WO2002013853A1 - Skin wound healing promoters - Google Patents

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skin
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wound healing
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Teruo Nishida
Katsuhiko Nakata
Masatsugu Nakamura
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Santen Pharmaceutical Co Ltd
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Santen Pharmaceutical Co Ltd
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like

Definitions

  • the present invention relates to a skin wound healing promoting agent containing as an active ingredient at least one of substance P analogs and pharmaceutically acceptable salts thereof, and an inulin-like growth factor.
  • Skin wounds are damages to superficial tissues such as lacerations, abrasions, surgical incisions, skin ulcers, and burns. In the treatment of such skin wounds, it is common to wait for the body to heal spontaneously due to the body's own resilience after giving emergency treatment to the injured site.
  • wound healing new epithelial tissue and connective tissue are formed by the migration and proliferation of cells. Therefore, drugs that promote or stimulate the migration, differentiation and proliferation of cells involved in wound healing can be used as wound healing agents. Lysozyme chloride, solcoserine and the like are known as such wound treatments.
  • wound healing agents have a problem in that the effect of promoting wound healing is not sufficient, and the wound cannot be healed in a short period of time. These wound healing agents are due to their small contribution to epidermal recoating, collagen synthesis, improvement of peripheral circulation, granulation, angiogenesis, etc., which are important factors in the wound healing process. It is believed that.
  • substance P analogs are polybenes composed of 3 to 12 amino acids specifically disclosed in U.S. Pat. No. 3,862,114. These polypeptides are known to have an antihypertensive effect.
  • Substance P one of the substance P analogs, is a polypeptide that is released and generated from the germ terminal, and is Arg—Pro-Lys-Pro-GlnGlnPhe-Phe-G l yL e u-Me t is a polypeptide consisting of 1 1 amino acids are represented by a NH 2, vasodilation, smooth muscle contraction, secretagogue salivary glands, diuretic action and the like have shown Succoth known .
  • Insulin-like growth factor is one of the factors regulating normal human cell growth, such as epidermal growth factor, fibroblast growth factor, platelet-derived growth factor, and transforming growth factor. These include insulin-like growth factor-I (hereinafter, IGF-I) and inulin-like growth factor-1 (hereinafter, IGF-II). Stimulates thyroid cell proliferation for IGF-I (J. Biol. Chem., 264, 18485-18488 (1989)) and regulates muscle growth and differentiation for IGF-II (Hum. Mol. Genet., 3, 1117-1121 (1994)).
  • IGF-I insulin-like growth factor-I
  • IGF-IIII inulin-like growth factor-1
  • the present inventors have found that if substance P or a substance P analog represented by FGLM and an inulin-like growth factor represented by IGF-I coexist, these drugs are synergistic. It has been found that it acts to promote the skin epidermal elongation and the healing of skin wounds, and also exerts an excellent healing effect on intractable diabetic skin ulcers. That is, the skin wound healing promoter of the present invention containing at least one of substance P analogs and pharmaceutically acceptable salts thereof and an insulin-like growth factor as active ingredients comprises: tears, abrasions, surgical incisions, skin ulcers ( It has a healing promoting effect on skin wounds such as burns and gangrene caused by the wounds.
  • the skin wound healing promoting agent of the present invention is used by adding ascorbic acid, an ascorbic acid ester, a salt of ascorbic acid, pantothenic acid, a salt of pantothenic acid, etc., which are already recognized as having a wound healing effect. be able to. .
  • Substance P as the analogs, for example, Ty r -A r gP ro -L ys -P r oG l nG l nP he -P he -G l yL e u- M e Bok NH 2, A rg- P ro- Ly s- P ro- G in- G in- P he -P he -G l yL e u-Me t one NH 2 (substance P), A r gP r o -Ly s -P r oG ln one G 1 n-Ph e -Ty r - G 1 y - L eu -M et - NH 2, Ty r- P ro- G in- G ln- P he-P he- G ly- G in- Me t- NH 2 , P ro- G l nG
  • the amino acid structures of substance P analogs include L-form, D-form and DL-form, all of which are included in the present invention.
  • a more preferred embodiment of the present invention is a polypeptide having all three-dimensional structures in L-form.
  • Pharmaceutically acceptable salts of substance P analogs, substance P and FGLM include, for example, hydrochloride, sulfate, phosphate, lactate, maleate, fumarate, oxalate, methanesulfonic acid And salts of p-toluenesulfonate.
  • the skin wound healing promoter of the present invention can be formulated by using a commonly used technique.
  • the formulation include ointments, jellies, patches, patches, lotions, creams, sprays, aerosols, plasters, suspensions, emulsions, tablets, pills, and the like.
  • an appropriate solvent By selecting an appropriate solvent, it can be used as a liquid.
  • fillers, excipients, bases, disintegrants, bulking agents, binders, filming agents, lubricants, coloring agents, and pH-adjusting agents are used to prepare skin wound healing promoters according to their dosage forms.
  • additives solubilizers, suspending agents, buffers, stabilizers, preservatives, preservatives, surfactants, antioxidants, dispersants, emulsifiers, solubilizers, solubilizers, etc. can be added. .
  • Examples of carriers for the above-mentioned preparations include white petrolatum, liquid paraffin, gelled hydrocarbons, cetyl alcohol, polyethylene glycol, gelatin, corn starch, sodium alginate, methylcellulose, hydroxyethyl cellulose, carboxy.
  • Methylcellulose plastic hydrophilic, gelatin, dextrin, cetyl Alcohol, Stearyl alcohol, Polyethylene glycol, Polyvinyl alcohol, Methoxyethylene monomaleic anhydride copolymer, Polypinyl ether, Polymer / copolymer containing vinylpyrrolidone, Sodium stearate, Magnesium stearate, Chloride Fats and oils such as benzalkonium, olive oil, camellia oil, soybean oil, lactose, water and the like.
  • the amount of the substance P analog and the pharmaceutically acceptable salt thereof contained in the skin wound healing promoter is 0.001 to 10% by weight, more preferably 0.005 to 5%. % By weight. In addition, the amount of insulin-like growth factor contained in the skin wound healing promoter is 0%.
  • the present invention provides a method comprising administering to a patient in need of treatment a composition comprising a therapeutically effective amount of a substance P analog or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an inulin-like growth factor together with a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the present invention provides a method for treating a skin wound.
  • the present invention also provides use of a substance P analog or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an insulin-like growth factor for the manufacture of a therapeutic agent for skin wounds.
  • the skin wound healing promoter of the present invention can be administered in various forms depending on the wound site and the degree of the wound. For example, when used as an external preparation, it is desirable to apply, spray, or apply the drug directly to the required site (the affected area) such as the skin.
  • the dose of the skin wound healing promoter of the present invention can be appropriately selected in consideration of symptoms, age, dosage form, and the like.
  • the dosage of the substance P analog and its pharmaceutically acceptable salt is usually 0.01 to 50 O Omg, preferably 0.1 to 100 O mg per day, and is used once or several times. And administered in combination with (mixed with) insulin-like growth factor.
  • the dose of insulin-like growth factor is usually 0.001 to 1 per day.
  • the skin wound healing promoter of the present invention can be administered in 1 to 5 times a day.
  • the concentration becomes 0.3% (w / w) (ointment C-1), 1% (w / w) (ointment C-3), 3% (w / w) (ointment) C-1 4) ointment can be prepared.
  • Rats (Spraque-Dawley) were over-dosed with bentvalpital, and then about 2 x 4 mm ear tissue pieces were prepared.
  • TCM199 medium containing each of the test drugs [Substance P, FGLM, IGF_I, Substance P + IGF-I and FGLM + IGF-I] shown in Table 1 in a 60 mm Petri dish was 18 m each. Then, 3 pieces of tissue were added to each dish (12 samples in each group: 3 sections).
  • C0 2 incubator (3 7 ⁇ ⁇ 5% C0 2
  • tissue pieces were fixed with ethanol monoacetic acid (volume ratio: 95: 5), and three tissue sections were prepared per one tissue piece according to a conventional method. After staining with hematoxylin and eosin, the length of the epidermal cell layer in which the cut surface was elongated was measured. As a control, a culture obtained by culturing tissue pieces under the same conditions as above using a culture solution containing no test drug was used. Table 1 shows the results. The values in the table are the average of 12 cases. C indicating the value
  • Rats (Wistar) were injected with streptozotocin (70 mg / kg B) dissolved in citrate buffer from the tail vein under inhalation anesthesia of getyl ether to prepare diabetic rats (DM Rat) (each group) 5).
  • DM Rat diabetic rats
  • non-diabetic rats (non DM Rat) were prepared by intravenously injecting the same amount of citrate buffer alone into rats (Wistar) (5 rats in each group).
  • the back hairs of all rats were shaved with a hair clipper under anesthesia with inhaled getyl ether and depilated with a hair removal cream.
  • the present invention provides a skin wound healing promoter comprising at least one substance P analog and a pharmaceutically acceptable salt thereof and an inulin-like growth factor as active ingredients.

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Description

明 細 書 皮膚創傷,治癒促進剤 技術分野
本発明は、 サブスタンス P類縁体およびこれらの医薬として許容され る塩類の少なくとも 1つとインシユリン様成長因子を有効成分として 含有する皮膚創傷治癒促進剤に関する。 背景技術
皮膚創傷は、 裂傷、 擦過傷、 外科的切開、 皮膚潰瘍、 火傷などの表面 組織の損傷である。 かかる皮膚創傷の治療は、 受傷部位に応急処置を 施した後、 生体自身の回復力によって自然に治癒するのを待つのが一 般である。
しかし、 このような自然治癒では回復までに長期間を要し、 また、 痛 みも継続することから、 受傷部位に創傷治療剤を投与するなどして積 極的に創傷治癒を促進させることが望ましい。
創傷の治癒過程では、 細胞の移動や増殖によって新らしい上皮組織や 結合組織が形成されるので、 創傷治癒に関与する細胞の移動 ·分化 · 増殖を促進若しくは刺激する薬剤が創傷治療剤となり得る。 このよう な創傷治療剤として、 塩化リゾチーム、 ソルコセリンなどが知られて いる。
しかし、 既存の創傷治療剤は、 創傷治癒の促進作用が充分でなく、 短 期間には創傷を完治できないという問題点がある。 これらの創傷治療 . 剤では、 創傷の治癒過程で重要な要素となる表皮の再被覆、 コラーゲ ンの合成、 末梢循環の改善、 肉芽形成、 血管新生などへの寄与が小さ いことに原因があると考えられている。
ところで、 サブスタンス P類縁体は、 米国特許 3 8 6 2 1 1 4号公報 に具体的に開示されている 3〜 1 2個のアミノ酸で構成されるポリべ プチドであり、 これらのポリペプチドは降圧作用を有することが知ら れている。 サブスタンス P類縁体の一つであるサブスタンス Pは、 神 ' 経末端より放出および生成されるポリペプチドであり A r g— P r o -Ly s -P r o -G l n-G l n-P h e -P h e -G l y-L e u-Me t一 NH2で表される 1 1個のアミノ酸からなるポリペプチド であり、 血管拡張、 平滑筋収縮、 唾液腺の分泌促進、 利尿作用等を示 すことが知られている。 また、 眼科領域においては、 眼障害における 結膜杯細胞の異常分泌のサブスタンス Pによる改善効果 （国際特許 W 095/1 308 7号公開公報） や、 角膜炎等の炎症時におけるサブ スタンス Pの動態 （日本眼科学会雑誌， ， 982-987 (1987)、 日本眼 科学会雑誌， ， 48-452 (1988)) などが報告されている。 さらに、 サブスタンス Pの C末端側のテトラペプチドである P h e -G 1 y- L e u-Me t -NH 2 (以下、 FGLMとする） は、 角膜障害治療 剤としての効果を有することが特開平 1 0— 1 748 9号公報に記載 されている。
一方、 インシュリン様成長因子は、 表皮成長因子、 繊維芽細胞成長因 子、 血小板由来成長因子、 形質転換成長因子等のように、 正常ヒト細 胞の成長を調節している因子の 1つで、 これにはィンシュリン様成長 因子一 I (以下、 I GF— Iとする） とインシユリン様成長因子一 11 (以下、 I GF— IIとする） がある。 I GF— Iについては甲状腺細 胞の増殖を刺激すること （J. Biol. Chem. , 264, 18485-18488 (1989) ) が、 また、 I GF— IIについては筋の成長や分化を調節すること （H um. Mol. Genet. , 3, 1117-1121 (1994)) 等が報告されている。
しかしながら、 サブスタンス Ρ類縁体およびィンシユリン様成長因 子のいずれについても皮膚疾患に対する作用は報告されていない。 このようなことから、 サブスタンス Ρ類縁体とインシユリン様成長因 子を組み合わせて皮膚表皮に関する薬理試験を行い、 皮膚表皮伸長の 促進効果および皮膚創傷の治癒促進効果を検討することは興味深い課 題である。 発明の開示
本発明者等は、 上記薬理試験を実施することにより、 サブスタンス P や FGLMに代表されるサブスタンス P類縁体と I GF— Iに代表さ れるインシユリン様成長因子が共存すれば、 これらの薬剤が相乗的に 作用して皮膚表皮の伸長および皮膚創傷の治癒を顕著に促進すること 、 さらには、 難治性の糖尿病性皮膚潰瘍に対しても優れた治癒効果を 発揮することを見い出した。 すなわち、 サブスタンス P類縁体および その医薬として許容される塩類の少なくとも 1つとィンシュリン様成 長因子を有効成分とする本発明の皮膚創傷治癒促進剤は、 裂傷、 擦過 傷、 外科的切開、 皮膚潰瘍 （糖尿病性皮膚潰瘍を含む） 、 火傷などの 皮膚創傷やそれに起因する壊疽などの疾患に対して治癒促進効果を有 する。 なお、 本発明の皮膚創傷治癒促進剤には、 既に創傷治癒効果の 認められているァスコルビン酸、 ァスコルビン酸エステル、 ァスコル ビン酸の塩、 パントテン酸、 パントテン酸の塩などを添加して使用す ることができる。 . サブスタンス P類縁体としては、 例えば Ty r -A r g-P r o -L y s -P r o-G l n-G l n-P h e -P h e -G l y-L e u- M e 卜 NH2、 A r g— P r o—Ly s— P r o— G i n— G i n— P h e -P h e -G l y-L e u-Me t一 NH2 (サブスタンス P) 、 A r g-P r o-Ly s -P r o-G l n一 G 1 n-Ph e -Ty r - G 1 y - L e u -M e t - NH 2、 Ty r— P r o— G i n— G l n— P h e—P h e— G l y— G i n— Me t— NH2、 P r o— G l n-G l n-P h e -P h e -G l y-L e u-Me t一 NH2、 P r o— G i n— G i n— P h e— Ty r— G l y— L e u— Me 卜 N H2、 G l n-G l n~P h e -P h e -G l y-L e u-Me t—N H2、 A s p— A l a -P h e -Ty r -G l y-L e u-Me t—N H2、 G i n— P h e _P h e— G l y— L e u—Me t— NH2、 A 1 a— P h e— Ty r— G l y— L e u— Me t— NH2、 'Ph e— P h e— G l y— L e u— Me t— NH2、 Ty r— P h e— G l y— L e u—Me t— NH2、 G l y— P h e— G l y— L e u— Me t—N H2、 P h e— G l y— L e u - Me t - NH2 (FGLM) 、 Ty r 一 G l y— L e u— Me t— NH2などが挙げられる。 より好ましい例 としては、 サブスタンス P、 FGLMがある。
サブスタンス P類縁体のアミノ酸構造については L-体、 D-体、 DL - 体が存在するが、 それらはすべて本発明に含まれる。 本発明における より好ましい形態はすべての立体構造が L-体のポリペプチドである。 また、 サブスタンス P類縁体、 サブスタンス Pおよび FGLMの医薬 として許容される塩類としては、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 乳酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 シユウ酸塩、 メタンスルホン酸 塩、 パラトルエンスルホン酸塩等が挙げられる。
本発明の皮膚創傷治癒促進剤は、 汎用されている技術を用いて製剤化 することができる。 その製剤形態としては、 軟膏剤、 ゼリー剤、 パッ プ剤、 貼付剤、 ローション剤、 クリーム剤、 スプレー剤、 エアゾール 剤、 硬膏剤、 懸濁剤、 乳剤、 錠剤、 丸剤などを例示でき、 また、 適当 な溶剤を選定することにより、 液剤としても使用できる。 また、 皮膚 創傷治癒促進剤を調製するために、 その剤形に応じて充填剤、 賦形剤 、 基剤、 崩壊剤、 増量剤、 結合剤、 皮膜剤、 滑沢剤、 着色剤、 PH調 整剤、 可溶化剤、 懸濁化剤、 緩衝剤、 安定化剤、 保存剤、 防腐剤、 界 面活性剤、 抗酸化剤、 分散剤、 乳化剤、 溶解剤、 溶解補助剤などを添 加できる。
上記製剤用の担体としては、 例えば、 白色ワセリン、 流動パラフィン 、 ゲル化炭化水素、 セチルアルコール、 ポリエチレングリコ一ル、 ゼ ラチン、 コーンスターチ、 アルギン酸ナ卜リゥム、 メチルセルロース 、 ヒドロキシェチルセル口一ス、 カルボキシメチルセルロース、 プラ スティべ一スハイドロフィリック、 ゼラチン、 デキストリン、 セチル アルコール、 ステアリルアルコール、 ポリエチレングリコール、 ポリ ビニルアルコール、 メトキシエチレン一無水マレイン酸共重合体、 ポ リピニルエーテル、 ビニルピロリ ドンを構成成分とする重合体 ·共重 合体、 ステアリン酸ナトリウム、 ステアリン酸マグネシウム、 塩化べ ンザルコニゥム、 オリーブ油、 ツバキ油、 ダイズ油等の油脂類、 乳糖 、 水などが挙げられる。
皮膚創傷治癒促進剤中に含まれるサブスタンス P類縁体およびその医 薬として許容される塩類の量は、 いずれも 0. 00 1〜 1 0重量％で あって、 より好ましくは 0. 00 5〜5重量％の範囲である。 また.、 皮膚創傷治癒促進剤中に含まれるインシュリン様成長因子の量は、 0
. 0 0 0 1〜 5重量％であって、 より好ましくは 0. 00 1〜 1重量
%の範囲である。
本発明は、 治療に有効な量のサブスタンス P類縁体またはその医薬 として許容される塩類とインシユリン様成長因子を、 医薬として許容 される添加剤と共に含む組成物を、 治療を必要とする患者に投与する ことからなる皮膚創傷の治療法を提供するものである。
本発明は、 また、 皮膚創傷の治療剤の製造のためのサブスタンス P 類縁体またはその医薬として許容される塩類とインシュリン様成長因 子の使用を提供するものである。
本発明の皮膚創傷治癒促進剤は、 創傷部位や創傷の程度に応じて各種 の形態で投与できる。 例えば外用剤として使用ずる場合は、 本剤を皮 膚などの所要部位 （患部） に直接塗布、 噴霧または貼付することが望 ましい。
本発明の皮膚創傷治癒促進剤の投与量は、 症状、 年令、 剤型等を考 慮して適宜選択できる。 サブスタンス P類縁体およびその医薬として 許容される塩類の投与量は、 通常 1日当たりいずれも 0. 0 1〜 5 0 O Omg、 好ましくは 0. 1〜 1 00 Omgであって、 1回または数 回に分けてインシュリン様成長因子と併用 （混合） して投与する。 ま た、 インシュリン様成長因子の投与量は通常 1日当たり 0. 00 1〜 1 0 0 Omg、 好ましくは 0. 0 1〜 5 0 Omgであって、 1回また は数回に分けてサブスタンス P類縁体およびその医薬として許容され る塩類のうちの少なくとも 1つと併用 （混合） して投与する。 本発明 の皮膚創傷治癒促進剤は、 1日 1〜 5回に分けて投与することができ る。
以下に、 製剤例および薬理試験の結果を示すが、 これらの例は本発 明をよりよく理解するためのものであり、 本発明の範囲を限定するも のではない。 発明を実施するための最良の形態
[製剤例]
本発明の代表的な製剤例を以下に示ず
実施例 1 (軟膏 A— 1)
1 0 0 g中
サブスタンス P ' 0 0 m g
I GF - I 1 0 m g 流動パラフィン 1 0 g 白色ヮセリン サブスタンス Pの添加量を変えることにより、 濃度が 0. 2 % (w /w) (軟膏 A - 2) 、 0. 5 % (w/w) (軟膏 A— 3) 、 1. 0 % (w/w) (軟膏 A— 4) の軟膏を調製できる。
実施例 2 (軟膏 B— 1)
1 0 0 g中
FGLM 1 0 Omg
I GF - I 5 mg 流動パラフィン 1 0 g 白色ワセリン 適量 FGLMの添加量を変えることにより、 濃度が 0. 3 % (w/w)
(軟膏 B— 2) 、 1 % (w/w) (軟膏 B - 3) 、 2 % (w/w) ( 軟膏 B— 4) の軟膏を調製できる。
実施例 3 (軟膏 C一 1)
1 00 g中
F GLM 5 Omg
I GF - I 1 Omg ァスコルビン酸 3mg 流動パラフィン 1 0 g プラスティベースハイドロフィリック 適量
FGLMの添加量を変えることにより、 濃度が 0. 3 % (w/w) (軟膏 C一 2) 、 1 % (w/w) (軟膏 C— 3) 、 3 % (w/w) ( 軟膏 C一 4) の軟膏を調製できる。
[薬理試験]
(1) 皮膚表皮伸長に対する作用
ラット （Spraque- Dawley) にベントバルピタールを過剰投与後、 約 2 X 4mmの耳の組織片を作製した。 60 mmシャーレに第 1表の各被 験薬物 [サブスタンス P、 FGLM, I GF_ I、 サブスタンス P + I GF - Iおよび F GLM+ I GF— I ] を含んだ T CM 1 9 9培地 をそれぞれ 1 8m l入れ、 各シャーレに組織片を 3個ずつ加えた （各 群 12例： 3切片） 。 C02インキュベーター （3 7^ · 5 %C02
) で 24時間培養した後、 組織片をェタノ一ルー酢酸 （容積比 9 5. ： 5) で固定し、 常法に従って、 1つの組織片にっき 3枚の組織切片を 作製した。 へマトキシリンーェォジンで染色した後、 切断面の伸長し た表皮細胞層の長さを測定した。 コントロールとしては被験薬物を含 まない培養液を用いて、 上記と同一の条件で組織片を培養したものを 用いた。 これらの結果を表 1を示す。 なお、 表中の値は 1 2例の平均 値を示す c
表 1 被 験 薬 物 皮膚表皮の伸展長
( At m) コン卜ロール 63.02 サブスタンス P (20 M) 72.57
F G L M (20μ Μ) 55.37
1 G F - 1 (10ng/ml) 50.68 サブスタンス P (20/z )+ 1 G F一 1 (lOng/ml) 156.04
F G L M (20μ. M) + 1 G F - 1 (lOng/ml) 138.24
(2) 皮膚創傷治癒に対する作用
ラット（Wistar)にジェチルエーテルの吸入麻酔下で、 クェン酸緩衝 液に溶解したストレブトゾトシン （70mg/kg B ) を尾静脈より注射し 、 糖尿病ラット（DM Rat)を作成した （各群 5匹） 。 また、 ラット（Wist ar)にクェン酸緩衝液のみを同量静注して非糖尿病ラット（non DM Rat) を作成した （各群 5匹） 。 静注から 4週間後にすべてのラットの背部 体毛をジェチルエーテル吸入麻酔下でバリカンで剃毛し， 脱毛用クリ 一ムで除毛した。 24時間後に 5 mm径の皮膚生検用トレパンを用い て背部皮膚に表皮 ·真皮の全層性の創傷を等間隔で 5箇所作成し、 止 血を確認した後に表 2および表 3の各軟膏を 1日 1回塗布した。 また 、 1日 1回の軟膏塗布の直前に背部の創傷を写真撮影しその面積を測 定した。 非糖尿病ラット（non DM Rai)についての面積測定結果を表 2 に、 また、 糖尿病ラット（DM Rat)についての面積測定結果を表 3に示 す。 なお、 各表中の値は 5例の平均値を示す。 表 2
Figure imgf000011_0001
表 3
Figure imgf000011_0002
表 1から明らかなように、 サブスタンス P、 FGLMおよび I GF- Iをそれぞれ単独使用して組織片を培養しても、 皮膚表皮の伸長はコ ントロール （無添加） 使用の場合と同程度であるのに対して、 サブス タンス P若しくは FGLMと I GF— Iを共存させて組織片を培養し た場合は、 これらの薬剤を単独使用した場合の 2〜2 . 5倍もの伸長 (相乗的効果） を示す。 また、 表 2は、 サブスタンス Pおよび I G F - Iを併用する軟膏がサブスタンス P若しくは I G F— Iを単独で使 用する場合よりも顕著に皮膚の創傷治癒を促進することを示し、 表 3 は難治性の糖尿病ラット（DM Ra t)に対しても優れた効果を発揮するこ とを示すものである。 したがって、 サブスタンス Pや F G L Mに代表 されるサブスタンス P類縁体およびその医薬として許容される塩類の 少なくとも 1つと I G F _ Iに代表されるィンシユリン様成長因子を 併用 （混合） して投与することにより、 これらの薬剤が相乗的に作用 して裂傷、 擦過傷、 外科的切開、 皮膚潰瘍、 とりわけ糖尿病患者の難 治性皮膚潰瘍、 火傷などの皮膚創傷の治癒を効果的に促進できる。 産業上の利用可能性
本発明は、 サブスタンス P類縁体およびこれらの医薬として許容され る塩類の少なくとも 1つとインシユリン様成長因子を有効成分として 含有する皮膚創傷治癒促進剤を提供するものである。

Claims

請求の範囲
1. サブスタンス P類縁体またはその医薬として許容さ れる塩類とインシュリン様成長因子を有効成分として含有する皮膚創 傷治癒促進剤。
2. 0. 00 1〜 1 0重量％のサブスタンス P類縁体ま たはその医薬として許容される塩類と 0. 000 1〜5重量％のィン シュリン様成長因子を有効成分として含有する皮膚創傷治癒促進剤。
3. A r g-P r o-Ly s -P r o-G l n-G l n -P h e -Ph e -G 1 y-L e u-Me t -NH2¾ P h e - G 1 y 一 L e u— Me t—NH 2およびこれらの医薬として許容される塩類 の少なくとも 1つとインシュリン様成長因子一 Iを有効成分として含 有する皮膚創傷治癒促進剤。
4. 0. 00 1〜 1 0重量％の A r g— P r o _ L y s -P r o-G l n-G l n-P h e -P h e -G l y-L e u-Me t— NH2、 P h e -G l y-L e u-Me t—NH2およびこれらの 医薬として許容される塩類の少なくとも 1つと 0. 000 1〜 5重量 %のインシユリン様成長因子一 Iを有効成分として含有する皮膚創傷 治癒促進剤。
5. 皮膚創傷が裂傷、 擦過傷、 外科的切開、 皮膚潰瘍ま たは火傷である請求項 1〜 4のいずれかに記載の皮膚創傷治癒促進剤
6. 請求項 5記載の皮膚潰瘍が糖尿病性皮膚潰瘍である 皮膚創傷治癒促進剤。
7. サブスタンス P類縁体またはその医薬として許容さ れる塩類とインシュリン様成長因子を有効成分として含有する皮膚表 皮伸長促進剤。
8. 0. 00 1〜 1 0重量％のサブスタンス P類縁体ま たはその医薬として許容される塩類と 0. 000 1〜5重量％のィン シユリン様成長因子を有効成分として含有する皮膚表皮伸長促進剤。
9. 治療に有効な量のサブスタンス P類縁体またはその 医薬として許容される塩類とインシユリン様成長因子を、 医薬として 許容される添加剤と共に含む組成物を、 治療を必要とする患者に投与 することからなる皮膚創傷の治療法。
1 0. 治療に有効な量の A r g— P r o— L y s— P r 0 — G l n - G 1 n -P h e -P h e -G l y— L e u— Me t— NH2、 P h e - G 1 y— L e u— Me t一 N H 2およびこれらの医薬として許 容される塩類の少なくとも 1つとインシュリン様成長因子一 Iを、 医 薬として許容される添加剤と共に含む組成物を、 治療を必要とする患 者に投与することからなる皮膚創傷の治療法。
1 1. 皮膚創傷の治療剤の製造のためのサブスタンス P類 縁体またはその医薬として許容される塩類とィンシユリン様成長因子 の使用。
12, 皮膚創傷の治療剤の製造のための A r g— P r o— Ly s
-P r o-G l n-G l n-Phe-Phe-G l y— Leu— Met— NH 2、 Ph e -G 1 y-L e u-Me t—NH2およびこれらの医薬として許容 される塩類の少なくとも 1つとインシュリン様成長因子一 Iの使用。
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI305778B (en) * 2001-12-03 2009-02-01 Nishida Teruo Peptides of an expressing unit for igf-i minimal activity and their pharmaceutical use
KR100593397B1 (ko) * 2004-10-27 2006-06-28 한국원자력연구소 중배엽 줄기세포 및/또는 ｐ 물질을 함유하는 상처 치유또는 상처 치유 촉진제, 또는 세포 치료제
WO2006047625A2 (en) * 2004-10-27 2006-05-04 Immuneregen Biosciences, Inc. Method to promote wound healing
US20070154448A1 (en) 2005-11-22 2007-07-05 Ted Reid Methods and compositions using Substance P to promote wound healing
WO2007145934A1 (en) * 2006-06-05 2007-12-21 University Of South Florida Combination of insulin and ascorbate to enhance wound healing
US7834153B2 (en) * 2006-06-05 2010-11-16 University Of South Florida Combination of insulin and ascorbate to enhance wound healing
US8575089B2 (en) 2009-08-17 2013-11-05 University-Industry Cooperation Group Of Kyung Hee Composition for preventing or treating inflammation
US10279007B2 (en) 2010-11-15 2019-05-07 Oxygenetix Institute, Inc. Topical treatment method for healing wounds, disinfecting, covering and concealing the wound until healing occurs
BR102013025813A2 (pt) * 2013-10-04 2015-08-25 Sanofi Aventis Farmacêutica Ltda Composição para tratamento de úlceras diabéticas, processo de preparação da composição e seu uso
CN104523341B (zh) * 2014-12-18 2017-06-20 中国人民解放军第四军医大学 具有牙周生物活性的即刻种植牙的制造方法
CN104771785B (zh) * 2015-04-03 2017-06-20 周宏志 具有神经多肽诱导成骨活性的骨修复材料的制造方法
KR101825041B1 (ko) * 2016-04-07 2018-02-02 주식회사 바이오솔루션 물질 p를 포함하는 상처치유용 약학 조성물
JP6877924B2 (ja) * 2016-09-07 2021-05-26 新田ゼラチン株式会社 表皮細胞間機能強化剤
KR102158969B1 (ko) * 2018-10-19 2020-09-23 주식회사 바이오솔루션 물질 p를 포함하는 난치성 궤양 치료용 조성물
CN112316110B (zh) * 2020-11-12 2023-06-23 温州大学 促进皮肤创伤修复的药物制剂及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0280460A2 (en) * 1987-02-24 1988-08-31 Eli Lilly And Company Topical use of IGF-II for wound healing
EP0493985A1 (en) * 1991-01-02 1992-07-08 JOHNSON & JOHNSON CONSUMER PRODUCTS, INC. Wound healing compositions containing fibroblast growth factor and ascorbic acid
EP0558751A1 (en) * 1990-11-20 1993-09-08 Kowa Co. Ltd. Therapeutic agent for skin or corneal disease
EP0914827A1 (en) * 1996-06-26 1999-05-12 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Ophthalmic drug compositions

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1412730A (en) * 1971-11-16 1975-11-05 Mapac Packaging Ltd Wrapping machine
US3862114A (en) * 1971-11-22 1975-01-21 Ici Australia Ltd Analogs of substance p
US5616562A (en) * 1990-04-27 1997-04-01 Murphy; Christopher J. Methods and compositions using substance P to promote wound healing
US5545617A (en) 1993-11-12 1996-08-13 The Schepens Eye Research Institute, Inc. Therapeutic regulation of abnormal conjunctival goblet cell mucous secretion

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0280460A2 (en) * 1987-02-24 1988-08-31 Eli Lilly And Company Topical use of IGF-II for wound healing
EP0558751A1 (en) * 1990-11-20 1993-09-08 Kowa Co. Ltd. Therapeutic agent for skin or corneal disease
EP0493985A1 (en) * 1991-01-02 1992-07-08 JOHNSON & JOHNSON CONSUMER PRODUCTS, INC. Wound healing compositions containing fibroblast growth factor and ascorbic acid
EP0914827A1 (en) * 1996-06-26 1999-05-12 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Ophthalmic drug compositions

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BHORA F.Y. ET AL.: "Effect of growth factors on cell proliferation and epithelialization in human skin", JOURNAL OF SURGICAL RESEARCH, vol. 59, no. 2, 1995, pages 236 - 244, XP002948579 *
CURRENT EYE RESEARCH, vol. 16, no. 7, 1997, pages 275 - 278 *
DATABASE MEDLINE [online] US NATIONAL LIBRARY OF MEDICINE (NLM), (BETHESDA, MD, USA); NAKAMURA M. ET AL.: "Combined effects of substance P and insulin-like growth factor-1, on corneal epithelial wound closure of rabbit in vivo", XP002948578, accession no. STN Database accession no. 97243905 *
MCGOVERN U.B. ET AL.: "Intracellular calcium as a second messenger following growth stimulation of human keratinocytes", BRITISH JOURNAL OF DERMATOLOGY, vol. 132, no. 6, 1995, pages 892 - 896, XP002948580 *

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