WO2001092225A1 - Verfahren zur herstellung von indolen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von indolen Download PDF

Info

Publication number
WO2001092225A1
WO2001092225A1 PCT/EP2001/003573 EP0103573W WO0192225A1 WO 2001092225 A1 WO2001092225 A1 WO 2001092225A1 EP 0103573 W EP0103573 W EP 0103573W WO 0192225 A1 WO0192225 A1 WO 0192225A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
acid
microreactor
arylhydrazone
particularly preferably
aromatic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2001/003573
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hanns Wurziger
Guido Pieper
Norbert Schwesinger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to AU65846/01A priority Critical patent/AU6584601A/en
Priority to DE50114758T priority patent/DE50114758D1/de
Priority to JP2002500840A priority patent/JP2004501115A/ja
Priority to US10/296,465 priority patent/US6977304B2/en
Priority to EP01943202A priority patent/EP1284965B1/de
Publication of WO2001092225A1 publication Critical patent/WO2001092225A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/0093—Microreactors, e.g. miniaturised or microfabricated reactors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00851—Additional features
    • B01J2219/00858—Aspects relating to the size of the reactor
    • B01J2219/0086—Dimensions of the flow channels
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00851—Additional features
    • B01J2219/00858—Aspects relating to the size of the reactor
    • B01J2219/00862—Dimensions of the reaction cavity itself
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00873—Heat exchange
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00889—Mixing
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00905—Separation
    • B01J2219/00916—Separation by chromatography
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/0095—Control aspects
    • B01J2219/00984—Residence time

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing indoles.
  • the object of the present invention is therefore to provide a method for producing indoles which avoids the disadvantages mentioned above.
  • This process should in particular be able to be carried out in a simple, reproducible manner with increased safety for humans and the environment and with good yields, and the reaction conditions should be very easy to control.
  • This object is surprisingly achieved by the process according to the invention for the production of indoles, in which at least one arylhydrazone in liquid or dissolved form is mixed in at least one, if appropriate temperature-controlled, microreactor with at least one catalyst in liquid or dissolved form, which reacts during a residence time and which the indole compound thus obtained is optionally isolated from the reaction mixture.
  • a further preferred embodiment of the process according to the invention is characterized in that at least one arylhydrazone in liquid or dissolved form is heated and mixed in at least one temperature-controlled microreactor, reacts during a residence time and the indole compound thus obtained is optionally isolated from the reaction mixture.
  • individual arylhydrazones or mixtures of at least two arylhydrazones can be reacted by the claimed process. Only one arylhydrazone is preferably reacted in each case by the process according to the invention.
  • a microreactor in the sense of the invention is a reactor with one volume
  • the volume of the microreactor is preferably
  • ⁇ 100 ⁇ l particularly preferably ⁇ 50 ⁇ l.
  • the microreactor is preferably produced from thin, interconnected silicon structures.
  • the microreactor is preferably a miniaturized flow reactor, particularly preferably a static micromixer.
  • the microreactor is very particularly preferably a static micromixer, as is described in the patent application with the international publication number WO 96/30113, which is hereby introduced as a reference and is considered part of the disclosure.
  • Such a microreactor has small channels in which liquids and / or chemical compounds present in solutions are mixed with one another by the kinetic energy of the flowing liquids and / or solutions.
  • the channels of the microreactor preferably have a diameter of 10 to 1000 ⁇ m, particularly preferably 20 to 800 ⁇ m and very particularly preferably 30 to 400 ⁇ m.
  • the liquid (s) and / or solution (s) is / are pumped into the microreactor in such a way that they flow at a flow rate of 0.01 ⁇ l / min to 100 ml / min, particularly preferably 1 ⁇ l / min to 1 ml flow / min.
  • the microreactor is preferably connected via an outlet to at least one retention zone, preferably a capillary, particularly preferably a temperature-controlled capillary.
  • the liquids and / or solutions are passed into this residence zone or capillary after they have been mixed in the microreactor in order to extend their residence time.
  • the residence time in the sense of the invention is the time between the mixing of the starting materials and the working up of the resulting reaction solution for the analysis or isolation of the desired product (s).
  • the required residence time in the process according to the invention depends on various parameters, such as, for example, the temperature or the reactivity of the starting materials. It is possible for the person skilled in the art to adapt the residence time to these parameters and thus to achieve an optimal course of the reaction.
  • the residence time of the reaction solution in the system used can be set by selecting the flow rate of the liquid (s) and / or solution (s) used.
  • the reaction mixture is likewise preferably passed through two or more microreactors connected in series. This ensures that the residence time is extended even at an increased flow rate and the components used are reacted in such a way that an optimal product yield of the desired indole / indoles is achieved.
  • reaction mixture is passed through two or more microreactors arranged in parallel in order to increase the throughput.
  • the number and the arrangement of the channels in one or more microreactor (s) are varied in such a way that the residence time is lengthened so that an optimal yield of the desired indole (s) is also obtained here at an increased flow rate. en) is achieved.
  • the residence time of the reaction solution in the microreactor is preferably ⁇ 15 hours, preferably ⁇ 3 hours, particularly preferably ⁇ 1 hour.
  • the process according to the invention can be carried out in a very wide temperature range, which is essentially due to the temperature resistance of the materials used for the construction of the microreactor, if appropriate the residence zone, and further constituents, such as, for example, connections and seals, and the physical properties
  • the process according to the invention is carried out in the presence of a catalyst, it is preferably carried out at a temperature in the range from -100 to +250 ° C., particularly preferably in the range from -78 to + 150 ° C. and very particularly preferably in the range from 0 to + 40 ° C carried out.
  • the process according to the invention is carried out without a catalyst, it is preferably carried out at a temperature in the range from 80 to 200 ° C., particularly preferably in the range from 90 to 150 ° C. and very particularly preferably in the range from 100 to 120 ° C.
  • the process according to the invention can be carried out either continuously or batchwise. It is preferably carried out continuously.
  • the course of the reaction in the process according to the invention for the production of indoles can be carried out using various processes known to those skilled in the art analytical methods are followed and regulated if necessary.
  • the course of the reaction is preferably followed by chromatography, particularly preferably by high-pressure liquid chromatography, and, if necessary, regulated.
  • the control of the reaction is significantly improved compared to known methods.
  • the indole (s) may be isolated.
  • the indole (s) is / are preferably isolated from the reaction mixture by extraction.
  • Arylhydrazones which can be used in the process according to the invention are all arylhydrazones known to those skilled in the art as substrates for the production of indoles.
  • At least one arylhydrazone of an organic ketone or an organic aldehyde particularly preferably an arylhydrazone of an aliphatic, aromatic or heteroaromatic ketone or an arylhydrazone of an aliphatic, aromatic or heteroaromatic aldehyde is used.
  • arylhydrazones of aliphatic ketones or aliphatic aldehydes known to the person skilled in the art, which are suitable as substrates for the preparation of indoles, can be used as the arylhydrazones of an aliphatic ketone or an aliphatic aldehyde. It also includes arylhydrazones of straight-chain, branched, cyclic, saturated and unsaturated ketones and / or arylhydrazones of straight-chain, branched, cyclic, saturated and unsaturated aldehydes.
  • arylhydrazones of aromatic ketones and / or aromatic aldehydes known to the person skilled in the art, which are suitable as substrates for the production of indoles can be used as the arylhydrazones of an aromatic ketone or an aromatic aldehyde.
  • arylhydrazones are thus encompassed by aromatic aldehydes and ketones which have a monocyclic and / or polycyclic homoaromatic backbone or a corresponding partial structure, for example in the form of substituents.
  • All arylhydrazones of heteroaromatic ketones or heteroaromatic aldehydes known to the person skilled in the art which are suitable as substrates for the production of indoles and contain at least one heteroatom can be used as arylhydrazones of a heteroaromatic ketone or of a heteroaromatic aldehyde.
  • Aryl hydrazones of heteroaromatic ketones or heteroaromatic aldehydes in the sense of the invention include aryl hydrazones of heteroaromatic ketones or aldehydes which have at least one monocyclic and / or polycyclic heteroaromatic backbone or a corresponding partial structure, e.g. in the form of substituents.
  • These heteroaromatic backbones or partial structures preferably have at least one oxygen, nitrogen and / or sulfur atom.
  • the arylhydrazones of the aliphatic, aromatic or heteroaromatic ketones and aldehydes can be prepared by the customary methods known to those skilled in the art.
  • the arylhydrazones are preferably prepared by condensation of the corresponding arylhydrazines with the corresponding aliphatic, aromatic or heteroaromatic ketones or aldehydes.
  • a phenylhydrazone particularly preferably a phenylhydrazone of an aliphatic, aromatic or heteroaromatic ketone or aldehyde, is used as the arylhydrazone.
  • the arylhydrazone of the aliphatic, aromatic or heteroaromatic ketone and / or the aliphatic, aromatic or heteroaromatic aldehyde is in situ, preferably from the corresponding arylhydrazine and the corresponding aliphatic, aromatic or heteroaromatic ketone and / or the corresponding aliphatic, aromatic or heteroaromatic aldehyde, formed in at least one micromixer.
  • in-situ formation means that the arylhydrazone is formed immediately before the reaction to give the corresponding indole.
  • the arylhydrazone preferably from the corresponding arylhydrazine and the corresponding aliphatic, aromatic or heteroaromatic ketone and / or the corresponding aliphatic, aromatic or heteroaromatic aldehyde, can likewise preferably be formed in at least one micromixer and isolated before the reaction to give the corresponding indole.
  • an inorganic acid an organic acid, a Lewis acid or a mixture of at least two of these catalysts.
  • Sulfuric acid, hydrochloric acid, perchloric acid, (poly) phosphoric acid, trifluoroacetic acid, nitric acid or a mixture of at least two of these inorganic acids can preferably be used as the inorganic acid.
  • the organic acid used is preferably chlorosulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid or a mixture of at least two of these organic acids.
  • the Lewis acid which can be used is preferably a boron halogen compound, particularly preferably BF 3 , a metal halide, particularly preferably ZnCl 2 , SnCl 4 , AICI 3 , FeCl 3 , TiCl 4 , MgCl 2> very particularly preferably ZnCl 2 , or a mixture of at least two of these Lewis Acids are used.
  • the arylhydrazones used and, if appropriate, the catalysts are either themselves liquid or are in dissolved form. If the arylhydrazones used or
  • Halogenated solvents are preferred as solvents, particularly preferably dichloromethane, chloroform, 1, 2-dichloroethane or 1, 1, 2,2-tetrachloroethane, straight-chain, branched or cyclic paraffins, particularly preferably pentane, hexane, heptane, octane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane or cyclooctane or straight-chain, branched or cyclic ethers, particularly preferably diethyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, aromatic solvents, particularly preferably toluene, xylenes, ligroin or pheny
  • the risk to humans and the environment from escaping chemicals is considerably reduced and thus leads to increased safety when handling hazardous substances.
  • the production of indoles by the process according to the invention also enables better control of the reaction conditions, e.g. Reaction time and temperature than is possible in the conventional processes.
  • the risk of explosions in the case of very strongly exothermic reactions for producing indoles is significantly reduced in the process according to the invention.
  • the temperature can be individually selected and kept constant in each volume element of the system.
  • the static micromixer was connected via an outlet and an Omnifit medium pressure HPLC connection component (Omnifit, Great Britain) to a Teflon capillary with an inner diameter of 0.49 mm and a length of 1.0 m.
  • the reaction was carried out at 100 ° C.
  • the static micromixer and the Teflon capillary were tempered in a thermostatted double jacket vessel.
  • the contents of both syringes were then transferred to the static micromixer using a metering pump (Harvard Apparatus Inc., Pump 22, South Natick, Massachussets, USA).
  • the experimental set-up was calibrated for the dependence of the residence time on the pump flow rate before the reaction was carried out.
  • the dwell time was set to 1; 2.5; 5; 10; 15; 20; 25; 30; and set 60 minutes.
  • the reactions were followed using a Merck Hitachi LaChrom HPLC instrument.
  • the ratio of starting material to product corresponding to the respective reaction conditions and residence times was also determined by means of HPLC on the above-mentioned instrument.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Indolen, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens ein Arylhydrazon in flüssiger oder gelöster Form in wenigsten einem, gegebenenfalls temperierbaren Mikroreaktor mit gegebenenfalls wenigstens einem Katalysator in flüssiger oder gelöster Form vermischt wird, während einer Verweilzeit reagiert und die so erhaltene Indolverbindung gegebenenfalls aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.

Description

Verfahren zur Herstellung von lndolen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von lndolen.
Die Herstellung von lndolen ist für die chemischen Industrie von großer Bedeutung, was sich sich auch in zahlreichen Veröffentlichungen zu diesem Thema widerspiegelt.
Die Herstellung von lndolen im technischen Maßstab bringt jedoch Sicherheitsprobleme und Gefahren mit sich. Zum einen werden häufig größere Mengen hochgiftige chemische Substanzen eingesetzt, die für sich allein bereits ein erhebliches Risiko für Mensch und Umwelt darstellen und zum anderen verlaufen Reaktionen zur Herstellung von lndolen häufig sehr stark exotherm, so daß bei der Durchführung dieser Reaktionen im technischen Maßstab eine erhöhte Explosionsgefahr besteht. Die Erlangung einer behördlichen Genehmigung nach dem BimschG für das Betreiben von Anlagen zur Herstellung von lndolen im technischen Maßstab ist daher mit einem beträchtlichen Aufwand verbunden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Herstellung von lndolen zur Verfügung zu stellen, das die oben genannten Nachteile vermeidet. Dieses Verfahren soll insbesondere in einfacher, reproduzierbarer Weise mit erhöhter Sicherheit für Mensch und Umwelt sowie mit guten Ausbeuten durchführbar sein und die Reaktionsbedingungen sollen sehr gut kontrollierbar sein. Die Lösung dieser Aufgabe gelingt überraschenderweise durch das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von lndolen, bei dem wenigstens ein Arylhydrazon in flüssiger oder gelöster Form in wenigstens einem, gegebenenfalls temperierbaren Mikroreaktor mit wenigstens einem Katalysator in flüssiger oder gelöster Form vermischt wird, während einer Verweilzeit reagiert und die so erhaltene Indolverbindung gegebenenfalls aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.
Vorteilhafte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind in den Unteransprüchen beschrieben.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens ein Arylhydrazon in flüssiger oder gelöster Form in wenigstens einem temperierbaren Mikroreaktor erhitzt und durchmischt wird, während einer Verweilzeit reagiert und die so erhaltene Indolverbindung gegebenenfalls aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.
Erfindungsgemäß können einzelne Arylhydrazone oder Gemische aus mindestens zwei Arylhydrazonen nach dem beanspruchten Verfahren umgesetzt werden. Vorzugsweise wird jeweils nur ein Arylhydrazon nach dem erfindungsgemäßen Verfahren umgesetzt.
Ein Mikroreaktor im Sinne der Erfindung ist ein Reaktor mit einem Volumen
< 1000 μl in dem die Flüssigkeit(en) und/oder Lösung(en) wenigstens einmal innig vermischt werden. Vorzugsweise beträgt das Volumen des Mikroreaktors
< 100 μl, besonders bevorzugt < 50 μl.
Der Mikroreaktor wird bevorzugt aus dünnen, miteinander verbundenen Siliziumstrukturen hergestellt. Vorzugsweise ist der Mikroreaktor ein miniaturisierter Durchflußreaktor, besonders bevorzugt ein statischer Mikromischer. Ganz besonders bevorzugt ist der Mikroreaktor ein statischer Mikromischer, wie er in der Patentanmeldung mit der internationalen Veröffentlichungsnummer WO 96/30113 beschrieben ist, die hiermit als Referenz eingeführt wird und als Teil der Offenbarung gilt. Ein solcher Mikroreaktor weist kleine Kanäle auf, in denen Flüssigkeiten und/oder in Lösungen vorliegende, chemische Verbindungen durch die kinetische Energie der strömenden Flüssigkeiten und/oder Lösungen miteinander vermischt werden.
Die Kanäle des Mikroreaktors weisen vorzugsweise einen Durchmesser von 10 bis 1000 μm, besonders bevorzugt von 20 bis 800 μm und ganz besonders bevorzugt von 30 bis 400 μm auf.
Vorzugsweise wird/werden die Flüssigkeit(en) und/oder Lösung(en) so in den Mikroreaktor gepumpt, daß sie diesen mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 0,01 μl/min bis 100 ml/min, besonders bevorzugt 1 μl/min bis 1 ml/min durchströmen/durchströmt.
Erfindungsgemäß ist der Mikroreaktor vorzugsweise über einen Auslaß mit wenigstens einer Verweilstrecke, vorzugsweise einer Kapillare, besonders bevorzugt einer temperierbaren Kapillare verbunden. In diese Verweilstrecke bzw. Kapillare werden die Flüssigkeiten und/oder Lösungen nach ihrer Durchmischung im Mikroreaktor zur Verlängerung ihrer Verweilzeit geführt.
Die Verweilzeit im Sinne der Erfindung ist die Zeit zwischen der Durchmischung der Edukte und der Aufarbeitung der resultierenden Reaktionslösung zur Analyse bzw. Isolierung der (des) gewünschten Produkte(s). Die erforderliche Verweilzeit bei dem erfindungsgemäßen Verfahren hängt von verschiedenen Parametern ab, wie z.B. der Temperatur oder der Reaktivität der Edukte. Dem Fachmann ist es möglich, die Verweilzeit an diese Parameter anzupassen und so einen optimalen Reaktionsverlauf zu erzielen.
Die Verweilzeit der Reaktionslösung in dem zum Einsatz kommenden System aus wenigstens einem Mikroreaktor und gegebenenfalls einer Verweilstrecke kann durch die Wahl der Durchflußgeschwindigkeit der eingesetzten Flüssigkeit(en) und/oder Lösung(en) eingestellt werden.
Ebenfalls bevorzugt wird das Reaktionsgemisch durch zwei oder mehr in Reihe geschaltete Mikroreaktoren geführt. Hierdurch wird erreicht, daß auch bei erhöhter Durchflußgeschwindigkeit die Verweilzeit verlängert wird und die eingesetzten Komponenten so umgesetzt werden, daß eine optimale Produktausbeute des/der gewünschten Indols/Indole erreicht wird.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird das Reaktionsgemisch durch zwei oder mehr parallel angeordnete Mikroreaktoren geleitet, um den Durchsatz zu erhöhen.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Zahl und die Anordnung der Kanäle in einem oder mehreren Mikroreaktor(en) so variiert, daß die Verweilzeit verlängert wird, so daß auch hier bei erhöhter Durchflußgeschwindigkeit eine optimale Ausbeute an dem/den gewünschten lndol(en) erreicht wird.
Vorzugsweise beträgt die Verweilzeit der Reaktionslösung im Mikroreaktor, gegebenfalls im Mikroreaktor und der Verweilstrecke < 15 Stunden, vorzugsweise < 3 Stunden, besonders bevorzugt < 1 Stunde. Das erfindungsgemäße Verfahren kann in einem sehr breiten Temperaturbereich durchgeführt werden, der im wesentlichen durch die Temperaturbeständigkeit der zum Bau des Mikroreaktors, gegebenenfalls der Verweilstrecke, sowie weiterer Bestandteile, wie z.B. Anschlüsse und Dichtungen eingesetzten Materialien und durch die physikalischen
Eigenschaften der eingesetzten Lösungen und/oder Flüssigkeiten beschränkt ist.
Sofern das erfindungsgemäße Verfahren in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt wird, wird es vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von - 100 bis +250 °C, besonders bevorzugt im Bereich von -78 bis +150°C und ganz besonders bevorzugt im Bereich von 0 bis +40 °C durchgeführt.
Wird das erfindungsgemäße Verfahren ohne einen Katalysator durchgeführt, so wird es vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 80 bis 200 °C, besonders bevorzugt im Bereich von 90 bis 150 °C und ganz besonders bevorzugt im Bereich von 100 bis 120 °C durchgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann sowohl kontinuierlich als auch diskontinuierlich durchgeführt werden. Vorzugsweise wird es kontinuierlich durchgeführt.
Für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von lndolen ist es erforderlich, daß die Reaktion möglichst in homogener flüssiger Phase, die keine oder nur sehr kleine Feststoffpartikel enthält, durchgeführt wird, da sonst die in den Mikroreaktoren vorhandenen Kanäle verstopft werden.
Der Reaktionsverlauf kann bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von lndolen mit verschiedenen, dem Fachmann bekannten analytischen Methoden verfolgt und gegebenenfalls geregelt werden. Vorzugsweise wird der Reaktionsverlauf chromatographisch, besonders bevorzugt durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie verfolgt und gegebenenfalls geregelt. Die Kontrolle der Reaktion ist dabei im Vergleich zu bekannten Verfahren deutlich verbessert.
Nach der Reaktion wird/werden das/die lndol(e) gegebenenfalls isoliert. Vorzugsweise wird/werden das/die lndol(e) durch Extraktion aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
Als Arylhydrazone können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren alle dem Fachmann als Substrate zur Herstellung von lndolen bekannten Arylhydrazone eingesetzt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird wenigstens ein Arylhydrazon eines organischen Ketons oder eines organischen Aldehydes, besonders bevorzugt ein Arylhydrazon eines aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Ketons oder ein Arylhydrazon eines aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Aldehydes eingesetzt.
Als Arylhydrazone eines aliphatischen Ketons oder eines aliphatischen Aldehyds können alle dem Fachmann bekannten Arylhydrazone von aliphatischen Ketonen oder aliphatischen Aldehyden eingesetzt werden, die sich als Substrate zur Herstellung von lndolen eignen. Dabei sind auch Arylhydrazone von geradkettigen, verzweigten, cyclischen, gesättigten und ungesättigten Ketonen und/oder Arylhydrazone von geradkettigen, verzweigten, cyclischen, gesättigten und ungesättigten Aldehyden umfaßt. Als Arylhydrazone eines aromatisches Ketons oder eines aromatischen Aldehyds können alle dem Fachmann bekannten Arylhydrazone von aromatischen Ketonen und/oder aromatischen Aldehyden eingesetzt werden, die sich als Substrate zur Herstellung von lndolen eignen. Im Sinne der Erfindung werden damit Arylhydrazone von aromatischen Aldehyden und Ketonen umfaßt, die ein monocyclisches und/oder polycyclisches homoaromatisches Grundgerüst oder eine entsprechende Teilstruktur, z.B. in Form von Substituenten, aufweisen.
Als Arylhydrazone eines heteroaromatischen Ketons oder eines heteroaromatisches Aldehyds können alle dem Fachmann bekannten Arylhydrazone von heteroaromatischen Ketonen oder heteroaromatischen Aldehyden eingesetzt werden, die sich als Substrate zur Herstellung von lndolen eignen und wenigstens ein Heteroatom enthalten. Arylhydrazone von heteroaromatischen Ketonen oder heteroaromatischen Aldehyden im Sinne der Erfindung umfassen Arylhydrazone von heteroaromatischen Ketonen oder Aldehyden, die wenigstens ein monocyclisches und/oder polycyclisches heteroaromatisches Grundgerüst oder eine entsprechende Teilstruktur, z.B. in Form von Substituenten, aufweisen. Diese heteroaromatischen Grundgerüste oder Teilstrukturen weisen bevorzugt wenigstens ein Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatom auf.
Die Arylhydrazone der aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Ketone und Aldehyde lassen sich nach den üblichen, dem Fachmann an sich bekannten Methoden herstellen. Vorzugsweise werden die Arylhydrazone durch Kondensation der entsprechenden Arylhydrazine mit den entsprechenden aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Ketonen bzw. Aldehyden hergestellt. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird als Arylhydrazon ein Phenylhydrazon, besonders bevorzugt ein Phenylhydrazon eines aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Ketons oder Aldehyds eingesetzt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das eingesetzte Arylhydrazon des aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Ketons und/oder des aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Aldehyds in situ, vorzugsweise aus dem entsprechenden Arylhydrazin und dem entsprechenden aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Keton und/oder dem entsprechenden aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Aldehyd, in wenigstens einem Mikromischer gebildet. In-situ-Bildung im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet, daß das Arylhydrazon unmittelbar vor der Umsetzung zu dem entsprechenden Indol gebildet wird.
Ebenfalls bevorzugt kann das Arylhydrazon, vorzugsweise aus dem entsprechenden Arylhydrazin und dem entsprechenden aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Keton und/oder dem entsprechenden aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Aldehyd, in wenigstens einem Mikromischer gebildet und vor der Umsetzung zu dem entsprechenden Indol isoliert werden.
Als Katalysatoren können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren sämtliche, dem Fachmann bekannten, zur Herstellung von lndolen geeigneten Katalysatoren oder eine Mischung aus mindestens zwei dieser Katalysatoren eingesetzt werden. Vorzugsweise wird jeweils nur ein Katalysator eingesetzt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird als Katalysator eine anorganische Säure, eine organische Säure, eine Lewissäure oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Katalysatoren eingesetzt.
Als anorganische Säure kann bevorzugt Schwefelsäure, Salzsäure, Perchlorsäure, (Poly-)phosphorsäure, Trifluoressigsäure, Salpetersäure oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser anorganischen Säuren eingesetzt werden.
Als organische Säure kann vorzugsweise Chlorsulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser organischen Säuren eingesetzt werden.
Als Lewissäure kann vorzugsweise eine Borhalogenverbindung, besonders bevorzugt BF3, ein Metallhalogenid, besonders bevorzugt ZnCI2, SnCI4, AICI3, FeCI3, TiCI4, MgCI2> ganz besonders bevorzugt ZnCI2, oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Lewis-Säuren eingesetzt werden.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden zwischen 0,1 und 110 Mol-%, besonders bevorzugt zwischen 1 und 100 Mol-%, ganz besonders bevorzugt zwischen 10 und 50 Mol-% des/der Katalysators/Katalysatoren, bezogen auf die eingesetzte Menge an Arylhydrazon(en) eingesetzt.
Für das erfindungsgemäße Verfahren ist es wesentlich, daß die eingesetzten Arylhydrazone und ggf. die Katalysatoren entweder selbst flüssig sind oder in gelöster Form vorliegen. Sofern die eingesetzten Arylhydrazone oder die
Katalysatoren selbst flüssig sind, können sie ggf. auch selbst als Lösungsmittel für weitere Komponenten der Reaktion eingesetzt werden. Sofern diese nicht schon selbst in flüssiger Form vorliegen, müssen sie vor der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden. Als Lösungsmittel werden bevorzugt halogenierte Lösungsmittel, besonders bevorzugt Dichlormethan, Chloroform, 1 ,2-Dichlorethan oder 1 ,1 ,2,2-Tetrachlorethan, geradkettige, verzweigte oder cyclische Paraffine, besonders bevorzugt Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Cyclopentan, Gyclohexan, Cycloheptan oder Cyclooctan oder geradkettige, verzweigte oder cyclische Ether, besonders bevorzugt Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, aromatische Lösungsmittel, besonders bevorzugt Toluol, Xylole, Ligroin oder Phenylether, N-haltige heterocyclische Lösungsmittel, besonders bevorzugt Pyridin oder N-Methylpyrrolidon, oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Lösungsmittel eingesetzt.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist die Gefahr für Mensch und Umwelt durch austretende Chemikalien erheblich verringert und führt somit zu einer erhöhten Sicherheit beim Umgang mit Gefahrstoffen. Die Herstellung von lndolen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ermöglicht ferner eine bessere Kontrolle der Reaktionsbedingungen, wie z.B. Reaktionsdauer und Reaktionstemperatur, als dies in den herkömmlichen Verfahren möglich ist. Weiterhin ist bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die Gefahr von Explosionen bei sehr stark exothermen Reaktionen zur Hersteilung von lndolen deutlich vermindert. Die Temperatur kann in jedem Volumenelement des Systems individuell gewählt und konstant gehalten werden. Der
Reaktionsverlauf ist bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von lndolen sehr schnell und genau regelbar. Die Indole lassen sich so in sehr guten und reproduzierbaren Ausbeuten erhalten.
Besonders vorteilhaft ist auch, daß das erfindungsgemäße Verfahren kontinuierlich durchgeführt werden kann. Hierdurch ist es im Vergleich zu herkömmlichen Verfahren schneller und kostengünstiger und es ist ohne großen Meß- und Regelungsaufwand möglich, beliebige Mengen der Indole herzustellen. Im folgenden wird die Erfindung anhand eines Beispiels erläutert. Dieses Beispiel dient lediglich der Erläuterung der Erfindung und schränkt den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.
Beispiel
Herstellung von 1 ,2,3,4-Tetrahvdrocarbazol-4-on aus Phenylhydrazin und 1.3- Cvclohexandion
Die Herstellung von 1 ,2,3,4-Tetrahydrocarbazol-4-on aus Phenylhydrazin und 1 ,3-Cyclohexandion erfolgte in einem statischen Mikromischer (Technische Universität Ilmenau, Fakultät Maschinenbau, Dr.-lng. Norbert Schwesinger, Postfach 100565, D-98684, Ilmenau) mit einer Baugröße von 40 mm x 25 mm x 1 mm, der insgesamt 11 Mischstufen mit einem Volumen von jeweils 0,125 μl aufwies. Der Gesamtdruckverlust betrug circa 1000 Pa.
Der statische Mikromischer war über einen Auslaß und eine Omnifit Mitteldruck-HPLC-Verbindungskomponente (Omnifit, Großbritannien) an eine Teflon-Kapillare mit einem Innendurchmesser von 0,49 mm und einer Länge von 1 ,0 m verbunden. Die Reaktion wurde bei 100 °C durchgeführt. Der statische Mikromischer und die Teflon-Kapillare wurden dazu in einem thermostatisierten Doppelmantelgefäß temperiert.
Es wurde eine 2 ml Einweginjektionsspritze mit einem Teil einer Lösung aus 1 ,0 g (10 mmol) Phenylhydrazin in 40,5 ml 50 %-iger Schwefelsäure und eine weitere 2 ml Einwegspritze mit einem Teil einer Lösung aus 1 ,1 g (10 mmol) 1 ,3-Cyclohexandion in 40,5 ml 50 %-iger Schwefelsäure befüllt. Anschließend wurde der Inhalt beider Spritzen mit einer Dosierpumpe (Harvard Apparatus Inc., Pump 22, South Natick, Massachussets, USA) in den statischen Mikromischer überführt. Die Versuchsanordnung wurde vor der Durchführung der Reaktion in Bezug auf die Abhängigkeit der Verweilzeit von der Pumpenflußrate kalibriert. Die Verweilzeit wurde auf 1; 2,5; 5; 10; 15; 20; 25; 30; und 60 Minuten eingestellt. Die Reaktionen wurden mit Hilfe eines Merck Hitachi LaChrom HPLC- Instruments verfolgt. Auch das den jeweiligen Reaktionsbedingungen und Verweilzeiten entsprechende Verhältnis von Edukt zu Produkt wurde mittels HPLC auf dem vorstehend genannten Instrument bestimmt.

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E
1. Verfahren zur Herstellung von lndolen, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens ein Arylhydrazon in flüssiger oder gelöster Form in wenigstens einem, gegebenenfalls temperierbaren Mikroreaktor mit wenigstens einem Katalysator in flüssiger oder gelöster Form vermischt wird, während einer
Verweilzeit reagiert und die so erhaltene Indolverbindung gegebenenfalls aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß es bei einer Temperatur im Bereich von -100 bis +250 °C, vorzugsweise im Bereich von -78 bis +150 °C, besonders bevorzugt im Bereich von 0 bis +40 °C, durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysator eine anorganische Säure, eine organische Säure, eine
Lewissäure, oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Katalysatoren eingesetzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als anorganische Säure Schwefelsäure, Salzsäure, Perchlorsäure,
(Poly-)phosphorsäure, Trifluoressigsäure, Salpetersäure oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser anorganischen Säuren eingesetzt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß als organische Säure Chlorsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure,
Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser organischen Säuren eingesetzt wird.
. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5 dadurch gekennzeichnet, daß als Lewissäure eine Borhalogenverbindung, vorzugsweise BF3, ein Metallhalogenid, vorzugsweise ZnCI2, SnCl4, AICI3, FeCI3, TiCI4, MgCI2, besonders bevorzugt ZnCI2, oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Lewis-Säuren eingesetzt wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß zwischen 0,1 und 110 Mol-%, bevorzugt zwischen 1 und 100 Mol-%, besonders bevorzugt zwischen 10 und 50 Mol-% des/der Katalysators/Katalysatoren bezogen auf die eingesetzte Menge an Arylhydrazon(en) eingesetzt werden.
8. Verfahren zur Herstellung von lndolen, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens ein Arylhydrazon in flüssiger oder gelöster Form in wenigstens einem temperierbaren Mikroreaktor erhitzt und durchmischt wird, während einer Verweilzeit reagiert und die so erhaltene Indolverbindung gegebenenfalls aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es bei einer Temperatur im Bereich von 80 bis 200 °C, vorzugsweise im Bereich von 90 bis 150 °C, besonders bevorzugt im Bereich von 100 bis 120 °C durchgeführt wird.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor ein miniaturisierter Durchflußreaktor ist.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor ein statischer Mikromischer ist.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor über einen Auslaß mit einer Kapillare, vorzugsweise einer temperierbaren Kapillare verbunden ist.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Volumen des Mikroreaktors < 100 μl, vorzugsweise < 50 μl beträgt.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor Kanäle mit einem Durchmesser von 10 bis 1000 μm, bevorzugt von 20 bis 800 μm, besonders bevorzugt von 30 bis 400 μm aufweist.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsgemisch den Mikroreaktor mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 0,01 μl/min bis 100 ml/min, vorzugsweise 1 μl/min bis 1 ml/min durchströmt.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Verweilzeit der eingesetzten Verbindungen im Mikroreaktor, gegebenfalls im Mikroreaktor und der Kapillaren < 15 Stunden, vorzugsweise < 3 Stunden, besonders bevorzugt < 1 Stunde beträgt.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß der Reaktionsverlauf chromatographisch, vorzugsweise durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie verfolgt und gegebenenfalls geregelt wird.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß das gebildete Indol durch Extraktion aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß als Arylhydrazon ein Arylhydrazon eines organischen Ketons, vorzugsweise eines aliphatischen, aromatischen oder heteraromatischen Ketons eingesetzt wird.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß als Arylhydrazon ein Arylhydrazon eines organischen Aldehyds, vorzugsweise eines aliphatischen, aromatischen oder heteraromatischen Aldehyds eingesetzt wird.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß als Arylhydrazon ein Phenylhydrazon eingesetzt wird.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 21 , dadurch gekennzeichnet, daß das Arylhydrazon in situ gebildet wird.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 21 , dadurch gekennzeichnet, daß das Arylhydrazon, vorzugsweise aus dem entsprechenden Arylhydrazin und dem entsprechenden aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Keton und/oder dem entsprechenden aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Aldehyd, in wenigstens einem Mikromischer gebildet und vor der Umsetzung zu dem entsprechenden
Indol isoliert wird.
PCT/EP2001/003573 2000-05-29 2001-03-29 Verfahren zur herstellung von indolen Ceased WO2001092225A1 (de)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU65846/01A AU6584601A (en) 2000-05-29 2001-03-29 Method for producing indols
DE50114758T DE50114758D1 (de) 2000-05-29 2001-03-29 Verfahren zur herstellung von indolen
JP2002500840A JP2004501115A (ja) 2000-05-29 2001-03-29 インドールを製造するための方法
US10/296,465 US6977304B2 (en) 2000-05-29 2001-03-29 Method for producing indoles
EP01943202A EP1284965B1 (de) 2000-05-29 2001-03-29 Verfahren zur herstellung von indolen

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10026646A DE10026646A1 (de) 2000-05-29 2000-05-29 Verfahren zur Herstellung von Indolen
DE10026646.0 2000-05-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2001092225A1 true WO2001092225A1 (de) 2001-12-06

Family

ID=7644006

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2001/003573 Ceased WO2001092225A1 (de) 2000-05-29 2001-03-29 Verfahren zur herstellung von indolen

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6977304B2 (de)
EP (1) EP1284965B1 (de)
JP (1) JP2004501115A (de)
AT (1) ATE425143T1 (de)
AU (1) AU6584601A (de)
DE (2) DE10026646A1 (de)
ES (1) ES2322642T3 (de)
TW (1) TW527346B (de)
WO (1) WO2001092225A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010071828A3 (en) * 2008-12-19 2010-08-19 Amgen Inc. Method for the preparation of 1-acetyl-6-amino-3, 3-dimethyl-2, 3 -dihydroindole

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016104755A1 (ja) * 2014-12-25 2016-06-30 旭硝子株式会社 ジヒドロピラジノン誘導体の製造方法
CN107033061B (zh) * 2017-04-13 2019-07-05 衢州学院 一种连续流反应合成3-甲基吲哚的方法
CN113181850A (zh) * 2021-04-23 2021-07-30 上海应用技术大学 一种吲哚类化合物的微通道制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2425227A1 (de) * 1973-06-20 1975-03-20 Grotewohl Boehlen Veb Automatischer mikroreaktor
US4585622A (en) * 1983-02-02 1986-04-29 Ae/Cds, Autoclave, Inc. Chemical microreactor having close temperature control
DE19507751A1 (de) * 1995-03-06 1996-09-12 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazolen
WO1996030113A1 (de) * 1995-03-30 1996-10-03 Merck Patent Gmbh Vorrichtung zum mischen kleiner flüssigkeitsmengen
EP0903174A1 (de) * 1997-09-22 1999-03-24 Bayer Ag Verfahren und Vorrichtung zur Oxidation organischer Verbindungen in flüssiger Phase unter Verwendung peroxidischer Oxidationsmittel
WO1999022857A1 (en) * 1997-11-05 1999-05-14 British Nuclear Fuels Plc A method of performing a chemical reaction

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE787537A (fr) * 1971-08-16 1973-02-14 Sterling Drug Inc Tetrahydrocarbazoles
DE2928483C2 (de) * 1979-07-14 1980-12-11 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-carbazol
CN1045438C (zh) * 1994-12-29 1999-10-06 中国科学院上海有机化学研究院 4h咔唑酮曼尼希碱及其合成和应用
GB9723262D0 (en) * 1997-11-05 1998-01-07 British Nuclear Fuels Plc Reactions of aromatic compounds

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2425227A1 (de) * 1973-06-20 1975-03-20 Grotewohl Boehlen Veb Automatischer mikroreaktor
US4585622A (en) * 1983-02-02 1986-04-29 Ae/Cds, Autoclave, Inc. Chemical microreactor having close temperature control
DE19507751A1 (de) * 1995-03-06 1996-09-12 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazolen
WO1996030113A1 (de) * 1995-03-30 1996-10-03 Merck Patent Gmbh Vorrichtung zum mischen kleiner flüssigkeitsmengen
EP0903174A1 (de) * 1997-09-22 1999-03-24 Bayer Ag Verfahren und Vorrichtung zur Oxidation organischer Verbindungen in flüssiger Phase unter Verwendung peroxidischer Oxidationsmittel
WO1999022857A1 (en) * 1997-11-05 1999-05-14 British Nuclear Fuels Plc A method of performing a chemical reaction

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LANCELOT J.-C.;GAZENGEL J.-M.; ROBBA M.: "Synthese de Dihydro-6,7 5H-pyrimidino[4,5-c]carbazoles et de 7H-Pyrimidino[5,4-c]carbazoles", CHEM. PHARM. BULL., vol. 31, 1983, pages 2652 - 2661, XP001019058 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010071828A3 (en) * 2008-12-19 2010-08-19 Amgen Inc. Method for the preparation of 1-acetyl-6-amino-3, 3-dimethyl-2, 3 -dihydroindole
US8629289B2 (en) 2008-12-19 2014-01-14 Amgen Inc. Method for the preparation of 1-acetyl-6-amino-3,3-dimethyl-2,3-dihydroindole

Also Published As

Publication number Publication date
ES2322642T3 (es) 2009-06-24
EP1284965A1 (de) 2003-02-26
TW527346B (en) 2003-04-11
EP1284965B1 (de) 2009-03-11
US20030181733A1 (en) 2003-09-25
JP2004501115A (ja) 2004-01-15
DE50114758D1 (de) 2009-04-23
DE10026646A1 (de) 2001-12-06
ATE425143T1 (de) 2009-03-15
AU6584601A (en) 2001-12-11
US6977304B2 (en) 2005-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE10020632A1 (de) Verfahren zur Expodierung von Olefinen
WO2002000576A1 (de) Verfahren zur übertragung von alkyliden-gruppen auf organische verbindungen
EP1272482A1 (de) Verfahren zur baeyer-villiger-oxidation organischer carbonylverbindungen
EP1265699B1 (de) Verfahren zur metathesereaktion ungesättigter organischer verbindungen
EP1284965B1 (de) Verfahren zur herstellung von indolen
DE10014298A1 (de) Verfahren zur Reduktion aliphatischer, aromatischer oder heterocyclischer organischer Verbindungen mittels Hydriden und/oder deren Derivaten
DE10014296A1 (de) Verfahren zur Dehydratisierung organischer Verbindungen zu ungesättigten Verbindungen
WO2001051434A1 (de) Reaktion von carbonylverbindungen mit metallorganischen reagenzien
EP1200374A1 (de) Friedel-crafts acylierung im statischen mikromischer
EP1268403A1 (de) Verfahren zur beckmann-umlagerung organischer oxime
EP1284947A1 (de) Verfahren zur formylierung organischer verbindungen
DE10015520A1 (de) Verfahren zur 1,3-dipolaren Cycloaddition organischer Verbindungen
DE10015518A1 (de) Verfahren zur Oximierung organischer Carbonylverbindungen und/oder CH-acider Verbindungen
WO2002000577A2 (de) Verfahren zur kupplung von organischen verbindungen
EP1276715A2 (de) Verfahren zur oxidation von tertiären aminen und stickstoff-haltigen aromatischen heterocyclen
DE10063027A1 (de) Verwendung eines Mikroreaktionskanals mit Piezoelement

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2001943202

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref country code: JP

Ref document number: 2002 500840

Kind code of ref document: A

Format of ref document f/p: F

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2001943202

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10296465

Country of ref document: US