WO2001064260A1 - Procede de preparation d'un materiau pateux phosphocalcique injectable - Google Patents

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WO2001064260A1
WO2001064260A1 PCT/FR2001/000563 FR0100563W WO0164260A1 WO 2001064260 A1 WO2001064260 A1 WO 2001064260A1 FR 0100563 W FR0100563 W FR 0100563W WO 0164260 A1 WO0164260 A1 WO 0164260A1
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methicone
mixture
pasty
cement
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Jean-Louis Lacout
Michèle FRECHE
Stéphane GONCALVES
Fernand Rodriguez
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Ceravic SAS
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Ceravic SAS
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    • A61L27/46—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix with phosphorus-containing inorganic fillers

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of an injectable pasty material from a mixture of water and calcium phosphates, capable of evolving, hardening and forming a hydroxyapatite constituting a biomaterial usable in particular in orthopedics or dentistry.
  • injectable pasty material is meant the ability of the pasty material to circulate in a conduit suitable for the intended application under a non-destructive pressure of said material and compatible with this application and the equipment used.
  • biomaterial is meant in the present description the solid material obtained after hardening, this material having biocompatibility properties and being intended to replace or treat in humans or animals an organ or a function.
  • Phosphocalcium hydroxyapatites are well known materials which are increasingly used in the surgical or dental field because of their biocompatibility and osteoconduction properties. They can be used in dentistry for periodontal filling, bone crest restoration, filling of cysts or alveoli after dental extraction ... and, in bone surgery for filling bone defect, interstitial filling between prosthesis and cortical bone , injection into the vertebral bodies, treatment of osteoporosis ... The biomaterial thus put in place may possibly contain active substances which, after hardening in situ, are slowly diffused.
  • apatitic biomaterials are in particular obtained by hardening a pasty mixture prepared by mixing a mixture of calcium phosphates with water; in the aforementioned applications, the setting and hardening of the pasty mixture takes place in situ at the application site.
  • pasty mixtures of this type are either placed on open sites where they are applied manually or with a spatula, either pushed over very short distances under high pressure on directly accessible sites.
  • These pasty mixtures are in fact incapable of circulating under moderate pressure over distances greater than a few centimeters due to their viscosity characteristics. This non-injectable character limits the field of application of these materials to interventions on directly accessible site, which do not represent the general case or require open, traumatic and heavy surgery.
  • the present invention proposes to provide a process for the preparation of a new pasty phosphocalcic injectable material, that is to say capable, before its evolution, of being caused to circulate under moderate pressures and over significant distances (some tens of centimeters), said material exhibiting setting and hardening times similar to those of existing phosphocalcic materials and leading, after hardening, to an apatitic biomaterial with mechanical characteristics comparable or superior to those of apatitic biomaterials obtained from existing mixtures.
  • the process for preparing the injectable pasty material targeted by the invention is of the type in which a pasty mixture is produced from water and calcium phosphates capable of evolving, hardening and forming a hydroxyapatite.
  • this process is characterized in that a methicone in weight proportion to the mixture greater than 0.3% and less than 10%, and advantageously substantially included, is added to the calcium phosphates or to the pasty mixture before injection. between 0.5% and 1.4%.
  • methicone is a polysiloxane (from the family of silicones) having a CH 3 function on at least one of the silicon bonds of its motif.
  • the pasty material thus obtained is injectable and can be transported in pasty form in catheter-type conduits, in particular flexible conduits, under moderate pressures (relative pressure less than 1 bar) which are compatible with the conditions of surgical or dental intervention and the equipment used.
  • This pasty material sets even in a humid environment and hardens similarly to the mixture containing no methicone; however, in the absence of methicone, the mixture is impossible to inject as is known to those skilled in the art.
  • tests have shown that the addition of methicone is likely to lead to a significant improvement in the mechanical characteristics of the biomaterial obtained after hardening.
  • silicones are well known lubricants which are used in particular for coating walls in order to allow better sliding of a solid or a liquid along these.
  • the methicone is, on the contrary, intimately mixed with the pasty material and its wall lubricant properties do not explain the injectability property obtained for the paste without degradation of the mechanical characteristics of the material after hardening, and even with an improvement of these.
  • the lubrication of the wall slightly improves the ability to move the dough over a few centimeters but does not allow transport over a few tens of centimeters under moderate pressures (in particular relative pressure less than 1 bar).
  • the injectability property obtained is difficult to explain at present: it is likely that it involves a sliding effect of the particles, platelets and needles that form and evolve during the setting, interparticle sliding conditioned by modifications of interfaces due to methicone; however, it should be noted that the improvement in the mechanical properties obtained for the biomaterial after hardening suggests that methicone also has a physicochemical action on the evolution of the material and its crystallization in apatite.
  • a pasty mixture of calcium phosphates having a Ca / P atomic ratio of between 1.5 and 1.67 is produced.
  • biomaterial consisting of a pure hydroxyapatite phase whose chemical composition is very close to that of the mineral part of the bone. Outside of this atomic ratio range, the The biomaterial obtained is multiphase (which can be sought in certain applications).
  • additives in particular known additives intended to increase the regularity of setting of the paste (good homogeneity, absence of lumps) to the phosphocalcic pasty material according to the invention.
  • a water-soluble glycerophosphate in particular sodium, potassium, or calcium glycerophosphate
  • This compound contributes to an improvement in the regularity of setting and slightly decreases the speed of setting.
  • methicone already contributes to greatly improving the regularity of setting of the dough and its homogeneity so that the amount of glycerophosphates can be less than that provided for similar mixtures containing no methicone.
  • glycerophosphate in this type of cold reaction is not broken down and does not participate as a chemical reagent in the reaction for the formation of apatite; the Ca / P atomic ratios are therefore given throughout the text excluding glycerophosphate.
  • a methicone with a viscosity substantially between 20 centistokes and 500 centistokes is used, corresponding to a density substantially between 0.90 and 0.98 (ratio of density to that of water).
  • a dimethicone comprising two groups, CH 3 on the silicon of its pattern is advantageously used, in particular a cyclic dimethicone.
  • the conditions for implementing the process of the invention may advantageously be those defined in French patent application No. 2,776,282.
  • the pasty mixture is in particular produced cold by means of powdered cement of tricalcium phosphate and tetracalcium phosphate, and of an aqueous solution containing calcium and phosphate, the powdered cement and the aqueous solution being mixed at room temperature (that is to say between about 15 ° C. and 30 ° C);
  • the implementation methods are preferably as follows: • preparation of powdered cement by mixing powders of tricalcium phosphate, tetracalcium phosphate and glycerophosphate,
  • the methicone is preferably previously dissolved in a solvent, then the liquid phase thus obtained is mixed with the powdery cement, and the solvent is then caused to evaporate to obtain a powdery cement with dimethicone additive .
  • the pasty material can be made from a set made available to practitioners, comprising, in two separate containers, on the one hand, a dose of powdered cement of tricalcium phosphate, tetracalcium phosphate and glycerophosphate, and methicone, on the other hand, a dose of aqueous solution of phosphoric acid and lime, the methicone contained in the dose of powdered cement being in the form of powder in a weight proportion in particular between 0 , 3% and 2% (relative to said dose of powdered cement).
  • the containers containing the dose of cement and dose of solution are sterilized after sealing.
  • the practitioner opens the containers, mixes the dose of powdered cement and the dose of aqueous solution, homogenizes the mixture until a paste is obtained and, before its evolution, injects it into a conduit towards the implantation site using suitable equipment (catheter, pump, syringe, etc.).
  • the dose of cement and the dose of aqueous solution are advantageously carried out with the conditions defined below which lead to a particularly favorable compromise of the pasty material injectable for medical applications (composition of the hydroxyapatite obtained very close to that of the mineral part bone and tooth, setting time well suited to the intervention (of the order of 30 minutes), total absence of disintegration, good mechanical properties of the biomaterial obtained %):
  • FIG. 1 is a diagram of a device for measuring an injection pressure of a pasty mixture in order to define its injectability
  • FIG. 2 is a reproduction of infrared diffraction diagrams of the product obtained in Example 1 during its evolution (50 minutes, 60 minutes, 24 hours after mixing),
  • Example 3 obtained in Example 1, shows the evolution curve of the resistance to penetration of the product as a function of time.
  • FIG. 1 To evaluate the injectability of the pasty mixtures prepared in the examples, a system as shown in FIG. 1 is used, which makes it possible to exert and measure an injection pressure.
  • This system consists of a bypass tee 1, a syringe 2, a catheter 3, a pressure gauge 4 and a separate syringe 5 for placing pasty material in the catheter 3 (temporarily separated bypass tee).
  • Each series of tests is carried out using identical quantities of pasty material but at different times after the end of the mixing (3 min, 6 min, 10 min, 14 min, etc.).
  • injection pressure the pressure necessary to move this column is measured for each test.
  • the dimethicone N50 used in Examples 1,2 and 4 is a cyclic compound with a density equal to 0.92 and a viscosity equal to 50 centistokes.
  • a mixture of powders is prepared by exact weighing comprising the following constituents:
  • the calcium / phosphorus (Ca / P) atomic ratio of this mixture, excluding sodium glycerophosphate, is equal to 1.77.
  • This mixture is homogenized first using a mortar and then using a powder mixer. Then adding a solution of dimethicone (lg) previously dissolved in a small amount of cyclohexane (10 milliliters). The whole is mixed for half an hour using a powder mixer. This solid phase is then placed in a crystallizer for 72 hours in order to allow the solvent to evaporate.
  • the setting value (300 g / mm) is reached after 28 minutes.
  • the compressive strength in this example is
  • the density ratio is 51% so the porosity is 49%.
  • the injection pressure measured in this example is 0.4 bar and the injection time is equal to 9 minutes.
  • the dimethicone used in this example is a cyclic compound, with a viscosity equal to 350 centistokes, which corresponds to a density equal to 0.96.
  • the same aqueous solution is prepared as in Example 1.
  • Example 1 As in Example 1, the same quantities are used to determine the characteristics of the material.
  • the injection pressure measured in this example is 1.1 bar and the injection time is equal to 8 minutes.
  • the compressive strength of the biomaterial is 25 MPa and the porosity of 47%.
  • the calcium / phosphorus (Ca / P) atomic ratio of this mixture excluding sodium glycerophosphate is equal to 1.77.
  • This mixture is homogenized first using a mortar and then using a powder mixer.
  • Example 1 As in Example 1, the same quantities are used to determine the characteristics of the material.
  • the injection pressure measured in this example is 0.8 bar and the injection time is equal to 7 minutes.
  • the setting value 300 g / mm
  • the compressive strength of the biomaterial is 20 MPa and the porosity of 48%.

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Abstract

L'invention concerne un procédé de préparation d'un matériau pâteux phosphocalcique injectable appelé, après durcissement, à former un matériau apatitique. Ce procédé, du type dans lequel on réalise à partir d'eau et de phosphates calciques un mélange pâteux apte à évoluer, durcir et former une hydroxyapatite, se caractérise en ce qu'on ajoute aux phosphates calciques ou au mélange pâteux avant son injection un méthicone en proportion pondérale par rapport au mélange supérieure à 0,30 % et inférieure à 10 %. Le matériau pâteux obtenu est injectable, c'est-à-dire qu'il peut être transporté sous forme pâteuse dans un conduit sous des pressions modérées. Ce matériau fait prise sur le site d'implantation et durcit pour former un biomatériau apatitique de façon similaire aux mélanges phosphocalciques connus ne contenant pas de méthicone.

Description

PROCEDE DE PREPARATION D ' UN MATERIAU PATEUX PHOSPHOCALCIQUE INJECTABLE
L'invention concerne un procédé de préparation d'un matériau pâteux injectable à partir d'un mélange d'eau et de phosphates calciques, apte à évoluer, durcir et former une hydroxyapatite constituant un biomatériau utilisable en particulier en orthopédie ou art dentaire. Par matériau pâteux "injectable", on entend la faculté du matériau pâteux de circuler dans un conduit adapté à l'application envisagée sous une pression non destructive dudit matériau et compatible avec cette application et les équipements utilisés. Par "biomatériau", on entend dans la présente description le matériau solide obtenu après durcissement, ce matériau ayant des propriétés de biocompatibilité et étant destiné à remplacer ou traiter chez l'homme ou l'animal un organe ou une fonction.
Les hydroxyapatites phosphocalciques sont des matériaux bien connus de plus en plus utilisés dans le domaine chirurgical ou dentaire en raison de leurs propriétés de biocompatibilité et d'ostéoconduction. Elles peuvent être utilisées en art dentaire pour le comblement parodontal, la restauration des crêtes osseuses, le comblement des kystes ou alvéoles après extraction dentaire... et, en chirurgie osseuse pour le comblement de défaut osseux, le comblement interstitiel entre prothèse et os cortical, l'injection dans les corps vertébraux, le traitement de l'ostéoporose... Le biomatériau ainsi mis en place peut éventuellement contenir des substances actives qui, après durcissement in situ, sont lentement diffusées. Ces biomatériaux apatitiques sont en particulier obtenus par durcissement d'un mélange pâteux préparé par gâchage d'un mélange de phosphates calciques avec de l'eau ; dans les applications précitées, la prise et le durcissement du mélange pâteux s'effectuent in situ sur le site d'application. Actuellement, les mélanges pâteux de ce type sont soit mis en place sur des sites ouverts où ils sont appliqués manuellement ou à la spatule, soit poussés sur de très courtes distances sous forte pression sur des sites directement accessibles. Ces mélanges pâteux sont en effet inaptes à circuler sous pression modérée sur des distances supérieures à quelques centimètres en raison de leurs caractéristiques de viscosité. Ce caractère non injectable limite le domaine d'application de ces matériaux à des interventions sur site directement accessible, qui ne représentent pas le cas général ou imposent une chirurgie ouverte, traumatisante et lourde.
La présente invention se propose de fournir un procédé de préparation d'un nouveau matériau pâteux phosphocalcique injectable, c'est-à-dire susceptible, avant son évolution, d'être amené à circuler sous des pressions modérées et sur des distances notables (quelques dizaines de centimètres), ledit matériau présentant des temps de prise et de durcissement similaires à ceux des matériaux phosphocalciques existants et conduisant, après durcissement, à un biomatériau apatitique de caractéristiques mécaniques comparables ou supérieures à celles des biomatériaux apatitiques obtenus à partir des mélanges existants.
Le procédé de préparation du matériau pâteux injectable visé par l'invention est du type dans lequel on réalise à partir d'eau et de phosphates calciques un mélange pâteux apte à évoluer, durcir et former une hydroxyapatite. Selon la présente invention, ce procédé est caractérisé en ce qu'on ajoute aux phosphates calciques ou au mélange pâteux avant injection, un methicone en proportion pondérale par rapport au mélange supérieure à 0,3 % et inférieure à 10 %, et avantageusement sensiblement comprise entre 0,5 % et 1,4 %. Il convient de rappeler que le methicone est un polysiloxane (de la famille des silicones) ayant une fonction CH3 sur au moins une des liaisons du silicium de son motif. Les expérimentations ont montré que le matériau pâteux ainsi obtenu est injectable et peut être transporté sous forme pâteuse dans des conduits de type cathéter, en particulier conduits souples, sous des pressions modérées (pression relative inférieure à 1 bar) qui sont compatibles avec les conditions d'intervention chirurgicale ou dentaire et les équipements utilisés. Ce matériau pâteux fait prise même en milieu humide et durcit de façon similaire au mélange ne contenant pas de methicone ; toutefois en l'absence de methicone, le mélange est impossible à injecter comme cela est connu de l'homme du métier. Au surplus les essais ont permis de constater que l'addition de methicone était susceptible de conduire à une amélioration significative des caractéristiques mécaniques du biomatériau obtenu après durcissement.
Il faut souligner que d'une façon générale, les silicones sont des lubrifiants bien connus qui sont notamment utilisés pour revêtir des parois afin de permettre un meilleur glissement d'un solide ou d'un liquide le long de celles-ci. Dans le cas présent, le methicone est, au contraire, intimement mélangé au matériau pâteux et ses propriétés de lubrifiant de paroi n'expliquent pas la propriété d'injectabilité obtenue pour la pâte sans dégradation des caractéristiques mécaniques du matériau après durcissement, et même avec une amélioration de celles-ci. Comme on le verra dans les exemples, la lubrification de paroi améliore légèrement la faculté de déplacement de la pâte sur quelques centimètres mais ne permet pas le transport sur quelques dizaines de centimètres sous des pressions modérées (notamment pression relative inférieure à 1 bar). La propriété d'injectabilité obtenue est difficile à expliquer à l'heure actuelle : il est probable qu'elle met en jeu un effet de glissement des particules, plaquettes et aiguilles qui se forment et évoluent au cours de la prise, glissement interparticulaire conditionné par des modifications d'interfaces dues au methicone ; il est à noter toutefois que l'amélioration des propriétés mécaniques obtenues pour le biomatériau après durcissement laisse à penser que le methicone a également une action physico-chimique sur l'évolution du matériau et sa cristallisation en apatite. De préférence, comme connu en soi, on réalise un mélange pâteux de phosphates calciques ayant un rapport atomique Ca/P compris entre 1,5 et 1,67. On obtient ainsi, après injection et durcissement, un biomatériau constitué par une phase pure d'hydroxyapatite dont la composition chimique est très voisine de celle de la partie minérale de l'os. En dehors de cette plage de rapport atomique, le biomatériau obtenu est multiphasé (ce qui peut être recherché dans certaines applications).
Il est possible d'ajouter au matériau pâteux phosphocalcique conforme à l'invention des additifs, en particulier additifs connus destinés à accroître la régularité de prise de la pâte (bonne homogénéité, absence de grumeaux). Par exemple, un glycérophosphate soluble dans l'eau, notamment du glycérophosphate de sodium, de potassium, ou de calcium, peut être ajouté au mélange de sorte que le pourcentage pondéral de ce composé rapporté au mélange final soit inférieur à 10 %. Ce composé contribue à une amélioration de la régularité de prise et diminue légèrement la vitesse de prise. A noter que le methicone participe déjà à améliorer grandement la régularité de prise de la pâte et son homogénéité de sorte que la quantité de glycérophosphates peut être inférieure à celle prévue pour des mélanges similaires ne contenant pas de methicone. Il convient de souligner que le glycérophosphate dans ce type de réaction à froid n'est pas décomposé et ne participe pas en tant que réactif chimique à la réaction de formation de l'apatite ; les rapports atomiques Ca/P sont donc donnés dans tout le texte hors glycérophosphate.
De préférence on utilise un methicone de viscosité sensiblement comprise entre 20 centistokes et 500 centistokes correspondant à une densité sensiblement comprise entre 0,90 et 0,98 (rapport de la masse volumique à celle de l'eau). Un diméthicone comportant deux groupements, CH3 sur le silicium de son motif est avantageusement utilisé, en particulier un diméthicone cyclique.
Les conditions de mise en œuvre du procédé de l'invention peuvent avantageusement être celles définies dans la demande de brevet français n° 2 776 282. Selon un mode de mise en œuvre préféré, le mélange pâteux est en particulier réalisé à froid au moyen d'un ciment pulvérulent de phosphate tricalcique et phosphate tétracalcique, et d'une solution aqueuse contenant du calcium et du phosphate, le ciment pulvérulent et la solution aqueuse étant mélangés à température ambiante (c'est-à-dire entre environ 15° C et 30° C) ; les modalités de mise en œuvre sont de préférence les suivantes : • préparation du ciment pulvérulent par mélange de poudres de phosphate tricalcique, de phosphate tétracalcique et de glycérophosphate,
• préparation d'une solution aqueuse d'acide phosphorique et de chaux,
• mélange de ladite solution aqueuse et dudit ciment pulvérulent de façon que le rapport pondéral global liquide/solide L/S soit compris entre 0,30 et 0,65, afin d'obtenir une pâte homogène de rapport atomique global Ca/P compris entre 1,50 et 1,67.
Cette mise en œuvre conduit à une bonne reproductibilité de la prise et du durcissement et à un biomatériau plus cohérent (homogénéité du produit, temps de prise constant, absence de délitement).
Dans ce mode de mise en œuvre, le methicone est de préférence, préalablement solubilisé dans un solvant, puis la phase liquide ainsi obtenue est mélangée au ciment pulvérulent, et le solvant est ensuite amené à s'évaporer pour obtenir un ciment pulvérulent additivé de diméthicone. En pratique, dans le domaine chirurgical ou dentaire, le matériau pâteux peut être fabriqué à partir d'un set mis à la disposition des praticiens, comprenant, dans deux conteneurs séparés, d'une part, une dose de ciment pulvérulent de phosphate tricalcique, phosphate tétracalcique et glycérophosphate, et de methicone, d'autre part, une dose de solution aqueuse d'acide phosphorique et de chaux, le methicone contenu dans la dose de ciment pulvérulent se présentant sous forme de poudre dans une proportion pondérale notamment comprise entre 0,3 % et 2 % (par rapport à ladite dose de ciment pulvérulent). Bien entendu les conteneurs contenant les dose de ciment et dose de solution sont stérilisés après scellement. Au moment de l'intervention, le praticien ouvre les conteneurs, mélange la dose de ciment pulvérulent et la dose de solution aqueuse, homogénéise le mélange jusqu'à obtenir une pâte et, avant son évolution, injecte celle-ci dans un conduit vers le site d'implantation au moyen d'un matériel adapté (cathéter, pompe, seringue ...). La dose de ciment et la dose de solution aqueuse sont avantageusement réalisées avec les conditions ci-dessous définies qui conduisent à un compromis particulièrement favorable du matériau pâteux injectable pour les applications médicales (composition de l'hydroxyapatite obtenue très proche de celle de la partie minérale de l'os et de la dent, temps de prise bien adapté à l'intervention -de l'ordre de 30 minutes-, absence totale de délitement, bonnes propriétés mécaniques du biomatériau obtenu ...) :
• rapport atomique Ca/P compris entre 1,60 et 1,64,
• proportion pondérale de glycérophosphate comprise entre 6 % et 9 %, • proportion pondérale de methicone comprise entre 0,5 % et 1,2 %,
• rapport pondéral global liquide/solide compris entre 0,40 et 0,50,
(les rapports et proportions sus-indiqués se référant au mélange pâteux final).
L'invention est illustrée, à titre non limitatif, par les exemples qui suivent, en référence aux dessins annexés, sur lesquels : - la figure 1 est un schéma d'un dispositif permettant de mesurer une pression d'injection d'un mélange pâteux afin de définir son injectabilité,
- la figure 2 est une reproduction de diagrammes de diffraction infrarouge du produit obtenu à l'exemple 1 au cours de son évolution (50 minutes, 60 minutes, 24 heures après gâchage),
- la figure 3, obtenu à l'exemple 1, représente la courbe d'évolution de la résistance à la pénétration du produit en fonction du temps.
Pour évaluer l'injectabilité des mélanges pâteux préparés au cours des exemples, on utilise un système tel que représenté à la figure 1 permettant d'exercer et de mesurer une pression d'injection. Ce système se compose d'un Té de dérivation 1, d'une seringue 2, d'un cathéter 3, d'un manomètre 4 et d'une seringue séparée 5 de mise en place de matériau pâteux dans le cathéter 3 (temporairement séparé du Té de dérivation). Chaque série de tests est effectuée en utilisant des quantités de matériau pâteux identiques mais à des instants différents après la fin du gâchage (3 min, 6 min, 10 min, 14 min, etc...).
Chaque quantité de matériau est injectée sous forme d'une colonne de 8 cm de matériau pâteux dans le cathéter 3 et on mesure pour chaque test la pression (dite pression d'injection) nécessaire pour déplacer cette colonne.
EXEMPLES Exemple 1 : Préparation d'un matériau pâteux injectable Ca/P=l,634 ; L/S=0,43 ; glycérophosphate de sodium (NaGP)= 6,3 % ; methicone N50 = 0,7 %. Le diméthicone N50 utilisé dans les exemples 1,2 et 4 est un composé cyclique de densité égale à 0,92 et de viscosité égale à 50 centistokes. a) On prépare un mélange de poudres par pesées exactes comprenant les constituants suivants :
- phosphate tétracalcique = 51,75 g, - phosphate tricalcique α = 38,25 g,
- glycérophosphate de sodium = 9 g.
Le rapport atomique calcium/phosphore (Ca/P) de ce mélange, hors glycérophosphate de sodium, est égal à 1,77. Ce mélange est homogénéisé d'abord à l'aide d'un mortier puis au moyen d'un mélangeur de poudre. On rajoute ensuite une solution de diméthicone (lg) préalablement solubilisée dans une petite quantité de cyclohexane (10 millilitres). Le tout est mélangé pendant une demi-heure au moyen d'un mélangeur de poudre. Cette phase solide est placée ensuite dans un cristallisoir pendant 72 heures afin de laisser évaporer le solvant b) On prépare la solution aqueuse de phosphate et de calcium de la façon suivante : On introduit 6,25 g d'acide phosphorique (masse volumique = l,69g/cm3) dans une petite quantité d'eau distillée, puis on ajoute lentement 1,646 g d'hydroxyde de calcium. On complète la solution à 50 ml avec de l'eau distillée, on obtient une solution limpide, stable de rapport atomique Ca/P = 0,349. c) On verse dans un petit mortier une quantité de 7,00 g du mélange de poudres. On ajoute ensuite une quantité de 3,01g de la solution en malaxant énergiquement au moyen d'un pilon ou d'une spatule. Le mélange est pâteux et homogène, le temps de gâchage reste fixe et égal à 2 minutes. Le matériau pâteux préparé selon cette méthode présente un rapport atomique global Ca/P = 1,634 et un rapport L/S = 0,43.
Ce matériau est caractérisé en ce qui concerne son injectabilité et son évolution. Mesure d'injectabilité : Les mesures sont effectuées au moyen du dispositif de la figure 1. On constate que la pression d'injection reste sensiblement constante et faible (0,7 bar) pendant 11 minutes environ et que cette pression croit ensuite rapidement. Le matériau est donc injectable pendant un temps de 11 minutes (temps d'injectabilité) sans que ces caractéristiques d'injectabilité varient. Evolution du matériau pâteux :
On prépare de la même façon que précédemment des quantités de matériau pâteux nécessaire aux tests et mesures suivants.
L'évolution du matériau pâteux d'un point de vue cristallographique peut être suivie par diffraction des rayons X. On observe la disparition progressive des phases initiales du mélange et la formation après 72 heures d'une phase apatitique cristallisée pure.
L'observation des spectres infrarouges met en évidence la présence du silicone. En effet, autour de 1260 cm"1, il apparaît une bande due au silicone (figure 2). Temps de prise :
On mesure tout au long de l'évolution du mélange les modifications de la plasticité en utilisant un pénétromètre : celui-ci mesure la résistance à la pénétration à la surface du matériau pâteux d'une pointe de 1 mm2. La courbe de la figure 3 donne la variation de cette résistance en fonction du temps. On peut considérer qu'à une valeur voisine de 300g/mm , le matériau a perdu toute malléabilité : il a totalement fait prise. Bien entendu, ensuite, il continue son durcissement.
Dans le cas du matériau décrit, la valeur de prise (300g/mm ) est atteinte après 28 minutes.
Propriétés mécaniques :
On s'intéresse également aux propriétés mécaniques des biomatériaux obtenus à partir du matériau pâteux préparé. On définit la résistance à la compression sur une machine du type "Hounsfield Série S". Pour cela, on prépare cinq éprouvettes de même dimension (h = 13mm et φ = 10,6mm) que l'on laisse évoluer 7 jours à 37°C dans un milieu 100% humide.
La résistance à la compression dans cet exemple est de
25 Mpa.
Porosité : La porosité est déterminée à partir du rapport entre la masse volumique calculée expérimentalement (masse de l'éprouvette divisée par volume de l'éprouvette) et la masse volumique théorique (masse volumique de l' hydroxyapatite = 3,15 g/mm3).
Le rapport des masses volumiques est égal à 51% donc la porosité est de 49%.
Exemple 2 : Préparation d'un matériau pâteux injectable Ca/P=l,634 ; L/S=0,50 ; glycérophosphate de sodium (NaGP)= 6,3 % ; methicone N50=07%. a) On prépare le même mélange de poudres par pesées exactes, que dans l'exemple 1 (rapport Ca/P = 1,77). b) On prépare la même solution aqueuse que dans l'exemple 1. On obtient une solution limpide, stable de rapport atomique Ca/P = 0,349. c) On verse dans un petit mortier une quantité de 7,00 g du mélange de poudres. On ajoute ensuite une quantité de 3,01 g de la solution puis 0,49 g d'eau distillée (afin d'avoir un rapport liquide sur solide égal à 0,50) en malaxant énergiquement au moyen d'un pilon ou d'une spatule. Le mélange est pâteux et homogène, le temps de gâchage reste fixe et égal à 2 minutes.
Le matériau préparé présente un rapport atomique global Ca/P = 1,634 et un rapport L/S = 0,50. La pression d'injection mesurée dans cet exemple est de 0,4 bar et le temps d'injection est égal à 9 minutes.
Dans le cas du matériau décrit, la valeur de prise (300 g/mm ) est atteinte après 36 minutes. La résistance à la compression du biomatériau est de 15 MPa et la porosité de 44 %. Exemple 3 : Préparation d'un matériau pâteux injectable Ca/P=l,634 ; L/S=0,43 ; glycérophosphate de sodium (NaGP)= 6,3 % ; methicone N350=0,7%.
Le diméthicone utilisé à cet exemple est un composé cyclique, de viscosité égale à 350 centistokes, ce qui correspond à une densité égale à 0,96. a) On prépare le même mélange de poudres par pesées exactes que dans l'exemple 1 (rapport Ca/P = 1,77). b) on prépare la même solution aqueuse que dans l'exemple 1.
On obtient une solution limpide, stable, de rapport atomique Ca/P = 0,349.
Le matériau préparé selon cette méthode présente un rapport atomique global Ca/P = 1,634 et un rapport L/S = 0,43.
Comme dans l'exemple 1, on utilise les mêmes quantités pour déterminer les caractéristiques du matériau.
La pression d'injection mesurée dans cet exemple est de 1,1 bar et le temps d'injection est égal à 8 minutes. Dans le cas du matériau ici décrit, la valeur de prise
(300g/mm ) est atteinte après 43 minutes. La résistance à la compression du biomatériau est de 25 MPa et la porosité de 47%.
Exemple 4 : Préparation d'un matériau pâteux injectable Ca/P= 1,634 ; L/S=0,43 ; glycérophosphate de sodium (ΝaGP)= 7,0 % ; diméthicone N50=l,75%. a) On prépare un mélange de poudres par pesées exactes comprenant les constituants suivants :
- phosphate tétracalcique = 50,85 g
- phosphate tricalcique α = 36,65 g - glycérophosphate de sodium = 10 g.
Le rapport atomique calcium/phosphore (Ca/P) de ce mélange hors glycérophosphate de sodium est égal à 1,77. Ce mélange est homogénéisé d'abord à l'aide d'un mortier puis au moyen d'un mélangeur de poudre.
On rajoute ensuite la solution de silicone (2,5 g) préalablement solubilisée dans une petite quantité de cyclohexane. Le tout est mélange pendant une demi-heure au moyen d'un mélangeur de poudre. Cette phase solide est placée ensuite dans un cristallisoir pendant 72 heures afin de laisser évaporer le solvant. b) On prépare la solution aqueuse de phosphate et de calcium de la façon suivante :
On introduit 6,124 g d'acide phosphorique (masse volumique = 1 ,69g/cm ) dans une petite quantité d'eau distillée, puis on ajoute lentement 1,578 g d'hydroxyde de calcium. On complète la solution à 50 ml avec de l'eau distillée. On obtient une solution limpide, stable, de rapport atomique Ca/P =
0,341.
Le matériau préparé selon cette méthode présente un rapport atomique global Ca/P = 1 ,63 et un rapport L/S = 0,43.
Comme dans l'exemple 1, on utilise les mêmes quantités pour déterminer les caractéristiques du matériau.
La pression d'injection mesurée dans cet exemple est de 0,8 bar et le temps d'injection est égal à 7 minutes. Dans le cas du matériau décrit, la valeur de prise (300g/mm ) est atteinte après 37 minutes. La résistance à la compression du biomatériau est de 20 MPa et la porosité de 48 %.

Claims

REVENDICATIONS 1/ - Procédé de préparation d'un matériau pâteux phosphocalcique injectable appelé après injection et durcissement à former un biomatériau apatitique, dans lequel on réalise à partir d'eau et de phosphates calciques un mélange pâteux apte à évoluer, durcir et former une hydroxyapatite, caractérisé en ce qu'on ajoute aux phosphates calciques ou au mélange pâteux avant injection un methicone en proportion pondérale par rapport au mélange supérieure à 0,30 % et inférieure à 10 %.
2/ - Procédé de préparation selon la revendication 1 , dans lequel on réalise un mélange pâteux de phosphates calciques ayant un rapport atomique Ca/P compris entre 1,5 et 1,67.
3/ - Procédé de préparation selon l'une des revendications 1 ou
2, dans lequel on ajoute au mélange pâteux un glycérophosphate soluble dans l'eau, dans une proportion pondérale par rapport au mélange inférieure à 10 %. 41 - Procédé de préparation selon l'une des revendications 1, 2 ou 3, caractérisé en ce qu'on utilise un methicone de viscosité sensiblement comprise entre 20 et 500 centistokes.
5/ - Procédé de préparation selon l'une des revendications 1 , 2 ou 3, caractérisé en ce qu'on utilise un diméthicone comportant deux groupements CH3 sur le silicium de son motif.
6/ - Procédé de préparation selon l'une des revendications 1, 2,
3, 4 ou 5, caractérisé en ce qu'on ajoute une proportion pondérale de methicone sensiblement comprise entre 0,5 % et 1,4 %.
Il - Procédé de préparation selon l'une des revendications précédentes, dans lequel le mélange pâteux est réalisé à froid au moyen d'un ciment pulvérulent de phosphate tricalcique et phosphate tétracalcique, et d'une solution aqueuse contenant du calcium et du phosphate mélangés à température ambiante.
8/ - Procédé de préparation selon la revendication 7, dans lequel le mélange pâteux est réalisé : • en préparant un ciment pulvérulent par mélange de poudres de phosphate tricalcique, de phosphate tétracalcique et de glycérophosphate,
• en préparant une solution aqueuse d'acide phosphorique et de chaux,
• et en mélangeant ladite solution aqueuse et ledit ciment pulvérulent de façon que le rapport pondéral global liquide/solide soit compris entre 0,30 et 0,65, afin d'obtenir une pâte homogène de rapport atomique global Ca/P compris entre 1,50 et 1,67.
9/ - Procédé de préparation selon l'une des revendications 7 ou 8, caractérisé en ce que l'on solubilise préalablement le methicone dans un solvant, on mélange la phase liquide obtenue au ciment pulvérulent et on laisse évaporer le solvant.
10/ - Procédé selon la revendication 9 pour la préparation d'un matériau pâteux appelé à être injecté lors d'une intervention chirurgicale ou dentaire en vue de durcir in situ après son injection sur le site d'implantation, caractérisé en ce que :
• on prépare préalablement une dose de ciment pulvérulent de phosphate tricalcique, phosphate tétracalcique et glycérophosphate, et methicone,
• on prépare préalablement une dose de solution aqueuse d'acide phosphorique et de chaux, • au moment de l'intervention, on mélange lesdites dose de ciment et dose de solution aqueuse, et, avant son évolution, on injecte le mélange dans un conduit, en particulier conduit souple de type cathéter.
11/ - Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la dose de ciment et la dose de solution aqueuse sont préparées de façon que le rapport atomique Ca/P du mélange final soit compris entre 1,60 et 1,64, que la proportion pondérale de glycérophosphate par rapport au mélange final soit comprise entre 6 % et 9 %, que la proportion pondérale de methicone par rapport au mélange final soit comprise entre 0,5 % et 1 ,2 %, et que le rapport pondéral global liquide/solide soit compris entre 0,40 et 0,50. 12/ - Set chirurgical ou dentaire comprenant dans deux conteneurs séparés, d'une part, une dose de ciment pulvérulent de phosphate tricalcique, phosphate tétracalcique, glycérophosphate, d'autre part, une dose de solution aqueuse d'acide phosphorique et de chaux, caractérisé en ce que la dose de ciment pulvérulent contient un methicone.
13/ - Set chirurgical ou dentaire selon la revendication 12, caractérisé en ce que la dose de ciment pulvérulent contient du methicone en proportion pondérale comprise entre 0,3 % et 2 % par rapport à ladite dose.
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