WO2002030870A2 - Substituierte c-cyclohexylmethylamin-derivate - Google Patents

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    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Definitions

  • the present invention relates to substituted C-cyclohexylmethylamine derivatives, processes for their preparation, medicaments containing these compounds and the use of substituted C-cyclohexylmethylamine derivatives for the production of medicaments.
  • Classic opioids such as morphine are effective in treating severe to severe pain. However, their use is characterized by the known side effects e.g. Limited respiratory depression, vomiting, sedation, constipation and tolerance development. In addition, they are less effective in neuropathic or incidental pain, which particularly affects tumor patients.
  • One object of the invention was to provide new analgesically active substances which are suitable for pain therapy, in particular also chronic and neuropathic pain.
  • the invention therefore relates to substituted C-cyclohexylmethylamine derivatives of the general formula I,
  • A is selected from H; Aryl or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R1 is selected from C-
  • R 19 and R 20 together CH 2 CH2 ⁇ CH 2 CH2,
  • R 2 ⁇ selected from H; Phenyl, unsubstituted or substituted; C ⁇ . ⁇ Q-alkyl saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted;
  • R 2 and R 3 are independently selected from H; C ⁇ g-alky! or C.IQ-cycloalkyl, each saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or via C- j . -Alkyl, saturated or unsaturated, or C- j . Aryl-bonded aryl, or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R 2 and R 3 together are CH2CH2OCH2CH2, CH 2 CH2NR 6 CH 2 CH2 or (CH 2 ) 3_6,
  • R 8 selected from H; C- ⁇ iQ-alkyl or each saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or via C-
  • B selected from OH, OR 7 , H, F, Cl or NR 8 R 9 ,
  • R 7 selected from C- j .- j Q-alkyl or C3_ ⁇ o-cycloalkyl, 5 each saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or via C ⁇ alkyl, saturated or unsaturated, or C-
  • R 8 and R 9 independently selected from H; C-
  • R10 selected from H; C ⁇ .- j Q-alkyl or C3_ ⁇
  • Cycloalkyl each saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or via C-
  • R 4 selected from H, COR 5 , SO R 5 ; or C 3 . 10 -
  • Cycloalkyl each saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or C ⁇ alkyl, saturated or unsaturated, or C j _3-alkylene-bound aryl, or heteroaryl, in each case mono- or polysubstituted or unsubstituted,
  • R5 selected from C- j .iQ-alkyl or C3_ ⁇
  • W selected from R 1 1 , OR 12 or NR 1 1 R 12 ,
  • R 11 and R 12 independently selected from H, C "7-10" alkyl or C .iQ-cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or aryl bonded via C ⁇ _3-alkyl, saturated or unsaturated, or C ⁇ -alkylene, C3_-
  • the compounds of the invention show excellent analgesic
  • alkyl or cycloalkyl radicals are taken to mean saturated and unsaturated (but not aromatic), branched, unbranched and cyclic hydrocarbons, which can be unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • C ⁇ alkyl is C1- or C2-alkyl, -C. 3 alkyl for C1, C2 or C3 alkyl, C 1 -C 4 alkyl for C1, C2, C3 or C4 alkyl, i.e.
  • C 3 - 4 cycloalkyl stands for C3 or C4 cycloalkyl, C 3 . 5 -cycloalkyl for C3-, C4- or C5-cycloalkyl, C 3 . 6 -cycloalkyl for C3-, C4-, C5- or C6-cycloalkyl, C 3 . 7- cycloalkyl for C3-, C4-, C5-, C6- or C7-
  • cycloalkyl the term also includes saturated cycloalkyls in which one or two carbon atoms have been replaced by a hetero atom, S, N or O.
  • cycloalkyl also includes, in particular, one or more, preferably mono-, unsaturated cycloalkyls without a hetero atom in the ring, as long as the cycloalkyl is not an aromatic system.
  • the alkyl or cycloalkyl radicals are preferably methyl, ethyl, vinyl (ethenyl), propyl, allyl (2-propenyl), 1-propynyl, methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, Pentyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, cyclopropyl, 2-methylcyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentylmethyl, cyclohexyl, cycloheptyl,
  • substituted in the sense of this invention means the substitution of at least one (and possibly also several)
  • Particularly preferred substituents here are F, Cl and OH.
  • the hydrogen residue can also by OC ⁇ .
  • (CH 2 ) 3 . 6 is -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 - 5 CH 2 -CH 2 - and CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - to understand, under (CH 2 ) ⁇ . 4 is -CH 2 - , -
  • An aryl radical is understood to mean ring systems with at least one aromatic ring but without heteroatoms in even one of the rings. Examples are phenyl, naphthyl, fluoranthenyl, fluorenyl, tetralinyl or indanyl, in particular 9H-fluorenyl or anthracenyl radicals, which can be unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • a heteroaryl radical is understood to mean heterocyclic ring systems with at least one unsaturated ring which contain one or more heteroatoms from the group consisting of nitrogen, oxygen and / or sulfur and can also be mono- or polysubstituted.
  • heteroaryls are furan, benzofuran, thiophene, benzothiophene, pyrrole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, quinoline, isoquinoline, phthalazine, benzo [1,2,5] thiadiazole, benzothiazole, indole, benzotriazole, benzodioxolane, Benzodioxane, carbazole, indole and quinazoline are listed.
  • the radical R 23 stands for H, a C ⁇
  • radicals R 24 and R 25 together mean CH2CH2OCH2CH2, CH2CH 2 NR 26 CH 2 CH2 or (CH 2 ) 3 . 6 , and
  • R 26 for H, a C " ⁇ "
  • salt is to be understood to mean any form of the active substance according to the invention in which it takes on an ionic form or is charged and is coupled to a counterion (a cation or anion) or is in solution.
  • a counterion a cation or anion
  • This also includes complexes of the active ingredient with other molecules and ions, in particular complexes that are complexed via ionic interactions.
  • physiologically compatible salt with cations or bases is understood to mean salts of at least one of the compounds according to the invention - usually one (deprotonated) acid - as an anion with at least one, preferably inorganic, cation, which is physiologically - in particular when used in humans and / or mammal - are compatible.
  • the salts of the alkali and alkaline earth metals are also particularly preferred, but also with NH 4 + , but in particular (mono-) or (di-) sodium, (mono-) or (di-) potassium, magnesium or calcium salts.
  • physiologically compatible salt with anions or acids is understood to mean salts of at least one of the compounds according to the invention - mostly protonated, for example on nitrogen - as a cation with at least one anion which is physiologically - in particular when used in humans and / or Mammal - are compatible.
  • this is understood in particular to mean the salt formed with a physiologically compatible acid, namely salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids, the physiologically - in particular with
  • physiologically compatible salts of certain acids are salts of: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, malic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, 1, 1-dioxo-1, 2 -dihydro1b6- benzo [d] isothiazol-3-one (saccharic acid), monomethylsebacic acid, 5-oxo-proline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-
  • Trimethyl-benzoic acid Trimethyl-benzoic acid, a-lipoic acid, acetylglycine, acetylsalicylic acid, hippuric acid and / or aspartic acid.
  • the hydrochloride salt is particularly preferred.
  • the analgesic Tramadol has been used successfully in many countries for the treatment of moderate to severe pain. Structurally derived from codeine and originally conceived as a cough suppressant, early studies found that tramadol has a pronounced analgesic effect. This is explained today by the fact that the tramadol metabolite M1, which shows a clear affinity for the ⁇ -subtype of the opiate receptor, is rapidly formed in vivo. Unlike codeine or morphine, the participation of others could
  • M1 The interaction of M1 with this receptor is comparable to that of morphine, ie in addition to the basic nitrogen atom there is above all the phenolic OH group which is present in the codeine or Tramadol is methylated, crucial for binding to and activation of the ⁇ -opiate receptor, which ultimately leads to analgesic effects.
  • A is hydrogen
  • R ⁇ is a phenyl ring which is mono- or S-substituted in the 3-position
  • R 2 and R 3 are both methyl and
  • R 4 selected from C ⁇ .ß-alkyl, C2-6-alkenyl, C5_7-cycloalkylmethyl, substituted or unsubstituted phenyl or substituted or unsubstituted benzyl.
  • Phenyl ring for the analgesic effect in particular the ⁇ -binding, is necessary.
  • a preferred subject of this invention are substituted C-cyclohexylmethylamine derivatives according to the invention, in which R 1 is not a phenyl ring which is simply O- or S-substituted in the 3-position.
  • _5-alkyl or C 6 -cycloalkyl each saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Naphtyl, heteroaryl, via C ⁇ alkyl, saturated or unsaturated, or C-
  • R 13 j R 15 and unc 17 are independently selected from H, F, Cl, Br, I, OR 18 , SR 18 , SO 2 R 18 , SO 2 OR 18 , CN, COOR 18 , NR 19 R 20 ;
  • 10-cycloalkyl preferably C 3 6 -cycloalkyl, or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R 14 and R 18 are independently selected from H, F, Cl, Br, I, SO 2 R 18 , SO 2 OR 18 , CN, COOR 1 8 , NR 19 R 20 ; C ⁇ n-alky !,
  • C3_ ⁇ o-cycloalkyl preferably C-
  • R 18 selected from H; C ⁇ - j g-alky! C3_ ⁇ o or cycloalkyl, preferably C j .g alkyl or C 3 cycloalkyl, respectively saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Aryl- or heteroaryl, unsubstituted or mono- or polysubstituted; or via C ⁇ _3-alkyl, saturated or unsaturated, or C ⁇
  • R 19 and R 2 ⁇ independently selected from H; C-
  • C cycloalkyl each saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or via C ⁇
  • C3_i0-cycloalkyl preferably C-cycloalkyl, or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted; or R 19 and R 20 together form CH2CH2OCH2CH2, CH 2 CH 2 NR 21 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3_g,
  • R 21 selected from H, C ⁇
  • B selected from OR 7 , H, F, Cl or NR 8 R 9 , with R 7 selected from C- j _-
  • Aryl- or heteroaryl each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or via C- ) _3-alkyl, saturated or unsaturated, or C-
  • R 8 and R 9 independently selected from H;
  • alkyl or C3_- j 0-cycloalkyl in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; aryl or heteroaryl singly or multiply substituted or unsubstituted; or via bound aryl, C3_iQ-cycloalkyl or heteroaryl, in each case mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R 10 selected from H; C- ⁇ i Q alkyl or C ⁇ r j cycloalkyl, each saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or via C- ⁇
  • R 1 is a phenyl ring which is mono- or S-substituted in the 3-position.
  • Another preferred subject matter are substituted C-cyclohexylmethylamine derivatives according to the invention, in which A is hydrogen. These are also new analgesics.
  • R 2 , R 3 are independently selected from
  • Cycloalkyl saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle, in which a carbon atom in the ring is replaced by N, S or O; Alkylaryl or alkylhereroaryl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R 2 and R 3 together form a ring and CH2CH2OCH2CH2,
  • A is hydrogen
  • R1 is an unsubstituted or mono- or disubstituted phenyl ring
  • R 7 is selected from -CC-alkyl, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; saturated or unsaturated; C 3 -C 7 - cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which a C atom in the ring is replaced by N, S or O; Alkylaryl or alkylheteroaryl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; / and at the same time the grouping Y - z. - CH
  • V selected from OR 4 with R 4 selected from COR 5 and with R 5 selected from Cj.g-alkyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • R 1 is selected from or C3_iQ-cycloalkyl, preferably C 1-6 alkyl or C 3 6 -cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Naphthyl, heteroaryl, about C ⁇ alkyl, saturated or unsaturated, or C ⁇ alkylene or ethinyl aryl bound via C j _3- alkyl, saturated or unsaturated, or C-
  • R 1 corresponds to a compound according to general formula II
  • R 3 , R 1 ⁇ and R 17 are independently selected from H,
  • R 14 and R 18 are independently selected from H, F, Cl, Br, I, SO 2 R 18 , SO 2 OR 18 , CN, COOR 18 , NR 19 R 20 ; C ⁇ Q-alkyl, C3_i0-cycloalkyl, preferably C-
  • Silyl saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; via C ⁇ _3-alkyl, saturated or unsaturated, or C ⁇
  • R 18 selected from H; C ⁇ g-alky! or C3_ ⁇ j o-cycloalkyl, preferably C ⁇ _g-alkyl or C-cycloalkyl, each saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Aryl- or heteroaryl, unsubstituted or mono- or polysubstituted; j _3-alkylene-bound aryl, C3_ ⁇ -cycloalkyl, preferably C or unsaturated about C ⁇ alkyl, saturated or C- or - cycloalkyl, or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted;
  • R 9 and R 2 ⁇ are independently selected from H; C- ⁇
  • - j -alkyl or preferably C- ⁇ g-alkyl or C 3 6 -cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Aryl, or heteroaryl, each unsubstituted or single or multiple substituted; or via C ⁇
  • R 19 and R 20 together form CH 2 CH2 ⁇ CH 2 CH2, CH2CH 2 NR 21 CH 2 CH2 or (CH 2 ) 3_g,
  • R 21 selected from H, C ⁇
  • R 4 selected from H, COR 5a , SO 2 R 5 ; C j ⁇ r j alkyl or C 3 _.
  • 0 - cycloalkyl each saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or via C ⁇ alkyl, saturated or unsaturated, or C-
  • R5 selected from C- j . -oo-alkyl or C3_-
  • R 5a selected from C3_iQ-cycloalkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or via C ⁇ _3-alkyl, saturated or unsaturated, or C ⁇
  • V selected from OR 4 or NR 4 R 1 1 ,
  • W selected from R 1 1 , OR 12 or NR 1 1 R 12 ,
  • R 11 and R 12 independently selected from H, C _ ⁇ o-alkyl or C3_I Q-
  • Cycloalkyl each saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or aryl bonded via C ⁇ alkyl, saturated or unsaturated, or C ⁇ alkylene, C3_ ⁇
  • R 2 and R 3 are independently selected from H; C ⁇ .g-alkyl or
  • C cycloalkyl each saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • Aryl- or heteroaryl each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or aryl, C - cycloalkyl or heteroaryl bonded via C - ⁇ - alkyl, saturated or unsaturated, or C- ) .3-alkylene, in each case mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R 2 and R 3 together are CH2CH2OCH2CH2, CH 2 CH 2 NR 6 CH2CH2 or (CH 2 ) 3_g,
  • R 8 selected from H; C 1-6 alkyl, in particular CH 3 , or C cycloalkyl, each saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or aryl, C3_g-cycloalkyl or bonded via C 1-4 alkyl, saturated or unsaturated, or C 1-4 alkylene
  • R 7 selected from C 1-6 alkyl or C 3 6 -cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or via C ⁇ alkyl, saturated or unsaturated, or C-
  • R 8 and R 9 independently selected from H; C 1-6 -alkyl or C -cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or via C1.3- alkyl, saturated or unsaturated, or C-
  • R 1 ⁇ selected from H; Ci.g-alkyl, or C -cycloalkyl, each saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or C- j _3-alkyl, saturated or unsaturated, or C ⁇
  • R 4 is selected from H, COR 5 , SO 2 R 5 ; C 1 -C 6 -alkyl or C 3 6 -cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or C-j ⁇ alkyl, saturated or unsaturated, or bound aryl, C 3 6 -cycloalkyl or heteroaryl, in each case mono- or polysubstituted or unsubstituted,
  • R5 selected from C 1-6 alkyl, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or about Alkylene-bonded aryl or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted,
  • R 11 and R 12 are independently selected from H, C j .g-alkyl or C, cycloalkyl, respectively saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or via C- j _3-
  • Alkyl saturated or unsaturated, or C ⁇
  • R 17 are independently selected from H, F, Cl, Br, I, OR 18 , SR 18 , SO 2 R 18 , SO 2 OR 18 , CN, COOR 18 , NR 19 R 20 ; d ⁇ -alkyl, C 3 6 - cycloalkyl or silyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; via C ⁇ _3-alkyl, saturated or unsaturated, or C-
  • R 14 and R 18 are independently selected from H, F, Cl, Br, I, SO 2 R 18 , SO 2 OR 18 , CN, COOR 18 , NR 19 R 20 ; C ⁇ g alkyl or C 3 6 cycloalkyl, or silyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; about C-
  • R 18 is selected from H; C 1 -C 6 -alkyl or C 3 6 -cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Aryl- or heteroaryl, unsubstituted or mono- or polysubstituted; or via C-
  • R 19 and R 28 are independently selected from H; C-
  • R 19 and R 20 together form CH 2 CH 2 OCH2CH2, CH 2 CH 2 NR 21 CH 2 CH2 or (CH2) 3_g,
  • R 21 is selected from saturated H, C j _g-alkyl or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • R 2 and R 3 are selected from d- ⁇ -alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or substituted one or more times, preferably CH 3 , in particular both CH 3 ,
  • R 2 and R 3 together represent CH2CH 2 NR 8 CH 2 CH2 or (CH2) 3_g, with R 8 selected from H or C 1-6 alkyl, saturated, branched or unbranched and unsubstituted; especially H or CH 3 .
  • a preferred embodiment of the invention are substituted C-cyclohexylmethylamine derivatives according to the invention, in which
  • R 1 is selected from; C j .g-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched; C3_g-cycloalkyl, naphthyl, phenyl, furyl, thiophenyl, via C ⁇
  • a very particularly preferred subject of the invention are substituted C-cyclohexylmethylamine derivatives of the general formula I,
  • A is selected from H; Aryl or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; R 1 is selected from naphthyl or via C ⁇
  • R 18 selected from H; C ⁇ g-Al y! or C3_i0-cycloalkyl, each saturated or unsaturated, branched or unbranched, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Aryl- or heteroaryl, unsubstituted or mono- or polysubstituted; or via C - ⁇ - alkyl, saturated or unsaturated, or C ⁇
  • R 9 and R 28 are independently selected from H; C ⁇ _ • j Q-alkyl or C3_iQ-cycloalkyl, each saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Aryl- or heteroaryl, unsubstituted or mono- or polysubstituted; or via C-
  • R 21 selected from H, C- ⁇ io-alkyl saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted;
  • R 2 and R 3 are independently selected from H; C ⁇
  • R 2 and R 3 together are CH2CH2OCH2CH2, CH 2 CH2NR 8 CH 2 CH2 or (CH 2 ) 3_g,
  • R 8 selected from H; C ⁇
  • B selected from OH, OR 7 , H, F, Cl or NR 8 R 9 ,
  • R 7 selected with R 7 or each saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or via C-
  • R 8 and R 9 independently selected from H; C j _iQ- l yl or C3_- j o-cycloalkyl, each saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, mono- or polysubstituted or unsubstituted; or about Alkyl, saturated or unsaturated, or C ⁇
  • R 18 selected from H; C ⁇ g-alkyl or C ⁇ Q-cycloalkyl, each saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or via C ⁇ _ $ - alkyl, saturated or unsaturated, or C ⁇
  • V selected from OR 4 .
  • R 4 saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C3_>
  • Q-cycloalkyl saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or aryl, C 1-6 -cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-4 alkyl, in each case mono- or polysubstituted or unsubstituted,
  • R ⁇ selected from C ⁇ _ ⁇
  • A is selected from H or phenyl, in each case mono- or polysubstituted or unsubstituted; preferably H
  • R 1 is selected from naphthyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted with radicals independently selected from one another
  • R 18 selected from H; C 1-4 alkyl, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted;
  • R 1 is selected from naphthyl, unsubstituted or substituted with OH or OCH3,
  • R2 and R3 are selected from C1-6-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or substituted one or more times, preferably CH3, in particular both CH3,
  • radicals R2 and R3 together CH2CH2NR6CH2CH2 or
  • (CH2) 4-5 mean, in particular together CH2CH2NR6CH2CH2, with R 8 selected from H or C 1-6 alkyl, saturated, branched or unbranched and unsubstituted; in particular H or CH 3 ;
  • ie X means with B selected from OH, OR ', H, F, Cl,
  • R 7 selected from C ⁇ _4-alkyl, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • V selected from OR 4 .
  • R 4 selected from COR 5 ; Phenyl or benzyl, mono- or polysubstituted or unsubstituted; , in particular COR ⁇ or benzyl, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R 8 selected from C- j .- j Q-alkyl, in particular C ⁇ - 6 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; or phenyl, mono- or polysubstituted or unsubstituted.
  • Furan-2-carboxylic acid [3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3-methoxyphenyl) cyclohexyl] amide
  • 3-methoxy-benzoic acid 4-hydroxy-3- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl) -4-naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester; 4-methoxy-benzoic acid 4-hydroxy-3- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl) -4-naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester;
  • 2,6-difluoro-benzoic acid 4-hydroxy-3- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl) -4-naphthalen-2-yl-cyclohexyl ester;
  • Biphenyl-4-carboxylic acid 4-hydroxy-3- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl) -4-naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester;
  • 2,6-fluoro-benzoic acid 4-hydroxy-4- (6-methoxy-naphthalen-2-yl) -3- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) cyclohexyl ester;
  • Biphenyl-4-carboxylic acid 4-hydroxy-4- (6-methoxy-naphthalin-2-yl) -3- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl) cyclohexyl ester;
  • 6- [2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluoro-benzyloxy) -1-hydroxy-cyclohexyl] - naphthalen-2-ol optionally in the form of their racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the Stereoisomers, especially the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; in the form shown or in the form of their acids or their bases or in the form of their salts, in particular the physiologically tolerable salts, or in the form of their solvates, in particular the hydrates, in particular the hydrochloride or the bishydrochloride salt.
  • the substances according to the invention are toxicologically harmless, so that they are suitable as active pharmaceutical ingredients in pharmaceuticals.
  • the invention therefore furthermore relates to medicaments comprising at least one substituted C-cyclohexylmethylamine derivative according to the invention, and, if appropriate, suitable additives and / or auxiliaries and / or optionally further active compounds.
  • the Medicaments contain 'next to at least one substituted invention C-cyclohexylmethylamine derivative optionally suitable additives and / or excipients, including also carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders, and can be used as liquid medicament forms in the form of injection solutions, drops or Juices, as semi-solid dosage forms in the form of granules, tablets, pellets, patches, capsules, plasters or aerosols. The selection of excipients etc.
  • Substituted C-cyclohexylmethylamine derivatives according to the invention in a depot, in dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of agents which promote skin penetration, are suitable percutaneous application preparations.
  • Formulations which can be used orally or percutaneously can release the substituted C-cyclohexylmethylamine derivatives according to the invention with a delay.
  • other active substances known to the person skilled in the art can be added to the medicaments according to the invention.
  • the amount of active ingredient to be administered to the patient varies depending on
  • Weight of the patient Usually 0.005 to 1000 mg / kg, preferably 0.05 to
  • a substituted C-cyclohexylmethylamine derivative according to the invention is present as a pure diastereomer and / or enantiomer, as a racemate or as a non-equimolar or equimolar mixture of the diastereomers and / or enantiomers.
  • Another object of the invention is the use of a substituted C-cyclohexylmethylamine derivative according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, in particular neuropathic or chronic pain. It may be preferred if a substituted C-cyclohexylmethylamine derivative used according to one of claims 1 to 11, as a pure diastereomer and / or enantiomer, as a racemate or as a non-equimolar or equimolar mixture of the diastereomers and / or
  • Another object of the invention is a method for producing a substituted C-cyclohexylmethylamine derivative according to the invention as set out in the following description and examples.
  • tertiary alcohols were optionally in a solvent or solvent mixture at temperatures between 20 and
  • the olefins were preferably hydrogenated under a hydrogen atmosphere or hydrogen overpressure in the presence of a transition metal which was optionally bound to a support.
  • DAST dimethylamino sulfur trifluoride
  • Deoxofluor® led to
  • primary or secondary amines were obtained in this way, they can be converted to acid halides or acids to amides using methods known from the literature, alkylated using alkyl, arylalkyl or heteroarylalkyl halides using methods known from the literature, or reductively aminated with aldehydes using methods also known from the literature (RC Larock ; Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers; New York, Weinheim, Cambridge 1989).
  • the ester is based on the processes described above starting from the commercially available cyclohexanone-4- carbon accessible.
  • the aldehyde can from the
  • ketone for example by Wittig reaction with methoxymethylphosphonium chloride or bromide and acidic cleavage of the enol ether initially formed (G. Wittig et al., Chem. Ber. 95 (1962) 2514-2525; SO Bhanot et al., J. Chem Soc. C (1968) 2583-2588).
  • Another object of the invention is a method for the treatment, in particular pain treatment, of a non-human mammal or human, which requires treatment of pain, in particular chronic pain, by administration of a therapeutically viable dose of a substituted C-cyclohexylmethylamine derivative according to the invention, or of a medicament according to the invention.
  • the analysis was carried out by means of NMR spectroscopy, ESI mass spectrometry and / or HPLC.
  • the reaction vessel was heated in the drying cabinet.
  • the aryl iodide was introduced and 1 ml of THF was added.
  • Isopropyl magnesium chloride solution was added at -20 ° C. and the mixture was stirred for 60 minutes before the Mannich base and a further 0.25 ml of THF were added.
  • the mixture was allowed to slowly thaw to room temperature while stirring and stirred overnight.
  • the mixture was then cooled again to -20 ° C. and with ammonium chloride solution. hydrolysed.
  • the reaction mixture was extracted three times with 3 ml ether each time.
  • the combined organic phases were dried over magnesium sulfate and concentrated at 40 ° C. in vacuo.
  • the cleaning was carried out by hydrochloride precipitation: dissolve the crude base in about 10 ml of 2-butanone per gram of base; Add half a molar equivalent of water, followed by 1.1 molar equivalents of chlorotrimethylsilane and stir overnight. No hydrochloride formed even when cooling to approx. 4 ° C, the precipitation batch was taken up in twice the volume of water, washed with three small portions of ether, the aqueous phase was made alkaline with a little about 30% sodium hydroxide solution and extracted three times with ether ("acid-base extraction"). These last extracts were combined again and fed to a new hydrochloride precipitation.
  • the apparatus was baked out in the drying cabinet.
  • the acid chloride was introduced and 1 ml of dichloromethane was added.
  • Triethylamine was added at -10 ° C. and the mixture was stirred for 20 minutes before the amine, dissolved in 4 ml of dichloromethane, was added. The mixture was allowed to slowly thaw to room temperature while stirring and stirred overnight.
  • Dilute potassium hydroxide solution was added at room temperature and then centrifuged. The phases were separated, the organic phase was dried using magnesium sulfate and concentrated at 40 ° C. in vacuo.
  • the apparatus was heated and aerated with nitrogen.
  • the aryl iodide was introduced and 1 ml of THF was added.
  • Isopropyl magnesium chloride solution was added at -20 ° C. and the mixture was stirred for 60 minutes before the Mannich base and a further 0.25 ml of THF were added.
  • the mixture was allowed to slowly thaw to room temperature while stirring and stirred overnight.
  • the mixture was then cooled again to -20 ° C. and with ammonium chloride solution. hydrolysed.
  • the reaction mixture was extracted three times with 10 ml ether each time.
  • the combined organic phases were dried over magnesium sulfate and concentrated at 40 ° C. in vacuo.
  • the purification was carried out by column chromatography. The purified product was then precipitated as hydrochloride and recrystallized (see AAV 1).
  • the tertiary alcohol was introduced and hydrobromic acid was added.
  • the mixture was stirred for 4 hours at an oil bath temperature of 80 ° C. (if necessary, stirring was continued overnight at room temperature).
  • the mixture was then mixed with 40 g of ice and adjusted to pH 10-11 with cooling with sodium hydroxide solution before it was extracted three times with about 20 ml of ethyl acetate.
  • the organic phases were combined, dried with magnesium sulfate and concentrated in vacuo.
  • the isomeric olefins were separated by column chromatography. The purified product was then precipitated as hydrochloride and recrystallized.
  • the apparatus was heated and aerated with nitrogen. 5 ml of dichloromethane were then introduced and deoxofluor was added. At a temperature of -15 ° C, the starting material, dissolved in the remaining dichloromethane, was slowly added dropwise and the mixture was stirred for 90 minutes. A little water was then added with cooling and using sodium carbonate solution. adjusted to pH 11. The mixture was then extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases were dried using magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The purification was carried out by column chromatography. The purified product was then precipitated as hydrochloride and recrystallized.
  • the Grignard or Organolithium reagents used were made from:
  • 2-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) -4- (naphthalin-2-ylmethoxy) cyclohexanol hydrochloride 2-Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl) -4- (naphthalen-2-ylmethoxy) cyclohexanol and the corresponding hydrochloride were analogously to AAV 7 from 2-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl ) -cyclohexane-1, 4-diol hydrochloride and 2-bromomethylnaphthalene.
  • the corresponding Grignard reagent was prepared from 7.47 g magnesium and 38.9 ml 3-bromoanisole in 60 ml THF pa, at approx. 10 ° C a solution of 40 g 1,4-dioxa-spiro [4.5] decan-8- added dropwise in 75 ml THF pa and stirred for an hour.
  • 20% by mass ammonium chloride solution was added in an ice bath, extracted with ethyl acetate, the combined extracts over Dried sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • To the crude product obtained (61.6 g), 128 ml of water, 62 g of ice and a solution of 31.5 ml of conc.
  • the corresponding Grignard reagent was prepared from 0.37 g of magnesium and 1.9 ml of 3-bromoanisole in 10 ml of THF pa, while cooling with ice, a solution of 2.40 g of (Z) - (3-dimethylaminomethyl-4-oxocyclohexylidene) ethyl acetate in 24 ml of THF are added dropwise and stirred for an hour.
  • 5 ml of 4 M ammonium chloride solution were added in an ice bath, the organic phase was separated off, the aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate, and the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • 6- (4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl) -naphthalen-2-ol hydrochloride 200 g of 6-bromonaphthalene-2-ol, 143 g of imidazole and 151 g of tert-butylchlorodimethylsilane were dissolved in 1000 ml of dimethylformamide, stirred for two hours at room temperature, the solution was largely concentrated (506 g), the residue was dissolved in ethyl acetate and water, 1500 ml of saturated sodium chloride solution were added, the phases were separated, the aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate and the organic phases were combined and concentrated.
  • 396 4- (2-methoxy-benzyloxy) -2- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl) -1 - naphthalen-2-yl-cyclohexanol; Bis hydrochloride 397 4- (3-methoxy-benzyloxy) -2- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl) -1 - naphthalen-2-yl-cyclohexanol; bishydrochloride

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von substituierten C-Cyclohexylmethylamin-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.

Description

Patentanmeldung der Grünenthal GmbH, D-52078 Aachen (eigenes Zeichen G 3020)
Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von substituierten C-Cyclohexylmethylamin-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.
Die Behandlung chronischer und nichtchronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.
Klassische Opioide wie Morphin sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam. Ihr Einsatz wird jedoch durch die bekannten Nebenwirkungen z.B. Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation und Toleranzentwicklung limitiert. Außerdem sind sie bei neuropathischen oder inzidentiellen Schmerzen, unter denen insbesondere Tumorpatienten leiden, weniger wirksam.
Eine der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand darin, neue analgetisch wirksame Substanzen zur Verfügung zu stellen, die sich zur Schmerztherapie - insbesondere auch chronischer und neuropathischer Schmerzen - eignen.
Gegenstand der Erfindung sind daher substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000003_0001
, bei denen
A ausgewählt ist aus H; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R1 ausgewählt ist aus C-|_<|Q-Alkyl oder C .iQ-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, Heteroaryl, über C^-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder
Figure imgf000003_0002
oder Ethinyl gebundenem Aryl, über C-j.ß-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-|_3-Alkylen oder Ethinyl gebundenem Cß.-iQ-Cycloalkyl, oder über C-j.ß-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-j.ß-Alkylen oder Ethinyl gebundenem Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus
-F, Cl, Br, I, OR18, SR18, SO2R18, SO2OR18, CN, COOR 8,
NR19R20. C-j_10-Alkyl, C3.10-Cycloalkyl oder Silyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C-j. -Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-|_3-Alkylen gebundenem
Aryl, C .-i o-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; mit R^8 ausgewählt aus H; C<|_-|0-Alkyl oder C .-io-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C-μ -Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C .-iQ-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
Figure imgf000004_0001
unabhängig voneinander ausgewählt aus H; C-j. 10-Alkyl oder C .-jo-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C-j_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-j. -Alkylen gebundenem Aryl, Cß.-io-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
oder R19 und R20 zusammen CH2CH2θCH2CH2,
CH2CH2NR21CH2CH2 oder (CH2)3_6 bilden,
mit R2^ ausgewählt aus H; Phenyl, unsubstituiert oder substituiert; C^.^Q-Alkyl gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
R2 und R3, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C^g-Alky! oder C .iQ-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-j. -Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-j. - Alkylen gebundenem Aryl,
Figure imgf000005_0001
oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder die Reste R2 und R3 zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 oder (CH2)3_6 bedeuten,
mit R8 ausgewählt aus H; C-μiQ-Alkyl oder
Figure imgf000005_0002
jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-|_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C3_-jo-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
X in der Formel I gemäß Teilformel la der Formel I
(Teilformel la)
Figure imgf000005_0003
ausgewählt ist aus den folgenden Bedeutungen
Figure imgf000005_0004
mit B ausgewählt aus OH, OR7, H, F, Cl oder NR8R9,
mit R7 ausgewählt aus C-j.-jQ-Alkyl oder C3_ιo-Cycloalkyl, 5 jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C^-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C3_κ)-Cycloalkyl oder 10 Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R8 und R9, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C-|_ιo-Alkyl oder C^Q-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder
15 ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C<j_3- Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C3_<|o-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils
20 einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder die Reste R8 und R9 zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 oder (CH2)3_6 bilden
25 mit R10 ausgewählt aus H; C^.-jQ-Alkyl oder C3_<| Q-
Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-|_3~ Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C^-Alkylen gebundenem Aryl, C3_iQ-Cycloal yl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
Figure imgf000007_0001
ausgewählt ist aus
Figure imgf000007_0002
mit R4 ausgewählt aus H, COR5, SO R5;
Figure imgf000007_0003
oder C3.10-
Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C^-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-j_3-Alkylen gebundenem Aryl,
Figure imgf000007_0004
oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
mit R5 ausgewählt aus C-j.iQ-Alkyl oder C3_<|rj-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-^-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C^rj-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, mit V ausgewählt aus OR4 oder NR4R1 1 ,
mit W ausgewählt aus R1 1 , OR12 oder NR1 1 R12 ,
mit R11 und R12 unabhängig voneinander ausgewählt aus H, C"7-10" lkyl oder C .iQ-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über Cπ_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C^-Alkylen gebundenem Aryl, C3_-|0-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen hervorragende analgetische
Eigenschaften.
Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Resten gesättigte und ungesättigte (aber nicht aromatische), verzweigte, unverzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffe, die unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Dabei steht C^-Alkyl für C1- oder C2-Alkyl, Cι.3-Alkyl für C1-, C2- oder C3-Alkyl, C^-Alkyl für C1-, C2-, C3- oder C4-Alkyl, d.5-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4- oder C5-Alkyl, d^-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkyl, C^-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Alkyl, d.8-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Alkyl, d.10-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9- oder C10-
Alkyl und d_18-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9-, C10-, C11-, C12-
, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- oder C18-Alkyl. Weiter steht C3-4-Cycloalkyl für C3- oder C4-Cycloalkyl, C3.5-Cycloalkyl für C3-, C4- oder C5-Cycloalkyl, C3.6-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-
Cycloalkyl, C3.8-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Cycloalkyl, C4.5-
Cycloalkyl für C4- oder C5-Cycloalkyl, C4.6-Cycloalkyl für C4-, C5- oder C6-
Cycloalkyl, C4.7-Cycloalkyl für C4-, C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl, C5.6-Cycloalkyl für C5- oder C6-Cycloalkyl und C5. -Cycloalkyl für C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl. In Bezug auf Cycloalkyl umfaßt der Begriff auch gesättigte Cycloalkyle, in denen ein oder 2 Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom, S, N oder O ersetzt sind. Unter den Begriff Cycloalkyl fallen aber insbesondere auch ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach, ungesättigte Cycloalkyle ohne Heteroatom im Ring, solange das Cycloalkyl kein aromatisches System darstellt. Vorzugsweise sind die Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Reste Methyl, Ethyl, Vinyl (Ethenyl), Propyl, Allyl (2-Propenyl), 1-Propinyl, Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1 ,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1 ,1-Dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, Cyclopropyl, 2- Methylcyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, aber auch Adamantyl, CHF2, CF3 oder CH2OH sowie Pyrazolinon, Oxopyrazolinon, [1 ,4]Dioxan oder Dioxolan.
Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl und Cycloalkyl - solange dies nicht ausdrücklich anders definiert ist - unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution mindestens eines (gegebenenfalls auch mehrerer)
Wasserstoffreste(s) durch F, Cl, Br, I, NH2, SH oder OH, wobei unter „mehrfach substituiert" bzw. „substituiert" bei mehrfacher Substitution zu verstehen. ist, daß. die Substitution sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach mit den gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgt, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH-CHCI2. Besonders bevorzugte Substituenten sind hier F, Cl und OH. In Bezug auf Cycloalkyl kann der Wasserstoffrest auch durch OCι.3-Alkyl oder Cι_3-Alkyl (jewei,s e'n_ oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert), insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, CF3, Methoxy oder Ethoxy, ersetzt sein.
Unter dem Begriff (CH2)3.6 ist -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 5 CH2-CH2- und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, unter (CH2)ι.4 ist -CH2-, -
CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, unter (CH2)4.5 ist - CH2-CH2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, etc.
Unter einem Aryl-Rest werden Ringsysteme mit mindestens einem armomatischen 10 Ring aber ohne Heteroatome in auch nur einem der Ringe verstanden. Beispiele sind Phenyl-, Naphthyl-, Fluoranthenyl-, Fluorenyl-, Tetralinyl- oder Indanyl, insbesondere 9H-Fluorenyl- oder Anthracenyl-Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.
15. Unter einem Heteroaryl-Rest werden heterocyclische Ringsysteme mit mindestens einem ungesättigten Ring verstanden, die ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten und auch einfach oder mehrfach substituiert sein können. Beispielhaft seien aus der Gruppe der Hetero- aryle Furan, Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, 0 Pyrazin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Benzo[1 ,2,5]thiadiazol, Benzothiazol, Indol, Benzotriazol, Benzodioxolan, Benzodioxan, Carbazol, Indol und Chinazolin aufgeführt.
Dabei versteht man im Zusammenhang mit Aryl und Heteroaryl unter substituiert die 5 Substitution des Aryls oder Heteroaryls mit R23, OR23 einem Halogen, vorzugsweise
F und/oder Cl, einem CF3, einem CN, einem NO2, einem NR24R2^, einem C-j.g- Alkyl (gesättigt), einem C-μ -Alkoxy, einem C3_8-Cycloalkoxy, einem C3_g-Cycloalkyl oder einem C2_6-Alkylen.
0 Dabei steht der Rest R23 für H, einen C<|_<|0-Alkyl-, vorzugsweise einen Cη_g-Alkyl-, einen Aryl- oder Heteroaryl- oder für einen über C-j_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C<|_3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen, die Reste R24 und R2^ gleich oder verschieden, für H, einen C-j^Q-Alkyl-, vorzugsweise einen Cπ_g-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über C^- Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C^-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeuten, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,
oder die Reste R24 und R25 bedeuten zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR26CH2CH2 oder (CH2)3.6, und
der Rest R26 für H, einen C»μ«|Q-Alkyl-, vorzugsweise einen C-j.ρ-Alkyl-, einen Aryl-, oder Heteroaryl- Rest oder für einen über C-μ -Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C-^-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen.
Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion (einem Kation oder Anion) gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und Ionen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind. Insbesondere versteht man darunter physiologisch verträgliche Salze mit Kationen oder Basen und physiologisch verträgliche Salze mit Anionen oder Säuren.
Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Kationen oder Basen versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist einer (deprotonierten) Säure - als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind.
Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch mit NH4 +, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium-Salze. Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Anionen oder Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist, beispielsweise am Stickstoff, protoniert - als Kation mit mindestens einem Anion, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - veträglich sind. Insbesondere versteht man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildete Salz, nämlich Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei
Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1 ,1-Dioxo-1 ,2-dihydro1b6- benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-
Trimethyl-benzoesäure, a-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz.
Das Analgetikum Tramadol wird in vielen Ländern seit Jahren erfolgreich zur Therapie mäßig starker bis starker Schmerzen eingesetzt. Strukturell vom Codein abgeleitet und ursprünglich als Hustenmittel konzipiert, stellte man schon bei frühen Untersuchungen fest, das Tramadol eine ausgeprägte analgetische Wirksamkeit aufweist. Erklärt wird dies heute dadurch, das in vivo der Tramadol-Metabolit M1, der eine deutliche Affinität zum μ-Subtyp des Opiatrezeptors zeigt, zügig gebildet wird. Anders als bei Codein bzw. Morphin konnte aber die Beteiligung weiterer
Mechanismen, der Hemmung der symaptosomalen Noradrenalin- und Serotonin- Wiederaufnahme, an der analgetischen Wirksamkeit von Tramadol nachgewiesen werden (M.C. Frink et al., Arzneim.-Forsch/Drug Res. 46 (1996) 1029-1036; K. Flick et al., Arzneim.-Forsch/Drug Res. 28 (1978) 107-113). Trotzdem ist nach heutigem Verständnis die Wirkung von M1 auf den μ-Subtyp des Opiatrezeptors maßgeblich für die analgetische Wirksamkeit verantwortlich. Die Wechselwirkung von M1 mit diesem Rezeptor ist dabei der von Morphin vergleichbar, d.h. neben dem basischen Stickstoffatom ist vor allem die phenolische OH-Gruppe, die im Codein bzw. Tramadol methyliert ist, für die Bindung an und die Aktivierung des μ-Opiatrezeptors entscheidend, die schließlich zur analgetischen Wirkung führt.
Figure imgf000013_0001
Codein (R = CH3) ~ " ' Tramadol (R = CH3) Morphin (R = H) M1 (R = H)
Mitte der neunziger Jahre wurde dann gefunden, daß ein Substituent in 4-Position des Cyclohexanrings von Tramadol die analgetische Wirksamkeit verstärkt. Dies trifft dabei nicht nur für die 3-Phenole, sondern auch für 3-Thiophenole und Prodrugs zu (I. Graudums et al., DE 19547766, Grünenthal GmbH, 1995).
Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I sind dann nicht Teil dieser Erfindung, wenn
A Wasserstoff ist,
R^ ein einfach in 3-Position O- oder S-substituierter Phenylring ist, und
R2 und R3 beide Methyl sind und
X in der Formel I gemäß Teilformel la der Formel I (Teilformel la)
Figure imgf000014_0001
die folgende Bedeutung hat
Figure imgf000014_0002
R1
, also X bedeutet, und B für OH steht
und gleichzeitig die Gruppierung
Figure imgf000014_0003
ausgewählt ist aus
/ /
R4- CHÖ CH , R4— C oder R4— o -c \ H H \
mit R4 ausgewählt aus Cη.ß-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C5_7-Cycloalkylmethyl, substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl oder substituiertem oder unsubstituiertem Benzyl.
Solche Verbindungen sind bereits aus der DE 195 47766 A1 (Graudums et al.) bekannt. Aber wie an der dort gezeigte Formel I zu sehen ist, gingen die Erfinder auch dort davon aus, daß prinzipiell ein einfach in 3-Position O- oder S-substituierter
Phenylring für die analgetische Wirkung, insbesondere die μ-Bindung, notwendig sei.
Das ist auch in Übereinstimmung mit der herrschenden Lehre wie z.B. Chen, Z. R.;
Irvine, R.J.; Somogyi, A. A.; Bochner, F. „Mu receptor binding of some commonly used opioids and their metabolites". Life Sei. 1991 , 48, 2165-2171 zu entnehmen. Überraschenderweise wurde in dieser Erfindung nun gefunden, daß dies keine notwendige Voraussetzung für μ-Bindung und insbesondere Analgesie ist.
Entsprechend sind ein bevorzugter Gegenstand dieser Erfindung erfindungsgemäße substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Dehvate, in denen R1 kein einfach in 3- Position O- oder S-substituierter Phenylring ist.
Ebenfalls entsprechend bevorzugt sind erfindungsgemäße substituierte C-Cyclo- hexylmethylamin-Derivate, in denen
Figure imgf000015_0001
oder
Figure imgf000015_0002
vorzugsweise C-|_5-Alkyl oder C 6-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Naphtyl, Heteroaryl, über C^-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-|_3-Alkylen oder Ethinyl gebundenem Aryl, über C-|_3-
Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C<|_3-Alkylen oder Ethinyl gebundenem C3_ιrj-Cycloal yl, vorzugsweise C3 6-Cycloalkyl, oder über C-|_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C<|_3-Alkylen oder Ethinyl gebundenem Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus
F, Cl, Br, I, OR18, SR18, SO2R18, SO2OR18, CN, COOR18, NR19R20; Cι_10-Alkyl, C-|_ o-Cycloalkyl, vorzugsweise C-j.g-Alkyl oder C3 β-Cycloalkyl, oder Silyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C-^-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C3_<|0- Cycloalkyl, vorzugsweise C -Cycloalkyl, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder R1 einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel II entspricht
Figure imgf000016_0001
worin
R13j R15 uncj 17 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, OR18, SR18, SO2R18, SO2OR18, CN, COOR18, NR19R20;
Figure imgf000016_0002
C3_-|o-Cycloalkyl, vorzugsweise C-μg-Alkyl oder C, -Cycloalkyl, oder Silyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; über Cπ_3-Aikyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-^-Alkylen oder Ethinyl gebundenem Aryl, C3_
10-Cycloalkyl,vorzugsweise C3 6-Cycloalkyl, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R14 und R18 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, SO2R18, SO2OR18, CN, COOR1 8, NR19R20; C^n-Alky!,
C3_ιo-Cycloalkyl, vorzugsweise C-|_g-Alkyl oder C3 6-Cycloalkyl, oder Silyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; über C-|_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C^-Alkylen oder Ethinyl gebundenem Aryl, C3_-|o-Cycloalkyl, vorzugsweise C -Cycloalkyl, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder die Reste R1 3 und R14 oder R14 und R1 ^ zusammen jeweils die Gruppe OCH2O, OCH2CH2O, CH=CHO, CH=C(CH3)O oder
CH=CHNH bilden und R1 5-R17 oder R13, R1 6 und R1 7 die oben genannte Bedeutung haben,
mit R18 ausgewählt aus H; C^-jg-Alky! oder C3_ιo-Cycloalkyl, vorzugsweise C-j.g-Alkyl oder C3 -Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über Cπ_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C<|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C3_«)o-Cycloalkyl, vorzugsweise C -
Cycloalkyl, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
R19 und R2^ unabhängig voneinander ausgewählt aus H; C-|_ 10'Alkyl oder
Figure imgf000017_0001
vorzugsweise C-μg-Alkyl oder
C -Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C<|_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-^-Alkylen gebundenem Aryl,
C3_i0-Cycloalkyl, vorzugsweise C -Cycloalkyl, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder R19 und R20 zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR21CH2CH2 oder (CH2)3_g bilden,
mit R21 ausgewählt aus H, C<|_ιo-Alkyl, vorzugsweise C-μ g-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.
In der DE 195 47 766 A1 (Graudums et al.) ist ebenfalls davon ausgegangen worden, daß für eine analgetische Wirkung das Cyclohexanol notwendig sei
Überraschenderweise ist dies aber nicht notwendig, wie die analgetischen Daten einer Reihe von erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen. Ebenfalls bevorzugt sind daher erfindungsgemäße substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate, in denen
X in der Formel I gemäß Teilformel la der Formel I
(Teilformel la)
Figure imgf000018_0001
ausgewählt ist aus den folgenden Bedeutungen
Figure imgf000018_0002
mit B ausgewählt aus OR7, H, F, Cl oder NR8R9, mit R7 ausgewählt aus C-j_-|0-Alkyl oder
Figure imgf000019_0001
Q-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über über C-)_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C^.-J Q- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R8 und R9, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H;
Cl-10"Alkyl oder C3_-j0-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über über
Figure imgf000019_0002
gebundenem Aryl, C3_iQ-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder die Reste R8 und R9 zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR1 °CH2CH2 oder (CH2)3_g bilden
mit R10 ausgewählt aus H; C-μiQ-Alkyl oder C^rj-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über über C-μ
3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C3_-|Q-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.
Überraschenderweise zeigen erfindungsgemäße Substanzen, in denen A gemäß der allgemeinen Formel ausgewählt ist aus Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, eine höhere Affinität zum α-Rezeptor als die beispielsweise aus der DE 195 47 766 A1 bekannten Verbindungen, auch wenn
R1 ein einfach in 3-Position O- oder S-substituierter Phenylring ist. Damit eröffnen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Möglichkeit, die mit der Bindung an den μ- Rezeptor einhergehenden Nebenwirkungen zu mindern oder ganz zu vermeiden.
Ein entscheidendes Kriterium bleibt aber auch hier natürlich die analgetische Wirkung, insbesondere in vivo.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand sind erfindungsgemäße substituierte C-Cyclo- hexylmethylamin-Derivate, in denen A Wasserstoff ist. Auch dies sind neue Analgetika.
Andere Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I sind dann nicht Teil dieser Erfindung, wenn
R2, R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, Cι-Cιo-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, gesättigt oder ungesättigt; C3-C -
Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylhereroaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder
R2 und R3 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR6CH2CH2 oder (CH2)3_6 bedeuten;
X in der Formel I gemäß Teilformel la der Formel (Teilformel la)
Figure imgf000021_0001
die folgende Bedeutung hat
Figure imgf000021_0002
P also X bedeutet,
A Wasserstoff ist,
R1 ein unsubstituierter oder ein- oder zweifach substituierter Phenylring ist,
B ausgewählt ist aus
H, F, Cl, OH oder OR7, wobei R7 ausgewählt ist aus Cι-Cιo-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; gesättigt oder ungesättigt; C3-C7- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; / und gleichzeitig die Gruppierung Y — z . — CH
X x bedeutet
mit V ausgewählt aus OR4 mit R4 ausgewählt aus COR5 und mit R5 ausgewählt aus C-j.g-Alkyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.
Verbindungen dieser Art sind in der WO01/57232 A1 beschrieben und finden sich z.T. auch in Gais HJ., Griebel C. und Buschmann H., Tetrahedron: Asymmetry 11 , 917-928 (2000).
Es ist bevorzugt, wenn für erfindungsgemäße substituierte C-Cyclohexylmethylamin- Derivate gilt, daß
R1 ausgewählt ist aus
Figure imgf000022_0001
oder C3_iQ-Cycloalkyl, vorzugsweise C^.g-Alkyl oder C3 6-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Naphtyl, Heteroaryl, über C^-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C^-Alkylen oder Ethinyl gebundenem Aryl, über C-j_3- Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-|_3-Alkylen oder Ethinyl gebundenem C3_iQ-Cycloalkyl, vorzugsweise C3 6-Cycloalkyl, oder über C^-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C<|_3-Alkylen oder Ethinyl gebundenem Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; mit Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus
F, Cl, Br, I, OR18, SR18, SO2R18, SO2OR18, CN, COOR18, NR 9R20; C1 _<| Q-Alkyl, C1 _<| 0-Cycloalkyl, vorzugsweise C<| _g-Alkyl oder C3 6-Cycloalkyl, oder Silyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C-^-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C^-Alkylen gebundenem Aryl, C3_I Q- Cycloalkyl, vorzugsweise C3 6-Cycloalkyl, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.
Es ist ebenso bevorzugt, wenn für erfindungsgemäße substituierte C-Cyclohexyl- methylamin-Derivate gilt, daß
R1 einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel II entspricht
Figure imgf000023_0001
worin
R 3, R1^ und R17 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H,
F, Cl, Br, I, OR18, -SR18, SO2R18, SO2OR18, CN, COOR18, NR19R20.
Figure imgf000023_0002
oder C3 6-Cycloalkyl, oder Silyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; über C1_3~Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C<|_3-Alkylen oder Ethinyl gebundenem Aryl, C3_ 10-Cycloalkyl,vorzugsweise C3 6-Cycloalkyl, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R14 und R18 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, SO2R18, SO2OR18, CN, COOR18, NR19R20; C^Q-Alkyl, C3_i0-Cycloalkyl, vorzugsweise C-|.g-Alkyl oder C3 6-Cycloalkyl, oder
Silyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; über Cπ_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C<|_3-Alkylen oder Ethinyl gebundenem Aryl,
Figure imgf000024_0001
o-Cycloalkyl, vorzugsweise C3 6-Cycloalkyl, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder die Reste R13 und R14 oder R14 und R ^ zusammen jeweils die Gruppe OCH2O, OCH2CH2O, CH=CHO, CH=C(CH3)O oder CH=CHNH bilden und R15-R17 oder R13, R16 und R17 die oben genannte Bedeutung haben,
mit R18 ausgewählt aus H; C^g-Alky! oder C3_<jo-Cycloalkyl, vorzugsweise Cι_g-Alkyl oder C -Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C^-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-j_3-Alkylen gebundenem Aryl, C3_ ^-Cycloalkyl, vorzugsweise C - Cycloalkyl, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
R 9 und R2^ unabhängig voneinander ausgewählt aus H; C-μ
-j -Alkyl oder
Figure imgf000024_0002
vorzugsweise C-μg-Alkyl oder C3 6-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C<|_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C<|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C3_<|0-Cycloalkyl, vorzugsweise C3 6-Cycloalkyl, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
oder R19 und R20 zusammen CH2CH2θCH2CH2, CH2CH2NR21 CH2CH2 oder (CH2)3_g bilden,
mit R21 ausgewählt aus H, C<|_ι rj-Alkyl, vorzugsweise C<|_ g-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
und
Figure imgf000025_0001
ausgewählt ist aus
Figure imgf000025_0002
mit R4 ausgewählt aus H, COR5a, SO2R5; Cj^ rj-Alkyl oder C3_.| 0- Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C^-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C3_<|Q-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
mit R5 ausgewählt aus C-j.-io-Alkyl oder C3_-| o-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C1_3~Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C3_-|0-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
mit R5a ausgewählt aus C3_iQ-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über Cι_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C<|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C3_-|0-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
mit V ausgewählt aus OR4 oder NR4R1 1 ,
mit W ausgewählt aus R1 1 , OR12 oder NR1 1 R12 ,
mit R11 und R12 unabhängig voneinander ausgewählt aus H, C _ιo-Alkyl oder C3_I Q-
Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C^-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C^^-Alkylen gebundenem Aryl, C3_<|Q-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert. Bevorzugt sind insbesondere auch erfindungsgemäße substituierte C-Cyclohexyl- methylamin-Derivate, in denen
R2 und R3, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C^.g-Alkyl oder
C -Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-^- Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-).3-Alkylen gebundenem Aryl, C - Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder die Reste R2 und R3 zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 oder (CH2)3_g bedeuten,
mit R8 ausgewählt aus H; C^_g-Alkyl, insbesondere CH3, oder C -Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C^-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C^-Alkylen gebundenem Aryl, C3_g-Cycloalkyl oder
Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
und/oder
R7 ausgewählt aus C^.g-Alkyl oder C3 6-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C^-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C3 6-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
und/oder
R8 und R9, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C^.g-Alkyl oder C -Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C1.3- Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-|_3~Alkylen gebundenem Aryl, C3 -
Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder die Reste R8 und R9 zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR1 °CH2CH2 oder (CH2)3_g bilden
mit R1^ ausgewählt aus H; Ci.g-Alkyl, oder C -Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-j_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C<|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C3_g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
und/oder
R4 ausgewählt ist aus H, COR5, SO2R5; C^ -Alkyl oder C3 6-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-j^-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder
Figure imgf000029_0001
gebundenem Aryl, C3 6-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
mit R5 ausgewählt aus C^.g-Alkyl-, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über
Figure imgf000029_0002
Alkylen gebundenem Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
und/oder
R11 und R12 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C-j.g-Alkyl oder C, -Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-j_3-
Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C<|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C3 g- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
und/oder
R13j R15 unc| R17 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, OR18, SR18, SO2R18, SO2OR18, CN, COOR18, NR19R20; dμ -Alkyl, C3 6- Cycloalkyl oder Silyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; über Cπ_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-|_3-Alkylen oder Ethinyl gebundenem Aryl, C -Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; und/oder
R14 und R18 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, SO2R18, SO2OR18, CN, COOR18, NR19R20; C^g-Alkyl oder C3 6-Cycloalkyl oder Silyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; über C-|_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-^-Alkylen oder Ethinyl gebundenem Aryl, C3 6-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder die Reste R13 und R14 oder R14 und R1^ zusammen jeweils die Gruppe OCH2O, OCH2CH2O, CH=CHO, CH=C(CH3)O oder CH=CHNH bilden und R15_R17 0(jer R13 16 un( R17 <-jje 0Den genannte Bedeutung haben,
und/oder
R18 ausgewählt ist aus H; C^.g-Alkyl oder C3 6-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C-|_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C<|_
3-Alkylen gebundenem Aryl, Cg 6-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
und/oder
R19 und R28 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C-|_g-Alkyl oder C -Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C-|_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C<|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C3 6-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
oder R19 und R20 zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR21CH2CH2 oder (CH2)3_g bilden,
und/oder
R21 ausgewählt ist aus H, C-j_g-Alkyl gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.
Besonders bevorzugt sind weiter erfindungsgemäße substituierte C-Cyclohexyl- methylamin-Derivate, in denen A ausgewählt ist aus Wasserstoff oder Phenyl; unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; vorzugsweise Wasserstoff.
Weiter bevorzugt sind eriϊndungsgemäße substituierte C-Cyclohexylmethylamin- Derivate, in denen
R2 und R3 ausgewählt sind aus d-β-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert, vorzugsweise CH3, insbesondere beide CH3,
oder die Reste R2 und R3 zusammen CH2CH2NR8CH2CH2 oder (CH2)3_g bedeuten, mit R8 ausgewählt aus H oder C^_g-Alkyl, gesättigt, verzweigt oder unverzweigt und unsubstituiert; insbesondere H oder CH3.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind erfindungsgemäße substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate, in denen
R1 ausgewählt ist aus; C-j.g-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt; C3_g-Cycloalkyl, Naphthyl, Phenyl, Furyl, Thiophenyl, über C<|_3-Alkylen oder Ethinyl gebundenem Naphthyl, Phenyl, C3_ - Cycloalkyl oder über C-^-Alkylen oder Ethinyl gebundenem Thiophenyl oder Furyl, die gemäß Anspruch 1 unsubstituiert oder ein- oder mehrfach unsubstituiert sein können.
Besonders bevorzugt sind weiter erfindungsgemäße substituierte C-Cyclohexyl- methylamin-Derivate, in denen
Figure imgf000032_0001
ausgewählt ist aus
Figure imgf000032_0002
Ein ganz besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind substituierte C- Cyclohexylmethylamin-Derivate der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000032_0003
, worin
A ausgewählt ist aus H; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; R1 ausgewählt ist aus Naphthyl oder über C<|_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-j_3-Alkylen oder Ethinyl gebundenem Naphthyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus
F, Cl, Br, I, OR18, SR18, SO2R18 SO2OR18, CN, COOR18, NR19R20. C-j.-io- lkyl, C3_10-Cycloalkyl oder Silyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C^_ 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-(_3-Alkylen gebundenem
Aryl, C3_<|rj-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
mit R18 ausgewählt aus H; C^g-Al y! oder C3_i0-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C-^-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C<|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C3_ιrj-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
R 9 und R28 unabhängig voneinander ausgewählt aus H; C^_ •jQ-Alkyl oder C3_iQ-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C-|_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C3_ιrj-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder R19 und R20 zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR21CH2CH2 oder (CH2)3-g bilden,
mit R21 ausgewählt aus H, C-μio-Alkyl gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
R2 und R3, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C<|_»|0-Alkyl oder C3_<|0-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder. über C1_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1.3- Alkylen gebundenem Aryl, C3_iQ-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils "einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder die Reste R2 und R3 zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR8CH2CH2 oder (CH2)3_g bedeuten,
mit R8 ausgewählt aus H; C<|_«|Q-Alkyl oder C3_i0-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-|_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C<|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C3_<|0-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
X in der Formel I gemäß Teilformel la der Formel I (Teilformel la)
Figure imgf000035_0001
ausgewählt ist aus den folgenden Bedeutungen
Figure imgf000035_0002
mit B ausgewählt aus OH, OR7, H, F, Cl oder NR8R9,
mit R7 ausgewählt aus
Figure imgf000035_0003
oder
Figure imgf000035_0004
jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-|_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C3_-|Q-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R8 und R9, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; Cj_iQ- l yl oder C3_-jo-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über
Figure imgf000035_0005
Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C<|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C3_-|0-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder die Reste R8 und R9 zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR1 °CH2CH2 oder (CH2)3.g bilden
mit R18 ausgewählt aus H; C^^g-Alkyl oder C^Q- Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C<\_$- Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C<|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C3_-| Q-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
Figure imgf000036_0001
ausgewählt ist aus
Figure imgf000036_0002
mit V ausgewählt aus OR4,
mit R4 ausgewählt aus
Figure imgf000036_0003
gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3_>|Q-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C^-Alkyl gebundenem Aryl, C^g- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
mit R^ ausgewählt aus Cι_<|Q-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3_iQ-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-j_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C3_ιo-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter
Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
Bezüglich dieser ganz besonders bevorzugten substituierten C-Cyclohexylmethyl- amin-Derivate gilt, daß in der bevorzugten Ausführungsform
A ausgewählt ist aus H oder Phenyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; vorzugsweise H
und/oder R1 ausgewählt ist aus Naphthyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus
F, Cl, Br, I, OR18; Cπ_4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
mit R18 ausgewählt aus H; C^-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
vorzugsweise R1 ausgewählt ist aus Naphthyl, unsubstituiert oder substituiert mit OH oder OCH3,
und/oder
R2 und R3 ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert, vorzugsweise CH3, insbesondere beide CH3,
oder die Reste R2 und R3 zusammen CH2CH2NR6CH2CH2 oder
(CH2)4-5 bedeuten, insbesondere zusammen CH2CH2NR6CH2CH2 bedeuten, mit R8 ausgewählt aus H oder C^.g-Alkyl, gesättigt, verzweigt oder unverzweigt und unsubstituiert; insbesondere H oder CH3;
und/oder
X in der Formel I gemäß Teilformel la der Formel I (Teilformel la)
Figure imgf000039_0001
ausgewählt ist aus den folgenden Bedeutungen
Figure imgf000039_0002
R
, also X bedeutet, mit B ausgewählt aus OH, OR', H, F, Cl,
mit R7 ausgewählt aus Cπ_4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
vorzugsweise mit B ausgewählt aus OH,
und/oder
Figure imgf000039_0003
ausgewählt ist aus
Figure imgf000039_0004
mit V ausgewählt aus OR4,
mit R4 ausgewählt aus COR5; Phenyl oder Benzyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; , insbesondere COR^ oder Benzyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;,
mit R8 ausgewählt aus C-j.-jQ-Alkyl, insbesondere Cι-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder Phenyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.
Weiter besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind ausgewählt aus der folgenden Gruppe:
4-Benzyloxy-1-(4-brom-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(4-trifluormethyl-phenyl)-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-1-(3,4-difluor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(3-fluor-4-methyl-phenyl)-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-1-(3,4-dichlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-naphthalin-2-yl-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(3,4-dimethyl-phenyl)-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-1-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-1-(5-chlor-2-methoxy-phenyl)-2-dimethylaminomethyl- cyclohexanol;
4-Benzyloxy-1-(2-brom-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(2-methoxy-phenyl)-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(2-methylsulfanyl-phenyl)-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-1-(4-chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-1-(3-brom-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-1-(4-brom-3-fluor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(4-methoxy-phenyl)-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-1-(2-chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol; 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(3-trifluormethyl-phenyl)-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(4-pentyl-phenyl)-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(2,5-dimethyl-phenyl)-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(4-isopropyl-phenyl)-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(2,3-dimethyl-phenyl)-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(3-fluor-phenyl)-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-1-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-dimethylaminomethyl- cyclohexanol;
4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(4-ethyl-phenyl)-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-1-(3,5-dichlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-o-tolyl-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-p-tolyl-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-1-(2,5-dimethyl-phenyl)-4-(4-fluor-benzyloxy)- cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-1-(3,4-dimethyl-phenyl)-4-(4-fluor-benzyloxy)- cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-1-(3,5-dimethyl-phenyl)-4-(4-fluor-benzyloxy)- cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-(4-isopropyl-phenyl)- cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-(3-fluor-phenyl)-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-(4-fluor-phenyl)-cyclohexanol;
1-(3,4-Difluor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)- cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-(3-fluor-4-methyl-phenyl)- cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-(4-fluor-3-methyl-phenyl)- cyclohexanol;
1-(2-Chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-cyclohexanol;
1-(3-.Chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-cyclohexanol;
1-(4-Chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-cyclohexanol;
1-(3,4-Dichlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)- cyclohexanol;
1-(4-Chlor-3-fluor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)- cyclohexanol;
1-(3,5-Dichlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)- cyclohexanol; 1-(4-Chlor-2-methoxy-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)- cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-(4-trifluormethyl-phenyl)- cyclohexanol;
1-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)- cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-(2-methoxy-phenyl)- cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-(2-methylsulfanyl-phenyl)- cyclohexanol;
(5-Benzyloxy-2-thiophen-2-yl-cyclohex-2-enylmethyl)-dimethyl-amin; [5-(4-Fluor-benzyloxy)r2-thiophen-2-yl-cyclohex-2-enylmethyl]-dimethyl-amin; 3,4-Dichlor-N-[3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylj-benzamid;
Naphthalin-2-carbonsäure [3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexyl]-amid;
N-[3-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexyl]-3- ~ phenyl-propionamid;
N-[3-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexyl]-4- nitro-benzamid;
N-[3-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexyl]-4- methyl-3-nitro-benzamid;
N-[3-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexyl]-3,4,5- trimethoxy-benzamid;
2-(4-Chlor-phenoxy)-N-[3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexyl]-acetamid;
N-[3-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexyl]-3- nitro-benzamid;
Furan-2-carbonsäure [3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexyl]-amid;
N-[3-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexyl]-2- phenoxy-acetamid;
N-[3-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexyl]-4- trifluormethyl-benzamid;
N-[3-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexyl]-4- methoxy-benzamid;
2-Dimethylaminomethyl-1-(4-fluor-phenyl)-4-phenethyl-cyclohexanol; 1-(4-Brom-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-phenethyl-cyclohexanol; 2-Dimethylaminomethyl-1-(4-ethyl-phenyl)-4-phenethyl-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-1-(4-isopropyl-phenyl)-4-phenethyl-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-1-(4-methoxy-phenyl)-4-phenethyl-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-1-(2,4-dimethyl-phenyl)-4-phenethyl-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-1-(2-methylsulfanyl-phenyl)-4-phenethyl-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-1-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-4-phenethyl-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-1-(2,5-dimethyl-phenyl)-4-phenethyl-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-4-phenethyl-1-p-tolyl-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-1-(3-fluor-phenyl)-4-phenethyl-cyclohexanol;
1-(3-Chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-phenethyl-cyclohexanol;
1-(4-Chlor-3-fluor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-phenethyl-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-4-phenethyl-1-(3-trifluormethyl-phenyl)-cyclohexanol;
1-(3,5-Dichlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-phenethyl-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-1-(3,4-dimethyl-phenyl)-4-phenethyl-cyclohexanol;
1-(3,4-Dichlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-phenethyl-cyclohexanol;
1-(4-Chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-phenethyl-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-1-(3-fluor-4-methyl-phenyl)-4-phenethyl-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-1-(3,5-dimethyl-phenyl)-4-phenethyl-cyclohexanol;
1-(4-Brom-3-fluor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-phenethyl-cyclohexanol;
1-(3,4-Difluor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-phenethyl-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-1-(2,3-dimethyl-phenyl)-4-phenethyl-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-1-naphthalin-1-yl-4-phenethyl-cyclohexanol;
1-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-phenethyl- cyclohexanol;
1-(3-Brom-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-phenethyl-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-1-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-4-phenethyl-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-4-phenethyl-1-m-tolyl-cyclohexanol;
4-Benzyl-2-dimethylaminomethyl-1-m-tolyl-cyclohexanol;
4-Benzyl-1-(3,4-difluor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol;
4-Benzyl-2-dimethylaminomethyl-1-p-tolyl-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-1-p-tolyl-cyclohexanol;
1-(4-Chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)- cyclohexanol;
1-(4-Brom-3-fluor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)- cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-p-tolyl-cyclohexanol;
1-(4-Chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-cyclohexanol; Dimethyl-[2-(5-methyl-thiophen-2-yl)-5-phenethyl-cyclohex-2-enylmethyl]- amin;
[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-5-phenethyl-cyclohex-1-enylmethyl]-dimethyl- amin;
Dimethyl-(5-phenethyl-2-p-tolyl-cyclohex-1-enylmethyl)-amin;
[2-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-5-phenethyl-cyclohex-1-enylmethyl]-dimethyl-amin;
[2-(2,5-Dimethyl-phenyl)-5-phenethyl-cyclohex-1-enylmethyl]-dimethyl-amin;
Dimethyl-(5-phenethyl-2-p-tolyl-cyclohex-2-enylmethyl)-amin;
[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-5-phenethyl-cyclohex-2-enylmethyl]-dimethyl- amin;
[2-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-5-phenethyl-cyclohex-2-enylmethyl]-dimethyl-amin;
[2-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-2-fluor-5-phenethyl-cyclohexylmethyl]-dimethyl- amin;
[2-Fluor-5-(4-fluor-benzyl)-2-p-tolyl-cyclohexylmethyl]-dimethyl-amin;
Benzyl-2-(dimethylamino-phenyl-methyl)-4-phenyl-cyclohexanol
2-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-4-phenyl-1-vinyl-cyclohexanol
1-(4-tert-Butyl-phenyl)-2-(dimethylamino-phenylrmethyl)-4-phenyl- cyclohexanol
2-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-4-phenyl-1-m-tolyl-cyclohexanol
2-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-1-phenethyl-4-phenyl-cyclohexanol
2-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-4-phenyl-1-phenylethynyl-cyclohexanol
2-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-1-(3-methoxy-phenyl)-4-phenyl-cyclohexanol
2-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-4-phenyl-1 -(3-phenyl-propyl)-cyclohexanol
2-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-4-phenyl-cyclohexanol
2-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-1-(2-methoxy-phenyl)-4-phenyl-cyclohexanol
4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanol
1-Benzyl-4-benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol
4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-cyclohexanol
4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-o-tolyl-cyclohexanol
4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-vinyl-cyclohexanol - ■
4-Benzyloxy-1-cyclopentyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol
4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-m-tolyl-cyclohexanol -Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-bicyclohexyl-1-ol -Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(4-fluor-phenyl)-cyclohexanol -Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-phenylethynyl-cyclohexanol -Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-thiophen-2-yl-cyclohexanol -Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexanol -Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(3-phenyl-propyl)-cyclohexanol 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-p-tolyl-cyclohexanol
4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(4-methoxy-phenyl)-cyclohexanol
4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(3-fluor-phenyl)-cyclohexanol
4-Benzyloxy-1-(3-chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol
4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-benzyl)-cyclohexanol
4-Benzyloxy-1-(4-chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-2-dimethylaminomethyl- cyclohexanol
4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(3-fluor-benzyl)-cyclohexanol
4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(2-methyl-benzyl)-cyclohexanol
4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(2,5-dimethyl-benzyl)-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1-(3-phenyl-propyl)-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,3-dichlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl)-1-cyclohexylmethyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1-(5-fluor-2-methoxy-phenyl)- cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1-(3-fluor-phenyl)-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl)-1-(3-chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl)-1-(3,5-dichlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl)-1-(2-chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1-(4-fluor-benzyl)-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1-(3-fluor-benzyl)-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1-(2-methoxy-phenyl)-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1-(2-methyl-benzyl)-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1-(3-methyl-benzyl)-cyclohexanol
1 ,4-Bis-(4-chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl)-1-(2-chlor-6-fluor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl- cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1-(2,5-dimethyl-benzyl)- cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl)-1-(3-chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl)-1-(4-chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1-(4-fluor-3-methyl-phenyl)- cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1-o-tolyl-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1-vinyl-cyclohexanol 4-(4-Chlor-benzyl)-1-cyclopentyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1-m-tolyl-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-bicyclohexyl-1-ol
4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1-(4-fluor-phenyl)-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1-phenethyl-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1-phenylethynyl-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1-thiophen-2-yl-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1-p-tolyl-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1-(4-methoxy-phenyl)-cyclohexanol • 4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1-trimethylsilanylethynyl- cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl)-.1 (4-chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-2-dimethylaminomethyl- cyclohexanol 4-(4-Chlor-benzyl)-1-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl- cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1-(3-trifluormethyl-phenyl)- cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-phenyl-cyclohexanol 1-(4-chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-cyclohexanol • 1 -Benzyl-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-(4-fluor-3-methyl-phenyl)- cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-o-tolyl-cyclohexanol 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-vinyl-cyclohexanol • 1 -(4-tert-Butyl-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-cyclohexanol
1-Cyclopentyl-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-cyclohexanol 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-m-tolyl-cyclohexanol 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-bicyclohexyl-1-ol 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-(4-fluor-phenyl)-cyclohexanol • 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-phenethyl-cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-phenylethynyl-cyclohexanol 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-thiophen-2-yl-cyclohexanol 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexanol 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-(3-phenyl-propyl)-cyclohexanol • 1 -(2,3-Dichlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-p-tolyl-cyclohexanol 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-cyclohexanol 1-Cyclohexylmethyl-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-cyclohexanol 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-(5-fluor-2-methoxy-phenyl)- cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-(3-fluor-phenyl)-cyclohexanol 1-(3-chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-cyclohexanol 1-(3,5-Dichlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-cyclohexanol 1-(2-chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-cyclohexanol 2-Dimethylaminomethyl-1 ,4-bis-(4-fluor-benzyl)-cyclohexanol 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-(3-methoxy-benzyl)-cyclohexanol 1-(4-chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)- cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-(3-fluor-benzyl)-cyclohexanol 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-(2-methoxy-phenyl)-cyclohexanol 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-(2-methyl-benzyl)-cyclohexanol 1-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)- cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-(3-trifluormethyl-phenyl)- cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-(3-methyl-benzyl)-cyclohexanol 1-(4-chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-cyclohexanol 1-(2-chlor-6-fluor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)- cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-1-(2,5-dimethyl-benzyl)-4-(4-fluor-benzyl)- cyclohexanol
1-(3-chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-cyclohexanol
1-(2,4-Dichlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-1-phenyl-cyclohexanol
1-Benzyl-2-dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-1-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-4-(3-methoxy-benzyl)- cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-1-o-tolyl-cyclohexanol _
2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-1-vinyl-cyclohexanol
1-(4-tert-Butyl-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)- cyclohexanol
1-Cyclopentyl-2-dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-1-m-tolyl-cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-bicyclohexyl-1-ol
2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-1-phenethyl-cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-1-phenylethynyl-cyclohexanol 2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-1-thiophen-2-yl-cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-1-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-1-(3-phenyl-propyl)- cyclohexanol
1-(2,3-Dichlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)- cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-1-p-tolyl-cyclohexanol
1-Cyclohexylmethyl-2-dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)- cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-1-(5-fluor-2-methoxy-phenyl)-4-(3-methoxy-benzyl)- cyclohexanol
1-(3-chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-cyclohexanol
1-(3,5-Dichlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)- cyclohexanol
1-(4-chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy- benzyl)-cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-1-(3-fluor-benzyl)-4-(3-methoxy-benzyl)-cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-1-(2-methoxy-phenyl)- cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-1-(3-trifluormethyl-phenyl)- cyclohexanol
1 -(2-chlor-6-fluor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)- , cyclohexanol • 2-Dimethylaminomethyl-1-(2,5-dimethyl-benzyl)-4-(3-methoxy-benzyl)- cyclohexanol
1-(3-chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-phenyl-cyclohexanol
1-Benzyl-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-cyclohexanol • 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1 -(4-fluor-3-methyl-phenyl)- cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-vinyl-cyclohexanol
1-(4-tert-Butyl-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)- cyclohexanol • 1 -Cyclopentyl-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-m-tolyl-cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-bicyclohexyl-1-ol
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-phenethyl-cyclohexanol 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-phenylethynyl-cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-thiophen-2-yl-cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-p-tolyl-cyclohexanol
1-Cyclohexylmethyl-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)- cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-1-(3-fluor-benzyl)-4-(4-fluor-benzyloxy)-cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-(2-methoxy-phenyl)- cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-(3-methyl-benzyl)- cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-1-(2,5-dimethyl-benzyl)-4-(4-fluor-benzyloxy)- cyclohexanol
1-(3-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-cyclohexanol
[5-Benzyloxy-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]-dimethyl-amin;
[5-(3-Chlor-benzyloxy)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]-dimethyl-amin;
[2-(3-Methoxy-phenyl)-5-(naphthalin-2-ylmethoxy)-cyclohexylmethyl]-dimethyl- amin;
[5-(3-Methoxy-benzyloxy)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]-dimethyl- amin;
[5-(4-Chlor-benzyloxy)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]-dimethyl-amin;
[5-(4-Methoxy-benzyloxy)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]-dimethyl- amin;
2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-4-(naphthalin-2-ylmethoxy)- cyclohexanol;
[5-(4-Methoxy-benzyloxy)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enylmethyl]- dimethyl-amin;
Buttersäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylester;
4-Amino-2-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-4-(naphthalin-2-ylmethoxy)- cyclohexanol
4-Methoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
3-Methoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
2,2-Dimethyl-propionsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
Buttersäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylester;
4-Methoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
3-Methoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester; 2,2-Dimethyl-propionsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
3,4-Dimethoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
3,4-Dimethoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
Naphthalin-2-carbonsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
4-Methyl-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
3,4-Dichlor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
4-Chlor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
3-Chlor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
2-Chlor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
4-Trifluormethyl-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester;
3,5-Difluor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
4-Fluor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylester;
3-Fluor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylester;
2-Fluor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylester;
Cyclopentancarbonsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
(4-Methoxy-phenyl)-essigsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester;
(3-Methoxy-phenyl)-essigsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester
Phenyl-essigsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylester;
3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester;
3,5-Dimethoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
Naphthalin-1 -carbonsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
2-Methoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
Naphthalin-2-carbonsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
2-Hydroxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester; 4-Methyl-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-metnoxy- phenyl)-cyclohexylester;
3,4-Dichlor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
4-Chlor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
3-Chlor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
2-Chlor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
4-Trifluormethyl-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester;
3,5-Difluor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
4-Fluor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylester;
3-Fluor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylester;
2-Fluor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylester;
Cyclopentancarbonsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
(4-Methoxy-phenyl)-essigsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-3234-(3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester;
(3-Methoxy-phenyl)-essigsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester;
Phenyl-essigsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylester;
3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester;
3,5-Dimethoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
Naphthalin-1 -carbonsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
2-Methoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
2-Dimethylaminomethyl-1 ,4-bis-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexan-1 ,4-diol; 2-Dimethylaminomethyl-1 ,4-bis-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexan-1 ,4-diol; 6-(4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl)-naphthalin-2-ol; 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)- cyclohexanol;
Buttersäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylester
Buttersäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylester
2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-4-methylamino-cyclohexanol; 2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-4-methylamino-cyclohexanol; Valeriansäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylester; [3-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-pnenyi)-cycionexyiιdenej- essigsäure ethylester;
[3-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylidene]- essigsäure ethylester;
3-[2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-hydroxy-cyclohexyl]-phenol;
4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(3-phenyl-propyl)-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-(3-phenyl-propyl)- cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-1-(3-fluor-benzyl)-4-(4-fluor-benzyloxy)-cyclohexanol; ,
4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(3-fluor-benzyl)-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-p-tolyl-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-p-tolyl-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-1-(2,5-dimethyl-benzyl)-4-(4-fluor-benzyloxy)- cyclohexanol;
4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(2,5-dimethyl-benzyl)-cyclohexanol;
1-(4-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor- benzyloxy)-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-1-(4-chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-2-dimethylaminomethyl- cyclohexanol;
[2,5-Bis-(4-fluor-benzyloxy)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]-dimethyl- amin;
5-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-3-enol
2-Dimethylaminomethyl-1-(6-methoxynaphthalin-2-yl)cyclohexan-1 ,4-diol
Buttersäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(6-methoxynaphthalin-2- yl)cyclohexylester
Benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4-naphthalin-2-yl- cyclohexyl ester;
2-Chlor-benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester;
3-Chlor-benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester;
4-Chlor-benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester;
2-Fluor-benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester;
3- Fluor -benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester;
4- Fluor -benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester; -
2-Methyl-benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester;
3- Methyl -benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester;
4- Methyl -benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester;
2-Methoxy-benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester;
3- Methoxy -benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester; 4- Methoxy -benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester;
2,6-Dichlor-benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester;
2,6-Difluor-benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester;
2-Chlor-5-fluor-benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester;
Biphenyl-4-carbonsäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexylester;
2-Chlor-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4-methyl- piperazin-1 -ylmethyl)-cyclohexyl ester;
3-Chlor-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4-methyl- piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester;
4-Chlor-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4-methyl- piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester;
2-Fluor-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4-methyl- piperazin-1 -ylmethyl)-cyclohexyl ester;
3-Fluor-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4-methyl- piperazin-1 -ylmethyl)-cyclohexyl ester;
4-Fluor-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4-methyl- piperazin-1 -ylmethyl)-cyclohexyl ester;
2-Methyl-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4-methyl- piperazin-1 -ylmethyl)-cyclohexyl ester;
3-Methyl-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4-methyl- piperazin-1 -ylmethyl)-cyclohexyl ester;
4-Methyl-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4-methyl- piperazin-1 -ylmethyl)-cyclohexyl ester;
2-Methoxy-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4-methyl- piperazin-1 -ylmethyl)-cyclohexyl ester;
3-Methoxy-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4-methyl- piperazin-1 -ylmethyl)-cyclohexyl ester;
4-Methoxy-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4-methyl- piperazin-1 -ylmethyl)-cyclohexyl ester;
2,6-Dichlor-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4-methyl- piperazin-1 -ylmethyl)-cyclohexyl ester;
2,6-Fluor-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4-methyl- piperazin-1 -ylmethyl)-cyclohexyl ester;
2-Chlor-6-fluor-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4- methyl-piperazin-1 -ylmethyl)-cyclohexyl ester;
Biphenyl-4-carbonsäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4-methyl- piperazin-1 -ylmethyl)-cyclohexyl ester;
4-(2-Chlor-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1-naphthalin-2-yl- cyclohexanol;
4-(3-Chlor-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1-naphthalin-2-yl- cyclohexanol;
4-(4-Chlor-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1-naphthalin-2-yl- cyclohexanol; 4-(2-Fluor-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1-naphthalin-2-yl- cyclohexanol;
4-(3-Fluor-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1-naphthalin-2-yl- cyclohexanol;
4-(4-Fluor-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1-naphthalin-2-yl- cyclohexanol;
4-(2-Methyl-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1-naphthalin-2-yl- cyclohexanol;
4-(3-Methyl-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1-naphthalin-2-yl- cyclohexanol;
4-(4-Methyl-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1-naphthalin-2-yl- cyclohexanol;
4-(2-Methoxy-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1-naphthalin-2-yl- cyclohexanol; • 4-(3-Methoxy-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1 -ylmethyl)-1 -naphthalin-2-yl- cyclohexanol;
4-(4-Methoxy-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1-naphthalin-2-yl- cyclohexanol;
4-(2,6-DiChlor-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1-naphthalin-2-yl- cyclohexanol,
4-(2,6-Difluor-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1-naphthalin-2-yl- cyclohexanol,
4-(2-Chlor-6-fluor-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1-naphthalin-2- yl-cyclohexanol, • 4-(2-Chlor-benzyloxy)-1 -(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-methyl-piperazin-1 - ylmethyl)-cyclohexanol;
4-(3-Chlor-benzyloxy)-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-methyl-piperazin-1- ylmethyl)-cyclohexanol;
4-(4-Chlor-benzyloxy)-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-methyl-piperazin-1- ylmethyl)-cyclohexanol;
4-(2-Fluor-benzyloxy)-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-methyl-piperazin-1- ylmethyl)-cyclohexanol;
4-(3-Fluor-benzyloxy)-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-methyl-piperazin-1- ylmethyl)-cyclohexanol; • 4-(4-Fluor-benzyloxy)-1 -(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-methyl-piperazin-1 - ylmethyl)-cyclohexanol;
4-(2-Methyl-benzyloxy)-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-methyl-piperazin-1- ylmethyl)-cyclohexanol;
4-(3-Methyl-benzyloxy)-1-(6rmethoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-methyl-piperazin-1- ylmethyl)-cyclohexanol;
4-(4-Methyl-benzyloxy)-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-methyl-piperazin-1- ylmethyl)-cyclohexanol;
4-(2-Methoxy-benzyloxy)-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-methyl-piperazin-
1 -ylmethyl)-cyclohexanol; • 4-(3-Methoxy-benzyloxy)-1 -(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-methyl-piperazin-
1 -ylmethyl)-cyclohexanol;
4-(4-Methoxy-benzyloxy)-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-methyl-piperazin-
1 -ylmethyl)-cyclohexanol; 4-(2,6-Dichlor-benzyloxy)-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-methyl-piperazrn-
1 -ylmethyl)-cyclohexanol;
4-(2,6-Difluor-benzyloxy)-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-methyl-piperazin-
1 -ylmethyl)-cyclohexanol;
4-(2-Chlor-6-Fluor-benzyloxy)-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-methyl- piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-naphthalin-2-yl-cyclohexanol
4-Fluor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(6-methoxy- naphthalin-2-yl)-cyclohexylester • 4-Fluor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-naphthalin-2-yl- cyclohexylester
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)- cyclohexanol
6-[2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-hydroxy-cyclohexyl]- naphthalin-2-ol gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate, insbesondere des Hydrochlorid- oder des Bishydrochloridsalzes.
Die erfindungsgemäßen Substanzen sind toxikologisch unbedenklich, so daß sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in Arzneimittel eignen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes C-Cyclohexylmethylamin-Derivat, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.
Die
Figure imgf000055_0001
Arzneimittel enthalten ' neben mindestens einem erfindungsgemäßen substituierten C-Cyclohexylmethylamin-Derivat gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen substituierten C-Cyclohexylmethylamin-Dehvate verzögert freisetzen. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.
Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoff menge variiert in Abhängigkeit vom
Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,005 bis 1000 mg/kg, bevorzugt 0,05 bis
5 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen substituierten C- Cyclohexylmethylamin-Derivats appliziert.
In einer bevorzugten Form des Arzneimittel liegt ein enthaltenes erfindungsgemäßes substituiertes C-Cyclohexylmethylamin-Derivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vor.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfiondungsgemäßen substituierten C-Cyclohexylmethylamin-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem oder chronischem Schmerz. Dabei kann es bevorzugt sein, wenn ein verwendetes substituiertes C-Cyclohexylmethylamin-Derivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 , als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder
Enantiomere vorliegt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen substituierten C-Cyclohexylmethylamin-Derivats wie in der folgenden Beschreibung und Beispielen ausgeführt.
Einige Verfahren zur Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen gemäß der allg. Formel I, die hier analog angewandt werden, sind schon in DE 19547766 beschrieben worden (I. Graudums et al., Grünenthal GmbH, 1995). Zur Herstellung erfindungsgemäßer Substanzen der allgemeinen Formel I, in denen A nicht Wasserstoff bedeutet, wurden die von Graudums et al. beschriebenen Verfahren mit literaturbekannten Verfahren zur Darstellung substituierter Mannichbasen kombiniert (Risch et al., Houben-Weyl - Methoden der Organischen Chemie, E21 b (1995) 1925- 1929; Angew. Chem. 106 (1994) 2531-2533; Synlett (1997) 974-976).
nen die Olefine
ruppierung
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000057_0001
stehen, wurden tertiäre Alkohole gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch bei Temperaturen zwischen 20 und
120 °C mit organischen oder anorganischen Säuren oder anderen wasserentziehenden Mitteln wie Säurehalogeniden behandelt. Bevorzugt wurden Ameisensäure oder Bromwasserstoffsäure eingesetzt. In Abhängigkeit von den gewählten Reaktionsbedingungen wird auf diesen Weg eines der oben aufgeführten Olefine bevorzugt oder auch ausschließlich erhalten.
Aus diesen Olefinen
Figure imgf000058_0001
oder wurden durch
Reduktion der CC-Doppelbindung erfindungsgemäße Verbindungen erhalten, bei
Figure imgf000058_0002
wurden die Olefine bevorzugt unter Wasserstoffatmosphäre oder auch Wasserstoffüberdruck in Gegenwart eines Übergangsmetalls, das ggf. an einen Träger gebunden war, hydriert.
Die Umsetzung der tertiären Alkohole
Figure imgf000058_0003
mit Salzsäure bei
Figure imgf000058_0004
Konzentration der verwendeten Salzsäure und der Einsatz eines ggf. zugesetzten Lösungsmittels Einfluß auf den Verlauf der Reaktion. Unter drastischeren Bedingungen, also bei Verwendung konzentrierterer Salzsäure, langen Reaktionszeiten oder Anwendung höherer Tempe dieser
Umsetzung auch Olefin
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0002
erhalten.
Die Umsetzung der tertiären Alkohole
Figure imgf000059_0003
mit Fluorierungs-
Reagenzien wie Dimethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) oder Deoxofluor® führte zu
Figure imgf000059_0004
Zur Herstellung erfindungsgemäßer Substan für die
Gruppierung ■? steht, wurden Ketone
Figure imgf000059_0005
mit Ammoniak bzw. Ammoniaksalzen, primären oder sekundären Aminen unter reduktiven Bedingungen umgesetzt. Eine Vielzahl literaturbekannter Verfahren ist hierfür geeignet (R.C. Larock; Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers; New York, Weinheim, Cambridge 1989). Bevorzugt wurden komplexe Hydride wie Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder besonders bevorzugt Natriumtri- acetoxyborhydrid eingesetzt. Soweit auf diesem Weg primäre oder sekundäre Amine erhalten wurden, können diese nach literaturbekannten Methoden mit Säurehalogeniden oder Säuren zu Amiden umgesetzt werden, mit Alkyl-, Arylalkyl- oder Heteroarylalkylhalogeniden nach literaturbekannten Methoden alkyliert oder mit Aldehyden nach ebenfalls literaturbekannten Methoden reduktiv aminiert werden (R.C. Larock; Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers; New York, Weinheim, Cambridge 1989).
Die Herstellung erfindungsgemäße Substanzen, in denen
Figure imgf000060_0001
oder
für die Gruppierung
Figure imgf000060_0002
steht, kann nach einer Vielzahl von literaturbekannten
Methoden (R.C. Larock; Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers; unter anderem ausgehend vom Ester
Figure imgf000060_0003
Figure imgf000060_0004
werden. Der Ester
Figure imgf000060_0005
ist dabei nach den oben beschriebenen Verfahren ausgehend vom kommerziell erhältlichen Cyclohexanon-4- carbon gänglich. Der Aldehyd
Figure imgf000061_0001
kann aus dem
Keton
Figure imgf000061_0002
beispielsweise durch Wittig-Reaktion mit Methoxymethyl- phosphoniumchlorid oder -bromid und saure Spaltung des zunächst gebildeten Enolethers erhalten werden (G. Wittig et al., Chem. Ber. 95 (1962) 2514-2525; S.O. Bhanot et al., J. Chem. Soc. C (1968) 2583-2588).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung, insbesondere Schmerzbehandlung, eines nichthumanen Säugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung von Schmerzen, insbesondere chronischer Schmerzen, benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wiksamen Dosis eines erfindungsgemäßen substituierten C-Cyclohexylmethylamin- Derivats, oder eines erfindungsgemäßen Arzneimittels.
Im folgenden wird die Erfindung weiter durch Beispiele erläutert, ohne sie darauf zu beschränken.
Beispiele
Die folgenden Beispiele zeigen erfindungsgemäße Verbindungen sowie deren Darstellung und mit diesen durchgeführte Wirksamkeitsuntersuchungen.
Dabei gelten generell folgende Angaben: Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern erworben (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster,
Maybridge, Merck, Sigma, TCI etc.) oder synthetisiert.
Die Analytik erfolgte über mittels NMR-Spektroskopie, ESI-Massenspektrometrie und/oder HPLC.
Grignard-Reaktion 1
Reaktionsgleichung:
iPrMgCI
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000062_0001
Allgemeine Arbeitsvorschrift 1 (AAV 1 ):
Das Reaktionsgefäß wurde im Trockenschrank ausgeheizt. Das Aryliodid wurde vorgelegt und mit 1 ml THF versetzt. Bei -20 °C wurde Isopropylmagnesiumchlorid- Lsg. zugegeben und 60 Minuten gerührt, bevor die Mannichbase sowie weitere 0,25 ml THF zugegeben wurden. Unter Rühren ließ man den Ansatz langsam auf Raumtemperatur auftauen und über Nacht nachrühren. Anschließend wurde erneut auf -20 °C abgekühlt und mit Ammoniumchlorid-Lsg. hydrolisiert. Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit jeweils 3 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei 40 °C im Vakuum eingeengt. Die Reinigung erfolgte über eine Hydrochloridfällung: Lösen der Rohbase in ca. 10 ml 2-Butanon je Gramm Base; Zugabe eines halben Moläquivalents Wasser, gefolgt von 1 ,1 Moläquivalenten Chlortrimethylsilan und Rühren über Nacht. Bildete sich auch bei Kühlung auf ca. 4 °C kein Hydrochlorid, wurde der Fällungsansatz im doppelten Volumen Wasser aufgenommen, mit drei kleinen Portionen Ether gewaschen, die wäßrige Phase mit wenig ca. 30 %iger Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit Ether extrahiert ("Säure-Base- Extraktion"). Diese letzten Extrakte wurden wiederum vereinigt und einer erneuten Hydrochloridfällung zugeführt.
Ansatz A: R' = H (Beispiel 1 bis 28)
2,68 mmol (700 mg) Mannichbase (1 ,22 M in THF) 5,36 mmol Aryliodid (R-l) 4,02 mmol (2,01 ml) Isopropymagnesiumchlorid-Lsg.
(2 M in THF)
1,25 ml THF 2 ml 20%-ige Ammoniumchlorid-Lsg.
sowie zur Aufarbeitung Ether und Magnesiumsulfat.
Ansatz B: R' = 4-F (Beispiel 29 bis 50)
2,15 mmol (600 mg) Mannichbase (1 ,00 M in THF)
4,30 mmol Aryliodid (R-l)
3,22 mmol (1 ,61 ml) Isopropymagnesiumchlorid-
Lsg. (2 M in THF)
1 ,25 ml THF
2 ml 20%-ige Ammoniumchlorid-Lsg
sowie zur Aufarbeitung Ether und Magnesiumsulfat.
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0002
Ghgnard-Reaktion unter Eliminierung 1
Reaktionsgleichung:
Figure imgf000066_0001
Durchführung: Siehe AAV 1.
Ansatz A: R' = H (Beispiel 51 )
Ansatz B: R' = 4-F (Beispiel 52)
Figure imgf000066_0003
Acylierung 1 Reaktionsgleichung:
Figure imgf000067_0001
Allgemeine Arbeitsvorschrift 2 (AAV 2):
Die Apparatur wurde im Trockenschrank ausgeheizt. Das Säurechlorid wurde vorgelegt und mit 1 ml Dichlormethan versetzt. Bei -10 °C wurde Triethylamin zugegeben und 20 Minuten gerührt, bevor das Amin, gelöst in 4 ml Dichlormethan, zugegeben wurde. Unter Rühren ließ man den Ansatz langsam auf Raumtemperatur auftauen und über Nacht nachrühren.
Bei Raumtemperatur wurde verdünnte Kaliumhydroxidlösung zugefügt und anschließend zentrifugiert. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase mittels Magnesiumsulfat getrocknet und bei 40 °C im Vakuum eingeengt. Die
Reinigung erfolgte über Hydrochloridfällung, ggf. nach Säure-Base-Extraktion (siehe
AAV 1 ).
Ansatz A: (Beispiel 53 bis 62)
3,59 mmol (1 ,00 g) 4-Amino-2-dimethylaminomethyl-1-
(3-methoxyphenyl)cyclohexanol
5,39 mmol Säurechlorid (RCOCI)
9,74 mmol (1 ,36 ml) Triethylamin
5 ml Dichlormethan
2 ml Kaliumhydroxidlösung (2 M) sowie zur Aufarbeitung Magnesiumsulfat.
Ansatz B: (Beispiel 63 und 64)
2,16 mmol (600 mg) 4-Amino-2-dimethylaminomethyl-1-
(3-methoxyphenyl)cyclohexanol
3,23 mmol Säurechlorid (RCOCI)
4,31 mmol (0,60 ml) Triethylamin
3 ml Dichlormethan
1 ,5 ml Kaliumhydroxidlösung (2 M)
sowie zur Aufarbeitung Magnesiumsulfat.
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0002
Grignard-Reaktion 2
Reaktionsgleichung:
Figure imgf000069_0001
Allgemeine Arbeitsvorschrift 3 (AAV 3):
Die Apparatur wurde ausgeheizt und mit Stickstoff belüftet. Das Aryliodid wurde vorgelegt und mit 1 ml THF versetzt. Bei -20°C wurde Isopropylmagnesiumchlorid- Lsg. zugegeben und 60 Minuten gerührt, bevor die Mannichbase sowie weitere 0,25 ml THF zugegeben wurden. Unter Rühren ließ man den Ansatz langsam auf Raumtemperatur auftauen und über Nacht nachrühren. Anschließend wurde erneut auf -20°C abgekühlt und mit Ammoniumchlorid-Lsg. hydrolisiert. Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit jeweils 10 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei 40°C im Vakuum eingeengt. Die Reinigung erfolgte über Säulenchromatographie. Anschließend wurde das gereinigte Produkt als Hydrochlohd gefällt und umkristallisiert (siehe AAV 1 ).
Ansatz: (Beispiel 65 bis 97)
2,00 mmol (0,52g) Mannichbase (1 ,0 M in THF)
4,00 mmol Aryliodid (R-l)
3,00 mmol (1 ,73 ml) Isopropymagnesiumchlorid-Lsg.
(2 M in THF)
1 ,25 ml THF 2 ml 20%-ige Ammoniumchlorid-Lsg.
sowie zur Aufarbeitung Ether und Magnesiumsulfat.
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
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Bei den mit einem * gekennzeichneten Beispielen konnten Diastereomere isoliert werden.
Ghgnard-Reaktion 3
Reaktionsgleichung:
Figure imgf000073_0001
Durchführung: Siehe AAV 3.
Ansatz A: R' = H (Beispiel 97 und 99)
Ansatz B: R' = 3-OCH3 (Beispiel 100 bis 102)
Ansatz C: R' = 4-F (Beispiel 103 und 104)
Figure imgf000073_0002
Figure imgf000074_0003
Ghgnard-Reaktion unter Eliminierung 2
Reaktionsgleichung:
iPrMgCI
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0002
Durchführung: Siehe AAV 3.
Figure imgf000074_0004
Eliminierung 1
Reaktionsgleichung:
Figure imgf000075_0001
1 ,2-Olefin 1 ,6-Olefin
Allgemeine Arbeitsvorschrift 4 (AAV 4):
Der tertiäre Alokohol wurde vorgelegt und mit Bromwasserstoffsäure versetzt. Bei einer Ölbadtemperatur von 80 °C wurde 4 Stunden gerührt (gegebenenfalls wurde über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt). Anschließend wurde der Ansatz mit 40 g Eis versetzt und unter Kühlung mit Natronlauge auf pH 10-11 eingestellt, bevor mit je ca. 20 ml Essigester dreimal extrahiert wurde. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Trennung der isomeren Olefine erfolgte über Säulenchromatographie. Anschließend wurde das gereinigte Produkt als Hydrochlohd gefällt und umkristallisiert.
Ansatz: (Beispiel 106 bis 110)
3,00 mmol tert. Alkohol (als Hydrochlohd) 30,0 ml 48 %ige Bromwasserstoffsäure
sowie zur Aufarbeitung 32 %ige Natronlauge und Essigester.
1 ,2-Olefine:
Figure imgf000075_0002
Figure imgf000076_0001
1 ,6-Olefine:
Figure imgf000076_0002
Fluorierung 1
Reaktionsgleichung:
Figure imgf000077_0001
Allgemeine Arbeitsvorschrift 5 (AAV 5):
Die Apparatur wurde ausgeheizt und mit Stickstoff belüftet. Anschließend wurden 5 ml Dichlormethan vorgelegt und mit Deoxofluor versetzt. Bei einer Temperatur von -15 °C wurde das Edukt, gelöst im restlichen Dichlormethan, langsam zugetropft und 90 Minuten nachgerührt. Unter Kühlung wurde dann etwas Wasser zugegeben und mittels Nathumcarbonat-Lsg. auf pH 11 gestellt. Anschließend wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mittels Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung erfolgte über Säulenchromatographie. Anschließend wurde das gereinigte Produkt als Hydrochlohd gefällt und umkristallisiert.
Ansatz: (Beispiel 113)
1 ,50 mmol Edukt (tert. Alkohol)
5,00 mmol Deoxofluor
15 ml Dichlormethan (getrocknet)
sowie zur Aufarbeitung 32 %ige Natronlauge und Essigester.
Figure imgf000077_0002
Figure imgf000078_0003
Fluorierung 2
Reaktionsgleichung:
Figure imgf000078_0001
Durchführung: Siehe AAV 5:
Figure imgf000078_0004
Ghgnard-Reaktion 4
Reaktionsgleichung:
Figure imgf000078_0002
Allgemeine Arbeitsvorschrift 6 (AAV 6) In einem ausgeheizten und unter Inertgas auf - 10°C abgekühlten Reaktionsgefäß wurde die in THF gelöste Mannichbase (400μl, 0,5 M) vorgelegt. Unter Rühren wurden daraufhin 2 Äquivalente des vorbereiteten Grignard- oder Organolithium- Reagenzes zugegeben (0,5 M in THF oder Diethylether, 800 μl). Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach drei Stunden wurde erneut auf -10°C gekühlt und mit Ammoniumchlorid-Lösung hydrolisiert. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert und bei 40°C im Vakuum eingeengt.
Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen.
Die eingesetzten Grignard- oder Organolithium-Reagenzien wurden hergestellt aus:
Phenylmagnesiumbromid 4-Chlorphenylmagnesiumbromid
Benzylmagnesiumchlorid
4-Fluor-3-methylphenylmagnesiumbromid o-Tolylmagnesiumbromid
Vinylmagnesiumbromid 4-t-Butylphenylmagnesiumbromid
Cyclopentylmagnesiumchlorid m-Tolylmagnesiumchlorid
Cyclohexylmagnesiumchlorid
4-Fluorphenylmagnesiumbromid Phenethylmagnesiumbromid
Lithiumphenylacetylid
2-Thienyllithium
1-Brommagnesium-2,4-dichlorbenzol
3-Bromanisolmagnesiumbromid Phenylpropylmagnesiumbromid 2,3-Dichlorphenylmagnesiumbromid p-Toluylmagnesiumbromid 4-Bromanisolmagnesiumbromid Cyclohexylmethylmagnesiumbromid 2-Brommagnesium-4-fluoranisol 3-Flourphenylmagnesiumbromid 3-Chlorphenylmagnesiumbromid 3,5-Dichlorphenylmagnesiumbromid 2-Chlorbenzylmagnesiumchlohd -Fluorbenzylmagnesiumchlorid 3-Methoxybenzylmagnesiumchlorid 5-Brommagnesium-2-chlorbenzotrifluorid 3-Fluorbenzylmagnesiumchlorid 2-Methoxyphenylmagnesiumbromid -Methylbenzylmagnesiumchlorid 3-Chlor-4-fluorphenylmagnesiumbromid -Brommagnesiumbenzothfluorid -Methylbenzylmagnesiumchlohd -Chlorbenzylmagnesiumchlohd -Chlor-6-fluorbenzylmagnesiumchlorid ,5-Dimethylbenzylmagnesiumchlorid -Chlorbenzylmagnesiumchlorid ,4-Dichlorbenzylmagnesiumchlorid -Brommethyl-1 ,4-dimethylbenzol -Brom-1-chlor-2-trifluormethylbenzol
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Alkylierung
Reaktionsgleichung:
Figure imgf000088_0001
Allgemeine Arbeitsvorschrift 7 (AAV 7):
360 mg 3-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol Hydrochlohd wurden in 3 ml THF p.a. vorgelegt, 340 mg Kalium-tert.-butylat (2,5 Moläquivalente) zugegeben und 15 Minuten nachgerührt. Anschließend wurde das entsprechende substituierte Benzylbromid (1 ,5 Moläquivalente) gelöst in 0,6 ml THF p.a. zugetropft und 16 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt.
Zur Aufarbeitung wurden 2,2 ml Wasser zugegeben, zweimal mit je 10 ml Ethylacetat extrahiert, die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Rohprodukte wurden mit Ethylacetat/Methanol/Hexan (V/V/V = 1 :1 :1 ) an Kieselgel chromatographiert. Die erhaltenen Produkte wurden in Analogie zur AAV 1 mit Chlorthmethylsilan in wäßrigem 2-Butanon in die korrespondierenden Hydrochlohde überführt.
B~ei der Herstellung von [5-(4-Methoxybenzyloxy)-2-(3-methoxyphenyl)cyclohexyl- methyljdimethylamin wurde das Cyclohexendehvat [5-(4-Methoxy-benzyloxy)-2-(3- methoxyphenyl)cyclohex-2-enylmethyl]dimethylamin als Nebenprodukt isoliert, da das eingesetzte 3-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol Hydrochlohd mit der Vorstufe 5-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-3- enol Hydrochlohd verunreinigt war, die zur Herstellung von 3-Dimethylaminomethyl- 4-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol katalytisch über Palladium hydriert wurde. Beispiele gemäß AAV 7:
269 [5-Benzyloxy-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]-dimethyl-amin; Hydrochlohd
270 [5-(3-Chlor-benzyloxy)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]- dimethyl-amin; Hydrochlohd
271 [2-(3-Methoxy-phenyl)-5-(naphthalin-2-ylmethoxy)-cyclohexylmethyl]- dimethyl-amin; Hydrochlohd
272 [5-(3-Methoxy-benzyloxy)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]- dimethyl-amin; Hydrochlohd
273 [5-(4-Chlor-benzyloxy)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]- dimethyl-amin; Hydrochlohd
274 [5-(4-Methoxy-benzyloxy)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]- dimethyl-amin; Hydrochlohd
275 2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-4-(naphthalin-2- ylmethoxy)-cyclohexanol; Hydrochlohd
276 [5-(4-Methoxy-benzyloxy)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylmethyl]-dimethyl-amin; Hydrochlohd
Acylierung 2
Reaktionsgleichung:
Figure imgf000089_0001
Allgemeine Arbeitsvorschrift 9 (AAV 8): Im getrockneten Reaktionsgefäß wurden 5 ml einer 0,5 M Lösung von Kalium-tert.- butylat in THF p.a. vorgelegt, bei -10 °C 2 ml einer 1 M Lösung des jeweiligen Alkohols in THF p.a. zugegeben, 30 Minuten unter Erwärmung auf Raumtemperatur gerührt, erneut auf -10 °C gekühlt, 2 ml einer 1 ,25 M Lösung des korrespondierenden Säurechlorids in THF p.a. zugegeben und eine Stunde bei 30 °C gerührt.
Zur Aufarbeitung wurden bei 0 °C 2 ml 1 M Nathumhydrogencarbonatlösung zugegeben, die überstehende THF-Phase abgetrennt, mit Diisopropylether/Methanol (V/V = 1/1 ) an Kieselgel chromatographiert und das erhaltene Produkt in Analogie zur AAV 1 durch Lösen in 2-Butanon und Zugabe von Wasser und Chlortrimethyl- silan in das Hydrochlohd überführt.
Ansätze gemäß AAV 8 mit 2-Dimethylaminomethyl-1 -(3-methoxyphenyl)cyclohexan- 1,4-diol Hydrochlohd (äquatorialer Alkohol) :
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Ansätze gemäß AAV 8 mit 2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan- 1 ,4-diol Hydrochlohd (axialer Alkohol):
Figure imgf000091_0002
Figure imgf000092_0001
Beispiel 278:
4-Amino-2-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol Dihydrochlohd:
In eine Lösung von 2,64 g Natriumcyanoborhydrid in 45 ml getrocknetem Methanol wurden unter Rühren portionsweise 2,43 g trockenes Zinkchlorid eingetragen und 30 Minuten nachgerührt. Diese Lösung wurde langsam zu einer Suspension von 16,7 g trockenem Ammoniumacetat und 9,0 g 3-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3- methoxyphenyl)cyclohexanon in 45 ml trockenem Methanol getropft und 72 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt.
Zur Aufarbeitung wurden im Eisbad 45 ml halbkonzentrierte Salzsäure zugetropft, nach beendeter Zugabe eine Stunde nachgerührt und das Methanol im Vakuum entfernt. Zum Rückstand wurden unter Eiskühlung 30 g Kaliumhydroxid gegeben und dreimal mit je 25 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Extrakte über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das isolierte Rohprodukt (8,8 g) wurde an Kieselgel chromatographiert. Die erhaltenen 6,25 g 4-Amino-2- dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol wurden in Analogie zur AAV 1 in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt.
Beispiel 334 und 335:
2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-4-methylamino-cyclohexanol Dihydrochlorid (äquatoriales und axiales Amin)
18,8 g 3-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)cyclohexanon wurden unter Stickstoffatmosphäre in 210 ml THF p.a. gelöst, im Eis-/Methanol-Bad 24,3 ml 5,6 M Methylaminlösung in THF zugegeben, gefolgt von 5,72 ml Eisessig und portionsweise insgesamt 20,0 g Nathumthacetoxyborhydrid. Nach beendeter Zugabe wurde das Kühlbad entfernt und 16 Stunden unter Erwärmung auf Raumtemperatur nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurden 120 ml Natronlauge zugegeben, dreimal mit je 100 ml Diethylether extrahiert, die Extrakte vereinigt, zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. 2,5 g des erhaltenen Rohprodukts (17,4 g) wurden mit Methanol an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 580 bzw. 600 mg zweier diastereomerer 2-Dimethyl- aminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-4-methylaminocyclohexanole erhalten, die dem axialen und dem äquatorialen Produkt entsprechen, und diese in Analogie zur AAV 1 in die korrespondierenden Dihydrochloride überführt.
Beispiel 279:
2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-4-(naphthalin-2-ylmethoxy)cyclo- hexanol Hydrochlohd: 2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-4-(naphthalin-2-ylmethoxy)cyclo- hexanol und das entsprechende Hydrochlohd wurden analog zur AAV 7 aus 2-Di- methylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexan-1 ,4-diol Hydrochlohd und 2- Brommethylnaphthalin hergestellt.
Beispiel 350:
[2,5-Bis-(4-fluor-benzyloxy)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]-dimethyl-amin;
Hydrochlohd:
Bei der Umsetzung von 2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexan- 1 ,4-diol Hydrochlohd mit 4-Fluorbenzylbromid gemäß AAV 7 wurde als Nebenprodukt nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel auch [2,5-Bis-(4- fluorbenzyloxy)-2-(3-methoxyphenyl)cyclohexylmethyl]dimethylamin erhalten, das in Analogie zur AAV 1 in das korrespondierende Hydrochlohd überführt wurde.
Beispiel 283:
Buttersäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylester Hydrochlohd:
28,0 g 3-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)cyclohexanon wurden unter Stickstoffatmosphäre in 140 ml Isopropanol gelöst, portionsweise 1 ,72 g Nathumboranat zugegeben und eine Stunde nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurden zunächst 91 ml 2 M Salzsäure, dann 20 ml 10 M Natronlauge zugegeben, zweimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (29,8 g) wurde in 500 ml Aceton gelöst und durch Zugabe von 1 ,82 ml Wasser gefolgt von 12,7 ml Chlorthmethylsilan und Rühren über Nacht in 25,7 g 2-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,4-diol Hydrochlohd (äquatorialer Alkohol) überführt. Aus der Mutterlauge konnten nach Zugabe von 2 M Natπumcarbonatlösung und zweimaliger Extraktion mit Ethylacetat 5,6 g des angereicherten diastereoisomeren Reduktionsproduktes isoliert werden, das durch Chromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat/Methanol (V/V = 1 :3) gereinigt wurde. Nach Hydrochloridfällung wurden 4,1 g 2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,4-diol Hydrochlohd (axialer Alkohol) erhalten. 205 g 2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,4-diol Hydrochlohd (äquatorialer Alkohol) wurden unter Stickstoffatmosphäre in 2050 ml THF p.a. suspendiert, langsam 149 g Kalium-tert.-butylat zugegeben, eine Stunde nachgerührt, 71 ml Butyrylchlorid zugetropft und eine weitere Stunde nachgerührt, bevor nochmals 36 g Kalium-tert.-butylat und 34 ml Butyrylchlorid zugegeben wurden. Zur Aufarbeitung wurden 980 ml Wasser zugegeben, zweimal mit je 1000 ml Ethylacetat extrahiert, die vereinigten Extrakte mit wenig 1M Natrium- hydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (236 g) wurde mit einer weiteren, analog hergestellten Charge dieses Rohprodukts (232 g) vereinigt, in 2400 ml Aceton und 470 ml trockenem Ethanol gelöst und durch Zugabe von einem halben Moläquivalent Wasser und einem Moläquivalent Chlorthmethylsilan 442 g des Hydrochlorids von Buttersäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)cyclohexylester erhalten.
Beispiel 332 und 333:
(+)- und (-)-Buttersäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)cyclo- hexylester
Die enantiomeren (+)- und (-)-Buttersäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3- methoxyphenyl)cyclohexylester wurden durch enzymatische Racematspaltung von Buttersäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)cyclohexylester und anschließende Isolierung des verbliebenen Butyrats bzw. erneute Veresterung des erhaltenen 2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,4-diols wie für das Racemat beschrieben hergestellt (Gais, Hans-Joachim; Griebel, Carsten; Buschmann, Helmut; Tetrahedron: Asymmetry 11 (2000) 917-928).
Beispiel 351 : 5-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-3-enol Hydrochlohd:
20,0 g 2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1 ,4-diol (äquatorialer Alkohol) wurden in 300 ml konz. Ameisensäure gelöst, 6,75 ml Acetylchlorid zugegeben und zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wurde eingeengt, der Rückstand mit 2 M Natronlauge aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt, das erhaltene Rohprodukt (16,7 g) in 170 ml 2-Butanon gelöst und durch Zugabe von 1 ,15 ml Wasser und 8,1 ml Chlorthmethylsilan 5-Dimethylaminomethyl- 4-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-3-enol Hydrochlohd (17,7 g) ausgefällt.
Beispiel 328 und 329:
2-Dimethylaminomethyl-1 ,4-bis-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexan-1 ,4-diol Hydrochlohd (eis- und trans-Diol):
Aus 7,47 g Magnesium und 38,9 ml 3-Bromanisol wurde in 60 ml THF p.a. das korrespondierende Grignardreagenz hergestellt, bei ca. 10 °C eine Lösung von 40 g 1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]decan-8-on in 75 ml THF p.a. zugetropft und eine Stunde nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde im Eisbad 20 massenprozentige Ammoniumchloridlösung zugegeben, mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Zum erhaltenen Rohprodukt (61 ,6 g) wurden im Eisbad 128 ml Wasser, 62 g Eis und eine Lösung von 31 ,5 ml konz. Salzsäure in 385 ml Wasser gegeben, die Mischung fünf Stunden bei 5 - 10 °C gerührt, mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Diisopropylether verrührt und der verbliebene Feststoff abfiltriert. Es wurden 14,0 g 4-Hydroxy-4-(3- methoxyphenyl)cyclohexanon erhalten.
Zu 10,0 g 4-Hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)cyclohexanon wurden in 100 ml Acetonitril 4,23 g Dimethylmethylenammoniumchlorid und ein Tropfen Acetylchlorid gegeben und die Mischung 16 Stunden gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit wenig Acetonitril gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 12,2 g 2- Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)cyclohexanon erhalten. Aus 0,75 g Magnesium und 3,9 ml 3-Bromanisol wurde in 20 ml THF p.a. das korrespondierende Grignardreagenz hergestellt, bei ca. 10 °C eine Lösung von 3,87 g 2-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)cyclohexanon in 25 ml
THF p.a. zugetropft und eine Stunde nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde im Eisbad 20 massenprozentige Ammoniumchloridlösung zugegeben, mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (5,44 g) wurde mit Ethylacetat/Methanol (V/V = 1 :1 ) an Kieselgel chromatographiert. Die erhaltenen diastereomeren 2- Dimethylaminomethyl-1 ,4-bis-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexan-1 ,4-diole (eis- und trans-Diol) wurden in Analogie zur AAV 1 mit Chlorthmethylsilan in wäßrigem 2- Butanon in die korrespondierenden Hydrochloride (240 bzw. 777 mg) überführt.
Beispiel 337und 338:
(E)- und (Z)-[3-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)cyclohexyl- idenjessigsäureethylester Hydrochlohd 100 g 1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]decan-8-on wurden in 800 ml Toluol gelöst, 534 ml 32 massenprozentige Natronlauge zugegeben, unter Eiskühlung und intensivem Rühren eine Lösung von 127 ml Triethylphosphonoacetat in 250 ml Toluol zugetropft und eine Stunde nachgerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wäßrige Phase mit Toluol extrahiert, die vereinigten organischen Phasen dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit Diisopropylether/Hexan (V/V = 1 :1 ) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 92,9 g (1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yliden)essig- säureethylester erhalten. 92,8 g (1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yliden)essigsäureethylester wurden in 465 ml Diisopropylether gelöst, 186 ml Wasser und 137 ml konz. Salzsäure zugegeben, eine Stunde gerührt, die Phasen getrennt, die wäßrige Phase zweimal mit Diisopropylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (95,9 g) wurde mit Diisopropylether/Hexan (VΛ/ = 2:1) an Kieselgel chromatographiert. Neben 17,2 g nicht umgesetztem (1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yliden)essigsäureethylester wurden 76,3 g (4-Oxocyclohexyliden)essigsäureethylester erhalten. Zu 87,6 g (4-Oxocyclohexyliden)essigsäureethylester in 260 ml Acetonitril wurden 7,5 g Dimethylmethylenammoniumchlorid gegeben, eine Stunde auf 60 °C erwärmt, 250 ml Diisopropylether zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit wenig Acetonitril gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 30,4 g (E)-(3-Dimethylaminomethyl-4-oxocyclo- hexyliden)essigsäureethylester erhalten. Die Mutterlauge wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand (95 g) aus 475 ml 2-Butanon umkristallisiert. Es wurden 62,3 g (Z)-(3-Dimethylaminomethyl-4-oxocyclohexyliden)essigsäureethyl- ester erhalten.
Aus 0,37 g Magnesium und 1 ,9 ml 3-Bromanisol wurde in 10 ml THF p.a. das korrespondierende Grignardreagenz hergestellt, bei Eiskühlung eine Lösung von 2,40 g (Z)-(3-Dimethylaminomethyl-4-oxocyclohexyliden)essigsäureethylester in 24 ml THF p.a. zugetropft und eine Stunde nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde im Eisbad 5 ml 4 M Ammoniumchloridlösung zugegeben, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase zweimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (3,20 g) wurde mit Diisopropylether/Methanol (V/V = 1 :1 ) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 1,61 g (Z)-[3-Dimethylaminomethyl-4- hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)cyclohexyliden]essigsäureethylester erhalten und diese in Analogie zur AAV 1 in das korrespondierende Hydrochlohd überführt. Analog wurden aus 2,40 g (E)-(3-Dimethylaminomethyl-4-oxocyclohexyliden)essig- säureethylester 1 ,48 g des Hydrochlorids von (E)-[3-Dimethylaminomethyl-4- hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)cyclohexyliden]essigsäureethylester hergestellt.
Beispiel 352: 2-Dimethylaminomethyl-1-(6-methoxynaphthalin-2-yl)cyclohexan-1 ,4-diol Hydrochlohd
Aus 18,2 g Magnesium und 177 g 2-Brom-6-methoxynaphthalin wurde in 720 ml THF p.a. das korrespondierende Grignardreagenz hergestellt, bei Eiskühlung eine Lösung von 105 g 7-Dimethylaminomethyl-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-on in 315 ml THF p.a. zugetropft und eine Stunde nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde im Eisbad 375 ml 4 M Ammoniumchloridlösung zugegeben, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase zweimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 229 g 7-Di- methylaminomethyl-8-(6-methoxynaphthalin-2-yl)-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-ol erhalten.
229 g 7-Dimethylaminomethyl-8-(6-methoxynaphthalin-2-yl)-1 ,4-dioxa- spiro[4.5]decan-8-ol wurden in 1150 ml THF gelöst, 164 ml Wasser und 41ml konz. Salzsäure zugegeben, fünf Stunden gerührt, mit 32 massenprozentiger Natronlauge neutralisiert, zweimal mit Ethylacetat/THF (V/V = 1 :1) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (196 g) wurde mit 400 ml Methanol und 600 ml Diisopropylether versetzt, filtriert, das Filtrat eingeengt, in 1600 ml 2-Butanon gelöst und durch Zugabe von Wasser und Chlorthmethylsilan in Analogie zur AAV 1 das Hydrochlohd gefällt. Es wurden 106 g des Hydrochlohd von 3-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(6-methoxynaphthalin-2- yl)cyclohexanon erhalten. 4,3 g Natriumboranat wurden in 82 ml Ethanol p.a. vorgelegt, 82,2 g 3-Dimethyl- aminomethyl-4-hydroxy-4-(6-methoxynaphthalin-2-yl)cyclohexanon, gelöst in 330 ml Ethanol p.a., unter Eiskühlung zugetropft und eine Stunde nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung zunächst 44 ml konz. Salzsäure, dann 40 ml 32 massenprozentige Natronlauge zugegeben, zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Aus dem erhaltenen Rohprodukt (88,2 g) wurden in Analogie zur AAV 1 77,4 g des Hydrochlorids von 2-Dimethylaminomethyl-1-(6-methoxy- naphthalin-2-yl)cyclohexan-1 ,4-diol erhalten.
Beispiel 353:
Buttersäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(6-methoxynaphthalin-2-yl)cyclo- hexylester Hydrochlohd:
70,0 g 2-Dimethylaminomethyl-1-(6-methoxynaphthalin-2-yl)cyclohexan-1 ,4-diol wurden in 560 ml THF p.a. suspendiert, portionsweise 44,0 g Kalium-tert.-butylat zugegeben, zwanzig Minuten gerührt, 21 ,0 ml Butyrylchlorid zugetropft, weitere zwanzig Minuten gerührt und noch zweimal weitere je 21 ,0 g Kalium-tert.-butylat und 20,0 ml Butyrylchlorid nach obigem Schema zugegeben. Zur Aufarbeitung wurden unter Eisbadkühlung 290 ml Wasser zugegeben, die Phasen getrennt, einmal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 1 M Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Aus dem erhaltenen Rohprodukt (90 g) wurden in Analogie zur AAV 1 47,1 g des Hydrochlorids von Buttersäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy- 4-(6-methoxynaphthalin-2-yl)cyclohexylester erhalten.
Beispiel 331 :
4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(6-methoxynaphthalin-2-yl)cyclohexanol Hydrochlohd:
Aus 0,28 g Magnesium und 2,72 g 2-Brom-6-methoxynaphthalin wurde in 11 ml THF p.a. das korrespondierende Ghgnardreagenz hergestellt, bei Eiskühlung eine Lösung von 2,00 g 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethylcyclohexanon in 8 ml THF p.a. zugetropft und eine Stunde nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurden im Eisbad 4 ml 4 M Ammoniumchloridlösung zugegeben, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase zweimal mit Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (3,20 g) wurde mit Ethylacetat/Methanol/Hexan (V/V/V = 1 :1 :1 ) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 1 ,52 g 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl- 1-(6-methoxynaphthalin-2-yl)cyclohexanol erhalten und diese in Analogie zur AAV 1 in das korrespondierende Hydrochlohd (1 ,32 g) überführt.
Beispiel 330:
6-(4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl)-naphthalin-2-ol Hydrochlohd: 200 g 6-Bromnaphthalin-2-ol, 143 g Imidazol und 151 g tert.-Butylchlordimethylsilan wurden in 1000 ml Dimethylformamid gelöst, zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, die Lösung weitgehend eingeengt (506 g), der Rückstand in Ethylacetat und Wasser gelöst, 1500 ml gesättigte Natriumchloridlösung zugegeben, die Phasen getrennt, die wäßrige Phase zweimal mit Ethylacetat extrahiert und die organischen Phasen vereinigt und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde in siedendem Hexan gelöst und anschließend über Nacht bei 4 °C aufbewahrt. Nach Filtration wurden 158 g (6-Bromnaphthalin-2-yloxy)-tert.-butyldimethylsilan isoliert. Erneutes einengen der Mutterlauge und Umkristallisation aus Methanol erbrachte weitere 54 g (6-Bromnaphthalin-2-yloxy)-tert.-butyldimethylsilan.
3,87 g (6-Bromnaphthalin-2-yloxy)-tert.-butyldimethylsilan wurden in 19 ml THF p.a. gelöst, bei Trockeneiskühlung 6,0 ml 1 ,6 M Butyllithiumlösung in Hexan zugetropft, kurz nachgerührt, dann eine Lösung von 2,00 g 4-Benzyloxy-2-dimethylarnino- methylcyclohexanon in 20 ml THF p.a. zugetropft und eine Stunde unter langsamer Erwärmung nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurden im Eisbad 4 ml Wasser zugegeben, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase zweimal mit Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (5,00 g) wurde mit Ethylacetat/Methanol (V/V = 1 :1 ) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 2,20 g 6-(4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl)-naphthalin-2-ol erhalten und diese in Analogie zur AAV 1 in das korrespondierende Hydrochlohd (1 ,33 g) überführt.
Algemeine Ergänzung der Beispiele:
Ergänzend wurden folgende weitere Beispiele nach mindestens einer der vorstehenden (Grund-)Verfahren oder AAV's hergestellt: Beispiel Nr.: Verbindungsname:
354 Benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester; Bishydrochlorid
355 2-Chlor-benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1 -ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester; Bishydrochlorid
356 3-Chlor-benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1 -ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester; Bishydrochlorid
357 4-Chlor-benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester; Bishydrochlorid 358 2-Fluor-benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester; Bishydrochlorid
359 3- Fluor -benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)- 4-naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester; Bishydrochlorid
360 4- Fluor -benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)- 4-naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester; Bishydrochlorid
361 2-Methyl-benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)- 4-naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester; Bishydrochlorid
362 3- Methyl -benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)- 4-naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester; Bishydrochlorid 363 4- Methyl -benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-
4-naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester; Bishydrochlorid
364 2-Methoxy-benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1- ylmethyl)-4-naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester; Bishydrochlorid
365 3- Methoxy -benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1- ylmethyl)-4-naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester; Bishydrochlorid
366 4- Methoxy -benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1- ylmethyl)-4-naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester; Bishydrochlorid
367 2,6-Dichlor-benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1- ylmethyl)-4-naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester; Bishydrochlorid 368 2,6-Difluor-benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1- ylmethyl)-4-naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester; Bishydrochlorid
369 2-Chlor-5-fIuor-benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1 - ylmethyl)-4-naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester; Bishydrochlorid
370 Biphenyl-4-carbonsäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)- 4-naphthalin-2-yl-cyclohexylester; Bishydrochlorid
371 2-Chlor-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4- methyl-piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester; Bishydrochlorid
372 3-Chlor-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4- methyl-piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester; Bishydrochlorid 373 4-Chlor-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4- methyl-piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester; Bishydrochlorid
374 2-Fluor-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4- methyl-piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester; Bishydrochlorid
375 3-Fluor-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4- methyl-piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester; Bishydrochlorid
376 4-Fluor-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4- methyl-piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester; Bishydrochlorid
377 2-Methyl-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4- methyl-piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester; Bishydrochlorid 378 3-Methyl-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4- methyl-piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester; Bishydrochlorid
379 4-Methyl-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4- methyl-piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester; Bishydrochlorid 380 2-Methoxy-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-
(4-methyl-piperazin-1 -ylmethyl)-cyclohexyl ester; Bishydrochlorid
381 3-Methoxy-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3- (4-methyl-piperazin-1 -ylmethyl)-cyclohexyl ester; Bishydrochlorid
382 4-Methoxy-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester; Bishydrochlorid
383 2,6-Dichlor-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3- (4-methyl-piperazin-1 -ylmethyl)-cyclohexyl ester; Bishydrochlorid
384 2,6-Fluor-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4- methyl-piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester; Bishydrochlorid 385 2-Chlor-6-fluor-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2- yl)-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester;
Bishydrochlorid 386 Biphenyl-4-carbonsäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-
(4-methyl-piperazin-1 -ylmethyl)-cyclohexyl ester; Bishydrochlorid 387 4-(2-Chlor-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1 -ylmethyl)-1 - naphthalin-2-yl-cyclohexanol; Bishydrochlorid
388 4-(3-Chlor-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1 -ylmethyl)-1 - naphthalin-2-yl-cyclohexanol; Bishydrochlorid
389 4-(4-Chlor-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1 -ylmethyl)-1 - naphthalin-2-yl-cyclohexanol; Bishydrochlorid
390 4-(2-Fluor-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1 -ylmethyl)-1 -naphthalin- 2-yl-cyclohexanol; Bishydrochlorid
391 4-(3-Fluor-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1 -ylmethyl)-1 -naphthalin- 2-yl-cyclohexanol; Bishydrochlorid 392 4-(4-Fluor-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1 -ylmethyl)-1 -naphthalin-
2-yl-cyclohexanol; Bishydrochlorid
393 4-(2-Methyl-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1 -ylmethyl)-1 - naphthalin-2-yl-cyclohexanol; Bishydrochlorid
394 4-(3-Methyl-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1 -ylmethyl)-1 - naphthalin-2-yl-cyclohexanol; Bishydrochlorid
395 4-(4-Methyl-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1 -ylmethyl)-1 - naphthalin-2-yl-cyclohexanol; Bishydrochlorid
396 4-(2-Methoxy-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1 -ylmethyl)-1 - naphthalin-2-yl-cyclohexanol; Bishydrochlorid 397 4-(3-Methoxy-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1 -ylmethyl)-1 - naphthalin-2-yl-cyclohexanol; Bishydrochlorid
398 4-(4-Methoxy-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1 -ylmethyl)-1 - naphthalin-2-yl-cyclohexanol; Bishydrochlorid
399 4-(2,6-Dichlor-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1 -ylmethyl)-1 - naphthalin-2-yl-cyclohexanol, Bishydrochlorid
400 4-(2,6-Difluor-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1 -ylmethyl)-1 - naphthalin-2-yl-cyclohexanol, Bishydrochlorid
401 4-(2-Chlor-6-fluor-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1 -ylmethyl)-1 - naphthalin-2-yl-cyclohexanol, Bishydrochlorid 402 4-(2-Chlor-benzyloxy)-1 -(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-methyl- piperazin-1 -ylmethyl)-cyclohexanol; Bishydrochlorid 403 4-(3-Chlor-benzyloxy)-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-methyl- piperazin-1 -ylmethyl)-cyclohexanol; Bishydrochlorid
404 4-(4-Chlor-benzyloxy)-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-methyl- piperazin-1 -ylmethyl)-cyclohexanol; Bishydrochlorid 405 4-(2-Fluor-benzyloxy)-1 -(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-methyl- piperazin-1 -ylmethyl)-cyclohexanol; Bishydrochlorid
406 4-(3-Fluor-benzyloxy)-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-methyl- piperazin-1 -ylmethyl)-cyclohexanol; Bishydrochlorid
407 4-(4-Fluor-benzyloxy)-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-methyl- piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexanol; Bishydrochlorid
408 4-(2-Methyl-benzyloxy)-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-methyl- piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexanol; Bishydrochlorid
409 4-(3-Methyl-benzyloxy)-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-methyl- piperazin-1 -ylmethyl)-cyclohexanol; Bishydrochlorid 410 4-(4-Methyl-benzyloxy)-1 -(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-methyl- piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexanol; Bishydrochlorid
411 4-(2-Methoxy-benzyloxy)-1 -(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-methyl- piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexanol; Bishydrochlorid
412 4-(3-Methoxy-benzyloxy)-1 -(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-methyl- piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexanol; Bishydrochlorid
413 4-(4-Methoxy-benzyloxy)-1 -(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-methyl- piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexanol; Bishydrochlorid
414 4-(2,6-Dichlor-benzyloxy)-1 -(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-methyl- piperazin-1 -ylmethyl)-cyclohexanol; Bishydrochlorid 415 4-(2,6-Difluor-benzyloxy)-1 -(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-methyl- piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexanol; Bishydrochlorid
416 4-(2-Chlor-6-fluor-benzyloxy)-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4- methyl-piperazin-1 -ylmethyl)-cyclohexanol; Bishydrochlorid
417 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1 -naphthalin-2-yl- cyclohexanol
418 4-Fluor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(6- methoxy-naphthalin-2-yl)-cyclohexylester
419 4-Fluor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- naphthalin-2-yl-cyclohexylester 420 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-(6-methoxy- naphthalin-2-yl)-cyclohexanol 421 6-[2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-hydroxy- cyclohexyl]-naphthalin-2-ol

Claims

Patentansprüche
1. Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Dehvate der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000106_0001
, worin
A ausgewählt ist aus H; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R1 ausgewählt ist aus Cπ_-jo- lkyl oder
Figure imgf000106_0002
jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, Heteroaryl, über
Figure imgf000106_0003
gesättigt oder ungesättigt, oder C-^-Alkylen oder Ethinyl gebundenem Aryl, über
Figure imgf000106_0004
gesättigt oder ungesättigt, oder C-i.ß-Alkylen oder Ethinyl gebundenem Cß.-iQ-Cycloalkyl, oder über C1_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-μ -Alkylen oder Ethinyl gebundenem Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus
F, Cl, Br, I, OR18, SR18, SO2R18, SO2OR18, CN, COOR18, NR19R20; C-j.^-Alkyl, C3.10-Cycloalkyl oder Silyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C<|_ 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C<|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C .-j Q-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
mit R18 ausgewählt aus H; C^^g-Alkyl oder C3_ι Q-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C-j. -Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C<|_3-Alkylen gebundenem Aryl,
Cß.i Q-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
R19 und
Figure imgf000107_0001
unabhängig voneinander ausgewählt aus H; C-j. IQ-Alkyl oder C3_<| Q-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über
Figure imgf000107_0002
gesättigt oder ungesättigt, oder C-|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C3_-j Q-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
oder R19 und R20 zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR21 CH2CH2 oder (CH2)3.6 bilden,
mit R21 ausgewählt aus H; Phenyl, unsubstituiert oder substituiert; C<|_iQ-Alkyl gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; R2 und R3, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C-|.^Q-Alkyl oder C3_ι Q-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über
Figure imgf000108_0001
Alkylen gebundenem Aryl, C^_^\ Q-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder die Reste R2 und R3 zusammen CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR6CH2CH2 oder (CH2)3_6 bedeuten,
mit R8 ausgewählt aus H; C-|_^Q-Alkyl oder C3_-|Q-Cycioalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über Cι_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-j_3-Alkylen gebundenem Aryl, C3.1 Q-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
X in der Formel I gemäß Teilformel la der Formel
(Teilformel la)
Figure imgf000108_0002
ausgewählt ist aus den folgenden Bedeutungen
Figure imgf000109_0001
ausgewählt aus OH, OR7, H, F, Cl oder NR8R9,
mit 7 ausgewählt aus C^Q-Alkyl oder C^ Q-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über Cj_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C^-Alkylen gebundenem Aryl, C3.-1 Q-Cycloalkyl oder
Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R8 und R9, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C-|_-| Q-Alkyl oder C _ 1 Q-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C^_y Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C^-Alkylen gebundenem Aryl, C^ Q-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder die Reste R8 und R9 zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 oder (CH2)3_6 bilden mit
Figure imgf000110_0001
oder C3.1Q- Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über
Figure imgf000110_0002
Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C^-Alkylen gebundenem Aryl, C^ Q-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
Figure imgf000110_0003
ausgewählt ist aus
Figure imgf000110_0004
oder W
mit R4 ausgewählt aus H, COR5, SO R5; C-j^Q-Alkyl oder C^ 0-
Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C^-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-j_3-Alkylen gebundenem Aryl, C3_-j Q-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
mit R5 ausgewählt aus C-|.-|Q-Alkyl oder C3_-|Q-Cycioalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-|_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder
Figure imgf000111_0001
Q-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
mit V ausgewählt aus OR4 oder NR4R1 1 ,
mit W ausgewählt aus R1 1 , OR12 oder NR1 1 R12 ,
mit R und R unabhängig voneinander ausgewählt aus H, C .-iQ-Alkyl oder C3_<j Q-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-|_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-j_3-Alkylen gebundenem Aryl,
Figure imgf000111_0002
oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate,
mit Ausnahme von Verbindungen, bei denen
A Wasserstoff ist, R1 ein einfach in 3-Position O- oder S-substituierter Phenylring ist, und
R2 und R3 beide Methyl sind und
X in der Formel I gemäß Teilformel la der Formel I
(Teilformel la)
Figure imgf000112_0001
die folgende Bedeutung hat
Figure imgf000112_0002
R1
, also X bedeutet, und B für OH steht
und gleichzeitig die Gruppierung Y
Figure imgf000112_0003
ausgewählt ist aus
/ X r
Ro — CH2— CH , R4— c oder R4— o - C
2 \ H \ H \
mit R4 ausgewählt aus C-|_6-Alkyl, C2_6-Alkenyl, C5_7-Cycloalkylmethyl, substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl oder substituiertem oder unsubstituiertem Benzyl oder mit Ausnahme von Verbindungen, bei denen
R2, R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, C-i-C-io-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, gesättigt oder ungesättigt; C3-C - Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylhereroaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder
R2 und R3 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 oder (CH2)3_6 bedeuten;
X in der Formel I gemäß Teilformel la der Formel I
(Teilformel la)
Figure imgf000113_0001
die folgende Bedeutung hat
Figure imgf000113_0002
, also X
Figure imgf000114_0001
bedeutet,
A Wasserstoff ist,
R1 ein unsubstituierter oder ein- oder zweifach substituierter Phenylring ist,
B ausgewählt ist aus
. H, F, Cl, OH oder OR7, wobei R7 ausgewählt ist aus CrCio-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; gesättigt oder ungesättigt; C3-C7- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
und gleichzeitig die Gruppierung Y ^^z . y CH
X bedeutet
mit V ausgewählt aus OR4 mit R4 ausgewählt aus COR5 und mit R5 ausgewählt aus C-|_6-Alkyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.
2. Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß
R1 kein einfach in 3-Position O- oder S-substituierter Phenylring ist.
3. Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Dehvate gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R1 ausgewählt ist aus C-|_<|Q-Alkyl oder C3.1 Q-Cycloalkyl, vorzugsweise C-|_5-Alkyl oder C3 6-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Naphtyl, Heteroaryl, über C^-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-|_3-Alkylen oder Ethinyl gebundenem Aryl, über C1.3-
Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C<|_3-Alkylen oder Ethinyl gebundenem
Figure imgf000115_0001
Q-Cycloalkyl, vorzugsweise C3 6-Cycloalkyl, oder über C-]_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C^-Alkylen oder Ethinyl gebundenem Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus
F, Cl, Br, I, OR18, SR18, SO2R18 SO2OR18, CN, COOR18, NR19R20;
Figure imgf000115_0002
vorzugsweise Cj.g-Alkyl oder C -Cycloalkyl, oder Silyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C<|_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C<|_3-Alkylen gebundenem Aryl,
Figure imgf000115_0003
Cycloalkyl, vorzugsweise Cg 6-Cycloalkyl, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
oder R1 einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel II entspricht
Figure imgf000115_0004
worin R1 3, R ^ und R1 7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, OR18, SR18, SO2R18, SO2OR18, CN, COOR18, NR19R20; Cj.iQ-Alkyl, C _ <j Q-Cycloalkyl, vorzugsweise C-^g-Alkyl oder O 3,-6 -Cycloalkyl, oder Silyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; über C-j. -Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C^-Alkylen oder Ethinyl gebundenem Aryl, C3_ • Q-Cycloalkyl,vorzugsweise C, -Cycloalkyl, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R14 und R18 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, SO2R18, SO2OR18, CN, COOR18, NR19R20; C^Q-Alkyl, C3_-j Q-Cycloalkyl, vorzugsweise C-|_g-Alkyl oder C -Cycloalkyl, oder Silyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; über C1_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-^-Alkylen oder Ethinyl gebundenem Aryl, C3.1 Q-Cycloalkyl, vorzugsweise C3 6-Cycloalkyl, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder die Reste R13 und R14 oder R 4 und R 5 zusammen jeweils die Gruppe OCH2O, OCH2CH2O, CH=CHO, CH=C(CH3)O oder CH=CHNH bilden und R1 5-R17 oder R13, R16 und R1 7 die oben genannte Bedeutung haben,
mit R18 ausgewählt aus H; C<|_1Q-Alkyl oder C3_ι Q-Cycloalkyl, vorzugsweise C-j_g-Alkyl oder Cg 6-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C-|_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C^-Alkylen gebundenem Aryl, C3_-| Q-Cycloalkyl, vorzugsweise C3 6-
Cycloalkyl, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
R19 und R2^ unabhängig voneinander ausgewählt aus H; C-μ IQ-Alkyl oder C3.-1 Q-Cycloalkyl, vorzugsweise C^_g-Alkyl oder
C„ -Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C^-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-j^-Alkylen gebundenem Aryl,
C3_ι Q-Cycloalkyl, vorzugsweise C -Cycloalkyl, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
oder R19 und R20 zusammen CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR21CH2CH2 oder (CH2)3_6 bilden,
mit R21 ausgewählt aus H, C«I _<| Q- Alkyl, vorzugsweise C-μ g-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.
4. Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Dehvate gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R ausgewählt ist aus C-μ-io-Alkyl oder C3_ι Q-Cycloalkyl, vorzugsweise Ci.ß-Alkyl oder C3 6-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Naphtyl, Heteroaryl, über C^-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-^-Alkylen oder Ethinyl gebundenem Aryl, über C-j.3-
Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C<|_3-Alkylen oder Ethinyl gebundenem C3_<| Q-Cycloalkyl, vorzugsweise C3 6-Cycloalkyl, oder über C-)_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder
Figure imgf000118_0001
oder Ethinyl gebundenem Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; mit Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus
F, Cl, Br, I, OR18, SR18, SO2R18, SO2OR18, CN, COOR18, NR19R20. C-j.-io-Alkyl, C<|_1 o-Cycloalkyl, vorzugsweise C^g-Alkyl oder C3 6-Cycloalkyl, oder Silyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C^-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C<|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C3_-J Q- Cycloalkyl, vorzugsweise C, 0-0 -Cycloalkyl, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.
5. Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Dehvate gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel II entspricht
Figure imgf000119_0001
worin
R13, R1 ^ und R 7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, OR18, SR18, SO2R18 SO2OR18, CN, COOR18, NR 9R20; C-|_10-Alkyl, C3.-1 Q-Cycloalkyl, vorzugsweise C^g-Alkyl oder C3 6-Cycloalkyl, oder Silyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; über C^-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C<|_3-Alkylen oder Ethinyl gebundenem Aryl, C _ ^Q-Cycloalkyl.vorzugsweise C3 6-Cycloalkyl, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R14 und R16 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, SO2R18, SO2OR18, CN, COOR18, NR19R20; C1_10-AIkyl, C3.-1 Q-Cycloalkyl, vorzugsweise C-μg-Alkyl oder C -Cycloalkyl, oder Silyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; über C-|_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-^-Alkylen oder Ethinyl gebundenem Aryl, C _ -\ Q-Cycloalkyl, vorzugsweise C -Cycloalkyl, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder die Reste R13 und R 4 oder R14 und R1 ^ zusammen jeweils die Gruppe OCH2O, OCH2CH2O, CH=CHO, CH=C(CH3)O oder CH=CHNH bilden und R1 5-R1 7 oder R13, R16 und R17 die oben genannte Bedeutung haben,
mit R 8 ausgewählt aus H; C-|.^Q-Alkyl oder C3_<| Q-Cycloalkyl, vorzugsweise C-j.g-Alkyl oder C3 6-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C1_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C3_^ Q-Cycloalkyl, vorzugsweise C - Cycloalkyl, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
R19 und R2^ unabhängig voneinander ausgewählt aus H; C-|_ «IQ-Alkyl oder C3.1 Q-Cycloalkyl, vorzugsweise C-|.g-Alkyl oder C -Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C1_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C«|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C3_ι Q-Cycloalkyl, vorzugsweise C3 6-Cycloalkyl, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
oder R19 und R20 zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR21CH2CH2 oder (CH2)3.g bilden, mit R2 ausgewählt aus H, C^^Q-Alkyl, vorzugsweise C-j. g-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
und
Figure imgf000121_0001
ausgewählt ist aus
Figure imgf000121_0002
mit R4 ausgewählt aus H, COR5a, SO2R5; C^^-Al yl oder C3_ 0- Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C^-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder
Figure imgf000121_0004
gebundenem Aryl,
Figure imgf000121_0003
oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
mit R5 ausgewählt aus C<|_-|Q-Alkyl oder C^.-j Q-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C^-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-j_3-Alkylen gebundenem Aryl,
Figure imgf000121_0005
Q-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
mit R^a ausgewählt aus C3_-j Q-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-|_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C3_ι Q-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
mit V ausgewählt aus OR4 oder NR4R1 1 ,
mit W ausgewählt aus R1 1 , OR12 oder NR1 1 R12 ,
mit R11 und R12 unabhängig voneinander ausgewählt aus H, Cy.-iQ-Alkyl oder C3_-| Q-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-^-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-1.3-
Alkylen gebundenem Aryl, C3.1 Q-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.
6. Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß
X in der Formel I gemäß Teilformel la der Formel I (Teilformel la)
Figure imgf000123_0001
ausgewählt ist aus den folgenden Bedeutungen
Figure imgf000123_0002
mit B ausgewählt aus OR7, H, F, Cl oder NR8R9,
mit R7 ausgewählt aus C-|_^Q-Alkyl oder C3_<| Q-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über Cπ_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C«|_3-Alkylen gebundenem Aryl, 03.^ Q-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R8 und R9, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C-j. ιo~ Alkyl oder C3_-j Q-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C1.3- Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C«|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C3_<| Q-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder die Reste R8 und R9 zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR1 °CH2CH2 oder (CH2)3_g bilden
mit R ^ ausgewählt aus H; C<|_«|Q-Alkyl oder C3_<| Q-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-j_3-
Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-^-Alkylen gebundenem Aryl, C3. 1 Q-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.
7. Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Dehvate gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß
A ausgewählt ist aus Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.
8. Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Dehvate gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß A Wasserstoff ist.
9. Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Dehvate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß
R2 und R3, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C-j.g-Alkyl oder C -Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C1.3-
Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-^-Alkylen gebundenem Aryl, C - Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder die Reste R2 und R3 zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 oder (CH2)3_g bedeuten,
mit R8 ausgewählt aus H; C-|_g-Alkyl, insbesondere CH3, oder C3 6-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-j_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C^-Alkylen gebundenem Aryl, C3_g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
und/oder
R7 ausgewählt aus C-μg-Alkyl oder C3 6-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-j. -Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C3 6-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
und/oder
R8 und R9, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C-μg-Alkyl oder
C -Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-j_3- Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-^-Alkylen gebundenem Aryl, C - Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder die Reste R8 und R9 zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR1 °CH2CH2 oder (CH2)3_g bilden
mit R1^ ausgewählt aus H; C-μg-Alkyl, oder C3 6-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C^ ..3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C3_g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
und/oder
R4 ausgewählt ist aus H, COR5, SO2R5; C^g-Alkyl oder C3 6-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-|_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C^-Alkylen gebundenem Aryl, C3 6-Cycloalkyl oder
Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
mit R5 ausgewählt aus C-j.g-Alkyl-, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-j_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1.3-
Alkylen gebundenem Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
und/oder R11 und R12 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C-μg-Alkyl oder C 3-6 -Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-|_3- Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C«|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C3 6- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
und/oder
R1 3, R1 5 und R17 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, OR18, SR18, SO2R18, SO2OR18, CN, COOR18, NR19R20; C^g-Alkyl, C3 6- Cycloalkyl oder Silyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; über C-|_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-|_3-Alkylen oder Ethinyl gebundenem Aryl, C -Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
und/oder
R14 und R18 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, SO2R18, SO2OR18, CN, COOR18, NR19R20; C|_6-Alkyl oder C3 6-Cycloalkyl oder Silyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; über C1_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-|_3-Alkylen oder Ethinyl gebundenem Aryl, C3 6-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder die Reste R13 und R14 oder R14 und R15 zusammen jeweils die Gruppe OCH2O, OCH2CH2O, CH=CHO, CH=C(CH3)O oder CH=CHNH bilden und R15-R17 oder R13, R18 und R17 die oben genannte Bedeutung haben,
und/oder
R18 ausgewählt ist aus H; C-j.g-Alkyl oder C3 6-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C-|_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-j_
3-Alkylen gebundenem Aryl, C3 6-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
und/oder
R19 und R2^ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C-j.g-Alkyl oder C -Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über
Figure imgf000128_0001
gesättigt oder ungesättigt, oder C<|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C -Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
oder R19 und R20 zusammen CH2CH2θCH2CH2, CH2CH2NR21CH2CH2 oder (CH2)3_g bilden,
und/oder
R21 ausgewählt ist aus H, C-|_g-Alkyl gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.
10. Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Dehvate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß
A ausgewählt ist aus Wasserstoff oder Phenyl; unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; vorzugsweise Wasserstoff.
11. Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Dehvate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß
R2 und R3 ausgewählt sind aus Cι-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert, vorzugsweise CH3, insbesondere beide CH3,
oder die Reste R2 und R3 zusammen CH2CH2NR6CH2CH2 oder
(CH2)3_g bedeuten, mit R8 ausgewählt aus H oder C-μg-Alkyl, gesättigt, verzweigt oder unverzweigt und unsubstituiert; insbesondere H oder CH3.
12. Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, daß
R1 ausgewählt ist aus; C-j.g-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt; C3_g-Cycloalkyl, Naphthyl, Phenyl, Furyl, Thiophenyl, über
Figure imgf000129_0001
oder Ethinyl gebundenem Naphthyl, Phenyl, C3_g- Cycloalkyl oder über Cη_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C<j_3-
Alkylen oder Ethinyl gebundenem Thiophenyl oder Furyl, die gemäß Anspruch 1 unsubstituiert oder ein- oder mehrfach unsubstituiert sein können.
13. Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Dehvate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß
Figure imgf000130_0001
ausgewählt ist aus
Figure imgf000130_0002
14. Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Dehvate der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000130_0003
, worin
A ausgewählt ist aus H; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R1 ausgewählt ist aus Naphthyl oder über C<|_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-^-Alkylen oder Ethinyl gebundenem Naphthyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus F, Cl, Br, I, OR18, SR18, SO2R18, SO2OR18, CN, COOR1 8, NR 9R20; C-j.-jQ-Alkyl, C^ Q-Cycloalkyl oder Silyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C-μ 3~Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-|_3-Alkylen gebundenem
Aryl, C3_-| Q-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
mit R18 ausgewählt aus H; C-|_-|Q-Alkyl oder C3_-| Q-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über C<|_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C«|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C3_<| Q-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
R19 und R ^ unabhängig voneinander ausgewählt aus H; C-|_ -jQ-Alkyl oder
Figure imgf000131_0001
Q-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über
Figure imgf000131_0002
gesättigt oder ungesättigt, oder C<|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C3_<| Q-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
oder R19 und R20 zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR21 CH2CH2 oder (CH2)3.g bilden, mit R21 ausgewählt aus H, C-|_-|Q-Alkyl gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
R2 und R3, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C-|_-|Q-Alkyl oder C3_ι Q-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über Cπ_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-|_3- Alkylen gebundenem Aryl, C3.1 Q-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder die Reste R2 und R3 zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 oder (CH2)3.6 bedeuten,
mit R8 ausgewählt aus H; C^.-|Q-Alkyl oder C3_-| Q-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-|_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-^-Alkylen gebundenem Aryl, C3.1 Q-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
X in der Formel I gemäß Teilformel la der Formel
(Teilformel la)
Figure imgf000132_0001
ausgewählt ist aus den folgenden Bedeutungen
Figure imgf000133_0001
mit B ausgewählt aus OH, OR7, H, F, Cl oder NR8R9,
mit R7 ausgewählt aus Ci.-jQ-Alkyl oder C3_<| Q-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-^-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C3.-1 Q-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R8 und R9, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C-]_«|Q-Alkyl oder C^.-j Q-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-j_3-
Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C-j.3-Alkylen gebundenem Aryl, C^ Q-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder die Reste R8 und R9 zusammen CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR10CH2CH2 oder (CH2)3_g bilden mit R10 ausgewählt aus H; C-μiQ-Alkyl oder
Figure imgf000134_0001
Q- Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-^- Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C<|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C3_<| Q-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
Figure imgf000134_0002
ausgewählt ist aus
Figure imgf000134_0003
mit V ausgewählt aus OR4,
mit R4 ausgewählt aus COR5; C-|_<|Q-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3_-j Q-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C^-Alkyl gebundenem Aryl, C3_-J Q- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, mit R5 ausgewählt aus C^g-Alky!, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C^ Q-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-μ -Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C<|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C3_-| Q-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter
Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
15. Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Dehvate gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß
A ausgewählt ist aus H oder Phenyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; vorzugsweise H
und/oder
R1 ausgewählt ist aus Naphthyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus
F, Cl, Br, I, OR18; C-j_4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; mit R18 ausgewählt aus H; Cπ_4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
vorzugsweise R1 ausgewählt ist aus Naphthyl, unsubstituiert oder substituiert mit OH oder OCH3,
und/oder
R2 und R3 ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert, vorzugsweise CH3, insbesondere beide CH3,
oder die Reste R2 und R3 zusammen CH2CH2NR6CH2CH2 oder
(CH2)4-5 bedeuten, insbesondere zusammen CH2CH2NR6CH2CH2 bedeuten, mit R8 ausgewählt aus H oder C^_g-Alkyl, gesättigt, verzweigt oder unverzweigt und unsubstituiert; insbesondere H oder CH3;
und/oder
X in der Formel I gemäß Teilformel la der Formel I
(Teilformel la)
Figure imgf000136_0001
ausgewählt ist aus den folgenden Bedeutungen
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000137_0002
, also X bedeutet, mit B ausgewählt aus OH, OR7, H, F, Cl,
mit R7 ausgewählt aus C1_4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
vorzugsweise mit B ausgewählt aus OH,
und/oder
Figure imgf000137_0003
ausgewählt ist aus
Figure imgf000137_0004
mit V ausgewählt aus OR4,
mit R4 ausgewählt aus COR5; Phenyl oder Benzyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; , insbesondere COR5 oder Benzyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;, mit R5 ausgewählt aus C<| _<J Q- Alkyl, insbesondere C-ι-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder Phenyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.
16. Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Dehvate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt sind aus der folgenden Gruppe:
4-Benzyloxy-1 -(4-brom-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-2 -dimethylaminomethyl-1-(4-thfluormethyl-phenyl)-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-1 -(3,4-difluor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-2 dimethylaminomethyl-1-(3-fluor-4-methyl-phenyl)-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-1 -(3,4-dichlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-2 •dimethylaminomethyl-1 -naphthalin-2-yl-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-2 •dimethylaminomethyl-1-(3,4-dimethyl-phenyl)-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-2 dimethylaminomethyl-1-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-2 -dimethylaminomethyl-1-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-1 (3-chlor-4-fluor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-1 (5-chlor-2-methoxy-phenyl)-2-dimethylaminomethyl- cyclohexanol;
4-Benzyloxy-1 (2-brom-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-2 dimethylaminomethyl-1-(2-methoxy-phenyl)-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-2 dimethylaminomethyl-1-(2-methylsulfanyl-phenyl)-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-1 (4-chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-1 (3-brom-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-1 (4-brom-3-fluor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-2 •dimethylaminomethyl-1 -(4-methoxy-phenyl)-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-1 (2-chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-2 dimethylaminomethyl-1-(3-trifluormethyl-phenyl)-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-2 dimethylaminomethyl-1-(4-pentyl-phenyl)-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-2 dimethylaminomethyl-1-(2,5-dimethyl-phenyl)-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-2 dimethylaminomethyl-1-(4-isopropyl-phenyl)-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-2 dimethylaminomethyl-1-(2,3-dimethyl-phenyl)-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-2 dimethylaminomethyl-1-(3-fluor-phenyl)-cyclohexanol; 4-Benzyloxy-1-(3,5-bis-thfluormethyl-phenyl)-2-dimethylaminomethyl- cyclohexanol;
4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(4-ethyl-phenyl)-cyclohexanol;
4-Benzyloxy-1-(3,5-dichlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-o-tolyl-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-p-tolyl-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-1-(2,5-dimethyl-phenyl)-4-(4-fluor-benzyloxy)- cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-1-(3,4-dimethyl-phenyl)-4-(4-fluor-benzyloxy)- cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-1-(3,5-dimethyl-phenyl)-4-(4-fluor-benzyloxy)- cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-(4-isopropyl-phenyl)- cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-(3-fluor-phenyl)-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-(4-fluor-phenyl)-cyclohexanol;
1-(3,4-Difluor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)- cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-(3-fluor-4-methyl-phenyl)- cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-(4-fluor-3-methyl-phenyl)- cyclohexanol;
1-(2-Chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-cyclohexanol;
1-(3-Chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-cyclohexanol;
1-(4-Chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-cyclohexanol;
1-(3,4-Dichlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)- cyclohexanol;
1-(4-Chlor-3-fluor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)- cyclohexanol;
1 -(3,5-Dichlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)- cyclohexanol;
1-(4-Chlor-2-methoxy-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)- cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-(4-thfluormethyl-phenyl)- cyciohexanol;
1-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)- cyclohexanol; 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-(2-methoxy-phenyl)-. cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-(2-methylsulfanyl-phenyl)- cyclohexanol;
(5-Benzyloxy-2-thiophen-2-yl-cyclohex-2-enylmethyl)-dimethyl-amin;
[5-(4-Fluor-benzyloxy)-2-thiophen-2-yl-cyclohex-2-enylmethyl]-dimethyl-amin;
3,4-Dichlor-N-[3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylj-benzamid;
Naphthalin-2-carbonsäure [3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexyl]-amid;
N-[3-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexyl]-3- phenyl-propionamid;
N-[3-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexyl]-4- nitro-benzamid;
N-[3-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexyl]-4- methyl-3-nitro-benzamid;
N-[3-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexyl]-3,4,5- trimethoxy-benzamid;
2-(4-Chlor-phenoxy)-N-[3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexyl]-acetamid;
N-[3-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexyl]-3- nitro-benzamid;
Furan-2-carbonsäure [3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexyl]-amid;
N-[3-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexyl]-2- phenoxy-acetamid;
N-[3-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexyl]-4- trifluormethyl-benzamid;
N-[3-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexyl]-4- methoxy-benzamid;
2-Dimethylaminomethyl-1-(4-fluor-phenyl)-4-phenethyl-cyclohexanol;
1-(4-Brom-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-phenethyl-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-1-(4-ethyl-phenyl)-4-phenethyl-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-1-(4-isopropyl-phenyl)-4-phenethyl-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-1-(4-methoxy-phenyl)-4-phenethyl-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-1-(2,4-dimethyl-phenyl)-4-phenethyl-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-1-(2-methylsulfanyl-phenyl)-4-phenethyl-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-1-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-4-phenethyl-cyclohexanol; 2-Dimethylaminomethyl-1-(2,5-dimethyl-phenyl)-4-phenethyl-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-4-phenethyl-1-p-tolyl-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-1-(3-fluor-phenyl)-4-phenethyl-cyclohexanol;
1-(3-Chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-phenethyl-cyclohexanol;
1-(4-Chlor-3-fluor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-phenethyl-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-4-phenethyl-1-(3-thfluormethyl-phenyl)-cyclohexanol;
1-(3,5-Dichlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-phenethyl-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-1-(3,4-dimethyl-phenyl)-4-phenethyl-cyclohexanol;
1-(3,4-Dichlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-phenethyl-cyclohexanol; • 1 -(4-Chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-phenethyl-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-1-(3-fluor-4-methyl-phenyl)-4-phenethyl-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-1-(3,5-dimethyl-phenyl)-4-phenethyl-cyclohexanol;
1-(4-Brom-3-fluor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-phenethyl-cyclohexanol;
1-(3,4-Difluor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-phenethyl-cyclohexanol; • 2-Dimethylaminomethyl-1-(2,3-dimethyl-phenyl)-4-phenethyl-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-1-naphthalin-1-yl-4-phenethyl-cyclohexanol;
1-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-phenethyl- cyclohexanol;
1-(3-Brom-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-phenethyl-cyclohexanol; • 2-Dimethylaminomethyl-1-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-4-phenethyl-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-4-phenethyl-1-m-tolyl-cyclohexanol;
4-Benzyl-2-dimethylaminomethyl-1-m-tolyl-cyclohexanol;
4-Benzyl-1-(3,4-ditluor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol;
4-Benzyl-2-dimethylaminomethyl-1-p-tolyl-cyclohexanol; • 2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-1 -p-tolyl-cyclohexanol;
1-(4-Chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)- cyclohexanol;
1-(4-Brom-3-fluor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)- cyclohexanol; • 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1 -p-tolyl-cyclohexanol;
1-(4-Chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-cyclohexanol;
Dimethyl-[2-(5-methyl-thiophen-2-yl)-5-phenethyl-cyclohex-2-enylmethyl]- amin;
[2-(3,5-Bis-thfluormethyl-phenyl)-5-phenethyl-cyclohex-1-enylmethyl]-dimethyl- amin;
Dimethyl-(5-phenethyl-2-p-tolyl-cyclohex-1-enylmethyl)-amin;
[2-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-5-phenethyl-cyclohex-1-enylmethyl]-dimethyl-amin;
[2-(2,5-Dimethyl-phenyl)-5-phenethyl-cyclohex-1-enylmethyl]-dimethyl-amin; Dimethyl-(5-phenethyl-2-p-tolyl-cyclohex-2-enylmethyl)-amin;
[2-(3,5-Bis-thfluormethyl-phenyl)-5-phenethyl-cyclohex-2-enylmethyl]-dimethyl- amin;
[2-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-5-phenethyl-cyclohex-2-enylmethyl]-dimethyl-amin;
[2-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-2-fluor-5-phenethyl-cyclohexylmethyl]-dimethyl- amin;
[2-Fluor-5-(4-fluor-benzyl)-2-p-tolyl-cyclohexylmethyl]-dimethyl-amin;
Benzyl-2-(dimethylamino-phenyl-methyl)-4-phenyl-cyclohexanol
2-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-4-phenyl-1 -vinyl-cyclohexanol • 1-(4-tert-Butyl-phenyl)-2-(dimethylamino-phenyl-methyl)-4-phenyl- cyclohexanol
2-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-4-phenyl-1-m-tolyl-cyclohexanol 2-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-1-phenethyl-4-phenyl-cyclohexanol 2-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-4-phenyl-1-phenylethynyl-cyclohexanol • 2-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-1 -(3-methoxy-phenyl)-4-phenyl-cyclohexanol 2-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-4-phenyl-1-(3-phenyl-propyl)-cyclohexanol 2-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-4-phenyl-cyclohexanol 2-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-1-(2-methoxy-phenyl)-4-phenyl-cyclohexanol 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanol • 1-Benzyl-4-benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol
4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-cyclohexanol 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-o-tolyl-cyclohexanol 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1 -vinyl-cyclohexanol 4-Benzyloxy-1-cyclopentyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol • 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-m-tolyl-cyclohexanol 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-bicyclohexyl-1-ol 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(4-fluor-phenyl)-cyclohexanol 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-phenylethynyl-cyclohexanol 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-thiophen-2-yl-cyclohexanol • 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1 -(3-methoxy-phenyl)-cyclohexanol 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(3-phenyl-propyl)-cyclohexanol 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1 -p-tolyl-cyclohexanol 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(4-methoxy-phenyl)-cyclohexanol 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(3-fluor-phenyl)-cyclohexanol • 4-Benzyloxy-1 -(3-chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol
4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-benzyl)-cyclohexanol
4-Benzyloxy-1-(4-chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-2-dimethylaminomethyl- cyclohexanol 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(3-fluor-benzyl)-cyclohexanol
4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(2-methyl-benzyl)-cyclohexanol
4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(2,5-dimethyl-benzyl)-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl 2-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl 2-dimethylaminomethyl-1-(3-phenyl-propyl)-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl -1-(2,3-dichlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl ι-1-cyclohexylmethyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl 2-dimethylaminomethyl-1-(5-fluor-2-methoxy-phenyl)- cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl 2-dimethylaminomethyl-1-(3-fluor-phenyl)-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl 1-(3-chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl 1-(3,5-dichlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl -1-(2-chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl 2-dimethylaminomethyl-1-(4-fluor-benzyl)-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl 2-dimethylaminomethyl-1-(3-fluor-benzyl)-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl ι-2-dimethylaminomethyl-1-(2-methoxy-phenyl)-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl 2-dimethylaminomethyl-1-(2-methyl-benzyl)-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl -2-dimethylaminomethyl-1-(3-methyl-benzyl)-cyclohexanol
1 ,4-Bis-(4-chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl •1-(2-chlor-6-fluor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl- cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl -2-dimethylaminomethyl-1-(2,5-dimethyl-benzyl)- cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl •1-(3-chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl ι-1-(2,4-dichlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl 2-dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl 1-(4-chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl 2-dimethylaminomethyl-1-(4-fluor-3-methyl-phenyl)- cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl 2-dimethylaminomethyl-1-o-tolyl-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl -2-dimethylaminomethyl-1 -vinyl-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl 1-cyclopentyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl 2-dimethylaminomethyl-1-m-tolyl-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl 2-dimethylaminomethyl-bicyclohexyl-1-ol
4-(4-Chlor-benzyl 2-dimethylaminomethyl-1-(4-fluor-phenyl)-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl 2-dimethylaminomethyl-1-phenethyl-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl -2-dimethylaminomethyl-1-phenylethynyl-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl 2-dimethylaminomethyl-1-thiophen-2-yl-cyclohexanol 4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1 -p-tolyl-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1-(4-methoxy-phenyl)-cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1-trimethylsilanylethynyl- cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl)-1-(4-chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-2-dimethylaminomethyl- cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl)-1-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl- cyclohexanol
4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1-(3-trifluormethyl-phenyl)- cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-phenyl-cyclohexanol 1-(4-chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-cyclohexanol 1-Benzyl-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-cyclohexanol 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-(4-fluor-3-methyl-phenyl)- cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-o-tolyl-cyclohexanol 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1 -vinyl-cyclohexanol 1-(4-tert-Butyl-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-cyclohexanol 1-Cyclopentyl-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-cyclohexanol • 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1 -m-tolyl-cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-bicyclohexyl-1-ol 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-(4-fluor-phenyl)-cyclohexanol 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-phenethyl-cyclohexanol 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-phenylethynyl-cyclohexanol • 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1 -thiophen-2-yl-cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexanol 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-(3-phenyl-propyl)-cyclohexanol 1-(2,3-Dichlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-cyclohexanol 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1 -p-tolyl-cyclohexanol • 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1 -(4-methoxy-phenyl)-cyclohexanol 1-Cyclohexylmethyl-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-cyclohexanol 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-(5-fluor-2-methoxy-phenyl)- cyclohexanol 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-(3-fluor-phenyl)-cyclohexanol • 1 -(3-chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-cyclohexanol
1-(3,5-Dichlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-cyclohexanol
1-(2-chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-1 ,4-bis-(4-fluor-benzyl)-cyclohexanol 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-(3-methoxy-benzyl)-cyclohexanol
1-(4-chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)- cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-(3-fluor-benzyl)-cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-(2-methoxy-phenyl)-cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-(2-methyl-benzyl)-cyclohexanol
1-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)- cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-(3-trifluormethyl-phenyl)- cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-(3-methyl-benzyl)-cyclohexanol
1-(4-chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-cyclohexanol
1-(2-chlor-6-fluor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)- cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-1-(2,5-dimethyl-benzyl)-4-(4-fluor-benzyl)- cyclohexanol
1-(3-chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-cyclohexanol
1-(2,4-Dichlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-1-phenyl-cyclohexanol
1-Benzyl-2-dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-1-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-4-(3-methoxy-benzyl)- cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-1-o-tolyl-cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-1 -vinyl-cyclohexanol
1-(4-tert-Butyl-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)- cyclohexanol
1-Cyclopentyl-2-dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-1-m-tolyl-cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-bicyclohexyl-1-ol
2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-1-phenethyl-cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-1-phenylethynyl-cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-1-thiophen-2-yl-cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-1-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-1-(3-phenyl-propyl)- cyclohexanol
1-(2,3-Dichlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)- cyclohexanol 2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-1 -p-tolyl-cyclohexanol
1-Cyclohexylmethyl-2-dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)- cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-1-(5-fluor-2-methoxy-phenyl)-4-(3-methoxy-benzyl)- cyclohexanol
1-(3-chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-cyclohexanol
1-(3,5-Dichlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)- cyclohexanol
1-(4-chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy- benzyl)-cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-1-(3-fluor-benzyl)-4-(3-methoxy-benzyl)-cyclohexanol
-2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-1-(2-methoxy-phenyl)- cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-1-(3-thfluormethyl-phenyl)- cyclohexanol
1-(2-chlor-6-fluor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)- cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-1-(2,5-dimethyl-benzyl)-4-(3-methoxy-benzyl)- cyclohexanol • 1 -(3-chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-phenyl-cyclohexanol
1-Benzyl-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-(4-fluor-3-methyl-phenyl)- cyclohexanol • 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1 -vinyl-cyclohexanol
1-(4-tert-Butyl-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)- cyclohexanol
1-Cyclopentyl-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-m-tolyl-cyclohexanol • 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-bicyclohexyl-1 -ol
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-phenethyl-cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-phenylethynyl-cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-thiophen-2-yl-cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1 -p-tolyl-cyclohexanol
1-Cyclohexylmethyl-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)- cyclohexanol 2-Dimethylaminomethyl-1-(3-fluor-benzyl)-4-(4-fluor-benzyloxy)-cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-(2-methoxy-phenyl)- cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-(3-methyl-benzyl)- cyclohexanol
2-Dimethylaminomethyl-1-(2,5-dimethyl-benzyl)-4-(4-fluor-benzyloxy)- cyclohexanol
1-(3-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-cyclohexanol
[5-Benzyloxy-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]-dimethyl-amin;
[5-(3-Chlor-benzyloxy)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]-dimethyl-amin;
[2-(3-Methoxy-phenyl)-5-(naphthalin-2-ylmethoxy)-cyclohexylmethyl]-dimethyl- amin;
[5-(3-Methoxy-benzyloxy)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]-dimethyl- amin;
[5-(4-Chlor-benzyloxy)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]-dimethyl-amin;
[5-(4-Methoxy-benzyloxy)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]-dimethyl- amin;
2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-4-(naphthalin-2-ylmethoxy)- cyclohexanol;
[5-(4-Methoxy-benzyloxy)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enylmethyl]- dimethyl-amin;
Buttersäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylester;
4-Amino-2-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-4-(naphthalin-2-ylmethoxy)- cyclohexanol
4-Methoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
3-Methoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
2,2-Dimethyl-propionsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
Buttersäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylester;
4-Methoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
3-Methoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
2,2-Dimethyl-propionsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
3,4-Dimethoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
3,4-Dimethoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
Naphthalin-2-carbonsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester; 4-Methyl-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
3,4-Dichlor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
4-Chlor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
3-Chlor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
2-Chlor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
4-Trifluormethyl-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester;
3,5-Difluor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
4-Fluor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylester;
3-Fluor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylester;
2-Fluor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylester;
Cyclopeπtancarbonsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
(4-Methoxy-phenyl)-essigsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester;
(3-Methoxy-phenyl)-essigsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester
Phenyl-essigsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylester;
3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester;
3,5-Dimethoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
Naphthalin-1 -carbonsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
2-Methoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
Naphthalin-2-carbonsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
2-Hydroxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- - phenyl)-cyclohexylester;
4-Methyl-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
3,4-Dichlor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
4-Chlor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
3-Chlor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester; 2-Chlor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
4-Trifluormethyl-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester;
3,5-Difluor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
4-Fluor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylester;
3-Fluor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylester;
2-Fluor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylester;
Cyclopentancarbonsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
(4-Methoxy-phenyl)-essigsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-3234-(3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester;
(3-Methoxy-phenyl)-essigsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester;
Phenyl-essigsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylester;
3,4,5-Thmethoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester;
3,5-Dimethoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
Naphthalin-1 -carbonsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
2-Methoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester;
2-Dimethylaminomethyl-1 ,4-bis-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexan-1 ,4-diol; 2-Dimethylaminomethyl-1 ,4-bis-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexan-1 ,4-diol; 6-(4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl)-naphthalin-2-ol; 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)- cyclohexanol;
Buttersäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylester
Buttersäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylester
2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-4-methylamino-cyclohexanol; 2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-4-methylamino-cyclohexanol; Valeriansäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylester;
[3-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylidene]- essigsäure ethylester;
[3-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylidene]- essigsäure ethylester;
3-[2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-hydroxy-cyclohexyl]-phenol; 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(3-phenyl-propyl)-cyclohexanol; 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-(3-phenyl-propyl)- cyclohexanol; 2-Dimethylaminomethyl-1-(3-fluor-benzyl)-4-(4-fluor-benzyloxy)-cyclohexanol; , 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(3-fluor-benzyl)-cyclohexanol; 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-p-tolyl-cyclohexanol; 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1 -p-tolyl-cyclohexanol; 2-Dimethylaminomethyl-1-(2,5-dimethyl-benzyl)-4-(4-fluor-benzyloxy)- cyclohexanol;
4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(2,5-dimethyl-benzyl)-cyclohexanol; 1-(4-Chlor-3-thfluormethyl-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor- benzyloxy)-cyclohexanol ;
4-Benzyloxy-1-(4-chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-2-dimethylaminomethyl- cyclohexanol;
[2,5-Bis-(4-fluor-benzyloxy)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]-dimethyl- amin;
5-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-3-enol 2-Dimethylaminomethyl-1 -(6-methoxynaphthalin-2-yl)cyclohexan-1 ,4-diol Buttersäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(6-methoxynaphthalin-2- yl)cyclohexylester
Benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4-naphthalin-2-yl- cyclohexyl ester;
2-Chlor-benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester;
3-Chlor-benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester;
4-Chlor-benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester;
2-Fluor-benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester;
3- Fluor -benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester;
4- Fluor -benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester;
2-Methyl-benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester;
3- Methyl -benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester;
4- Methyl -benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester;
2-Methoxy-benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester;
3- Methoxy -benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester;
4- Methoxy -benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester;
2,6-Dichlor-benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester;
2,6-Difluor-benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester;
2-Chlor-5-fluor-benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester; Biphenyl-4-carbonsäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexylester;
2-Chlor-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4-methyl- piperazin-1 -ylmethyl)-cyclohexyl ester;
3-Chlor-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4-methyl- piperazin-1 -ylmethyl)-cyclohexyl ester;
4-Chlor-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4-methyl- piperazin-1 -ylmethyl)-cyclohexyl ester;
2-Fluor-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4-methyl- piperazin-1 -ylmethyl)-cyclohexyl ester;
3-Fluor-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4-methyl- piperazin-1 -ylmethyl)-cyclohexyl ester;
4-Fluor-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4-methyl- piperazin-1 -ylmethyl)-cyclohexyl ester;
2-Methyl-benzoesäure 4-hydroxyr4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4-methyl- piperazin-1 -ylmethyl)-cyclohexyl ester;
3-Methyl-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4-methyl- piperazin-1 -ylmethyl)-cyclohexyl ester;
4-Methyl-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4-methyl- piperazin-1 -ylmethyl)-cyclohexyl ester;
2-Methoxy-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl) -3-(4-methyl- piperazin-1 -ylmethyl)-cyclohexyl ester;
3-Methoxy-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4-methyl- piperazin-1 -ylmethyl)-cyclohexyl ester;
4-Methoxy-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4-methyl- piperazin-1 -ylmethyl)-cyclohexyl ester;
2,6-Dichlor-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4-methyl- piperazin-1 -ylmethyl)-cyclohexyl ester;
2,6-Fluor-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4-methyl- piperazin-1 -ylmethyl)-cyclohexyl ester;
2-Chlor-6-fluor-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4- methyl-piperazin-1 -ylmethyl)-cyclohexyl ester;
Biphenyl-4-carbonsäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4-methyl- piperazin-1 -ylmethyl)-cyclohexyl ester;
4-(2-Chlor-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1-naphthalin-2-yl- cyclohexanol;
4-(3-Chlor-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1-naphthalin-2-yl- cyclohexanol;
4-(4-Chlor-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1-naphthalin-2-yl- cyclohexanol;
4-(2-Fluor-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1-naphthalin-2-yl- cyclohexanol;
4-(3-Fluor-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1-naphthalin-2-yl- cyclohexanol;
4-(4-Fluor-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1-naphthalin-2-yl- cyclohexanol;
4-(2-Methyl-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1-naphthalin-2-yl- cyclohexanol; 4-(3-Methyi-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1-naphthalin-2-yl- cyclohexanol;
4-(4-Methyl-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1-naphthalin-2-yl- cyclohexanol;
4-(2-Methoxy-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1-naphthalin-2-yl- cyclohexanol;
4-(3-Methoxy-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1-naphthalin-2-yl- cyclohexanol;
4-(4-Methoxy-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1-naphthalin-2-yl- cyclohexanol;
4-(2,6-Dichlor-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1-naphthalin-2-yl- cyclohexanol,
4-(2,6-Difluor-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1-naphthalin-2-yl- cyclohexanol,
4-(2-Chlor-6-fluor-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1-naphthalin-2- yl-cyclohexanol,
4-(2-Chlor-benzyloxy)-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-methyl-piperazin-1- ylmethyl)-cyclohexanol;
4-(3-Chlor-benzyloxy)-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-methyl-piperazin-1- ylmethyl)-cyclohexanol;
4-(4-Chlor-benzyloxy)-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-methyl-piperazin-1- ylmethyl)-cyclohexanol;
4-(2-Fluor-benzyloxy)-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-methyl-piperazin-1- ylmethyl)-cyclohexanol;
4-(3-Fluor-benzyloxy)-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-methyl-piperazin-1- ylmethyl)-cyclohexanol;
4-(4-Fluor-benzyloxy)-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-methyl-piperazin-1- yl methyl )-cyclohexa nol ;
4-(2-Methyl-benzyloxy)-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-methyl-piperazin-1- ylmethyl)-cyclohexanol;
4-(3-Methyl-benzyloxy)-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-methyl-piperazin-1- ylmethyl)-cyclohexanol;
4-(4-Methyl-benzyloxy)-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-methyl-piperazin-1- ylmethyl)-cyclohexanol;
4-(2-Methoxy-benzyloxy)-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-methyl-piperazin- 1 -ylmethyl)-cyclohexanol;
4-(3-Methoxy-benzyloxy)-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-methyl-piperazin- 1 -ylmethyl)-cyclohexanol;
4-(4-Methoxy-benzyloxy)-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-methyl-piperazin- 1 -ylmethyl)-cyclohexanol;
4-(2,6-Dichlor-benzyloxy)-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-methyl-piperazin- 1 -ylmethyl)-cyclohexanol;
4-(2,6-Difluor-benzyloxy)-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-methyl-piperazin- 1 -ylmethyl)-cyclohexanol;
4-(2-Chlor-6-fluor-benzyloxy)-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-methyl- piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexanol;
2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-naphthalin-2-yl-cyclohexanol 4-Fluor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(6-methoxy- naphthalin-2-yl)-cyclohexylester • 4-Fluor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-naphthalin-2-yl- cyclohexylester
• 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)- cyclohexanol • 6-[2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1 -hydroxy-cyclohexyl]- naphthalin-2-ol gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder
Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in. Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate, insbesondere des Hydrochlohd- oder des Bishydrochloridsalzes.
17. Arzneimittel enthaltend wenigstens ein substituiertes C-Cyclohexylmethylamin- Derivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.
18. Arzneimittel gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß ein enthaltenes substituiertes C-Cyclohexylmethylamin-Derivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht- äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vorliegt.
19. Verwendung eines substituierten C-Cyclohexylmethylamin-Derivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz,,insbesondere von neuropathischem oder chronischem Schmerz.
20. Verwendung gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß ein verwendetes substituiertes C-Cyclohexylmethylamin-Derivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht- äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vorliegt.
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AU2002213978A AU2002213978B2 (en) 2000-09-29 2001-09-28 Substituted C-cyclohexylmethylamine derivatives
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DE50110569T DE50110569D1 (en) 2000-09-29 2001-09-28 Substituierte c-cyclohexylmethylamin-derivate
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003051855A1 (de) * 2001-12-14 2003-06-26 Grünenthal GmbH N,n'-disubstituierte piperazin-verbindungen und ihre verwendung als schmerzmittel
JP2006523182A (ja) * 2002-12-20 2006-10-12 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 抗うつ薬としての飽和及び不飽和ヘテロアリールシクロアルキルメチル−アミン類
US7776848B2 (en) * 2004-08-13 2010-08-17 Gruenenthal Gmbh Spirocyclic cyclohexane compounds
RU2431479C2 (ru) * 2010-07-19 2011-10-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Казанский государственный медицинский университет 2-(1'-гидрокси-4'-изопропенил-1'-метилциклогексил-2'-тио)-метилэтаноат, обладающий фунгицидным и противовоспалительным действием
CN105837454A (zh) * 2016-04-21 2016-08-10 河南师范大学 一种3,3-二氟环己基甲胺的合成方法
US9586888B2 (en) 2007-05-31 2017-03-07 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Phenyl substituted cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10153346A1 (de) 2001-10-29 2004-04-22 Grünenthal GmbH Substituierte Indole
DE10153347A1 (de) * 2001-10-29 2003-05-08 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1H-Chinolin-2-on-Verbindungen
DE102005061428A1 (de) * 2005-12-22 2007-08-16 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate
TWI496762B (zh) 2006-07-24 2015-08-21 歌林達股份有限公司 製備（１ｒ，２ｒ）-３-（３-二甲胺基-１-乙基-２-甲基-丙基）-酚之方法
CN101906056B (zh) * 2009-06-04 2013-10-30 中国科学院广州生物医药与健康研究院 作为m2抑制剂的环烷胺类化合物及其应用
WO2012100423A1 (en) 2011-01-27 2012-08-02 Eli Lilly And Company Analgesic compounds, methods, and formulations
CN112759544B (zh) * 2019-11-06 2022-08-26 复旦大学 3-(二甲氨基甲基)哌啶-4-醇衍生物制备方法和药物用途
US12624004B2 (en) 2019-11-06 2026-05-12 Fudan University Opioid receptor agonist, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof
CN112759538B (zh) * 2019-11-06 2022-01-18 复旦大学 3-(二甲氨基甲基)环己-4-醇衍生物及其制备方法和药物用途
CN112759587B (zh) * 2019-11-06 2022-12-30 复旦大学 3-(二甲氨基甲基)哌啶-4-醇类衍生物及其制备方法和药物用途
CN112759545B (zh) * 2019-11-06 2022-12-13 复旦大学 3-(二甲氨基甲基)哌啶-4-醇类衍生物及其制备方法和药物用途
CN112759546B (zh) * 2019-11-06 2022-08-26 复旦大学 3-(二甲氨基甲基)哌啶-4-醇衍生物及其制备方法和药物用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE615646A (de) 1961-03-27 1900-01-01
US3165428A (en) 1962-12-27 1965-01-12 Westinghouse Electric Corp Production of thin goss oriented magnetic materials
US3975436A (en) 1974-03-27 1976-08-17 American Home Products Corporation Benzylamine narcotic antagonists
DE2614244A1 (de) * 1976-04-02 1977-10-20 Bayer Ag Cycloaliphatische triamine
IL103096A (en) 1992-09-08 1996-12-05 Chemagis Ltd Process for purification 2 -]) Dimethylamino (methyl-1-) 3-methoxycinyl (cyclohexanol and its salts.
DE19525137C2 (de) 1995-07-11 2003-02-27 Gruenenthal Gmbh 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe
DE19547766A1 (de) 1995-12-20 1997-06-26 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-ol-verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
DE19609847A1 (de) 1996-03-13 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
EP1422217A3 (de) 1998-04-01 2004-06-16 Cardiome Pharma Corp. Aminocyclohexylverbindungen und deren Verwendung
CA2330142A1 (en) 1998-05-22 1999-12-02 Mallinckrodt, Inc. An improved synthesis and purification of (r*,r*)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol hydrochloride
DE19915601A1 (de) * 1999-04-07 2000-10-19 Gruenenthal Gmbh 3-Amino-3-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung
DE19957342A1 (de) 1999-11-29 2001-05-31 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von IL-12-bedingten Erkrankungen
DE10004926A1 (de) * 2000-02-04 2001-08-09 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur enzymatischen Racematspaltung von Aminomethyl-Aryl-Cyclohexanol-Derivaten

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003051855A1 (de) * 2001-12-14 2003-06-26 Grünenthal GmbH N,n'-disubstituierte piperazin-verbindungen und ihre verwendung als schmerzmittel
JP2006523182A (ja) * 2002-12-20 2006-10-12 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 抗うつ薬としての飽和及び不飽和ヘテロアリールシクロアルキルメチル−アミン類
US7776848B2 (en) * 2004-08-13 2010-08-17 Gruenenthal Gmbh Spirocyclic cyclohexane compounds
US9586888B2 (en) 2007-05-31 2017-03-07 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Phenyl substituted cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
RU2431479C2 (ru) * 2010-07-19 2011-10-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Казанский государственный медицинский университет 2-(1'-гидрокси-4'-изопропенил-1'-метилциклогексил-2'-тио)-метилэтаноат, обладающий фунгицидным и противовоспалительным действием
CN105837454A (zh) * 2016-04-21 2016-08-10 河南师范大学 一种3,3-二氟环己基甲胺的合成方法

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