WO2001038307A1 - Verfahren zur herstellung von hydroxymethylpyridinen - Google Patents

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WO2001038307A1
WO2001038307A1 PCT/EP2000/010319 EP0010319W WO0138307A1 WO 2001038307 A1 WO2001038307 A1 WO 2001038307A1 EP 0010319 W EP0010319 W EP 0010319W WO 0138307 A1 WO0138307 A1 WO 0138307A1
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Karlheinz Giselbrecht
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms

Definitions

  • Hydroxymethylpyridine are valuable intermediates and for example, find De 1 of the synthesis of pharmaceutical and Agrarcnemikahen such as for Mefioquine Hydrochlonc or pineprofen, using
  • the invention accordingly relates to a process for the preparation of hydroxymethylpy ⁇ dines, which is characterized in that a) the corresponding vinylpy ⁇ dine is ozonized in an alcohol as solvent and the resulting peroxide-containing solution is hydrogenated in the presence of a hydrogenation catalyst, b) the hydrogenation solution by addition a base is adjusted to a pH of 10 to 14 and the alcohol is distilled off, whereupon c) the desired hydroxymethylpy ⁇ din is isolated in high purity by extraction with an organic solvent and subsequent purification by distillation
  • the process according to the invention produces hydroxymethylpyridines (HMPs) in high purity.
  • the process is suitable for producing a large number of hydroxymethylpy ⁇ dines such as 2-, 3- or 4-hydroxymethylpy ⁇ d ⁇ n, 6-methyl-2-hydroxymethylpy ⁇ din, 2,6- D ⁇ (hydroxymethyl) -py ⁇ d ⁇ n, etc.
  • 2-, 3- or 4-hydroxymethylpy ⁇ d ⁇ n, particularly preferably 2-hydroxymethylpyr ⁇ d ⁇ n are preferably produced according to the invention
  • the corresponding vinylpy ⁇ dm such as 2-, 3- or 4-vinylpy ⁇ din, 6-methyl-2-v ⁇ nylpy ⁇ d ⁇ n and 2,6-d ⁇ v ⁇ nylpyr ⁇ d ⁇ n, which is reacted in the first step by means of ozonolysis with subsequent catalytic hydrogenation serves as the starting compound
  • the ozonolysis is carried out at temperatures from -80 ° C to + 20 ° C, preferably at -30 ° C to + 10 ° C and particularly preferably at -25 ° C to + 5 ° C
  • the corresponding vinylpy ⁇ din is reacted with a maximum of the equivalent amount of ozone, the ozonolysis taking place under the theoretical ozone consumption under the specified process conditions
  • the reaction with ozone takes place in an aphatic CrC 4 alcohol, such as methanol, ethanol butanol or propanol.
  • an aphatic CrC 4 alcohol such as methanol, ethanol butanol or propanol.
  • Preferred solvents are methanol and ethanol, with methanol again being particularly preferred
  • the catalytic hydrogenation of the ozonolysis products following the ozonization is preferably carried out in a highly dilute solution, the measures described below ensuring that a peroxide content of at most 0.1 mol / l, preferably at most 0.05, during the entire hydrogenation
  • a suspension of the catalyst in the alcohol used as the solvent in the ozonolysis is placed in a hydrogenation reactor and the solution obtained in the ozonization is continuously adjusted by means of a controllable metering device
  • Suitable catalysts are suitable for hydrogenation noble metal catalysts are suitable to be used in the form of powder catalysts with Tragermate ⁇ alien or without support material are preferably palladium or platinum catalysts used * In powder catalysts are suitable as Tragermate ⁇ al as coal aluminum Sn - kagel or diatomaceous The yields are independent in itself of the amount of catalyst used, but it is recommended to achieve a sufficient hydrogenation rate of the catalysts mentioned in amounts of noble metal from 0.1 to 20% by weight, preferably from 1 to 15% by weight and particularly preferably from 5 to
  • equivalent amounts of hydrogen are used to reduce the ozonolysis products.
  • the amount of hydrogen which can be used in the hydrogenation ranges from one molar equivalent to a multiple molar excess. Preferred are 1.3 to 2.5 molar equivalents, particularly preferably 1. 8 to 2.2 molar equivalent of hydrogen used
  • the hydrogenation is advantageously carried out under practically pressure-free conditions.
  • Practically pressure-free conditions are to be understood here to mean pressures from 1 to about 3 bar, as is customary in the art in order to prevent air from penetrating into the hyd ⁇ e "reactor Reduction of the ozonolysis products is technically very simple.
  • the reduction is exothermic and, in accordance with a preferred embodiment, becomes in particular at temperatures of 20 to 60 ° C. at temperatures in the range from 35 to 5T C C
  • the reaction solution is separated from the catalyst and is preferably concentrated, for example on a rotary evaporator, the solution being the medium alcohol used is distilled off as an alcohol / water mixture.
  • the by-product formaldehyde formed during the conversion of the vinylpy ⁇ dins to the corresponding HMP is largely removed from the reaction solution.
  • the formaldehyde can be converted into formaldehyde dialkyl acetal, for example by means of an acidic ion exchanger separated from the alcohol and then burned
  • the remaining reaction solution is then mixed with a suitable base, such as NaOH, KOH, CaOH, etc., preferably with NaOH in combination with ammonia water, preferably 25%, so that a pH of 10 to 14, preferably from 11 to 13, is established
  • a suitable base such as NaOH, KOH, CaOH, etc.
  • the reaction solution remaining after the concentration can also be used only with a suitable base, such as NaOH, KOH, CaOH, etc., preferably 20 to 50% NaOH, without Ammonia water, again until a pH of 10 to 14, preferably 11-13., Are added and heated to 60 to 110 ° C., preferably 75 to 85 ° C.
  • the by-product alkyl picolinate is saponified again and the rest Formaldehyde converted into formate and methanol
  • the hydrogenation solution on a rotary evaporator is sucked into a basic template such as a NaOH-KOH-CaOH template, preferably in a 20-50% NaOH template, and at the same time alcohol and water are distilled off, which in turn saponifies the by-product alkyl picolinate and the remaining formaldehyde is converted into formate and methanol, but almost no formaldehyde can be detected in the distillate.
  • a basic template such as a NaOH-KOH-CaOH template
  • a 20-50% NaOH template preferably in a 20-50% NaOH template
  • alcohol and water are distilled off, which in turn saponifies the by-product alkyl picolinate and the remaining formaldehyde is converted into formate and methanol, but almost no formaldehyde can be detected in the distillate.
  • the pH is between 10 and 14
  • Suitable solvents are common among the Action conditions for inert extraction agents, such as toluene, ether etc. Ethers are preferably used, particularly preferably methyl-t-butyl ether (MTBE).
  • An advantage in the workup according to the invention is. that, in the preferred embodiment in particular, no formaldehyde has to be burned, and that in the event of incomplete hydrogenation, the corresponding pyridine aldehyde obtained by ozonolysis due to the formaldehyde present in excess for the most part (over 70%) by means of a crossed Cannizzaro reaction in the corresponding hydroxy methylpy ⁇ din is transferred
  • Another advantage is that the by-products resulting from the ozonolysis / reduction mechanism, such as pyridinecarboxylic acid, pyridinecarboxylic acid ester, pyridine aldehyde and formaldehyde, can be easily separated and the end products thus obtained in yields of up to 80% and a content of over 99.5% by weight become
  • the hydrogenation solution thus obtained was continuously sucked on a rotary evaporator into a 40% sodium hydroxide solution which had a pH value above 12, and was simultaneously distilled off at 80 ° C. and a slight vacuum of methanol / water.
  • the picolinic acid methyl ester was saponified and the Formaldehyde converted to sodium formate and methanol Almost no formaldehyde was detected in the distillate by oxime titration (less than 50 mg / l methanol)
  • the strongly basic sump was extracted with MTBE at room temperature after a water content of approx.

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von Hydroxymethylpyridinen aus den entsprechenden Vinylpyridinen durch Ozonisierung in einem Alkohol als Lösungsmittel und Hydrierung der dabei entstehenden peroxidhaltigen Lösung in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, worauf die Hydrierlösung durch Zugabe einer Base auf einen pH-Wert von 10-bis 14 gestellt und der Alkohol abdestilliert wird und das gewünschte Hydroxymethylpyridin durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel und nachfolgender destillativer Aufreinigung in hoher Reinheit isoliert wird.

Description

Verfahren zur Herstellung von Hydroxymethylpyπdmen
Hydroxymethylpyridine sind wertvolle Zwischenprodukte und finden beispielsweise De1 der Synthese von Pharma- und Agrarcnemikahen wie etwa für Mefioquine Hydrochlonc oder Pineprofen, Verwendung
In der Literatur ist bereits eine Vielzahl von unterschiedlichsten Verfahrensvarianten für deren Hersteilung beschrieben
Aus Chem Abstr Vol 127 293140 Vol 106 18373 oder Vol 103 215195 ist bekannt dass 2- oder 4- Hydroxypyπdin in einer Ausbeute von etwa 81 bis 87% durch katalytische Reduktion des entsprechenden 2-Cyanopyπdιns hergestellt werden können Nachteilig bei diesem Verfahren sind der erforderliche hone Druck und vor allem der hohe Preis des Ausgangsproduktes
Eine weitere Möglichkeit ist die katalytische Reduktion von Pyπdinaldehyden mit H2 über Ba-promoted Cu-chromit Katalysatoren bei 180 bis 230°C gemäß Chem Abstr Vol 103 215198 oder die Reduktion mit NaBH4 gemäß Chem Abstr Vol 93 71487, wobei in Chem Abstr Vol 93 71487 darauf hingewiesen wird, dass die Reaktivität der Aldehyde bei der Reduktion in der Reihenfolge 2,6-Pyrιdιndιcarboxaldehyd, 6-Methyl-2- Pyndincarboxaldehyd 4- Pyπdincarboxaldehyd 2- Pyπdincarboxaldehyd und 3- Pyπdin- carboxaldehyd abnimm1.
Der Nachteil dieser katalytischen Hydrierungen ist, das durcn die Deakuvierung des jeweiligen Katalysators ein großer Anteil an Aldehyd nicnt umgesetzt wird und das Endprodukt somit durch große Mengen an Aldehyd verunreinigt wirα Ein weiterer Nachteil ist αie schlechte Verfügbarkeit αes Pyπαinalαehyds
Andere bekannte Varianten sind beispielsweise αie eiektrocnemische Reduktion von P>- colinsaureester (z B EP-A1 -0 189 678) oder die Oxidation von alpna-Picolin-N-Oxiαeπ mit Trifluoroessigsaureanhydπd (z B Chem Abstr Vol 122 239462) Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es ein Verfahren zur Herstellung von Hydroxy- methylpyπdinen zu finden, das von leicht zugänglichen Ausgangsverbindungen ausgeht und das eine hohe Reinheit der gewünschten Endprodukte gewährleistet, wobei störende Nebenprodukte auf einfachem Weg zu entfernen sind
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von Hydroxyme- thylpyπdinen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass a) das entsprechende Vinylpyπdin in einem Alkohol als Losungmittel ozonisiert und die dabei entstehende peroxidhaltige Losung in Gegenwart eines Hydrierkatalysators hydriert wird, b) die Hydrierlosung durch Zugabe einer Base auf einen pH-Wert von 10 bιs14 gestellt und der Alkohol abdestilhert wird, worauf c) das gewünschte Hydroxymethylpyπdin durch Extraktion mit einem organischem Losungsmittel und nachfolgender destillativer Aufreinigung in hoher Reinheit isoliert wird
Durch das erfindungsgemaße Verfahren werden Hydroxymethylpyridine (HMPs) in hoher Reinheit hergestellt Das Verfahren eignet sich dabei zur Herstellung einer Vielzahl Hy- droxymethylpyπdinen wie etwa von 2-, 3- oder 4-Hydroxymethylpyπdιn, 6-Methyl-2- hydroxymethylpyπdin, 2,6-Dι(Hydroxymethyl)-pyπdιn u s w Bevorzugt werden 2-, 3- oder 4-Hydroxymethylpyπdιn, besonders bevorzugt 2-Hydroxymethylpyrιdιn, erfindungsgemaß hergestellt
Als Ausgangsverbindung dient das entsprechende Vinylpyπdm, wie etwa 2-, 3- oder 4- Vinylpyπdin, 6-Methyl-2-vιnylpyπdιn und 2,6-Dιvιnylpyrιdιn, das im ersten Schritt mittels Ozonolyse mit nachfolgender katalytischer Hydrierung umgesetzt wird
Die Ozonolyse wird bei Temperaturen von -80°C bis +20°C, bevorzugt bei -30°C bis +10°C und besonders bevorzugt bei -25°C bis +5°C, durchgeführt Das entsprechende Vinylpyπdin wird mit maximal der äquivalenten Menge Ozon, umgesetzt, wobei unter den angegebenen Verfahrensbedingungen die Ozonolyse unter dem theoretischen Ozonverbrauch verlauft
Es werden dabei stochiometπsche Mengen des jeweils eingesetzten Vinylpyπdins verbraucht Nach Beendigung der Ozonisierung sind keine Maßnahmen erforderlich um überschüssiges oder nicht umgesetztes Ozon vor der Hydrierung aus dem Reaktionsgemisch zu vertreiben
Die Umsetzung mit Ozon erfolgt in einem a phatischen CrC4-Alkohol, wie Methanol, Et- hanol Butanol oder Propanol Bevorzugte Losungsmittel sind Methanol und Ethanol, wobei Methanol wiederum besonders bevorzugt ist
Die an die Ozonisierung anschließende katalytische Hydrierung der Ozonolyseprodukte erfolgt bevorzugt in stark verdünnter Losung, wobei durch die im folgenden beschriebene Maßnahme dafür Sorge getragen wird, dass wahrend der gesamten Hydrierung ein Peroxidgehalt von höchstens 0,1 Mol/I, vorzugsweise von höchstens 0,05 Mol/I, und insbesondere von höchstens 0,02 Mol/I eingestellt und aufrecht erhalten wird Dazu wird in einem Hydrierreaktor eine Suspension des Katalysators in dem bei der Ozonolyse als Losungsmittel verwendeten Alkohol vorgelegt und die bei der Ozonisierung erhaltene Losung mittels einer regelbaren Dosiervorrichtung kontinuierlich eingespeist Bei der Zugabe der Ozonolyselosung zu Beginn und im Verlaufe der Hydrierung ist selbstverständlich darauf zu achten dass durch die zugefuhrte Menge der peroxidhaltigen Ozonolyseprodukte der oben angegebene Peroxidgehalt im Hydrierreaktor nicht uoerschπtten wird Durch die geringe Konzentration an peroxidhaltiger Ozonolyselosung im Reaktionsmedium wahrend des eigentlichen Hydriervorganges infolge der kontinuierlichen Einspeisung ist eine rasche Reduktion gewährleistet Auf diese Weise wird eine Vergiftung des Katalysators und der damit verbundene Aktivitatsverlust verhindert im Gesamten gesehen kann aber durch die kontinuierliche Zugabe eine große Menge an Ozonolyseprodukten ir einem verhältnismäßig kleinem Volumen reduziert werden woαurch hohe Konzentrationen an entsprechendem HMP entstehen und Zeit, sowie Kosten bei der destillativen Entfernung der Losungsmittel gespart werden Als Katalysatoren eignen sich die für Hydrierungen geeigneten Edelmetallkatalysatoren die in Form von Pulverkontakten mit Tragermateπalien oder ohne Tragermaterial eingesetzt werden können Bevorzugt werden Palladium- oder Platinkatalysatoren verwende* Bei Pulverkontakten eignen sich als Tragermateπal beispielsweise Kohle Aluminium Sn - kagel oder Kieselgur Die Ausbeuten sind an sich unabhängig von der eingesetzten Katalysatormenge, jedoch empfiehlt es sich zur Erzielung einer ausreichenden Hydriergeschwindigkeit die genannten Katalysatoren in Edelmetallmengen von 0 1 bis 20 Gew % bevorzugt von 1 bis 15 Gew % und besonders bevorzugt von 5 bis 10 Gew % bezogen auf die jeweils pro Stunde eingespeiste Gesamtmenge der ozonisierten Vmylpyπdine vorzulegen
Nach Beendigung der Reduktion wird der Katalysator aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt
Beim erfmdungsgemaßen Verfahren werden zur Reduktion der Ozonolyseprodukte äquivalente Mengen an Wasserstoff verbraucht Die Menge an Wasserstoff die bei der Hydrierung verwendet werden kann, reicht von einem Molaquivalent bis zu einem mehrfachen molaren Überschuß Bevorzugt werden 1 ,3 bis 2, 5 Molaquivalent, besonders bevorzugt 1 ,8 bis 2,2 Molaquivalent an Wasserstoff eingesetzt
Die Hydrierung erfolgt in vorteilhafter Weise unter praktisch drucklosen Bedingungen Unter praktisch drucklosen Bedingungen sollen hier Drucke von 1 bis etwa 3 bar verstanden werden wie das in der Technik üblich ist um das Eindringen von Luft in den hydπe"- reaktor zu verhindern Auf diese Weise ist die Reduktion der Ozonolyseprodukte tecr- nisch sehr einfach durchzufuhren Es ist aber auch möglich, die Hydrierung unter einer Druck bis zu 20 bar durchzufuhren und dadurch die Hydriergeschwindigkeit zu steigerr Die Reduktion verlauft exotherm und wird gemäß einer bevorzugten Ausfuhrungsform be Temperaturen von 20 bis 60 °C insbesondere bei Temperaturen im Bereicn von 35 bis 5T CC ausgeführt
Nach vollendeter Hydrierung wird die Reaktionslosung vom Katalysator abgetrennt unα bevorzugt, beispielsweise am Rotationsverdampfer, eingeengt, wobei der als Losungs- mittel verwendete Alkohol als Alkohol/Wasser-Gemisch abdestilliert wird Auch das bei der Umsetzung der Vinylpyπdine zu dem entsprechenden HMP entstehende Nebenprodukt Formaldehyd wird dabei größtenteils aus der Reaktionslosung entfernt Um den Alkohol zu recyklieren, kann der Formaldehyd beispielsweise mittels saurem lonentauscher in Formaldehyddialkylacetal überfuhrt werden destillativ vom Alkohol abgetrennt und anschließend verbrannt werden
Nach dem Einengen wird die verbleibende Reaktionslosung sodann mit einer geeigneten Base, wie etwa NaOH, KOH, CaOH u s w, bevorzugt mit NaOH in Kombination mit Ammoniakwasser bevorzugt 25%ιg versetzt, sodass ein pH-Wert von 10 bis 14 bevorzugt von 11 -13 eingestellt wird Bei diesem exothermen Vorgang wird das Nebenprodukt Picolinsaurealkylester verseift und der restliche Formaldehyd in Urotropin überfuhrt Die nach dem Einengen verbleibende Reaktionslosung kann jedoch auch nur mit einer geeigneten Base, wie etwa NaOH, KOH, CaOH u s w, bevorzugt 20 bis 50%ιge NaOH, ohne Ammoniakwasser, wiederum bis zum Erreichen eines pH-Wertes von 10 bis 14, bevorzugt von 11-13 .versetzt und auf 60 bis 110°C, bevorzugt 75 bis 85°C erwärmt werden In diesem Fall wird das Nebenprodukt Picolinsaurealkylester wiederum verseift und der restliche Formaldehyd in Formiat und Methanol überfuhrt
Als bevorzugte Ausfuhrungsform wird die Hydrierlosung am Rotationsverdampfer in eine basische Vorlage wie etwa eine NaOH- KOH- CaOH-Vorlage bevorzugt in eine 20- 50%ιge NaOH-Vorlage eingesaugt und gleichzeitig Alkohol und Wasser abdestilliert wodurch wiederum das Nebenprodukt Picolinsaurealkylester verseift und der restliche Formaldehyd in Formiat und Methanol überfuhrt wird, jedoch so gut wie kein Formaldehyd im Destillat nachgewiesen werden kann Auch hier ist der pH-Wert zwischen 10 und 14
In allen drei Fallen wird der stark basische Sumpf nachdem ein Wassergehalt von 30 bis 70%, bevorzugt von 40 bis 60% und besonders bevorzugt von 45 bis 55% eingestellt wurde, mit einem organischen Losungsmittel bei einer Temperatur von 15-50°C bevorzugt von 20-45°C extrahiert Geeignete Losungsmittel sind hierbei übliche unter den Re- aktionsbedmgungen inerte Extraktionsmittel, wie etwa Toluol, Ether u.s.w Bevorzugt werden Ether verwendet, besonders bevorzugt Methyl-t -butylether (MTBE) Um eine vollständige Extraktion zu gewährleisten, sind in Abhängigkeit vom verwendeten Losungsmittel und der Loslichkeit des HMPs in dem Losungsmittel mehrere Extraktioner notwendig Die gesammelten organischen Phasen werden sodann eingeengt und de" Rückstand bei 10 bis 200 mbar, bevorzugt bei 30 bis 100 mbar, besonders bevorzugt bei 40 bis 60 mbar , und maximal notwendiger Sumpftemperatur destilliert Bei der Destillation werden dabei bevorzugt etwa 5% Vorlauf und 5% Sumpf abgetrennt
Ein Vorteil bei der erfindungsgemäßen Aufarbeitung ist. dass insbesondere bei der bevorzugten Ausfuhrungsform kein Formaldehyd verbrannt werden muss und das bei einer eventuell unvollständigen Hydrierung der entsprechende durch die Ozonolyse erhaltene Pyridinaldehyd durch den im Uberschuss vorhandenen Formaldehyd zum größten Teil (über 70%) durch eine gekreuzte Cannizzaro-Reaktion in das entsprechende Hydroxy- methylpyπdin überführt wird
Ein weiterer Vorteil ist, dass die durch den Ozonolyse/Reduzierungs-Mechanismus resultierenden Nebenprodukte, wie etwa Pyridincarbonsäure, Pyridincarbonsaureester, Pyridinaldehyd und Formaldehyd leicht abgetrennt werden können und die Endprodukte somit in Ausbeuten von bis zu 80% und einem Gehalt von über 99.5 Gew % erhalten werden
Beispiel 1 Herstellung von 2-Hydroxymethylpyπdιn
Eine 0 5 molare Losung von 2-Vιnylpyrιdιn in Methanol wurde bei -15°C mit Ozon in eine" Konzentration von 50g/m3h ozonisiert und anschließend die so erhaltene Losung über ein Dosiergefaß in einen Hydrierreaktor in dem eine Suspension von 5% Pd/C-Katalysator in Methanol vorgelegt war und der mit Wasserstoff gefüllt war in einer solchen Dosierung eingespeist, dass der Peroxidgehalt 0,02 Mol/I nicht überstieg Unter kraftigem Ruhren und Wasserstoffzugabe wurde bis zur negativen Peroxidprobe hydriert wobei die Temperatur auf 45°C gehalten wurde Nach beendeter Hydrierung wurde der Katalysator abgetrennt
Schritt b)
Die so erhaltene Hydrierlosung wurde kontinuierlich am Rotationsverdampfer in eine 40%ιge Natronlaugevorlage die einen pH-Wert über 12 aufwies, eingesaugt und gleichzeitig bei 80°C und leichtem Vakuum Methanol/Wasser abdestilliert Bei diesem 3,5 stundigem Vorgang wurde der Picolinsauremethylester verseift und der Formaldehyd in Natπ- umformiat und Methanol überfuhrt Im Destillat konnte durch Oximtitration so gut wie kein Formaldehyd nachgewiesen werden ( weniger als 50 mg/l Methanol)
Schritt c)
Der stark basische Sumpf wurde nachdem ein Wassergehalt von ca 50% eingestellt wurde bei Raumtemperatur mit MTBE extrahiert wobei in einem Liter MTBE 40g 2-
Hydroxymethylpyπdin löslich waren Um eine vollständige Extraktion zu gewahrleisten waren 10 Extraktionen notwendig Pro kg eingesetztem 2-Vιnylpyπdιn wurden ca 1 7 kg
Extraktionssumpf (ca 65% Wassergehalt) abgetrennt
Die gesammelten organischen Phasen wurden am Rotationsverdampfer bei 60°C unc leichtem Vakuum eingeengt und der Ruckstand bei 50 mbar und maximal der notwenα - gen Sumpftemperatur von 140°C abdestilliert Bei der Destillation wurden ca 5% Vorlauf enthaltend u a Ethylpyndin, Wasser u s w, und 5% Sumpf abgetrennt Der Gehalt der farblosen Hauptfraktion betrug > 99% und der Formaldehydgehalt <
100ppm
Die Ausbeute an 2-Hydroxymethylpyrιdιn betrug 67% bezogen auf eingesetztes 2-
Vinylpyπdip
Beispiel 2
Ozonolyse und Hydrierung wurden analog Beispiel 1 ourcngefuhrt Schritt b)
Die so erhaltene Hydrierlosung wurde kontinuierlich am Rotationsverdampfer eingesaugt und gleichzeitig bei 80°C und leichtem Vakuum Methanol/Wasser/Formaldehyd abdestilliert Bei diesem 3,5 stundigem Vorgang wurde der Formaldehyd zu 90% abdestilliert Anschließend wurde durch Zugabe von 40%ιger Natronlauge im Uberschuss der Picolin- sauremethylester verseift und der restliche Formaldehyd in Natriumformiat und Methanol bei 80°C innerhalb von 2 Stunden überfuhrt Schritt c)
Der stark basische Sumpf wurde, nachdem ein Wassergehalt von ca 50% eingestellt wurde bei Raumtemperatur mit MTBE extrahiert wobei in einem Liter MTBE 40g 2- Hydroxymethylpyπdin löslich waren Um eine vollständige Extraktion zu gewährleisten waren 10 Extraktionen notwendig
Die gesammelten organischen Phasen wurden am Rotationsverdampfer bei 60°C unc leichtem Vakuum eingeengt und der Ruckstand bei 50 mbar und maximal der notwenαi- gen Sumpftemperatur von 150°C abdestilliert Bei der Destillation wurden ca 5% Vorlau* enthaltend u a Ethylpyπdin Wasser u s w und 5% Sumof abgetrennt Der Gehalt der farblosen Hauptfraktion betrug > 99% und der Formaldehydgehalt 100ppm
Die Ausbeute an 2-Hydroxymethylpyrιdιn betrug 76% bezogen auf eingesetztes 2- Vinylpyπdm

Claims

Patentansprüche
1 Verfahren zur Herstellung von Hydroxymethylpyπdinen dadurch gekennzeichnet, dass a) das entsprechende Vinylpyπdin in einem Alkohol als Losungmittel ozonisiert und die dabei entstehende peroxidhaltige Losung in Gegenwart eines Hydrierkatalysators hydriert wird b) die Hydrierlosung durch Zugabe einer Base auf einen pH-Wert von 10-bιs14 gestellt und der Alkohol abdestilliert wird, worauf c) das gewünschte Hydroxymethylpyπdin durch Extraktion mit einem organischem Losungsmittel und nachfolgender destillativer Aufreinigung in hoher Reinheit isoliert wird
Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass 2-, 3- oder 4- Hydroxymethylpyπdin, 6-Methyl-2-hydroxymethylpyπdιn oder 2,6-Dι(Hydroxymethyl)- pyπdin hergestellt werden
Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass als Alkohol ein ahphati- scher Cι-C4-Alkohol eingesetzt wird
Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung bei 1 -3 bar durchgeführt wird
Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeicnnet dass nach der Hydrierung der Katalysator abgetrennt die Reaktionslosung durch Abdestilheren eines Alko- hol/Wasser-Gemisches eingeengt und anschließend durch Zugabe einer Base auf einen pH-Wert von 10-14 gestellt wird Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass nach der Hydrierung der Katalysator abgetrennt, die Reaktionslosung in eine basische Vorlage eingebracht und gleichzeitig Alkohol und Wasser abdestilliert wird
Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt c) der durch Ab- destilheren des Alkohols und Zugabe einer Base erhaltene stark basische Sumpf auf einen Wassergehalt von 30 bis 70% gestellt wird und anschließend bei einer Temperatur von 15 bis 50°C das entsprechende Hydroxymethylpyπdm mit einem unter den Reaktionsbedingungen inerten, organischen Losungsmittel aus dem Sumpf extrahiert
Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt c) als organisches Losungsmittel zur Extraktion Ether verwendet werden
Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die destillative Aufreini- gung der durch die Extraktion erhaltenen organischen Phasen bei 10 bis 200 mbar erfolgt
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