WO2002006247A1 - Substituierte amidoalkyl-uracile als parp-inhibitoren - Google Patents

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    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to new chemical compounds, a process for their preparation and their use as medicaments, in particular for the prevention and / or therapy of ischemia and reperfusion damage.
  • NMDA N-methyl-D-aspartate
  • NO-induced neurotoxicity Zhang et al., Science, 263, 687-689 (1994); Wallis et al., NeuroReport, 5, 245-248 (1993)]
  • cerebral ischemia Endres et al., J. Cereb. Blood Flow Metabol., 17, 1143-1151 (1997)]
  • traumatic brain injuries Wallis et al., Brain Res., 710, 169-177 (1996)] and ischemia / -
  • PARS knock-out mice that are healthy and capable of reproduction are essentially protected against reperfusion damage.
  • the infiltration of neutrophils is reduced by 50% and the structure of the myocardial tissue is preserved during the reperfusion phase.
  • Small-molecule PARS inhibitors such as 3-aminobenzamide or 1,5-dihydroxyisoquinoline protect the tissue against necrotic cell death (reduction of the infarct size by 30 to 48%) and delay the myocardial damage in the case of ischemia or reperfusion damage in the heart and brain and neuronal dysfunction.
  • 3-aminobenzamide is a non-specific PARS inhibitor which also inhibits cytochrome P 450 (Eriksson et al., Toxicology and applied Pharmacology, 136, 324-331 (1996)); 5-Iodo-6-amino-1,2-benzopyrone, on the other hand, shows strong side effects (Szabo and Dawson, Trends in Pharmacol. Sciences, 19, 287-298 (1998)).
  • most inhibitors are not very potent and therefore only show an effect in animals at a relatively high dosage (Thiemermann et al., Proc. Natl. Acad. Sei., 94, 679-683 (1997)).
  • JP-A-03264579 and Chem. Pharm. Bull. 38 (10), 2726-2732 (1990) describe bicyclic 2,4- (1H, 3H) -pyrimidinediones as 5-HT 2 antagonists for the treatment of cardiovascular diseases, depression and other mental illnesses.
  • US Pat. No. 5,859,014 discloses tetrahydroquinazolinedione derivatives as evadrenergic receptor antagonists for the treatment of prostate hypertrophy.
  • WO-A-00/42025 describes dihydropyrimidinones as PARS inhibitors.
  • DE-A-1959705 and DE-A-2126148 list uracil derivatives for the production of crop protection agents.
  • DE-A-2142317 names uracil derivatives with hypnotic properties.
  • various bridged uracils are described in the literature as nucleoside analogues with potential antiviral activity (e.g.
  • the object of the present invention is now to provide new substances for the prevention and / or therapy of complications, in particular of
  • the compounds according to the invention presumably act as inhibitors of poly (ADP-ribose) synthetase (PARS).
  • PARS poly (ADP-ribose) synthetase
  • the present invention relates to compounds of the formula (I)
  • A stands for a ring member that is selected from the group of:
  • D represents -CH 2 -, -O- or -S-,
  • X represents (C 2 -C 10 ) alkylene or (C 3 -C 8 ) cycloalkylene, which may be selected one or more times, independently of one another, by substituents the group of Alkylamino and oxo are substituted,
  • R 1 represents hydrogen, (-C ⁇ alkyl which is optionally mono- or polysubstituted by halogen, or (C 3 -C 8 ) cycloalkyl,
  • R 2 represents a group of the formula -SO 2 -R 4 , -SO 2 -NR 5 R 6 , -CO-R 7 , -CO-NR 8 R 9 or -CO-OR 10 ,
  • R 4 (6 C ⁇ -C) alkyl or (C 3 -C 8) -cycloalkyl stands for optionally substituted with (C ⁇ . -C 4) -A ⁇ koxy, (C 6 -C 1 o) aryl, 5- to 10-membered heteroaryl with up to 4 heteroatoms from the series N, O and / or S, or up to three times substituted by halogen, the aryl or
  • Heteroaryl radicals are in turn optionally substituted by hydroxy, (-C 4 ) alkoxy, (-G ⁇ alkyl, halogen, cyano or nitro,
  • E represents (C 6 -C 10 ) aryl or a 5- to 13-membered saturated, partially unsaturated or aromatic heterocycle having up to four heteroatoms from the series N, O and / or S, the ring systems in each case optionally up to five times, identical or different, selected from substituents the group of nitro, cyano, halogen, (CrC 6 ) -alkyl, which in turn is optionally substituted by benzamido, trifluoromethyl, (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, hydroxy, oxo, (-C-C 6 alkoxy, carboxyl, (Ci-C6) alkanoyl, amino, aminocarbonyl, mono- and DH -C ⁇ alkylaminocarbonyl, (C 1 -C ö ) alkanoylamido, (CrC ⁇ alkylsulfonyl, (C 1 -C6) alkylthio, if appropriate pheny
  • G is absent or represents (C 6 -do) arylene or 5- to 10-membered heteroarylene having up to 4 heteroatoms from the series N, O and / or S, each optionally up to three times, identical or different, by substituents selected from the group of nitro, cyano, halogen, (dC 6 ) alkyl, trifluoromethyl,
  • R 6 independently of one another are hydrogen, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (-C-C 6 ) -alkyl, (C 6 -C 10 ) -aryl or 5- to 10-membered heteroaryl, which are each independently through (dC) alkoxy, Hydroxy, cyano, carboxyl, (dC ⁇ -alkoxycarbonyl, optionally up to three times by halogen, by (C 6 -C ⁇ o) aryl or by 5- to 10-membered heteroaryl are substituted, the aryl and hetaryl radicals in turn optionally being are substituted by hydroxy, (dC 4 ) - alkoxy, (dC ⁇ -alkyl, halogen, cyano or nitro,
  • R 5 and R together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated 3- to 7-membered heterocycle in which a carbon ring member is optionally replaced by a further hetero atom from the series of nitrogen, oxygen and / or sulfur and which is optionally substituted by (dC 4 ) alkyl, hydroxy, (dC 4 ) alkoxy, oxo, carboxyl or (dC 4 ) alkoxycarbonyl,
  • R 7 represents (d-C6) alkyl or (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, which may be substituted by (-C-G 4 ) alkoxy, (C 6 -C 10 ) aryl, 5- to 10-membered Heteroaryl with up to 4 heteroatoms from the series N, O and / or S, or up to three times substituted by halogen, the aryl or heteroaryl radicals in turn optionally being substituted by hydroxy, (dC 4 ) alkoxy,
  • E represents (C 6 -C 10 ) aryl or a 5- to 13-membered saturated, partially unsaturated or aromatic heterocycle with up to four heteroatoms from the series N, O and / or S, the ring systems in each case optionally up to five times, identical or different, by substituents selected from the group of nitro, cyano, halogen, (dC 6 ) -alkyl, which in turn is optionally substituted by benzamido, trifluoromethyl, (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, hydroxyl, oxo, (dC 6 ) - alkoxy, carboxyl, (dC ⁇ alkoxycarbonyl, (C 1 -C 6 ) alkanoyl, amino, aminocarbonyl, mono- and di (C 1 -C 6 ) alkylamino carbonyl, (dC ⁇ - Alkanoylamido, (dC ⁇ -alkylsulfonyl
  • G is absent or represents (C 6 -C 10 ) arylene or 5- to 10-membered heteroarylene having up to 4 heteroatoms from the series N, O and / or S, each optionally up to three times, identical or different , selected by substituents from the group of nitro, cyano, halogen, (dC ⁇ alkyl, trifluoromethyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, hydroxy, (dC 6 ) alkoxy, carboxyl, (dC ⁇ V alkoxycarbonyl, (dC 6 ) -alkanoyl, amino, aminocarbonyl, mono- and di- (C 1 -C 6 ) -alkylaminocarbonyl,
  • R 8 and R 9 independently of one another are hydrogen, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or (dC 6 ) alkyl, each of which is substituted by (dC 4 ) alkoxy, hydroxy,
  • R 8 and R 9 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated 3- to 7-membered heterocycle, in which a carbon ring member may be formed by a further hetero atom from the series of nitrogen, oxygen and / or Sulfur is replaced and which is optionally substituted by (C 1 -C 4 ) alkyl, hydroxy, (dC) alkoxy, oxo, carboxyl or (dC ⁇ alkoxycarbonyl,
  • R 10 represents (dC 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or (C 6 -C 10 ) aryl, which may be substituted one or more times by hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy, Halogen, cyano or nitro are substituted,
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated 5- to 10-membered, mono- or bicyclic heterocycle which has a carbonyl or sulfonyl group in the direct vicinity of the nitrogen atom to which R 1 and R 2 are bound, in which up to two ring carbon members are optionally replaced by oxygen and / or sulfur and optionally up to three times, identical or different, by substituents selected from the group of (-C 6 ) -alkyl, Hydroxy, oxo, (dC 6 ) -alkoxy, carboxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl and halogen is substituted, and
  • R 3 represents hydrogen or (Ci -C 6 ) alkoxycarbonyl
  • the compounds of the formula (I) according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image enantiomers) or which do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates to both the enantiomers or
  • Diastereomers as well as their respective mixtures. Like the diastereomers, the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • Physiologically acceptable salts can be salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids.
  • Salts with inorganic acids such as, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or salts with organic carboxylic or sulfonic acids such as, for example, acetic acid, propionic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid - acid, toluenesulfonic acid or naphthalenedisulfonic acid.
  • salts with conventional bases such as, for example, alkali metal salts (e.g. sodium or potassium salts), alkaline earth metal salts (e.g. calcium or magnesium salts) or ammonium salts derived from
  • Ammonia or organic amines such as diethylamine, triemylamine, Elhyldiisopropylarriin, procaine, dibenaylamine, N-methylmorpholine, dihydroabethylamine or methylpiperidine.
  • hydrates are those forms of the compounds of the above formula (T) which are in the solid or liquid state by hydration with
  • Water form a molecular compound (solvate).
  • examples of hydrates are sesquihydrates, monohydrates, dihydrates or trihydrates. Equally, the hydrates of salts of the compounds according to the invention can also be used.
  • prodrugs such derivatives of the compounds of the above are referred to as “prodrugs”.
  • Formula (I) denotes which can themselves be biologically active or inactive, but which can be converted into the corresponding biologically active form after application under physiological conditions (for example metabolic, solvolytic or in some other way).
  • Halogen stands for fluorine, chlorine, bromine and iodine. Chlorine or fluorine are preferred.
  • (C 1 -C ⁇ o) alkyl represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 10 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-octyl and n-decyl.
  • the corresponding alkyl groups with fewer carbon atoms, such as (C 2 -C 10 ) -alkyl, (CC 6 ) -alkyl and (dC ⁇ -alkyl) are derived analogously from this definition. In general, the following applies: (C- . -C 4 ) Alkyl is preferred.
  • Mono- or di- (C ⁇ -C 4 ) -alkylaminocarbonyl stands for an amino group linked via a carbonyl group with one or two identical or different ones straight-chain or branched alkyl substituents, each having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples include: methylaminocarbonyl, yaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, t-butylaminocarbonyl, N, N-dimethylaminocarbonyl, N, N-diemyla ⁇ inocarbonyl, N-ethyl-N-memylamino-carbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl , N-isopropyl-Nn-propylaminocarbonyl and Nt-butyl-N-memylaminocarbonyl.
  • (C ⁇ -C 6 ) -Alkylthio stands for a straight-chain or branched alkylthio radical with 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: methylthio, ethyl fhio, n-propylthio, isopropylthio, t-butylthio, n-pentylthio and n-hexylthio.
  • Cycloalkyl stands for a cyclic alkyl radical with 3 to 8 carbon atoms. Examples include: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl.
  • the corresponding cycloalkyl groups with fewer carbon atoms, such as (C 6 -C 6 ) cycloalkyl, are derived analogously from this definition. Cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl are preferred.
  • (d-QQ-Alkoxy stands for a straight-chain or branched AKkoxy radical with 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert.-butoxy, n-pentoxy and n- Hexoxy, from this
  • alkoxy groups with fewer carbon atoms such as (dC 4 ) alkoxy
  • (C1-C4) alkoxy is preferred.
  • alkoxycarbonyl in which an alkoxy radical as defined above is linked via a carbonyl group is also derived from this definition.
  • (d -C 6 ) alkanoyl represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6
  • Carbon atoms which has a double bonded oxygen atom in the 1 position and is linked via the 1 position. Examples include: formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl, i-butyryl, pivaloyl and n-hexanoyl.
  • alkanoyl groups with fewer carbon atoms such as (dC 4 ) alkanoyl, are derived analogously from this definition. In general, (C ⁇ -C 4 ) ⁇
  • Alkanoyl is preferred.
  • (C i -C 6 ) - Alkanoylamido stands for an alkanoyl radical as defined above which is linked via an -NH group.
  • (C6 . -C ⁇ o) aryl represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms. Examples include: phenyl and naphthyl.
  • Aryl residue is linked via two positions.
  • 5- to 13-membered heteroaryl or 5- to 13-membered aromatic heterocycle with up to 4 heteroatoms from the series N, O and / or S represents a mono-, bi- or tricyclic heteroaromatic which is attached via a ring carbon atom of the heteroaromatic, optionally also linked via a ring nitrogen atom of the heteroaromatic.
  • Examples include: pyridyl, pyridyl-N-oxide, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl or isoxazolyl, indolicenyl, indolyl, benzo [b] fhienyl, benzo [b] furyl, Benzothiadiazolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, naphthyridinyl, quinazolinyl.
  • the corresponding heterocycles with a smaller ring size can be derived from this definition for example 5- or 6-membered aromatic heterocycles or also with fewer heteroatoms such as, for example, with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S.
  • 5- or 6-membered aromatic heterocycles having up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S such as, for example, pyridyl, pyridyl-N-oxide, pyrimidyl, pyridazinyl, furyl, imidazolyl and thienyl, are preferred.
  • a 5- to 13-membered saturated or partially unsaturated heterocycle with up to 4 heteroatoms from the series N, O and / or S stands for a mono- or tricyclic heterocycle which can contain one or more double bonds and which has a ring carbon atom or a ring nitrogen atom is linked.
  • Examples include: tetrahydrofuryl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, piperidinyl, 1,2-
  • Piperidinyl, morpholinyl and pyrrolidinyl are preferred.
  • Ring size such as 3- to 7-membered heterocycles.
  • A stands for a ring member -CH 2 -D- or -D-CH 2 -,
  • D represents -CH 2 -, -O- or -S-
  • X represents (C 2 -C 4 ) alkylene or cyclohexylene
  • R 1 represents hydrogen, (-CC 4 ) -alkyl, which is optionally substituted up to three times by fluorine, or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl,
  • R 2 represents a group of the formula -SO 2 -R 4 , -CO-R 7 or -CO-OR 10 ,
  • R 4 represents (C -; - C 4 ) -alkyl, which is optionally substituted up to three times by fluorine,
  • E represents (C 6 -C 10 ) aryl or a 5- to 13-membered saturated, partially unsaturated or aromatic heterocycle with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S, the ring systems in each case optionally up to three times, identical or different, by substituents selected from the group of nitro, cyano, fluorine, chlorine, bromine, (-CC 4 ) - alkyl, which in turn is optionally substituted by benzamido, trifluoromethyl, (C 3 -C 6 ) -Cycloalkyl, hydroxy, oxo, (dC 4 ) -alkoxy, carboxyl, (dC 4 ) -alkoxycarbonyl, (-CC 4 ) -
  • Alkanoyl amino, aminocarbonyl, mono- and di- (dC 4 ) - Alkylaminocarbonyl, (dC 4 ) -Ajkanoylamido, (dC 4 ) -alkylsulfonyl, (dC 4 ) -AJkylti ⁇ io and optionally substituted by methyl, fluorine, chlorine, bromine or nitro substituted phenylsulfonyl,
  • G is absent or represents (C 6 -C 1 o) arylene or 5- to 6-membered heteroarylene having up to three heteroatoms from the series N, O and / or S, each optionally up to three times, identical or different, by substituents selected from the group of nitro, cyano, fluorine, chlorine, bromine, (dC 4 ) - alkyl, trifluoromethyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, hydroxy, (dC 4 ) - alkoxy, carboxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, (dC 4 ) -AJkanoyl, amino, A inocarbonyl, mono- and di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino-carbonyl, (dC ⁇ -alkanoylamido, (-C-C 4 ) -alkylsulfonyl and (C 1 -C 4 ) alkylthio are
  • R 7 represents (C 6 -do) aryl which is optionally substituted by nitro
  • R 10 represents (dC 4 ) -alkyl which is optionally substituted up to three times by chlorine,
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated 5- to 10-membered, mono- or bicyclic heterocycle which has a carbonyl group in the direct vicinity of the nitrogen atom to which R 1 and R 2 are attached , in which up to two ring carbon members are optionally replaced by oxygen and / or sulfur and which is optionally substituted up to three times, identically or differently, by substituents selected from the group consisting of (dC 4 ) alkyl, hydroxy, oxo, (dC 4 ) alkoxy, carboxyl, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl and halogen,
  • R 3 represents hydrogen
  • A stands for a ring member -CH 2 -D- or -D-CH 2 -,
  • D represents -CH 2 -, -O- or -S-,
  • X represents (C 2 -C 4 ) alkylene
  • R 1 represents hydrogen, (dC 4 ) -alkyl, which is optionally substituted up to three times by fluorine, or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl,
  • E represents (C 6 -C 10 ) aryl or a 5- to 13-membered saturated, partially unsaturated or aromatic heterocycle with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S, the ring systems in each case optionally up to triple, identical or different, by substituents selected from the group of nitro, cyano, fluorine, chlorine, bromine, (dC ⁇ alkyl, which in turn is optionally substituted by benzamido, trifluoromethyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl,
  • G is absent or represents (C 6 -do) arylene or 5- to 6-membered heteroarylene with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S, each optionally up to three times, identically or differently, by substituents selected from the group of nitro, cyano, fluorine, chlorine, bromine, (dC 4 ) alkyl, trifluoromethyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, hydroxy, (C ⁇ -C 4 ) alkoxy, carboxyl, (dC 4 ) -Alkoxycarbonyl, (dC 4 ) - alkanoyl, amino, aminocarbonyl, mono- and di- (C ⁇ -C 4 ) -alkyl aminocarbonyl, (dC 4 ) -alkanoylamido, (dC 4 ) -alkylsulfonyl and (C ⁇ -C 4 ) Alkylthio are substituted,
  • R and R together with the nitrogen atom to which they are bound form a saturated 5- to 10-membered, mono- or bicyclic heterocycle which has a carbonyl group in the direct vicinity of the nitrogen atom to which R 1 and R 2 are bonded , in which up to two ring carbon members are optionally replaced by oxygen and / or sulfur and which is optionally up to three times, identical or different, selected by substituents from the group of (dC) -alkyl, hydroxy, oxo, (dC 4 ) Alkoxy, carboxyl, (dC 4 ) alkoxycarbonyl and halogen is substituted,
  • R 3 represents hydrogen
  • A stands for a ring member -CH 2 -D- or -D-CH 2 -,
  • X represents (C 2 -C 4 ) alkylene
  • R 1 represents hydrogen, methyl, trifluoromethyl or cyclopropyl, R> 2 for a group of the formula
  • E represents (C 6 -C ⁇ o) aryl or a 5- to 10-membered partially unsaturated or aromatic heterocycle with up to three heteroatoms from the series N, O and or S, the ring systems in each case optionally up to twice, identical or different, by
  • G is absent or represents phenylene or thienylene
  • R, 3 represents hydrogen
  • the present invention also relates to a process for the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention, wherein
  • Y represents R 2 or a customary amino protecting group and X, R 1 and R 2 have the meaning given above,
  • Y represents R 2 or a customary amino protective group and A, X, R 1 and R 2 have the meaning given above, implements,
  • Y represents R or a customary amino protecting group and A, X, R and R have the meaning given above,
  • A, X and R 1 have the meaning given above, transferred and optionally in the presence of a base, with compounds of the formula (VII)
  • R 2 has the meaning given above and T represents a leaving group
  • Y represents R 2 and A, X, R 1 and R 2 have the meaning given above,
  • R 3 has the meaning given above but is not hydrogen and T represents a leaving group
  • this aldehyde group can subsequently be converted into the corresponding oxime using the customary methods
  • Suitable solvents for the process described above are organic solvents which are inert under the reaction conditions. These include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethylene or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol hydrocarbons such as benzene dimethyl ether, Xylene, toluene, hexane or cyclohexane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, pyridine or hexamethylphosphoric triamide. It is also possible to use solvent mixtures of the aforementioned solvents.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane,
  • the reactions generally take place in a temperature range from -78 ° C. to the reflux temperature, preferably in the range from 0 ° C. to the reflux temperature.
  • the reactions can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. in the range from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • bases are suitable as bases.
  • bases preferably include alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide or alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium or potassium methoxide or sodium or potassium ethanolate or potassium tert-butoxide or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diiso- propylamide or amines such as triethylamine, diisopropylemylamine, diisopropylamine, 4-N, N-dimethylaminopyridine or pyridine.
  • alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide or alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium or potassium methoxide or sodium or potassium ethanolate or potassium tert-butoxide
  • amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diiso- propylamide or amines such as triethylamine, diisopropylemylamine
  • the temperature range for the reaction of compounds of formula (II) with compounds of formula (LTI) to compounds of formula (IV) is in particular between 80 and 120 ° C.
  • chlorocarbonyl isocyanate is added in particular at room temperature, the further reaction then takes place in particular in a temperature range between 80 and 120 ° C.
  • the reaction of compounds of formula (VI) with compounds of formula (VII) takes place in the event that R 2 is a sulfonyl radical, in particular at room temperature.
  • reaction of compounds of the formula (II) with compounds of the formula (III) to compounds of the formula (TV) can, if appropriate, be accelerated by adding catalytic amounts of acid, preferably organic sulfonic acid, in particular camphorsulfonic acid.
  • acid preferably organic sulfonic acid, in particular camphorsulfonic acid.
  • Suitable leaving groups T for compounds of the formulas (VII) and (VIII) are: halogen, mesylate, tosylate, triflate or 1-imidazolyl, chlorine is preferred.
  • the amino protection group for compounds of the formulas (III), (TV) and (V) are the residues usually used, as described, for example, in TW Greene, PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, New York, 1991. Examples include: benzyl or BOG (tert. Butoxycarbonyl).
  • the amino protective group is split off in the conversion of compounds of the formula (V) to compounds of the formula (VI) in the manner customary for the respective amino protective group, as described, for example, in TW Greene, PGM
  • transition metal-catalyzed coupling reaction of aryl or hetaryl bromides with organotin (Stille coupling) or organoboron compounds (Suzuki coupling) takes place under the usual reaction conditions in the presence of a catalyst, preferably in the presence of a transition metal catalyst, in particular in the presence of a palladium catalyst ( see for example J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, J. Wiley & Sons, 1995) preferably in dimethylformamide as solvent.
  • Palladium (O) or palladium ( ⁇ compounds, in particular bis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ) chloride or tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O), are preferably used as transition metal catalysts, in the case of the use of organic boron Compounds (Suzuki coupling, overview: N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483), the reaction takes place especially in one
  • the compounds of formula (I) according to the invention have an unforeseeable, valuable pharmacological spectrum of action and are therefore particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of diseases.
  • cardiovascular diseases such as e.g. unstable angina and arteriosclerosis, neuronal and neurodegenerative diseases such as Epilepsy, chronic pain, Alzheimer's disease and Parkinson's disease, traumatic brain injuries, septic shock and arthritis, diabetes, chronic colitis, sudden hearing loss, inflammatory
  • Lung diseases such as Asthma and chronic bronchitis and cancer.
  • the present invention also relates to the use of the substances of the formula (I) for the production of medicaments and pharmaceutical compositions for the prophylaxis and / or treatment of the aforementioned clinical pictures.
  • the present invention further relates to a method for the prophylaxis and / or treatment of the aforementioned clinical pictures with the substances of the formula (I).
  • the compounds according to the invention can also be used in the treatment of acute myocardial infarction in combination with one or more of the following medicaments which belong to the standard therapy for acute myocardial infarction: calcium channel blockers (such as, for example, nifedipine, diltiazem,
  • nitrovasodilators such as isosorbide dinitrate, glycerol trinitrate, Isosorbide-5-mono-nitrate, molsidomine
  • beta-blockers such as metoprolol, atenolol, propranolol, solatol
  • platelet aggregation inhibitors such as acetylsalicylic acid, triclopidine, clopidrogrel
  • thrombolytics thrombolytics (fibrinolytokinase), such as streptolytic drugs, such as strepplase, e.g.
  • Urokinase, anistreplase), anticoagulants such as heparin, warfarin, phenprocoumarin, low molecular weight heparins
  • ACE inhibitors such as enalapril
  • glycoprotein im / Tfla receptor antagonists such as tirofiban, eptifibatide
  • anti-arrhythmic agents such as Amiodarone
  • beta-adrenergic agonists such as dopamine, dobutamine
  • the inhibition of PARS activity can be expressed as a% value of PARS inhibition
  • NAD + Mix 2 mM NAD + in buffer
  • NAD + (Sigma) solutions are freshly prepared before each test. 3 ⁇ l of labeled [ 14 C] NAD + (2.8 kBq, from Amersham) are added to 7 ⁇ l of cold NAD + solution in each case.
  • TCA is stored as a 10% solution at 4 ° C.
  • Human PARS protein is expressed recombinantly in the Baculo virus system (Bac-To-Bac, Baculo virus expression system; Instruction Manual; Life Technologies) and purified. 500 ⁇ l aliquots are stored at -80 ° C.
  • the compounds to be tested are dissolved in a concentration of 10 mM in DMSO (dimethyl sulfoxide).
  • the assay is carried out in deep 96-hole plates.
  • DHCH 1,5-dihydroxyisoquinoline
  • PARS inhibitors investigated to protect cells from cell death induced by incubation with H 2 O 2 .
  • the incubation of endothelial cells with H 2 O 2 leads to the generation of DNA strand breaks, which in turn activate the PARS, which leads to a drastic decrease in energy in the cells and cell death.
  • Living cells were quantified using a fluorimetric redox indicator (Alamar blue) implemented in the electron transport system of the mitochondria.
  • MHEC5-T cells / hole (DSM ACC 336; German coUection of microorganisms and cell cultures) are determined as 4-fold determination on a 96-hole plate seeded. After 24 hours, the cells are incubated with 3 mM aqueous H 2 O 2 solution and various concentrations of the substances in the presence of 6% Alamar blue solution in the medium for 5 hours at 37 ° C. 10 ⁇ M 1,5-dihydroxyisoquinoline (DHCH) solution is used as the reference substance. After the incubation, the fluorescence is measured at 530-560 nm excitation wavelength and 590 nm emission wavelength.
  • DSM ACC 336 German coUection of microorganisms and cell cultures
  • The% value of cell protection is calculated as the difference between the living cells treated with H 2 O 2 only and the cells treated with H 2 O 2 and PARS inhibitor. 10 ⁇ M DHCH is used as the internal standard and 100% protection is set. The values obtained for the other substances were compared to this value.
  • DHCH has an EC 50 value of
  • isolated rat hearts are subjected to a 60-minute “low flow” phase to generate global ischemia and investigated the effect of the substances on the restoration of the left ventricular pressure (LVPmax) and the contraction force (dP / dt) during the reperfusion phase.
  • LVPmax left ventricular pressure
  • dP / dt contraction force
  • the present invention furthermore relates to medicaments and pharmaceutical compositions which comprise at least one compound of the formula (T), preferably together with one or more pharmacologically acceptable auxiliaries or excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the active substance can act systemically and / or locally.
  • it can be applied in a suitable way, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant.
  • the active ingredient can be administered in suitable administration forms for these administration routes.
  • Known application forms which release the active ingredient quickly and / or modified such as e.g. Tablets (non-coated and coated tablets, e.g. enteric coatings), capsules, dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions and solutions.
  • Tablets non-coated and coated tablets, e.g. enteric coatings
  • capsules dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions and solutions.
  • Parenteral administration can be done by bypassing a resorption step (intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbally) or by switching on absorption (intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • Suitable forms of application for parenteral administration include injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates and sterile powders.
  • Inhalation drug forms e.g.
  • the active compounds can be converted into the administration forms mentioned in a manner known per se. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These include Carriers (e.g. microcrystalline cellulose), solvents (e.g. liquid polyethylene glycols), emulsifiers
  • dispersants e.g. polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural biopolymers e.g. albumin
  • stabilizers e.g. antioxidants such as ascorbic acid
  • colorants e.g. inorganic pigments such as iron oxides
  • taste and / or odor correctors e.g. sodium dodecyl sulfate
  • dispersants e.g. polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural biopolymers e.g. albumin
  • stabilizers e.g. antioxidants such as ascorbic acid
  • colorants e.g. inorganic pigments such as iron oxides
  • taste and / or odor correctors e.g. sodium dodecyl sulfate
  • dispersants e.g. polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural biopolymers e.g. albumin
  • stabilizers e.g. antioxidants such as ascorbic acid
  • the therapeutically active compounds should be present in the pharmaceutical preparations listed above in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably about 0.5 to 95% by weight of the total mixture, i.e. H. the active substance should be present in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the pharmaceutical preparations listed above can also contain further active pharmaceutical ingredients.
  • the active compound (s) according to the invention in total amounts of from about 0.1 to about 500, preferably from 1 to 100 mg / kg of body weight per 24 hours, optionally in the form to be administered by several individual guests to achieve the desired results.
  • a single dose contains the active ingredient (s) according to the invention preferably in amounts of about 0.1 to 80, in particular 1 to 30 mg / kg body weight.
  • the reaction mixture is distributed between ethyl acetate and saturated sodium dihydrogen phosphate solution.
  • the organic extract is washed with water and dried over sodium sulfate. Since the product is also present in the aqueous phase, the aqueous phase is evaporated to dryness and the residue obtained is stirred with methanol.
  • the methanolic extract is combined with the ethyl acetate phase, evaporated and the product is purified by column chromatography (silica gel, ethyl acetate / methanol 4: 1). The product fraction becomes

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Abstract

Es werden neue PARP-Inhibitoren in Form von Amidoalkyl-uracil-Derivaten der Formel (I), ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittelwirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Ischämie- und Reperfusionsschäden beschrieben.

Description

SUBSTITUIERTE AMIDOALKYL-URACILE ALS PARP- INHIBITOREN
Die vorliegende Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Prävention und/oder Therapie von Ischämie- und Reperfusionsschäden.
Die Aufklärung des molekularen Mechanismus des Zelltodes ist Gegenstand intensiver biomedizinischer Forschungstätigkeit. Ziel ist es dabei, spezifisch wirksame Verbindungen zu finden, die modulierend in diesen Prozess eingreifen. Bei der Untersuchung der einzelnen biochemischen Schritte, die zum Zelltod führen, wurde man auf Poly(ADP-Ribose)-Synthetase (PARS) aufmerksam, ein im Zellkern stark exprimiertes Protein, das an der Reparatur von Desoxyribonukleinsäure (DNA)- Schäden beteiligt ist [Szabo und Dawson, Trends in Pharmacological Sciences, 19, 287-298 (1998)].
Die Aktivierung von PARS spielt eine wichtige Rolle bei N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)- und NO-induzierter Neurotoxizität [Zhang et al., Science, 263, 687-689 (1994); Wallis et al., NeuroReport, 5, 245-248 (1993)], cerebraler Ischämie [Endres et al., J. Cereb. Blood Flow Metabol., 17, 1143-1151 (1997)], traumatischen Gehirnverletzungen [Wallis et al., Brain Res., 710, 169-177 (1996)] und Ischämie/-
Reperfusionsschäden im Herzen und Skelettmuskel [Thiemermann et al., Proc. Nat. Acad. Sei., 94, 679-683 (1997)]. Darüber hinaus scheint die Inhibition von PARS einen positiven Effekt auf die Therapie von Arthritis [Szabo et al., Japanese J. Pharm., 75, Supp. 1:102 (1997)], Diabetes [Shimabukuro et al., J. Clin. Invest., 100, 290-295 (1997)] und endotoxischem oder septischem Schock [Zingarelli et al.,
Shock, 5, 258-264 (1996)], Radiosensitisierung hypoxischer Tumorzellen [Weltin et al., Oncol. Res., 6, 399-403 (1994)], chronischer Colitis [Jijon et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 279, G641-51 (2000)], Hörsturz [Tabuchi et al., Ann. Otol. Rhinol. Laryngol., 110(2), 118-21 (2001)], entzündlichen Erkrankungen der Lunge wie beispielsweise Asthma und chronische Bronchitis [Cuzzocrea et al., Eur.
J. Pharm., 342, 67-76 (1998)] und Krebs zu haben. Bei Schädigung der DNA durch Einzel- oder Doppelstrangbrüche wird PARS aktiviert, ein Enzym, das polymere ADP-Ribose-Einheiten aus Nikotinamid- Adenosin-Dinukleotid (NAD ) als Substrat aufbaut. Die gebildeten polymeren ADP- Ribose-Einheiten werden sowohl an PARS selbst als auch an andere Proteine, z.B.
Histone, Topoisomerasen und Polymerasen angeknüpft.
Eine verstärkte Aktivierung von PARS führt zu einem massiven NAD Verbrauch. Die starke Abnahme der NAD+-Konzentration und die damit verbundene Behin- derung der ATP-Synthese (Abnahme der ATP-Konzentration), bewirkt eine Verschlechterung des energetischen Zustands der Zelle, was zum vorzeitigen Zelltod (Nekrose) führen kann.
Im Herzen führt die Reperfusion von ischämischem Myokard zur Generierung von Radikalen, Neutrophilen-Infiltration, Zerstörung der myokardialen Gewebestruktur,
Kontraktionsdysfunktionen und Nekrose. Das während der Reperfusionsphase generierte H2O2 reagiert sehr schnell mit NO zu Peroxynitrit. NO, Peroxynitrit und H2O2 bewirken DNA-Strangbrüche und führen dadurch zu einer Überstimulation der PARS.
Ein weiterer wichtiger Punkt bei Reperfusionsschäden ist die Akkumulation von Neutrophilen im reperfundierten Myokard. Die Aktivierung der PARS verstärkt die Infiltration von Neutrophilen durch eine Stimulation der Expression von P-Selektin und ICAM-1.
PARS-Knock-out-Mäuse, die gesund und vermehrungsfähig sind, sind gegenüber Reperfusionsschäden im wesentlichen geschützt. Die Infiltration von Neutrophilen ist um 50 % reduziert und die Struktur des myokardialen Gewebes bleibt während der Reperfusionsphase erhalten. Niedermolekulare PARS-Inhibitoren wie z.B. 3-Aminobenzamid oder 1,5-Dihy- droxyisochinolin bewirken bei Ischämie- oder Reperfusionsschäden im Herzen und im Gehirn einen Schutz des Gewebes vor nekrotischem Zelltod (Reduktion der Infarktgröße um 30 bis 48 %) und eine Verzögerung der myokardialen und neuro- nalen Dysfunktion.
Die bisher in Tierversuchen getesteten PARS-Inhibitoren besitzen allerdings verschiedene Nachteile. So ist z.B. 3-Aminobenzamid ein unspezifischer PARS- Inhibitor, der auch Cytochrome P450 inhibiert (Eriksson et al., Toxicology and applied Pharmacology, 136, 324-331 (1996)); 5-Iodo-6-amino-l,2-benzopyron dagegen zeigt starke Nebenwirkungen (Szabo und Dawson, Trends in Pharmacol. Sciences, 19, 287-298 (1998)). Außerdem sind die meisten Inhibitoren nicht sehr potent und zeigen deshalb nur bei einer relativ hohen Dosierung eine Wirkung im Tier (Thiemermann et al., Proc. Natl. Acad. Sei., 94, 679-683 (1997)).
Aus JP-A-03264579 und Chem. Pharm. Bull. 38 (10), 2726-2732 (1990) sind bicyclische 2,4-(lH,3H)-Pyrimidindione als 5-HT2-Antagonisten zur Behandlung kardiovaskulärer Krankheiten, Depression und anderer mentaler Erkrankungen bekannt. Die Patentschrift US 5,859,014 offenbart Tetrahydrochinazolindion-Deri- vate als evadrenerge Rezeptor- ntagonisten zur Behandlung von Prostata-Hypertrophie. WO-A-00/42025 beschreibt Dihydropyrimidinone als PARS-Inhibitoren. In DE-A-1959705 und DE-A-2126148 werden Uracil-Derivate zur Herstellung von Pflanzenschutzmitteln aufgeführt. DE-A-2142317 nennt Uracil-Derivate mit hypnotischen Eigenschaften. Ferner werden in der Literatur verschiedene überbrückte Uracile als Nukleosid-Analoga mit potentieller antiviraler Wirkung beschrieben (z.B.
Nucleosides Nucleotides 13 (1-3), 177-196; 13 (4), 891-902 (1994) und J. Med. Chem. 39 (3), 789-795 (1996)).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist nunmehr die Bereitstellung neuer Substan- zen zur Prävention und/oder Therapie von Erlσarikungen, insbesondere von
Ischämie- und Reperfusionsschäden. Hierbei wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen vermutlich als Inhibitoren der Poly(ADP-Ribose)-Synthetase (PARS).
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000005_0001
worin
A für ein Ringglied steht, das ausgewählt ist aus der Gruppe von:
-D- ,
-CH2-D- , -D-CH2- , -CH=CH-CH2- ,
-CH -CH— CH- , -CH2-CH2-D- , -D-CH2-CH2- und -CH2-D-CH2-,
woπn
D für -CH2- , -O- oder -S- steht,
X für (C2-C10)-Alkylen oder (C3-C8)-Cycloalkylen steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, unabhängig voneinander, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von
Figure imgf000006_0001
Alkylamino und Oxo substituiert sind,
R1 für Wasserstoff, ( -C^-Alkyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen substituiert ist, oder (C3-C8)-Cycloalkyl steht,
R2 für eine Gruppe der Formel -SO2-R4, -SO2-NR5R6, -CO-R7, -CO-NR8R9 oder -CO-OR10 steht,
worin
R4 für (Cι-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl steht, die gegebenenfalls durch (Cι.-C4)-Aιkoxy, (C6-C1o)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, oder bis zu dreifach durch Halogen substituiert sind, wobei die Aryl- oder
Heteroaryl-Reste ihrerseits gegebenenfalls durch Hydroxy, ( -C4)- Alkoxy, ( -G^-Alkyl, Halogen, Cyano oderNitro substituiert sind,
oder
für eine Gruppe der Formel
— G— E steht,
worin
E für (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 13-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu vier Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wo- bei die Ringsysteme jeweils gegebenenfalls bis zu fünffach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Halogen, (CrC6)-Alkyl, das seinerseits gegebenenfalls durch Benzamido substituiert ist, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, (Cι-C6 Alkoxy, Carboxyl,
Figure imgf000007_0001
(Ci-C6)-Alkanoyl, Amino, Aminocarbonyl, Mono- und DH -C^-Alkylamino- carbonyl, (C1-Cö)-Alkanoylamido, (CrC^-Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkylthio, gegebenenfalls durch (Cι-C )-Alkyl, Halogen oder Nitro substituiertes Phenylsulfonyl,
Figure imgf000007_0002
substituiert sind,
und
G fehlt oder für (C6-do)-Arylen oder 5- bis 10-gliedriges Hetero- arylen mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die jeweils gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Halogen, (d-C6)-Alkyl, Trifluormethyl,
(C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, ( -C^-Alkoxy, Carboxyl, ( -C^-Alkoxycarbonyl, (d-C^-Alkanoyl, Amino, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(Cι-C6)-Alkylaminocarbonyl, (C1-C6)-Alkanoylamido, (Cι-C6)-Alkylsulfonyl und (d-C6)- Alkylthio substituiert sind,
R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C3-C8)-Cycloalkyl, (Cι-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl stehen, die unabhängig voneinander jeweils durch (d-C )-Alkoxy, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, (d-C^-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls bis zu dreifach durch Halogen, durch (C6-Cιo)-Aryl oder durch 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl substituiert sind, wobei die Aryl- und Hetaryl-Reste ihrerseits gegebenenfalls durch Hydroxy, (d-C4)- Alkoxy, (d-C^-Alkyl, Halogen, Cyano oder Nitro substituiert sind,
oder
R5 und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 3- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, in dem gegebenenfalls ein Kohlenstoff-Ringglied durch ein weiteres Heteroatom aus der Reihe von Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel ersetzt ist und der gegebenenfalls durch (d-C4)-Alkyl, Hydroxy, (d-C4)- Alkoxy, Oxo, Carboxyl oder (d-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert ist,
R7 für (d-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl steht, die gegebenenfalls durch (Cι-G4)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, oder bis zu dreifach durch Halogen substituiert sind, wobei die Aryl- oder Hetero- aryl-Reste ihrerseits gegebenenfalls durch Hydroxy, (d-C4)-Alkoxy,
(d-C4)-Alkyl, Halogen, Cyano oder Nitro substituiert sind,
oder
für eine Gruppe der Formel
— G— E steht,
worin E für (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 13-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu vier Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die Ringsysteme jeweils gegebenenfalls bis zu fünffach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Halogen, (d-C6)-Alkyl, das seinerseits gegebenenfalls durch Benzamido substituiert ist, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, (d-C6)- Alkoxy, Carboxyl, (d-C^-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkanoyl, Amino, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C1-C6)-Alkylamino- carbonyl, (d-C^-Alkanoylamido, (d-C^-Alkylsulfonyl, (d-C6)-Alkylthio und gegebenenfalls durch (d-C4)-Alkyl, Halogen oder Nitro substituiertes Phenylsulfonyl substituiert sind,
und
G fehlt oder für (C6-C10)-Arylen oder 5- bis 10-gliedriges Hetero- arylen mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die jeweils gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Halogen, (d-C^-Alkyl, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, (d-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (d-CόVAlkoxycarbonyl, (d-C6)-Alkanoyl, Amino, Amino- carbonyl, Mono- und Di-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl,
(d-C6)-Alkanoylamido, (d-C6)-Alkylsulfonyl und (d-C6)- Alkylthio substituiert sind,
R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C3-C8)-Cycloalkyl oder (d-C6)-Alkyl stehen, die jeweils durch (d-C4)-Alkoxy, Hydroxy,
Cyano, Carboxyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls bis zu dreifach durch Halogen, durch (C6-C1o)-Aryl oder durch 5- bis 10- gliedriges Heteroaryl substituiert sein können, wobei die Aryl- und Hetaryl-Reste ihrerseits gegebenenfalls durch Hydroxy, (d-C4)- Alkoxy, (Ci-C- -Alkyl, Halogen, Cyano oder Nitro substituiert sind,
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 3- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, in dem ge- gebenenfalls ein Kohlenstoff-Ringglied durch ein weiteres Heteroatom aus der Reihe von Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel ersetzt ist und der gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (d-C )- Alkoxy, Oxo, Carboxyl oder (d-C^-Alkoxycarbonyl substituiert ist,
R10 für (d-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder (C6-C10)-Aryl steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Cyano oder Nitro substituiert sind,
oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- bis 10-gliedrigen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus bilden, der eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe in direkter Nachbarschaft zum Stickstoffatom, an das R1 und R2 gebunden sind, besitzt, in dem gegebenenfalls bis zu zwei Ring-Kohlenstoffglieder durch Sauerstoff und/oder Schwefel ersetzt sind und der gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von (Cι-C6)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (d-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und Halogen substituiert ist, und
R3 für Wasserstoff oder (Ci -C6)-Alkoxycarbonyl steht
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereo- mere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder
Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen der Formel (I) in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.
Pharmazeutisch verträgliche, d.h. physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfon- säure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.
Als pharmazeutisch verträgliche Salze können auch Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erd- alkalisalze (z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von
Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triemylamin, Elhyldiisopropylarriin, Prokain, Dibenaylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabi- etylamin oder Methylpiperidin.
Als „Hydrate" werden erfindungsgemäß solche Formen der Verbindungen der obigen Formel (T) bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Hydratation mit
Wasser eine Molekül- Verbindung (Solvat) bilden. Beispiele für Hydrate sind Sesqui- hydrate, Monohydrate, Dihydrate oder Trihydrate. Gleichermaßen kommen auch die Hydrate von Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen in Betracht.
Als „Prodrugs" werden erfindungsgemäß solche Derivate der Verbindungen der obigen
Formel (I) bezeichnet, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch nach Applikation unter physilogischen Bedingungen in die entsprechende biologisch aktive Form überführt werden können (beispielsweise metäbolisch, solvolytisch oder auf andere Weise).
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
(C1-Cιo)-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Iso- propyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Octyl und n-Decyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Alkylgruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z.B. (C2-C10)-Alkyl, (C C6)-Alkyl und (d-C^-Alkyl ab. Im allgemeinen gilt, dass (C-.-C4)-Alkyl bevorzugt ist.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z.B. bei Mono-Ajk^amino, Di-Alkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylthio oder AJkylen, in dem ein wie oben definierter Alkylrest über zwei Stellen verknüpft ist.
Mono- oder Di-(Cτ-C4)-alkylaminocarbonyl steht für eine über eine Carbonylgruppe verknüpfte Amino-Gruppe mit einem oder mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielsweise seien genannt: Methylaminocarbonyl, E ylamino- carbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, t-Butylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diemylaπιinocarbonyl, N-Ethyl-N-memylamino- carbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminocarbonyl und N-t-Butyl-N-memylaminocarbonyl.
(C^-C6)-Alkylthio steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthio-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthio- Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methylthio, Ethyl- fhio, n-Propylthio, Isopropylthio, t-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.
(C3-C8)-Cycloalkyl steht für einen cyclischen Alkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Cycloalkylgruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z.B. (C -C6)-Cycloalkyl ab. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z.B. bei Cycloalkylen, in dem ein wie oben definierter Cycloalkylrest über zwei Stellen verknüpft ist.
(d-QQ-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten AJkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Aus dieser
Definition leiten sich analog die entsprechenden Alkoxygruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z.B. (d-C4)-Alkoxy ab. Im allgemeinen gilt, dass (C1-C4)-- Alkoxy bevorzugt ist. Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z.B. Alkoxycarbonyl, in dem ein wie oben definierter AJkoxyrest über eine Carbonylgruppe verknüpft ist.
(d -C6)-Alkanoyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1 -Position verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, i-Butyryl, Pivaloyl und n-Hexanoyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Alkanoylgruppen mit weniger Kohlen- stoffatomen wie z.B. (d-C4)-Alkanoyl ab. Im allgemeinen gilt, dass (Cι-C4)~
Alkanoyl bevorzugt ist.
(C i -C6)- Alkanoylamido steht für einen wie oben definierten Alkanoylrest, der über eine -NH- Gruppe verknüpft ist.
(C6.-Cιo)-Aryl steht für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Phenyl und Naphthyl.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z.B. Arylen, in dem ein wie oben definierter
Arylrest über zwei Stellen verknüpft ist.
5- bis 13-gliedriges Heteroaryl oder 5- bis 13-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht für einen mono-, bi- oder tricyclischen Heteroaromaten, der über ein Ringkohlenstoffatom des Heteroaromaten, gegebenenfalls auch über ein Ringstickstoffatom des Heteroaromaten, verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Isoxazolyl, Indolicenyl, Indolyl, Benzo[b]fhienyl, Benzo[b]furyl, Benzothiadiazolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Heterocyclen mit geringerer Ringgröße wie z.B. 5- oder 6-gliedrige aromatische Heterocyclen oder auch mit weniger Heteroatomen wie z.B. mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S ab. hn allgemeinen gilt, dass 5- oder 6-gliedrige aromatische Heterocyclen mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S wie z.B. Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl, Imidazolyl und Thienyl bevorzugt sind.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z.B. Heteroarylen, in dem ein wie oben definierter Heteroarylrest über zwei Stellen verknüpft ist.
Ein 5- bis 13-gliedriger gesättigter oder teilweise ungesättigter Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht für einen mono- bi- oder tricyclischen Heterocyclus, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann und der über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom verknüpft ist. Beispiels- weise seien genannt: Tetrahydrofuryl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, 1,2-
Dihydropyridinyl, 1,4-Dihydropyridinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Morpholinyl-N- oxid, Thiomorpholinyl, Azepinyl, 1,4-Diazepinyl und Cyclohexyl. Bevorzugt sind Piperidinyl, Morpholinyl und Pyrrolidinyl.
Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Heterocyclen mit anderer
Ringgröße wie z.B. 3- bis 7-gliedrige Heterocyclen ab.
Bevorzugt sind erfindungsgemäßeVerbindungen der Formel (I),
in welcher
A für ein Ringglied -CH2-D- oder -D-CH2- steht,
worin
D für -CH2- , -O- oder -S- steht, X für (C2-C4)-Alkylen oder Cyclohexylen steht,
R1 für Wasserstoff, (Cι-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls bis zu dreifach durch Fluor substituiert ist, oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
R2 für eine Gruppe der Formel -SO2-R4, -CO-R7 oder -CO-OR10 steht,
worin
R4 für (C-;-C4)-Aιkyl steht, das gegebenenfalls bis zu dreifach durch Fluor substituiert ist,
oder
für eine Gruppe der Formel
— G— E steht,
worin
E für (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 13-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wo- bei die Ringsysteme jeweils gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, (Cι-C4)- Alkyl, das seinerseits gegebenenfalls durch Benzamido substituiert ist, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, (d-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (d-C4)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C4)-
Alkanoyl, Amino, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(d-C4)- Alkylaminocarbonyl, (d-C4)-AJkanoylamido, (d-C4)-Alkyl- sulfonyl, (d-C4)-AJkyltiιio und gegebenenfalls durch Methyl, Fluor, Chlor, Brom oder Nitro substituiertes Phenylsulfonyl substituiert sind,
und
G fehlt oder für (C6-C1o)-Arylen oder 5- bis 6-gliedriges Heteroarylen mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die jeweils gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, (d-C4)- Alkyl, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, (d-C4)- Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (d-C4)-AJkanoyl, Amino, A inocarbonyl, Mono- und Di-(C1-C4)-Alkylamino- carbonyl, (d-C^-Alkanoylamido, (Cι-C4)-Alkylsulfonyl und (C1-C4)-Alkylthio substituiert sind,
R7 für (C6-do)-Aryl steht, das gegebenenfalls durch Nitro substituiert ist,
R10 für (d-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls bis zu dreifach durch Chlor substituiert ist,
oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- bis 10-gliedrigen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus bilden, der eine Carbonylgruppe in direkter Nachbarschaft zum Stickstoffatom, an das R1 und R2 gebunden sind, besitzt, in dem gegebenenfalls bis zu zwei Ring-Kohlenstoffglieder durch Sauerstoff und/oder Schwefel ersetzt sind und der gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von (d-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (d-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl und Halogen substituiert ist,
und
R3 für Wasserstoff steht
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I),
in welcher
A für ein Ringglied -CH2-D- oder -D-CH2- steht,
worin
D für -CH2- , -O- oder -S- steht,
X für (C2-C4)-Alkylen steht,
R1 für Wasserstoff, (d-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls bis zu dreifach durch Fluor substituiert ist, oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
R2 für eine Gruppe der Formel
O II — S— G— E II O steht, woπn
E für (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 13-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die Ringsysteme jeweils gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, (d-C^-Alkyl, das seinerseits gegebenenfalls durch Benzamido substituiert ist, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl,
Hydroxy, Oxo, (d-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (d-C^-Alkoxycarbonyl, (d-C4)-Alkanoyl, Amino, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(d-C )- Alkylaminocarbonyl, (d-C^-Alkanoylamido, (d-C4)-Alkylsulfonyl, (Cι-C4)- Alkylthio und gegebenenfalls durch Methyl, Fluor, Chlor, Brom oder Nitro substituiertes Phenylsulfonyl substituiert sind,
und
G fehlt oder für (C6-do)-Arylen oder 5- bis 6-gliedriges Heteroarylen mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die jeweils gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, (d-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, (Cι-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (d-C4)-Alkoxycarbonyl, (d-C4)- Alkanoyl, Amino, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(Cι-C4)-Alkyl- aminocarbonyl, (d-C4)-Alkanoylamido, (d-C4)-Alkylsulfonyl und (Cι-C4)-Alkylthio substituiert sind,
oder R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden smd, einen gesättigten 5- bis 10-gliedrigen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus bilden, der eine Carbonylgruppe in direkter Nachbarschaft zum Stickstoffatom, an das R1 und R2 gebunden sind, besitzt, in dem gegebenenfalls bis zu zwei Ring-Kohlenstoffglieder durch Sauerstoff und/oder Schwefel ersetzt sind und der gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von (d-C )-AIkyl, Hydroxy, Oxo, (d-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (d-C4)-Alkoxycarbonyl und Halogen substituiert ist,
und
R3 für Wasserstoff steht
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs.
Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I),
in welcher
A für ein Ringglied -CH2-D- oder -D-CH2- steht,
worin
D für -CH2- oder -S- steht,
X für (C2-C4)-Alkylen steht,
R1 für Wasserstoff, Methyl, Trifluormethyl oder Cyclopropyl steht, R >2 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000021_0001
steht,
worin
E für (C6-Cιo)-Aryl oder einen 5- bis 10-gliedrigen teilweise ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und oder S steht, wobei die Ringsysteme jeweils gegebenenfalls bis zu zweifach, gleich oder verschieden, durch
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Amino, Fluor, Chlor, Brom, (d-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C3-C6)- Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo und (d-C4)-Alkoxy substituiert sind,
und
G fehlt oder für Phenylen oder Thienylen steht,
und
R ,3 für Wasserstoff steht
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs.
Insbesondere ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Beispiele 6, 57,
59, 69, 71, 72 sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), wobei man
Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000022_0001
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung besitzt,
mit Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000022_0002
in welcher
Y für R2 oder eine übliche Aminoschutzgruppe steht und X, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
zu Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000022_0003
in welcher
Y für R2 oder eine übliche Aminoschutzgruppe steht und A, X, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt,
anschließend mit Chlorcarbonylisocyanat zu Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000023_0001
in welcher
1 9
Y für R oder eine übliche Aminoschutzgruppe steht und A, X, R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen,
umsetzt,
gegebenenfalls Verbindungen der Formel (V), für den Fall, dass Y für eine übliche Aminoschutzgruppe steht, durch Abspaltung dieser Schutzgruppe in Verbindungen der Formel (VI)
Figure imgf000023_0002
in welcher
A, X und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen, überführt und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit Verbindungen der Formel (VII)
R2-T (vπ), in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt und T für eine Abgangsgruppe steht,
zu Verbindungen der Formel (V) umsetzt,
in welcher
Y für R2 steht und A, X, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
und gegebenenfalls Verbindungen der Formel (V), gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit Verbindungen der Formel (VITI)
R3-T (VIII),
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt aber ungleich Wasserstoff ist und T für eine Abgangsgruppe steht,
zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt, in denen R3 die oben angegebene
Bedeutung besitzt aber ungleich Wasserstoff ist,
wobei sich für den Fall, dass die auf diese Weise hergestellte Verbindung im Rest R eine Bromaryl- oder Bromhetarylgruppe enthält, noch eine übergangsmetall- katalysierte Kupplungsreaktion mit einer Organozinn- oder Organoborverbindung mit den üblichen Methoden anschließen kann und/oder
wobei sich für den Fall, dass die auf diese Weise hergestellte Verbindung im Rest R3 eine Aldehydgruppe enthält, noch eine Überführung dieser Aldehydgruppe in das entsprechende Oxim mit den üblichen Methoden anschließen kann
und oder
wobei sich für den Fall, dass die auf diese Weise hergestellte Verbindung im Rest R3 eine Cyanogruppe enthält, noch eine Überführung dieser Cyanogruppe über die Stufe des entsprechenden Hydroxyamidins in das entsprechende Amidin mit den üblichen Methoden anschließen kann.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) kann durch folgende Formelschemata beispielhaft, nicht einschränkend, erläutert werden:
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0003
Figure imgf000027_0001
Als Lösemittel für das zuvor beschriebene Verfahren eignen sich hierbei organische Lösemittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Halogen- kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Di- chlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Lösemittelgemische der zuvor genannten Lösemittel einzusetzen.
Die Reaktionen erfolgen im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zur Rückflusstemperatur, bevorzugt im Bereich von 0°C bis Rückflusstemperatur.
Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliummethanolat oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiiso- propylamid oder Amine wie Triethylamin, Diisopropylemylamin, Diisopropylamin, 4-N,N-Dimethylaminopyridin oder Pyridin.
Bevorzugtes Lösungsmittel für die Reaktion von Verbindungen der Formel (II) mit Verbindungen der Formel (fll) zu Verbindungen der Formel (IV) und die weitere
Umsetzung mit Chlorcarbonylisocyanat zu Verbindungen der Formel (V) ist Toluol. Bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel (VT) mit Verbindungen der Formel (VII) ist für den Fall, dass R2 einen Sulfonylrest darstellt, Pyridin bevorzugt, für den Fall, dass R2 einen Alkoxycarbonylrest darstellt, sind Tetrahydrofuran, Dichlor- methan oder Acetonitril bevorzugt.
Der Temperaturbereich für die Reaktion von Verbindungen der Formel (II) mit Verbindungen der Formel (LTI) zu Verbindungen der Formel (IV) liegt insbesondere zwischen 80 und 120°C. Bei der Reaktion von Verbindungen der Formel (TV) zu Verbindungen der Formel (V) erfolgt die Zugabe von Chlorcarbonylisocyanat insbesondere bei Raumtemperatur, die weitere Reaktion erfolgt dann insbesondere in einem Temperaturbereich zwischen 80 und 120°C. Die Umsetzung von Verbindungen der Formel (VI) mit Verbindungen der Formel (VII) erfolgt für den Fall, dass R2 einen Sulfonylrest darstellt, insbesondere bei Raumtemperatur.
Die Reaktion von Verbindungen der Formel (II) mit Verbindungen der Formel (fll) zu Verbindungen der Formel (TV) kann gegebenenfalls durch Zusatz von kataly- tischen Mengen Säure, bevorzugt organischer Sulfonsäure, insbesondere Campher- sulfonsäure, beschleunigt werden.
Als Abgangsgruppe T bei Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) kommen beispielsweise in Frage: Halogen, Mesylat, Tosylat, Triflat oder 1-Imidazolyl, bevorzugt ist Chlor.
Als Aminoschutzgruppe bei Verbindungen der Formeln (III), (TV) und (V) kommen die üblicherweise verwendeten Reste in Frage, wie sie z.B. in T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, New York, 1991 beschrieben sind. Beispielsweise seien genannt: Benzyl oder BOG (tert. Butoxy- carbonyl). Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe in der Umsetzung von Verbindungen der Formel (V) zu Verbindungen der Formel (VI) erfolgt in der für die jeweilige Aminoschutzgruppe üblichen Weise, wie sie z.B. in T.W. Greene, P.G.M.
Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, New York, 1991 beschrieben ist.
Die gegebenenfalls stattfindende übergangsmetallkatalysierten Kupplungsreaktion von Aryl- oder Hetarylbromiden mit Organozinn- (Stille-Kupplung) oder Organobor- verbindungen (Suzuki-Kupplung) erfolgt unter den dafür üblichen Reaktionsbedingungen in Gegenwart eines Katalysators, bevorzugt in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators, insbesondere in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (siehe beispielsweise J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, J. Wiley & Sons, 1995) bevorzugt in Dimethylformamid als Lösungsmittel. Als Übergangsmetallkatalysatoren finden bevorzugt Palladium(O)- oder Palladium (^-Verbindungen, insbesondere Bis-(triphenylphosphan)-palladium-(π)-chlorid oder Tetrakis- (triphenylphosphan)-palladium(O), Verwendung. Im Falle der Verwendung von Bororganischen Verbindungen (Suzuki-Kupplung, Übersicht: N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483) erfolgt die Reaktion insbesondere bei einer
Temperatur von 90°C bis 110°C in Gegenwart einer Base, bevorzugt wässriger Natriumcarbonatlösung. Bei der Verwendung von Zinn-organischen Verbindungen (Stille-Kupplung, Übersicht: V. Farina, V. Krishnamurthy, W.J. Scott in: The Stille Reaction, 1998, J. Wiley and Sons, New York) erfolgt die Reaktion insbesondere bei einer Temperatur von 110°C bis 130°C.
Die gegebenenfalls erfolgende Überführung von Aldehydgruppen in die entsprechende Oxime und von Cyanogruppen über die Stufe der entsprechenden Hydroxyamidine in die entsprechenden Amidine erfolgen nach den hierfür üblichen Herstellungsmethoden. Des weiteren wird auf die im experimentellen Teil aufgeführten Beispiele 108 bis 110 verwiesen. Die Verbindungen der Formeln (II), (IH), (VII) und (VTII) sind dem Fachmann an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen geeignet.
Sie können bevorzugt eingesetzt werden in Arzneimitteln zur Prävention und/oder Therapie von Ischämie- und Reperfusionsschäden im Herzen (nach akutem Infarkt), im Gehirn (nach Schlaganfall) oder Skelettmuskel, kardiovaskulären Erkrankungen wie z.B. instabiler Angina pectoris und Arteriosklerose, neuronalen und neurode- generativen Erkrankungen wie z.B. Epilepsie, chronischer Schmerz, Alzheimer Erkrankung und Parkinson Erkrankung, traumatischen Gehirnverletzungen, septischem Schock sowie von Arthritis, Diabetes, chronischer Colitis, Hörsturz, entzündlichen
Erkrankungen der Lunge wie z.B. Asthma und chronische Bronchitis und Krebs.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung der Substanzen der Formel (I) zur Herstellung von Arzneimitteln und pharmazeutischen Zusammen- Setzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung der zuvor genannten Krankheitsbilder.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Prophylaxe und/oder Behandlung der zuvor genannten Krankheitsbilder mit den Substanzen der Formel (I).
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von akutem Myokardinfarkt auch in Kombination mit einem oder mehreren der folgenden Arzneimitteln, die zur Standardtherapie von akutem Myokardinfarkt gehören, eingesetzt werden: Calciumkanalblocker (wie z.B. Nifedipin, Diltiazem,
Verapamil), Nitrovasodilatatoren (wie z.B. Isosorbiddinitrat, Glyceroltrinitrat, Isosorbid-5-mono-nitrat, Molsidomin), beta-Blockern (wie z.B. Metoprolol, Atenolol, Propranolol, Solatol), Thrombozytenaggregatioshemmern (wie z.B. Acetylsalicylsäure, Triclopidin, Clopidrogrel), Thrombolytika (Fibrinolytika) (wie z.B. Streptokinase, Alteplase, Reteplase, Urokinase, Anistreplase), Antikoagulantien (wie z.B. Heparin, Warfarin, Phenprocoumarin, niedermolekulare Heparine), ACE- Hemmer (wie z.B. Enalapril), Glykoprotein Im/Tfla-Rezeptor-Antagonisten (wie z.B. Tirofiban, Eptifibatid), Antiarrhythmika (wie z.B. Lidocain, Amiodaron) und beta- Adrenerge Agonisten (wie z.B. Dopamin, Dobutamin).
A Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
1) Testbeschreibung PARS-Inhibitionstest (in vitro)
Die Wirksamkeit von Substanzen als PARS-Inhibitoren wird in Anlehnung an die
Methode von Ushiro geprüft [Ushiro et al., J. Biol. Chem., 262, 2352-2357 (1987)]. Dazu wird rekombinant exprimiertes (Bac-To-Bac, Baculo virus expression system; Instruction Manual; Life Technologies) humanes PARS-Enzym in einem Puffer, der radioaktiv markiertes [14C]-NAD+ enthält, aktiviert. Die synthetisierten Poly(ADP- Ribose)-Einheiten werden durch Trichloressigsäure präzipitiert und der Anteil an markiertem Protein durch Scmtillationsmessungen bestimmt. Die Inkubation von PARS mit Inhibitoren führt zur Abnahme des Anteils an markiertem Protein und somit zu einer geringeren Radioaktivität.
Die Inhibition der PARS-Aktivität kann als %-Wert der PARS-Inhibition bei
Inkubation mit verschiedenen Substanzen oder als die Konzentration, bei der 50 % des Enzyms gehemmt sind, d. h. als Ido-Wert dargestellt werden.
Material Puffer: 100 mM Tris-HCl, pH 7.4
10 mM MgCl2
1 mM Dithiothreitol (DTT)
Tris-HCl und MgCl2 werden in Wasser gelöst, DTT wird aus einer
100 mM wässrigen Ausgangslösung (gelagert bei -20°C) dazugegeben und der pH- Wert wird mit konzentrierter HC1 auf 7,4 eingestellt.
DNA: 1 mg/ml Kalbsthy us-DNA
1 mg/ml Kalbsthymus-DNA (Fa. Sigma) wird in Wasser gelöst und sonifiziert, um Strangbrüche zu induzieren. 500 μl Aliquots werden bei -20°C gelagert. Histone: 10 mg/ml Typ ITA Histone, Kalbsthymus
10 mg/ml lyophilisierte Histone (Fa. Sigma) werden in Wasser gelöst. 500 μl Aliquots werden bei -20°C gelagert.
NAD+ Mix: 2 mM NAD+ in Puffer
NAD+ (Fa. Sigma) Lösungen werden frisch vor jedem Test hergestellt. 3 μl markiertes [14C]NAD+ (2,8 kBq, Fa. Amersham) wird zu jeweils 7 μl kalter NAD+ Lösung gegeben.
Trichloressigsäure (TC A) :
TCA wird als 10%ige Lösung bei 4°C gelagert.
PARS:
Humanes PARS-Protein wird rekombinant im Baculo- Virus-System exprimiert (Bac- To-Bac, Baculo virus expression System; Instruction Manual; Life Technologies) und aufgereinigt. 500 μl Aliquots werden bei -80°C gelagert.
Methoden
Die zu testenden Verbindungen werden in einer Konzentration von 10 mM in DMSO (Dimethylsulfbxid) gelöst. Der Assay wird in tiefen 96-Loch Platten durchgeführt.
Pro Loch werden 70 μl Puffer, 10 μl DNA, 10 μl Histone, 10 μl NAD+/[14C]NAD+ Mix und 0,5-5 μl PARS (ca. 10.000 cpm/Test) mit 1 μl der Verbindungen (Endkonzentration 0,001-10 μM) in einem Gesamtvolumen von ca. 110 μl zusammengegeben. Nach 10 min. Inkubation bei Raumtemperatur wird 1 ml eiskalte TCA- Lösung hinzugefügt und die präzipitierten, markierten Proteine mit Hilfe eines
Harvesters (Fa. Scatron) auf ein Filterpapier (Printed Filter Mat A; Fa. Wallac) gesaugt. Der Filter wird getrocknet, mit einem Scintillation-Sheet (Multilex A; Fa. Wallac) zusammen eingeschmolzen und in einem ß-Counter für 1 min. pro Loch gemessen. Ergebnisse des PARS-Inhibitionstests
Neben den Substanzen, die in dieser Anmeldung beschrieben sind, wird auch der bekannte PARS-Inhibitor 1,5-Dihydroxyisochinolin (DHCH) als Referenzsubstanz getestet. Die Ergebnisse des Tests sind als IC5o- Werte für die Inhibition der PARS angegeben.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt:
Tabelle 1: PARS-Inhibition (in vitro)
Figure imgf000034_0001
2) Testbeschreibung Zeüprotektionsassay (in vitro)
In Anlehnung an eine von Bowes [Bowes et al., Br. J. Pharmacol., 124, 1760-1766 (1998)] beschriebene Methode wird in einem Zeüprotektionsassay die Fähigkeit von
PARS-Inhibitoren untersucht, Zellen vor dem durch Inkubation mit H2O2 induzierten Zelltod zu schützen. Die Inkubation von Endothelzellen mit H2O2 führt zur Generierung von DNA-Strangbrüchen, die wiederum die PARS aktivieren, wodurch es zu einer drastischen Energieabnahme in den Zellen und zum Zelltod kommt. Lebende Zellen wurden durch einen im Elektronen-Transport-System der Mitochondrien umgesetzten fluorimetrischen Redox-Indikator (Alamar blue) quantifiziert.
Im Detail werden 7500 MHEC5-T Zellen/Loch (DSM ACC 336; German coUection of microorganisms and cell cultures) als 4-fach Bestimmung auf einer 96-Loch-Platte ausgesät. Nach 24 Stunden werden die Zellen mit 3 mM wässriger H2O2-Lösung und verschiedenen Konzentrationen der Substanzen in Gegenwart von 6 % Alamar blue- Lösung im Medium für 5 Std. bei 37°C inkubiert. Als Referenzsubstanz wird 10 μM 1,5-Dihydroxyisochinolin (DHCH)-Lösung verwendet. Nach der Inkubation wird die Fluoreszenz bei 530-560 nm Anregungswellenlänge und 590 nm Emissionswellenlänge gemessen. Der %-Wert der Zellprotektion wird berechnet als die Differenz zwischen den lebenden Zellen, die nur mit H2O2, und den Zellen, die mit H2O2 und PARS-Inhibitor behandelt werden. Als interner Standard wird dabei 10 μM DHCH verwendet und gleich 100 % Protektion gesetzt. Die erhaltenen Werte der anderen Substanzen wurden zu diesem Wert in Relation gesetzt.
Ergebnisse des Zellprotektionassays:
Beispiele für die Protektion von Endothelzellen durch PARS-Inhibitoren sind in der folgenden Tabelle 2 aufgeführt. Die ECso-Werte geben die Konzentration an, bei der
50 % der maximalen Zeil Protektion erreicht werden, wobei die maximale Protektion durch 10 μM DHCH als 100 % Wert gesetzt wurde. DHCH hat einen EC50-Wert von
2 μM.
Tabelle 2: Zellprotektion (in vitro)
Figure imgf000035_0001
3) Testbeschreibung „Working heart{t-ModeIl (in vivo)
Für Untersuchungen am isolierten Herzen im „working heart"-Modus [Bardenheuer und Schrader, Circulation Res., 51, 263 (1983)] werden isolierte Rattenherzen zur Generierung einer globalen Ischämie einer 60-minütigen „low-flow"-Phase unter- worfen und die Wirkung der Substanzen auf die Wiederherstellung des linksventri- kulären Drucks (LVPmax) und der Kontraktionskraft (dP/dt) während der Reperfusionsphase hin untersucht. Als Kontrollsubstanz wird
Figure imgf000036_0001
verwendet.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel und pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der Formel (T), vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat.
Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z.B. Tabletten (nichtuberzogene sowie überzogene Tabletten, z.B. magensaftresistente Überzüge), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes ge- schehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a.
Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen/-lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.
Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u.a. Trägerstoffe (z.B. mikro- kristalline Cellulose), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren
(z.B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z.B. Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxi- dantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. der Wirkstoff sollte in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungs- Spielraum zu erreichen..
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten. hn allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,1 bis etwa 500, vorzugsweise 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgäben, zur Erzielung der ge- wünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 0,1 bis 80, insbesondere 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu- weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. von der Art des
Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, von der Art der Formulierung und von dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die ge- nannte obere Grenze überschritten werden muss.
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand der folgenden bevorzugten Beispiele veranschaulicht, die die Erfindung jedoch keinesfalls beschränken.
Soweit nicht anders angegeben, beziehen sich alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente; bei Lösungsmittelgemischen sind Volumenverhältnisse angeführt.
B Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
l-[3-(2-Oxo-l-pyrrolidiuyl)propyl]-5,6,7,8-tetrahydro-2,4(liT,5Ä)- chinazolindion
Figure imgf000039_0001
Eine Lösung von 1,14 ml (11,0 mmol) Cyclohexanon und 1,42 g (10,0 mmol) l-(3- Aminopropyl)-2-pyrrolidon [D. J. Bergmann et al., Tetrahedron, 17449 (1997)] in 20 ml Toluol wird mit einer Spatelspitze Camphersulfonsäure versetzt und 3 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Nach dieser Zeit lässt man das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen und fügt 0,97 ml (12,0 mmol) Chlorcarbonylisocyanat hinzu. Anschließend wird erneut zum Rückfluss erhitzt. Nach 40 Minuten ist die Reaktion beendet. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Essigester und gesättigter Natrium- dihydrogenphosphat-Lösung verteilt. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Da das Produkt auch in der wässrigen Phase vorhanden ist, wird die wässrige Phase zur Trockene eingedampft und der erhaltene Rückstand mit Methanol verrührt. Der methanolische Extrakt wird mit der Essigesterphase vereinigt, eingedampft und das Produkt säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, Essigester/Methanol 4:1). Die Produktfraktion wird zur
Trockene eingedampft und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Es werden 465 mg (1,6 mmol; 16 % Ausbeute) eines blass gelben Feststoffs erhalten. Schmelzpunkt: 189°C. RrWert: 0,3 (Ethylacetat/Methanol 4:l). 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, όVppm): 11,17 (1H, s), 3,67 (2H, dd), 3,32 (teilweise überdeckt durch Wassersignal, 2H, t), 3,21 (2H, t), 2,51 (teilweise überdeckt durch DMSO-Signal, 2H), 2,25-2,15 (4H, m), 1,93 (2H, quart), 1,78-1,63 (4H, m), 1,62-1,48 (2H, m). MS (ESI): 605,2 (2M+Na+), 583 (2M+T ), 314 (M+Na+), 292,2 (M+H+).
Beispiel 2
N-[3-(2,4-Dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2fr-thiopyrano[4,3-d]pyrimidin-l(5Ä)- y propyl] -/V-methylpheny Isulf onamid
Figure imgf000040_0001
Eine Lösung aus 0,98 g (4,3 mmol) N-(3-Aminopropyl)-N-methylphenylsulfonamid [Herstellung analog P. Daetwyler et al., Helv. Chi . Acta, 61, 2646 (1978)], 0,55 g (4,73 mmol) Tetrahydrothiopyran-4-on und einer katalytischen Menge Campher- sulfonsäure in 50 ml Toluol wird 3 Stunden unter Rückfluss am Wasserabscheider erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Wasserabscheider entfernt, 0,54 g (5,16 mmol) Chlorcarbonylisocyanat hinzugegeben und eine weitere Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Lösemittel wird abrotiert und der erhaltene Rückstand mittels präparativer HPLC (RP-C18, Acetonitril/Wasser-Gradient) aufgereinigt. Man erhält 717 mg (42% Ausbeute) eines amorphen Feststoffs. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11,42 (1H, br. s), 7,82-7,58 (5H, m), 3,80-
3,70 (2H, m), 3,42 (2H, m), 3,00 (2H, t), 2,92-2,75 (4 H, m), 2,68 (3 H, s), 1,80-1,65
(2 H, s).
MS (DCI): 413,3 (M+NlV).
Beispiel 3
Λ^-[3-(2,4-Dioxo-3,4,5,6,7,8-hexahydro-l(2i?)-chmazolmyl)cyclohexyl]-4-nitro- benzolsulfonamid
Figure imgf000041_0001
a) tert.-Butyl-3-(2,4-dioxo-3,4,5,6,7,8-hexahydro-l(2H)-chinazolinyl)cyclo- hexylcarbamat
Eine Lösung von 2,13 ml (20,53 mmol) Cyclohexanon und 4,0 g (18,66 mmol) tert- Butyl-3-aminocyclohexylcarbamat [Herstellung aus 1,3-Diamonocyclohexan und Di- tert.-butyldicarbonat {(BOC)2O>] in 300 ml Toluol wird mit einer Spatelspitze Camphersulfonsäure versetzt und 1,5 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Man löst das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen und fügt 1,8 ml Chlorcarbonylisocyanat hinzu. Es wird erneut zum Rückfluss erhitzt. Nach 45 Minuten ist die Reaktion beendet. Der Großteil des Toluols wird abrotiert und der Rückstand mit
Dichlormethan verdünnt. Es wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Es wird einrotiert und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester 1:2). Die Produktfraktion wird vom Lösemittel befreit und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Es werden 900 mg (2,48 mmol, 13 % Ausbeute) eines weißen Feststoffs erhalten, bei dem es sich um ein cis/trans-Isornerengemisch handelt. Schmelzpunkt: > 240°C. Rf-Wert: 0,46 (Ethylacetat Methanol 4:1).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, όVppm): 10,96 (IH, s), 6,81 (IH, d), 3,91-3,79 (IH, m), 3,40-3,24 (IH, m, teilweise überdeckt durch Wassersignal), 2,53-2,47 (2H, m, teilweise überdeckt durch DMSO-Signal), 2,49-2,24 (2H, m), 2,21 (2H, t), 1,76-1,63 (6H, m), 1,58-1,48 (4H, m), 1,37 (9H, s). MS (ESI): 749,4 (2M+Na+), 727 (2M+H+), 386,1 (M+Na"1"), 364 (M+l ).
b) l-(3-Aminocyclohexyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2,4(iH,3H)-chinazolindion- Hydrochlorid
Eine Suspension von 860 mg (2,37 mmol) tert.-Butyl-3-(2,4-dioxo-3,4,5,6,7,8- hexahydro-^ i- -chinazoliny^cyclohexylcarbamat in 6 ml konzentrierter Salzsäure wird auf 40 bis 50°C erwärmt. Nach 2,5 Stunden wird der Ansatz zur Trocknen am Rotationsverdampfer eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Essigester umkristallisiert. Es werden 700 mg (2,33 mmol, 98% Ausbeute) eines farblosen Fest- Stoffs erhalten, das ein Gemisch aus eis- und trans-Isomeren darstellt.
Schmelzpunkt: > 250°C. RrWert: 0,36 (Ethylacetat/Methanol 4:1).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm, Hauptisomer): 11,08 (IH, s), 8,08 (3H, s breit), 4,02-3,85 (IH, m), 3,23-3,07 (IH, m), 2,52 (2H, t, teilweise überdeckt durch DMSO-Signal), 2,20 (2H, t), 1,97-1,84 (2H, m), 1,73-1,62 (6H, m), 1,60-1,48
(4H, m). MS (ESI): 264 (M-HC1+H ), 247 (M+-HC1-NH2). c) N-[3-(2,4-Dioxo-3,4,5,6,7,8-hexahydro-l(2H)-chinazolinyl)cyclohexyl]-4- nitrobenzolsulfonamid
150 mg (0,50 mmol) l-(3-Ammocyclohexyl)-5,6,7,8-tetrahyά^o-2,4(iH,3i7)-chinazo- lindion- Hydrochlorid werden zusammen mit 99 mg (1,25 mmol) Natriurnhydro- gencarbonat in 10 ml Wasser, dem einige Tropfen 2-molare Natriumcarbonat-Lösung zugesetzt sind, auf 50°C erwärmt. Diese Lösung wird mit 166 mg (0,75 mmol) 4- Nitrobenzolsulfonsäurechlorid versetzt. Nach einigen Minuten bildet sich ein wachsartiger Niederschlag. Nach einer Stunde wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft und der erhaltene Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Es werden 33 mg (0,07 mmol) eines weißen Feststoffs erhalten. Schmelzpunkt: > 240°C. Rf-Wert: 0,77 (Ethylacetat/Methanol 4:1). 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm, Hauptisomer): 10,99 (IH, s), 8,42 (2H, d),
8,16 (IH, d), 8,07 (2H, d), 3,90-3,73 (IH, m), 3,31-3,13 (IH, m), 2,45-2,08 (6H, m), 1,70-1,42 (8H, m), 1,30-0,95 (2H, m). MS (ESI): 897,5 (2H+H1 , 490,3 (M+H++CH3CN), 449,3 (M+ϊ ).
Beispiel 4
N-[3-(2,4-Dioxo-3,4,5,6,7,8-hexahydro-l(21T)-chinazolmyl)propyl]-4-fIuor-Λ^ methylphenylsulfonamid
Figure imgf000044_0001
a) l-{3-[Benzyl(methyl)ammo]propyl}-5,6,7,8-tetrahydro-2,4(7H,3/^-clιina- zolindion
Eine Lösung von 24,0 g (134,6 mmol) N-(3-Aminopropyl)-N-benzyl-N-methylamin
[J.-M. Contreras et al., J. Med. Chem., 42, 730 (1999)] und 14,5 g (148,1 mmol) Cyclohexanon in 200 ml Toluol wird zwei Stunden lang am Wasserabscheider zum Rückfluss erhitzt. Anschließend lässt man das Gemisch auf Raumtemperatur kommen und versetzt mit 17,0 g (161,6 mmol) Chlorcarbonylisocyanat. Dabei fällt ein Niederschlag aus. Es wird erneut zum Rückfluss erhitzt. Nach zwei Stunden ist die Reaktion beendet. Der Ansatz wird mit Essigester verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösemittel entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, Essigester). Es werden 22,5 g (68,7 mmol, 51 % Ausbeute) eines gelb- liehen Öls erhalten.
Rf-Wert: 0,3 (Ethylacetat/Methanol 4:1). 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11,06 (IH, s), 7,37-7,19 (5H, m), 3,86 (2H, dd), 3,45 (2H, s), 2,60-2,50 (2H, m, teilweise überdeckt durch DMSO-Signal), 2,35 (2H, t), 2,20 (2H, t), 2,07 (3H, s), 1,80-1,48 (6H, m). MS (ESI): 328 (M+H*).
b) l-[3-(Methylammo)propyl]-5,6,7,8-tetrahydro-2,4(2H,3H)-chinazolindion
Eine Lösung von 4,29 g (13,11 mmol) l-{3-[Benzyl(methyl)amino]propyl} -5,6,7,8- tetrahydro-2,4(iH,3H)-clιinazolindion in einem Gemisch aus 50 ml Methanol und 10 ml Tetrahydrofuran wird mit 5,6 mg 10 % Palladium auf Kohle versetzt. Anschließend werden über einen Zeitraum von 45 Minuten in drei Portionen insgesamt 8,61 g (136,6 mmol) Ammoniumformiat hinzugegeben. Nach beendeter Zugabe wird 1,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird über wenig Kieselgur filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 2,24 g (9,44 mmol, 72 % Ausbeute) des Produkts als farblosen Feststoff.
1H-NMR (200 MΗz, DMSO-d6, δ/ppm): 11,26 (1Η, s), 8,95 (1Η, br. s), 2,89 (2Η, t), 3,82 (2H, t), 2,65-2,42 (5H, m), 2,20-2,12 (2H, m), 2,00-1,50 (6H, ). MS (ESI+): 238.1 (M+H ).
c) N-[3-(2,4-Dioxo-3,4,5,6,7,8-hexahydro-l (2H)-chinazolinyl)proρyl]-4-fluor-
N-methylphenylsulfonamid
Eine Lösung von 75 mg (0,32 mmol) l-[3-(Methylamino)propyl]-5,6,7,8-tetrahydro- 2,4(7H,3iϊ)-chinazolindion und 61,5 mg (0,32 mmol) 4-Fluorophenylsulfonylchlorid in 3 ml Pyridin wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit 2-molarer Salzsäure auf pH 1 eingestellt und zweimal mit je 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand mittels präparativer HPLC (RP-C18, Acetonitril/Wasser- Gradient) aufgereinigt. Man erhält 43,1 mg (34 % Ausbeute) des Produktes als amorphen Feststoff. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11,20 (IH, s), 7,89-7,81 (2H, m), 7,52-7,42 (2H, m), 3,71 (2H, m), 2,98 (2H, t), 2,69 (3H, s), 2,65-2,48 (2H, m), 1.50-1.61 (2H, m); 2,20 (2H, t), 1,80-1,86 (4H, m). MS (CI): 413,3 (M+NH ).
Beispiel 5
2,2,2-Trichlorethyl-3-(2,4-dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2JΪ-thiopyrano[4,3- d] py rimidin-1 (5J3)-yl)propyl(methyl)carbamat
Figure imgf000046_0001
a) l-{3-[Benzyl(methyl)amino]propyl}-l,5,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano- [4,3-d]pyrimidin-2,4(5H)-dion
Eine Lösung von 9,9 g (55,55 mmol) N-(3-Aminopropyl)-N-benzyl-N-methylamin und 7,1 g (61,11 mmol) Tetrahydro-^H-thiopyran-4-on in 250 ml Toluol wird mit einer Spatelspitze Camphersulfonsäure versetzt und zwei Stunden lang am Wasserabscheider zum Rückfluss erhitzt. Anschließend lässt man das Gemisch auf Raumtemperatur kommen und versetzt mit 7,0 g (66,67 mmol) Chlorcarbonylisocyanat. Dabei fällt ein Niederschlag aus. Es wird erneut zum Rückfluss erhitzt. Nach 30
Minuten ist die Reaktion beendet. Der Ansatz wird mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösemittel entfernt und der Rückstand säulenchromato- graphisch gereinigt (Kieselgel, Essigester). Es werden 12,8 g (37 mmol, 67 % Ausbeute) eines gelblichen, glasartig erstarrten Materials erhalten. Rf-Wert: 0,42 (Ethylacetat/Methanol 4:1).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11,49 (IH, s), 7,37-7,20 (5H, m), 3,79 (2H, dd), 3,45 (2H, s), 3,36 (2H, s), 2,83 (4H, s), 2,37 (2H, t), 2,10 (3H, s), 1,80-1,67
(2H, m). MS (ESI): 346 (M+H4).
b) 2,2,2-Trichlorethyl-3-(2,4-dioxo-3,4,7,8-te1jrahydro-2H-thiopyrano- [4,3-d]pyrimidin-l(5H)-yl)propyl(methyl)carbamat
Eine Lösung von 11,5 g (33,29 mmol) l-{3-[Benzyl(methyl)amino]propyl}-l,5,7,8- tetrahydro-2H-thiopyrano[4,3-d]pyrimidin-2,4(3H)-dion in 200 ml Acetonitril wird mit 7,92 g (36,63 mmol) 2,2,2-Trichlorethylchloroformiat versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösemittel im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Essig- ester 1:1). Man erhält 9,4 g (63 % Ausbeute) eines farblosen Feststoffs.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11,40 (IH, s), 4,85-4,78 (2H, m), 3,85-3,70 (2H, m), 3,35 (3H, s), 2,98-2,80 (8H, m), 1,90-1,72 (2H, m).
MS (CI): 447 (M+NH4 +).
Beispiel 6
iV-[3-(2,4-Dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2JΪ-thiopyran[4,3-d]pyrimidin-l(5ig)- yl)propyl]-7V-methyl-2,l,3-benzothiadiazol-4-sulfonamid
Figure imgf000048_0001
a) l-[3-(Methylamino)propyl]-l,5,7,8-tetrahydro-2H-tlüopyrano-[4,3-d]pyrimi- din-2,4(3#)-dion Hydrochlorid
Eine Lösung von 3,0 g (6,96 mmol) 2,2,2-Trichlorethyl-3-(2,4-dioxo-3,4,7,8-tetrahy- dro-2H-tMopyrano[4,3-d]pyrimidin-l(JH)-yl)propyl(methyl)carbamat in 60 ml Tetrahydrofuran wird mit 60 ml 0,01 -molarer Salzsäure und 2,28 g (34,8 mmol) Zinkstaub versetzt. Über einen Zeitraum von vier Stunden werden Portionsweise weitere insgesamt 4 ml 2-molare Salzsäure und 455 mg (6,96 mmol) Zinkstaub zuge- geben. Nach vollständiger Umsetzung wird der Ansatz im Vakuum eingeengt, mit
60 ml 0,01 -molarer Salzsäure verdünnt und mit Essigester gewaschen. Die wässrige Phase wird zur Trockene eingedampft und ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11,49 (IH, s), 8,30 (2H, br. s), 4,00-4,12 (4H, m), 3,82 (2H, t), 2,80-3,00 (4H, m), 2,57 (3H, t), 1,92-1,78 (2H, m).
MS (ESI+): 456,4 (M-HC1+H*). b) N-[3-(2,4-Dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-tωoρyran[4,3-d]ρyrinύdin-l(57f)-yl)- propyl]-N-methyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-4-sulfonamid
Eine Lösung von 150 mg (0,59 mmol) l-[3-(Methylamino)propyl]-l,5,7,8-tetra- hydro-2H-thiopyrano[4,3-d]pyrimidm-2,4(3H)-dion-Hydrochlorid in 2,4 ml Pyridin wird mit 206,8 mg (0,88 mmol) Benzothiadiazol-4-sulfonylchlorid, 0,6 ml (4,3 mmol) und einer Spatelspitze 4-(NjN-Dimethylamino)pyridin versetzt. Man lässt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Anschließend wird der Ansatz zur Trockene einrotiert und das Produkt mittels präparativer HPLC isoliert (RP-C18, Aceto- nitril/Wasser-Gradient). Es werden 104,5 mg (0,23 mmol, 39 % Ausbeute) eines amorphen Feststoffs erhalten.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11,40 (IH, br. s), 8,46-8,18 (2H, m), 7,92-
7,82 (IH, m), 3,85-3,69 (2H, m), 3,40-3,23 (4H, m), 2,75-2,90 (7H, m), 1,85-1,65
(2H, m).
MS (ESI+): 454 (M+H*).
Beispiel 106
Λ7-[3-(2,4-Dioxo-3,4,5,6,7,8-hexahydro-l(2H)-qumazolinyl)propyl]-N-methyl-5-
(2-pyrazinyl)-2-thiophensulfonamid
Figure imgf000049_0001
Zu einer Lösung aus 200 mg (0,39 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44 in Dimefhylformamid (5 ml) werden unter Argon 186,8 mg (0,51 mmol), 2-Tributyl- stannylpyrazin und 27,3 mg (0,039 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(π)- chlorid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei 120°C gerührt und nach dem Abkühlen mittels präparativer HPLC (RP-C18, Acetonitril/Wasser-
Gradient) aufgereinigt. Es werden 42 mg des Produktes (23 %) als amorpher Feststofferhalten.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11,20 (IH, br. s), 9,38 (IH, d), 8,63-8,69 (2H, m), 8,13 (IH, d), 7,75 (IH, d), 3,68-3,81 (2H, m), 3,02-3,15 (2H, m), 2,78 (3H, s), 2,45-2,60 (2H, überdeckt vom DMSO Signal), 2,11-2,27 (2H, m), 1,45-1,90 (6H, m). MS ESI+): 462.3 (M+H*).
Beispiel 107
N-[3-(2,4-Dioxo-3,4,5,6,7,8-hexahydro-l(2H)-quinazolinyl)propyl]-5-(4-formyl- phenyl)-N-methyl-2-thiophensulfonamid
Figure imgf000050_0001
Zu einer Lösung aus 75,9 mg (0,11 mmol) Bis(triphenylphosphin)palla- dium(II)chlorid in DMF (5 ml) werden unter Argon 500 mg (1,08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44 und 210 mg (1,41 mmol) 4-Formylphenylboronsäure zugegeben und 1 h bei 70°C gerührt. Anschließend werden 0,7 ml wässrige Natrium- carbonat-Lösung (2M) hinzugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei 100°C gerührt. Nach Abkühlen wird das Reäktionsgemisch direkt mittels präparativer HPLC (RP-C18, Acetomtril/Wasser-Gradient) aufgereinigt. Es werden 418 mg des Produktes (79 %) als amorpher Feststoff erhalten.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11,20 (IH, br. s), 7,96-8,05 (5H, m), 7,88 (IH, d), 7,72 (IH, d), 3,65-3,82 (2H, m), 3,00-3,15 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,47-2,62 (2H, überdeckt vom DMSO Signal), 2,13-2,27 (2H, m), 1,46-1,90 (6H, m). MS (ESI+): 488.1 (M+H4).
Beispiel 108
N-[3-(2,4-Dioxo-3,4,5,6,7,8-hexahydro-l(2H)-quinazolinyl)propyl]-5-{4-[(E)- (hydroxylimin)methyl]phenyl}-N-methyl-2-thiophensulfonamid
Figure imgf000051_0001
Zu einer Lösung aus 100 mg (0,21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 107 in Tetrahydrofuran/Wasser (20 ml, l:l-Mischung) werden 33,8 mg (1,03 mmol) N- Hydroxylaminhydrochlorid und 84,1 mg Natriumacetat (1,03 mmol) gegeben und 3 h unter Rückfluss erhitzt. Anschließend werden erneut 33,8 mg (1,03 mmol) N- Hydroxylaminhydrochlorid und 84,1 mg Natriumacetat (1,03 mmol) hinzugegeben und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen wird das organische Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und der entstandene Niederschlag filtriert und mit Wasser und Diethylether gewaschen. Eine weitere Aufreinigung erfolgt durch präparative HPLC (RP-C18, Acetomtril/Wasser-Gradient). Es werden 32 mg des Produktes (31 %) als amorpher Feststoff erhalten.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11,40 (IH, s), 11,20 (IH, s), 8,19 (IH, s), 7,63-7,85 (6H, m), 3,68-3,82 (2H, m), 3,01-3,14 (2H, m), 2,78 (3H, s), 2,46-2,62 (2H, überdeckt vom DMSO Signal), 2,12-2,26 (2H, m), 1,45-1,90 (6H, m).
MS (ESI+): 503.1 (M+H4).
Beispiel 109
4-{[[3-(2,4-Dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-thiopyran[4,3-d]pyrimidin-l(5H)-yI)- propyl](methyl)amino]sulfonyl}-N-hydroxy-4-phenylcarbonsäureamidin
Figure imgf000052_0001
Zu einer Suspension aus 200 mg (0,48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 71 und 72,7 mg (1,05 mmol) Hydroxylammoniumhydrochlorid in Ethanol (10 ml) wird
Triethylamin getropft (0,152 ml, 1,09 mmol) und das Reaktionsgemisch 6 Stunden bei 75°C gerührt. Nach Einengen des Ethanol im Vakuum wird der Feststoff in wenig Wasser aufgenommen, filtriert und mit Diethylether gewaschen. Es werden 186 mg des Produktes (82 %) als amorpher Feststoff erhalten. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11,39 (IH, br. s), 9,97 (IH, s), 7,90 (2H, d), 7,74 (2H, d), 5,98 (2H, s), 3,69-3,82 (2H, m), 3,35 (2H, s), 2,95-3,07 (2H, m), 2,77-2,91 (4H, m), 2,69 (3H, s), 1,69-1,81 (2H, m). MS (ESI+): 454 (M+H4).
Beispiel 110
4-{[[3-(2,4-Dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-thiopyran[4,3-d]pyrimidin-l(5H)-yl)- propyl](methyl)amino]sulfonyl}-4-phenylcarbonsäureamidinium * Hydro- chlorid
Figure imgf000053_0001
Zu einer Lösung aus 350 mg (0,695 mmol) der Verbindung aus Beispiel 109 in Eisessig (21 ml) und Essigsäureanhydrid (78 mg, 0,76 mmol) wird unter Argon
Palladium auf Kohle (10 Gew.-% Pd, 40 mg) hinzugegeben und unter Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) 48 h bei Raumtemperatur hydriert. Nach Filtrieren des Reaktionsgemisches über Celite wird mit Methanol nachgewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromato- graphie an Florisil getrennt (Eluent: Dichlormethan/Methanol) und anschließend mittels präparativer HPLC (RP-C18, Acetonitril/0,2 % wässrige HCI -Gradient) aufgereinigt. Es werden 17 mg des Produktes (5 %) als amorpher Feststoff erhalten. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11,45 (IH, br. s), 9,54 (2H, br. s), 9,25 (2H, br. s), 8,01 (4H, m), 3,70-3,84 (2H, m), 3,00-3,13 (2H, m), 2,80-2,94 (4H, m), 2,74 (3H, s), 2,46-2,58 (2H, überdeckt vom DMSO Signal), 1,68-1,88 (2H, m). MS (ESI+): 438.1 (M-HC1+H4).
Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen 7 bis 105 werden in analoger Weise hergestellt:
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
[a] HPLC-Methoden:
(A): Eluent A: 0,5 % HClO4 in Wasser; Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0,5 min. 98 % A, 2 % B; 4,5 min. 10 % A, 90 % B; 6,7 min. 98 % A, 2 % B; Fluss: 0,75 ml/min; UV-Detektion bei 210 nm; Säule: Kromasil C18 60x2 mm.
(B): Eluent A: 0,5 % H3PO4 in Wasser; Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0,5 min. 90 % A, 10 % B; 4,5 min. 10 % A, 90 % B; 8,5 min. 90 % A, 10 % B; Fluss: 0,75 ml/min; UV-Detektion bei 210 nm; Säule: Kromasil C18 60x2 mm.
(C): Eluent A: 0,1 % Ameisensäure in Wasser; Eluent B: 0,1 % Ameisensäure in Acetonitril; Gradient: 0,5 min. 90 % A, 10 % B; 4 min. 10 % A, 90 % B; 6,1 min. 90 % A, 10 % B; Fluss: 0,5 ml min; UV-Detektion bei 210 nm; Säule: Symmetry C18 50x2,1 mm.
(D): Eluent A: 0,1 % Ameisensäure in Wasser; Eluent B: 0,1 % Ameisensäure in Acetonitril; Gradient: 1 min. 95 % A, 5 % B; 5 min. 10 % A, 90 % B; 6,1 min. 95 % A, 5 % B; Fluss: 0,5 ml/min; UV-Detektion bei 210 nm; Säule: Symmetry C18 50x2,1 mm.
[b] DC-Laufmittel:
(E): Ethylacetat/Methanol 4:1.
(F): Cyclohexan Ethylacetat 1:2.

Claims

Patentansprflche
1. Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000089_0001
woπn
A für ein Ringglied steht, das ausgewählt ist aus der Gruppe von:
-D- ,
-CH2-D- , -D-CH2- , -CH=CH-CH2- , -CH2-CH=CH- ,
-CH2-CH2-D- , -D-CH2-CH2- und -CH2-D-CH2-,
worin
D für -CH2- , -O- oder -S- steht,
X für (C2-C10)-Alkylen oder (C3-C8)-Cycloalkylen steht, die gegebe- nenfalls ein- oder mehrfach, unabhängig voneinander, durch Sub- stituenten, ausgewählt aus der Gruppe von (C1-C6)-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Mono- und Di-(C1-C6)-Alkylamino und Oxo substituiert sind,
R1 für Wasserstoff,
Figure imgf000090_0001
das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen substituiert ist, oder (C3-C8)-Cycloalkyl steht,
R2 für eine Gruppe der Formel -SO2-R4, -SO2-NR5R6, -CO-R7, -CO- NR8R9 oder -CO-OR10 steht,
worin
R4 für ( -Q -Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl steht, die gegebenenfalls durch (d-C^-Alkoxy, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, oder bis zu dreifach durch Halogen substituiert sind, wobei die Aryl- oder Heteroaryl-Reste ihrerseits gegebenenfalls durch Hydroxy, ( -G -Alkoxy, (d-C )-Alkyl, Halogen, Cyano oder Nitro substituiert sind,
oder
für eine Gruppe der Formel
-G-E
steht,
woπn
E für (C6-Cιo)-Aryl oder einen 5- bis 13-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu vier Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die Ringsysteme jeweils gegebenenfalls bis zu fünffach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der 5 Gruppe von Nitro, Cyano, Halogen, (C CδVAlkyl, das seinerseits gegebenenfalls durch Benzamido substituiert ist, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, ( -Cö^Alkoxy, Carboxyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cϊ-C^-Alkanoyl, Amino, Aminocarbonyl, Mono- und 10 Di-(C1-Cö)-Alkylaminocarbonyl, (C1-C6)-Alkanoyl- amido, ( -C^-Alkylsulfonyl, (Q-C^-Alkylthio, gegebenenfalls durch ( -C^-Alkyl, Halogen oder Nitro substituiertes Phenylsulfonyl,
Figure imgf000091_0001
substituiert sind,
und
20
G fehlt oder für (C6-Cι0)-Arylen oder 5- bis 10-gliedriges Heteroarylen mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die jeweils gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten
25 ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Halogen,
(d-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, (C3-C6)-CycloalkyI, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (C C6)-Alkoxy- carbonyl, (Cι-C6)-Alkanoyl, Amino, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, (Q-CÖ)- Alkanoylamido, (C1-C6)-Alkylsulfonyl und (d-Cö)- Alkylthio substituiert sind,
R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C3-C8)- Cycloalkyl, (d^-Alkyl, (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 10- gliedriges Heteroaryl stehen, die unabhängig voneinander jeweils durch (d-C4)-Alkoxy, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, (d-C4)-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls bis zu dreifach durch Halogen, durch (C6-C10)-Aryl oder durch 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl substituiert sind, wobei die Aryl- und Hetaryl-Reste ihrerseits gegebenenfalls durch Hydroxy, (d-C )-Alkoxy, (d-C4)-Alkyl, Halogen, Cyano oder Nitro substituiert sind,
oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 3- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, in dem gegebenenfalls ein Kohlenstoff-Ringglied durch ein weiteres Heteroatom aus der Reihe von Stickstoff, Sauerstoff und oder Schwefel ersetzt ist und der gegebenenfalls durch
(d-C )-Alkyl, Hydroxy, (d-C )-Alkoxy, Oxo, Carboxyl oder (CrC^-Alkoxycarbonyl substituiert ist,
R7 für (d-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl steht, die gegebe- nenfalls durch (d-C4)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, oder bis zu dreifach durch Halogen substituiert sind, wobei die Aryl- oder Heteroaryl-Reste ihrerseits gegebenenfalls durch Hydroxy, (d-C )-Alkoxy, (Cι-C4)-Alkyl, Halogen, Cyano oder Nitro substituiert sind, oder
für eine Gruppe der Formel
-G-E 5 steht,
worin
10 E für (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 13-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu vier Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die Ringsysteme jeweils gegebenenfalls bis zu fünffach, gleich oder
15 verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der
Gruppe von Nitro, Cyano, Halogen, (Cι-C6)-Alkyl, das seinerseits gegebenenfalls durch Benzamido substituiert ist, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, (d-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (d-C6)-Alkoxycarbonyl,
20 (d-C6)-Alkanoyl, Amino, Aminocarbonyl, Mono- und
Di-(d-C6)-Al]«∑ylammocarbonyl, (d-C^-Alkanoyl- amido, (d-C6)- Alkylsulfonyl, (Cι-C6)-Alkylthio und gegebenenfalls durch (d-C4)-Alkyl, Halogen oder Nitro substituiertes Phenylsulfonyl substituiert sind,
25 und
G fehlt oder für (C6-C10)-Arylen oder 5- bis 10-gliedriges
Heteroarylen mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe N,
30 O und/oder S steht, die jeweils gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Halogen, (Cι-C6)-AJkyl, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, (d-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (Cι-C6)-Alkoxy- carbonyl, (Cι-C6)-Alkanoyl, Amino, Aminocarbonyl, Mono- und Di- d-C^-Alkylaminocarbonyl, (d-C6)-
Alkanoylamido, (d-C6)-Alkylsulfonyl und (Cι-C6)- Alkylthio substituiert sind,
R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C3-Cs)-Cyclo- alkyl oder (Cι-C6)-Alkyl stehen, die jeweils durch (Cι-C )-
Alkoxy, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, (d-C4)-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls bis zu dreifach durch Halogen, durch (C6-Cιo)- Aryl oder durch 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl substituiert sind, wobei die Aryl- und Hetaryl-Reste ihrerseits gegebe- nenfalls durch Hydroxy, (d-C^-Alkoxy, (Ci-C-O-Alkyl,
Halogen, Cyano oder Nitro substituiert sind,
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 3- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, in dem gegebenenfalls ein Kohlenstoff-Ringglied durch ein weiteres Heteroatom aus der Reihe von Stickstoff, Sauerstoff und oder Schwefel ersetzt ist und der gegebenenfalls durch (d-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C C4)-Alkoxy, Oxo, Carboxyl oder
(d-C )-Alkoxycarbonyl substituiert ist,
R10 für (Cι-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder (C6-Cι0)-Aryl steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hydroxy, (d-C4)-Alkoxy, Halogen, Cyano oder Nitro substituiert sind, oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- bis 10-gliedrigen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus bilden, der eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe in direkter Nachbarschaft zum Stickstoffatom, an das R1 und R2 gebunden sind, besitzt, in dem gegebenenfalls bis zu zwei Ring-Kohlenstoffglieder durch Sauerstoff und/oder Schwefel ersetzt sind und der gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von (d-C<5)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (d-C6)-AJkoxy, Carboxyl, (d-C^-Alkoxycarbonyl und Halogen substituiert ist,
und
R3 für Wasserstoff oder (d -Cö)-Alkoxycarbonyl steht
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 ,
in welcher
A für ein Ringglied -CH2-D- oder -D-CH2- steht,
worin
D für -CH2- , -O- oder -S- steht,
X für (C2-C )-Alkylen oder Cyclohexylen steht, R1 für Wasserstoff, (d-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls bis zu dreifach durch Fluor substituiert ist, oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
R2 für eine Gruppe der Formel -SO -R4, -CO-R7 oder -CO-OR10 steht,
worin
R4 für (d-G -Alkyl steht, das gegebenenfalls bis zu dreifach durch Fluor substituiert ist,
oder
für eine Gruppe der Formel
-G-E
steht,
worin
E für (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 13-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die Ringsysteme jeweils gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, (d-C )- Alkyl, das seinerseits gegebenenfalls durch Benzamido substituiert ist, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl,
Hydroxy, Oxo, (d-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (d-C4)- Alkoxycarbonyl, (d-C4)-Alkanoyl, Amino, Aminocarbonyl, Mono- und Di^d-C^-Alkylaminocarbonyl, (d -C4)-Alkanoylamido, (d-C )-Alkylsulfonyl,
(d-C^-Alkylthio und gegebenenfalls durch Methyl, Fluor, Chlor, Brom oder Nitro substituiertes Phenyl- sulfonyl substituiert sind,
und
G fehlt oder für (C6-C10)-Arylen oder 5- bis 6-gliedriges
Heteroarylen mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und oder S steht, die jeweils gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, (d-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C3-C6)-
Cycloalkyl, Hydroxy, (d-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (d-C4)-Alkoxycarbonyl, (d-C4)-Alkanoyl, Amino, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(d-C4)-Alkylamino- carbonyl, (d-C4)-Alkanoylamido, (Cι-C4)-Alkylsul- fonyl und (d-C )- Alkylthio substituiert sind,
R7 für (C6-C10)-Aryl steht, das gegebenenfalls durch Nitro substituiert ist,
R10 für (d-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls bis zu dreifach durch Chlor substituiert ist,
oder 1
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- bis 10-gliedrigen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus bilden, der eine Carbonylgruppe in direkter Nachbarschaft zum Stickstoff- atom, an das R1 und R2 gebunden sind, besitzt, in dem gegebenenfalls bis zu zwei Ring-Kohlenstoffglieder durch Sauerstoff und/oder Schwefel ersetzt sind und der gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von (d-C- -Alkyl, Hydroxy, Oxo, (d-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (d-C4)-Alkoxycarbonyl und Halogen substituiert ist,
und
R3 für Wasserstoff steht
sowie deren pharmazeutisch verträghchen Salze, Hydrate und Prodrugs.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 ,
in welcher
A für ein Ringglied -CH2-D- oder -D-CH2- steht,
worin
D für -CH2- , -O- oder -S- steht,
X für (C2-C4)-Alkylen steht, R1 für Wasserstoff, (d-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls bis zu dreifach durch Fluor substituiert ist, oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
R2 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000099_0001
steht,
worin
E für (C6-do)-Aryl oder einen 5- bis 13-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die Ringsysteme jeweils gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, (Cι-C )-
Alkyl, das seinerseits gegebenenfalls durch Benzamido substituiert ist, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, (d-C )-Alkoxy, Carboxyl, (d-C )-Alkoxycarbonyl, (Cι-C4)- Alkanoyl, Amino, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(d-C4)- Alkylaminocarbonyl, (d-C4)-Alkanoylamido, (Cι-C4)-Alkyl- sulfonyl, (d-C4)-Alkylthio und gegebenenfalls durch Methyl, Fluor, Chlor, Brom oder Nitro substituiertes Phenylsulfonyl substituiert sind,
und
G fehlt oder für (C6-Cι0)-Arylen oder 5- bis 6-gliedriges Heteroarylen mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die jeweils gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, (d-C4)- Alkyl, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, (d-C4)- Alkoxy, Carboxyl, (d-C4)-Alkoxycarbonyl, (d-C4)-Alkanoyl, Amino, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(Cι-C )-Alkylamino- carbonyl, (CrC4)-Aιkanoylamido, (d-C )- Alkylsulfonyl und (Cj-C4)- Alkylthio substituiert sind,
oder
1 *
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- bis 10-gliedrigen, mono- oder bicyclischen
Heterocyclus bilden, der eine Carbonylgruppe in direkter Nachbarschaft zum Stickstoff- atom, an das R1 und R2 gebunden sind, besitzt, in dem gegebenenfalls bis zu zwei Ring-Kohlenstoffglieder durch
Sauerstoff und/oder Schwefel ersetzt sind und der gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von (d-C^-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (CrC )-Alkoxy, Carboxyl, (Cι-C )-Alkoxycarbonyl und Halogen substituiert ist,
und
R3 für Wasserstoff steht
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs.
4. Verbindungen nach Anspruch 1,
in welcher A für ein Ringglied -CH2-D- oder -D-CH2- steht,
worin
D für-CH2- oder -S- steht,
X für (C2-C4)-Alkylen steht,
R1 für Wasserstoff, Methyl, Trifluormethyl oder Cyclopropyl steht,
R für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000101_0001
steht,
worin
E für (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 10-gliedrigen teilweise ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die Ringsysteme jeweils gegebenenfalls bis zu zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Amino, Fluor, Chlor, Brom,
(d-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo und (d-C )-Alkoxy substituiert sind,
und G fehlt oder für Phenylen oder Thienylen steht,
und
R3 für Wasserstoff steht
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs.
5. Verbindungen der Beispiele 6, 57, 59, 69, 71, 72 sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs.
6. Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zur Prävention und/oder Therapie von Erkrankungen.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man
Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000102_0001
in welcher
1 Y für R oder eine übliche Aminoschutzgruppe steht und A, X, R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
mit Chlorcarbonylisocyanat zu Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000103_0001
in welcher
Y für R2 oder eine übliche Aminoschutzgruppe steht und A, X, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
umsetzt,
gegebenenfalls Verbindungen der Formel (V), für den Fall, dass Y für eine übliche Aminoschutzgruppe steht, durch Abspaltung dieser Schutzgruppe in Verbindungen der Formel (VI)
Figure imgf000103_0002
in welcher
A, X und R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
überführt und mit Verbindungen der Formel (VII)
R2-T (VII), in welcher
R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und T für eine Abgangsgruppe steht,
zu Verbindungen der Formel (V) umsetzt,
in welcher
Y für R2 steht und A, X, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
und gegebenenfalls Verbindungen der Formel (V) mit Verbindungen der Formel (VIH)
R3-T (vm),
in welcher
R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt aber ungleich Wasserstoffist und T für eine Abgangsgruppe steht,
zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt, in denen R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt aber ungleich Wasserstoff ist.
8. Zusammensetzung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, und mindestens einen weiteren Wirkstoff.
9. Zusammensetzung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, sowie mindestens einen weiteren Hilfsstoff.
10. Verwendung von Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung von Arzneimitteln enthaltend einen PARS-Inhibitor.
11. Verwendung von Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Ischämie- und Reperfusionsschäden.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2409700A1 (de) 2007-05-08 2012-01-25 Schering Corporation Verfahren zur Behandlung mit intravenösen Formulierungen mit Temozolomid
WO2013064083A1 (en) * 2011-11-01 2013-05-10 Impact Therapeutics, Inc. 1-(arylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-2,4-diones and analogs and the use thereof
EP3332645A1 (de) 2016-12-12 2018-06-13 Bayer Cropscience AG Verwendung substituierter pyrimidindione oder jeweils deren salze als wirkstoffe gegen abiotischen pflanzenstress

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10201240A1 (de) * 2002-01-15 2003-07-24 Bayer Ag Substituierte Alkyluracile und ihre Verwendung
US7009052B2 (en) * 2003-03-20 2006-03-07 Warner Lambert Company Llc Sulfonamide derivatives

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03264579A (ja) * 1990-03-14 1991-11-25 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピリミジン誘導体
WO1998033802A1 (en) * 1997-02-01 1998-08-06 Newcastle University Ventures Limited Quinazolinone compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1959705A1 (de) 1969-11-28 1971-06-03 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Uracilderivaten
DE2126148A1 (en) 1971-05-26 1972-12-07 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Prepn of uracil derivs - useful as plant - protection agents and their inters
DE2142317A1 (de) 1971-08-24 1973-03-01 Bayer Ag Hypnotisches mittel
JP3264579B2 (ja) 1994-03-18 2002-03-11 扶桑薬品工業株式会社 クラミジア・トラコマチス血清型の鑑別法
AU2004200A (en) 1999-01-14 2000-08-01 Meiji Seika Kaisha Ltd. Poly(adp-ribose) polymerase inhibitors consisting of pyrimidine derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03264579A (ja) * 1990-03-14 1991-11-25 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピリミジン誘導体
WO1998033802A1 (en) * 1997-02-01 1998-08-06 Newcastle University Ventures Limited Quinazolinone compounds

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GOLANKIEWICZ, KRZYSZTOF ET AL: "Synthesis of new derivatives of 1,1'-trimethylenebispyrimidines", POL. J. CHEM. (1978), 52(5), 1035-8, XP001012884 *
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN vol. 016, no. 071 (C - 0913) 21 February 1992 (1992-02-21) *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2409700A1 (de) 2007-05-08 2012-01-25 Schering Corporation Verfahren zur Behandlung mit intravenösen Formulierungen mit Temozolomid
WO2013064083A1 (en) * 2011-11-01 2013-05-10 Impact Therapeutics, Inc. 1-(arylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-2,4-diones and analogs and the use thereof
CN104066723A (zh) * 2011-11-01 2014-09-24 南京英派药业有限公司 1-(芳基甲基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4-二酮和相关化合物及其应用
US9102631B2 (en) 2011-11-01 2015-08-11 Impact Therapeutics, Inc. 1-(arylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-2,4-diones and analogs and the use thereof
EP3332645A1 (de) 2016-12-12 2018-06-13 Bayer Cropscience AG Verwendung substituierter pyrimidindione oder jeweils deren salze als wirkstoffe gegen abiotischen pflanzenstress

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