa Bacillus lentus ATCC 13805. Esta cepa se empleó por lo tanto para las reacciones de preparación.

Con el fin de ofrecer una ilustración sirven los Ejemplos 12 a 14.

El orden de sucesión de las etapas de reacción para la introducción de grupos funcionales en el entramado de esteroides, por ejemplo la introducción de una cadena lateral en el átomo de carbono 17 mediante una reacción por adición nucleófila, y la aromatización, se puede también permutar.

Síntesis de acuerdo con Coombs y Pinhey

Esta ruta de síntesis se reproduce seguidamente en el ejemplo de la preparación del 18-nor-17\beta-estradiol sin sustituir.

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La apertura del anillo D mediante una reacción anómala de Beckmann se puede llevar a cabo con un rendimiento de aproximadamente 40%, el rendimiento global de las dos etapas consecutivas es en cada caso de aproximadamente 17%. Esta vía de síntesis para la preparación de los compuestos de la fórmula general I conformes al invento se ilustra en los Ejemplos 1 a 9.

Los sustituyentes posibles de acuerdo con la fórmula general I pueden estar presentes ya en la forma definitiva o, en forma de un precursor, ya en el producto de partida, que es una estrona sustituida ya de modo correspondiente al producto final deseado.

Así, se introducen sustituyentes en el átomo de carbono 7 de acuerdo con procedimientos usuales conocidos para un experto en la especialidad, por ejemplo en el sector de las sustancias activas antiestrógenas, mediante una reacción por adición en 1,6 catalizada por cobre, del sustituyente, o de un precursor reactivo del mismo, con un compuesto de 3-ceto-\Delta^{4.6} y eventualmente se constituye ulteriormente documentos (EP 0.138.504 B, WO 98/07740, WO 99/33855).

La introducción de un sustituyente o respectivamente de un precursor reactivo en el átomo de carbono 7, es posible también mediante una reacción por adición nucleófila del sustituyente, o respectivamente del precursor, con una 6-vinilsulfona (documento DE 42.18.743 A1).

En los dos casos mencionados en último término se obtienen en diferentes proporciones, dependiendo de los partícipes en la reacción y de las condiciones escogidas de reacción, compuestos sustituidos en 7\alpha y 7\beta, que se pueden separar por ejemplo mediante procedimientos de cromatografía.

Los sustituyentes en posición 17 se introducen y eventualmente se constituyen ulteriormente asimismo de acuerdo con procedimientos conocidos, mediante reacción por adición nucleófila del deseado sustituyente o de un precursor reactivo del mismo.

Los sustituyentes de acuerdo con la fórmula general I se pueden introducir, sin embargo, también en la etapa del 18-nor-esteroide. Esto puede ser conveniente o respectivamente necesario en particular en el caso de una sustitución múltiple del compuesto final deseado.

Por ejemplo, un grupo 11\alpha-hidroxi se puede transformar en un átomo de flúor en 11\beta de acuerdo con el procedimiento descrito por Vorbrüggen y colaboradores.

Unas funcionalizaciones en el átomo de carbono 2 son posibles por ejemplo mediante una sustitución electrófila después de una precedente desprotonación de la posición 2 del correspondiente éter 3-(2-tetrahidropiranílico) o 3-metílico con una base de litio (p.ej. metil-litio, butil-litio). Así, por ejemplo, se puede introducir un átomo de flúor mediante reacción del substrato activado en C-H con un reactivo de fluoración tal como la N-fluorometano-sulfonimida (documento WO 94/24098).

La introducción de sustituyentes variables en los anillos B, C y D del entramado de gonatrieno se puede efectuar en este caso según la misma enseñanza química, con la que se preparan los correspondientes derivados de estratrieno (véanse, entre otras, las citas de: Steroide, L.F. Fieser, M. Fieser, editorial Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr., 1961; Organic Reactions in Steroid Chemistry [Reacciones orgánicas en la química de los esteroides], J. Fried, J.A. Edwards, Van Nostrand Reinhold Company, Nueva York, Cincinnati, Toronto, Londres, Melbourne,1972; Medicinal Chemistry of Steroids [Química medicinal de los esteroides], F.J. Zeelen, Elsevier, Amsterdam, Oxford, Nueva York, Tokio, 1990). Esto concierne por ejemplo a la introducción de sustituyentes, tales como grupos hidroxilo o alquiloxi, o grupos alquilo, alquenilo o alquinilo, o halógeno, en particular flúor.

Los 18-nor-esteroide-ésteres de ácidos carboxílicos conformes al invento se preparan por analogía a los ésteres, que se derivan de sustancias activas esteroides naturales (véase, p.ej. Pharmazeutische Wirkstoffe, Synthesen, Patente, Anwendungen [Sustancias activas farmacéuticas, síntesis, patentes, aplicaciones]; A. Kleemann, J. Engel, editorial Georg Thieme Stuttgart 1978. Arzneimittel, Fortschritte [Progresos en medicamentos] de 1972 a 1985; A. Kleemann, E. Lindner, J. Engel (coordinadores de edición), VCH 1987, páginas 773-814).

Los 18-nor-esteroide-sulfamatos conformes al invento son accesibles de una manera conocida de por sí a partir de los correspondientes hidroxi-esteroides, mediante esterificación con cloruros de sulfamoílo en presencia de una base (Z. Chem. 15, 270-272 (1975); Steroids 61, 710 - 717 (1996)). La subsiguiente acilación del grupo sulfamido conduce a los (N-acil)sulfamatos de 18-nor-esteroides conformes al invento, para los que ya se comprobaron ventajas farmacocinéticas en la serie de 13-metilo (compárese el documento DE 195.40.233 A1).

La esterificación regioselectiva de esteroides polihidroxilados con cloruros de sulfamoílo sustituidos en N y sin sustituir en N, se efectúa después de una protección parcial de aquellos grupos hidroxilo, que deben permanecer sin esterificar. Como grupos protectores con una reactividad selectiva apropiada para esto, se han manifestado los silil-éteres, puesto que éstos son estables en las condiciones de formación de sulfamatos y el grupo sulfamato permanece intacto, cuando los silil-éteres deben ser separados de nuevo para la regeneración de los restantes grupos hidroxilo todavía contenidos en la molécula (Steroids 61, 710 - 717 (1996)). La preparación de los sulfamatos conformes al invento con uno o varios grupos hidroxilo adicionales en la molécula es posible también mediante el recurso de que se parte de apropiadas hidroxi-esteroide-cetonas. En primer lugar, dependiendo de la finalidad establecida, uno o varios grupos hidroxilo presentes se somete(n) a una sulfamoilación. Luego los grupos sulfamato se pueden transformar eventualmente con un cloruro de acilo deseado, en presencia de una base, en los correspondientes (N-acil)-sulfamatos. Los oxo-sulfamatos u oxo-(N-acil)sulfamatos, ahora presentes, son transformados mediante reducción en los correspondientes hidroxi-sulfamatos o respectivamente hidroxi-(N-acil)-sulfamatos (Steroids 61, 710 - 717 (1996)).

Como apropiados agentes de reducción entran en cuestión borohidruro de sodio y el complejo de un borano con sulfuro de dimetilo.

Los compuestos de la fórmula general 1 conformes al invento se preparan tal como se ha descrito en los Ejemplos. Mediante un modo análogo de proceder, mediando utilización de reactivos homólogos a los reactivos descritos en los Ejemplos, se pueden obtener otros compuestos adicionales de la fórmula I.

La eterificación y/o la esterificación de grupos hidroxi libres se efectúan de acuerdo con métodos habituales para un experto en la especialidad.

Los compuestos conformes al invento se pueden presentar como estereoisómeros \alpha,\beta junto a los átomos de carbono 6, 7, 11, 13, 15, 16 y 17. En el caso de la preparación de los compuestos de acuerdo con los procedimientos descritos, los compuestos resultan en la mayor parte de los casos en forma de mezclas de los correspondientes isómeros en \alpha,\beta. Las mezclas se pueden separar por ejemplo mediante procedimientos de cromatografía.

Los siguientes Ejemplos sirven para explicar el invento con mayor detalle:

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Ejemplos

Ejemplo 1

11\beta-Fluoro-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol 1.1 11\beta-Fluoro-1,3,5(10)-estratrien-3-ol-17-ona

En 1.500 ml de acetonitrilo se suspenden 43,55 g de 11\beta-fluoro-4-estren-17-ol-3-ona (150 mmol, Tetrahedron Letters 1995, 2611), se añaden 50 g de bromuro de cobre-II, y se agita a la temperatura ambiente. Después de 16 horas, se añade en el transcurso de 6 horas más cantidad de bromuro de cobre-II en tres porciones (de 25 g, 12 g, 6 g) y al final se agita todavía durante 6 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfría en un baño de hielo, se mezcla con 500 ml de agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se mezcla con un poco de metanol, ella se lava con una solución saturada de un bicarbonato y con una solución de cloruro de sodio, y se seca con sulfato de sodio. Después de una concentración por evaporación la sustancia cristaliza, rendimiento 30,8 g (71% del teórico), p. f. 233-234ºC.

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1.2 11\beta-Fluoro-3-mesiloxi-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona

Se disuelven 28,84 g de 11\beta-fluoro-1,3,5(10)-estratrien-3-ol-17-ona (100 mmol) en 200 ml de piridina, se enfría en un baño de hielo, se añaden gota a gota 20 ml de cloruro de ácido metano-sulfónico y se agita durante 2 horas a la temperatura ambiente. Luego se introduce con agitación en 2,5 litros de una mezcla de hielo y agua, y se separa por filtración después de haber agitado durante 2 horas. El residuo sólido se disuelve en diclorometano, la solución se extrae por agitación con ácido clorhídrico 1 N, con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio, y se seca con Na_{2}SO_{4}. El residuo, después de la eliminación del disolvente, es de 37 g, y después de una cristalización a partir de metanol se obtienen 33,6 g de 11\beta-fluoro-3-mesiloxi-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona (91% del teórico),
p. f.

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1.3 11\beta-Fluoro-3-mesiloxi-17-oximino-estra-1,3,5(10)-trieno

Esta sustancia se suspende en 500 ml de etanol, se mezcla con 20 g de hidrocloruro de hidroxilamina y con 40 g de acetato de sodio anhidro y se calienta a reflujo durante 2,5 horas. Después del enfriamiento, se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, con una solución saturada de un bicarbonato y con una solución de cloruro de sodio, y la fase orgánica se seca con sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo cristaliza a partir de etanol, rendimiento 31,8 g (91% del teórico), p. f.

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1.4 11\beta-Fluoro-3-mesiloxi-13,17-seco-estra-1,3,5(10),13(18)-tetraeno-17-nitrilo

Se disuelven 2,3 g de 11\beta-fluoro-3-mesiloxi-17-oximidoestra-1,3,5(10)-trieno (6,3 mmol) en 10 ml de dimetil-sulfóxido y 10 ml de tetracloruro de carbono, se añaden 3,9 g de diciclohexil-carbodiimida, y se enfría en un baño de hielo. Luego se añaden gota a gota 0,33 ml de ácido trifluoroacético y se agita durante 3 horas, subiendo la temperatura a +9ºC. Luego, la mezcla de reacción se vierte en una mezcla de hielo y agua, se extrae tres veces por agitación con diclorometano, la fase orgánica se lava con agua, con una solución saturada de bicarbonato y con una solución de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo de 4,4 g se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo. Rendimiento 0,79 g (36% del teórico) como un aceite incoloro.

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1.5 13(18)-Epoxi-1\beta-fluoro-3-mesiloxi-3,17-seco-estra-1,3,5(10)-trieno-17-nitrilo

En 10 ml de diclorometano se disuelven 256 mg del seco-nitrilo (0,7 mmol), se añaden 500 mg de ácido m-cloro-perbenzoico (al 70%) en dos porciones, y se agita durante 20 horas a la temperatura ambiente. La mezcla se lava con una solución al 10% de yoduro de potasio, con ditionito de sodio 1 molar, con una solución saturada de un bicarbonato y con una solución de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo (280 mg) se cromatografía en presencia de gel de sílice con hexano y acetato de etilo. Rendimiento 131 mg (49% del teórico) como un aceite incoloro (mezcla de isómeros).

1.6 11\beta-Fluoro-3-mesiloxi-gona-1,3,5(10)-trien-17-ona

Se disuelven 571 mg del precedente epóxido (1,5 mmol) en 200 ml de tolueno, se añaden 1,3 ml de eterato de trifluoruro de boro, y se calienta a 110ºC durante 16 horas. Después de un enfriamiento, la mezcla se diluye con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de un bicarbonato y con una solución de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo de 577 mg se cromatografía en presencia de gel de sílice con hexano y acetona. Rendimiento 90 mg (17% del teórico) como una espuma sólida.

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1.7 11\beta-Fluoro-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol

A la solución de 90 mg de 11\beta-fluoro-3-mesiloxi-gona-1,3,5(10)-trien-17-ona en 10 ml de THF anhidro se le añaden 200 mg de hidruro de litio y aluminio, y se agita durante 2 horas mediando enfriamiento con hielo, durante 16 horas a la temperatura ambiente y durante 1 hora a reflujo. Después de un enfriamiento, se mezcla con una solución saturada de cloruro de sodio, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se seca con sulfato de sodio y el disolvente se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con hexano y acetato de etilo, y se aislan 42 mg del 11\beta-fluoro-gonadiol (59% del teórico) como una espuma sólida.

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Ejemplo 2

11\beta-metil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol 2.1 11\beta-Metil-3-mesiloxi-estra-1,3,5(10)-17-ona

28,4 g de 11\beta-metil-estra-1,3,5(10)-3-ol-17-ona (100 mmol, Gantchev, J. Med. Chem 1994, 4164) se transforman en el mesilato tal como se ha descrito en el Ejemplo 1.2, rendimiento 33,5 g (92% del teórico) como una espuma sólida.

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2.2 11\beta-Metil-3-mesiloxi-17-oximinoestra-1,3,5(10)-trieno

La preparación de la oxima se efectúa tal como se ha descrito en el Ejemplo 1.3 con un rendimiento de 89% (34,0 g), p. f.

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2.3 11\beta-Metil-3-mesiloxi-13,17-seco-estra-1,3,5(10),13(18)-tetraeno-17-nitrilo

La oxima se transforma, tal como se ha descrito en el Ejemplo 1.4, en el seco-compuesto, éste resulta como una espuma sólida con un rendimiento de 9,1 g (28% del teórico).

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2.4 13(18)-Epoxi-11\beta-metil-3-mesiloxi-13,17-seco-estra-1,3,5(10)-trieno-17-nitrilo

La epoxidación se lleva a cabo tal como se ha descrito en el Ejemplo 1.5 y proporciona 6,7 g del epóxido (71% del rendimiento teórico) como un aceite incoloro.

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2.5. 11\beta-Metil-3-mesiloxi-gona-1,3,5(10)-trieno-17-ona

Por ciclización con el eterato de trifluoruro de boro se obtiene, tal como se ha descrito en el Ejemplo 1.6, el derivado de gonadiol con un rendimiento de 14% del teórico (780 mg).

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2.6 11\beta-Metil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol

La reducción del grupo carbonilo y la separación del grupo protector con el alanato de litio para dar el producto final (como en el Ejemplo 1.7) se consigue con un rendimiento de 48% (290 mg).

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Ejemplo 3

11\beta-Etil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol

Tal como se ha descrito en el Ejemplo 1, el 11\beta-etil-18-nor-estradiol se prepara a partir de 11\beta-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-ona (Pomper, J. Med. Chem. 1990, 3143) con un rendimiento global de 1,3%, p. f.

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Ejemplo 4

11\beta-Fenil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol

De igual manera, a partir de 11\beta-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-ona (Tedesco, J. Org. Chem. 1995, 5316) se prepara el correspondiente 18-nor-compuesto, rendimiento global 0,7%, p. f.

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Ejemplo 5

7\alpha-Fluoro-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol 5.1 3-Benciloxi-7\beta-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona

A una suspensión de 20 g (67,74 mmol) de 3,7\beta-dihidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona, 3,55 g (148,23 mmol) de hidróxido de litio en 700 ml de dimetil-formamida seca, se le añaden 12,83 g (75 mmol) de bromuro de bencilo, y se agita durante 30 minutos bajo una atmósfera de argón a 100ºC. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se vierte en una mezcla de hielo y agua en ácido tartárico, el producto precipitado se filtra con succión y se seca en presencia del aire. El producto bruto se recoge en diclorometano, la fase orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio. Después de haber eliminado el disolvente en vacío, se cromatografía en presencia de gel de sílice (con una mezcla de diclorometano y acetato de etilo, gradiente hasta 3:2), rendimiento 22,81 g
(87%).

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5.2 3-Benciloxi-7\alpha-fluoro-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona

Se disponen previamente 1,50 g (4 mmol) del 7\beta-alcohol junto con 1,52 g (10 mmol) de DBU en 30 ml de tolueno seco, se enfría a 0ºC mediando agitación y con exclusión de la humedad (en una atmósfera de argón), y se mezcla gota a gota con 1,51 g (5 mmol) de fluoruro de ácido perfluorobutano-sulfónico en 10 ml de tolueno. A continuación se retira el baño de hielo y se deja en agitación todavía durante 5 horas a la temperatura ambiente. Para el tratamiento se diluye con acetato de etilo (150 ml), la fase orgánica se lava en primer lugar con ácido clorhídrico diluido, a continuación con una solución de hidróxido de sodio, y finalmente con una mezcla de agua y salmuera. Se deja secar sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación en vacío y se extrae el residuo con acetato de etilo. Después de una renovada concentración por evaporación, el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con mezclas de tolueno y acetato de etilo, gradiente hasta 95:5), rendimiento 0,35 g (23%).

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5.3 3-Benciloxi-7\alpha-fluoro-gona-1,3,5-trien-17-ona

A partir de 37,8 g de 3-benciloxi-7\alpha-fluoro-estra-1,3,5-trien-17-ona se obtiene, tal como se ha descrito en los Ejemplos 1.2 hasta 1.6, la 3-benciloxi-7\alpha-fluoro-gona-1,3,5(10)-trien-17-ona con un rendimiento de 1,03 g (2,8% del teórico) como una espuma sólida.

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5.4 7\alpha-Fluoro-18-nor-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-ona

Se mezclan 0,30 g (0,79 mmol) de la 7\alpha-fluoro-18-nor-estrona bencilada con una mezcla de 3 ml de tionanisol y 2 ml de ácido trifluoroacético, y se deja reposar durante una noche a la temperatura ambiente bajo un gas protector y con exclusión de la humedad. Para el tratamiento, se incorpora con agitación en una mezcla de hielo y de una solución de hidróxido de potasio, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava a neutralidad y se seca sobre sulfato de sodio. El producto bruto se cromatografía en presencia de gel de sílice (con mezclas de tolueno y acetato de etilo, gradiente hasta 4 : 1), rendimiento 0,200 g (87%)

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5.5 7\alpha-Fluoro-8-nor-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol

0,22 g (0,76 mmol) de 7\alpha-fluoro-18-nor-estrona se disuelven en una mezcla de 3 ml de diclorometano y de 9 ml de metanol, y se mezclan en porciones bajo una atmósfera de un gas protector a 0ºC con 0,35 g de borohidruro de sodio. A continuación, se agita todavía durante 30 minutos a la temperatura ambiente, se diluye con diclorometano (150 ml) y se trata en presencia de ácido tartárico. La fase orgánica, después de haberla lavado con agua, se seca sobre sulfato de sodio. El producto bruto, después de haber eliminado el disolvente, se cromatografía en presencia de gel de sílice (con una mezcla de tolueno y acetato de etilo, gradiente hasta 1 : 1), rendimiento 0,22 g (cuantitativo) como una espuma sólida.

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Ejemplo 6

7\alpha-Metil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol

Como se ha descrito en el Ejemplo 1, la 7\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-ona (Ali y colaboradores, J. Med. Chem. 1993, 264) se transforma, con un rendimiento de 1,8%, en el producto final. P. f.

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Ejemplo 7

7\alpha-Fenil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol 7.1. 7\alpha-Fenil-estr-4-eno-3,17-diona

Se suspenden 5,76 g de virutas de magnesio (237 mmol) en 60 ml THF anhidro y se añaden lentamente hasta la iniciación de la reacción, y luego con mayor rapidez en total 36,1 g de bromobenceno (230 mmol), disueltos en 100 ml de THF anhidro, y se calienta a 80ºC durante 1 hora. La mezcla de 24 g de yoduro de cobre-I (120 mmol) y de 43 g de bromuro de litio (480 mmol) en 115 ml de THF anhidro se calienta a aproximadamente 50ºC, luego se añaden 40 ml de DMPU, y se agita durante 30 minutos. La solución del yoduro de fenil-magnesio se enfría a -60ºC y se mezcla lentamente con la solución de la sal de cobre. Después de esto, se mantiene a -30ºC durante 15 minutos, luego se enfría de nuevo a -65ºC y se mezcla con una solución de 12,4 g de estra-4,6-dieno-3,17-diona (46 mmol) en 115 ml de THF anhidro. Se deja que la mezcla, después de la última adición, se caliente a -5ºC en el transcurso de 45 minutos, se enfría de nuevo a -40ºC y se añaden 15 ml de trimetil-clorosilano (115 mmol). Durante los siguientes 45 minutos, la temperatura interna sube a -18ºC, se mezcla con 15 ml de ácido acético glacial, el baño de enfriamiento se retira y se agita durante 1 hora adicional. A continuación se diluye con acetato de etilo, se lava con una solución semisaturada de cloruro de amonio, con una solución saturada de un bicarbonato y con una solución de cloruro de sodio, la fase orgánica se seca con sulfato de sodio y el disolvente se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con hexano, cloruro de metileno y acetato de etilo. El rendimiento de 7\alpha-fenil-estr-4-eno-3,17-diona es de 8,6 g (54% del teórico).

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7.2 7\alpha-Fenil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol

La secuencia de la síntesis se lleva a cabo tal como se ha descrito en los Ejemplos 1.1 hasta 1.7. El rendimiento a lo largo de todas las etapas es de 2,3%.

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Ejemplo 8

7\alpha-Metil-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol 8.1 7\alpha-Metil-estra-1,3,5(10)-trieno-1,3-diol-17-ona

La solución de 38,4 g de diacetoxi-7\alpha-metil-1,3,5(10)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona (100 mmol; Sauer, Chem. Ber. 1982, 459) se disuelve en 300 ml de etanol anhidro, se añaden 30 ml de NaOH 4 N, y se calienta a 60ºC durante 30 minutos. Después de esto, el disolvente se separa ampliamente por destilación, el residuo se recoge en acetato de etilo y se lava con agua a neutralidad. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de bencina y acetato de etilo, y se cristaliza a partir de una mezcla de acetato de etilo y de diisopropil-éter, rendimiento 24 g (80% del teórico), p. f. 228-229ºC
[\alpha-_{D}] = +209º (al 0,5% en piridina).

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8.2 7\alpha-Metil-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol

La secuencia de síntesis se lleva a cabo tal como se ha descrito en los Ejemplos 1.2 hasta 1.7. El rendimiento a lo largo de todas las etapas es de 4,5%.

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Ejemplo 9

2-Fluoro-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol 9.1 2-Fluoro-3-metoxi-gona-1,3,5(10)-trien-17\beta-ol

Partiendo de 30,2 g de 2-fluoro-3-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona (100 mmol, Diorazio, J. C. S. Perkin I 1992, 421) se lleva a cabo la síntesis del 18-nor- compuesto, tal como se ha descrito en los Ejemplos 1.3 hasta 1.7, rendimiento 5,3%.

9.2 2-Fluoro-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol

La solución de 0,53 g de 2-fluoro-3-metoxi-gona-1,3,5(10)-trien-17\beta-ol en 50 ml de tolueno, se mezcla con 5 ml de una solución al 20% de DIBAH en tolueno y se calienta a 80ºC durante 2 horas. Después del enfriamiento, se añade gota a gota agua, hasta que haya cesado la reacción, luego se reparte entre agua y acetato de etilo, la fase de acetato de etilo se lava con una solución concentrada de cloruro de sodio y se seca con sulfato de sodio. Después de haber separado por evaporación queda un residuo, que se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo, el rendimiento es de 0,32 g (63% del teórico).

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Ejemplo 10

11\beta,17\alpha-Dimetil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol 10.1 5,6\alpha-Epoxi-3,3-[1,2-etanodiilbis(oxi)]-11-metilen-5\alpha-gonan-17-ona

1,4 g (4,45 mmol) de 3,3-[1,2-etanodiilbis(oxi)]-11-metilen-gon-5-en-17-ona (para su preparación véase el documento DE 19535851, Ejemplo 2c) se disuelven en 20 ml de diclorometano. Se mezcla con 1,5 ml de una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se enfría luego a 0ºC y se añaden a esta temperatura 490 mg (18,3 mmol) de 2,2,2-trifluoro-1-(3-nitro-fenil)-etanona así como 1,9 ml de peróxido de hidrógeno (solución acuosa al 30%, 18,6 mmol). Después de esto, se agita durante 100 horas a 25ºC. A continuación, mientras que se mantiene un ligero enfriamiento, se añaden a la mezcla de reacción 9 ml de una solución saturada de tiosulfato de sodio. Se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con una solución al 5% de hidróxido de sodio así como con una solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. La cromatografía en columna del producto bruto en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo, proporciona 1 g (68%) del compuesto
10.1.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): d= 4,97 (1H), 4,69 (1H), 3,85-4,08 (1H), 3,02 (1H), 2,66 (1H) ppm.

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10.2 3,3-[1,2-Etanodiilbis(oxi)]-11-metilen-5\alpha-gonano-5,17\beta-diol

A una suspensión de 990 mg (26 mmol) de hidruro de aluminio y litio en 20 ml de tetrahidrofurano se le añade a 0ºC una solución de 1 g (3,03 mmol) del compuesto descrito para a) 10 ml de tetrahidrofurano. Se sigue agitando durante 1 hora a 0ºC y luego se añaden cuidadosamente 20 ml de una solución saturada de cloruro de amonio. El precipitado que se ha formado se separa por filtración. El material filtrado se diluye con acetato de etilo. Luego se lava la fase orgánica con una solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. La cromatografía en columna del producto bruto, en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo, proporciona 980 mg (90%) del compuesto 10.2.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 4,88 (1H), 4,54 (1H), 3,90-4,06 (4H), 3,84 (1H) ppm.

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10.3 3,3-[1,2-Etanodiilbis(oxi)]-11\beta-metil-5\alpha-gonano-5,17\beta-diol

Una solución de 980 mg (2,93 mmol) del compuesto descrito para b) en 80 ml de metanol, se mezcla con 90 mg de paladio sobre carbón (al 10%). Luego se hidrogena bajo 1 atmósfera de hidrógeno (período de tiempo de reacción aproximadamente 20 min). A continuación, se filtra sobre una mezcla de Celite y de gel de sílice y se concentra por evaporación en vacío. El producto bruto obtenido (986 mg (100%) se emplea sin ninguna purificación en la etapa sucesiva.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 3,89-4,06 (4H), 3,86 (1H), 3,73 (1H), 0,86 (3H) ppm.

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10.4 3,3-[1,2-Etanodiilbis(oxi)]-5-hidroxi-11\beta-metil-5\alpha-gonan-17-ona

A 5,9 ml de piridina en 30 ml de diclorometano se les añaden a 0ºC 1,76 g (17,6 mmol) de trióxido de cromo. Se deja seguir agitando a 0ºC durante 15 minutos y luego se añade una solución de 986 mg (2,93 mmol) del compuesto descrito para c) en 10 ml de diclorometano. A continuación se deja seguir agitando durante una hora a 0ºC y después de esto se lava dos veces con una solución acuosa al 5% de hidróxido de sodio y una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de sodio y el producto bruto obtenido se purifica mediante una cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo. Se obtienen 830 mg (85%) del compuesto 10.4.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 3,92-4,05 (4H), 3,89 (1H), 2,38 (1H), 0,85 (3H) ppm.

10.5 11\beta,17\alpha-Dimetil-3,3-[1,2-etanodiilbis(oxi)]-5\alpha-gonano-5,17\beta-diol (A) y 11\beta,17\beta-dimetil-3,3-[1,2-etanodiilbis(oxi)]-5\alpha-gonano-5,17\alpha-diol (B)

Una solución de 260 mg (0,78 mmol) del compuesto descrito para c) en una mezcla de 5 ml de tetrahidrofurano y 5 ml de dietil-éter, se añade a 0ºC a 4,7 ml de una solución 1,6 molar de metil-litio en dietil-éter. Se deja seguir agitando durante una hora a 0ºC y luego se vierte la mezcla de reacción sobre una solución saturada de cloruro de sodio. Se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. El producto bruto obtenido se purifica mediante una cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo. Se obtienen 166 mg (61%) del compuesto A y 60 mg (22%) del compuesto B.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}):

Compuesto A: \delta = 3,90-4,02 (3H), 2,08 (1H), 1,12 (3H), 0,85 (3H) ppm.

Compuesto B: \delta = 3,90-4,03 (3H), 2,12 (1H), 1,28 (3H), 0,85 (3H) ppm.

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10.6 11\beta,17\alpha-Dimetil-17\beta-hidroxi-gon-4-en-3-ona

A una solución de 166 mg (0,47 mmol) del compuesto A descrito para e) en 10 ml de acetona se le añaden 0,4 ml de una solución 4 normal de ácido clorhídrico. Se deja seguir agitando durante una hora a 25ºC y luego se vierte la mezcla de reacción sobre una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. A continuación, se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con una solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. El producto bruto obtenido se purifica mediante una cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo. Se obtienen 119 mg (87%) del compuesto 10.6.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 5,83 (1H), 1,13 (3H), 0,97 (3H) ppm.

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10.7 11\beta,17\alpha-Dimetil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol

A partir de 0,77 ml de una solución 1,6 molar de n-butil-litio en hexano (1,23 mmol) y de 0,18 ml (1,28 mmol) de diisopropil-amina en 10 ml de tetrahidrofurano se prepara a 0ºC el diisopropil-amiduro de litio (LDA). A continuación se enfría a -78ºC y se añade una solución de 119 mg (0,41 mmol) del compuesto descrito en 10.6 en 8 ml de tetrahidrofurano. Se sigue agitando durante una hora a -78ºC. Después de esto se añaden 0,16 ml (0,42 mmol) de trimetil-cloro-silano. Se deja llegar a 0ºC y se sigue agitando durante otros 30 minutos adicionales. A continuación, la mezcla de reacción se vierte sobre una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. Se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. El silil-enol-éter bruto obtenido (148 mg) se disuelve en 6 ml de acetonitrilo. Se añaden 102 mg (0,45 mmol) de acetato de paladio(II) y se deja seguir agitando a 25ºC durante 2,5 horas. Después de esto la mezcla de reacción se filtra a través de Celite y el material filtrado se concentra por evaporación en vacío. El producto bruto obtenido se purifica mediante una cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo. Se obtienen 61 mg (52%) del compuesto del título.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 7,04 (1H), 6,58 (1H), 6,47 (1H), 2,60-2,75 (3H), 2,40 (1H), 1,14 (3H), 0,72 (3H) ppm.

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Ejemplo 11

11\beta,17\beta-Dimetil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\alpha-diol 11.1 11\beta,17\beta-Dimetil-17\alpha-hidroxi-gon-4-en-3-ona

Análogamente al Ejemplo 10.6, a partir de 60 mg (0,17 mmol) del compuesto B descrito en 10.5, se obtienen mediante reacción con una solución 4 normal de ácido clorhídrico en acetona, después de una cromatografía en columna, 40 mg (81%) del compuesto 11.1.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 5,83 (1H), 1,29 (3H), 0,98 (3H) ppm.

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11.2 11\beta,17\beta-Dimetil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\alpha-diol

De una manera análoga a la del Ejemplo 10.7, a partir de 40 mg (0,14 mmol) del compuesto descrito en el apartado 11.1, se obtienen 23 mg (57%) del compuesto 11.2.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 7,09 (1H), 6,62 (1H), 6,50 (1H), 2,70-2,85 (3H), 2,48 (1H), 1,29 (3H), 0,78 (3H) ppm.

Ejemplo 12

11\beta-Metil-17\alpha-(1-propinil)-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol

Cantidad de sustrato:: 6,0 mg de 17 \beta-hidroxi-11\beta-metil-17\alpha-(1-propinil)-gon-4-en-3-ona

\quad: La preparación del compuesto del título con la cepa de Bacillus lentus ATCC 13805 se efectúa en un matraz de fermentación con una capacidad de 20 ml.

Cultivo previo:: 100 ml de un medio estéril que se compone de 0,5% de glucosa, 0,5% de un extracto de levadura, 0,1% de peptona y 0,2% de un líquido de maceración de maíz (Corn steep liquor) (de pH 7,5) se inoculan con un cultivo en tubito inclinado de la cepa Bacillus lentus ATCC 13805 y se incuban durante 24 horas a 28ºC y 165 rpm (revoluciones por minuto) en un aparato agitador sacudidor rotatorio.

Cultivo principal:: Para la biotransformación, 3 x 20 ml del cultivo previo se transfieren con agitación y sacudimiento en cada caso a un matraz estéril con una capacidad de 100 ml. Al mismo tiempo, el substrato 17\beta-hidroxi-11\beta-metil-17\alpha-(1-propinil)-gon-4-en-3-ona se disuelve en un disolvente orgánico y se añade. La concentración en el caldo de cultivo es de 100 mg/l. Como disolvente se emplea de manera preferida etanol, pero se pueden utilizar también otros disolventes miscibles con agua, tales como p.ej. dimetil-formamida. La incubación se lleva a cabo a 28ºC y 165 rpm en un agitador sacudidor rotatorio. El control de la reacción se efectúa mediando empleo de métodos, tales como una cromatografía de capa fina o preferiblemente una HPLC (cromatografía de fase líquida de alto rendimiento). Después de 28 horas, la reacción está terminada. El caldo de cultivo de los tres matraces con agitación y sacudimiento se extrae 1 x (una vez) en cada caso con 1 volumen de metil-isobutil-cetona, las fases orgánicas se reúnen y se concentran por evaporación en vacío hasta sequedad.

Aislamiento:: El aislamiento y la purificación del producto de reacción 11\beta-metil-17\alpha-(1-propinil)-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol

\quad: se efectuaron (a causa de la pequeña cantidad) por medio de una HPLC en las siguientes condiciones.

Columna:: columna Semi-Präp de la entidad Phenomenex (LUNA 5 \mu, SILICA (2), 250 x 10 mm),

Eluyente:: mezcla de hexano y dioxano 75/25

Caudal:: 5 ml/min

Rendimiento:: 42% de 11\beta-metil-17\alpha-(1-propinil)-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol

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Ejemplo 13

11-Metilen-17\alpha-(1-propinil)-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol

Por analogía al Ejemplo 12, a partir de 20 mg de 17\beta-hidroxi-11-metilen-17\alpha-(1-propinil)-gon-4-en-3-ona se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 90%.

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Ejemplo 14

17\alpha-(1-propinil)-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol

Por analogía al Ejemplo 12, a partir de 6 mg de 17\beta-hidroxi-17\alpha-(1-propinil)-gon-4-en-3-ona se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 40%.

4

5

\newpage

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr
\cr}

6

Claims

1. Derivados de gonatrieno de acuerdo con la reivindicación 1, a saber

11\beta-fluoro-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol

11\beta-cloro-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol

11\beta-metil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol

11\beta-etil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol

11\beta-fenil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol

7\alpha-fluoro-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol

7\alpha-metil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol

7\alpha-fenil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol

7\alpha-metil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol

7\beta-etil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol

7\beta-etil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\alpha-diol

7\beta-etil-13\alpha-H-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\alpha-diol

7\beta-fluoro-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol

7\beta-metil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol

7\beta-fenil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol

7\beta-metil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol

2-fluoro-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol

17\alpha-(1-propinil)-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol

11-metilen-17\alpha-(1-propinil)-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol

11\beta-metil-17\alpha-(1-propinil)-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol

11\beta,17\alpha-dimetil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol

11\beta,17\beta-dimetil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\alpha-diol

18-nor-estriol

13\alpha-H-18-nor-estradiol

11\beta-fluoro-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol

11\beta-cloro-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol

11\beta-metil-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol

11\beta-etil-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol

11\beta-fenil-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol

7\alpha-fluoro-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol

7\alpha-metil-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol

7\alpha-fenil-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol

7\alpha-metil-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol

7\beta-fluoro-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol

7\beta-metil-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol

7\beta-fenil-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol

7\beta-metil-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol

2-fluoro-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol

17\alpha-(1-propinil)-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol

11-metilen-17\alpha-(1-propinil)-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol

11\beta-metil-17\alpha-(1-propinil)-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol

11\beta,17\alpha-dimetil-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol

11\beta,17\beta-dimetil-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol.

2. Utilización de derivados de gona-1,3,5(10)-trieno de la fórmula general I'a

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7

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en la que

R^{1} significa un átomo de halógeno, un radical R^{18}- o R^{18}-O-, siendo R^{18} un átomo de hidrógeno o un radical hidrocarbilo saturado o insaturado, de cadena lineal o ramificada, con hasta 6 átomos de carbono, o un grupo trifluoro-
metilo,

R^{2} significa un átomo de halógeno;

un radical R^{18}- o R^{18}-O-, teniendo R^{18} el significado indicado dentro de R^{1}; un grupo R^{19}SO_{2}-O-, en el que R^{19} es un grupo R^{20}R^{21}N, siendo R^{20} y R^{21}, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de C_{1}-C_{5}, estando los radicales alquilo también parcial o totalmente fluorados o sustituidos con 1-5 átomos de halógeno, grupos hidroxi o grupos alcoxi de C1-C4, un grupo C(O)R^{22}, en el que R^{22} representa un radical hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada con hasta 12 átomos de carbono, que además puede contener hasta tres dobles y/o triples enlaces, un radical cicloalquilo de C_{3}-C_{7}, un radical arilo con un arilo, que incluye siempre también un radical heteroarilo, un radical fenilo, 1- o 2-naftilo, o una combinación de estas características estructurales, o, en común con el átomo de N, significa un radical polimetilenimino con 4 a 6 átomos de C o un radical morfolino;

R^{3} significa un grupo R^{18}-O-, R^{19}SO_{2}-O- o -O-C(O)R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en los significados indicados para R^{1} y respectivamente R^{2}, pudiendo presentarse por R^{18} adicionalmente un radical arilo, heteroarilo o aralquilo, tratándose, en el caso de un radical aralquilo, de un radical que contiene en el anillo hasta 14, preferiblemente de 6 a 10 átomos de C y conteniendo éste en la cadena de alquilo de 1 a 8, de manera preferida de 1 a 4, átomos de C, y un ácido mono- o poli-carboxílico de C_{1}-C_{14} alifático, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, o un ácido carboxílico aromático o un \alpha- o \beta-aminoácido;

R^{6} y R^{7} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo R^{18}-O-, R^{19}SO_{2}-O- o -R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en los significados indicados dentro de R^{1} o respectivamente R^{2}, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, halogenado parcial o totalmente, con hasta 10 átomos de carbono, o un radical arilo, heteroarilo o aralquilo eventualmente sustituido,

R^{8} y R^{9} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un radical hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, eventualmente halogenado parcial o totalmente, con hasta 10 átomos de carbono, un grupo -X-R^{18}, en el que X es un átomo de oxígeno o azufre y R^{18} tiene el significado indicado dentro de R^{1}, un átomo de halógeno, o un grupo ciano o tiociano,

R^{11} significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo R^{19}SO_{2}-O- o -R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en los significados indicados para R^{1} o respectivamente R^{2}, un grupo -X-R^{18}, en el que X es un átomo de oxígeno o azufre y R^{18} tiene el significado indicado dentro de R^{1}, un grupo nitrooxi, un radical hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, halogenado parcial o totalmente, con hasta 10 átomos de carbono, o un radical arilo, heteroarilo o aralquilo eventualmente sustituido, así como

R^{11'} significa un átomo de hidrógeno o

R^{11} y R^{11'} significan en común un grupo metileno,

R^{14} significa un átomo de hidrógeno situado en posición \alpha o un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada, con hasta 3 átomos de carbono, y

R^{15} significa un átomo de hidrógeno,

o

R^{15'} y R^{16} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo R^{18}-O-, R^{19}SO_{2}-O- o -R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en los significados indicados dentro de R^{1} o respectivamente R^{2};

R^{17} y R^{17'} significan un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno; un átomo de hidrógeno y un grupo benciloxi; un átomo de hidrógeno y un grupo R^{19}SO_{2}-O; un grupo R^{18} y un grupo -C(O)R^{22} o -O-C(O)R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en los significados indicados para R^{1} o respectivamente R^{2}; un grupo R^{18}-O- y un grupo R^{18}-; un grupo R^{18}-O- y un grupo -O-C(O)R^{22}, en todos los casos precedentes con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en los significados indicados dentro de R^{1} o respectivamente R^{2}, y en el caso de R^{18}-O- con R^{18} puede representar adicionalmente un ácido mono- o poli-carboxílico de C_{1}-C_{14} alifático, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, o un ácido carboxílico aromático o un \alpha- o \beta-aminoácido; o

R^{17} y R^{17'} en común significan un grupo =CR^{23}R^{24}, en el que R^{23} y R^{24} independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno, o significan un átomo de oxígeno;

y

3. Utilización de los derivados de gonatrieno de acuerdo con la reivindicación 1, así como de 18-nor-17\beta-estradiol, para la preparación de un medicamento de acuerdo con la reivindicación 2.

4. Utilización de los derivados de gona-1,3,5(10)-trieno de la fórmula general I'a de acuerdo con la reivindicación 2 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de trastornos peri- y postandropáusicos.

5. Utilización de acuerdo con la reivindicación 2, para la prevención contra, y para el tratamiento de, sofocos, trastornos del sueño, irritabilidad, fluctuaciones del estado de ánimo, incontinencia, atrofia vaginal y enfermedades de las facultades sensitivas debidas a una deficiencia hormonal.

6. Utilización de los derivados de gona-1,3,5(10)-trieno de la fórmula general I'a de acuerdo con la reivindicación 2 para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y al tratamiento de enfermedades en el tracto urogenital.

7. Utilización de los derivados de gona-1,3,5(10)-trieno de la fórmula general I'a de acuerdo con la reivindicación 2 para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y a la terapia de enfermedades del estómago y de los intestinos.

8. Utilización de acuerdo con la reivindicación 7 para la prevención y la terapia de úlceras y diátesis hemorrágicas en el tracto gastrointestinal.

9. Utilización de acuerdo con la reivindicación 7 para la prevención y la terapia de neoplasias.

10. Utilización de los derivados de gona-1,3,5(10)-trieno de la fórmula general I'a de acuerdo con la reivindicación 2 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento in vitro de la infertilidad masculina.

11. Utilización de los derivados de gona-1,3,5(10)-trieno de la fórmula general I'a de acuerdo con la reivindicación 2 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento in vivo de la infertilidad masculina.

12. Utilización de los derivados de gona-1,3,5(10)-trieno de la fórmula general I'a de acuerdo con la reivindicación 2 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento in vitro de la infertilidad femenina.

13. Utilización de los derivados de gona-1,3,5(10)-trieno de la fórmula general I'a de acuerdo con la reivindicación 2 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento in vivo de la infertilidad femenina.

14. Utilización de acuerdo con la reivindicación 2 para la terapia por reemplazo de hormonas (HRT).

15. Utilización de los derivados de gona-1,3,5(10)-trieno de la fórmula general I'a de acuerdo con la reivindicación 2 para la preparación de un medicamento destinado a la terapia de trastornos debidos a una deficiencia hormonal en el caso de una disfunción ovárica debida a causas quirúrgicas, medicamentosas o de otro tipo.

16. Utilización de los derivados de gona-1,3,5(10)-trieno de la fórmula general I'a de acuerdo con la reivindicación 2 para la preparación de un medicamento destinado a la profilaxis y a la terapia de una pérdida de masa ósea debida a una deficiencia hormonal.

17. Utilización de acuerdo con la reivindicación 16 para la profilaxis y la terapia de la osteoporosis.

18. Utilización de derivados de gona-1,3,5(10)-trieno de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado a la prevención contra, y a la terapia de, enfermedades cardiocirculatorias.

19. Utilización de derivados de gona-1,3,5(10)-trieno de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para la prevención contra, y el tratamiento de, enfermedades vasculares.

20. Utilización de derivados de gona-1,3,5(10)-trieno de acuerdo con la reivindicación 18 para la prevención contra, y el tratamiento de, aterosclerosis.

21. Utilización de acuerdo con la reivindicación 19 para la prevención y el tratamiento de hiperplasias neoíntimas.

22. Utilización de derivados de gona-1,3,5(10)-trieno de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y al tratamiento de enfermedades neurodegenerativas debidas a una deficiencia hormonal.

23. Utilización de derivados de gona-1,3,5(10)-trieno de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, así como de un perjuicio de la capacidad de memoria y de aprendizaje, debido a una deficiencia hormonal.

24. Utilización de derivados de gona-1,3,5(10)-trieno de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades inflamatorias y de enfermedades del sistema inmunitario.

25. Utilización de derivados de gona-1,3,5(10)-trieno de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y al tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata (BPH).

26. Composiciones farmacéuticas, que contienen por lo menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, así como un vehículo farmacéuticamente compatible.