WO2001096286A2 - Urokinase-hemmstoffe - Google Patents

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WO2001096286A2 PCT/EP2001/006789 EP0106789W WO0196286A2 WO 2001096286 A2 WO2001096286 A2 WO 2001096286A2 EP 0106789 W EP0106789 W EP 0106789W WO 0196286 A2 WO0196286 A2 WO 0196286A2
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Friedrich Schiller University Jena
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    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the invention relates to new urokinase inhibitors for the treatment of malignant tumors and metastasis.
  • uPA plasminogen activator urokinase
  • the benzothiophene derivatives are very specific, their inhibitory effect on plasmin and the plasminogen activator of the tissue type (tPA) is low, but the synthesis of compounds of this type is very complex.
  • N ⁇ -triisopropylphenylsulfonyl-3-amidino-phenylalanine derivatives reach micromolar Kj values (0.41 ⁇ M for the most effective compound), but are very unspecific uPA inhibitors; trypsin, thrombin and plasmin are inhibited with the same or a stronger effect (J Sturzbecher et al., Bioorg. Med.
  • EP 18 32 71 discloses lysine derivatives which have a certain uPA inhibition but also inhibit other comparable enzymes and are therefore only very specifically or to a limited extent usable for medical purposes.
  • 45 00 peptidyl aldehydes were reported in WO 00/05, which contained an argin at the C-terminal and a D-serine in P3 and effectively inhibited uPA.
  • the aldehyde function causes instability and low selectivity.
  • the invention is based on the object of specifying an active ingredient which is also suitable for therapeutic applications and which
  • Urokinase inhibits with high activity and specificity and which can be produced with as little synthesis effort as possible.
  • acylated amidino-benzylamine according to the general formula I given in claim 1, in particular compounds of 4-amidino-benzylamine, in which X, R, R 2 and R 3 give natural and or unnatural amino acids, urokinase very effectively and selectively inhibit.
  • a particularly active urokinase inhibitor is amidino-benzylamine when the amidino group is in the 4-position, when amino acids Gly and D-Ser are bound and when the compound is an N-terminal protective group R 4 from an aryl or aralkyl sufonyl -Remaining.
  • Esters especially those with oxycarboxylic acids, can be used as a prodrug if they are hydrolyzed in the course of enteral uptake. It has also surprisingly been found that some of these oxycarbonyl derivatives of the compounds according to the invention are also very strong urokinase inhibitors. In addition to urokinase, other enzymes were significantly less inhibited by the glycine derivatives, so that these derivatives of amidino-benzylamine according to the invention represent a new group of highly active and very selective uPA inhibitors. In contrast, compounds which do not bear H as R (e.g. alanine derivatives) no longer selectively inhibit urokinase, but are also strong inhibitors of trypsin, thrombin and plasmin.
  • R e.g. alanine derivatives
  • the compounds are generally present as salts with mineral acids, preferably as hydrochlorides, or as salts with suitable organic acids.
  • the compounds of the general formula I can, as described below, be prepared in a relatively simple manner by known processes:
  • the starting compound 4-cyanobenzylamine is synthesized via Gabriel (G. Wagner and I. Wunderlich, Pharmazie 32, 76-77, 1977; BC Bookser and TC Bruice, J. Am. Chem. Soc. 113, 4208-4218, 1991) from 4-cyanobenzyl bromide.
  • the Boc-protected acetyloxamidinobenzylamine is obtained from the 4-cyanobenzylamine thus produced.
  • the coupling of the further amino acids and the protective group R 4 takes place by means of standard coupling methods with Boc as the N-terminal protective group.
  • the second amino acid can also be coupled directly as an N-aryl- or N-aralkyl-sulfonyl-protected amino acid.
  • the peptide analogs are built up sequentially, starting from acetyloxamidino-benzylamine. To synthesize the corresponding esters, the target compound is reacted with the corresponding acid chloride. Most products crystallized well and are easy to clean. In the last stage, the inhibitors are cleaned using preparative, reversed-phase HPLC.
  • Boc-Gly-OH (Orpegen, Heidelberg). 4-acetyloxamidino-benzylamine was carried out according to Frerot et al. (Tetrahedron 47, 259 ff., 1991). For this purpose, 2.064 g (9.3 mmol) of 4-acetyloxamidinobenzylamine x HC1 and 1.629 g (9.3 mmol) of Boc-Gly-OH were dissolved in approx. 25 ml of DMF. 4.84 g (9.3 mmol) of PyBOP and 3.888 ml (27.9 mmol) of TEA were then added at 0 ° C. and the pH was adjusted to 9 using TEA.
  • Acetyloxamidino-benzylamide x TFA are 90% in 50 ml

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Abstract

Es soll ein auch für therapeutische Anwendungen geeigneter Wirkstoff angegeben werden, der Urokinase mit hoher Aktivität und Spezifität hemmt und der mit möglichst geringem Syntheseaufwand herstellbar ist. Überraschend wurde gefunden, dass Derivate des Amidinobenzylamins, insbesondere des 4-Amidino-benzylamins, mit zwei gebundenen Aminosäuren eine neue Gruppe von hochaktiven und sehr selektiven uPA-Hemmstoffen darstellen. Die Urokinase-Hemmstoffe werden für medizinische Anwendungen, beispielsweise zur Behandlung von malignen Tumoren sowie der Metastasierung, eingesetzt.

Description

Urokinase-Hemmstoffe
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue Hemmstoffe der Urokinase zur Behandlung von malignen Tumoren und der Metastasierung.
Die Ausbreitung und Metastasierung solider Tumoren in umgebendem Gewebe wird durch ihre Fähigkeit, die extrazelluläre Matrix in der Umgebung der Tumorzelle abzubauen bzw. die Basalmembran zu durchdringen, ermöglicht. In diesem Prozess kommt neben verschiedenen Matrixmetalloproteinasen und Cathepsinen vor allem dem Plasminogenaktivator Urokinase (uPA) eine zentrale Bedeutung zu (P. Mignatti und D.B. Rifkin, Physiol. Rev. 73, 161-195, 1993). So bewirkt uPA die Aktivierung von Plasminogen; das entstehende Plasmin kann die Komponenten der extrazellulären Matrix (Fibrin, Fibronektin, Laminin, Proteoglykane u.a.) abbauen sowie Metalloproteasen und pro-Urokinase zu uPA aktivieren (U. Reuning et al., Int. J. Oncol. 13, 893-906, 1998). Sowohl pro-Urokinase als auch uPA binden an den uPA-Rezeptor (uPAR), einen an der Zelloberfläche lokalisierten, spezifischen Rezeptor. Dadurch wird eine Verstärkung und Fokussiemng der Aktivität von uPA und damit der Plasminogenaktivierung in der direkten Umgebung der Tumorzelle erreicht. Sowohl in zellbiologischen Studien als auch in Tiermodellen konnte die Bedeutung dieses zeilassoziierten Plasminogenaktivator-Systems für Tumorwachsrum und -ausbreitung gezeigt werden. So wird das invasive Potential von Tumorzellen bei Hemmung der enzymatischen Aktivität von uPA durch die natürlichen Inhibitoren PAI-1 und PAI-2 herabgesetzt (J.-F. Cajot et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 87, 6939-6943, 1990; M. Baker et al., Cancer Res. 50, 4876-4684, 1990). In Hühnerembryos konnte durch Zugabe von Antikörpern gegen uPA die durch menschliche Karzinomzellen verursachte Bildung von Lungenmetastasen fast vollständig verhindert werden (L. Ossowski et al., Cell 35, 611-619, 1983). Die Faktoren des Plasminogenaktivator-Systems (uPA, uPAR, PA1-1 und PAI-2) sind in den letzten Jahren in Hinsicht ihrer klinischen Relevanz für die Prognose von Patienten mit soliden malignen Tumoren intensiv untersucht worden. Insbesondere der Gehalt von uPA im Gewebe verschiedener Tumoren erwies sich als ein Prognosefaktor. So haben Patienten mit hohem uPA-Spiegel eine schlechtere Prognose als solche mit niedriger uPA-Konzentration im Tumor (M. Schmitt et al., Thromb. Haemost. 78, 285-296, 1997; R.W. Stephens et al., Breast Cancer Res. Treat. 52, 99-111, 1998). Auch eine erhöhte Konzentrationen an uPAR im Tumorgewebe korreliert mit einer schlechten Prognose (H. Pedersen et al., Cancer Res. 54, 4671-4675, 1994; C. Duggan et al., Int. J. Cancer 61, 597-600, 1995). Aus den Befunden zum prognostischen Wert des uPA- und uPAR- Gehaltes im Tumorgewebe kann angenommen werden, dass synthetische uPA-Inhibitoren in der Lage sind, Invasion und Ausbreitung von Tumorzellen zu unterdrücken. Die Zahl der bisher bekannten uPA- Hemmstoffe ist allerdings relativ klein. Die Mehrzahl besitzt nur eine geringe Spezifitat und Wirkungsstärke, wie es für verschiedene Benzamidin- und ß-Naphthamidin-Derivate zutrifft (J. Stürzebecher und F. Markwardt, Pharmazie 33, 599-602, 1978). Das von Vassalli und Belin (FEBS Letters 214, 187-191, 1997) als uPA-Hemmstoff beschriebene Amilorid ist zwar ein spezifischer, aber schwacher Inhibitor von uPA (Kj = 7 μM). Stärker wirksame uPA-Inhibitoren wurden mit 4-substituierten Benzothiophen-2-carboxamidinen (Kj = 0,16 μM für Verbindung 623) gefunden. Hemmstoffe dieses Typs inaktivieren auch uPA, die an uPAR gebunden ist (MJ. Towle et al., Cancer Res. 53, 2553-2559, 1993). Die Benzothiophen-Derivate sind sehr spezifisch, ihre Hemmwirkung gegenüber Plasmin und dem Plasminogenaktivator vom Gewebetyp (tPA) ist gering, allerdings ist die Synthese von Verbindungen dieses Typs sehr aufwändig.
Eine vergleichbare Spezifitat haben auch 4-Aminomethylphenyl- guanidin-Derivative, deren Hemmwirkung gegenüber uPA (Kj = 2,4 μM für die wirksamste Verbindung) allerdings vergleichsweise gering ist (S. Sperl et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 97, 5113-5118, 2000). Im Gegensatz dazu erreichen Nα-Triisopropylphenylsulfonyl-3-amidino- phenylalanin-Derivate mikromolare Kj- Werte (0.41 μM für die wirksamste Verbindung), sind allerdings sehr unspezifische uPA- Hemmstoffe, mit gleicher oder stärkerer Wirkung werden Trypsin, Thrombin und Plasmin inhibiert (J. Stürzebecher et al., Bioorg. Med. Letters 9, 3147-3152, 1999). Sehr wirksame uPA-Hemmstoffe sind in der WO 99/05096 mit weiterentwickelten ß-Naphthamidinen offenbart. Es werden IC50- Werte im nanomolaren Bereich beschrieben, allerdings keine Angaben zur Selektivität und der biologischen Wirksamkeit gemacht.
Bisher wurden nur wenige Peptide als uPA-Hemmstoffe beschrieben, die sich von der Substrat-Sequenz ableiten. Kettner und Shaw (Methods in Enzymology, 80, 826-842, 1981) beschrieben Chlormethylketone, die zwar uPA irreversibel hemmen, aber nicht für in vivo- Anwendung geeignet sind.
In der EP 18 32 71 sind Lysin-Derivate offenbart, die eine gewisse uPA- Hemmung bewirken, allerdings auch andere vergleichbare Enzyme hemmen und damit nur sehr speziell bzw. eingeschränkt für medizinische Zwecke verwendbar sind. Gleiches gilt für die in der WO 95/17 8 85 als uPA-Inhibitoren beschriebenen niedermolekularen Polypeptide (ca. 50 Aminosäuren), die sich von natürlichen Hemmstoffen ableiten. Auf Grund ihres Peptidcharakters und der Molekülgröße ist ihr in vivo- Einsatz stark eingeschränkt. In jüngster Zeit wurden allerdings in WO 00/05 2 45 Peptidylaldehyde mitgeteilt, die C-terminal ein Argin und in P3 ein D-Serin enthielten und uPA wirksam hemmten. Jedoch bedingt die Aldehydfunktion Instabilität und ein geringe Selektivität. Nach Acylierung des Ser-Hydroxyl konnte für die Leitverbindung iBuOCO-D-Ser-Ala-Arg-H nach s.c.-Gabe eine relative Bioverfügbarkeit von 87 % beobachtet werden (S. Y. Tamura et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 10, 983-987, 2000).
Ferner wurden bei der Suche nach Hemmstoffen des Thrombins, einem mit uPA verwandten Enzym, mit Tripeptid-Derivaten vom D-Phe-Pro- Arg-Typ sowohl in Hinblick auf Hemmwirkung als auch Bioverfügbarkeit bemerkenswerte Fortschritte erzielt; wenn C-terminal Agmatin, trans-4-Aminomethyl-cyclohexylamin oder 4-Amidino- benzylamin eingebaut wurde. Es wurden picomolare Kj-Werte erreicht und die orale Bioverfügbarkeit verbessert (T.J. Tucker et al., J. Med. Chem. 40, 1565-1569 und 3687-3693, 1997); allerdings wurden keine uPA-Hemmstoffe gefunden. So hemmt Melagatran, das C-terminal einen 4-Amidino-benzylamid-Rest besitzt, Trypsin (Kj = 4,0 nM) und Thrombin (Kj = 2,0 nM) sehr unspezifisch, während die Hemmung von uPA mit einem Kj = 6,3 μM drei Größenordnungen schwächer ist (D. Gustafsson et al., Blood Coagul. Fibrinolysis 7, 69-79, 1996; WO 94/29336).
Der Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, einen auch für therapeutische Anwendungen geeigneten Wirkstoff anzugeben, der
Urokinase mit hoher Aktivität und Spezifitat hemmt und der mit möglichst geringem Syntheseaufwand herstellbar ist.
Überraschend wurde gefunden, dass acyliertes Amidino-benzylamin gemäß der im Patentanspruch 1 angeführten allgemeinen Formel I, insbesondere Verbindungen des 4-Amidino-benzylamins, bei denen X, R, R2 und R3 natürliche und oder unnatürliche Aminosäuren ergeben, Urokinase sehr wirksam und selektiv hemmen. Einen besonders aktiven Urokinase-Hemmstoff bildet dabei Amidino-benzylamin, wenn die Amidinogruppe in 4-Position steht, als Aminosäuren Gly und D-Ser gebunden sind und wenn die Verbindung eine N-terminale Schutzgruppe R4 aus einem Aryl- bzw. Aralkyl-sufonyl-Rest aufweist. Ester, insbesondere solche mit Oxycarbonsäuren, können als Prodrug eingesetzt werden, wenn sie im Verlauf der enteralen Aufnahme hydrolysiert werden. Es wurde auch überraschend gefunden, dass einige dieser Oxycarbonyl-Derivate der erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls sehr starke Urokinase-Hemmstoffe sind. Neben Urokinase wurden durch die Glycin-Derivate andere Enzyme deutlich weniger gehemmt, so dass diese erfindungsgemäßen Derivate des Amidino-benzylamins eine neue Gruppe von hochaktiven und sehr selektiven uPA-Hemmstoffen darstellen. Im Gegensatz dazu hemmen Verbindungen, die als R, kein H tragen, (z. B. Alanin-Deriate) Urokinase nicht mehr selektiv, sondern sind auch starke Hemmstoffe von Trypsin, Thrombin und Plasmin.
Die Verbindungen liegen in der Regel als Salze mit Mineralsäuren, bevorzugt als Hydrochloride, vor oder als Salze mit geeigneten organischen Säuren. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können, wie nachfolgend beschrieben, nach bekannten Verfahren auf relativ einfache Weise hergestellt werden: Die Ausgangsverbindung 4-Cyanobenzylamin wird über Gabrielsynthese (G. Wagner und I. Wunderlich, Pharmazie 32, 76-77, 1977; B.C. Bookser und T.C. Bruice, J. Am. Chem. Soc. 113, 4208-4218, 1991) aus 4-Cyanobenzylbromid hergestellt. Aus dem so hergestellten 4- Cyanobenzylamin wird das Boc-geschützte Acetyloxamidino- benzylamin gewonnen. Die Ankopplung der weiteren Aminosäuren und der Schutzgruppe R4 erfolgt mittels Standardkopplungsmethoden mit Boc als N-terminale Schutzgruppe. Die zweite Aminosäure kann auch direkt als N-aryl- bzw. N-aralkyl-sulfonyl-geschützte Aminosäure gekoppelt werden. Die Peptidanaloga werden sequentiell, beginnend vom Acetyloxamidino-benzylamin, aufgebaut. Zur Synthese der entsprechenden Ester wird die Ziel Verbindung mit derm entsprechenden Säurechlorid umgesetzt. Die meisten Produkte kristallisierten gut und lassen sich damit einfach reinigen. Die Reinigung der Hemmstoffe erfolgt in der letzten Stufe über präparative, reversed-phase HPLC.
Die Erfindung soll nachstehend anhand von zwei Ausfuhrungsbeispielen näher erläutert werden:
Ausführungsbeispiel 1:
Synthese von Benzylsulfonyl-D-Ser-Gly-4-Amidino-benzylamid x HC1
1.1 Boc-4-Cyano-benzylamid
20 g (0,151 mol) 4-Cyano-benzylamin wurden in 300 ml H20, 150 ml
Dioxan und 150 ml I N NaOH gelöst. Unter Eiskühlung wurden 37,5 ml Di-tert.-butyl-dicarbonat zugetropft und eine Stunde bei 0 °C sowie weitere 24 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Dioxan wurde im i.V. entfernt und der wässrige Rückstand 3 -mal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden 3-mal mit 5 %-iger KHS04- und 3-mal mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet und i.V. eingeengt (weiße Kristalle). HPLC: Acetonitril/Η20, Elution bei 44,1 % Acetonitril; Ausbeute: 30,48 g (0,131 mol), 87 %. 1.2 Boc-4-Acetyloxamidino-benzylamid
Nach Judkins et al. (Synthetic Comm. 26, 4351-4367, 1996) wurden 30,48 g (0,131 mol) Boc-4-Cyano-benzylamid mit 13,65 g (0,197 mol) Hydroxylamin x HC1 und 34 ml (0,197 mol) DIEA in 300 ml abs. Ethanol gelöst. Es wurde 2 Std. unter Rückfluss gekocht und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde der Ansatz i.V. eingeengt, der Rückstand in ca. 200 ml Essigsäure gelöst und mit 18,67 ml (0,197 mol) Essigsäureanhydrid versetzt. Nach 1 Std. wurde erneut eingeengt, in Essigester gelöst und bei 0 °C je 3 -mal mit 5 %iger KHS04- und gesättigter NaCl-Lδsung gewaschen. Nach dem Trocknen über Na2S04 und Einengen i.V. fiel ein weißes Pulver an. HPLC: Acetonitril/H20, Elution bei 32,0 % Acetonitril; Ausbeute: 31,3 g (0,102 mol) 78 %.
1.3 4-Acetyloxamidino-benzylamin x HC1
5 mmol Boc-4-Acetyloxamidino-benzylamid werden in 20 ml I N HC1 in Eisessig gelöst und 45 min bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird i.V. weitgehend eingeengt, das Produkt mit trockenem Diethylether gefällt, abgefrittet, nochmals mit frischem Ether gewaschen und i.V. getrocknet. Auf Grund der quantitativen Umsetzung wurde das Produkt ohne weitere Reinigung für den nächsten Syntheseschritt eingesetzt.
1.4 Boc-Gly-4-Acetyloxamidino-benzylamid
Die Kopplung von Boc-Gly-OH (Orpegen, Heidelberg) . an 4- Acetyloxamidino-benzylamin erfolgte nach Frerot et al. (Tetrahedron 47, 259 ff., 1991). Dazu wurden 2,064 g (9,3 mmol) 4-Acetyloxamidino- benzylamin x HC1 und 1,629 g (9,3 mmol) Boc-Gly-OH in ca. 25 ml DMF gelöst. Bei 0 °C wurden dann 4,84 g (9,3 mmol) PyBOP und 3,878 ml (27,9 mmol) TEA zugegeben und der pH-Wert mit TEA auf 9 eingestellt. Nach 1 Std. Rühren bei Raumtemperatur wurde i.V. eingeengt, in Essigester aufgenommen und je 3 -mal sauer, basisch und neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 3 g (8,2 mmol) 88 %. 1.5 Boc-Gly-4-Amidino-benzylamid x AcOH
3 g (8,2 mmol) Boc-Gly-4-Acetyloxamidino-benzylamid wurden in 200 ml 90 %iger Essigsäure gelöst. Anschließend wurden unter Argon 300 mg 10 % Palladium auf Aktivkohle zugesetzt. Argon wurde durch eine Wasserstoffatmosphäre ersetzt und der Ansatz unter kräftigem Rühren 24 Std. hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat i.V. eingeengt. Ausbeute: 2,9 g (7,9 mmol) 96 %.
1.6 H-Gly-4-Amidino-benzylamid x 2 HC1 2,9 g (7,9 mmol) Boc-Gly-4-Amidino-benzylamid wurden in 100 ml I N HC1 in Eisessig gelöst und 45 min bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wurde i.V. weitgehend eingeengt und mit trockenem Diethylether gefallt, danach abgefrittet und das Produkt nochmals mit frischem Ether gewaschen. Nach Trocknen des Produkts i.V. wurde es ohne weitere Aufreinigung für die Synthese nach Punkt 1.8 eingesetzt.
1.7 Benzylsulfonyl-D-Ser(Bz)-OH
229 mg (1,173 mmol) H-D-Ser(Bz)-OH (Bachern, Heidelberg) und 408 μl (2,345 mmol) DIEA wurden in 50 ml 50 % Acetonitril gelöst. Dann wurden 335 mg (1,76 mmol) Benzylsulfonylchlorid zugegeben und 12 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde i.V. eingeengt, mit Essigester aufgenommen und je 3 -mal sauer und neutral gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde i.V. eingeengt. Ausbeute: 289 mg (0,827 mmol) 71 %.
1.8 Benzylsulfonyl-D-Ser(Bz)-Gly-4-Amidino-benzylamid x TFA 151 mg (0,433 mmol) Benzylsulfonyl-D-Ser(Bz)-OH und 121 mg (0,433 mmol) H-Gly-4-Amidino-benzylamid x 2 HC1 wurden in wenig abs. DMF gelöst. Unter Eiskühlung wurden 225 mg (0,433 mmol) PyBOP und 230 μl (1,32 mmol) DIEA zugegeben. Nach 1 Std. Rühren bei Raumtemperatur wurde i.V. eingeengt und das Produkt über HPLC gereinigt (Acetonitril/H20, 0,1 % Trifluoressigsäure, Elution bei 37,4 % Acetonitril). Ausbeute: 232 mg (0,356 mmol) 82 %. 1.9 Benzylsulfonyl-D-Ser-Gly-4-Amidino-benzylamid x HCl
50 mg HPLC-gereinigtes Benzylsulfonyl-D-Ser(Bz)-Gly-4-
Acetyloxamidino-benzylamid x TFA werden in 50 ml 90 %iger
Essigsäure gelöst und mit 50 mg 10 % Palladium auf Aktivkohle 48 Std. bei Raumtemperatur hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat i.V. eingeengt. Das Produkt wird über HPLC gereinigt
(Acetonitril/H20 mit 0,1 % TFA, Elution auf analytischer HPLC bei
21,4 % Acetonitril) und mittels Ionenaustauscher in die HCl-Form überfuhrt.
Ausbeute: 20 mg (0,041 mmol) 54 %.
1.10 Benzylsulfonyl-D-Ser(COO-Isobutyl)-Gly-4-Amidino-benzylamid x HCl
30 mg (0,062 mmol) Benzylsulfonyl-D-Ser-Gly-4-Amidino-benzylamid x HCl werden in 3 ml Pyridin unter Zusatz von 1 ml Acetonitril bei Raumtemperatur gelöst. Unter Eiskühlung werden 16,1 μl (0,124 mmol) Chlorameisensäureisobutylester hinzugegeben. Der Ansatz wird 30 Minuten unter Eiskühlung und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird i.V. entfernt und das Produkt über HPLC gereinigt (Elution auf analytischer HPLC bei 37,9 % Acetonitril) und mittels Ionenaustauscher in die HCl-Form überfuhrt. Ausbeute: 13 mg (0,022 mmol) = 36 %.
Ausfuhrungsbeispiel 2:
Hemmung von Urokinase durch ausgewählte Verbindungen mit Y = Amidino
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Bestimmung der Hemmwirkung:
Zur Bestimmung der Hemmwirkung wurden 200 μl Tris-Puffer (0,05 M, 0,154 M NaCI, 5 % Ethanol, pH 8,0; enthält den Inhibitor), 25 μl Substrat (Bz-ßAla-Gly-Arg-pNA in H20) und 50 μl sc-Urokinase bei 25 °C inkubiert. Nach 3 min wurde die Reaktion durch Zugabe von 25 μl Essigsäure (50%) unterbrochen und die Absorption bei 405 nm mittels Microplate Reader (Dynatech MR 5000) bestimmt. Die E^-Werte wurden nach Dixon (Biochem. J. 55, 170-171, 1953) durch lineare Regression mittels eines Compute rogramms ermittelt. Die Kj-Werte sind das Mittel aus mindestens drei Bestimmungen.
Verwendete Abkürzungen:
Ac Acetyl
Boc tert.-Butyloxycarbonyl
Bz Benzyl
DIEA Diisopropylethylamin
DMF N,N-Dimethylformamid i.V. im Vakuum
PyBOP Benzotriazol- 1 -yl-N-oxy- tris(pyrrolidino)phosphoniumhexafluorophosphat
TEA Triethylamin
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
CMe Cyclohexylmethyl iBu iso-butyl

Claims

Patentansprüche
1. Urokinase-Hemmstoffe der allgemeinen Formel I:
Figure imgf000012_0001
in denen der Substituent Y in 3- oder 4-Position vorkommen kann und eine Amidino-Gruppe
Figure imgf000012_0002
darstellt, in welcher R5 ein H, ein OH oder einen Carbonylrest-CO-R bzw. Oxycarbonylrest -COO-R besitzt, wobei R ein verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1-16 C- Atomen, ein substituierter oder unsubstituierter Aryl- oder Heteroarylrest oder ein substituierter oder unsubstituierter Aralkyl- oder Heteroaralkylrest sein kann, X eine CH-Gruppe oder N ist,
Rj als H bzw. als ein verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1-8 C-Atomen oder als ein (CH2)n-OH mit n = 1-5 ausgebildet ist, R2 ein H oder ein verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1-8 C- Atomen ist, R3 als ein (CH2)n-OH mit n = 1-5 ausgebildet ist oder ein verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1-8 C-Atomen ist bzw. als Prodrug- Form mit einem (CH2)n-OX und n = 1-5 vorliegt, wobei X ein Alkyl-, Aralky- bzw Aralkylcarbonyl- oder ein entsprechender Oxycarbonyl- Rest sein kann, und R4 einen Sulfonylrest -S02-R, einen Carbonylrest -CO-R, einen
Oxycarbonylrest -COO-R oder ein H darstellt, wobei R ein verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1-16 C-Atomen, ein substituierter oder unsubstituierter Aryl- oder Heteroarylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Aralkyl- oder Heteroaralkylrest, ein Adamantyl- oder ein Campherrest ist.
2. Urokinase-Hemmstoffe gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass im Amidino-benzylamid die Amidinogruppe in 4-Position steht und dass daran die Aminosäuren Gly und D-Ser sowie als R4 ein Aryl- oder ein Aralkylsulfonyl-Rest gebunden sind.
3. Verwendung der Urokinase-Hemmstoffe gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von oral, subkutan, intravenös bzw. transdermal verabreichbaren Arzneimitteln für die Tumorbekämpfung.
4. Verwendung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die
Urokinase-Hemmstoffe als Arzneimittel in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pellets, Suppositorien, Lösungen oder Pflaster etc. eingesetzt werden.
5. Verwendung der Urokinase-Hemmstoffe gemäß Anspruch 1 als diagnostisches Mittel, insbesondere bei der Tumoruntersuchung.
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Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1182207A3 (de) * 2000-08-11 2002-09-04 Corvas International, Inc. Nicht-kovalente Urokinase-und Angiogenese-Inhibitore
WO2002014349A3 (en) * 2000-08-11 2002-10-03 Corvas Int Inc Non-covalent inhibitors of urokinase and blood vessel formation
WO2003053999A3 (de) * 2001-12-12 2003-11-06 Wilex Ag Selektive arylguanidinpeptide als urokinaseinhibitoren
WO2004103984A1 (de) 2003-05-26 2004-12-02 Wilex Ag Hydroxyamidin- und hydroxyguanidin-verbindungen als urokinase-hemmstoffe
WO2005021490A3 (en) * 2003-08-29 2005-05-12 Syngenta Participations Ag N-SULFONYL-α-AMINO-ACID DERIVATIVES
WO2009026949A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Dsm Ip Assets B.V. 4-amidino benzylamines for cosmetic and/or dermatological use
EP2087885A1 (de) 2005-06-24 2009-08-12 Wilex AG Verwendung von Urokinasehemmern zur Behandlung und/oder Prävention von neuropathologischen Erkrankungen
US7718161B2 (en) 2004-06-09 2010-05-18 Ucb Pharma Gmbh Method for treating a motoneuron disorder
US7838560B2 (en) 2002-03-11 2010-11-23 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Urokinase inhibitors, production and use thereof
WO2010149459A1 (de) * 2009-05-27 2010-12-29 Philipps-Universität Marburg Verwendung von hemmstoffen der hat und tmprss2 als arzneimittel
EP2292640A2 (de) 2003-09-11 2011-03-09 The Medicines Company (Leipzig) GmbH Basisch-substituierte Benzylaminanaloga als Inhibitoren des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung
EP2340822A1 (de) 2003-01-15 2011-07-06 The Medicines Company (Leipzig) GmbH Acylierte 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein
WO2012004678A2 (en) 2010-07-07 2012-01-12 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Serine protease inhibitors
US8124587B2 (en) 2005-09-16 2012-02-28 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh 2-(aminomethyl)-5-chlorobenzylamide derivatives and their use as inhibitors of the clotting factor Xa
US8207378B2 (en) 2006-10-24 2012-06-26 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Trypsin-like serine protease inhibitors, and their preparation and use
EP2960232A1 (de) 2014-06-25 2015-12-30 DSM IP Assets B.V. Verfahren zur Herstellung eines Dipeptidderivats

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10225876A1 (de) 2002-06-11 2003-12-24 Wilex Ag Guanidinophenylalaninverbindungen als Urokinase-Inhibitoren
US7552841B2 (en) 2005-05-27 2009-06-30 Prairie Packaging, Inc. Reinforced plastic foam cup, method of and apparatus for manufacturing same
MX2008002702A (es) * 2005-08-29 2008-03-18 Wilex Ag Compuestos de oxadiazol como inhibidores de uroquinasa.
CL2008003653A1 (es) * 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
EP2655399B1 (de) 2010-12-21 2017-09-27 The Medicines Company (Leipzig) GmbH Trypsin-ähnliche serinproteasehemmer, ihre herstellung und verwendung als selektive inhibitoren der gerinnungsfaktoren iia und xa
BR112015000621A2 (pt) * 2012-07-12 2017-06-27 Dsm Ip Assets Bv composição cosmética compreendendo benzilsulfonil-d-ser-homophe-(4-amidino-benzilamida) e um poliálcool
EP3170832A1 (de) * 2015-11-17 2017-05-24 Centre National De La Recherche Scientifique Verfahren zur herstellung von 6-azido-2,4-diacetamido-2,4,6-trideoxy-d-mannose

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0183271B1 (de) 1984-11-30 1990-05-16 Shosuke Okamoto Lysinderivat und Proteinase-Inhibitor
DE4243858A1 (de) * 1992-12-23 1994-06-30 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
SE9301916D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
US5550213A (en) 1993-12-27 1996-08-27 Rutgers, The State University Of New Jersey Inhibitors of urokinase plasminogen activator
JP2000514788A (ja) * 1996-06-25 2000-11-07 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗凝固剤
ZA986594B (en) 1997-07-25 1999-01-27 Abbott Lab Urokinase inhibitors
BR9912327B1 (pt) * 1998-07-20 2013-11-12 Inibidores da uroquinase
US6576613B1 (en) 1998-07-24 2003-06-10 Corvas International, Inc. Title inhibitors of urokinase

Cited By (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1808440A1 (de) * 2000-08-11 2007-07-18 Wilex AG Nicht-kovalente Inhibitoren von Urokinase und Blutgefäßbildung
WO2002014349A3 (en) * 2000-08-11 2002-10-03 Corvas Int Inc Non-covalent inhibitors of urokinase and blood vessel formation
US6586405B2 (en) 2000-08-11 2003-07-01 Corvas International, Inc. Non-covalent inhibitors of urokinase and blood vessel formation
EP1182207A3 (de) * 2000-08-11 2002-09-04 Corvas International, Inc. Nicht-kovalente Urokinase-und Angiogenese-Inhibitore
AU2006235835B2 (en) * 2000-08-11 2009-06-25 Wilex Ag Non-covalent inhibitors of urokinase and blood vessel formation
WO2003053999A3 (de) * 2001-12-12 2003-11-06 Wilex Ag Selektive arylguanidinpeptide als urokinaseinhibitoren
US7838560B2 (en) 2002-03-11 2010-11-23 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Urokinase inhibitors, production and use thereof
US20110065799A1 (en) * 2002-03-11 2011-03-17 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Urokinase inhibitors, production and use thereof
US8476306B2 (en) * 2002-03-11 2013-07-02 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Urokinase inhibitors, production and use thereof
JP4898091B2 (ja) * 2002-03-11 2012-03-14 ザ メディシンズ カンパニー （ライプツィヒ） ゲーエムベーハー ウロキナーゼの阻害剤、それらの製造および使用
US9365613B2 (en) 2003-01-15 2016-06-14 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Acylated 4-amidino- and -4-guanidinobenzylamines for inhibition of plasma kallikrein
EP2340822A1 (de) 2003-01-15 2011-07-06 The Medicines Company (Leipzig) GmbH Acylierte 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein
WO2004103984A1 (de) 2003-05-26 2004-12-02 Wilex Ag Hydroxyamidin- und hydroxyguanidin-verbindungen als urokinase-hemmstoffe
EP2243774A1 (de) 2003-05-26 2010-10-27 Wilex AG Hydroxyamidin- und Hydroxyguanidin-Verbindungen als Urokinase-Hemmstoffe
US7884103B2 (en) 2003-08-29 2011-02-08 Syngenta Crop Protection, Inc. N-sulfonyl-α-amino-acid derivatives
WO2005021490A3 (en) * 2003-08-29 2005-05-12 Syngenta Participations Ag N-SULFONYL-α-AMINO-ACID DERIVATIVES
EP2292640A2 (de) 2003-09-11 2011-03-09 The Medicines Company (Leipzig) GmbH Basisch-substituierte Benzylaminanaloga als Inhibitoren des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung
US9090658B2 (en) 2003-09-11 2015-07-28 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Base-substituted benzylamine analogs for use as coagulation factor Xa inhibitors, the production and use thereof
US7718161B2 (en) 2004-06-09 2010-05-18 Ucb Pharma Gmbh Method for treating a motoneuron disorder
EP2087885A1 (de) 2005-06-24 2009-08-12 Wilex AG Verwendung von Urokinasehemmern zur Behandlung und/oder Prävention von neuropathologischen Erkrankungen
US8124587B2 (en) 2005-09-16 2012-02-28 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh 2-(aminomethyl)-5-chlorobenzylamide derivatives and their use as inhibitors of the clotting factor Xa
US8410310B2 (en) 2006-10-24 2013-04-02 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Trypsin-like serine protease inhibitors, and their preparation and use
US8207378B2 (en) 2006-10-24 2012-06-26 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Trypsin-like serine protease inhibitors, and their preparation and use
WO2009026949A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Dsm Ip Assets B.V. 4-amidino benzylamines for cosmetic and/or dermatological use
WO2010149459A1 (de) * 2009-05-27 2010-12-29 Philipps-Universität Marburg Verwendung von hemmstoffen der hat und tmprss2 als arzneimittel
WO2012004678A2 (en) 2010-07-07 2012-01-12 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Serine protease inhibitors
EP2960232A1 (de) 2014-06-25 2015-12-30 DSM IP Assets B.V. Verfahren zur Herstellung eines Dipeptidderivats

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