WO2002000257A1 - Remedies for alzheimer's disease - Google Patents

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Kohji Hanasaki
Minoru Ikeda
Takashi Ono
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Shionogi and Co Ltd
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Shionogi and Co Ltd
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to an X-type s P LA 2 (secretory P LA 2) a prophylactic or therapeutic agent for Arudzuhaima disease containing inhibitor as an active ingredient.
  • the present inventors using an anti-type X s P LA 2 antibody, examined the expression of type X s PLA 2 in each pathological tissue, some particularly senile plaques of nerve cell population of cerebral tissue from Alzheimer's patients (senile plaque) and neurofibrillary tangles site (neurofibrillary tangle regions) X-type s P LA 2 in it it was confirmed that highly expressed.
  • ring A is a ring represented by the following (a) to (d):
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a non-interfering substituent, or — (L 1 ) one (acidic group) (wherein L 1 represents a linking group to the acid group) And the length of the linking group to the acidic group is 1 to 5. However, one of R 1 and R 2 is one (L 1 ) — (acidic group).
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a non-interfering substituent, a carbocyclic group, a carbocyclic group substituted with a non-interfering substituent, a heterocyclic group, or a non-interfering substituent.
  • Substituted heterocyclic group); —B— is a group represented by the following (e) to (h):
  • R 5 is (j) C 1 -C 20 alkyl, C 2 -C 20 alkenyl, C 2 -C 20 alkynyl, carbocyclic group, or heterocyclic group, (k) 1 or more Or each independently represents a group represented by (j) substituted by a group selected from non-interfering substituents, or one (L 2 ) —R 8 (where L 2 is a hydrogen atom, nitrogen A divalent linking group of 1 to 18 atoms selected from an atom, a carbon atom, an oxygen atom, and a sulfur atom; R 8 is a group selected from (j) or (k);
  • R 6 is a hydrogen atom, halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 4 cycloalkyl, C 3 -C 4 cycloalkenyl, C 1 -C 3 alkyloxy, or CI—C 3 alkylthio;
  • R 7 is a hydrogen atom or a non-interfering substituent
  • RA is of the formula:
  • R 9 and R 1 () are each independently a hydrogen atom, C 1 -C 3 alkyl, or halogen;
  • X and Y are each independently an oxygen atom or a sulfur atom
  • Z is a group represented by 1 NH 2 or 1 NHNH 2 );
  • R B is one CONH 2 or one CONHNH 2 ;
  • Ring D is a cyclohexene ring or a benzene ring
  • R 1 is a hydrogen atom or one (L 3 ) -R 1 1 (where L 3 is one O CH 2 —, — S CH 2 —, — NH—CH 2 —, —CH 2 —CH 2 — , - 0 - CH (CH 3 ) one or one hundred and one CH (CH 2 CH 2 C 6 H 5) one,, R 1 1 one C OOH, one CO NH S 02 C 6 H 5N - S 0 3 H Or one P (0) (OH) 2 );
  • R 2 is a hydrogen atom or one (L 4 ) —R 12 (where L 4 is a formula:
  • R 1 3 and R 14 are each independently a hydrogen atom, CI- C 1 0 alkyl, 01- ⁇ 1 0 Ararukiru, carboxy, alkyl O alkoxycarbonyl or halo gen,), R 12 in one CO QH, one S 0 3 H or a P ( ⁇ ), ( ⁇ _H) 2); provided, R 1 and R 2 are the compounds of II), wherein at the same time not a hydrogen atom), a prodrug or thereof, An agent for preventing or treating Alzheimer's disease, comprising a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof as an active ingredient.
  • R 3 is a hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, aryl, or heterocyclic group, and R 4 is a hydrogen atom or a hydrogen II) or III), the prodrugs thereof, or their pharmaceutically acceptable
  • R 5 is — (CH 2 )! _ 6 -R 15 (R 15 is the formula:
  • R 16 and R 17 are each independently halogen, C 1 — C 10 A group independently selected from alkyl, C 1 -C 10 alkyloxy, C 1 -C 10 alkylthio, aryloxy, and C 1 -C 10 haloalkyl, a is an oxygen atom or a sulfur atom, /?
  • An agent for preventing or treating Alzheimer's disease comprising a solvate as an active ingredient.
  • a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient, a prophylactic or therapeutic agent for Alzheimer's disease is a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient, a prophylactic or therapeutic agent for Alzheimer's disease.
  • X-type s PLA 2 inhibitor is a compound according to any one of II) ⁇ XI) XII) used according.
  • XIV comprising administering to a mammal including humans an amount indicating the therapeutic effect of the X-type s P LA 2 inhibitor, a method of therapy of a mammal to alleviate the effects of Alzheimer's disease.
  • the X-type s PLA 2 inhibitor refers to a compound having an X-type s P LA 2 inhibitory effect, X-type s PLA 2 inhibitory action other than the action (e.g., inhibition of other enzymes, against the receptor (Affinity action). That is, in the test for evaluating the X-type s P LA 2 inhibitory activity, than a compound not having the X-type s PLA 2 inhibitory action, if X type s P LA 2 inhibitory action is stronger compounds, in the sense that particularly limited Absent.
  • X As the type s PLA 2 inhibitor, a compound having an X type s PLA 2 selective inhibitory action is particularly preferable.
  • X-type s P LA 2 inhibitory activity the experiments as described in Example 2, IC 50 is 1 M or less of compounds, further, IC 50 is preferably the following compound Iotaomikuron'omikuron'itamyu.
  • the starting material with pre-resolved asymmetric centers can be subjected to stereospecific reactions by methods known to those skilled in the art, or mixtures of stereoisomers. After the production, it is produced by a known method.
  • Prodrugs are derivatives of the compounds having the X-type s P LA 2 inhibitory action having chemically or metabolically decomposable group capable, and a pharmaceutically active compound in vivo by solvolysis or under physiological conditions Is a compound.
  • Derivatives of the compounds are active in both acid and base derivatives, but acid derivatives are advantageous in solubility, tissue binding and controlled release in mammalian organisms (Bungard, H., Dessi). gn ⁇ f Prugrugs, pp. 7-9, 21-2, Elsevier, Amsterd am 1985).
  • ester produced by reacting a base acidic compound with a suitable alcohol, or an acidic derivative such as an amide prepared by reacting a base acidic compound with a suitable amine.
  • Prodrugs are well known to those skilled in the art. Simple aliphatic or aromatic esters derived from the acidic groups of the compounds are preferred prodrugs. More preferably, it is a C 1 -C 6 alkyl ester of an acidic group (eg, methyl ester, ethyl ester).
  • double ester type prodrugs such as (acyloxy) alkyl ester or ((alkoxycarbonyl) oxy) alkyl ester can be produced.
  • Salts are conveniently prepared from the free acid by treating the acid in solution with a base or contacting the acid with an ion exchange resin.
  • a relatively non-toxic addition salt of a compound having an X-type sPLA 2 inhibitory action with an inorganic base and an organic base for example, an amine cation derived from a nitrogen base having sufficient basicity to form a salt with the compound;
  • Ammonium and quaternary ammonium are included in the definition of pharmaceutically acceptable salts (eg, S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts,” J. Phar. Sci., 6 6, 1-19 (1977)).
  • the basic group of the compound having X-type s PLA 2 inhibitory activity is reacted with an appropriate organic or inorganic acid to react with acetate, benzenesulfonate, benzoate, bicarbonate, bisulfate, bisphenolate, and porate.
  • Solvates include solvates with organic solvents and / or water. When forming a hydrate, it may be coordinated with any number of water molecules.
  • pharmaceutically acceptable means compatible with the other ingredients in the formulation and not harmful to the recipient.
  • Alzheimer's disease is a progressive psychiatric disorder with memory and disorientation, pathologically atrophy of the cerebrum, especially the temporal lobe, and histologically neurofibrillary tangles and senile plaques. It is a feature.
  • the present inventor has part of neurofibrillary ⁇ of Arudzuhaima patient from cerebral tissue, particularly in senile plaques and neurofibrillary tangles site, it has been experimentally confirmed that the X-type s PLA 2 is highly expressed
  • the present invention is useful, particularly, in the prevention or treatment of Alzheimer's disease.
  • alkyl refers to a straight or branched chain monovalent hydrocarbon radical having the specified number of carbon atoms. I do. For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonanyl, n-decanyl, n-endecanyl, n-dodecanyl, n-tridecanyl, ⁇ -tetradecanyl, ⁇ -pendecanyl, ⁇ -hexadenicil, ⁇ -heptadecanil, ⁇ -octadenicil, ⁇ -nonadecanyl, ⁇ -icosanil and the like.
  • alkenyl used alone or in combination with other terms, refers to a straight or branched chain having the specified number of carbon atoms and one or more double bonds. It means a branched monovalent hydrocarbon group. For example, vinyl, aryl, probenyl, crotonyl, isopentenyl, various butenyl isomers and the like can be mentioned.
  • alkynyl refers to a straight-chain or branched monovalent hydrocarbon group having the specified number of carbon atoms and one or more triple bonds. means. It may have a double bond.
  • ethynyl, propynyl, 6-heptynyl, 7-octynyl, 8-nonyl and the like can be mentioned.
  • the term “carbocyclic group” means a saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted, atom forming ⁇ is only a carbon atom except a hydrogen atom. It means a group derived from an organic skeleton of a to 14-membered ring, preferably a 5- to 10-membered ring, more preferably a 5- to 7-membered ring. Also included are those in which two or three of the above carbocycles are continuous.
  • carbocyclic groups include cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl), cycloalkenyl (cyclobutylenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, , And cyclooctenyl), phenyl, naphthyl, norbornyl, bicyclohepenylphenyl, indenyl, stilbenyl, terphenyl, phenylcyclohexenyl, acenaphthyl, anthryl, biphenylyl, bibenzil, and formula (II):
  • cycloalkyl eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and
  • R 3 and R 4 As the carbocyclic group for R 3 and R 4 , phenyl, cyclohexyl and the like are preferable.
  • heterocyclic group is a monocyclic or polycyclic, saturated or unsaturated, and is one to three selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom.
  • a group derived from a substituted or unsubstituted heterocyclic skeleton having 5 to 14 ⁇ atoms including a hetero atom is meant.
  • R 3 and R 4 As the heterocyclic group for R 3 and R 4 , furyl, phenyl and the like are preferable.
  • the carbon group and the complex group in R 5 are represented by the formula:
  • h is an integer of 0 to 2
  • R 16 and R 17 are each independently halogen, C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkyloxy, C 1 -C 10 alkylthio , Aryloxy, and a group independently selected from C 1 -C 10 haloalkyl, is an oxygen atom or a sulfur atom
  • 5 is one CH 2 — or one (CH 2 ) 2 —
  • a is an oxygen atom or a sulfur atom
  • c, i, and p are each an integer of 0 to 5
  • e is an integer of 0 to 7
  • g is an integer of 0 to 4
  • k and n are each independently an integer of 0 to 3.
  • a plurality of R 16 and a plurality of R 17 may be different from each other.
  • R 16 is a substituent of a naphthyl group, it can be substituted at any position on the naphthyl group.
  • R 19 is a hydrogen atom, C 1 -C 3 alkyl, or halogen; E is a single bond, one CH 2 — or one 0—:? Is one CH 2 — or one (CH 2 ) 2 —) And the group represented by
  • R 5 is preferably the above-mentioned “carbocyclic” C 1 -C 3 alkyl and the above-mentioned “heterocyclic” C 1 -C 3 alkyl.
  • non-interfering substituent means the above-mentioned “carbocyclic group", “heterocyclic group” and groups suitable as substituents of the basic skeleton.
  • substituents selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyloxy, C 2 -C 6 haloalkyloxy, C 1 -C 6 haloalkyl, and halogen. It may be substituted.
  • non-interfering substituent examples include halogen, CI—C 6 alkyl, C 1—C 6 alkyloxy, C 11 C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl are preferred. More preferably, there can be mentioned, for example, rho, gen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkyloxy, CI—C 3 alkylthio and C 1 -C 3 haloalkyl.
  • Non-interfering substituents in R ⁇ R 2 , R 3 , and R 4 , and R 7 include C 1 -C 6 alkyl, aralkyl, C 1 -C 6 alkyloxy, C 1 -C 6 alkylthio, C1-C6 hydroxyalkyl, C2-C6 haloalkyloxy,) ⁇ Preference is given to logen, carboxy, C1-C6 alkyloxycarbonyl, aryloxy, arylthio, carbocyclic or heterocyclic groups. Still more preferably, C 1 -C 6 alkyl, aralkyl, carboxy, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, phenyl, or C 1 -C 6 alkyloxycarboel is mentioned.
  • halogen means fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • cycloalkyl refers to a cyclic monovalent hydrocarbon group having the specified number of carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, and the like.
  • cycloalkenyl refers to a cyclic monovalent hydrocarbon group having the specified number of carbon atoms and one or more double bonds.
  • 1-cyclopropenyl, 2-cyclopropenyl, 1-cycloptenyl, 2-cyclobutenyl and the like can be mentioned.
  • alkyloxy includes, for example, methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy and the like.
  • alkylthio includes, for example, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, n-pentylthio, n-hexylthio and the like.
  • the term “acidic group” refers to a group that, when attached to the basic skeleton via an appropriate linking atom (hereinafter defined as a “linking group to an acidic group”), enables hydrogen bonding Means an organic group that acts as a proton donor.
  • a linking group to an acidic group an appropriate linking atom
  • R 2 1 is hydrogen atom, a metal or C 1-C 1 0 alkyl,, R 22 it it o
  • R 21 and R 22 are a hydrogen atom.
  • linking group to an acidic group means a divalent linking group represented by the symbol of (L 1 ) —, which connects the “acid group” of the basic skeleton to the “acid group” in a normal relationship. Play a role.
  • L 1 divalent linking group represented by the symbol of (L 1 ) —, which connects the “acid group” of the basic skeleton to the “acid group” in a normal relationship.
  • R 23 and R 24 are each independently a hydrogen atom, C 1 -C 10 alkyl, Aryl, aralkyl, carboxy, or halogen), and the formula: i_3
  • R 13 and R 14 are each independently a hydrogen atom, C 1 -C 10 alkyl, ⁇ 1- ⁇ 10 aralkyl, propyloxy, alkyloxycarbonyl, or halogen
  • Groups Preferably, — 0— CH 2 —, -S—CH 2 one, one N (R 25 ) — CH 2 —, one CH 2 — CH 2 —, one hundred one CH (CH 3 ) one, or one 0- CH ((CH 2) 2 C 6 H 5) - ( wherein, R 25 is C 1 one C 6 alkyl) include. More preferably, 1-CH 2 — or 1 S—CH 2 — is mentioned.
  • the term “length of the linking group to the acidic group” refers to the number of atoms of the shortest chain of the linking group (L 1 ) — connecting the basic skeleton and the “acidic group” (hydrogen atom (If there is a carbocycle in L, it is counted as the number of atoms approximately equal to the calculated diameter of the carbocycle. Therefore, the benzene ring and the cyclo group in the linking group with the acidic group are counted.)
  • the xan ring counts the length of one (L 1 ) —as two atoms, with a preferred length of 2-3.
  • haloalkyl means the above “alkyl” substituted by the above “halogen” at an arbitrary position.
  • chloromethyl, trifluoromethyl, 2-chloroethyl, 2-bromoethyl and the like can be mentioned.
  • hydroxyalkyl means the above “alkyl” substituted at any position by hydroxy.
  • hydroxymethyl 2-hydroxy Qicetil, 3-hydroxypropyl and the like. Hydroxymethyl is preferred.
  • haloalkyl of “haloalkyloxy” has the same meaning as described above.
  • 2-chloroethyloxy, 2-trifluoroethyloxy, 2-chloroethyloxy and the like can be mentioned.
  • aryl means a monocyclic or condensed cyclic aromatic hydrocarbon.
  • phenyl, 11-naphthyl, 21-naphthyl, anthryl and the like can be mentioned.
  • phenyl and 1-naphthyl are preferred.
  • the “aralkyl” is the above “alkyl” replaced by the above “aryl”, and these may be bonded at all substitutable positions.
  • benzyl, phenyl, phenylpropyl (for example, 3-phenylpropyl), naphthylmethyl (for example, 1-naphthylmethyl) and the like can be mentioned.
  • alkyloxycarbonyl includes, for example, methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, n-propoxycarbonyl and the like.
  • aryloxy includes phenyloxy and the like.
  • examples of “arylthio” include phenylthio and the like.
  • halophenyl includes phenyl substituted with one or more of the above “halogen”. Examples include fluorophenyl, cyclophenyl, bromophenyl, rhophenyl, difluorophenyl, dichlorophenyl, dibromophenyl, trifluoro Dphenyl, trichlorophenyl, tribromophenyl, cyclofluorophenyl, and promochlorophenyl.
  • cyclohexene ring in the D ring means a cyclohexene ring having only one double bond in a condensed portion with an adjacent ring in the ring.
  • Preferred combinations of the ring A and one B— are the combinations represented by the following (m) to (r).
  • X-type s PLA 2 inhibitors may be used a known X-type s PLA 2 inhibitors.
  • EP-62021 Japanese Unexamined Patent Publication No. 7-010838, US-55786864
  • EP-6220215 Japanese Patent Publication No. 7-025850, US-5686040
  • EP-67 5 11 0 JP-A 7-285933, US-5 65 54 3 26
  • WO 96/031 20 JP-A 10-50 5 33 6)
  • WO 96/0 337 6 Japanese Patent Application Laid-Open No.
  • RRR 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a non-interfering substituent, etc., R 5 is a carbocyclic group, a heterocyclic group, etc., R 6 is a hydrogen atom, C 1 — C 3 alkyl and the like, RA is —COCONH 2 and the like, RB is — CONH 2 and the like), but these compounds may be used.
  • the preventive or therapeutic agent for Alzheimer's disease of the present invention can be administered by various routes including oral, aerosol, rectal, transdermal, subcutaneous, intravenous, intramuscular, and intranasal.
  • the formulations of the present invention are prepared by combining (eg, mixing) a therapeutically effective amount of a compound with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • the formulations of the present invention are prepared by known procedures using well-known and readily available ingredients.
  • the active ingredient may be mixed with or diluted with a carrier or placed in a carrier in the form of capsules, sashes, paper, or other containers.
  • the carrier acts as a diluent
  • the carrier is a solid, semi-solid, or liquid material that acts as a vehicle, which is a tablet, pill, powder, buccal, elixir, suspension, emulsion, solution. It can be in the form of a syrup, aerosol (solid in liquid medium), ointment and contains, for example, up to 10% of the active compound.
  • the compound having a prophylactic or therapeutic effect on Alzheimer's disease of the present invention is preferably formulated before administration.
  • the carrier is a solid, liquid, or mixture of a solid and a liquid.
  • the carrier is a solid, liquid, or mixture of a solid and a liquid.
  • Solid formulations include powders, tablets and capsules.
  • a solid carrier is one or more substances that also serve as ingredients for flavoring, lubricants, solubilizing agents, suspending agents, binders, disintegrants, and capsules.
  • Tablets for oral administration include calcium carbonate, sodium carbonate and a disintegrant such as corn starch and alginic acid, and / or a binder such as gelatin and acacia, and lubricants such as magnesium stearate, stearic acid and talc.
  • a disintegrant such as corn starch and alginic acid
  • a binder such as gelatin and acacia
  • lubricants such as magnesium stearate, stearic acid and talc.
  • lium, lactose and calcium phosphate Includes suitable excipients.
  • the carrier is a finely divided solid, which is in a mixture with the finely divided active component.
  • the active component is mixed with the carrier having the necessary binding properties in suitable proportions and compacted in the shape and size desired.
  • Powders and tablets contain from about 1 to about 99% by weight of the active ingredient, a novel compound of the present invention.
  • Suitable solid carriers are magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, low melting wax, cocoa butter. .
  • Sterile liquid preparations include suspensions, emulsions, syrups, and elixirs.
  • the active ingredient can be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable carrier such as sterile water, sterile organic solvent, or a mixture of both.
  • a pharmaceutically acceptable carrier such as sterile water, sterile organic solvent, or a mixture of both.
  • the active ingredient often can be dissolved in a suitable organic solvent, for example, aqueous propylene glycol.
  • Other compositions can be prepared by dispersing the finely divided active component in a permanent starch, sodium carboxymethyl cellulose solution, or a suitable oil.
  • the dose varies depending on the disease state, route of administration, age or weight of the patient, but it is usually 0.01 to 1 Omg / kgZ when administered intravenously to an adult. Preferably, 0. ⁇ L mgZkgZ.
  • test compound (or solvent blank) is added according to the preset plate sequence, and the reaction is performed in Tris buffer (25 mM, pH 7.5), CaCl 2 (10 mM), KCl (100 mM), ⁇ serum albumin ( l.Omg / ml), diheptanoylthio PC (lniM) in the presence of Triton-1X100 (0.3 mM), 5,5'-dithiobis (2-nitrobenzoic acid) (125 M) preparative X type sPLA (40 ° C, 30 min at 15 ⁇ 1 / Ueru) 2 and the reaction was, the absorbance was measured changes in 405Mn, was calculated inhibitory activity.
  • Tris buffer 25 mM, pH 7.5
  • CaCl 2 10 mM
  • KCl 100 mM
  • ⁇ serum albumin l.Omg / ml
  • diheptanoylthio PC lniM
  • Triton-1X100 0.3
  • I CSQ was determined by plotting the log concentrations of the compounds (1 :) to (19) against inhibition values in the range of 10% to 90% inhibition.
  • X-type sPLA 2 positive signal was detected as deposits diaminobenzidine den dark brown.
  • a positive signal is X-type sPLA 2
  • senile plaques senile plaque
  • neurofibrillary tangle regions a positive signal
  • senile plaques senile plaque
  • neurofibrillary tangle regions senile plaque
  • these positive signals were not observed in IgG prepared from non-immunized egrets.
  • Formulation Examples 1 to 8 shown below are merely illustrative and are not intended to limit the scope of the invention in any way.
  • active ingredient means a compound having a prophylactic or therapeutic effect on Alzheimer's disease, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • Hard gelatin capsules are manufactured using the following ingredients:
  • Tablets are manufactured using the following ingredients
  • Tablets containing 60 mg of active ingredient are manufactured as follows
  • microcrystalline cellulose 45 mg microcrystalline cellulose 3 o mg polyvinylpyrrolidone (10% solution in water) 4 mg
  • Capsules containing 80 mg of active ingredient are prepared as follows
  • Suppositories containing 225 mg of the active ingredient are prepared as follows:
  • An intravenous formulation is prepared as follows:
  • X-type s P LA 2 inhibitors were found effective der Rukoto as a prophylactic or therapeutic agent for Alzheimer's disease.

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Description

明細書 アルヅハイマー病の治療剤 技術分野
本発明は、 X型 s P LA2 (分泌型 P LA2) 阻害剤を有効成分として含有する アルヅハイマー病の予防または治療剤に関する。 背景技術
US 5 47 88 5 7 (WO 9 5 / 1 7 1 8 3 , 特表平 9一 5 0 7 06 9 ) には P LA2阻害剤がアルツハイマー病の治療に有用であるとの記載がある。 また、 W 09 9/240 3には I I型 s P L A 2阻害剤がアルツハイマー病を含むアポト 一シス関連疾患に有用であるとの記載がある。 しかしながら、 上記文献には、 X 型 s P LA2阻害剤がアルヅハイマー病の治療に有用であるとの記載はない。 発明の開示
本発明者らは、 抗 X型 s P LA2抗体を用い、 各病理組織における X型 s P L A 2の発現を調べ、アルツハイマー患者由来の大脳組織中の神経細胞群の一部 特に 老人班 （senile plaque) や神経原繊維変化部位 （neurofibrillary tangle regions) において X型 s P LA2が高発現していることを確認した。
大脳組織の免疫組織化学的解析を行うにあたり、 まず、 健常成人大脳組織なら びにアルヅハイマー患者由来の大脳組織から作成したスライ ドに、 抗 X型 s P L A2抗体を加え、 数時間反応させた。 次に、 標識等の手段により、 X型 s P LA2 の発現を可視化し、 X型 s P L A2シグナルを検出し、 組織中の X型 s P LA2の 発現を調べた。 その結果、 アルヅハイマー患者由来大脳組織中から作成したスラ ィ ドに、 X型 s P LA2シグナルが検出され、 アルヅハイマー患者由来大脳におい て、 X型 s P L A2が高発現していることが示唆された。 さらに、 本発明者らは X型 s P LA2シグナルの中和実験を行った。すなわち、 抗 X型 s P L A2抗体をスライ ドに添加する前に、 精製した X型 s P LA2蛋白質 を数時間反応させ、 その後上記と同様の操作を行い、 X型 s P L A2シグナルを調 ベた。 その結果、 大脳組織から作成したスライ ドにおいて、 X型 s P L A2シグナ ルは消失した。
以上より、 アルヅハイマー患者由来大脳において、 X型 s P L A2が高発現して いることを確認した、 本発明者らは、 以下の本発明を完成した。
すなわち本発明は、 I ) X型 s P LA2阻害剤を有効成分として含有するアルヅハ イマ一病の予防または治療剤、 に関する。
また、 詳細には以下の I I) 〜X I I I ) に関する。
I I ) 一般式 （I ) ：
(り
Figure imgf000003_0001
(式中、 A環は以下の （a) ~ (d) で表わされる環 ：
Figure imgf000003_0002
(式中、 R1および R2は、 それそれ独立して水素原子、 非妨害性置換基、 または — (L 1) 一 （酸性基） （式中、 L 1は酸性基との連結基を示し、 酸性基との連結 基の長さは 1〜5である） 。 ただし、 R1または R2のどちらか一方は一 （L 1) ― (酸性基） である。 ；
R 3および R 4は、 それそれ独立して水素原子、 非妨害性置換基、 炭素環基、 非妨 害性置換基で置換された炭素環基、 複素環基、 または非妨害性置換基で置換され た複素璟基） ； —B—は以下の （e) 〜 （h) で表わされる基：
Figure imgf000004_0001
(式中、 R 5は ( j ) C 1 - C 2 0アルキル、 C 2 - C 2 0アルケニル、 C 2— C 2 0アルキニル、 炭素環基、 または複素璟基、 （k) 1またはそれ以上、 それそ れ独立して、 非妨害性置換基から選択される基によって置換された （j ) で示し た基、 または一 （L2) — R8 (式中、 L 2は水素原子、 窒素原子、 炭素原子、 酸 素原子、および硫黄原子から選択される 1〜 1 8原子の 2価の連結基； R 8は（ j ) または （k) から選択される基） から選択される基；
R 6は、 水素原子、 ハロゲン、 C 1一 C 3アルキル、 C 3— C 4シクロアルキル、 C 3— C 4シクロアルケニル、 C 1一 C 3アルキルォキシ、 または C I— C 3ァ ルキルチオ ；
R7は、 水素原子または非妨害性置換基
R Aは、 式 ：
Figure imgf000004_0002
または
(式中、 R9および R1 ()はそれぞれ独立して、 水素原子、 C 1一 C 3アルキル、 またはハロゲン ；
Xおよび Yはそれぞれ独立して酸素原子または硫黄原子 ；
Zは一 NH2または一 NHNH2) で表わされる基；
RBは、 一 CONH2または一 CONHNH2 ;
D環はシクロへキセン環またはベンゼン環） ；
ただし、 一 B—が （e) または （f ) である場合は、 A環は （b) 、 （c) 、 ま たは （d) である）
で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 も しくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するアルヅハイマー病の予防また は治療剤。
I I I ) R 1が水素原子または一 （L3) -R 1 1 (式中、 L3は一 O CH2—、 — S CH2 -、 — NH— CH2—、 —CH2 - CH2—、 - 0 - C H (CH3) 一、 または一〇一 CH (CH2 CH2 C6H5) 一、 R1 1は一 C OOH、 一 CO NH S 02 C 6 H5N — S 03H、 または一 P (0) (OH) 2) ；
R2が水素原子または一 （L4) -R 1 2 (式中、 L4は式 ：
)1-3·
Figure imgf000005_0001
(式中、 R 1 3および R 14はそれぞれ独立して、 水素原子、 C I— C 1 0アルキル、 01—〇 1 0ァラルキル、 カルボキシ、 アルキルォキシカルボニル、 またはハロ ゲン） 、 R12は一 CO QH、 一 S 03H、 または一 P (〇） （〇H) 2) ； ただし、 R 1および R 2は同時に水素原子ではない） である I I ) 記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を有 効成分として含有するアルヅハイマ一病の予防または治療剤。
ェ V) R 3が水素原子、 C 1一 C 6アルキル、 C 3— C 6シクロアルキル、 ァリ ール、 または複素環基であり、 R 4が水素原子またはハ Πゲンである I I ) または I I I ) に記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容され る塩、 またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するアルヅハイマー病の予 防または治療剤。
V) R5が— （CH2) !_6 -R 15 (R15は式 ：
Figure imgf000006_0001
(CH2)]— JT^ ^Tf (R16)k "(CHs) m (R16)n
a
， または
Figure imgf000006_0002
(式中、 b、 d、 f、 h、 j、 m、 および oはそれそれ独立して 0 ~ 2の整数、 R 1 6および R 1 7はそれぞれ独立してハロゲン、 C 1— C 1 0アルキル、 C 1一 C 1 0アルキルォキシ、 C 1一 C 1 0アルキルチオ、 ァリールォキシ、 および C 1 ― C 1 0ハロアルキルから独立に選択される基、 aは酸素原子または硫黄原子、 /?は— CH2—または— （CH2) 2—、 ァは酸素原子または硫黄原子、 c、 i、 および pは 0〜 5の整数、 eは 0〜 7の整数、 gは 0〜4の整数、 kおよび nは それぞれ独立して 0〜 3の整数） で表わされる基である I ェ） 〜I V) のいずれ かに記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 も しくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するァルツハイマー病の予防また は治療剤。
δ V I) 1 5がー 0112—1 18 (R18は式
Figure imgf000007_0001
(式中、 は一 CH2—または一 （CH2) 2— ； Rl gは水素原子、 C I— C 3ァ ルキル、 またはハロゲン ； Eは単結合、 — CH2—または— 0— )で表わされる基 である V) 記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容され る塩、 またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するアルツハイマー病の予 防または治療剤。
V I I ) R1が— O CH2 CO〇Hである I I ) ~V I) のいずれかに記載の化 合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれら の溶媒和物を有効成分として含有するアルヅハイマー病の予防または治療剤。
V I I I) R 2が水素原子である I I ) 〜V I I ) のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒 和物を有効成分として含有するアルヅハイマー病の予防または治療剤。
I X) R 6が C 1一 C 3アルキルである I I ) 〜V I I I ) のいずれかに記載の 化合物、 そのプロ ドラッグ、 も しくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれ らの溶媒和物を有効成分として含有するアルツハイマー病の予防または治療剤。
X) RAが一 C H2 C ON H 2または一 C 0 C 0 NH 2である I I ) ~ I X) のい ずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される 塩、 またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するアルヅハイマー病の予防 または治療剤。
X I ) 式：
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するアルヅハイマ一病の予防また は治療剤。
X I I ) アルツハイマー病を治療するための医薬を製造するための X型 s P L A 2阻害剤の使用。
X I I I ) X型 s PLA2阻害剤が I I ) 〜X I) のいずれかに記載の化合物で ある X I I ) 記載の使用。
X I V) X型 s P LA2阻害剤の治療上効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与 することからなる、 アルツハイマー病による影響を緩和するための哺乳動物を治 療する方法。
XV) X型 s P L A2阻害剤が I I ) ~X I ) のいずれかに記載の化合物である X I V) 記載の哺乳動物を治療する方法。 以下、 本発明を詳細に説明する。
X型 s P L A2阻害剤とは、 X型 s P LA2阻害作用を有する化合物を意味し、 X型 s P L A2阻害作用以外の作用 （例えば、 他の酵素の阻害作用、 受容体に対す る親和作用） を有していてもよい。 すなわち、 X型 s P LA2阻害作用を評価する 試験において、 X型 s P L A2阻害作用を有しない化合物より も、 X型 s P LA2 阻害作用が強い化合物であれば、 特に限定する意味ではない。 なお、 本発明の X 型 s P L A2阻害剤としては、 特に、 X型 s PLA2選択的阻害作用を有する化合 物が好ましい。 また、 X型 s P LA2阻害作用が、 実施例 2に記載されている実験 等において、 IC50が 1 M以下の化合物、 さらには、 IC50が ΙΟΟηΜ以下の化合物 が好ましい。
X型 s P LA2阻害作用を有する化合物が 1またはそれ以上のキラル中心を有 する場合は、 光学活性体として存在し得る。 同様に、 該化合物がアルケニルまた はァルケ二レンを含む場合は、 シスおよびトランス異性体の可能性が存在する。 R—および S—異性体、 シスおよびトランス異性体の混合物やラセミ混合物を含 む R—および S—異性体の混合物は、 本発明の範囲に包含される。 不斉炭素原子 はアルキル基のような、 置換基にも存在し得る。 このような異性体はすぺて、 そ れらの混合物と同様に本発明に包含される。 特定の立体異性体が所望である場合 は、 あらかじめ分割した不斉中心を有する出発物質を、 立体特異的反応に付する 当業者には公知の方法により製造するか、 または立体異性体の混合物を製造して から公知の方法により分割する方法により製造する。
プロ ドラッグは、 化学的または代謝的に分解できる基を有する X型 s P LA2 阻害作用を有する化合物の誘導体であり、 加溶媒分解によりまたは生理学的条件 下でインビボにおいて薬学的に活性な化合物となる化合物である。 該化合物の誘 導体は、 酸誘導体または塩基誘導体の両者において活性を有するが、 酸誘導体が 哺乳類生物における溶解性、 組織結合性、 放出制御において有利である （Bu n g ar d, H. , D e s i gn ο f P r o d r u g s , p p. 7 - 9 , 2 1 - 2 , E l s ev i e r, Ams t e r d am 1 9 8 5 ) 。 例えばもとにな る酸性化合物と適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル、 またはもとになる酸性化合物と適当なアミンを反応させることによって製造され るアミ ドのような酸性誘導体を含むプロ ドラッグは当業者にはよく知られている。 該化合物が有している酸性基から誘導される単純な脂肪族のまたは芳香族のエス テルは好ましいプロ ドラッグである。 さらに好ましくは、 酸性基の C 1一 C 6ァ ルキルエステル （例えば、 メチルエステル、 ェチルエステル） である。 場合によ つては、 （ァシルォキシ） アルキルエステルまたは （ （アルコキシカルボニル） ォキシ） アルキルエステルのような二重エステル型プロ ドラッグを製造すること もできる。
X型 s P LA2阻害作用を有する化合物が、酸性または塩基性の官能基を有する 化合物である場合は、 そのもとの化合物よりも水溶性が高く、 かつ生理的に適切 な様々な塩を形成することができる。 代表的な製薬上許容される塩には、 リチウ ム、 ナト リウム、 カリウム、 カルシウム、 マグネシウム、 アルミニウム等のアル 力リ金属おょぴアル力リ土類金属の塩が含まれるがそれらに限定されない。 塩は 溶液中の酸を塩基で処理するか、 または酸をイオン交換樹脂に接触させることに よって遊離の酸から簡便に製造される。 X型 s P LA2阻害作用を有する化合物の 比較的無毒の無機塩基及び有機塩基の付加塩、 例えば、 該化合物と塩を形成する に十分な塩基性を有する窒素塩基から誘導されるアミンカチオン、 アンモニゥム、 第四級アンモニゥムは製薬上許容される塩の定義に包含される （例えば、 S . M. B e r g eら, "P ha rma c e u t i c a l S a l t s , " J. P ha r. S c i . ， 6 6， 1 - 1 9 ( 1 977) ) 。 さらに X型 s P L A2阻害作用を有す る化合物の塩基性基は適当な有機または無機の酸と反応させてアセテート、 ベン ゼンスルホネート、 ベンゾェート、 ビカルボネ一ト、 ビスルフェート、 ビ夕一夕 レート、 ポレート、 プロミ ド、 力ムシレート、 カーボネート、 クロライ ド、 クラ ブラネート、 シトレ一ト、 ェデテート、 ェジシレート、 エストレート、 ェシレー ト、 フルオライ ド、 フマレート、 グルセプテート、 グルコネ一ト、 グル夕メート、 グリコリアルサニレート、 へキシルレゾルシネート、 ヒ ドロキシナフ トェ一ト、 ィオダイ ド、 イソチォネート、 ラクテート、 ラク トビォネート、 ラウレート、 マ レート、 マルセエート、 マンデレート、 メシレート、 メチルブロミ ド、 メチル二 トレート、 メチルスルフェート、 ムケート、 ナプシレート、 ニトレート、 ォレエ ート、 ォキサレート、 パルミテート、 パン トセネート、 ホスフェート、 ポリガラ ク トウロネ一ト、 サリシレート、 ステアレート、 スバセテート、 スシネート、 夕 ネート、 タルトレート、 トシレート、 トチフルォロアセテート、 トリフルォロメ 夕ンスルホネート、 バレレート等の塩を形成する。
溶媒和物としては、 有機溶媒および/または水との溶媒和物を包含する。 水和 物を形成する時は、 任意の数の水分子と配位していてもよい。
「製薬上許容される」 なる用語は、 製剤中の他の成分と適合し、 受容者にとつ て有害ではないことを意味する。
「アルツハイマー病」 とは、 記憶障害、 見当識障害を呈する進行性精神障害で あり、 病理学的には大脳、 特に側頭葉の萎縮が、 組織学的には神経原繊維変化と 老人斑が特徴である。 本発明者は、 アルヅハイマー患者由来大脳組織中の神経細 胞群の一部、 特に老人班や神経原繊維変化部位において、 X型 s P L A 2が高発現 されていることを実験で確認しており、 特に、 アルツハイマー病の予防または治 療において、 本発明は有用である。 本明細書中、 単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる 「アルキル」 なる用語は、 指定した数の範囲の炭素原子数を有する、 直鎖または分枝鎖の 1価 の炭化水素基を意味する。 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピ ル、 n―ブチル、 イソプチル、 s e c -ブチル、 t e r t -ブチル、 n —ペンチ ル、 n—へキシル、 n—へプチル、 n—ォクチル、 n—ノナニル、 n—デカニル、 n—ゥンデ力ニル、 n—ドデカニル、 n— ト リデカニル、 η—テトラデカニル、 η—ペン夕デカニル、 η—へキサデ力ニル、 η—ヘプタデカニル、 η—ォクタデ 力ニル、 η—ノナデカニル、 η—ィコサニル等が挙げられる。
本明細書中、 単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる 「ァルケニル」 なる用語は、 指定した数の範囲の炭素原子数および 1個もしくは 2個以上の二重 結合を有する、 直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素基を意味する。 例えば、 ビニ ル、 ァリル、 プロべニル、 クロ トニル、 イソペンテニル、 種々のブテニル異性体 等が挙げられる。
本明細書中、 「アルキニル」 とは、 指定した数の範囲の炭素原子数および 1個 もしくは 2個以上の三重結合を有する、 直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素基を 意味する。 二重結合を有していてもよい。 例えば、 ェチニル、 プロピニル、 6— へプチニル、 7—ォクチニル、 8—ノニル等が挙げられる。
本明細書中、 「炭素環基」 とは、 飽和または不飽和であって、 置換されたまた は置換されていない、 璟を形成している原子が水素原子以外は炭素原子のみであ る 5〜 1 4員環、 好ましくは、 5 ~ 1 0員環、 さらに好ましくは 5 ~ 7員環の有 機骨格から誘導される基を意味する。 上記の炭素環が 2〜 3個連続しているもの も包含する。 代表的な炭素環基としては、 シクロアルキル (例えば、 シクロプロ ピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 およ びシクロォクチル） 、 シクロアルケニル (シクロブチレニル、 シクロペンテニル、 シクロへキセニル、 シクロへプテニル、 およびシクロォクテニル） 、 フエニル、 ナフチル、 ノルボルニル、 ビシクロヘプ夕ジェニル、 インデニル、 スチルベニル、 テルフエ二リル、 フエニルシクロへキセニル、 ァセナフチル、 アントリル、 ビフ ェニリル、 ビベンジリル、 および式 （ I I ) ：
(Π)
Figure imgf000013_0001
で表わされるフエニルアルキルフエニル誘導体が挙げられる。
R 3および R 4における炭素環基としては、 フエニル、 シクロへキシル等が好ま しい。
本明細書中、 「複素璟基」 とは、 単環式または多璟式であって、 飽和または不 飽和であり、 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子からなる群から選択される 1〜 3の ヘテロ原子を含む 5 - 1 4の璟原子を有する、 置換されたまたは置換されていな い複素環骨格から誘導される基を意味する。 例えば、 ピリジル、 ピロリル、 フラ ニル、 ペンゾフラニル、 チェニル、 ベンゾチェニル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 フエ二ルイ ミダゾリル、 ト リァゾリル、 イソォキサゾリル、 ォキサゾリル、 チア ゾリル、 チアジアゾリル、 インドリル、 カルバゾリル、 ノルハルマニル、 ァザィ ンドリル、 ベンゾフラニル、 ジベンゾフラニル、 ジベンゾチォフエニル、 インダ ゾリル、 イ ミダゾ [ 1 , 2— a ] ピリジニル、 ベンゾト リァゾリル、 アン トラニ リル、 1 , 2—べンズイソォキサゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 ベンゾチアゾリ ル、 プリニル、 プリジニル、 ジピリジニル、 フエニルピリジニル、 ベンジルピリ ジニル、 ピリ ミジニル、 フエニルピリ ミジニル、 ピラジニル、 1， 3 , 5 —ト リ アジニル、 キノ リル、 フ夕ラジニル、 キナゾリニル、 キノキサリニル等が挙げら れる。
R 3および R 4における複素環基としては、 フリル、 チェニル等が好ましい。 R 5における炭素璟基および複素璟としては、 式 ：
Figure imgf000014_0001
(式中、 hは 0 ~ 2の整数、 R 1 6および R 1 7はそれそれ独立してハロゲン、 C 1 - C 1 0アルキル、 C 1 一 C 1 0アルキルォキシ、 C 1 一 C 1 0アルキルチオ、 ァリールォキシ、 および C 1— C 1 0ハロアルキルから独立に選択される基、 は酸素原子または硫黄原子、 5は一 C H 2—または一 （C H 2 ) 2 —、 ァは酸素原 子または硫黄原子、 c、 i、 および pは 0〜5の整数、 eは 0〜7の整数、 gは 0〜4の整数、 kおよび nはそれそれ独立して 0 ~ 3の整数） で表わされる基が 好ましい。 c、 e、 g i、 k、 n、 および Zまたは pが 2以上の場合、 複数個 の R 1 6および複数個の R 1 7はそれそれ異なっていてもよい。 R 1 6がナフチル基 の置換基である場合は、 当該ナフチル基上の任意の位置で置換し得る。
さらに好ましくは、 式 ： ·
Figure imgf000015_0001
(式中、 R 1 9は水素原子、 C 1 - C 3アルキル、 またはハロゲン ； Eは単結合、 一 C H 2—または一 0— ： ?は一 C H 2—または一 （C H 2 ) 2— )で表わされる基 が挙げられる。
R 5としては、 上記の 「炭素環」 C 1— C 3アルキルおよび上記の 「複素璟」 C 1— C 3アルキルが好ましい。
本明細書中、 「非妨害性置換基」 とは、 上記の 「炭素環基」 、 「複素環基」 、 および基本骨格の置換基として適当な基を意味する。 例えば、 C 1— C 1 0アル キル、 C 2— C 6アルケニル、 C 2— C 6アルキニル、 C 7— C 1 2ァラルキル (例えば、 ベンジルおよびフヱネチル） 、 C 7— C 1 2アルカリル、 C 3— C 8 シク口アルキル、 C 3— C 8シクロアルケニル、 フエニル、 ト リル、 キシリル、 ビフエ二リル、 C 1 - C 1 0アルキルォキシ、 C 1 - C 6アルキルォキシ C 1一 C 6アルキル (例えば、 メチルォキシメチル、 ェチルォキシメチル、 メチルォキ シェチル、 およびェチルォキシェチル) 、 C 1 - C 6アルキルォキシ C 1— C 6 アルキルォキシ (例えば、 メチルォキシメチルォキシ、 およびメチルォキシェチ ルォキシ） 、 C 1— C 6アルキルカルポニル (例えば、 メチルカルボニルおよび ェチルカルボニル） 、 C 1— C 6アルキルカルボニルァミノ （例えば、 メチルカ ルポニルアミノおよびェチルカルボニルァミノ） 、 C 1— C 6アルキルォキシァ ミノ （例えば、 メチルォキシァミノおよびェチルォキシァミノ） 、 C l— C 6 7 ルキルォキシァミノカルポニル (例えば、 メチルォキシァミノカルポニルおよび ェチルォキシァミノカルボ二ル） 、 モノまたはジ C 1 - C 6アルキルアミノ (例 えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジメチルァミノ、 およびェチルメチルアミ ノ） 、 C 1 - C 1 0アルキルチオ、 C 1一 C 6アルキルチオカルボニル (例えば、 メチルチオカルボニルおよびェチルチオカルボニル） 、 C I— C 6アルキルスル フィニル （例えば、 メチルスルフィニルおよびェチルスルフィニル） 、 C 1一 C 6アルキルスルホニル （例えば、 メチルスルホニルおよびェチルスルホニル） 、 C 2— C 6ハロアルキルォキシ （例えば、 2—クロ口ェチルォキシおよび 2—ブ 口モェチルォキシ） 、 C 1— C 6ハロアルキルスルホニル （例えば、 クロロメチ ルスルホニルおよびプロモメチルスルホニル） 、 C 1— C 1 0ハロアルキル、 C 1一 C 6ヒドロキシアルキル （例えば、 ヒ ドロキシメチルおよびヒドロキシェチ ル） 、 C 1一 C 6アルキルォキシカルボニル （例えば、 メチルォキシカルボニル およびェチルォキシ力ルポニル）、 一 （CH2) 卜 8—〇ー （C 1— C 6アルキル）、 ベンジルォキシ、 ァリールォキシ （例えば、 フエニルォキシ） 、 ァリールチオ （例 えば、 フエ二ルチオ） 、 一 （CONHS 02R2。） （R 2。は C 1一 C 6アルキル またはァリール） 、 一CHO、 ァミノ、 アミジノ、 ハロゲン、 力ルバミル、 カル ポキシル、 カルブアルキルォキシ、 一 （CH2) 1- 8— CO OH (例えば、 カルボ キシメチル、 カルボキシェチル、 およびカルボキシプロピル） 、 シァノ、 シァノ グァニジノ、 グァニジノ、 ヒ ドラジド、 ヒ ドラジノ、 ヒドロキシ、 ヒドロキシァ ミノ、 ニトロ、 ホスフオノ、 一 S 03H、 チオアセタール、 チォカルボニル、 C 1 一 C 6力ルポニル、 炭素璟基、 複素璟基等が挙げられる。 これらは、 C 1—C 6 アルキル、 C 1— C 6アルキルォキシ、 C 2— C 6ハロアルキルォキシ、 C 1一 C 6ハロアルキル、 およびハロゲンからなる群から選択される 1もしくは 2以上 の置換基で置換されていてもよい。
R3、 R4、 および R5の 「非妨害性置換基で置換された」 の 「非妨害性置換基」 としては、 ハロゲン、 C I— C 6アルキル、 C 1— C 6アルキルォキシ、 C 1一 C 6アルキルチオ、 C 1一 C 6ハロアルキルが好ましい。 さらに好ましくは、 ノ、 ロゲン、 C 1一 C 3アルキル、 C 1一 C 3アルキルォキシ、 C I— C 3アルキル チォ、 C 1一 C 3ハロアルキルが挙げられる。
R\ R2、 R3、 および R4、 および R 7における 「非妨害性置換基」 としては、 C 1一 C 6アルキル、 ァラルキル、 C 1— C 6アルキルォキシ、 C 1一 C 6アル キルチオ、 C 1一 C 6ヒ ドロキシアルキル、 C 2— C 6ハロアルキルォキシ、 )ヽ ロゲン、 カルボキシ、 C 1一 C 6アルキルォキシカルボニル、 ァリールォキシ、 ァリールチオ、 炭素環基、 または複素環基が好ましい。 さらに好ましくは、 C 1 — C 6アルキル、 ァラルキル、 カルボキシ、 C 1一 C 6ヒ ドロキシアルキル、 フ ェニル、 または C 1— C 6アルキルォキシカルボエルが挙げられる。
本明細書中、 「ハロゲン」 とは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素を意味する。 本明細書中、 「シクロアルキル」 とは、 指定した数の範囲の炭素原子数を有す る、 環状の 1価の炭化水素基を意味する。 例えば、 シクロプロピル、 シクロプチ ル、 シク口ペンチル、 シクロへキシル、 シク口へプチル、 シクロォクチル等が挙 げられる。
本明細書中、 「シクロアルケニル」 とは、 指定した数の範囲の炭素原子数およ び 1個もしくは 2個以上の二重結合を有する、 環状の 1価の炭化水素基を意味す る。 例えば、 1 ーシクロプロぺニル、 2—シクロプロぺニル、 1—シクロプテニ ル、 2—シクロブテニル等が挙げられる。
本明細書中、 「アルキルォキシ」 としては、 例えば、 メチルォキシ、 ェチルォ キシ、 n—プロピルォキシ、 イソプロピルォキシ、 n一ブチルォキシ、 n一ペン チルォキシ、 n—へキシルォキシ等が挙げられる。
本明細書中、 「アルキルチオ」 としては、 例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 n一ブチルチ才、 n—ペンチルチオ、 n 一へキシルチオ等が挙げられる。
本明細書中、 「酸性基」 とは、 適当な連結原子 （後に 「酸性基との連結基」 と して定義する） を介して基本骨格に結合している時、 水素結合を可能にするプ D トン供与体として働く有機基を意味する。 例えば、 式 ： o N-N o
II
-S— OH ； N P-OH
II -i N
O 1
H OR 2
Figure imgf000018_0001
O II
-C-NH-CN または HO— s. .S
(式中、 R 2 1は水素原子、 金属、 または C 1—C 1 0アルキル、 R 22はそれそれ o
独立して水素原子または C 1 - C 1 0アルキル、ただし R 2 1および R 2 2を共に有
一 R
o
する酸性基の場合は、 R2 1および R22の少なく とも 1つは H水素原子） で表わされ る基が挙げられる。 好ましくは、 一 CO OH、 一S 03H、 - C ONHS 02 C6 H5、 または P (O) (OH) 2が挙げられる。 さらに好ましくは、 一 COOHが 挙げられる。
本明細書中、 「酸性基との連結基」 とは、 一 （L 1) —なる記号で表わされる 2 価連結基を意味し、 通常の関係では基本骨格のと 「酸性基」 を連結する役目をす る。 例えば、 式 ：
Figure imgf000018_0002
(式中、 Mは一 CH2—、 一 0—、 一 N (R25) 一、 または一 S―、 R23および R 24はそれそれ独立して水素原子、 C 1 - C 1 0アルキル、 ァリール、 ァラルキ ル、 カルボキシ、 またはハロゲン） で表わされる基、 および式 ： i_3
Figure imgf000019_0001
(式中、 R 1 3および R 14はそれぞれ独立して、 水素原子、 C 1— C 1 0アルキル, 〇 1ー〇 1 0ァラルキル、 力ルポキシ、 アルキルォキシカルボニル、 またはハロ ゲン） で表わされる基が挙げられる。 好ましくは、 — 0— CH2—、 - S - C H 2 一、 一 N (R 2 5) — CH2—、 一 CH2— CH2—、 一〇一 CH ( CH 3) 一、 ま たは一0— CH ( (CH2) 2 C 6 H 5) - (式中、 R25は C 1一 C 6アルキル） が挙げられる。 さらに好ましくは、 一 0— CH2—または一 S— CH2—が挙げら れる。
本明細書中、 「酸性基との連結基の長さ」 なる用語は、 基本骨格と 「酸性基」 をつなく、連結基一 （L1) —の最短の鎖の原子の数 （水素原子を除く） を意味する ( 一 (L 一に炭素環がある場合、 算出した炭素環の直径とほぼ等しい数の原子と して計数する。 従って、 酸性基との連結基におけるベンゼン環およびシクロへキ サン環は、 一 （L 1) —の長さを 2原子として計数する。 好ましい長さは、 2〜 3 である。
本明細書中、 「ハロアルキル」 とは、 任意の位置で前記 「ハロゲン」 により置 換された前記 「アルキル」 を意味する。 例えば、 クロロメチル、 ト リフルォロメ チル、 2—クロロェチル、 2—ブロモェチル等が挙げられる。
本明細書中、 「ヒドロキシアルキル」 とは、 任意の位置でヒドロキシにより置 換された前記 「アルキル」 を意味する。 例えば、 ヒ ドロキシメチル、 2—ヒ ドロ キシェチル、 3 —ヒ ドロキシプロピル等が挙げられる。 ヒ ドロキシメチルが好ま しい。
本明細書中、 「ハロアルキルォキシ」 の 「ハロアルキル」 は前記と同義である。 例えば、 2—クロロェチルォキシ、 2— ト リフルォロェチルォキシ、 2—クロ口 ェチルォキシ等が挙げられる。
本明細書中、 「ァリール」 とは、 単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素を意 味する。 例えば、 フエニル、 1一ナフチル、 2一ナフチル、 アント リル等が挙げ られる。 特に、 フエニル、 1一ナフチルが好ましい。
本明細書中、 「ァラルキル」 とは、 前記 「アルキル」 に前記 「ァリール」 が置 換したもので、 これらは置換可能な全ての位置で結合しうる。 例えば、 ベンジル、 フエネチル、 フエニルプロピル (例えば、 3—フエニルプロピル） 、 ナフチルメ チル （例えば、 1一ナフチルメチル) 等が挙げられる。
本明細書中、 「アルキルォキシカルボニル」 としては、 例えば、 メチルォキシ カルボニル、 ェチルォキシカルボニル、 n—プロプルォキシカルボニル等が挙げ られる。
本明細書中、 「ァリールォキシ」 としては、 フエニルォキシ等が挙げられる。 本明細書中、 「ァリールチオ」 としては、 フエ二ルチオ等が挙げられる。
本明細書中、 「ハロフエニル」 とは前記 「ハロゲン」 で 1または 2個所以上置 換されたフエニルを包含する。 例えば、 フルオロフェニル、 クロ口フエニル、 ブ ロモフエニル、 ョードフヱニル、 ジフルオロフェニル、 ジクロロフエニル、 ジブ ロモフエニル、 トリフルォ Dフエニル、 ト リクロロフヱニル、 トリブロモフエ二 ル、 クロ口フルオロフェニル、 プロモクロロフェニル等が挙げられる。
本明細書中、 D環における 「シクロへキセン環」 とは、 隣接する環との縮合部 分に有する 1つの二重結合のみを環内に有するシクロへキセン環を意味する。
A環および一 B—の好ましい組み合わせとしては、 以下に示す （m ) 〜 （r ) で表わされる組み合わせが好ましい。
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
(p) (q) (り
特に （m) 〜 （p) で表わされる組み合わせが好ましい。
さらに、 構造式 （ 1) から （ 1 9) で示される化合物が特に好ましい。 発明を実施するための最良の形態
本発明は、 X型 s P L A2阻害剤によって、 アルツハイマー病の予防または治療 を行うものである。 X型 s P LA2阻害剤は、 公知の X型 s P L A2阻害剤を使用 してもよい。 例えば、 E P— 6 202 1 (特開平 7— 0 1 0 838、 U S— 5 57 8 6 34 ) 、 EP— 62 0 2 1 5 (特閧平 7— 0 25 85 0、 US— 5 6 8 40 34) 、 E P— 67 5 1 1 0 (特開平 7— 28 5 93 3、 US— 5 6 54 3 2 6 ) , WO 9 6/03 1 2 0 (特開平 1 0— 5 0 5 33 6) 、 WO 9 6/0 3 37 6 (特開平 1 0— 5 0 3 2 08、 US— 5 64 1 80 0) 、 WO 9 6 /0 3 3 83 (特開平 1 0— 5 0 5 5 84) 、 W09 7/2 1 6 64 (EP— 7 7 9 2 7 1 ) 、 W09 7/2 1 7 1 6 (EP— 7 79 27 3) 、 WO 98/1 846 4 (E P 8 3 98 0 6) 、 WO 9 8/24437 (EP 8466 87) , WO 9 8 /24 7 5 6、 WO 98/24 794, WO 98/2 56 09, WO 9 9 /5 1 6 0 5、 W09 9/5 9 99 9等に記載の化合物、 パラブロモフエナシルブロマ イ ド、 メパクリン、 マノアライ ド、 チェ Dシン 丄等の s P L A2阻害剤のうち、 X型 s P LA2阻害作用を有する化合物等を使用してもよい。 X型 s P LA2阻害剤としては、 P C T/J P 0 0/0 7 0 2 4に式
Figure imgf000022_0001
(式中、 R R R3、 および R4は、 それそれ独立して水素原子、 非妨害性置 換基等、 R 5は炭素環基、 複素環基等、 R6は、 水素原子、 C 1 — C 3アルキル等、 RAは、 — CO C ONH2等、 RBは、 — CONH2等） で示される化合物が記載さ れているが、 これらを使用してもよい。
また、 以下の手順等によって X型 s P LA2阻害剤であることを確認し、 本発明 に使用してもよい。
まず、 ヒト X型 s P L A2発現細胞の作成を行う。 すなわち、 ヒト X型 s P LA 2をコードする cDNA配列（Cupillard等， J. Biol. Chem, 1997, 272, 15745-15752) を、 動物細胞用発現ベクターに揷入する。 得られた発現ベクターを宿主細胞にト ランスフエクシヨンし、 ヒト X型 sPLA2s P LA2を安定に発現する細胞を得る。 次に、 阻害活性の検定であるが、 上記の発現細胞を培地にて培養し、 その培養 上清を酵素活性の測定に使用する。 なお、 X型 s P L A2の阻害剤を同定及び評価 するために、 以下のクロモジエニックアツセィを用いる。 このァヅセィの一般的 な説明は、 Laure J. Reynolds, LoriL. Hughes 及び Edward A. Dennis による記 事 「 Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A2 on Short Chain Pliospliatidylcliolme-Mixed Micelles: Development of a Spectrophotometric Assay Suitable for a Microtiterplate Readerj (Analytical Biochemistry, 204, pp 190-197,1992:)に記載されている。 一般式 （ I ) で表わされる化合物は、 P C T/J P 0 0/0 7 0 2 4、 E P—
6 2 0 2 1 4 (特開平 7— 0 1 0 8 3 8、 U S— 5 5 7 8 6 3 4) 、 E P— 6 2
0 2 1 5 (特開平 7— 0 2 5 8 5 0、 US— 5 6 8 4 0 3 4) 、 E P - 6 7 5 1
1 0 (特開平 7— 2 8 5 9 3 3、 U S - 5 6 5 4 3 2 6 ) WO 9 6/0 3 1 2 0 (特開平 1 0— 5 0 53 3 6 ) 、 WO 9 6/03 3 8 3 (特開平 1 0— 5 0 5 584) 、 WO 98/1 8464 (EP 83 980 6) 、 W 09 9/5 1 6 0 5、 WO 99/59 999等に記載されている方法により合成することができる。 本発明のアルヅハイマー病の予防または治療剤は絰口、 エアロゾル、 直腸、 経 皮、 皮下、 静脈内、 筋肉内、 鼻腔内を含む様々な経路によって投与できる。 本発 明の製剤は、 治療有効量の化合物を製薬上許容される担体または希釈剤とともに 組み合わせる （例えば混合する） ことによって製造される。 本発明の製剤は、 周 知の、 容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。
本発明の組成物を製造する際、 活性成分は担体と混合されるかまたは担体で希 釈されるか、 カプセル、 サッシエー、 紙、 あるいは他の容器の形態をしている担 体中に入れられる。 担体が希釈剤として働く時、 担体は媒体として働く固体、 半 固体、 または液体の材料であり、 それは錠剤、 丸剤、 粉末剤、 口中剤、 エリキシ ル剤、 懸濁剤、 ェマルジヨン剤、 溶液剤、 シロップ剤、 エアロゾル剤 （液体媒質 中の固体） 、 軟膏の型にすることができ、 例えば、 1 0 %までの活性化合物を含 む。 本発明アルヅハイマー病の予防または治療剤作用を有する化合物は、 投与に 先立ち製剤化するのが'好ましい。
当業者には公知の適当な担体はいずれもこの製剤のために使用'できる。 このよ うな製剤では担体は、 固体、 液体、 または固体と液体の混合物である。 例えば、 静脈注射のために X型 s P LA2阻害作用を有する化合物を 2 m g/m 1の濃度 になるよう、 4%デキス トロース /0. 5 %クェン酸ナト リウム水溶液中に溶解 する。 固形の製剤は粉末、 錠剤およびカプセルを包含する。 固形担体は、 香料、 滑沢剤、 溶解剤、 懸濁剤、 結合剤、 錠剤崩壊剤、 カプセル剤にする材料としても 役立つ 1またはそれ以上の物質である。 経口投与のための錠剤は、 トウモロコシ デンプン、 アルギン酸などの崩壌剤、 および/またはゼラチン、 アカシアなどの 結合剤、 およびステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸、 滑石などの滑沢剤と ともに炭酸カルシウム、 炭酸ナト リウム、 ラク ト一ス、 リン酸カルシウムなどの 適当な賦形剤を含む。
粉末剤では担体は細かく粉砕された活性成分と混合された、 細かく粉碎された 固体である。 錠剤では活性成分は、 適当な比率で、 必要な結合性を持った担体と 混合されており、 所望の形と大きさに固められている。 粉末剤および錠剤は約 1 〜約 9 9重量％の本発明の新規化合物である活性成分を含んでいる。 適当な固形 担体は、 炭酸マグネシウム、 ステアリン酸マグネシウム、 滑石、 砂糖、 ラク トー ス、 ぺクチン、 デキス ト リン、 デンプン、 ゼラチン、 トラガカントゴム、 メチル セルロース、 ナトリウムカルポキシメチルセルロース、 低融点ワックス、 ココア バターである。
無菌液体製剤は懸濁剤、 ェマルジヨン剤、 シロップ剤、 およびエリキシル剤を 含む。 活性成分は、 滅菌水、 滅菌有機溶媒、 または両者の混合物などの製薬上許 容し得る担体中に溶解または懸濁することができる。 活性成分はしばしば適切な 有機溶媒、 例えばプロピレングリコール水溶液中に溶解することができる。 永性 デンプン、 ナト リウムカルボキシメチルセルロース溶液、 または適切な油中に細 かく砕いた活性成分を散布することによってその他の組成物を製造することもで きる。
投与量は疾患の状態、 投与ルート、 患者の年齢、 または体重によっても異なる が、 成人に静注で投与する場合、 通常 0 . 0 1 ~ 1 O mg/kgZ時である。 好まし くは、 0 . ；！〜 l mgZkgZ時である。 実施例 実施例 1 ヒ ト X型 sPLA2発現細胞の作成とその培養上清の調製
ヒト X型 sPLA2をコードする cDNA配列 （ Cupillard等， J. Biol. Chem, 1997, 272, 15745-15752)を、動物細胞用発現べクタ一である pSVL SV40 Late Promoter Expression Vector (Amersham Pharmacia Biotech社)のプロモ一夕一下流域に 順方向に揷入した。 得られた発現ベクターを LipofectAMINE 試薬 （Gibco BRL 社） を用いて、 宿主細胞 CHOに使用説明書にしたがってトランスフヱクシヨンし、 ヒ ト X型 sPLA2を安定に発現する CHO 細胞を得た。 発現細胞を、 10%ゥシ胎児 血清含有 oc-MEM培地にて 3 日間培養し、その培養上清を酵素活性の測定に使用し た。 実施例 2 阻害活性の検定
X型 sPLA2の阻害剤を同定及び評価するために、 以下のクロモジヱニックアツ セィを用いる。 このァヅセィは 9 6ウェルマイクロタイタ一プレートを用いる高 容量スクリーニングに適用されている。このァヅセィの一般的な説明は、 Laure J. Reynolds, Lori L. Hughes 及 ¾、 Edward A. Dennis による sd事 Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A2 on Short Chain Phosphatidylcholine - Mixed Micelles: Development of a Spectrophotometric Assay Suitable for a Microtiterplate Readerj (Analytical Biochemistry, 204, pp 190- 197, 1992:)に記 載されている。
被検化合物 （又は溶媒ブランク） をあらかじめ設定したプレートの配列に従つ て加え、 反応はトリス緩衝液（25mM， pH7.5)、 CaCl2(10mM)、 KCl(lOOmM), ゥ シ血清アルブミン（l.Omg/ml)中、 トライ トン一 X 100(0.3mM)、 5,5'-ジチォビス（2- ニトロ安息香酸）（125 M)の存在下、 ジヘプタノィルチオ PC(lniM)を、 ヒ ト X型 sPLA2と反応 （15〃1 /ゥエルで 40°C、 30分間） させ、 405mnにおける吸光度変 化を測定し、 阻害活性を算出した。
I CSQは、 前記化合物 （ 1：) 〜 （ 1 9 ) の log濃度を 10% ~ 90%阻害の範囲の阻 害値に対して、 プロッ トすることにより求めた。
X型 sPLA2阻害試験の結果を以下の表 1に示す。 表 1
Figure imgf000026_0001
実施例 3 抗 X型 sPLA2抗体を用いたヒ ト大脳組織の免疫組織化学的解析
本試験には、 The Journal of Biological Chemistry Vol. 274, No. 48， pp. 34203-34211 1999記載の抗 X型 sPLA2抗体を用いた。 健常成人大脳組織ならび にアルツハイマー患者由来大脳組織の標本は、 Biochain lnc. ( San Leandro, CA) より購入した。組織切片のスライ ドは ラフィンワックスを取り除き、 0.3% H202 を含むメタノールに 3 0分間反応させ内因性ペルォキシターゼの活性を除去した 後、 5%の正常ャギ血清で 20分間処置した。 その後、 0.1% 牛血清アルブミンを含 む PBS中で、 抗 X型 sPLA2抗体（6 〃g/mL) と 14時間、 4°Cで反応させた。 PBS で洗浄後、 ピオチンを結合したャギ抗ゥサギ IgG抗体と 30分間反応させ、 ペルォ キシダ一ゼ標識アビジン一ピオチン複合体試薬 （Vector Laboratories) で処置し た。洗浄後、 200 ^ g/mlのジアミノベンジジンと 0.006% H202を含む 50 mmol/L Tris-HCl ( H 7.6)緩衝液中で 10分間反応させることによりペルォキシダーゼ活 性を呈色し組織標本中の X型 sPLA2を可視化した。 また、 0.4%へマトキシリン水 溶液との反応により、 細胞核を対比染色した。 X型 sPLA2陽性シグナルは、 濃い 茶色のジアミノベンジデンの沈着として検出した。 X型 sPLA2シグナルの中和実 験は、 抗体をスライ ドに添加する前に、 精製した X型 sPLA2蛋白質 （60 / g/mL) と 2時間反応させることにより行なった。
その結果、 X型 sPLA2の陽性シグナルは、 正常大脳組織にはほとんど検出され ず、 アルツハイマー患者由来大脳組織中の神経細胞群の一部、 特に老人班 （senile plaque) や神経原繊維変化部位 (neurofibrillary tangle regions) に強く検出さ れた。 これらのシグナルは、 X型 sPLA2蛋白質の添加で消失したことから X型 sPLA2 に特異的であることが確認された。 また、 これら陽性シグナルは、 非免疫 のゥサギから調製した IgGでは認められなかった。 以上の結果から、 アルヅハイ マー患者大脳では X型 sPLA2蛋白質の発現が顕著に高発現していることが示唆さ れた。 製剤例
以下に示す製剤例 1〜 8は例示にすきないものであり、 発明の範囲を何ら限定 することを意図するものではない。 「活性成分」 なる用語は、 アルツハイマー病 の予防または治療作用を有する化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製 薬上許容される塩、 またはそれらの水和物を意味する。 製剤例 1
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する ：
用量
( m g /カプセル）
活性成分 2 5 0
デンプン （乾燥） 2 0 0
ステアリン酸マグネシウム 1 0
合計 4 6 0 m g 製剤例 2
錠剤は下記の成分を用いて製造する
用量
( m g /錠剤）
活性成分 2 5 0 セルロース （微結晶） 40 0
二酸化ケイ素 （ヒューム） 1 0
ステアリン酸 _ 5
合計 66 5 m g
成分を混合し、 圧縮して各重量 6 6 5 mgの錠剤にする, 製剤例 3
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する ： 活性成分 0. 25 エタノール 2 5. 75 プロペラント 22 (クロロジフルォロメタン） _ 74. 00 合計 1 0 0. 00 活性成分とエタノールを混合し、 この混合物をプロペラント 22の一部に加え、 一 3 0°Cに冷却し、 充填装置に移す。 ついで必要量をステンレススチール容器へ 供給し、 残りのプロペラントで希釈する。 バブルュニッ トを容器に取り付ける。 製剤例 4
活性成分 6 0 mgを含む錠剤は次のように製造する
活性成分 6 0 m g
45 m g 微結晶性セルロース 3 o m g ポリビニルピロリ ドン （水中 1 0 %溶液） 4 m g
4. 5 m g ステアリン酸マグネシウム 0. 5 m g 滑石
合計 5 0 m g 活性成分、 デンプン、 およびセルロースは No . 45メ ッシュ U. S . のふる いにかけて、 十分に混合する。 ポリ ビニルピロリ ドンを含む水溶液を得られた粉 末と混合し、 ついで混合物を No. 1 4メ ッシュ ϋ. S . ふるいに通す。 このよ うにして得た顆粒を 50 °Cで乾燥して Ν ο . 1 8メッシュ U. S . ふるいに通す。 あらかじめ No . 6 0メッシュ U. S . ふるいに通したナトリ ウムカルボキシメ チルデンプン、 ステアリン酸マグネシウム、 および滑石をこの顆粒に加え、 混合 した後、 打錠機で圧縮して各重量 1 5 0 mgの錠剤を得る。 製剤例 5
活性成分 80 m gを含むカプセル剤は次のように製造する
活性成分 80 m g
5 9 m g 微結晶性セルロース 5 9 m g ステアリン酸マグネシウム ― _ 2 m g
合計 2 0 0 mg 活性成分、 デンプン、 セルロース、 およびステアリン酸マグネシウムを混合し、
N o . 45メッシュ IJ. S . のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに 2 00 m gずつ充填する。 製剤例 6
活性成分 225 mgを含む坐剤は次のように製造する ：
活性成分 2 25 m g
飽和脂肪酸グリセリ ド 2 0 0 0 m ¾
合計 22 25 m g
活性成分を No . 60メッシュ U. S . のふるいに通し、 あらかじめ必要最小 限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリ ドに懸濁する。ついでこの混合物を、 みかけ 2 gの型に入れて冷却する。 製剤例 Ί
活性成分 50 mgを含む懸濁剤は次のように製造する
活性成分 ΰ 0 m g ナトリウムカルボキシメチルセルロース 5 0 m g シ口ヅプ 1. 2 5 ml 安息香酸溶液 0. 1 0 ml 香料 q . v .
q · v .
精製水を加え合計 5ml 活性成分を No . 45メッシュ U. S . のふるいにかけ、 ナト リウムカルボキ シメチルセルロースおよびシロヅプと混合して滑らかなペース トにする。 安息香 酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、 攙拌する。 ついで水を十分量加え て必要な体積にする。 ' 製剤例 8
静脈用製剤は次のように製造する ：
活性成分 1 0 0 mg 飽和脂肪酸グリセリ ド 1 0 0 0 ml 上記成分の溶液は通常、 1分間に 1 m 1の速度で患者に静脈内投与される。 産業上の利用可能性
X型 s P LA2阻害剤はアルツハイマー病の予防または治療剤として有効であ ることを見出した。

Claims

請求の範囲
1. X型 s P LA2阻害剤を有効成分として含有するアルヅハイマ一病の予防ま たは治療剤。
2. 一般式 （ I ) ：
Figure imgf000031_0001
(式中、 A環は以下の （a) ~ (d) で表わされる環 ：
Figure imgf000031_0002
(式中、 ！^ ぉょび！^^ま、 それぞれ独立して水素原子、 非妨害性置換基、 または - (L 1) - (酸性基） （式中、 L 1は酸性基との連結基を示し、 酸性基との連結 基の長さは 1〜5である） 。 ただし、 R 1または R 2のどちらか一方は一 （L 1) 一 （酸性基） である。 ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 非妨害性置換基、 炭素環基、 非妨 害性置換基で置換された炭素環基、 複素環基、 または非妨害性置換基で置換され た複素璟基） ；
一 B—は以下の （e) 〜 （h) で表わされる基：
Figure imgf000031_0003
(式中、 R 5は （ j ) C 1一 C 2 0アルキル、 C 2 - C 20アルケニル、 C 2— C 2 0アルキニル、 炭素環基、 または複素環基、 （k) 1またはそれ以上、 それそ れ独立して、 非妨害性置換基から選択される基によって置換された （j ) で示し た基、 または一 （L 2) — R8 (式中、 L2は水素原子、 窒素原子、 炭素原子、 酸 素原子、および硫黄原子から選択される 1 ~ 1 8原子の 2価の連結基； R8は（ j ) または （k) から選択される基） から選択される基；
R6は、 水素原子、 ハロゲン、 C 1一 C 3アルキル、 C 3— C 4シクロアルキル、 C 3— C 4シクロアルケニル、 C 1一 C 3アルキルォキシ、 または C 1一 C 3ァ ルキルチオ ；
R7は、 水素原子または非妨害性置換基；
R Aは、 式 ：
Figure imgf000032_0001
(式中、 R 9および R 1 Qはそれそれ独立して、 水素原子、 C I— C 3アルキル、 またはハロゲン ；
Xおよび Yはそれぞれ独立して酸素原子または硫黄原子 ；
Zは一 NH 2または一 NHNH2) で表わされる基；
RBは、 一 CONH2または一 CONHNH2 ;
D環はシクロへキセン環またはベンゼン環） ；
ただし、 一 B—が （e) または （： f ) である場合は、 A環は （b)、 （c) 、 ま たは （d) である） で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製 薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するアルヅハ ィマ一病の予防または治療剤。
3. R1が水素原子または— （L3) -R 1 1 (式中、 L3は— O CH2—、 一 S CH2—、 一 NH— CH2—、 一 CH2— CH2—、 一 O— CH (CH3) ―、 また はー0— CH (CH2 CH2 C6H5) 一、 R 1 1は一 C O OH、 - C 0 NH S 02 C6H5、 一 S 03H、 または一P (0) (OH) 2) ； R 2が水素原子または一 （L4) 一 R12 (式中、 L4は式
)·|-3_
Figure imgf000033_0001
R13 13
H T
-N-C-(CH2) 3— ― CH2-C-(CH2) 3-
R 14
R 14
または
(式中、 R 13および R 14はそれそれ独立して、 水素原子、 C 1一 C 1 0アルキル、 C I— C 1 0ァラルキル、 カルボキシ、 アルキルォキシカルボニル、 またはハロ ゲン） 、 R12は一 COOH、 一S 03H、 または一； P (0) (OH) 2) ； ただし、 R 1および R 2は同時に水素原子ではない） である請求の範囲第 2項記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒 和物を有効成分として含有するァルツハイマー病の予防または治療剤。
4. R 3が水素原子、 C 1一 C 6アルキル、 C 3— C 6シクロアルキル、 ァリ一 ル、 または複素環基であり、 R4が水素原子またはハロゲンである請求の範囲第 2 項記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するアルツハイマー病の予防または 治療剤。
5. R5が— （CH2) !_6-R 15 (R15は式 ：
Figure imgf000034_0001
16、 -(CH2)h ^(Rl6)- , または
Figure imgf000034_0002
(式中、 b、 d、 f、 h、 j、 m、 および oはそれぞれ独立して 0〜 2の整数、 R 1 6および R 1 7はそれぞれ独立してハロゲン、 C 1一 C 1 0アルキル、 C 1一 C 1 0アルキルォキシ、 C 1 - C 1 0アルキルチオ、 ァリールォキシ、 および C 1 一 C 1 0ハロアルキルから独立に選択される基、 aは酸素原子または硫黄原子、 /3は— CH2—または一 （CH2) 2—、 ァは酸素原子または硫黄原子、 c、 i、 および Pは 0 ~ 5の整数、 eは 0〜7の整数、 gは 0~4の整数、 kおよび nは それぞれ独立して 0〜 3の整数） で表わされる基である請求の範囲第 2項記載の 化合物、 そのプ Dドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれ らの溶媒和物を有効成分として含有するアルヅハイマー病の予防または治療剤。 6. R5がー C H2— R 18 (R 1 8は式 ：
Figure imgf000035_0001
(式中、 /3は一 CH2—または一 （CH2) a - ； R 1 9は水素原子、 C 1一 C 3ァ ルキル、 またはハロゲン； Eは単結合、 一 CH2—または— 0—） で表わされる基 である） で示される請求の範囲第 5項記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしく はそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有 するアルツハイマー病の予防または治療剤。
7. R 1がー 0 CH2 COOHである請求の範囲第 2項記載の化合物、 そのプロ ド ラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を有効 成分として含有するアルツハイマー病の予防または治療剤。
8. R 2が水素原子である請求の範囲第 2項記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 も しくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を有効成分として 含有するアルヅハイマ一病の予防または治療剤。
9. R6が C 1一 C 3アルキルである請求の範囲第 2項記載の化合物、 そのプロ ド ラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を有効 成分として含有するアルヅハイマー病の予防または治療剤。
1 0. RAが— CH2 CONH2または一 CO C〇 N H 2である請求の範囲第 2項記 載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 または それらの溶媒和物を有効成分として含有するアルツハイマー病の予防または治療 剤。
1 1. 式 ：
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するァルツハイマー病の予防また は治療剤。
1 2 . アルツハイマー病を治療するための医薬を製造するための X型 s P L A 2 阻害剤の使用。
1 3 . X型 s P L A 2阻害剤が請求の範囲第 2項〜第 1 1項のいずれかに記載の化 合物である請求の範囲第 1 2項記載の使用。
1 4 . X型 s P L A 2阻害剤の治療上効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与する ことからなる、 ァルツハイマ一病による影響を緩和するための哺乳動物を治療す る方法。
1 5 . X型 s P L A 2阻害剤が請求の範囲第 2項〜第 1 1項のいずれかに記載の化 合物である請求の範囲第 1 4項記載の哺乳動物を治療する方法。
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