WO2002015908A1 - Injections - Google Patents

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WO2002015908A1
WO2002015908A1 PCT/JP2001/007075 JP0107075W WO0215908A1 WO 2002015908 A1 WO2002015908 A1 WO 2002015908A1 JP 0107075 W JP0107075 W JP 0107075W WO 0215908 A1 WO0215908 A1 WO 0215908A1
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Takayuki Doen
Masao Nagao
Naoki Asakawa
Nobuyuki Takechi
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Takeda Chemical Industries Ltd
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    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Definitions

  • the present invention relates to an injection containing a benzimidazole compound having an anti-ulcer action and a method for producing the same.
  • injections containing 2-[(2-pyridyl) methylsulfinyl] benzimidazole compound having antiulcer activity have been reported as injections containing 2-[(2-pyridyl) methylsulfinyl] benzimidazole compound having antiulcer activity.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-138382 discloses a benzimidazole compound having an antiulcer activity and at least one of ethanol, propylene dalicol and polyethylene dalicol.
  • An injection containing the compound is disclosed.
  • This document describes an injection prepared by dissolving a freeze-dried product of the Benzi midazole compound with a mixture of an acidic substance and polyethylene diol, and furthermore, a saccharide such as mannitol and N-methyldal. Injectables containing cumin are also disclosed.
  • Example 4 of the above document 1 g of lansoprazole was dispersed in distilled water for injection, dissolved by adding 3 ml of 1 N sodium hydroxide, and sterilized to 50 ml by adding water. It is described that the solution was filtered, dispensed into vials, freeze-dried, and the freeze-dried product was dissolved in a solution containing N-methyldalcamine, hydrochloric acid, polyethylene glycol, and the like.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-92553 discloses a 2-[(2-pyridyl) methylsulfinyl] benzimidazole compound having an antiulcer activity or a salt thereof. And an aqueous solvent not containing a non-aqueous solvent, wherein an injection having a pH of 9.5 or more and 11.5 or less is disclosed.
  • omebrazole sodium salt 20 g as omeprazole
  • the pH was adjusted by adding water for injection. It is stated that the solution was adjusted to 11.5, filtered aseptically, filled in a vial with an alkaline aqueous solution, lyophilized, and dissolved in physiological saline to obtain an omeprazole injection.
  • injections that use aqueous solvents that do not contain non-aqueous solvents also use an excess amount of alkali (sodium hydroxide). Therefore, in order to prepare an injection solution using a lyophilized injection, kneading and moistening the 2-[(2-pyridyl) methylsulfinyl] benzimidazole compound followed by dissolving Complicated operations are required. By kneading, there is a concern that foreign substances may be generated due to the contact between the instruments used, and the dissolution operation is complicated, so the dissolution time will be long, and the high-altitude aqueous solution will react with carbon dioxide in the air.
  • alkali sodium hydroxide
  • an object of the present invention is to provide an injection which can be dissolved and diluted with a physiological saline or an infusion, and a method for producing the same, which does not require the attachment of a dedicated solution for injection.
  • Another object of the present invention is to provide an injection which can be dissolved by a simple operation and a method for producing the same.
  • Yet another object of the present invention is to provide a high-quality injection which can reduce the amount of alkali used, suppress pain or local irritation, and does not cause a decrease in pH, and a method for producing the same. is there. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies and have found that a 2: 1 [[2-pyridyl) methylsulfinyl] benzimidazole-based compound having an anti-ulcer effect is used with a strong alkali having a molar ratio of about 1: 1.
  • a strong alkali having a molar ratio of about 1: 1.
  • the present invention provides a compound represented by the formula (I):
  • ring A is a benzene ring which may have a substituent
  • R 1 is a hydrogen atom, an aralkyl group which may have a substituent, an acyl group or an acyloxy group,
  • R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and each have a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkoxy group which may have a substituent or a substituent.
  • X is a nitrogen atom or C H
  • Y represents a nitrogen atom or CH
  • a salt thereof [hereinafter may be simply abbreviated as compound (I)]
  • the present invention relates to an injection containing about 1 equivalent of a strong alcohol per 1 mol.
  • ring A selected from halogen atoms, optionally halogenated a C alkyl group, optionally halogenated C!
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is C - 6 alkyl group, ( ⁇ - 6 alkoxy, - 6 alkoxy - C i-e alkoxy group or a di - C alkylamino group, especially - 3 alkyl group
  • R 3 is water atom, - 6 alkoxy - C - 6 alkoxy group or a halogenated which may be C alkoxy group, which may be especially halogenated C - 3 alkoxy groups
  • R 4 is a hydrogen atom or a C 6 alkyl group (for example, ⁇ 3 alkyl group), particularly a hydrogen atom
  • X and Y may be a nitrogen atom.
  • the compound represented by the formula (I) may be a compound represented by the following formula (la).
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • R 2 is C - 3 alkyl or C alkoxy group
  • R 3 is halogenated which may or C E - 3 may be substituted with an alkoxy group C i_ 3 alkoxy
  • R 4 is a hydrogen atom or a C ⁇ -3 alkyl group
  • R 5 is a hydrogen atom, an optionally halogenated C 3 -alkoxy group or a pyrrolyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a C 3 alkyl group
  • R 3 is an optionally halogenated C-3 alkoxy group
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 5 is a hydrogen atom or It may be a halogenated C-3 alkoxy group.
  • the injection of the present invention is usually dissolved or diluted with a solvent substantially free of a non-aqueous solvent (a solvent in which the medium is substantially water) without using a non-aqueous solvent (or a water-soluble organic solvent).
  • the strong alkali may be an alkali metal compound (for example, sodium hydroxide).
  • the equivalent ratio of the strong alkali to 1 mol of the compound (I) may be about 0.90 to 1.10.
  • the pH was 10.4 to 12
  • the osmotic pressure ratio of the solution to the physiological saline is about 0.1. It may be about 3-5.
  • the injection of the present invention may be a lyophilized preparation, and such a lyophilized preparation can be dissolved or diluted with a solvent substantially free of a non-aqueous solvent.
  • the injection of the present invention may further contain N-methyldalcamine.
  • the ratio of N-methyldalcamine may be about 0.1 to 1 mg per 1 mg of the compound (I).
  • the injection may further contain a saccharide (for example, a sugar alcohol such as mannitol).
  • the ratio of the saccharide may be about 0.1 to 20 mg based on the compound (I) 11118.
  • An injection containing such a component is, for example, an injection containing Compound (I) and dissolvable or dilutable in a solvent substantially free of a non-aqueous solvent.
  • N-methyldalcamin about 0.1 to 0.8 mg, sugar alcohol about; It may contain up to 10 mg.
  • the injection is, for example, an injection containing the compound (I) and dissolvable or dilutable with a solvent substantially free of a non-aqueous solvent.
  • Injection containing g and 60 mg of mannitol injection containing 15 mg of compound (I), 1.73 mg of sodium hydroxide, 5 mg of N-methyldalcamine and 30 mg of mannitol may be used.
  • the injection of the present invention generally contains substantially no non-aqueous solvent (or water-soluble organic solvent) and can be dissolved or diluted with a solvent whose medium is substantially water. Furthermore, the injection of the present invention comprises a freeze-dried preparation (a freeze-dried injection), for example, a compound (I) and an alkali metal hydroxide in a molar ratio of 1: 0.90 to: L.10. Lyophilized preparation containing 1-mg of compound (I) and about 0:!-0.8 mg of N-methyldalcamine and about 1-1 Omg of sugar alcohol per 1 mg of compound (I). .
  • a freeze-dried injection for example, a compound (I) and an alkali metal hydroxide in a molar ratio of 1: 0.90 to: L.10.
  • Lyophilized preparation containing 1-mg of compound (I) and about 0:!-0.8 mg of N-methyldalcamine and about 1-1 Omg of sugar alcohol per 1 mg of compound (I).
  • freeze-dried preparations can be dissolved in at least one liquid or solvent selected from infusions including water for injection (distilled water for injection), electrolytes (such as physiological saline), and nutrient infusions. It is possible and can easily prepare injection solutions.
  • infusions including water for injection (distilled water for injection), electrolytes (such as physiological saline), and nutrient infusions. It is possible and can easily prepare injection solutions.
  • the injection of the present invention comprises the compound (I) and about 0.15 to 0.25 equivalent of a strong aqueous solution of ZL at a ratio of about 1 equivalent of the latter to 1 mol of the compound. It can be produced by dissolving (I) in a strong alkaline aqueous solution. Therefore, the present invention also includes an injection obtained by this production method.
  • the strong alkaline aqueous solution may be a sodium hydroxide aqueous solution.
  • the solubility of the compound (I) can be improved while reducing the amount of the strong alkali used. Therefore, the present invention provides an injection using compound (I) and a strong alkali at a ratio of about 1 equivalent of the latter to 1 mol of the former without using a non-aqueous solvent (or a water-soluble organic solvent).
  • a method for improving the pain and local irritation of injections by preparing the compound.Preparing a lyophilized preparation using compound (I) and a strong alkali in a ratio of about 1 equivalent of the former to 1 mol of the latter By doing so, water for injection, infusion and nutrition can be achieved without using non-aqueous solvents (or water-soluble organic solvents). Also disclosed is a method of improving the solubility of the lyophilized formulation in at least one liquid selected from an infusion.
  • the present invention relates to a method for administering an injection to a human, wherein peptic ulcer; gastritis; reflux esophagitis; NUD (Non Ulcer Dyspepsia); gastric cancer; gastric MAL T lymphoma; It is useful as a method for preventing or treating diseases caused by hyperacidity and ulcers due to post-operative stress; or diseases caused by Helicobacter pylori.
  • the present invention relates to use of an injection containing about 1 equivalent of a strong alcohol to 1 mol of the compound represented by the formula (I) or a salt thereof, wherein the peptic ulcer is used; Gastritis; reflux esophagitis; NUD (Non Ulcer Dyspepsia); gastric cancer; gastric MALT lymphoma; upper gastrointestinal bleeding, ulcers due to non-steroid anti-inflammatory drugs; hyperacidity and ulcers due to postoperative stress; Also disclosed is the use for prevention or treatment of diseases caused by L. pylori. Also disclosed is the use of a strong alcohol for producing an injection (eg, a lyophilized preparation or a lyophilized injection) containing about 1 equivalent of a strong alkali per 1 mol of the compound (I). I do.
  • a strong alcohol for producing an injection eg, a lyophilized preparation or a lyophilized injection
  • injection is not limited to an injection in the final form, but may be a precursor of an injection capable of preparing a final injection using a dissolution solution at the time of use (eg, a liquid injection (concentrated) Or concentrated injection) or solid injection (freeze-dried injection, etc.)).
  • molar ratio of the compound (I) or a salt thereof to a strong alkali “about 1: 1” means an equivalent ratio of a strong alkali to 1 mol of the compound (I) or a salt thereof.
  • salt of the compound represented by the formula (I)” means a salt for the acidic group and / or the basic group of the substituents Re to 5 in the formulas (I) and (Ia).
  • FIG. 1 is a graph showing the results of Experimental Example 5.
  • FIG. 2 is a graph showing the results of Experimental Example 6. Detailed description of the invention
  • the injection of the present invention contains compound (I) and a strong alkali having an equivalent ratio of about 1: 1. That is, the injection contains about 1 equivalent of strong alcohol per 1 mol of compound (I).
  • examples of the “substituent” of the “optionally substituted benzene ring” represented by ring A include a halogen atom, a cyano group, a nitro group, and a substituent.
  • halogen atom examples include fluorine, chlorine, and bromine atoms. Among them, a fluorine atom is preferred.
  • alkyl group of the “alkyl group optionally having substituent (s)”
  • substituent (s) include, for example, — 7 alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, etc.).
  • Examples of the “substituent” of the “alkyl group which may have a substituent” include a halogen atom, a hydroxy group, a (: e- 6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, etc.), C- 6 alkoxy monofunctional radicals (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, etc.), carbamoyl and the like can be exemplified, and the number of these substituents is about one to three. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
  • alkoxy group of the “optionally substituted alkoxy group” examples include C- 6 alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentoxy, etc.).
  • substituted alkoxy group examples include the same as the “substituent” of the aforementioned “optionally substituted alkyl group”, The same applies to the number of substituents.
  • ⁇ Re Ichiru group for example, ⁇ 3 6 _ 1 4 Ariru group (e.g., phenyl, 1 one-naphthyl, 2 _ naphthyl, Bifue two Lil, 2-anthryl group and the like) and the like.
  • Ariruokishi group for example C 6 - 1 4 Ariruokishi group (e.g., Fueniruokishi, 1 one Nafuchiruokishi, 2 one naphthyl Okishi group) and the like.
  • acyl group examples include formyl, alkyl rubonyl, alkoxy propylonyl, rubamoyl, alkyl rubamoyl, alkylsulfinyl, and alkylsulfonyl groups.
  • alkylcarbonyl group examples include a C alkyl monopropyl group (eg, acetyl, propionyl, etc.).
  • alkoxycarbonyl group examples include, for example, a C i- 6 alkoxy one-pot group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl group, etc.).
  • alkyl force Rubamoiru group N-C E _ 6 alkyl - Power Rubamoiru group (e.g., methylcarbamoyl, E Ji carbamoyl group), N, N - di C alkyl Ichiriki Rubamoiru group (e.g., N, N —Dimethylcarbamoyl, N, N —getylcarbamoyl group, etc.).
  • alkylsulfinyl group examples include a C i- 7 alkylsulfinyl group (for example, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, Propylsulfiel, isopropylsulfinyl, etc.).
  • alkylsulfonyl group for example - 7 alkylsulfenyl Honiru group (e.g., methylsulfonyl, Echirusuruhoniru, propyl Rusuruhoniru, isopropylsulfonyl group, etc.).
  • acyloxy group examples include an alkyl carbonyl group, an alkoxy carbonyl group, a rubamoyloxy group, an alkyl rubamoyloxy group, an alkylsulfinyloxy group and an alkylsulfonyloxy group.
  • alkyl Cal Poni Ruo alkoxy group - 6 alkyl - Power Ruponiruokishi group (e.g., Asechiruokishi, propionyl Ruo alkoxy group) and the like.
  • alkoxycarbonyl O alkoxy group for example C ⁇ _ 6 ⁇ Le Kokishi Ichiriki Ruponiruokishi group (e.g., methoxycarbonyl O alkoxy, ethoxy Cal Poni Ruo carboxymethyl, propoxy force Ruponiruokishi, butoxy deer Lupo sulfonyl O alkoxy group) and the like
  • Ruponiruokishi group e.g., methoxycarbonyl O alkoxy, ethoxy Cal Poni Ruo carboxymethyl, propoxy force Ruponiruokishi, butoxy deer Lupo sulfonyl O alkoxy group
  • alkyl rubamoyloxy group includes: E- 6 alkyl-carbamoyloxy group (eg, methylcarbamoyloxy group, ethylcarbamoyloxy group, etc.) and the like.
  • alkylsulfinyloxy group examples include, for example, a C 7 alkylsulfinyloxy group (eg, methylsulfinyloxy, ethylsulfinyloxy, propylsulfinyloxy, isopropylsulfinyloxy group, etc.).
  • a C 7 alkylsulfinyloxy group eg, methylsulfinyloxy, ethylsulfinyloxy, propylsulfinyloxy, isopropylsulfinyloxy group, etc.
  • alkylsulfonyloxy group examples include C 7 alkylsulfonyloxy group (eg, methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy, propylsulfonyloxy, isopropylsulfonyloxy group, etc.).
  • the “5- to 10-membered heterocyclic group” includes, for example, one heteroatom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom.
  • a 5- to 10-membered (preferably 5- or 6-membered) heterocyclic group containing the above (for example, 1 to 3) is mentioned, and specific examples thereof include a 2- or 3- phenyl group, a 2- and 3- Or 4 monopyridyl, 2 — or 3-furyl, 1 —, 2 — or 3 —pyrrolyl, 2 —, 3 —, 4 mono, 5 — or 8 — quinolyl, 1 —, 3 —, 4 — Or 5 — isoquinolyl group, 1 —, 2 — or 3 _ indolyl group.
  • a 5- or 6-membered heterocyclic group such as a 1, 2- or 3-pyrrolyl group is preferred.
  • ring A is a halogen atom, it may also be halogenated tweak i _ 4 alkyl group, optionally halogenated C - 4 an alkoxy group and a 5- or 6-membered substituted group selected from a heterocyclic group Is a benzene ring which may have 1 or 2
  • each symbol is as defined above, is preferably a group represented by the formula:
  • R 5 is a hydrogen atom, an optionally halogenated C alkyl group, an optionally halogenated alkoxy group or a 5- or 6-membered heterocyclic group, and R 1 has the same meaning as described above.
  • R 5 is preferably (1) a hydrogen atom, (2) an optionally halogenated C- 3 alkoxy group, or (3) a pyrrolyl group (for example, a 1, 2, or 3-pyrrolyl group) .
  • R 5 is typically a C be a hydrogen atom or halogenated - a 3 alkoxy groups.
  • R 1 in the "optionally substituted Ararukiru group" as " ⁇ aralkyl group” for example, C 7 - 1 6 Ararukiru group (e.g., benzyl, such as phenethyl C 6 -. I ⁇ (Li-Ci- 6 alkyl group, etc.).
  • Examples of the “substituent” in the “optionally substituted aralkyl group” include the same substituents as the “substituent” in the above “optionally substituted alkyl group”.
  • the number of groups is one to four. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
  • the “acyl group” represented by R 1 includes, for example, the “acyl group” described in detail as the substituent of the ring A.
  • acyloxy group represented by R 1 examples include, for example, the “acylsoxy group” described in detail as the substituent of the ring A.
  • Preferred R 1 is a hydrogen atom.
  • the “optionally substituted alkyl group” represented by R 2 , R 3 or R 4 includes the “optionally substituted alkyl group” described in detail as the substituent of the ring A. ].
  • R 2 , R 3 or R 4 examples include the “optionally substituted alkoxy group” described in detail as the substituent of the ring A. ].
  • Examples of the “optionally substituted amino group” represented by R 2 , R 3 or R 4 include, for example, an amino group, a mono-C 6 alkylamino group (eg, methylamino, ethylamino, etc.), mono- C 6 - 1 4 ⁇ Li Ruamino group (e.g., Fueniruamino, 1-naphthylamino, 2 one Nafuchiruamino etc.), di - C i-e alkylamino group (e.g., dimethyl Chiruamino, Jechiruamino etc.), di - C 6 - 14 arylamino groups (for example, diphenylamino, etc.).
  • a mono-C 6 alkylamino group eg, methylamino, ethylamino, etc.
  • mono- C 6 - 1 4 ⁇ Li Ruamino group e.g., Fueniruamino, 1-n
  • R 2 is, C - 6 alkyl group, d - 6 alkoxy group, Ji 6 alkoxy one C i - 6 alkoxy group, di - a C alkylamino group. More preferred R 2 is C i —3 alkyl group or C i —3 alkoxy Group.
  • R 3 is a hydrogen atom, C i-6 alkoxy _ C i_ 6 alkoxy group or a halogenated which may be C alkoxy group. Further preferred or R 3 is halogenated C -. 3 an alkoxy which may be substituted with a group C E - a 3 alkoxy groups.
  • R 4 is a hydrogen atom or a C i-6 alkyl group. More preferred R 4 is a hydrogen atom or a C-3 alkyl group (particularly a hydrogen atom).
  • Preferred X is a nitrogen atom.
  • Preferred Y is a nitrogen atom.
  • compound (I) examples include the following compounds. 2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2 _ trifluoroethoxy)
  • the compound (I) may be in a racemic form or an optically active form such as R-form and S-form.
  • R-form and S-form For example, (R) —2 _ [[[3-methyl-4-1 (2,2,2-trifluoroethoxy) 1-2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] —1H-benzimidazole May be used.
  • a pharmaceutically acceptable salt is preferable, and examples thereof include a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, and a salt with a basic amino acid. .
  • the salt with an inorganic base include an alkaline metal salt such as a sodium salt and a potassium salt; an alkaline earth metal salt such as a calcium salt and a magnesium salt; an ammonium salt.
  • salts with organic bases include, for example, alkylamines (trimethylamine, triethylamine, etc.), heterocyclic amines (pyridin, picoline, etc.), alkanolamines (ethanolamine, genoaluminamine, triethanolamine, etc.). Hexylamine, N, N, -dibenzylethylenediamine, and the like.
  • salt with a basic amino acid examples include salts with arginine, lysine, orditin and the like.
  • alkaline metal salts preferred are alkaline metal salts and alkaline earth metal salts. Particularly, a sodium salt is preferable.
  • Compound (I) can be produced by a method known per se.
  • the optically active compound (I) can be obtained by a method such as an optical resolution method (such as a fractional recrystallization method, a chiral column method, a diastereomer method, a method using a microorganism or an enzyme), and asymmetric oxidation.
  • the “strong alkali” may be a base such as a hydroxide, or a salt such as a carbonate or an acetate, as long as it exhibits strong basicity.
  • the base includes a compound having a high degree of ionization in an aqueous solution, for example, a compound having a degree of ionization of about 0.5 or more.
  • most of the salts are strong electrolytes.
  • a basic substance having H of about 11.5 or more is preferred.
  • Examples of such strong alkali include alkali metal compounds (alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal hydroxides such as sodium carbonate and potassium carbonate), arginine and the like. Strong basic substances. These strong alkalis can be used alone or in combination of two or more.
  • Preferred strong alkalis are alkali metal compounds, for example, alkali metal hydroxides (such as sodium hydroxide, lithium hydroxide), especially sodium hydroxide.
  • the compounding amount of the “strong alkali” is about 1 equivalent, preferably 0.80 to 1.20 equivalents, more preferably 0.90 to 1.10 (e.g., 1 mole) of the compound (I). , 0.95 to: 1.08) equivalent, particularly 0.997 to 1.08 (for example, 1.0 to 1.08) equivalent.
  • the amount of the strong alkali used can be reduced, and the solubility of the injection can be increased substantially without using a non-aqueous solvent (or a water-soluble organic solvent). Therefore, the present invention also discloses the use of a strong alcohol for producing an injection having the above composition.
  • the injection of the present invention may further contain N-methyldalcamine.
  • the compounding amount of “N-methyldalcamine” is about 0.1 to: 1 mg, preferably about 0.1 to 0.8 mg, and more preferably about 0.2 to 1 mg of compound (I). ⁇ 0.6 mg, especially about 0.3-0.5 mg (e.g. 0.3-0.4 mg)
  • the buffering capacity of N-methyldalcamine can suppress the pH drop and prevent the formulation from deteriorating due to precipitation of impurities. Further, by adding N-methyldalcamine, it is possible to maintain a high pH of about 9 to 11 and, depending on the concentration, a pH of about 8 to 11.
  • saccharide may further contain a saccharide.
  • saccharide include, for example, monosaccharides (eg, glucose, glassose, report, xylose, mannose, maltotriose, maltothe) Traose, etc.), disaccharides (sucrose, lactose, cellobiose, maltose, etc.), trisaccharides (eg, raffinose, etc.), sugar alcohols (eg, sorbitol, inositol, mannitol, etc.), polysaccharides (eg, dextran, Chondroitin sulfate, hyaluronic acid, dextrin sulfate, etc.) and salts thereof (eg, sodium chondroitin sulfate, sodium hyaluronate, etc.), and cyclic sugars (eg, cyclodextrin, branched cyclodextrin, etc.
  • the compounding amount of the “saccharide” is about 0.1 to 2 Omg, preferably about 0.5 to: L Omg (for example, 1 to: L Omg), more preferably about 1 to 1 Omg per 1 mg of the compound (I). 5 mg (eg, about 1 to 3.3 mg).
  • the injection of the present invention may further contain additives.
  • Examples of the “additive” include a water-soluble inorganic acid (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, carbonic acid, phosphoric acid, etc.) and an alkali metal salt of a water-soluble inorganic acid (eg, sodium chloride, potassium chloride, sodium sulfate, sulfuric acid) Alkaline earth metal salts of water-soluble inorganic acids (eg, calcium chloride, magnesium chloride, etc.), water-soluble organic acids (eg, cunic acid, tartaric acid, lactic acid, succinic acid, malic acid, acetic acid, Oxalic acid, benzoic acid, tannic acid, gluconic acid, fumaric acid, sorbic acid, erythorbic acid, mesylic acid, mefenamic acid, etc., aluminum salts of water-soluble organic acids (for example, sodium citrate, sodium tartrate, etc.) ), Alkaline earth metal salts of water-soluble organic acids (eg, calcium citrate, calcium lac
  • the “injection” of the present invention may contain a buffer solution (for example, Sodium dihydrogen phosphate, sodium hydrogen phosphate, etc.), tonicity agent (eg, glucose, sodium chloride, etc.), stabilizer (eg, sodium hydrogen sulfite, etc.), soothing agent (eg, glucose, benzyl alcohol) Cole, mepiva-force hydrochloride, xylocaine hydrochloride, pro-force hydrochloride, lupo-force hydrochloride, etc., preservatives (for example, para-hydroxybenzoic acid esters such as methyl para-hydroxybenzoate, propyl para-hydroxy benzoate, thimerosal, chlorobutanol, Benzyl alcohol, etc.) can also be used.
  • a buffer solution for example, Sodium dihydrogen phosphate, sodium hydrogen phosphate, etc.
  • tonicity agent eg, glucose, sodium chloride, etc.
  • stabilizer eg, sodium hydrogen sulfite,
  • the injection of the present invention include an injection containing compound (I), strong alkali metal (such as alkali metal hydroxide), N-methyldalcamine and saccharides.
  • Preferred injections are injections composed of compound (I), sodium hydroxide, N-methyldalcamine and mannitol.
  • the ratio of each component is about 4 to 6 mg of N-methyldalcamine, about 25 to 35 mg of sugar alcohol (such as mannitol), and 15 mg of compound (1).
  • Sodium oxide may be about 1.5-1.8 mg. More specifically, the injection was composed of 30 mg of compound (I) and sodium hydroxide 3.
  • the injection of the present invention may be in the form of a liquid (for example, an aqueous injection), semi-solid (for example, a concentrated aqueous injection) or a solid.
  • the preferred injection of the present invention is a freeze-dried preparation (freeze-dried injection).
  • the injection of the present invention also includes an injection dissolved or diluted with a dissolving solution or a diluting solution before use.
  • the injection of the present invention is a non-aqueous solvent (propylene)
  • Aqueous solution such as a dissolving solution or diluting solution (water for injection such as distilled water for injection) or an infusion solution (such as an electrolyte solution such as physiological saline) which does not substantially contain a water-soluble organic solvent such as glycol or polyethylene glycol. (Diluent), and can be easily prepared for injection. Therefore, the injection of the present invention usually contains substantially no non-aqueous solvent (a water-soluble organic solvent such as propylene glycol or polyethylene glycol). Water (such as distilled water) does not impair the solubility of compound (I).
  • the present invention also discloses a method for improving pain and local irritation of the injection, and a method for improving the solubility of the injection (particularly a freeze-dried preparation).
  • the pH is 10.4 to 12 0, preferably 10.5 to 11.5, more preferably about 10.6 to 11.3.
  • the pH of the solution obtained by re-dissolving the preparation (I) with 5 mL of physiological saline or water for injection and the solution of the preparation (II) re-dissolved with 2.5 mL of saline or water for injection are Usually, the above pH value is indicated.
  • Formulation (I) is about ⁇ 9 to ⁇ 11 when further diluted with up to about 1 physiological saline.
  • the aqueous solution of N-methyldalcamine has a sufficient buffering capacity at about ⁇ 9 to ⁇ 11, and is used in the production of injections containing compound (I) and the re-dissolution of injections.
  • the pH of the solution containing the compound (I) can be prevented from lowering, and the quality can be prevented from deteriorating.
  • the osmotic pressure ratio of the solution to the physiological saline is, for example, about 0.3 to 5 , Preferably about 0.5-3, more preferably about 1-2.
  • the formulation (I) was The osmotic pressure ratio after dissolution in physiological saline (the ratio of the osmotic pressure of 0.9% physiological saline to 1) and the osmotic pressure ratio of the preparation (II) after dissolution in 2.5 mL of physiological saline are usually The osmotic pressure ratio is shown.
  • the injection of the present invention can be produced by dissolving compound (I) in a strongly alkaline aqueous solution (such as an aqueous sodium hydroxide solution), filling a vial or an ampoule, and, if necessary, freeze-drying.
  • a strongly alkaline aqueous solution such as an aqueous sodium hydroxide solution
  • compound (I), N-methyldalcamine, saccharides and additives, etc. are dissolved in an aqueous solution of strong alcohol (such as an aqueous solution of sodium hydroxide), and the vial or After filling the ampoule, if necessary, it can be freeze-dried to obtain an injection.
  • the compound (I) and a strong alkaline aqueous solution (such as an aqueous sodium hydroxide solution) having a specific concentration are used in a ratio of about 1 equivalent of a strong alkali (such as sodium hydroxide) to 1 mol of the former, and the compound ( An injection can be produced by dissolving I) in a strong alkaline aqueous solution.
  • a strong alkaline aqueous solution such as an aqueous sodium hydroxide solution
  • the concentration of the ⁇ strong alkaline aqueous solution '' is about 0.15 to 0.25 equivalent 7, preferably about 0.17 to 0.23 equivalent 7, especially about 0.18 to 0.22 equivalent / L (for example, , About 0.19 to 0.21mol ZL).
  • concentration of the "aqueous sodium hydroxide solution” is about 0.15 to 0.25 mol 1 ZL, preferably about 0.18 to 0.22. mo 1 / L.
  • the injection of the present invention can be produced according to the above-mentioned method also when a strong alcohol other than sodium hydroxide is used as the strong alcohol.
  • the “freeze-drying” may be performed according to a method known per se. Generally, after freezing at a temperature of 25 ° C. or less, the shelf temperature is kept at 2 ° C. while keeping the degree of vacuum in the drying chamber at about 13.3 Pa or less. It is desirable that the temperature be raised to 5 ° C to 40 ° C and then dried.
  • the “vial” is preferably a glass material that can be used for an injection, and the preferred “vial” is USP TYPEI, II, III, and particularly TYPEI.
  • glass vials with a reduced amount of alkali elution than usual, and plastic vials such as cyclic polyolefins [eg, CZ vials (Daikosei Co., Ltd.)] are also used.
  • the volume of the vial is preferably 100 mL or less, more preferably 40 mL or less, and particularly preferably 20 mL or less. Examples of vials include 17 P vials, 9 P vials, 5 P vials, and 3.5 P vials.
  • the “ampule” is preferably a glass material that can be used for an injection, and the shape and size are not particularly limited.
  • Preferred ampoule volume is 3 OmL or less, more preferably 2 OmL or less, and particularly preferably 1 OmL or less.
  • Specific examples of the ampoule include a 10 P ampule, a 5 P ampule, and a 3 P ampule.
  • a silicon-coated vial or ampule can be used to shorten the re-dissolution time. .
  • silicone oils such as dimethylpolysiloxane and methylhydridoenepolysiloxane
  • varnish silicones such as methyl varnish silicone and methylphenyl varnish silicone.
  • preferred silicones include: KM-740 [Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.].
  • a solution containing a non-aqueous solvent such as polyethylene glycol, which is toxic when used at high concentrations.
  • water for injection distilled water for injection
  • infusion Electrolyte solution (physiological saline, Ringer's solution, etc.), nutrient infusion (sugar solution (eg, glucose solution such as 5% (w / v) glucose solution, etc.), protein amino acid injection, vitamin injection, etc.), electrolyte Blood substitute in combination with nutrient infusion (sugar solution, etc.), fat emulsion in which fat is emulsified, etc.] or a mixed solvent of two or more of these.
  • a pH adjuster for example, an acidic substance, a weakly alkaline substance, etc.
  • the injection of the present invention may be redissolved in an organic solvent such as ethanol, propylene glycol, polyethylene glycol, or the like.After dissolving in the organic solvent, the solvent exemplified as the “solvent used for re-dissolution” above may be used. Can also be used after dilution.
  • electrolyte solution is a solution obtained by dissolving an electrolyte in water for injection, for example, one or two kinds of sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, sodium lactate, sodium dihydrogen phosphate, magnesium carbonate, and the like.
  • a solution containing the above, Ringer's lactate solution, Ringer's acetate solution and the like can be mentioned.
  • a preferred electrolyte solution is a solution containing sodium chloride, particularly preferably a physiological saline solution (0.9% (wZv) sodium chloride solution).
  • the “sugar solution” is a solution in which a saccharide is dissolved in water for injection, and examples thereof include a solution containing one or more of glucose, fructose, sorbitol, mannitol, dextran, and the like.
  • Preferred sugar solutions are 5 to 70% (w / v) glucose solutions, particularly preferably 5% (w / v) glucose solutions and 10% (wZV) glucose solutions.
  • the “protein amino acid injection solution” is a solution obtained by dissolving an amino acid in water for injection, and includes, for example, a solution containing one or more of glycine, aspartic acid, lysine and the like.
  • the “vitamin injection solution” is a solution obtained by dissolving vitamins in water for injection, and includes, for example, a solution containing one or more of vitamin B1, vitamin C, and the like.
  • solvents used for reconstitution are water for injection, physiological saline, and glucose solution (eg, 5% (wZv) glucose solution and the like).
  • the injection of the present invention does not require the use of a non-aqueous solvent such as polyethylene glycol, which may be toxic when used at a high concentration, because the solubility of compound (I) does not decrease. Therefore, there is no need to attach a solution containing a non-aqueous solvent, and it is possible to dissolve and dilute with various infusions at the hospital at the time of use. Further, the injection of the present invention has excellent stability.
  • a non-aqueous solvent such as polyethylene glycol
  • an injection can be produced with a minimum necessary amount of sodium hydroxide, and an injection with reduced pain and local irritation can be obtained. Furthermore, since a freeze-dried preparation can be easily manufactured, a high-quality injection can be obtained without causing a decrease in pH due to contact with carbon dioxide in the air. Furthermore, if N-methyldarcamine is added, the decrease in PH during production and after re-dissolution of the injection can be suppressed, and a higher-quality injection can be provided without deterioration in quality.
  • Compound (I) has excellent anti-ulcer action, gastric acid secretion inhibitory action, mucosal protective action, anti-Helicobacter pylori action, and low toxicity.
  • the injection of the present invention can be used for peptic ulcers in mammals (for example, humans, non-human animals, for example, monkeys, sheep, puppies, puppies, dogs, cats, puppies, rats, mice, etc.).
  • gastric ulcer duodenal ulcer, anastomotic ulcer, Zollinger-Ellison syndrome Gastritis, reflux esophagitis, NUD (Non Ulcer Dyspepsia)
  • gastric cancer including gastric cancer associated with the promotion of interleukin-1 ⁇ production by interleukin-1 gene polymorphism
  • gastric MAL lymphoma Diseases caused by Helicobacter pylori, peptic ulcer, acute stress ulcer and upper gastrointestinal bleeding due to hemorrhagic gastritis, invasive stress (needs major surgery or intensive care requiring intensive management after surgery) It is also useful for treating and preventing upper gastrointestinal bleeding caused by cerebrovascular disorders, head trauma, multiple organ failure, stress caused by extensive burns, and ulcers caused by non-steroidal anti-inflammatory drugs .
  • the injection of the present invention can be administered parenterally (eg, infusion, intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, etc.) for the purpose of treating and preventing these diseases.
  • the compound (1) which is the active ingredient of the injection of the present invention may be used in combination with other active ingredients (for example, 1 to 3 kinds of active ingredients).
  • “Other active ingredients” include, for example, pile helicobacter pylori active substances, imidazole-based compounds, bismuth salts, quinolone-based compounds, and the like. Among them, an anti-Helicobacter pylori active substance, an imidazole compound and the like are preferable.
  • anti-Helicobacter pylori active substance examples include penicillin antibiotics (eg, amoxicillin, benzylpenicillin, piperacillin, mecillinam, etc.), cefem antibiotics (eg, cefixime, cefaclor, etc.), Macrolide antibiotics (eg, erythromycin, clarithromycin and other erythromycin antibiotics), tetracycline antibiotics (eg, tetracycline, minocycline, streptomycin, etc.), aminoglycoside antibiotics (eg, gentamicin) , Amikacin and the like), imidenem and the like. Among them, preferred are benicillin antibiotics and macrolide antibiotics.
  • Examples of the “imidazole compound” include metronidazole, miconazole and the like.
  • Examples of the “bismuth salt” include bismuth acetate, bismuth citrate and the like.
  • Examples of the “quinolone compound” include ofloxacin, ciploxacin, and the like.
  • the injection of the present invention is used in combination with a penicillin antibiotic (for example, amoxicillin) and / or an erythromycin antibiotic (for example, clarithromycin). It is preferable to use them.
  • the daily dose varies depending on the severity of the symptoms; age, sex, and weight of the administration subject; timing and interval of administration; and the type of active ingredient, and is not particularly limited.
  • the content When administered parenterally to an adult (60 kg), the content is about 0.1 to 2 mg / kg body weight, preferably 0.2 to 1 mg / kg body weight, as a baled component (compound (1)).
  • the concentration of the compound (I) to be administered in the injection solution is about 0.001 to 40 mg / mL, preferably about 0.01 to 30 mg / mL, particularly preferably about 0.03 to 1 / mg. It is 0 mg / mL.
  • the injection of the present invention does not require a non-aqueous solvent such as polyethylene glycol, which may be toxic when used at a high concentration, because the solubility of compound (I) does not decrease. Therefore, there is no need to attach a dissolving solution containing a non-aqueous solvent, and it is possible to dissolve and dilute with various infusions at the hospital at the time of use. Further, the injection of the present invention has excellent stability.
  • a non-aqueous solvent such as polyethylene glycol
  • an injection can be produced with a minimum necessary amount of sodium hydroxide, and an injection with reduced pain and local irritation can be obtained. Furthermore, since the freeze-dried preparation can be easily manufactured, the pH is lowered by contact with carbon dioxide in the air. No lowering occurs and high quality injections can be obtained.
  • the injection of the present invention can suppress a decrease in pH at the time of preparation for production and at the time of reconstitution for use, thereby preventing deterioration of quality.
  • Compound A [[[3-Methyl—4— (2,2,2-trifluoroethoxy) -12-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (hereinafter abbreviated as Compound A) (0. 509 g) was immediately dissolved in an equal volume of 0.2 mol ZL sodium hydroxide aqueous solution (7.32 mL), and water for injection was added to adjust the total volume to 33.95 mL. did. The obtained liquids (1 mL and 2 mL) were filled in vials to produce injections of Formulations 1 and 2 in [Table 1]. The dissolution of each preparation was colorless and clear.
  • the prepared solution for injection A (1111) was added to a 5 P And 9 P vials, respectively, to produce aqueous injections of Formulations 1 and 2 in [Table 3].
  • Compound A could be rapidly dissolved in an equivalent amount of 0.2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, and the obtained liquid was colorless and clear.
  • Injection preparation A (ImL and 2mL) obtained in Example 2 was filled in 5P vials and 17P vials, respectively, frozen at 140 ° C, and the vacuum in the drying cabinet was changed to 13 ° C. While keeping the temperature at 3 Pa, the shelf temperature was raised to 0 ° C. and 30 ° C. and freeze-dried to produce freeze-dried injections of Formulations 3 and 4 in [Table 4].
  • Table 4
  • the freeze-dried injection of Formulation 2 in Table 5 is stable at 40 ° C and 75% RH for up to 6 months, and satisfies the quality as an injection. Understand. It is also clear that the freeze-dried injection of Formulation 1 in [Table 5], manufactured by filling half the vial, is similarly stable. Table 7
  • the freeze-dried injection obtained in Experimental Example 2 was redissolved in 5 niL of physiological saline, and it was confirmed that the pH was about 11.
  • 0.1 mL ZL sodium hydroxide was added to 5 mL of the same physiological saline solution as used for the re-dissolution, and the pH was adjusted to about pH11.
  • 0.1 mol 1 ZL of hydrochloric acid was added little by little, and the pH of the re-dissolved solution was measured. The result is shown in figure 2.
  • FIG. 2 shows that the freeze-dried injection of Experimental Example 2 containing N-methyldalcamine has a buffering capacity in the range of about pH 9 to 11. It can be seen that the injection of the present invention can suppress a decrease in pH at pH 9 to 11, and prevent deterioration in quality.

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Description

明 細 書 注 射 剤 技術分野
本発明は、 抗潰瘍作用を有するベンズィミダゾ一ル化合物を含有 する注射剤およびその製造方法に関する。 背景技術
抗潰瘍作用を有する 2— [ ( 2 —ピリジル） メチルスルフィニル] ベンズィミダゾール系化合物を含有する注射剤としては、 例えば以 下の注射剤が報告されている。
1 ) 特開平 2— 1 3 8 2 1 3号公報 （E P 0 3 5 6 1 4 3 ) には， 抗潰瘍作用べンズイミダゾ一ル化合物と、 エタノール、 プロピレン ダリコールおよびポリエチレンダリコールのうち少なくとも一種と を含有する注射剤が開示されている。 この文献には、 前記べンズィ ミダゾ一ル化合物の凍結乾燥品を、 酸性物質とポリエチレンダリコ —ルとの混合液で溶解された注射液であり、 さらにマンニトールな どの糖類や、 N—メチルダルカミンを含む注射液も開示されている。 さらに、 上記文献の実施例 4には、 ランソプラゾール 1 gを注射用 蒸留水に分散し、 1 N—水酸化ナトリウム 3 m 1 を添加して溶解し、 水を添加して 5 0 m 1 として滅菌濾過し、 バイアルに分注して凍結 乾燥し、 凍結乾燥品を、 N—メチルダルカミン、 塩酸およびポリェ チレングリコールなどを含む溶解液で溶解したことが記載されてい る。
しかし、 前記注射剤では、 エタノール、 プロピレングリコールお よびポリエチレンダリコールから選択されたアルコールを含む専用 の溶解液を必要とするとともに、 過剰量のアルカリ （水酸化ナトリ ゥム） を使用している。 2 ) 特開平 6— 9 2 8 5 3号公報 （W O 9 4 / 0 2 1 4 1 ) には、 抗潰瘍作用を有する 2— [ ( 2—ピリジル） メチルスルフィニル] ベ ンズィミダゾール系化合物またはその塩と、 非水溶媒を含有しない 水性溶媒とで構成され、 p Hが 9 . 5以上 1 1 . 5以下である注射 剤が開示されている。 この文献の実施例には、 オメブラゾールナト リウム塩 2 1 . 3 g (オメプラゾ一ルとして 2 0 g ) に I N水酸化 ナトリウム 2 . 3 m 1 を添加し、 注射用水を添加して p Hを 1 1 . 5に調整し、 無菌濾過し、 アルカリ水性溶液をバイアルに充填して 凍結乾燥し、 生理食塩水で溶解し、 オメプラゾ一ル注射剤を得たこ とが記載されている。
しかし、 非水溶媒を含有しない水性溶媒を使用する注射剤におい ても、 過剰量のアルカリ （水酸化ナトリウム） を使用している。 そ のため、 凍結乾燥注射剤を用いて注射液を調整するためには、 2— [ ( 2一ピリジル) メチルスルフィニル]ベンズィミダゾ一ル系化合 物を湿潤させるために練合し、 次いで溶解するなど煩雑な操作が必 要である。 練合することにより、 使用する器具同士の接触による異 物の発生が危惧され、 また複雑な溶解操作のため,、 溶解時間が長時 間となり、 高アル力リ水溶液が空気中の二酸化炭素と接触して P H の低下を引き起こし、注射剤としての品質が悪化する可能性がある。 さらに、 過剰量のアルカリを使用することにより、 注射剤の疼痛性 または局所刺激性の発現に繋がる可能性もある。 そのため、 注射剤 の専用溶解液の添付が不要である注射剤であって、 アル力リの使用 量が可能な限り少なく、 かつ、 練合操作、 複雑な溶解操作を必要と しない注射剤が強く要望されている。 また、 注射剤の製造時、 およ び注射剤の再溶解時に、 p Hの低下を抑え、 品質が悪化しない注射 剤が強く望まれている。
従って、 本発明の目'的は、 注射剤の専用溶解液の添付が不要であ り、 生理食塩水や輸液で溶解及び希釈可能な注射剤およびその製造 方法を提供することにある。 本発明の他の目的は、 簡単な操作で溶解可能な注射剤およびその 製造方法を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、 アルカリの使用量を低減し、 疼痛性 または局所刺激性を抑制できるとともに、 p H低下の虞のない高品 質の注射剤及びその製造方法を提供することにある。 発明の開示
本発明者らは、 鋭意検討した結果、 抗潰瘍作用を有する 2 — [ ( 2 —ピリジル） メチルスルフィニル] ベンズイミダゾ一ル系化合物に 対し、 モル比で約 1 ： 1の強アルカリとを使用することにより、 専 用溶解液の添付が不要であり、 練合操作、 複雑な溶解操作を必要と しない注射剤が得られることを初めて見出し、 これらの知見に基づ いてさらに研究し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 式 （ I )
Figure imgf000005_0001
〔式中、 環 Aは置換基を有していてもよいベンゼン環、
R 1は水素原子、 置換基を有していてもよいァラルキル基、 ァシル 基またはァシルォキシ基、
R 2、 R 3および R 4は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 置 換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよいァ ルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基、
Xは窒素原子または C H、 および
Yは窒素原子または C Hを示す〕
で表される化合物またはその塩 [以下、 単に化合物 （ I ) と略記す ることもある] 1モルに対して強アル力リを約 1当量の割合で含有 する注射剤に関する。 前記式 （ I ) において、 環 Aは、 ハロゲン原子、 ハロゲン化され ていてもよい C アルキル基、 ハロゲン化されていてもよい C !_ 4アルコキシ基および 5又は 6員複素環基から選ばれた置換基を有 していてもよいベンゼン環； R1は水素原子； R2は C - 6アルキル 基、 （ 丄 — 6アルコキシ基、 — 6アルコキシ— C i- eアルコキシ基 又はジ— C アルキルアミノ基、 特に — 3アルキル基； R3は水 素原子、 — 6アルコキシ— C — 6アルコキシ基又はハロゲン化さ れていてもよい C アルコキシ基、 特にハロゲン化されていても よい C — 3アルコキシ基； R 4は水素原子又は C卜 6アルキル基（例 えば、 。ェ— 3アルキル基）、 特に水素原子； X及び Yは窒素原子であ つてもよい。
さらに、 前記式 （ I ) で表される化合物は、 下記式 （ l a) で表 される化合物であってもよい。
Figure imgf000006_0001
[式中、 R1は水素原子、 R2は C — 3アルキル基又は C アルコ キシ基、 R 3はハロゲン化されているか又は Cェ— 3アルコキシ基で 置換されていてもよい C i_3アルコキシ基、 R4は水素原子又は C丄 — 3アルキル基、 R5は、 水素原子、 ハロゲン化されていてもよい C i— 3アルコキシ基又はピロリル基である]
式 （ I a) において、 R1は水素原子、 R2は C 3アルキル基、 R 3はハロゲン化されていてもよい Cェ— 3アルコキシ基、 R4は水素 原子、 R 5は水素原子又はハロゲン化されていてもよい C — 3アル コキシ基であってもよい。
本発明の注射剤は、 非水溶媒 （又は水溶性有機溶媒） を用いるこ となく、 通常、 非水溶媒を実質的に含まない溶媒 （媒体が実質的に 水である溶媒） で溶解又は希釈可能であり、 容易に注射液を調製で さる。
前記強アルカリは、 アルカリ金属化合物 （例えば、 水酸化ナトリ ゥム） であってもよい。 化合物 （ I ) 1モルに対する強アルカリの 当量比は、 0. 9 0〜 1. 1 0程度であってもよい。
なお、 本発明の注射剤は、 化合物 （ I ) 1 5mgに対して生理食 塩水又は注射用蒸留水を 2. 5m lの割合で用いて溶解したとき、 p Hが 1 0. 4〜 1 2. 0程度であってもよく、 化合物 （ 1 ) 1 5 mgに対して生理食塩水を 2. 5m lの割合で用いて溶解したとき、 前記生理食塩水に対する溶解液の浸透圧比が約 0. 3〜 5程度であ つてもよい。
本発明の注射剤は、 凍結乾燥製剤であってもよく、 このような凍 結乾燥製剤は非水溶媒を実質的に含まない溶媒で溶解又は希釈可能 である。
本発明の注射剤は、 さらに N—メチルダルカミンを含有してもよ い。 N—メチルダルカミンの割合は、 化合物 （ I ) l mgに対し、 約 0. 1〜 1 mg程度であってもよい。 注射剤は、 さらに糖類 （例 えば、 マンニトールなどの糖アルコールなど） を含有してもよい。 糖類の割合は、 化合物 （ I ) 1 1118に対し、 約0 . l〜 2 0 m gで あってもよい。このような成分を含む注射剤は、例えば、化合物（ I ) を含み、 非水溶媒を実質的に含まない溶媒で溶解又は希釈可能な注 射剤であって、 化合物 （ I ) l m gに対して、 N—メチルダルカミ ン約 0. 1〜 0. 8 m g、 糖アルコール約；！〜 1 0 m gを含んでい てもよい。
さらに、 注射剤は、 例えば、 化合物 （ I ) を含み、 非水溶媒を実 質的に含まない溶媒で溶解又は希釈可能な注射剤であって、 化合物 ( I ) 1 5mgに対して、 N—メチルダルカミンを約 4〜 6mg、 マンニトールを約 2 5〜 3 5 m g、および水酸化ナトリゥムを約 1. 5〜 1. 8 mgの割合で含む注射剤、 例えば、 化合物 （ I ) 3 0 m 、 水酸化ナトリウム 3. 4 5 m g > N—メチルダルカミン 1 0 m gおよびマンニトール 6 0 mgを含有する注射剤、 化合物 （ I ) 1 5mg、 水酸化ナトリウム 1. 7 3mg、 N—メチルダルカミン 5 mgおよびマンニトール 3 Omgを含有する注射剤などであっても よい。
本発明の注射剤は、 通常、 非水溶媒 （又は水溶性有機溶媒） を実 質的に含まず、 媒体が実質的に水である溶媒で溶解又は希釈可能で ある。 さらに、 本発明の注射剤は、 凍結乾燥製剤 （凍結乾燥した注 射剤）、 例えば、 化合物 （ I ) とアルカリ金属水酸化物とを、 モル比 1 : 0. 9 0〜： L . 1 0の割合で含むとともに、 化合物 （ I ) 1 m gに対して、 N—メチルダルカミン約 0. ：!〜 0. 8 mg、 および 糖アルコール約 1〜 1 Omgを含む凍結乾燥製剤であってもよい。 このような凍結乾燥製剤であっても、 注射用水 （注射用蒸留水）、 電 解質液 （生理食塩水など） などを含む輸液、 栄養輸液などから選択 された少なくとも 1つの液体又は溶媒により溶解可能であり、 容易 に注射液を調製できる。
本発明の注射剤は、 化合物 （ I ) と、 約 0. 1 5〜 0. 2 5当量 ZLの強アル力リ水溶液とを、 前者 1モルに対して後者約 1当量の 割合で用い、 化合物 （ I ) を強アルカリ水溶液に溶解させることに より製造できる。 そのため、 本発明はこの製造方法で得られた注射 剤も包含する。 この方法において、 強アルカリ水溶液は水酸化ナト リゥム水溶液であってもよい。
このように、 本発明では、 強アルカリの使用量を低減しつつ化合 物 （ I ) の溶解性を向上できる。 そのため、 本発明は、 非水溶媒 （又 は水溶性有機溶媒） を用いることなく、 化合物 （ I ) と強アルカリ とを、 前者 1モルに対して後者約 1当量の割合で用いて注射剤を調 製することにより、注射剤の疼痛性及び局所刺激性を改善する方法、 化合物 （ I ) と強アルカリとを、 前者 1モルに対して後者約 1当量 の割合で用いて凍結乾燥製剤を調製することにより、 非水溶媒 （又 は水溶性有機溶媒） を用いることなく、 注射用水、 輸液および栄養 輸液から選択された少なくとも 1つの液体に対する前記凍結乾燥製 剤の溶解性を改善する方法も開示する。
本発明は、 注射剤をヒトに投与し、 消化性潰瘍 ； 胃炎；逆流性食 道炎； NUD (Non Ulcer Dyspepsia)； 胃癌； 胃 MAL Tリンパ腫； 上部消化管出血、 非ステロイ ド系抗炎症剤に起因する潰瘍； 手術後 ストレスによる胃酸過多および潰瘍； 又はへリコバクタ一 · ピロリ 菌に起因する疾患を予防又は治療する方法として有用である。
さらに、 本発明は、 前記式 （ I ) で表される化合物またはその塩 1モルに対して強アル力リを約 1当量の割合で含有する注射剤の使 用であって、 消化性潰瘍； 胃炎；逆流性食道炎； NUD (Non Ulcer Dyspepsia) ； 胃癌； 胃 MALTリンパ腫； 上部消化管出血、 非ステ ロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍； 手術後ス卜レスによる胃酸過多 および潰瘍； 又はへリコバクタ一 · ピロリ菌に起因する疾患の予防 又は治療のための使用も開示する。 また、 前記化合物 （ I ) 1モル に対して強アルカリを約 1当量の割合で含有する注射剤 （例えば、 凍結乾燥製剤又は凍結乾燥注射剤） を製造するための強アル力リの 使用も開示する。
本明細書において、 「注射剤」 とは、最終の形態での注射液に限ら ず、用時に溶解液を用いて最終注射液を調製可能な注射液前駆体（例 えば、 液状注射剤 （濃厚又は濃縮注射剤） 又は固形状注射剤 （凍結 乾燥注射剤など）） をも含む意味に用いる。 また、 化合物 （ I ) 又は その塩と強アルカリとのモル比 「約 1 ： 1」 とは、 化合物 （ I ) 又 はその塩 1モルに対する強アル力リの当量比を意味する。 さらに、 「式 （ I ) で表される化合物の塩」 とは、 式 （ I ) ( I a) において 置換基 Rェ〜 5の酸性基及び/又は塩基性基に対する塩を意味す る。 図面の簡単な説明
図 1は実験例 5の結果を示すグラフである。 図 2は実験例 6の結果を示すグラフである。 発明の詳細な説明
本発明の注射剤は、 化合物 （ I ) と、 当量比で約 1 ： 1の強アル カリとを含有する。 すなわち、 注射剤は、 化合物 （ I ) 1モルに対 して強アル力リを約 1当量の割合で含有する。
上記化合物 （ I ) 中、 環 Aで示される 「置換基を有していてもよ いベンゼン環」 の 「置換基」 としては、 例えば、 ハロゲン原子、 シ ァノ基、 ニトロ基、 置換基を有していてもよいアルキル基、 ヒドロ キシ基、 置換基を有していてもよいアルコキシ基、 ァリール基、 ァ リールォキシ基、 カルポキシ基、 ァシル基、 ァシルォキシ基、 5な いし 1 0員複素環基などが挙げられ、 これらの置換基はベンゼン環 に 1ないし 3偭程度置換していてもよい。 置換基の数が 2個以上の 場合、 各置換基は同一または異なっていてもよい。 これらの置換基 のうち、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよいアルキル基、 置 換基を有していてもよいアルコキシ基などが好ましい。
ハロゲン原子としては、 フッ素、 塩素、 臭素原子などが挙げられ る。 なかでもフッ素原子が好ましい。
「置換基を有していてもよいアルキル基」 の 「アルキル基」 とし ては、 例えば。 — 7アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピ ル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s ec-ブチル、 t er t-ブチル， ペンチル、 へキシル、 ヘプチル基など） が挙げられる。 「置換基を有 していてもよいアルキル基」 の 「置換基」 としては、 例えば、 ハロ ゲン原子、 ヒドロキシ基、 （：ェ— 6アルコキシ基 （例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ等）、 C ェ— 6アルコキシ一力ルポ二 ル基 （例えば、 メトキシカルポニル、 エトキシカルポニル、 プロボ キシカルポニル基等）、 力ルバモイル基などが例示でき、 これらの置 換基の数は 1ないし 3個程度であってもよい。 置換基の数が 2個以 上の場合、 各置換基は同一または異なっていてもよい。 「置換基を有していてもよいアルコキシ基」 の 「アルコキシ基」 としては、 例えば Cェ— 6アルコキシ基 （例えば、 メトキシ、 ェトキ シ、 プロポキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 ペン トキシ等） などが挙げられる。 「置換基を有していてもよいアルコキ シ基」 の 「置換基」 としては、 前記 「置換基を有していてもよいァ ルキル基」 の 「置換基」 と同様のものが例示でき、 置換基の置換数 も同様である。
「ァリ一ル基」 としては、 例えば <3 6 _ 1 4ァリール基 （例えば、 フエニル、 1 一ナフチル、 2 _ナフチル、 ビフエ二リル、 2—アン スリル基等） などが挙げられる。
「ァリールォキシ基」 としては、 例えば C 6— 1 4ァリールォキシ 基 (例えば、 フエニルォキシ、 1 一ナフチルォキシ、 2 一ナフチル ォキシ基等） などが挙げられる。
「ァシル基」 としては、 例えばホルミル、 アルキル力ルポニル、 アルコキシ力ルポニル、 力ルバモイル、 アルキル力ルバモイル、 ァ ルキルスルフィニル、 アルキルスルホニル基などが挙げられる。
「アルキルカルポニル基」 としては、 C アルキル一力ルポ二 ル基 （例えば、 ァセチル、 プロピオニル基等） などが挙げられる。
「アルコキシカルポニル基」 としては、 例えば C i— 6アルコキシ 一力ルポニル基 （例えば、 メ トキシカルポニル、 エトキシカルポ二 ル、 プロボキシカルポニル、 ブトキシカルポニル基等) などが挙げ られる。
「アルキル力ルバモイル基」 としては、 N— Cェ _ 6アルキル—力 ルバモイル基 （例えば、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル 基等）、 N , N —ジ C アルキル一力ルバモイル基 (例えば、 N , N —ジメチルカルバモイル、 N， N —ジェチルカルバモイル基等) などが挙げられる。
「アルキルスルフィニル基」 としては、 例えば C i— 7アルキルス ルフィニル基 (例えば、 メチルスルフィニル、 ェチルスルフィニル、 プロピルスルフィエル、 イソプロピルスルフィニル基等） が挙げら れる。
「アルキルスルホニル基」 としては、 例えば — 7アルキルスル ホニル基 （例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピ ルスルホニル、 イソプロピルスルホニル基等） が挙げられる。
「ァシルォキシ基」 としては、 例えばアルキルカルポニルォキシ 基、 アルコキシカルポニルォキシ基、 力ルバモイルォキシ基、 アル キル力ルバモイルォキシ基、 アルキルスルフィニルォキシ基、 アル キルスルホニルォキシ基などが挙げられる。
「アルキルカルポニルォキシ基」 としては、 — 6アルキル—力 ルポニルォキシ基 （例えば、 ァセチルォキシ、 プロピオニルォキシ 基等） などが挙げられる。
「アルコキシカルボニルォキシ基」 としては、 例えば C 丄 _ 6ァル コキシ一力ルポニルォキシ基 (例えば、 メトキシカルボニルォキシ、 エトキシカルポニルォキシ、 プロポキシ力ルポニルォキシ、 ブトキ シカルポニルォキシ基等） などが挙げられる。
「アルキル力ルバモイルォキシ基」 としては、 。ェ— 6アルキル— 力ルバモイルォキシ基 （例えば、 メチルカルバモイルォキシ、 ェチ ルカルバモイルォキシ基等） などが挙げられる。
「アルキルスルフィニルォキシ基」 としては、 例えば C i 7アル キルスルフィニルォキシ基 （例えば、 メチルスルフィニルォキシ、 ェチルスルフィニルォキシ、 プロピルスルフィニルォキシ、 イソプ 口ピルスルフィニルォキシ基等) が挙げられる。
「アルキルスルホニルォキシ基」 としては、 例えば C卜 7アルキ ルスルホニルォキシ基 （例えば、 メチルスルホニルォキシ、 ェチル スルホニルォキシ、 プロピルスルホニルォキシ、 イソプロピルスル ホニルォキシ基等） が挙げられる。
「 5ないし 1 0員複素環基」 としては、 例えば、 炭素原子以外に 窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1個 以上 （例えば 1〜 3個） を含む 5ないし 1 0員 （好ましくは 5また は 6員） 複素環基が挙げられ、 具体例としては、 2—または 3—チ ェニル基、 2—， 3—または 4 一ピリジル基、 2 —または 3—フリ ル基、 1—, 2 —または 3 —ピロリル基、 2 —， 3 —， 4 一， 5— または 8 —キノリル基、 1—, 3—, 4 —または 5 —イソキノリル 基、 1—, 2 —または 3 _インドリル基などが挙げられる。 このう ち好ましくは 1 一， 2—または 3 —ピロリル基などの 5または 6員 複素環基である。
好ましくは、 環 Aは、 ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよ いじ i _ 4アルキル基、 ハロゲン化されていてもよい C — 4アルコキ シ基および 5又は 6員複素環基から選ばれる置換基を 1又は 2個有 していてもよいベンゼン環である。
F §cl式
Figure imgf000013_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される基として好まし くは、 式
Figure imgf000013_0002
〔式中、 R 5は水素原子、 ハロゲン化されていてもよい C アル キル基、 ハロゲン化されていてもよいアルコキシ基または 5または 6員複素環基、 R 1は前記と同意義を示す〕 で表される基である。
R 5は、 好ましくは （1 ) 水素原子、 （2) ハロゲン化されていても よい C — 3アルコキシ基、 または （3) ピロリル基 （例えば、 1 一， 2 —または 3 —ピロリル基） である。 R 5は、 通常、 水素原子又は ハロゲン化されていてもよい C — 3アルコキシ基である。 R 1で示される 「置換基を有していてもよいァラルキル基」 の 「ァ ラルキル基」 としては、 例えば、 C 7 — 1 6ァラルキル基 （例えば、 ベンジル、 フエネチルなどの C 6— i。ァリ一ルー C i — 6アルキル基 等） などが挙げられる。 「置換基を有していてもよいァラルキル基」 の 「置換基」 としては、 前記 「置換基を有していてもよいアルキル 基」 の 「置換基」 と同様の置換基が例示でき、 置換基の数は 1ない し 4個程度である。 置換基の数が 2個以上の場合、 各置換基は同一 または異なっていてもよい。
R 1で示される 「ァシル基」 としては、 例えば前記環 Aの置換基 として詳述した 「ァシル基」 が挙げられる。
R 1で示される 「ァシルォキシ基」 としては、 例えば前記環 Aの 置換基として詳述した 「ァシルォキシ基」 が挙げられる。
好ましい R 1は水素原子である。
R 2、 R 3または R 4で示される 「置換基を有していてもよいアル キル基」 としては、 前記環 Aの置換基として詳述した 「置換基を有 していてもよいアルキル基」 が挙げられる。
R 2、 R 3または R 4で示される 「置換基を有していてもよいアル コキシ基」 としては、 前記環 Aの置換基として詳述した 「置換基を 有していてもよいアルコキシ基」 が挙げられる。
R 2、 R 3または R 4で示される 「置換基を有していてもよいアミ ノ基」 としては、 例えば、 アミノ基、 モノー Cェ_ 6アルキルアミノ 基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ等）、 モノー C 6 — 1 4ァリ ールアミノ基 （例えば、 フエニルァミノ、 1—ナフチルアミノ、 2 一ナフチルァミノ等）、 ジ— C i— eアルキルアミノ基 （例えば、 ジメ チルァミノ、ジェチルァミノ等）、ジ— C 6 — 1 4ァリールアミノ基（例 えば、 ジフエニルァミノ等） などが挙げられる。
好ましい R 2は、 C — 6アルキル基、 d — 6アルコキシ基、 じ 6アルコキシ一 C i — 6アルコキシ基、ジ— C アルキルアミノ基で ある。さらに好ましい R 2は C i — 3アルキル基又は C i — 3アルコキシ 基である。
好ましい R 3は、 水素原子、 C i— 6アルコキシ _ C i_6アルコキシ 基またはハロゲン化されていてもよい C アルコキシ基である。 さらに好ましい R 3はハロゲン化されているか又は C — 3.アルコキ シ基で置換されていてもよい Cェ— 3アルコキシ基である。
好ましい R4は、 水素原子または C i— 6アルキル基である。 さら に好ましい R 4は水素原子または Cェ— 3アルキル基 （特に水素原子） である。
好ましい Xは窒素原子である。
好ましい Yは窒素原子である。
化合物 （ I ) の具体例としては、 下記の化合物が挙げられる。 2 - [[[ 3ーメチルー 4 - (2 , 2， 2 _トリフルォロエトキシ)
— 2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—ベンズィミダ ゾール、
2 - [[( 3 , 5 -ジメチルー 4—メ卜キシ一 2—ピリジニル) メ チル]スルフィニル] 一 5—メ卜キシー 1 H—べンズィミダゾール、 2 - [[[4一 （3—メ卜キシプロボキシ） — 3—メチル— 2—ピ リジニル] メチル] スルフィニル] — 1 H—べンズイミダゾール ナトリウム塩、
5—ジフルォロメ トキシ— 2— [[( 3 , 4—ジメ トキシー 2—ピ リジニル） メチル] スルフィニル] 一 1 H—ベンズィミダゾールな ど。
これらの化合物のうち、 2 - [[[ 3ーメチル— 4一 (2， 2 , 2 -トリフルォロェトキシ) 一 2 _ピリジニル] メチル] スルフィニ ル] 一 1 H _ベンズイミダゾ一ルが好ましい。
なお、 前記化合物 （ I ) は、 ラセミ体であってもよく、 R—体、 S—体などの光学活性体であってもよい。例えば、 （R)— 2 _[[[ 3 ーメチルー 4一 ( 2 , 2， 2—トリフルォロエトキシ） 一 2—ピリ ジニル] メチル] スルフィニル] — 1 H—ベンズイミダゾールなど の光学活性体であつてもよい。
式 （ I ) で表される化合物の塩としては、 薬学的に許容される塩 が好ましく、 例えば、 無機塩基との塩、 有機塩基との塩、 塩基性ァ ミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、 例えば、 ナトリウム塩、 力 リウム塩などのアル力リ金属塩； カルシウム塩、 マグネシウム塩な どのアル力リ土類金属塩； アンモニゥム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、アルキルアミン（ト リメチルアミン、 トリェチルァミンなど）、 複素環式アミン （ピリジ ン、 ピコリンなど）、 アルカノールァミン （エタノールァミン、 ジェ 夕ノールァミン、 トリエタノ一ルアミンなど）、 ジシク口へキシルァ ミン、 N, N， -ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げら れる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、 アルギニン、 リジン、 オル二チンなどとの塩が挙げられる。
これらの塩のうち好ましくは、 アル力リ金属塩またはアル力リ土 類金属塩である。 とりわけナトリウム塩が好ましい。
化合物 （ I ) は、 自体公知の方法により製造でき、 例えば、 特開 昭 6 1— 5 0 9 7 8号公報、 US P 4, 6 2 8 , 0 9 8、 特開平 1 0 _ 1 9 5 0 6 8号公報、 WO 9 8 Z 2 1 2 0 1等に記載の方法ま たはこれらに準じた方法により製造される。 なお、 光学活性な化合 物 （ I ) は、 光学分割法 （分別再結晶法、 キラルカラム法、 ジァス テレオマー法、 微生物又は酵素を用いる方法など）、不斉酸化などの 方法で得ることができる。
「強アルカリ」 としては、 水酸化物などの塩基であっても、 炭酸 塩や酢酸塩などの塩の形であっても、 強塩基性を示すものであれば よい。 前記塩基としては、 水溶液中の電離度の大きな化合物、 例え ば、 電離度が約 0. 5以上の化合物が含まれる。 また、 塩は、 多く が強電解質であるが、 水溶液において、 P Hが約 1 1以上、 特に p Hが約 1 1. 5以上の塩基性物質が好ましい。 このような強アル力 リとしては、 例えば、 アルカリ金属化合物 （水酸化ナトリウム、 水 酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、 炭酸ナトリウム、 炭酸 力リウムなどのアル力リ金属炭酸塩など）、アルギニン等の強塩基性 物質が挙げられる。 これらの強アルカリは単独で又は二種以上組み 合わせて使用できる。好ましい強アルカリは、 アルカリ金属化合物、 例えば、 アルカリ金属水酸化物 （水酸化ナトリウム、 水酸化力リウ ムなど）、 特に水酸化ナトリウムである。
「強アルカリ」 の配合量は、 化合物 （ I ) 1モルに対して、 約 1 当量、 好ましくは 0. 8 0〜 1. 2 0当量、 さらに好ましくは 0. 9 0〜 1. 1 0 (例えば、 0. 9 5〜： 1. 0 8 ) 当量、 特に 0. 9 7〜 1. 0 8 (例えば、 1. 0〜 1. 0 8) 当量程度である。
本発明では、 強アルカリの使用量を低減できるとともに、 実質的 に非水溶媒 （又は水溶性有機溶剤） を用いることなく、 注射剤の溶 解性を高めることができる。 そのため、 本発明は、 前記組成の注射 剤を製造するための強アル力リの使用も開示する。
本発明の注射剤は、 さらに N—メチルダルカミンを含有していて もよい。 「N—メチルダルカミン」 の配合量は、 化合物 （ I ) l mg に対し、 約 0. 1〜： l mg、 好ましくは約 0. 1〜0. 8mg、 さ らに好ましくは約 0. 2〜 0. 6mg、 特に約 0. 3〜 0. 5 mg (例えば、 0. 3〜 0. 4mg) である
N—メチルダルカミンを配合することにより、 N—メチルダルカ ミンの緩衝能により pH低下を抑制でき、 不純物の析出などによる 製剤の劣化を防止できる。 さらに、 N—メチルダルカミンの配合に より、 p H約 9〜 1 1程度、 さらに濃度により p H約 8〜 1 1程度 まで高い p Hを維持できる。
本発明の 「注射剤」は、 さらに糖類を含有していてもよい。 「糖類」 としては、 例えば、 単糖類 （例えば、 グルコース、 ガラストース、 リポース、 キシロース、 マンノース、 マルトトリオ一ス、 マルトテ トラオース等）、 二糖類 （蔗糖、 乳糖、 セロビオース、 麦芽糖等）、 三糖類 （例えば、 ラフイノ一ス等）、 糖アルコール （例えば、 ソルビ トール、 イノシトール、 マンニトール等）、 多糖類 （例えば、 デキス トラン、 コンドロイチン硫酸、 ヒアルロン酸、 硫酸デキストリン等） およびその塩 （例えば、 コンドロイチン硫酸ナトリウム、 ヒアルロ ン酸ナトリゥム等）、 環状糖類 （例えば、 シクロデキストリン、 分岐 シクロデキストリン等） などが挙げられる。 これらの糖類のうち好 ましくは糖アルコールである。特に好ましくはマンニトールである。
「糖類」 の配合量は、 化合物 （ I ) lmgに対し、 約 0. 1〜 2 Omg、 好ましくは約 0. 5〜： L Omg (例えば、 1〜： L Omg)、 さらに好ましくは約 1〜 5 mg (例えば、 約 1〜 3. 3 mg) であ る。
本発明の注射剤は、 さらに添加物を含有していてもよい。
「添加物」 としては、 例えば、 水溶性無機酸 （例えば、 塩酸、 硫 酸、 炭酸、 リン酸など）、 水溶性無機酸のアルカリ金属塩 （例えば、 塩化ナトリゥム、 塩化力リウム、 硫酸ナトリウム、 硫酸力リゥム等）， 水溶性無機酸のアルカリ土類金属塩 （例えば、 塩化カルシウム、 塩 化マグネシウム等）、 水溶性有機酸 （例えば、 クェン酸、 酒石酸、 乳 酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 酢酸、 蓚酸、 安息香酸、 タンニン酸、 グ ルコン酸、 フマル酸、 ソルビン酸、 エリソルビン酸、 メシル酸、 メ フエナム酸等）、 水溶性有機酸のアル力リ金属塩 （例えば、 クェン酸 ナトリウム、 酒石酸ナトリゥム等）、 水溶性有機酸のアル力リ土類金 属塩 （例えば、 クェン酸カルシウム、 乳酸カルシウム、 ダルコン酸 マグネシウム等）、 中性アミノ酸 (例えば、 グリシン、 ァラニン等）、 酸性アミノ酸 （ァスパラギン酸、 ダルタミン酸等）、 酸性アミノ酸の 塩 （例えば、 ァスパラギン酸ナトリウム、 ダルタミン酸カリウム等）. 塩基性アミノ酸の塩 （例えば、 塩酸リジン、 塩酸アルギニン等） な どが挙げられる。
また、 必要に応じ、 本発明の 「注射剤」 は、 緩衝液 （例えば、 リ ン酸ニ水素ナトリウム、 リン酸水素ニナトリゥム等）、 等張化剤 （例 えば、 グルコース、 塩化ナトリウム等）、 安定化剤 （例えば、 亜硫酸 水素ナトリウム等）、 無痛化剤 （例えば、 グルコース、 ベンジルアル コール、 塩酸メピバ力イン、 塩酸キシロカイン、 塩酸プロ力イン、 塩酸力ルポ力イン等）、 防腐剤 （例えば、 パラォキシ安息香酸メチル、 パラォキシ安息香酸プロピルなどのパラォキシ安息香酸エステル、 チメロサール、 クロロブタノ一ル、 ベンジルアルコール等） などを 用いることもできる。 本発明の注射剤の具体例としては、 化合物 （ I ) 、 強アル力リ （ァ ルカリ金属水酸化物など） 、 N—メチルダルカミンおよび糖類を含 有する注射剤が例示できる。 好ましい注射剤は、 化合物 （ I ) 、 水 酸化ナトリウム、 N—メチルダルカミンおよびマンニトールで構成 された注射剤である。 このような注射剤において、 各成分の割合は、 化合物 ( 1 ) 1 5 m gに対して、 N—メチルダルカミン約 4〜 6 m g、 糖アルコール （マンニトールなど） 約 2 5〜 3 5mg、 および 水酸化ナトリウム約 1. 5〜 1. 8mgであってもよい。 より具体 的には、 注射剤は、 化合物 （ I ) 3 0mg、 水酸化ナトリウム 3.
4 5mg、 N—メチルダルカミン 1 0 m gおよびマンニトール 6 0 mgを含有する注射剤 （以下、 製剤 （ I ) と略記する場合がある） 、 化合物 （ I ) 1 5mg、 水酸化ナトリウム 1. 7 3mg、 N—メチ ルグルカミン 5 mgおよびマンニトール 3 0 mgを含有する注射剤
(以下、 製剤 （ I I ) と略記する場合がある） であってもよい。 本発明の注射剤は、 液剤の形態 （例えば、 水性注射液の形態） で あってもよく、 半固形状 （例えば、 濃厚な水性注射剤など） や固形 状であってもよい。 本発明の好ましい注射剤は、 凍結乾燥製剤 （凍 結乾燥注射剤） である。 また、 本発明の注射剤には、 用時に溶解液 又は希釈液で溶解又は希釈した注射液も含まれる。
本発明の注射剤 （特に凍結乾燥製剤） は、 非水溶媒 （プロピレン グリコール、 ポリエチレングリコールなどの水溶性有機溶媒） を実 質的に含まない溶解液又は希釈液 （注射用蒸留水などの注射用水、 輸液 （生理食塩水などの電解質液など） などの水性溶解液又は希釈 液） で溶解又は希釈可能であり、 注射液を容易に調製できる。 その ため、 本発明の注射剤は、 通常、 非水溶媒 （プロピレングリコール、 ポリエチレングリコールなどの水溶性有機溶媒） を実質的に含まな レ また、 水性注射剤 （注射液など） において、 溶媒が実質的に水 (蒸留水など） であっても、 化合物 （ I ) の溶解性を損なうことが ない。 さらに、 非水溶媒を用いることなく、 強アルカリの使用量を 低減できるので、 注射剤の疼痛性及び局所刺激性を抑制できるとと もに、 注射剤の p Hの低下を抑制できる。 そのため、 本発明は、 注 射剤の疼痛性及び局所刺激性を改善する方法、 前記注射剤 （特に凍 結乾燥製剤） の溶解性を改善する方法も開示する。
本発明の注射剤は、 化合物 （ I ) 1 5 mgに対して生理食塩水又 は注射用蒸留水を 2. 5m 1の割合で用いて溶解したとき、 pHは、 1 0. 4〜 1 2. 0、 好ましくは 1 0. 5〜 1 1. 5、 より好まし くは 1 0. 6〜 1 1. 3程度である。 換言すると、 製剤 （ I ) を 5 mLの生理食塩液又は注射用水で再溶解した溶液、及び製剤（ I I ) を 2. 5 mLの生理食塩液もしくは注射用水で再溶解した溶液の p Hは、 通常、 上記 pH値を示す。 製剤 （ I ) はさらに約 1 までの 生理食塩液で希釈したとき、 約 ρΗ 9〜ρ Η 1 1である。 なお、 N—メチルダルカミンの水溶液は、 約 ρ Η 9〜ρ Η 1 1で 充分な緩衝能を有しており、 化合物 （ I ) を配合する注射 の製造、 および注射剤の再溶解において、 化合物 （ I ) を含む溶液の p H低 下を抑制し、 品質の悪化を防止できる。
さらに、 化合物 （ I ) 1 5 mgに対して生理食塩水を 2. 5m l の割合で用いて溶解したとき、 前記生理食塩水に対する溶解液の浸 透圧比は、 例えば、 約 0. 3〜 5、 好ましくは約 0. 5〜 3、 より 好ましくは約 1〜 2である。 換言すれば、 製剤 （ I ) を 5 mLの生 理食塩液で溶解後の浸透圧比 （0. 9 %生理食塩液の浸透圧を 1と した比）、 および製剤 （ I I ) を 2. 5 mLの生理食塩液で溶解後の 浸透圧比は、 通常、 上記浸透圧比を示す。
本発明の注射剤は、 化合物 （ I) を強アルカリ水溶液 （水酸化ナ トリウム水溶液など） に溶解させ、 バイアルまたはアンプルに充填 後、 必要に応じて、 凍結乾燥することにより製造できる。 N—メチ ルグルカミン、 糖類および添加物などを配合する場合、 化合物 （ I )， N—メチルダルカミン、 糖類および添加物などを強アル力リ水溶液 (水酸化ナトリウム水溶液など） に溶解させ、 バイアルまたはアン プルに充填後、 必要に応じ、 凍結乾燥することにより注射剤を得る ことができる。 特に、 化合物 （ I) と、 特定の濃度の強アルカリ水 溶液 （水酸化ナトリウム水溶液など） とを、 前者 1モルに対して強 アルカリ （水酸化ナトリウムなど） 約 1当量の割合で用い、 化合物 ( I) を強アルカリ水溶液に溶解させることにより、 注射剤を製造 できる。
「強アルカリ水溶液」 の濃度は、 約 0. 1 5〜0. 2 5当量7 、 好ましくは約 0. 1 7〜0. 23当量7 、 特に約 0. 18〜0. 22当量/ L (例えば、 約 0. 1 9〜0. 2 1mo l ZL) である。 換言すれば、 強アルカリとして、 例えば、 水酸化ナトリウムを使用 する場合、 「水酸化ナトリウム水溶液」 の濃度は、 約 0. 15〜0. 25mo 1 ZL、 好ましくは約 0. 1 8〜 0. 22 m o 1 /Lであ る。 水酸化ナトリウムの濃度が、 0. 1 m o 1 ZL未満の場合、 充 分な溶解度が得られず、 化合物 （ I ) が完全に溶解しないため、 調 製液は白濁し、 0. 2 5mo l /Lを超えると、 化合物 （ I ) を溶 解させるために充分な練合操作およびその後の注射用水での希釈が 必要となり、 非常に複雑な溶解操作が必要となる。 なお、 強アル力 リとして、 例えば水酸化ナトリゥム以外の強アル力リを使用する場 合も上記の方法に準じて本発明の注射剤を製造できる。
強アルカリ水溶液への化合物 （ I ) の 「溶解」 は自体公知の方法 に従って行えばよい。
「凍結乾燥」 は、 自体公知の方法に従って行えばよく、 一般に一 2 5°C以下の温度で凍結後、 乾燥庫内真空度を約 1 3. 3 P a以下 に保ちながら、 棚温を 2 5 °Cないし 40 °C到達するまで昇温させつ つ乾燥する方法が望ましい。
「バイアル」 としては、 注射剤に使用可能なガラス材質であるの が好ましく、 好ましい 「バイアル」 は、 US P TYP E I、 I I、 I I Iなど、 特に TYP E Iである。 また、 通常よりもアル カリ溶出量を低減させたガラスバイアル、 環状ポリオレフィンなど のプラスチック製バイアル 〔例、 C Zバイアル （大協精ェ （株））〕 なども使用される。バイアルの形状および大きさに特に制限はない。 バイアルの容量は、 好ましくは 1 0 0 mL以下、 さらに好ましくは 40mL以下、 特に好ましくは 2 0 mL以下である。 バイアルの具 体例としては、 例えば、 1 7 Pバイアル、 9 Pバイアル、 5 Pバイ アル、 3. 5 Pバイアルが挙げられる。
「アンプル」 としては、 注射剤に使用可能なガラス材質であるの が好ましく、 その形状および大きさには、 特に制限はない。 好まし いアンプルの容量は 3 OmL以下、さらに好ましくは 2 OmL以下、 特に好ましくは 1 OmL以下である。 アンプルの具体例としては、 1 0 Pアンプル、 5 Pアンプル、 3 Pアンプルなどが挙げられる。 本発明の注射剤の再溶解において、 内容物による発泡が激しく澄 明となるのに時間を要する場合には、 シリコンコーティングしたバ ィアルまたはアンプルを使用し、 再溶解時間を短縮することができ る。 コーティングに使用されるシリコーンとしては、 ジメチルポリ シロキサン、 メチルハイ ドロジエンポリシロキサンなどのシリコー ンオイル； メチルワニスシリコーン、 メチルフエニルワニスシリコ —ンなどのワニスシリコーンが挙げられ、 好ましいシリコーンの一 例としては、 KM— 740 〔信越化学工業 （株）〕 が挙げられる。 本発明の注射剤が水性注射剤である場合、 バイアルまたはアンプ ルから目的とする一定量を注射用シリンジなどで抜き取ることによ り用いられる。 本発明の注射剤が凍結乾燥製剤である場合、 使用時 に再溶解して用いられる。
「再溶解に用いる溶媒」 としては、 高濃度で使用した場合に毒性 が危惧されるポリエチレングリコールなどの非水溶媒を含む溶液を 用いる必要がなく、 例えば、 注射用水 （注射用蒸留水）、 輸液 [電解 質液（生理食塩水、 リンゲル液など）、栄養輸液（糖液（例えば、 5 % (w/ v ) グルコース溶液などのグルコース溶液など）、蛋白アミノ 酸注射液、 ビタミン注射 など）、 電解液や栄養輸液 （糖液など） を 組み合わせた代用血液、 脂肪を乳化した脂肪乳剤など] の一種また はこれら二種以上の混合溶媒が挙げられる。溶媒には、必要に応じ、 P H調整剤 （例えば、 酸性物質、 弱アル力リ性物質等) などを加え てもよい。 なお、 本発明の注射剤は、 エタノール、 プロピレンダリ コール、 ポリエチレングリコールなどの有機溶媒で再溶解してもよ く、 有機溶媒に溶解後、 さらに上記 「再溶解に用いる溶媒」 として 例示した溶媒などに希釈して用いることもできる。
上記 「電解質液」 は、 電解質を注射用水に溶解した液であり、 例 えば、 塩化ナトリウム、 塩化カリウム、 塩化カルシウム、 乳酸ナト リウム、 リン酸二水素ナトリウム、 炭酸マグネシウムなどの一種ま たは二種以上を含む溶液、 乳酸リンゲル液、 酢酸リンゲル液などが 挙げられる。好ましい電解質液は塩化ナトリゥムを含む溶液であり、 特に好ましくは生理食塩液 〔 0 . 9 % ( wZ v ) 塩化ナトリウム溶 液〕 である。
上記 「糖液」 は、 糖類を注射用水に溶解した液であり、 例えば、 グルコース、 果糖、 ソルビトール、 マンニトール、 デキストランな どの一種または二種以上を含む溶液などが挙げられる。 好ましい糖 液は、 5〜 7 0 % ( w / V ) のグルコース溶液、特に好ましくは 5 % ( w / v ) グルコース溶液および 1 0 % (w Z V ) グルコース溶液 などである。 上記 「蛋白アミノ酸注射液」 は、 アミノ酸を注射用水に溶解した 液であり、 例えば、 グリシン、 ァスパラギン酸、 リジン等などの一 種または二種以上を含む溶液などが挙げられる。
上記 「ビタミン注射液」 は、 ビタミン類を注射用水に溶解した液 であり、 例えば、 ビタミン B 1、 ビタミン Cなどの一種または二種 以上を含む溶液などが挙げられる。
好ましい 「再溶解に用いる溶媒」 は、 注射用水、 生理食塩液、 グ ルコース溶液 （例えば、 5 % (wZv) グルコース溶液など） であ る。
本発明の注射剤は、 化合物 （ I ) の溶解度低下がなくなり、 高濃 度で使用した場合に毒性が危惧されるポリエチレングリコールなど の非水溶媒を使用する必要がない。 従って、 非水溶媒を含有する溶 解液を添付する必要がなく、 使用時に病院にて種々の輸液で溶解お よび希釈することが可能である。 また、 本発明の注射剤は優れた安 定性を有する。
また、 本発明の注射剤の製造法により、 必要最低量の水酸化ナ卜 リゥムで注射剤を製造できるようになり、 疼痛性および局所刺激性 が抑制された注射剤が得られる。 さらに凍結乾燥製剤が簡便に製造 できるようなつたため、 空気中の二酸化炭素との接触による P H低 下が起こらず、 高品質の注射剤が得られる。 さらに、 N—メチルダ ルカミンを配合すれば、 注射剤の製造時および再溶解後の PH低下 が抑制でき、 品質の悪化が防止されたより高品質の注射剤を提供で きる。
化合物 （ I ) は優れた抗潰瘍作用、 胃酸分泌抑制作用、 粘膜保護 作用、 抗ヘリコバクタ一 ' ピロリ作用等を有し、 また毒性は低い。 本発明の注射剤は、 哺乳動物 （例えば、 ヒト、 非ヒト動物、 例え ば、 サル、 ヒッジ、 ゥシ、 ゥマ、 ィヌ、 ネコ、 ゥサギ、 ラッ ト、 マ ウスなど） において、 消化性潰瘍 （例えば、 胃潰瘍、 十二指腸潰瘍、 吻合部潰瘍、 ゾリンジャー ·エリソン （Zollinger-Ellison) 症候群 など）、 胃炎、 逆流性食道炎、 N U D (Non U l cer Dyspeps i a) , 胃癌 (インターロイキン一 1の遺伝子多形によるインターロイキン一 1 βの産生促進に伴う胃癌を含む）、 胃 M A L Τリンパ腫、 へリコパク ター · ピロリに起因する疾患、 消化性潰瘍、 急性ストレス潰瘍およ び出血性胃炎による上部消化管出血、 侵襲ス トレス （手術後に集中 管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、 頭部 外傷、 多臓器不全、 広範囲熱傷から起こるス トレス） による上部消 化管出血、 非ステロイ ド系抗炎症剤に起因する潰瘍などの治療およ び予防にも有用である。 さらには、 ヘリコバクタ一 · ピロリの除菌、 上記上部消化管出血の抑制、 および手術後ス トレスによる胃酸過多 および潰瘍の治療および予防、 麻酔前投与などにも有用である。 本 発明の注射剤は、これらの疾患の治療および予防などを目的として、 非経口投与 （例えば、 点滴投与、 静脈投与、 筋肉内投与、 皮下投与 など） できる。
本発明の注射剤の活性成分である化合物 （ 1 ) は、 さらに他の活 性成分 （例えば、 1ないし 3種の活性成分） と併用してもよい。
「他の活性成分」 としては、 例えば、 杭へリコパクター ' ピロリ 活性物質、 イミダゾ一ル系化合物、 ビスマス塩、 キノロン系化合物 などが挙げられる。 このうち、 抗ヘリコパクター · ピロリ活性物質、 イミダゾール系化合物などが好ましい。 「抗ヘリコバクタ一'ピロリ 活性物質」 としては、 例えば、 ペニシリン系抗生物質 （例えば、 ァ モキシシリン、 ベンジルペニシリン、 ピぺラシリン、 メシリナムな ど）、 セフエム系抗生物質 (例えば、 セフィキシム、 セファクロルな ど）、 マクロライ ド系抗生物質 （例えば、 エリスロマイシン、 クラリ スロマイシンなどのエリス口マイシン系抗生物質）、テトラサイクリ ン系抗生物質 （例えば、 テトラサイクリン、 ミノサイクリン、 ス ト レブトマイシンなど）、 アミノグリコシド系抗生物質 （例えば、 ゲン タマイシン、 アミカシンなど）、 イミぺネムなどが挙げられる。 中で もべニシリン系抗生物質、マクロライ ド系抗生物質などが好ましい。 「イミダゾール系化合物」 としては、 例えば、 メトロニダゾール、 ミコナゾールなどが挙げられる。 「ビスマス塩」 としては、例えば、 ビスマス酢酸塩、 ビスマスクェン酸塩などが挙げられる。 「キノロン 系化合物」 としては、 例えば、 オフロキサシン、 シプロキサシンな どが挙げられる。 とりわけ、 へリコパクター · ピロリ除菌のために は、 本発明の注射剤と、 ペニシリン系抗生物質 （例えば、 ァモキシ シリンなど） 及び/又はエリスロマイシン系抗生物質 （例えば、 ク ラリスロマイシンなど） とを併用して用いるのが好ましい。
一日の投与量は、 症状の程度 ；投与対象の年齢、 性別、 体重 ；投 与の時期、 間隔；有効成分の種類などによって異なり、 特に限定さ れないが、 例えば抗消化性潰瘍剤として、 成人 （6 0 k g) に対し 非経口投与する場合、 有渤成分 （化合物 （ 1 )) として約 0. 1〜 2 mg/k g体重、 好ましくは 0. 2〜 1 m g / k g体重である。 1 日 1〜 3回に分けて投与する。 投与される化合物 （ I ) の注射液中 の濃度は、 約 0. 0 0 1〜4 0 mg ZmL、 好ましくは約 0. 0 1 〜 3 0mg/mL、 特に好ましくは約 0. 0 3〜 1 0 m g /mLで ある。 産業上の利用可能性
本発明の注射剤は、 化合物 （ I ) の溶解度低下がなくなり、 高濃 度で使用した場合に毒性が危惧されるポリエチレングリコールなど の非水性溶媒を使用する必要がない。 従って、 非水性溶媒を含有す る溶解液を添付する必要がなく、 使用時に病院にて種々の輸液で溶 解および希釈することが可能である。 また、 本発明の注射剤は優れ た安定性を有する。
また、 本発明の注射剤の製造法により、 必要最低量の水酸化ナト リゥムで注射剤を製造できるようになり、 疼痛性および局所刺激性 が抑制された注射剤が得られる。 さらに凍結乾燥製剤が簡便に製造 できるようなつたため、 空気中の二酸化炭素との接触による p H低 下が起こらず、 高品質の注射剤が得られる。
また、 本発明の注射剤は、 製造のための調製時、 および使用のた めの再溶解時に、 pH低下を抑制し、 品質の悪化を防止することが できる。 実施例
以下に、 実施例および実験例を挙げて、 本発明を更に具体的に説 明するが、 これによつて本発明が限定されるものではない。
実施例 1
2— [[[ 3—メチル— 4— ( 2 , 2， 2 _トリフルォロエトキシ） 一 2 _ピリジニル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—べンズイミダ ゾール （以下、 化合物 Aと略記） （ 0. 5 0 9 g) を、 モル比で同等 量の 0. 2mo l ZL 水酸化ナトリゥム水溶液 （ 7. 3 2 mL) で 速やかに溶解させ、 注射用水を加え、 全量を 3 3. 9 5 mLに調整 した。 得られた液 （ l mLおよび 2mL) をバイアルに充填し、 〔表 1〕 の処方 1および処方 2の注射剤を製造した。 各製剤の溶状は、 無色澄明であった。
Figure imgf000027_0001
実施例 2
〔表 2〕 の調製液処方に従い、 化合物 Aをモル比で同等量の 0. 2 m o 1 /L 水酸化ナトリゥム水溶液で溶解させ、次いでマンニト ール、 N—メチルダルカミンおよび注射用水を加え溶解後、 0. 2 2 ΠΙのデユラポア製フィルタ一 〔日本ミリポア （株）〕 で無菌ろ過 を行い、 注射剤用調製液 Aを調製した。
得られた注射剤用調製液 A ( 1111しぉょび21111^) を、 5 Pバイ アルおよび 9 Pバイアルにそれぞれ充填し、 〔表 3〕の処方 1および 処方 2の水性注射剤を製造した。
化合物 Aは、 モル比で同等量の 0. 2 mo 1 /L 水酸化ナトリウ ム水溶液で速やかに溶解することができ、 得られた液は、 無色澄明 であった。
表 2
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
実施例 3
実施例 2で得られた注射剤用調製液 A ( I mLおよび 2mL) を、 5 Pバイアルおよび 1 7 Pバイアルにそれぞれ充填し、 一 40 °Cに 凍結し、 乾燥庫内真空度を 1 3. 3 P aに保ちながら、 棚温を 0 °C および 3 0 °Cに昇温して凍結乾燥し、 〔表 4〕の処方 3および処方 4 の凍結乾燥注射剤を製造した。 表 4
Figure imgf000029_0001
実験例 1
〔表 5〕 の処方 1および処方 2に従い、 化合物 Aを 0. 2mo 1 /L 水酸化ナトリウム水溶液で速やかに溶解し、次いでマンニトー ル、 N—メチルダルカミンおよび注射用水を加え溶解後、 0. 2 2 のデユラポア製フィルター 〔日本ミリポア （株）〕 で無菌ろ過を 行った。 得られた液 （ l mLおよび 2mL) を、 9 Pバイアルおよ び 1 7 Pバイアルに充填し、 実施例 3記載の方法と同様の方法で凍 結乾燥し、 処方 1および処方 2の凍結乾燥注射剤を製造した。 得ら れた処方 1および処方 2の凍結乾燥注射剤の品質を 〔表 6〕 に示す。
この表 6より、 処方 1の凍結乾燥注射剤を生理食塩液 （2. 5m L) で再溶解した場合、 および処方 2の凍結乾燥注射剤を生理食塩 液 （ 5mL) で再溶解した場合においても、 注射剤として十分満足 するものであることがわかる。
表 5
処方 1 処方 2 化合物 A 15mg 3 Omg
N—メチルダルカミン 5mg 1 Omg マンニ！ ル 3 Omg 6 Omg
0. 2 mo 1/L 7K酸化ナトリウム 0. 216mL 0. 43 lmL 化合物 A： K酸化ナ卜リゥム （モル比） 1 : 1. 06 1 : 1. 06 注射用水 全量 lmL 全量 2mL 表 6
Figure imgf000030_0001
実験例 2
〔表 53 の処方 2に従い、 化合物 Aを 0. 2 m o 1 /L 水酸化ナ トリウム水溶液で速やかに溶解し、 次いでマンニトール、 N—メチ ルグルカミンおよび注射用水を加え溶解後、 0. 2 2 mのデユラ ポア製フィルター 〔日本ミリポア （株）〕 で無菌ろ過を行った。 得ら れた液 （ 2 mL) を、 1 7 Pバイアルに充填し、 一 40 °Cに凍結し、 乾燥庫内真空度を 1 3. 3 P aに保ちながら、 棚温を 3 0°Cに昇温 して凍結乾燥し、 凍結乾燥注射剤を製造した。
得られた凍結乾燥注射剤を 40 °C 7 5 %RHで保存し、 安定性 を調べた。 結果を 〔表 7〕 に示す。
この表 7より、 〔表 5〕 の処方 2の凍結乾燥注射剤は、 4 0 °C 7 5 %RHで 6ケ月まで安定であり、 注射剤としての品質を十分満 足するものであることがわかる。 また、 バイアルに半量を充填して 製造した 〔表 5〕 の処方 1の凍結乾燥注射剤についても、 同様に安 定であることは明白である。 表 7
Figure imgf000031_0001
実験例 3
実験例 1で得られた処方 2の凍結乾燥注射剤を、 （ 1 )生理食塩液 ( 5 mL) で再溶解後、 さらに生理食塩液 （ 1 0 0 mL) に希釈し た場合、 および （2) 5 %ブドウ糖液 （5mL) で再溶解後、 さら に 5 %ブドウ糖液 （ 1 0 0 mL) で希釈した場合について、 各経時 的安定性を、 2 5 °C、 白色蛍光灯 1 0 0 0ルクス照射下で調べた。 結果を 〔表 8〕 に示す。
この表 8より、 生理食塩液および 5 %ブドウ糖液で再溶解し、 さ らに生理食塩液および 5 %づドウ糖液で希釈した場合、 共に 8時間 まで安定であり、 注射剤としての品質を十分満足するものであるこ とがわかる。
表 8
Figure imgf000031_0002
実験例 4
〔表 9〕 の処方に従い、 化合物 Aを、 0. 2mo l ZL水酸化ナ トリウム水溶液 （化合物 A 1モルに対し、 水酸化ナトリウムお 0 6モル） で溶解させ、 次いでマンニトール、 N—メチルダルカミン および注射用水を加え溶解後、 0. 2 2 mのデユラポア製フィル ター 〔日本ミリポア （株）〕 で無菌ろ過を行った。 得られた各液 （2 mL) を、 バイアルに充填し、 凍結乾燥し、 凍結乾燥注射剤を製造 した。 得られた各凍結乾燥注射剤の外観、 および各凍結乾燥注射剤 を生理食塩液 （5mL) で再溶解した後の溶状を 〔表 1 0〕 に示す。
この表 1 0より、 化合物 A 3 0mgに対して、 マンニトールを 3 Omg〜 1 0 Omgおよび N—メチルダルカミンを 1 0mg〜 2 0 mgの比率で配合した注射剤は、 特に優れた注射剤であることがわ かる。
表 9
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0002
*) 外観：「不良」 は、 注射剤として不適切な場合、 「良好」 は注射剤として 適切な場合を示す。 実験例 5
0. 1 %および 1. 0 %濃度の N—メチルダルカミン溶液を、 各 1 0 OmL調製した。 各調製液の pHは、 1 mo 1 /L 水酸化ナト リウムで約 pH 1 1に調整した。 各調製液を攪拌しながら、 I mo 1 /Lの塩酸を、 0. 1 % N—メチルダルカミン溶液には 0. l m Lずつ添加し、 1. 0 %N—メチルダルカミン溶液には 0. 5mL ずつ添加して、 各調製液の pHを測定した。 結果を 〔図 1〕 に示す。 図 1より、 0. 1 %および 1. 0 % N—メチルダルカミン溶液共 に、少なくとも約 p H 9〜 1 1の範囲で緩衝能を持つことがわかる。 さらには、 1 %N—メチルダルカミン溶液では、 約 pH 8〜 1 1の 広範囲で緩衝能を持つことがわかる。
実験例 6
実験例 2で得られた凍結乾燥注射剤を、 生理食塩液 5 niLで再溶 解し、 p Hが約 1 1となることを確認した。 また再溶解に使用した 生理食塩液と同一の生理食塩液 5mLに 0. lmo l ZLの水酸化 ナトリウムを添加して約 p H 1 1に調整した。 各調製液を攪拌しな がら、 0. 1 mo 1 ZLの塩酸を少量ずつ添加し、 再溶解液の P H を測定した。 結果を 〔図 2〕 に示す。
図 2より、 N—メチルダルカミンを配合する実験例 2の凍結乾燥 注射剤は、 約 p H 9〜 1 1の範囲で、緩衝能を有することがわかる。 本発明の注射剤は、 p H 9〜 1 1において p H低下を抑制し、 品質 の悪化を防止できることがわかる。

Claims

請求の範囲
1. 式 （ I )
Figure imgf000034_0001
〔式中、 環 Aは置換基を有していてもよいベンゼン環、
R 1は水素原子、 置換基を有していてもよいァラルキル基、 ァシル 基またはァシルォキシ基、
R2、 R3および R4は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子、 置 換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよいァ ルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基、
Xは窒素原子または CH、 および
Yは窒素原子または CHを示す〕
で表される化合物またはその塩 1モルに対して強アル力リを約 1当 量の割合で含有する注射剤。
2. 式 （ I ) において、 環 Aが、 ハロゲン原子、 ハロゲン化さ れていてもよい C i— 4アルキル基、 ハロゲン化されていてもよい C i_4アルコキシ基および 5又は 6員複素環基から選ばれた置換基を 有していてもよいベンゼン環であり、 R 1が水素原子であり、 R2が — 6アルキル基、 （：ぃ 6アルコキシ基、 C — 6アルコキシ— Cい 6アルコキシ基又はジー Cェ—eアルキルアミノ基であり、 R 3が水素 原子、 C i— 6アルコキシ一 C i— 6アルコキシ基又はハロゲン化され ていてもよい C — 6アルコキシ基であり、 R4が水素原子又は C — 6アルキル基であり、 X及び Yが窒素原子である請求項 1記載の塩。
3. 式 （ I ) で表される化合物が、 下記式 （ l a)
Figure imgf000035_0001
[式中、 R 1は水素原子、 R2は ^ 3アルキル基又は 3アルコ キシ基、 R 3はハロゲン化されているか又は C i_3アルコキシ基で 置換されていてもよい C i— 3アルコキシ基、 R4は水素原子又は C — 3アルキル基、 R 5は、 水素原子、 ハロゲン化されていてもよい C i_3アルコキシ基又はピロリル基である]
で表される化合物である請求項 1記載の注射剤。
4. 式 （ I a) において、 R1は水素原子、 R2は 3アルキ ル基、 R 3はハロゲン化されていてもよい — 3アルコキシ基、 R4 は水素原子、 R 5は水素原子又はハロゲン化されていてもよい C丄 — 3アルコキシ基である請求項 3記載の注射剤。
5. 非水溶媒を実質的に含まない溶媒で溶解又は希釈可能な請 求項 1記載の注射剤。
6. 強アルカリが、 アルカリ金属化合物である請求項 1記載の 注射剤。
7. 強アル力リが水酸化ナトリウムである請求項 1記載の注射 剤。
8. 式 （ I ) で表される化合物またはその塩 1モルに対する強 アルカリの当量比が、 0. 9 0〜 1. 1 0である請求項 1記載の注 射剤。
9. 式 （ I ) で表される化合物またはその塩 1 5 mgに対して 生理食塩水又は注射用蒸留水を 2. 5m l の割合で用いて溶解した とき、 p Hが 1 0. 4〜 1 2. 0である請求項 1記載の注射剤。
1 0. 式 （ I ) で表される化合物またはその塩 1 5 mgに対して 生理食塩水を 2. 5 m 1の割合で用いて溶解したとき、 前記生理食 塩水に対する溶解液の浸透圧比が約 0. 3〜 5である請求項 1記載 の注射剤。 .
1 1. 凍結乾燥製剤である請求項 1記載の注射剤。
1 2. さらに N—メチルダルカミンを含有する請求項 1記載の注 射剤。
1 3. N—メチルダルカミンの割合が、 式 （ I ) で表される化合 物またはその塩 1 mgに対し、 約 0. l ~ l mgである請求項 1 2 記載の注射剤。
1 4. さらに糖類を含有する請求項 1記載の注射剤。
1 5. 糖類が糖アルコールである請求項 1 4記載の注射剤。
1 6. 糖類がマンニトールである請求項 1 4記載の注射剤。
1 7. 糖類の割合が、 式 （ I ) で表される化合物またはその塩 1 mgに対し、 約 0. 1〜 2 Omgである請求項 1 4記載の注射剤。
1 8. 式 （ I ) で表される化合物又はその塩を含み、 非水溶媒を 実質的に含まない溶媒で溶解又は希釈可能な注射剤であって、 式 ( I ) で表される化合物又はその塩 1 mgに対して、 N—メチルダ ルカミン約 0. 1〜 0. 8mg、 糖アルコール約 1〜 ： L Omgを含 む請求項 1記載の注射剤。
1 9. 式 （ I ) で表される化合物又はその塩を含み、 非水溶媒を 実質的に含まない溶媒で溶解又は希釈可能な注射剤であって、 式 ( I ) で表される化合物又はその塩 1 5 m gに対して、 N—メチル グルカミンを約 4〜 6 m g、 マンニトールを約 2 5〜 3 5 m g、 お よび水酸化ナトリウムを約 1. 5〜 1. 8 mgの割合で含む請求項 1記載の注射剤。
2 0. 式 （ I ) で表される化合物またはその塩 3 0 mg、 水酸化 ナトリウム 3. 4 5mg、 N—メチルダルカミン 1 0 m gおよびマ ンニトール 6 0mgを含有する請求項 1記載の注射剤。
2 1. 式 （ I ) で表される化合物またはその塩 1 5 mg、 水酸化 ナトリウム 1. 7 3mg、 N—メチルダルカミン 5mgおよびマン 二トール 3 Omgを含有する請求項 1記載の注射剤。
2 2. 注射用水および輸液から選択された少なくとも 1つの液体 により溶解可能な凍結乾燥製剤であって、 請求項 1記載の式 （ I ) で表される化合物又はその塩とアル力リ金属水酸化物とを、 モル比 1 : 0. 9 0〜1. 1 0の割合で含むとともに、 式 （ I ) で表され る化合物又はその塩 1 mgに対して、 N—メチルダルカミン約 0.
1〜0. 8mg、 および糖アルコール約 1〜 1 0 m gを含む凍結乾 燥製剤。
2 3. 請求項 1記載の式 （ I ) で表される化合物またはその塩と、 約 0. 1 5〜0. 2 5当量 /Lの強アルカリ水溶液とを、 前者 1モ ルに対して後者約 1当量の割合で用い、 式 （ I ) で表される化合物 またはその塩を強アル力リ水溶液に溶解させる注射剤の製造方法。
24. 強アル力リ水溶液が水酸化ナトリゥム水溶液である請求項 2 3記載の製造方法。
2 5. 請求項 2 3記載の製造法で得られる注射剤。
2 6. 非水溶媒を用いることなく、 請求項 1記載の式 （ I ) で表 される化合物またはその塩と強アル力リとを、 前者 1モルに対して 後者約 1当量の割合で用いて注射剤を調製することにより、 注射剤 の疼痛性及び局所刺激性を改善する方法。
2 7. 請求項 1記載の式 （ I ) で表される化合物またはその塩と 強アル力リとを、 前者 1モルに対して後者約 1当量の割合で用いて 凍結乾燥製剤を調製することにより、 非水溶媒を用いることなく、 注射用水および輸液から選択された少なくとも 1つの液体に対する 前記凍結乾燥製剤の溶解性を改善する方法。
2 8.請求項 1記載の注射剤をヒトに投与し、消化性潰瘍；胃炎 ； 逆流性食道炎； NUD (Non Ulcer Dyspepsia) ； 胃癌； 胃 M AL T リンパ腫； 上部消化管出血、 非ステロイ ド系抗炎症剤に起因する潰 瘍 ； 手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍；又はヘリコバクタ 一 · ピロリ菌に起因する疾患を予防又は治療する方法。
2 9. 請求項 1記載の式 （ I ) で表される化合物またはその塩 1 モルに対して強アル力リを約 1当量の割合で含有する注射剤の使用 であって、 消化性潰瘍 ； 胃炎 ；逆流性食道炎 ； NUD (Non Ulcer Dyspepsia) ； 胃癌； 胃 MAL Tリンパ腫；上部消化管出血、 非ステ ロイ ド系抗炎症剤に起因する潰瘍 ；手術後ストレスによる胃酸過多 および潰瘍；又はへリコバクタ一 · ピロリ菌に起因する疾患の予防 又は治療のための使用。
3 0. 請求項 1記載の式 （ I ) で表される化合物またはその塩 1 モルに対して強アル力リを約 1当量の割合で含有する注射剤を製造 するための強アルカリの使用。
3 1. 注射剤が凍結乾燥製剤である請求項 3 0記載の使用。
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