WO2001089576A2 - Präparation von hypericin gebunden an poly-n-vinylamiden - Google Patents

Präparation von hypericin gebunden an poly-n-vinylamiden Download PDF

Info

Publication number
WO2001089576A2
WO2001089576A2 PCT/AT2001/000159 AT0100159W WO0189576A2 WO 2001089576 A2 WO2001089576 A2 WO 2001089576A2 AT 0100159 W AT0100159 W AT 0100159W WO 0189576 A2 WO0189576 A2 WO 0189576A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
hypericin
active ingredient
ingredient combination
pvp
poly
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/AT2001/000159
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2001089576A3 (de
Inventor
Andreas Kubin
Hans Günter LOEW
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to AT01933457T priority Critical patent/ATE285796T1/de
Priority to US10/527,016 priority patent/US7390510B2/en
Priority to DE50104978T priority patent/DE50104978D1/de
Priority to AU2001259935A priority patent/AU2001259935A1/en
Priority to EP20010933457 priority patent/EP1289562B1/de
Priority to DK01933457T priority patent/DK1289562T3/da
Publication of WO2001089576A2 publication Critical patent/WO2001089576A2/de
Publication of WO2001089576A3 publication Critical patent/WO2001089576A3/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0013—Luminescence
    • A61K49/0017—Fluorescence in vivo
    • A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
    • A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0013—Luminescence
    • A61K49/0017—Fluorescence in vivo
    • A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
    • A61K49/0054—Macromolecular compounds, i.e. oligomers, polymers, dendrimers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • Hypericin is common in nature and is a coloring or plant ingredient that is not only found in Hypericum perforatum (St. John's wort), but also in many other Hypericum species (Hypericum hirsutum, H. montanum, etc.) and in various others Plants (e.g. in buckwheat with side chains as fagopyrin).
  • This pigment can also be found in protozoa (Blepharisma, Stentor coeruleus), in semi-winged beetles (Wanzenz, Hemiptera) and as a precursor in the agaric mushroom Dermocybe austroveneta.
  • the lichen type Nhroma laevigatum also contains hypericin derivatives.
  • a simple semisynthetic route to hypericin results from emodin from cortex fangulae.
  • Hypericin has been tested for its potential uses for therapeutic applications for about 20 years. However, the lipid and water-insoluble properties of hypericin make application in the human body difficult.
  • EP 0702 957 B1 and DE 197 56 677 AI each describe drug extracts from various plants which, after addition of polyvinylpyrrolidone (a poly-N-vinylamide), are evaporated to dryness. The result is a heterogeneous mixture of a few hundred to a thousand different plant ingredients and polyvinyl pyrrolidone (hereinafter referred to as PVP for short), which is ultimately to be used for oral administration.
  • PVP polyvinyl pyrrolidone
  • hypericin is mixed with an energy-donating substance such as luciferin. This chemical activator substance ultimately transfers energy to the photosensitizer.
  • PDT and PPD use mechanisms that underlie the interaction between light and tissue.
  • a suitable photosensitizer and oxygen mediate these interactions.
  • Photosensitizers who have low systemic toxicity and ideally find themselves in malignant tumors. enrich, are administered. Subsequent exposure to visible light induces photochemical reactions, especially of type U, but also type I, which largely destroy biomembranes, biomolecules and subcellular organelles [3]. These reactions are used therapeutically in photodynamic tumor therapy, in which cytotoxic reactants of the activated photosensitizers destroy tumor cells.
  • sensitizers enriched in malignant lesions can be established via their fluorescent light for diagnostic methods.
  • the present invention relates to a combination of active substances for the diagnosis and treatment of tumors, comprising a water-soluble complex or a water-soluble compound of pure hypericin and a poly-N-vinylamide.
  • active substances for the diagnosis and treatment of tumors, comprising a water-soluble complex or a water-soluble compound of pure hypericin and a poly-N-vinylamide.
  • poly-N-vinylamides e.g. PVP
  • lipophilic dyes such as hypericin can also be brought into aqueous solution.
  • the corresponding aqueous administration form has so far been lacking, which is now made available for the first time by the active ingredient combination according to the invention.
  • the present invention relates to a combination of active ingredients comprising a water-soluble complex or a water-soluble compound of pure hypericin and polyvinylpyrrolidone (PVP) of various degrees of polymerization and crosslinking.
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • a readily water-soluble complex of the per se water-insoluble sensitizer hypericin can be produced, which is suitable for therapeutic and diagnostic applications.
  • conjugating hypericin to PVP a water-soluble form of hypericin is available for the first time, which is easy to apply and with which a better distribution of the sensitizer and an improved enrichment and selectivity in pathological tissue can be achieved.
  • the water-soluble active ingredient combination can be used, for example, to carry out photophysical diagnostics (PPD).
  • PPD photophysical diagnostics
  • the hypericin is stimulated as a dye, e.g. with electromagnetic radiation (light), and the physical or chemical response is used for diagnosis.
  • the pure substance hypericin can be isolated from plants, for example, or synthetic hypericin, for example synthesized from emodin, can be used, bound or complexed to polyvinylpyrrolidone (PVP) of various degrees of polymerization and crosslinking.
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • Hypericin is used in marriage mixed pure form used, plant extracts which are composed of a few hundred substances are not suitable and are not the subject of the present invention.
  • PVP are used as a blood serum substitute, artificial tear fluid, for detoxification and as a tablet binding and coating agent (oral use).
  • dextrans, gelatin starch derivatives and serum protein solutions are predominantly used as blood serum substitutes, which can also complex dyes and can be used as auxiliaries in the active ingredient combination according to the invention.
  • solubilizers also changes the tissue selectivity and affinity and thus favors a more selective enrichment in the corresponding tissue.
  • Polyvinylpyrrolidones with a degree of polymerization of low molar masses (10,000-90,000 g / mol) are preferably used, since these can diffuse through cell membranes and can be excreted. If necessary, the degree of polymerization of PVP can also be set higher.
  • the molar ratio of hypericin to poly-N-vinylamide in the active ingredient combination is approximately 1: 1.
  • the water-soluble active ingredient combination has the following concentrations:
  • Poly-N-vinylamide (PVP) from 1 ⁇ mol / 1 to 0.1 mol / 1
  • the molar ratio of PVP to hypericin is also dependent on the degree of polymerization and crosslinking of the PVP.
  • the present invention further relates to a process for the preparation of the active compound combination according to the invention, hypericin being bound or complexed to a poly-N-vinylamide, preferably PVP.
  • the complexation is preferably carried out in aqueous, optionally buffered solution.
  • hypericin isolated from Hypericum perforatum, or, for example, synthesized from emodin
  • aqueous solution such as physiological saline
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • the process according to the invention produces activatable complexes or compounds which comprise hypericin which is complexed or covalently bound to poly-N-vinylamides of different degrees of polymerization.
  • the active ingredient combination is furthermore preferably used in a manner known per se for intravenous, intracavitary, inhalative ⁇ , oral, intraperitoneal and topical administration, in hydrophilic or hydrophobic carriers, preferably in the form of a solution, a cream, a gel, an aerosol, emulsions or as a plaster provided.
  • hydrophilic or hydrophobic carriers preferably in the form of a solution, a cream, a gel, an aerosol, emulsions or as a plaster provided.
  • the use of the active ingredient combination according to the invention is provided for the manufacture of a medicament, in particular for the manufacture of a medicament for the treatment of tumors and diseased tissue.
  • the treatment is primarily available for tumors and lesions on and under the skin, as well as in cavities and lumens or deeper tissue parts.
  • the active substance combination according to the invention is preferably transported via the vessels or by diffusion through skin and / or tissue to the lesions, where the active substance combination is selectively enriched on the basis of different morphology and physiology, for example of tumors.
  • Non-physiological (pathological) processes in the organism include both benign and malignant diseases. All of these diseases are characterized by increased metabolism.
  • the active substance combination according to the invention preferably accumulates in these body regions. As a result, an increased sensitization of the diseased tissue area can be achieved.
  • the light energy (electromagnetic radiation) required for excitation can be brought into the target tissue, for example, by means of optical fibers. In cavitative regions (cavities such as the bladder), the tissue complex can also be diffused into the lesions by flushing the tissue with high molecular weight PVP.
  • the active ingredient combination according to the invention for producing a diagnostic agent for photophysical or photodynamic diagnostics and for early cancer detection.
  • the active ingredient combination according to the invention accumulates in both malignant and benign lesions, but not in healthy tissue. This makes it possible to detect lesions using emitted fluorescent light (diagnostics).
  • the selective sensitization also enables therapeutic treatment (photodynamic therapy).
  • the therapy can be repeated. If necessary, it is then treated several times, every few weeks.
  • the active substance combination according to the invention is administered about 0.1 to 36 hours before the treatment or diagnosis. Dosages of 0.1 mg to 5.0 mg active ingredient combination per kg body weight were found to be favorable. The accumulation in the target tissue is determined using conventional methods (fluorescence spectroscopy).
  • the complexation of hypericin and PVP is characterized by the special selectivity. According to initial investigations, the substance accumulates in tumor cells using confocal laser microscopy and reaches the endoplasmic reticulum of the cells, but not the cell nucleus (chemical / toxic effects on the genetic information in the cell nucleus can thereby be prevented).
  • the advantages over only a few Studies carried out with other sensitive substances such as porphyrins and their precursors (5-aminolevulinic acid,) are:
  • Hypericin-PVP is relatively inert for the metabolism
  • hypericin itself is lipophilic and can be released from the complex into lipid cell compartments
  • Hypericin is a natural plant ingredient, the raw materials are St. John's wort that can be cultivated in Austria (porphyrins are synthetic or made from cattle or pig blood).
  • hypericin-PVP shows the time-dependent solubility of hypericin after complexation by PVP. Without PVP, there is no absorption in the relevant spectral range (curve a), hypericin immediately forms insoluble aggregates in an aqueous environment, which fail and above all no longer show fluorescence (see Diwu Z. et al. [14]).
  • the present solution of hypericin-PVP shows the typical absorption spectrum and emits fluorescent light at about 600 nm wavelength (hypericin + PVP after 30 minutes, curve b; hypericin + PVP after 60 minutes, curve c; hypericin + PVP after 180 minutes, curve d ). This shows that hypericin is in solution (hypericin in aggregated or microdispersive form does not emit fluorescent light after excitation).
  • FIG. 2 shows micrographs of human, erythroleukaemic cells of the K562 cell line which have been incubated with the hypericin-PVP complex according to the invention.
  • the postmitotic distribution of the complex suggests a high affinity for adhesion contact points of the cells (see arrow), which favors the photodiagnostic specificity of the hypericin-PVP complex according to the invention with regard to proliferating cancer tissue.
  • the method was tested in four patients with well-differentiated bladder tumors.
  • the substance hypericin-PVP solution
  • the bladder was mirrored using a fluorescence system (D-Light, Fa. Storz, DE).
  • a blue-violet light is used to excite the fluorescence.
  • the fluorescence detection is carried out with the aid of optics that contain a narrow-band yellow filter, which means that the clear red fluorescence can be recognized by the eye.
  • There was a clear fluorescence of the visible bladder tumor which was clearly visible even when viewed under white light.
  • Cytology examines the patient's urine for malignant cells to determine if the patient may have recurrent bladder cancer.
  • the poorly differentiated bladder tumors can be recognized very well in conventional urinary cytology.
  • the cells of the well-differentiated bladder carcinoma are difficult to differentiate cytologically from normal urothelia.
  • the well-differentiated bladder tumors are also fluorescence-positive (in the cases described above, they were well-differentiated bladder tumors), the presence of a bladder tumor can be diagnosed based on the fluorescence of the secreted cells.
  • the therapeutic intervention can also be carried out using photodynamic therapy.
  • the tumor (or the lesion) that enriched the photosensitizer can be necrotized in this way with the appropriate excitation light and energy input.
  • Wavelength dependent photoresponse of biological and aqueous model systems using the photodynamic plant pigment hypericin Wavelength dependent photoresponse of biological and aqueous model systems using the photodynamic plant pigment hypericin.
  • Gadolinium (ITi) texaphyrin A tumor selective radiation sensitizer that is detectable by

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Wirkstoffkombination zur Diagnostik und Behandlung von Tumoren, umfassend einen wasserlöslichen Komplex bzw. Eine wasserlösliche Verbindung von reinem Hypericin und einem Poly-N-vinylamid, insbesondere PVP.

Description

Neue Präparation von Hypericin gebunden an Poly-N-vinylamiden
Hypericin kommt in der Natur häufig vor und ist ein Färb- bzw. Pflanzeninhaltsstoff, der nicht nur in Hypericum perforatum (Johanniskraut) enthalten ist, sondern auch in vielen anderen Hypericum Species (Hypericum hirsutum, H. montanum, etc.) sowie in verschiedenen anderen Pflanzen (z.B. in Buchweizen mit Seitenketten als Fagopyrin). Weiters ist dieses Pigment in Protozoen (Blepharisma, Stentor coeruleus) zu finden, in Halbflügler (Wanzenz, Hemiptera) und als Vorstufe im Blätterpilz Dermocybe austroveneta. Die Flechtenart Ne- phroma laevigatum enthält ebenfalls Hypericinderivate.
Über Emodin aus Cortexfangulae (Faulbaumrinde) ergibt sich ein einfacher semisynthetischer Weg zu Hypericin.
Hypericin wird seit etwa 20 Jahren auf seine Einsatzmöglichkeiten für therapeutische Anwendungen überprüft. Die lipiden und wasserunlöslichen Eigenschaften von Hypericin erschweren jedoch die Applikation im menschlichen Körper.
EP 0702 957 Bl und DE 197 56 677 AI beschreiben jeweils Arzneistoffextrakte aus verschiedenen Pflanzen, die nach Zugabe von Polyvinylpyrrolidon (einem Poly-N-vinylamid) bis zur Trockene eingeengt werden. Es entsteht dabei eine heterogene Mischung aus einigen hundert bis tausend verschiedene Pflanzeninhaltsstoffen und Polyvinylpyrrolidon (im folgenden kurz PVP genannt), die schließlich für peroralen Einnahme Anwendung finden soll.
In den Dokumenten WO 94/14956 und US 5 952 311 B 1 wird Hypericin mit einer energiespendenden Substanz wie Luciferin vermischt. Diese chemische Aktivatorsubstanz überträgt schließlich Energie auf den Photosensitizer.
In den letzten 25 Jahren entwickelte sich die selektive Photosensibilisierung von malignen Geweben, oder Gewebeerkrankungen anderer Art zu einem eigenständigen medizinischen Gebiet [1, 2, 6]. Darin finden insbesondere zwei Methoden klinische Anwendung [3]:
• Ausnutzung physikalischer Effekte (z.B. lichtinduzierte Fluoreszenz) zur Diagnose (Photophysikalische Diagnose, PPD)
• Ausnutzung der lichtinduzierten photodynamischen Prozesse als Therapieform (Photodynamische Therapie, PDT)
Die Entwicklung der PDT und PPD zeigt heute einen progressiven Verlauf. Seit 1992 hat sich der monatliche Output an wissenschaftlichen Publikationen nahezu verdreifacht (Cur- rent Contents: Life Sciences). Dieses Faktum ist einerseits darauf zurückzuführen, daß sich die PDT als effektive Tumortherapie erwiesen hat und andererseits auch für nichtmaligne Erkrankungen wie z.B. Gefäß-, Viruserkrankungen Anwendung findet.
PDT und PPD bedienen sich Mechanismen, die der Wechselwirkung zwischen Licht und Gewebe zugrundeliegen. Vermittler dieser Wechselwirkungen sind ein geeigneter Photosensitizer und Sauerstoff. So ergeben sich vier Einflußbereiche - Licht, Sensitizer, Sauerstoff und Gewebematrix (physikalisch-optische und chemische Gewebebeschaffenheit [4, 5]), deren Zusammenwirken die zielführende Anwendung von PDT und PPD ermöglicht. Photosen- sitizern, die geringe systemische Toxizität aufweisen und sich im Idealfall im malignen Tu- mor anreichern, werden verabreicht. Darauffolgende Belichtung mit sichtbarem Licht induziert photochemische Reaktionen vor allem vom Typ U, aber auch Typ I, die weitgehend eine Zerstörung von Biomembranen, Biomolekülen und subzellulären Organellen hervorrufen [3]. Diese Reaktionen werden therapeutisch in der photodynamischen Tumortherapie genützt, in dem cytotoxische Reaktanden der aktivierten Photosensitizer Tumorzellen zerstören. Weiters können in malignen Läsionen angereicherte Sensitizer über ihr Fluoreszenzlicht zu diagnostischen Methoden etabliert werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft nun in einem ersten Aspekt eine Wirkstoffkombination zur Diagnostik und Behandlung von Tumoren, umfassend einen wasserlöslichen Komplex bzw. eine wasserlösliche Verbindung von reinem Hypericin und einem Poly-N- vinylamid. Es ist bekannt, dass Poly-N-vinylamide, wie z.B. PVP, Farbstoffe komplexieren, überraschenderweise stellte sich in Experimenten heraus, daß auch lipophile Farbstoffe wie Hypericin so in wässrige Lösung gebracht werden können. Besonders für die systemische Applikation grösserer Mengen (bis 5 mg / kg Körpergewicht) fehlte bisher die entsprechende wässrige Verabreichungsform, die nun durch die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination erstmals zur Verfügung gestellt wird.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Wirkstoffkombination umfassend einen wasserlöslichen Komplex bzw. eine wasserlösliche Verbindung von reinem Hypericin und Polyvinylpyrrolidon (PVP) verschiedenen Polymerisations- und Vernetzungsgrades. Durch die Bindung der Reinsubstanz Hypericin an Polyvinylpyrrolidon (PVP) kann ein gut wasserlöslicher Komplex des an sich wasserunlöslichen Sensitizer Hypericin dargestellt werden, der für therapeutische und diagnostische Anwendungen geeignet ist. Durch die Kompjexierung von Hypericin an PVP steht erstmals eine wasserlösliche Form des Hypericin zur Verfügung, die leicht applizierbar ist und mit der eine bessere Verteilung des Sensitizers und eine verbesserte Anreicherung und Selektivität in pathologischem Gewebe erreicht werden kann. Die Verwendung von stark gewebeirritierenden organischen Lösungsmitteln wird somit vermeidbar und eine physiologisch günstige Applikationsform von Sensitizem (Hypericin komplexiert mit PVP = Farbstoffkomplex) zur Diagnostik oder Behandlung von malignen aber auch nichtmalignen Erkrankungen darstellbar.
Die wasserlösliche Wirkstoffkombination kann beispielsweise zur Durchführung der photophysikalischen Diagnostik (PPD) eingesetzt werden. Nach selektiver Bindung des Komplexes an Läsionen humanen Gewebes wird z.B mit elektromagnetischer Strahlung (Licht) das Hypericin als Farbstoff angeregt und die physikalische bzw. chemische Response zur Diagnostik genützt. Läsionen z.B. in der Blase (durch Spülung) konnten so angefärbt und über Fluoreszenzlicht nach Anregung erfolgreich delektiert werden.
Die Reinsubstanz Hypericin kann z.B. aus Pflanzen isoliert sein oder es kann auch synthetisches Hypericin, etwa aus Emodin synthetisiert, zum Einsatz kommen, gebunden oder komplexiert an Polyvinylpyrrolidon (PVP) verschiedenen Polymerisations- und Vernetzungsgradesgrades. Dadurch kann der ansonsten wasserunlösliche Farbstoff Hypericin zu verschiedenen medizinischen Zwecken in wässriger Form verabreicht werden. Hypericin wird in ehe- misch reiner Form eingesetzt, Pflanzenextrakte, die aus einigen hundert Substanzen zusammengesetzt sind, sind nicht geeignet und nicht Gegenstand der vorliegenden Erfindung. PVP finden im Stand der Technik Verwendung als Blutserumersatz, künstliche Tränenflüssigkeit, zur Entgiftung und als Tablettenbinde- und Überzugsmittel (orale Anwendung). Als Blutserumersatz werden heute jedoch überwiegend Dextrane, Gelatine-Stärke-Derivate und Serumproteinlösungen verwendet, die ebenfalls Farbstoffe komplexieren können und in der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination als Hilfsstoffe zum Einsatz kommen können. Durch die Verwendung dieser unterschiedlichen Lösungsvermittler wird auch die Gewebeselektivität und -affmität verändert und es wird somit eine selektivere Anreicherung im entsprechenden Gewebe begünstigt.
Bevorzugt werden Polyvinylpyrrolidone (PVP) mit einem Polymerisationsgrad von niedrigen Molmassen (10.000 - 90.000 g/Mol) verwendet, da diese durch Zellmembranen diffundieren können und ausscheidbar sind. Nach Bedarf kann der Polymerisationsgrad von PVP auch höher festgelegt werden.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beträgt in der Wirkstoffkombination das molare Verhältnis von Hypericin zu Poly-N-vinylamid etwa 1:1. Insbesondere liegen in der wasserlöslichen Wirkstoffkombination je nach Anwendungsbereich etwa folgende Konzentrationen vor:
Hypericin von 1 μMol/l bis 0,1 Mol/1
Poly-N-vinylamid (PVP) von 1 μMol/1 bis 0,1 Mol/1
Das molare Verhältnis von PVP zu Hypericin ist darüber hinaus abhängig vom Polymerisations- und Vernetzungsgrades des PVP. Je kleiner die molare Masse von PVP, desto höher muss dessen Konzentration im Verhältnis zu Hypericin vorliegen, um das Hypericin als Sensitizer vollständig zu komplexieren. Bei topischer Verabreichung ist auf Grund der geringeren Diffusionsgeschwindigkeit die Konzentration von Hypericin noch höher anzusetzen.
Weiters betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination, wobei Hypericin an einem Poly-N-vinylamid, bevorzugt PVP, gebunden beziehungsweise komplexiert wird. Die Komplexierung wird dabei vorzugsweise in wässriger, gegebenenfalls abgepufferter Lösung vorgenommen. So kann beispielsweise Hypericin (aus Hypericum perforatum isoliert, oder z.B. aus Emodin synthetisiert) in wässriger Lösung (etwa physiolog. Kochsalzlösung) mit Polyvinylpyrrolidon (PVP) zur Bildung der erfindungsgemäßen wasserlöslichen Wirkstoffkombination komplexiert werden. Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden aktivierbare Komplexe bzw. Verbindungen hergestellt, welche Hypericin umfassen, das an Poly-N-vinylamide verschiedenen Polymerisationsgrades komplexiert oder kovalent gebunden ist.
Vorzugsweise wird die Wirkstoffkombination weiters in an sich bekannter Weise zur intravenösen, intrakavitäfen, inhalativeή, oralen, intraperitonealen und topischen Verabreichung, in hydrophilen oder hydrophoben Trägerstoffen, vorzugsweise in Form einer Lösung, einer Creme, eines Gels, eines Aerosols, von Emulsionen oder als Pflaster bereitgestellt. Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination zur Herstellung eines Arzneimittels vorgesehen, insbesondere zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren und krankem Gewebe. Der Behandlung zugänglich sind vor allem Tumore und Läsionen auf und unter der Haut, wie auch in Kavitäten und Lumina oder tiefer liegenden Gewebeteilen. Der Transport der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination erfolgt vorzugsweise über die Gefäße oder durch Diffusion durch Haut und/oder Gewebe zu den Läsionen, wo eine selektive Anreicherung der Wirkstoffkombination aufgrund unterschiedlicher Morphologie und Physiologie beispielsweise von Tumoren stattfindet. Nichtphysiologische (pathologische) Vorgänge im Organismus umfassen sowohl gutartige wie auch bösartige Erkrankungen. All diese Erkrankungen zeichnen sich durch erhöhten Stoffwechsel aus. Auf Grund auch dieser Tatsache lagert sich die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination bevorzugt in diesen Körperregionen an. Dadurch ist eine erhöhte Sensibilisierung des erkrankten Gewebeareals zu erzielen. Die zur Anregung erforderliche Lichtenergie (elektromagnetische Strahlung) kann beispielsweise mittels Lichtwellenleiter in das Zielgewebe gebracht werden. In kavitären Regionen (Hohlräumen wie z.B. auch die Blase) kann durch Spülung des Gewebes auch mit höhermolekularem PVP die Diffusion des Farbstoffkomplexes in die Läsionen ermöglicht werden.
Bevorzugt wird auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination zur Herstellung eines Diagnostiziermittels zur photophysikalischen beziehungsweise photodynamischen Diagnostik und zur Krebsfrüherkennung.
Die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination reichert sich sowohl in malignen als auch in benignen Läsionen an, nicht aber in gesundem Gewebe. Dadurch ist die Detektion von Läsionen über emittiertes Fluoreszenzlicht möglich (Diagnostik). Die selektive Sensibilisierung ermöglicht weiters die therapeutische Behandlung (photodynamische Therapie).
Wenn bei der ersten Behandlung mit der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination nicht die vollständige Entfernung malignen oder pathologischen Gewebes erreicht werden kann, ist eine Wiederholung der Therapie möglich. Es wird gegebenenfalls sodann mehrmals, im Abstand von einigen Wochen nachbehandelt.
Die erfmdungsgemäße Wirkstoffkombination wird bei systemischer Anwendung etwa 0,1 bis 36 Stunden vor der Behandlung bzw. Diagnose verabreicht. Dabei erwiesen sich Dosierungen von 0,1 mg bis 5,0 mg Wirkstoffkombination pro kg Körpergewicht als günstig. Die Anreicherung im Zielgewebe wird nach herkömmlichen Methoden (Fluoreszenzspektroskopie) bestimmt.
Die Komplexierung von Hypericin und PVP zeichnet sich durch die besondere Selektivität aus. Die Substanz reichert sich nach ersten Untersuchungen mittels konfokaler Lasermikroskopie in Tumorzellen an und gelangt bis in das endoplasmatische Retikulum der Zellen, nicht aber in den Zellkern (chemisch/toxische Effekte auf die genetische Information im Zellkern können dadurch hintangehalten werden). Die Vorteile gegenüber den erst vereinzelt betriebenen Studien mit anderen Sensitizem wie Porphyrinen und deren Precursoren (5- Aminolävulinsaure,) sind:
• Neben Photosensibilisierung des betroffenen Gewebes kommt es kaum zu Nebenwirkungen: Hypericin-PVP ist für den Metabolismus relativ inert,
• kurze biologische Halbwertszeit von Hypericin (34 - 38 h),
• gute Wasserlöslichkeit des Komplexes, jedoch ist Hypericin selbst lipophil und kann aus dem Komplex in lipide Zellkompartimente abgegeben werden,
• die bisherigen Ergebnisse lassen eine ausgezeichnete Tumorselektivität erwarten, mit vielen therapeutischen und diagnostischen Anwendungsmöglichkeiten,
• Hypericin ist ein natürlicher Pflanzeninhaltsstoff, die Rohstoffe sind Johanniskraut, dass in Österreich kultivierbar ist (Porphyrine sind synthetisch bzw. aus Rinder- oder Schweineblut).
Die vorliegende Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die beiliegenden Figuren näher erläutert.
Fig. 1 zeigt die zeitabhängige Löslichkeit von Hypericin nach Komplexierung durch PVP. Ohne PVP zeigt sich keine Absorption im relevanten Spektralbereich (Kurve a), Hypericin bildet in wässriger Umgebung sofort unlösliche Aggregate, die ausfallen und vor allem keine Fluoreszenz mehr zeigen (siehe Diwu Z. et al. [14]). Die vorliegende Lösung von Hypericin-PVP zeigt hingegen das typische Absorbtionsspektrum und emittiert Fluoreszenzlicht bei etwa 600 nm Wellenlänge (Hypericin + PVP nach 30 Minuten, Kurve b; Hypericin + PVP nach 60 Minuten, Kurve c; Hypericin + PVP nach 180 Minuten, Kurve d). Dies zeigt, dass Hypericin in gelöster Form vorliegt (Hypericin in aggregierter oder mikrodispersiver Form emittiert nach Anregung kein Fluoreszenzlicht).
In Fig. 2 werden Mikroaufnahmen von humanen, erythroleukämischen Zellen der K562-Zelllinie gezeigt, welche mit dem erfindungsgemäßen Hypericin-PVP-Komplex inkubiert wurden. Die postmitotische Verteilung des Komplexes legt eine hohe Affinität zu Adhäsionskontaktpunkten der Zellen nahe (siehe Pfeil), wodurch die photodiagnostische Spezifität des erfindungsgemäßen Hypericin-PVP-Komplexes im Hinblick auf proliferierendes Krebsgewebe begünstigt wird.
Klinische Untersuchung:
Die Methode wurde bei vier Patienten/innen mit gut differenzierten Blasentumoren erprobt. Hier wurde über einen dünnen Blasenkatheter die Substanz (Hypericin-PVP-Lösung) in die Harnblase instilliert. Zwei Stunden später erfolgte dann eine Blasenspiegelung mit Hilfe eines Fluoreszenzsystems (D-Light, Fa. Storz, DE). Hierbei wird ein blauviolettes Licht zur Anregung der Fluoreszenz eingesetzt. Die Fluoreszenzdetektion erfolgt mit Hilfe einer Optik, die ein schmalbandiges Gelbfilter enthält, wodurch die deutliche Rotfluoreszenz mit dem Auge erkannt werden kann. Es zeigte sich eine deutliche Fluoreszenz des sichtbaren Harnblasentumors, der auch unter Weißlichtbetrachtung deutlich sichtbar war. Zusätzlich zeigten sich 2 kleinere, deutlich fluoreszenzpositive Areale, die unter Weißlicht nicht erkannt worden wa- ren. Bemerkenswert ist, dass es unter der längeren Bestrahlung mit dem blauvioletten Licht nicht zu einem Ausbleichen der Fluoreszenz kam.
Ein weiterer Untersuchungsansatz ist die Fluoreszenzzytologie. Bei der Zytologie wird der Harn des Patienten auf maligne Zellen untersucht, um festzustellen, ob der Patient möglicherweise ein Blasentumorrecidiv hat. Die schlecht differenzierten Blasentumoren können in der konventionellen Harnzytologie sehr gut erkannt werden. Leider sind aber die Zellen des gut differenzierten Blasenkarzinoms zytologisch nur schwer von normalen Urothelien zu differenzieren. Da jedoch auch die gut differenzierten Blasentumoren fluofeszenzpositiv sind (in den oben beschriebenen Fällen handelte es sich um gut differenzierte Blasentumore), kann anhand der Fluoreszenz der ausgeschiedenen Zellen das Vorliegen eines Blasentumors diagnostiziert werden.
Neben der präzisen Lokalisation der Tumore kann in Folge auch die therapeutische Intervention durch photodynamische Therapie durchgeführt werden. Der Tumor (beziehungsweise die Läsion), der den Photosensitizer angereichert hat, kann mit entsprechendem Anregungslicht und Energieeintrag auf diese Weise nekrotisiert werden.
LITERATUR
[I] DOUGHERTY TJ., MARCUS S.L., Photodynamic Therapy.
Eur J Cancer, 28 (1992) 1734-1742 [2] HJLLEGERSBERG R., KORT W.J., WILSON J.H.P.,
Current Status of Photodynamic Therapy in Oncology.
Drugs, 48 (1994) 510-527 [3] SROKA R.,
In- vivo Untersuchung Modifizierter Photosensibilisatoren und Entwicklung von
Lichtapplikationssystemen für die PDT.
Akademischer Verlag München, 1992 [4] BHATTA N., ISAACSON K., BHATTA K.M., ANDERSON R.R., SCHIFF L,
Comparative study of different laser Systems
Fertility and Sterility, 1994, 61, 4; 581-591 [5] BOCK G., HARNETT S.,
Photosensitizing Compounds: Their Chemistry, Biology and Clinical Use.
Ciba Foundation Symposium 146
John Wiley & Sons, 1989 [6] HENDERSON B.W., DOUGHERTY TJ.
How does photodynamic therapy work
Photochem. Photobiol. 55 (1992) 145 - 157 [7] KUBIN A., ALTH G., JINDRA R., JESSNER G., EBERMANN R.
Wavelength dependent photoresponse of biological and aqueous model Systems using the photodynamic plant pigment hypericin.
J. Photochem. Photobiol. B: Biology 36 (1996) 103 - 108 [8] THOMAS C, PARDINI R. S.
Oxygen Dependence of Hypericin.induced Phototoxicity to EMT6 Mouse
Mammary Carcinoma Cells
Photochemistry Photobiology, Vol. 55, No. 6, pp. 831-837, 1992 [9] KNOX J.P., DODGE A.D.
Isolation and activity of the photodynamic pigment hypericin
Plant, Cell and Environment 8 (1985), 19 - 25 [10] DURAN N., SONG P.S.,
Hypericin and its Photodynamic action,
Photochemistry and Photobiology, Yearly Review, Vol. 43, No. 6, pp. 677-680, 1986
[I I] VANDENBOGAERDE AL., CUVEELE JF., PROOT P., HIMPENS BE., MERLEVEDE WJ., deWlTTE PA.
Differential cytotoxic effects induced after photosensitization by hypericin. J Photochem. Photobiol. B: Biology 38 (1997) 136-142 [12] KNOX JP., DODGE AD.
Isolation and activity of the photodynamic pigment hypericin
Plant Cell and Environment 8 (1985) 19-25 [13] ANDREONI A, COLASANTI A., COLASANTI P., MASTROCINQUE M., RICCIO
P., ROBERTI G.
Laser photosensitization of cells by hypericin ' Photochem. Photobiol. 59 (1994) 529-533 [14] DIWU Z.
Novel therapeutic and diagnostic applications of hypocrellins and hypericins
Photochem. Photobiol. 61 (1995) 529-539
Weiterführende Literatur
[15] HESSE M., MEIER H., ZEEH B.,
Spektroskopische Methoden in der organischen Chemie,
G. Thieme Vlg. Stuttgart New York 1984, pp. 1 - 32. [16] ELSTNER E.F.,
Der Sauerstoff
Wissenschaftsverlag Mannheim, Wien, Zürich 1990, Band I [17] YOUNG S.W., QING F., et al.
Gadolinium(ITi)texaphyrin: A tumor selective radiation sensitizer that is detectable by
MRI.
Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 93 (1996) pp. 6610 - 6615
[18] NΓΓZAN Y, GUTTERMAN M, MALD Z, EHRENBERG B.
Inactivation of Gram-negative bacteria by photosensitized porphyrins.
Photochem. Photobiol. 55, 1992, 89-96 [19] HILL J.S., KAHL S.B., STYLLI S.S., NAKAMURA Y., KOO M.S., KAYE A.H.,
Selective tumor kill of cerebral glioma by photodynamic therapy using a boronated porphyrin photosensitizer.
Proc. Natl. Acad. Sei. USA 92 (1995) 12126 - 12130 [20] SZEIMIES R.M., CALZAVARA P1NTON PG., KARRER S., ORTEL B.,
LANDTHALER M.
Topical photodynamic therapy in dermatology.
J. Photochem. Photobiol. B: Biology 36 (1996) 213 - 219 [21] PENG Q., WARLOE T., et al.
Distribution of 5-Aminolevulinic aeid-indueed Porphyrins in noduloucerative basal cell carcinoma. Photochem. Photobiol. 62 (1995) 906 - 913 [22] BRAICHOTTE D., SAVARY JF., GLANZMANN T., WESTERMANN P., FOLLI S.,
WAGNIERES G., MONNIER P., VAN DEN BERGH H.,
Clinical pharmacokinetic studies of tetra(meta-hydroxyphenyl)chlorin in squamous cell carcinoma by fluorescence spectroscopy at 2 wavelengths.
Int. J. Cancer 63 (1995) 198 - 204 [23] SUSLICK KS.
Die chemische Wirkung von Ultraschall
Spektrum der Wissenschaften, 4 (1989) 60 - 66

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e:
1. Wirkstoffkombination zur Diagnostik und Behandlung von Tumoren, umfassend einen wasserlöslichen Komplex bzw. eine wasserlösliche Verbindung von reinem Hypericin und einem Poly-N-vinylamid.
2. Wirkstoffkombination nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen wasserlöslichen Komplex bzw. eine wasserlösliche Verbindung von reinem Hypericin und Polyvinylpyrrolidon (PVP) verschiedenen Polymerisations- und Vernetzungsgrades umfasst.
3. Wirkstoffkombination nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Polyvinylpyrrolidon einen Polymerisationsgrad von niedrigen Molmassen aufweist, vorzugsweise von 10.000 - 90.000 g Mol, insbesondere bevorzugt von 10.000 - 40.000 g/Mol .
4. Wirkstoffkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass in der Wirkstoffkombination das molare Verhältnis von Hypericin zu Poly-N-vinylamid etwa 1:1 beträgt.
5. Wirkstoffkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration an Hypericin und an Poly-N-vinylamid (z.B. PVP) jeweils von 1 μMol 1 bis 0,1 Mol/1 beträgt.
6. Verfahren zur Herstellung einer Wirkstoffkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass Hypericin an einem Poly-N-vinylamid, bevorzugt PVP, gebunden beziehungsweise komplexiert wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Komplexierung in wässriger, gegebenenfalls abgepufferter Lösung vorgenommen wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffkombination weiters in an sich bekannter Weise zur intravenösen, intrakavitären, inhalativen, oralen, intraperitonealen und topischen Verabreichung, in hydrophilen oder hydrophoben Trägerstoffen, vorzugsweise in Form einer Lösung, einer Creme, eines Gels, eines Aerosols, von Emulsionen oder als Pflaster bereitgestellt wird.
9. Verwendung der Wirkstoffkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels.
10. Verwendung nach Anspruch 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren und krankem Gewebe.
11. Verwendung der Wirkstoffkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur
Herstellung eines Diagnostiziermittels zur photophysikalischen beziehungsweise photodynamischen Diagnostik und zur Krebsfrüherkennung.
PCT/AT2001/000159 2000-05-23 2001-05-21 Präparation von hypericin gebunden an poly-n-vinylamiden Ceased WO2001089576A2 (de)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT01933457T ATE285796T1 (de) 2000-05-23 2001-05-21 Präparation von hypericin gebunden an poly-n- vinylamiden
US10/527,016 US7390510B2 (en) 2000-05-23 2001-05-21 Preparation of hypericin bonded with poly-N-vinylamides
DE50104978T DE50104978D1 (de) 2000-05-23 2001-05-21 Präparation von hypericin gebunden an poly-n-vinylamiden
AU2001259935A AU2001259935A1 (en) 2000-05-23 2001-05-21 Novel of preparation hypericin bonded with poly-n-vinylamides
EP20010933457 EP1289562B1 (de) 2000-05-23 2001-05-21 Präparation von hypericin gebunden an poly-n-vinylamiden
DK01933457T DK1289562T3 (da) 2001-05-21 2001-05-21 Præparat af hypericin bundet til poly-N-vinylamider

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT8962000A AT408835B8 (de) 2000-05-23 2000-05-23 Präparation von hypericin gebunden an polyvinylpyrrolidon (pvp) verschiedenen polymerisations- und vernetzungsgrades
ATA896/2000 2000-05-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2001089576A2 true WO2001089576A2 (de) 2001-11-29
WO2001089576A3 WO2001089576A3 (de) 2002-06-06

Family

ID=3682865

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/AT2001/000159 Ceased WO2001089576A2 (de) 2000-05-23 2001-05-21 Präparation von hypericin gebunden an poly-n-vinylamiden

Country Status (8)

Country Link
US (1) US7390510B2 (de)
EP (1) EP1289562B1 (de)
AT (2) AT408835B8 (de)
AU (1) AU2001259935A1 (de)
DE (1) DE50104978D1 (de)
ES (1) ES2236229T3 (de)
PT (1) PT1289562E (de)
WO (1) WO2001089576A2 (de)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004056350A1 (de) * 2002-12-20 2004-07-08 Charite-Universitäts Medizin Berlin (Charite) Verwendung von hypericin und/oder dessen derivaten zur prävention primärer tumore
DE102004020619B4 (de) * 2004-04-27 2011-05-05 Schölly Fiberoptic GmbH Hilfsvorrichtung
WO2017054018A1 (de) * 2015-09-28 2017-04-06 Sanochemia Pharmazeutika Ag Formulierung von hypericin zur photodynamischen diagnose
WO2017054017A1 (de) * 2015-09-28 2017-04-06 Sanochemia Pharmazeutika Ag Formulierung von hypericin zur photodynamischen therapie
EP3593815A1 (de) 2018-07-13 2020-01-15 Planta Naturstoffe Vertriebsges.m.b.h. Hypericin-pvp komplex mit hohem hypericinanteil

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090117053A1 (en) * 2007-11-06 2009-05-07 Boston Scientific Scimed, Inc. Local delivery of 5-aminolevulinic-acid based compounds to tissues and organs for diagnostic and therapeutic purposes

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0675955A1 (de) * 1992-12-23 1995-10-11 Iowa State University Research Foundation, Inc. Molekulares blitzlicht
DE4434170C1 (de) * 1994-09-24 1996-03-28 Krewel Werke Gmbh Johanniskrautextrakte
JPH09262279A (ja) * 1996-03-29 1997-10-07 Japan Atom Energy Res Inst 粘着性ハイドロゲルの製造方法
DE19814014A1 (de) 1997-12-19 1999-09-30 Krewel Meuselbach Gmbh Arzneipflanzentrockenextrakte
DE19756677A1 (de) * 1997-12-19 1999-06-24 Krewel Meuselbach Gmbh Arzneipflanzentrockenextrakte
US6063401A (en) * 1998-05-06 2000-05-16 M.E. Cody Products, Inc. Plantago major and hypericum perforatum compound for use in treating a tobacco or nicotine habit
IT1301678B1 (it) * 1998-06-10 2000-07-07 Indena Spa Estratti di hypericum perforatum e formulazioni che li contengono.
AU1770700A (en) * 1998-11-04 2000-05-22 Dr. Willmar Schwabe Gmbh & Co Stable preparations with hyperforin
WO2001007009A1 (en) * 1999-07-22 2001-02-01 Pericor Science, Inc. Lysine oxidase linkage of agents to tissue
IL131508A (en) 1999-08-19 2006-12-10 David Cohen Microencapsulated and controlled-release formulations of isoflavone from enriched fractions of soy and other plants
US7205008B2 (en) * 2000-03-15 2007-04-17 Proteotech, Inc. Methods of treating Alzheimer's disease and other amyloidoses using Hypericum perforatum and derivatives thereof
CA2408323C (en) * 2000-05-08 2012-06-12 The University Of British Columbia Drug delivery systems for photodynamic therapy
CA2408332C (en) * 2000-05-08 2011-02-15 The University Of British Columbia Supports for photosensitizer formulations

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004056350A1 (de) * 2002-12-20 2004-07-08 Charite-Universitäts Medizin Berlin (Charite) Verwendung von hypericin und/oder dessen derivaten zur prävention primärer tumore
DE102004020619B4 (de) * 2004-04-27 2011-05-05 Schölly Fiberoptic GmbH Hilfsvorrichtung
WO2017054018A1 (de) * 2015-09-28 2017-04-06 Sanochemia Pharmazeutika Ag Formulierung von hypericin zur photodynamischen diagnose
WO2017054017A1 (de) * 2015-09-28 2017-04-06 Sanochemia Pharmazeutika Ag Formulierung von hypericin zur photodynamischen therapie
EP3593815A1 (de) 2018-07-13 2020-01-15 Planta Naturstoffe Vertriebsges.m.b.h. Hypericin-pvp komplex mit hohem hypericinanteil
WO2020011960A1 (de) * 2018-07-13 2020-01-16 Planta Naturstoffe Vertriebsges.M.B.H. Hypericin-pvp komplex mit hohem hypericinanteil
AU2019300351B2 (en) * 2018-07-13 2024-05-02 Hypericum LifeScience GmbH Hypericin-PVP complex with high hypericin content
IL279753B1 (en) * 2018-07-13 2024-09-01 Hypericum LifeScience GmbH Hypericin-pvp complex with high hypericin content
US12150993B2 (en) 2018-07-13 2024-11-26 Hypericum LifeScience GmbH Hypericin-PVP complex with high hypericin content
IL279753B2 (en) * 2018-07-13 2025-01-01 Hypericum LifeScience GmbH Hypericin-PVP complex with high hypericin content

Also Published As

Publication number Publication date
AT408835B (de) 2002-03-25
PT1289562E (pt) 2005-05-31
US7390510B2 (en) 2008-06-24
ATA8962000A (de) 2001-08-15
ATE285796T1 (de) 2005-01-15
DE50104978D1 (de) 2005-02-03
ES2236229T3 (es) 2005-07-16
AT408835B8 (de) 2002-07-25
EP1289562A2 (de) 2003-03-12
US20060127349A1 (en) 2006-06-15
EP1289562B1 (de) 2004-12-29
AU2001259935A1 (en) 2001-12-03
WO2001089576A3 (de) 2002-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60211918T2 (de) Sulfonierte chlorine als photosensitizer
Thomas-Moore et al. Recent advances in nanoparticle-based targeting tactics for antibacterial photodynamic therapy
DE60218454T2 (de) Biologisch aktive derivate des methylenblaus
DE69434218T2 (de) Photodynamische behandlung von synovium
KR102081666B1 (ko) 암 치료용 약학 조성물
DE60204767T2 (de) Metallsubstituierte, nicht zentrosymmetrische phthalocyanin-analoga, deren herstellung und verwendung zur photodynamischen therapie, und als in-vivo-diagnostikum
DE69723298T2 (de) Iminochlorinasparaginsaeure-derivate
KR101188979B1 (ko) 광역학 진단 또는 치료를 위한 생체 적합성 고분자와 광감작제의 결합체 및 이의 제조방법
Staegemann et al. Hyperbranched polyglycerol loaded with (zinc-) porphyrins: photosensitizer release under reductive and acidic conditions for improved photodynamic therapy
DE60107547T2 (de) Verbindungen zur pdt
DE60128932T2 (de) Photosensibilisatoren
EP1289562B1 (de) Präparation von hypericin gebunden an poly-n-vinylamiden
DE69936866T2 (de) Synergismus von photodynamischen und elektropermeationseffekten auf die zellvitalität als ein neues cytotoxisches mittel
EP1796649B1 (de) Nanotransportsystem mit dendritischer architektur
DE19936997B4 (de) Verfahren zur Applikation von Photosensibilisatoren (PS) mittels Multiplikatoren in der photodymamischen Therapie
DE60133394T2 (de) Photosensibilisierende Substanzen mit Ligand-Targeting Eigenschaften zur Tumortherapie
EP2072584B1 (de) Phthalocyanin-Farbstoffe, ihre Herstellung und Verwendung
EP3237010B1 (de) Formulierung von hypericin zur photodynamischen therapie
EP1019037B1 (de) Delta-aminolävulinsäure enthaltendes arzneimittel
AU2005330277A1 (en) Photosensitizers and MRI enhancers
Hopkins et al. Ultracompact Nanotheranostic PEG Platform for Cancer Applications
Silva et al. Tricationic porphyrin conjugates: evidence for chain-structure-dependent relaxation of excited singlet and triplet states
DE10222738A1 (de) Ketoprofen-enthaltende Arzneiformulierungen zur Anwendung für die Photodynamische Therapie
EP3820524B1 (de) Hypericin-pvp komplex mit hohem hypericinanteil
WO2006114286A9 (de) Herstellung von albumin-fluorescein-konjugaten für die intraoperative diagnostik

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
AK Designated states

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

ENP Entry into the national phase

Ref country code: AT

Ref document number: 2001 9111

Date of ref document: 20011129

Kind code of ref document: A

Format of ref document f/p: F

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 20019111

Country of ref document: AT

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2001933457

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2001933457

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 2001933457

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2006127349

Country of ref document: US

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10527016

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10527016

Country of ref document: US