JPH0720865B2

JPH0720865B2 - 抗菌剤

Info

Publication number: JPH0720865B2
Application number: JP2029960A
Authority: JP
Inventors: 朋幸岩日; 宏佐藤
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-02-10
Filing date: 1990-02-09
Publication date: 1995-03-08
Anticipated expiration: 2010-03-08
Also published as: JPH03173817A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、抗潰瘍作用を有する化合物として公知である
ピリジン誘導体またはその塩を含有してなる抗菌剤に関
する。

従来の技術キャンピロバクター（Campylobacter）属菌は、動物の
胃腸管障害の病原菌として知られている。たとえばキャ
ンピロバクター・ピロリ（C.pylori）は胃炎および消化
性潰瘍患者の病変から高率に検出されていることから胃
炎および消化性潰瘍とC.pyloriとの因果関係の存在が推
測されている。［ザ・ジャーナル・オブ・インフェクシ
ャス・デイジーズ（The Journal of Infectious Diseas
e）,153巻,664−669頁,1986年およびザ・ランセット（T
he Lancet）,May 27,1167頁,1989年参照］また、C.pylo
riと十二指腸潰瘍の再発との関係が示唆されている。
［ダイジェスチオン（Digestion）,37巻,16−30頁,1987
年参照］これまでにキャンピロバクター属菌による感染症に対し
て、抗生物質，クエン酸ビスマス，抗潰瘍剤（シメチジ
ン，ラニチジン等）などの投与が検討されている。［ジ
ャーナル・オブ・アンチマイクロービアル・ケモセラピ
イ（Journal of Antimicrobial Chemotherapy）,17巻,3
09−314頁,1986年参照］しかし、いまだ実用化されるに
至っていない。

発明が解決しようとする課題上記したように、いまなおキャンピロバクター属菌に対
する抗菌剤については実用化されるに至っていない。そ
こで本発明者らは、キャンピロバクター属菌に対する抗
菌剤について鋭意検討した結果、本発明を完成した。

課題を解決するための手段本発明は、式（Ｉ）〔式中、R¹は水素、メトキシまたはトリフルオロメチル
を、R²およびR³は同一または異なって水素またはメチル
を、R⁴はフッ素化された炭化水素残基を、ｎは０または
１をそれぞれ示す。〕で表される化合物（Ｉ）またはそ
の塩を含有してなる抗菌剤を提供するものである。

（Ｉ）式中、R⁴で示されるフッ素化された炭化水素残基
における炭化水素残基としては、炭素数１ないし６の直
鎖もしくは分枝したアルキル基，アルケニル基，アルキ
ニル基が好ましく、アルキル基の例としてメチル，エチ
ル，プロピル，イソプロピル，ブチル,1−メチルプロピ
ル,2−メチルプロピル,t−ブチル，ペンチル,2−メチル
ブチル，ヘキシル,4−メチルペンテル等が挙げられ、ア
ルケニル基の例としてビニル,2−プロペニル,2−ブテニ
ル,3−ブテニル,2−メチル−２−プロペニル,2−ペンテ
ニル,3−ペンテニル,4−ペンテニル,2−メチル−２−ブ
テニル,3−メチル−２−ブテニル,2−ヘキセニル,3−ヘ
キセニル,4−ヘキセニル,5−ヘキセニル,3−メチル−２
−ペンテニル,4−メチル−３−ペンテニル等が挙げら
れ、アルキニル基の例としてエチニル,2−プロピニル,1
−メチル−２−プロピニル,2−ブチニル,3−ブチニル,1
−メチル−２−ブチニル,2−ペンチニル,3−ペンチニ
ル,4−ペンチニル,2−メチル−３−ペンチニル,2−ヘキ
シニル等が挙げられる。置換の数は１ないし９であり、
その置換された化合物の例として2,2,2−トリフルオロ
エチル,2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル,2,2,3,3−
テトラフルオロプロピル,1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ
−２−プロピル,2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチ
ル,2,2,3,3,4,4−ヘキサフルオロブチル,2,2,3,3,4,4,
5,5−オクタフルオロペンチル,2,2,3,3,4,4,5,5,5−ノ
ナフルオロペンチル，シス−２−フルオロ−２−ブテニ
ル,2,2,3,4,4−ペンタフルオロ−３−ブテニル,1,1,1−
トリフルオロ−３−ペンチン−２−イル等が挙げられ
る。これらの中で、フッ素化された炭素数２ないし６の
直鎖もしくは分枝したアルキル基が好ましい。

化合物（Ｉ）は公知の方法、たとえばヨーロッパ特許第
174726号，ヨーロッパ特許第268956号公開公報およびイ
ギリス特許第2134523号公開公報に開示された方法また
はそれに準じた方法により製造できる。

また化合物（Ｉ）の塩としては、公知の方法（ヨーロッ
パ特許第124495号公報）またはそれに準じた方法により
得られる薬学的に許容される塩、たとえばナトリウム，
カリウム，カルシウム，マグネシウム等のアルカリ金属
またはアルカリ土類金属の塩が挙げられる。

化合物（Ｉ）はキャンピロバクター属菌、例えばキャン
ピロバクター・ピロリに対して抗菌作用を示す。

次に、化合物（Ｉ）の抗菌作用について実験例を挙げて
説明する。

実験例１日本化学療法学会標準法に基づく、寒天平板希釈法［ケ
モセラピー（Chemotherapy）,Jan.…'81,第76頁参照］
に準じて各化合物の最小発育阻止濃度（Minimum Inhibi
tory Concentration,MIC）を求めた。平板当たりの寒天
培地量は20mlとした。用いた被験化合物を第１表にまと
めて示す。

被験化合物をジメチルスルホキシドに80mg/mlまたは40m
g/mlに溶解し、滅菌水で10倍希釈することにより8mg/ml
または4mg/ml濃度の化合物溶液を調製後、滅菌水でさら
に２段階希釈した。該希釈液2mlに７％馬脱繊維血液
（日本生物センター製）を含むBrucella agar（BBL Mi
crobiology Systems,Becton Dickinson and Co.Cockeys
ruilie,MD21030）18mlを加え、測定用平板培地を作成し
た。

被験菌株は10％馬血清含有Brucella broth（BBL）中凍
結保存（−80℃）菌液を融解し、７％馬脱繊維血液を含
むBrucella agar斜面培地に塗抹後、充分に水分を含ん
だスポンジ片とCampyPac^TM（BBL）とを入れた嫌気性菌
用培養ジャー中で37℃、３日間培養した。接種菌液は斜
面培地上に生育した集落をかきとり、Brucella broth中
に、一般細菌を10⁸CFU/ml懸濁したときと同程度の濁度
になるように懸濁することにより調製した。本接種菌液
を１白金耳ずつ測定用平板培地上に画線塗抹し、前培養
の場合と同一の条件下で培養した。３日間培養後、菌の
発育の有無を肉眼的に判定し、MIC（単位：μg/ml）を
求めた。その結果を第２表および第３表に示す。

第２表および第３表から明らかなように、化合物１ない
し８はそれぞれ、キャンピロバクター属菌に対して抗菌
作用を示した。

実験例２次に、好気性細菌に対する本化合物の抗菌活性を調べ
た。日本化学療法学会標準法に基づく寒天平板希釈法に
より、実験例１で用いた化合物１および５を被験化合物
としてそのMIC（単位：μg/ml）をそれぞれ求めた。そ
の結果を第４表に示す。

以上の結果から明らかなように、化合物１および５は好
気性細菌に対して、全く抗菌活性を示さなかった。この
ことは、化合物（Ｉ）はキャンピロバクター属菌に対
し、選択的抗菌活性を有していることを示している。

次に、化合物（Ｉ）の毒性について調べた。即ち、化合
物１および５をマウスに2000mg/kg経口，皮下または腹
腔内に投与しても死亡例を認めなかった。したがって化
合物（Ｉ）は、低毒性である。

このように、化合物（Ｉ）は、キャンピロバクター・ピ
ロリなどのキャンピロバクター属菌に対して抗菌活性を
有し、毒性が低いので、哺乳動物（例、マウス，ラッ
ト，ウサギ，イヌ，ヒトなど）のキャンピロバクター属
菌感染症（例、下痢，食中毒など）の治療に用いること
ができる。その場合、化合物（Ｉ）は大腸菌などの腸内
細菌に対して抗菌活性を全く有しないので、化合物
（Ｉ）では他の抗菌剤（例、ペニシリン，セファロスポ
リン，キノロンなど）にみられる腸内細菌叢の変動が起
こりにくく、菌交替現象に基づく副作用（例、腸炎，偽
膜性大腸炎など）の危険性が少ない。さらに化合物
（Ｉ）は、上述したようにキャンピロバクター属菌にの
み抗菌活性を示すので、その抗菌スペクトル既存のいか
なる抗菌剤とも異なる。従って、化合物（Ｉ）は既存の
いかなる抗菌剤とも異なる作用機作により抗菌活性を発
現していると考えられるので、化合物（Ｉ）では既存の
抗菌剤（例、β−ラクタム，マクロリド）でしばしばみ
られる他菌種の耐性誘導や、他の抗菌剤との交差耐性が
起こりにくいと考えられる。

化合物（Ｉ）を該感染症の治療に抗菌剤として用いるに
は、たとえば化合物（Ｉ）を薬理学的に許容され得る担
体，希釈剤などと混合し、カプセル剤，錠剤，顆粒剤な
どの剤型にして経口的に投与することができる。その投
与量は、成人男子に対して約0.2〜200mg/kg/日，好まし
くは約２〜20mg/kg/日である。

また、化合物（Ｉ）を注射剤として非経口的に投与する
ことも有効であり、その場合化合物（Ｉ）の濃度は、0.
1〜20mg/ml、とりわけ２〜10mg/mlであることが好まし
い。

実施例次に本発明を、実施例を挙げてより具体的に説明する
が、これらにより本発明の範囲が限定されるものではな
い。

実施例１ノンパレル（ショ糖75重量部をコーンスターチ25重量部
で自体公知の方法でコーティングした糖核、20〜28メッ
シュ）1650gをCF装置（CF−360,フロイント社製，日
本）に入れ、ローター回転数を250rpmとし、室温でヒド
ロキシプロピルセルロース溶液（２％（W/V））1050ml
を30ml/minで噴霧しながらあらかじめ混和して得られた
下記組成の散布剤１、次いで散布剤２を、60g/minで散
布コーティングし、40℃,16時間真空乾燥し、丸篩を用
いて14〜32メッシュの球形有核顆粒を得た。

［散布剤１］化合物１ 450g 炭酸マグネシウム 336g グラニウ糖 297g コーンスターチ 300g Ｌ−HPS 345g （ヒドロキシプロポキシル基置換度:10.0〜13.0％（W/
W），平均粒子径30μｍ以下）［散布剤２］グラニウ糖 300g コーンスターチ 246g Ｌ−HPC（前記と同様のもの） 246g 得られた顆粒3800gを流動層コーティング機（大河原社
製，日本）に入れ、送風65℃，品温40℃にコントロール
し、下記組成の腸溶性フィルム液を50ml/minで噴霧して
腸溶性コーティングを行い、腸溶性有核顆粒を得た。

該顆粒にタルクおよび軽質無水ケイ酸を混合し、カプセ
ル充填機（パークデービス社製，米国）を用いて１号硬
カプセルに充填しカプセル剤を製造した。

［腸溶性フィルム液］オイドラギットL30D−55 2018g（固形分650g）タルク 182g ポリエチレングリコール6000 60g 酸化チタン 60g ツイーン80 27g 水 4230ml ［１カプセル中の組成］腸溶性顆粒 368.8mg 化合物１ 30.0mg 炭酸マグネシウム 22.4mg ノンパレル 110.0mg グラニウ糖 59.8mg コーンスターチ 36.4mg Ｌ−HPC 40.0mg ヒドロキシプロピルセルロース 1.4mg オイドラギットL30D−55 44.6mg タルク 13.4mg ポリエチレングリコール6000 4.4mg 酸化チタン 4.4mg ツイーン80 2.0mg タルク 0.6mg 軽質無水ケイ酸 0.6mg１号硬カプセル 79.0mg 計 449.0mg 成人男子１日あたり、該カプセル剤１カプセルを毎食後
服用する。

実施例２化合物1 1000mgを注射用蒸留水に分散し、1N−水酸化ナ
トリウム3mlを添加して化合物１を溶解した後、全量が5
0mlになるように水を加えた後、常法により除菌ろ過し
た。得られたろ過液を1mlずつ12cm³容量のバイアルに分
注した後、常法により凍結乾燥した。

このバイアル入りの凍結乾燥粉末を、Ｎ−メチルグルカ
ミン50mg,1N−塩酸0.27mlおよびプロピレングリコール2
mlをエタノールで全量を4mlとした溶液に溶解し、注射
液を製造した。

発明の効果化合物（Ｉ）またはその塩を含有してなる抗菌剤は、優
れた抗菌作用、特にキャンピロバクター・ピロリに対し
て抗菌作用を示すので、それに起因する感染症の予防ま
たは治療に用いられる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式〔式中、R¹は水素、メトキシまたはトリフルオロメチル
を、R²およびR³は同一または異なって水素またはメチル
を、R⁴はフッ素化された炭化水素残基を、ｎは０または
１をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩を
含有してなる抗菌剤。
【請求項２】炭化水素残基が炭素数１ないし６の直鎖ま
たは分枝したアルキル基である請求項（１）記載の抗菌
剤。