ES2267833T3 - Derivados de c-ciclohexilmetilamina sustituidos. - Google Patents

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Corinna Maul
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Michael Finkam
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Abstract

Derivados de C-ciclohexilmetilamina sustituidos de **fórmula**, donde A se selecciona entre H o fenilo; R1 se selecciona entre alquilo(C1-10) o cicloalquilo(C3-10), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; naftilo, fenilo, furilo o tiofenilo; fenilo o naftilo unido a través de un alquilo(C1-3) saturado o insaturado o de un alquileno(C1-3) o etinilo; o cicloalquilo(C3-10) unido a través de un alquilo(C1-3) saturado o insaturado o de un alquileno(C1-3) o etinilo; o furilo o tiofenilo unido a través de un alquilo(C1-3) saturado o insaturado o de un alquileno(C1-3) o de etinilo, en cada caso no sustituidos o sustituidos de forma simple o múltiple.

Description

Derivados de C-ciclohexilmetilamina sustituidos.
La presente invención se refiere a derivados de C-ciclohexilmetilamina sustituidos, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que contienen estos compuestos y a la utilización de derivados de C-ciclohexilmetilamina sustituidos para la producción de medicamentos.
El tratamiento de estados de dolor crónicos y no crónicos tiene gran importancia en medicina. Existe una necesidad mundial de terapias para el dolor eficaces. La necesidad de actuar urgentemente para lograr un tratamiento satisfactorio para el paciente y selectivo de estados de dolor crónicos y no crónicos, debiendo entenderse con ello un tratamiento del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente, se documenta en la gran cantidad de trabajos científicos que han aparecido últimamente en el campo de la analgesia aplicada o de la investigación fundamental sobre nocicepción.
Los opioides clásicos como la morfina son muy eficaces para tratar dolores severos a muy severos. Sin embargo, su utilización está limitada por sus conocidos efectos secundarios, por ejemplo depresión respiratoria, vómitos, sedación, estreñimiento y desarrollo de tolerancia. Además son poco eficaces en caso de dolores neuropáticos o incidentales, padecidos en particular por pacientes de tumores.
Un objetivo de la invención consistía en poner a disposición nuevas sustancias con efectos analgésicos que fueran adecuadas para la terapia del dolor, en particular también para el tratamiento de dolores crónicos y neuropáticos.
Por consiguiente, un objeto de la invención consiste en derivados de C-ciclohexilmetilamina sustituidos de fórmula general I
1
en los que
A
se selecciona entre H o fenilo;
R^{1}
se selecciona entre alquilo(C_{1-10}) o cicloalquilo(C_{3-10}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, naftilo, furilo o tiofenilo; fenilo o naftilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado o de un alquileno(C_{1-3}) o etinilo; o cicloalquilo(C_{3-10}) unido a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado o de un alquileno(C_{1-3}) o etinilo; o furilo o tiofenilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado o de un alquileno(C_{1-3}) o de etinilo, en cada caso no sustituidos o sustituidos de forma simple o múltiple con grupos seleccionados, independientemente entre sí, entre
\quad
F, Cl, Br, I, OR^{18}, SR^{18}, SO_{2}R^{18}, SO_{2}OR^{18}, CN, COOR^{18}, NR^{19}R^{20}; alquilo(C_{1-10}) o cicloalquilo(C_{3-10}), en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, igual o diferente, con F, Cl, Br, NH_{2}, SH u OH; o sililo; donde
R^{18}
se selecciona entre H; alquilo(C_{1-10}) o cicloalquilo(C_{3-10}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado;
R^{19} y R^{20} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H; alquilo(C_{1-10}) o cicloalquilo(C_{3-10}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; o
R^{19} y R^{20} forman conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{21}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6}; donde
R^{21}
se selecciona entre H; fenilo sustituido o no sustituido; alquilo(C_{1-10}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado;
R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H; alquilo(C_{1-10}) o cicloalquilo(C_{3-10}), en cada caso saturado {}\hskip0.8cm o insaturado, ramificado o no ramificado; o
los grupos R^{2} y R^{3} representan conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6}; donde
R^{6}
se selecciona entre H; alquilo(C_{1-10}) o cicloalquilo(C_{3-10}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado;
X
en la fórmula I y según una fórmula parcial (Ia) de la fórmula I
\hskip0.4cm
(fórmula parcial (Ia)) 
\hskip2cm
2
\quad
tiene el siguiente significado
3
y
4 
\hskip1.5cm
se selecciona entre
5
\quad
donde
R^{4}
se selecciona entre H, COR^{5}; SO_{2}R^{5}; alquilo(C_{1-10}) o cicloalquilo(C_{3-10}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, naftilo, furilo o tiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o fenilo, naftilo cicloalquilo(C_{3-10}), furilo, tiofenilo unidos a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado o de un alquileno(C_{1-3}), en cada caso sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos; donde
R^{5}
se selecciona entre alquilo(C_{1-10}) o cicloalquilo(C_{3-10}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, naftilo, furilo o tiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o fenilo, naftilo, cicloalquilo(C_{3-10}), furilo, tiofenilo unidos a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado o de un alquileno(C_{1-3}), en cada caso sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos;
V
se selecciona entre OR^{4} o NR^{4}R^{11};
W
se selecciona entre R^{11}, OR^{12} o NR^{11}R^{12};
\quad
donde
\quad
R^{11} y R^{12} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, alquilo(C_{7-10}) o cicloalquilo {}\hskip0.9cm (C_{3-10}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de {}\hskip0.9cm forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, naftilo, furilo o tiofenilo, en cada caso {}\hskip0.83cm sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o fenilo, naftilo, cicloalquilo {}\hskip0.9cm (C_{3-10}), furilo, tiofenilo unidos a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado o de {}\hskip0.9cm un alquileno(C_{1-3}), en cada caso sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos;
debiendo entenderse por "sustitución" la sustitución con sustituyentes tal como los definidos para R^{1};
en caso dado en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, en particular sus sales fisiológicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.
Los compuestos según la invención presentan excelentes propiedades analgésicas.
En el sentido de esta invención, por el concepto "grupos alquilo o cicloalquilo" se entienden hidrocarburos saturados e insaturados (pero no aromáticos), ramificados, no ramificados y cíclicos, que pueden no estar sustituidos o estar sustituidos de forma simple o múltiple. En este contexto, alquilo(C_{1-2}) representa C1- o C2-alquilo, alquilo(C_{1-3}) representa C1-, C2- o C3-alquilo, alquilo(C_{1-4}) representa C1-, C2-, C3- o C4-alquilo, alquilo(C_{1-5}) representa C1-, C2-, C3-, C4- o C5-alquilo, alquilo(C_{1-6}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5- o C6-alquilo, alquilo(C_{1-7}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- o C7-alquilo, alquilo(C_{1-8}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- o C8-alquilo, alquilo(C_{1-10}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9- o C10-alquilo y alquilo(C_{1-18}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- o C18-alquilo. Además, cicloalquilo(C_{3-4}) representa C3- o C4-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{3-5}) representa C3-, C4- o C5-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{3-6}) representa C3-, C4-, C5- o C6-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{3-7}) representa C3-, C4-, C5-, C6- o C7-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{3-8}) representa C3-, C4-, C5-, C6-, C7- o C8-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{4-5}) representa C4- o C5-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{4-6}) representa C4-, C5- o C6-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{4-7}) representa C4-, C5-, C6- o C7-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{5-6}) representa C5- o C6-cicloalquilo y cicloalquilo(C_{5-7}) representa C5-, C6- o C7-cicloalquilo. En cuanto al término "cicloalquilo", éste también incluye cicloalquilos saturados en los que 1 ó 2 átomos de carbono están sustituidos por un heteroátomo, S, N u O. No obstante, el concepto "cicloalquilo" también abarca, en particular, cicloalquilos insaturados de forma simple o múltiple, preferentemente de forma simple, sin heteroátomo en el anillo, siempre que el cicloalquilo no constituya ningún sistema aromático. Preferentemente, los grupos alquilo o cicloalquilo son metilo, etilo, vinilo (etenilo), propilo, alilo (2-propenilo), 1-propinilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, pero también adamantilo, CHF_{2}, CF_{3} o CH_{2}OH, y también pirazolinona, oxapirazolinona, [1,4]-dioxano o dioxolano.
En relación con alquilo y cicloalquilo, siempre que no se defina expresamente de otro modo, por el concepto "sustituido" en el sentido de esta invención se entiende también la sustitución de como mínimo un grupo hidrógeno (en caso dado varios grupos hidrógeno) por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, debiendo entenderse por "sustituido de forma múltiple" o "sustituido" en caso de sustitución múltiple que la sustitución tiene lugar tanto en átomos diferentes como en átomos iguales de forma múltiple, con sustituyentes iguales o diferentes, por ejemplo de forma triple en el mismo átomo de C como en el caso del CF_{3}, o en diferentes lugares como en el caso del -CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}. En este contexto, los sustituyentes especialmente preferentes son F, Cl y OH. En cuanto al cicloalquilo, un grupo hidrógeno también puede estar sustituido por O-alquilo(C_{1-3}) o alquilo(C_{1-3}) (en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido), en particular metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, CF_{3}, metoxi o
etoxi.
Por el concepto (CH_{2})_{3-6} se ha de entender -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-; por (CH_{2})_{1-4} se ha de entender -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-; por (CH_{2})_{4-5} se ha de entender -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, etc.
Por el concepto "sal" se ha de entender cualquier forma del principio activo según la invención en la que éste adopte una forma iónica o esté cargado y acoplado a un contraión (un catión o anión) o se encuentre en solución. Por este concepto también se han de entender complejos del principio activo con otras moléculas e iones, en particular complejos formados a través de interacciones iónicas. Principalmente, por este concepto se entienden sales fisiológicamente tolerables con cationes o bases y sales fisiológicamente tolerables con aniones o ácidos.
En el sentido de esta invención, por el concepto "sal fisiológicamente tolerable con cationes o bases" se entienden sales de como mínimo uno de los compuestos según la invención - en la mayoría de los casos un ácido (desprotonizado) - como anión, con como mínimo un catión preferentemente inorgánico, que sea fisiológicamente tolerable, en particular en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. Son especialmente preferentes las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y también con NH_{4}^{+}, pero en particular sales (mono) o (di)sódicas, sales (mono) o (di)potásicas, sales de magnesio o sales de calcio.
En el sentido de esta invención, por el concepto "sal fisiológicamente tolerable con aniones o ácidos" se entienden sales de como mínimo uno de los compuestos según la invención - en la mayoría de los casos protonizado, por ejemplo en el nitrógeno - como catión, con como mínimo un anión, que sea fisiológicamente tolerable, principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. En particular, en el sentido de esta invención, por dicho concepto se entiende la sal formada con un ácido fisiológicamente tolerable, es decir, sales del principio activo correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos que sean fisiológicamente tolerables, principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. Como ejemplos de sales fisiológicamente tolerables de ácidos determinados se mencionan las sales de: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico, 1,1-dioxo-1,2-dihidro1b6-benzo[d]isotiazol-3-ona (ácido sacárico), ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido a-lipoico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico y/o ácido aspártico. La sal clorhidrato es especialmente preferente.
El analgésico tramadol se utiliza desde hace años con éxito en muchos países para tratar dolores de intensidad media a fuerte. Estructuralmente derivado de la codeína y concebido originalmente como remedio contra la tos, ya en los primeros estudios se comprobó que el tramadol presentaba un marcado efecto analgésico. Esto se explica actualmente por la fácil formación del metabolito M1 del tramadol, que presenta una clara afinidad por el subtipo \mu del receptor de opiáceos. Sin embargo, a diferencia del caso de la codeína o de la morfina, se ha podido demostrar la participación de otros mecanismos, inhibición de la reabsorción simaptosomal de noradrenalina y serotonina, en el efecto analgésico del tramadol (M.C. Frink y col., Arzneim.-Forsch/Drug Res. 46 (1996) 1029-1036; K. Flick y col., Arzneim.-Forsch/Drug Res. 28 (1978) 107-113). No obstante, actualmente se considera que el efecto del M1 en el subtipo \mu del receptor opiáceo es determinante para la eficacia analgésica. La interacción del M1 con este receptor es comparable a la de la morfina, es decir, además del átomo de nitrógeno básico, sobre todo el grupo OH fenólico metilado en la codeína o el tramadol es decisivo para la unión con el receptor opioide \mu y su activación, lo que en definitiva conduce al efecto analgésico.
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6 
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A mediados de los años 90 se descubrió que incluir un sustituyente en la posición 4 del anillo ciclohexano en el tramadol intensificaba el efecto analgésico. Esto no sólo es aplicable a los 3-fenoles, sino también a los 3-tiofenoles y profármacos (I. Graudums y col., DE 19547766, Grünenthal GmbH, 1995).
Los compuestos de fórmula general I no forman parte de esta invención cuando
A
es hidrógeno;
R^{1}
es un anillo fenilo sustituido de forma simple con O o S en posición 3; y
R^{2} y R^{3} son ambos metilo; y
X
en la fórmula I, según la fórmula parcial (Ia) de la fórmula I
\hskip2cm
(fórmula parcial (Ia)) 
\hskip1cm
7
\quad
tiene el siguiente significado
\hskip1.5cm
8 
\hskip0.5cm
; es decir, X significa 
\hskip0.5cm
9
\quad
y B representa OH;
y al mismo tiempo el grupo
10
\quad
se selecciona entre
11
\quad
y R^{4} se selecciona entre alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), cicloalquil(C_{5-7})metilo, fenilo sustituido o no sustituido o bencilo sustituido o no sustituido.
Estos compuestos ya se dan a conocer en el documento DE 195 47 766 A1 (Graudums y col.). Sin embargo, como se puede observar en la fórmula I mostrada en dicho documento, los inventores también partieron de la base de que en principio es necesario un anillo fenilo sustituido de forma simple con O o S en posición 3 para el efecto analgésico, en particular para el enlace \mu. Esto también coincide con la teoría predominante descrita por ejemplo por Chen, Z.R.; Irvine; R.J.; Somogyi, A.A.; Bochner, F. "Mu receptor binding of some commonly used opioids and their metabolites". Life Sci. 1991, 48, 2165-2171.
Sorprendentemente, en esta invención se ha comprobado que esto no es ninguna condición previa para el enlace \mu y en particular para la analgesia.
Por consiguiente, un objeto preferente de esta invención consiste en derivados de C-ciclohexilmetilamina sustituidos en los que R^{1} no es un anillo fenilo sustituido de forma simple con O o S en posición 3.
También son preferentes correspondientemente los derivados de C-ciclohexilmetilamina sustituidos según la invención, en los que
R^{1}
se selecciona entre alquilo(C_{1-10}) o cicloalquilo(C_{3-10}), preferentemente alquilo(C_{1-6}) o cicloalquilo(C_{3-6}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; naftilo, furilo o tiofenilo; fenilo o naftilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, o de un alquileno(C_{1-3}) o etinilo; cicloalquilo(C_{3-10}), preferentemente cicloalquilo(C_{3-6}), unido a través de alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, o de un alquileno(C_{1-3}) o etinilo; o furilo o tiofenilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado o de un alquileno(C_{1-3}) o etinilo, en cada caso no sustituidos o sustituidos de forma simple o múltiple con grupos seleccionados, independientemente entre sí, entre
\quad
F, Cl, Br, I, OR^{18}, SR^{18}, SO_{2}R^{18}, SO_{2}OR^{18}, CN, COOR^{18}, NR^{19}R^{20}; alquilo(C_{1-10}) o cicloalquilo(C_{1-10}), preferentemente alquilo(C_{1-6}) o cicloalquilo(C_{3-6}), en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, igual o diferente, con F, Cl, Br, NH_{2}, SH u OH, o sililo;
o
R^{1}
corresponde a un compuesto de fórmula general II
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que
\quad
R^{13}, R^{15} y R^{17} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, F, Cl, Br, I, OR^{18}, SR^{18}, SO_{2}R^{18}, SO_{2}OR^{18}, {}\hskip1.1cm CN, COOR^{18}, NR^{19}R^{20}; alquilo(C_{1-10}), cicloalquilo(C_{3-10}), preferentemente alquilo(C_{1-6}) o cicloalquilo {}\hskip1.1cm (C_{3-6}), en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, igual o diferente, con F, Cl, {}\hskip1.1cm Br, NH_{2}, SH u OH, o sililo, saturados o insaturados, ramificados o no ramificados;
\quad
R^{14} y R^{16} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, F, Cl, Br, I, SO_{2}R^{18}, SO_{2}OR^{18}, CN, COOR^{18}, {}\hskip1.1cm NR^{19}R^{20}; alquilo(C_{1-10}), cicloalquilo(C_{3-10}), preferentemente alquilo(C_{1-6}) o cicloalquilo(C_{3-6}), en cada {}\hskip1.1cm caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, igual o diferente, con F, Cl, Br, NH_{2}, SH u {}\hskip1.1cm OH, o sililo, saturados o insaturados, ramificados o no ramificados;
\quad
o los grupos R^{13} y R^{14}, o R^{14} y R^{15} forman conjuntamente, en cada caso, el grupo OCH_{2}O, OCH_{2}CH_{2}O, {}\hskip1.1cm CH=CHO, CH=C(CH_{3})O o CH=CHNH y R^{15}-R^{17} o R^{13}, R^{16} y R^{17} tienen el significado arriba indi- {}\hskip1.1cm cado;
R^{18}
se selecciona entre H; alquilo(C_{1-10}), cicloalquilo(C_{3-10}), preferentemente alquilo(C_{1-6}) o cicloalquilo(C_{3-6}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado;
R^{19} y R^{20} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H; alquilo(C_{1-10}), cicloalquilo(C_{3-10}), preferentemente alquilo(C_{1-6}) o cicloalquilo(C_{3-6}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado;
o R^{19} y R^{20} forman conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{21}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6}; donde
R^{21}
se selecciona entre H; alquilo(C_{1-10}), preferentemente alquilo(C_{1-6}), saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple.
En el documento DE 195 47 766 A1 (Graudums y col.) también se parte de la base de que es necesario ciclohexanol para lograr un efecto analgésico. Sin embargo, sorprendentemente, esto no es necesario, como muestran los datos analgésicos de diversos compuestos según la invención.
Sorprendentemente, determinadas sustancias según la invención, en las que A de acuerdo con la fórmula general es fenilo, presentan una mayor afinidad por el receptor \alpha mayor que por ejemplo los compuestos dados a conocer en el documento DE 195 47 766 A1, incluso cuando R^{1} es un anillo fenilo sustituido de forma simple con O o S en posición 3. De este modo, los compuestos según la invención ofrecen la posibilidad de reducir o evitar por completo los efectos secundarios vinculados a una unión con el receptor \mu.
No obstante, el efecto analgésico, en particular in vivo, sigue siendo naturalmente un criterio determinante.
Otro objeto preferente consiste en derivados de C-ciclohexilmetilamina sustituidos según la invención en los que A es hidrógeno. Éstos también son nuevos analgésicos.
En el documento WO 01/57232 A1 se describen compuestos de este tipo, que también se encuentran en parte en Gais H.J., Griebel C. y Buschmann H, Tetrahedron: Asymmetry 11, 917-928 (2000).
También son preferentes los derivados de C-ciclohexilmetilamina sustituidos según la invención en los que
\newpage
R^{1}
corresponde a un compuesto de fórmula general II
13
\quad
en la que
\quad
R^{13}, R^{15} y R^{17} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, F, Cl, Br, I, OR^{18}, SR^{18}, SO_{2}R^{18}, SO_{2}OR^{18}, {}\hskip1.1cm CN, COOR^{18}, NR^{19}R^{20}; alquilo(C_{1-10}), cicloalquilo(C_{3-10}), preferentemente alquilo(C_{1-6}) o cicloalquilo {}\hskip1.1cm (C_{3-6}), en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, igual o diferente, con F, Cl, {}\hskip1.1cm Br, NH_{2}, SH u OH, o sililo, saturados o insaturados, ramificados o no ramificados;
\quad
R^{14} y R^{16} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, F, Cl, Br, I, SO_{2}R^{18}, SO_{2}OR^{18}, CN, COOR^{18}, {}\hskip1.1cm NR^{19}R^{20}; alquilo(C_{1-10}), cicloalquilo(C_{3-10}), preferentemente alquilo(C_{1-6}) o cicloalquilo(C_{3-6}), en cada {}\hskip1.1cm caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, igual o diferente, con F, Cl, Br, NH_{2}, SH u {}\hskip1.1cm OH, o sililo, saturados o insaturados, ramificados o no ramificados; o
\quad
los grupos R^{13} y R^{14}, o R^{14} y R^{15} forman conjuntamente, en cada caso, el grupo OCH_{2}O, OCH_{2}CH_{2}O, CH=CHO, {}\hskip1.1cm CH=C(CH_{3})O o CH=CHNH, y R^{15}-R^{17}, o R^{13}, R^{16} y R^{17} tienen el significado arriba indicado;
R^{18}
se selecciona entre H; alquilo(C_{1-10}), cicloalquilo(C_{3-10}), preferentemente alquilo(C_{1-6}) o cicloalquilo(C_{3-6}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado;
R^{19} y R^{20} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H; alquilo(C_{1-10}), cicloalquilo(C_{3-10}), preferentemente alquilo(C_{1-6}) o cicloalquilo(C_{3-6}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; o
R^{19} y R^{20} forman conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{21}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
R^{21}
se selecciona entre H; alquilo(C_{1-10}), preferentemente alquilo(C_{1-6}), saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple;
y
14 se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
15
R^{4}
se selecciona entre H, COR^{5a}, SO_{2}R^{5}; alquilo(C_{1-10}) o cicloalquilo(C_{3-10}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, naftilo, furilo o tiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o fenilo, naftilo, cicloalquilo(C_{3-10}), furilo o tiofenilo unidos a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado o de un alquileno(C_{1-3}), en cada caso sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos;
R^{5}
se selecciona entre alquilo(C_{1-10}) o cicloalquilo(C_{3-10}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, naftilo, furilo o tiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o fenilo, naftilo, cicloalquilo(C_{3-10}), furilo o tiofenilo unidos a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado o de un alquileno(C_{1-3}), en cada caso sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos;
R^{5a}
se selecciona entre cicloalquilo(C_{3-10}), saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, naftilo, furilo o tiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o fenilo, naftilo, cicloalquilo(C_{3-10}), furilo o tiofenilo unidos a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado o de un alquileno(C_{1-3}), en cada caso sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos;
V
se selecciona entre OR^{4} o NR^{4}R^{11};
W
se selecciona entre R^{11}, OR^{12} o NR^{11}R^{12};
\quad
R^{11} y R^{12} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, alquilo(C_{7-10}) o cicloalquilo {}\hskip0.9cm (C_{3-10}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de {}\hskip0.9cm forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, naftilo, furilo o tiofenilo, en cada caso {}\hskip0.9cm sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, naftilo, cicloalquilo(C_{3-10}), {}\hskip0.9cm furilo o tiofenilo unidos a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado o de un alqui- {}\hskip0.9cm leno(C_{1-3}), en cada caso sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos.
También son especialmente preferentes los derivados de C-ciclohexilmetilamina sustituidos según la invención en los que A es hidrógeno.
También son preferentes los derivados de C-ciclohexilmetilamina sustituidos según la invención en los que
R^{2} y R^{3} son CH_{3}; o
\quad
los grupos R^{2} y R^{3} representan conjuntamente CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6}, seleccionándose R^{6} entre H o CH_{3}.
Una forma de realización preferente de la invención consiste en derivados de C-ciclohexilmetilamina sustituidos según la invención, en los que
\quad
R^{1} se selecciona entre alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; cicloalquilo(C_{3-6}), naftilo, fenilo, furilo o tiofenilo; naftilo, fenilo o cicloalquilo(C_{3-6}) unidos a través de un alquileno(C_{1-3}) o etinilo; o tiofenilo o furilo unido a través de un alquileno(C_{1-3}) o etinilo, no sustituidos o sustituidos de forma simple o múltiple según la reivindicación 1.
También son especialmente preferentes los derivados de C-ciclohexilmetilamina sustituidos según la invención en los que
\vskip1.000000\baselineskip
16 se selecciona entre
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17 
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos especialmente preferentes según la invención se seleccionan de entre el siguiente grupo:
\bullet
(5-benciloxi-2-tiofen-2-ilciclohex-2-enilmetil)dimetilamina;
\bullet
[5-(4-fluorobenciloxi)-2-tiofen-2-ilciclohex-2-enilmetil]dimetilamina;
\bullet
dimetil-[2-(5-metiltiofen-2-il)-5-fenetilciclohex-2-enilmetil]amina;
\bullet
dimetil-(5-fenetil-2-p-tolilciclohex-2-enilmetil)amina;
\bullet
[2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-fenetilciclohex-2-enilmetil]dimetilamina;
\bullet
[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-fenetilciclohex-2-enilmetil]dimetilamina;
\bullet
[5-(4-metoxibenciloxi)-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil]dimetilamina;
\bullet
5-dimetilaminometil-4-(3-metoxifenil)ciclohex-3-enol,
\vskip1.000000\baselineskip
en caso dado en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, en particular sus sales fisiológicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos, principalmente la sal clorhidrato o la sal bisclorhidrato.
Las sustancias según la invención son toxicológicamente inocuas, de modo que son adecuadas como principios activos farmacéuticos en medicamentos. Por consiguiente, otro objeto de la invención consiste en medicamentos que contienen como mínimo un derivado de C-ciclohexilmetilamina sustituido según la invención y, en caso dado, también aditivos o materiales auxiliares adecuados y/o, en caso dado, otros principios activos.
Además de como mínimo un derivado de C-ciclohexilmetilamina sustituido según la invención, los medicamentos según la invención contienen, en caso dado, aditivos y/o materiales auxiliares adecuados, también materiales de soporte, materiales de carga, disolventes, diluyentes, colorantes y/o ligantes, y se pueden administrar como medicamentos líquidos en forma de soluciones inyectables, gotas o jugos, como medicamentos semisólidos en forma de granulados, tabletas, pastillas, parches, cápsulas, emplastos o aerosoles. La elección de los materiales auxiliares, etc. y de las cantidades a utilizar de los mismos depende de si el medicamento se ha de administrar por vía oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre la piel, las mucosas o los ojos. Para la administración oral son adecuados los preparados en forma de tabletas, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos y jarabes, y para la administración parenteral, tópica o por inhalación son adecuadas las soluciones, suspensiones, preparados secos de fácil reconstitución y aerosoles. Los derivados de C-ciclohexilmetilamina sustituidos según la invención en un depósito en forma disuelta o en un emplasto, dado el caso añadiendo agentes promotores de la penetración en la piel, son preparados adecuados para la administración percutánea. Los preparados a utilizar por vía oral o percutánea pueden liberar los derivados de C-ciclohexilmetilamina sustituidos según la invención de forma retardada. En principio, a los medicamentos según la invención se les pueden añadir otros principios activos conocidos por los especialistas.
La cantidad de principio activo a administrar a los pacientes varía en función del peso del paciente, el tipo de administración, la indicación y la gravedad de la enfermedad. Normalmente se administran de 0,005 a 1.000 mg/kg, preferentemente de 0,05 a 5 mg/kg de como mínimo un derivado de C-ciclohexilmetilamina sustituido según la invención.
En una forma preferente del medicamento, éste contiene un derivado de C-ciclohexilmetilamina sustituido según la invención en forma de diastereómero y/o de enantiómero puro, en forma de racemato o en forma de una mezcla equimolar o no equimolar de diastereómeros y/o enantiómeros.
Otro objeto de la invención consiste en la utilización de un derivado de C-ciclohexilmetilamina sustituido según la invención para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular el dolor neuropático o crónico. En este contexto puede ser preferible utilizar un derivado de C-ciclohexilmetilamina sustituido, tal como se describe más arriba, en forma de diastereómero y/o de enantiómero puro, en forma de racemato o en forma una mezcla equimolar o no equimolar de diastereómeros y/o enantiómeros.
Otro objeto de la invención consiste en un procedimiento para la preparación de un derivado de C-ciclohexilmetilamina sustituido según la invención tal como se indica en la siguiente descripción y en los ejemplos.
En el documento DE 19547766 (I. Graudums y col., Grünenthal GmbH, 1995) ya se han descrito algunos procedimientos para la preparación de los compuestos según la invención de fórmula general I, que se utilizan aquí de forma análoga. Para la preparación de las sustancias según la invención de fórmula general I en las que A no significa hidrógeno, los procedimientos descritos por Graudums y col. se combinaron con procedimientos conocidos en la literatura para la síntesis de bases de Mannich sustituidas (Risch y col., Houben-Weyl - Methoden der Organischen Chemie, E21b (1995) 1925-1929; Angew. Chem. 106 (1994) 2531-2533; Synlett (1997) 974-976).
\newpage
Para preparar las sustancias según la invención en las que las olefinas
\vskip1.000000\baselineskip
18 representan el grupo 
\hskip0.5cm
19 se utilizaron alcoholes terciarios 
\vskip1.000000\baselineskip
20 
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dado en caso en un disolvente o mezcla de disolventes, que se trataron a temperaturas de entre 20 y 120ºC con ácidos orgánicos o inorgánicos u otros agentes deshidratantes tales como haluros de ácido. Preferentemente se utilizó ácido fórmico o ácido bromhídrico. Dependiendo de las condiciones de reacción elegidas, se obtiene así, preferente o exclusivamente, una de las olefinas arriba indicadas.
Reduciendo el enlace doble C=C de estas olefinas
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21 
\vskip1.000000\baselineskip
se obtuvieron compuestos en los que
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22 representa el grupo 
\hskip0.5cm
23. 
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Para ello, las olefinas se hidrogenaron preferentemente bajo atmósfera de hidrógeno o también bajo sobrepresión de hidrógeno en presencia de un metal de transición, que en caso dado estaba unido a un soporte.
\newpage
La reacción de los alcoholes terciarios
24 
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con ácido clorhídrico a temperaturas de entre -20 y +20ºC condujo a los derivados clorados
25 
\vskip1.000000\baselineskip
En este proceso, la duración de la reacción, la concentración del ácido clorhídrico utilizado y la utilización de un posible disolvente añadido influyen en el desarrollo de la reacción. Bajo condiciones de reacción extremas, es decir utilizando ácido clorhídrico concentrado, tiempos de reacción largos o temperaturas elevadas, también se obtuvieron olefinas
26 
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de los alcoholes terciarios
27 
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con reactivos de fluoración como trifluoruro de dimetilaminoazufre (DAST) o Deoxofluor®, condujo a los derivados fluorados
28
Para preparar las sustancias según la invención en las que
29 
\hskip1cm
representa el grupo 
\hskip1cm
30, se sometieron a reacción
cetonas 31 con amoníaco o sales de amoníaco, aminas primarias o secundarias, bajo condiciones de reducción. Para ello son adecuados numerosos procedimientos conocidos en la literatura (R.C. Larock; Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers; New York, Weinheim, Cambridge 1989). Preferentemente se utilizaron hidruros complejos, como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o, de forma especialmente preferente, triacetoxiborohidruro de sodio. Así, siempre que se obtengan aminas primarias o secundarias, éstas se pueden transformar en amidas con haluros de ácido o con ácidos siguiendo los métodos conocidos en la literatura, alquilar con halouros de alquilo, de arilalquilo o de heteroarilalquilo según métodos conocidos en la literatura, o aminar por reducción con aldehídos también según los métodos conocidos en la literatura (R.C. Larock; Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers; New York, Weinheim, Cambridge 1989).
La preparación de las sustancias según la invención en las que
32 
\hskip0.5cm
representan el grupo 33 se puede llevar a cabo de acuerdo con numerosos métodos conocidos en la literatura (R.C. Larock; Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers; New York, Weinheim, Cambridge 1989); entre otros, partiendo del éster
34 y/o del aldehído 
\hskip1cm
35.
El éster 36 se puede obtener de acuerdo con los procedimientos arriba descritos partiendo del ciclohexanona-4-carboxilato de etilo comercial.
\vskip1.000000\baselineskip
El aldehído 37 se puede obtener a partir de la cetona
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38 por ejemplo mediante reacción de Wittig con cloruro o bromuro de metoximetilfosfonio y disociación ácida del éter enólico formado en primer lugar (G. Wittig y col., Chem. Ber. 95 (1962) 2514-2525; S.O. Bhanot y col., J. Chem. Soc. C (1968) 2583-2588).
Otro objeto de la invención consiste en un procedimiento para el tratamiento, en particular del tratamiento del dolor, de un mamífero no humano o humano que requiera un tratamiento contra el dolor, en particular dolor crónico, mediante la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de un derivado de C-ciclohexilmetilamina sustituido según la invención, o de un medicamento según la invención.
La invención se explica más detalladamente a continuación por medio de ejemplos, sin limitase a los mismos.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos muestran compuestos según la invención además de su síntesis, y también análisis de eficacia realizados con los mismos.
Son aplicables las siguientes indicaciones:
Las sustancias químicas y los disolventes utilizados se han obtenido comercialmente de los proveedores habituales (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, etc.) o se han sintetizado.
La analítica se ha realizado mediante espectroscopía NMR, espectroscopía de masas ESI o HPLC.
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Reacción de Grignard 1
Esquema de reacción
39
Instrucciones Generales de Trabajo 1 (IGT 1)
El recipiente de reacción se desgasificó en un armario de secado. Después se cargó el yoduro de arilo y se mezcló con 1 ml de THF. A -20ºC se añadió una disolución de cloruro de isopropilmagnesio y la mezcla se agitó durante 60 minutos antes de añadir la base de Mannich y otros 0,25 ml de THF. La carga se dejó calentar lentamente bajo agitación hasta temperatura ambiente y se mantuvo agitando a lo largo de la noche. A continuación se enfrió de nuevo a -20ºC y se hidrolizó con una disolución de cloruro de amonio.
La mezcla de reacción se extrajo tres veces con 3 ml de éter cada una. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío a 40ºC. La purificación se llevó a cabo mediante precipitación del clorhidrato: la base cruda se disolvía en aproximadamente 10 ml de 2-butanona por cada gramo de base; se añadió medio equivalente molar de agua, seguido de 1,1 equivalentes molares de clorotrimetilsilano; y la mezcla se agitó durante la noche. Si no se formaba ningún clorhidrato, ni siquiera al enfriar la mezcla a aproximadamente 4ºC, la carga de precipitación se recogía en el doble de volumen de agua y se lavaba con tres pequeñas cantidades de éter, y la fase acuosa se ajustaba a un valor alcalino con un poco de sosa cáustica al 30% aproximadamente y se extraía tres veces con éter ("extracción ácido-base"). Estos últimos extractos se reunían de nuevo y se sometían a una nueva precipitación del clorhidrato.
Carga A: R' = H
(Ejemplos de referencia 1 a 28)
2,68 mmol (700 mg)
base de Mannich (1,22M en THF)
5,36 mmol
yoduro de arilo (R-I)
4,02 mmol (2,01 ml)
disolución de cloruro de isopropilmagnesio, (2M en THF)
1,25 ml
THF
2 ml
disolución de cloruro de amonio al 20%
y también éter y sulfato de magnesio para la elaboración.
Carga B: R' = 4-F
(Ejemplos de referencia 29 a 50)
2,15 mmol (600 mg)
base de Mannich (1,00M en THF)
4,30 mmol
yoduro de arilo (R-I)
3,22 mmol (1,61 ml)
disolución de cloruro de isopropilmagnesio (2M en THF)
1,25 ml
THF
2 ml
disolución de cloruro de amonio al 20%
y también éter y sulfato de magnesio para la elaboración.
40
41
Reacción de Grignard con eliminación 1
Esquema de reacción
42
Realización: véase IGT 1
Carga A: R' = H (Ejemplo 51)
Carga B: R' = 4-F (Ejemplo 52)
Ejp. Ref. Yoduro de arilo Rendimiento Purificación
Nº g de clorhidrato Extracción ácido-base
51 2-yodotiofeno 0,308 x
52 2-yodotiofeno 0,102
Acilación 1
Esquema de reacción
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43 
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Instrucciones Generales de Trabajo 2 (IGT 2)
El equipo se desgasificó en un armario de secado. Después se cargó el cloruro de ácido y se mezcló con 1 ml de diclorometano. A -10ºC se añadió trietilamina y la mezcla se agitó durante 20 minutos, antes de añadir la amina disuelta en 4 ml de diclorometano. La carga se dejó calentar lentamente bajo agitación hasta temperatura ambiente y se mantuvo agitando a lo largo de la noche.
Después se añadió una disolución diluida de hidróxido de potasio a temperatura ambiente y a continuación se centrifugó. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío a 40ºC. La purificación se llevó a cabo mediante precipitación del clorhidrato, dado el caso después de una extracción de ácido-base (véase IGT 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Carga A:
(Ejemplos de referencia 53 a 62)
3,59 mmol (1,00 g)
4-amino-2-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol
5,39 mmol
cloruro de ácido (RCOCI)
9,74 mmol (1,36 ml)
trietilamina
5 ml
diclorometano
2 ml
disolución de hidróxido de potasio (2M)
y también sulfato de magnesio para la elaboración.
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Carga B:
(Ejemplos de referencia 63 y 64)
2,16 mmol (600 mg)
4-amino-2-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol
3,23 mmol
cloruro de ácido (RCOCI)
4,31 mmol (0,60 ml)
trietilamina
3 ml
diclorometano
1,5 ml
disolución de hidróxido de potasio (2M)
y también sulfato de magnesio para la elaboración.
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44
Reacción de Grignard 2
Esquema de reacción
45
Instrucciones Generales de Trabajo 3 (IGT 3)
El equipo se desgasificó y se ventiló con nitrógeno. Después se cargó el yoduro de arilo y se mezcló con 1 ml de THF. A -20ºC se añadió una disolución de cloruro de isopropilmagnesio y la mezcla se agitó durante 60 minutos antes de añadir la base de Mannich y otros 0,25 ml de THF. La carga se dejó calentar lentamente bajo agitación hasta temperatura ambiente y se mantuvo agitando a lo largo de la noche. A continuación se enfrió de nuevo a -20ºC y se hidrolizó con una disolución de cloruro de amonio.
La mezcla de reacción se extrajo tres veces con 10 ml de éter cada una. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío a 40ºC. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía en columna. A continuación, el producto purificado se precipitó en forma de clorhidrato y se recristalizó (véase IGT 1).
Carga A:
(Ejemplos de referencia 65 a 97)
2,00 mmol (0,52 g)
base de Mannich (1,0M en THF)
4,00 mmol
yoduro de arilo (R-I)
3,00 mmol (1,73 ml)
disolución de cloruro de isopropilmagnesio (2M en THF)
1,25 ml
THF
2 ml
disolución de cloruro de amonio al 20%
y también éter y sulfato de magnesio para la elaboración.
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46
47
48 
\hskip0.5cm
En los ejemplos marcados con un * se pudieron aislar diastereómeros. 
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Reacción de Grignard 3
Esquema de reacción
49 
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Realización: véase IGT 3
Carga A: R' = H
(Ejemplos de referencia 97 y 99)
Carga B: R' = 3-OCH_{3}
(Ejemplos de referencia 100 a 102)
Carga C: R' = 4-F
(Ejemplos de referencia 103 y 104)
50
Reacción de Grignard con eliminación 2
Esquema de reacción
51
Realización: véase IGT 3
52 
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Eliminación 1
Esquema de reacción
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53 
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Instrucciones Generales de Trabajo 4 (IGT 4)
En primer lugar se cargó el alcohol terciario y se mezcló con ácido bromhídrico. La mezcla se agitó durante 4 horas a la temperatura de un baño de aceite a 80ºC (en caso dado también se agitó durante la noche a temperatura ambiente). A continuación, la carga se mezcló con 40 g de hielo y se ajustó a pH 10-11 con sosa cáustica bajo refrigeración, antes de extraerla tres veces con 20 ml de acetato de etilo aproximadamente cada vez. Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. La separación de las olefinas isoméricas se llevó a cabo mediante cromatografía en columna. A continuación, el producto purificado se precipitó en forma de clorhidrato y se recristalizó.
Carga:
(Ejemplos 106 a 110)
3,00 mmol
alcohol terc. (en forma de clorhidrato)
30,0 ml
ácido bromhídrico al 48%
y también sosa cáustica al 32% y acetato de etilo para la elaboración.
54
55
Fluoración 1
Esquema de reacción
56
Instrucciones Generales de Trabajo 5 (IGT 5)
El equipo se desgasificó y se ventiló con nitrógeno. A continuación se cargaron 5 ml de diclorometano y se mezclaron con desoxoflúor. A una temperatura de -15ºC se añadió el educto lentamente gota a gota, disuelto en el diclorometano restante, y la mezcla se agitó durante otros 90 minutos. Después se añadió algo de agua bajo refrigeración y la mezcla se ajustó a pH 11 con una disolución de carbonato de sodio. A continuación se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía en columna. A continuación, el producto purificado se precipitó en forma de clorhidrato y se recristalizó.
Carga:
(Ejemplo de referencia 113)
1,50 mmol
educto (alcohol terc.)
5,00 mmol
desoxoflúor
15 ml
diclorometano (anhidro)
y también sosa cáustica al 32% y acetato de etilo para la elaboración.
Ejp. Ref. Rendimiento Purificación
Nº g de clorhidrato Cromatografía en columna Cristalización
113 0,050 éter/hexano/MeOH MEK/éter
(25/25/1) 
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Fluoración 2
Esquema de reacción
57 
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Realización: véase IGT 5
Ejp. Ref. Rendimiento Purificación
Nº g de clorhidrato Cromatografía en columna Cristalización
114 0,032 acetato de etilo éter 
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Reacción de Grignard 4
Esquema de reacción
58
Instrucciones Generales de Trabajo 6 (IGT 6)
En un recipiente de reacción desgasificado y enfriado a -10ºC, bajo gas inerte, se cargó la base de Mannich disuelta en THF (400 \mul, 0,5M). A continuación se añadieron agitando 2 equivalentes del reactivo de Grignard o de organolitio preparado (0,5M en THF o en dietil éter, 800 \mul). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Tres horas después se enfrió de nuevo a -10ºC y se hidrolizó con una disolución de cloruro de amonio. La mezcla de reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo y se concentró a vacío a 40ºC.
Para la caracterización se realizó un ESI-MS.
Los reactivos de Grignard o de organolitio utilizados se prepararon a partir de:
bromuro de fenilmagnesio
bromuro de 4-clorofenilmagnesio
cloruro de bencilmagnesio
bromuro de 4-fluoro-3-metilfenilmagnesio
bromuro de o-tolilmagnesio
bromuro de vinilmagnesio
bromuro de 4-t-butilfenilmagnesio
cloruro de ciclopentilmagnesio
cloruro de m-tolilmagnesio
cloruro de ciclohexilmagnesio
bromuro de 4-fluorofenilmagnesio
bromuro de fenetilmagnesio
litio fenil acetilida
2-tienillitio
1-bromomagnesio-2,4-diclorobenceno
bromuro de 3-bromoanisolmagnesio
bromuro de fenilpropilmagnesio
bromuro de 2,3-diclorofenilmagnesio
bromuro de p-toluilmagnesio
bromuro de 4-bromoanisolmagnesio
bromuro de ciclohexilmetilmagnesio
2-bromomagnesio-4-fluoroanisol
bromuro de 3-fluorofenilmagnesio
bromuro de 3-clorofenilmagnesio
bromuro de 3,5-diclorofenilmagnesio
cloruro de 2-clorobencilmagnesio
cloruro de 4-fluorobencilmagnesio
cloruro de 3-metoxibencilmagnesio
2-clorobenzotrifluoruro de 5-bromomagnesio
cloruro de 3-fluorobencilmagnesio
bromuro de 2-metoxifenilmagnesio
cloruro de 2-metilbencilmagnesio
bromuro de 3-cloro-4-fluorofenilmagnesio
benzotrifluoruro de 3-bromomagnesio
cloruro de 3-metilbencilmagnesio
cloruro de 4-clorobencilmagnesio
cloruro de 2-cloro-6-fluorobencilmagnesio
cloruro de 2,5-dimetilbencilmagnesio
cloruro de 3-clorobencilmagnesio
cloruro de 2,4-diclorobencilmagnesio
2-bromometil-1,4-dimetilbenceno
4-bromo-1-cloro-2-trifluorometilbenceno
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(Tabla pasa a página siguiente)
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59
60
61
62
63
64
65
66 
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Alquilación
Esquema de reacción
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67
Instrucciones Generales de Trabajo 7 (IGT 7)
En el recipiente se cargaron 360 mg de clorhidrato de 3-dimetilaminometil-4-(3-metoxifenil)ciclohexanol en 3 ml de THF p.a., se añadieron 340 mg de terc-butilato de potasio (2,5 equivalentes molares) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. A continuación se añadió gota a gota el bromuro de bencilo sustituido correspondiente (1,5 equivalentes molares) disuelto en 0,6 ml de THF p.a., y la mezcla se agitó durante otras 16 horas a temperatura ambiente.
Para la elaboración se añadieron 2,2 ml de agua, se extrajo dos veces con 10 ml de acetato de etilo cada una, y los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Los productos crudos se sometieron a cromatografía con acetato de etilo/metanol/hexano (V/V/V = 1:1:1) en gel de sílice. Los productos obtenidos se transformaron en los clorhidratos correspondientes con clorotrimetilsilano en 2-butanona acuosa análogamente a IGT 1.
Al preparar la [5-(4-metoxibenciloxi)-2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil] dimetilamina se aisló el derivado ciclohexeno [5-(4-metoxibenciloxi)-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil]dimetilamina como producto secundario, ya que el clorhidrato de 3-dimetilaminometil-4-(3-metoxifenil)ciclohexanol utilizado estaba contaminado con el producto previo clorhidrato de 5-dimetilaminometil-4-(3-metoxifenil)ciclohex-3-enol, que se había hidrogenado catalíticamente sobre paladio para preparar el 3-dimetilaminometil-4-(3-metoxifenil)ciclohexanol.
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Ejemplos de referencia según IGT 7
68 
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Acilación 2
Esquema de reacción
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69 
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Instrucciones Generales de Trabajo 8 (IGT 8)
En el recipiente de reacción seco se cargaron 5 ml de una disolución 0,5M de terc-butilato de potasio en THF p.a. A una temperatura de -10ºC se añadió una disolución 1M del alcohol correspondiente en THF p.a., la mezcla se agitó durante 30 minutos calentando a temperatura ambiente, se enfrió de nuevo a -10ºC, se añadieron 2 ml de una disolución 1,25M del cloruro de ácido correspondiente en THF p.a. y la mezcla se agitó durante una hora a 30ºC.
Para la elaboración se añadieron a 0ºC 2 ml de disolución 1M de bicarbonato de sodio. Después se separó la fase de THF sobrenadante y se sometió a cromatografía con diisopropil éter/metanol (V/V = 1/1) en gel de sílice. El producto obtenido se transformó en el clorhidrato análogamente a IGT 1 mediante disolución en 2-butanona y adición de agua y clorotrimetilsilano.
Cargas según IGT 8 con clorhidrato de 2-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)ciclohexano-1,4-diol (alcohol ecuatorial).
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(Tabla pasa a página siguiente)
Ejemplos de referencia
70
71
Cargas según IGT 8 con clorhidrato de 2-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-1,4-ciclohexanodiol (alcohol
axial).
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Ejemplos de referencia
72
73 
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Ejemplo de referencia 278
Diclorhidrato de 4-amino-2-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol
En una solución de 2,64 g de cianoborohidruro de sodio en 45 ml de metanol anhidro se incorporaron, agitando y por partes, 2,43 g de cloruro de cinc anhidro y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Esta solución se añadió lentamente gota a gota a una suspensión de 16,7 g de acetato de amonio anhidro y de 9,0 g de 3-dimetilaminometil-4-hidroxi-4-(3-metoxifenil)ciclohexanona en 45 ml de metanol anhidro, y la mezcla se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente.
Para la elaboración, en un baño de hielo se añadieron gota a gota 45 ml de ácido clorhídrico semiconcentrado. Una vez finalizada la adición, la mezcla se agitó durante otra hora y el metanol se eliminó a vacío. Al residuo se le añadieron, bajo enfriamiento con hielo, 30 g de hidróxido de potasio y se extrajo tres veces con 25 ml de diclorometano cada una. Los extractos reunidos se secaron con carbonato de potasio y se filtraron y concentraron. El producto crudo aislado (8,8 g) se sometió a cromatografía en gel de sílice. Los 6,25 g de 4-amino-2-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol obtenidos se transformaron en el diclorhidrato correspondiente análogamente a IGT 1.
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Ejemplos de referencia 334 y 335
Diclorhidrato de 2-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-4-metilaminociclohexanol (amina ecuatorial y axial)
18,8 g de 3-dimetilaminometil-4-hidroxi-4-(3-metoxifenil)ciclohexanona se disolvieron, bajo atmósfera de nitrógeno, en 210 ml de THF p.a. En baño de hielo/metanol se añadieron 24,3 ml de una disolución 5,6M de metilamina en THF, seguidos de 5,72 ml de ácido acético glacial y, por partes, un total de 20,0 g de triacetoxiborohidruro de sodio. Una vez finalizada la adición, se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó durante 16 horas, calentando a temperatura ambiente.
Para la elaboración se añadieron 120 ml de hidróxido sódico y se extrajo tres veces con 100 ml de dietil éter cada una. Los extractos se reunieron, se lavaron dos veces con 50 ml de agua cada una, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. 2,5 g del producto crudo obtenido (17,4 g) se sometieron a cromatografía con metanol en gel de sílice. Se obtuvieron 580 y 600 mg, respectivamente, de dos 2-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-4-metilaminociclohexanoles diastereómeros correspondientes al producto axial y al producto ecuatorial. Éstos se transformaron en los diclorhidratos correspondientes análogamente a IGT 1.
Ejemplo de referencia 279
Clorhidrato de 2-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-4-(naftalen-2-ilmetoxi)ciclohexanol
Análogamente a IGT 7, a partir de clorhidrato de 2-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-1,4-ciclohexanodiol y 2-bromometilnaftaleno se preparó 2-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-4-(naftalen-2-ilmetoxi)ciclohexanol y su clorhidrato correspondiente.
Ejemplo de referencia 350
[2,5-bis(4-fluorobenciloxi)-2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina; clorhidrato
Al preparar clorhidrato de 2-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-1,4-ciclohexanodiol con bromuro de 4-fluorobencilo según IGT 7, después de la purificación cromatográfica en gel de sílice también se obtuvo como producto secundario [2,5-bis(4-fluorobenciloxi)-2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetil amina, que se transformó en el clorhidrato correspondiente análogamente a IGT 1.
Ejemplo de referencia 283
Clorhidrato de 3-dimetilaminometil-4-hidroxi-4-(3-metoxifenil)ciclohexil éster de ácido butírico
28,0 g de 3-dimetilaminometil-4-hidroxi-4-(3-metoxifenil)ciclohexanona se disolvieron, bajo atmósfera de nitrógeno, en 140 ml de isopropanol. Después se añadieron por partes 1,72 g de boronato de sodio y la mezcla se agitó durante una hora. Para la elaboración se añadieron en primer lugar 91 ml de ácido clorhídrico 2M y después 20 ml de hidróxido sódico 10M. Se extrajo dos veces con 100 ml de diclorometano, los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron y concentraron. El producto crudo obtenido (29,8 g) se disolvió en 500 ml de acetona y se transformó en 25,7 g de clorhidrato de 2-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-1,4-ciclohexanodiol (alcohol ecuatorial) mediante adición de 1,82 ml de agua seguidos de 12,7 ml de clorotrimetilsilano agitando durante la noche. Después de añadir una disolución 2M de carbonato de sodio a la solución madre y realizar dos extracciones con acetato de etilo, se aislaron 5,6 g del producto de reducción diastereómero enriquecido, que se purificaron por cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/metanol (V/V = 1:3). Después de la precipitación del clorhidrato se obtuvieron 4,1 g de clorhidrato de 2-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-1,4-ciclohexanodiol (alcohol
axial).
205 g de clorhidrato de 2-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-1,4-ciclohexanodiol (alcohol ecuatorial) se suspendieron, bajo atmósfera de nitrógeno, en 2.050 ml de THF p.a. Después se añadieron lentamente 149 g de terc-butilato de potasio. La mezcla se agitó durante una hora. Luego se añadieron, gota a gota, 71 ml de cloruro de butirilo y la mezcla se agitó durante otra hora antes de añadir de nuevo 36 g de terc-butilato de potasio y 34 ml de cloruro de butirilo. Para la elaboración se añadieron 980 ml de agua, se extrajo dos veces con 1.000 ml de acetato de etilo cada una, los extractos reunidos se lavaron con un poco de una disolución 1M de bicarbonato de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron y concentraron. El producto crudo obtenido (236 g) se reunió con otra carga de este producto crudo preparada de forma análoga (232 g) y se disolvió en 2.400 ml de acetona y 470 ml de etanol anhidro. Después de añadir medio equivalente molar de agua y un equivalente molar de clorotrimetilsilano, se obtuvieron 442 g del clorhidrato de 3-dimetilaminometil-4-hidroxi-4-(3-metoxifenil)ciclohexil éster de ácido butírico.
Ejemplos de referencia 332 y 333
(+) y (-) 3-dimetilaminometil-4-hidroxi-4-(3-metoxifenil)ciclohexil éster de ácido butírico
Los (+) y (-) 3-dimetilaminometil-4-hidroxi-4-(3-metoxifenil)ciclohexil ésteres de ácido butírico enantiómeros se prepararon mediante disociación enzimática de los racematos del 3-dimetilaminometil-4-hidroxi-4-(3-metoxifenil)ciclohexil éster de ácido butírico y aislamiento posterior del butirato restante o nueva esterificación del 2-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-1,4-ciclohexanodiol obtenido, tal como se describe para el racemato (Gais, Hans-Joachim; Griebel, Carsten; Buschmann, Helmut; Tetrahedron: Asymmetry 11 (2000) 917-928).
Ejemplo 351
Clorhidrato de 5-dimetilaminometil-4-(3-metoxifenil)ciclohex-3-enol
20,0 g de 2-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-1,4-ciclohexanodiol (alcohol ecuatorial) se disolvieron en 300 ml de ácido fórmico concentrado. Se añadieron 6,75 ml de cloruro de acetilo y la mezcla se calentó bajo reflujo durante dos horas. Después de enfriar la mezcla, ésta se concentró y el residuo se recogió con hidróxido sódico 2M y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos concentrados se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron y concentraron. El producto crudo obtenido (16,7 g) se disolvió en 170 ml de 2-butanona y, añadiendo 1,15 ml de agua y 8,1 ml de clorotrimetilsilano, precipitó clorhidrato de 5-dimetilaminometil-4-(3-metoxifenil)ciclohex-3-enol (17,7 g).
Ejemplos de referencia 328 y 329
Clorhidrato de 2-dimetilaminometil-1,4-bis(3-metoxifenil)-1,4-ciclohexanodiol (cis-diol y trans-diol)
A partir de 7,47 g de magnesio y 38,9 ml de 3-bromoanisol se preparó el reactivo de Grignard correspondiente en 60 ml de THF p.a. Después se añadió, gota a gota a una temperatura de aproximadamente 10ºC, una solución de 40 g de 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona en 75 ml de THF p.a. y la mezcla se agitó durante una hora. Para la elaboración se añadió en baño de hielo una disolución de cloruro de amonio al 20 por ciento en masa, se extrajo con acetato de etilo, los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron y concentraron. Al producto crudo obtenido (61,6 g) se le añadieron, en baño de hielo, 128 ml de agua, 62 g de hielo y una disolución de 31,5 ml de ácido clorhídrico concentrado en 385 ml de agua. La mezcla se agitó durante cinco horas a 5 - 10ºC y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron y concentraron. El producto crudo se mezcló agitando con diisopropil éter y el sólido residual se filtró. Se obtuvieron 14,0 g de 4-hidroxi-4-(3-metoxifenil)ciclohexanona.
A 10,0 g de 4-hidroxi-4-(3-metoxifenil)ciclohexanona se le añadieron 4,23 g de cloruro de dimetilmetilenamonio en 100 ml de acetonitrilo y una gota de cloruro de acetilo, y la mezcla se agitó durante 16 horas. El sólido precipitado se filtró, se lavó con un poco de acetonitrilo y se secó a vacío. Se obtuvieron 12,2 g de 2-dimetilaminometil-4-hidroxi-4-(3-metoxifenil)ciclohexanona. A partir de 0,75 g de magnesio y 3,9 ml de 3-bromoanisol se preparó el reactivo de Grignard correspondiente en 20 ml de THF p.a. Después se añadió gota a gota, a una temperatura de aproximadamente 10ºC, una solución de 3,87 g de 2-dimetilaminometil-4-hidroxi-4-(3-metoxifenil)ciclohexanona en 25 ml de THF p.a. y la mezcla se agitó durante una hora. Para la elaboración se añadió, en baño de hielo, una disolución de cloruro de amonio al 20 por ciento en masa, se extrajo con acetato de etilo, los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron y concentraron. El producto crudo obtenido (5,44 g) se sometió a cromatografía con acetato de etilo/metanol (V/V = 1:1) en gel de sílice. Los 2-dimetilaminometil-1,4-bis(3-metoxifenil)-1,4-ciclohexanodioles diastereómeros obtenidos (cis-diol y trans-diol) se transformaron en los clorhidratos correspondientes (240 y 777 mg, respectivamente) con clorotrimetilsilano en 2-butanona acuosa, análogamente a IGT 1.
Ejemplos de referencia 337 y 338
Clorhidrato de (E)- y (Z)-[3-dimetilaminometil-4-hidroxi-4-(3-metoxifenil)ciclohexiliden]acetato de etilo
100 g de 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona se disolvieron en 800 ml de tolueno y se añadieron 534 ml de hidróxido sódico al 32 por ciento en masa. Después se añadió gota a gota, bajo enfriamiento con hielo y agitación intensa, una solución de 127 ml de acetato de trietilfosfonio en 250 ml de tolueno y la mezcla se agitó durante otra hora. A continuación se separó la fase orgánica, la fase acuosa se extrajo con tolueno y las fases orgánicas reunidas se lavaron tres veces con agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron y concentraron. El producto crudo obtenido se sometió a cromatografía con diisopropil éter/hexano (V/V = 1:1) en gel de sílice. Se obtuvieron 92,9 g de (1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-iliden)acetato de etilo.
92,8 g de (1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-iliden)acetato de etilo se disolvieron en 465 ml de diisopropil éter. Después se añadieron 186 ml de agua y 137 ml de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se agitó durante una hora. A continuación se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con diisopropil éter y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron y concentraron. El producto crudo obtenido (95,9 g) se sometió a cromatografía con diisopropil éter/hexano (V/V = 2:1) en gel de sílice. Además de 17,2 g de (1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-iliden)acetato de etilo no reaccionado también se obtuvieron 76,3 g de (4-oxociclohexiliden)acetato de etilo.
A 87,6 g de (4-oxociclohexiliden)acetato de etilo en 260 ml de acetonitrilo se añadieron 7,5 g de cloruro de dimetilmetilenamonio. La mezcla se calentó durante una hora a 60ºC, se añadieron 250 ml de diisopropil éter y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El sólido precipitado se filtró, se lavó con un poco de acetonitrilo y se secó a vacío. Se obtuvieron 30,4 g de (E)-(3-dimetilaminometil-4-oxociclohexiliden)acetato de etilo. La solución madre se concentró hasta sequedad y el residuo (95 g) se recristalizó a partir de 475 ml de 2-butanona. Se obtuvieron 62,3 g de (Z)-(3-dimetilaminometil-4-oxociclohexiliden)acetato de etilo.
A partir de 0,37 g de magnesio y 1,9 ml de 3-bromoanisol se preparó el reactivo de Grignard correspondiente en 10 ml de THF p.a. Después se añadió, gota a gota bajo enfriamiento con hielo, una solución de 2,40 g de (Z)-(3-dimetilaminometil-4-oxociclohexiliden)acetato de etilo en 24 ml de THF p.a. y la mezcla se agitó durante una hora. Para la elaboración se añadieron, en baño de hielo, 5 ml de una disolución 4M de cloruro de amonio. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron y concentraron. El producto crudo obtenido (3,20 g) se sometió a cromatografía con diisopropil éter/metanol (V/V = 1:1) en gel de sílice. Se obtuvieron 1,61 g de (Z)-[3-dimetilaminometil-4-hidroxi-4-(3-metoxifenil)ciclohexiliden]acetato de etilo y éste se transformó en el clorhidrato correspondiente análogamente a IGT 1.
De forma similar, a partir de 2,40 g de (E)-(3-dimetilaminometil-4-oxociclohexiliden)acetato de etilo se prepararon 1,48 g del clorhidrato de (E)-[3-dimetilaminometil-4-hidroxi-4-(3-metoxifenil)ciclohexiliden]acetato de etilo.
Ejemplo de referencia 352
Clorhidrato de 2-dimetilaminometil-1-(6-metoxinaftalen-2-il)-1,4-ciclohexanodiol
A partir de 18,2 g de magnesio y 177 g de 2-bromo-6-metoxinaftaleno se preparó el reactivo de Grignard correspondiente en 720 ml de THF p.a. Después se añadió gota a gota, bajo enfriamiento con hielo, una solución de 105 g de 7-dimetilaminometil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona en 315 ml de THF p.a. y la mezcla se agitó durante una hora. Para la elaboración se añadieron, en baño de hielo, 375 ml de una disolución 4M de cloruro de amonio. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron y concentraron. Se obtuvieron 229 g de 7-dimetilaminometil-8-(6-metoxinaftalen-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol.
229 g de 7-dimetilaminometil-8-(6-metoxinaftalen-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol se disolvieron en 1.150 ml de THF. Se añadieron 164 ml de agua y 41 ml de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se agitó durante cinco horas, se neutralizó con hidróxido sódico al 32 por ciento en masa y se extrajo dos veces con acetato de etilo/THF (V/V = 1:1). Las fases orgánicas reunidas se lavaron dos veces con una disolución de cloruro sódico saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron y concentraron. El producto crudo obtenido (196 g) se mezcló con 400 ml de metanol y 600 ml de diisopropil éster y se filtró. El producto de filtración se concentró y se disolvió en 1.600 ml de 2-butanona. Después precipitó el clorhidrato mediante adición de agua y clorotrimetilsilano análogamente a IGT 1. Se obtuvieron 106 g del clorhidrato de 3-dimetilaminometil-4-hidroxi-4-(6-metoxinaftalen-2-il)ciclo-
hexanona.
4,3 g de boronato de sodio se cargaron en 82 ml de etanol p.a.. Después se añadieron gota a gota, bajo enfriamiento con hielo, 82,2 g de 3-dimetilaminometil-4-hidroxi-4-(6-metoxinaftalen-2-il)ciclohexanona disuelta en 330 ml de etanol p.a. y la mezcla se agitó durante una hora. Para la elaboración se añadieron, bajo enfriamiento con hielo, en primer lugar 44 ml de ácido clorhídrico concentrado y después 40 ml de hidróxido sódico al 32 por ciento en masa. Luego se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron y concentraron. A partir del producto crudo obtenido (88,2 g) se obtuvieron 77,4 g del clorhidrato de 2-dimetilaminometil-1-(6-metoxinaftalen-2-il)-1,4-ciclohexanodiol de forma análoga a IGT 1.
Ejemplo de referencia 353
Clorhidrato de butanoato de 3-dimetilaminometil-4-hidroxi-4-(6-metoxinaftalen-2-il)ciclohexilo
70,0 g de 2-dimetilaminometil-1-(6-metoxinaftalen-2-il)-1,4-ciclohexanodiol se suspendieron en 560 ml de THF p.a. Después se añadieron, por partes, 44,0 g de terc-butilato de potasio. La mezcla se agitó durante veinte minutos. Se añadieron gota a gota 21,0 g de cloruro de butirilo. Luego se agitó durante otros veinte minutos y se añadieron otras dos veces 21,0 g de terc-butilato de potasio y 20,0 ml de cloruro de butirilo de acuerdo con el esquema anterior. Para la elaboración se añadieron 290 ml de agua bajo enfriamiento en baño de hielo. Las fases se separaron y se extrajeron una vez con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una disolución 1M de bicarbonato de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron y concentraron. A partir del producto crudo obtenido (90 g) se obtuvieron 47,1 g del clorhidrato de butanoato de 3-dimetilaminometil-4-hidroxi-4-(6-metoxinaftalen-2-il)ciclohexilo de forma análoga a IGT 1.
Ejemplo de referencia 331
Clorhidrato de 4-benciloxi-2-dimetilaminometil-1-(6-metoxinaftalen-2-il)ciclohexanol
A partir de 0,28 g de magnesio y 2,72 g de 2-bromo-6-metoxinaftaleno se preparó el reactivo de Grignard correspondiente en 11 ml de THF p.a. Después se añadió gota a gota, bajo enfriamiento con hielo, una solución de 2,00 g de 4-benciloxi-2-dimetilaminometilciclohexanona en 8 ml de THF p.a. y la mezcla se agitó durante una hora. Para la elaboración se añadieron, en baño de hielo, 4 ml de una disolución 4M de cloruro de amonio. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con dietil éter. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron y concentraron. El producto crudo obtenido (3,20 g) se sometió a cromatografía con acetato de etilo/metanol/hexano (V/V/V = 1:1:1) en gel se sílice. Se obtuvieron 1,52 g de 4-benciloxi-2-dimetilaminometil-1-(6-metoxinaftalen-2-il)ciclohexanol y éste se transformó en el clorhidrato correspondiente (1,32 g) análogamente
a IGT 1.
Ejemplo de referencia 330
Clorhidrato de 6-(4-benciloxi-2-dimetilaminometil)-1-hidroxiciclohexil)naftalen-2-ol
200 g de 6-bromonaftalen-2-ol, 143 g de imidazol y 151 g de terc-butilclorodimetilsilano se disolvieron en 1.000 ml de dimetilformamida. La mezcla se agitó durante dos horas a temperatura ambiente. La solución se concentró de forma considerable (506 g). El residuo se disolvió en acetato de etilo y agua y se añadieron 1.500 ml de una disolución saturada de cloruro de sodio. Luego se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y las fases orgánicas se reunieron y concentraron. El producto crudo obtenido se disolvió en hexano en ebullición y después se mantuvo a 4ºC durante una noche. Después de filtración se aislaron 158 g de (6-bromonaftalen-2-iloxi)terc-butildimetilsilano. Mediante una nueva concentración de la solución madre y recristalización a partir de metanol se obtuvieron otros 54 g de (6-bromonaftalen-2-iloxi)terc-butildimetilsilano.
3,87 g de (6-bromonaftalen-2-iloxi)terc-butildimetilsilano se disolvieron en 19 ml de THF p.a. Después se añadieron gota a gota bajo refrigeración con hielo seco 6,0 ml de una disolución 1,6M de butillitio en hexano y la mezcla se agitó brevemente. Luego se añadió gota a gota una solución de 2,00 g de 4-benciloxi-2-dimetilaminometilciclohexanona en 20 ml de THF p.a. y la mezcla se agitó durante una hora bajo calentamiento lento. Para la elaboración, en baño de hielo se añadieron 4 ml de agua. Después se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo dos veces con dietil éter. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El producto crudo obtenido (5,00 g) se sometió a cromatografía con acetato de etilo/metanol (V/V = 1:1) en gel de sílice. Se obtuvieron 2,20 g de 6-(4-benciloxi-2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil)naftalen-2-ol y éste se transformó en el clorhidrato correspondiente (1,33 g) análogamente a IGT 1.

Claims (12)

1. Derivados de C-ciclohexilmetilamina sustituidos de fórmula general I
74
donde
A
se selecciona entre H o fenilo;
R^{1}
se selecciona entre alquilo(C_{1-10}) o cicloalquilo(C_{3-10}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; naftilo, fenilo, furilo o tiofenilo; fenilo o naftilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado o de un alquileno(C_{1-3}) o etinilo; o cicloalquilo(C_{3-10}) unido a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado o de un alquileno(C_{1-3}) o etinilo; o furilo o tiofenilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado o de un alquileno(C_{1-3}) o de etinilo, en cada caso no sustituidos o sustituidos de forma simple o múltiple
\quad
donde los sustituyentes se seleccionan, independientemente entre sí, entre
\quad
F, Cl, Br, I, OR^{18}, SR^{18}, SO_{2}R^{18}, SO_{2}OR^{18}, CN, COOR^{18}, NR^{19}R^{20}; alquilo(C_{1-10}) o cicloalquilo(C_{3-10}), en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, igual o diferente, con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH o sililo; donde
R^{18}
se selecciona entre H; alquilo(C_{1-10}) o cicloalquilo(C_{3-10}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado;
R^{19} y R^{20} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H; alquilo(C_{1-10}) o cicloalquilo(C_{3-10}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; o
R^{19} y R^{20} forman conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{21}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6}; donde
R^{21}
se selecciona entre H; fenilo sustituido o no sustituido; alquilo(C_{1-10}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado;
R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H; alquilo(C_{1-10}) o cicloalquilo(C_{3-10}), en cada caso saturado
{}\hskip0.8cm o insaturado, ramificado o no ramificado; o
los grupos R^{2} y R^{3} representan conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6}; donde
R^{6}
se selecciona entre H; alquilo(C_{1-10}) o cicloalquilo(C_{3-10}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado;
X
en la fórmula I y según una fórmula parcial (Ia) de la fórmula I
\hskip0.4cm
(fórmula parcial (Ia)) 
\hskip2cm
75 
\newpage
\quad
tiene el siguiente significado
76
\quad
y
77 
\hskip1.5cm
se selecciona entre
78
\quad
donde
R^{4}
se selecciona entre H, COR^{5}; SO_{2}R^{5}; alquilo(C_{1-10}) o cicloalquilo(C_{3-10}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; naftilo, fenilo, furilo o tiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o fenilo, naftilo cicloalquilo(C_{3-10}), furilo, tiofenilo unidos a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado o de un alquileno(C_{1-3}), en cada caso sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos; donde
R^{5}
se selecciona entre alquilo(C_{1-10}) o cicloalquilo(C_{3-10}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, naftilo, furilo o tiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o fenilo, naftilo, cicloalquilo(C_{3-10}), furilo, tiofenilo unidos a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado o de un alquileno(C_{1-3}), en cada caso sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos;
V
se selecciona entre OR^{4} o NR^{4}R^{11};
W
se selecciona entre R^{11}, OR^{12} o NR^{11}R^{12};
\quad
donde
\quad
R^{11} y R^{12} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, alquilo(C_{7-10}) o cicloalquilo {}\hskip0.9cm (C_{3-10}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de {}\hskip0.9cm forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, naftilo, furilo o tiofenilo, en cada caso {}\hskip0.9cm sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o naftilo, fenilo, furilo, tiofenilo o {}\hskip0.9cm cicloalquilo(C_{3-10}) unidos a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado o de un {}\hskip0.9cm alquileno(C_{1-3}), en cada caso sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos;
debiendo entenderse por "sustitución" la sustitución con sustituyentes tal como los definidos para R^{1};
en caso dado en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, en particular sus sales fisiológicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.
\newpage
2. Derivados de C-ciclohexilmetilamina sustituidos según la reivindicación 1, caracterizados porque
R^{1} no es un anillo de fenilo sustituido de forma simple con O o S en la posición 3.
3. Derivados de C-ciclohexilmetilamina sustituidos según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque
R^{1}
corresponde a un compuesto de fórmula general II
79
\quad
en la que
\quad
R^{13}, R^{15} y R^{17} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, F, Cl, Br, I, OR^{18}, SR^{18}, SO_{2}R^{18}, {}\hskip1.1cm SO_{2}OR^{18}, CN, COOR^{18}, NR^{19}R^{20}; alquilo(C_{1-10}), cicloalquilo(C_{3-10}), en cada caso no sustituido o {}\hskip1.1cm sustituido de forma simple o múltiple de forma igual o diferente con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, {}\hskip1.1cm o sililo, saturados o insaturados, ramificados o no ramificados;
\quad
R^{14} y R^{16} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, F, Cl, Br, I, SO_{2}R^{18}, SO_{2}OR^{18}, CN, COOR^{18}, {}\hskip1.1cm NR^{19}R^{20}; alquilo(C_{1-10}), cicloalquilo(C_{3-10}), en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o {}\hskip1.1cm múltiple de forma igual o diferente con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, o sililo, saturados o insaturados, {}\hskip1.1cm ramificados o no ramificados;
\quad
o los grupos R^{13} y R^{14} o R^{14} y R^{15} forman conjuntamente, en cada caso, el grupo OCH_{2}O, OCH_{2}CH_{2}O, {}\hskip1cm CH=CHO, CH=C(CH_{3})O o CH=CHNH, y R^{15}-R^{17} o R^{13}, R^{16} y R^{17} tienen el significado arriba {}\hskip1.1cm indicado;
R^{18}
se selecciona entre H; alquilo(C_{1-10}), cicloalquilo(C_{3-10}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado;
R^{19} y R^{20} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H; alquilo(C_{1-10}), cicloalquilo(C_{3-10}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado;
o R^{19} y R^{20} forman conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{21}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
R^{21}
se selecciona entre H; alquilo(C_{1-10}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple
y
80 se selecciona entre
81
R^{4}
se selecciona entre H, COR^{5a}, SO_{2}R^{5}; alquilo(C_{1-10}), cicloalquilo(C_{3-10}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; naftilo, fenilo, furilo o tiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o naftilo, fenilo, furilo, tiofenilo o cicloalquilo(C_{3-10}) unido a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, o de un alquileno(C_{1-3}), en cada caso sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos;
R^{5}
se selecciona entre alquilo(C_{1-10}), cicloalquilo(C_{3-10}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; naftilo, fenilo, furilo o tiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o naftilo, fenilo, furilo, tiofenilo o cicloalquilo(C_{3-10}) unido a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado o de un alquileno(C_{1-3}), en cada caso sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos;
R^{5a}
se selecciona entre cicloalquilo(C_{3-10}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; naftilo, fenilo, furilo o tiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o naftilo, fenilo, furilo, tiofenilo o cicloalquilo(C_{3-10}) unido a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado o de un alquileno(C_{1-3}) en cada caso sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos;
V
se selecciona entre OR^{4} o NR^{4}R^{11};
W
se selecciona entre R^{11}, OR^{12} o NR^{11}R^{12};
\quad
R^{11} y R^{12} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, alquilo(C_{7-10}) o cicloalquilo {}\hskip0.9cm (C_{3-10}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de {}\hskip0.9cm forma simple o múltiple o no sustituido; naftilo, fenilo, furilo o tiofenilo, en cada caso {}\hskip0.9cm sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o naftilo, fenilo, furilo, tiofenilo o {}\hskip0.9cm cicloalquilo(C_{3-10}) unido a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado o de un {}\hskip0.9cm alquileno(C_{1-3}), en cada caso sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos,
debiendo entenderse por el término "sustituido" el significado de sustituido según la reivindicación 1.
4. Derivados de C-ciclohexilmetilamina sustituidos según la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizados porque A es hidrógeno.
5. Derivados de C-ciclohexilmetilamina sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque
R^{2} y R^{3} son CH_{3};
o los grupos R^{2} y R^{3} representan conjuntamente CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6}, seleccionándose R^{6} entre H o CH_{3}.
6. Derivados de C-ciclohexilmetilamina sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque
R^{1} se selecciona entre alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; cicloalquilo(C_{3-6}), naftilo, fenilo, furilo o tiofenilo; naftilo, fenilo o cicloalquilo(C_{3-6}) unido a través de un alquileno(C_{1-3}) o de un etinilo; o tiofenilo o furilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado o de un alquileno(C_{1-3}) o etinilo, que pueden no estar sustituidos o estar sustituidos de forma simple o múltiple según la reivindicación 1.
7. Derivados de C-ciclohexilmetilamina sustituidos según una de las reivindicaciones 1-6, caracterizados porque
A se selecciona entre H o fenilo,
y/o
R^{1} se selecciona entre naftilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple por grupos seleccionados, independientemente entre sí, entre
F, Cl, Br, I, OR^{18}; alquilo(C_{1-4}) ramificado o no ramificado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple de forma igual o diferente con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH;
R^{18} se selecciona entre H, alquilo(C_{1-4}) ramificado o no ramificado;
y/o
R^{2} y R^{3} se seleccionan entre alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado;
o los grupos R^{2} y R^{3} representan conjuntamente CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{4-5}, seleccionándose R^{6} entre H o alquilo(C_{1-6}) saturado, ramificado o no ramificado y no sustituido;
y/o
X en la fórmula I según la fórmula parcial (Ia) de la fórmula I
(fórmula parcial Ia) 
\hskip0.5cm
82
tiene el siguiente significado
83
y/o
84 
\hskip0.5cm
se selecciona entre 
\hskip0.5cm
85
V es OR^{4};
R^{4} se selecciona entre COR^{5}; fenilo o bencilo, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos;
R^{5} se selecciona entre alquilo(C_{1-10}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; o fenilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido según la definición dada en la reivindicación 1.
8. Derivados de C-ciclohexilmetilamina sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque se seleccionan de entre el siguiente grupo:
\bullet
(5-benciloxi-2-tiofen-2-ilciclohex-2-enilmetil)dimetilamina;
\bullet
[5-(4-fluorobenciloxi)-2-tiofen-2-ilciclohex-2-enilmetil]dimetilamina;
\bullet
dimetil-[2-(5-metiltiofen-2-il)-5-fenetilciclohex-2-enilmetil]amina;
\bullet
dimetil-(5-fenetil-2-p-tolilciclohex-2-enilmetil)amina;
\bullet
[2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-5-fenetilciclohex-2-enilmetil]dimetilamina;
\bullet
[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-fenetilciclohex-2-enilmetil]dimetilamina;
en caso dado en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, en particular sus sales fisiológicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos, principalmente la sal clorhidrato o la sal bisclorhidrato.
9. Medicamento que contiene como mínimo un derivado de C-ciclohexilmetilamina sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 8, y en caso dado también aditivos y/o materiales auxiliares adecuados y/o en caso dado otros principios activos.
11. Utilización de un derivado de C-ciclohexilmetilamina sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 8 para producir un medicamento para el tratamiento del dolor.
12. Utilización según la reivindicación 11 para el tratamiento de dolores neuropáticos o crónicos.
13. Utilización según la reivindicación 11 ó 12, caracterizada porque el derivado de C-ciclohexilmetilamina sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 8 utilizado se encuentra en forma de diastereómero y/o de enantiómero puro, en forma de racemato o en forma de una mezcla no equimolar o equimolar de diastereómeros y/o enantiómeros.
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