WO2002051442A1 - Concomitant drugs - Google Patents

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WO2002051442A1
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pyridyl
methylphenyl
thiazol
substituent
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PCT/JP2001/011353
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French (fr)
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Shigenori Ohkawa
Kenichi Naruo
Seiji Miwatashi
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Takeda Chemical Industries Ltd
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Definitions

  • the present invention relates to a combination of a p38MAP kinase inhibitor or a TNF-producing inhibitor.
  • Cytokines such as TNF- (tumor necrosis factor) and IL-1 (interleukin-1) are produced by various cells such as monocytes or macrophages in response to infection and other cellular stresses. Act, 1317, 84-94 (1996) Koj, A., Biochim. Biopsys. Act a, 1317, 84-94. Although these cytokines play important roles in the immune response when present in appropriate amounts, overproduction is thought to be involved in many inflammatory diseases (Dinare llo, C.A. , Curr. 0 pin. Immunol., 3, 941-948 (1991)).
  • P38 MAP kinase cloned as a homolog of MAP kinase, is involved in the regulation of the production of these cytokines and in the signal transduction system coupled to the receptor, and inhibition of p38 MAP kinase is associated with inflammatory diseases.
  • JP-A-7-50317 Assuming that the p38 MAP kinase has an inhibitory action, an imidazole derivative is disclosed in JP-A-7-50317 (WO 93/14081), and an oxazole derivative is disclosed in JP-A-9-505055 (WO 95/13067). Each is listed.
  • R 1 is a cycloalkyl group, a cyclic amino group, an amino group optionally having one or two lower alkyl, phenyl, acetyl or lower alkoxycarbonyl acetyl, a hydroxyl group as a substituent
  • R 2 is an alkyl group optionally having carboxyl or lower alkoxycarbonyl or a phenyl group optionally having carboxyl, 2-carboxyethenyl or 2-carboxy-1-propenyl as a substituent
  • R 3 represents a pyridyl group optionally having lower alkyl as a substituent
  • R 3 represents a phenyl group optionally having lower alkoxy, lower alkyl, hydroxyl, halogen or methylenedioxy as a substituent. 1,3-thiazol derivative or a salt thereof (JP-A-60-58981).
  • R 1 represents an optionally substituted alkyl group, alkenyl group, aryl group, aralkyl group, cycloalkyl group, a heterocyclic group having carbon as a bond, or an amino group.
  • R 2 represents a pyridyl group which may be substituted with an alkyl group
  • R 3 represents a phenyl group which may have a substituent. 1,3-thiazol derivative or a salt thereof (Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-180580).
  • R 1 is an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group, an aryl group, an aralkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group having a carbon bond or an amino group
  • R 2 represents a pyridyl group which may be substituted with an alkyl group
  • R 3 represents a aryl group which may have a substituent. 1,3-thiazol derivative or a salt thereof (U SP 4,612,321).
  • R 1 is an optionally substituted phenyl
  • R 2 is —6 alkyl or (CH 2 ) n Ar
  • n is 0 to 2
  • Ar is an optionally substituted phenyl
  • R 3 is hydrogen or - 4 alkyl
  • R 4 is hydrogen, alkyl, etc.
  • R 5 is hydrogen or C i_ 4 alkyl
  • R 6 is hydrogen, CI- 4 alkyl or the like.
  • a salt thereof Japanese Unexamined Patent Publication No. Hei 7-503023, WO 93/15071).
  • R 1 represents pyridyl or the like
  • R 2 represents phenyl or the like
  • R 3 and R 4 represent hydrogen or methyl
  • R 5 represents methyl or the like
  • R 6 represents hydrogen or methyl or the like.
  • a salt thereof DE-I-A-3601411.
  • R 1 represents lower alkyl substituted with halogen
  • R 2 represents pyridyl or the like
  • R 3 represents phenyl or the like. Or a salt thereof (JP-A-5-70446).
  • R is a lower alkyl group; a lower haloalkyl group; a lower hydroxyalkyl group; a lower alkoxy lower alkyl group; an aralkyloxy lower alkyl group, etc., is a cycloalkyl group optionally substituted with a lower alkyl group or the like.
  • R 2 represent an aryl group which may be substituted. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof (JP-A-11-49762).
  • R 1 is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent.
  • R 2 represents an aromatic group which may have a substituent,
  • R 3 represents a hydrogen atom, a pyridyl group which may have a substituent or an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent,
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom which may be oxidized
  • Y represents a bond, an oxygen atom, a sulfur atom which may be oxidized, or a formula NR 4 wherein R 4 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or an acyl group. And Z represent a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may have a substituent.
  • R 4 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or an acyl group.
  • Z represent a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may have a substituent.
  • WO 00/632 204 discloses a formula
  • b is CH when a is N, 0 when a is C;
  • Two has a single bond or a double bond depending on whether the azo ring is an imidazole ring or an oxazo ring;
  • Z is N or CH
  • W is - NR 6 - Y- (R 6 is a hydrogen atom, an alkyl group, C 3 _ 8 cycloalkyl Le group, C 3 _ 8 cycloalkyl - d-3 alkyl group, ⁇ 6 _ 18 Ariru group, C 3 - 18 A heteroaryl group, a C n 9 aralkyl group or a 9 heteroaralkyl group, —Y— represents an alkylene group or a bond), 10— or —S—,
  • R 2 is a phenyl group (halogen atom, trifluoromethyl, cyano, amide, thioamide, carboxylate, thiocarboxylate, Alkoxy, —
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C- 1 () alkyl group, a Ci- 4 alkenyl group, a C 3
  • C 3 _ 18 heteroaryl group or one CH N—NH—C (NH) NH 2 (C 4 alkyl optionally substituted with hydroxy, halogen atom, C ⁇ 4 alkyl substituted with halogen, hydroxy , C i_ 4 alkoxy, C 4 alkylthio, carboxy, C 6 alkyl or C 6 -alkoxy optionally substituted carbonyl, amino, mono or di-C i_ 4 alkylamino 5- to 7-membered N-heterocycle Group (optionally substituted with one to four substituents selected from the group consisting of heteroatoms)
  • R 5 is C 6 _ i 8 ⁇ Li Ichiru group, C 3 - 8 to Teroari Ichiru group or C 3 - 2 cycloalk Kill group (each C i_ 4 alkyl, halogen, C i-4 Al killed substituted by halogen, hydroxy, CI_ 4 alkoxy, alkylthio, Amino, Mono one or di- eleven 4 Arukiruamino and 5 to 7 membered to N- And a heterocyclic group (which may further contain a hetero atom), which may be substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of: Or a salt thereof has a p38 MAP kinase inhibitory activity and is useful as a prophylactic / therapeutic agent for rheumatoid arthritis and the like.
  • An object of the present invention is to provide a combination drug of a p38 MAP kinase inhibitor or a TNF-serum production inhibitor.
  • the present inventors have conducted intensive studies, and have found that p38MAP kinase inhibitor or TNF-producing inhibitor, 1) a non-steroid anti-inflammatory drug, 2) a disease-modifying anti-rheumatic drug. , 3 anti-cytokine drugs, 4 immunomodulators, 5 steroid drugs, and — c-Jun N-terminal kinase inhibitor, in combination with one or more drugs selected from the group consisting of rheumatism, It has been found that diseases such as arthritis can be treated effectively. The present inventors have further studied based on this finding, and as a result, have completed the present invention.
  • NS AIDs non-steroid anti-inflammatory drugs
  • DMARDs disease-modifying anti-rheumatic drugs
  • 3 an anti-cytokine drug
  • 4 an immunomodulator
  • 5 a steroid drug and ⁇ ⁇ a drug comprising a combination of one or more drugs selected from the group consisting of c-Jun N-terminal kinase inhibitors,
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent.
  • R 2 may have a substituent; a pyridyl group which may be substituted; and
  • R 3 represents an aromatic group which may have a substituent.
  • the pharmaceutical according to item (1) which is a compound represented by the formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof:
  • R la is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent.
  • R 2a is an aromatic group which may have a substituent,
  • R 3a represents a hydrogen atom, a pyridyl group which may have a substituent or an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent,
  • X a is an oxygen atom or a sulfur atom which may be oxidized
  • Y a is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom which may be oxidized, or a formula NR 4a (where R 4a represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or an acyl group) And Z a represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may have a substituent.
  • p-38MAP kinase inhibitor or (and) TNF-producing inhibitor is N- [5- (2-benzoylamino-4-pyridyl) -4- (3,5-dimethylphenyl) -1,3 -Thiazol-2-yl] acetamide,
  • p38MAP kinase inhibitor or (and) TNF-producing inhibitor is represented by the formula
  • b is C H when a is N, and ⁇ when a is C;
  • Z b represents N or CH;
  • W b is - NR 6b - Y b -
  • R 6b is hydrogen, - 4 alkyl groups, C 3 - 8 Shikuroa alkyl groups, C 3 - 8 cycloalkyl - C 3 alkyl groups, C 6 - 18 Ariru groups, C 3 - i 8 Heteroari Ichiru group, C 7 - 19 Ararukiru group or C 4 _ 19 Heteroararukiru groups, one Y b - is C ⁇ - indicates a 4 alkylene group or a bond), - 0- or - S- and R 2b is a phenyl group (halogen atom, trifluoromethyl, cyano, amide, thioamide, carboxylate, thiocarboxylate, ( 4 alkoxy, Ci—
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • Addison's disease autoimmune hemolytic anemia, systemic erythematosus, Crohn's disease, psoriasis, rheumatism H, cerebral hemorrhage, cerebral infarction, head injury, spinal cord injury, cerebral edema, multiple sclerosis, Marr's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, diabetes, arthritis, osteoporosis, toxicemia, Crohn's disease, ulcer Ulcerative colitis, chronic pneumonia, silicosis, pulmonary sarcoidosis, pulmonary tuberculosis, cachexia, atherosclerosis, Creutzfeldt-Jakob disease, viral infection, atopic dermatitis, AIDS encephalopathy, meningitis, angina, Myocardial infarction, congestive heart failure, chronic heart failure, acute myocardial infarction, myocardial infarction
  • the medicament according to (1) which is a preventive or therapeutic agent for rheumatoid arthritis or osteoarthritis.
  • the effective amount of one or more p38MAP kinase inhibitors or (and) TNF-producing inhibitors and (2) non-steroidal anti-inflammatory drugs, (2) disease modification In combination with an effective amount of one or more drugs selected from the group consisting of sex anti-rheumatic drugs, 3 anti-cytokine drugs, 4 immunomodulators, 5 steroid drugs, and 6 c—Jun N-terminal kinase inhibitors Asthma, chronic obstructive pulmonary disease (C ⁇ PD), allergic disease, inflammation, Addison's disease, autoimmune hemolytic anemia, systemic erythematosus, Crohn's disease, psoriasis, rheumatism, Cerebral hemorrhage, cerebral infarction, head injury, spinal cord injury, cerebral edema, multiple sclerosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, diabetes, arthritis, osteoporosis, toxicemia, Crohn's disease,
  • drugs selected from
  • the effective amount of one or more p38 MAP kinase inhibitors or (and) TNF-hi production inhibitors and (2) non-steroid anti-inflammatory drugs, (2) 1 or 2 selected from the group consisting of disease-modifying antirheumatic drugs, 3 anti-cytokine drugs, 4 immunomodulators, 5 steroid drugs, and c-Jun N-terminal kinase inhibitors A method for preventing or treating rheumatoid arthritis or osteoarthritis, characterized in that it is administered in combination with an effective amount of one or more drugs,
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • Addison's disease autoimmune hemolytic anemia
  • systemic erythematosus Crohn's disease
  • psoriasis rheumatism
  • cerebral hemorrhage cerebral infarction
  • head Trauma spinal cord injury, cerebral edema, multiple sclerosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, diabetes, arthritis, osteoporosis, toxicemia, Crohn's disease, ulcerative colitis, chronic pneumonia, silicosis , Pulmonary sarcoidosis, pulmonary tuberculosis, cachexia, atherosclerosis, Creutzfeldt-Jakob disease, viral infection, atopic dermatitis, AIDS encephalopathy, meningitis, angina, myocardial infarction, congestive heart failure, Chronic heart failure, acute myocardial infarction, myocardial infarction pro
  • the present invention also provides
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • autoimmune hemolytic anemia systemic erythematosus, Crohn's disease, psoriasis, rheumatism, cerebral hemorrhage, cerebral infarction
  • Head trauma spinal cord injury, cerebral edema, multiple sclerosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, diabetes, arthritis, osteoporosis, toxicemia, Crohn's disease, ulcerative colitis, chronic Pneumonia, silicosis, pulmonary sarcoidosis, pulmonary tuberculosis, cachexia, atherosclerosis, Creutzfeldt-Jakob disease, viral infection, atopic dermatitis, AIDS encephalopathy, meningitis, angina, myocardial infarction, depression Bloody heart failure, chronic heart failure, acute myocardial infarction, myocardial infarction
  • C ⁇ PD chronic obstructive pulmonary disease
  • Addison's disease autoimmune hemolytic anemia
  • systemic erythematosus characterized by combination administration Disease, Crohn's disease, psoriasis, rheumatism, cerebral hemorrhage, cerebral infarction, head trauma, spinal cord injury, cerebral edema, multiple sclerosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, diabetes, arthritis, osteoporosis, venom Blood, Crohn's disease, ulcerative colitis, chronic pneumonia, silicosis, pulmonary sarcoidosis, pulmonary tuberculosis, cachexia, atherosclerosis, Croyfeld-Jakob disease, viral infection, atopic dermatitis, AIDS encephalopathy, meningitis, Angina pectoris, myocardial infarction, depressive heart failure, chronic heart failure, acute myocardial infarction, myocardial
  • the P38MAP kinase inhibitor or (and) TNF-producing agent used in the present invention is not particularly limited as long as it has a p38MAP kinase-inhibiting activity and / or a TNF-producing activity.
  • the following compounds (I) to (III) are included in the following compounds (I) to (III).
  • Ar is bonded to the thiazole ring via the carbon atom of the aromatic ring, and the unsubstituted substituent is a substituted aryl group, and the nitrogen atom is a hydrogen atom, an acyl group or a carbon atom of the aromatic ring. It represents a monovalent aromatic group having 10 or less carbon atoms bonded to a child. ] Or a salt thereof)
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent.
  • R 2 is a pyridyl group which may have a substituent, and
  • R 3 represents an aromatic group which may have a substituent.
  • R 1 is (i) a hydrogen atom, (ii) C —. Alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 _ 6 alkynyl, C 3 - 6 shea click port alkyl group, C 6 - 4 ⁇ Li Ichiru group or C 7 - i 6 Ararukiru group
  • R 5 is 1 a hydrogen atom, 2 C ⁇ e alkyl group shown in the above (ii), C 2 - 6 an alkenyl group, C 2 _ 6 alkynyl, C 3 _ 6 cycloalkyl group, C 6 the _ 14 ⁇ Li Ichiru Motowaka complex ⁇ properly is shown in C 7 16 Ararukiru group or 3 above (iii), R 6 is a hydrogen atom or Ci 6 alkyl group, R 7 is 1 above (ii) It is shown in (6 alkyl, C 2 _ 6 alkenyl, C 2 _ 6 alkynyl, C 3 6 cycloalkyl group, C 6 - 14 ⁇ Li one Le group or (3 7 _ 16 Ararukiru group or 2 above ( iii) a heterocyclic group shown in the above))
  • (V) an amino group (the amino group, 1 alkyl group shown in the above (ii), C 2 - 6 alkenyl group, C 2 _ 6 alkynyl, C 3 _ 6 cycloalkyl group, ⁇ 6 _ 14 Ariru group or C 7 16 Ararukiru group, 2 (iii) above heterocyclic group shown in, which may have a substituent selected from Ashiru group and 4 above substituents a group shown in 3 above (iv) alkylidene Or (vi) in addition to one nitrogen atom and carbon atom, one or two heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms.
  • 1 to 4 comprise 5 may to 7-membered non-aromatic cyclic amino group (this cyclic amino group is hetero atom, d 6 alkyl, C 6 _ 14 7 reel, alkyl - carbonyl, 5- to 10-membered aromatic It may have a substituent selected from the group consisting of a heterocyclic group and oxo )
  • R 2 is a pyridyl group which may have a substituent group selected from the above substituent group A;
  • R 3 is 1 substituent may have a substituent group selected from the group A C 6 i 4 single Cyclic or A condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group or 2 one or two hetero atoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom which may have a substituent selected from group A
  • the compound according to (5) which represents a monovalent aromatic heterocyclic group formed by removing any one hydrogen atom from a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 to 4 atoms,
  • R 1 is 1 a halogen atom, it may be halogenated - 6 alkyl, Cal Bokishi C 2 _ 6 alkenyl, halogenated which may be C i-6 alkoxy, -
  • Nono halogenated which may be C i-6 alkoxy, - 6 alkoxy one carbonylation Lou C alkoxy, hydroxy, Amino, mono- or di-one CI- 6 Arukiruamino, carboxy, C WINCH 6 alkoxy - carbonyl, mono- one or di one C i-6 alkyl Ichiriki Rubamoiru and C 6 - i 4 1 without the selection Bareru substituents from ⁇ Li one Roux force Ruponiruamino to 5 optionally having Ci-s alkyl group,
  • Halogen atom optionally halogenated C alkyl, carboxy C 2 —
  • Ararukiru group e.g., phenylene Lou CI- 6 alkyl group
  • C 6 C 6 _ 14 Ariru e.g., Hue sulfonyl
  • C i-6 alkyl one carbonyl or nitrogen atom in addition also be carbon atoms have Okiso, 1 or 2 kinds selected from nitrogen atom and oxygen atom
  • a 5- to 10-membered non-aromatic hetero group containing 1 to 2 hetero atoms eg, a 5- or 6-membered non-aromatic cyclic amino group such as piperidino, piperazino, etc.
  • ⁇ 6-14 arylylcarbonyl C 7 —i 6 aralkyl—carbonyl, C 1-6 alkyl rubamoyl or 5- or 6-membered heterocycle—carbonyl group, (6) halogen atom, C i_ 6 alkyl, C alkoxy, carboxy, C i-6 alkoxy ⁇ "carbonyl, Shiano, nitro, mono- mono- or di-d-6 1 not a substituent selected from alkylamino, etc. to 3 has 4 may Ariru Ichiriki Rubamoiru group, (7 ) G 6 alkylamino-C alkylidene), or
  • R 1 is optionally having a C I 6 alkylsulfonyl C 6 - 14
  • Ariru first (5) is a group A compound according to claim,
  • R 3 may have a substituent.
  • R 3 is a halogen atom, C 3 alkylenedioxy, halogenated May also CI- 6 alkyl, carboxy C 2 - 6 alkenyl, optionally halogenated and C i-8-alkoxy, carboxy c - 8 alkoxy, hydroxy, c 6 - 14 ⁇ Li Ruokishi, C i-6 alkoxy one carbonyl , C alkyl one carbonylation Ruoki shea, mono- one or di- - first a 14 ⁇ aryl group - C alkylamino, and C alkoxy one carbonyl one C may have a substituent group selected from the group consisting of alkoxy C 6 (5)
  • R 2 represents a pyridyl group
  • R 3 may have 1 to 5 substituents selected from a halogen atom, an optionally halogenated C 6 alkyl, an optionally halogenated C ⁇ 6 alkoxy and a carboxy C 6 compounds of _ 14 Ariru group No.
  • R 1 is (i) a halogen atom, alkyl which may be halogenated, carboxy C 2 - 6 alkenyl may be halogenated C 6 alkoxy, C 6 alkoxy one carbonyl one C alkoxy, hydroxy, Amino, mono- one or di- _ C 6 Arukiruamino, carboxy, C alkoxy - carbonyl, mono- one or di- C i_ 6 alkyl - force Rubamoiru and C 6 _ 14 ⁇ a substituent selected from Li one Rukarubo two Ruamino may have five each from 1 - 8 ⁇ alkyl, C 3 - 6 cycloalkyl or C 6 _ 4 ⁇ Li Ichiru,
  • R 2 represents a pyridyl group
  • R 3 may be a halogen atom, C ⁇ 3 alkylenedioxy, halogenated
  • R 1 is C 6 alkylsulfonyl optionally having a C 6 - 14 Ariru group
  • the R 2 is a pyridyl group
  • R 3 is substituted by a halogen atom C 6 - 14 Ariru group A compound according to item (5),
  • hydrocarbon group of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by R 5
  • a linear or cyclic hydrocarbon group eg, alkyl, alkenyl, alkynyl
  • Cycloalkyl, aryl, aralkyl and the like e.g., a chain or cyclic hydrocarbon group having 1 to 16 carbon atoms is preferable.
  • alkyl for example, C i-e alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.) and the like are preferable.
  • C 2 - 6 alkenyl e.g., vinyl, Ariru, isopropenyl, 1 ⁇ butenyl, 2-butenyl, 3-heptenyl, 2-methyl-2 one-propenyl, 1-methyl-2-pro Benzyl, 2-methyl-1-propenyl and the like.
  • alkynyl for example, ⁇ - 6 alkynyl (eg, ethynyl, propargyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-hexynyl and the like) and the like are preferable.
  • Cycloalkyl for example, C 3 - 6 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, Shikuropuchiru, cyclopentyl, cyclohexyl and the like cyclohexane) and the like are preferable.
  • the "Ariru”, for example C 6 - 1 4 ⁇ Li Ichiru e.g., phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-Bifue two Lil, 3 Bifue two Lil, 4 Bifue two drill, 2- And the like.
  • Ararukiru for example, C 7 - 1 6 Ararukiru (e.g., benzyl, Hue Nechiru, Jifuenirumechiru, 1 one naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2, 2 - Jifueniruechiru, 3-phenylpropyl, 4 one-phenylbutyl, 5 —Phenylpentyl and the like).
  • substituents of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by R 5 for example, oxo, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C x _ 3 alkylenedioxy (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.), nitro, cyano, optionally halogenated C alkyl, even halogenated Good C 2 - 6 Arukeniru, carboxy C 2 _ 6 alkenyl (e.g., 2-Karubokishete alkenyl, 2-carboxy - 2 Mechirueparu etc.), halogenated which may be C 2 _ 6 alkynyl, optionally halogenated good C 3 _ 6 cycloalkyl, C 6 - 14 ⁇ reel (eg, phenyl, 1 one-naphthyl, 2-naphthyl,
  • the ⁇ hydrocarbon group '' may have, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 of the above substituents at substitutable positions, and when the number of the substituents is 2 or more, each substituent is They may be the same or different.
  • Examples of the “optionally halogenated C alkyl” include one to five, preferably one to three halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.).
  • C 6 alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pennofluorethyl, propyl, 3,3,
  • the "optionally halogenated and C 2 - 6 alkenyl” includes, for example 1 a stone 5, preferably organic 1 to 3 halogen atoms (e.g., Fudzumoto, chlorine, bromine, iodine) and good C 2 one 6 alkenyl (eg also be vinyl, propenyl, I Sopuro Bae sulfonyl, 2-butene one 1-I le, 4-pentenoic one 1-I le, hexene 5 - l- I Le) and the like.
  • organic 1 to 3 halogen atoms e.g., Fudzumoto, chlorine, bromine, iodine
  • good C 2 one 6 alkenyl eg also be vinyl, propenyl, I Sopuro Bae sulfonyl, 2-butene one 1-I le, 4-pentenoic one 1-I le, hexene 5 - l- I Le
  • example 1 a stone 5, preferably 1 to 3 halogen atoms Available (eg, Fudzumoto, chlorine, bromine, iodine) and C 2 — 6 alkynyl (eg, 2-butyn-1-yl,
  • C 3 - 6 cycloalkyl includes, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms have (e.g., fluorine, chlorine, a bromine, iodine) and which may be C 3 _ 6 cycloalkyl, and the like (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc. cyclohexylene).
  • cyclopropyl cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 4,4-dichlorocyclohexyl, 2,2,3,3-tetrafluorocyclopentyl, 4-chlorocyclohexyl and the like.
  • the “optionally halogenated Cis alkoxy” has, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.).
  • -Alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.
  • Specific examples include, for example, methoxy, difluoromethoxy, .trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec- Butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.
  • halogenated C alkylthio may have 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) Alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, etc.) and the like.
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • Alkylthio eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, etc.
  • Specific examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluoromethylbutylthio, pentylthio, hexylthio and the like.
  • Examples of the “5- to 7-membered saturated cyclic amino” of the “optionally substituted 5- to 7-membered saturated amino” include, for example, a nitrogen atom and a carbon atom in addition to one nitrogen atom and a carbon atom.
  • Examples of the “substituent” of the “optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino” include — 6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec- heptyl, tert- heptyl, pentyl, hexyl, etc.), C 6 _ 1 4 Ariru (e.g., phenyl, 1 one-naphthyl, 2-naphthyl, 2-Bifue two Lil, 3 Bifue two Lil, 4 Bifue two Lil, 2 —Anthryl, etc.), C i— 6- alkyl monopropanol (eg, acetyl, propionyl, etc.), 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group (eg,
  • heterocyclic group of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” for R 5 , for example, one or two types selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom other than a carbon atom 5- to 14-membered (monocyclic, bicyclic or tricyclic) heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms, preferably (i) 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic A heterocyclic heterocyclic ring, (ii) a 5- to 10-membered non-aromatic heterocyclic ring, or (iii) a 7- to 1-membered heterocyclic monovalent group formed by removing any one hydrogen atom from a bridged ring.
  • substituent (s)” for R 5 for example, one or two types selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom other than a carbon atom 5- to 14-membered (monocyclic, bicyclic or tricyclic) heterocycle containing 1 to
  • Examples of the “5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocycle” include thiophene, benzo [b] thiophene, benzo [b] furan, benzimidazole, and benzoxazole , Benzothiazole, benzisothiazole, naphtho [2,3-b] thiophene, furan, pyrrol, imidazol, villazol, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indole, isoindole, 1H —Indazole, purine, 4H—quinolidine, isoquinoline, quinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, rubazol,?
  • Examples of the above "5- to 10-membered non-aromatic heterocycle” include pyrrolidine, imidazoline, pyrazolidine, virazoline, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, dioxazo, il, oxaziazoline, thiadiazoline, triazoline, and thiadiazoline. And dithiazole.
  • Examples of the “7- to 10-membered bridged heterocyclic ring” include quinuclidine, 7-azabicyclo [2.2.1] heptane, and the like.
  • heterocyclic group is preferably a 5- to 14-membered member containing one or two, preferably one to four heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom ( (Preferably 5 to 10 members) (monocyclic or bicyclic) heterocyclic group.
  • a 5- or 6-membered heterocyclic group containing 1 to 3 hetero atoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom is more preferable.
  • heterocyclic group may have, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 of the above substituents at substitutable positions, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent The groups can be the same or different.
  • Examples of the “rc ⁇ 16 alkyl group represented by” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like.
  • substituted hydrocarbon group which may have a” and “an optionally substituted heterocyclic group” represented by R 7 for example, a “substituent represented by R 5 A hydrocarbon group which may be substituted "and a" heterocyclic group which may have a substituent ".
  • Examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 include the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 5 .
  • heterocyclic group optionally having substituent (s) represented by R 1
  • heterocyclic group optionally having substituent (s) represented by R 5 .
  • Examples of the “optionally substituted amino group” represented by R 1 include (1) an amino group optionally having one or two substituents and (2) an amino group having a substituent. And a linear amino group.
  • Examples of the “substituent” of the “amino group optionally having one or two substituents” in the above (1) include, for example, a hydrocarbon group optionally having a substituent, And a substituted or unsubstituted alkylidene group.
  • These as “optionally substituted hydrocarbon group” and “an optionally substituted heterocyclic group” may have a “substituent represented by R 5 And hydrocarbon groups which may be substituted and heterocyclic groups which may have a substituent.
  • alkylidene group” of the “alkylidene group optionally having substituent (s)” examples include C-ealkylidene (eg, methylidene, ethylidene, propylidene, etc.).
  • the “substituent” of the “alkylidene group optionally having substituent (s)” is the same as the “substituent” of the “optionally substituted hydrocarbon group” for R 5 described above. 1 to 5, preferably 1 to 3.
  • the respective substituents may be the same or different.
  • the “cyclic amino group” of the “optionally substituted cyclic amino group” in the above (2) is selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom in addition to one nitrogen atom and a carbon atom
  • a nitrogen atom a sulfur atom
  • an oxygen atom in addition to one nitrogen atom and a carbon atom
  • One or two or five to seven-membered non-aromatic cyclic amino groups which may contain one to four heteroatoms are mentioned. Specific examples include pyrrolidine-1-yl, piperidino, and piperazine.
  • Examples of the “substituent” of the “optionally substituted cyclic amino group” include the “substituent” of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 5 And 1 to 3 of the same substituents as the “substituent” of “5- to 7-membered saturated cyclic amino optionally having substituent (s)” described in detail above.
  • 5- to 7-membered non-aromatic cyclic amino group having one oxo include 2-oxoimidazolidinyl, 2-oxo-1,2,3-dihydro-1H-imidazole-1 1-yl, 2-oxotetrahydro-1 (2H) -pyrimidinyl, 2-oxo-3,6-dihydro-1 (2H) -pyrimidinyl, 2-oxo-1,3,4-dihydro-1 (2H ) —Pyrimidinyl, 2-oxopyrrolidine-1-yl, 2-oxopiperidino, 2-oxopiperazine-11-yl, 3-oxopiperazine-11-yl, 2-oxopiperidin-2,3, 4,5,6,7-hexahydroazepine per 1 fL and the like.
  • R 1 is preferably an amino group which may have a substituent, a aryl group which may have a substituent or the like.
  • the "optionally substituted Ariru group” for example C ⁇ - 6 alkylthio, C 6 _ 14 Ariruchio, C WINCH 6 alkylsulfinyl, c 6 - 14 ⁇ Li one Rusurufiniru, C - 6 alkylsulfonyl, C 6 - 14 ⁇ Li one Rusuruhoniru ⁇ beauty, 1 to substituents selected from carboxy, etc. which may have five C 6 - 14 ⁇ Li Ichiru group (preferably Fuweniru etc.) in such .
  • 6 alkenyl, halogenated which may be C i-e alkoxy, CI- C6 alkoxy one carbonyl one alkoxy, hydroxy, Amino, mono- one or di- one C -fj Arukiruamino, carboxy, C WINCH 6 alkoxy one carbonyl, mono one or di-C alkyl Ichiriki Rubamoiru, C 6 _ 14 Ariru - carbonyl ⁇ Mino, CI- 3 ⁇ Rukirenjiokishi, alkylthio, C 6 _ 14 ⁇ Li one thio, CL- 6 alkyl sulfinyl, C e _ 14 ⁇ Li one Rusurufiniru , C 6 alkylsulfonyl, c 6 - 14 ⁇ Li one Rusuruhoniru,, 1 to substituents selected from nitro and the like which may have five C 6 - 14 Ariru group (preferably C 6 - 10 Ariru)
  • 2 halogen atom may be halogenated - 6 alkyl, carboxy C 2 _ 6 alkenyl, or halogenated - 6 alkoxy, C - 6 alkoxy - carbonylation Lou C - 6 alkoxy, hydroxy, Amino, Mono or di C-e alkylamino, carboxy, C alkoxy monocarbonyl, mono or di
  • 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms eg, 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group such as pyridyl, chenyl, etc.
  • C WINCH 6 alkyl - is selected from carbonyl or nitrogen atom in addition to carbon atoms which may have a Okiso, sulfur atom and oxygen atom
  • 5 to 10-membered non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 2 hetero atoms eg, 5- or 6-membered non-aromatic cyclic amino group such as piperidino, piperazino, etc.
  • the “pyridyl group” may have, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 of the above substituents at substitutable positions, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent is the same Or it may be different. Further, the nitrogen atom in the ring of the “pyridyl group” may be N-oxidized.
  • R 2 is preferably a pyridyl group which may have a substituent (eg, a 3-pyridyl group, a 4-pyridyl group and the like, preferably a 4-pyridyl group).
  • a substituent eg, a 3-pyridyl group, a 4-pyridyl group and the like, preferably a 4-pyridyl group.
  • R 2 has one or two substituents selected from the group consisting of Cj- 6 alkyl (eg, methyl), hydroxy, and ( ⁇ ⁇ . Carbonyl-carbonyl (eg, acetyloxy)). However, a pyridyl group is preferred.
  • Examples of the “aromatic group” of the “aromatic group optionally having substituent (s)” for R 3 include an aromatic hydrocarbon group and an aromatic heterocyclic group.
  • aromatic hydrocarbon group examples include a monocyclic or condensed polycyclic (bi- or tricyclic) aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms.
  • aromatic hydrocarbon group examples include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-Bifue two Lil, 3-bi-phenylene Lil, 4 Bifue two Lil, ⁇ 6 _ 1 4 Ariru such as 2- anthryl Is received.
  • aromatic heterocyclic group examples include, in addition to carbon atoms, one or two selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms, and preferably 5 to 14 containing 1 to 4 hetero atoms. (Preferably 5 to 10 members) (monocyclic or bicyclic) aromatic heterocyclic group.
  • substituent of the "aromatic group which may have a substituent"
  • R 5 in the "optionally substituted hydrocarbon group” as “substituent”
  • substituent The same is mentioned for 1 to 5, preferably 1 to 3.
  • each substituent may be the same or different.
  • two adjacent substituents may form a 4- to 7-membered non-aromatic carbocyclic ring. It is preferably a 5-membered non-aromatic carbocyclic ring.
  • R 3 is preferably an optionally substituted C 6 - 10 ⁇ Li Ichiru group. More preferably, it is a phenyl group which may have a substituent.
  • the substituent groups of these C 6 _ 10 Ariru group and a phenyl group, androgenic atom, C i _ 3 alkylene O carboxymethyl, may be halogenated.
  • C 7 _ 16 aralkyloxy, C i_ 6 alkyl-carbonyloxy and carboxy are preferred, and particularly, optionally halogenated C 6 alkyl (eg, methyl, ethyl) C 3 alkyl), such as, halogenated which may be C 8 alkoxy (e.g., methoxy, C an alkoxy such as ethoxy) are preferred.
  • halogenated which may be C 8 alkoxy (e.g., methoxy, C an alkoxy such as ethoxy) are preferred.
  • two adjacent alkyl groups may be bonded as a substituent to form a 5-membered non-aromatic carbon ring.
  • Ar is an unsubstituted or substituted aryl group bonded to the thiazole ring via a carbon atom of the aromatic ring, and is bonded to a nitrogen atom via a hydrogen atom, an acyl group or a carbon atom of the aromatic ring.
  • the compound represented by It is preferable not to do so.
  • the compound (I) for example, the compound (la) is preferable.
  • the following compounds (A) and (B) are preferable.
  • An amino group or a C 6 alkylthio, a C 6 _ 14 arylthio, a C 6 alkyl sulfinyl, a C 6 _ 14 arylsulfinyl which may have one or two acyl groups represented by , C ⁇ -6 alkylsulfonyl, ⁇ 6-1 14 Ari Rusuruhoniru and 1 to 5 having C 6 _ 14 optionally Ariru group a substituent selected from carboxy and the like;
  • R 2 is a pyridyl group optionally having 1 to 5 substituents selected from alkyl, hydroxy and C—ealkyl-carbonyloxy;
  • R 3 is a halogen atom, an optionally halogenated C - 6 alkyl, may be, 1 to substituents selected from optionally halogenated and C i_ 6 alkoxy and carboxy have five 0 6 — Compounds that are 14 aryl groups (Ia).
  • R 1 is (i) a halogen atom, alkyl which may be halogenated, carboxy C 2 - 6 alkenyl, C alkoxy which may be halogenated,
  • R 2 is a pyridyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from C alkyl, hydroxy and C alkyl-carbonyloxy;
  • R 3 is halogen atom, C Bok 3 alkylenedioxy O carboxymethyl, may be halogenated - 6 alkyl, carboxy C 2 _ 6 alkenyl, C ⁇ be halogenated - 8 alkoxy, hydroxy, C 7 - It may have 1 to 3 substituents selected from 16- aralkyloxy and ( 6- alkyl-carbonyloxy.)
  • Aryl group a 5-membered non-aromatic group in which two adjacent alkyl groups are bonded as a substituent (Which may form a carbocyclic ring).
  • compound (I) or compound (la) include:
  • the compound (I) or (la) include 4- (4-fluorophenyl) -12-phenyl-15- (4-pyridyl) -11,3-thiazol (Reference Example A) 44-1), Methyl 4- [4- (3-methylphenyl) -1-5- (4-pyridyl) -1,3-thiazo-1-yl-2-yl] phenyl sulfide (Reference Example A 44-7) , Methyl 4- [4- (3-Methylphenyl) -5- (4-Pyridyl) -1, 3-Thazol-1--2-yl] phenylsulfoxide (Reference Example A 44-8), Methyl 4 — [4- (3-Methylphenyl) -1- (4-pyridyl) -11,3-thiazolyl-2-yl] phenylsulfone (Reference Example A44-26).
  • Examples of the salts of the compounds (I) and (la) include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, and salts with basic or acidic amino acids.
  • metal salts include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, tolueneethanolamine, cyclohexylamine, dicycloamine.
  • Salts with hexylamine, N, N, dibenzylethylenediamine and the like can be mentioned.
  • the salt with an inorganic acid include, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • Preferred examples of salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, cobacic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzene Salts with sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like are included.
  • Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, arginine, lysine, orditin and the like.
  • Suitable examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, salts with aspartic acid, glumic acid, and the like.
  • an inorganic salt such as an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt, etc.), an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt, etc.)
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid
  • organic acids such as oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid and P-toluenesulfonic acid.
  • Compound (I) can be obtained by the method represented by the following reaction formulas 1 or 2, or a method analogous thereto, for example, Japanese Patent Publication No. 60-58981, Japanese Patent Application Laid-Open No. JP-A-105580, JP-Tokuhei 7-503030, WO93 / 155071, DE-A-3600141 U JP 5-70 It can be obtained by the method described in No. 4446, a method based thereon, or the like.
  • the compound in the reaction formula includes a case where a salt is formed, and examples of the salt include those similar to the salt of compound (I).
  • Compound (IV) is obtained by condensing compound (II) and compound (III) in the presence of a base.
  • R 8 is (1) for example ( 6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, etc.), di-C alkylamino (eg, dimethylamino, getylamino, etc.), (3) N—Ce—i. — C ⁇ _ 6 alkylamino (eg, N-phenyl N-methylamino, etc.), 4C 6 — 10- aryl and / or 3- to 7-membered cyclic amino optionally substituted with alkyl (eg, pyrrolidino , Morpholino, methylaziridin-1-yl, etc.).
  • alkyl eg, pyrrolidino , Morpholino, methylaziridin-1-yl, etc.
  • the amount of compound (III) to be used is about 0. & to about 3.0 mol, preferably about 0.8 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (II).
  • the amount of the base to be used is about 1.0 to about 30 mol, preferably about 1.0 to about 10 mol, per 1 mol of compound (II).
  • base examples include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate; inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; aromatic amines such as pyridine and lutidine; triethylamine; Tertiary amines such as propylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylbiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine
  • Alkali metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride, etc.
  • metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide And the like.
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, for example, halogenated hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, amides, alcohols, water, or a mixture of two or more of these A mixture or the like is used.
  • the reaction temperature is usually about 15 to about 200 ° C, preferably about 5 to about 150 ° C.
  • the reaction time is usually about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 to about 30 hours.
  • the product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product.However, it can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by separation means such as recrystallization, distillation, and chromatography. It can be purified.
  • Compound (VIII) can be obtained by treating compound (IV) with an acid.
  • the amount of the acid to be used is about 1.0 to about 100 mol, preferably about 1.0 to about 30 mol, per 1 mol of compound (IV).
  • the “acid” for example, mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid are used.
  • This reaction is performed in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • water, a mixture of water and amides, a mixture of water and alcohols, and the like are used.
  • the reaction temperature is usually from 20 to about 200 ° C, preferably from about 60 to about 150 ° C.
  • the reaction time is generally about 30 minutes to about 72 hours, preferably about 1 to about 30 hours.
  • the product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but it can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by separation means such as recrystallization, distillation, and chromatography. It can be purified.
  • Compound (VIII) can also be obtained by condensing compound (VI) obtained by treating compound (V) with a base and compound (VII).
  • M represents an alkali metal such as lithium, sodium and potassium.
  • examples of R 9 include the same as those described above for R 8 .
  • the amount of the base to be used is about 1.0 to about 30 mol, preferably about 1.0 to about 10 mol, per 1 mol of compound (V).
  • base examples include metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide, and lithium hexamethyldisilazide.
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, or a mixture of two or more of these solvents are used.
  • the reaction temperature is usually about 178 to about 60 ° C, preferably about 178 to about 20 ° C.
  • the reaction time is generally about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 0.5 to about 3 hours.
  • the product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product.However, it can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by separation means such as recrystallization, distillation, and chromatography. It can be purified.
  • Compound (IX) can be obtained by treating compound (VIII) with a halogen. This reaction is performed, if desired, in the presence of a base or a basic salt.
  • the amount of the halogen to be used is about 1.0 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (VIII).
  • halogens include bromine, chlorine, iodine and the like.
  • the amount of the base to be used is about 1.0 to about 10.0 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (VIII).
  • base examples include aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, triptylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, ,, ⁇ -dimethylaniline, ⁇ Tertiary amines such as —methylbiperidine, ⁇ -methylpyrrolidine, and ⁇ -methylmorpholine;
  • aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, triptylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, , ⁇ -dimethylaniline, ⁇ Tertiary amines such as —methylbiperidine, ⁇ -methylpyrrolidine, and ⁇ -methylmorpholine;
  • the amount of the basic salt to be used is about 1.0 to about 10.0 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (VIII).
  • Examples of the “basic salt” include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium acetate, potassium acetate and the like.
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, for example, ethers, aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, sulfoxides, organic acids And aromatic amines or a mixture of two or more thereof.
  • the reaction temperature is about ⁇ 20 to about 150 ° C .; preferably about 0 to about 100 ° C.
  • the reaction time is generally about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 10 minutes to about 5 hours.
  • the product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but it can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by separation means such as recrystallization, distillation, and chromatography. It can be purified.
  • Compound (la) is obtained by condensing compound (IX) and compound (X). This reaction is carried out in the presence of a base, if desired.
  • Hal represents a halogen
  • the amount of compound (X) to be used is about 0.5 to about 3.0, per 1 mol of compound (IX). Moles, preferably about 0.8 to about 2.0 moles.
  • the amount of the base to be used is about 1.0 to about 30 mol, preferably about 1.0 to about 10 mol, per 1 mol of compound (IX).
  • base examples include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, and cyclohexyldiamine.
  • aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, and cyclohexyldiamine.
  • Tertiary amines such as methylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine and the like.
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. Examples thereof include halogenated hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, amides, alcohols, nitriles, and the like. A mixture of two or more kinds is used.
  • the reaction temperature is about -5 to about 200 ° C, preferably about 5 to about 150 ° C.
  • the reaction time is generally about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 to about 30 hours.
  • the product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but it can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and is easily separated by separation means such as recrystallization, distillation, and chromatography. Can be purified.
  • R 4 represents the “amino group which may have a substituent” represented by R 1 .
  • R 1 G represents alkoxy.
  • alkoxy include C-e-alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, and butoxy.
  • the amount of the "amines" to be used is about 1.0 to about 30 mol, preferably about 1.0 to about 10 mol, per 1 mol of compound (XI).
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, for example, halogenated hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, amides, alcohols, nitriles, Ketones or a mixture of two or more thereof are used.
  • the reaction temperature is about 15 to about 200 ° C, preferably about 5 to about 120 ° C.
  • the reaction time is generally about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 to about 30 hours.
  • the product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but it can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by separation means such as recrystallization, distillation, and chromatography. Can be purified.
  • Compound (X) can be obtained by hydrolyzing compound (XI I) using an acid or a base.
  • the amount of the acid and base to be used is about 0.1 to about 50 mol, preferably about 1 to about 20 mol, per 1 mol of compound (XII).
  • Examples of the “acid” include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid, Lewis acids such as boron trichloride and boron tribromide, a combination use of Lewis acid with thiols or sulfides, trifluoroacetic acid, Organic acids such as p-toluenesulfonic acid are used.
  • base examples include metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and potassium hydroxide, basic salts such as sodium carbonate and potassium carbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide, and potassium.
  • metal alkoxides such as tert-butoxide, and organic salts such as triethylamine, imidazole, and formamidine are used.
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, for example, alcohols, ethers, aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, sulfoxides, water or A mixture of two or more kinds is used.
  • the reaction time is generally about 10 minutes to about 50 hours, preferably about 30 minutes to about 12 hours.
  • the reaction temperature is usually about 0 to about 200 ° C, preferably about 20 to about 120 ° C.
  • Compound (X) can also be obtained by treating compound (XIII) with hydrogen sulfide in the presence of a base.
  • the amount of hydrogen sulfide to be used is about 1-about 30 mol per 1 mol of compound (XIII).
  • the amount of the base to be used is about 1.0 to about 30 mol, preferably about 1.0 to about 10 mol, per 1 mol of compound (XIII).
  • base examples include aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, ,, ⁇ -dimethylaniline Tertiary amines such as -methylbiperidine, ⁇ _methylpyrrolidine, ⁇ -methylmorpholine, etc. Is mentioned.
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. Examples thereof include halogenated hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, aromatic amines, and a mixture of two or more of these. Is used.
  • reaction temperature is usually about ⁇ 20 to about 80 ° C., preferably about —10 to about 30 ° C.
  • the reaction time is generally about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 to about 30 hours.
  • the product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product.However, it can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by separation means such as recrystallization, distillation, and chromatography. It can be purified.
  • Compound (X) can also be obtained by treating compound (XI II) with 0,0-diethyl dithiophosphate in the presence of an acid.
  • the amount of the dithiophosphoric acid 0,0-getyl ester to be used is about 1 to about 3 mol, preferably about 1 to about 2 mol, per 1 mol of compound (XIII).
  • the amount of the acid to be used is about 3 to about 10 mol per 1 mol of compound (XIII).
  • the “acid” include mineral acids such as hydrogen chloride and hydrogen bromide.
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. Examples thereof include halogenated hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, esters, alcohols, water, and water. Mixtures of more than one species are used.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 20 to about 80 ° C., preferably about 110 to about 30 ° C.
  • the reaction time is generally about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 to about 30 hours.
  • the product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product.However, it can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by separation means such as recrystallization, distillation, and chromatography. It can be purified.
  • Compound (X) can also be obtained by treating compound (XIV) with phosphorus pentasulfide or Lawesson's reagent.
  • the amount of ichylline pentasulfide or Lawesson reagent to be used is about 0.5 to about 10 mol, preferably about 0.5 to about 3 mol, per 1 mol of compound (XIV).
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and examples thereof include ethers, aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, and a mixture of two or more of these.
  • the reaction time is generally about 10 minutes to about 50 hours, preferably about 30 minutes to about 12 hours.
  • the reaction temperature is usually about 0 to about 150 ° C, preferably about 20 to about 120 ° C.
  • the product (X) can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but it can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be used for recrystallization, distillation, chromatography, etc. It can be easily purified by separation means.
  • the target compound can be obtained by subjecting the corresponding amine compound to a known acylation reaction.
  • a compound wherein R 1 is an optionally substituted acylamino is prepared by reacting the corresponding 2-thiazolamine with an acylating agent in the presence of a base or an acid if desired. It is obtained by reacting.
  • the amount of the acylating agent used is about 1.0 to about 5.0 moles, preferably about 1.0 to about 2.0 moles, per mole of the corresponding 2-thiazolamine.
  • acylating agent j examples include a carboxylic acid corresponding to the desired acyl group or a reactive derivative thereof (eg, acid halide, acid anhydride, ester, etc.).
  • the amount of the base or acid used is about 0.8 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of the corresponding 2-thiazolylamine.
  • base examples include triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminoviridine and the like.
  • acids examples include methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid and the like.
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. Examples thereof include ethers, aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, sulfoxides, and aromatic amines. Or a mixture of two or more thereof, and the reaction temperature is about 120 to about 150 ° C, preferably about 0 to about 100 ° C.
  • the reaction time is generally about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 10 minutes to about 5 hours.
  • the product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product.However, it can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by separation means such as recrystallization, distillation, and chromatography. It can be purified.
  • the compound (Ia) is N-oxide, it can be obtained by treating the corresponding pyridyl compound with an organic peracid.
  • the amount of the organic peracid to be used is about 0.8 to about 10 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of the corresponding pyridyl compound.
  • organic peracid examples include peracetic acid, pertrifluoroacetic acid, and perbenzoic acid perbenzoic acid.
  • This reaction is advantageously carried out without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, for example, halogenated hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, organic acids, ethers, amides, sulfoxides, alcohols, Nitriles, ketones, or a mixture of two or more thereof are used.
  • the reaction temperature is from about 120 ° C to about 130 ° C, preferably from about 0 ° C to about 100 ° C.
  • the reaction time is generally about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 to about 12 hours.
  • the N-oxide can also be obtained by treating the corresponding pyridyl with hydrogen peroxide or a peroxide having an alkyl hydride in the presence of a base, an acid or a metal oxide, if desired.
  • the amount of hydrogen peroxide or alkyl hydroperoxide used is about 0.8 to about 10 mol, preferably about 1.0 to about 3.0, per 1 mol of the corresponding pyridyl compound. Is a mole.
  • alkyl hydroperoxide examples include tert-butyl hydroperoxide, cumene hydroperoxide and the like.
  • the amount of the base, acid or metal oxide to be used is about 0.1 to about 30 mol, preferably about 0.8 to about 5 mol, per 1 mol of the corresponding pyridyl compound.
  • base examples include inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and basic salts such as sodium carbonate and potassium carbonate.
  • acids examples include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and perchloric acid, Lewis acids such as boron trifluoride, aluminum chloride and titanium tetrachloride, and organic acids such as formic acid and acetic acid.
  • metal oxide for example, vanadium oxide (V 2 0 5), tetroxide Osumi ⁇ beam (OS0 4), tungsten oxide (W0 3), molybdenum oxide (MO0 3), diacid selenium (Se0 2 ), and the like chromium oxide (Cr0 3) is.
  • This reaction is advantageously carried out without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. Examples thereof include halogenated hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, organic acids, ethers, amides, sulfoxides, and alcohols. , Nitriles, ketones or a mixture of two or more of these.
  • the reaction temperature is from about 120 ° C to about 130 ° C, preferably from about 0 ° C to about 100 ° C.
  • the reaction time is generally about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 to about 12 hours.
  • the product can be used as is in the reaction solution or as a crude product in the next reaction, but it can also be isolated according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, or chromatography. Can be.
  • the compound (la) is an S-oxide, it can be obtained by treating the corresponding sulfide with a peroxide.
  • the amount of the peroxide to be used is about 0.8 to about 10 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of the corresponding sulfide.
  • peroxide examples include peracetic acid, pertrifluoroacetic acid, and methyl peroxide
  • This reaction is advantageously carried out without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, for example, halogenated hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, organic acids, ethers, amides, sulfoxides, alcohols, Nitriles, ketones, or a mixture of two or more thereof are used.
  • the reaction temperature is from about 120 ° C to about 130 ° C, preferably from about 0 ° C to about 100 ° C.
  • the reaction time is generally about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 to about 12 hours.
  • the S-oxide can also be obtained by treating the corresponding sulfide with hydrogen peroxide or an alkyl hydroperoxide, if desired, in the presence of a base, acid or metal oxide.
  • the amount of hydrogen peroxide or alkyl hydroperoxide used is about 0.8 to about 10 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of the corresponding sulfide.
  • alkyl hydroperoxide examples include tert-butyl hydroperoxide, cumene hydroperoxide and the like.
  • the amount of the “base, acid or metal oxide” to be used is about 0.1 to about 30 mol, preferably about 0.8 to about 5 mol, per 1 mol of the corresponding sulfide.
  • the “base” includes, for example, inorganic bases such as sodium hydroxide and hydroxylating water, and basic salts such as sodium carbonate and potassium carbonate. —
  • acids examples include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and perchloric acid, Lewis acids such as boron trifluoride, aluminum chloride and titanium tetrachloride, and organic acids such as formic acid and acetic acid.
  • metal oxide for example, vanadium oxide (V 2 0 5), tetroxide Osumi ⁇ beam (OS0 4), tungsten oxide (W0 3), molybdenum oxide (MO0 3), diacid selenium (Se0 2 ), and the like chromium oxide (Cr0 3) is.
  • This reaction is advantageously carried out without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, for example, halogenated hydrocarbons Elements, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, organic acids, ethers, amides, sulfoxides, alcohols, nitriles, ketones, and mixtures of two or more of these are used.
  • the reaction temperature is about ⁇ 20 ° C. to about 130 ° C., preferably about 0 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time is generally about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 to about 12 hours.
  • the product can be used as is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction. Can be.
  • a protecting group generally used in peptide chemistry or the like may be introduced into these groups. After the reaction, the desired compound can be obtained by removing the protecting group as necessary.
  • the protecting group of Amino for example, formyl or it may have a substituent group C i _ 6 alkyl - carbonyl (e.g., Asechiru, propionyl, etc.), phenylene ylcarbonyl, C WINCH 6 alkoxy - carbonyl (e.g. , Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.), phenyloxycarbonyl, C7-1 () aralkyloxymonocarbonyl (eg, benzyloxycarbonyl etc.), trityl, fluoryl and the like.
  • C i _ 6 alkyl - carbonyl e.g., Asechiru, propionyl, etc.
  • phenylene ylcarbonyl C WINCH 6 alkoxy - carbonyl (e.g. , Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.)
  • phenyloxycarbonyl C7-1
  • substituents examples include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), d-6 alkyl monocarbonyl (eg, acetyl, propionyl, valeryl, etc.), and nitro. The number is one to three.
  • carboxy protecting group for example, C 6 alkyl which may have a substituent (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl, trityl, silyl, etc. are used. .
  • substituents include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), formyl,
  • alkyl one carbonyl e.g., Asechiru, propionyl, butylcarbonyl, etc.
  • nitro, 0 I 6 alkyl e.g., methyl, Echiru, tert - heptyl etc.
  • C 6 one 1 0 ⁇ Li Ichiru e.g., phenyl, naphthyl Etc. are used, and the number of substituents is 1 to 3.
  • Hydroxy protecting groups include, for example, each of which may have a substituent — 6- alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl, C 7 -aralkyl (eg, Benzyl, etc.), formyl, C- 6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), phenyloxycarbonyl, C 7 — ii 7 larkyoxy-carbonyl (eg, benzyloxy carbonyl, etc.), tetrahydroviranyl, tetrahydrofuranyl , Silyl and the like are used.
  • substituent — 6- alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.
  • phenyl C 7 -aralkyl (eg
  • substituents include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C 6 alkyl (eg, methyl, ethyl, tert-butyl, etc.), C 7 _! Aralkyl (eg, benzyl, etc.) ), C 6 - 1 0 Ariru (e.g., phenyl, naphthyl, etc.), nitro and the like are used, and the number of the substituents is four from 1.
  • halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • C 6 alkyl eg, methyl, ethyl, tert-butyl, etc.
  • C 7 _! Aralkyl eg, benzyl, etc.
  • C 6 - 1 0 Ariru e.g., phenyl, naphthyl, etc.
  • nitro and the like
  • a method for removing the protecting group a method known per se or a method analogous thereto is used. Examples thereof include an acid, a base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, A method of treating with palladium acetate or the like or a reduction reaction is used.
  • a known deprotection reaction, acylation reaction, alkylation reaction, hydrogenation reaction, oxidation reaction, reduction reaction, carbon chain extension reaction, or substituent exchange reaction may be used alone or in each case.
  • Compound (I) can be synthesized by performing a combination of two or more thereof. For these reactions, for example, the methods described in Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Vol. 15, pp. 197 (Maruzen Publishing) and the like are employed.
  • alcohols examples include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tert-butanol and the like.
  • ethers examples include getyl ether, diisopropyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxetane and the like.
  • halogenated hydrocarbons examples include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride and the like.
  • aliphatic hydrocarbons examples include hexane, pentane, cyclohexane and the like.
  • aromatic hydrocarbons examples include benzene, toluene, xylene, Black mouth benzene.
  • aromatic amines examples include pyridine, lutidine, quinoline and the like.
  • amides include N, N-dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetoamide, hexamethylphosphoric triamide and the like.
  • ketones include acetone, methylethyl ketone, and the like.
  • sulfoxides examples include dimethyl sulfoxide.
  • nitrile examples include acetonitrile, propionitrile and the like. ⁇ .
  • organic acids examples include acetic acid, propionic acid, and trifluoroacetic acid.
  • esters examples include methyl acetate, ethyl acetate, methyl propionate, and the like.
  • the target product When the target product is obtained in a free state by the above reaction, it may be converted to a salt according to a conventional method, and when obtained as a salt, it may be converted to a free form or another salt according to a conventional method. Can also.
  • the compound (I) thus obtained can be isolated and purified from the reaction solution by known means such as phase transfer, concentration, solvent extraction, fractionation, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
  • the compound (I) when the compound (I) exists as a configurational isomer (configuration isomer), a diastereomer, a conformer, or the like, it may be isolated by the aforementioned separation and purification means, if desired. Can be. When the compound (I) is in a racemic form, it can be separated into an S-form and an R-form by ordinary optical resolution means.
  • the compound (I) has a stereoisomer
  • the case where the isomer is used alone and the case where the isomer is a mixture thereof are also included in the present invention.
  • Compound (I) may be a hydrate or a non-hydrate.
  • Compound (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S) or the like. [Compound (II)]
  • R la is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent.
  • R 2a is an aromatic group which may have a substituent,
  • R 3a represents a hydrogen atom, a pyridyl group which may have a substituent or an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent,
  • X a is an oxygen atom or a sulfur atom which may be oxidized
  • Y a is a bond, an oxygen atom, an optionally oxidized sulfur atom or a group of the formula NR 4a (wherein R 4a is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or an optionally substituted hydrocarbon group) )
  • Za represent a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may have a substituent.
  • n 0 or 1
  • the other symbols have the same meanings as described in (1)]
  • a compound thereof according to (1) ′ which is a salt thereof.
  • R la is (i) a hydrogen atom
  • Ci- 6 alkyl groups C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - 6 alkynyl group, C 3 - 6 consequent opening alkyl group, C 6 - 14 Ariru group or 0 7 _ 16 Ararukiru group [These groups Okiso, halogen atom, C i_ 3 alkylenedioxy O carboxymethyl, nitro, Shiano, alkyl which may be halogenated, optionally halogenated and c 2 - 6 alkenyl, carboxy c 2 _ 6 alkenyl, optionally halogenated C 2 - 6 alkynyl, may be halogenated ⁇ 3 - 6 cycloalkyl, C 6 - 14 Ariru, halogenated which may be Ci-s-alkoxy, Ci-e Alkoxy monocarboxy C ⁇ 6 alkoxy, hydroxy, C 6 — 14 aryloxy, C 7 —
  • Ararukiruokishi, mercapto, halogenated optionally may CI- e alkylthio O, C 6 one 14 ⁇ Li one thio, C 7 one 16 Ararukiruchio, Amino, mono- CI- 6 Al Kiruamino, mono- C 6 - 14 ⁇ Li one L-amino, di-alkylamino, g-C 6 — 14- aryamino, formyl, carboxy, C-alkyl-carbonyl, C
  • a group may have a substituent selected from
  • Substituents which may have a substituent selected from Group A, including 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms.5 Or a 14-membered heterocyclic group,
  • R 5a is 1 a hydrogen atom, 2 but it may also have a substituent group selected from the substituent group A CI- 6 alkyl groups, C 2 _ 6 alkenyl groups, C 2 _ 6 alkynyl groups, C 3 - 6 Shikuroa alkyl group, C 6 _ 4 ⁇ Li Ichiru group or C 7 - 6 Ararukiru group or 3 may have a substituent group a or al substituent selected, nitrogen atom in addition to carbon atoms, A 5- to 14-membered heterocyclic group containing 1 to 4 1 or 2 hetero atoms selected from a sulfur atom and an oxygen atom, R 6a represents a hydrogen atom or an alkyl group, and R 7a represents a substituent group A which may have a substituent selected from C i-6 alkyl group, C 2 _ 6 alkenyl, C 2 _ 6 alkynyl, C 3 _ 6 cycloalkyl group, C 6 - 14 Ariru
  • a 5- to 7-membered non-aromatic which may contain 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms Cyclic amino group (The cyclic amino group is alkyl, ⁇ 6 _ 14 aryl, Which may have a substituent selected from the group consisting of alkyl monocarbonyl, 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group and oxo);
  • R 2a which may have a substituent selected from 1 substituent group A C 6 - 14 mono- or fused polycyclic aromatic hydrocarbon group or 2 substituents selected from substituent group A A 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 1 or 2 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms which may have:
  • R 3a represents (1) a hydrogen atom, (2) a pyridyl group optionally having a substituent selected from group A or 3 an optionally substituted group selected from group A of substituent C 6 — i 4 A monocyclic or fused polycyclic aromatic hydrocarbon group;
  • x a is ⁇ , s, so or so 2 ;
  • Y a is a bond, 0, S, SO, S0 2 or wherein NR 4a (wherein,! ⁇ Is 1 a hydrogen atom, 2 substituent
  • Ci-e alkyl optionally having a substituent selected from the group groups, C 2 - e alkenyl, C 2 - 6 alkynyl group, C 3 - 6 cycloalkyl group, C 6 - 14 ⁇ Li Ichiru group or C 7 one 16 Ararukiru group or 3 Ashiru shown in the above (iv) Represents a group);
  • Z a is a bond or a substituent which may have a substituent selected from group A C
  • C 2 - a indicates a 6 alkynylene group - i 6 alkenylene or C 2
  • R la is an amino group which may have a substituent
  • the compound according to item (1) which is an amino group optionally having one or two,
  • the R 2a is optionally C 6 14 ⁇ Li Ichiru group which may have a substituent (1)
  • R 2a is optionally substituted by halogen atoms or alkoxy C 6 - 14 Ariru group or a nitrogen atom in addition to carbon atoms, one or two heteroatom which Bareru selected from sulfur and oxygen atoms 1,
  • the compound according to item (1) which is a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 members,
  • R 2a is C 6 14 Ariru group or a nitrogen atom in addition to carbon atoms, one or two 5- including four to 1 heteroatoms of 14-membered heterocyclic ⁇ selected from sulfur atom and an oxygen atom
  • R 2a is C 6 14 Ariru group or a nitrogen atom in addition to carbon atoms, one or two 5- including four to 1 heteroatoms of 14-membered heterocyclic ⁇ selected from sulfur atom and an oxygen atom
  • the R 3a is optionally may ⁇ 6 _ 14 Ariru group substituted (1) Kouki mounting compound,
  • R 3a is one or two - 6 alkyl or (a is I 6 alkoxy substituted which may be C 6 _ 14 Ariru group (1) The compound according to claim,
  • Y a is (wherein, R 4a is a (1) shows a section according as defined above) an oxygen atom or the formula NR 4a compounds of the is a group represented by (1) above, wherein,
  • Y a is oxygen atom, an optionally oxidized sulfur atom or the formula NR 4a '(R 4 a' is C ⁇ 6 alkyl group shows a) first (1) a group represented by the according to claim Compound,
  • Y a is 0, NH, or a compound of paragraph (1) wherein the S,
  • R 2a is optionally substituted by a halogen atom or d-6 alkoxy C - i 4 Ariru group or a nitrogen atom in addition to carbon atoms, one or two heteroatom selected from sulfur and oxygen atoms 1, 5 to 14-membered aromatic heterocyclic group including 1 to 4;
  • R 3a is one or two C i 6 alkyl or - 6 may be substituted by alkoxy C 6 14 Ariru group;
  • Xa is a sulfur atom
  • Y a is oxygen atom, a group represented by the optionally oxidized sulfur atom or the formula NR 4a '(R 4a' represents a C ⁇ _ 6 alkyl group);
  • Z a is a compound of paragraph (1) wherein a C alkylene Motoma other have a Okiso or C i _ 6 alkyl is a bond,
  • R ia gar (C 0) -;
  • R 5a "( wherein, R 5a" 1 is selected from 1 C 6 _ 14 Ariru group or 2 a nitrogen atom in addition to carbon atoms, a sulfur atom and an oxygen atom Or a 5- to 14-membered heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms), which may have 1 or 2 amino groups;
  • 1 is a C 6 _i 4 aryl group or a carbon atom, and is a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms. Group;
  • R 3a is one or two C i _ 6 alkyl or C 6 optionally substituted alkoxy C 6 14 Ariru group;
  • X a is a sulfur atom; Y a is 0, NH or S; Z a may have a bond or Okiso - 6 first (1) an alkylene group
  • R la is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group or an acyl group which may have a substituent Is shown.
  • the "hydrocarbon group" of the "optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 5 a for example, chain or cyclic hydrocarbon group (e.g., alkyl, alkenyl Le, Alkynyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl and the like). Among them, a chain or cyclic hydrocarbon group having 1 to 16 carbon atoms is preferable.
  • alkyl for example, alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.) and the like are preferable, and particularly C i- 3 alkyl (Eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl).
  • alkenyl e.g., vinyl, Ariru, isopropenyl, 1 Buproxu, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-one 2 - propenyl, 1 one methyl - 2- Propenyl, 2-methyl-11-propenyl, etc.
  • alkenyl e.g., vinyl, Ariru, isopropenyl, 1 Buproxu, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-one 2 - propenyl, 1 one methyl - 2- Propenyl, 2-methyl-11-propenyl, etc.
  • alkynyl for example, C 2 _ 6 alkynyl (e.g., Echiniru, pro Parugiru, 1-heptynyl, 2-heptynyl, 3-heptynyl, hexynyl and the like to 1) and the like are preferable.
  • Cycloalkyl for example, C 3 _ 6 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like cyclohexane) and the like are preferable.
  • Ariru for example ⁇ 6 - 1 4 Ariru (e.g., phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-Bifue two Lil, 3 Bifue two Lil, 4 Bifue two Lil, 2-anthryl, etc.) are preferred.
  • Ararukiru for example C 7 _ 1 6 Ararukiru (e.g., benzyl, Hue Nechiru, Jifue two Rumechiru, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2, 2 - Jifueniruechiru, 3-phenylpropyl, 4 one-phenylbutyl , 5-phenylpentyl, etc.).
  • the "substituent” represented by the "optionally substituted hydrocarbon group” in R 5 a for example Okiso, halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), C, _ 3 Alkylenedioxy (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.), nitro, Cyano, optionally halogenated C alkyl, optionally halogenated C 2 _ 6 alkenyl, carboxy C 2 _ 6 alkenyl (eg, 2-carboxyethenyl, 2-carboxy-2-methylethenyl, etc.), halogen Optionally substituted C 2 — 6 alkynyl, optionally halogenated C 3 _ 6 cycloalkyl, C 6 — 14 aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-biphenylyl) 3- Bifue two Lil, 4 Bifu
  • C 6 alkylsulfonyl ⁇ amino e.g., methylsulfonyl ⁇ Mino, E chill sulfonyl ⁇ amino, etc.
  • C 6 - 1 4 ⁇ Li one Le sulfonyl ⁇ amino e.g., phenyl Suruhoniruamino , 2-naphthylsulfonylamino, 1-naphthylsulfonyl ⁇ Mino, etc.
  • C 6 alkyl one carbonyl O carboxymethyl eg, Asetokishi, Puropioniruo carboxy, etc.
  • C s - i 4 ⁇ Li one Roux carbonyl O carboxymethyl eg, Benzoiruokishi, naphthyl ylcarbonyl O carboxy, etc.
  • C i — E-alkoxy-carbonyloxy eg, methoxycarbonyl
  • the ⁇ hydrocarbon group '' may have, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 of the above substituents at substitutable positions, and when the number of the substituents is 2 or more, each substituent is They may be the same or different.
  • Examples of the “optionally halogenated C alkyl” include one to five, preferably one to three halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.).
  • C- 6 alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl,
  • optionally halogenated C 2 _ 6 alkenyl optionally means, for example 1 a stone 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) have a good C 2 even - 6 alkenyl (e.g., vinyl, propenyl, I Sopu p Bae sulfonyl, 2-butene one 1 one I le, 4 one-pentene one 1-I le, hexene 5 - l- I le ) And the like.
  • halogen atoms e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • the "optionally halogenated and C 2 - 6 alkynyl” includes, for example 1 a stone 5, preferably organic 1 to 3 halogen atoms (e.g., Fudzumoto, chlorine, bromine, iodine) and alkynyl - good C 2 also be (e.g., 2-butyne - 1 one I le, 4-pentyne - 1-I le, relaxin one 1 Iru etc. to 5), and the like.
  • organic 1 to 3 halogen atoms e.g., Fudzumoto, chlorine, bromine, iodine
  • alkynyl - good C 2 also be (e.g., 2-butyne - 1 one I le, 4-pentyne - 1-I le, relaxin one 1 Iru etc. to 5), and the like.
  • optionally halogenated optionally C 3 _ 6 cycloalkyl for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (e.g., Fudzumoto, chlorine, a bromine, iodine) and has optionally C 3 - 6 cycloalkyl, and the like (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc. cyclohexylene).
  • cyclopropyl cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 4,4-dichlorocyclohexyl, 2,2,3,3-tetrafluorocyclopentyl, 4-chlorocyclohexyl and the like.
  • C i-s alkoxy examples include 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.).
  • Ci- 8 alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc. which may be used.
  • Specific examples include, for example, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluoromethoxy, isobutoxy, sec -Butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.
  • Examples of the “optionally halogenated C i — 6 alkylthio” include 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). And C-6 alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, etc.) and the like.
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • C-6 alkylthio eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, etc.
  • Specific examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio and the like.
  • Examples of the “5- to 7-membered saturated cyclic amino” of the “optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino” include, for example, in addition to one nitrogen atom and carbon atom, a nitrogen atom, sulfur 5 to 7-membered saturated cyclic amino, which may contain 1 to 4 1 or 2 types of hetero atoms selected from atoms and oxygen atoms, specific examples thereof include pyrrolidine-1-yl, piperidino, 1-pill, morpholino, chi Morpholino, hexahydroazepine-11-yl and the like.
  • Examples of the “substituent” of the “optionally substituted 5- to 7-membered saturated amino” include alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl) , tert- butyl, pentyl, hexyl, etc.), C e _ 1 4 Ariru (e.g., phenyl, 1 one-naphthyl, 2-naphthyl, 2-Bifue two Lil, 3 Bifue two Lil, 4 Bifue two Lil, 2 —Anthryl, etc.), C ⁇ — 6- alkyl-luponyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group (eg, 2-phenyl, 3-phenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl , 4-pyridyl, 2-
  • heterocyclic group represented by the “optionally substituted heterocyclic group” in 5 a
  • 1 or selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atoms are 2 5- to 14-membered (monocyclic, bicyclic or tricyclic) heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms, preferably (i) 5 to 14 members (preferably 5 to 10 members,.
  • a 5- to 6-membered) aromatic heterocyclic ring (ii) a 5- to 10-membered (preferably 5- to 6-membered) non-aromatic heterocyclic ring or (iii) a 7 to 10-membered heterocyclic bridge
  • Examples include a monovalent group formed by removing any one hydrogen atom from the ring.
  • Examples of the above “5- to 10-membered non-aromatic heterocycle” include pyrrolidine, imidazoline, virazolidine, pyrazoline, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, dioxazole, oxaziazoline, thiadiazoline, triazoline, and thiadiazoline. And dithiazol.
  • Examples of the “7- to 10-membered bridged heterocyclic ring” include quinuclidine, 7-azabicyclo [2.2.1] heptane, and the like.
  • heterocyclic group is preferably a 5- to 14-membered (preferably 1 to 4 heteroatom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, in addition to a carbon atom, which preferably contains 1 to 4 heteroatoms). Is a 5- to 10-membered) (monocyclic or bicyclic) heterocyclic group.
  • a 5- or 6-membered heterocyclic group containing 1 to 3 hetero atoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom is more preferable.
  • heterocyclic group may have, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 of the above substituents at substitutable positions, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent The groups can be the same or different.
  • R 6 a Represented by R 6 a as "( ⁇ alkyl", for example, methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, Isopuchiru, sec- butyl, tert - heptyl, pentyl, hexyl, and the like to.
  • ⁇ alkyl for example, methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, Isopuchiru, sec- butyl, tert - heptyl, pentyl, hexyl, and the like to.
  • optionally substituted hydrocarbon group and “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 7a for example, have a “substituent represented by R 5 a A hydrocarbon group which may be substituted "and a" heterocyclic group which may have a substituent ".
  • R la As “optionally substituted hydrocarbon group” and “optionally substituted heterocyclic group” represented by R la, for example, have a “substituent represented by R 5 a A hydrocarbon group which may be substituted "and a" heterocyclic group which may have a substituent ".
  • Examples of the “amino group optionally having a substituent” represented by R la include (1) an amino group optionally having one or two substituents and (2) an amino group optionally having a substituent. And a cyclic amino group.
  • Examples of the “substituent” of the “amino group optionally having one or two substituents” in the above (1) include, for example, a hydrocarbon group optionally having a substituent, And an optionally substituted heterocyclic group, an acyl group and an optionally substituted alkylidene group.
  • These “optionally substituted hydrocarbon group” and “optionally substituted hydrocarbon group” The heterocyclic group "can have the” but it may also be an optionally substituted hydrocarbon group represented by R 5a "and those similar to the” optionally substituted heterocyclic group " But that is all.
  • As the “acyl group”, those similar to the “acyl group” represented by R la can be mentioned.
  • alkylidene group of the “alkylidene group optionally having substituent (s)” examples include an alkylidene group (eg, methylidene, ethylidene, propylidene, etc.).
  • substituents of the “alkylidene group optionally having substituent (s) the same as the "substituent” of "hydrocarbon group optionally having substituent (s)” shown in 11 above And 1 to 5, preferably 1 to 3.
  • the respective substituents may be the same or different.
  • the “cyclic amino group” of the “optionally substituted cyclic amino group” in (2) above is selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to one nitrogen atom and carbon atom
  • examples thereof include a 5- to 7-membered non-aromatic cyclic amino group which may contain 1 to 4 heteroatoms, and specific examples thereof include pyrrolidine-1-yl, piperidino, and piperazine.
  • 5- to 7-membered non-aromatic cyclic amino group having one oxo include 2-oxoimidazolidin-1-yl, 2-oxo-1,2,3-dihydro-1H-imidazolu-1 —Yl, 2-oxotetrahydro-1 (2H) -pyrimidinyl, 2-oxo-1,3,6-dihydro-1 (2H) -pyrimidinyl, 2-oxo-1,3,4-dihydro-1 (2H) -pyrimidinyl, 2-oxopyrrolidine 1-yl, 2-oxopiperidino, 2-oxopiperazine _ 1-yl, 3-oxopiperazine And 2-oxo-1,2,3,4,5,6,7-hexahydroazepine-11-yl.
  • R la an amino group optionally having a substituent, an aryl group optionally having a substituent, an alkyl group optionally having a substituent, and the like are preferable.
  • R 7a may have one or two Ashiru represented by amino Group.
  • the preferred "optionally ⁇ Li Ichiru group optionally having substituents" for example alkylthio, C 6 - 14 Ariruchio, C i-6 alkyl sulfinyl, c 6 - 14 ⁇ reel sulfinyl, C ⁇ _ 6 alkyl sulfonyl, c 6 - 14 ⁇ Li one Rusuruhoniru ⁇ 1 substituent selected from beauty carboxy like to 5 have good C 6 _ i 4 even if ⁇ aryl group (preferably phenyl, etc.), and the like.
  • substituents for example alkylthio, C 6 - 14 Ariruchio, C i-6 alkyl sulfinyl, c 6 - 14 ⁇ reel sulfinyl, C ⁇ _ 6 alkyl sulfonyl, c 6 - 14 ⁇ Li
  • one Rusuruhoniru ⁇ 1 substituent selected from beauty carboxy like to 5
  • alkyl group optionally having substituent (s) is preferably 1 to 3 substituents selected from, for example, a halogen atom, Ci- 6 alkoxy, hydroxy, carboxy and C ⁇ 6 alkoxy-carbonyl.
  • 6-alkyl group eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc.
  • ⁇ -3 alkyl such as methyl, ethyl, etc.
  • Groups are preferred.
  • a cyclic group eg, a 5- or 6-membered heterocyclic group containing 1 or 2 hetero atoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms such as a pyridyl group.
  • an amino group which may have one or two acyl groups.
  • R 5a ′ and R 5a ′′ a phenyl group or a pyridyl group is preferable.
  • H 2a represents an aromatic group which may have a substituent.
  • aromatic group of the “aromatic group optionally having substituent (s)” for R 2a , for example, an aromatic hydrocarbon group, an aromatic heterocyclic group and the like can be mentioned.
  • aromatic hydrocarbon group examples include a monocyclic or condensed polycyclic (bi- or tricyclic) aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms.
  • ⁇ aromatic heterocyclic group '' a 5- to 14-membered (preferably 5- to 14-membered) containing, in addition to carbon atoms, 1 to 4 one or two types of hetero atoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms 10-membered) Examples thereof include a monovalent group formed by removing any one hydrogen atom from an aromatic heterocycle.
  • Examples of the above “5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocycle” include thiophene, benzo [b] thiophene, benzo [b] furan, benzimidazole, benzoxazole, Benzothiazol, Penzisothia, J-Il, Naphtho [2,3-b] Thiophene, Furan, Pyrrole, Imidazol, Villazo'Ill, Pyridine, Virazine, Pyrimidine, Pyridazine, Indole, Isoindole, 1H- Indazole, purine, 4H-quinolidine, isoquinoline, quinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, rubrazol, 3-carboline, phenanthridine, acridine, phenazine, thiazole, isothiazole, phenothiazine
  • aromatic heterocyclic group preferably a 5- to 14-membered group containing, in addition to carbon atoms, one or two types of hetero atoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms, preferably one to four.
  • 5- to 10-membered (monocyclic or bicyclic) aromatic heterocyclic group and the like specifically, for example, 2-phenyl, 3-phenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyridyl , 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5_quinolyl, 8_quinolyl, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl, pyrazinyl, 2- Pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 3-pyrrolyl, 2-imidazolyl, 3-pyridazinyl, 3-isothiazolyl, 3-isoxazolyl, 1-in
  • the ⁇ substituent '' of the ⁇ aromatic group which may have a substituent '' for example, the ⁇ substituent '' of the ⁇ hydrocarbon group which may have a substituent '' represented by R 5a .
  • R 5a the ⁇ substituent '' of the ⁇ hydrocarbon group which may have a substituent '' represented by R 5a .
  • 1 to 5, preferably 1 to 3 are the same.
  • each substituent may be the same or different.
  • the R 2a from (1) substituent 4 may ⁇ 6 _ 1 have a Ariru group or (2) a nitrogen atom in addition may have a substituent group having a carbon atom, a sulfur atom and an oxygen atom
  • a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 selected 1 or 2 hetero atoms is preferable, and among them, (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom, a fluorine atom) or ( ⁇ - 6 alkoxy (e.g., main butoxy) which may be substituted with c 6 - 1 4 ⁇ Li Lumpur group (eg, Fuweniru group, naphthyl group), (2) a nitrogen atom in addition to carbon atom, sulfur atom Kooyobi 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 1 or 2 hetero atoms selected from oxygen atoms (eg, nitrogen atom, sulfur atom other than carbon atom such as pyridyl group and chenyl
  • R 3a represents a hydrogen atom, a pyridyl group which may have a substituent, or an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent.
  • substituent of the “pyridyl group optionally having substituent (s)” for R 3a
  • the “substituent” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” for the above R 5a And the same as in "Substituent group”.
  • the “pyridyl group” may have, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 of the above substituents at substitutable positions, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent is the same Or it may be different. Further, the nitrogen atom in the ring of the “pyridyl group” may be N-oxidized.
  • Aromatic coal hydrocarbon group of the "optionally substituted aromatic hydrocarbon group” represented by R 3 a have a “substituent represented by the R 2 a And the like as the “aromatic hydrocarbon group” of the “aromatic group”.
  • Preferred are, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-biphenylyl, 3-biphenylyl, and 4-biphenylyl.
  • Bifue two Lil, 2-anthryl C 6 _ 1 4 ⁇ Li Ichiru such as, more preferably C 6 - 1 0 ⁇ Li Ichiru like (e.g.
  • a 4- aryl group which may have a substituent is preferable, and among them, 1 or 2 alkyl (eg, methyl, ethyl, etc.) or alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, etc.) ) optionally substituted with C 6 - 1 4 is preferable, ⁇ Li one group, in particular 1 or 2 ( ⁇ alkyl or C i - e an alkoxy in the optionally substituted phenyl group (e.g., 3-Methoxyphenyl, 2-methylphenyl, 2,4-dimethylphenyl and the like are preferred.
  • Xa represents an oxygen atom or a sulfur atom which may be oxidized.
  • sulfur atom which may be oxidized represented by X a, S, SO, S 0 2 and the like.
  • X a is preferably a sulfur atom which may be oxidized. More preferably, it is S.
  • Y a is a bond, an oxygen atom, in an optionally oxidized sulfur atom or the formula NR 4a (wherein, R 4a is a hydrogen atom may be an optionally substituted hydrocarbon group or Ashiru Represents a group).
  • sulfur atom which may be oxidized represented by Y a, s, so, so 2 are exemplified.
  • Examples of the ⁇ hydrocarbon group which may have a substituent '' represented by R 4a include, for example, those similar to the ⁇ hydrocarbon group which may have a substituent '' represented by the above-mentioned R 5a And C alkyl groups such as methyl and ethyl, especially methyl
  • an oxygen atom a sulfur atom which may be oxidized, a group represented by the formula NR 4a (wherein R 4a has the same meaning as described above), and the like are preferable.
  • R 4a has the same meaning as described above
  • Za represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may have a substituent.
  • Ci- alkylene group e.g. methylene, E styrene , trimethylene, tetramethylene, Putamechiren pentamethylene, to Kisamechiren to, O click evening methylene etc., preferably C 6 alkylene, etc.
  • C 2 _ 16 ⁇ Luque two alkylene groups e.g.
  • the Z a, -. 3 alkyl (e.g., methyl), have a substituent such as a Okiso Lower alkylene groups (eg, Ci— such as methylene, ethylene, trimethylene, etc.)
  • a substituent such as a Okiso Lower alkylene groups (eg, Ci— such as methylene, ethylene, trimethylene, etc.)
  • Ci- 3 alkylene groups are preferred, and among them, Ci-e alkylene groups which may have oxo (eg, Ci- 3 alkylene groups such as methylene, ethylene, trimethylene and the like, particularly methylene) are preferred. It is.
  • Z a is one CH 2 —, one (CH 2 ) 2 —, one (CH 2 ) 3 —, one CO—, one CH 2 CO—,-(CH 2 ) 2 CO—, —CH (CH 3 ) is used, and —CH 2 —, —CO— and the like are particularly preferable.
  • the nitrogen atom in the compound ( ⁇ ) may be N-oxidized.
  • the expression [The symbols in the formula are as defined above.
  • the nitrogen atom as a constituent atom of the 4-py: lysyl group substituted at the 5-position of the ring represented by the formula (II) may be N-oxidized.
  • n 0 or 1
  • the other symbols have the same meanings as described above.
  • the compound (II) for example, the following compounds (A) to (F) are preferably used.
  • R la is optionally substituted amino group
  • R 2a is an optionally substituted C 6 - 14 Ariru group
  • optionally R 3a is substituted C 6 — 14 aryl group
  • X is a sulfur atom
  • Y is an oxygen atom or a group represented by the formula NR 4a (wherein R 4a has the same meaning as described above) or (and) Z is a substituent Compound (11) which is a lower alkylene group which may be possessed.
  • R la is (i) C ⁇ —e alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl C 4 alkyl group),
  • C ⁇ - 6 alkylthio e.g., methylthio
  • C 6 alkylsulfonyl e.g., methylsulfonyl
  • halogen atom e.g., chlorine atom, fluorine atom
  • R 5a' is 1 C ⁇ - 6 alkyl group (e.g., methyl of which alkyl group)
  • 2 C 6 - 14 Ariru group eg, Fuweniru group
  • 3 nitrogen atom in addition to carbon atoms, 5 to include four from 1 to TeroHara element 1 or 2 or to the selected sulfur atom and an oxygen atom
  • a 14-membered heterocyclic group eg, a 5- or 6-membered heterocyclic group
  • R 2a is a halogen atom (e.g., chlorine atom, full Uz atom) or ⁇ I 6 alkoxy (e.g., methoxy) optionally substituted by C 6 - 14 Ariru group (e.g., phenyl group, naphthyl group), or A 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms (e.g., pyridyl group, phenyl group, etc. A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing one or two heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms);
  • halogen atom e.g., chlorine atom, full Uz atom
  • ⁇ I 6 alkoxy e.g., methoxy
  • C 6 - 14 Ariru group e.g., phenyl group, naphthyl group
  • R 3a may be substituted with one or two C 6 alkyl (eg, methyl) or ( 6 alkoxy (eg, methoxy). 6 — 14 aryl group (particularly, phenyl group); X a is sulfur atom;
  • Y is an oxygen atom, a sulfur atom which may be oxidized, or a group represented by the formula NR 4a ′ (R 4a ′ is a hydrogen atom or a Ci-e alkyl group) (particularly, an oxygen atom, S SO 2 NHN ( CH 3 ));
  • Z a is Okiso or C i-6 alkyl optionally having C I 6 alkylene group (e.g., methyl CI- 3 alkyl such) (particularly, C ⁇ - 3 alkylene group) or a bond, compound ( 11).
  • C I 6 alkylene group e.g., methyl CI- 3 alkyl such
  • C ⁇ - 3 alkylene group particularly, C ⁇ - 3 alkylene group
  • R 5a is a C 6 _ 14 aryl group (eg, a phenyl group) or a nitrogen other than carbon atom Atom, sulfur atom and oxygen atom 5- to 14-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms (e.g., 1 to 2 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms such
  • R 2a is 0 6 _ 14 Ariru group (e.g., phenyl group) or a nitrogen atom in addition to carbon atoms, one or two 1 heteroatoms of 5- to 14-membered containing four selected from sulfur atom and an oxygen atom
  • Aromatic heterocyclic group eg, 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 or 2 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom such as pyridyl group
  • R 3a is 1 or 2 C 6 alkyl (eg, methyl) or C i 6 alkoxy
  • optionally substituted c 6 also be in - 14 Ariru group (especially, phenyl group);, x a sulfur atom;.
  • Za is a bond or a C alkylene group optionally having oxo (particularly, a C 1-3 alkylene group such as methylene or ethylene optionally having oxo) (11) .
  • Examples of the salt of the compound (II) include a metal salt, an ammonium salt, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, and a salt with a basic or acidic amino acid.
  • the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • Preferable examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethylenamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, Salts with N, N'-dibenzylethylenediamine and the like can be mentioned.
  • Preferable examples of the salt with an inorganic acid include, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like.
  • Preferred examples of salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfuric acid And salts with fonic acid, p-toluenesulfonic acid, and the like.
  • Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, orditin and the like.
  • Preferred examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, aspartic acid, gluminin And salts with acids and the like.
  • salts are preferred.
  • the compound when it has an acidic functional group, it may be an alkaline metal salt (eg, sodium salt, potassium salt, etc.) or an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt, etc.)
  • a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or a salt with acetic acid
  • Salts with organic acids such as phosphoric acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, and sulfonic acid.
  • Compound (II) or a salt thereof can be produced according to the method described in WO 00/64894.
  • b is CH when a is N, 0 when a is C;
  • Z b is N or CH.
  • W b is - NR 6b - Y b - R 6b is hydrogen, alkyl groups, C 3 _ 8 Shikuroa alkyl groups, C 3 _ 8 cycloalkyl - C i-3 alkyl groups, C 6 _ 18 Ariru groups, C .
  • R 2b is phenyl group (a halogen atom, triflate Ruo Russia methyl, Shiano, Ami de, Ji Oami de, carboxylates, Chio carboxylate, C Bok 4 alkoxy, C! _ 4 alkyl, the group consisting of amino and mono one or di- one C 4 Arukiruamino Which may be substituted with one or more substituents selected from
  • R 3b is a hydrogen atom, a halogen atom, Ci—i. Alkyl group, C 2 _ 4 alkenyl group, C 3 - 10 cycloalkyl group, C 3 - 18 heterocycloalkyl group, C 6 -.
  • C 3 - 18 Heteroariru group or _CH N- NH_C (NH) NH 2 (wherein the C alkyl group, C 2 - 4 alkenyl group, C 3 _ 10 cycloalkyl group, terrorism cycloalkyl group to C 3 _ 18, C 6 - 18 ⁇ Li Ichiru group, C 3 - 18 Heteroariru
  • the group or one CH N—NH—C (NH) NH 2 is each optionally substituted with hydroxy C 4 alkyl, halogen atom, halogen substituted — 4 alkyl, hydroxy, C ⁇ — 4 alkoxy, — 4 alkylthio, carboxy, Ci-e alkyl Properly it is optionally substituted by C alkoxy carbonyl, Amino, from the group consisting of mono one or di- C i_ 4 Arukiruamino and 5 to 7-membered N- Hajime Tamaki (which may contain a
  • R 5 b is C 6 _ i 8 ⁇ Li Ichiru group, C 3 - i 8 Heteroari Ichiru group or C 3 _ 2 a cycloalkyl group (which it - 4 alkyl, halogen, C i_ 4 Al substituted by halogen kill, hydroxy, alkoxy, alkylthio, Amino, to 1 selected from the group consisting of mono-one or (may contain a hetero atom further) di one C Bok 4 Arukiruamino and 5 to 7-membered N- Hajime Tamaki Which may be substituted with four substituents). ] The compound represented by these, or its salt.
  • Compound (III) or a salt thereof can be produced according to WO 00/63204, and specifically, the compounds produced in Examples can be used.
  • R 2b, R 3b, R 5b, R 6b, Z b and W b it it WO 00/63204 discloses, R 2 according to the first page, second page 2,; R 3, R 5, corresponding to R 6, Z and W.
  • the prodrugs of the above compounds (I) to (III) are compounds that convert to compounds (I) to (III) by a reaction with an enzyme, stomach acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, enzymatic oxidation, reduction, Compounds that undergo hydrolysis and the like to change to compounds (I) to (III), and compounds that undergo hydrolysis and the like due to stomach acid and the like to change to compounds (I) to (III).
  • Examples of the prodrugs of the compounds (I) to (III) include compounds in which the amino group of the compounds (I) to (III) is acylated, alkylated, or phosphorylated (eg, the amino of the compounds (1) to (III)).
  • These compounds can be produced from compounds (I) to (III) by a method known per se.
  • the prodrugs of Compounds (I) to (III) can be prepared under the physiological conditions described in Hirokawa Shoten 1990, “Development of Pharmaceuticals,” Vol. 7, Molecular Design, pp. 163 to 198, under physiological conditions. To (III).
  • 'Other p38MAP kinase inhibitors or (and) TNF- production inhibitors used in the present invention include WO 98/57966, WO 98/56377, WO 98/25619, WO 98/07425, WO 98/06715.
  • the compound of the present invention may be abbreviated as including the above-mentioned P38 MAP kinase inhibitor and / or TNF-H inhibitor.
  • the p38MAP kinase inhibitor or (and) TNF-inhibitor such as compounds (I) to (III) used in the present invention has excellent p38MAP kinase inhibitory activity, TNF-hi inhibitory activity (TNF- ⁇ Production inhibitory action, TNF-effect inhibitory action), —Has an inhibitory effect on leukin-1 (IL-1), inhibi-1 leukin-1-6 (IL-6), phosphodiesterase IV (PDE IV), and has low toxicity and few side effects It is useful as a safe drug, a p38 MAP kinase inhibitor, a TNF_ production inhibitor, an IL-1 inhibitor, an IL-16 inhibitor, a PDE IV inhibitor and the like.
  • the p38 MAP kinase inhibitor or (and) TNF-H inhibitor such as the compounds (I) to (III) used in the present invention may be a mammal (eg, mouse, rat, hamster, cat egret, cat) P38 MAP kinase inhibitory activity and TNF-H inhibitory activity against E. g., Dogs, dogs, ovines, monkeys, monkeys, humans, etc., and is also excellent in (oral) absorption, (metabolism) stability, etc.
  • p38 MAP kinase-related diseases and TNF- ⁇ production-related diseases such as asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), allergic diseases (eg, allergic allergic dermatitis, allergic rhinitis), atopic dermatitis, Inflammation, inflammatory eye disease, Addison's disease, autoimmune hemolytic anemia, systemic erythematosus, Crohn's disease, psoriasis, rheumatism, central nervous system disorders (eg cerebral hemorrhage and cerebral infarction, etc.) Cerebrovascular disorders, Head trauma, spinal cord injury, brain edema, multiple sclerosis, etc.), neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), AIDS encephalopathy), meningitis, diabetes , Arthritis (eg, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, rheumatoid spondylitis,
  • p38MAP kinase inhibitors such as compounds (I) to (III) used in the present invention
  • Harmful drugs and / or TNF-H inhibitors have PDE IV inhibitory effects and can be caused by inflammation, such as bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease (C0PD), rheumatoid arthritis, autoimmune disease, Prevention of diabetes, graft-versus-host disease, multiple sclerosis, sepsis, psoriasis, osteoporosis, depression, central dysfunction after cerebral vascular obstruction, cerebral vascular dementia, Alzheimer's type 1 dementia, obesity, heart failure, etc.
  • ⁇ Can be used as a therapeutic agent.
  • a drug obtained by combining the compound of the present invention with a concomitant drug described below has excellent p38 MAP kinase inhibitory activity, TNF-ehibitor activity (TNF-production inhibitory effect, TNF-erase inhibitory effect). ), IL-1 inhibitory activity, IL-16 inhibitory activity, PDE IV inhibitory activity, etc., and low toxicity and few side effects, so safe drugs, p38 MAP kinase inhibitor, TNF production inhibition It is useful as an agent, an IL-11 inhibitor, an IL-6 inhibitor, a PDE IV inhibitor and the like.
  • the medicament of the present invention which is obtained by combining the compound of the present invention with a concomitant drug described below, is a mammal (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, dog, dog, monkey, human, etc.) against p38 MAP kinase and TNF production, and has excellent (oral) absorbability and (metabolism) stability.
  • a mammal eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, dog, dog, monkey, human, etc.
  • PD chronic obstructive pulmonary disease
  • allergic disease eg, allergic dermatitis, allergic rhinitis
  • atopic dermatitis inflammation, inflammatory eye disease
  • Addison's dis ease self Immune hemolytic anemia, systemic erythematosus, Crohn's disease, psoriasis, rheumatism, central nervous system disorders (eg, cerebrovascular disorders such as cerebral hemorrhage and cerebral infarction, head trauma, spinal cord) Wounds, cerebral edema, multiple sclerosis, etc.), neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), AIDS encephalopathy), meningitis, diabetes, arthritis (eg, , Rheumatoid arthritis, osteoarthritis, rheumatoid spondylitis, gouty arthritis, synovitis), osteoporosis, toxicemia (eg, sepsis,
  • the medicament of the present invention which is a combination of the compound of the present invention and a concomitant drug described below, has a PDEIV inhibitory effect, and is a disease caused by inflammation, for example, bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease (C0PD) , Rheumatoid arthritis, autoimmune disease, diabetes, transplant versus host disease, multiple sclerosis, sepsis, psoriasis, osteoporosis, depression, central dysfunction after cerebral vascular obstruction, cerebrovascular dementia, Alzheimer's dementia It can be used as a prophylactic / therapeutic agent for diseases, obesity, heart failure, etc.
  • C0PD chronic obstructive pulmonary disease
  • Rheumatoid arthritis autoimmune disease
  • diabetes transplant versus host disease
  • multiple sclerosis sepsis
  • psoriasis psoriasis
  • osteoporosis depression
  • central dysfunction after cerebral vascular obstruction cerebrovascular dementia
  • Alzheimer's dementia Alzheimer's dementia
  • Examples of the drug that can be used in combination with the compound of the present invention include the following.
  • NSAIDs Non-steroidal anti-inflammatory drug
  • Salicylic acid derivatives eg, celecoxib, oral fuecoxib, aspirin
  • MK-663 e.g., celecoxib, oral fuecoxib, aspirin
  • SC-57666 e.g., thylakoxib
  • S-2474 e.g., diclofenac, indomesyn, loxoprofen and the like.
  • Nerasebut Nerasebut, infliximab, D2E7, CDP-57K PASSTNF-hi, soluble TNF-hi receptor, TNF-binding protein, anti-TNF-hi antibody, etc.
  • MRA anti-interleukin-6 receptor antibody
  • anti-interleukin-6 antibody anti-interleukin-6 antibody and the like.
  • SP-100030 NF- C, NF- cB 5 IKK-1, IKK-2, inhibitors of molecules involved in signal transduction, such as AP-1, etc.
  • MCP-1 antagonists and the like.
  • TNF- ⁇ vaccine etc.
  • In Yuichi Leukin-4, Interleukin-10, Soluble Interleukin-1 Receptor Body, soluble TNF-o A gene therapy drug aimed at enhancing the expression of genes having anti-inflammatory effects such as receptors.
  • JNK c-Jun N-terminal kinase
  • Hydrochloride thiazide spironolactone, furosemide, indapamide, bendrofluazide, cyclopentthiazide, etc.
  • Difludipine, diltiazem, verapamil and so on Difludipine, diltiazem, verapamil and so on.
  • Progesterone or its derivatives progesterone, 17-hydroxyprogesterone, medroxyprogesterone, medroxyprogesterone acetate, norletisterone, norletisterone enanite, norletindrone, norletindrone acetate, norletino drell, levonorgestrel, Norgestrel, ethinodiol diacetate, desogestrel, norgestimate, gestadene, progestin, etnogestrel, drospirenone, dienogest, trimegestone, nestrone, chromazinone acetate, mieveristone, nomegestrol acetate, Org-30659, TX-525, or yellowish body-525 Hormone or its derivatives and estrogen or its derivatives (Estradiol, benzoate estradiol, estradiol Pionate, Estradio-Ludipropionate, Estradio-Lenant, Estradio
  • IR-501 T cell receptor peptide
  • ISIS-2302 selectin inhibitor
  • ELAM-1 ELAM-1
  • VCAM-1 VCAM-1
  • ICAM-1 ICAM-1
  • MMPs Matrix meta-oral proteases
  • concomitant drugs include, for example, antibacterials, antifungals, antiprotozoal drugs, antibiotics, antitussives, antiseptic, sedatives, anesthetics, antiulcers, arrhythmias, antihypertensives, anticoagulants Blood drugs, tranquilizers, antipsychotics, antitumor drugs, antihyperlipidemic drugs, muscle relaxants, pile epilepsy drugs, antidepressants, antiallergic drugs, inotropic drugs, arrhythmic drugs, vasodilators , Vasoconstrictor, antihypertensive diuretic, antidiabetic, narcotic antagonist, vitamin, vitamin derivative, antiasthmatic, pollakiuria / urinary incontinence, atopic dermatitis, allergic rhinitis , Vasopressor, endotoxin antagonist or antibody, signal transduction inhibitor, inflammatory mediator inhibitor, inflammatory mediator inhibitor, anti-inflammatory mediator inhibitor, anti-inflammatory mediator Anti-action antibody And so on. Specifically, the following
  • Sulfamethizole Sulfisoxazole, sulfamonomethoxin, sulfamethizole, salazosulfaviridine, silver sulfadiazine and the like.
  • Isodiazide ethanol (etamptol hydrochloride), paraaminosalicylic acid (calcium paraaminosalicylate), pyrazinamide, etyonamide, protionamide, rifampicin, streptomycin sulfate, kanamycin sulfate, cycloserine, etc.
  • Zidovudine didanosine, zalsi evening bottle, indinavir sulfate adduct, ritonavir, etc.
  • Tetracycline hydrochloride ampicillin, piperacillin, genomycin, dibekacin, canendomycin, lividomycin, tobramycin, amikacin, fradiomycin, sisomicin, tetracycline, oxytetracycline, lolitetracycline, doxycycline, ampicillin, piracillin , Ticarlucillin, Cephalotin, Cephapilin, Cephalorizine, Cefachlor, Cefarexin, Cefloxazine, Cefadroxyl, Cefamandole, Sepoto Am, Cefuroxime, Cefotiam, Cefotiam Hexetil, Cefloxime Xicetil, Cefuzilin, Cefuzimil , Cefpyramid, cefsulodin, cefmenoxime, cefpodoxime proxetil, cef Pyrom, cefazoplan, cefepime, cefsulodin, cefmen
  • azolic compounds [2] [(1R, 2R) — 2 — (2,4-difluorophenyl) 1-2-hydroxy-1 1-methyl-3-((1H-1, 2,4-triazol-1 1-yl) propyl) 1-4— [4- (2 2,3,3-tetrafluoropropoxy) phenyl 2- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone, fluco Zone Ichiru, Lee Torakonazo Ichiru, etc.], and so on.
  • cytosine antimetabolite eg, flucytosine
  • 4Imidazole derivatives eg, econazole, clotrimazole, miconazole nitrate, bifonazole, croconazole
  • Ephedrine hydrochloride Noseptin hydrochloride, Codine phosphate, Dihydrocodine phosphate, Isoproterenol hydrochloride, Ephedrine hydrochloride, Methylephdrine hydrochloride, Noseptin hydrochloride, Aloclamide, Chlorfuedianol, Picoperidamine, Chloride Perastine, protochlorol, isoproterenol, salvuenol, terepuline phosphorus, oxydetanol, morphine hydrochloride, dextropetorphan hydrobromide, oxycodone hydrochloride, dimorphuan phosphate, tipidine hibenzate, pentoxiverine citrate , Clofuedanol hydrochloride, Benzonate, Guaifenesin, Promhexine hydrochloride, Ambroxol hydrochloride, Acetyl cysteine, Etyl cyste
  • Intravenous anesthetics eg, keyumin hydrochloride, droperidol, tiopen sodium, thiamilar sodium, pentobarbi.
  • Blockers eg, propranolol, alprenolol, bufentrol hydrochloride, oxprenolol, atenolol, acebutolol, metoprolol, bisoprolol, pindolol, carteolol, arotinolol hydrochloride
  • Blockers eg, propranolol, alprenolol, bufentrol hydrochloride, oxprenolol, atenolol, acebutolol, metoprolol, bisoprolol, pindolol, carteolol, arotinolol hydrochloride
  • Hexametonide promide, clonidine hydrochloride, hydrocloth thiazide, trichlormethiazide, furosemide, phosphoric acid, pumeinide, mefluside, azosemide, spironolactone, potassium canrenoate, triamterene, amiloride,fugstolzolami , D-mannitol, isosorbide, aminophylline, etc. (10) Anticoagulant
  • Chlorpromazine hydrochloride prochlorperazine, trifluoroperazine, thioridazine hydrochloride, perphenazine maleate, fluphenazine dienantate, chlorperazine maleate, levomepromazine maleate, promethazine hydrochloride, haloperidol, bromperidol hydrochloride, spiperone hydrochloride, reserpine hydrochloride, reserpine hydrochloride Sulpiride, Zotepine, etc.
  • Clofibrate 2-chloro-3- [4- (2-methyl-2-phenylpropoxy) phenyl] ethyl propionate [Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Chem. Pharm. Bull), 38, 2792-2796 ( 19 90)), pravathine, simvathine, probucol, bezafibrate, clinofibrate, nicomol, cholestyramine, sodium dextran sulfate.
  • Vitamin A Vitamin A or Vitamin A 2 and retinoyl palmitate
  • Vitamin K physician ⁇ 2, ⁇ 3 and ⁇ 4 vitamin K: Vitamin K physician ⁇ 2, ⁇ 3 and ⁇ 4
  • vitamins for example, 5, 6 _ trans one cholecalciferol Schiff Errol, 2, 5-hydroxy-cholecalciferol Schiff Errol, vitamin D 3 derivatives such as 1 _ Fei primary hydroxy cholecalciferol sheet Hue port one le, 5, 6 such as vitamins 0 2 derivatives such as trans-E Lugo local shift Errol.
  • Isoprenaline hydrochloride salbuyl sulfate, propoterol hydrochloride, terbuyl phosphate, trimethoquinol hydrochloride, perobuterol hydrochloride, orciprenaline sulfate, phenoterol hydrobromide, ephedrine hydrochloride, iprotropium bromide, oxytropium bromide, bromide Flutium pium, theophylline, aminophylline, sodium cromoglycate, tranilast, revilinast, amlexanone, ibujira Strike, ketotifen, terfenadine, mexidin, azelastine, epinastine, ozagrel hydrochloride, pranlukast hydrate, seratrodast, dexamethasone, prednisolone, hydrocortisone, hydrocortisone sodium succinate, beclomethasone propionate
  • Hydroxycam diaserine, megestyl monoacetic acid, nicerogolin, prostaglandins, etc.
  • the dose of the compound of the present invention or the concomitant drug can be reduced as compared with the case where the compound or the concomitant drug is administered alone.
  • the drug used in combination with the compound of the present invention can be selected according to the patient's symptoms (mild, severe, etc.)
  • the treatment period can be set longer by selecting a concomitant drug having a different mechanism of action from the compound of the present invention.
  • the compound of the present invention in combination with a concomitant drug, it is possible to obtain excellent effects such as a synergistic effect.
  • a medicament obtained by combining the compound of the present invention and a concomitant drug may be referred to as “the concomitant drug of the present invention”.
  • the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention or the pharmaceutical composition thereof and the concomitant drug or the pharmaceutical composition thereof are administered to the subject to be administered. They may be administered at the same time or at different times.
  • the combination agent of the present invention can also be used after synovectomy, after treatment using a Prosorba column, or after using mononuclear cell therapy.
  • the dose of the concomitant drug may be in accordance with the clinically used dose, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination, and the like.
  • the administration form of the concomitant drug of the present invention is not particularly limited, as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration.
  • Such administration forms include, for example,

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Description

明細書
併用薬
技術分野
本発明は、 p38MAPキナ一ゼ阻害薬または TNF—ひ産生阻害薬の併用剤 に関する。
背景技術
TNF— （腫瘍壊死因子一ひ） や IL— 1 (インタ一ロイキン— 1)等のサ ィトカイン類は、 感染その他の細胞性ストレスに呼応して単球又はマクロファー ジ等の種々の細胞によって産生される生物学的物質である （Ko j , A., B i o chim. B i o p hy s . Act a, 1317, 84- 94 (1996))。 こ れらのサイトカイン類は、 適量存在するときには免疫反応において重要な役割を 担っているものの、 過剰な産生は多くの炎症性疾患に関わっていると考えられて いる (Dinare l l o, C . A., C u r r . 0 p i n . Immuno l., 3, 941 - 948 (1991))。 MAPキナ一ゼのホモローグとしてクロ一二 ングされた p 38 MAPキナーゼはこれらのサイトカイン類の産生の制御と受容 体にカヅプルしたシグナル伝達系に関与しており、 p38 MAPキナーゼの阻害 は炎症性疾患の治療薬となる可能性がある（St e in, B.， Anderson, D .,Annu a 1 Repo rt in Medi c inal Chemi st r y , Br i s t o l, J. A. (編集), Academi c Pres s, 31 卷， 289— 298頁， 1996年）。
かかる p 38 MAPキナーゼの阻害作用を有するとして、 ィミダゾール誘導体 が特表平 7— 50317号公報（WO 93/14081)に、 ォキサゾール誘導 体が特表平 9— 505055号公報（WO 95/13067)にそれぞれ記載さ れている。
—方、 チアゾ一ル系化合物としては、 以下の化合物等が知られている。
1)鎮痛、解熱、抗炎症、抗潰瘍、 トロンボキサン A 2 (TXA2)合成酵素阻害、 血小板凝集抑制作用を有する、 式
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R1はシクロアルキル基、 環状アミノ基、 置換基として低級アルキル、 フ ェニル、 ァセチルあるいは低級アルコキシカルボ二ルァセチルを 1又は 2個有し ていてもよいアミノ基、 置換基としてヒドロキシル、 カルボキシルあるいは低級 アルコキシカルボニルを有していてもよいアルキル基又は置換基としてカルボキ シル、 2—カルボキシェテニルあるいは 2—カルボキシ— 1—プロぺニルを有し ていてもよいフェニル基を、 R2は置換基として低級アルキルを有していてもよい ピリジル基を、 R3は置換基として低級アルコキシ、低級アルキル、ヒドロキシル、 ハロゲン又はメチレンジォキシを有していてもよいフエ二ル基を示す。〕で表され る 1 , 3 —チアゾ一ル誘導体又はその塩 （特開昭 6 0 - 5 8 9 8 1号公報）。
2 ) 鎮痛、 解熱、 抗炎症、 抗潰瘍、 T X A 2合成酵素阻害、 血小板凝集抑制作用 を有する、 式
Figure imgf000004_0002
〔式中、： R1は置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、ァリ一ル基、 ァラルキル基、シクロアルキル基、炭素を結合手とする異項環基又はアミノ基を、 R2はアルキル基で置換されていてもよいピリジル基を、 R3は置換基を有してい てもよいフエ二ル基を示す。〕で表される 1 , 3—チアゾ一ル誘導体又はその塩（特 開昭 6 1— 1 0 5 8 0号公報）。
3 ) 鎮痛、 解熱、 抗炎症、 抗潰瘍、 T X A 2合成酵素阻害、 血小板凝集抑制作用 を有する、 式
Figure imgf000004_0003
〔式中、 R1は置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、ァリール基、 ァラルキル基、シクロアルキル基、炭素を結合手とする異項環基又はアミノ基を、 R2はアルキル基で置換されていてもよぃピリジル基を、 R3は置換基を有してい てもよぃァリール基を示す。〕で表される 1 , 3—チアゾ一ル誘導体又はその塩（U SP 4,612,321)。
4) 胃酸分泌阻害作用を有するとして、 式
Figure imgf000005_0001
〔式中、 R1は置換されていてもよいフエニル、 R2は — 6アルキル又は（CH2) nAr、 nは 0〜2、 A rは置換されていてもよいフエニル、 R3は水素又は ― 4アルキル、 R4は水素、 アルキル等、 R5は水素又は C i_4アルキル、 R6 は水素、 Ci— 4アルキル等を示す。〕で表される化合物又はその塩（特表平 7— 5 03023号公報、 WO 93/15071)。
5)抗炎症剤、 抗アレルギー剤である式
Figure imgf000005_0002
〔式中、 R1はピリジル等、 R2はフエニル等、 R3及び R4は水素又はメチル、 R5 はメチル等、 R6は水素、 メチル等を示す。〕 で表される化合物又はその塩 （D E 一 A - 3601411)。
6)抗炎症、 解熱、 鎮痛、 抗アレルギー作用を有するとして、 式
R2
NHSO。R1
R3' 、N
〔式中、 R1はハロゲンで置換された低級アルキル、 ： R2はピリジル等、 R3はフエ 二ル等を示す。〕 で表される化合物又はその塩 （特開平 5— 70446号公報）。 7) TNF— の選択的産生阻害作用及びノ又は I FN—ァの産生阻害作用を有 するとして、 式
Figure imgf000006_0001
〔式中、 Rは低級アルキル基；低級ハロアルキル基；低級ヒドロキシアルキル基； 低級アルコキシ低級アルキル基；ァラルキルォキシ低級アルキル基等であり、 は低級アルキル基等で置換されていてもよいシクロアルキル基であり、 R2は置換 されていてもよいァリール基等を示す。〕で表されるチアゾ一ル化合物又はその医 薬上許容しうる塩 （特開平 1 1— 4 9 7 6 2号公報）。
W O 0 0 / 6 4 8 9 4号公報には、 N—ォキシド化されていてもよい式
Figure imgf000006_0002
〔式中、 R1は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有して いてもよい複素環基、 置換基を有していてもよいアミノ基又はァシル基を、 R 2ば置換基を有していてもよい芳香族基を、
R 3は水素原子、置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有していても よい芳香族炭化水素基を、
Xは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を、
Yは結合手、 酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子又は式 N R4 (式中、 R4 は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基又はァシル基を示す） で表さ れる基を、 及び Zは結合手または置換基を有していてもよい 2価の鎖状炭化水素 基を示す。〕で表される化合物又はその塩が優れた p 3 8 M A Pキナーゼ阻害作用 や T N F— α阻害作用を有し、 ρ 3 8 MA Pキナーゼ関連疾患や T N F— 関連 疾患の予防治療剤として有用であることが記載されている。
さらに、 W O 0 0 / 6 3 2 0 4号公報には、 式
Figure imgf000007_0001
〔式中、 aは Nまたは Cを；
bは aが Nのとき CHを、 aが Cのとき 0を；
二はァゾ一ル環がイミダゾ一ル環またはォキサゾ一ル環であるかによって単結 合または二重結合を；
Zは Nまたは CHを；
Wは— NR6— Y— (R6は水素原子、 アルキル基、 C3_8シクロアルキ ル基、 C3_8シクロアルキル— d— 3アルキル基、 〇6_18ァリール基、 C3— 18 ヘテロァリール基、 C n 9ァラルキル基または 9ヘテロァラルキル基を、 —Y—は アルキレン基または結合手を示す）、 一 0—または— S—を、
R2はフエニル基 （ハロゲン原子、 トリフルォロメチル、 シァノ、 アミド、 チ オアミ ド、 カルボキシレ一卜、 チォカルボキシレート、
Figure imgf000007_0002
アルコキシ、 —
4アルキル、ァミノおよびモノ一又はジ一 C 4アルキルアミノから成る群から選 ばれる 1または 2個以上の置換基で置換されていてもよい） を、
R3は水素原子、 ハロゲン原子、 C — 1 ()アルキル基、 Ci— 4アルケニル基、 C3
― 10シクロアルキル基、 c3_18ヘテロシクロアルキル基、 c6_18ァリール基、
C3_18ヘテロァリール基または一 CH = N— NH— C (NH) NH2 (それそれ ヒドロキシで置換されていてもよい C卜4アルキル、 ハロゲン原子、 ハロゲンで 置換された Cぃ4アルキル、ヒドロキシ、 C i_4アルコキシ、 C 4アルキルチオ、 カルボキシ、 C 6アルキルもしくは C — 6アルコキシで置換されていてもよい カルボニル、 ァミノ、 モノー又はジー C i_4アルキルァミノおょぴ 5ないし 7員 N—へテロ環基 （さらにへテロ原子を含んでいてもよい） から成る群から選ばれ る 1ないし 4個の置換基で置換されていてもよい） を、
R 5は C 6 _ i 8ァリ一ル基、 C 3— 8へテロアリ一ル基または C 3— 2シクロアル キル基 （それぞれ C i_4アルキル、 ハロゲン、 ハロゲンで置換された C i— 4アル キル、 ヒドロキシ、 Ci_4アルコキシ、 アルキルチオ、 ァミノ、 モノ一又 はジ一 一 4アルキルァミノおよび 5ないし 7員 N—へテロ環基 （さらにへテロ 原子を含んでいてもよい） から成る群から選ばれる 1ないし 4個の置換基で置換 されていてもよい）を示す。〕で表される化合物又はその塩が p 38MAPキナ一 ゼ阻害作用を有し、 リゥマチ関節炎等の予防治療剤として有用であることが記載 されている。
発明の開示
本発明は、 p38MAPキナーゼ阻害薬または TNF—ひ産生阻害薬の併用剤 を提供することを目的とする。
本発明者らは、 上記の課題に鑑み、 鋭意研究を重ねた結果、 p38MAPキナ —ゼ阻害薬または TNF—ひ産生阻害薬と、 ①非ステロイ ド性抗炎症薬、 ②疾患 修飾性抗リウマチ薬、 ③抗サイトカイン薬、 ④免疫調節薬、 ⑤ステロイ ド薬およ び⑥ c— Jun N末端キナーゼ阻害薬から成る群から選ばれる 1または 2種以 上の薬物とを併用することにより、 リウマチ、 関節炎等の疾患を効果的に治療で きることを見出した。 本発明者らは、 この知見に基づいて、 さらに検討を行った 結果、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、
〔1〕 1または 2種以上の p 38MAPキナーゼ阻害薬または （および） TN F— c¾産生阻害薬と①非ステロイ ド性抗炎症薬（NS AIDs)、②疾患修飾性抗 リウマチ薬（DMARDs)、③抗サイ トカイン薬、 ④免疫調節薬、⑤ステロイ ド 薬および⑥ c— Jun N末端キナーゼ阻害薬から成る群から選ばれる 1または 2種以上の薬物とを組み合わせてなる医薬、
〔2〕 p38MAPキナーゼ阻害薬または （および） TNF— α産生阻害薬が、 5位が置換基を有していてもよいピリジル基で置換された 1， 3—チアゾール化 合物若しくはその塩又はそのプロドラッグである第 〔1〕項記載の医薬、 〔3〕 ρ38ΜΑΡキナーゼ阻害薬または （および） TNF— 産生阻害薬が、 式
Figure imgf000009_0001
〔式中、 R1は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有し ていてもよい複素環基、 置換基を有していてもよいアミノ基又はァシル基、 R2は置換基を有していても.よいピリジル基、 及び
R 3は置換基を有していてもよい芳香族基を示す。〕で表される化合物若しくはそ の塩又はそのプロドラヅグである第 〔1〕項記載の医薬、
〔4〕 p 38MAPキナーゼ阻害薬または （および） TNF—ひ産生阻害薬が、 N—ォキシド化されていてもよい式
(Π)
Figure imgf000009_0002
〔式中、 Rlaは水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有し ていてもよい複素環基、 置換基を有していてもよいアミノ基又はァシル基を、 R2aは置換基を有していてもよい芳香族基を、
R3aは水素原子、 置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有していて もよい芳香族炭化水素基を、
Xaは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を、
Yaは結合手、 酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子又は式 NR4a (式中、 R4aは水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基又はァシル基を示す） で 表される基を、 及び Zaは結合手または置換基を有していてもよい 2価の鎖状炭 化水素基を示す。〕で表される化合物若しくはその塩又はそのプロドラッグである 第 〔1〕項記載の医薬、
〔5〕 p 38MAPキナーゼ阻害薬または （および） TNF—ひ産生阻害薬が、 N- [5- (2-ベンゾィルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3，5-ジメチルフエニル） -1,3- チアゾール -2-ィル] ァセトアミド、
N- [5- (2-ベンジルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3, 5-ジメチルフエニル） -1,3-チア ゾ一ル -2-ィル] ァセトアミ ド、
N- [4- [4- (4-メ トキシフエ二ル） -2-メチル -1, 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリ ジル] ベンズアミ ド、
N - [4- [2- (4-フルオロフ： ϋニル） -4- (3-メチルフヱニル） - 1，3-チアゾ一ル- 5 -ィル] -2-ピリジル] フエニルァセトアミ ド、
Ν- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジ ル] フェニルァセトアミ ド、
Ν- [4- [4- (.3-メチルフヱニル） -2-プロピル- 1， 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリ ジル] フエ二ルァセトアミ ド、
Ν- [4- [2-ブチル -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジ ル] フェニルァセトアミ ド、
Ν- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルチオフヱニル） -1 , 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2 -ピリジル] フエニルァセトアミ ド、
Ν- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2 -ピリジ ル] ベンズアミ ド、
Ν - [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジ ル] -3-フエニルプロピオンアミ ド、
Ν - [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジ ル] -3- (4-メ トキシフエニル） プロピオンアミ ド、
Ν- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジ ル] -4-フエニルプチルアミド、
Ν- [4- [4- (3-メチルフェニル) -2-プロピル- 1，3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリ ジル] ベンズアミ ド、
Ν- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2-プロピル- 1, 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリ ジル] -3-フエニルプロピオンアミ ド、
Ν- [4- [2-ブチル -4- (3-メチルフエニル） -1，3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジ ル] ベンズアミ ド、
Ν- [4- [2-ブチル -4- (3-メチルフエニル） -1，3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジ ル] -3-フエニルプロピオンアミ ド、 N- [4- [2- (4-フルオロフヱニル） -4- (3-メチルフヱニル） - 1，3-チアゾ一ル -5 -ィル] -2-ピリジル] ベンズアミ ド、
N- [4- [2- (4-フルオロフヱニル） -4- (3-メチルフヱニル） -1, 3-チアゾ一ル -5 -ィル] -2-ピリジル] -3-フエニルプロピオンアミ ド、
N- [4- [4- (3-メチルフヱニル） -2- (4-メチルチオフヱニル） -1,3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] ベンズアミ ド、
N- [4- [4- (3-メチルフヱニル） -2- (4-メチルチオフエニル） -1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] -3-フエニルプロピオンアミ ド、
N-ベンジル -N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1，3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] ァミン、
N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） - 1，3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジ ル] -N- (2-フヱニルェチル） ァミン、
N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジ ル] - N- (3-フエニルプロピル） ァミン、
N-ベンジル- N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2-プロピル- 1,3-チアゾ一ル -5-ィ ル] -2-ピリジル] ァミン、
N - [4- [4- (3-メチルフヱニル） -2-プロピル- 1,3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリ ジル] - N- (2-フヱニルェチル） ァミン、
N- [4- [4- (3-メチルフヱニル） -2-プロピル- 1，3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリ ジル] - N- (3-フエニルプロピル） ァミン、
N -ベンジル- N- [4- [2-ブチル -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] ァミン、
N- [4- [2-ブチル -4- (3-メチルフエニル） -1，3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジ ル] -N- (2-フヱニルェチル） ァミン、
N- [4- [2-ブチル -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジ ル] - N- (3-フヱニルプロピル） ァミン、
N-ベンジル -N- [4- [4- (3-メチルフヱニル） -2- (4-メチルチオフヱニル） -1,3 -チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] ァミン、
N - [4- [4- (3-メチルフヱニル） -2- (4-メチルチオフヱニル） -1,3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] - N- (2-フエニルェチル） ァミン、
N- [4- [4- (3-メチルフヱニル） -2- (4-メチルチオフヱニル） - 1，3-チアゾ一ル- 5 -ィル] -2-ピリジル] - N- (3-フエニルプロピル） ァミン、
N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスルホニルフエニル） -1, 3-チア ゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] ベンズアミ ド、
N- [4- [4- (3-メチルフヱニル） -2- (4-メチルスルホニルフエニル） -1，3-チア ゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] フエニルァセトアミ ド、
N- [4- [4- (3-メチルフヱニル） -2- (4-メチルスルホニルフエニル） -1, 3-チア ゾール -5-ィル] -2-ピリジル] -3-フエニルプロピオンアミ ド、
N -ベンジル- N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスルホニルフヱニル） -1,3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] ァミン、
N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスルホニルフヱニル） -1, 3-チア ゾール -5-ィル] -2-ピリジル] -N- (3-フエニルプロピル） ァミン、
N - [4- [4- (3-メチルフヱニル） -2- (4-メチルスルホニルフヱニル） - 1，3-チア ゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] -N- (2-フエニルェチル) ァミン、
N- (4-フルォロベンジル） -N- [4- [4- (3 -メチルフエニル) -2- (4-メチルスル ホニルフエニル） -1,3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] ァミン、
(S) -N- [4- (3 -メチルフエニル) -5- (2- (1-フエニルェチルァミノ） -4-ピリ ジル） -1, 3-チアゾ一ル- 2-ィル] ニコチンアミ ド、
(R) - N- [4- (3-メチルフエニル） -5- (2- ( フヱニルェチルァミノ） -4-ピリ ジル） -1，3-チアゾ一ル- 2-ィル] ニコチンアミ ド、
(S) -N- [4- (3-メチルフヱニル） -5- (2- (1 -フエニルェチルァミノ） -4-ピリ ジル） -1,3-チアゾ一ル- 2-ィル] -2-メチルニコチンアミ ド、
(R) -N- [4- (3-メチルフヱニル） -5- (2- (卜フヱニルェチルァミノ） -4-ピリ ジル） -1,3-チアゾ一ル- 2-ィル] -2-メチルニコチンアミ ド、
(S) -N- [4- (3-メチルフヱニル） - 5- (2- (卜フヱニルェチルァミノ） -4-ピリ ジル） -1,3-チアゾ一ル- 2-ィル] -2-クロ口ニコチンアミ ド、
(R) -N- [4- (3-メチルフヱニル） -5- (2- (卜フヱニルェチルァミノ） -4-ピリ ジル） -1,3-チアゾ一ル- 2-ィル] -2-クロ口ニコチンアミ ド、 (S) -N- [4- (3-メチルフヱニル） -5- (2- (卜フヱニルェチルァミノ） -4-ピリ ジル） -1，3-チアゾ一ル -2-ィル] -2-メ トキシニコチンアミ ド、
(R) -N- [4- (3 -メチルフヱニル） -5- (2- (1-フヱニルェチルァミノ） -4-ピリ ジル） -1,3-チアゾ一ル -2-ィル] -2-メ トキシニコチンアミ ド、
N- [5- (2-ベンジルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） - 1，3-チアゾ一 ル -2 -ィル] ニコチンアミ ド、
N- [5- (2-ベンジルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一 ル -2 -ィル] -2-メトキシニコチンアミ ド、
N- [5- (2-ベンジルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一 ル -2 -ィル] -2-クロ口ニコチンアミ ド、
N - [5- (2-ベンジルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ、一 ル- 2-ィル] -2-メチルニコチンアミ ド、
N - [5- (2-ベンゾィルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チアゾ —ル- 2-ィル] ニコチンアミ ド、
N- [5- (2-ベンゾィルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チアゾ —ル- 2-ィル] -2-メチルニコチンアミ ド、
N- [5- (2-ベンゾィルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） - 1，3-チアゾ —ル- 2-ィル] -2-クロ口ニコチンアミ ド、
N- [5- (2-ベンゾィルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チアゾ ール -2-ィル] -2-メ トキシニコチンアミ ド、
(S) -N- (卜フヱニルェチル） -4- [2-ェチル -4- (3 -メチルフエニル) - 1，3-チア ゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミン、
(R) -N- (卜フヱニルェチル） -4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チア ゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジルァミン、
(S) -N- (1-フヱニルェチル） -4- [4- (3-メチルフヱニル） -2-プロピル- 1, 3- チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミン、
(R) -N- (1-フヱニルェチル） -4- [4- (3-メチルフヱニル） - 2-プロピル- 1, 3- チアゾール -5-ィル] -2-ピリジルァミン、
(S) -N- (1-フエニルェチル） -4- [2-ブチル -4- (3-メチルフエニル） -1，3-チア ゾール -5-ィル] -2-ピリジルァミン、
(R) -N- (1-フヱニルェチル） -4- [2-プチル -4- (3-メチルフヱニル） -1,3-チア ゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミン、
(S) -N- ( フヱニルェチル） -4- [4- (3-メチルフヱニル） -2- (4-メチルチオ フエニル） -1,3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミン、
(R) -N- (1-フヱニルェチル） -4- [4- (3-メチルフヱニル） -2- (4-メチルチオ フエニル） -1,3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジルァミン、
(S) -N- ( フヱニルェチル） -4- [4- (3-メチルフヱニル） -2- (4-メチルスル ホニルフエニル） - 1，3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミン、
(R) -N- -フエニルェチル） -4- [4- (3-メチルフヱニル） -2- (4-メチルスル ホニルフエニル） - 1，3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミン、
(S) -N- (卜フヱニルェチル） -4- [2- (4-フルオロフヱニル） -4- (3-メチルフ ェ二ル） - 1,3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミン、
(R) -N- (卜フエニルェチル） -4- [2- (4-フルオロフ Iニル） -4- (3-メチルフ 二ル）- 1，3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジルァミンまたはその塩である第〔 1〕 項記載の医薬、
〔6〕 p 3 8 MA Pキナーゼ阻害薬または （および） T N F—ひ産生阻害薬が、 式
Figure imgf000014_0001
〔式中、 aは Nまたは Cを；
bは aが Nのとき C Hを、 aが Cのとき〇を；
=はァ V—ル環がィミダゾ'ール環またはォキサゾ一ル環であるかによって単結 合または二重結合を；
Z bは Nまたは C Hを； Wbは— NR6b— Yb— （R6bは水素原子、 — 4アルキル基、 C3— 8シクロア ルキル基、 C3— 8シクロアルキル— C 3アルキル基、 C6— 18ァリール基、 C3— i 8ヘテロァリ一ル基、 C7— 19ァラルキル基または C4_19ヘテロァラルキル基を、 一 Yb—は C^— 4アルキレン基または結合手を示す)、 — 0—または— S—を； R2bはフエ二ル基（ハロゲン原子、 トリフルォロメチル、 シァノ、 アミド、 チ オアミ ド、 カルボキシレート、 チォカルボキシレ一ト、 （ 4アルコキシ、 Ci—
4アルキル、ァミノおよびモノ一又はジ一 C i_4アルキルァミノから成る群から選 ばれる 1または 2個以上の置換基で置換されていてもよい） を；
R3bは水素原子、 ハロゲン原子、 Ci— iQアルキル基、 C2_4アルケニル基、 C 3— i。シクロアルキル基、 C 3— 18ヘテロシクロアルキル基、 C6_18ァリール基、 C3— 18ヘテロァリール基または一 CH = N— NH— C (NH) NH2 (前記の C 10アルキル基、 C2_4アルケニル基、 C3_10シクロアルキル基、 C3— 18へテ ロシクロアルキル基、 C6— 18ァリ一ル基、 C3— 18ヘテロァリール基または一 C H = N— NH— C (NH) NH2は、 それそれヒドロキシで置換されていてもよ い アルキル、 ハロゲン原子、 ハロゲンで置換された C卜4アルキル、 ヒド 口キシ、 Ci— 4アルコキシ、 Ci— 4アルキルチオ、 カルボキシ、 Ci— 6アルキルも しくは C i_6アルコキシで置換されていてもよいカルボニル、 ァミノ、 モノー又 はジ一 C i_4アルキルァミノおよび 5ないし 7員 N—ヘテロ環基 （さらにへテロ 原子を含んでいてもよい） から成る群から選ばれる 1ないし 4個の置換基で置換 されていてもよい) を；
115)3は€；6—18ァリ一ル基、 C3— 18ヘテロァリ一ル基または C3— 12シクロアル キル基 （それぞれ アルキル、 ハロゲン、 ハロゲンで置換された — 4アル キル、 ヒドロキシ、 — 4アルコキシ、 C アルキルチオ、 ァミノ、 モノー又 はジ一 C i_4アルキルァミノおよび 5ないし 7員 N—ヘテロ環基 （さらにへテロ 原子を含んでいてもよい） から成る群から選ばれる 1ないし 4個の置換基で置換 されていてもよい）を示す。〕で表される化合物若しくはその塩又はそのプロドラ ッグである第 〔1〕項記載の医薬、
〔 7〕喘息、慢性閉塞性肺疾患（COP D)、 アレルギ一疾患、炎症、 アジソン病、 自己免疫性溶血性貧血、 全身性エリスマト一デス、 クローン病、 乾せん、 リウマ チ、 脳出血、 脳梗塞、 頭部外傷、 脊髄損傷、 脳浮腫、 多発性硬化症、 マー病、 パーキンソン病、 筋萎縮性側索硬化症、 糖尿病、 関節炎、 骨粗鬆症、 毒 血症、 クローン病、 潰瘍性大腸炎、 慢性肺炎、 珪肺、 肺サルコィドーシス、 肺結 核、 悪液質、 動脈硬化症、 クロイツフェルト—ヤコブ病、 ウィルス感染、 アトピ —性皮膚炎、 エイズ脳症、 髄膜炎、 狭心症、 心筋梗塞、 うつ血性心不全、 慢性心 不全、 急性心筋梗塞、 心筋梗塞予後、高血圧、 急性心不全、肝炎、 腎不全、 腎炎、 悪性腫瘍、 移植に伴う免疫拒絶、 透析低血圧または汎発性血管内凝固症候群の予 防 ·治療剤である第 〔 1〕項記載の医薬、
〔8〕 慢性関節リウマチまたは変形性関節症の予防 ·治療剤である第 〔 1〕項記 載の医薬、
〔9〕 哺乳動物に対して、 1または 2種以上の p 3 8 MA Pキナーゼ阻害薬また は （および） T N F—ひ産生阻害薬の有効量と①非ステロイド性抗炎症薬、 ②疾 患修飾性抗リウマチ薬、 ③抗サイトカイン薬、 ④免疫調節薬、 ⑤ステロイド薬お よび⑥ c— J u n N末端キナーゼ阻害薬から成る群から選ばれる 1または 2種 以上の薬物の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とする喘息、 慢性閉塞 性肺疾患 （C〇P D )、 アレルギー疾患、 炎症、 アジソン病、 自己免疫性溶血性貧 血、.全身性エリスマト一デス、 クローン病、乾せん、 リウマチ、脳出血、脳梗塞、 頭部外傷、 脊髄損傷、 脳浮腫、 多発性硬化症、 アルツハイマー病、 パーキンソン 病、 筋萎縮性側索硬化症、 糖尿病、 関節炎、 骨粗鬆症、 毒血症、 クローン病、 潰 瘍性大腸炎、 慢性肺炎、 珪肺、 肺サルコィ ドーシス、 肺結核、 悪液質、 動脈硬化 症、 クロィヅフェルト一ヤコプ病、 ウィルス感染、 アトピー性皮膚炎、 エイズ脳 症、 髄膜炎、 狭心症、 心筋梗塞、 うつ血性心不全、 慢性心不全、 急性心筋梗塞、 心筋梗塞予後、 高血圧、 急性心不全、 肝炎、 腎不全、 腎炎、 悪性腫瘍、 移植に伴 う免疫拒絶、 透析低血圧または汎発性血管内凝固症候群の予防または治療方法、 および
〔1 0〕 哺乳動物に対して、 1または 2種以上の p 3 8 MA Pキナーゼ阻害薬ま たは （および） T N F—ひ産生阻害薬の有効量と①非ステロイ ド性抗炎症薬、 ② 疾患修飾性抗リウマチ薬、 ③抗サイトカイン薬、 ④免疫調節薬、 ⑤ステロイド薬 およぴ⑥ c一 J u n N末端キナーゼ阻害薬から成る群から選ばれる 1または 2 種以上の薬物の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とする慢性関節リウ マチまたは変形性関節症の予防または治療方法、
〔11〕喘息、 慢性閉塞性肺疾患 （COPD)、 アレルギー疾患、 炎症、 アジソン 病、 自己免疫性溶血性貧血、 全身性エリスマト一デス、 クローン病、 乾せん、 リ ゥマチ、 脳出血、 脳梗塞、 頭部外傷、 脊髄損傷、 脳浮腫、 多発性硬化症、 アルヅ ハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、 関節炎、骨粗鬆症、 毒血症、 クローン病、 潰瘍性大腸炎、 慢性肺炎、 珪肺、 肺サルコィド一シス、 肺 結核、 悪液質、 動脈硬化症、 クロイツフェルト—ヤコブ病、 ウィルス感染、 アト ピー性皮膚炎、 エイズ脳症、 髄膜炎、 狭心症、 心筋梗塞、 うつ血性心不全、 慢性 心不全、 急性心筋梗塞、 心筋梗塞予後、 高血圧、 急性心不全、 肝炎、 腎不全、 腎 • 炎、 悪性腫瘍、 移植に伴う免疫拒絶、 透析低血圧または汎発性血管内凝固症候群 の予防 ·治療剤を製造するための 1または 2種以上の p 38MAPキナーゼ阻害 薬または （および） TNF— .ひ産生阻害薬と①非ステロイ ド性抗炎症薬、 ②疾患 修飾性抗リウマチ薬、 ③抗サイトカイン薬、 ④免疫調節薬、 ⑤ステロイ ド薬およ び⑥ c— Jun N末端キナーゼ阻害薬から成る群から選ばれる 1または 2種以 上の薬物の使用、 および
〔12〕慢性関節リゥマチまたは変形性関節症の予防 ·治療剤を製造するための 1または 2種以上の p 38MAPキナーゼ阻害薬または （および） TNF— 産 生阻害薬と①非ステロイ ド性抗炎症薬、 ②疾患修飾性抗リウマチ薬、 ③抗サイト 力イン薬、 ④免疫調節薬、 ⑤ステロイ ド薬および⑥ c— Jun N末端キナーゼ 阻害薬から成る群から選ばれる 1または 2種以上の薬物の使用に関する。
本発明はまた、
〔13〕 1または 2種以上の p38MAPキナーゼ阻害薬または （および） TN F—ひ産生阻害薬と（1)非ステロイ ド性抗炎症薬、 （2)疾患修飾性抗リウマチ薬、 (3)抗サイ ト力イン薬、 （4)免疫調節薬、 （5)ステロイ ド薬、 （6)c— Jun N末 端キナーゼ阻害薬、 （7)アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 （8)アンジォテンシン II受容体拮抗薬、 （9)利尿薬、 (10)強心薬、 受容体拮抗薬、 （12)Ca感受性 増強薬、 （13)Caチャネル拮抗薬、 （14)抗血小板薬 '抗凝固薬および（15)HMG-CoA 還元酵素阻害薬から成る群から選ばれる 1または 2種以上の薬物とを組み合わせ てなる医薬、
〔1 4〕喘息、 慢性閉塞性肺疾患 （C O P D )、 アレルギー疾患、 炎症、 アジソン 病、 自己免疫性溶血性貧血、 全身性エリスマト一デス、 クロ一ン病、 乾せん、 リ ゥマチ、 脳出血、 脳梗塞、 頭部外傷、 脊髄損傷、 脳浮腫、 多発性硬化症、 ァルツ ハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、 関節炎、骨粗鬆症、 毒血症、 クローン病、 潰瘍性大腸炎、 慢性肺炎、 珪肺、 肺サルコィド一シス、 肺 結核、 悪液質、 動脈硬化症、 クロイツフェルト一ヤコブ病、 ウィルス感染、 アト ピー性皮膚炎、 エイズ脳症、 髄膜炎、 狭心症、 心筋梗塞、 うつ血性心不全、 慢性 心不全、 急性心筋梗塞、 心筋梗塞予後、 高血圧、 急性心不全、 肝炎、 腎不全、 腎 炎、 悪性腫瘍、 移植に伴う免疫拒絶、 透析低血圧または汎発性血管内凝固症候群 の予防 ·治療剤である第 〔1〕項または第 〔1 3〕 記載の医薬、
〔1 5〕 哺乳動物に対して、 1または 2種以上の p 3 8 M.A Pキナ一ゼ阻害薬ま たは（および） T N F—ひ産生阻害薬の有効量と（1 )非ステロイ ド性抗炎症薬、 (2) 疾患修飾性抗リウマチ薬、 （3)抗サイ トカイン薬、 （4)免疫調節薬、 （5)ステロイ ド 薬、 （6 ) c— J u n N末端キナーゼ阻害薬、 （7)アンジォテンシン変換酵素阻害 薬、 （8)アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 （9)利尿薬、 （10)強心薬、 （11). ?受容 体拮抗薬、 （12)Ca感受性増強薬、 （13)Caチャネル拮抗薬、 （14)抗血小板藥'抗凝 固薬および（15)HMG-CoA還元酵素阻害薬から成る群から選ばれる 1または 2種以 上の薬物の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とする喘息、 慢性閉塞性 肺疾患（ C◦ P D )、アレルギー疾患、炎症、アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、 全身性エリスマト一デス、 クローン病、 乾せん、 リウマチ、 脳出血、 脳梗塞、 頭 部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、多発性硬化症、 アルヅハイマー病、パーキンソン病、 筋萎縮性側索硬化症、 糖尿病、 関節炎、 骨粗鬆症、 毒血症、 クローン病、 潰瘍性 大腸炎、 慢性肺炎、 珪肺、 肺サルコィ ドーシス、 肺結核、 悪液質、 動脈硬化症、 クロィヅフェルト一ヤコブ病、 ウィルス感染、 アトピー性皮膚炎、 エイズ脳症、 髄膜炎、 狭心症、. 心筋梗塞、 うつ血性心不全、 慢性心不全、 急性心筋梗塞、 心筋 梗塞予後、 高血圧、 急性心不全、 肝炎、 腎不全、 腎炎、 悪性腫瘍、 移植に伴う免 疫拒絶、 透析低血圧または汎発性血管内凝固症候群の予防または治療方法、 およ び 〔16〕喘息、 慢性閉塞性肺疾患（COPD)、 アレルギー疾患、 炎症、 病、 自己免疫性溶血性貧血、 全身性エリスマト一デス、 クローン病、 乾せん、 リ ゥマチ、 脳出血、 脳梗塞、 頭部外傷、 脊髄損傷、 脳浮腫、 多発性硬化症、 アルヅ ハイマー病、 パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、 関節炎、骨粗鬆症、 毒血症、 クローン病、 潰瘍性大腸炎、 慢性肺炎、 珪肺、 肺サルコィドーシス、 肺 結核、 悪液質、 動脈硬化症、 クロィヅフェルト一ヤコブ病、 ウィルス感染、 アト ピ一性皮膚炎、 エイズ脳症、 髄膜炎、 狭心症、 心筋梗塞、 うつ血性心不全、 慢性 心不全、 急性心筋梗塞、 心筋梗塞予後、 高血圧、 急性心不全、 肝炎、 腎不全、 腎 炎、 悪性腫瘍、 移植に伴う免疫拒絶、 透析低血圧または汎発性血管内凝固症候群 の予防 ·治療剤を製造するための 1または 2種以上の p 38 MAPキナ一ゼ阻害 薬または （および） TNF—ひ産生阻害薬と（1)非ステロイ ド性抗炎症薬、 （2)疾 患修飾性抗リウマチ薬、（3)抗サイトカイン薬、（4)免疫調節薬、（5)ステロイ ド薬、 (6)c- Jun N末端キナーゼ阻害薬、 （7)アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 (8)アンジォテンシン II受容体拮抗薬、 （9)利尿藥、 （10)強心薬、 （11) ?受容体拮 抗薬、 (12)Ca感受性増強薬、 （13)Caチャネル拮抗薬、 （14)抗血小板薬■抗凝固薬 および（15)HMG-CoA還元酵素阻害薬から成る群から選ばれる 1または 2種以上の 薬物の使用、 および
〔.17〕 1または 2種以上の p 38MAPキナーゼ阻害薬または （および） TN F—ひ産生阻害薬と（1)非ステロイド性抗炎症薬、 （2)疾患修飾性抗リウマチ薬、 (3)抗サイ ト力イン薬、 （4)免疫調節薬、 （5)ステロイ ド薬、 （6)c— Jun N末 端キナーゼ阻害薬、 （7)アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 （8)アンジォテンシン II受容体拮抗薬、 (9)利尿薬、 (10)強心薬、 （11) ?受容体拮抗薬、 (12)Ca感受性 増強薬、 （13)Ca チャネル拮抗薬、 （14)抗血小板薬 ·抗凝固薬および (15)HMG-CoA 還元酵素阻害薬から成る群から選ばれる 1または 2種以上の薬物とを含有する医 薬組成物に関する。
本発明に用いられる P 38MAPキナーゼ阻害薬または （および） TNF—ひ 産生阻害薬としては、 p 38MAPキナーゼ阻害作用または （および） TNF— ひ産生阻害作用を有する物質であれば特に限定されないが、 例えば、 以下の化合 物 （I) 〜 （III) などが挙げられる。 〔化合物 （I)〕
( 1) 5位が置換基を有していてもよいピリジル基で置換された 1， 3—チアゾ ール化合物又はその塩、
(2) 5位が置換基を有していてもよいピリジル基で置換された 1 , 3—チアゾ —ル化合物又はその塩 （ただし、 式
Figure imgf000020_0001
〔式中、 A rは芳香環の炭素原子を介してチアゾ一ル環に結合する無置換夂は置 換ァリール基を、 I ま水素原子、 ァシル基又は芳香環の炭素原子を介して窒素原 子に結合する炭素数 10個以下の 1価の芳香族基を示す。〕で表される化合物又は その塩を除く）、
(3) 1, 3—チアゾ一ル化合物が、 置換基を有していてもよい芳香族基で 4位 が置換された 1， 3—チアゾ一ル化合物である第 （1)項又は第 （2) 項記載の 化合物、
(4) 1， 3—チアゾール化合物が、 置換基を有していてもよいァリール基又は 置換基を有していてもよいアミノ基で 2位が置換された 1 , 3—チアゾ一ル化合 物である第 （1)項又は第 （2) 項記載の化合物、
(5) 1, 3—チアゾ一ル化合物が、 式
Figure imgf000020_0002
〔式中、 R1は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有し ていてもよい複素環基、 置換基を有していてもよいァミノ基又はァシル基、 R 2は置換基を有していてもよいピリジル基、 及び
R 3は置換基を有していてもよい芳香族基を示す。〕で表される化合物又はその塩 である第 （1)項又は第 （2)項記載の化合物、
(6) R1は （i)水素原子、 (ii) C — 。アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 C3— 6シ ク口アルキル基、 C 6— 4ァリ一ル基又は C 7— i 6ァラルキル基
〔これらの基は、 ォキソ、 ハロゲン原子、 C i_3アルキレンジォキシ、 ニトロ、 シテノ、 ハロゲン化されていてもよい C i— 6アルキル、 ハロゲン化されていても よい C2_6アルケニル、 カルボキシ C2— 6アルケニル、 ハロゲン化されていても よい C 2_6アルキニル、 ハロゲン化されていてもよい C3— 6シクロアルキル、 C 6
_ 14ァリール、 ハロゲン化されていてもよい C 8アルコキシ、 Ci— 6アルコキシ
—カルボ二ルー C 6アルコキシ、 ヒドロキシ、 C6— 14ァリールォキシ、 C7— i 6ァラルキルォキシ、 メルカプト、ハロゲン化されていてもよい C i— 6アルキルチ ォ、 〇6_14ァリールチオ、 C7— 16ァラルキルチオ、 ァミノ、 モノー Ci— 6アル キルァミノ、 モノー C6— 14ァリ一ルァミノ、 ジー C 6アルキルァミノ、 ジ— C 6— 14ァリールァミノ、 ホルミル、 カルボキシ、 C i_6アルキル一力ルポニル、 C
3— 6シクロアルキル一カルボニル、 C アルコキシ—カルボニル、 C6_14ァリ ール一カルボニル、 C.7— 16ァラルキル一カルボニル、 C6— 14ァリールォキシ— カルボニル、 C7_16ァラルキルォキシ一カルボニル、 5又は 6員複素環—カルボ ニル、 力ルバモイル、チォカルバモイル、モノー C アルキル一力ルバモイル、 ジー C — 6アルキル一力ルバモイル、 C6_14ァリ一ルー力ルバモイル、 5又は 6 員複素環力ルバモイル、 C _6アルキルスルホニル、 C 6— 4ァリ一ルスルホニル、
C i— 6アルキルスルフィニル、 c6— 14ァリ一ルスルフィニル、 ホルミルァミノ、 C i— 6アルキル一カルボニルァミノ、 C6_14ァリール一カルボニルァミノ、 （ 一 6アルコキシ一カルボニルァミノ、 C i— eアルキルスルホニルァミノ、 C 6 _ J 4 ァリールスルホニルァミノ、 C 6アルキル一カルボニルォキシ、 C6— 14ァリ一 ルーカルボニルォキシ、 C 6アルコキシ—カルボニルォキシ、 モノ— C卜6ァ ルキル一力ルバモイルォキシ、 ジー C i— 6アルキル—力ルバモイルォキシ、 C6_ 14ァリ一ルー力ルバモイルォキシ、 ニコチノィルォキシ、 1個の窒素原子と炭素 原子以外に、 窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ 原子を 1ないし 4個含んでいてもよい 5ないし 7員飽和環状アミノ （この環状ァ ミノは、 Ci— 6アルキル、 C6— 14ァリール、 C i— 6アルキル一力ルポニル、 5な いし 1 0員芳香族複素環基およびォキソから成る群から選ばれる置換基を有して いてもよい）、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又 は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 10員芳香族複素璟基、スルホ、 スルファモイル、 スルフイナモイルおよびスルフエナモイルから成る群 （置換基 A群） から選ばれる置換基を有していてもよい〕、
(iii)上記の置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外 に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1·な いし 4個含む 5ないし 14員の複素璟から任意の 1個の水素原子を除いてできる 1価の複素環基、
(iv) 式：一（C = 0)— R5、 _(C = 0)—〇R5、 一（C = 0)— NR5R_6、 一（C =S)— NHR5 又は — S 02— R7
(式中、 R5は①水素原子、 ②上記 （ii) に示した C^ eアルキル基、 C2-6アル ケニル基、 C2_6アルキニル基、 C3_6シクロアルキル基、 C6_14ァリ一ル基若 しくは C7 16ァラルキル基又は③上記（iii)に示した複素璟基を、 R6は水素原 子又は Ci 6アルキル基を、 R7は①上記（ii) に示した（ 6アルキル基、 C2_ 6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 C 3 6シクロアルキル基、 C6— 14ァリ一 ル基若しくは (37_16ァラルキル基又は②上記 （iii).に示した複素環基を示す） で表されるァシル基、
(V)アミノ基 （このアミノ基は、 ①上記 （ii) に示した アルキル基、 C2— 6 アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 C3_6シクロアルキル基、 〇6_14ァリール 基若しくは C7 16ァラルキル基、 ②上記（iii)に示した複素環基、 ③上記（iv)に 示したァシル基及び④上記の置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい アルキリデン基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい）、又は (vi) 1個の窒素原子と炭素原子以外に、 窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選 ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含んでいてもよい 5ないし 7員非 芳香族環状アミノ基 （この環状アミノ基は、 d 6アルキル、 C6_147リール、 アルキル—カルボニル、 5ないし 10員芳香族複素環基及びォキソから成 る群から選ばれる置換基を有していてもよい） を；
R2は上記の置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよいピリジル基を； R3は①置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい C 6 i 4単環式又は 縮合多環式の芳香族炭化水素基又は②置換基 A群から選ばれる置換基を有してい てもよい炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2 種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の芳香族複素環から任意の 1 個の水素原子を除いてできる 1価の芳香族複素環基を示す第 （5) 項記載の化合 物、
(7) R1が①ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい — 6アルキル、 カル ボキシ C2_6アルケニル、 ハロゲン化されていてもよい C i— 6アルコキシ、 ―
6アルコキシ一カルボ二ルー d— 6アルコキシ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 モノー又は ジー C 6アルキルァミノ、 カルボキシ、 Ci— eアルコキシ一カルボニル、 モノ —又はジ— C i— 6アルキル一力ルバモイル、 Ce_147リール一カルボニルァミノ、 アルキレンジォキシ、 C 6アルキルチオ、 C6_14ァリ一ルチオ、 アルキルスルフィニル、 C 6— 4ァリ一ルスルフィニル、 C卜 6アルキルスルホ二 ル、 Ce—i 4ァリ一ルスルホニル及び二トロから選ばれる置換基を 1ないし 5個有 していてもよい C6— 14ァリ一ル基 （好ましくは C6— 10ァリール）、
②ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい C卜 6アルキル、 カルボキシ C2_
6ァルケニル、 ノヽロゲン化されていてもよい C i— 6アルコキシ、 — 6アルコキシ 一カルボ二ルー C アルコキシ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 モノー又はジ一 Ci— 6 アルキルァミノ、 カルボキシ、 C卜 6アルコキシ—カルボニル、 モノ一又はジ一 C i— 6アルキル一力ルバモイル及び C 6— i 4ァリ一ルー力ルポニルァミノから選 ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい Ci-sアルキル基、
③ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい C アルキル、 カルボキシ C2—
6アルケニル、 ハロゲン化されていてもよい C アルコキシ、 eアルコキシ
—カルボニル一 C i— eアルコキシ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 モノ一又はジー Ci-e アルキルァミノ、 カルボキシ、 C卜 6アルコキシ—カルボニル、 モノー又ばジー C 6アルキル一力ルバモイル及ぴ C 6_14ァリ一ルーカルボニルァミノから選 ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい C3_6シクロアルキル基 （例、 シ
④ C7— 16ァラルキル基 （例、 フエ二ルー Ci— 6アルキル基）、
⑤炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1種又は 2種、 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 10員の芳香族複素環基 （例、 ピリジ ル、 チェニル等の 5ないし 6員の芳香族複素環基)、
⑥ C6_14ァリール （例、 フエ二ル）、 C i— 6アルキル一カルボニル又はォキソを 有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種、 1ないし 2個のへテロ原子を含む 5ないし 10員の非芳香族複素璟 基 （例、 ピペリジノ、 ピペラジノ等の 5又は 6員の非芳香族環状アミノ基)、
⑦次の （1) （7) から成る群から選ばれる置換基を 1又は 2個有していてもよ ぃァミノ基〔（1) — 6アルキル、 （2) C6一 14ァリール、 （3) ( 7_16ァラルキ ル、 (4)炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ないし 2個のへテロ原子を含む 5ないし 6員複素環基（例、 ピリジル）、 （5)ハロゲン原 子、 Ci— 6アルキル、 Ci— 6アルコキシ、 カルボキジ、 C i— 6アルコキシ—カルボ ニル、 シァノ、 テトラジン等から選ばれる置換基を 1ないし 3個それぞれ有して いてもよい C t— eアルキル一カルボニル、 C3— 6シクロアルキル一カルボニル、
〇6 - 14ァリール一カルボニル、 C7— i 6ァラルキル—カルボニル、 C 1— 6アルキ ルー力ルバモイル又は 5あるいは 6員複素環—カルボニル基、 （6)ハロゲン原子、 C i_6アルキル、 C アルコキシ、カルボキシ、 C i— 6アルコキシ^ "カルボニル、 シァノ、 ニトロ、 モノ一若しくはジー d— 6アルキルアミノ等から選ばれる置換 基を 1ないし 3個有していてもよい 4ァリール一力ルバモイル基、 （7)ジー C 6アルキルアミノー C アルキリデン〕、 又は
⑧カルボキシ基である第 （5)項記載の化合物、
(8) R1が Cぃ6アルキルスルホニルを有していてもよい C6— 14ァリール基で ある第 （5)項記載の化合物、
(9) R2が置換基を有していてもよい 4一ピリジル基である第 （5) 項記載の 化合物、
(10) R3が置換基を有していてもよい 。ァリール基である第 （5)項記 載の化合物、
(11) R3が置換基を有していてもよいフヱニル基である第 （5)項記載の化 合物、
( 12) R3がハロゲン原子、 C 3アルキレンジォキシ、 ハロゲン化されていて もよい Ci— 6アルキル、 カルボキシ C2— 6アルケニル、 ハロゲン化されていても よい C i— 8アルコキシ、 カルボキシ c — 8アルコキシ、 ヒドロキシ、 c6— 14ァリ ールォキシ、 C i— 6アルコキシ一カルボニル、 C アルキル一カルボ二ルォキ シ、 モノ一又はジ— C アルキルアミノ及び C アルコキシ一カルボニル一 C アルコキシから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい C6— 14ァ リール基である第 （5) 項記載の化合物、
( 13) R3がハロゲン原子及び アルキル基から選ばれる置換基を有してい てもよぃフヱニル基である第 （5) 項記載の化合物、
( 14) R1が①式：—（C =〇）— R5 又は —（C = 0)— NR5R6 〔式中、 各記 号は前記と同意義を示す。〕で表されるァシルを 1又は 2個有していてもよいアミ ノ基、 Ci— 6アルキルチオ、 C6_14ァリ一ルチオ、 C -6アルキルスルフィニ ル、 C6— 14ァリールスルフィニル、 C アルキルスルホニル、 c6— 14ァリ一 ルスルホニル及びカルボキシ等から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していても よい C 6— 14ァリール基又は③ハロゲン原子で置換されていてもよい C 6アル キル基を、
R2がピリジル基を、
R3がハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい C 6アルキル、ノヽロゲン化 されていてもよい C ^ 6アルコキシ及びカルボキシから選ばれる置換基を 1ない し 5個有していてもよい C6_14ァリール基を示す第 （5) 項記載の化合物、 ( 15) R1が（i)ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい アルキル、 カルボキシ C2— 6アルケニル、 ハロゲン化されていてもよい C 6アルコキシ、 C 6アルコキシ一カルボニル一 C アルコキシ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 モノ 一又はジ _ C 6アルキルァミノ、カルボキシ、 C アルコキシ—カルボニル、 モノ一又はジー C i_6アルキル—力ルバモイル及び C6_14ァリ一ルーカルボ二 ルァミノから選ばれる置換基を 1ないし 5個それぞれ有していてもよい — 8ァ ルキル、 C 3— 6シクロアルキル又は C 6_ 4ァリ一ル、
(ii) 5員複素環基、
(iii) (1) Ci— 6アルキル、 （2) C6一 14ァリール、 （3) 〇7_16ァラルキル、 （4) 6員複素環基及び （5) ハロゲン原子、 （^_6アルキル、 〇ぃ6アルコキシ、 カル ボキシ及び アルコキシ一カルボニルから選ばれる置換基を 1ないし 3個そ れそれ有していてもよい C i— 6アルキル—カルボニル、 C3— 6シクロアルキル— 力ルポニル、 C6— 14ァリール—カルボニル、 C7— 16ァラルキル一カルボニル、 C -6アルキル一力ルバモイル又は 5あるいは 6員複素環一カルボニルから選ば れる置換基を 1又は 2個有していてもよいアミノ基、 又はジー C 6アルキルァ ミノー C 6アルキリデンを有していてもよいアミノ基、
(iv) C アルキル一カルボニル又はォキソで置換されていてもよい 5又は 6 員非芳香族環状アミノ基又は
(v) カルボキシ基を、
R 2がピリジル基を、
R3がハロゲン原子、 Cぃ3アルキレンジォキシ、ハロゲン化されていてもよい
C — 6アルキル、 カルボキシ C2— .6アルケニル、 ハロゲン化されていてもよい C丄
._8アルコキシ、 ヒドロキシ、 C7_16ァラルキルォキシ及ぴ Cい 6アルキル一カル ボニルォキシから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していていもよい C 6— i 0ァ リール基 （置換基として隣接する 2個のアルキル基が結合して 5員非芳香族炭素 環を形成していてもよい） を示す第 （5) 項記載の化合物、
( 16) R1が C 6アルキルスルホニルを有していてもよい C6— 14ァリール基 を、 R2がピリジル基を、 R3がハロゲン原子を有していてもよい C6— 14ァリール 基を示す第 （5) 項記載の化合物、
( 17) N—ェチル一[4一 （4—メトキシフヱニル） 一 5— (4—ピリジル） 一 1， 3—チアゾ一ルー 2—ィル]ァミン (参考例 A 23— 269 )、
N—プロピル一 [ 4— ( 3 , 5—ジメチルフエニル）一 5—（ 4一ピリジル）一 1， 3—チアゾ一ルー 2—ィル]ァミン （参考例 A23— 276)、
N—ブチルー [4— (3， 5—ジメチルフエニル） —5— （4一ピリジル） 一 1， 3—チアゾ一ル一 2—ィル]ァミン （参考例 A23— 280)、
N—ベンジルー [4— ( 3， 5—ジメチルフエニル）一 5—（4—ピリジル）― 1， 3—チアゾ一ル一 2—ィル]ァミン （参考例 A 2.3— 281)、
N—プロピル一 [4— (4—メトキシフエニル） 一 5— （4—ピリジル） 一 1 , 3 一チアゾ一ルー 2—ィル]ァミン （参考例 A 23— 290)、 N—イソプロピル一 [4— (4—メトキシフエ二ル）一 5—（4—ピリジル）一 1 ,
3—チアゾ'一ルー 2—ィル]ァミン （参考例 A 23— 29 1)、
N— [4- (4ーメ トキシフエニル） 一5— (4—ピリジル） 一 1, 3—チアゾ —ルー 2—ィル] — N，一フエニルゥレア （参考例 A23 - 296),
4一 [[[4一 （4—メ トキシフエニル） 一 5— （4—ピリジル） 一 1， 3—チアゾ 一ルー 2—ィル]ァミノ]カルボニル]安息香酸 （参考例 A 23 - 299 ), メチル 4— [2— [4— （メチルチオ） フヱニル ]ー5— (4—ピリジル） 一 1, 3 一チアゾールー 4—ィル]フエ二ルェ一テル （参考例 A 23— 300)、
4一 [4一 （3， 5—ジメチルフエニル） 一 5— (4—ピリジル） 一 1, 3—チア ゾールー 2—ィル]フエ二ルメチルスルフイ ド （参考例 A23— 302)、
4— [4— (4ーメ トキシフエニル） 一 5— (4—ピリジル） 一 1 , 3—チアゾ一 ル—2—ィル]フエ二ルメチルスルホキシド （参考例 A23— 303)、
4- [4- (3, 5—ジメチルフエニル） 一 5— （4一ピリジル） .— 1, 3—チア ゾ一ル一 2—ィル]フエ二ルメチルスルホキシド （参考例 A 23 -305 )、 4— [4一 （4—メ トキシフエニル） ー5— （4—ピリジル） 一 1 , 3—チアゾ一 ル— 2—ィル]フエ二ルメチルスルホン （参考例 A 23— 306 )、
4— [4— (3， 5ージメチルフエニル) 一 5— (4—ピリジル） — 1， 3—チア ゾールー 2—ィル]フエ二ルメチルスルホン (参考例 A 23— 308)、
4-[4- (4一フルオロフェニル) —5— (4—ピリジル） 一 1 , 3—チアゾ、一 ルー 2—ィル]フエ二ルメチルスルフイ ド (参考例 A 23 - 309),
4 -[ 4 - (4—クロ口フエニル） — 5— (4—ピリジル） 一 1, 3—チアゾ一ル - 2一ィル]フエ二ルメチルスルフィ ド (参考例 A 23— 3 10)、
4一 [4— (4—フルオロフヱニル） 一5— （4一ピリジル） 一 1 , 3—チアゾー ルー 2—ィル]フエ二ルメチルスルホキシド （参考例 A 23— 3 1 1)、
4— [4— (4ークロロフヱニル） 一5— (4—ピリジル） 一 1, 3—チアゾール 一 2—ィル]フエ二ルメチルスルホキシド （参考例 A 23-3 12),
4一 [4一 （4一フルオロフェニル） 一 5— (4—ピリジル） 一 1 , 3—チアゾ一 ルー 2—ィル]フエ二ルメチルスルホン （参考例 A 23— 3 13)、
4— [4一 （4一クロ口フエニル） 一 5— （4-ピリジル） 一 1, 3—チアゾ一ル —2—ィル〗フエ二ルメチルスルホン （参考例 A 23— 3 14)、 N- [4— (3 , 5—ジメチルフエニル） 一5— (4—ピリジル） 一 1， 3—チ ァゾ一ル— 2—ィル] 一 N，一フエニルゥレア （参考例 A 23— 3 15)、 2—ヒドロキシ一 N— [4— (4ーメトキシフエニル） 一 5— (4—ピリジル） 一 1 , 3—チアゾ一ルー 2—ィノレ]プロピオンアミ ド （参考例 A23— 325)、 4-[4- (3， 4—ジメチルフエニル） 一 5— (4—ピリジル） 一 1 , 3—チア ゾ一ルー 2—ィル]フエ二ルメチルスルフイ ド （参考例 A23— 326)、 4 -[4 - (3, 4—ジメチルフエニル） 一 5— （4—ピリジル） 一 1 , 3—チア ゾ一ル一 2—ィル]フエ二ルメチルスルホキシド （参考例 A 23— 327)、 4一 [4一 （3， 4ージメチルフエニル） 一 5— (4—ピリジル） 一 1 , 3 チア ゾール一 2—ィル]フエ二ルメチルスルホン （参考例 A 23 - 328),
2—ヒドロキシー N— [ 4— (4ーメトキシフエ二ル） 一 5— （4—ピリジル） ― 1， 3—チアゾ一ルー 2—ィノレ]ァセトアミ ド （参考例 A23— 329)、 . 4-[[[4- (3， 5—ジメチルフヱニル） 一 5— （4—ピリジル）.一 1 , 3—チ ァゾールー 2—ィル]ァミノ]カルボニル]安息香酸 （参考例 A23— 337)、
3 -[[[4 - (3， 5—ジメチルフヱニル） 一5— (4—ピリジル） 一 1 , 3—チ ァゾ一ルー 2—ィル]ァミノ]カルボニル]安息香酸 （参考例 A23 - 342)、
4 - (4—フルオロフェニル） 一2—フエニル一 5— (4—ピリジル） 一 1， 3 一チアゾール （参考例 A 44— 1)、
メチル 4一 [4— (3—メチルフエニル） 一5— (4—ピリジル） — 1 , 3—チ ァゾ一ルー 2—ィル] フエニルスルフイ ド （参考例 A 44— 7)、
メチル 4一 [4— (3—メチルフエニル） 一5— （4一ピリジル） 一 1， 3—チ ァゾール一 2—ィル] フエニルスルホキシド （参考例 A 44— 8)、
メチル 4一 [4 - (3—メチルフエニル） 一5— （4一ピリジル） — 1 , 3—チ ァゾ一ルー 2—ィル] フエニルスルホン （参考例 A44— 26)、 又はその塩。
「ァシル基」 としては、 例えば式：一（C = 0)— ; R5、 一（C = 0)— OR5、 一 (C = 0)-NR5R\ -(C = S)-NHR5 又は — S02— R7 (式中、 R5は 水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい 複素環基、 R 6は水素原子又は Cい 6アルキル基、 R 7は置換基を有していてもよ い炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示す。）で表されるァシル 基等が挙げられる。
前記式中、 R 5で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化 水素基」 としては、 例えば、 鎖状又は環状炭化水素基 （例、 アルキル、 アルケニ ル、 アルキニル、 シクロアルキル、 ァリール、 ァラルキル等） 等が挙げられる。 このうち、 炭素数 1ないし 1 6個の鎖状又は環状炭化水素基等が好ましい。
「アルキル」 としては、 例えば C i - eアルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プ 口ピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 ペンチ ル、 へキシル等) 等が好ましい。
「ァルケニル」 としては、 例えば C 2— 6アルケニル （例えば、 ビニル、 ァリル、 イソプロぺニル、 1 ^ブテニル、 2—ブテニル、 3—プテニル、 2—メチルー 2 一プロぺニル、 1—メチルー 2—プロぺニル、 2—メチル— 1 一プロぺニル等） 等が好ましい。
「アルキニル」 としては、 例えば Ο - 6アルキニル （例えば、 ェチニル、 プロ パルギル、 1 一プチニル、 2—プチニル、 3—プチニル、 1—へキシニル等） 等 が好ましい。
「シクロアルキル」 としては、 例えば C 3— 6シクロアルキル （例えば、 シクロ プロピル、 シクロプチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等） 等が好ましい。
「ァリール」 としては、 例えば C 6— 1 4ァリ一ル （例えば、 フエニル、 1—ナフ チル、 2—ナフチル、 2—ビフエ二リル、 3—ビフエ二リル、 4—ビフエ二リル、 2—アンスリル等） 等が好ましい。
「ァラルキル」 としては、 例えば C 7— 1 6ァラルキル （例えば、 ベンジル、 フエ ネチル、 ジフエニルメチル、 1 一ナフチルメチル、 2—ナフチルメチル、 2 , 2 —ジフエニルェチル、 3—フエニルプロピル、 4 一フエニルブチル、 5—フエ二 ルペンチル等） 等が好ましい。
R 5で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 として は、 例えばォキソ、 ハロゲン原子 （例、 フヅ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等）、 C x _ 3アルキレンジォキシ （例、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ等）、 ニトロ、 シァノ、 ハロゲン化されていてもよい C アルキル、 ハロゲン化されていても よい C2— 6ァルケニル、 カルボキシ C2_6アルケニル （例、 2—カルボキシェテ ニル、 2—カルボキシ— 2—メチルェテニル等）、ハロゲン化されていてもよい C 2_6アルキニル、 ハロゲン化されていてもよい C3_6シクロアルキル、 C6— 14ァ リール （例、 フエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル、 2—ビフエ二リル、 3— ビフエ二リル、 4—ビフエ二リル、 2—アンスリル等）、 ハロゲン化されていても よい（ 8アルコキシ、 Cい 6アルコキシ一カルボ二ルー — 6アルコキシ （例、 エトキシカルボニルメチルォキシ等）、ヒドロキシ、 c6— 14ァリールォキシ（例、 フエニルォキシ、 1一ナフチルォキシ、 2—ナフチルォキシ等）、 C7— 16ァラル キルォキシ （例えば、 ベンジルォキシ、 フエネチルォキシ等）、 メルカプト、 ハロ ゲン化されていてもよい — 6アルキルチオ、 c6_14ァリ一ルチオ （例、 フエ二 ルチオ、 1—ナフチルチオ、 2—ナフチルチオ等）、 〇7_16ァラルキルチオ （例 えば、 ベンジルチオ、 フエネチルチオ等）、 ァミノ、 モノー アルキルアミノ (例、 メチルァミノ、.ェチルァミノ等）、 モノー C6— 14ァリ一ルァミノ （例、 フ ェニルァミノ、 1—ナフチルァミノ、 2—ナフチルァミノ等）、 ジ—（ 6アルキ ルァミノ （例、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ェチルメチルァミノ等）、 ジ一 C6— 14ァリールァミノ （例、 ジフエニルァミノ等）、 ホルミル、 カルボキシ、 力 ルボキシ一 C 2_6アルケニル、 カルボキシ一 C i— 6アルキル、 C i— 6アルキル一力 ルボニル （例、 ァセチル、 プロピオニル等）、 （ .3_6シクロアルキル—カルボニル (例、 シクロプロピルカルボニル、 シクロペンチルカルボニル、 シクロへキシル カルボニル等）、 C i_6アルコキシ一カルボニル （例、 メトキシカルボニル、 エト キシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 tert-ブトキシカルボニル等）、 06_！ 4ァリール—カルボニル（例、ベンゾィル、 1—ナフトイル、 2—ナフトイル等）、 C7_16ァラルキル一カルボニル （例、 フエ二ルァセチル、 3—フエニルプロピオ ニル等）、 〇6_14ァリールォキシ—カルボニル （例、 フエノキシカルボニル等）、 C7_16ァラルキルォキシ—カルボニル（例、 ベンジルォキシカルボニル、 フエネ チルォキシカルボニル等）、 5又は 6員複素環一カルポニル （例、 ニコチノィル、 イソニコチノィル、 テノィル、 フロイル、 モルホリノカルボニル、 チオモルホリ ノカルボニル、 ピぺラジン一 1ーィルカルボニル、 ピロリジン一 1ーィルカルボ ニル等）、 力ルバモイル、 チォカルバモイル、 モノー C i_6アルキル一力ルバモイ ル （例、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル等）、 ジ一 アルキル一力 ルバモイル （例、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイル、 ェチルメチル 力ルバモイル等）、 モノー又はジ— C6_14ァリール一力ルバモイル （例、 フエ二 ルカルバモイル、 1一ナフチルカルバモイル、 2—ナフチルカルバモイル等）、 モ ノ一又はジ一 5又は 6員複素環力ルバモイル （例、 2—ピリジルカルバモイル、 3—ピリジルカルバモイル、 4一ピリジルカルバモイル、 2—チェ二ルカルバモ ィル、 3—チェ二ルカルバモイル等）、 Cぃ6アルキルスルホニル （例、 メチルス ルホニル、 ェチルスルホニル等）、 C i_6アルキルスルフィニル （例、 メチルスル フィニル、 ェチルスルフィニル等）、 C6_14ァリ一ルスルホニル （例、 フエニル スルホニル、 1—ナフチルスルホニル、 2—ナフチルスルホニル等）、 C6_14ァ リ'一ルスルフィニル （例、 フエニルスルフィニル、 1—ナフチルスルフィニル、 2—ナフチルスルフィニル等）、 ホルミルァミノ、 C 6アルキル—カルボニルァ ミノ （例、 ァセチルァミノ等）、 C 6一 14ァリール一カルボニルァミノ （例、 ベン ゾィルァミノ、ナフトイルァミノ等）、 C 6アルコキシ一カルボニルァミノ（例、 メ トキシカルボニルァミノ、 エトキシカルボニルァミノ、 プロポキシカルボニル アミノ、 ブトキシカルボニルァミノ等）、 C アルキルスルホニルァミノ （例、 メチルスルホニルァミノ、 ェチルスルホニルァミノ等）、 c6— 14ァリ一ルスルホ ニルァミノ （例、 フエニルスルホニルァミノ、 2—ナフチルスルホニルァミノ、 1—ナフチルスルホニルァミノ等）、 C 6アルキル一カルボニルォキシ (例、 ァ セトキシ、 プロピオニルォキシ等）、 C6_14ァリール—カルボニルォキシ (例、 ベンゾィルォキシ、 ナフチルカルボニルォキシ等）、 C 6アルコキシ一カルボ二 ルォキシ （例、 メ トキシカルボニルォキシ、 エトキシカルボニルォキシ、 プロボ キシカルボニルォキシ、 ブトキシカルボニルォキシ等）、 モノー アルキル一 力ルバモイルォキシ （例、 メチルカルバモイルォキシ、 ェチルカルバモイルォキ シ等）、 ジ— Ci-eアルキル一力ルバモイルォキシ （例、 ジメチルカルバモイルォ キシ、 ジェチルカルバモイルォキシ等）、 C 6— 14ァリール一力ルバモイルォキシ (例、 フエ二ルカルバモイルォキシ、 ナフチルカルバモイルォキシ等）、 ニコチノ ィルォキシ、 置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和璟状ァミノ、 5ないし 10員芳香族複素環基 （例、 2—チェニル、 3—チェニル、 2—ピリジル、 3— ピリジル、 4—ピリジル、 2—キノリル、 3—キノリル、 4—キノリル、 5—キ ノリル、 8—キノリル、 1—イソキノリル、 3—イソキノリル、 4—イソキノリ ル、 5ーィソキノリル、 1一インドリル、 2—インドリル、 3—ィンドリル、 2 一べンゾチアゾリル、 2—べンゾ [b] チェニル、 3—ベンゾ [b] チェニル、 2—ペン、 J [b] フラニル、 3—ベンゾ [b] フラニル等）、 スルホ等が挙げられ o
該 「炭化水素基」 は、 例えば上記置換基を、 置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合、 各置換 基は同一又は異なっていてもよい。
前記 「ハロゲン化されていてもよい C アルキル」 としては、 例えば 1ない し 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素等） を有していてもよい C 6アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-プチル、 tert-ブチル、 ペンチル、 へキ シル等） 等が挙げられる。 具体例としては、 メチル、 クロロメチル、 ジフルォロ メチル、 トリク口ロメチル、 トリフルォロメチル、 ェチル、 2—ブロモェチル、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル、 ペン夕フルォロェチル、 プロピル、 3 , 3 ,
3—トリフルォロプロピル、 イソプロピル、 ブチル、 4 , 4 , 4一トリフルォロ プチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-プチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオ ペンチル、 5 , 5 , 5—トリフルォロペンチル、 へキシル、 6， 6 , 6 _トリフ ルォ口へキシル等が挙げられる。
前記 「ハロゲン化されていてもよい C2— 6アルケニル」 としては、 例えば 1な いし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フヅ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） を有していてもよい C2一 6アルケニル （例、 ビニル、 プロぺニル、 ィ ソプロぺニル、 2—ブテン一 1—ィル、 4—ペンテン一 1—ィル、 5—へキセン — 1—ィル） 等が挙げられる。
前記 「ハロゲン化されていてもよい C2_6アルキニル」 としては、 例えば 1な いし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フヅ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） を有していてもよい C2— 6アルキニル （例、 2—ブチン一 1—ィル、
4—ペンチン— 1—ィル、 5—へキシン一 1—ィル等） 等が挙げられる。 前記 「ハロゲン化されていてもよい C 3— 6シクロアルキル」 としては、 例えば 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素等）を有していてもよい C 3 _ 6シクロアルキル（例、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等） 等が挙げられる。 具体例と しては、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 4 , 4—ジクロロシクロへキシル、 2， 2 , 3 , 3—テトラフルォロシクロペンチル、 4一クロロシクロへキシル等が挙げられる。
前記 「ハロゲン化されていてもよい C i— sアルコキシ」 としては、 例えば 1な いし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フヅ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） を有していてもよい — 8アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プ ロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 ペンチル ォキシ、へキシルォキシ等）等が挙げられる。具体例としては、例えばメトキシ、 ジフルォロメトキシ、 .トリフルォロメトキシ、 エトキシ、 2 , 2， 2—トリフル ォロエトキシ、 プロポキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 4 , 4， 4一トリフル ォロブト シ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ 等が挙げられる。
前記 「ハロゲン化されていてもよい C アルキルチォ」 として.は、 例えば 1 ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、 フッ素、塩素、臭素、 ヨウ素等） を有していてもよい アルキルチオ （例、 メチルチオ、 ェチルチ ォ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオ、 sec-ブチルチオ、 tert-ブチ ルチオ等） 等が挙げられる。 具体例としては、 メチルチオ、 ジフルォロメチルチ ォ、 トリフルォロメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオ、 4 , 4 , 4一トリフルォ口プチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチ ォ等が挙げられる。
前記 「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和璟状ァミノ」 の 「5ないし 7員飽和環状アミノ」 としては、 例えば、 1個の窒素原子と炭素原子以外に、 窒 素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種、 1ないし 4個のへテロ 原子を含んでいてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノが挙げられ、 具体例として は、 ピロリジン一 1—ィル、 ピペリジノ、 ピぺラジン _ 1—ィル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 へキサヒドロアゼピン一 1—ィル等が挙げられる。 該 「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状アミノ」 の 「置換基」 と しては、 例えば — 6アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 sec-プチル、 tert-プチル、 ペンチル、 へキシル等）、 C 6 _ 1 4ァリール （例、 フエニル、 1 一ナフチル、 2—ナフチル、 2—ビフエ二リル、 3—ビフエ二リル、 4ービフエ二リル、 2—アンスリル等）、 C i— 6アルキル一力 ルポニル（例、ァセチル、プロピオニル等）、 5ないし 1 0員芳香族複素環基（例、
2—チェニル、 3—チェニル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル、 2 一キノリル、 3—キノリル、 4—キノリル、 5—キノリル、 8—キノリル、 1— イソキノリル、 3—イソキノリル、 4一イソキノリル、 5—イソキノリル、 1一 インドリル、 2—インドリル、 3—インドリル、 2—ベンゾチアゾリル、 2—ベ ンゾ [ b ] チェニル、 3—ベンゾ [ b ] チェニル、 2—べンゾ [ b ] フラニル、
3—ベンゾ [ b ] フラニル等）、 ォキソ等が 1ないし 3個挙げられる。
R 5で示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複素環基」 として は、 例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又 は 2種、 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 1 4員 （単環、 2環又は 3環 式）複素環、 好ましくは （i) 5ないし 1 4員 （好ましくは 5ないし 1 0員） 芳香 族複素環、 （ii) 5ないし 1 0員非芳香族複素環又は （iii ) 7ないし 1ひ員複素 架橋環から任意の 1個の水素原子を除いてできる 1価の基等が挙げられる。
上記 「5ないし 1 4員 （好ましくは 5ないし 1 0員） の芳香族複素環」 として は、 例えば、 チォフェン、 ベンゾ [ b ] チォフェン、 ベンゾ [ b ] フラン、 ベン ズイミダゾ一ル、 ベンズォキサゾール、 ベンゾチアゾール、 ベンズイソチアゾ一 ル、 ナフト [ 2 , 3 - b ] チォフェン、 フラン、 ピロ一ル、 イミダゾ一ル、 ビラ ゾ一ル、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 インドール、 イソイン ド一ル、 1 H—インダゾ一ル、 プリン、 4 H—キノリジン、 イソキノリン、 キノ リン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 力 ルバゾ一ル、 ?—カルボリン、 フエナントリジン、 ァクリジン、 フエナジン、 チ ァゾ一ル、 イソチアゾ一ル、 フエノチアジン、 イソォキサゾール、 フラザン、 フ ヱノキサジン等の芳香族複素環、 又はこれらの環 （好ましくは単環） が 1ないし 複数個 （好ましくは 1又は 2個） の芳香環 （例、 ベンゼン環等） と縮合して形成 された環等が挙げられる。
上記 「5ないし 1 0員非芳香族複素環」 としては、 例えば、 ピロリジン、 イミ ダゾリン、 ピラゾリジン、 ビラゾリン、 ピペリジン、 ピペラジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ジォキサゾ、一ル、 ォキサジァゾリン、 チアジアゾリン、 トリア ゾリン、 チアジアゾ一ル、 ジチアゾ一ル等が挙げられる。
上記 「7ないし 1 0員複素架橋環」 としては、 例えば、 キヌクリジン、 7—ァ ザビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプタン等が挙げられる。
該 「複素環基」 として好ましくは、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸 素原子から選ばれる 1又は 2種、 好ましくは、 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 1 4員 （好ましくは 5ないし 1 0員） の （単環又は 2環式） 複素環基で ある。 具体的には、 例えば 2 —チェニル、 3—チェニル、 2 —フリル、 3—フリ ル、 2 —ピリジル、 3 —ピリジル、 4—ピリジル、 2 —キソリル、 3—キノリル、 4—キノリル、 5 —キノリル、 8 —キノリル、 1 _イソキノリル、 3 —イソキノ リル、 4一イソキノリル、 5 —イソキノリル、 ピラジニル、 2—ピリミジェル、 4—ピリミジニル、 3 —ピロリル、 2 —イミダゾリル、 3 —ピリダジニル、 3— ィソチアゾリル、 3 —ィソォキサゾリル、 1—ィンドリル、 2 —インドリル、 3 一インドリル、 2—ベンゾチアゾリル、 2—べンゾ [ b ] チェニル、 3—べンゾ [ b ] チェニル、 2—べンゾ [ b ] フラニル、 3—ベンゾ [ b ] フラニル等の芳 香族複素環基、例えば 1—ピロリジニル、 2—ピロリジニル、 3—ピロリジニル、 2 —イミダゾ'リニル、 4一イミダゾリニル、 2—ビラゾリジニル、 3—ビラゾリ ジニル、 4—ビラゾリジニル、 ピペリジノ、 2 —ピぺリジル、 3 -ピぺリジル、 4 —ピペリジル、 1ーピペラジニル、 2 —ピペラジニル、 モルホリノ、 チオモル ホリノ等の非芳香族複素環基等である。
このうち、 例えば炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれ る 1ないし 3個のへテロ原子を含む 5又は 6員の複素環基等が更に好ましい。 具 体的には、 2—チェニル、 3—チェニル、 2 —ピリジル、 3 —ピリジル、 4ーピ リジル、 2 —フリル、 3 —フリル、 ピラジニル、 2 —ピリミジニル、 3 —ピロリ ル、 3—ピリダジニル、 3—イソチアゾ'リル、 3 _イソォキサゾリル、 1—ピロ リジニル、 2—ピロリジニル、 3—ピロリジニル、 2—イミダゾリニル、 4ーィ ミダゾリニル、 2—ビラゾリジニル、 3—ビラゾリジニル、 4一ビラゾリジニル、 ピペリジノ、 2—ピペリジル、 3—ピペリジル、 4—ピペリジル、 1ーピペラジ ニル、 2—ピペラジニル、 モルホリノ、 チオモルホリノ等が挙げられる。
該 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「置換基」 としては、 例えば前記 R 5で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 と同様の もの等が挙げられる。
該 「複素環基」 は、 例えば上記置換基を、 置換可能な位置に 1ないし 5個、 好 ましくは 1ないし 3個有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基 は同一又は異なっていてもよい。
で示される r c^一 6アルキル基」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、ィソプロピル、プチル、ィソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、 へキシル等が挙げられる。
R 7で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 及び 「置換基を有し ていてもよい複素環基」 としては、 例えば前記 R 5で示される 「置換基を有して いてもよい炭化水素基」 及び 「置換基を有していてもよい複素環基」 がそれそれ 挙げられる。
R 1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、 例えば、 R 5で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 が挙げられる。
R 1で示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 としては、 例えば、 R 5 で示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 が挙げられる。
R 1で示される 「置換基を有していてもよいアミノ基」 としては、 （ 1 ) 置換基 を 1又は 2個有していてもよいアミノ基及び （2 ) 置換基を有していてもよい璟 状ァミノ基が挙げられる。
上記 （ 1 ) の 「置換基を 1又は 2個有していてもよいアミノ基」 の 「置換基」 としては、 例えば、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していて もよい複素環基、 ァシル基、 置換基を有していてもよいアルキリデン基等が挙げ られる。 これら 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 及び 「置換基を有して いてもよい複素環基」 としては、 前記 R 5で示される 「置換基を有していてもよ い炭化水素基」 及び「置換基を有していてもよい複素環基」 と同様のものがそれ ぞれ挙げられる。
該 「置換基を有していてもよいアルキリデン基」 の 「アルキリデン基」 として は、 例えば C i - eアルキリデン （例えば、 メチリデン、 ェチリデン、 プロピリデ ン等） 等が挙げられる。 該 「置換基を有していてもよいアルキリデン基」 の 「置 換基」 としては、 前記 R 5で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の「置換基」と同様のものが 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個挙げられる。 上記 「置換基を 1又は 2個有していてもよいアミノ基」 の 「置換基」 が 2個の 場合、 各置換基は同一又は異なっていてもよい。
上記 （2 ) の 「置換基を有していてもよい環状アミノ基」 の 「環状アミノ基」 としては、 1個の窒素原子と炭素原子以外に、 窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子 から選ばれる 1又は 2種、 1ないし 4個のへテロ原子を含んでいてもよい 5ない し 7員非芳香族環状アミノ基が挙げられ、 具体例としては、 ピロリジン— 1—ィ ル、 ピペリジノ、 ピペラジン一 1—ィル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 へキサ ヒドロアゼピン一 1—ィル、 イミダゾリジン一 1—ィル、 2 , 3—ジヒドロ一 1 H—イミダゾ一ル一 1—ィル、 テトラヒドロ一 1 ( 2 H) —ピリミジニル、. 3， 6—ジヒドロー 1 ( 2 H ) —ピリミジニル、 3，' 4—ジヒドロー 1 ( 2 H) —ピ リミジニル等が挙げられる。 「置換基を有していてもよい環状アミノ基」の「置換 基」 としては、 例えば、 前記 R 5で示される 「置換基を有していてもよい炭化水 素基」 の 「置換基」 として詳述した 「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽 和環状アミノ」 の 「置換基」 と同様のもの等が 1ないし 3個挙げられる。
1個のォキソを有する 5ないし 7員非芳香族環状アミノ基の具体例としては、 2—ォキソイミダゾリジン一 1一ィル、 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H— ィミダゾ一ル一 1—ィル、 2—ォキソテトラヒドロー 1 ( 2 H)—ピリミジニル、 2—ォキソー3， 6—ジヒドロ一 1 ( 2 H ) —ピリミジニル、 2—ォキソ一 3， 4—ジヒドロ一 1 ( 2 H ) —ピリミジニル、 2—ォキソピロリジン一 1—ィル、 2ーォキソピペリジノ、 2—ォキソピペラジン一 1一ィル、 3—ォキソピペラジン ー1一ィル、 2—ォキソ一 2， 3 , 4 , 5 , 6 , 7—へキサヒドロアゼピン一 1 fル等 が挙げられる。 R1は好ましくは、 置換基を有していてもよいアミノ基及び置換基を有してい てもよぃァリール基等である。 該 「置換基を有していてもよいアミノ基」 として 好ましくは、式：一（C = 0)— R5、一（C =〇）一 OR5、一（C = 0)— NR5R6、 — (C = S)_NHR5 又は 一 S02— R7〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕 で表されるァシルを 1又は 2個有していてもよいアミノ基等である。
更に好ましくは、 R1は、 式： 一（C = 0)— R5 又は 一（C = 0)— NR5R6 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表されるァシルを 1又は 2個有してい てもよぃァミノ基等である。
該 「置換基を有していてもよいァリール基」 として好ましくは、 例えば C^— 6 アルキルチオ、 C6_14ァリールチオ、 C卜 6アルキルスルフィニル、 c6— 14ァ リ一ルスルフィニル、 C — 6アルキルスルホニル、 C 6— 14ァリ一ルスルホニル及 びカルボキシ等から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい C6— 14ァ リ一ル基 （好ましくはフヱニル等） 等である。
特に、 R1としては、
①ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい Cぃ6アルキル、 カルボキシ C2_
6アルケニル、 ハロゲン化されていてもよい C i— eアルコキシ、 Ci— 6アルコキシ 一カルボニル一 アルコキシ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 モノ一又はジ一C -fj アルキルァミノ、 カルボキシ、 C卜 6アルコキシ一カルボニル、 モノ一又はジー C アルキル一力ルバモイル、 C 6_14ァリール—カルボニルァミノ、 Ci— 3ァ ルキレンジォキシ、 アルキルチオ、 C6_14ァリ一ルチオ、 C L— 6アルキル スルフィニル、 Ce_14ァリ一ルスルフィニル、 C 6アルキルスルホニル、 c6 — 14ァリ一ルスルホニル、 ニトロ等から選ばれる置換基を 1ないし 5個有してい てもよい C6— 14ァリール基 （好ましくは C6— 10ァリール）、
②ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい — 6アルキル、 カルボキシ C2_ 6アルケニル、 ハロゲン化されていてもよい — 6アルコキシ、 C — 6アルコキシ —カルボ二ルー C — 6アルコキシ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 モノー又はジー C -e アルキルァミノ、 カルボキシ、 C アルコキシ一カルボニル、 モノ一又はジー
C アルキル—力ルバモイル及び C 6— 14ァリール—カルボニルァミノから選 ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい Cト8アルキル基、 ③ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい C i— 6アルキル、 カルボキシ C2_ 6アルケニル、 ハロゲン化されていてもよい Cぃ6アルコキシ、 — 6アルコキシ —カルボ二ルー C卜 6アルコキシ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 モノ一又はジ アルキルァミノ、 カルボキシ、 C卜 6アルコキシ一カルボニル、 モノ一又はジー C ^6アルキル一力ルバモイル及ぴ C 6_14ァリ一ルーカルボニルァミノから選 ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい C3_6シクロアルキル基 （例、 シ
④〇7_16ァラルキル基 （例、 フヱニルー C 6アルキル基）、
⑤炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1種又は 2種、
1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 10員の芳香族複素環基 （例、 ピリジ ル、 チェニル等の 5ないし 6員の芳香族複素環基)、
⑥ C6— 14ァリール （例、 フヱニル）、 C卜6アルキル—カルボニル又はォキソを 有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる
1又は 2種、 1ないし 2個のへテロ原子を含む 5ないし 10員の非芳香族複素環 基 （例、 ピペリジノ、 ピペラジノ等の 5又は 6員の非芳香族環状アミノ基）、
⑦次の （1) 〜 （7) から成る群から選ばれる置換基を 1又は 2個有していてもよ ぃァミノ基 〔（1) d— 6アルキル、 （2) C6— 14ァリール、 （3) C7— 16ァラルキ ル、 （4) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ないし 2個のへテロ原子を含む 5ないし 6員複素環基（例、 ピリジル）、 （5)ハロゲン原 子、 — 6アルキル、 C — 6アルコキシ、 カルボキシ、 C i_6アルコキシ一カルボ ニル、 シァノ、 テトラジン等から選ばれる置換基を 1ないし 3個それそれ有して いてもよい C 1 _ 6アルキル—カルボニル、 C 3— 6シクロアルキル―力ルボニル、 C6— 14ァリール一カルボニル、 C7— 16ァラルキル一カルボニル、 Ci— 6アルキ ル—力ルバモイル又は 5あるいは 6員複素環—カルボニル基、 （6)ハロゲン原子、 Ci-eアルキル、 C i_6アルコキシ、カルボキシ、 C 6アルコキシ—カルボニル、 シァノ、 ニトロ、 モノ一若しくはジ一 d— eアルキルアミノ等から選ばれる置換 基を 1ないし 3個有していてもよい C 6— i 4ァリ一ルー力ルバモイル基、 （7)ジ一 アルキルアミノー Ci— eアルキリデン〕、 又は
⑧カルボキシ基などが好ましく用いられる。 R 2で示される 「置換基を有していてもよいピリジル基」 の 「ピリジル基」 と しては、 1—、 2—、 3—又は 4一ピリジル基が挙げられる。
R 2で示される 「置換基を有していてもよいピリジル基」 の 「置換基」 として は、 例えば前記 R 5で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置 換基」 と同様のものが挙げられる。
該 「ピリジル基」 は、 例えば上記置換基を、 置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合、 各置換 基は同一又は異なっていてもよい。 また、 該 「ピリジル基」 の環内窒素原子は、 N—ォキシド化されていてもよい。
R 2は、 好ましくは置換基を有していてもよいピリジル基 （例、 3—ピリジル 基、 4—ピリジル基など、 好ましくは 4—ピリジル基） である。
また、 R 2としては、 Cj— 6アルキル （例、 メチル）、 ヒドロキシ及び（^ ^ァ ル.キル一カルボニルォキシ （例、 ァセチルォキシ） から成る群から選ばれる置換 基を 1ないし 2個有していてもよぃピリジル基などが好ましい。
R 3で示される 「置換基を有していてもよい芳香族基」 の 「芳香族基」 として は、 芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基が挙げられる。 .
該 「芳香族炭化水素基」 としては、 例えば炭素数 6ないし 1 4個の単環式又は 縮合多環式 （2又は 3環式） 芳香族炭化水素基等が挙げられる。 その具体例とし て、 例えばフエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 2—ビフエ二リル、 3—ビ フエ二リル、 4—ビフエ二リル、 2—アンスリル等の〇6 _ 1 4ァリール等が挙げら れる。
該 「芳香族複素璟基」 としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子 及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種、 好ましくは、 1ないし 4個のへテロ原子 を含む 5ないし 1 4員 （好ましくは 5ないし 1 0員） の （単環又は 2環式） 芳香 族複素環基である。 具体的には、 例えば 2—チェニル、 3—チェニル、 2—フリ ル、 3—フリル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル、 2—キノリル、 3一キノリル、 4一キノリル、 5—キノリル、 8—キノリル、 1—ィソキノリル、 3—イソキノリル、 4—イソキノリル、 5 _イソキノリル、 ピラジニル、 2—ピ リミジニル、 4—ピリミジニル、 3—ピロリル、 2—イミダゾリル、 3—ピリダ ジニル、 3—イソチアゾリル、 3—イソォキサゾリル、 1一インドリル、 2—ィ ンドリル、 3—インドリル、 2—ベンゾチアゾリル、 2—べンゾ [b]チェニル、 3—べンゾ [b] チェニル、 2—べンゾ [b] フラニル、 3—べンゾ [b] フラ ニル等の芳香族複素環基が挙げられる。
該 「置換基を有していてもよい芳香族基」 の 「置換基」 としては、 例えば前記 R5で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 と同様の ものが 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個挙げられる。 置換基の個数が 2個 以上の場合、 各置換基は同一又は異なっていてもよい。 また、 隣接する 2個の置 換基は 4ないし 7員非芳香族炭素環を形成してもよい。 好ましくは 5員非芳香族 炭素環である。
R 3は好ましくは置換基を有していてもよい C6— 10ァリ一ル基である。 更に好 ましくは、置換基を有していてもよいフエニル基である。これら C6_10ァリール 基及びフェニル基の置換基としては 、ロゲン原子、 C i _ 3アルキレンジォキシ、 ハロゲン化されていてもよい. アルキル、 カルボキシ C2_6アルケニル、 C3 _6シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよい C卜8アルコキシ、 ヒドロキシ、
C7_16ァラルキルォキシ、 C i_6アルキル一カルボニルォキシ及びカルボキシか ら選ばれる 1ないし 3個の置換基が好ましく、 特に、 ハロゲン化されていてもよ い C卜 6アルキル (例、 メチル、 ェチルなどの C 3アルキル）、 ハロゲン化され ていてもよい C 8アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシなどの C アルコキ シ） が好ましい。 また、 置換基として隣接する 2個のアルキル基が結合して 5員 非芳香族炭素環を形成していてもよい。
ただし、 化合物 （I) は、 式
Figure imgf000041_0001
〔式中、 A rは芳香環の炭素原子を介してチアゾール環に結合する無置換又は置 換ァリール基を、 I ま水素原子、 ァシル基又は芳香環の炭素原子を介して窒素原 子に結合する炭素数 10個以下の 1価の芳香族基を示す。〕で表される化合物を含 まない場合が好ましい。
化合物 （I) としては、 例えば、 化合物 （l a) が好ましい。
化合物 （la) としては、 次の （A) 〜 （B) の化合物等が好ましい。
(A) R1が①式：—（C = 0)— 又は 一（C = 0)— NR5R6 〔式中、 各記号 は前記と同意義を示す。〕で表されるァシルを 1又は 2個有していてもよいアミノ 基又は② C 6アルキルチオ、 C6_14ァリ一ルチオ、 C 6アルキルスルフィニ ル、 C6_14ァリ一ルスルフィニル、 C丄—6アルキルスルホニル、 〇6ー14ァリー ルスルホニル及びカルボキシ等から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していても よい C6_14ァリール基；
R2が アルキル、 ヒドロキシ及び C i— eアルキル—カルボニルォキシから 選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよいピリジル基；
R 3がハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい C — 6アルキル、ハロゲン化 されていてもよい C i_6アルコキシ及びカルボキシから選ばれる置換基を 1ない し 5個有していてもよい 06—14ァリール基である化合物 （ I a)。
(B) R1が （i) ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい アルキル、 カルボキシ C2— 6アルケニル、 ハロゲン化されていてもよい C アルコキシ、
C丄— 6アルコキシ一カルボ二ルー C i_6アルコキシ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 モノ 一又はジー C — 6アルキルァミノ、カルボキシ、 C i— 6アルコキシ一カルボニル、 モノ一又はジ一 C — 6アルキル一力ルバモイル及び C 6— 14ァリール—カルボ二 ルァミノから選ばれる置換基を 1ないし 5個それぞれ有していてもよい C 8ァ ルキル、 c 3_6シクロアルキル又は c 6— 14ァリール （好ましくは c6— 10ァリ一 ル)、
(ii) 5員複素環基、
(iii) (1) — 6アルキル、 （2) C6— 14ァリール、 （3) C7— 16ァラルキル、 （4) 6員複素環基及び （5) ハロゲン原子、 Ci_6アルキル、 Ci— 6アルコキシ、 カル ボキシ及び C i— 6アルコキシ一カルボニルから選ばれる置換基を 1ないし 3個そ れそれ有していてもよい C i— eアルキル一カルボニル、 €；3-6シクロアルキル一 カルボニル、 C6— 14ァリ一ルーカルボニル、 7—16ァラルキル一カルボニル、 Cい 6アルキル一力ルバモイル又は 5あるいは 6員複素環—カルボニルから選ば れる置換基を 1又は 2個有していてもよいアミノ基、 又はジ— C卜6アルキルァ ミノー Cぃ6アルキリデンを有していてもよいアミノ基、
(iv) C i— 6アルキル一力ルポニル又はォキソで置換されていてもよい 5又は 6 員非芳香族環状アミノ基又は
(V) カルボキシ基；
R2が C アルキル、 ヒドロキシ及び C アルキル一カルボニルォキシから 選ばれる置換基を 1ないし 3個を有していていもよいピリジル基；
R3がハロゲン原子、 C卜 3アルキレンジォキシ、ハロゲン化されていてもよい — 6アルキル、 カルボキシ C2_6アルケニル、 ハロゲン化されていてもよい C丄 — 8アルコキシ、 ヒドロキシ、 C7— 16ァラルキルォキシ及び ( ト 6アルキル—カル ボニルォキシから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していていもよい 。ァ リール基 （置換基として隣接する 2個のアルキル基が結合して 5員非芳香族炭素 環を形成していてもよい） である化合物 （Ia)。
さらに、 化合物.（I) 又は化合物 （la) の好ましい具体例としては、
[4 - (4ーメトキシフエニル) - 5 - (4—ピリジル） 一 1， 3—チアゾ一ルー 2—ィル]ァミン （参考例 A13— 14)、
[4—フエ二ルー 5— （4一ピリジル） 一1, 3—チアゾ一ル一 2—ィル]ァミン (参考例 A 13-15),
N—メチル [4 - (4—メトキシフエニル） - 5 - (4—ピリジル) — 1, 3— チアゾ一ルー 2—ィル] ァミン （参考例 A 13— 16 )、
N_メチル [4—フエ二ルー 5— (4—ピリジル） 一 1, 3—チアゾールー 2— ィル] アミン （参考例 A 13— 47)、
N—メチル [4 - (4一フルオロフヱニル） 一5— (4—ピリジル) - 1, 3- チアゾ一ル— 2—ィル] ァミン （参考例 A 13— 69)、
N—メチル [4— (4ークロロフヱニル） 一5— (4—ピリジル） 一1， 3—チ ァゾ一ル一 2—ィル] ァミン (参考例 A 13— 70)、
N—メチル [4— (4—ブロモフエニル） 一 5— (4—ピリジル） — 1, 3—チ ァゾ、一ルー 2 _ィル] ァミン （参考例 A13— 71)、
2—フエ二ルー N— [4—フエ二ルー 5— （4一ピリジル） 一 1, 3—チアゾ、一 ルー 2—ィル] ァセトアミ ド （参考例 A 23— 29)、
3—フエ二ルー N— [4—フエニル一 5— （4—ピリジル） 一 1 3一チア、）一 ル—2—ィル] プロピオンアミ ド （参考例 A 23— 30)、
N— [4— (3—クロ口フエニル） 一 5— (4—ピリジル） 1 , 3—チアゾー ルー 2—ィル] ァセトアミ ド （参考例 A23— 49)、
N— [4— （3 -クロロフヱニル） 一 5— (4—ピリジル） ― 3一チアゾ ルー 2—ィル] プロピオンアミ ド （参考例 A23— 50)、
N- [4- (3—メチルフエニル） 一 5 - (4—ピリジル） 一 3一チアゾ ル—2—ィル] ァセトアミ ド （参考例 A 23— 5 1)ヽ
N- [4- (3—メチルフエニル） 一 5— （4一ピリジル） - 3一チアゾ ル— 2—ィル] プロピオンアミ ド （参考例 A 23— 52)、
[4 - (3—クロロフヱニル） 一 5— （ 4—ピリジル） ― 3一チアゾ一ルー 2 一ィル]ァミン （参考例 A23— 59)、
[4 - (3—メチルス： ϋニル） 一5— (4 ピリジル） 一 1 3一チアゾール— 2 —ィル]ァミン （参考例 Α23— 60)、
[4 - (4ークロロフヱニル） 一 5— （4 ピリジル） 一 1 3一チアゾ一ルー 2 一ィル〗ァミン （参考例 A 23-6 1)、
[4— (4—メチルフヱニル） 一 5— （4一ピリジル） 1 , 3一チアゾ一ルー 2
—ィル]ァミン （参考例 A 23— 62 )、
N— [4—フエ二ルー 5— （4一ピリジル） 一 1， 3—チアゾ一ル一 2—ィル] ァセトアミ ド （参考例 A 23— 7 1 )、
N—フエニル一 [4一 （4ーメトキシフエ二ル） 一5— （4一ピリジル） - 1， 3 一チアゾ一ルー 2—ィル]ァミン （参考例 A 23— 80)、
N- [4- (4—メ トキシフエ二ル） 一5— （4一ピリジル） 一 1 3一チアゾ —ル— 2—ィル] ニコチンアミ ド （参考例 A 23— 101)、
N— [4 - (4—メ トキシフエ二ル） 一 5— (4—ピリジル） ― 1 3一チアゾ —ル—2—ィル] イソニコチンアミ ド （参考例 A23 - 102)、
[4 - (3, 4—ジメチルフヱニル） 一 5— （4一ピリジル） 一 3一チアゾ一 ルー 2—ィル]ァミン （参考例 A 23- 125), N— [4- (3 , 5—ジメチルフエニル） 一5— (4—ピリジル） — 1 , 3—チ ァゾ一ルー 2—ィル] ァセトアミド （参考例 A23— 128)、
[4- (2—ナフチル） 一5— (4—ピリジル） 一 1, 3—チアゾ一ルー 2—ィル] ァミン （参考例 A 23— 144)、
N—ェチル— N'— [4一（4ーメ トキシフヱニル）一 5—（4—ピリジル）― 1， 3—チアゾ一ルー 2—ィル] ゥレア （参考例 A 23— 156)、
N— [4- (3 , 5—ジメチルフエニル） 一5— （4_ピリジル） _ 1 , 3—チ ァゾ一ル— 2—ィル] イソニコチンアミド （参考例 A 23 - 200),
N—ェチル一[4一 （4—メ トキシフヱニル） 一 5— (4—ピリジル） 一 1, 3— チアゾ一ルー 2—ィル]ァミン （参考例 A23— 269 )、
N—プロピル一 [4— ( 3 , 5—ジメチルフヱニル）一 5—（4一ピリジル）一 1，
3 _チアゾ一ル一 2—ィル]ァミン （参考例 A 23— 276)、
N_ブチル— [4— (3 , 5—ジメチルフエニル） 一5— (4—ピリジル） 一 1， 3—チアゾ一ルー 2—ィル]ァミン （参考例 A23— 280)、
N—ベンジル一 [4一 ( 3 , 5—ジメチルフエニル）一 5— (4—ピリジル）一 1 ,
3—チアゾ一ルー 2—ィル]ァミン （参考例 A23— .28 1)、
N—プロピル一 [4— (4—メ トキシフエニル) - 5 - (4一ピリジル） — 1 , 3 —チアゾ一ルー 2—ィル]ァミン （参考例 A 23— 290)、
N—ィソプロピル一 [4一（4—メ トキシフエニル）ー 5— (4—ピリジル）一 1 , 3—チアゾ一ル一 2—ィル]ァミン （参考例 A 23— 29 1)、
N- [4— (4—メ トキシフエニル） 一5— (4—ピリジル） 一 1, 3—チアゾ —ルー 2—ィル] —N，一フヱニルゥレア （参考例 A 23 - 296),
4- [[[4- (4—メ トキシフヱニル） 一 5 _ (4 _ピリジル） 一 1, 3—チアゾ、 —ル— 2—ィル]ァミノ]カルボニル]安息香酸 （参考例 A 23— 299)、 メチル 4— [2— [4— （メチルチオ） フヱニル]— 5— (4—ピリジル） 一 1, 3 —チアゾ一ル— 4—ィル]フエ二ルェ一テル （参考例 A 23 - 300),
4— [4— (3， 5—ジメチルフエニル） 一 5— （4一ピリジル） — 1, 3—チア ゾ一ル— 2—ィル]フエ二ルメチルスルフィ ド (参考例 A 23— 302)、
4— [4一 （4—メ トキシフエニル） 一 5— (4—ピリジル） 一 1， 3—チアゾ一 ルー 2—ィル]フエ二ルメチルスルホキシド （参考例 A 23— 303)、
4-[4- (3, 5—ジメチルフエニル） 一 5— （4一ピリジル） — 1, 3—チア ゾ一ル— 2—ィル]フエ二ルメチルスルホキシド （参考例 A 23— 305)、 4-C4 - (4—メ トキシフエニル） ー5— （4一ピリジル） 一 1 , 3—チアゾ一 ル一 2—ィル]フエ二ルメチルスルホン （参考例 A 23— 306 )、
4 -[ 4 - (3, 5—ジメチルフエニル） 一 5— (4—ピリジル） 一 1, 3—チア ゾ'一ルー 2—ィル]フエ二ルメチルスルホン （参考例 A 23— 308)、
4 -[ 4 - (4一フルオロフヱニル） 一 5— （4一ピリジル） 一 1 , 3—チアゾ'一 ルー 2—ィル]フエ二ルメチルスルフィ ド （参考例 A 23 - 309),
4一 [4一 （4ークロロフヱニル） 一 5— （4一ピリジル） 一 1 , 3—チアゾ一ル — 2—ィル]フエ二ルメチルスルフイ ド (参考例 A 23—3 10)、
4一 [4一 （4—フルオロフヱニル） 一5— (4—ピリジル） 一 1， 3—チアゾ一 ルー 2—ィル]フエ二ルメチルスルホキシド （参考例 A 23— 3 1 1 )、
4一 [4一 （4ークロロフヱニル） ー5— （4一ピリジル） 一 1， 3—チアゾール 一 2—ィル]フエ二ルメチルスルホキシド （参考例 A23— 3 12)、
4一 [4一 （4一フルオロフヱニル） 一 5— (4—ピリジル） 一 1 , 3—チアゾー ル— 2一ィル]フエ二ルメチルスルホン (参考例 A 23 -3 13)、
4— [4一 （4ークロロフヱニル） 一 5— (4—ピリジル) 一 1 , 3—チアゾ一ル ― 2—ィル]フエ二ルメチルスルホン (参考例 A 23- 3 14),
N— [4— （3, 5—ジメチルフエニル） 一5— （4—ピリジル） 一： L , 3—チ ァゾ一ル一 2—ィル] —N '—フエニルゥレア （参考例 A 23-315), 2—ヒドロキシ一 N— [4— (4-メ トキシフエニル） 一 5— (4—ピリジル） 一 1， 3—チアゾール _ 2—ィル]プロピオンアミ ド （参考例 A23— 325)、 4-[4 - (3, 4—ジメチルフエニル） 一 5— (4—ピリジル） 一 1, 3—チア ゾ一ルー 2—ィル]フエ二ルメチルスルフイ ド （参考例 A23— 326)、
4一 [4一 （3， 4—ジメチルフエニル） 一5— （4一ピリジル） 一 1, 3—チア ゾ一ルー 2—ィル]フエ二ルメチルスルホキシド (参考例 A 23— 327)、 4-[4- (3， 4—ジメチルフエニル） 一 5— （4—ピリジル） — 1， 3—チア ゾールー 2—ィル]フエ二ルメチルスルホン （参考例 A 23 - 328), 2—ヒドロキシー N— [4— (4ーメ トキシフエニル） 一 5— （4—ピリジル） ― 1， 3一チアゾ一ル— 2—ィル]ァセトアミ ド （参考例 A 23— 329)、 4 -[[[ 4 - (3, 5—ジメチルフエニル） 一5— (4—ピリジル） 一 1 , 3—チ ァゾ'ール— 2—ィル]ァミノ]カルボニル]安息香酸 （参考例 A 23— 337)、 3 -[[[4 - (3, 5—ジメチルフエニル） 一 5— （4一ピリジル） 一 1 , 3—チ ァゾールー 2—ィル]アミノ】カルボニル]安息香酸 （参考例 A 23— 342)、 又はその塩等が好ましい。
また、 化合物 （I) 又は （l a) の好ましい具体例としては、 4一 （4—フル オロフェニル） 一 2—フエニル一 5—（4一ピリジル） 一 1， 3—チアゾ一ル（参 考例 A 44- 1), メチル 4— [4 - (3—メチルフエニル） 一 5— (4—ピリジ ル）一 1， 3—チアゾ一ルー 2—ィル]フエニルスルフィ ド（参考例 A 44— 7)、 メチル 4— [4 - (3—メチルフエニル） —5— (4一ピリジル) — 1 , 3—チ ァゾ一ル一 2—ィル]フエニルスルホキシド（参考例 A 44-8),メチル 4— [4 一 （3—メチルフエニル） 一5— (4—ピリジル） 一 1， 3—チアゾ一ル一2— ィル] フエニルスルホン （参考例 A44— 26) なども挙げられる。
さらに、 化合物 （I) 又は （I a) としては、
(S) -N- [4- (3-メチルフヱニル） -5- (2- (卜フヱニルェチルァミノ） -4 -ピ リジル） - 1，3-チアゾ一ル -2-ィル] ニコチンアミ ド、
(R) - N- [4- (3-メチルフヱニル） -5- (2- (卜フヱニルェチルァミノ） -4-ピ リジル） -1,3-チアゾール -2-ィル] ニコチンアミ ド、
(S) -N- [4- (3-メチルフヱニル） -5- (2- -フヱニルェチルァミノ） -4-ピ リジル） -1,3-チアゾール -2-ィル] -2-メチルニコチンアミ ド、
(R) -N- [4- (3-メチルフエニル） -5 - (Z- (1 -フヱニルェチルァミノ） -4-ピ リジル） - 1，3-チアゾ一ル -2-ィル] -2-メチルニコチンアミ ド、
(S) -N- [4- (3-メチルフエニル) -5- (2- ひ-フエニルェチルァミノ） -4-ピ リジル） -1，3-チアゾ一ル- 2-ィル] -2-クロ口ニコチンアミ ド、
(R) -N- [4- (3-メチルフエニル） -5- (2- -フエニルェチルァミノ） -4-ピ リジル） - 1，3-チアゾ一ル -2-ィル] -2-クロ口ニコチンアミ ド、
(S) - N- [4- (3-メチルフヱニル） -5- (2- (卜フヱニルェチルァミノ） -4-ピ リジル） -1,3-チアゾ'一ル -2-ィル] -2-メ トキシニコチンアミ ド、
(R) -N- [4- (3-メチルフヱニル） -5- (2- (1-フヱニルェチルァミノ） -4-ピ リジル） -1, 3-チアゾ一ル- 2-ィル] -2-メ トキシニコチンアミ ド、
N- [5- (2-ベンジルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） - 1，3-チアゾ' —ル- 2-ィル] ニコチンアミ ド、
N- [5- (2-ベンジルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） -1，3-チアゾ —ル -2-ィル] -2-メトキシニコチンアミド、
N- [5- (2-ベンジルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） - 1，3-チアゾ' —ル- 2-ィル] -2-クロ口ニコチンアミ ド、
N- [5- (2-ペンジルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チアゾ' —ル -2-ィル] -2_メチルニコチンアミ ド、
N- [5- (2-ベンゾィルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チア ゾ一ル- 2-ィル] ニコチンアミ ド、
N- [5- (2-ベンゾィルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チア ゾ一ル- 2-ィル] -2-メチルニコチンアミ ド、
N- [5- (2-ベンゾィルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チア ゾール -2-ィル] -2-クロ口ニコチンアミ ド、
N- [5- (2-ベンゾィルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） - 1，3-チア ゾ一ル -2-ィル] -2-メ トキシニコチンアミ ド、
(S) -N- -フエニルェチル） -4- [2-ェチル -4- (3-メチルフヱニル） -1，3- チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルアミン、
(R) -N- (卜フヱニルェチル） -4- [2-ェチル -4- (3-メチルフヱニル） - 1，3- チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジルァミン、
(S) -N- ( フヱニルェチル） -4- [4- (3-メチルフ： ニル） -2-プロピル- 1，3 -チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジルァミン、
(R) -N- ( フヱニルェチル） -4- [4- (3-メチルフエニル） -2-プロピル- 1,3 -チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジルァミン、
(S) -N- (1-フヱニルェチル） -4- [2-プチル- 4- (3-メチルフヱニル） -1，3- チアゾール -5-ィル] -2-ピリジルァミン、 ( ) - N- (1-フヱニルェチル） -4- [2-ブチル -4- (3-メチルフエニル） - 1，3- チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミン、
(S) -N- -フヱニルェチル） -4- [4- (3-メチルフヱニル） -2- (4-メチルチ オフェニル） -1 , 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジルァミン、
(R) -N- (卜フヱニルェチル） -4- [4- (3-メチルフヱニル） -2- (4-メチルチ オフェニル） -1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミン、
(S) -N- (1-フヱニルェチル） -4- [4- (3-メチルフヱニル） -2- (4-メチルス ルホニルフエニル） -1,3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミン、
(R) -N- (1-フヱニルェチル） -4- [4- (3-メチルフヱニル） -2- (4-メチルス ルホニルフエニル） -1，3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルアミン、
(S) -N- (卜フヱニルェチル） -4- [2- (4-フルオロフヱニル） -4- (3-メチル フエニル） -1, 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジルァミン、
(R) - N- (1-フヱニルェチル） -4- [2- (4-フルオロフヱニル） -4- (3-メチル フエニル） -1， 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジルァミン、 又はその塩なども好ま しい。
化合物 （ I ) 及び （l a ) の塩としては、 例えば金属塩、 アンモニゥム塩、 有 機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性又は酸性アミノ酸との塩等 が挙げられる。 金属塩の好適な例としては、 例えばナトリウム塩、. カリウム塩等 のアルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリウム塩等のアルカリ土 類金属塩；アルミニゥム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、 例えばトリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 2 , 6—ル チジン、 ェ夕ノ一ルァミン、 ジエタノールァミン、 トリェ夕ノールァミン、 シク 口へキシルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N , N，ージベンジルエチレンジァ ミン等との塩が挙げられる。 無機酸との塩の好適な例としては、 例えば塩酸、 臭 化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等との塩が挙げられる。 有機酸との塩の好適な例 としては、 例えばギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フ夕ル酸、 フマル酸、 シユウ 酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コバク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。 塩基性ァ ミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばアルギニン、 リジン、 オル二チン等と の塩が挙げられ、 酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばァスパラギン 酸、 グル夕ミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、 薬学的に許容し得る塩が好ましい。 例えば、 化合物内に酸性官能基 を有する場合にはアルカリ金属塩（例、 ナトリウム塩、 カリウム塩等）、 アルカリ 土類金属塩 （例、 カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリウム塩等） 等の無機塩、 アンモニゥム塩等、 また、 化合物内に塩基性官能基を有する場合には、 例えば塩 酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等の無機酸との塩、 又は酢酸、 フタル酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 メタンスルホ ン酸、 P—トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
化合物 （I ) (化合物 （l a ) も含む） の製造法について以下に述べる。
化合物 （I ) は、 下記の反応式 1ないし 2で示される方法又はそれに準じた方 法等により得られるほか、 例えば、 特閧昭 6 0 - 5 8 9 8 1号公報、 特開昭 6 1 - 1 0 5 8 0号公報、 特表平 7 - 5 0 3 0 2 3号公報、 WO 9 3 / 1 5 0 7 1 , D E - A - 3 6 0 1 4 1 U 特開平 5— 7 0 4 4 6号公報等に記載の方法又はそ れに準じた方法等により得られる。
以下の反応式 1ないし 2中の化合物の各記号は、 前記と同意義を示す。 反応式 中の化合物は塩を形成している場合も含み、 該塩としては、 例えば化合物 （I ) の塩と同様のもの等が挙げられる。
¾ 、式
R3COR8
Figure imgf000051_0001
(IX)
Figure imgf000051_0002
(X)
(la)
化合物 (11)、 (111)、 (V)、 (VII)ヽ (XI)、 (XIII) 及び (XIV) は、 市販されて V、る場合には市販品をそのまま用いることもでき、 自体公知の方法又はこれらに 準じた方法に従って製造することもできる。
化合物 （IV)は化合物 （Π) と化合物 （III) とを塩基の存在下、 縮合すること により得られる。
化合物 (III) 中、 R8は、 ①例えば ( 6アルコキシ （例、 メトキシ、 ェトキ シ等）、②ジ— C アルキルアミノ （例、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等）、 ③ N— Ce—i。ァリール一 N— C丄_6アルキルアミノ （例、 N-フエ二ルー N—メ チルァミノ等）、 ④ C6— 10ァリール及び （又は） アルキルで置換されてい てもよい 3ないし 7員環状アミノ （例、 ピロリジノ、 モルホリノ、 メチルアジリ ジン一 1ーィル等) 等を示す。
化合物 （III) の使用量は、 化合物 （II) 1モルに対し、 約 0. &ないし約 3. 0モル、 好ましくは約 0. 8ないし約 2. 0モルである。 塩基の使用量は、 化合物（Π) 1モルに対し、 約 1 . 0ないし約 3 0モル、 好ま しくは約 1 . 0ないし約 1 0モルである。
該 「塩基」 としては、 例えば炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 等の塩基性塩類、水酸化ナトリウム、水酸化力リウム等の無機塩基類、ピリジン、 ルチジン等の芳香族ァミン類、 トリェチルァミン、 トリプロピルァミン、 トリブ チルァミン、 シクロへキシルジメチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 N , N—ジメチルァニリン、 N—メチルビペリジン、 N—メチルピロリジン、 N—メ チルモルホリン等の第 3級ァミン類、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム等のァ ルカリ金属水素化物類、 ナトリウムアミド、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 リ チウムへキサメチルジシラジド等の金属アミド類、 ナトリウムメトキシド、 ナト リウムェトキシド、 カリウム tert-ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げ られる。
本反応は、 無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えばハロゲン化炭化水素 類、 脂肪族炭化水素類、 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 アミ ド類、 アルコール 類、 水又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、 通常約一 5ないし約 2 0 0 °C、 好ましくは約 5ないし約 1 5 0 °C である。反応時間は通常約 5分ないし約 7 2時間、好ましくは約 0 . 5な.いし約 3 0時間である。
生成物は反応液のまま、 あるいは粗製物として次の反応に用いることもできる が、 常法に従って反応混合物から単離することもでき、 再結晶、 蒸留、 クロマト グラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物 （VIII ) は、 化合物 ( IV) を酸で処理することにより得られる。
酸の使用量は、 化合物（IV) 1モルに対し、 約 1 . 0ないし約 1 0 0モル、 好ま しくは約 1 . 0ないし約 3 0モルである。
該 「酸」 としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等の鉱酸類が用いられる。 本反応は、 反応に不活性な溶媒存在下にて行う。 該溶媒は、 反応が進行する限 り特に限定されないが、 例えば水、 水とアミド類との混合物、 水とアルコール類 との混合物等が用いられる。 反応温度は、 通常 2 0ないし約 2 0 0 °C、 好ましくは約 6 0ないし約 1 5 0 °C である。 反応時間は、 通常約 3 0分ないし約 7 2時間、 好ましくは約 1ないし約 3 0時間である。
生成物は反応液のまま、 あるいは粗製物として次の反応に用いることもできる が、 常法に従って反応混合物から単離することもでき、 再結晶、 蒸留、 クロマト グラフィ—等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物 （VII I) は、 化合物 （V) を塩基で処理して得られる化合物 （VI ) と化合 物 （VI I) とを縮合することによつても得られる。
化合物 （VI) 中、 Mは、 例えばリチウム、 ナトリウム、 カリウム等のアルカリ 金属を示す。
化合物 （VII ) 中、 R 9としては、 例えば前記 R 8と同様のものが挙げられる。 · 塩基の使用量は、 化合物 （V) 1モルに対し、 約 1 . 0ないし約 3 0モル、 好ま しくは約 1 . 0ないし約 1 0モルである。
該 「塩基」 としては、 例えばナトリウムアミ ド、 リチウムジイソプロピルアミ. ド、 リチウムへキサメチルジシラジド等の金属アミ ド類が用いられる。
本反応は、 無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、 芳香族炭化水素類、 エーテル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。 反応温度は、通常約一 7 8ないし約 6 0 °C、好ましくは約一 7 8ないし約 2 0 °C である。反応時間は、通常約 5分ないし約 2 4時間、好ましくは約 0 . 5ないし約 3時間である。
生成物は反応液のまま、 あるいは粗製物として次の反応に用いることもできる が、 常法に従って反応混合物から単離することもでき、 再結晶、 蒸留、 クロマト グラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物（IX)は、化合物 (VIII )をハロゲン類で処理することにより得られる。 本反応は、 所望により塩基又は塩基性塩の存在下で行う。
ハロゲン類の使用量は、 化合物 （VII I) 1モルに対し、 約 1 . 0ないし約 5 . 0 モル、 好ましくは約 1 . 0ないし約 2 . 0モルである。
該 「ハロゲン類」 としては、 臭素、 塩素、 ヨウ素等が挙げられる。 塩基の使用量は、化合物（VI II) 1モルに対し、約 1 . 0ないし約 1 0 . 0モル、 好ましくは約 1 . 0ないし約 3 . 0モルである。
該 「塩基」 としては、 例えばピリジン、 ルチジン等の芳香族ァミン類、 トリエ チルァミン、 トリプロピルァミン、 トリプチルァミン、 シクロへキシルジメチル ァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 Ν , Ν—ジメチルァニリン、 Ν—メチルビ ペリジン、 Ν—メチルピロリジン、 Ν—メチルモルホリン等の第 3級アミン類等 が挙げられる。
塩基性塩の使用量は、 化合物 （VIII ) 1モルに対し、 約 1 . 0ないし約 1 0 . 0 モル、 好ましくは約 1 . 0ないし約 3 . 0モルである。
該 「塩基性塩」 としては、 例えば炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシゥ ム、 炭酸水素ナトリウム、 酢酸ナトリウム、 酢酸カリウム等が挙げられる。 本反応は、 無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば.、 エーテル類、 芳香 族炭化水素類、 脂肪族炭化水素類、 アミド類、 ハロゲン化炭化水素類、 二トリル 類、 スルホキシド類、 有機酸類、 芳香族ァミン類又はこれら二種以上の混合物等 が用いられる。
反応温度は、 約— 2 0ないし約 1 5 0 °C；、 好ましくは約 0ないし約 1 0 0 °Cで ある。 反応時間は、 通常 5分ないし約 2 4時間、 好ましくは約 1 0分ないし約 5 時間である。
生成物は反応液のまま、 あるいは粗製物として次の反応に用いることもできる が、 常法に従って反応混合物から単離することもでき、 再結晶、 蒸留、 クロマト グラフィ—等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物（la)は、化合物（IX) と化合物（X) とを縮合することにより得られる。 本反応は、 所望により塩基の存在下にて行う。
化合物 （IX) 中、 Halは、 ハロゲン類を示す。
化合物 （X)は、 市販されている場合には、 市販品をそのまま用いてもよく、 ま た、 自体公知の方法又はこれに準じた方法、 更には以下の反応式 2で示される方 法等により得られる。
化合物 （X) の使用量は、 化合物 （IX) 1モルに対し、 約 0 . 5ないし約 3 . 0 モル、 好ましくは約 0 . 8ないし約 2 . 0モルである。
塩基の使用量は、 化合物（IX) 1モルに対し、 約 1 . 0ないし約 3 0モル、 好ま しくは約 1 . 0ないし約 1 0モルである。
該 「塩基」 としては、 例えば炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭酸水素ナトリゥム等の塩基性塩類、 ピリジン、 ルチジン等の芳香族ァミン類、 トリェチルァミン、 トリプロピルァミン、 トリブチルァミン、 シクロへキシルジ メチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 N，N—ジメチルァニリン、 N—メ チルピペリジン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルモルホリン等の第 3級アミ ン類等が挙げられる。
本反応は、 無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 ハロゲン化炭化水 素類、 脂肪族炭化水素類、 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 アミド類、 アルコー ル類、 二トリル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、 約ー5なぃし約2 0 0 ° 好ましくは約 5ないし約 1 5 0 °Cであ る。反応時間は、通常約 5分ないし約 7 2時間、好ましくは約 0 . 5ないし約 3 0 時間である。
生成物は反応液のまま.、 あるいは粗製物として次の反応に用いることもできる が、 常法に従って反応混合物から単離することもでき、 再結晶、 蒸留、 クロマト グラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。
反応式 2
Figure imgf000056_0001
(XI) (XII) 解
R
Figure imgf000056_0002
(XIV) (X)
LawessonlKs^ 化合物 （XI I) は、 化合物 （XI) と式 R 4 Hで表されるァミン類と.を縮合する ことにより得られる。
R 4は、 前記 R 1で示される 「置換基を有していてもよいアミノ基」 を示す。 化合物 （XI) 中、 R 1 Gは、 アルコキシを示す。 該 「アルコキシ」 としては、 例 えばメトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ等の C i- eァ ルコキシ等が挙げられる。
該「ァミン類」 の使用量は、 化合物 （XI) 1モルに対し、 約 1 . 0ないし約 3 0 モル、 好ましくは約 1 . 0ないし約 1 0モルである。
本反応は、 無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 ハロゲン化炭化水 素類、 脂肪族炭化水素類、 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 アミ ド類、 アルコー ル類、 二トリル類、 ケトン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。 反応温度は、 約一 5ないし約 2 0 0 °C、 好ましくは約 5ないし約 1 2 0 °Cであ る。反応時間は、通常約 5分ないし約 7 2時間、好ましくは約 0 . 5ないし約 3 0 時間である。
生成物は反応液のまま、 あるいは粗製物として次の反応に用いることもできる が、 常法に従って反応混合物から単離することもでき、 再結晶、 蒸留、.クロマト グラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。 化合物 （X) は、 化合物 （XI I) を酸又は塩基を用いて加水分解することにより 得られる。
酸及び塩基の使用量は、化合物 （XII) 1モルに対し、 それそれ約 0 . 1ないし 約 5 0モル、 好ましくは約 1ないし約 2 0モルである。
該「酸」 としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類、 三塩化ホウ素、 三臭化ホウ素等のルイス酸類、ルイス酸とチオール類又はスルフィ ド類との併用、 トリフルォロ酢酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸類等が用いられる。
該 「塩基」 としては、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化バリ ゥム等の金属水酸化物類、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等の塩基性塩類、 ナト リウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム tert-ブトキシド等の金属 アルコキシド類、 トリェチルァミン、 イミダゾ一ル、 ホルムアミジン等の有機塩 基類等が用いられる。
本反応は、 無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、.例えば、 アルコール類、 ェ 一テル類、 芳香族炭化水素類、 脂肪族炭化水素類、 ハロゲン化炭化水素類、 スル ホキシド類、 水又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応時間は、 通常約 1 0分ないし約 5 0時間、 好ましくは約 3 0分ないし約 1 2時間である。 反応温度は、 通常約 0ないし約 2 0 0 °C、 好ましくは約 2 0ない し約 1 2 0 °Cである。
化合物 （X) は、 化合物 （XIII ) を塩基の存在下、 硫化水素で処理することによ つても得られる。
硫化水素の使用量は、 化合物 （XIII ) 1モルに対し、 約 1ないし約 3 0モルで あ 。
塩基の使用量は、 化合物（XII I ) 1モルに対し、 約 1 . 0ないし約 3 0モル、 好 ましくは約 1 . 0ないし約 1 0モルである。
該 「塩基」 としては、 例えばピリジン、 ルチジン等の芳香族ァミン類、 トリエ チルァミン、 トリプロピルァミン、 トリブチルァミン、 シクロへキシルジメチル ァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 Ν , Ν—ジメチルァニリン、 Ν—メチルビ ペリジン、 Ν _メチルピロリジン、 Ν—メチルモルホリン等の第 3級アミン類等 が挙げられる。
本反応は、 無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 ハロゲン化炭化水 素類、 脂肪族炭化水素類、 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 芳香族ァミン類又は これら二種以上の混合物等が用いられる。
本反応は、 常圧又は加圧下で行われる。 反応温度は、 通常約— 2 0ないし約 8 0 °C、 好ましくは約 _ 1 0ないし約 3 0 °Cである。 反応時間は、 通常約 5分ない し約 7 2時間、 好ましくは約 0 . 5ないし約 3 0時間である。
生成物は反応液のまま、 あるいは粗製物として次の反応に用いることもできる が、 常法に従って反応混合物から単離することもでき、 再結晶、 蒸留、 クロマト グラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物 （X) は、 化合物 （XI II) を酸の存在下、 ジチォリン酸 0,0-ジェチルェ ステルで処理することによつても得られる。
ジチオリン酸 0,0-ジェチルエステルの使用量は、化合物（XIII ) 1モルに対し、 約 1ないし約 3モル好ましくは約 1ないし約 2モルである。
酸の使用量は、 化合物 （XII I) 1モルに対し、 約 3ないし約 1 0モルである。 該「酸」 としては、 例えば塩化水素、 臭化水素等の鉱酸等が挙げられる。
本反応は、 無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 ハロゲン化炭化水 素類、 脂肪族炭化水素類、 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 エステル類、 アルコ —ル類、 水又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、通常約— 2 0ないし約 8 0 °C、好ましくは約一 1 0ないし約 3 0 °C である。反応時間は、通常約 5分ないし約 7 2時間、好ましくは約 0 . 5ないし約 3 0時間である。
生成物は反応液のまま、 あるいは粗製物として次の反応に用いることもできる が、 常法に従って反応混合物から単離することもでき、 再結晶、 蒸留、 クロマト グラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物 （X) は、 化合物 （XIV) を五硫化リン又はローソン （Lawesson ) 試薬で 処理することによつても得られる。 五硫ィヒリン又はローソン試薬の使用量は、化合物（XIV) 1モルに対して、約 0 . 5ないし約 1 0モル、 好ましくは約 0 . 5ないし約 3モルである。
本反応は、 無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 エーテル類、 芳香 族炭化水素類、 脂肪族炭化水素類、 ハロゲン化炭化水素類又はこれら二種以上の 混合物等が用いられる。
反応時間は、 通常 1 0分ないし約 5 0時間、 好ましくは約 3 0分ないし約 1 2 時間である。 反応温度は、 通常約 0ないし約 1 5 0 ° 好ましくは約 2 0ないし 約 1 2 0 °Cである。
生成物（X)は反応液のまま、 あるいは粗製物として次の反応に用いることもで きるが、 常法に従って反応混合物から単離することもでき、 再結晶、 蒸留、 .クロ マトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物（l a )がァシルァミノ体である場合は、対応するアミン体を自体公知の ァシル化反応に付して目的物を得ることもできる。
例えば、 化合物 （l a ) 中、 R 1が置換基を有していてもよいァシルァミノであ る化合物は、 対応する 2—チアゾールァミンとァシル化剤とを、 所望により塩基 ' 又は酸の存在下、 反応させることにより得られる。
.ァシル化剤の使用量は、 対応する 2—チアゾールァミン 1モルに対し、 約 1 . 〇ないし約 5 . 0モル、 好ましくは約 1 . 0ないし約 2 . 0モルである。
該 「ァシル化剤 j としては、 例えば、 目的物のァシル基に対応するカルボン酸 又はその反応性誘導体 （例えば、 酸ハライ ド、 酸無水物、 エステル等） 等が挙げ られる。
塩基又は酸の使用量は、 対応する 2—チアゾ一ルァミン 1モルに対し、 約 0 . 8ないし約 5 . 0モル、 好ましくは約 1 . 0ないし約 2 . 0モルである。
該 「塩基」 としては、 例えばトリェチルァミン、 ピリジン、 4ージメチルアミ ノビリジン等が挙げられる。
該 「酸」 としては、 例えばメタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 カン - ファースルホン酸等が挙げられる。
本反応は、 無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 エーテル類、 芳香 族炭化水素類、 脂肪族炭化水素類、 アミド類、 ハロゲン化炭化水素類、 二トリル 類、 スルホキシド類、 芳香族ァミン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられ 反応温度は約一 2 0ないし約 1 5 0 °C、 好ましくは約 0ないし約 1 0 0 °Cであ る。 反応時間は通常約 5分ないし約 2 4時間、 好ましくは約 1 0分ないし約 5時 間である。
生成物は反応液のまま、 あるいは粗製物として次の反応に用いることもできる が、 常法に従って反応混合物から単離することもでき、 再結晶、 蒸留、 クロマト グラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物（ I a )が N—ォキシド休である場合には対応するピリジル体を有機過酸 で処理することにより得られる。
有機過酸の使用量は、 対応するピリジル体 1モルに対し、 約 0 . 8ないし約 1 0モル、 好ましくは約 1 . 0ないし約 3 . 0モルである ό
該 「有機過酸」 としては、 例えば過酢酸、 過トリフルォロ酢酸、 メ夕クロ口過 安息香酸等が挙げられる。 .
本反応は、 無溶媒あるいは反応に不活性な溶媒存在下に行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 ハロゲン化炭化水 素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、有機酸類、 エーテル類、 アミド類、 スルホキシド類、 アルコール類、 二トリル類、 ケトン類又はこれら二種以上の混 合物等が用いられる。
反応温度は、約一 2 0 °Cないし約 1 3 0 °C、好ましくは約 0 °Cないし約 1 0 0 °C である。 反応時間は、 通常約 5分ないし約 7 2時間、 好ましくは約 0 . 5ないし 約 1 2時間である。
また、 N—ォキシド体は、 対応するピリジル体を過酸化水素又はアルキルヒド 口ペルォキシドで、 所望により塩基、 酸又は金属酸化物の存在下、 処理すること によっても得られる。
過酸化水素又はアルキルヒドロペルォキシドの使用量は、 対応するピリジル体 1モルに対し、 約 0 . 8ないし約 1 0モル、 好ましくは約 1 . 0ないし約 3 . 0 モルである。
該 「アルキルヒドロペルォキシド」 としては、 例えば tert-プチルヒドロペル ォキシド、 クメンヒドロペルォキシド等が挙げられる。
塩基、 酸又は金属酸化物の使用量は、 対応するピリジル体 1モルに対し約 0. 1ないし約 30モル、 好ましくは約 0. 8ないし約 5モルである。
該 「塩基」 としては、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の無機塩基 類、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等の塩基性塩類等が挙げられる。
該「酸」としては、例えば塩酸、硫酸、過塩素酸等の鉱酸類、三フッ化ホウ素、 塩化アルミニウム、 四塩化チタン等のルイス酸類、 ギ酸、 酢酸等の有機酸類等が 挙げられる。
該 「金属酸化物」 としては、 例えば酸化バナジウム （V205)、 四酸化ォスミ ゥム （Os04)、 酸化タングステン （W03)、 酸化モリブデン （Mo03)、 二酸 化セレン （Se02)、 酸化クロム （Cr03) 等が挙げられる。 . 本反応は、 無溶媒あるいは反応に不活性な溶媒存在下に行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 ハロゲン化炭化水 素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、有機酸類、 .エーテル類、 ァミド類、 スルホキシド類、 アルコール類、 二トリル類、 ケトン類又はこれら二種以上の混 合物等が用いられる。
反応温度は、約一 20°Cないし約 130°C、好ましくは約 0°Cないし約 100°C である。 反応時間は、 通常約 5分ないし約 72時間、 好ましくは約 0. 5ないし 約 12時間である。
生成物は反応液のまま、 あるいは粗製物として次の反応に用いることもできる が、 常法に従って単離する事もでき、 再結晶、 蒸留、 クロマトグラフィー等の分 離手段により容易に精製することができる。
化合物（la)が S—ォキシド体である場合には対応するスルフィ ド体を過酸化 物で処理することにより得られる。
過酸化物の使用量は、 対応するスルフィ ド体 1モルに対し、 約 0. 8ないし約 10モル、 好ましくは約 1. 0ないし約 3. 0モルである。
該 「過酸化物」 としては、 例えば過酢酸、 過トリフルォロ酢酸、 メタクロ口過 安息香酸、 過硫酸カリウム、 メタ過ヨウ素酸等が挙げられる。
本反応は、 無溶媒あるいは反応に不活性な溶媒存在下に行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 ハロゲン化炭化水 素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、有機酸類、 エーテル類、 アミド類、 スルホキシド類、 アルコール類、 二トリル類、 ケトン類又はこれら二種以上の混 合物等が用いられる。
反応温度は、約一 20°Cないし約 130°C、好ましくは約 0°Cないし約 100°C である。 反応時間は、 通常約 5分ないし約 72時間、 好ましくは約 0. 5ないし 約 12時間である。
また、 S—ォキシド体は、 対応するスルフイ ド体を過酸化水素又はアルキルヒ ドロペルォキシドで、 所望により塩基、 酸又は金属酸化物の存在下、 処理するこ とによっても得られる。
過酸化水素又はアルキルヒドロペルォキシドの使用量は、 対応するスルフィ ド 体 1モルに対し、 約 0. 8ないし約 10モル、 好ましくは約 1. 0ないし約 3. 0モルである。
該.「アルキルヒドロペルォキシド」 としては、 例えば tert-プチルヒドロペル ォキシド、 クメンヒドロペルォキシド等が挙げられる。
該「塩基、 酸又は金属酸化物」 の使用量は、 対応するスルフィ ド体 1モルに対 し約 0. 1ないし約 30モル、 好ましくは約 0. 8ないし約 5モルである。 該 「塩基」 としては、 例えば水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム等の無機塩基 類、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等の塩基性塩類等が挙げられる。 —
該「酸」としては、例えば塩酸、硫酸、過塩素酸等の鉱酸類、三フッ化ホウ素、 塩化アルミニウム、 四塩化チタン等のルイス酸類、 ギ酸、 酢酸等の有機酸類等が 挙げられる。
該 「金属酸化物」 としては、 例えば酸化バナジウム （V205)、 四酸化ォスミ ゥム （Os04)、 酸化タングステン （W03)、 酸化モリブデン （Mo03)、 二酸 化セレン （Se02)、 酸化クロム （Cr03) 等が挙げられる。
本反応は、 無溶媒あるいは反応に不活性な溶媒存在下に行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 ハロゲン化炭化水 素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、有機酸類、エーテル類、 アミド類、 スルホキシド類、 アルコール類、 二トリル類、 ケトン類又はこれら二種以上の混 合物等が用いられる。
反応温度は、約— 2 0 °Cないし約 1 3 0 °C、好ましくは約 0 °Cないし約 1 0 0 °C である。 反応時間は、 通常約 5分ないし約 7 2時間、 好ましくは約 0 . 5ないし 約 1 2時間である。
生成物は反応液のまま、 あるいは粗製物として次の反応に用いることもできる が、 常法に従って単離する事もでき、 再結晶、 蒸留、 クロマトグラフィー等の分 離手段により容易に精製することができる。
前記各反応において、 原料化合物が置換基としてァミノ、 カルボキシ、 ヒドロ キシを有する場合、 これらの基にぺプチド化学等で一般的に用いられるような保 護基が導入されたものであってもよく、 反応後に必要に応じて保護基を除去する ことにより目的化合物を得ることができる。
ァミノの保護基としては、 例えばホルミル又はそれそれ置換基を有していても よい C i _ 6アルキル—カルボニル （例えば、 ァセチル、 プロピオニル等）、 フエ二 ルカルボニル、 C卜 6アルコキシ—カルボニル （例えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル等）、 フエニルォキシカルボニル、 C 7— 1 ()ァラルキルォキシ 一カルボニル (例えば、 ベンジルォキシカルボニル等）、 トリチル、 フ夕ロイル等 が用いられる。これらの置換基としては、 ハロゲン原子（例えば、 フッ素、塩素、 臭素、 ヨウ素等）、 d— 6アルキル一カルボニル (例えば、 ァセチル、 プロピオ二 ル、 バレリル等）、 ニトロ等が用いられ、 置換基の数は 1ないし 3個である。 カルボキシの保護基としては、例えばそれぞれ置換基を有していてもよい C卜 6アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 tert - ブチル等）、 フエニル、 トリチル、 シリル等が用いられる。 これらの置換基として は、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等）、 ホルミル、
6アルキル一カルボニル （例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチルカルボニル 等）、 ニトロ、 0ぃ 6アルキル (例えば、 メチル、 ェチル、 tert -プチル等）、 C 6 一 1 0ァリ一ル （例えば、 フエニル、 ナフチル等） 等が用いられ、 置換基の数は 1 ないし 3個である。 ヒドロキシの保護基としては、例えばそれそれ置換基を有していてもよい — 6アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 tert- プチル等）、 フエニル、 C 7— ァラルキル （例えば、 ベンジル等）、 ホルミル、 C 丄ー6アルキル—カルボニル （例えば、 ァセチル、 プロピオニル等）、 フエ二ルォキ シカルボニル、 C 7— i i 7ラルキルォキシ—カルボニル （例えば、 ベンジルォキシ カルボニル等）、 テトラヒドロビラニル、 テトラヒドロフラニル、 シリル等が用い られる。 これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、 フヅ素、塩素、 臭素、 ヨウ素等）、 C 6アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 tert-ブチル等）、 C 7 _ ! ァラルキル （例えば、 ベンジル等）、 C 6— 1 0ァリール （例えば、 フエニル、 ナ フチル等）、 ニトロ等が用いられ、 置換基の数は 1ないし 4個である。
また、保護基の除去方法としては、自体公知又はそれに準じる方法が用いられ、 例えば酸、 塩基、 紫外光、 ヒドラジン、 フエニルヒドラジン、 N—メチルジチォ 力ルバミン酸ナトリウム、 テトラプチルアンモニゥムフルオリ ド、 酢酸パラジゥ ム等で処理する方法又は還元反応が用いられる。 - いずれの場合にも、 更に所望により、 公知の脱保護反応、 ァシル化反応、 アル キル化反応、 水素添加反応、 酸化反応、 還元反応、 炭素鎖延長反応、 置換基交換 反応を各々、 単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物 ( I )を合成することができる。これらの反応は、例えば、新実験化学講座 1 4、 1 5卷、 1 9 7 7年 （丸善出版） 等に記載の方法が採用される。
前記 「アルコール類」 としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノ —ル、 イソプロパノール、 tert-プ夕ノール等が挙げられる。
前記 「エーテル類」 としては、 例えば、 ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルェ —テル、 ジフエ二ルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 1 , 2—ジメト キシェタン等が挙げられる。
前記 「ハロゲン化炭化水素類」 としては、 例えば、 ジクロロメ夕ン、 クロロホ ルム、 1 , 2—ジクロロェ夕ン、 四塩化炭素等が挙げられる。
前記 「脂肪族炭化水素類」 としては、 例えば、 へキサン、 ペン夕ン、 シクロへ キサン等が挙げられる。
前記「芳香族炭化水素類」としては、例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クロ口べンゼン等が挙げられる。
前記 「芳香族ァミン類」 としては、 例えば、 ピリジン、 ルチジン、 キノリン等 が挙げられる。
前記 「アミド類」 としては、 例えば、 N，N—ジメチルホルムアミド、 Ν , Ν— ジメチルァセトアミド、 へキサメチルホスホリックトリアミド等が挙げられる。 前記 「ケトン類」 としては、 例えば、 アセトン、 メチルェチルケトン等が挙げ られる。
前記 「スルホキシド類」 としては、 例えば、 ジメチルスルホキシド等が挙げら れる。
前記 「二トリル類」 としては、 例えば、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリル等 が挙げられる。 · .
前記 「有機酸類」 としては、 例えば、 酢酸、 プロピオン酸、. トリフルォロ酢酸 等が挙げられる。
前記 「エステル類」 としては、 例えば、 酢酸メチル、 酢酸ェチル、 プロピオン 酸メチル等が挙げられる。
上記反応により、 目的物が遊離の状態で得られる場合には、 常法に従って塩に 変換してもよく、 また塩として得られる場合には、 常法に従って遊離体又は他の 塩に変換することもできる。 かくして得られる化合物 （I ) は、 公知の手段例え ば転溶、 濃縮、 溶媒抽出、 分溜、 結晶化、 再結晶、 クロマトグラフィー等により 反応溶液から単離、 精製することができる。
化合物 （I ) が、 コンフィギユレ一ショナル アイソマ一 （配置異性体）、 ジァ ステレオマ一、 コンフォーマ一等として存在する場合には、 所望により、 前記の 分離、 精製手段によりそれそれを単離することができる。 また、 化合物 （I ) が ラセミ体である場合には、 通常の光学分割手段により S体及び R体に分離するこ とができる。
化合物 （I ) に立体異性体が存在する場合には、 この異性体が単独の場合及び それらの混合物の場合も本発明に含まれる。
また、 化合物 ( I ) は、 水和物又は非水和物であってもよい。
化合物（I )は同位元素（例、 3 H、 1 4 C、 3 5 S )等で標識されていてもよい。 〔化合物 （II)〕
( 1) N—ォキシド化されていてもよい式
Figure imgf000066_0001
〔式中、 Rlaは水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有し ていてもよい複素環基、 置換基を有していてもよいアミノ基又はァシル基を、 R2aは置換基を有していてもよい芳香族基を、
R3aは水素原子、 置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有していて もよい芳香族炭化水素基を、
Xaは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を、
Yaは結合手、 酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子又は式 NR4a (式中、 R4aは水素原子、.置換基を有して.いてもよい炭化水素基又はァシル基を示す） で 表される基を、 及び Zaは結合手または置換基を有していてもよい 2価の鎖状炭 化水素基を示す。〕 で表される化合物又はその塩、
(2) Zaが置換基を有していてもよい 2価の鎖状炭化水素基である第 （1) 項 記載の化合物、
(3) 式
Figure imgf000066_0002
〔式中、 nは 0又は 1を示し、 他の記号は第 （1)項記載と同意義を示す〕 で表 される化合物又はその塩である第 （1)'項記載の化合物、
(4) Rlaは （i)水素原子、
(ii) Ci— 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 C3— 6シク 口アルキル基、 C6— 14ァリール基または 07_16ァラルキル基 〔これらの基は、 ォキソ、 ハロゲン原子、 C i_3アルキレンジォキシ、 ニトロ、 シァノ、 ハロゲン化されていてもよい アルキル、 ハロゲン化されていても よい c2— 6アルケニル、 カルボキシ c2_6アルケニル、 ハロゲン化されていても よい C2— 6アルキニル、 ハロゲン化されていてもよい〇3— 6シクロアルキル、 C6 ― 14ァリール、 ハロゲン化されていてもよい Ci-sアルコキシ、 Ci-eアルコキシ 一カルボ二ルー Cぃ6アルコキシ、 ヒドロキシ、 C6— 14ァリ一ルォキシ、 C7—
6ァラルキルォキシ、 メルカプト、 ハロゲン化されていてもよい Ci— eアルキルチ ォ、 C6一 14ァリ一ルチオ、 C7一 16ァラルキルチオ、 ァミノ、 モノー Ci— 6アル キルァミノ、 モノー C6— 14ァリ一ルァミノ、 ジ一 アルキルァミノ、 ジー C 6— 14ァリ一ルァミノ、 ホルミル、 カルボキシ、 C アルキル一カルボニル、 C
3— 6シクロアルキル—カルボニル、 C アルコキシ一カルボニル、 C6— 14ァリ 一ルーカルボニル、 c7_16ァラルキル一カルボニル、 c6— 14ァリールォキシ一 カルボニル、 C 7— 16ァラルキルォキシ一カルボニル、 5又は 6員複素璟力ルポ二 ル、 力ルバモイル、 チォカルバモイル、 モノー C卜 6アルキル一力ルバ ΐィル、 ジー C i— 6アルキル一力ルバモイル、 C6— 14ァリ一ルー力ルバモイル、 5又は 6 員複素環力ルバモイル、 C アルキルスルホニル、 C 4ァリ一ルスルホニル、
C丄_6アルキルスルフィニル、 c6— 14ァリ一ルスルフィニル、 ホルミルァミノ、 C丄—6アルキル一カルボニルァミノ、 C6— 1 4ァ リール—カルボニルァミノ、 （ 丄
—6アルコキシ—カルボニルァミノ、 C 6アルキルスルホニルァミノ、 C6— 14 ァリ一ルスルホニルァミノ、 C 6アルキル—カルボニルォキシ、 C6— 14ァリ一 ルーカルボニルォキシ、 C i— 6アルコキシ—力ルポニルォキシ、 モノ― Cト 6ァ ルキル一力ルバモイルォキシ、 ジー C アルキル一力ルバモイルォキシ、 C6—
14ァリール—力ルバモイルォキシ、 ニコチノィルォキシ、 1個の窒素原子と炭素 原子以外に、 窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ 原子を 1ないし 4個含んでいてもよい 5ないし 7員飽和環状アミノ （この環状ァ ミノは、 Ci-eアルキル、 〇6_14ァリール、 C アルキル一カルボニル、 5な いし 10員芳香族複素環基およびォキソから成る群から選ばれる置換基を有して いてもよい）、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又 は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 10員芳香族複素環基、スルホ、 スルファモイル、 スルフイナモイルおよびスルフエナモイルから成る群 （置換基
A群） から選ばれる置換基を有していてもよい〕、
(iii)置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素 原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4 個含む 5ないし 14員の複素環基、
(iv) 式： 一（ C = 0)— R5a、 一（C = 0)— OR5a、 一（C =〇）一NR5aR6a、 -(C = S)-NHR5a 又は — S02— R7a
(式中、 R5aは①水素原子、 ②置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよ い Ci— 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 C3— 6シクロア ルキル基、 C 6 _ 4ァリ一ル基若しくは C 7— 6ァラルキル基又は③置換基 A群か ら選ばれる置換基を有していてもよい、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び 酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14 員の複素環基を、 R6aは水素原子又は アルキル基を、 R7aは①置換基 A群 から選ばれる置換基を有していてもよい C i— 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 C3_6シクロアルキル基、 C6— 14ァリール基若しくは C7— 16ァラルキル基又は②置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素 原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原 子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の複素環基を示す） で表されるァシル基、 (V)アミノ基（このアミノ基は、①置換基 A群から選ばれる置換基を有していても よい C 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 C3— 6シクロ アルキル基、 C6— 14ァリール基若しくは〇7_16ァラルキル基、 ②置換基 A群か ら選ばれる置換基を有していてもよい、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び 酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14 員の複素環基、 ③上記（iv)に示したァシル基および④置換基 A群から選ばれる置 換基を有していてもよい — 6アルキリデン基から成る群から選ばれる置換基を 有していてもよい）、 または
(vi) 1個の窒素原子と炭素原子以外に、 窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選 ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含んでいてもよい 5ないし 7員非 芳香族環状アミノ基 （この環状アミノ基は、 アルキル、 〇6_14ァリール、 アルキル一カルボニル、 5ないし 10員芳香族複素環基およびォキソから 成る群から選ばれる置換基を有していてもよい） を；
R2aは①置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい C 6— 14単環式又 は縮合多環式の芳香族炭化水素基又は②置換基 A群から選ばれる置換基を有して いてもよい炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の芳香族複素環基を；
R3aは①水素原子、 ②置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよいピリ ジル基又は③置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい C 6— i 4単環式 又は縮合多環式の芳香族炭化水素基を；
xaは〇、 s、 soまたは so2を；
Yaは結合手、 0、 S、 SO、 S02又は式 NR4a (式中、 ！^ は①水素原子、 ②置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい Ci-eアルキル基、 C2— e アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 C3— 6シクロアルキル基、 C6— 14ァリ一ル 基若しくは C 7一 16ァラルキル基又は③上記（iv)に示したァシル基を示す）で表さ れる基を；
Zaは結合手または置換基 A群から選ばれる置換基を有していてもよい C
5アルキレン基、 C 2- i 6アルケニレン基または C 2— 6アルキニレン基を示す第
( 1 )項または第 （ 3 ) 項記載の化合物、
( 5 ) Rlaが置換基を有していてもよいアミノ基である第（ 1 )項記載の化合物、 (6) Rlaが （i) アルキル基、 (ii) Ci— 6アルキルチオ、 C — eアルキ ルスルホニルおよびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよい C 6_14ァリール基または （iii)式一（C = 0)— R5a' (式中、 R5a 'は① Ci— 6アル キル基、② C6_14ァリ一ル基または③炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸 素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員 の複素璟基を示す） で表されるァシルを 1又は 2個有していてもよいアミノ基で ある第 （1)項記載の化合物、
(7) Rlaが—（C = 0)— R5a" (式中、 R5a "は① 06_14ァリール基または②炭 素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ 原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の複素環基を示す） で表されるァシルを 1又は 2個有していてもよいアミノ基である第 （1) 項記載の化合物、
(8) R2aが置換基を有していてもよい C6 14ァリ一ル基である第（1)項記載 の化合物、
(9) R2aがハロゲン原子もしくは アルコキシで置換されていてもよい C6 ― 14ァリール基、 または炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選 ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の芳香族複素 環基である第 （1)項記載の化合物、
(10) R2aが C6 14ァリール基または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び 酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14 員の複素璟基である第 （1) 項記載の化合物、
(11) R3aが置換基を有していてもよい〇6_14ァリール基である第 （ 1)項記 載の化合物、
( 12) R3aが 1または 2個の — 6アルキルまたは ( ぃ 6アルコキシで置換さ れていてもよい C6_14ァリール基である第 （1.)項記載の化合物、
(13) Xaが酸化されていてもよい硫黄原子である第 （1) 項記載の化合物、
(14) Xaが硫黄原子である第 （1)項記載の化合物、
(15) Yaが酸素原子又は式 NR4a (式中、 R4aは第 （1)項記載と同意義を 示す） で表される基である第 （1) 項記載の化合物、
(16) Yaが酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子または式 NR4a' (R4 a 'は C^ 6アルキル基を示す） で表される基である第 （1) 項記載の化合物、
(17) Yaが 0、 NHまたは Sである第 （1) 項記載の化合物、
(18) Zaが置換基を有していてもよい低級アルキレン基である第 （1) 項記 載の化合物、
( 19) Zaが結合手またはォキソを有していてもよい — 6アルキレン基である 第 （ 1 )項記載の化合物、
(20) Rlaが （i) (： 6アルキル基、 （ii) C 6アルキルチオ、 Ci 6スル ホニルおよびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよい C6 j 4 ァリ一ル基または （iii) 式—（C = 0) R5a， （式中、 R5a 'は ©Ci 6アルキル 基、② C6_14ァリール基または③炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原 子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の複 素環基を示す） で表されるァシルを 1又は 2個有していてもよいアミノ基；
R2aがハロゲン原子もしくは d— 6アルコキシで置換されていてもよい C - i 4ァリール基、 または炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ば れる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の芳香族複素璟 基；
R3aが 1または 2個の C i 6アルキルまたは — 6アルコキシで置換されてい てもよい C6 14ァリール基；
Xaが硫黄原子；
Yaが酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子または式 NR4a' (R4a 'は C 丄_6アルキル基を示す） で表される基；
Z aがォキソまたは C i _ 6アルキルを有していてもよい C アルキレン基ま たは結合手である第 （1)項記載の化合物、
(21) Riaがー（C = 0)—； R5a" (式中、 R5a "は① C6_14ァリール基または② 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテ 口原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の複素環基を示す） で表されるァシル を 1又は 2個有していてもよいアミノ基； .
1 が C 6 _ i 4ァリール基または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原 子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の芳 香族複素環基；
R3aが 1または 2個の C i _ 6アルキルまたは C 6アルコキシで置換されてい てもよい C6 14ァリール基；
Xaが硫黄原子； Yaが 0、 NHまたは S； Zaが結合手またはォキソを有して いてもよい — 6アルキレン基である第 （1) 項記載の化合物、
(22 ) N- [5- (2-ベンゾィルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3, 5-ジメチルフエニル) -1,3-チアゾ一ル- 2-ィル] ァセトアミ ド （参考例 D化合物 9)、
N- [5- (2-ベンジルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3，5-ジメチルフエニル） -1,3-チア ゾ一ル- 2-ィル] ァセトアミド （参考例 D化合物 10)、
N- [4- [4- (4-メトキシフエニル） - 2-メチル -1，3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリ ジル] ベンズアミ ド （参考例 D化合物 1 3 )、
N- [4- [2- (4-フルオロフヱニル） -4- (3-メチルフヱニル） -1 ,3-チアゾール- 5 -ィル] -2-ピリジル] フエニルァセトアミ ド （参考例 D化合物 1 4 )、
N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） - 1，3-チアゾール - 5-ィル] -2-ピリジ ル] フヱ二ルァセトアミ ド （参考例 D化合物 1 5— 2 )、
N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2-プロピル- 1, 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリ ジル] フエニルァセトアミド （参考例 D化合物 1 5— 3 )、
N- [4- [2-ブチル -4- (3-メチルフエニル） -1，3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジ ル] フエニルァセトアミ ド （参考例 D化合物 1 5— 4 )、
N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルチオフヱニル） -1，3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] フヱニルァセトアミ ド （参考例 D化合物 1 5— 6 )、 N- . [4- [2-ェチル -4- (3 -メチルフエニル) - 1，3-チアゾ'一ル- 5-ィル] -2-ピリジ ル] ベンズアミ ド （参考例 D化合物 1 6— 1 )、 ·
N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジ ル] -3-フエニルプロピオンアミ ド （参考例 D化合物 1 6— 2 )、
N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジ ル] -3- (4-メ トキシフヱニル） プロピオンアミ ド （参考例 D化合物 1 6— 3 )、 N - [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1，3-チアゾ'一ル- 5-ィル] -2-ピリジ ル] -4-フヱニルブチルアミ ド （参考例 D化合物 1 6— 5 )、
N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2-プロピル- 1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリ ジル] ベンズアミ ド （参考例 D化合物 1 6— 7 )、
N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2-プロピル- 1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリ ジル] -3-フエニルプロピオンアミ ド （参考例 D化合物 1 6— 8 )、
N - [4- [2-プチル -4- (3-メチルフエニル） -1，3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジ ル] ベンズアミ ド （参考例 D化合物 1 6— 9 )、
N- [4- [2-ブチル -4- (3-メチルフエニル） -1， 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジ ル] -3-フエニルプロピオンアミ ド （参考例 D化合物 1 6— 1 0 )、
N- [4- [2- (4-フルオロフヱニル） -4- (3-メチルフエニル） -1，3-チアゾール -5 -ィル] -2-ピリジル] ベンズアミ ド （参考例 D化合物 1 6— 1 1 )、 N- [4- [2- (4-フルオロフヱニル） -4- (3-メチルフエニル） -1，3-チアゾール -5 -ィル ]-2-ピリジル] -3-フエニルプロピオンアミ ド（参考例 D化合物 1 6— 12)、 N- [4- [4- (3-メチルフヱニル） -2- (4-メチルチオフヱニル） -1,3-チアゾール- 5-ィル] -2-ピリジル] ベンズアミ ド （参考例 D化合物 16— 1 5)、
N- [4- [4- (3-メチルフヱニル） -2- (4-メチルチオフヱニル） -1，3-チアゾール- 5-ィル] -2-ピリジル] -3-フエニルプロピオンアミ ド （参考例 D化合物 16— 1 6)、
N-ベンジル- N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チアゾ一ル -5-ィル] - 2-ピリジル] ァミン （参考例 D化合物 1 9一 2)、
N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1，3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジ ル] -N- (2 -フエニルェチル） ァミン （参考例 D.化合物 19— 3)、
N - [4- [2-ェチル -4- (.3-メチルフエニル） - 1，3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジ ル] -N- (3-フヱニルプロピル） ァミン （参考例 D化合物 1 9一 4)、
N-ベンジル- N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2-プロピル- 1，3-チアゾ一ル -5 -ィ ル] -2-ピリジル] ァミン （参考例 D化合物 19— 5)、
N - [4- [4- (3-メチルフヱニル） -2-プロピル- 1,3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリ ジル] -N- (2 -フエニルェチル) ァミン （参考例 D化合物 1 9— 6)、
N- [4- [4- (3-メチルフェニル) -2-プロピル- 1,3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリ ジル] -N- (3-フエニルプロピル） ァミン （参考例！)化合物 1 9一 7)、
N-ベンジル -N- [4- [2-ブチル -4- (3 -メチルフエニル) -1，3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] ァミン （参考例 D化合物 19— 8)、
N- [4- [2-ブチル -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジ ル] -N- (2-フヱニルェチル） ァミン (参考例 D化合物 19 - 9),
N - [4- [2-ブチル -4- (3-メチルフヱニル） -1，3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジ ル] - N- (3-フエニルプロピル） ァミン （参考例 D化合物 1 9— 10)、
N-ベンジル -N- [4- [4- (3-メチルフヱニル） -2- (4-メチルチオフヱニル） -1,3 -チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] ァミン （参考例 D化合物 1 9— 17)、 N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルチオフエニル） -1，3-チアゾール- 5-ィル] -2-ピリジル] -N- (2-フエニルェチル） ァミン （参考例 D化合物 1 9一 18)、
N- [4- [4- (3-メチルフヱニル） -2- (4-メチルチオフヱニル） -1,3-チアゾール- 5-ィル] -2-ピリジル] - N- (3 フエニルプロピル） ァミン （参考例 D化合物 19 — 19)、
N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスルホニルフエニル） - 1，3-チア ゾ'一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] ベンズアミ ド （参考例 D化合物 20)、
N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスルホニルフヱニル） -1,3-チア ゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル]フエニルァセトアミ ド（参考例 D化合物 2 1— 1)、 N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスルホニルフエニル） -1,3-チア ゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] -3-フエニルプロピオンアミ ド （参考例 D化合物 2 1 -2),
N-ベンジル [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスルホニルフヱニル） -1,3-チアゾール- 5-ィル] -2-ピリジル] ァミン (参考例 D化合物 2 1— 5)、 N- [4- [4- (3-メチルフエ二ル） - 2- (4-メチルスルホニルフエ二ル） - 1,3-チア ゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] -N- (3-フエニルプロピル） ァミン （参考例 D化合 物 2 1— 6)、
N - [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスルホニルフヱニル） -1,3-チア ゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] -N- (2-フヱニルェチル） ァミン （参考例 D化合物 25— 1)、
N- (4-フルォロベンジル） -N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスル ホニルフエニル） - 1，3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] ァミン （参考例 D化合 物 25— 2) またはその塩。
前記式中、 Rlaは水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を 有していてもよい複素環基、 置換基を有していてもよいアミノ基又はァシル基を 示す。
Rlaで示される 「ァシル基」 としては、 例えば式：—（C = 0)— R5a、 —（C = 0)— OR5a、 —（C = 0)— NR5aR6a、 -(C = S)-NHR5a 又は 一 S02— R 7a (式中、 R5aは水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を 有していてもよい複素環基、 R6aは水素原子又は — 6アルキル基、 R7aは置換 基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示 す） で表されるァシル基等が挙げられる。
前記式中、 R5 aで示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化 水素基」 としては、 例えば、 鎖状又は環状炭化水素基 （例、 アルキル、 アルケニ ル、 アルキニル、 シクロアルキル、 ァリール、 ァラルキル等） 等が挙げられる。 このうち、 炭素数 1ないし 1 6個の鎖状又は環状炭化水素基等が好ましい。
「アルキル」 としては、 例えば アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プ 口ピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 sec -プチル、 tert-プチル、 ペンチ ル、 へキシル等）等が好ましく、 特に C i— 3アルキル（例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル） が好ましい。
「ァルケニル」 としては、 例えば c 2 _ 6アルケニル （例えば、 ビニル、 ァリル、 イソプロぺニル、 1ーブテニル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 2—メチル一 2 —プロぺニル、 1一メチル— 2—プロぺニル、 2—メチル— 1一プロぺニル等） 等が好ましい。
「アルキニル」 としては、 例えば C 2 _ 6アルキニル (例えば、 ェチニル、 プロ パルギル、 1—プチニル、 2—プチニル、 3—プチニル、 1—へキシニル等） 等 が好ましい。
「シクロアルキル」 としては、 例えば C 3 _ 6シクロアルキル （例えば、 シクロ プロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等) 等が好ましい。
「ァリール」 としては、 例えば〇6—1 4ァリール （例えば、 フエニル、 1—ナフ チル、 2—ナフチル、 2—ビフエ二リル、 3—ビフエ二リル、 4—ビフエ二リル、 2—アンスリル等） 等が好ましい。
「ァラルキル」 としては、 例えば C 7 _ 1 6ァラルキル （例えば、 ベンジル、 フエ ネチル、 ジフエ二ルメチル、 1—ナフチルメチル、 2—ナフチルメチル、 2 , 2 —ジフエニルェチル、 3—フエニルプロピル、 4一フエニルブチル、 5—フエ二 ルペンチル等） 等が好ましい。
R5 aで示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 として は、 例えばォキソ、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等)、 C , _ 3アルキレンジォキシ （例、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ等）、 ニトロ、 シァノ、 ハロゲン化されていてもよい C アルキル、 ハロゲン化されていても よい C2_6アルケニル、 カルボキシ C2_6アルケニル （例、 2—カルボキシェテ ニル、 2—カルボキシ— 2—メチルェテニル等）、ハロゲン化されていてもよい C 2— 6アルキニル、 ハロゲン化されていてもよい C3_6シクロアルキル、 C6— 14ァ リール （例、 フエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 2—ビフエ二リル、 3— ビフエ二リル、 4ービフエ二リル、 2—アンスリル等）、 ハロゲン化されていても よい C — 8アルコキシ、 C i— 6アルコキシ—カルボニル— C i_6アルコキシ （例、 エトキシカルボニルメチルォキシ等）、ヒドロキシ、 C6— 14ァリールォキシ（例、 フエニルォキシ、 1—ナフチルォキシ、 2—ナフチルォキシ等）、 C7— 16ァラル キルォキシ （例えば、 ベンジルォキシ、 フエネチルォキシ等）、 メルカプト、 ハロ ゲン化されていてもよい Ci-eアルキルチオ、 C6_14ァリ一ルチオ （例、 フエ二 ルチオ、 1—ナフチルチオ、 2—ナフチルチオ等）、 C7— 16ァラルキルチオ （例 えば、 ベンジルチオ、 フエネチルチオ等）、 ァミノ、 モノ一 C アルキルアミノ (例、 メチルァミノ、 ェチルァミノ等）、 モノ一 C6— 14ァリールァミノ （例、 フ ェニルァミノ、 1—ナフチルァミノ、 2—ナフチルァミノ等）、 ジー Ci— 6アルキ ルァミノ （例、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ェチルメチルァミノ等）、 ジ一
4ァリ一ルァミノ （例、 ジフエニルァミノ等）、.ホルミル、 カルボキシ、 C ぃ6アルキル—カルボニル （例、 ァセチル、 プロピオニル等）、 c3_6シク アル キル—カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、 シクロへキシルカルボニル等）、 C卜6アルコキシ—カルボニル （例、 メ トキシカ ルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 tert-ブトキシカルボ二 ル等）、 〇6_14ァリール—カルボニル （例、 ベンゾィル、 1一ナフトイル、 2_ ナフトイル等）、 C7— 16ァラルキル—カルボニル （例、 フエ二ルァセチル、 3— フエニルプロピオニル等）、 C 6— 14ァリールォキシ一カルボニル （例、 フエノキ シカルボニル等）、 C7_167ラルキルォキシ—カルボニル （例、 ベンジルォキシ カルボニル、フエネチルォキシカルボニル等）、 5又は 6員複素環カルボニル（例、 ニコチノィル、 ィソニコチノィル、テノィル、 フロイル、モルホリノカルボニル、 チオモルホリノカルボニル、 ピぺラジン一 1—ィルカルボニル、 ピロリジン一 1 ーィルカルボニル等）、 力ルバモイル、 チォカルバモイル、 モノー — 6アルキル —力ルバモイル （例、 メチルカルパモイル、 ェチルカルバモイル等）、 ジ一 6アルキル—力ルバモイル（例、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイル、 ェチルメチルカルバモイル等）、 c 6— 1 4ァリール一力ルバモイル （例、 フエニル 力ルバモイル、 1 —ナフチルカルバモイル、 2 —ナフチルカルバモイル等）、 5又 は 6員複素環力ルバモイル （例、 2 —ピリジルカルバモイル、 3 —ピリジルカル バモイル、 4 —ピリジルカルバモイル、 2 —チェ二ルカルバモイル、 3 —チェ二 ルカルバモイル等）、 Cぃ6アルキルスルホニル （例、 メチルスルホニル、 ェチル スルホニル等）、 C 6 _ 1 4ァリ一ルスルホニル （例、 フエニルスルホニル、 1—ナ フチルスルホニル、 2—ナフチルスルホニル等）、 C アルキルスルフィニル（例、 メチルスルフィニル、ェチルスルフィニル等）、 c 6 _ 1 4ァリ一ルスルフィニル（例、 フエニルスルフィニル、 1—ナフチルスルフィニル、 2—ナフチルスルフィニル 等）、 ホルミルァミノ、 C i— 6アルキル一カルボニルァミノ （例、 ァセチルァミノ 等）、 c 6— 1 4ァリール—カルボニルァミノ （例、 ベンゾィルァミノ、 ナフ トイル ァミノ等）、 d— 6アルコキシ一カルボニルァミノ （例、 メトキシカルボニルアミ ノ、 エトキシカルボニルァミノ、 プロポキシカルボニルァミノ、 ブトキシカルボ ニルァミノ等）、 C 6アルキルスルホニルァミノ（例、メチルスルホニルァミノ、 ェチルスルホニルァミノ等）、 C 6— 1 4ァリ一ルスルホニルァミノ （例、 フエニル スルホニルァミノ、 2—ナフチルスルホニルァミノ、 1—ナフチルスルホニルァ ミノ等）、 C 6アルキル一カルボニルォキシ （例、 ァセトキシ、 プロピオニルォ キシ等）、 C s - i 4ァリ一ルーカルボニルォキシ （例、 ベンゾィルォキシ、 ナフチ ルカルボニルォキシ等）、 C i— eアルコキシ一カルボニルォキシ （例、 メ トキシカ ルボニルォキシ、 エトキシカルボニルォキシ、 プロポキシカルボニルォキシ、 ブ トキシカルボニルォキシ等）、 モノ— C卜6アルキル—力ルバモイルォキシ (例、 メチルカルバモイルォキシ、 ェチルカルバモイルォキシ等）、 ジ一 アルキル 一力ルバモイルォキシ （例、 ジメチルカルバモイルォキシ、 ジェチルカルバモイ ルォキシ等）、 C 6— 1 4ァリ一ルー力ルバモイルォキシ （例、 フエ二ルカルバモイ ルォキシ、 ナフチルカルバモイルォキシ等）、 ニコチノィルォキシ、 置換基を有し ていてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ、 5ないし 1 0員芳香族複素環基 (例、 2—チェニル、 3—チェニル、 2 —ピリジル、 3 —ピリジル、 4 一ピリジル、 2 一キノリル、 3—キノリル、 4—キノリル、 5—キノリル、 8—キノリル、 1— イソキノリル、 3—イソキノリル、 4一^ f ソキノリル、 5—イソキノリル、 1一 インドリル、 2—インドリル、 3—インドリル、 2—ベンゾチアゾリル、 2—ベ ンゾ [ b ] チェニル、 3—ベンゾ [ b ] チェニル、 2—ベンゾ [ b ] フラニル、 3—べンゾ [ b ] フラニル等）、 スルホ、 スルファモイル、 スルフイナモイル、 ス ルフヱナモイル等が挙げられる。
該 「炭化水素基」 は、 例えば上記置換基を、 置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合、 各置換 基は同一又は異なっていてもよい。
前記 「ハロゲン化されていてもよい C アルキル」 としては、 例えば 1ない し 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素等） を有していてもよい C i— 6アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 sec-プチル、 tert-プチル、 ペンチル、 へキ シル等) 等が挙げられる。 具体例としては、 メチル、 クロロメチル、 ジフルォロ メチル、 トリクロロメチル、 トリフルォロメチル、 ェチル、 2—ブロモェチル、
2， 2 , 2—トリフルォロェチル、 ペン夕フルォロェチル、 プロピル、 3 , 3 ,
3—トリフルォロプロピル、 イソプロピル、 ブチル、 4， 4 , 4一トリフルォロ プチル、 イソプチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオ ペンチル、 5 , 5 , 5—トリフルォロペンチル、 へキシル、 6 , 6， 6—トリフ ルォ口へキシル等が挙げられる。
前記 「ハロゲン化されていてもよい C 2 _ 6アルケニル」 としては、 例えば 1な いし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） を有していてもよい C 2— 6アルケニル （例、 ビニル、 プロぺニル、 ィ ソプ pぺニル、 2—ブテン一 1一ィル、 4一ペンテン一 1—ィル、 5—へキセン ― 1—ィル) 等が挙げられる。
前記 「ハロゲン化されていてもよい C 2— 6アルキニル」 としては、 例えば 1な いし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フヅ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） を有していてもよい C 2— 6アルキニル （例、 2—ブチン— 1一ィル、 4—ペンチン— 1—ィル、 5—へキシン一 1ーィル等） 等が挙げられる。 前記 「ハロゲン化されていてもよい C 3 _ 6シクロアルキル」 としては、 例えば 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フヅ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素等）を有していてもよい C 3— 6シクロアルキル（例、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等） 等が挙げられる。 具体例と しては、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 4 , 4ージクロロシクロへキシル、 2， 2 , 3 , 3 —テトラフルォロシクロペンチル、 4 _クロロシクロへキシル等が挙げられる。
前記 「ハロゲン化されていてもよい C i - sアルコキシ」 としては、 例えば 1な いし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フヅ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） を有していてもよい C i _ 8アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プ ロポキシ、 イソプロポキシ、 プトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 ペンチル ォキシ、へキシルォキシ等）等が挙げられる。具体例としては、例えばメトキシ、 ジフルォロメトキシ、 トリフルォロメトキシ、 ェ卜キシ、 2 , 2 , 2—トリフル ォロエトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 4 , 4 , 4—トリフル ォロプトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ 等が挙げられる。
前記 「ハロゲン化されていてもよい C i _ 6アルキルチオ」 としては、 例えば 1 ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、. フヅ素、塩素、 臭素、 ヨウ素等） を有していてもよい C — 6アルキルチオ （例、 メチルチオ、 ェチルチ ォ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 ブチルチオ、 sec -プチルチオ、 tert-ブチ ルチオ等） 等が挙げられる。 具体例としては、 メチルチオ、 ジフルォロメチルチ ォ、 トリフルォロメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 ブチルチオ、 4 , 4 , 4 一トリフルォロプチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチ ォ等が挙げられる。
前記 「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状アミノ」 の 「5ないし 7員飽和環状ァミノ」 としては、 例えば、 1個の窒素原子と炭素原子以外に、 窒 素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含んでいてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノが挙げられ、具体例としては、 ピロリジン一 1—ィル、 ピペリジノ、 ピぺラジン一 1—ィル、 モルホリノ、 チォ モルホリノ、 へキサヒドロアゼピン一 1ーィル等が挙げられる。
該 「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和璟状ァミノ」 の 「置換基」 と しては、 例えば アルキル（例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 sec-プチル、 tert-ブチル、 ペンチル、 へキシル等）、 C e _ 1 4ァリール （例、 フエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル、 2—ビフエ二リル、 3—ビフエ二リル、 4—ビフエ二リル、 2—アンスリル等）、 C^— 6アルキル一力 ルポニル（例、ァセチル、プロピオニル等）、 5ないし 1 0員芳香族複素環基（例、 2一チェニル、 3—チェニル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4—ピリジル、 2 —キノリル、 3—キノリル、 4一キノリル、 5—キノリル、 8—キノリル、 1一 イソキノリル、 3—イソキノリル、 4一イソキノリル、 5—^ f ソキノリル、 1— インドリル、 2—インドリル、 3—インドリル、 2—べンゾチアゾリル、 2—べ ンゾ [ b ] チェニル、 3—べンゾ [ b ] チェニル、 2 ^ベンゾ [ b ] フラニル、 3—べンゾ [ b ] フラニル等）、 ォキソ等が 1ないし 3個挙げられる。
： 5 aで示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複素環基」 として は、 例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又 は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 1 4員（単環、 2環又は 3環式） 複素環、 好ましくは （i) 5ないし 1 4員 （好ましくは 5ないし 1 0員、.特に好ま しくは 5ないし 6員） 芳香族複素環、 （ii ) 5ないし 1 0員.（好ましくは、 5ない し 6員）非芳香族複素環又は（i ii ) 7ないし 1 0員複素架橋環から任意の 1個の 水素原子を除いてできる 1価基等が挙げられる。
上記 「5ないし 1 4員 （好ましくは 5ないし 1 0員） の芳香族複素環」 として は、 例えば、 チォフェン、 ベンゾ [ b ] チォフェン、 ベンゾ [ b ] フラン、 ベン ズイミダゾール、 ベンズォキサゾ一ル、 ベンゾチアゾール、 ベンズイソチアゾ一 ル、 ナフト [ 2， 3— b ] チォフェン、 フラン、 ピロ一ル、 イミダゾ一ル、 ビラ ゾ一ル、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 インドール、 イソイン ドール、 ： 1 H—インダゾ一ル、 プリン、 4 H—キノリジン、 イソキノリン、 キノ リン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 力 ルバゾール、 ?一カルボリン、 フエナントリジン、 ァクリジン、 フエナジン、 チ ァゾ一ル、 イソチアゾ一ル、 フエノチアジン、 イソォキサゾ一ル、 フラザン、 フ ヱノキサジン等の芳香族複素環、 又はこれらの環 （好ましくは単環） が 1ないし 複数個 （好ましくは 1又は 2個） の芳香環 （例、 ベンゼン環等） と縮合して形成 された璟等が挙げられる。
上記 「5ないし 1 0員非芳香族複素環」 としては、 例えば、 ピロリジン、 イミ ダゾリン、 ビラゾリジン、 ピラゾリン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ジォキサゾール、 ォキサジァゾリン、 チアジアゾリン、 トリア ゾリン、 チアジアゾ一ル、 ジチアゾ一ル等が挙げられる。
上記 「7ないし 1 0員複素架橋環」 としては、 例えば、 キヌクリジン、 7—ァ ザビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプタン等が挙げられる。
該 「複素璟基」 として好ましくは、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸 素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を、 好ましくは 1ないし 4個含む 5 ないし 1 4員 （好ましくは 5ないし 1 0員） の （単環又は 2環式） 複素環基であ る。具体的には、例えば 2—チェニル、 3—チェニル、 2—フリル、 3.—フリル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4—ピリジル、 2—キノリル、 3—キノリル、 4 —キノリル、 5 _キノリル、 8—キノリル、 1一イソキノリル、 3 f ソキノリ ル、 4一イソキノリル、 5 _イソキノリル、 ピラジニル、 2—ピリミジニル、 4 —ピリミジニル、 3 _ピロリル、 2—イミダゾリル、 3—ピリダジニル、 3—ィ ソチアゾリル、 3—ィソォキサゾリル、 1—インドリル、 2—インドリル、 3 - インドリル、 2—ベンゾチアゾリル、 2—べンゾ [ b ]チェニル、 3—ベンゾ [ b ] チェニル、 2—ペンゾ [ b ] フラニル、 3—ベンゾ [ b ] フラニル等の芳香族複 素環基、 例えば 1—ピロリジニル、 2—ピロリジニル、 3—ピロリジニル、 2― ィミダゾリニル、 4一イミダゾリニル、 2—ビラゾリジニル、 3—ビラゾリジニ ル、 4—ビラゾリジニル、 ピペリジノ、 2—ピぺリジル、 3 -ピぺリジル、 4 - ピペリジル、 1—ピペラジニル、 2—ピペラジニル、 モルホリノ、 チオモルホリ ノ等の非芳香族複素環基等である。
このうち、 例えば炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれ る 1ないし 3個のへテロ原子を含む 5又は 6員の複素環基等が更に好ましい。 具 体的には、 2—チェニル、 3—チェニル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4ーピ リジル、 2—フリル、 3—フリル、 ピラジニル、 2—ピリミジニル、 3—ピロリ ル、 3—ピリダジニル、 3—イソチアゾリル、 3—イソォキサゾリル、 1一ピロ リジニル、 2—ピロリジニル、 3—ピロリジニル、 2—イミダゾリニル、 4ーィ ミダゾリニル、 2—ビラゾリジニル、 3—ビラゾリジニル、 4一ビラゾリジニル、 ピペリジノ、 2—ピペリジル、 3—ピペリジル、 4—ピペリジル、 1—ピペラジ ニル、 2—ピペラジニル、 モルホリノ、 チオモルホリノ等が挙げられる。
該「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「置換基」 としては、 例えば前記 R5aで示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 と同様の もの等が挙げられる。
該 「複素環基」 は、 例えば上記置換基を、 置換可能な位置に 1ないし 5個、 好 ましくは 1ないし 3個有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基 は同一又は異なっていてもよい。
R6 aで示される 「（^ アルキル」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 sec-ブチル、 tert -プチル、ペンチル、 へキシル等が挙げられる。
R7aで示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 及び 「置換基を有し ていてもよい複素環基」 としては、 例えば前記 R5 aで示される 「置換基を有して いてもよい炭化水素基」 及び 「置換基を有していてもよい複素璟基」 がそれそれ 挙げられる。
Rl aで示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 及び 「置換基を有し ていてもよい複素環基」 としては、 例えば前記 R5 aで示される 「置換基を有して いてもよい炭化水素基」 及び 「置換基を有していてもよい複素環基」 がそれぞれ 挙げられる。
Rlaで示される 「置換基を有していてもよいアミノ基」 としては、 例えば（ 1 ) 置換基を 1又は 2個有していてもよいアミノ基及び （2 ) 置換基を有していても よい環状ァミノ基等が挙げられる。
上記 （ 1 ) の 「置換基を 1又は 2個有していてもよいアミノ基」 の 「置換基」 としては、 例えば、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していて もよい複素環基、 ァシル基、 置換基を有していてもよいアルキ デン基等が挙げ られる。 これら 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 及び 「置換基を有して いてもよい複素環基」 としては、 前記 R5aで示される 「置換基を有していてもよ い炭化水素基」 及び 「置換基を有していてもよい複素環基」 と同様のものがそれ それ挙げられる。 該 「ァシル基」 としては、 前記 Rlaで示される 「ァシル基」 と 同様のものが挙げられる。
該 「置換基を有していてもよいアルキリデン基」 の 「アルキリデン基」 として は、 例えば アルキリデン基 （例えば、 メチリデン、 ェチリデン、 プロピリ デン等）等が挙げられる。該「置換基を有していてもよいアルキリデン基」の「置 換基」 としては、 前記 11 で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の「置換基」と同様のものが 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個挙げられる。 上記 「置換基を 1又は 2個有していてもよいアミノ基」 の 「置換基」 が 2個の 場合、 各置換基は同一又は異なっていてもよい。
上記 （2) の 「置換基を有していてもよい環状アミノ基」 の 「環状アミノ基」 としては、 1個の窒素原子と炭素原子以外に、 窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子 から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含んでいてもよい 5ないし 7員非芳香族環状ァミノ基が挙げられ、具体例としては、ピロリジン— 1—ィル、 ピペリジノ、 ピぺラジン一 1一ィル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 へキサヒド ロアゼピン一 1 Tル、 イミダゾリジン一 1一ィル、 2, 3—ジヒドロ一 1H— ィミダゾ一ルー 1一ィル、 テトラヒドロー 1 (2H) —ピリミジニル、 3, 6— ジヒドロ一 1 (2H) —ピリミジニル、 3, 4—ジヒドロ一 1 (2H) —ピリミ ジニル等が挙げられる。 「置換基を有していてもよい環状ァミノ」の「置換基」 と しては、 例えば、 前記 R5aで示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 として詳述した 「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状 アミノ基」 の 「置換基」 と同様のもの等が 1ないし 3個挙げられる。
1個のォキソを有する 5ないし 7員非芳香族環状ァミノ基の具体例としては、 2—ォキソイミダゾリジン一 1—ィル、 2—ォキソ一2, 3—ジヒドロ一 1H— ィミダゾ一ルー 1—ィル、 2—ォキソテトラヒドロ一 1 (2 H)—ピリミジニル、 2—ォキソ一3, 6—ジヒドロー 1 (2H) —ピリミジニル、 2—ォキソ一3, 4—ジヒドロー 1 (2H) —ピリミジニル、 2—ォキソピロリジン一 1一ィル、 2—ォキソピペリジノ、 2—ォキソピペラジン _ 1—ィル、 3—ォキソピペラジ ン— 1一ィル、 2—ォキソ一 2 , 3, 4, 5, 6, 7—へキサヒドロアゼピン一 1—ィ ル等が挙げられる。
Rlaとしては、 置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有していてもよ ぃァリ一ル基及び置換基を有していてもよいアルキル基等が好ましい。
該「置換基を有していてもよいアミノ基」 として更に好ましくは、式：一（C = 0)— R5a、 一（C = 0)— OR5a、 —（C = 0)_ NR5aR6a、 一（C = S)— NHR 5a 又は一 S02— R7a (式中、 各記号は前記と同意義を示す） で表されるァシル を 1又は 2個有していてもよいアミノ基である。特に好ましくは、式：一（ C = 0) — R5a 又は —（C = 0)_NR5aR6a (式中、 各記号は前記と同意義を示す） で 表されるァシルを 1又は 2個有していてもよいアミノ基である。
該「置換基を有していてもよいァリ一ル基」 として好ましくは、 例えば アルキルチオ、 C6— 14ァリールチオ、 C i— 6アルキルスルフィニル、 c6— 14ァ リールスルフィニル、 C Ί_6アルキルスルホニル、 c6— 14ァリ一ルスルホニル及 びカルボキシ等から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい C 6_ i 4ァ リール基 （好ましくはフエニル等） 等である。
該 「置換基を有していてもよいアルキル基」 として好ましくは、 例えばハロゲ ン原子、 Ci— 6アルコキシ、 ヒドロキシ、 カルボキシ及び C ^6アルコキシ—力 ルポニル等から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい — 6ァ ルキル基（例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert -プチルなど） が好ましく、 特にメチル、 ェチルなどの（^— 3 アルキル基が好ましい。
なかでも、 Rlaとしては、 （i) ( 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 ブチルなどの C卜 4アルキル基）、 (ii) ( 6アルキルチオ （例、 メチル チォ）、 C 6アルキルスルホニル (例、 メチルスルホニル） およびハロゲン原子 (例、 塩素原子、 フヅ素原子） から選ばれる置換基で置換されていてもよい C6_ 14ァリール基 （例、 フエニル基） または （iii) 式—（C = 0)— R5a' 〔式中、 R5 a 'は① C^— 6アルキル基（例、 メチルなどの — 3アルキル基)、② C6— 14ァリ一 ル基 （例、 フエニル基） または③炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及ぴ酸素原 子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の複 素環基 （例、 ピリジル基などの炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子 から選ばれる 1ないし 2個のへテロ原子を含む 5ないし 6員の複素環基）を示す〕 で表されるァシルを 1又は 2個有していてもよいアミノ基などが好ましい。 R5a' および R5a"としては、. フエニル基またはピリジル基が好適である。
前記式中、 H 2 aは置換基を有していてもよい芳香族基を示す。
R 2 aで示される 「置換基を有していてもよい芳香族基」の 「芳香族基」 として は、 例えば芳香族炭化水素基、 芳香族複素環基等が挙げられる。
該 「芳香族炭化水素基」 としては、 例えば炭素数 6ないし 1 4個の単環式又は 縮合多環式 （2又は 3環式） 芳香族炭化水素基等が挙げられる。 その具体例とし て、 例えばフエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 2 —ビフエ二リル、 3—ビ フエ二リル、 4ービフエ二リル、 2 —アンスリル等の C 6— 1 4ァリール等、 好まし くは C 6_ 1 0ァリール等 （例えばフエニル、 1 一ナフチル、 2—ナフチル等、 好ま しくはフエニル等） が挙げられる。
該 「芳香族複素環基」 としては、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素 原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 1 4員 (好ましくは 5ないし 1 0員） 芳香族複素環から任意の 1個の水素原子を除いて できる 1価基等が挙げられる。
上記 「5ないし 1 4員 （好ましくは 5ないし 1 0員） の芳香族複素環」 として は、 例えば、 チォフェン、 ベンゾ [ b ] チォフェン、 ベンゾ [ b ] フラン、 ベン ズイミダゾ一ル、 ベンズォキサゾ一ル、 ベンゾチアゾ一ル、 ペンズイソチア、 J一 ル、 ナフト [ 2， 3— b ] チォフェン、 フラン、 ピロール、 イミダゾ一ル、 ビラ ゾ'一ル、 ピリジン、 ビラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 インドール、 イソイン ドール、 1 H—インダゾ一ル、 プリン、 4 H—キノリジン、 イソキノリン、 キノ リン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 力 ルバゾ一ル、 3—カルボリン、 フエナントリジン、 ァクリジン、 フエナジン、 チ ァゾール、 イソチアゾール、 フヱノチアジン、 イソォキサゾ一ル、 フラザン、 フ エノキサジン等の芳香族複素環、 又はこれらの環 （好ましくは単環） が 1ないし 複数個 （好ましくは 1又は 2個） の芳香環 （例、 ベンゼン環等） と縮合して形成 された環等が挙げられる。 •該 「芳香族複素環基」 として好ましくは、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子 及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を、 好ましくは 1ないし 4個 含む 5ないし 1 4員 （好ましくは 5ないし 1 0員） の （単環又は 2環式） 芳香族 複素環基等、 具体的には、 例えば 2—チェニル、 3—チェニル、 2 _フリル、 3 一フリル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4—ピリジル、 2—キノリル、 3—キ ノリル、 4一キノリル、 5 _キノリル、 8 _キノリル、 1—イソキノリル、 3— イソキノリル、 4一イソキノリル、 5—イソキノリル、 ピラジニル、 2—ピリミ ジニル、 4—ピリミジニル、 3—ピロリル、 2—イミダゾリル、 3—ピリダジニ ル、 3—イソチアゾリル、 3—イソォキサゾリル、 1 一インドリル、 2—インド リ レ、 3—インドリル、 2—べンゾチアゾ、リル、 2—べンゾ、 [ b ] チェニル、 3 —ペンゾ [ b ] チェニル、 2—ベンゾ [ b ] フラニル、 3—ベンゾ [ b ] フラニ ル等の芳香族複素環基が挙げられる。 .
該 「置換基を有していてもよい芳香族基」 の 「置換基」 としては、 例えば前記 R5aで示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」.と同様の ものが 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個挙げられる。 置換基の個数が 2個 以上の場合、 各置換基は同一又は異なっていてもよい。
R2aとしては、 （ 1 )置換基を有していてもよい〇6 _ 1 4ァリール基または（2 ) 置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から 選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 1 4員の芳香族複 素環基が好ましく、 なかでも （ 1 ) ハロゲン原子 （例、 塩素原子、 フッ素原子） もしくは ( 丄— 6アルコキシ （例、 メ トキシ） で置換されていてもよい c 6— 1 4ァリ ール基 （例、 フヱニル基、 ナフチル基)、 ( 2 ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原 子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ない し 1 4員の芳香族複素環基 （例、 ピリジル基、 チェニル基などの炭素原子以外に 窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ないし 2個のへテロ原子を含む 5ないし 6員の芳香族複素環基） などが好ましく、 特にフヱニル基、 ピリジル基 などが好適である。
前記式中、 R3aは水素原子、 置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基 を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。 R3aで示される 「置換基を有していてもよいピリジル基」 の 「置換基」 として は、 例えば前記 R5aで示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置 換基」 と同様の.ものが挙げられる。
該 「ピリジル基」 は、 例えば上記置換基を、 置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合、 各置換 基は同一又は異なっていてもよい。 また、 該 「ピリジル基」 の環内窒素原子は、 N—ォキシド化されていてもよい。
R3 aで示される 「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」 の 「芳香族炭 化水素基」 としては、 前記した R 2 aで示される 「置換基を有していてもよい芳香 族基」 の 「芳香族炭化水素基」 と同様のもの等が挙げられ、 好ましくは例えばフ ェニル、 1 _ナフチル、 2—ナフチル、 2—ビフエ二リル、 3—ビフエ二リル、 4ービフエ二リル、 2—アンスリル等の C 6_ 1 4ァリ一ル等、 更に好ましくは C 6 — 1 0ァリ一ル等 （例えばフエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル等、 好ましくは フエニル等） 等である。 ： R3aで示される 「置換基を有していてもよい芳香族炭化 水素基」 の 「置換基」 としては、 前記した R 2 aで示される 「置換基を有していて もよい芳香族基」 の置換基と同様のもの等が挙げられる。.
R3aとしては、.置換基を有していてもよい 4ァリ一ル基が好ましく、 なか でも 1または 2個の アルキル （例、 メチル、 ェチルなど） または ァ ルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシなど） で置換されていてもよい C 6— 1 4ァリ一 ル基などが好ましく、 特に 1または 2個の (^ アルキルまたは C i - eアルコキ シで置換されていてもよいフエニル基 （例、 3—メトキシフエニル、 2 —メチル フエニル、 2， 4 —ジメチルフエニルなど） などが好適である。
前記式中、 X aは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を示す。
X aで示される 「酸化されていてもよい硫黄原子」 としては、 S、 S O、 S 0 2 が挙げられる。
X aとして好ましくは、 酸化されていてもよい硫黄原子である。 更に好ましく は Sである。
前記式中、 Y aは結合手、 酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子又は式 N R4a (式中、 R4aは水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基又はァシル 基を示す） を示す。
Yaで示される 「酸化されていてもよい硫黄原子」 としては、 s、 so, so2 が挙げられる。
R4aで示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、 例えば前 記 R5aで示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同様のものが挙げ られ、 なかでも、 メチル、 ェチルなどの C アルキル基、 特にメチルなどの
—3アルキル基が好ましい。
R4aで示される 「ァシル基」 としては、 例えば前記 Rlaで示される 「ァシル基」 と同様のものが挙げられる。
Yaとしては、 酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子、 式 NR4a (式中、 R4aは前記と同意義を示す） で表される基などが好ましく、 なかでも酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子、 式 NH4a' (R4a 'は水素原子または C^— 6アル キル基） で表される基などが好ましく、 さらには酸素原子、 S、 S02、 NH、 N (CH3) などが好ましく特に 0または NHが好適である。
前記式中、 Zaは結合手または置換基を有していてもよい 2価の鎖状炭化水素 基を示す。
Zaで表される 「置換基を有していてもよい 2価の鎖状炭化水素基」 の 「2価 の鎖状炭化水素基」 としては、 例えば Ci- アルキレン基（例えばメチレン、 ェ チレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 へ プタメチレン、 ォク夕メチレン等、 好ましくは C 6アルキレン等）、 C2_16ァ ルケ二レン基 （例えばビニレン、 プロぺニレン、 1一ブテニレン、 2—ブテニレ ン、 1一ペンテ二レン、 2—ペンテ二レン、 3_ペンテ二レン等）、 C2— 16アル キニレン基 （ェチ二レン、 プロピニレン、 1一ブチニレン、 2—ブチニレン、 1 —ペンチ二レン、 2—ペンチ二レン、 3—ペンチ二レン等） 等が挙げられ、 好ま しくは C^- アルキレン基、 特に好ましくは アルキレン基等である。 Za で表される 「置換基を有していてもよい 2価の鎖状炭化水素基」 の 「置換基」 と しては、 例えば前記 R5aで示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 と同様のもの等が挙げられる。
Zaとしては.、 — 3アルキル （例、 メチル）、 ォキソなどの置換基を有してい てもよい低級アルキレン基 （例、 メチレン、 エチレン、 トリメチレンなどの Ci—
6アルキレン基、 特に Ci— 3アルキレン基） が好ましく、 なかでもォキソを有して いてもよい Ci-eアルキレン基 （例、 メチレン、 エチレン、 トリメチレンなどの Ci— 3アルキレン基、 特にメチレン） が好適である。
より具体的には、 Zaとしては一 CH2—、 一 (CH2) 2—、 一 (CH2) 3—、 一 CO—、 一 CH2CO—、 - (CH2) 2CO—、 -CH (CH3) 一などが用い られ、 特に— CH2—、 —CO—などが好適である。
化合物 （Π) 中の窒素原子は N—ォキシド化されていても.よい。 例えば式
Figure imgf000089_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される環の 5位に置換している 4—ピ ：リジル基の構成原子としての窒素原子は N—ォキシド化されていてもよく、 化合 物 （II) としては、 例えば式
Figure imgf000089_0002
〔式中、 nは 0又は 1を示し、他の記号は前記と周意義を示す。〕で表される化合 物又はその塩等が好ましい。
化合物 （II) としては、 例えば、 次の （A) 〜 （F) に示す化合物などが好ま しく用いられる。
(A) Rlaが置換基を有していてもよいアミノ基、 R2aが置換基を有していても よい C6— 14ァリール基、 R3aが置換基を有していてもよい C6— 14ァリ一ル基、 Xが硫黄原子、 Yが酸素原子又は式 NR4a (式中、 R4aは前記と同意義を示す） で表される基又は （及び） Zが置換基を有していてもよい低級アルキレン基であ る化合物 (11)。
(B) Rlaが （i) C^— eアルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル などの C 4アルキル基）、
(ii) C^— 6アルキルチオ （例、 メチルチオ）、 C 6アルキルスルホニル （例、 メチルスルホニル） およびハロゲン原子 （例、 塩素原子、 フッ素原子） から選ば れる置換基で置換されていてもよい C6_14ァリ一ル基（例、 フエニル基） または (iii) 式—（C = 0)— R5a' 〔式中、 R5a 'は① C^— 6アルキル基 （例、 メチルな どの アルキル基）、 ② C6— 14ァリール基 （例、 フヱニル基） または③炭素 原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原 子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の複素環基 （例、 ピリジル基などの炭素原 子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ないし 2個のへテロ原 子を含む 5ないし 6員の複素環基） を示す〕 で表されるァシルを 1又は 2個有し ていてもよいアミノ基；
R2aがハロゲン原子 （例、 塩素原子、 フヅ素原子） もしくは〇ぃ 6アルコキシ (例、 メトキシ） で置換されていてもよい C6— 14ァリール基 （例、 フエニル基、 ナフチル基)、 または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれ る 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の芳香族複素環基 (例、 ピリジル基、 チェニル基などの炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸 素原子から選ばれる 1ないし 2個のへテロ原子を含む 5ないし 6員の芳香族複素 環基）；
R3aが 1または 2個の C卜6アルキル （例、 メチル） または ( 6アルコキシ (例、メトキシ）で置換されていてもよい〇6—14ァリール基（特に、フエニル基）； Xaが硫黄原子；
Yaが酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子または式 NR4a' (R4a 'は水 素原子または Ci-eアルキル基） で表される基 （特に、 酸素原子、 S S02 N H N (CH3) など）；
Zaがォキソまたは C i— 6アルキル （例、 メチルなどの Ci— 3アルキル） を有し ていてもよい Cぃ6アルキレン基 （特に、 C^— 3アルキレン基） または結合手で ある化合物 （11)。
(C) Rlaが式一（C = 0)— R5a" 〔式中、 ： R5a "は① C6_14ァリ一ル基（例、 フ ェニル基） または②炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれ る 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の複素環基 （例、 ピリジル基などの炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ないし 2個のへテロ原子を含む 5ないし 6員の複素環基） を示す〕 で表される ァシルを 1又は 2個有していてもよいアミノ基；
R2aが 06_14ァリール基 （例、 フエニル基） または炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の芳香族複素環基 （例、 ピリジル基などの炭素原子以外に窒素原 子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ないし 2個のへテロ原子を含む 5ない し 6員の芳香族複素環基）；
R3aが 1または 2個の C卜6アルキル （例、 メチル） または C i 6アルコキシ
(例、メトキシ）で置換されていてもよい c6—14ァリール基（特に、フエニル基）； ,xaが硫黄原子；.
YH NHまたは S ；
Zaが結合手またはォキソを有していてもよい C アルキレン基（特に、ォキ ソを有していてもよいメチレン、 エチレンなどの C 1 - 3アルキレン基） である化 合物 （11)。
(D) 参考例 D 1〜79で製造される化合物 （11)。
(E) [4- (3，5-ジメチルフヱ二ル）- 5-(2-フエニルメチルォキシ- 4-ピリジル） - 1， 3-チアゾ一ル- 2-ィル]ァミン （参考例 D化合物 1 )、
N- [4- [2-ベンゾィルァミノ- 4- (4-メトキシフエニル） -1，3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル]ベンズアミ ド （参考例 D化合物 2)、
N - [4- (4-メトキシフエニル) -5- [2-[ (3-ピリジルカルボニルァミノ） ]-4-ピ リジル] - 1，3-チアゾ一ル- 2-ィル] ニコチンアミド （参考例 D化合物 3)、
N- [4- [2 -ァミノ- 4- (4-メトキシフエ二ル） -1,3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリ ジル] ベンズアミド （参考例 D化合物 4)、
N- [4- [2-ァミノ- 4- (3，5-ジメチルフヱニル） -1,3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピ リジル] ベンズアミ ド （参考例 D化合物 5)、
N- [4- [2-ァミノ- 4- (3,5-ジメチルフエニル） -1,3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2 -ピ リジル] ベンジルァミン （参考例 D化合物 6)、 N- [4- [2-ァミノ- 4- (3，5-ジメチルフエニル） -1,3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピ リジル] ベンズアミ ド塩酸塩 （参考例 D化合物 7)、
N- [4- [2-ァミノ- 4- (3，5-ジメチルフエニル） -1,3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピ リジル] ベンジルァミン二塩酸塩 （参考例 D化合物 8)。
(F) N- [5- (2-ベンゾィルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3,5-ジメチルフヱニル） - 1,3-チアゾ一ル- 2-ィル] ァセトアミ ド （参考例 D化合物 9)、
N- [5- (2-ベンジルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3, 5-ジメチルフエニル） -1,3-チア ゾ一ル -2-ィル] ァセトアミ ド （参考例 D化合物 10)、
N- [4- [4- (4-メ トキシフエニル） -2-メチル -1,3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリ ジル] ベンズアミ ド （参考例 D化合物 13)、
N- [4- [2- (4-フルオロフヱニル） -4- (3-メチルフヱニル） - 1，3-チアゾ'一ル- 5
-ィル] -2-ピリジル] フヱニルァセトアミ ド （参考例 D化合物 14)、
N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジ ル] フエ二ルァセトアミ ド (参考例 D化合物 1 5— 2)、
N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2-プロピル- 1,3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリ ジル] フエニルァセトアミド （参考例 D化合物 1 5— 3)、
N- [4- [2-ブチル -4- (3-メチルフエニル） - 1，3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジ ル] フヱニルァセトアミド （参考例 D化合物 15— 4)、
N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルチオフエニル） -1，3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] フエニルァセトアミ ド （参考例 D化合物 15— 6)、
N - [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジ ル] ベンズアミ ド （参考例 D化合物 1 6— 1)、
N - [4- [2-ェチル _4- (3-メチルフエニル） -1,3-チアゾ、ール- 5-ィル] -2-ピリジ ル] -3-フ r ニルプロピオンアミド （参考例 D化合物 1 6— 2)、
N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） - 1，3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジ ル] -3- (4-メ トキシフヱニル） プロピオンアミ ド （参考例 D化合物 1 6— 3)、 N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジ ル] -4 -フヱニルブチルアミ ド （参考例 D化合物 1 6— 5)、
N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2-プロピル- 1，3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリ ジル] ベンズァミド （参考例 D化合物 16— 7 )、
N - [4- [4- (3-メチルフヱニル） -2-プロピル- 1，3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリ ジル] -3-フエニルプロピオンアミ ド （参考例 D化合物 16— 8)、
N- [4- [2-ブチル -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジ ル] ベンズアミ ド （参考例 D化合物 1 6— 9)、
N- [4- [2-ブチル -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジ ル] -3 -フヱニルプロピオンアミ ド （参考例 D化合物 1 6— 10)、
N- [4- [2- (4-フルオロフヱニル） -4- (3-メチルフヱニル） -1,3-チアゾ一ル -5 -ィル] -2-ピリジル] ベンズアミ ド （参考例 D化合物 1 6— 1 1)、
N- [4- [2- (4-フルオロフヱニル） -4- (3-メチルフエニル) -1,3-チアゾ一ル- 5 -ィル ]-2-ピリジル] -3-フエニルプロピオンアミ ド（参考例 D化合物 16— 12)、 N- [4- [4- (3-メチルフエ二.ル） -2- (4-メチルチオフエニル） -1，3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] ベンズアミ ド （参考例 D化合物 16— 1 5)、
N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4 -メチルチオフエニル) - 1，3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] -3-フヱニルプロピオンアミ ド （参考例 D化合物 16— 1 6)、
N-ベンジル -N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チアゾール -5-ィル] -2 -ピリジル] ァミン （参考例 D化合物 1 9— 2)、
N - [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジ ル] -N- (2 -フヱニルェチル） ァミン (参考例 D化合物 19— 3)、
N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） - 1，3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジ ル] -N- (3 -フヱニルプロピル） ァミン （参考例 D化合物 1 9— 4)、
N-ベンジル- N- [4- [4- (3-メチルフエニル) -2-プロピル- 1， 3-チアゾール -5 -ィ ル] -2-ピリジル] ァミン （参考例 D化合物 19— 5)、
N- [4- [4- (3 -メチルフエニル) -2-プロピル- 1,3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリ ジル] -N- (2-フヱニルェチル） ァミン （参考例 D化合物 1 9一 6)、
N- [4- [4- (3 -メチルフェニル) -2-プロピル- 1，3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリ ジル] - N- (3-フヱニルプロピル） ァミン （参考例 D化合物 19一 7)、
N-ベンジル- N- [4- [2-ブチル -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チアゾ一ル -5-ィル] -2 -ピリジル] ァミン （参考例 D化合物 1 9— 8 )、
N - [4- [2-ブチル -4- (3-メチルフエニル） -1，3-チアゾ、一ル- 5-ィル] -2-ピリジ ル] (2-フヱニルェチル） ァミン （参考例 D化合物 1 9— 9 )、
N- [4- [2-ブチル -4- (3-メチルフエニル） -1， 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジ ル] - N- (3-フヱニルプロピル） ァミン （参考例 D化合物 1 9一 1 0 )、
N-ベンジル -N- [4- [4- (3-メチルフヱニル） -2- (4-メチルチオフヱニル） -1，3 -チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] ァミン （参考例 D化合物 1 9— 1 7 )、 N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルチオフエニル） - 1，3-チアゾ、一ル- 5 -ィル] -2-ピリジル] -N- (2 -フエニルェチル) ァミン (参考例！ 化合物 1 9 - 1 8 )、
N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルチオフエニル) - 1 , 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] - N- (3-フエニルプロピル） ァミン （参考例 D化合物 1 9 一 1 9 )、
N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスルホニルフヱニル） -1, 3-チア ゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] ベンズアミ ド （参考例 D化合物 2 0 )、
N- [4- [4- (3-メチルフエニル) -2- (4-メチルスルホニルフヱニル） -1，3-チア ゾール -5-ィル] -2-ピリジル]フエニルァセトアミ ド（参考例 D化合物 2 1— 1 )、 N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスルホニルフヱニル） -1，3-チア ゾール -5-ィル] -2-ピリジル] -3-フエニルプロピオンアミ ド (参考例 D化合物 2 1 - 2 ),
N-ベンジル -N- [4- [4- (3 -メチルフエニル) -2- (4-メチルスルホニルフエニル） - 1, 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] ァミン (参考例 D化合物 2 1— 5 )、 N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスルホニルフヱニル） -1, 3-チア ゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] - N- (3-フヱニルプロピル） ァミン （参考例 D化合 物 2 1— 6 )、
N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスルホニルフヱニル） -1, 3-チア ゾ―ル—5—ィル] -2-ピリジル] - N- (2-フヱニルェチル） ァミン （参考例 D化合物 2 5 - 1 ),
N- (4-フルォロベンジル） -N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスル ホニルフエニル） -1,3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル]ァミン （参考例 D化合 物 2 5— 2 )。
化合物（II)の塩としては、例えば金属塩、 アンモニゥム塩、有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。 金属塩の好適な例としては、 例えばナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属 塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アル ミニゥム塩等が挙げられる。 有機塩基との塩の好適な例としては、 例えばトリメ チルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 2 , 6—ルチジン、 ェ夕 ノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノールァミン、 シクロへキシルァ ミン、 ジシクロへキシルァミン、 N , N'—ジベンジルエチレンジァミン等との塩 が挙げられる。 無機酸との塩の好適な例としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硝 酸、 硫酸、 リン酸等との塩が挙げられる。 有機酸との塩の好適な例としては、 例 えばギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フタル酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスル ホン酸、 p—トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。 塩基性アミノ酸との塩 の好適な例としては、 例えばアルギニン、 リジン、 オル二チン等との塩が挙げら れ、 酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばァスパラギン酸、 グル夕ミ ン酸等との塩が挙げられる。
このうち、 薬学的に許容し得る塩が好ましい。 例えば、 化合物内に酸性官能基 を有する場合にはアル力リ金属塩（例、 ナトリゥム塩、 力リゥム塩等）、 アル力リ 土類金属塩 （例、 カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリウム塩等） 等の無機塩、 アンモニゥム塩等、 また、 化合物内に塩基性官能基を有する場合には、 例えば塩 酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等無機酸との塩、 又は酢酸、 フ夕ル酸、 フ マル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 メタンスルホン 酸、 P—トル； cンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
化合物 （II) 又はその塩は、 W O 0 0 / 6 4 8 9 4号公報に記載の方法に従つ て製造することができる。
上記式中、 R l a、 R 2 a、 R 3 \ X a、 Y aおよび Z aは、 それそれ WO 0 0 Z 6 4 8 9 4号公報に記載の R R 2、 R 3、 X、 Yおよび Zに対応する。 〔化合物 (III)〕
式
Figure imgf000096_0001
〔式中、 aは Nまたは Cを；
bは aが Nのとき CHを、 aが Cのとき 0を；
=はァゾ一ル環がイミダゾ一ル環またはォキサゾ一ル環であるかによって単結 合または二重結合を；
Zbは Nまたは CHを.，'
Wbは— NR6b— Yb— R6bは水素原子、 4アルキル基、 C3_8シクロア ルキル基、 C3_8シクロアルキル— C i— 3アルキル基、 C6_18ァリール基、 C3— 18ヘテロァリール基、 C 7— 19ァラルキル基また.は C4— 19ヘテロァラルキル基を、 一 Yb—は アルキレン基または結合手を示す）、 — 0—または— S—を； R2bはフエニル基 （ハロゲン原子、 トリフルォロメチル、 シァノ、 アミ ド、 チ オアミ ド、 カルボキシレート、 チォカルボキシレート、 C卜4アルコキシ、 C !_ 4アルキル、ァミノおよびモノ一又はジ一 C 4アルキルァミノから成る群から選 ばれる 1または 2個以上の置換基で置換されていてもよい） を；
R3bは水素原子、 ハロゲン原子、 Ci— i。アルキル基、 C2_4アルケニル基、 C 3— 10シクロアルキル基、 C3— 18ヘテロシクロアルキル基、 C6— 18.ァリール基、 C3— 18ヘテロァリール基または _CH = N— NH_C (NH) NH2 (前記の C アルキル基、 C2— 4アルケニル基、 C3_10シクロアルキル基、 C3_18へテ ロシクロアルキル基、 C6— 18ァリ一ル基、 C3— 18ヘテロァリール基または一 C H = N— NH— C (NH) NH2は、 それそれヒドロキシで置換されていてもよ い C 4アルキル、 ハロゲン原子、 ハロゲンで置換された — 4アルキル、 ヒド 口キシ、 C^— 4アルコキシ、 — 4アルキルチオ、 カルボキシ、 Ci-eアルキルも しくは C アルコキシで置換されていてもよいカルボニル、 ァミノ、 モノ一又 はジー C i_4アルキルァミノおよび 5ないし 7員 N—ヘテロ環基 （さらにへテロ 原子を含んでいてもよい） から成る群から選ばれる 1ないし 4個の置換基で置換 されていてもよい） を；
R 5 bは C 6 _ i 8ァリ一ル基、 C 3— i 8ヘテロァリ一ル基または C 3 _ 2シクロアル キル基 （それそれ — 4アルキル、 ハロゲン、 ハロゲンで置換された C i_4アル キル、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 アルキルチオ、 ァミノ、 モノ一又 はジ一 C卜4アルキルァミノおよび 5ないし 7員 N—ヘテロ環基 （さらにへテロ 原子を含んでいてもよい） から成る群から選ばれる 1ないし 4個の置換基で置換 されていてもよい） を示す。〕 で表される化合物又はその塩。
化合物（III)又はその塩は、 WO 00/63204号公報に従って製造するこ とができ、 具体的には実施例で製造されている化合物を使用することができる。 上記式中、 R2b、 R3b、 R5b、 R6b、 Zbおよび Wbは、 それそれ WO 00/ 63204号公報、 第 1頁〜第 2頁に記載の R2、 ； R3、 R5、 R6、 Zおよび Wに 対応する。
上記化合物 （ I)〜（III)のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で酵 素や胃酸等による反応により化合物（I)〜（III)に変換する化合物、 即ち酵素 的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（ I )〜（III)に変化する化合物、 胃酸等により加水分解等を起こして化合物（I)〜（III)に変化する化合物をい う。 化合物 （I) 〜 （III) のプロドラッグとしては、 化合物 （I) 〜 （III) の ァミノ基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化された化合物 （例、 化合物 （1) 〜 (III)のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチルァミノカルボニル 化、 ( 5ーメチルー 2一ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィル）メトキシカル ボニル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリジルメチル化、 ビバロイルォキシメ チル化、 tert—ブチル化された化合物等）；化合物 （I) 〜 （III) の水酸基がァ シル化、 アルキル化、 りん酸化、 ほう酸化された化合物 （例、 化合物 （I)〜（I II) の水酸基がァセチル化、 パルミトイル化、 プロパノィル化、 ビバロイル化、 スクシ二.ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルァミノメチルカルボニル化さ れた化合物等）；化合物 （I) 〜 （III) のカルボキシル基がエステル化、 アミド 化された化合物 （例、 化合物 （I)〜 （III)のカルボキシル基がェチルエステル ィ匕、 フエニルエステル化、 カルボキシメチルエステル化、 ジメチルァミノメチル エステル化、 ビバロイルォキシメチルエステル化、 エトキシカルボニルォキシェ チルエステル化、 フ夕リジルエステル化、 （ 5—メチル一 2—ォキソ一 1 , 3—ジ ォキソレン一 4—ィル） メチルエステル化、 シクロへキシルォキシカルボニルェ チルエステル化、 メチルアミ ド化された化合物等） 等が挙げられる。 これらの化 合物は自体公知の方法によって化合物（I)〜（III)から製造することができる。 また、 化合物 （I)〜 （III)のプロドラッグは、 広川書店 1990年刊「医薬 品の開発」 第 7卷分子設計 163頁から 198頁に記載されているような生理的 条件で化合物 （I) 〜 （III) に変化するものであってもよい。
' その他、 本発明に用いられる p 38MAPキナーゼ阻害薬または （および） T NF— 産生阻害薬としては、 WO 98/57966、 WO 98/56377、 WO 98/25619、 WO 98/07425、 WO 98/06715、 US 5 739143、 WO 97/35855、 WO 97/33883, WO 97/32 583、 WO 97/25048、 WO 97/25046、 WO 96/10143、 WO 96/21654, WO 95/07922、 WO2000/09525、、 W 099/17776、 WO 99/01 131、 WO 98/28292, WO 97 /25047、 WO 97/25045、 US5658903, WO 96/214 52、 WO 99/18942、 US5756499, US 5864036、 US 6046208、 US5716955, US5811549. US 567052 7、 US5969184, WO2000/31072, WO 2000/3106 3、 WO 2000/20402, WO 2000/18738、 WO 2000/1 7175、 WO 2000/12497, W O 2000 / 12074 , WO 200 0/07991、 WO 2000/07980, WO 2000/0256 l US 6096711、 WO 99/64400、 WO 99/61440、 WO 99/5 9959、 WO 99/58523s W099/58502s WO 99/5710 1、 WO 99/3211 ls WO 99/32110、 WO 99/26657、 W 099/20624、 WO 99/18942, W099/15164、 WO 99 /00357、 WO 98/52940, WO 98/52937, WO 98/52 558、WO 98/067 15、W〇 97/22256、W〇 96/2 1452、 WO 2000/43366、 WO 2000 Z42, 003、 WO 2000/420 02、 WO 2000/4 1698、 WO 2000/4 1505, WO 2000/ 40243、 W〇 2000/34303、 WO 2000/2579 1、 WO 20 00/17204、 WO 2000/10563、 US 6080546, WO 99 /6 1426、 WO 99/32463、 WO 99/32 12 1, WO 99/17 776、 WO 98/28292、 WO 98/27098、W〇 98/256 19、 WO 98/20868、 WO 97/35855、 W〇 97/32583、 WO 9 7/25048、 WO 97/25047、 WO 97/25046, WO 97/2 5045、 US 5658903、 WO 96/40143、 WO 96/2 1654、 WO 2000/55 153、 WO 2000/55 120、 WO 2000/262 09、 US 6046208、 US 5756499, US 5864036、 特開 2 000— 86657、 WO 99/59960, WO 99 / 2 1859 , WO 99 /03837 WO 99/0 1449, WO 99/0 1 136V WO/、 WO 9 9/0 1 130、 US 5905089、 WO 98/57966, WO 98/52 941、 WO 98/47899、 W〇 98/07425、 WO 97/33883、 WO 2000/422 13、W099/58 128、 WO 2000/04025、· WO 2000/40235、WO 2000/3 1 106、W097/46228、 W〇 2000/59904、 WO 2000/42003、 WO 2000/420 02、 WO 2000/4 1698、 WO 2000 / 10563 , WO 99/6 1 426、 WO 99/32463、 US 6002008、 WO 98/43960N WO 98/27098、 WO 97/35856, WO 97/ 35855、 WO 9 6/22985、 特開昭 6 1— 145 167号公報などに記載されている化合物 なども用いられる。
本願明細書では、 上記の P 38MAPキナーゼ阻害薬または （および） TNF —ひ阻害薬を含めて、 本発明の化合物と略記する場合がある。
本発明で用いられる化合物（I)〜 （III)等の p 38MAPキナーゼ阻害薬ま たは （および） TNF— 阻害薬は、 優れた p 38MAPキナーゼ阻害作用、 T NF—ひ阻害作用（TNF— α産生阻害作用、 T N F—ひ作用阻害作用）、 イン夕 —ロイキン一 1 (IL— 1) 阻害作用、 イン夕一ロイキン一 6 ( I L— 6) 阻害 作用、 ホスホジエステラーゼ IV (PDE IV) 阻害作用等を有し、 また毒性 が低く、 かつ、 副作用も少ないため、 安全な医薬品、 p38MAPキナーゼ阻害 剤、 TNF_ひ産生阻害剤、 IL— 1阻害剤、 IL一 6阻害剤、 PDE I V阻 害剤等として有用である。
本発明で用いられる化合物（I)〜（III)等の p 38MAPキナーゼ阻害薬ま たは （および） TNF—ひ阻害薬は、 哺乳動物 （例えば、 マウス、 ラヅト、 ハム ス夕一、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ヒヅジ、 サル、 ヒト等） に対して、 優れた p 38MAPキナーゼ阻害作用、 TNF—ひ阻害作用を示し、 （経口）吸収性、 （代 謝） 安定性等にも優れるため、 p 38MAPキナーゼ関連疾患や TNF— α産生 関連疾患、 例えば喘息、 慢性閉塞性肺疾患 （COPD)、 アレルギー疾患 （例、 ァ' レルギ一性皮膚炎、アレルギー性鼻炎）、ァトピー性皮膚炎、炎症、炎症性眼疾患、 アジソン病 （Addison's disease), 自己免疫性溶血性貧血、 全身性エリスマト一 デス、 クローン病 （Crohn's disease), 乾せん、 リウマチ、 中枢神経障害 （例え ば、 脳出血及び脳梗塞等の脳血管障害、 頭部外傷、 脊髄損傷、 脳浮腫、 多発性硬 化症等）、 神経変性疾患（例えば、 アルツハイマー病、 パーキンソン病、 筋萎縮性 側索硬化症 （ALS)、 エイズ脳症）、 髄膜炎、 糖尿病、 関節炎 （例、 慢性関節リ ゥマチ、 変形性関節症、 リウマチ様脊椎炎、 痛風性関節炎、 滑膜炎)、 骨粗鬆症、 毒血症（例、敗血症、敗血症性ショック、 内毒素性ショック、 グラム陰性敗血症、 トキシックショック症候群)、 炎症性腸疾患 （例、 クロ一ン病、 潰瘍性大腸炎)、 炎症性肺疾患 （例、 慢性肺炎、 珪肺、 肺サルコィドーシス、 肺結核)、 あるいは悪 液質 （例、 感染による悪液質、 癌性悪液質、 後天性免疫不全症候群 （エイズ） に よる悪液質）、 動脈硬化症、 クロィヅフェルト一ヤコプ病、 ウィルス感染 (例、 サ ィ トメガロウィルス、 ィンフルェンザウィルス、 ヘルぺスウィルス等のゥィルス 感染）、 狭心症、 心筋梗塞、 うつ血性心不全、 慢性心不全、 急性心筋梗塞、 心筋梗 塞予後、 高血圧、 急性心不全、 肝炎、 腎不全、 腎炎、 悪性腫瘍、 移植に伴う免疫 拒絶、 透析低血圧、 汎発性血管内凝固症候群等、 特に慢性関節リウマチ、 変形性 関節症等の予防 ·治療剤として用いることができる。
また、 本発明で用いられる化合物 （I)〜 （III)等の p38MAPキナーゼ阻 害薬または （および） TNF—ひ阻害薬は、 PDE IV阻害作用を有し、 炎症 に起因する疾患、 例えば、 気管支喘息、 慢性閉塞性肺疾患 (C0PD)、 慢性関節リウ マチ、 自己免疫疾患、糖尿病、移植片対宿主疾患、多発性硬化症、敗血症、乾癬、 骨粗鬆症、 うつ病、 脳血管閉塞後の中枢機能低下症、 脳血管痴呆症、 アルヅハイ マ一型痴呆症、 肥満、 心不全等の予防 ·治療剤として用いることができる。
従って、 本発明の化合物と、 後記で説明する併用薬物とを組み合わせてなる医 薬は、 優れた p 38 MAPキナーゼ阻害作用、 TNF—ひ阻害作用 （TNF— 産生阻害作用、 TNF-ひ作用阻害作用）、 I L— 1阻害作用、 I L一 6阻害作用、 PDE IV阻害作用等を有し、 また毒性が低く、 かつ、 副作用も少ないため、 安全な医薬品、 p 38MAPキナーゼ阻害剤、 TNF—ひ産生阻害剤、 IL一 1 阻害剤、 IL— 6阻害剤、 PDE IV阻害剤等として有用である。
本発明の化合物と後記で説明する併用薬物とを組み合わせてなる本発明の医薬 は、 哺乳動物 （例えば、 マウス、 ラヅト、 ハムスター、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥ シ、 ヒヅジ、 サル、 ヒト等） に対して、 優れた p 38MAPキナーゼ阻害作用、 TNF_ひ阻害作用を示し、 （経口） 吸収性、 （代謝） 安定性等にも優れるため、 p 38MAPキナーゼ関連疾患や TNF— 産生関連疾患、 例えば喘息、 慢性閉 塞性肺疾患 （Cひ PD)、 アレルギー疾患 （例、 アレルギー性皮膚炎、 アレルギー 性鼻炎）、 アトピー性皮膚炎、 炎症、 炎症性眼疾患、 アジソン病 （Addison's dis ease), 自己免疫性溶血性貧血、 全身性エリスマト一デス、 クローン病 （Crohn's disease), 乾せん、 リウマチ、 中枢神経障害 （例えば、 脳出血及び脳梗塞等の脳 血管障害、 頭部外傷、 脊髄損傷、 脳浮腫、 多発性硬化症等)、 神経変性疾患 （例え ば、 アルヅハイマ一病、 パーキンソン病、 筋萎縮性側索硬化症（ALS)、 エイズ 脳症)、 髄膜炎、 糖尿病、 関節炎 （例、 慢性関節リウマチ、 変形性関節症、 リウマ チ様脊椎炎、 痛風性関節炎、 滑膜炎)、 骨粗鬆症、 毒血症 （例、 敗血症、 敗血症性 ショック、 内毒素性ショック、 グラム陰性敗血症、 トキシックショック症候群)、 炎症性腸疾患 （例、 クローン病、 潰瘍性大腸炎)、 炎症性肺疾患 （例、 慢性肺炎、 珪肺、 肺サルコィド一シス、 肺結核)、 あるいは悪液質 （例、 感染による悪液質、 癌性悪液質、 後天性免疫不全症候群（エイズ） による悪液質)、 動脈硬化症、 クロ イツフェルト—ヤコブ病、 ウィルス感染 (例、 サイトメガロウィルス、 インフル ェンザウィルス、 ヘルぺスウィルス等のウィルス感染）、狭心症、 心筋梗塞、 うつ 血性心不全、 慢性心不全、 急性心筋梗塞、 心筋梗塞予後、 高血圧、 急性心不全、 肝炎、 腎不全、 腎炎、 悪性腫瘍、 移植に伴う免疫拒絶、 透析低血圧、 汎発性血管 内凝固症候群等、 特に慢性関節リウマチ、 変形性関節症等の予防 ·治療剤として 用いることができる。
また、 本発明の化合物と後記で説明する併用薬物とを組み合わせてなる本発明 の医薬は、 P D E I V阻害作用を有し、 炎症に起因する疾患、 例えば、 気管支 喘息、 慢性閉塞性肺疾患 (C0PD)、 慢性関節リウマチ、 自己免疫疾患、 糖尿病、 移 植片対宿主疾患、 多発性硬化症、 敗血症、 乾癬、 骨粗鬆症、 うつ病、 脳血管閉塞 後の中枢機能低下症、 脳血管痴呆症、 アルツハイマー型痴呆症、 肥満、 心不全等 の予防 ·治療剤として用いることができる。
本発明の化合物と併用し得る薬物 （以下、 併用薬物と略記する場合がある） と しては、 例えば、 以下のものが挙げられる。
( 1 ) 非ステロイド性抗炎症薬 （N S A I D s )
(i) C l a s s i c a l N S A I D s
アルコフヱナク、 ァセクロフエナク、 スリンダク、 トルメチン、 エトドラク、 'フエノプロフェン、 チアプロフェン酸、 メクロフエナム酸、 メロキシカム、 テオ キシカム、 ロルノキシカム、 ナブメトン、 ァセトァミノフェン、 フエナセチン、 ェテンザミ ド、 スルピリン、 アンチピリン、 ミグレニン、 アスピリン、 メフエナ ム酸、 フルフエナム酸、 ジクロフエナックナトリウム、 ロキソプロフエンナトリ ゥム、 フエ二ルブ夕ゾン、 インドメ夕シン、 イブプロフェン、 ケトプロフェン、 ナプロキセン、 ォキサプロジン、 フルルビプロフェン、 フェンブフェン、 プラノ プロフェン、 フロク夕フェニン、 ピロキシカム、ェピリゾ一ル、塩酸チアラミ ド、 ザルトプロフェン、 メシル酸ガべキサ一ト、 メシル酸力モス夕ヅト、 ゥリナス夕 チン、 コルヒチン、 プロベネシド、 スルフィンビラゾン、 ベンズブロマロン、 ァ 口プリノール、 金チオリンゴ酸ナトリウム、 ヒアルロン酸ナトリウム、 サリチル 酸ナトリウム、 塩酸モルヒネ、 サリチル酸、 アト口ピン、 スコポラミン、 モルヒ ネ、 ペチジン、 レボルファノ一ル、 ォキシモルフオンまたはその塩など。
(ii) シクロォキシゲナ一ゼ抑制薬 （C O X— 1選択的阻害薬、 C O X— 2選択 的阻害薬など）
サリチル酸誘導体 （例、 セレコキシブ、 口フエコキシブ、 アスピリン）、 MK - 66 3、 バルデコキシブ、 SC- 57666、 チラコキシブ、 S- 2474、 ジクロフェナヅク、 イン ドメ夕シン、 ロキソプロフェンなど。
(iii) COX阻害と 5—リポキシゲナ一ゼ阻害を併せ持つ薬物
ML - 3000、 p54(C0X阻害 & 5-リポキシゲナ一ゼ阻害）など。
(iv) i t r i c oxide遊離型 NSAIDs
(2) 疾患修飾性抗リウマチ藥 （DMARDs)
(i) 金製剤
Auranof inなど。
(ii) ぺニシラミン
D -ぺニシラミン
(iii) スルフアサラジン
(iv) 抗マラリア薬
クロ口キンなど。
(V) ピリミジン合成阻害薬
レフルノマイ ドなど。
(vi) プログラフ
(3) 抗サイトカイン薬
(I) タンパク質製剤
(i) TNF阻害薬
ェ夕ナーセブト、 インフリキシマブ、 D2E7、 CDP-57K PASSTNF-ひ、 可溶性 TNF -ひ受容体、 TNF- 結合蛋白、 抗 TNF-ひ抗体など。
(ii) イン夕一ロイキン一 1阻害薬
アナキンラ（イン夕一ロイキン- 1 受容体拮抗薬）、 可溶性イン夕一ロイキン- 1 受容体など。
(iii) インターロイキンー6阻害薬
MRA (抗インタ一ロイキン- 6受容体抗体）、 抗インターロイキン- 6抗体など。
(iv) ィン夕一ロイキン一 1 0薬 ィン夕一ロイキン- 10など。
(V) イン夕一ロイキン一 12阻害薬
抗ィン夕一ロイキン- 12抗体など。
(vi) イン夕一フヱロン一ひおよびーァ阻害、 および TNF—ひ阻害を併せ持つ 薬物 （ポリクロ一ナル抗体）
AGT- 1
(II) 非タンパク質製剤
(i) MAPキナーゼ阻害薬
PD-98059など。
(ii)遺伝子調節薬
SP-100030, NF- C , NF- cB5 IKK-1, IKK-2, AP-1などシグナル伝達に関係する 分子の阻害薬など。
(iii) サイ トカイン産生抑制薬
T- 614、 SR-31747, ソナチモドなど。
(iv) TNF—ひ変換酵素阻害薬
(V) インターロイキン- 15変換酵素阻害薬
HMR3480/VX-740など。
(vi) イン夕一ロイキン一 6拮抗薬
SANT-7など。
(vii) イン夕一ロイキン— 8阻害薬
IL-8拮抗薬、 CXCM & CXCR2拮抗薬など。
(viii) ケモカイン拮抗薬
MCP-1拮抗薬など。
(ix) インターロイキン一 2受容体拮抗薬
デニロイキン、 ディフチトツクスなど。
(X) Therapeut i c vac c i ne s
TNF- αワクチンなど。
(xi)遺伝子治療薬
イン夕一ロイキン- 4、 インタ一ロイキン- 10、 可溶性インタ一ロイキン- 1 受容 体、可溶性 TNF-o:受容体など抗炎症作用を有する遺伝子の発現を亢進させること を目的とした遺伝子治療薬。
(xii) アンチセンス化合物
ISIS -纏 38など。
(4) 免疫調節薬 （免疫抑制薬）
(i) T細胞分化調節薬
6 , 7—ジメ トキシー 4— (3 , 4—ジメ トキシフエニル） —2— ( 1, 2, 4ートリアゾ一ルー 1—ィルメチル） キノリンー 3—力ルボン酸ェチルエステル (特開平 7— 1 18266号公報）
(ii) その他
メト トレキサ一ト、 シクロフォスフアミ ド、 MX- 68、 ァチプリモド ディハイ ド 口クロライ ド、 BMS- 188667、 CKD-461, リメクソロン、 シクロスポリン、 夕クロリ ムス、 グスペリムス、 ァザチォプリン、 抗リンパ血清、 乾燥スルホ化免疫グロブ リン、 エリスロポイエチン、 コロニ一刺激因子、 イン夕一ロイキン、 イン夕一フ ェロンなど。
(5) ステロイ ド薬
デキサメサゾン、 へキセストロール、 メチマゾ一ル、 ベ夕メサゾン、 トリアム シノロン、 トリアムシノロンァセトニド、 フルオシノニド、 フルオシノロンァセ トニド、 プレドニゾロン、 メチルプレドニゾロン、 酢酸コルチゾン、 ヒドロコル チゾン、フルォロメトロン、プロピオン酸べクロメ夕ゾン、エストリオ一ルなど。
(6) c- Jun N末端キナーゼ （JNK) 阻害薬
WO 00/35906、 WO 00/35909、 WO 00/3592 1, WO 00/64872または WOO 0Z75 1 18に記載の化合物など。
(7) アンジォテンシン変換酵素阻害薬
ェナラプリル、 カプトプリル、 ラミプリル、 リシノプリル、 シラザプリル、 ぺ リンドプリルなど。
(8) アンジォテンシン II受容体拮抗薬
カンデサルタン、 シレキセチル （TCV— 1 16)、 バルサルタン、 ィルベサル タン、 オルメサルタン、 ェプロサルタンなど。 ( 9 ) 利尿薬
ヒドロクロ口チアジド、 スピロノラクトン、 フロセミ ド、 インダパミ ド、 ベン ドロフルアジド、 シクロペンチアジドなど。
(10)強心薬
ジゴキシン、 ドプ夕ミンなど。
(11) ?受容体拮抗薬
カルベジロール、 メ トプロ口一ノレ、 ァテノロールなど。
(12) C a感受性増強薬
M C C— 135など。
( 13) C aチャネル拮抗薬
二フエジピン、 ジルチアゼム、 ベラパミルなど。
(14)抗血小板薬、 抗凝固薬
へパリン、 アスピリン、 ヮルフアリンなど。
(15) HMG— CoA還元酵素阻害薬
アト口バス夕チン、 シンバス夕チンなど。
(16) 避妊薬
(i) 性ホルモンまたはその誘導体
黄体ホルモンまたはその誘導体（プロゲステロン、 17ひ-ヒドロキシプロゲステ ロン、 メドロキシプロゲステロン、 酢酸メ ドロキシプロゲステロン、 ノルェチス テロン、 ノルェチステロンェナン夕一ト、 ノルェチンドロン、 酢酸ノルェチンド ロン、 ノルェチノ ドレル、 レボノルゲストレル、 ノルゲストレル、 二酢酸ェチノ ジオール、 デソゲストレル、 ノルゲスチメート、 ゲストデン、 プロゲスチン、 ェ トノゲストレル、 ドロスピレノン、 ジエノゲスト、 トリメゲストン、 ネストロン、 酢酸クロマジノン、 ミフエブリストン、 酢酸ノメゲストロル、 Org-30659、 TX-52 5、 E匪- 310525)あるいは黄体ホルモンまたはその誘導体と卵胞ホルモンまたはそ の誘導体 （ェストラジオ一ル、 安息香酸ェストラジオ一ル、 ェストラジオ一ルシ ピオネート、 ェストラジオ一ルジプロピオナート、 ェストラジオ一ルエナン夕一 ト、 エストラジオールへキサヒドロべンゾアート、 ェストラジオ一ルフエニルプ ロピオナート、 ェストラジオ一ルゥンデカノアート、 吉草酸ェストラジオ一ル、 エストロン、 ェチニルエストラジオール、 メストラノール） との合剤など。
(ii)抗卵胞ホルモン薬
オルメロキシフェン、 ミフェプリストン、 Org- 33628など。
(iii)殺精子桀
ゥシェルセルなど。
(17) その他
(i) T細胞阻害薬
IR-501 ( T細胞受容体べプチド）など。
(ii) イノシン一リン酸脱水素酵素 （IMPDH) 阻害薬
マイコフェノレ一ト モフエチル、 VX-497など。
(iii)接着分子阻害薬
ISIS-2302, セレクチン阻害薬、 ELAM- 1、 VCAM- 1、 ICAM-1など。
(iv) サリ ドマイ ド
(v) カテブシン阻害薬
(vi) マトリヅクスメタ口プロテア一ゼ （MMPs) 阻害薬
BB - 3644、 CGS-27023Aヽ Bay- 12- 9566、 KB-R7785, L- 758354、 POL-641など。
(vii) グルコース— 6—リン酸脱水素酵素阻害薬
CBF-BS など。
(viii) Hydroortate脱水素酵素 （DHODH) 阻害薬
(ix) ホスホジエステラーゼ IV (PDE IV) 阻害薬
CG-1088など。
(X) ホスホリパーゼ八2阻害薬
(xi) iNOS阻害薬
N0X-200など。
(xii) Microtuble刺激薬
パクリタキセルなど。
(xiii) Microtuble阻害薬
リユーマコンなど。
(xiv) MHCクラス II拮抗薬 ZD - 2315など。
(xv) Prostacyclin作働薬
イロプロストなど。
(xvi) CD 4拮抗薬
4162W94, ケリキシマブなど。
(xvii) CD 23拮抗薬
(xviii) LTB4受容体拮抗薬
CGS-25019Cなど。
(xix) 5—リポキシゲナ一ゼ阻害薬
ジリュートンなど。
(XX) コリンエステラーゼ阻害薬
ガラン夕ミンなど。
(xxi) チロシンキナーゼ阻害薬
YT-146など。
(xxii) カレプシン: B阻害薬
(xxiii) Adenosine deaminase P且害薬
ペントス夕チンなど。
(xxiv) 骨形成刺激薬
(2R, 4 S) - (一） -N- [4一 (ジェトキシホスホリルメチル) フエ二 ] — 1， 2， 4 , 5—テトラヒドロー 4ーメチルー 7， 8—メチレンジォキシ ― 5—ォキソー 3—べンゾチェピン一 2—カルボキサミ ドまたはその塩 （特開平 8— 231659) など。
(XXV) ジぺプチジルぺプチダ一ゼ阻害薬
TMG-2Aなど。
(xxvi ) TRK-530, TOK-8801
(xxvii) コラーゲン作働薬
AI-200など。
(xxviii) C a p s a i c i nクリーム
(xxix) ヒアルロン酸誘導体 シンビスク（hylan G-F 20)、 オルソビスクなど。
(XXX) 硫酸グルコサミン
(xxxi ) アミプリローゼ
上記以外の併用薬物としては、 例えば、 抗菌薬、 抗真菌薬、 抗原虫薬、 抗生物 質、 鎮咳 ·去たん薬、 鎮静薬、 麻酔薬、 抗潰瘍薬、 不整脈治療薬、 降圧利尿薬、 抗凝血薬、 精神安定薬、 抗精神病薬、 抗腫瘍薬、 抗高脂血症薬、 筋弛緩薬、 杭て んかん薬、 抗うつ薬、 抗アレルギー薬、 強心薬、 不整脈治療薬、 血管拡張薬、 血 管収縮薬、 降圧利尿薬、 糖尿病治療薬、 麻薬拮抗薬、 ビタミン薬、 ビタミン誘導 体、 抗喘息薬、 頻尿 ·尿失禁治療薬、 アトピー性皮膚炎治療藥、 アレルギー性鼻 炎治療薬、 昇圧薬、 エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、 シグナル伝達阻害薬、 炎症性メディエー夕一作用抑制薬、 炎症性メデイエ一夕一作用抑制抗体、 抗炎症 性メディエー夕一作用抑制薬、 抗炎症性メディエー夕一作用抑制抗体などが挙げ られる。 具体的には、 以下のものが挙げられる。 .
( 1 ) 抗菌薬
①サルファ剤
スルファメチゾ一ル、 スルフイソキサゾ一ル、 スルファモノメ トキシン、 スル ファメチゾ一ル、 サラゾスルフアビリジン、 スルフアジアジン銀など。
②キノリン系抗菌薬
ナリジクス酸、 ピぺミ ド酸三水和物、 エノキサシン、 ノルフロキサシン、 オフ ロキサシン、 トシル酸トスフロキサシン、 塩酸シプロフロキサシン、 塩酸ロメフ ロキサシン、 スパルフロキサシン、 フレロキサシンなど。
③抗結核薬
イソ二アジド、 ェ夕ンブト一ル（塩酸エタンプトール)、 パラアミノサリチル酸 (パラァミノサリチル酸カルシウム）、 ピラジナミ ド、 ェチォナミ ド、 プロチォナ ミ ド、 リファンピシン、 硫酸ストレプトマイシン、 硫酸カナマイシン、 サイクロ セリンなど。
④抗抗酸菌薬
ジァフエニルスルホン、 リファンピシリンなど。
⑤抗ウィルス薬 イ ドクスゥリジン、 ァシクロビル、 ビ夕ラビン、 ガンシクロビルなど。
⑥抗 H I V薬
ジドブジン、ジダノシン、ザルシ夕ビン、硫酸ィンジナビルエタノール付加物、 リ トナビルなど。
⑦抗スピロへ一夕薬
⑧抗生物質
塩酸テトラサイクリン、 アンピシリン、 ピぺラシリン、 ゲン夕マイシン、 ジべ カシン、 カネンドマイシン、 リビドマイシン、 トブラマイシン、 アミカシン、 フ ラジオマイシン、 シソマイシン、 テトラサイクリン、 ォキシテトラサイクリン、 ロリテトラサイクリン、 ドキシサイクリン、 アンピシリン、 ピぺラシリン、 チカ ルシリン、 セファロチン、 セファピリン、 セファロリジン、 セファクロル、 セフ ァレキシン、 セフロキサジン、 セ.フアドロキシル、 セフアマンドール、 セフォト アム、 セフロキシム、 セフォチアム、 セフォチアムへキセチル、 セフロキシムァ キセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、 セフ夕ジジム、セフピラミ ド、 セフスロジン、 セフメノキシム、 セフポドキシムプロキセチル、 セフピロム、 セ ファゾプラン、 セフエピム、 セフスロジン、 セフメノキシム、 セフメ夕ゾ一ル、 セフミノクス、 セフォキシチン、 セフブペラゾン、 ラ夕モキナセフ、 フロモキセ フ、 セファゾリン、 セフォタキシム、 セフオペラゾン、 セフチゾキシム、 モキサ ラクタム、チェナマイシン、スルファゼシン、ァズスレオナムまたはそれらの塩、 グリセオフルビン、 ランカシジン類 〔ジャーナル ·ォブ ·アンチバイオティヅク ス（J. Antibiotics )， 38, 877- 885 (1985)〕、 ァゾ一ル系化合物〔 2 一 〔（1R, 2R) — 2— （2, 4—ジフルオロフェニル） 一2—ヒドロキシ一 1 —メチル— 3— ( 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾ一ル一 1—ィル） プロピル〕 一4 —〔4— (2, 2, 3, 3—テトラフルォロプロボキシ） フエ二ルー 3— (2 H, 4 H) —1， 2， 4一トリァゾロン、 フルコナゾ一ル、 イ トラコナゾ一ル等〕 な ど。
( 2 ) 抗真菌薬
①ポリエチレン系抗生物質 （例、 アムホテリシン B、 ナイス夕チン、 トリコマィ シン） ②グリセオフルビン、 ピロ一ルニトリンなど
③シトシン代謝拮抗薬 （例、 フルシトシン）
④イミダゾール誘導体 （例、 ェコナゾ一ル、 クロトリマゾ一ル、 硝酸ミコナゾ一 ル、 ビホナゾール、 クロコナゾール）
⑤トリアゾ一ル誘導体 （例、 フルコナゾ一ル、 ィ トラコナゾ一ル）
⑥チォ力ルバミン酸誘導体 （例、 トリナフトール） など。
( 3 ) 抗原虫薬
メ トロニダゾ一ル、 チニダゾ一ル、 クェン酸ジェチルカルバマジン、 塩酸キニ —ネ、 硫酸キニーネなど。
( 4 ) 鎮咳 ·去たん薬
塩酸エフェドリン、 塩酸ノス力ピン、 リン酸コディン、 リン酸ジヒドロコディ ン、 塩酸イソプロテレノール、 塩酸エフヱドリン、 塩酸メチルエフヱドリン、 塩 酸ノス力ピン、 ァロクラマイ ド、 クロルフエジァノール、 ピコペリダミン、 クロ ペラスチン、 プロトキロール、 イソプロテレノール、 サルブ夕モール、 テレプ夕 リン、ォキシぺテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロペトルファン、 塩酸ォキシコドン、 リン酸ジモルフアン、 ヒベンズ酸チぺピジン、 クェン酸ペン トキシベリン、 塩酸クロフエダノール、 ベンゾナテート、 グァイフェネシン、 塩 酸プロムへキシン、 塩酸アンブロキソ一ル、 ァセチルシスティン、 塩酸ェチルシ スティン、 カルボシスティンなど。
( 5 ) 鎮静薬
塩酸クロルプロマジン、硫酸ァトロピン、フエノバルビ夕一ル、バルピタール、 ァモバルビ夕一ル、 ペントバルビタール、 チォペン夕一ルナトリウム、 チアミラ —ルナトリゥム、二トラゼパム、エス夕ゾラム、 フルラザパム、ハロキサゾラム、 トリァゾラム、 フルニトラゼパム、 ブロムヮレリル尿素、 抱水クロラール、 トリ クロホスナトリウムなど。
( 6 ) 麻酔薬
( 6 - 1 ) 局所麻酔薬
塩酸コカイン、 塩酸プロ力イン、 リ ドカイン、 塩酸ジブ力イン、 塩酸テトラ力 イン、 塩酸メピバ力イン、 塩酸プピバ力イン、 塩酸ォキシププロ力イン、 ァミノ 安息香酸ェチル、 ォキセサゼインなど。
( 6 - 2 ) 全身麻酔薬
①吸入麻酔薬 （例、 エーテル、 ハロタン、 亜酸化窒素、 インフルラン、 ェンフル ラン;)、
②静脈麻酔薬（例、塩酸ケ夕ミン、 ドロペリ ドール、チォペン夕一ルナトリウム、 チアミラ一ルナトリウム、 ペントバルビ夕一ル） など。
( 7 ) 抗潰瘍薬
塩酸ヒスチジン、 ランソプラゾール、 メ トクロプラミ ド、 ピレンゼピン、 シメ チジン、 ラニチジン、 ファモチジン、 ゥロガストリン、 ォキセサゼイン、 プログ ルミ ド、 オメブラゾール、 スクラルフアート、 スルピリ ド、 セトラキサート、 ゲ ファルナ一ト、 アルジォキサ、 テプレノン、 プロスタグランジンなど。
( 8 ) 不整脈治療薬
①ナトリウムチャンネル遮断薬 （例、 キニジン、 プロ力インアミ ド、 ジソピラミ ド、 アジマリン、 リ ドカイン、 メキシレチン、 フエニトイン）、
② ?遮断薬 （例、 プロプラノロ一ル、 アルプレノロ一ル、 塩酸ブフヱトロール、 オクスプレノロ一ル、 ァテノロ一ル、 ァセブトロール、 メ トプロロール、 ビソプ ロロ一ル、 ピンドロ一ル、 カルテオロール、 塩酸ァロチノロール）、
③カリウムチャンネル遮断薬 （例、 アミオダロン）、 .
④カルシウムチェンネル遮断薬 （例、 ベラパミル、 ジルチアゼム） など。
( 9 ) 降圧利尿薬
へキサメ トニゥムプロミ ド、 塩酸クロ二ジン、 ヒドロクロ口チアジド、 トリク ロルメチアジド、 フロセミ ド、 ェ夕クリン酸、 プメ夕ニド、 メフルシド、 ァゾセ ミ ド、 スピロノラクトン、 カンレノ酸カリウム、 トリアムテレン、 アミロリ ド、 ァセ夕ゾラミ ド、 D—マンニトール、 イソソルビド、 アミノフィ リンなど。 ( 1 0 ) 抗凝血薬
へパリンナトリウム、 クェン酸ナトリウム、 活性化プロテイン C、 組織因子経 路阻害剤、 アンチトロンビン III、 ダルテパリンナトリウム、 ヮルフアリンカリ ゥム、 アルガトロバン、 ガべキサ一ト、 クェン酸ナトリウム、 ォザグレルナトリ ゥム、 ィコサペン夕酸ェチル、 ベラプロストナトリウム、 アルプロス夕ジル、 塩 酸チクロビジン、 ペントキシフィ リン、 ジピリダモール、 チソキナーゼ、 ゥロキ ナーゼ、 ストレプトキナ一ゼなど。
(11)精神安定薬
ジァゼパム、 ロラゼパム、才キサゼパム、 クロルジァゼポキシド、メダゼパム、 ォキサゾラム、 クロキサゾラム、 クロチアゼパム、 プロマゼパム、 ェチゾラム、 フルジァゼパム、 ヒドロキシジンなど。
(12)抗精神病薬
塩酸クロルプロマジン、 プロクロルペラジン、 トリフロペラジン、 塩酸チオリ ダジン、 マレイン酸ペルフエナジン、 ェナント酸フルフエナジン、 マレイン酸プ 口クロルペラジン、 マレイン酸レボメプロマジン、 塩酸プロメタジン、 ハロペリ ドール、 ブロムペリ ドール、 スピペロン、 レセルピン、 塩酸クロカプラミン、.ス ルピリ ド、 ゾテピンなど。
(13) 抗腫瘍薬
6-0- (N—クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、プレオマイシン、 メトトレキサ一ト、 ァクチノマイシン D、 マイ トマィシン C、 ダウノルビシン、 ァドリアマイシン、 ネオカルチノス夕チン、 シトシンァラビノシド、 フルォロウ ラシル、 テトラヒドロフリル一 5—フルォロウラシル、 ピシバニ一ル、 レンチナ ン、 レバミゾ一ル、 べス夕チン、 アジメキソン、 グリチルリチン、 塩酸ドキソル ビシン、 塩酸アクラルビシン、 塩酸ブレオマイシン、 硫酸へプロマイシン、 硫酸 ビンクリスチン、 硫酸ビンブラスチン、 塩酸イリノテカン、 シクロフォスフアミ ド、 メルファラン、 ズスルファン、 チォテパ、 塩酸プロカルバジン、 シスプラチ ン、 ァザチォプリン、 メルカプトプリン、 テガフール、 カルモフール、 シ夕ラビ ン、 メチルテストステロン、 プロピオン酸テストステロン、 ェナント酸テストス テロン、 メピチォスタン、 ホスフェストロール、 酢酸クロルマジノン、 酢酸リュ —プロレリン、 酢酸プセレリンなど。
(14) 抗高脂血症薬
クロフイブラート、 2—クロロー 3— 〔4— ( 2—メチルー 2—フエニルプロ ポキシ） フエニル〕 プロピオン酸ェチル 〔ケミカル ·アンド · ファーマシューテ イカル · ブレティン （Chem. Pharm. Bull), 38， 2792-2796 (19 9 0 )〕、 プラバス夕チン、 シンバス夕チン、 プロブコール、 ベザフィブラ一卜、 クリノフイブラート、 ニコモール、 コレスチラミン、 デキストラン硫酸ナトリウ ムなど。
( 1 5 ) 筋弛緩薬
プリジノ一ル、 ヅボクラリン、 パンクロ二ゥム、 塩酸トルペリゾン、 カルバミ ン酸クロルフエネシン、 バクロフェン、 クロルメザノン、 メフエネシン、 クロゾ キサゾン、 エペリゾン、 チザニジンなど。
( 1 6 ) 抗てんかん薬
フヱニトイン、 エトサクシミ ド、 ァセ夕ゾラミ ド、 クロルジァゼポキシド、 ト リぺ夕ジオン、 カルバマゼピン、 フエノバルビ夕一ル、 プリミ ドン、スルチアム、 バルプロ酸ナトリウム、 クロナゼパム、 ジァゼパム、 ニトラゼパムなど。
( 1 7 ) 抗うつ薬
イミプラミン、 クロミプラミン、 ノキシプチリン、 フェネルジン、 塩酸アミ ト リプチリン、 塩酸ノルトリプチリン、 ァモキサピン、 塩酸ミアンセリン、 塩酸マ プロチリン、 スルピリ ド、 マレイン酸フルボキサミン、 塩酸トラゾドンなど。
( 1 8 ) 抗アレルギ一藥
ジフェンヒドラミン、 クロルフエ二ラミン、 トリべレナミン、 メ トジラミン、 クレミゾ一ル、 ジフエ二ルビラリン、 メ小キシフエナミン、 クロモグリク酸ナト リウム、 トラニラスト、 レビリナスト、 アンレキサノクス、 イブジラスト、 ケト チフェン、 テルフエナジン、 メキ夕ジン、 塩酸ァゼラスチン、 ェピナスチン、 塩 酸ォザグレル、 プランルカスト水和物、 セラトロダストなど。
( 1 9 ) 強心薬
トランスバイオキソカンファー、 テレフィロール、 アミノフィリン、 ェチレフ リン、 ドパミン、 ドブ夕ミン、 デノパミン、 アミノフィリン、 べシナリン、 アム リノン、 ピモベンダン、 ュビデカレノン、 ジギトキシン、 ジゴキシン、 メチルジ ゴキシン、 ラナトシド〇、 G—スト口ファンチンなど。
( 2 0 ) 血管拡張薬
ォキシフエドリン、 ジルチアゼム、 トラゾリン、 へキソベンジン、 バメタン、 クロ二ジン、 メチルドパ、 グアナべンズなど。 (21) 血管収縮薬
ドパミン、 ドブ夕ミンデノパミンなど。
(22) 降圧利尿薬
へキサメ トニゥムプロミ ド、 ペントリ二ゥム、 メカミルァミン、 ェカラジン、 クロ二ジン、 ジルチアゼム、 二フエジピンなど。
(23) 糖尿病治療薬
トルブ夕ミ ド、 クロルプロパミ ド、 ァセトへキサミ ド、 グリベンクラミ ド、 ト ラザミ ド、 ァカルボ一ス、 ェパルレス夕ヅト、 トログリ夕ゾン、 グルカゴン、 グ リミジン、 グリプジド、 フェンフオルミン、 プフォルミン、メ トフオルミンなど。 (24) 麻薬拮抗薬
レバロルフアン、 ナロルフイン、 ナロキソンまたはその塩など。
(25) 脂溶性ビタミン薬
①ビタミン A類'： ビタミン Aい ビタミン A2およびパルミチン酸レチノ一ル
②ビタミン D類： ビタミン Dい D2、 D3、 D4および D5
③ビタミン E類： ひ一トコフエ口一ル、 トコフエロール、 ァ一トコフエ口一 ノレ、 ό"—トコフエ口一ル、 ニコチン酸 dl—ひ一トコフエロール
④ビタミン K類： ビタミン Kい Κ2、 Κ3および Κ4
⑤葉酸 （ビタミン Μ) など。
(26) ビタミン誘導体
ビタミンの各種誘導体、 例えば、 5, 6 _トランス一コレカルシフエロール、 2, 5—ヒドロキシコレカルシフエロール、 1 _ひ一ヒドロキシコレカルシフエ 口一ルなどのビタミン D 3誘導体、 5， 6—トランスーェルゴカルシフエロール 等のビタミン02誘導体など。
(27) 抗喘息薬
塩酸イソプレナリン、 硫酸サルブ夕モール、 塩酸プロ力テロール、 硫酸テルブ 夕リン、 塩酸トリメ トキノール、 塩酸ヅロブテロ一ル、 硫酸オルシプレナリン、 臭化水素酸フエノテロール、 塩酸エフェドリン、 臭化ィプロトロピウム、 臭化ォ キシトロピウム、 臭化フルト口ピウム、 テオフィ リン、 アミノフィリン、 クロモ グリク酸ナトリウム、 トラニラスト、 レビリナスト、 アンレキサノン、 イブジラ スト、 ケ卜チフェン、 テルフエナジン、 メキ夕ジン、 ァゼラスチン、 ェピナスチ ン、塩酸ォザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、 プレドニゾロン、 ヒドロコルチゾン、 コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、 プ ロピオン酸べクロメタゾンなど。
( 28 )頻尿 '尿失禁治療薬
塩酸フラボキサ一トなど。
(29) アトピー性皮膚炎治療薬
クロモグリク酸ナトリゥムなど。
(30) アレルギー性鼻炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム、 マレイン酸クロルフエ二ラミン、 酒石酸ァリメマ ジン、 フマル酸クレマスチン、 塩酸ホモクロルシクリジン、 テルフエナジン、 メ キタジンなど。
(31) 昇圧薬
ドパミン、 ドブ夕ミン、 デノパミン、 ジギトキシン、 ジゴキシン、 メチルジゴ キシン、 ラナトシド C、 G—スト口ファンチンなど。
(32) その他
ヒドロキシカム、 ダイアセリン、 メゲスト口一ル酢酸、 ニセロゴリン、 プロス タグランジン類など。
本発明の化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
(1) 本発明の化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、 その投与 量を軽減することができる、
(2) 患者の症状 （軽症、 重症など） に応じて、 本発明の化合物と併用する薬物 を選択することができる、
(3) 本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、 治療 期間を長く設定することができる、
(4) 本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、 治療 効果の持続を図ることができる、
( 5 )本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、 などの優れた効果を得る とができる。 本明細書では、本発明の化合物と併用薬物とを組み合わせてなる医薬を、 「本発 明の併用剤」 と呼ぶ場合がある。
本発明の併用剤の使用に際しては、 本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限 定されず、 本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成 物とを、 投与対象に対し、 同時に投与してもよいし、 時間差をおいて投与しても よい。 また、 滑膜切除術後、 Prosorba column を用いた治療後、 単核細胞治療法 を用いた後などに、本発明の併用剤を用いることもできる。併用薬物の投与量は、 臨床上用いられている投与量に準ずればよく、 投与対象、 投与ルート、 疾患、 組 み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、 特に限定されず、 投与時に、 本発明の化合物と 併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
( 1 ) 本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投 与、 （2 )本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の 同一投与経路での同時投与、 （3 )本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化し て得られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、 （4 )本発明の 化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路で の同時投与、 （ 5 )本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種 の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与 （例えば、 本発明の化合物； 併用薬物の順序での投与、 あるいは逆の順序での投与） などが挙げられる。
本発明の併用剤は、 毒性が低く、 例えば、 本発明の化合物または （および） 上 記併用薬物を自体公知の方法に従って、 薬理学的に許容される担体と混合して医 薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコ一ティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、 カプセル剤 （ソフトカプセルを含む）、 液剤、 注射剤、 坐剤、 徐放剤等として、 経 口的又は非経口的 （例、 局所、 直腸、 静脈投与等） に安全に投与することができ る。 注射剤は、 静脈内、 筋肉内、 皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与 することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、 製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、 例えば固形製 剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。 更に必 要に応じ、 通常の防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤、 吸着剤、 湿潤剤等の添加 物を適宜、 適量用いることもできる。
賦形剤としては、 例えば乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 デンプン、 コーンス 夕一チ、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、 タルク、 コロイ ドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、 例えば結晶セルロース、 白糖、 D—マンニトール、 デキスト リン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリビニルピロリ ドン、 デンプン、 ショ糖、 ゼラチン、 メチルセルロース、 カル ボキシメチルセル口一スナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤と.しては、 例えばデンプン、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシ メチルセルロースカルシウム、 カルボキシメチルスターチナトリウム、 Lーヒド ロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、 例えば注射用水、 アルコール、 プロピレングリコール、 マクロ ゴール、 ゴマ油、 トウモロコシ油、 ォリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコ一ル、 D—マンニトール、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 トリスァミノメタン、 コレ ステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウム等が 挙げられる。 '
懸濁化剤としては、 例えばステアリルトリエタノールァミン、 ラウリル硫酸ナ トリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化ベンザルコニゥム、 塩 化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビ ニルアルコール、 ポリビニルピロリ ドン、 カルボキシメチルセルロースナトリウ ム、 メチルセルロース、 ヒドロキシメチルセルロース、 ヒドロキシェチルセル口 —ス、 ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、 例えばプドウ糖、 D—ソルビトール、 塩化ナトリウム、 グ リセリン、 D—マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、 例えばリン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩等の緩衝液等 が挙げられる。
無痛化剤としては、 例えばべンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、 例えばパラォキシ安息香酸エステル類、 クロロブ夕ノール、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒドロ酢酸、 ソルビン酸等が挙 げられる。
抗酸化剤としては、 例えば亜硫酸塩、 ァスコルビン酸、 ひ一トコフエロール等 が挙げられる。
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、 投与対象、 投与ルート、 疾患等により適宜選択することができる。
例えば、 本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、 製剤の形態によ つて相違するが、 通常製剤全体に対して約 0 . 0 1ないし 1 0 0重量％、 好まし くは約 0 . 1ないし 5 0重量％、 さらに好ましくは約 0 . 5ないし 2 0重量％程 度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、 通常製剤全体に対して約 0 . 0 1ないし 1 0 0重量％、 好ましくは約 0 . 1ない し 5 0重量％、 さらに好ましくは約 0 . 5ないし 2 0重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、 製剤の形態によって相違 するが、 通常製剤全体に対して約 1ないし 9 9 . 9 9重量％、 好ましくは約 1 0 ないし 9 0重量％程度である。
また、 本発明の化合物および併用薬物をそれそれ別々に製剤化する場合も同様 の含有量でよい。
これらの製剤は、 製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法によ り製造することができる。
例えば、 本発明の化合物または併用薬物は、 分散剤 （例、 ヅィーン （Tween) 8 0 (アトラスパウダ一社製、 米国）、 HC0 60 (日光ケミカルズ製）、 ポリエチレン グリコール、 カルボキシメチルセルロース、 アルギン酸ナトリウム、 ヒドロキシ プロピルメチルセルロース、デキストリンなど）、安定化剤（例、ァスコルビン酸、 ピロ亜硫酸ナトリウム等）、 界面活性剤 （例、 ポリソルべ一ト 8 0、 マクロゴール 等)、 可溶化剤 （例、 グリセリン、 エタノール等）、 緩衝剤 （例、 リン酸及びその アル力リ金属塩、 クェン酸及びそのアル力リ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナト リウム、 塩化カリウム、 マンニトール、 ソルビトール、 プドウ糖等）、 p H調節剤 (例、 塩酸、 水酸化ナトリウム等)、 保存剤 （例、 パラォキシ安息香酸ェチル、 安 息香酸、 パラォキシ安息香酸メチル、 パラォキシ安息香酸プロピル、 ベンジルァ ルコール等)、 溶解剤 （例、 濃グリセリン、 ヌグルミン等)、 溶解補助剤 （例、 プ ロピレングリコ一ル、 白糖等）、無痛化剤（例、 ブドウ糖、ベンジルアルコール等） などと共に水性注射剤に、 あるいはオリ一ブ油、 ゴマ油、 綿実油、 コーン油など の植物油、 プロピレングリコールなどの溶解補助剤に溶解、 懸濁あるいは乳化し て油性注射剤に成形し、 注射剤とすることができる。
経口投与用製剤とするには、 自体公知の方法に従い、 本発明の化合物または併 用薬物を例えば、 賦形剤 （例、 乳糖、 白糖、 デンプンなど)、 崩壊剤 （例、 デンプ ン、 炭酸カルシウムなど）、 結合剤 （例、 デンプン、 アラビアゴム、 カルボキシメ チルセルロース、 ポリビニルピロリ ドン、 ヒドロキシプロピルセルロースなど） 又は滑沢剤 （例、 タルク、 ステアリン酸マグネシウム、 ポリエチレングリコール 6 0 0 0など） などを添加して圧縮成形し、 次いで必要により、 味のマスキン グ、 腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすること により経口投与製剤とすることができる。そのコ一ティング剤としては、例えば、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ェチルセルロース、 ヒドロキシメチルセ ルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリオキシエチレングリコール、 ヅ ィ一ン 8 0、 プルロニヅク F 6 8、 セルロースアセテートフタレート、 ヒド ロキシプロピルメチルセルロースフ夕レート、 ヒドロキシメチルセル口一スァセ テートサクシネート、 オイドラギヅト （ローム社製、 ドイツ、 メタアクリル酸 ' アクリル酸共重合） および色素 （例、 ベンガラ、 二酸化チタン等） などが用いら れる。 経口投与用製剤は速放性製剤、 徐放性製剤のいずれであってもよい。
例えば、 坐剤とするには、 自体公知の方法に従い、 本発明の化合物または併用 薬物を油性又は水性の固体状、半固体状あるいは液状の坐剤とすることができる。 上記組成物に用いる油性基剤としては、 例えば、 高級脂肪酸のグリセリ ド 〔例、 カカオ脂、 ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製、 ドィヅ） など〕、 中級脂 肪酸〔例、 ミグリオール類（ダイナマイトノ一ベル社製、 ドイツ） など〕、 あるい は植物油 （例、 ゴマ油、 大豆油、 綿実油など） などが挙げられる。 また、 水性基 剤としては、 例えばポリエチレングリコール類、 プロピレングリコール、 水性ゲ ル基剤としては、 例えば天然ガム類、 セルロース誘導体、 ビニル重合体、 ァクリ ル酸重合体などが挙げられる。
上記徐放性製剤としては、 徐放性マイクロカプセル剤などが挙げられる。
徐放型マイク口カプセルとするには、自体公知の方法を採用できるが、例えば、 下記 〔2〕 に示す徐放性製剤に成型して投与するのが好ましい。
本発明の化合物は、 固形製剤 （例、 散剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤） などの 経口投与用製剤に成型するか、 坐剤などの直腸投与用製剤に成型するのが好まし い。 特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、 薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。… 以下に、 〔1〕本発明の化合物または併用薬物の注射剤およびその調製、 〔2〕 本発明の化合物または併用薬物の徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製、 〔3〕 本発明の化合物または併用薬物の舌下錠、 バッカル又は口腔内速崩壊剤お よびその調製について具体的に示す。
〔1〕 注射剤およびその調製 .
本発明の化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。 該注射 剤には安息香酸塩又は ぉよびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、 本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩またはノ およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
上記安息香酸、 サリチル酸の塩としては、 例えばナトリウム， カリウムなどの アルカリ金属塩、 カルシウム， マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、 アンモ ニゥム塩、 ヌグルミン塩、 その他トロメ夕モールなどの有機酸塩などが挙げられ
O o
注射剤中の本発明の化合物または併用薬物の濃度は 0 . 5〜5 O w/v %、好ま しくは 3〜 2 0 w/ v %程度である。 また安息香酸塩又は/およびサリチル酸塩 の濃度は 0 . 5〜5 O wZv %、 好ましくは 3〜2 O wZv %が好ましい。
また、 本剤には一般に注射剤に使用される添加剤、 例えば安定化剤 （ァスコル ビン酸、 ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（ポリソルベート 8 0、 マクロゴ —ル等）、 可溶剤 （グリセリン、 エタノール等)、 緩衝剤 （リン酸及びそのアル力 リ金属塩、 クェン酸及びそのアル力リ金属塩等)、 等張化剤（塩化ナトリゥム、 塩 化力リゥム等）、分散剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、 p H調節剤 （塩酸、 水酸化ナトリウム等)、 保存剤 （パラォキシ安息香酸ェチル、 安息香酸等)、 溶解剤 （濃グリセリン、 メグルミン等)、 溶解補助剤 （プロピレン グリコール、 白糖等）、 無痛化剤 （ブドウ糖、 ベンジルアルコール等） などを適宜 配合することができる。 これらの添加剤は一般に注射剤に通常用いられる割合で 配合される。
注射剤は p H調節剤の添加により 2 ~ 1 2好ましくは 2 . 5〜8 . 0に調整する のがよい。
注射剤は本発明の化合物または併用藥物と所望により安息香酸塩又はノおよび サリチル酸塩の双方を、 また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得 られる。 これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、 従来の注射剤の製法と 同様に適宜行うことができる。
注射用水溶液は加温するのがよく、 また通常の注射剤と同様にたとえば濾過滅 菌， 高圧加熱滅菌などを行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、 例えば 1. 0 0 °C〜 1 2 1 °Cの条件で 5分〜 3 0分高圧加熱滅 菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、 溶液の抗菌性を付与した製 剤としてもよい。 .
〔 2〕徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製
本発明の化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質ゃ膨 潤性ポリマ一などの被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。 例えば、 1日 1回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、 例えばェチルセルロース、 プチル セルロースなどのセルロースエーテル類、 セルロースァセテ ト、 セルロースプ 口ピオネートなどのセルロースエステル類、 ポリビニルアセテート、 ポリビニル プチレートなどのポリビニルエステル類、 ァクリル酸 メタクリル酸共重合体、 メチルメ夕クリレ一ト共重合体、 エトキシェチルメ夕クリレ一ト /シンナモェチ ルメタクリレート /アミノアルキルメタクリレート共重合体、 ポリアクリル酸、 ポリメ夕クリル酸、 メ夕クリル酸アルキルアミ ド共重合体、 ポリ （メ夕クリル酸 メチル）、 ポリメタクリレ一ト、 ポリメ夕クリルアミ ド、 アミノアルキルメ夕クリ レート共重合体、 ポリ （メ夕クリル酸アンヒドリ ド）、 グリシジルメ夕クリレート 共重合体、とりわけオイ ドラギット RS— 100,RL— l o c 's— 3ん 0D， RL— 30D, RL-PO, RS-PO (アクリル酸ェチル ·メ夕アクリル酸メ チル *メ夕ァクリル酸塩化トリメチル ·アンモニゥムェチル共重合体)、 オイ ドラ ギヅト NE— 30D (メ夕アクリル酸メチル ·アクリル酸ェチル共重合体） など のオイ ドラギヅ ト類 （ローム · ファーマ社） などのアクリル酸系ポリマー、 硬化 ヒマシ油 （例、 ラブリーワックス （フロイント産業） など） などの硬化油、 カル ナバヮヅクス、 脂肪酸グリセリンエステル、 パラフィンなどのワックス類、 ポリ グリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。
膨潤性ポリマ一としては、 酸性の解離基を有し、 pH依存性の膨潤を示すポリ. マ一が好ましく、 胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、 小腸や大腸などの中 性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有し pH依存性の膨潤を示すポリマーとしては、 例 えば力一ボマ一 （Carbomer) 934 P、 940、 941、 974 P、 980、 1 342等、 ポリカーボフィル （polycarbophil )、 カルシウムポリカーボフィル （c arcium polycarbophil ) (前記はいずれも B Fグヅドリツチ社製）、 ハイビスヮコ -103, 104, 105, 3◦ 4 (いずれも和光純薬 （株） 製） などの架橋型 ポリアクリル酸重合体が挙げられる。
徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。
'該親水性物質としては、 例えばプルラン、 デキストリン、 アルギン酸アルカリ 金属塩などの硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースナトリウム などのヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基を有する多糖類、 メチル セルロース、 ポリビニルピロリ ドン、 ポリビニルアルコール、 ポリエチレングリ コールなどが挙げられる。
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約 30ないし約 90 (w /w)、好ましくは約 3 5ないし約 8 0 % (w/w)、 さらに好ましくは約 4 0ないし 7 5 % (w/w)、 膨潤性ポリマーの含有率は約 3ないし約 3 0 % /w)、 好ましくは 約 3ないし約 1 5 % (w/w)である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、 その場合被膜剤における親水性物質の含有率は約 5 0 % (w/w)以下、好ましくは約 5〜約 4 0 % (w/w)、 さらに好ましくは約 5〜約 3 5 % (w/w) である。ここで上 記％ (w/w) は被膜剤液から溶媒 （例、 水、 メタノール、 エタノール等の低級アル コール等) を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。 ，
徐放性製剤は、 以下に例示するように薬物を含む核を調製し、 次いで得られた 核を、 水不溶性物質ゃ膨潤性ポリマ一などを加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分 散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。
I . 薬剤を含む核の調製。 .
被膜剤で被覆される薬物を含む核 （以下、 単に核と称することがある） の形態 は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。 核が顆粒又は細粒の場合、 その平均粒子径は、 好ましくは約 1 5 0ないし 2， 0 0 0 z m、 さらに好ましくは約 5 0 0ないし約 1 , 4 0 0 z mである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。 例えば、 薬物に適当な賦 形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 安定化剤等を混合し、 湿式押し出し造粒法、 流 動層造粒法などにより調製する。
核の薬物含量は、 約 0 . 5ないし約 9 5 % (w/w), 好ましくは約 5 . 0ないし約 8 0 % (w/w)、 さらに好ましくは約 3 0ないし約 7 0 % (w/w) である。
核に含まれる賦形剤としては、 例えば白糖、 乳糖、 マンニトール、 グルコース などの糖類、 澱粉、 結晶セルロース、 リン酸カルシウム、 コーンスターチなどが 用いられる。 中でも、 結晶セルロース、 コーンスターチが好ましい。
結合剤としては、 例えばポリビニルアルコール、 ヒドロキシプロピルセル口一 ス、 ポリエチレングリコ一ル、 ポリビニルピロリドン、 プル口ニック F 6 8、 ァ ラビアゴム、 ゼラチン、 澱粉などが用いられる。 崩壊剤としては、 例えばカルボ キシメチルセルロースカルシウム（ECG505)、 クロスカルメロースナトリゥム（Ac - Di-Sol )、 架橋型ポリビニルピロリ ドン （クロスポビドン）、 低置換度ヒドロキシ プロピルセルロース （L- HPC)などが用いられる。 中でも、 ヒドロキシプロピルセ ルロース、 ポリビニルピロリドン、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好 ましい。 滑沢剤、 凝集防止剤としては例えばタルク、 ステアリン酸マグネシウム およびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコ一ルなどが用いられる。 安定化剤としては酒石酸、 クェン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸などの酸 が用いられる。
核は上記製造法以外にも、 例えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、 低級 アルコール （例、 メ夕ノ一ル、 エタノールなど） 等の適当な溶媒に溶解した結合 剤をスプレーしながら、 薬物あるいはこれと賦形剤、 滑沢剤などとの混合物を少 量づっ添加して行なう転動造粒法、 パンコーティング法、 流動層コ一ティング法 や溶融造米立法によっても調製することができる。 不活性担体粒子としては、 例え ば白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、 ワックス類で製造されたものが使用でき、 その平均粒子径は約 1 0 0 / mないし約 1 , 5 0 0 mであるものが好ましい。 核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、 防護剤で核の表面を被覆して もよい。 防護剤としては、 例えば前記親水性物質や、 水不溶性物質等が用いられ る。 防護剤は、 好ましくはポリエチレングリコ一ルゃヒドロキシアルキル基又は カルボキシアルキル基を有する多糖類、 より好ましくはヒドロキシプロピルメチ ルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。 該防護剤には安定 化剤として酒石酸、 クェン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸等の酸や、 夕ル クなどの滑沢剤を含んでいてもよい。 防護剤を用いる場合、 その被覆量は核に対 して約 1ないし約 1 5 % (w/w)、 好ましくは約 1ないし約 1 0 % (w/w)、 さらに 好ましくは約 2ないし約 8 % (w/w) である。
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、 具体的には、 防護 剤を例えば流動層コーティング法、 パンコ一ティング法等により核にスプレーコ —ティングすることで被覆することができる。
II . 核の被膜剤による被覆
前記 Iで得られた核を、 前記水不溶性物質及び pH依存性の膨潤性ポリマ一、 および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液により 被覆することにより徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、 例えば噴霧コーティングする方法などが 挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、 膨潤性ポリマー又は親水性物質の組成比は、 被膜 中の各成分の含有率がそれそれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、 核 （防護剤の被覆量を含まない） に対して約 1ないし約 9 0 % (w/w), 好ましくは約 5ないし約 5 0 % (w/w)、 さらに好ましくは約 5ない し 3 5 % (w/w) である。
被膜剤液の溶媒としては水又は有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いる ことができる。 混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比 （水 Z有機溶媒：重量 比） は、 1ないし 1 0 0 %の範囲で変化させることができ、 好ましくは 1ないし 約 3 0 %である。 該有機溶媒としては、 水不溶性物質を溶解するものであれば特 に限定されないが、 例えばメチルアルコール、 エチルアルコール、 イソプロピル アルコール、 n-ブチルアルコール等の低級アルコ ル、 アセトンなどの低級アル カノン、ァセトニトリル、クロ口ホルム、メチレンクロライ ドなどが用いられる。 このうち低級アルコールが好ましく、 エチルアルコール、 イソプロピルアルコ一 ルが特に好ましい。 水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒として好ましく 用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、 クェン酸、 コハク酸、 フ.マル酸、 マレイン酸などの酸を加えてもよい。
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は通常のコ一ティング法により実 施することができ、 具体的には、 被膜剤液を例えば流動層コーティング法、 パン コ一ティング法等により核にスプレーコ一ティングすることで実施することがで きる。 この時必要であれば、 夕ルク、 酸化チタン、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 軽質無水ケィ酸などを滑沢剤として、 グリセリン脂肪 酸エステル、 硬化ヒマシ油、 クェン酸トリエチル、 セチルアルコール、 ステアリ ルアルコールなどを可塑剤として添加してもよい。
被膜剤による被膜後、必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合してもよい。 速放性製剤は、 液状 （溶液、 懸濁液、 乳化物など）であっても固形状 （粒子状、 丸剤、 錠剤など） であってもよい。 経口投与剤、 注射剤など非経口投与剤が用い られるが、 経口投与剤が好ましい。
速放性製剤は、 通常、 活性成分である薬物に加えて、 製剤分野で慣用される担 体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。 用いられる製剤賦形剤は、 製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定 されない。 例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、 乳糖、 デンプン、 コーンス 夕一チ、 結晶セルロース （旭化成 （株）製、 アビセル P H I 0 1など)、 粉糖、 グ ラニュ一糖、 マンニトール、 軽質無水ケィ酸、 炭酸マグネシウム、 炭酸カルシゥ ム、 L—システィンなどが挙げられ、 好ましくほコーンスターチおよびマンニト —ルなどが挙げられる。 これらの賦形剤は一種又は二種以上を組み合わせて使用 できる。 賦形剤の含有量は速放性製剤全量に対して、 例えば約 4 . 5〜約 9 9 . 4 w/w%、 好ましくは約 2 0〜約 9 8 . 5 w/w%、 さらに好ましくは約 3 0〜 約 9 7 w/w%である。
速放性製剤における薬物の含量は、 速放性製剤全量に対して、 約 0 . 5〜約 9 5 w/w%、 好ましくは約 1〜約 6 0 w/w%の範囲から適宜選択することができ る o
速放性製剤が経口固型製剤の場合、通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。 このような崩壊剤としては、 例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム （五 徳薬品製、 E C G— 5ひ 5 )、クロスカルメ口一スナトリウム（例えば、旭化成（株） 製、 ァクジゾ'ル）、 クロスポビドン （例えば、 B A S F社製、 コリドン C L )、 低 置換度ヒドロキシプロピルセルロース （信越化学 (株） ）、 カルボキシメチルス夕 —チ (松谷化学 （株））、 カルボキシメチルスターチナトリウム (木村産業製、 ェ キスプロ夕ブ)、 部分 α化デンプン （旭化成 （株） 製、 P C S ) などが用いられ、 例えば水と接触して吸水、 膨潤、 あるいは核を構成している有効成分と賦形剤と の間にチャネルを作るなどにより顆粒を崩壊させるものを用いることができる。 これらの崩壊剤は、 一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。 崩壊剤の配合 量は、 用いる薬物の種類や配合量、 放出性の製剤設計などにより適宜選択される が、速放性製剤全量に対して、例えば約 0 . 0 5〜約 3 0 w/w%、 好ましくは約 0 . 5〜約 1 5 w/w%である。
速放性製剤が経口固型製剤である場合、 経口固型製剤の場合には上記の組成に 加えて、 所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。 このような添加剤としては、 例えば結合剤 （例えば、 ショ糖、 ゼラチン、 ァラビ ァゴム末、 メチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 ポリビニルピロリドン、 プルラン、 デキストリンなど)、 滑沢剤 （例えば、 ポリエチレングリコール、 ステ アリン酸マグネシウム、 タルク、 軽質無水ケィ酸 （例えば、 ァエロジル （日本ァ エロジル） ）、 界面活性剤（例えば、 アルキル硫酸ナトリウムなどのァニオン系界 面活性剤、 ポリォキシェチレン脂肪酸エステルおよびポリォキシエチレンソルビ 夕ン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活 性剤など）、 着色剤 （例えば、 夕一ル系色素、 カラメル、 ベンガラ、 酸化チタン、 リボフラビン類)、 必要ならば、 矯味剤 （例えば、 甘味剤、 香料など)、 吸着剤、 防腐剤、 湿潤剤、 帯電防止剤などが用いられる。 また、 安定化剤として酒石酸、 クェン酸、 コハク酸、 フマル酸などの有機酸を加えてもよい。
上記結合剤としては、 ヒドロキシプロピルセル口一ス、 ポリエチレングリコ一 ルぉよぴポリビニルピ口リドンなどが好ましく用いられる。
速放性製剤は、 通常の製剤の製造技術に基づき、 前記各成分を混合し、 必要に より、 さらに練合し、 成型することにより調製することができる。 上記混合は、 一般に用いられる方法、 例えば、 混合、 練合などにより行われる。 具体的には、 例えば速放性製剤を粒子状に'形成する場合、 前記徐放性製剤の核の調製法と同様 の手法により、 バ一チカルグラ二ユレ一夕一、 万能練合機（畑鉄工所製）、 流動層 造粒機 F D— 5 S (パゥレック社製） 等を用いて混合しその後、 湿式押し出し造 粒法、 流動層造粒法などにより造粒することにより調製することができる。
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、 製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、 同時.あるいは任意の投与間隔を 挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、 また両者をそのままあるいは適 宜、 製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤 （例、 顆粒剤、 細粒剤、 錠剤、 カブ セル等）に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、同一のカプセ ル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。
〔3〕 舌下錠、 バッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、 バッカル製剤、 口腔内速崩壊剤は錠剤などの固形製剤であってもよい し、 口腔粘膜貼付錠 （フィルム） であってもよい。 舌下錠、 バッカル又は口腔内速崩壊剤としては、 本発明の化合物または併用薬 物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、 水分散性ポリマー、 安定化剤などの補助剤を含有していてもよい。 また、 吸収を 容易にし、 生体内利用率を高めるために^—シクロデキストリン又は/?—シクロ デキストリン誘導体 （例、 ヒドロキシプロピル一/?—シクロデキストリンなど） などを含有していてもよい。
上記賦形剤としては、 乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 デンプン、 結晶セル口 —ス、 軽質無水ケィ酸などが挙げられる。 滑沢剤としてはステアリン酸マグネシ ゥム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク、 コロイ ドシリカなどが挙げられ、特に、 ステアリン酸マグネシウムゃコロイ ドシリカが好ましい。 等張化剤としては塩化 ナトリウム、 グルコース、 フルクト一ス、 マンニトール、 ソルビト一ル、 ラクト —ス、 サッカロ一ス、 グリセリン、 尿素などが挙げられ、 特にマンニトールが好 ましい。 親水性担体としては結晶セルロース、 ェチルセルロース、 架橋性ポリビ ニルピロリ ドン、 軽質無水珪酸、 珪酸、 リン酸二カルシウム、 炭酸カルシウムな どの膨潤性親水性担体が挙げられ、 特に結晶セルロース （例、 微結晶セルロース など） が好ましい。 水分散性ポリマ一としてはガム （例、 トラガカントガム、 ァ カシアガム、 グァ一力:ム）、 アルギン酸塩 （例、 アルギン酸ナトリウム）、 セル口 —ス誘導体 （例、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 ヒドロキシ メチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチル セルロース）、 ゼラチン、 水溶性デンプン、 ポリアクリル酸 （例、 力一ボマ一）、 ポリメ夕クリル酸、 ポリビニルアルコール、 ポリエチレングリコール、 ポリビニ ルピロリ ドン、 ポリカーボフィル、 ァスコルビン酸パルミチン酸塩などが挙げら れ、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリアクリル酸、 アルギン酸塩、 ゼ ラチン、 カルボキシメチルセルロース、 ポリビニルピロリ ドン、 ポリエチレング リコ一ルなどが好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。 安定化剤としては、 システィン、 チォソルビトール、 酒石酸、 クェン酸、 炭酸ナ トリウム、 ァスコルビン酸、 グリシン、亜硫酸ナトリウムなどが挙げられ、特に、 クェン酸ゃァスコルビン酸が好ましい。
舌下錠、 バッカル又は口腔内速崩壊剤は、 本発明の化合物または併用薬物と賦 形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。 さら に、 所望により上記した滑沢剤、 等張化剤、 親水性担体、 水分散性ポリマー、 安 定化剤、 着色剤、 甘味剤、 防腐剤などの補助剤を混合してもよい。 上記成分を同 時に若しくは時間差をおいて混合した後、 加圧打錠成形することにより舌下錠、 バッカル錠又は口腔内速崩壊錠が得られる。 適度な硬度を得るため、 打錠成形の 過程の前後において必要に応じ水やアルコールなどの溶媒を用いて加湿 '湿潤さ せ、 成形後、 乾燥させて製造してもよい。
粘膜貼付錠 （フィルム） に成型する場合は、 本発明の化合物または併用薬物お よび上記した水分散性ポリマー （好ましくは、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、 賦形剤などを水などの溶媒に溶解させ、 得られる溶液を流延させて（cast)フィルムとする。 さらに、 可塑剤、 安定剤、 酸 化防止剤、 保存剤、 着色剤、 緩衝剤、 甘味剤などの添加物を加えてもよい。 フィ ルムに適度め弾性を与えるためポリエチレングリコールやプロピレングリコール などのグリコール類を含有させたり、 口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着 を高めるため生物接着性ポリマ一 （例、 ポリカルボフィル、 カルボポール） を含 有させてもよい。 流延は、 非接着性表面に溶液を注ぎ、 ドク夕一ブレードなどの 塗布用具で均一な厚さ（好ましくは 1 0〜 1 0 0 0ミクロン程度）にそれを広げ、 次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される.。 このように形 成されたフィルムは室温若しくは加温下乾燥させ、 所望の表面積に切断すればよ い o
好ましい口腔内速崩壊剤としては、 本発明の化合物または併用薬物と、 本発明 の化合物または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キヤリヤーと の網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。 該網状体は、 本発明の 化合物または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状 の該組成物から溶媒を昇華することによって得られる。
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、 本発明の化合物または併用薬物に加えて、 マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。
該マトリックス形成剤としてはゼラチン類、 デキストリン類ならびに大豆、 小 麦ならびにォォバコ（psyllium)種子夕ンパクなどの動物性タンパク類若しくは植 物性タンパク類；アラビアゴム、 グァ一ガム、 寒天ならびにキサンタンなどのゴ ム質物質；多糖類； アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；力ラゲナン 類；デキストラン類；ぺクチン類；ポリビニルピロリ ドンなどの合成ポリマー類； ゼラチン一アラビアゴムコンプレックスなどから誘導される物質が含まれる。 さ らに、 マンニト一ル、 デキストロ一ス、 ラクト一ス、 ガラクト一スならびにトレ ハロ一スなどの糖類； シクロデキストリンなどの環状糖類； リン酸ナトリウム、 塩化ナ卜リゥムならびにケィ酸アルミニウムなどの無機塩類； グリシン、 L—ァ ラニン、 L—ァスパラギン酸、 L—グルタミン酸、 Lーヒドロシキプロリン、 L ーィソロイシン、 L一口イシンならびに L一フエ二ルァラニンなどの炭素原子数 が 2から 1 2までのアミノ酸などが含まれる。
マトリックス形成剤は、 その 1種若しくはそれ以上を、 固形化の前に、 溶液又 は懸濁液中に導入することができる。 かかるマトリックス形成剤は、 界面活性剤 に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。 マトリックス形成剤はそのマトリヅクスを形成することに加えて、 本発明の化合 物または併用薬物の拡散状態をその溶液又は懸濁液中に維持する助けをすること ができる。
保存剤、 酸化防止剤、 界面活性剤、 增粘剤、 着色剤、 p H調整剤、 香味料、 甘 味料若しくは食味マスキング剤などの二次成分を組成物中に含有していてよい。 適当な着色剤としては、 赤色、 黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス 'アンド- エベラールド社の F D & Cプル一 2号ならびに F D & Cレヅド 4 0号などの F D & C染料が挙げられる。 適当な香味料には、 ミント、ラスベリ一、 甘草、 オレン ジ、 レモン、 グレープフルーヅ、 カラメル、 バニラ、 チェリーならびにグレープ フレーバーおよびその組合せたものが含まれる。適当な p H調整剤は、クェン酸、 酒石酸、 リン酸、 塩酸およびマレイン酸が含まれる。 適当な甘味料としてはァス パルテーム、 アセスルフエ一ム Kならびにタウマチンなどが含まれる。 適当な食 味マスキング剤としては、 重炭酸ナトリウム、 イオン交換樹脂、 シクロデキスト リン包接化合物、 吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフインが含ま 3しる ο
製剤には通常約 0 . 1〜約 5 0重量％、 好ましくは約 0 . 1〜約 3 0重量％の 本発明の化合物または併用薬物を含み、 約 1分〜約 60分の間、 好ましくは約 1 分〜約 15分の間、 より好ましくは約 2分〜約 5分の間に （水に） 本発明の化合 物または併用薬物の 90%以上を溶解させることが可能な製剤 （上記、 舌下錠、 バヅカルなど） や、 口腔内に入れられて 1ないし 60秒以内に、 好ましくは 1な いし 30秒以内に、 さらに好ましくは 1ないし 10秒以内に崩壊する口腔内速崩 壊剤が好ましい。
上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、 約 10〜約 99重量％、 好ましくは 約 30〜約 90重量％である。 /5—シクロデキストリン又は/?—シクロデキスト リン誘導体の製剤全体に対する含有量は 0〜約 30重量％である。 滑沢剤の製剤 全体に対する含有量は、約 0.01〜約 10重量％、好ましくは約 1〜約 5重量％ である。 等張化剤の製剤全体に対する含有量は、 約 0. 1〜約 90重量％、 好ま しくは、 約 10〜約 70重量％である。 親水性担体の製剤全体に対する含有量は 約 0. 1〜約 50重量％、 好ましくは約 10〜約 30重量％である。 水分散性ポ リマーの製剤全体に対する含有量は、 約 0. 1〜約 30重量％、 好ましくは約 1 0〜約 25重量％である。 安定化剤の製剤全体に対する含有量は約 0. 1〜約 1 0重量％、 好ましくは約 1〜約 5重量％である。 上記製剤はさらに、 着色剤、 .甘 味剤、 防腐剤などの添加剤を必要に応じ含有していてもよい。
本発明の併用剤の投与量は、 化合物 （ I ) の種類、 年齢、 体重、 症状、 剤形、 投与方法、 投与期間などにより異なるが、 例えば、 敗血症の患者 （成人、 体重約 60 kg) 一人あたり、 通常、 本発明の化合物および併用薬物として、 それぞれ 1日約 0.01〜約 1000mg/kg、好ましくは約 0. 01〜約 10 Omg/ kg、 より好ましくは約 0. 1〜約 100mgZkg、 とりわけ約 0. 1〜約 5 Omg/kgを、 なかでも約 1. 5〜約 3 Omg/kgを 1日 1回から数回に分 けて静脈投与される。 もちろん、 前記したように投与量は種々の条件で変動する ので、 前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、 また範囲を超えて投与する 必要のある場合もある。
併用薬物は、 副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可 能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、 体重、 感受性差、 投与の時期、 間隔、 医薬製剤の性質、 調剤、 種類、 有効成分の 種類などによって異なり、 特に限定されないが、 薬物の量として通常、 たとえば 経口投与で哺乳動物 lkg体重あたり約 0.001〜200 Omg、好ましくは約 0.01〜500mg、 さらに好ましくは、 約 0.1〜； L 0 Omg程度であり、 こ れを通常 1日 1〜4回に分けて投与する。
本発明の医薬を投与するに際しては、 同時期に投与してもよいが、 併用薬物を 先に投与した後、 本発明の化合物を投与してもよいし、 本発明の化合物を先に投 与し、 その後で併用桀物を投与してもよい。 時間差をおいて投与する場合、 時間 差は投与する有効成分、 剤形、 投与方法により異なるが、 例えば、 併用薬物を先 に投与する場合、 併用薬物を投与した後 1分〜 3日以内、 好ましくは 10分〜 1 日以内、 より好ましくは 15分〜 1時間以内に本発明の化合物を投与する方法が 挙げられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、 1分〜 1日以内、 好ましくは 10分〜 6時間以内、 より好ましくは 15分から 1 時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。. ,
好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に製形された併用薬物約 0. 001〜20 Omg/kgを経口投与し、 約 15分後に経口投与製剤に製形され た本発明の化合物 約 0.005〜 10 OmgZkgを 1日量として経口投与する c 実施例
本発明は、 更に以下の参考例および実施例によって詳しく説明されるが、 これ らの例は単なる実施であって、 本発明を限定するものではなく、 また本発明の範 囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例中の「室温」は通常約 10°Cないし約 35°Cを示す。 「％」は特記 しない限り重量パーセントを示す。 但し、 収率は mol/mol%を示す。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s： シンク'レット (singlet)
d：ダブレヅト （doublet)
t： トリプレット （triplet)
q： 力 レテツ 卜 (quartet)
dd：ダブルダブレツト （double doublet )
ddd：ダプルダブルダブレツト （double double doublet ) dt：ダブルトリプレツト （double triplet )
br：ブロード (broad)
J：カヅプリング定数 (coupling constant )
Hz：ヘルツ （Hertz )
CDCI 3：重クロ口ホルム
^ - NMR：プロトン核磁気共鳴
Me：メチル
参考例 A 1
1-(4-メ トキシフェニル）-2-(3-ピリジル）ェ夕ノン
ジイソプロピルアミン（33.2 mL)の無水テトラヒドロフラン（300 mL )溶液を一 7 8 °Cに冷却し、かき混ぜながら 1.6 M n-ブチルリチウムへキサン溶液（148, mL) を滴下した。 滴下終了後 1 0分間同温度でかき混ぜ、 続いて ピコリン（20 g) を滴下した。 温度を一 1 0〜0 °Cに上昇させ、 2 0分間かき混ぜた後、 P-ァニス 酸ェチル（19.4 g)の無水テトラヒドロフラン（40 mL)溶液を滴下した。滴下終了後 室温で 1時間かき混ぜ、 水（100 mL)を加えた。 有機溶媒を減圧で留去し油状の生 成物を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液は水洗、 乾燥後、 溶媒を留去した。 残留し た粗結晶を酢酸ェチル -イソプロピルエーテルから再結晶して表題化合物 20.8 g (収率 85 %) を得た。
融点 71-72°C；。
参考例 A 2
上記参考例 A 1に準じ、 P-ァニス酸ェチルの代わりに、 安息香酸ェチル、 3, 4 - ジメトキシ安息香酸ェチル、 3,4, 5-トリメトキシ安息香酸ェチル、 4- (メトキシメ トキシ）安息香酸ェチル、 4-フルォロ安息香酸ェチル、 4-ェチル安息香酸ェチル、 3，4-メチレンジォキシ安息香酸ェチル、 5-インダニルカルボン酸メチル、 5,6, 7, 8-テトラヒドロ- 2-ナフトェ酸メチル、 1，4-ベンゾジォキサン- 6-カルボン酸メチ ル、 2-ナフトェ酸メチルをそれぞれ用いて、 下記の参考例 A化合物 2—：!〜 2— 1 1を合成した。
参考例 A化合物 2— 1 ：卜フエニル- 2- ( 3-ピリジル）エタノン 融点 44.5-45. 5。C。 参考例 A化合物 2 _ 2 : 1- (3,4-ジメ トキシフエ二ル）- 2- (3-ピリジル）ェ夕ノン 融点 114- 115°C。
参考例 A化合物 2— 3 :2-(3-ピリジル） -1-( 3,4, 5-トリメ トキシフエニル）ェ夕ノ ン 融点 104- 105°C；。
参考例 A化合物 2— 4 : 1- (4-メ トキシメ トキシフエ二ル）- 2-(3-ピリジル）ェ夕ノ ン 融点 43- 44°C。
参考例 A化合物 2— 5 : 1-(4-フルォロフェニル）-2-(3-ピリジル）ェ夕ノン 油状 物。
参考例 A化合物 2— 6 : 1-(4-ェチルフヱニル）- 2-(3-ピリジル）ェ夕ノン 融点 80- 81°C。
参考例 A化合物 2— 7 : 1-(3，4-メチレンジォキシフエニル） -2- (3-ピリジル）エタ ノン 融点 98-99°C0
参考例 A化合物 2— 8 : 1-(5-インダニル）- 2- (3-ピリジル）エタノン 融点 55 - 参考例 A化合物 2 - 9 ： 2-(3-ピリジル）-卜（5,6, 7, 8-テトラヒドロ- 2-ナフチル） エタノン 融点 65- 66°C。
参考例 A化合物 2— 1 0 ： 1-( 1, 4-ベンゾジォキサン- 6-ィル） - 2-(3-ピリジル）ェ 夕ノン 融点 89-90°C。
参考例 A化合物 2— 1 1 ： 1- ( 2-ナフチル） -2- (3-ピリジル）エタノン 融点 69- 70。C。
参考例 A 3
上記参考例 A 2に準じ、^—ピコリンの代わりにひ一ピコリン、ァーピコリン、 3, 5-ルチジンをそれそれ用いて、 下記の参考例 A化合物 3— 1〜3— 3を合成し た。
参考例 A化合物 3— 1 ： 1 -フヱニル- 2- (2-ピリジル）エタノン 融点 59-60°C。 参考例 A化合物 3— 2 : 1-(4-メ トキシフヱ二ル）- 2-(2-ピリジル）エタノン 融点 77-78°C。
参考例 A化合物 3— 3 : 1-フヱニル -2-(4-ピリジル）エタノン 融点 109-110。C；。 参考例 A 4 1- (4-メ トキシフエニル） -2- (4-ピリジル）エタノン
ジイソプロピルアミン（33.2 mL )の無水テトラヒドロフラン（300 mL )溶液を一 7 8 °Cに冷却し、かき混ぜながら 1 .6 M n-プチルリチウムへキサン溶液（148 mL ) を滴下した。 滴下終了後 1 0分間同温度でかき混ぜ、 続いてァ-ピコリン（20 g) を滴下した。 温度を— 1 0〜0 °Cに上昇させ、 2 0分間かき混ぜた後、 P-ァニス 酸ェチル（19.4 g)の無水テトラヒドロフラン（40 mL)溶液を滴下した。滴下終了後 室温で 1時間かき混ぜ、 水（100 mL )を加えた。 有機溶媒を減圧で留去し油状の生 成物を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液は水洗、 乾燥後、 溶媒を留去した。 残留し た粗結晶を酢酸ェチル -イソプロピルエーテルから再結晶して表題化合物 16.2 g (収率 66 %) を得た。
融点 103-104°C。
参考例 A 5
2- (5-メチル -3-ピリジル） - 1 -フェニルェタノン
ジイソプロピルアミン（20. 2 mL )の無水テトラヒドロフラン（180 mL )溶液を— 7 8 °Cに冷却し、 かき混ぜながら 1.6 M n-プチルリチウムへキサン溶液（90 mL) を滴下した。 滴下終了後 1 0分間同温度でかき混ぜ、 続いて 3 , 5—ルチジン（1 4 g)を滴下した。 温度を一 1 0〜0 °Cに上昇させ、 2 0分間かき混ぜた後、 安息 香酸ェチル（9.8 g)の無水テトラヒドロフラン（20 mL)溶液を滴下した。 滴下終了 後室温で 1時間かき混ぜ、 水（100 mL)を加えた。 有機溶媒を減圧で留去し油状の 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液は水洗、 乾燥後、 溶媒を留去した。 残留 した粗結晶を酢酸ェチル -イソプロピルエーテルから再結晶して表題化合物 10 g (収率 70 % ) を得た。
融点 53- 54°C。
参考例 A 6
2-ブロモ -1- (4-メトキシフヱ二ル）- 2-(3-ピリジル）エタノン臭化水素酸塩
1- (4-メ トキシフエ二ル） -2- ( 3-ピリジル）エタノン（6. 9 g)を酢酸（36 mL )に溶 かし、臭素（1.7 iL)を加えて 8 0 °Cで 3時間かき混ぜた。反応液を氷水で冷却し、 析出した粗結晶を濾取した。粗結晶をエタノール-ェチルエーテルから再結晶して 表題化合物 10 g (収率 89 % )を得た。 融点 188- 195°C。
参考例 A 7
上記参考例 A 6に準じ、 1- (4-メ トキシフエ二ル）- 2-(3-ピリジル）エタノンの代 わりに、 1-フエニル- 2- ( 3-ピリジル）ェ夕ノン、 1- (3, 4-ジメ トキシフエ二ル）- 2- (3-ピリジル）エタノン、 2- (3-ピリジル） -卜（3，4, 5 -トリメ トキシフエニル） エタ ノン、 （4-メ トキシメ トキシフエ二ル） -2- ( 3-ピリジル）エタノン、 1-(4-フルォ 口フエニル） -2-(3-ピリジル）ェ夕ノン、 1-フエニル -2-(2-ピリジル）ェ夕ノン、 1 -(4-メ トキシフエニル） -2- ( 2-ピリジル）エタノン、 卜フエニル -2-(4-ピリジル） エタノン、 1- (4-メ トキシフエ二ル） -2-(4-ピリジル）ェ夕ノン、 2- ( 5-メチル -3- ピリジル） - 1-フェニルェ夕ノン、 1-(4-ェチルフェニル）-2-(3-ピリジル）ェ夕ノン、 卜（3, 4-メチレンジォキシフェニル）-2-(3-ピリジル）エタノン、 1- (5-ィンダニル） -2- ( 3-ピリジル）ェ夕ノン、 2-(3-ピリジル） -1- (5，6, 7，8-テトラヒドロ- 2-ナフチ ル）エタノン、 1 -（ 1， 4-ベンゾジォキサン -6-ィル） -2- ( 3-ピリジル）エタノン、 1-(2 -ナフチル） - 2-( 3-ピリジル）エタノン、 1- (4-メ トキシフエ二ル） -2- ( 2-ピリジル） ェ夕ノンをそれそれ用いて、下記の参考例 A化合物 7—；!〜 7— 1 7を合成した。 参考例 A化合物 7— 1 ： 2-プロモ- 1-フヱニル -2- ( 3-ピリジル）ェ夕ノン臭化水素 酸塩 融点 208-215°C。
参考例 A化合物 7— 2 ： 2-ブロモ - 1-(3 ,4-ジメ トキシフヱニル） -2- (3-ピリジル） エタノン臭化水素酸塩 融点 191 -193°C。
参考例 A化合物 7,— 3 :2-ブロモ - 2-(3-ピリジル） -卜（3，4, 5 -卜リメ トキシフエ二 ル）エタノン臭化水素酸塩 融点 184-186°C：。
参考例 A化合物 7— 4 ： 2-ブロモ - 1-(4-ヒドロキシフエ二ル）- 2-(3-ピリジル）ェ 夕ノン臭化水素酸塩 未精製のまま次の反応に用いた。
参考例 A化合物 7— 5 ： 2-ブロモ -1- (4-フルオロフヱ二ル）- 2- (3-ピリジル）エタ ノン臭化水素酸塩 融点 189- 191 °G！。
参考例 A化合物 7— 6 ： 2-ブロモ -1-フヱニル- 2-( 2-ピリジル）ェ夕ノン臭化水素 酸塩 融点 180- 181°C。
参考例 A化合物 7— 7 ： 2-ブロモ - 1-(4-メ トキシフエ二ル）- 2-(2-ピリジル）ェ夕 ノン臭化水素酸塩 融点 170- 171°C。 参考例 A化合物 7— 8 ： 2-ブロモ -1-フェニル -2- (4-ピリジル）エタノン臭化水素 酸塩 融点 230- 232°C；。
参考例 A化合物 7— 9 ： 2-ブロモ -1-(4-メトキシフエ二ル）- 2- (4-ピリジル）エタ ノン臭化水素酸塩 融点 207-209°C；。
参考例 A化合物 7— 1 0 :2-ブロモ -2- ( 5-メチル -3-ピリジル） -卜フエニルェタノ ン臭化水素酸塩 融点 189-193°C。
参考例 A化合物 7— 1 1 ： 2-ブロモ - 1-(4-ェチルフエ二ル）- 2- (3-ピリジル）ェ夕 ノン臭化水素酸塩 融点 145- 146°C。
参考例 A化合物 7— 1 2 ： 2-プロモ- 1-( 3 , 4-メチレンジォキシフ；!二ル）- 2-( 3 - ピリジル）エタノン臭化水素酸塩 融点 174- 175°C；。
参考例 A化合物 7— 1 3 : 2-ブロモ - 1-(5-ィンダニル）- 2-(3-ピリジル）エタノン 臭化水素酸塩 融点 177-178°C。
参考例 A化合物 7— 1 4 ： 2-ブロモ - 2-(3-ピリジル） -；!- (5 , 6, 7, 8-テトラヒドロ- 2-ナフチル）エタノン臭化水素酸塩 融点 160- 162°C。
参考例 A化合物 7— 1 5 ： 1- ( 1,4-ベンゾジォキサン- 6-ィル） -2-ブロモ -2-(3 -ピ リジル）エタノン臭化水素酸塩 油状物。
参考例 A化合物 7— 1 6 ： 2-ブロモ -1-(2-ナフチル） -2- (3-ピリジル）エタノン臭 化水素酸塩 融点 197- 199°C。
参考例 A化合物 7— 1 7 ： 2-ブロモ - 1-(4-メトキシフヱ二ル）- 2-(2-ピリジル）ェ 夕ノン臭化水素酸塩 融点 170-171°C。
参考例 A 8
[4- (4-メトキシフエニル） -5-( 3-ピリジル） - 1，3-チアゾ一ル -2-ィル]ァミン チォゥレア（0.52 g)のァセトニトリル (40 mL)懸濁液に、 2-ブロモ -1- (4-メトキ シフエニル） -2-(3-ピリジル）ェ夕ノン臭化水素酸塩 (2.5 g)を加え、かき混ぜなが らトリエチルァミン（0. 95 mL )をゆっくり滴下した。 滴下終了後、 還流温度で 3 時間かき混ぜ、放冷後、析出結晶を濾取した。結晶を飽和炭酸水素ナトリゥム水、 水、 エタノール、 ェチルェ一テルの順で洗い、 乾燥した。 得られた粗結晶をテト ラヒドロフランから再結晶して表題化合物 1.5 g (収率 90 % ) を得た。
融点 265- 266°C。 参考例 A 9
N-メチル [4- (4-メトキシフエ二ル）- 5- ( 3-ピリジル） -1 , 3-チアゾール -2-ィル] ァミン
N-メチルチオゥレア（0.24 g)のァセトニトリル（18 mL)懸濁液に、 2 -プロモ -1 - (4-メトキシフヱ二ル）- 2-(3-ピリジル）ェ夕ノン臭化水素酸塩（1.0 g)を加え、 か き混ぜながらトリェチルァミン（0.4 mL )をゆっくり滴下した。 滴下終了後、 還流 温度で 3時間かき混ぜ、 溶媒を留去した。 残さに飽和炭酸水素ナトリウム水を加 え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を水洗、 乾燥後、 溶媒を留去した。 残留した粗 結晶を酢酸ェチル -イソプロピルエーテルから再結晶して表題化合物 0.65 g (収 率 85 % ) を得た。
融点 158-159°C。
参考例 A 1 0
N- [4- (4-メ トキシフヱニル） -5-( 3-ピリジル） -1 , 3-チアゾ'一ル -2-ィル]ァセト アミ ド
出発化合物に [ (4-メ トキシフヱ二ル）- 5-( 3-ピリジル） - 1，3-チアゾール - 2-ィ ル]アミンを用い、後述の参考例 A 2 3 - 1 2 8と同様の方法にて表題化合物を得 た。 収率 82 % o
融点 208-210 °C。
参考例 A 1 1
2- (4-ァセチルビペラジン-卜ィル） -4-(4-メ トキシフエニル） -5- (3-ピリジル） - 1, 3-チアゾ一ル
卜ピペラジンカルボチォアミ ド（0. 39 g)のァセトニトリル（15 mL )溶液に、 2 - ブロモ - 1-(4-メ トキシフエニル） -2-( 3-ピリジル）エタノン臭化水素酸塩（1. 0 g) を懸濁し、 かき混ぜながらトリェチルァミン（0.4 mL)をゆっくり滴下した。 滴下 終了後、 還流温度で 3時間かき混ぜ、 溶媒を留去した。 残さに飽和炭酸水素ナト リウム水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去した。 残さをピリジン（2 mL)に溶かし、 氷冷して塩化ァセチル（0.3 mL )を加え、 室温で 1時間放置した。 反応液を氷水中にあけ、 成績体を酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液を水洗、 乾燥後、 溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (酢酸ェチル -メ夕ノール = 9:1) で精製して表題化合物 0.30 g (収率 28 %) を得た。
油状物。
参考例 A 12
[4-(4-メトキシフエ二ル） -5-(3-ピリジル） -1,3-チアゾール -2-ィル 1アミン塩
[4- (4-メトキシフエ二ル）- 5-(3-ピリジル） -1,3-チアゾール -2-ィル]ァミン（20 0 mg)を 1%塩酸メ夕ノ一ル (3.2 mL)に溶解し、 溶媒を留去した。得られた粗結晶 をメタノール-酢酸ェチルから再結晶して表題ィ匕合物 180 mg (収率 80 %) を得 た。
融点 145-150°C。
参考例 A 8〜 12で得られた化合物の化学構造式を以下の表 1に示す。
Figure imgf000140_0001
参考例 A化合物 Ra 付加物
Figure imgf000140_0002
参考例 A 13
以下の表 2〜表 7に記載の参考例 A化合物 13— :！〜 13— 102を、 参考例 A8〜12、特開昭 61 - 10580号公報及び US P 4 , 612， 32 1に記 載の方法に準じて合成した。
表 2
I 参考例 A化合物 融点'/ -c
Figure imgf000142_0001
13-2 -NHa
N= Or 253-254
13-3 -NH2 r - 240-241 e OtSa
Figure imgf000142_0002
13-8 -NHCOCHaCOOCHaMe Qr MeO - 201-202
13-9 -NHCOCH2COOMe 195-186
\一 /
13-10 -NH2 · 236-237
13-11 -NHMe Or o- 215-216
13-12 -NHMe Q ^ N- 214-215
Figure imgf000142_0003
13-16 -NHMe 177-178
Figure imgf000142_0004
13-18 Ί。 rv- MeO- 134-135 RbYV
参考例 A化合物 Ra 融点 I °c
Figure imgf000143_0001
表 4
参考例 A化合物 Rb 融点 I 'c
13-36 -Me HOOC-CH=CH-^ — 208-209
Figure imgf000144_0001
13-40 -(CH2)3COOH 163-164
Figure imgf000144_0002
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000146_0001
-
表 7
Figure imgf000147_0001
参考例 A化合物 a Rb 融点 1 °c
Figure imgf000147_0002
13-96 -NHCOMe MeOCO- _ 230-234
Figure imgf000147_0003
13-99 -NMeCOMe . o MeO-^ 169-172
13-100 -NHCOMe Or 222-224
13-101 -NHCOMe 175-178
13-102 -N=CHN e2 <rv Or 118-120
参考例 A 14
N -（4-クロ口べンゾィル）プロピレンィミン
プロピレンィミン（12.3 mL)のテトラヒドロフラン（160 mL)溶液を 1N-水酸化 ナトリウム水溶液に加えた。 この混合物に 0。Cで 4-クロ口べンゾイルクロリ ド（2 5 g)を滴下した。滴下終了後、 更に 30分撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで抽 出した。抽出液を乾燥し、溶媒を留去し、表題化合物 24.9 g (収率 89 %)を得た。 油状物。
¾-NMR (CDC13) δ ： 1.39 (3Η, d， J二 5.5 Hz), 2.15 (1H， d， J= 2.9 Hz), 2. 51-2.66 (2H， m)， 7.39 -7.47 (2H， m)， 7.93-8.01 (2H， m).
参考例 A 1 5
参考例 A 14に準じ、 4-クロ口べンゾイルク口リ ドの代わりに、 3-クロ口ベン ゾイルクロリ ド、 2-クロ口べンゾイルクロリ ド、 2-メチルベンゾイルクロリ ド、 3 -メチルベンゾイルクロリ ド、 4-メチルベンゾイルクロリ ド、 2-メトキシベンゾィ ルクロリ ド、 3-メ トキシベンゾイルクロリ ド、 4-ェチルベンゾイルクロリ ド、 4- (1-メチルェチル）ベンゾイルク口リ ド、 4- (1,1-ジメチルェチル）ベンゾイルク口 リ ド、 4-プロピルべンゾイルクロリ ド、 4-プチルペンゾイルクロリ ド、 4-へキシ ルベンゾイルク口リ ド、 4-トリフルォロメ トキシベンゾイルク口リ ド、 4-トリフ ルォロメチルベンゾイルクロリ ド、 3，4-ジメトキシベンゾイルクロリ ド、 3,4-ジ メチルベンゾイルク口リ ド、 3，5-ジメチルベンゾイルク口リ ド、 3,4-メチレンジ ォキシベンゾイルクロリ ド、 2-ナフトイルクロリ ド、 4-フルォロベンゾイルク口 リ ド、 3-シクロペンチルォキシ -4-メ トキシベンゾイルクロリ ドをそれぞれ用いて、 下記の参考例 A化合物 1 5— 1〜 1 5— 22を合成した。
参考例 A化合物 1 5— 1 : N-(3-クロ口べンゾィル）プロピレンィミン
油状物。
-丽 R (CDC13) δ ： 1.40 (3H， d， J= 5.1 Hz), 2.17 (1H, d, J= 3.3 Hz), 2. 53-2.68 (2H5 m), 7.40 (1H, dd, J= 8.1, 7.7 Hz), 7.53 (1H, ddd, J= 8.1, 2. 2， 1.5 Hz), 7.90 (1H, dt, J= 7.7, 1.5 Hz), 8.00 (1H， dd, J= 2.2, 1.5 H z).
参考例 A化合物 1 5 -2 ： N-(2-クロ口べンゾィル）プロピレンィミン 油状物。
腿 (CDC13) δ ： 1.30 (3H， d， J= 5.1 Hz), 2.12 (1H， d, J= 3.3 Hz), 2. 53 (1H, d, J= 5.5 Hz), 2.56-2.68 (1H5 m), 7.28-7.48 (3H, m), 7.75-7.81 (1H， m).
参考例 A化合物 1 5— 3 ： N-(2-メチルベンゾィル）プロピレンィミン
油状物。
^-NMR (CDCI3) ό· ： 1.30 (3Η, d3 J= 5.5 Hz), 2.08 (1H5 d, J= 3.3 Hz), 2. 43-2.57 (5H， m), 7.20-7.31 (2H， m), 7.33 -7.43 (1H, m), 7.89 (1H， d， J= 7. 7 Hz).
参考例 A化合物 1 5— 4 ： N-(3-メチルベンゾィル）プロピレンィミン
油状物。
-腿 (CDC13) δ ： 1.39 (3Η, d， J二 5.5 Hz), 2.14 (1H， d, J= 3.3 Hz), 2. 41 (3H, s), 2.51-2.66 (2H, m)， 7.32 -7.39 (2H, m), 7.79 -7.87 (2H, m).
参考例 A化合物 1 5— 5 : N- (4-メチルベンゾィル）プロピレンィミン
油状物。
^-NMR (CDC13) ό" ： 1.39 (3H， d, J= 5.5 Hz), 2.12 (1H, d, J= 2.9 Hz), 2. 42 (3H， s), 2.50 -2.62 (2H， m), 7.25 (2H， d, J= 8.1 Hz), 7.92 (2H, d, J= . 8.1 Hz).
参考例 A化合物 1 5— 6 : N-(2-メ トキシベンゾィル）プロピレンィミン
油状物。
^-NMR (CDCI3) δ ： 1.30 (3Η, d3 J= 5.5 Hz), 2.10 (1H, d， J= 3.3 Hz), 2. 50 (1H, d, J= 5.9Hz), 2.53 -2.65 (1H, m), 3.90 (3H, s), 6.95 -7.05 (2H, m), 7.41-7.52 (1H, m)， 7.81-7.88 (1H， m).
参考例 A化合物 1 5— 7 ： N- (3-メ トキシベンゾィル）プロピレンィミン
油状物。
題 R (CDC13) δ ： 1.40 (3H3 d， J= 5.9 Hz), 2.14 (1H， d, J= 2.9 Hz), 2. 52-2.65 (2H， m), 3.86 (3H, s), 7.10 (1H， ddd， J= 8.4， 2.6, 1.1 Hz), 7.37 (1H, dd, J= 8.4, 7.3 Hz), 7.55 (1H, dd, J= 2.6, 1.5 Hz), 7.63 (1H, ddd, J= 7.3, 1.5, 1.1 Hz). 参考例 A化合物 15— 8 : N- (4-ェチルベンゾィル）プロピレンィミン 油状物。
¾-腿 (CDC13) δ ： 1.27 (3H， t, J= 7.6 Hz), 1.39 (3H, d, J= 5.5 Hz), 2. 13 (1H, d, J= 3.3 Hz), 2.50 -2.61 (2H， m), 2.71 (2H， q， J= 7.6 Hz), 7.28 (2H, d, J= 7.7 Hz), 7.95 (2H5 d, J= 7.7 Hz).
参考例 A化合物 1 5 _ 9 ： N-[4- (卜メチルェチル）ベンゾィル]プロピレンィミン 油状物。
¾-腿 (CDC13) ό1 ： 1.28 (6Η, d， J= 7.0 Hz), 1.40 (3H， d, J= 5.5 Hz), 2. 13 (1H， d, J= 3.3 Hz), 2.50 -2.64 (2H, m), 2.90 -3.05 (1H5 m)5 7.31 (2H， d， J= 8.2 Hz), 7.96 (2H, d, J= 8.2 Hz).
参考例 A化合物 1 5— 1 0 ： N-[4- ジメチルェチル）ベンゾィル]プロピレン ィミン
プロピレンィミン（11 mL, 0.14 mol)のテトラヒドロフラン（160 mL)溶液を 2N -水酸化ナトリゥム水溶液（70 mL)に加えた。この混合物に 0°Cで 4-(1，卜ジメチル ェチル）ベンゾイルク口リ ド（25 g， 0.13 mol)を滴下した。 滴下終了後、 更に 30 分撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥し、 溶媒を留去 し、 表題化合物 27 g(0.13 mol, 収率 99 %)を得た。 .
油状物。
¾-NMR (CDCl3)d: 1.35 (9H3 s), 1.41 (3H, d, J= 5.5 Hz), 2.12 (1H， d， J= 2.9 Hz), 2.51 -2.64 (2H, m), 7.47 (2H， d, J= 8.8 Hz), 7.96 (2H, d, J= 8, 8 Hz).
参考例 A化合物 1 5— 1 1 ： N-(4-プロピルべンゾィル）プロピレンィミン 油状物。
-腿 (CDC13) δ ： 0.96 (3Η, t, J= 7.3 Hz), 1.39 (3H, d, J= 5.5 Hz), 1. 57-1.75 (2H， m), 2.12 (1H, d, J= 3.3 Hz), 2.50 -2.59 (2H, m), 2.65 (2H3 t， J= 7.7 Hz), 7.26 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.94 (2H， d, J= 8.1 Hz).
参考例 A化合物 1 5— 1 2 ： N- (4 -プチルベンゾィル）プロピレンィミン
油状物。
- MR (CDC13) d ： 0.94 (3H， t, J= 7.1 Hz), 1.26 -1.47 (5H, m)5 1.54-1.7 3 (2H, m)， 2.12 (1H, d, J= 2.9 Hz), 2.51 -2.62 (2H, m), 2.67 (2H, t, J= 7. 7 Hz), 7.26 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.94 (2H, d, J= 8.1 Hz).
参考例 A化合物 15— 13 ： N- (4-へキシルベンゾィル）プロピレンィミン 油状物。
LH-飄 (CDC13) δ ： 0.89 (3Η, t, J= 6.6 Hz), 1.24-1.38 (6H， m), 1.39 (3H3 d, J= 5.5 Hz), 1.56 -1.68 (2H， m)， 2.12 (1H, d, J= 3.3 Hz), 2.51 -2.61 (2 H, m), 2.66 (2H3 t, J= 7.7 Hz), 7.26 (2H, d， J= 8.1 Hz), 7.94 (2H, d, J= 8.1 Hz).
参考例 A化合物 15— 14 : N- (4-トリフルォロメトキシベンゾィル）プロピレン ィミン
油状物。
-腿 (CDC13) ό· ： 1.40 (3Η, d, J= 5.5 Hz), 2.16 (1H， d, J= 3.3 Hz), 2. 53-2.68 (2H, m)， 7.29 (2H, d, J= 9.0 Hz), 8.08 (2H， d， J= 9.0 Hz).
参考例 A化合物 15— 15 ： N- (4-トリフルォロメチルベンゾィル)プロピレンィ ミン
油状物。
-腿 (CDC13) δ :1.40 (3Η, d, J= 5.5 Hz), 2.19 (1H, d, J= 3.7 Hz), 2.5 4-2.70 (2H, m) , 7.73 (2H, d, J= 8.0 Hz), 8.13 (2H, d， J= 8.0 Hz).
参考例 A化合物 15— 16 : !^-(3,4-ジメトキシベンゾィル）プロピレンィミン 油状物。
- NMR (CDC13) δ ： 1.41 (3H， d, J= 5.5 Hz), 2.12 (1H, d， J= 3.3 Hz), 2. 51-2.63 (2H, m), 3.94 (3H, s), 3.95 (3H, s)， 6.92 (1H, d3 J= 8.5 Hz), 7. 56 (1H3 d， J= 2.2 Hz), 7.69 (1H, dd, J= 8.5, 2.2 Hz).
参考例 A化合物 15— 17 : N-(3，4-ジメチルペンゾィル）プロピレンィミン 油状物。
-腿 (CDC13) δ ： 1.39 (3H， d， J= 5.5 Hz), 2.12 (1H, d， J= 3.3 Hz), 2. 32 (6H， s)， 2.49 -2.61 (2H， m), 7.21 (1H， d， J= 7.7 Hz), 7.77 (1H， dd, J= 7.7, 1.8 Hz), 7.80 (1H, d， J= 1.8 Hz).
参考例 A化合物 15— 18 : N- (3, 5-ジメチルベンゾィル）プロピレンィミン 3,5-ジメチル安息香酸 (25 g, 0.17 mol)とジメチルホルムアミド（0.1 mL)を 0°C で塩化チォニル（50 mL)に加えた。混合物を 2時間加熱還流させた。過剰の塩化チ ォニルを減圧下で留去し、残さにトルエン（50 mL)を加えた。 トルエンを減圧下で 留去し、 油状の 3，5-ジメチルペンゾイルクロリドを得た。 プロピレンィミン（14 mL, 0.18 mol)のテトラヒドロフラン（160 mL)溶液を 1N-水酸化ナトリウム水溶 液（180 mL)に加えた。 この混合物に 0°Cで 3,5-ジメチルベンゾイルクロリ ドを滴 下した。 滴下終了後、 更に 30分撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥し、 溶媒を留去し、 表題化合物 31 g(0.16 mol, 収率 99%)を得た。 油状物。
醒 (CDCl3)d: 1.39 (3H3 d, J= 5.5 Hz), 2.13 (1H， d, J= 3.7 Hz), 2.37 (6H, s)， 2.47 -2.62 (2H， m), 7.19 (1H, s), 7 .64 (2H, s).
参考例 A化合物 15— 1 9 ： N-(3, 4-メチレンジォキシベンゾィル）プロピレンィ ミン
油状物。
-腿 (CDC13) ό- ： 1.38 (3Η, d， J= 4.9 Hz), 2.11 (1H, d, J= 3.1 Hz), 2. 48-2.64 (2H， m)， 6.05 (2H5 s), 6.86 (1H, d， J= 8.2 Hz), 7.48 (1H， d, J= 1.7 Hz), 7.65 (1H, dd, J= 8.2, 1.7 Hz).
参考例 A化合物 1 5 -20 ： N- (2-ナフトイル）プロピレンィミン
油状物。
¾- NMR (CDC13) δ ： 1.44 (3Η, d， J= 5.5 Hz), 2.22 (1H， d, J= 3.3 Hz), 2. 57-2.84 (2H， m)， 7.50 -7.65 (2H， m), 7.85 -8.00 (3H, m), 8.06 (1H， dd, J= 8.6， 1.5 Hz), 8.59 (1H, s).
参考例 A化合物 1 5— 2 1 ： N-(4-フルォ口べンゾィル）プロピレンィミン
油状物。
-讓 (CDC13) δ ： 1.39 (3Η, d， J= 5.2 Hz), 2.14 -2.15 (1H, m)3 2.52-2. 63 (2H, m)， 7.08 -7.19 (2H3 m), 8.00 -8.10 (2H， m).
参考例 A化合物 15— 22 :N- (3-シクロペンチルォキシ- 4-メトキシベンゾィル） プロピレンィミン
油状物。 ^-NM (CDC13) d ： 1.40 (3H, d, J= 5.1 Hz), 1.54 -1.68 (2H5 m), 1.73-2.0 6 (6H, m)， 2.11 (1H， d, J = 3.3 Hz), 2.51-2.63 (2H， ), 3.91 (3H, s)， 4.7 9-4.90 (1H， m)， 6.90 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.55 (1H， d, J= 1.8 Hz), 7.65 (1H, dd， J= 8.4, 1.8 Hz).
参考例 A 1 6
卜 (2-ク口口フエニル） -2 - (4-ピリジル）ェ夕ノン
ジイソプロピルアミン（15 mL)の無水テトラヒドロフラン（100 mL)溶液を- 50°C に冷却し、 かき混ぜながら 1.6 M n-ブチルリチウムへキサン溶液 (69 mL)を滴下 した。滴下終了後 10分間かき混ぜ、続いてァ-ピコリン （20 g)の無水テトラヒド 口フラン（10 mL)溶液を- 30°Cで滴下した。 1時間かき混ぜた後、 N- (2-クロ口ベン ゾィル）プロピレンィミン（20 g)の無水テトラヒドロフラン（10 mL)溶液を- 10°C で滴下した。 滴下終了後室温で 2時間かき混ぜた。 反応混合物に水 (100 mL)を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液は水洗、 乾燥後、 溶媒を留去した。 残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン-酢酸ェチル = 1:1)で精製して表題 化合物 16 g (収率 71 %)を得た。
油状物。
¾-NMR (CDC13) ό" ： 4.28 (2Η, s)， 7.20 (2H, d, J= 6.2 Hz), 7.28 -7.39 (1H, m), 7.41-7.48 (3H， m)， 8.56 (2H, d, J= 6.2 Hz).
参考例 A 1 7
参考例 A 1 6に準じ、 N- (2-クロ口べンゾィル）プロピレンィミンの代わりに N (3-クロ口べンゾィノレ）プロピレンィミン、 N-(4-クロ口べンゾィノレ）プロピレンィ ミン、 N-(2-メチルベンゾ'ィル）プロピレンィミン、 N- (3-メチルベンゾィル）プロ ピレンイミン、 N-(4-メチルベンゾィル）プロピレンィミン、. N-(2-メ トキシベンゾ ィル）プロピレンィミン、 N- (3-メ トキシベンゾィル）プロピレンィミン、 N-(4-ェ チルベンゾィル）プロピレンィミン、 N-[4- (1-メチルェチル）ベンゾィル]プロピレ ンィミン、 N-[4- ジメチルェチル）ベンゾィル]プロピレンィミン、 N- (4-プロ ピルべンゾィル）プロピレンィミン、 N-(4-ブチルベンゾィル）プロピレンィミン、 N-(4-へキシルベンゾィル）プロピレンィミン、 N- (4-トリフルォロメ トキシベンゾ ィル）プロピレンイミン、 N-(4-トリフルォロメチルベンゾィル）プロピレンィミン、 N -（3, 4-ジメトキシベンゾィル）プロピレンィミン、 N- (3，4-ジメチルベンゾィル） プロピレンィミン、 N- (3, 5 -ジメチルベンゾィル）プロピレンィミン、 N- (3，4 -メチ レンジォキシベンゾィル）プロピレンィミン、 N-(2-ナフトイル）プロピレンィミン、 N-(3-シクロペンチルォキシ- 4-メ トキシベンゾィル）プロピレンィミン
をそれそれ用いて、 下記の参考例 A化合物 17—：！〜 17— 2 1を合成した。 参考例 A化合物 17_ 1 ： 1- (3-クロ口フエニル） -2- (4-ピリジル）エタノン 融点 79- 80°C。
参考例 A化合物 17— 2 ： （4-クロ口フエ二ル）- 2- (4-ピリジル）ェ夕ノン 融点 93- 94°C。
参考例 A化合物 17— 3 ： 1- (2-メチルフエニル） -2-(4-ピリジル）エタノン
•油状物。
¾-NMR (CDC13) δ ： 2.48. (3H， s), 4.23 (2H, s), 7.19 (2H, d, J= 6.2 Hz), 7.24-7.47 (3H, m)， 7.73 (1H, d, J= 7.7 Hz), 8.56 (2H, d, J= 6.2 Hz).
参考例 A化合物 17— 4 ： .1-(3-メチルフエニル） -2-(4-ピリジル）エタノン 融点 115- 116°C。
参考例 A化合物 17— 5 ： 1-(4-メチルフエニル） -2- (4-ピリジル）エタノン 融点 110- 111°C。
参考例 A化合物 17- 6 ： 1-(2-メ トキシフエ二ル）- 2- (4-ピリジル）エタノン 油状物。
腿 (CDC13) δ ： 3.92 (3H5 s), 4.30 (2H, s), 6.95 -7.07 (2H， m)5 7.17 (2H, d, J= 5.9 Hz), 7.50 (1H, ddd， J= 8.4, 7.3, 1.8 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 1.7, 1.8 Hz), 8.53 (2H, d， J= 5.9 Hz).
参考例 A化合物 17- 7 ： l-(3-メ トキシフエ二ル）- 2- (4-ピリジル）エタノン 油状物。
腿 (CDG13) δ ： 3.86 (3Η, s), 4.28 (2H, s), 7.14 (1H, ddd， J= 8.1， 2. 6, 1.1 Hz), 7.20 (2H, d， J= 6.2 Hz ) , 7.36 (1H， dd, J= 8.1， 7.7 Hz), 7.5 1 (1H, dd, J= 2.6， 1.5 Hz), 7.58 (1H， ddd, J= 7.7, 1.5, 1.1 Hz), 8.57 (2 H, d, J= 6.2 Hz).
参考例 A化合物 17— 8 ： l-(4-ェチルフエ二ル）- 2- (4-ピリジル）エタノン 融点 87- 89°C。
参考例 A化合物 1 7— 9 - [4- (1-メチルェチル）フエ二ル]- 2- (4-ピリジル）エタ ノン
融点 86-88°C。
参考例 A化合物 1 7— 1 0 ：卜 [4- ジメチルェチル）フヱニル]- 2-(4-ピリジ ル）エタノン
ジィソプロピルアミン（15 mL, 0. 11 mol )の無水テトラヒドロフラン（100 mL)i 液を- 50°Cに冷却し、かき混ぜながら 1.6 M n-ブチルリチウムへキサン溶液 (69 m L, 0.11 mol)を滴下した。 滴下終了後 10分間かき混ぜ、 続いてァ-ピコリン （9. 3 g, 0.10 mol )の無水テトラヒドロフラン（10 mL)溶液を- 30°Cで滴下した。 1 時 間かき混ぜた後、 N-[4- ( 1, ジメチルェチル）ベンゾィル]プロピレンィミン（22 g， 0.10 mol )の無水テトラヒドロフラン（10 mL).溶液を- 30°Cで滴下した。 滴下終 了後徐々に室温まで昇温し、 2時間かき混ぜた。反応混合物に水（100 mL)を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液は水洗、 乾燥後、 溶媒を留去した。 残さをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン-酢酸ェチル、 1 : 1)で精製し、 ジイソプ 口ピルエーテル-へキサンから再結晶して表題化合物 11 g (収率 43 %)を得た。 融点 75- 76°C：。
参考例 A化合物 1 7 - L 1 ：卜（4-プロピルフヱニル） -2-(4-ピリジル)エタノン 融点 7卜 72°C。
参考例 A化合物 1 7 - 2 ： 1-(4-ブチルフェニル）-2- (4 -ピリジル）エタノン 融点 41-43°C！。
参考例 A化合物 1 7 - 1 3 : 1 - (4-へキシルフヱ二ル）- 2- (4-ピリジル）ェ夕ノン 融点 57-58°C。
参考例 A化合物 1 7— 1 4 ： 2- (4-ピリジル） -1-(4-トリフルォロメトキシフエ二 ル）ェ夕ノン
融点 65-66°C：。
参考例 A化合物 1 7— 1 5 :2- (4-ピリジル） - (4-トリフルォロメチルフエニル） エタノン
融点 94-95°C。 参考例 A化合物 17— 16 :l-(3，4-ジメトキシフエ二ル）- 2- (4-ピリジル）ェ夕ノ ン
融点 110- 1U°C。
参考例 A化合物 17— 1 7:1- (3，4-ジメチルフエ二ル）- 2-(4-ピリジル）エタノン 融点 81-83°C。
参考例 A化合物 17— 18
1 -（3，5-ジメチルフエ二ル）- 2-(4-ピリジル）ェ夕ノン
ジイソプロピルアミン（15 mL, 0.11 mol)の無水テトラヒドロフラン（100 mL) 溶液を- 50°Cに冷却し、かき混ぜながら 1.6 M n-プチルリチウムへキサン溶液（69 mL, 0.11 mol)を滴下した。滴下終了後 10分間かき混ぜ、続いてァ-ピコリン （9. 3 g， 0.10 mol)の無水テトラヒドロフラン（10 mL)溶液を- 30°Cで滴下した。 1 時 間かき混ぜた後、 N- (3,5-ジメチルベンゾィル）プロピレンィミン（19 g, 0.10 mo 1)の無水テトラヒドロフラン（10 mL)溶液を- 30°Cで滴下した。 滴下終了後徐々に 室温まで昇温し、 2 時間かき混ぜた。 反応混合物に水（100 mL)を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液は水洗、 乾燥後、 溶媒を留去した。 残さをジイソプロピル エーテル-へキサンから結晶化して表題化合物 13 g (収率 58 %)を得た。
融点 90-91°C。
参考例 A化合物 17- 19 :1-(3，4-メチレンジォキシフエ二ル）- 2- (4-ピリジル） ェ夕ノン
融点 126- 127°C！。
参考例 A化合物 17— 20 :卜（2-ナフチル） -2- (4-ピリジル）エタノン
融点 114-115°C。
参考例 A化合物 17— 2 1： 1-(3-シクロペンチルォキシ- 4-メトキシフエニル） - 2- (4-ピリジル）エタノン
融点 87-89°C！。
参考例 A18
参考例 A 17に準じ、 ァ-ピコリンの代わりに /5-ピコリンを用いて、 下記の参 考例 A化合物 18— 1〜 18— 9を合成した。
参考例 A化合物 18- 1 : 1-(2-クロ口フエ二ル）- 2-(3-ピリジル）ェ夕ノン 油状物。
¾-NMR (CDClg) δ ： 4.28 (2Η, s)， 7.18-7.49 (5H， m), 7.59-7.67 (1H， m), 8.47-8.56 (2H, m).
参考例 A化合物 18— 2 ： l-(3-クロ口フエ二ル）- 2-(3-ピリジル）ェ夕ノン 油状物。
^-NMR (CDC13) ό" ： 4.29 (2H3 s), 7.25-7.34 (1H, m), 7.44 (1H, t, J= 7.7 Hz), 7.54-7.63 (2H5 m), 7.90 (1H, dt， J= 7.7, 1.5 Hz), 8.00 (1H, dd， J= 1.8, 1.5 Hz), 8.49 -8.57 (2H， m).
参考例 A化合物 18— 3 ： 1-(4-クロ口フエニル） -2- (3-ピリジル）ェ夕ノン
-籠 (CDC13) δ ： 4.27 (2H， s), 7.24-7.31 (1H, m)， 7.47 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.55-7.63 (1H, m), 7.96 (ZH, d, J= 8.8 Hz), 8.46 -8.53 (2H, m). 参考例 A化合物 18— 4 ： 1- (2-メチルフエニル） -2-(3-ピリジル）ェ夕ノン 油状物。
-腿 (CDC13) ό· ： 2.47 (3H， s)， 4.23 (2H, s), 7.18 -7.47 (5H, m), 7.73 (1H, d， J= 7.7 Hz), 8.47 -8.56 (2H， m).
参考例 A化合物 18— 5 ： l-(3-メチルフエ二ル）- 2-(3-ピリジル）エタノン 油状物。
-膽 (GDC13) δ ： 2.43 (3Η, s), 4.29 (2H， s), 7.17 -7.36 (IH, m), 7.36- 7.46 (2H5 m)， 7.58 -7.65 (1H， m), 7.78 -7.86 (2H3 m), 8.50 -8.56 (2H5 m). 参考例 A化合物 18— 6 ： l-(4-メチルフエ二ル）- 2-(3-ピリジル）エタノン 融点 72-74°C。
参考例 A化合物 18-7 ： 1-(3-メ トキシフエニル） -2-(3-ピリジル）エタノン 油状物。
¾-NMR (CDC13) δ ： 3.86 (3Η, s)， 4.29 (2H, s)， 7.14 (1H， ddd, J= 8.1, 2. 6， 1.8 Hz), 7.28 (IH, dd, J= 7.3, 4.8 Hz), 7.40 (IH, dd, J= 8.1, 7.7 Hz), 7.53 (1H， dd, J= 2.6, 1.8 Hz), 7.58 -7.65 (2H, m), 8.50 -8.55 (2H, m). 参考例 A化合物 18— 8 :卜[4-(1,卜ジメチルェチル）フヱニル] -2- (3-ピリジル） ェ夕ノン
油状物。 ¾-NMR (CDCI3) δ ： 1.34 (9H, s), 4.28 (2H, s), 7.22 -7.31 (1H, m), 7.50 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.56 -7.65 (1H， m), 7.96 (2H, d, J= 8.4 Hz), 8.48 -8.5 5 (2H, m).
参考例 A化合物 18— 9 ： 1- (3,5-ジメチルフエニル） -2- (3-ピリジル）ェ夕ノン 油状物。
¾-NM (CDC13) ό1 ： 2.38 (6H， s), 4.27 (2H, s)， 7.24 -7.30 (2H, m), 7.58- 7.63 (3H， m)， 8.50 -8.52 (2H, m).
参考例 A 1 9
参考例 A 1に準じ、 p-ァニス酸ェチルの代わりに 4-ジメチルァミノ安息香酸ェ チルを用いて、 下記の参考例 A化合物 1 9を合成した。
参考例 A化合物 1 9 ： 1- (4-ジメチルァミノフエ二ル）- 2- (4-ピリジル）ェ夕ノン 融点 189-192°C。 .
参考例 A 20
卜（4-フルオロフェニル）-2-(4-ピリジル）エタノン
ジイソプロピルアミン （29 mL) の無水テトラヒドロフラン （300 mL) 溶液を- 78 °Cに冷却し、 かき混ぜながら 1.6 M n-ブチルリチウムへキサン溶液（140 mL) を滴下した。滴下終了後 10分間かき混ぜ、 続いて y—ピコ.リン （21 g) の無水テ トラヒドロフラン（50 mL)溶液を加えた。反応混合物を- 10°Cで 30分間かき混ぜ た。 反応溶液を- 78°Cに冷却し N- (4-フルォ口べンゾィル）プロピレンィミン（36 g)の無水テトラヒドロフラン（50 mL)溶液を滴下した。滴下終了後室温で 3時間か き混ぜた。 反応混合物に水（100 mL)を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液は水 洗、 乾燥後、 溶媒を留去した。 残さをジイソプロピルエーテルから再結晶するこ とにより表題化合物 28 g (収率 66 %)を得た。
融点 90-91 。C。
参考例 A 2 1
4- (メチルチオ) チォベンズアミド
4 -メチルチオべンゾニトリル（12 g) を 4N 塩化水素の酢酸ェチル溶液 （130 m L) に溶かした。 この溶液にジチォリン酸 0,0-ジェチル （15 Λ) を加え、 混合 物を室温で 22時間かき混ぜた。反応、混合物に水（100 mL) を加え、酢酸ェチルで 抽出した。 不溶物を濾過した後、 濾液を飽和食塩水で洗浄、 乾燥後、 溶媒を留去 した。残さを酢酸ェチルから再結晶することにより表題化合物 10 g (収率 67 %) を得た。
融点 176-178 °C o
参考例 A 2 2
参考例 A 6に準じ、 1-(4-メ トキシフエニル） -2-(3-ピリジル）ェ夕ノンの代わり に、 1-(2-クロ口フエ二ル）- 2- (3-ピリジル）ェ夕ノン、 1-(3-クロ口フエニル） -2- (3 -ピリジル）エタノン、 (4-クロロフヱニル） -2-(3-ピリジル）エタノン、 卜（2 - メチルフ： t二ル）- 2- (3-ピリジル）エタノン、 1- (3-メチルフエニル） -2- (3-ピリジ ル）ェ夕ノン、 1-(4-メチルフエニル） -2-(3-ピリジル）ェ夕ノン、 1-(3-メ トキシフ ェニル）- 2-(3-ピリジル）ェ夕ノン、 [4- (1，1-ジメチルェチル）フエニル] -2-( 3- ピリジノレ）エタノン、 1-( 3，5-ジメチルフヱ二ル）- 2-(3-ピリジノレ）エタノン、. 1- (2 -クロロフェニル）-2-(4-ピリジル）エタノン、 1-(3-クロロフェニル）-2- (4-ピリジ ル）ェ夕ノン、 1-(4-クロロフヱニル） -2 - (4-ピリジル）エタノン、 1- (2-メチルフエ ニル） -2-(4 -ピリジル）ェ夕ノン、 1-(3-メチルフ工ニル）- 2-(4 -ピリジル）エタノン、 (4-メチルフヱニル）- 2- (4-ピリジル）エタノン、 1-(2-メ トキシフエ二ル） -2-(4 -ピリジル）ェ夕ノン、 卜（3-メトキシフエ二ル）- 2-(4-ピリジル）ェ夕ノン、 1- (4- ェチルフエニル） -2- (4-ピリジル）エタノン、 1- [4- (卜メチルェチル）フエニル] - 2 -(4-ピリジル）エタノン、 1-[4-(1, 1-ジメチルェチル）フエニル] -2- (4-ピリジル） エタノン、 1-(4-プロピルフエニル） -2- (4-ピリジル）エタノン、 1-(4 -ブチルフエ ニル） -2- (4-ピリジル）エタノン、 1- (4-へキシルフェニル）-2- (4-ピリジル）ェ夕ノ ン、 2 -（4-ピリジル） - 1-(4-トリフルォロメ トキシフエ二ル）ェ夕ノン、 2- (4-ピリ ジル） -1- (4-トリフルォロメチルフエニル）ェ夕ノン、 1- (4-ジメチルァミノフエ二 ル） -2- (4-ピリジル）エタノン臭化水素酸塩、 卜（3,4-ジメ トキシフエニル） -2-(4 - ピリジル）ェ夕ノン、 1-(3，4-ジメチルフエ二ル）- 2- (4-ピリジル）エタノン、 1- (3, 5-ジメチルフエニル） -2- (4-ピリジル）エタノン、 1-(3，4-メチレンジォキシフエ二 ル）- 2-(4-ピリジル）エタノン、 卜（2-ナフチル） - 2 -（4-ピリジノレ）ェ夕ノン、 1-(4 - フルオロフェニル）- 2-(4-ピリジル）ェ夕ノン、 1-(3-シクロペンチルォキシ -4-メ トキシフヱニル） -2- (4-ピリジル）ェ夕ノンをそれそれ用いて、 下記の参考例 A化 合物 22— 1〜 22— 33を合成した。
参考例 A化合物 22 - 1 ： 2-ブロモ -1-(2-クロ口フエ二ル）- 2- (3-ピリジル）エタ ノン臭化水素酸塩
融点 88- 90°C。
参考例 A化合物 22— 2 ： 2-ブロモ -1- (3-クロ口フエ二ル）- 2- (3-ピリジル）エタ ノン臭化水素酸塩
融点 164-166°C
参考例 A化合物 22 -3 ： 2-ブロモ -1- (4-クロ口フエニル） -2- (3-ピリジル）エタ ノン臭化水素酸塩
未精製のまま次の反応に用いた。
参考例 A化合物 22 -4 ： 2-ブロモ -卜（2-メチルフエニル） -2- (3-ピリジル）エタ ノン臭化水素酸塩
未精製のまま次の反応に用いた。
参考例 A化合物 22 - 5 ： 2-ブロモ -1- (3-メチルフエ二ル）- 2-(3-ピリジル）エタ ノン臭化水素酸塩
未精製のまま次の反応に用いた。
参考例 A化合物 22— 6 ： 2 -プロモ- 1- (4-メチルフエ二ル）- 2- (3-ピリジル）エタ ノン臭化水素酸塩
融点 96- 98°C。
参考例 A化合物 22— 7 ： 2-ブロモ - 1- (3-メ トキシフエ二ル）- 2-(3-ピリジル）ェ 夕ノン臭化水素酸塩
未精製のまま次の反応に用いた。
参考例 A化合物 22 -8 ： 2-ブロモ - 1- [4-(1，1-ジメチルェチル）フヱニル] -2 -（3 -ピリジル）ェ夕ノン臭化水素酸塩
融点 190- 194°C。
参考例 A化合物 22 - 9 ： 2-ブロモ -1- (3，5-ジメチルフエ二ル）- 2- (3-ピリジル） エタノン臭化水素酸塩
融点 195-197°Co
参考例 A化合物 22 - 1 0 : 2-ブロモ -1-(2-クロ口フエニル） -2- (4-ピリジル）ェ 夕ノン臭化水素酸塩
融点 157-159°Co
参考例 A化合物 22— 1 1 ： 2 -プロモ-; 1-(3-クロ口フエニル） -2-(4-ピリジル）ェ 夕ノン臭化水素酸塩
融点 178- 181°C！。
参考例 A化合物 22 - 1 2 : 2-プロモ -1-(4-クロ口フエ二ル）- 2- (4-ピリジル）ェ 夕ノン臭化水素酸塩
融点 189-193°Co
参考例 A化合物 22— 1 3 ： 2-プロモ- 1-(2-メチルフヱニル） -2-(4-ピリジル）ェ 夕ノン臭化水素酸塩
融点 183-186°C。
参考例 A化合物 22— 1 ： 2-ブロモ - 1- (3-メチルフエニル） -2-(4-ピリジル）ェ 夕ノン臭化水素酸塩
未精製のまま次の反応に用いた。
参考例 A化合物 22 - 1 5 : 2-ブロモ -1-(4-メチルフエ二ル）- 2-(4-ピリジル）ェ 夕ノン臭化水素酸塩
融点 111-113°C。
参考例 A化合物 22 - 1 6 ： 2-ブロモ -1- (2-メトキシフエ二ル） -2- (4-ピリジル） エタノン臭化水素酸塩
融点 168-171。C0
参考例 A化合物 22— 1 7 ： 2-プロモ- 1- (3-メ トキシフエ二ル）- 2- (4-ピリジル） エタノン臭化水素酸塩
未精製のまま次の反応に用いた。
参考例 A化合物 22 - 1 8 : 2 -プロモ-： 1-(4-ェチルフエニル） -2- (4-ピリジル）ェ 夕ノン臭化水素酸塩
融点 170-173°C。
参考例 A化合物 22 - 1 9 : 2-ブロモ -1-[4- -メチルェチル）フエニル] -2-(4- ピリジル）ェ夕ノン臭化水素酸塩
融点 185- 188° (。 参考例 A化合物 2 2 - 2 0 ： 2 -プロモ -1- [4- ( 1，1 -ジメチルェチル）フエニル] -2- (4-ピリジル）ェ夕ノン臭化水素酸塩
ジメチルェチル）フヱニル] - 2-(4-ピリジル）エタノン（10 g, 39励 1 ) を酢酸 (40 mL)に溶かし、臭素（2.0 mL, 39 mmol )を加えて 80°Cで 3時間かき混ぜ た。 反応液を氷水で冷却し、 析出した粗結晶を濾取した。 粗結晶を酢酸ェチルで 洗浄し表題化合物 9.6 g (収率 81 % )を得た。
融点 209- 212°C。
参考例 A化合物 2 2— 2 1 ： 2-プロモ -1-(4-プロピルフヱニル）- 2- (4-ピリジル） ェ夕ノン臭化水素酸塩
融点 167- 170°C。
参考例 A化合物 2 2 - 2 2 ： 2-プロモ-: I- (4-ブチルフエニル） -2-(4-ピリジル）ェ タノン臭化水素酸塩
融点 158-161°C o
参考例 A化合物 2 2 - 2 3 ： 2-ブロモ - 1-(4-へキシルフェニル）- 2-(4-ピリジル） エタノン臭化水素酸塩
融点 153- 155°C。
参考例 A化合物 2 2 - 2 4 : 2-ブロモ - 2-(4-ピリジル） -卜(4-トリフルォロメ トキ シフヱニル）エタノン臭化水素酸塩
未精製のまま次の反応に用いた。
参考例 A化合物 2 2 - 2 5 : 2-ブロモ -2- (4-ピリジル） -卜 (4-トリフルォロメチル フヱニル）エタノン臭化水素酸塩
融点 190-194°Co
参考例 A化合物 2 2— 2 6 :2 -プロモ- 1-(4-ジメチルァミノフェニル）-2-(4-ピリ ジル）ェ夕ノンニ臭化水素酸塩
融点 163-167°C。
参考例 A化合物 2 2 - 2 7 : 2-プロモ- 1- (3, 4-ジメトキシフエニル） -2-(4-ピリジ ル）ェ夕ノン臭化水素酸塩
融点 174-175°C。
参考例 A化合物 2 2— 2 8 : 2-プロモ -1- ( 3, 4-ジメチルフエニル） -2- (4-ピリジ ル）エタノン臭化水素酸塩
融点 196-199°Co
参考例 A化合物 22 - 29 ： 2-ブロモ -1-(3,5-ジメチルフエ二ル）- 2- (4-ピリジ ル）ェ夕ノン臭化水素酸塩
1- (3, 5-ジメチルフエニル） -2- (4-ピリジル）エタノン（7.0 g, 31 顧 ol)を酢酸（35 mL)に溶かし、 臭素（1.6 mL, 31 mmol)を加えて 80°Cで 3時間かき混ぜた。 残さ に酢酸ェチルを加え、 析出してくる粗結晶を濾取した。 粗結晶を酢酸ェチルで洗 浄し表題化合物 16 g (収率 96%)を得た。
融点 216- 219°C。
参考例 A化合物 22— 30 ： 2-ブロモ - 1-(3,4-メチレンジォキシフエニル） -2- (4 -ピリジル）ェ夕ノン臭化水素酸塩
融点 211-214°C。
参考例 A化合物 22— 3 1 ： 2-ブロモ -1- (2-ナフチル） -2-(4-ピリジル）エタノン 臭化水素酸塩
融点 149- 152°C。
参考例 A化合物 22— 32： 2-ブロモ - (4-フルオロフェニル）-2- (4-ピリジル） ェ夕ノン臭化水素酸塩
融点 185- 189°C。
参考例 A化合物 22 - 33 :2-ブロモ -1- (3-シクロペンチルォキシ- 4-メトキシフ ヱニル） -2-(4-ピリジル）エタノン臭化水素酸塩
融点 168- 170°C。
参考例 A 23
以下の表 8〜表 3 1に記載の参考例 A化合物 23— 1〜23— 294及び 23 一 295〜 23— 349を、 参考例 A8〜l 2、 特開昭 6 1 - 10580号公報 及び USP 4， 6 12 , 32 1に記載の方法に準じて合成した。 参考例 A化合物 Bb 付加物 融点 / 'C
Figure imgf000164_0001
23-4 -NHCOn j]
S - Qr HCI 275
Figure imgf000164_0002
23-6 -NHCOMe - 218-220 23-7 -NHCOMe 218- 220
23-8 -NHCO- 2HCI 145-148
Figure imgf000164_0003
23-9 ■ HCO-^ O 238
23-10 -NHC0CH2- < ~ . . 228-230
23-11 -NHCO(CH2)2→Q ：： O 215-217
23-12 -NHC0(CHjj)2Me f - , Or 198-200
23-13 205-206 23-14 175-177 23-15 219- 220 23-16 HCI 268-270 23-17 HCI 243-246
Figure imgf000164_0004
CD
Figure imgf000165_0001
： a 参考例 A化合物 I Ra Rb Ro 融点 /。c
23-36 -N，
Figure imgf000166_0001
23-37 -NHCOCH2Me tr MeO- — 254-256
Figure imgf000166_0002
23-39 -NH2 r ~ ci- - . • 278-280
23-40 -NHCOMe 266-268 お- 41 -NHCOCH2Me 241-242 ク 3-4ゥ 、 no 286-288
23-43 -NHCOMe 260-261
23-44 -NHCOCH2Me 226-227
23-45 -NHCOMe 217-219
23-46 -NHCOCH2Me 228-229
23-47 -NHCOMe 235-236
23-48 -NHCOCH2 e 239-241
23-49 -NHCOMe 290-293
23-50 -NHCOCH2Me . 289-290
23-51 -NHCOMe 287-289
Figure imgf000166_0003
JPOl/11353
参考例 A化合物 Ra 融点 I V
23-52 -NHCOCH2Me 258-260
23-53 -NHCOMe
Figure imgf000167_0001
317-320
23-54 -NHCOCH2Me " 257-259
23-55 -NHCOMe Ms ~ 308-309
Figure imgf000167_0002
Figure imgf000167_0003
Figure imgf000167_0004
16
Figure imgf000168_0001
¾12
Figure imgf000169_0001
参考例 A化合物 ' 融点 1 °c
Figure imgf000169_0002
23-93 -NHCOMe , HOHQ- 285-287
Me
23-94 ■NH2 N 235-238
.
Figure imgf000169_0003
R, 参考例 A化合物 Rc 融点 I °C
Figure imgf000170_0001
23-101 ■NHCO -Q ^O- MeO-Q- 278-281
Figure imgf000170_0002
23-103 -NHCO- j) Q- ΜΘΟ-Q- 262-264 23-104 -NHCO-< 266-269
O
23-105 -NHCOCH e2 tQ— MeO-Q— 227-230 23-106 ■NHCOCMe3 254-256 23-107 -NHCOCH2CHMe2 ^— MeO-^— 261-262 23-108 ■NHCONH(CH2)2 e • ""
Figure imgf000170_0003
215-219 23-109 •NH2 ' MeCH2- — 285-288 23-110 -NHCOMe 294-295 23-111 -NHCOMe ^- . eCH20-^— 206-209 23-112 -NHCOMe Me(CH2)30-^- 201-203 23-113 -NHCOMe ~ Me(CH2)6OHQ"~ 210-212 23-114 -NHCO(CH2)3CI 191-194 参考例 A化合物 Rb 融点 I °C
133-135 223-225
265-267
248-250
295-297
Figure imgf000171_0001
23-121 ■NHCO(CHa)2COOCH2Me 261-264
Figure imgf000171_0002
Figure imgf000172_0001
16
Figure imgf000173_0001
7 ZLl
Figure imgf000174_0001
け - 3HN- 381.-92
- -°Eew SW3(SH0)HN00HN- 1-81-83
Figure imgf000174_0002
6SS-B33 - ¾y\IHOOOHN-
9 - 3 ΘΙΜ
Figure imgf000174_0003
- w n nリnuN、i一
OSS- S -O. 5W00HN- ZIV-BZ
-CN ©W02HOOOHN- UV'BZ
ζ-ζνδ ~Q" →CN
362-683 ~CN ΘΜΖΗ0ΗΝ00ΗΝ- 69 es
"ε-6。ε
6se- ε
Figure imgf000174_0004
Oo 1 ^暖 ¾ ¾ 踏 簡 :
Figure imgf000174_0005
8 て拏
CSCll/l0df/X3d 蘭 O
Figure imgf000175_0001
参考例 A化合物 Ra 融点 /。c
23-184 -NHCOMe .
Figure imgf000175_0002
328-330
23-185 -NHCOCH2Me CF3 «-ヽーV /" 284-286
23-186 -NHCOCHMe2 tr - CF3 *ί- \一V/ 274-275
23-187 - HCOCH2-^ 295-296
23-188 254-255
23-189 -NHCO-Q CF3- - 272-273
23-190 262-264
Figure imgf000175_0003
4J20 H328C0 :CH3> 25238..I
203 227 HC0ci4525 23-- a0 2326NHC 2929H2OCMe:-. - γ1 «y
Figure imgf000176_0001
0 '表 2
RblVRa 参考例 A化合物 R, 付加物'融点 I 。C
Figure imgf000177_0001
23-214 -COOCH2Me 149-150
23-215 -NHCOCH2NMe2 N . , Me3C-^- 230-231
23-216 -NH2 167-169
23-217 -NHCOMe 195-197
Figure imgf000177_0002
23-218 -NHCOMe HOCO.CH20-^- 266-270
Figure imgf000177_0003
23-220 -NHCOMe MeCH2OCOCH20-^~ 239-244
Figure imgf000177_0004
9LT
Figure imgf000178_0001
「 -¾r NN
OOHN- l-SS-OSS OOHN- oes-es LLZ-QLZ OOHN- 8 - 9
N
Figure imgf000178_0002
OH
ε ε- ε 9W00HN- s-es
H03HOOOHN- ZZZ'ZZ
Figure imgf000178_0003
Figure imgf000178_0004
S S拏 O
£SCll/l0df/X3d
Figure imgf000179_0001
参考例 A化合物 Ra 付加物 融点 I。C
Figure imgf000179_0002
23-244 - HCO-^ ^J-. 293-295 e R N 参考例 A化合物 R 付加物 融点 I °C
/=
23-245 Me3C 245-247
W』 - - 尸 N
23-246 -NHCO-i /> 269-270
Figure imgf000180_0001
NNΝN NNNNNNN〔」*」、*〔」」〔〔」L 〔〔」」" - -
23-247 -NHCO- Me3C- - 171-173 23-248 -N eCO-^ 141-142 23-249 - MeCO-^ MeO- - HCI 194-196 23-250 -N eCO-^j> 144-145 23-251 -NMeCO-^j> M O-f — 2HCI 175-178 .23-252 -NCOMe
CH2Me HCI 184-187
Figure imgf000180_0002
23-255 144-145
=N
23-256 MeO-^— 2HCI 151-154
CH2M
23-257 -NMeCOMe 186188
Figure imgf000181_0001
¾ 52 26
Rbv-S
R, 3X
参考例 A化合物 付加物 融点 I。c
--I
Figure imgf000182_0001
23-275 -|slCO-Q> MM 174-178
CH2 e ：e
23-276 -NH(CH2)2 e . 177-180
Figure imgf000182_0002
23-378 -NCO -Q 138-140
(CH2)2Me
23-279 -NCO
；
(CHaJa a
Me - 130-131
165-168
Figure imgf000182_0003
161-881 ΘΜ2ΡΗΟ)Η - S6S-8S
891-191·
" 68Z-BS
ΘΜΟΟΝ- St-5Sに oo -
8ε (· 98S-BS
Figure imgf000183_0001
w N-
Figure imgf000183_0002
z s拏 ひ 0 OAV
CSCll/lO«ir/X3«I
Figure imgf000184_0001
参考例 A化合物 R。 Rh 融点 I -。 c
Figure imgf000184_0002
23-296 -NHCO H-^ 217-219 23-297 -NHCONH-Q> 296-298 23-298 -NHCO- D-COa e N 304-306 23-299 -NHCO-(^-C02H 332-335 23-300 _^-S e 127-128 23-301 125-126
23-302 -Q~S e _J 42-144.
Figure imgf000184_0003
23-303 169-170
Figure imgf000184_0004
Figure imgf000184_0005
23-312 187- 189
Figure imgf000185_0001
¾29
Figure imgf000186_0001
参考例 A化合物 R„ 融点 I 。c
Me
23-326 N 159-161
Figure imgf000186_0002
23-329 -NHCOCH2OH MeO-^^— 228-230 23-330 -NHCOCH2OH 261-263 23-331 -NHCO-^^-COzNa ^— 386-389
Figure imgf000186_0003
Me.
23-333 -NHCO-^_^-C02Na N7"^- ~ 393-395
Figure imgf000186_0004
参考例 A化合物 R0 融点 I °C
Figure imgf000187_0001
Figure imgf000187_0002
Figure imgf000187_0003
Me
23-348 - HCO-^-C02 e ^^—' 272-274
23-349 -NHCO-Q-C02H 341-343
Figure imgf000187_0004
参考例 A 23- 128
N- [ 4- ( 3 , 5 -ジメチルフエ二ル）- 5 - ( 4-ピリジル） - 1 , 3-チアゾール -2-ィル]ァセ トアミ ド
[4 -（3, 5-ジメチルフエニル） -5- (4-ピリジル） -1,3-チアゾ一ル -2-ィル]ァミン (0.50 g, 1.78腿 ol) と 4-ジメチルァミノピリジン （0.06 g, 0.51腿 ol) の Ν,Ν -ジメチルァセ卜アミド （5 mL) 溶液に、 塩化ァセチル （0.21 g, 2.67画 ol) を 加え、 80°Cで 14時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水を注ぎ、析出 した固体を濾取した。 得られた固体を水洗いした後、 乾燥した。 粗結晶をェ夕ノ —ルから再結晶して表題化合物 0.17 g (収率 29%) を得た。
融点 284-286°C。
参考例 A 23- 133
[4-(3,5-ジメチルフエ二ル）- 5-(4-ピリジル） - 1，3-チアゾ一ル- 2-ィル]アミン 2-ブロモ - 1-(3,5-ジメチルフエニル） - 2-(4-ピリジル）ェ夕ノン臭化水素酸塩 (5.0 g, 13顧 ol) とチォ尿素 （1.0 g, 14腿 ol) のァセトニトリル （60 mL) 溶 液に、トリエチルァミン （1.9 ml, 14 mmol) を滴下し、室温で 3時間かき混ぜた。 溶媒を減圧濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を水で洗浄後、 乾燥、 溶媒を留去した。 得られた粗結晶を酢酸 ェチルより再結晶して表題化合物 2.0 g (7.2 mmol, 収率 55%) を得た。
融点 242- 244°C。
参考例 A 23— 137
N - [4- [4-(1,卜ジメチルェチル）フエ二ル]- 5- (4-ピリジル） -1， 3-チアゾ一ル -2 - ィル]ァセトアミ ド
[4-[4- (1，卜ジメチルェチル）フエ二ル]- 5-(4-ピリジル） -1,3-チアゾ一ル -2-ィ ル]ァミン （0.40 g, 1.29 mmol) と 4-ジメチルァミノピリジン （0.05 g， 0.39 mmol) の Ν,Ν-ジメチルァセトアミド （4 mL) 溶液に、塩化ァセチル （0.15 g, 1. 94 mmol) を加え、 80°Cで 14時間攪拌した。 反応混合物に炭酸水素ナトリウム水 を注ぎ、 析出した固体を濾取した。 得られた固体を水洗いした後、 乾燥した。 粗 結晶をエタノールから再結晶して表題化合物 0.23 g (収率 50%) を得た。
融点 280- 281°C：。 参考例 A 23— 143
[4-[4- (1，1-ジメチルェチル）フエ二ル]- 5-(4-ピリジル） -1,3-チアゾ一ル -2 -ィ ル〗ァミン
2-ブロモ - 1-[4- (1，1-ジメチルェチル）フエ二ル]- 2-(4-ピリジル）エタノン臭化 水素酸塩（5.0 g， 12腿 ol) とチォ尿素 （0.95 g, 13腿 ol) のァセトニトリル (60 mL) 溶液に、 トリェチルァミン （1.8 ml， 13麵 ol) を滴下し、 3時間還流し た。 溶媒を減圧留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 析出した 固体を濾取した。得られた粗結晶をエタノールより再結晶して表題化合物 2.6 g (8.4 mmol, 収率 69%) を得た。
融点 254- 257°C。
参考例 A 23- 164
N- [4-[4- (1,1-ジメチルェチル）フエ二ル]- 5- (4-ピリジル） -1， 3-チアゾ一ル -2- ィル]ベンズアミ ド
[4-[4- (1,：!-ジメチルェチル）フエニル] -5-(4-ピリジル） - 1，3-チアゾ一ル -2 -ィ ル]ァミン （0.50 g, 1.62顧 ol) と 4-ジメチルァミノピリジン （0.05 g, 0.39 m mol) の N，N-ジメチルァセトアミド （5 mL) 溶液に、塩化ペンゾ'ィル （0.15 g, 1. 94 mmol) を加え、 80°Cで 14時間攪拌した。 反応混合物に炭酸水素ナトリウム水 を注ぎ、 析出した固体を濾取した。 得られた固体を水洗いした後、 乾燥した。 粗 結晶をェ夕ノールから再結晶して表題化合物 0.44 g (収率 66%) を得た。
融点 292-294°C！。
参考例 A 23- 165
N-[4-[4- (1,卜ジメチルェチル）フエ二ル]- 5- (4-ピリジル） -1,3-チアゾール -2- ィル]ニコチンアミ ド
[4-[4- (1,卜ジメチルェチル）フエニル] -5-(4-ピリジル） -1,3-チアゾ一ル- 2-ィ ノレ]ァミン （0.50 g， 1.62腿 ol) と 4-ジメチルァミノピリジン （0.06 g, 0.49 m mol) の N，N -ジメチルァセトアミド （5 mL) 溶液に、塩化ニコチノィル塩酸塩 （0. 43 g, 2.42 mmol) を加え、 70°Cで 14時間攪拌した。 反応混合物に炭酸水素ナト リウム水を注ぎ、 析出した固体を濾取した。 得られた固体を水洗いした後、 乾燥 した。 粗結晶をエタノールから再結晶して表題化合物 0.49 g (収率 73%) を得 た。
融点 326-328°C；。
参考例 A 23- 168
N - [4- [4-(1,1-ジメチルェチル）フエニル] -5- (4-ピリジル） -1,3-チアゾ一ル -2 - ィル]シクロペンタンカルボキサミ ド
[4 - [4- (1,1-ジメチルェチル）フエ二ル]- 5- (4-ピリジル） - 1，3-チアゾ一ル -2-ィ ル]ァミン （0.50 g, 1.62顧 ol) と 4 -ジメチルァミノピリジン （0.06 g, 0.49 m mol) の Ν,Ν-ジメチルァセトアミ ド （5 mL) 溶液に、 塩化シクロペン夕ンカルボ ニル （0.32 g, 2.42腿 ol) を加え、 70°Cで 14時間攪拌した。 反応混合物に炭酸 水素ナトリウム水を注ぎ、 析出した固体を濾取した。 得られた固体を水洗いした 後、 乾燥した。 粗結晶をエタノールから再結晶して表題化合物 0.43 g (収率 6 6%) を得た。
融点 309-311°C：。
参考例 A 23- 194
N-[4-(355-ジメチルフエ二ル）- 5-(4-ピリジル） -1, 3-チアゾ一ル- 2-ィル]プロ ピオンアミ ド
[4- (3,5-ジメチルフエニル） -5- (4-ピリジル） - 1，3-チアゾ一ル- 2-ィル]ァミン (0.51 g, 1.8 fflfflol) と 4-ジメチルァミノピリジン （0.06 g， 0.52 mmol) の N，N- ジメチルァセトアミ ド （20 mL) 溶液に、塩化プロピオニル （0.18 g, 1.96 mmol) を加え、 80°Cで 14時間攪拌した。 反応混合物に炭酸水素ナトリゥム水を注ぎ、 析出した固体を濾取した。 得られた固体を水洗いした後、 乾燥した。 粗結晶をェ 夕ノールから再結晶して表題化合物 0.41 g (収率 67%) を得た。
融点 291- 293°C。
参考例 A 23- 195
N-[4- (3,5-ジメチルフエ二ル）- 5- (4-ピリジル） -1,3-チアゾ一ル _2-ィル] -2 -メ チルプロピオンアミ ド
[4- (3,5-ジメチルフエ二ル）- 5- (4-ピリジル） -1,3-チアゾ一ル -2-ィル]ァミン (0.50 g, 1.8腿 ol) と 4-ジメチルァミノピリジン （0.06 g， 0.53 mmol) の N，N- ジメチルァセトアミ ド （20 mL) 溶液に、塩化 2-メチルプロピオニル （0.20 g, 1. 91 mmol) を加え、 80°Cで 14時間攪拌した。 反応混合物に炭酸水素ナトリウム水 を注ぎ、 析出した固体を濾取した。 得られた固体を水洗いした後、 乾燥した。 粗 結晶をエタノールから再結晶して表題化合物 0.52 g (収率 83%) を得た。
融点 270-272°C。
参考例 A 23— 1 9 6
N-[4-(3，5-ジメチルフエ二ル）- 5-(4-ピリジル） -1，3-チアゾ一ル- 2-ィル] - 2-フ ェニルァセトアミ ド
[4 - ( 3， 5 -ジメチルフヱニル） -5- ( 4-ピリジル） - 1 , 3 -チアゾ一ル- 2-ィル]ァミン (0.51 g, 1.8 mmol) と 4-ジメチルァミノピリジン （0.06 g, 0.52 mmol) の Ν,Ν - ジメチルァセトアミ ド （15 mL) 溶液に、塩化 2-フエニルァセチル （0.32 g, 2.0 mmol) を加え、 80°Cで 14時間攪拌した。 反応混合物に炭酸水素ナトリウム水を 注ぎ、 析出した固体を濾取した。 得られた固体を水洗いした後、 乾燥した。 粗結 晶をェ夕ノールから再結晶して表題化合物 0.33 g (収率 46%) を得た。
融点 226-229T！。
参考例 A23 - 1 9 7
N-[4-(3,5-ジメチルフェニル）-5- (4-ピリジル） -1,3-チアゾール -2-ィル]ベン ズアミ ド
[4 -（3，5-ジメチルフエニル） -5-(4-ピリジル） -1,3-チアゾ一ル- 2-ィル]ァミン (0.51 3 1.8 mmol) と 4-ジメチルァミノピリジン （0.06 g, 0.52 mmol) の N，N- ジメチルァセトアミ ド （20 mL) 溶液に、 塩化ベンゾィル （0.30 g, 2.15 mmol) を加え、 80°Cで 14時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリゥム水を注ぎ、析 出した固体を濾取した。 得られた固体を水洗いした後、 乾燥した。 粗結晶をエタ ノールから再結晶して表題化合物 0.18 g (収率 26%) を得た。
融点 285- 286°C；。
参考例 A 23— 198
N-[4-(3，5-ジメチルフエニル） -5- (4-ピリジル） -1,3-チアゾ一ル -2-ィル]シク 口ペンタンカルボキサミ ド
[4 -（3, 5-ジメチルフエ二ル）- 5- (4-ピリジル） - 1，3-チアゾ、一ル -2-ィル]ァミン (0.51 g, 1.8 mmol) と 4-ジメチルァミノピリジン （0.07 g, 0.56 mmol ) の Ν,Ν- ジメチルァセトアミ ド （10 mL) 溶液に、 塩化シクロペンタンカルボニル （0.33 g, 2.47 mmol) を加え、 70°Cで 14時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウ ム水を注ぎ、析出した固体を濾取した。得られた固体を水洗いした後、乾燥した。 粗結晶をエタノールから再結晶して表題化合物 0.41 g (収率 59%) を得た。 融点 275- 278°C。
参考例 A 23- 1 99
N- [4- (3，5-ジメチルフエニル） -5- (4-ピリジル） -1,3-チアゾ一ル- 2-ィル]ニコ チンアミ ド
[4-(3,5-ジメチルフエ二ル）- 5-(4-ピリジル） -1,3-チアゾール -2-ィル]ァミン (0.52 g, 1.9雇 ol) と 4-ジメチルァミノピリジン （0.07 g, 0.56腿 ol) の N，N- ジメチルァセトアミ ド （10 mL) 溶液に、塩化ニコチノィル塩酸塩（0.51 g, 2.86 mmol) を加え、 80°Cで 14時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水を注 ぎ、 析出した固体を濾取した。 得られた固体を水洗いした後、 乾燥した。 粗結晶 をエタノールから再結晶して表題化合物 0.44 g (収率 61%) を得た。
融点 267- 270°C。
参考例 A 23— 200
N-[4- (3, 5-ジメチルフヱニル） -5- (4-ピリジル） -1， 3-チアゾ一ル- 2-ィル]イソ ニコチンアミド
[4-(3，5-ジメチルフエ二ル）- 5-(4-ピリジル） -1，3-チアゾ一ル -2-ィル]ァミン (0.51 g, 1.8 mmol) と 4-ジメチルァミノピリジン （0.07 g, 0.56 mmol) の Ν,Ν- ジメチルァセトアミド （10 mL) 溶液に、 塩化イソニコチノィル塩酸塩（0.48 g, 2.72 mmol) を加え、 80°Cで 14時間攪拌した。 反応混合物に炭酸水素ナトリウム 水を注ぎ、 析出した固体を濾取した。 得られた固体を水洗いした後、 乾燥した。 粗結晶をエタノールから再結晶して表題化合物 0.22 g (収率 32%) を得た。 融点 302- 304°C。
参考例 A 23 - 20 1
N-[4- (3，5-ジメチルフヱニル） -5-(4-ピリジル） -1， 3-チアゾ一ル -2-ィル] -N，- ェチルゥレア
[4 -（3,5-ジメチルフエニル） -5-(4-ピリジル） - 1，3-チアゾール -2-ィル]ァミン (0.51 g, 1.8 mmol)の N，N-ジメチルァセトアミド （10 mL) 溶液に、 イソシアン 酸ェチル (0.20 g， 2.8 mmol) を加え、 80°Cで 14時間攪拌した。 反応混合物に炭 酸水素ナトリウム水を注ぎ、 析出した固体を濾取した。 得られた固体を水洗いし た後、 乾燥した。 粗結晶をエタノールから再結晶して表題化合物 0.27 g (収率 42%) を得た。
融点 2Q2- 203°C。
参考例 A 23 - 202
N-[4- (3,5-ジメチルフエニル） -5- (4-ピリジル） -1,3-チアゾ一ル -2-ィル] - N， - プロピルウレァ
[4-(3,5-ジメチルフエ二ル）- 5- (4-ピリジル） -1,3-チアゾ一ル- 2-ィル]アミン (0.51 , 1.8 mmol)の N，N-ジメチルァセトアミド （15 mL) 溶液に、 イソシアン 酸プロピル（0.23 g, 2.67 mmol) を加え、 80°Cで 14時間攪拌した。反応混合物に 炭酸水素ナトリウム水を注き'、 析出した固体を濾取した。 得られた固体を水洗い した後、乾燥した。粗結晶をエタノールから再結晶して表題化合物 0.23 g (収率 33%) を得た。
融点 128-130°C。
参考例 A23— 246
N- [4- ( 3 , 5-ジメチルフエニル） -5- ( 4-ピリジル） -1， 3-チアゾ一ル -2-ィル]ビラ ジンカルボキサミド
[4- (3,5-ジメチルフエ二ル）- 5-(4-ピリジル） -1,3-チアゾ一ル- 2-ィル]アミン (0.50 g, 1.8 mmol)と 4-ジメチルァミノピリジン （0.06 g， 0.53 mmol) の Ν,Ν - ジメチルァセトアミ ド （5 mL) 溶液に、 塩化ビラジンカルボニル （0.44 g, 2.7 mmol) を加え、 70°Cで 14時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水を注 ぎ、 析出した固体を濾取した。 得られた固体を水洗いした後、 乾燥した。 粗結晶 をエタノールから再結晶して表題化合物 0.41 g (収率 59%) を得た。
融点 69-270°Co
参考例 A 24
卜ブロモ -3-ェチルベンゼン
3-ェチルァニリン（10.0 g， 82.5画01)の 50%硫酸水溶液（43.6 g)に 0°Cで亜硝 酸ナトリウム（6.83 g3 99.0廳01)の水溶液(16.5 mL)を 30分かけて滴下した。得 られた反応混合物を 0°Cで 45分間かき混ぜた。 このジァゾニゥム塩の溶液を、 ゆ るやかに加熱還流している臭化銅（I)(12.4 g, 86.6画 ol)の 48%臭化水素酸溶液 (82.5 mL)に少しずつ加えた。 加えた後、 反応混合物を 30分間加熱還流した。 反 応混合物を室温に冷やしてェ一テルで抽出した。 抽出液を 1N-水酸化ナトリウム 水溶液、 飽和食塩水で順に洗浄し、 ろ過、 乾燥して濃縮した。 残さをシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン-酢酸ェチル = 20:1)で精製して表題化合物 6.13 g (収率 40 %)を得た。
油状物。
賺 (CDC13) δ ： 1.23 (3H， t， J= 7.5 Hz), 2.63 (2H, q, J= 7.5 Hz), 7. 11-7.20 (2H, m), 7.28 -7.38 (2H， m).
参考例 A 25
参考例 A 24に準じ、 3-ェチルァニリンの代わりに、 3- (卜メチルェチル）ァニ リンを用いて下記の参考例 A化合物 25を合成した。
参考例 A化合物 25 ： 1-プロモ- 3-(1-メチルェチル）ベンゼン
油状物。
^-NMR (CDC13) δ ： 1.24 (6Η, d, J= 7.0 Hz), 2. 77-2.99 (1H, m), 7.03-7.1 6 (2H, m)， 7.27-7.34 (1H， m), 7.37 (1H, s).
参考例 A 26
3-ェチル安息香酸
. アルゴン雰囲気下、 1-ブロモ -3-ェチルベンゼン（5.1 g， 28 mmol)のテトラヒド 口フラン溶液（45 mL)を、 マグネシウム片（0.74 g, 31 顧 ol)のテトラヒドロフラ ン混合物 (5.0 mL)に滴下し、そのまま 30分間かき混ぜた。粉砕したドライアイス に反応混合物を加えてそのまま 1時間かき混ぜた。反応混合物に IN-塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥、 ろ過、 濃縮した。 残さをシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（へキサン-酢酸ェチル = 5:1)で精製して表題化合物 3.87 g (収率 93 %)を得た。
油状物。
-赚 (CDC13) δ ： 1.28 (3Η, t， J= 7.5 Hz), Z.73 (2H, q, J= 7.5 Hz)， 7. 34-7.50 (2H, m)， 7.92 -7.98 (2H, m).
参考例 A 27
参考例 A26に準じ、 1-ブロモ -3-ェチルベンゼンの代わりに、 卜ブロモ - 3-(1 -メチルェチル）ベンゼン、 卜プロモ -4-フルォロ- 3-メチルベンゼンを用いて下記 の参考例 A化合物 27— 1及び 2 7— 2を合成した。
参考例 A化合物 27 - 1 ： 3- (卜メチルェチル）安息香酸
油状物。
¾ - NMR (CDC13) ό- ： 1.29 (6Η, d3 J= 7.0 Hz), 2.98 -3.06 (1H， m), 7.38-7.5 4 (2H, m), 7.90-8.02 (2H， m).
参考例 A化合物 27— 2 : 4-フルォロ- 3-メチル安息香酸
融点 165- 167°C。
参考例 A 28
3-ェチルベンゾイルクロリ ド
3-ェチル安息香酸（9.40g， 62.6 mmol)を 0°Cで塩化チォニル（45mL)にゆつくり 加え、 N, N-ジメチルホルムアミド（3滴）を滴下した。得られた反応混合物をその まま 2時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、未精製のまま次の反応に用いた。 参考例 A 29
参考例 A 28に準じ、 3-ェチル安息香酸の代わりに、 3- (1-メチルェチル）安息 香酸、 4-フルォロ- 3-メチル安息香酸、 4-シクロへキシル安息香酸を用いて下記の 参考例 A化合物 29 - 1-2 9 - 3を合成した。
参考例 A化合物 29 - 1 ： 3- (卜メチルェチル）ベンゾイルクロリド
未精製のまま次の反応に用いた。
参考例 A化合物 29— 2 ： 4-フルォロ- 3-メチルベンゾイルクロリド
未精製のまま次の反応に用いた。
参考例 A化合物 29— 3 : 4-シクロへキシルベンゾィルク口リ ド
未精製のまま次の反応に用いた。
参考例 A 30
参考例 A 14に準じ、 4-クロ口べンゾイルク口リドの代わりに、 3-トリフルォ ロメチルベンゾイルク口リド、 3, 5-ジクロロべンゾイルク口リ ド、 3-ェチルベン ゾイルクロリ ド、 3- (1-メチルェチル）ベンゾイルクロリ ド、 4-フルォロ- 3-メチル ベンゾイルクロリ ド、 4-シクロへキシルベンゾイルクロリ ド、 3-フルォロベンゾ イルクロリ ドをそれそれ用いて、 下記の参考例 A化合物 30—：!〜 30— 7を合 成した。
参考例 A化合物 30— 1 ： N- (3-トリフルォロメチルベンゾィル）プロピレンイミ ン
油状物。
-腿 (CDC13) δ ： 1.42 (3Η, d, J= 5.5 Hz), 2.20 (1H, d, J= 3.3 Hz), 2. 56-2.67 (2H， m)， 7.61 (1H, t， J= 7.7 Hz), 7.81 ( 1H5 d， J= 7.7 Hz), 8.21 (1H, d, J= 7.7 Hz), 8.30 (1H, s).
参考例 A化合物 30 -2 ： N-(3, 5-ジクロロべンゾィル）プロピレンィミン 油状物。
-腿 (CDC13) ό· ： 1.40 (3Η, d, J= 5.1 Hz), 2.19 (1H, d, J= 3.3 Hz), 2. 57 (1H， t, J= 5.5 Hz), 2.57 -2.70 (1H， m)， 7.54 (1H， t， J= 1.8 Hz), 7.88 (2H, d， J= 1.8 Hz).
参考例 A化合物 30— 3 ： N- (3-ェチルベンゾィル）プロピレンィミン
油状物。
腿 (CDC13) d ： 1.27 (3Η, t, J= 7.5 Hz), 1.40 (3H, d, J= 5.5 Hz), 2. 14 (1H, d， J= 2.9 Hz), 2.52 -2.61 (2H， m), 2.71 (2H, q， J= 7.5 Hz), 7.32 - 7.41 (2H, m)， 7.81 -7.89 (2H, m).
参考例 A化合物 30-4 ： N-[3- (1-メチルェチル）ベンゾィル]プロピレンィミン 油状物。
¾-腿 (CDC13) δ ： 1.29 (6H3 d， J= 7.0 Hz), 1.40 (3H， d， J= 5.9 Hz), 2. 14 (1H5 d, J= 3.7 Hz), 2.51-2.64 (2H, m), 2.87-3.10 (1H, m), 7.33-7.46 (2H, m), 7.84 (1H， dt， J= 7.0, 1.8 Hz), 7.91 (1H, s).
参考例 A化合物 30 -5： N-(4-フルォロ- 3-メチルベンゾィル）プロピレンィミン 油状物。
- R (CDC13) δ ： 1.39 (3Η, d， J= 5.4 Hz), 2.14 (1H, d, J= 3.4 Hz), 2. 33 (s， 3H), 2.51-2.61 (2H, m)， 7.06 (1H, t, J= 8.8 Hz), 7.81 -7.90 (2H, m).
参考例 A化合物 30 - 6 : N- (4-シクロへキシルベンゾィル）プロピレンィミン 油状物。
-證 (CDC13) δ ： 1.22-1.54 (7H5 m), 1.67-1.89 (6H， m), 2.12 (1H, d, J = 3.2 Hz), 2.52-2.60 (3H, m), 7.28 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.95 (2H, d, J= 8. 3 Hz).
参考例 A化合物 30 - 7 : N-(3-フルォ口べンゾィル）プロピレンイミン 油状物。
腿 (CDC13) δ ： 1.40 (3Η, d, J二 5.5 Hz), 2.16 (1H, d, J= 3.3 Hz), 2. 52-2.68 (2H， m), 7.25 (1H， ddd, J= 8.4， 2.6, 1.1 Hz), 7.4 3 (1H, ddd, J= 8.1， 7.7， 5.5 Hz), 7.69 (1H, ddd, J= 8.1， 2.6, 1.5 Hz), 7.81 (1H, ddd, J 二 7.7, 1.5, 1.1 Hz).
参考例 A 31
参考例 A 16に準じ、 ' N- (2-クロ口べンゾィル）プロピレンィミンの代わりに N - (3-トリフルォロメチルベンゾィル）プロピレンィミン、 N-(3,5-ジクロロべンゾィ ル）プロピレンィミン、 N- (3-ェチルベンゾィル）プロピレンィミン、 N-[3- -メチ ルェチル）ベンゾィル]プロピレンイミン、 N-(4-フルォ口- 3-メチルベンゾィル) プロピレンィミン、 N-(4-シクロへキシルベンゾィル）プロピレンィミン、 N- (3- フルォ口べンゾィル）プロピレンイミンをそれそれ用いて、下記の参考例 A化合物 3 1—；!〜 3 1— 7を合成した。
参考例 A化合物 3 1— 1 ： 2- (4-ピリジル） - 1-(3-トリフルォロメチルフエニル） エタノン
油状物。
¾ -賺 (CDC13) ό· ： 4.33 (2H， s)， 7.21 (2H， d, J= 6.0 Hz), 7.65 (1H， dd, J= 8.4, 7.7 Hz), 7.87 (1H， d, J= 7.7 Hz), 8.18 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.26 (1H, s), 8.59 (2H, d, J= 6.0 Hz).
参考例 A化合物 3 1 -2 ： l-(3，5-ジクロロフエ二ル）- 2- (4-ピリジル）エタノン 融点 163- 164°C；。
参考例 A化合物 3 1 -3 ： 1- (3-ェチルフエ二ル）- 2- (4-ピリジル）エタノン 融点 102-103°C。
参考例 A化合物 3 1— 4 :l-[3- ( メチルェチル）フエ二ル]- 2- (4-ピリジル）ェ夕 ノン
融点 50-52°C；。
参考例 A化合物 3 1—5 ： 1- (4-フルォ口- 3-メチルフヱニル）- 2-(4-ピリジル）ェ 夕ノン
融点 86- 88° (。
参考例 A化合物 3 1 -6 :1-(4-シクロへキシルフヱ二ル）- 2-(4-ピリジル）ェ夕ノ ン
油状物。
-腿 (CDC13) δ ： 1.32-1.52 (5H5 m), 1.77-1.89 (5H, m), 2.58 (1H, m), 4.26 (ZH, s), 7.20 (2H， d, J= 6.3 Hz), 7.32 (2H, d， J= 8.4 Hz), 7.93 (2H, d, J= 8.4 Hz), 8.56 (2H, d, J= 6.3 Hz).
参考例 A化合物 3 1 -7 ： l-(3-フルオロフヱ二ル）- 2-(4-ピリジル）ェ夕ノン 非晶状粉末。
-賺 (CDC13) δ ： 4.28 (2Η, s), 7.20 (2H， d, J= 6.2 Hz), 7.33 (1H, ddd, J= 8.1, 2.6， 1.1 Hz), 7.49 (1H， ddd, J= 8.1， 7.7, 5.5 Hz), 7.68 (1H, dd d, J= 9.5， 2.6, 1.5 Hz), 7.79 (1H， ddd, J= 7.7, 1.5, 1.1 Hz), 8.58 (2H, d， J= 6.2 Hz).
参考例 A 32
参考例 A 17に準じ、 ァ—ピコリンの代わりに 2，4-ルチジン、 アーコリジンを 用いて、 下記の参考例 A化合物 32— 1〜32— 4を合成した。
参考例 A化合物 32 - 1 ：卜（3-メチルフヱニル） - 2- (2-メチル -4 -ピリジル）ェ夕 ノン
融点 56- 57°C。
参考例 A化合物 32-2 ： 1- (3, 5-ジメチルフエ二ル）- 2-(2-メチル -4-ピリジル） ェ夕ノン
油状物。
賺 (CDC13) δ ： 2.38 (6Η, s)， 2.54 (3H, s)5 4.21 (2H, s), 6.98 -7.10 (1H, m)， 7.01 ( 1H， m)3 7.06 (1H, s) , 7. Z3 ( 1H, s) , 7.60 (2H, s), 8.42 - 8.45 ( 1H， m) .
参考例 A化合物 3 2 - 3 ： 2-(2,6-ジメチル- 4-ピリジル） -l-(3-メチルフエニル） エタノン
融点 46- 48°C。
参考例 A化合物 3 2— 4 : 1-(3，5-ジメチルフェニル）-2-(2,6-ジメチル-4-ピリジ ル）ェ夕ノン
融点 135- 136°C。
参考例 A 3 3
2- (2- tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル） -卜（4-メ トキシフエ二ル） ェ夕ノ
2-tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-メチルピリジン（20 . g, 97 mmol )の無水 テトラヒドロフラン（300 mL)溶液を- 78°Cに冷却し、 かき混ぜながら 1.6 M n -ブ チルリチウムへキサン溶液（140 mL, 0.23 mol )を滴下した。滴下終了後室温で 30 分間かき混ぜた後、 - 78°Cに冷却した。 N- (4-メトキシベンゾィル）プロピレンィミ ン（25 g， 0.13 mol )の無水テトラヒドロフラン（50 mL)溶液を滴下した。滴下終了 後室温で 2時間かき混ぜた。 反応混合物に水（100 Λ)及びイソプロピルエーテル (300 mL)を加え、得られた粗結晶をろ取した。この粗結晶をテトラヒドロフラン - へキサンから再結晶することにより表題化合物 23 g (収率 69 %)を得た。
融点 187- 190°C。
参考例 A 3 4
参考例 A 3 3に準じ、 N- (4-メトキシベンゾィル）プロピレンィミンの代わりに N -（3-メチルベンゾィル）プロピレンィミン、 N-(3, 5-ジメチルベンゾィル）プロピ レンィミンをそれそれ用いて、 下記の参考例 A化合物 3 4— 1及び 3 4— 2を合 成した。
参考例 A化合物 3 4 - 1 ： 2-(2- tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル） -1 -（3-メチルフエニル）ェ夕ノン
融点 144- 146°C；。
参考例 A化合物 3 4 - 2 ： 2- (2- tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル） -1 -(3,5-ジメチルフエニル）エタノン
融点 133- 136°C。
参考例 A 35
2-フルォ口- 4-メチルピリジン
ジャーナル ォブ メディシナル ケミストリ一 （J ourna l o f Me d i c i na l Chemi s t ry), 33卷， 1 6 6 7— 16 75頁， 1 9 90年に記載の方法に準じて合成した。
沸点 82-86°C (10kPa)。
参考例 A 36
2-(2-フルォ口- 4-ピリジル） -1- (3-メチルフヱニル）エタノン
アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン（44 mL, 0.31 mol)の無水テトラヒド 口フラン（300 mL)溶液を- 78°Cに冷却し、 かき混ぜながら.1.6 M n -プチルリチウ ムへキサン溶液（190 mL, 0.31 mol)を滴下した。滴下終了後 10分間かき混ぜ、続 いて 2-フルォ口- 4-メチルピリジン（34.5 g, 0.31 mol)の無水テトラヒドロフラ ン（30 mL)溶液を加えた。 反応混合物を- 10°Cで 30分間かき混ぜた。 反応溶液を - 78°Cに冷却し N-(3-メチルベンゾィル）プロピレンィミン（52 g, 0.30 mol)の無 水テトラヒドロフラン（30 mL)溶液を滴下した。滴下終了後室温で 2時間かき混ぜ た。 反応混合物に水（100 mL)を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液は水洗い、 乾燥後、 溶媒を留去した。 残さをイソプロピルエーテルから再結晶することによ り表題化合物 35 g (収率 52 %)を得た。
融点 66- 67°C。
参考例 A 3 7
参考例 A 36に準じ、 N- (3-メチルベンゾィル）プロピレンィミンの代わりに N - (3-メトキシベンゾィル）プロピレンィミンを用いて、 下記の参考例 A化合物 37 を合成した。
参考例 A化合物 37 ： 2-(2-フルォ口- 4-ピリジル） -1-(3-メトキシフエニル）エタ ノン
油状物
-腿 (CDC13) 6 ： 3.86 (3H, s), 4.31 (2H, s)3 6.86 (1H, s)， 7.03-7.19 (2H, m), 7.31-7.59 (3H, m)， 8.18 (1H3 d, J= 5.6 Hz).
参考例 A 38
参考例 A 2 1に準じ、 4-メチルチオべンゾニトリルの代わりに、 2-メチルベン ゾニトリル、 3-メチルベンゾニトリル、 4-メチルベンゾニトリル、 2-クロ口ベン ゾニトリル、 3-クロ口べンゾニトリル、 4-クロ口べンゾニトリル、 3-メ トキシべ ンゾニトリル、 4-メ トキシベンゾニトリル、 2-フルォ口べンゾニトリル、 3-フル ォ口べンゾニトリル、 4-フルォ口べンゾニトリル、 4-ニトロべンゾニトリル、 ピ ぺロニロニトリル、 3-メ トキシカルボニルベンゾニトリル、 4-メ トキシカルボ二 ルベンゾニトリル、 ブチロニトリル、 イソブチロニトリル、 バレロ二トリル、 へ キサン二トリル、 3-フエニルプロピオ二トリル、 4-フエ二ルブチロニトリルをそ れぞれ用いて、 下記の参考例 A化合物 38—：！〜 38— 2 1を合成した。
参考例 A化合物 38— 1 ： 2-メチル（チォベンズアミ ド）
油状物
-腿 (CDC13) 5 ： 2.37 (3H, s), 6.88 (1H, br s), 7.06 -7.23 (3H， m), 7. 24-7.31 (1H， m), 7.88 (1H, br s).
参考例 A化合物 38— 2 ： 3-メチル（チォベンズアミ ド）
融点 88-89°C。
参考例 A化合物 38 -3 ： 4-メチル（チォベンズアミ ド）
融点 172-174。C。
参考例 A化合物 38— 4 ： 2-クロロチォベンズアミ ド
融点 58-59°C。
参考例 A化合物 38— 5 ： 3-クロロチォベンズアミ ド
融点 114-115°C。
参考例 A化合物 38— 6 ： 4-クロロチォベンズアミド
融点 130-131°C。
参考例 A化合物 38 -7 ： 3-メ トキシチォベンズアミ ド .
油状物
賺 (CDC13) δ ： 3.86 (3Η, s)， 7.02 -7.08 (1H5 m)5 7.31 -7.36 (3H， m)， 7.46-7.49 (1H， m)， 7.76 (1H5 br s). 参考例 A化合物 38— 8 ： 4-メトキシチォベンズアミ ド
融点 148- 149°C。
参考例 A化合物 38— 9 ： 2-フルォロチォベンズアミ ド
融点 113-114°C。
参考例 A化合物 38- 10 ： 3-フルォロチォベンズアミド
融点 151-152° (。
参考例 A化合物 38— 1 1 ： 4-フルォロチォベンズアミド
融点 156- 157°C。
参考例 A化合物 38- 1 2 : 4-ニトロチォベンズアミ ド
融点 159- 160。C。
参考例 A化合物 38 - 1 3 :チォピぺロニルアミ ド
融点 188- 189°C。
参考例 A化合物 38— 14 : 3-メトキシカルボ二ルチオべンズアミド
融点 140- 141 °C；。
参考例 A化合物 38 - 1 5 ： 4-メトキシカルボ二ルチオべンズアミド
融点 191-192°C。
参考例 A化合物 38— 1 6 :チォブチルァミド
油状物
¾-NMR (CDC13) δ ： 0.99 (3Η, t, J= 7.6 Hz), 1.72-1.93 (2H, m)3 2.64 (2H, t, J= 7.6 Hz), 7.02 (1H, br s), 7.77 (1H5 br s).
参考例 A化合物 38 - 1 7 :チォイソブチルアミ ド
油状物
¾ - NMR (CDC13) δ ： 1.28 (6Η, d， J= 5.8 Hz), 2.79 -2.96 (1H， m)， 6.99 (1H5 br s), 7.71 (1H, br s).
参考例 A化合物 38 - 1 8 :チォバレルアミド
油状物
¾ -腿 (CDC13) δ ： 0.94 (3Η, t, J= 7.3 Hz), 1.31-1.49 (2H, m)5 1.68-1.8 3 (2H, m), 2.67 (2H, t, J= 7.7 Hz), 6.92 (1H, br s), 7.73 (1H, br s).
参考例 A化合物 38 - 1 9 :へキサンチォアミド 油状物
-職 (CDC13) ό" ： 0. 90 (3Η, t, J= 6. 9 Hz) , 1.22 -1.45 (4H, m) 3 1.70 -1.8 4 (2H, m) , 2.66 (2H, t, J= 7.5 Hz) , 7.05 ( 1H , br s)， 7.91 ( 1H5 br s) . 参考例 A化合物 3 8— 2 0 : 3-フエニル （チォプロピオンアミ ド）
融点 83- 84°C。
参考例 A化合物 3 8 - 2 1 : 4 -フエニル （チォブチルアミ ド）
融点 60-61°C。
参考例 A 3 9
参考例 A 6に準じ、卜（4-メ トキシフエ二ル） -2- (3-ピリジル）ェ夕ノンの代わり に、 2-(4-ピリジル） - 1-( 3-トリフルォロメチルフエニル）エタノン、 1-(3, 5-ジク ロロフェニル）-2- (4-ピリジル）ェ夕ノン、 1- (3-ェチルフエ二ル）- 2- (4-ピリジル） エタノン、 [3- (卜メチルェチル）フエ二ル]- 2-(4-ピリジル）エタノン、 1-(4-フ ルォ口- 3-メチルフエニル） -2-(4-ピリジル）ェ夕ノン、 1 -（4-シクロへキシルフ ニル） -2- (4-ピリジル）ェ夕ノン、 1- (3-フルオロフェニル）- 2-(4-ピリジル）ェ夕ノ ン、 2-(2-フルォロ- 4-ピリジル） -卜（3-メチルフェニル）エタノン、 2- (2-フルォロ -4 -ピリジル） - （3-メ トキシフエニル）ェ夕ノン、 1- ( 3-メチルフエ二ル）- 2-(2- メチル -4-ピリジル）エタノン、 1- (3, 5-ジメチルフェニル）-2-(2-メチル -4-ピリジ ル）ェ夕ノン、 2-(2，6-ジメチル- 4-ピリジル） -1- (3-メチルフエニル）ェ夕ノン、 1 - ( 3 , 5-ジメチルフエ二ル）- 2- ( 2, 6-ジメチル- 4-ピリジル）ェ夕ノンをそれそれ用 いて、 下記の参考例 A化合物 3 9— ;！〜 3 9— 1 3を合成した。
参考例 A化合物 3 9— 1： 2-ブロモ -2- ( 4-ピリジル） -1 - ( 3-トリフルォロメチルフ ェニル）ェ夕ノン臭化水素酸塩
未精製のまま次の反応に用いた。
参考例 A化合物 3 9— 2 ： 2-ブロモ - 1- (3，5-ジクロロフヱ二ル）- 2-(4-ピリジル） エタノン臭化水素酸塩
融点 253-254°C。
参考例 A化合物 3 9 - 3 ： 2 -プロモ -1- (3-ェチルフエ二ル）- 2- (4-ピリジル）ェ夕 ノン臭化水素酸塩
融点 146-148°C。 参考例 A化合物 39— 4 :2-ブロモ - 1-[3- (1-メチルェチル）フエ二ル]- 2- (4-ピリ ジル）ェ夕ノン臭化水素酸塩
融点 143-144° (。
参考例 A化合物 39 -5 ： 2-ブロモ - 1- (4-フルォロ- 3-メチルフエニル） -2-(4-ピ リジル）ェ夕ノン臭化水素酸塩
融点 211-214°C。
参考例 A化合物 39 - 6 :2-ブロモ -1- (4-シクロへキシルフェニル）-2- (4-ピリジ ル）エタノン臭化水素酸塩
融点 189-191°C。
参考例 A化合物 39— 7 ： 2-ブロモ -1- (3-フルオロフェニル）-2- (4-ピリジル）ェ 夕ノン臭化水素酸塩
融点 191- 194°C。
参考例 A化合物 39 -8 ： 2-ブロモ - 2- (2-フルォロ- 4-ピリジル） -1-(3-メチルフ ヱニル）ェ夕ノン臭化水素酸塩
未精製のまま次の反応に用いた。
参考例 A化合物 39— 9 ： 2-プロモ- 2- (2-フルォ口- 4-ピリジル） -1- (3-メトキシ フェニル）エタノン臭化水素酸塩
未精製のまま次の反応に用いた。
参考例 A化合物 39— 1 0 : 2-ブロモ -1- (3-メチルフエニル） -2- (2-メチル -4-ピ リジル）エタノン臭化水素酸塩
融点 144- 146 °C；。
参考例 A化合物 39 - 1 1 ： 2-ブロモ -1- (3,5-ジメチルフエ二ル）- 2-(2-メチル- 4-ピリジル）ェ夕ノン臭化水素酸塩
未精製のまま次の反応に用いた。
参考例 A化合物 39 - 1 2 ： 2 -プロモ -2-(2,6-ジメチル- 4-ピリジル） - 1- (3-メチ ルフヱニル）ェ夕ノン臭化水素酸塩
未精製のまま次の反応に用いた。
参考例 A化合物 39 - 1 3 :2 -ブロモ - 1- (3，5-ジメチルフエニル） -2-(2，6-ジメチ ル- 4-ピリジル）ェ夕ノン臭化水素酸塩 融点 208- 212°C。
参考例 A 4 0
2-ブロモ -2-(2- tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル） -1-(4-メ トキシ フェニル）ェ夕ノン臭化水素酸塩
2-(2- tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル） -1- (4-メ トキシフエ二ル） ェ夕ノン（0.36 g, 1.1 mmol)の酢酸（5 mL)溶液に臭素（0.058 mL, 1.1廳 ol) を加 え、 混合物を室温で 1時間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 残さをイソプロピ ルェ一テルで洗浄して、 表題化合物 0.44 g (収率 82 )を得た。
非晶状粉末
ΐ-ΝΜ (CDC13) δ ： 1.-55 ( 6H， s), 3.92 (3H, s )， 6.35 (1H, s)， 6.99 -7.03 (2H， m)， 7.66 (1H, dd, J= 6.6, 1.8 Hz), 8.02 -8.07 (2H5 m) , 8.20 (1H, d， J= 6.6 Hz) , 8.70 (2H， d， J= 1.8 Hz) , 11.0 2 (1H, br s) .
参考例 A 4 1
参考例 A 4 0に準じ、 2-(2- tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピリジル） -1- (4 -メ トキシフエニル）エタノンの代わりに、 2-(2- tert -ブトキシカルボニルァミノ- 4-どリジル） - 1-( 3-メチルフェニル）ェ夕ノン及び 2-（2- tert-ブトキシカルボ二 ルァミノ -4-ピリジル） -1-(3，5-ジメチルフェニル）エタノンをそれそれ用いて、下 記の参考例 A化合物 4 1一 1及び 4 1—2を合成した。
参考例 A化合物 4 1 - 1 ： 2-ブロモ -2- (2-tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-ピ リジル）-卜（3-メチルフエニル）エタノン臭化水素酸塩
未精製のまま次の反応に用いた。
参考例 A化合物 4 1 - 2 ： 2-ブロモ -2- (2- tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4 -ピ リジル）-1- (3, 5-ジメチルフエニル）ェ夕ノン臭化水素酸塩
未精製のまま次の反応に用いた。
参考例 A 4 2
ェチル （4-フエニル -1-ピペラジニル）カルボチオイル力ルバマ一ト
ェチル イソチオシアナトホルマート（8. 1 g, 62 mmol)のアセトン（30 mL )溶 液に 1-フヱニルビペラジン（10 g, 62 扇 ol )を加え、 混合物を 1時間加熱還流さ せた。 反応混合物を濃縮し、 粗結晶を酢酸ェチルで再結晶して、 表題化合物 13 g (収率 73%)を得た。
融点 134-135°Co
参考例 A 43
4-フエニル -1-ピぺラジンカルボチォアミ ド
ェチル （4-フエニル- 1-ピペラジニル）カルボチオイル力ルバマート（13 g, 44 醒 ol)を濃塩酸 (44 mL)に加え、 混合物を 80°Cで 2時間かき混ぜた。 反応混合物 を 8N-水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、 結晶をろ取した。 結晶を水で洗浄 し乾燥して、 表題化合物 6.1 g (収率 63%)を得た。
融点 178-179°C。
参考例 A 44
以下の表 32〜表 42に記載の参考例 A化合物 44— 1〜 44一 129を、 参 考例 A 8〜 12、 参考例 A 44- 1, 特開昭 6 1— 10580号公報及び U S P 4， 6 12， 32 1に記載の方法に準じて合成した。
。w
Figure imgf000207_0001
2 s.oar OAV
o
Figure imgf000208_0001
LOZ
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903-SOS (■ 寸
ZOS-903
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iq 。
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SWOOHN-
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o。 1 3u - ¾ I ^WV :
s拏 ひ iso/zo O escii/iodf/i3d 3 5
参考例 A化合物 融点 I °C
Figure imgf000210_0001
n R
44-45 -NHCONH- -CN ό όό ό 0 ά 208-210
R
Figure imgf000210_0002
C02Me Μ
44-47 103-104
Figure imgf000210_0003
Mev Ma
44-49 油状物
Me Me
44-50 86-87
Me
44-51 -Me 137-138
Figure imgf000210_0004
OMe
44-53 193-194
-NHCONH^ _^
Me.
44-54 -NHCONH-r^^-OMa 164-166
Ma
44-55 197-199
-NHCONH 表 36
Figure imgf000211_0001
参考例 A化合物 Rh 融点 I 。C
190-192
Figure imgf000211_0002
Me
44-57 、 -NHCONH 192-194 〔〔」一 133-134
153-154
Figure imgf000211_0003
Me
44-63 -NHCONH-^^-C02Et N ― 203-205
Figure imgf000211_0004
表 3 7
Figure imgf000212_0001
参考例 A化合物 Ra 融点 I 'C
44-71 -(CHa)2Me 74-75
Figure imgf000212_0002
44-75 油状物
Figure imgf000212_0003
44-76 -(CH2)3Me , '油状物
44-77 -(CH2)4Me N3- ■油状物
Figure imgf000212_0004
3 8
参考例 A化合物 融点 I °C R R。 b
Figure imgf000213_0001
a
Figure imgf000213_0002
Figure imgf000213_0003
Figure imgf000213_0004
-
86 61· . SHN- 001·-
9SS寸 SB
1.63-063 ΟΟΗΝ- 86
。
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Z Z-VSZ
-o HSOO
6S-963 H¾OHQ— -οεΐ· '
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Do 1 °ϋ .
6 S拏 ひ SO/ZO OAV
£SCll/T0df/X3d ετζ
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!■ 1い frfr
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68 ΒΙ· 90ぃ忡
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Figure imgf000215_0005
B M a
0
S ひ
£lI/l0df/13d OAV 参考例 A化合物 Rb Rfi 融点 I 。C
Figure imgf000216_0001
2
Figure imgf000217_0001
参考例 A化合物 Ra Rb 融点 I。c
Figure imgf000217_0002
参考例 A 4 4— 1
4 - (4-フルオロフェニル）-2-フエニル -5-(4-ピリジル） -1， 3-チアゾール
2-ブロモ -1-(4-フルオロフェニル）-2-(4-ピリジル）ェ夕ノン臭化水素酸塩（1.6 g, 4. 1 mmol )とチォベンズアミ ド（0.57 g, 4.2 mmol )の Ν,Ν-ジメチルホルムァ ミド（5 mL)溶液を室温で 14時間かき混ぜた。反応混合物に炭酸水素ナトリゥム水 を注ぎ、 析出した固体をろ取した。 得られた固体を水洗いした後、 乾燥した。 粗 結晶を酢酸ェチルから再結晶して表題化合物 0.27 g (収率 19 %)を得た。
融点 135- 137°C。
先に挙げた参考例 A 4 4のプロトン核磁気共鳴スぺクトルを以下の表 4 3に示す c 表 4 3
Figure imgf000218_0001
参考例 A 4 5
参考例 A 2 1に準じ、 4—メチルチオべンゾニトリルの代わりに、 ビバロニト リルを用いて、 下記の参考例 A化合物 4 5を合成した。 参考例 A化合物 45 ：チォピバロアミ ド
融点 117-119°C。
参考例 A 46
以下の表 44に記載の参考例 A化合物 46— 1〜46— 7を、 参考例 A8〜l 2'、 参考例 A44— 1、 特開昭 61 - 10580号公報及び USP 4， 612, 321に記載の方法に準じて合成した。
表 44
参考例 A化合物 融点 I °C
Figure imgf000219_0001
46-3 -Q-S02 e ひ 196-197
Figure imgf000219_0002
参考例 B 1
(1)参考例 A化合物 23-313 10. Omg
(2)乳糖 60. Omg
(3)コーンスターチ 35. Omg
(4)ゼラチン 3. Omg
(5)ステアリン酸マグネシウム 2. Omg
参考例 A化合物 23-3 13 10. Omg と乳糖 60. Omg及びコーンスターチ 3 5. Omgの混合物を 10%ゼラチン水溶液 0.03ml (ゼラチンとして 3. Omg) を用 い、 1腿メッシュの篩を通して顆粒ィ匕した後、 40°Cで乾燥し再び篩過する。かくし て得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム 2. Omgと混合し、 圧縮する。 得られる 中心錠を、 蔗糖、 二酸化チタン、 タルク及びアラビアゴムの水懸液による糖衣でコ一 ティングする。 コ一ティングが施された錠剤をミヅロウで艷出してコート錠を得る。 参考例 B 2
(1)参考例 A化合物 23— 313 10. Omg
(2)乳糖 70. Omg
(3)コ一ンスターチ 50. Omg
(4)可溶性デンプン 7. Omg
(5)ステアリン酸マグネシウム 3. Omg
参考例 A化合物 23-313 10. Om とステアリン酸マグネシウム 3. Omgを 可溶性デンプンの水溶液 0.07ml (可溶性デンプンとして 7. Omg)で顆粒ィ匕した後、 乾燥し、 乳糖 70. Omg及びコーンスターチ 50. Omgと混合する。 混合物を圧縮し て錠剤を得る。
参考例 B 3
U)参考例 A化合物 23-313 5. Omg .
(2)食塩 20. Omg
(3)蒸留水 · 全量 2. 0mlとする
参考例 A化合物 23-313 5. Omg及び食塩 2 O.Omgを蒸留水に溶解させ、 水を加えて全量 2.0mlとする。溶液をろ過し、 無菌条件下に 2mlのアンプルに充填 する。 アンプルを滅菌した後、 密封し注射用溶液を得る。 参考例 B 4
(1)参考例 A化合物 23 - 33 1 1 O. Omg
(2)乳糖 6 O. Omg
(3)コーンス夕一チ 35. Omg
(4)ゼラチン 3. Omg
(5)ステアリン酸マグネシウム 2. Omg
参考例 A化合物 23— 33 1 10. Omgと乳糖 60. Omg及びコーンスターチ 3 5. Om の混合物を 10%ゼラチン水溶液 0.03ml (ゼラチンとして 3. Omg) を用 い、 1蘭メッシュの篩を通して顆粒化した後、 40°Cで乾燥し再び篩過する。かくし て得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム 2. Omgと混合し、 圧縮する。 得られる 中心錠を、 蔗糖、 二酸化チタン、 タルク及びアラビアゴムの水懸液による糖衣でコー ティングする。 コーティングが施された錠剤をミヅロウで艷出してコート錠を得る。 参考例 B 5
(1)参考例 A化合物 23— 33 1 10. Omg
(2)乳糖 70. Omg
(3)コーンス夕一チ 50， Omg
(4)可溶性デンプン 7. Omg
(5)ステアリン酸マグネシウム 3. Omg
参考例 A化合物 23-33 1 10. Omg とステアリン酸マグネシウム 3. Omgを 可溶性デンプンの水溶液 0 · 07ml (可溶性デンプンとして Ί . Omg)で顆粒化した後、 乾燥し、 乳糖 7 O. Omg及びコーンスターチ 5 O. Omgと混合する。 混合物を圧縮し て錠剤を得る。
参考例 B 6
( 1 )参考例 A化合物 23-33 1 5. Omg
(2)食塩 20. Omg
(3)蒸留水 全量 2. 0mlとする
参考例 A化合物 23-33 1 5. Om 及ぴ食塩 20. Om を蒸留水に溶解させ、 水を加えて全量 2.0mlとする。溶液をろ過し、無菌条件下に 2mlのアンプルに充填 する。 アンプルを滅菌した後、 密封し注射用溶液を得る。 参考例 C I
以下に記載の遺伝子操作法は、 成書 （Maniatisら、 モレキュラー'クロ一ニン グ、 Cold Spring Harbor Laboratory , 1989 年） に記載されている方法又は試薬 の添付プロトコールに記載の方法に従った。
(1) ヒト ρ 38ΜΑΡキナーゼ遺伝子のクロ一ニングと組換えバキュ口ウィル スの調製
ヒト ρ 38ΜΑΡキナーゼ遺伝子のクロ一ニングは、 腎臓 cDNA (東洋紡， Q UIGK-Clone cDNA)を 銪型とし、 Hanらの報告 (Science 265 (5173), 808 -811 (1 994)) の p38 MAPキナ一ゼ遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマ一セ ト P38-U:5，-ACCACTCGAGATGGACTACAAGGACGACGATGACAAGTCTCAGGAGAGGCCCACGTTC TACC-3' 〔配列番号 1〕及ぴ PAG- L: 5， -ACCCGGTACCACCAGGTGCTGAGGACTCCATCTCT -3， 〔配列番号 2〕 を用いた PCR法により行った。
P CR反応は Amp 1 iWax PCR Gem 100 (宝酒造）を用いた H o t S t a r t法で行った。下層混液として、 l OxLA PCR Buf e r 2 /L、 2. 5mM d N T P溶液 3 L、 12. 5〃Mプライマ一溶液各 2. 5 L、 滅菌蒸留水 10 zLを混合した。 上層混液としては、 铸型としてヒト心 臓 c D NA ( 1 n g/mL),を 1 /L、 10 x L A PCR Buf f er 3 μ L、 2. 5 mM dNTP溶液 1 L、 TaKaRa LA Taq DNA p o 1 yme ras e (宝酒造） 0. 5〃L、 滅菌蒸留水 24. 5〃Lを混合した。 調 製した下層混液に Amp 1 i Wax PCR Gem 100 (宝酒造）を 1個添加 し、 70°C で 5分間、氷中で 5分間処理後、上層混液を加え PCRの反応液を 調製した。反応液の入ったチューブをサ一マルサイクラ一（パーキンエルマ一社） にセットした後、 95 °Cで 2分間処理した。 更に、 95 °Cで 15秒間、 68 °Cで 2分間のサイクルを 35回繰り返した後、 72°Cで 8分間処理した。 得られた P CR産物をァガロースゲル （ 1 %) 電気泳動し、 p 38MAPキナーゼ遺伝子 を含む 1. lkbの DNA断片をゲルから回収した後、 pT7Blue— T v Θ c t o r (宝酒造） に挿入することによりプラスミ ド p HP 38を作製した。 プラスミ ド pFASTBACl (CIBCOBRL) の 4. 8 kb Xh o I 一 Kpnl断片と上記プラスミ ド pHP38の 1. lkb Xho I-Kpnl 断片とを連結し、 プラスミ ド pFBHP 38を作製した。
プラスミ ド p F B H P 38及び B AC-TO-BAC B a cu l o v i ru s Exp r e s s i o n S y s t e m ( G I B C 0 B R L ) を用いて組換え バキュロウィルスのウィルスストツク BAC— HP 3 8を調製'じた。
(2) ヒト MKK 3遺伝子のクロ一ニン'グと組換えバキュロウィルスの調製 ヒト MKK 3遺伝子のクロ一ニングは、 腎臓 cDNA (東洋紡， QUICK- Clone c MA)を鎢型とし、 Derijard, B.らの報告（Science 267 (5198), 682 -685 (1995)) の MKK 3遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマ一セット MKK- ϋ:55- ACM GAATTCATAACATATGGCTCATCATCATCATCATGATTCCAAGCCACCCGCACCCAA -3'〔配列番号 3〕 及び MKK- L :5' -TCCCGTCTAGACTATGAGTCTTCTCCCAGGAT -3' 〔配列番号 4〕を用いた Ρ CR法により行った。
P CR反応は Amp 1 iWax P CR Gem 1 00 (宝酒造）を用いた H o t S t a r t法で行った。下層混液として、 1 OxLA P GR Buf f e r 2〃L、 2. 5mM ^^7?溶液3 /]^、 12. 5 プライマ一溶液各 2. 5 juL, 滅菌蒸留水 10 Lを混合した。 上層混液としては、 錶型としてヒト腎 臓 cDNA ( 1 ngZmL) を 1〃L、 1 OxLA P CR Buf f e r 3 /L、 2. 5 mM (1 丁？溶液1 1^ TaKaRa LA Taq DNA p o 1 me r a s e (宝酒造） 0. 5〃L、滅菌蒸留水 24. 5〃Lを混合した。 調製した下層混液に Amp 1 iWax PGR Gem 100 (宝酒造）を 1個添 加し、 70°Cで 5分間、 氷中で 5分間処理後、 上層混液を加え PC Rの反応液を 調製した。反応液の入ったチューブをサ一マルサイクラ一（パーキンエルマ一社） にセ トした後、 9 5 °Cで 2分間処理した。 更に、 9 5°Cで 1 5秒間、 68°Cで 2分間のサイクルを 3 5回繰り返した後、 72°Cで 8分間処理した。 得られた P CR産物をァガロースゲル （ 1%) 電気泳動し、 MKK3遺伝子を含む 1. O k bの DNA断片をゲルから回収した後、 pT 7B lu e— T ve c t o r (宝 酒造） に挿入し、 プラスミ ド PHMKK3を得た。
MKK3を構成的活性型 （ 189番目の S e rを G l u、 1 93番目の Thr を Glu) に変異させるためにプライマ一セヅト SER-U:5'- GGCTACTTGGTGGACGAG GTGGCCAAGGAGAT6GATGCCGGCTGC -3， 〔配列番号 5〕 及び SER-L: 5， -GCAGCCGGCATCCA TCTCCTTGGCCACCTCGTCCACCAAGTAGC C-3' 〔配列番号 6〕 を用いて、 Q u i k C h a n g e S it e— Di re ct ed Mut agenes i s Ki t (St rat agene) により変異を導入し、 c aMKK 3を得た。
プラスミ ド pFASTBAC l (C IBCOBRL) の 4. 8 kb EcoR I _Xba I断片と上記プラスミ ド p c aMKK3の 1. Okb Ec oRI— Xb a I断片を連結し、 プラスミ ド pFBcaMKK3を作製した。
プラスミ ド pFBcaMKK3と BAC— TO— BAC Bacul ovi r us Expres s i on Sys t em (GIBCOBRL) を用いて組換え バキュロウィルスのウィルスストヅク BAC— c aMKK 3を調製した。
(3) 活性型 p 38MAPキナーゼの調製
S f — 21細胞を 1 X 106 c e 11 s/mLとなるように 10 OmL S f一 900 I I S FM培地（G I B COBRL)に播種した後、 27 で24時 間培養した。 組換えバキュロウィルスのウィルスストヅク BAC— HP38と B AC— c aMKK 3をそれそれ 0. 2 mL添加した後、 更に 48時間培養した。 培養液から遠心分離（3000 r pm、 10 m i n)により、細胞を分離した後、 PBSで細胞を 2回洗浄した。 細胞を 1 OmL Lys i s buf f er (2 5mM HEPE S (pH 7. 5), 1 % T r i t o nX, 130 mM NaC 1, 1 mM EDTA， 1 mM DTT， 25 mM β -glyc eropho sphat e, 20 mM 1 e u p e p t i n， 1 mM APMSF， lmM S odium o rt ho vanadat e) に懸濁した後、 ホモジナイザ一 （P OLYTRON) で 20000rpm、 2分間処理を 2回行うことで細胞を破砕 した。 遠心分離 （40000 r pm、 45分間） して得た上清から A n t i— F LAG M2 Af f ini ty Ge l (ィ一ストマン .ケミカル社） を用い て、 活性型 p38MAPキナーゼを精製した。
(4) 酵素阻害活性の測定
260 ngの活性型 p 38MAPキナ一ゼ及ぴl zgのMye 1 i n B a s i c P r o t e i nを含む 37. 5 L反応溶液（25 mM HEPE S (pH 7. 5), l OmM Magnes ium A c e t a t e )に D M S Oに溶解し た供試化合物を 2.5 L添加した後、 30 °Cで 5分間保温した。 A T P溶液（ 2. 5 zM ATP, 0. Ij C i [g— 32 P] ATP) 'を 10〃L添加することに より反応を開始した。 30°Cで 60分間反応させた後、 20%TCA溶液を 50 L添加することで反応を停止した。 反応溶液を 0°C、 20分間放置した後、 セ ルハ一ベスター （パヅカードジャパン） を用いて、 GF/C f i l t e r (パ ヅカ一ドジャパン） に酸不溶画分をトランスファ一し、 25 OmM H3P04で 洗浄した。 45 °Cで 60分間乾燥させた後、 Mi c r o s c i nt 0 (パッカ —ドジャパン） を 40〃 L添加し、 トップカウント .（パヅカードジャパン） で放 射活性を測定した。 32Pの酸不溶画分への取り込みを 50%阻害するのに必要な 供試化合物の濃度 （I C50値） を PR I SM2. 0 1 (グラフパッド ソフトゥ エア社） にて算出した。 結果を表 45に示す。
表 4'5
Figure imgf000225_0001
参考例 C 2
TNFひ産生阻害活性の測定
1 %非働化ゥシ胎児血清 （ライフテクノロジ一社 （L i f e T e c hno 1 o g i e s , I nc.)製、 国名：アメリカ）及び 10mM HEPES (pH7. 5) を含む PRMI 164◦培地 （ライフテクノロジ一社 （L i f e Te ch no l o g i e s, I nc.)製）で培養した THP— 1細胞を 96ゥエルプレ一 トへ lx l OS c e l l s/we l lとなるように播種した後、 D M S 0に溶解 した供試化合物を 添加した。 37°Cで 1時間炭酸ガスインキュベータ一中 で培養した後、 LPS (和光純薬） を最終濃度 5 zg/mLとなるように添加し た。 37°Cで 4時間炭酸ガスインキュベータ一中で培養した後、 遠心分離により 上清を得た。上清中の TNF— o:濃度を EL I SA(R&D S y s t ems社、 Quant ik i ne K i t) により測定した。 T N F—ひ産生を 50 %阻害 するのに必要な供試化合物の濃度 （I C5。値） を PR I SM2. 01
ヅド ソフトウェア社） にて算出した。 結果を表 46に示す。
表 46
Figure imgf000226_0001
以上の結果より、 化合物 （ I) は優れた p 38 MAPキナーゼ阻害作用及び T NF—ひ産生阻害作用を有することがわかる。
以下の参考例 Dは、 WO 00/64894号公報の実施例に従って製造するこ とができる。
参考例 D 1 [4- (3，5-ジメチルフエ二ル）- 5-(2-フエニルメチルォキシ -4-ピリジ ル）- 1,3-チアゾ一ル -2-ィル]アミン
参考例 D 2 N- [4-[2-ベンゾィルァミノ- 4- (4-メ トキシフエ二ル） - 1,3-チアゾ —ル- 5-ィル] -2-ピリジル]ベンズアミ ド
参考例 D 3 N- [4- (4-メ トキシフエニル） -5- [2-[ (3-ピリジルカルボニルァ ミノ） ]-4-ピリジル] -1,3-チアゾ一ル -2-ィル] ニコチンアミ ド
参考例 D 4 N- [4- [2-ァミノ- 4- (4-メトキシフエニル） -1,3-チアゾ一ル -5- ィル] -2-ピリジル] ベンズアミ ド
参考例 D 5 N- [4- [2-ァミノ- 4- (3,5-ジメチルフエニル） -1,3-チアゾ一ル -5 -ィル] -2-ピリジル] ベンズアミ ド
参考例 D 6 N- [4- [2-ァミノ- 4- (3，5-ジメチルフエニル） -1,3-チアゾール -5 -ィル] -2-ピリジル] ベンジルァミン
参考例 D 7 N- [4- [2-ァミノ- 4- (3，5-ジメチルフエニル） -1，3-チアゾール- 5 -ィル] -2-ピリジル] ベンズアミ ド塩酸塩
参考例 D 8 N- [4- [2-ァミノ- 4- (3,5-ジメチルフエニル） - 1，3-チアゾ一ル- 5 -ィル ] -2-ピリジル] ベンジルァミン二塩酸塩 参考例 D 1ないし 6で得られた化合物の構造式を以下に示す c 参考例 D 1
Figure imgf000227_0001
参考例 D 2
Figure imgf000227_0002
参考例 D 3
Figure imgf000227_0003
参考例 D 4
Figure imgf000228_0001
参考例 D 5
Figure imgf000228_0002
参考例 D 6
Figure imgf000228_0003
参考例 D 9 N- [5- (2-ベンゾィルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3,5-ジメチルフエ ニル） - 1，3-チアゾ一ル -2-ィル] ァセトアミ ド
参考例 D 10 N- [5- (2-ベンジルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3,5-ジメチルフエ ニル） -1,3-チアゾ一ル -2-ィル] ァセトアミ ド 参考例 D 1 1 N- [4- [4- (4-メ トキシフエ二ル） - 2-メチルァミノ- 1，3-チアゾ —ル- 5-ィル] -2-ピリジル] ベンズアミ ド
参考例 D 1 2 N- [4- [2-ァミノ- 4- (3-メチルフエニル） -1 , 3-チアゾ一ル -5 - ィル] -2-ピリジル] ベンズアミ ド
参考例 D 1 3 N- [4- [4- (4-メ トキシフエ二ル） -2-メチル -1，3-チアゾール - 5 -ィル] -2-ピリジル] ベンズアミ ド
参考例 D 1 4 N- [4- [2- (4-フルオロフェニル） -4- (3-メチルフエニル） -1, 3 -チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] フエニルァセトアミ ド
参考例 D 1 5
参考例 D化合物 1 5— 1 : N- [4- [4- (4-メ トキシフエニル） - 2-メチル -1， 3 - チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] フエニルァセトアミ ド
参考例 D化合物 1 5— 2 : N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフヱニル） -1, 3-チ ァゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] フエニルァセトアミ ド
参考例 D化合物 1 5— 3 ： N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2-プロピル- 1, 3 - チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] フエニルァセトアミ ド
参考例 D化合物 1 5— 4 : N- [4- [2-ブチル -4- (3-メチルフヱニル） -1，3-チ ァゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] フヱニルァセトアミ ド
参考例 D化合物 1 5— 5 ： N- [4- [2- (2-クロ口フエニル） -4- (3-メチルフエ ニル） - 1，3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] フエニルァセトアミ ド
参考例 D化合物 1 5— 6 ： N- [4- [4- (3-メチルフェニル） -2- (4-メチルチオ フエニル） -1，3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] フエニルァセトアミ ド 参考例 D 1 6
参考例 D化合物 1 6— 1 : N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） - 1，3-チ ァゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] ベンズアミ ド
参考例 D化合物 1 6— 2 : N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チ ァゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] -3-フエニルプロピオンアミ ド
参考例 D化合物 1 6— 3 : N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフヱニル） -1，3-チ ァゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] -3- (4-メ トキシフエ二ル） プロピオンアミ ド 参考例 D化合物 1 6— 4 : N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チ ァゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] -3- (4-フルオロフェニル） プロピオンアミ ド 参考例 D化合物 1 6— 5 ： N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） - 1，3 -チ ァゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] -4-フエニルブチルアミ ド
参考例 D化合物 1 6— 6 : N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフヱニル） -1, 3-チ ァゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] -5-フエニルバレルアミ ド
参考例 D化合物 1 6— 7 : N- [4- [4- (3-メチルフエニル） - 2-プロピル- 1， 3- チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] ベンズアミ ド
参考例 D化合物 1 6— 8 : N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2-プロピル- 1, 3- チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] -3-フエニルプロピオンアミ ド
参考例 D化合物 1 6— 9 : N- [4- [2-ブチル -4- (3-メチルフエニル） - 1，3-チ ァゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] ベンズアミ ド
参考例 D化合物 1 6— 1 0 : N- [4- [2-ブチル -4- (3-メチルフヱニル） -1, 3- チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] -3-フエニルプロピオンアミ ド
参考例 D化合物 1 6— 1 l . : N- [4- [2- (4-フルオロフェニル） -4- (3-メチル フエニル） -1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] ベンズアミ ド
参考例 D化合物 1 6— 1 2 : N- [4- [2- (4-フルオロフェニル） -4- (3-メチル フエニル） -1, 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] -3-フエニルプロピオンアミ F
参考例 D化合物 1 6— 1 3 : N- [4- [2- (2-クロ口フエニル） -4- (3-メチルフ ェニル） -1 , 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] ベンズアミ ド
参考例 D化合物 1 6— 1 4 ： N- [4- [2- (2-クロ口フエニル） -4- (3-メチルフ ェニル） - 1，3-チアプール- 5-ィル] -2-ピリジル] -3-フエニルプロピオンアミ ド 参考例 D化合物 1 6— 1 5 : N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルチ オフェニル） -1 ,3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] ベンズアミ ド
参考例 D化合物 1 6— 1 6 ： N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルチ オフェニル） -1 ,3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] -3-フエニルプロピオンァ ミ ド
参考例 D化合物 1 6— 1 7 : N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルチ オフェニル） -1，3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] -2-チォフェンカルボキサ ミ ド、
参考例 D化合物 1 6— 1 8 : N- [4- [4- (3-メチルフヱニル） -2- (4-メチルチ オフェニル） -1 , 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] -2-ナフトアミ ド 参考例 D 1 7 N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1 , 3-チアゾ一ル- 5 - ィル] -2-ピリジル] -N-メチルフエニルァセトアミ ド
参考例 D 1 8 N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1 , 3-チアゾ一ル- 5 - ィル] -2-ピリジル] -N-メチル -3-フエニルプロピオンアミ ド
参考例 D 1 9
参考例 D化合物 1 9— 1 ： N-ベンジル -N- [4- [4- (4-メ トキシフエニル） -2- メチル -1, 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] ァミン
参考例 D化合物 1 9— 2 ： N-ベンジル- N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエ二 ル） -1 , 3-チアゾ一ル- 5 -ィル] -2-ピリジル] ァミン
参考例 D化合物 1 9— 3 : N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チ ァゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] - N- (2-フエニルェチル） ァミン
参考例： D化合物 ί 9 - 4 ： Ν- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チ ァゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] - Ν- ( 3-フエニルプロピル） ァミン
参考例 D化合物 1 9 - 5 ： Ν-ベンジル -Ν - [4- [4- (3-メチルフエニル） - 2 -プ 口ピル- 1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] ァミン
参考例 D化合物 1 9一 6 : Ν- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2-プロピル- 1, 3 - チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] - Ν- (2-フエニルェチル) ァミン
参考例 D化合物 1 9— 7 : Ν- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2-プロピル- 1, 3- チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] - Ν- (3-フエニルプロピル） ァミン
参考例 D化合物 1 9— 8 ： Ν-ベンジル- Ν- [4- [2-ブチル -4- (3-メチルフエ二 ル） - 1，3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] ァミン
参考例 D化合物 1 9一 9 : Ν- [4- [2-プチル -4- (3-メチルフエニル） -1，3 -チ ァゾール -5-ィル] -2-ピリジル] - Ν- (2 -フエニルェチル） ァミン
参考例 D化合物 1 9— 1 0 : Ν- [4- [2-ブチル -4- (3-メチルフ ニル） - 1，3 - チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] (3-フヱニルプロピル） ァミン
参考例 D化合物 1 9一： L 1 ベンジル- Ν- [4- [2- (4-フルォ Dフエニル） - - (3-メチルフエニル） -1,3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] ァミン 参考例 D化合物 1 9— 12 : N- [4- [2- (4-フルオロフェニル） -4- (3-メチル フエニル） - 1，3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] - N- (2-フエニルェチル） ァ ミン
参考例 D化合物 1 9— 13 :N- [4- [2- (4-フルオロフェニル） -4- (3-メチル フエニル） - 1，3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] - N- (3-フエニルプロピル） アミン
参考例 D化合物 1 9— 14 ： N-ベンジル- N- [4- [2- (2-クロ口フエニル） -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] ァミン
参考例 D化合物 1 9— 15 ： N- [4- [2- (2-クロロフヱニル） -4- (3-メチルフ ェニル） -1,3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] -N- (2-フエニルェチル) アミ ン
参考例 D化合物 1 9— 16 ： N- [4- [2- (2-クロロフヱニル） -4- (3-メチルフ ェニル） - 1，3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] -N- (3-フエニルプロピル） ァ ミン
参考例 D化合物 1 9— 1 7 ： N-ベンジル- N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルチオフエニル） -1， 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] ァミン 参考例 D化合物 1 9一 18 :N- [4- [4- (3-メチルフヱニル） -2- (4-メチルチ オフェニル） -1,3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] - N- (2-フエニルェチル） ァミン
参考例 D化合物 1 9 _ 19 :N- [4- [4- (3-メチルフヱニル） -2- (4-メチルチ オフェニル） -1,3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] - N- (3-フエニルプロピル） ァミン
参考例 D化合物 1 9— 20 ： N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルチ オフェニル） -1,3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] (2_ナフチルメチル） ァミン
参考例 D 20
N- [4- [4- (3-メチルフヱニル） -2- (4-メチルスルホニルフヱニル） -1,3-チ ァゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] ベンズアミ ド 参考例 D 2 1
参考例 D化合物 2 1— 1 ： N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスル ホニルフエ二ル） - 1, 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] フエニルァセトアミ ド 参考例 D化合物 2 1— 2 ： N- [4- [4- (3-メチルフヱニル） -2- (4-メチルスル ホニルフエニル） -1 , 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] -3-フエニルプロピオ ンアミ ド
参考例 D化合物 2 1 - 3 ： N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスル ホニルフエニル） -1 , 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] -2-チォフェンカルボ キサミ ド
参考例 D化合物 2 1 - 4 ： N- [4- [4- (3-メチルフヱニル） -2- (4-メチルスル ホニルフエニル） -1， 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] -2-ナフトアミ ド. 参考例 D化合物 2 1— 5 ： N-ベンジル -N- [4- [4- (3-メチルフヱニル） -2- (4 -メチルスルホニルフエニル） -1，3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] ァミン 参考例 D化合物 2 1 - 6 ： N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスル ホニルフエニル） -1 , 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] -N- (3-フエニルプロ ピル） ァミン
参考例 D化合物 2 1 - 7 ： N- [4- [4- (3-メチルフエニル) -2- (4-メチルスル ホニルフエニル） - 1，3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] - N- (2-ナフチルメチ ル） ァミン
参考例 D 2 2 N- [4- [2-ァミノ- 4- (3-メチルフエニル） -1，3-チアゾ一ル -5- ィル] -2-ピリジル] -N-ベンジルァミン
参考例 D 2 3
参考例!化合物 2 3— 1 ： N- [4- [2-ァミノ- 4- (3-メチルフエニル） -1, 3 -チ ァゾール- 5-ィル] -2-ピリジル] - N- (4-メ トキシベンジル) ァミン
参考例 D化合物 2 3 _ 2 ： N- [4- [2-ァミノ- 4- (3-メチルフヱニル） -1，3-チ ァゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] (3-メ トキシベンジル） ァミン
参考例 D化合物 2 3— 3 : N- [4- [2-ァミノ- 4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チ ァゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] -N- (2-メ トキシベンジル） ァミン
参考例 D化合物 2 3 - 4 ： N- [4- [2-ァミノ- 4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チ ァゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] - N- (4-クロ口ベンジル） ァミン
参考例 D化合物 2 3— 5 ： N- [4- [2-アミノ- 4- (3-メチルフエニル） - 1，3-チ ァゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] - N- (3-クロ口ベンジル） ァミン
参考例 D化合物 2 3 - 6 ： (R) -N- [4- [2-ァミノ- 4- (3-メチルフエニル） - 1, 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] - N- ( フエニルェチル） ァミン
参考例 D化合物 2 3— 7 ： (S) - N- [4- [2-ァミノ- 4- (3-メチルフヱニル） - 1, 3 -チアゾール -5-ィル] -2-ピリジル] -N- -フエニルェチル） ァミン
参考例 D化合物 2 3— 8 ： N- [4- [2-ァミノ- 4- (3-メチルフヱ二'ル） -1，3 -チ ァゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] -N-ベンジル- N-メチルァミン
参考例 D 2 4 N- [4- [2-ァミノ- 4- (3-メ トキシフエ二ル） -1 , 3-チアゾ一ル- 5 -ィル ] -2-ピリジル] -N-ベンジルァミン
参考例 D 2 5
参考例 D化合物 2 5— 1 ： N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスル ホニルフエニル） -1 , 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] - N- (2-フエ二ルェチ ル） ァミン
参考例 D化合物 2 5 - 2 ： N- (4-フルォロベンジル） -N- [4- [4- (3-メチルフ ェニル） -2- (4-メチルスルホニルフエニル） - 1，3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリ ジル] ァミン
参考例 D化合物 2 5 - 3 ： N-ベンジル -N-メチル -N- [4- [4- (3 -メチルフエ二 ル） -2- (4-メチルスルホニルフエニル） -1 , 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] ァミン
参考例 D化合物 2 5 - 4 ： N-メチル - N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4- メチルスルホニルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] -N- (2-フ ェニルェチル） ァミン
参考例 D化合物 2 5— 5 ： N- [4- [4- (3-メチルフ工ニル） -2- (4-メチルスル ホニルフエニル） -1，3-チアゾール - 5-ィル] -2-ピリジル] -N- (2-チェ二ルメチ ル） ァミン
参考例 D 2 6
4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスルホニルフエニル） -5- (2-フエニル チォ -4-ピリジル) -1,3-チアゾ一ル
参考例 D 2 7 5- (2-ベンジルチオ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） -2-
(4-メチルスルホニルフヱニル） -1, 3-チアゾ一ル
参考例 D 2 8 4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスルホニルフエニル） -5-
(2 -フェニルスルホニル -4-ピリジル） -1, 3-チアゾ一ル
上記の参考例 D 9〜2 8で製造された化合物を表 4 7〜表 5 2に示す。
表 4 7
Figure imgf000236_0001
参考例 D化合物 R2 Y R1 Ra 融点 I "C
-Q -co- -NH- -NHCOMe 238-241
10 . O -CH, - -NHCOMe 217-219
Figure imgf000236_0002
11
-Q -CO- -NH- -NHMe eO-^^— 237-241
Me
12 O -CO- -NH- •NH2 ^ . 216-217
13 -CO- -NH- -Me MeO 134-135
Figure imgf000236_0003
15-4 92-93 15-5 141-142
15- 6 205-206
16- 1 113-114
Figure imgf000236_0004
16-2. 126-127
Figure imgf000236_0005
Figure imgf000237_0001
0 s^ 表 49
R2'
Figure imgf000238_0001
参考例 D化合物 R2 z Y R1 R3 融^ /。 C ' o Me
16-17 -co- -NH-
-ύ — ~s e 145-147
5-
16-18 184-186
'17 . 75-76
Figure imgf000238_0002
Me
- 18 O ■ (CHaJaCO- -NMe-. • -CH2 e 油状物
、 ',
19-1 O -NH- -Me eO-^ J"" 132-133
106-107
97-98
' 52-53 油状物 '
. 油状物 油状物 油状物 油状物
Figure imgf000238_0003
賺 OAV：
Figure imgf000239_0001
3 表 5
Figure imgf000240_0001
参考例。化合物 R2 Y R1 融点 I °c
21- 244-245
Figure imgf000240_0002
Me
21 '2 _^ . -{CH2)2CO- ' — ~ sO;一 Me 236-237
Figure imgf000240_0003
Figure imgf000240_0004
Figure imgf000240_0005
Figure imgf000240_0006
23-6 94-98
Figure imgf000240_0007
6£Z
Or 82 O-■ Qr IZ
Figure imgf000241_0001
Figure imgf000241_0002
o 1 人 Z
Figure imgf000241_0003
z s拏
CSCIT/T0df/X3d ひ W 0 ΟΛ 参考例 E 1
(1) 参考例 D 1の化合物 5 Omg
(2) ラクトース 34mg
(3) トウモロコシ澱粉 10. 6mg
(4) トウモロコシ澱粉 （のり状） 5 m
(5) ステアリン酸マグネシウム 0. 4mg
(6) カルボキシメチルセルロースカルシウム 2 Omg
計 12 Omg
常法に従い上記 （1) 〜 （6) を混合し、 打錠機により打錠し、 錠剤を得た。
参考例 E 2
(1)参考例 D化合物 16-1 10. Omg
(2)乳糖 60. Omg
(3)コーンスターチ 35. Omg
(4)ゼラチン 3. Omg
(5)ステアリン酸マグネシウム 2. Omg
参考例 D化合物 16— 1 10. Omgと乳糖 60. Omgおよびコーンスターチ 35. Omgの混合物を 10%ゼラチン水溶液 0.03ml (ゼラチンとして 3 · Omg) を用い、 1腿メッシュの篩を通して顆粒ィ匕した後、 40°Cで乾燥し再び篩過する。かくして得 られる顆粒をステアリン酸マグネシウム 2. Omgと混合し、 圧縮する。 得られる中心 錠を、 蔗糖， 二酸化チタン， タルクおよびアラビアゴムの水懸液による糖衣でコ一テ ィングする。 コ一ティングが施された錠剤をミヅロウで艷出してコート錠を得る。 参考例 E 3
(1)参考例 D化合物 16- 1 10. Omg
(2)乳糖 70. Omg
(3)コーンスターチ 50. Omg
(4)可溶性デンプン 7. Omg
(5)ステアリン酸マグネシウム 3.〇mg
参考例 D化合物 16- 1 10. Omgとステアリン酸マグネシウム 3. Omgを可溶 性デンプンの水溶液 0.07ml (可溶性デンプンとして 7. Omg) で顆粒ィ匕した後、 乾 燥し、 乳糖 70. Omgおよびコーンスターチ 50. Omg と混合する。 混合物を圧縮し て錠剤を得る。
参考例 E4
(1)参考例 D化合物 18 5. Omg
(2)食塩 20. Omg
(3)蒸留水 全量 2. 0mlとする
参考例 D化合物 18 5. Omgおよび食塩 20. Omgを蒸留水に溶解させ、 水を加 えて全量 2.0ml とする。 溶液をろ過し、 無菌条件下に 2mlのアンプルに充填する。 アンプルを滅菌した後、 密封し注射用溶液を得る。
参考例 F 1
遺伝子操作法は、 モレキュラー ·クロ一ニング （Cold Spring Harbor Laborat ory刊、 1989年） に記載の方法又は試薬の添付プロトコールに記載の方法に従つ た。
1) ヒトアデノシン A3受容体のクロ一ニング
ヒト脳 cDNAから P CR法でアデノシン A3受容体遺伝子のクロ一ニングを 行った。 l ngの脳 cDNA (東洋紡， QUICK- Clone cDNA) を铸型とし、 Salvat ore らが報告（Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 90:10365-10369, 1993)してい るアデノシン A3受容体遺伝子塩基配列を参考に作製したプライマーセット 5' - CGCCTCTAGACAAGATGCCCAACAACAGCACTGC -3， 〔配列番号 7〕 と 5， -CGGGGTCGACACTACT CAGAATTCTTCTCAATGC -35 〔配列番号 8〕 を、 それぞれ 50 p m o 1ずつ添加し、 T a aRa LA PGR Kit Ver.2 (宝酒造） を使用して、 P CR反応を DNA サ一マル サイクラ一 480 (パーキンエルマ一）にて行った（反応条件.： 95°Cで 1分間、 66°(で1分間、 Ί 5 °Cで 2分間を 35サイクル）。得られた P C R産物をァガロ ースゲル電気泳動し、 1. 0 kbの DNA断片を回収した後、 Original TA Clon inng Kit (フナコシ） を用いて、 アデノシン A3受容体遺伝子をクローニングし た。
次に、 得られたプラスミドを、 制限酵素 Xba l (宝酒造） で消化した後、 T 4 DNA ポリメラーゼ （宝酒造） 処理により末端平滑化し、 更に、 Sa i l (宝酒造） で消化し、 アデノシン A3受容体遺伝子の断片を得た。 2) ヒトアデノシン A3受容体発現用プラスミ ドの作製
特開平 5— 076385号公報に記載の p TB 1 11に由来する SRひプロ モータ一を Bgl l l (宝酒造） で消化して平滑化して、 EcoRI (宝酒造） で消化した PC Iベクタ一（プロメガ） に DNA Ligation kit (宝酒造）で連結し て、 ； C I— SRo:を作製した。次に、 この pCI— SRひを Cl al (宝酒造） で消化後、 T4 DNA ポリメラ一ゼ （宝酒造） 処理により末端平滑化した。 その一方で、 pGFP— C l (東洋紡） を Bsu36 I (第一化学薬品） で消化 した後、 T4 DNA ポリメラ一ゼ （宝酒造） 処理により末端平滑化し、 1. 63 kbの DNA断片を得、 両者を DNA Ligation kit (宝酒造）で連結し、 大腸 菌 JM 109のコンビテントセル （宝酒造） を形質転換することでプラスミ ド p 1\131 ひ 116 0を得た。
次に、 pMSRひ neoを EcoRI (宝酒造） で消化した後、 T4 DNA ポリメラーゼ （宝酒造） 処理により末端平滑化し、 更に、 Sai l (宝酒造） で消化して得られた 5. 4kb DNA断片と上記 1) で得られたアデノシン A 3受容体遺伝子の断片を混合し、 DNA Ligation kit (宝酒造） で連結して、 大腸 菌 JM 109のコンビテントセル （宝酒造） を形質転換することでプラスミ ド p A3SRひを得た。
3) ヒトアデノシン A3受容体発現用プラスミ ドの CHO (dhf r— ) 細胞へ の導入と発現
10% ゥシ胎児血清（ライフテックオリエンタル）を含むハム F 12培地（日 本製薬） でティヅシュカルチャーフラスコ 750 mL (べクトンディキンソン) で生育させた CHO (dhf r—） 細胞を 0. 5g/Lトリプシン— 0. 2 L EDTA (ライフテックオリエンタル） で剥がした後、 細胞を PBS (ライ フテヅクオリエンタル） で洗浄して遠心 （ 1000 r pm, 5分） し、 PBSで 懸濁した。
次に、 ジ一ンパルサ一 （バイオラッド社） を用いて、 下記の条件に従って、 D N Aを細胞に導入した。 即ち、 0. 4 cmギャップのキュベットに、 8x l 06 個の細胞と 10〃gのヒトアデノシン A 3受容体発現用プラスミ ド pA3SRひ を加え、 0. 8mL容量で、 電圧 0. 25kV、 キャパシタンス 960 F下で エレクトロボレ一シヨンした。 その後、 細胞を 10%ゥシ胎児血清を含むハム F 12培地に移し、 24時間培養し、 再び細胞を剥がして遠心し、 次に、 ジエネテ イシン （ライフテックオリエンタル） を 500 g/mLになるように加えた 1 0% ゥシ胎児血清を含むハム F 12培地で懸濁し、 104細胞 ZmLとなるよ うに希釈して 96ゥエルプレート （べクトンディキンソン） に播種して、 ジエネ ティシン耐性株を得た。
次に、 得られたジエネティシン耐性株を 24ゥヱルプレート （べクトンディキ ンソン） で培養した後、 耐性株の中からアデノシン 3受容体発現細胞を選択し た。 即ち、 50 pMの1251— AB— ME CA (アマ一シャム） をリガンドとし て添加したアツセィバッファー I (0. 1% BSA， 0. 25mM PMS F, lj g/mL ぺプス夕チンと 20 g/mLロイぺプチンを含有した HB S S (和光純薬）） 中で 1時間反応を行い、 ァヅセィバッファ一. Iで洗浄後、 ァカウン 夕一で放射活性を測定することで、 リガンドが特異的に結合した細胞、 A3AR /CHO株を選択した。
4) アデノシン A3受容体発現細胞の細胞膜画分の調製
上記 3) で得られた A3AR/CHO株を、 10%ゥシ胎児血清を含むハム F 12培地で 2日間培養した後、 0. 02%EDTA含有 PBSで剥がし、 遠心分 離で細胞を回収し、ァヅセィバヅファー I I (5 OmM トリス一塩酸（pH 7. 5), ImM ED T A, 1 OmM 塩化マグネシウム， 0.25 mM PMS F, ljug/mL ぺプス夕チン， 20〃g/mL ロイぺプチン） に懸濁し、 ポリ トロンホモジナイザ一 （モデル P T— 3000 , K I NEMAT I CA AG) にて 20， 000 r pmで 20秒間を 3回、処理することにより細胞を破碎した。 細胞破砕後、 2 , 000 r pmで 10分間遠心分離して、 膜画分を含む上清を得 た。 この上清を超遠心機（モデル L 8 - 70M, 口一夕一 70 T i ,べヅクマン） 30， O O O rpmで 1時間遠心分離して、 膜画分を含む沈殿物を得た。
次に、 沈殿物を 2 uni t /mL アデノシンデァミナ一ゼ （ベ一リンガーマ ンハイム） を含むアツセィバヅファー I Iに懸濁して、 30。Cで 30分間処理し た後、 再度、 上記と同様にして遠心分離し膜画分を含む沈殿物を得た。
5) アデノシン八3受容体結合実験 96ウェルマイク口プレートに、 上記 4) で得られた 100 g/mLの膜画 分と各濃度の被検化合物とを含んだァヅセィバヅファー I Iに、 リガンドである [3H] — NECA (アマ一シャム） を 10 nMになるように添加し、 室温で 1 時間反応した。 次に、 セルハーべスター （パヅ力一ド） を使用して反応液を濾過 することで膜画分をュニフィル夕一 GF/C (パヅカード） に移し、 冷却した 5 OmM Tr i s ノ ヅファー （pH7. 5 ) で 3回洗浄した。 フィル夕一を乾 燥後、マイクロシンチ 0(パヅカード）をフィル夕一に加え、 トヅプカウン夕一（パ ヅカード） で放射活性を計測し、 [3H] —NEC Aの膜画分への結合量を 50% に減少させるのに必要な被検化合物の濃度（I C 50)を PRISM2. 01 (グ ラフパヅ ド ソフ トウェア） にて算出した。
その結果、参考例 D 1の化合物の I C5。値は 1 1. 6 nMであった。化合物（I I) は優れたアデノシン八3受容体に対する親和性を有することがわかる。
参考例 F 2
以下に記載の遺伝子操作法は、 成書 （Maniatisら、 モレキュラー'クロ一ニン グ、 Cold Spring Harbor Laboratory , 1989 年） に記載されている方法又は試薬 の添付プロトコールに記載の方法に従った。
(1) ヒト ρ 38 MAPキナーゼ遺伝子のクローニングと組換えバキュ口ウィル スの調製
ヒト p 38MAPキナ一ゼ遺伝子のクロ一ニングは、 腎臓 cDNA (東洋紡， Q UICK-Clone cDNA)を 鏺型とし、 Hanらの報告 (Science 265 (5173), 808 -811 (1 994)) の p38 MAPキナーゼ遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマ一セ ヅト P38-U:5， -ACCACTCGAGATGGACTACAAGGACGACGATGACAAGTCTCAGGAGAGGCCCACGTTC TACC-3' 〔配列番号 9〕及ぴ PAG- L:5， -ACCCGGTACCACCAGGTGCTCAGGACTCCAT CTCT- 3， 〔配列番号 10〕 を用いた PCR法により行った。
P CR反応は Amp 1 i Wax P CR Gem 100 (宝酒造）を用いた H o t S t a r t法で行った。下層混液として、 10 xLA PGR Buf f er 2〃L、 2. 5mM dNTP溶液 3 zL、 12. 5〃Mプライマー溶液各 2. 5〃L、 滅菌蒸留水 1 を混合した。 上層混液としては、 錡型としてヒト心 臓 cDNA ( 1 ng/mL)を 1 L、 10xLA P CR Buf f e r 3 μ L、 2. 5mM dNTP溶液 1 /L、 TaKa a LA Taq DNA p o 1 y me ra s e (宝酒造） 0. 5〃L、 滅菌蒸留水 24. 5〃Lを混合した。 調 製した下層混液に Amp 1 i Wax P GR Gem 1 00 (宝酒造）を 1個添加 し、 70°C で 5分間、氷中で 5分間処理後、上層混液を加え P C Rの反応液を調 製した。 反応液の入ったチュープをサ一マルサイクラ一 （パーキンエルマ一社） にセットした後、 9 5 °Cで 2分間処理した。 さらに、 95°Cで 1 5秒間、 68°C で 2分間のサイクルを 3 5回繰り返した後、 72°Cで 8分間処理した。 得られた P CR産物をァガロースゲル （ 1 %) 電気泳動し、 p 38MAPキナーゼ遺伝子 を含む 1. 1 kbの DNA断片をゲルから回収した後、 pT 7 B l ue— T v e c t o r (宝酒造） に挿入することによりプラスミ ド p H P 38を作製した。 プラスミ ド pFASTBAC l (C IB C〇BRL) の 4. 8 kb Xho I — Kp n I断片と上記プラスミ ド pHP 38の 1. l kb Xho I -Kpn I 断片とを連結し、 プラスミ ド pFBHP 3 8を作製した。
プラスミ ド p F B H P 38及び B A C-TO-BAC Ba cu l o v i ru s Exp r e s s i o n S y s t e m ( G I B C 0 B R L ) を用いて組換え バキュロウィルスのウィルスストヅク8八〇ー ？ 38を調製した。
(2) ヒト MKK 3遺伝子のクロ一ニングと組換えバキュロウィルスの調製 ヒト MKK 3遺伝子のクロ一ニングは、 腎臓 cDNA (東洋紡, QUICK- Clone c DNA)を錶型とし、 Derijard， B.らの報告（Science 267 (5198), 682 -685 (1995)) の MKK 3遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマ一セット MKK- U:5，-ACM GAATTCATAACATATGGCTCATCATCATCATCATCATTCCAAGCCACCCGCACCC AA-35 〔配列番号 1 1〕及び MKK-L:5，-TCCCGTCTAGACTATGAGTCTTCTCCCAGGAT -3， 〔配列番号 1 2〕を用 いた P CR法により行った。
P CR反応は Amp 1 iWax PGR Gem 1 00 (宝酒造）を用いた H o t S t a r t法で行った。下層混液として、 1 OxLA PGR Buf f e r 2〃1、 2. 5mM 11^丁？溶液3 1^ 12. 5〃Mプライマ一溶液各 2. 5^L、 滅菌蒸留水 10 /Lを混合した。 上層混液としては、 錡型としてヒト腎 臓 c D NA ( 1 ng/mL) を 1〃L、 10xLA PGR Buf f e r 3 juL, 2. 5mM dNTP溶液 1//L、 TaKaRa LA Taq DNA p o ly me ras e (宝酒造） 0. 5〃L、滅菌蒸留水 24. 5〃Lを混合した。 調製した下層混液に Amp 1 i Wax PGR Gem 100 (宝酒造）を 1個添 加し、 70°Cで 5分間、 氷中で 5分間処理後、 上層混液を加え PC Rの反応液を 調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラ一（パ一キンエルマ一社） にセットした後、 95 °Cで 2分間処理した。 さらに、 95°Cで 15秒間、 68°C で 2分間のサイクルを 35回繰り返した後、 72°Cで 8分間処理した。 得られた PCR産物をァガロースゲル （1%) 電気泳動し、 MKK3遺伝子を含む 1. 0 kbの DNA断片をゲルから回収した後、 p T 7 B 1 u e-T vect or (宝 酒造） に挿入し、 プラスミド PHMKK3を得た。
MKK 3を構成的活性型 （ 189番目の S e rを G 1 u、 193番目の1111^ を Glu) に変異させるためにプライマーセット SER- U:5，-GGCTACTTGGTGGACGAG GTGGCCAAGGAGATGGATGCCGGCTGC -3， 〔配列番号 13〕 及び SER-L:5， -GCAGCCGGCATC CATCTCCTTGGCCACCTCGTCCACCAAGTAGCC -3' 〔配列番号 14〕 を用いて、 Q u i k C h a n g e S i t e— D i r e ct ed Mut agene s i s Ki t (St rat agene) により変異を導入し、 p c aMKK 3を得た。
プラスミ ド pFASTBAC l (CIBCOBRL) の 4. 8 kb EcoR I— Xb a I断片と上記プラスミ ド p c aMKK 3の 1. Okb E c oR I - Xb a I断片を連結し、 プラスミ ド pFB c aMKK 3を作製した。
プラスミ ド pFBcaMKK3と BAG— TO— BAC Bacul ovi r us Expres s i on Sys t em (GIBCOBRL) を用いて組換え バキュロウィルスのウィルスストヅク: B AC— c aMKK 3を調製した。 - (3) 活性型 p38MAPキナーゼの調製
S f — 21細胞を 1 X 106 c e 11 sZmLとなるように 100ml S f - 900 I I S FM培地（GIBCOBRL)に播種した後、 27 °Cで 24時 間培養した。 組換えバキュロウィルスのウィルスストヅク B AC— HP 38と B AC- c aMKK 3をそれぞれ 0.2 mL添加した後、さらに 48時間培養した。 培養液から遠心分離（3000rpm、 l Omin)により、細胞を分離した後、 PBSで細胞を 2回洗浄した。 細胞を 1 OmL Lys i s buf f er (2 5mM HEPE S (pH 7. 5), 1 % T r i t o nX, 13 OmM Na C 1, 1 mM EDT A, 1 mM DTT, 25 mM β -glyceropho sphat e520 mM leupept in, 1 mM APMS F , 1 mM S odium o r t h o v a n a d a t e) に懸濁した後、 ホモジナイザ一 （P OLYTRON) で 20000 rpm、 2分間処理を 2回行うことで細胞を破砕 した。 遠心分離 （40000 rpm、 45分間） して得た上清から A n t i— F LAG M2 Af f ini ty G e 1 (イーストマン 'ケミカル社） を用い て、 活性型 p 38 MAPキナーゼを精製した。
(4) p 38MAPキナーゼ阻害活性の測定
260 ngの活性型 p 38 MAPキナ一ゼ及ぴ 1 zgの My e 1 i n B a s i c P r o t e i nを含む 37. 5〃L反応溶液（ 25 mM HEPE S (pH 7. 5), 1 OmM Magnes ium A c e t a t e )に D M S 0に溶解し た供試化合物を 2.5 L添加した後、 30 °Cで 5分間保温した。 A T P溶液（ 2. 5uM ATP, 0. 1〃C i [g— 32P] ATP) を 10 /L添加することに より反応を開始した。 30°Cで 60分間反応させた後、 20%TCA溶液を 50 /L添加することで反応を停止した。 反応溶液を 0°C、 20分間放置した後、 セ ルハ一ベスター (パッカ一ドジャパン) を用いて、 GF/C f i lt er (パ ヅカ一ドジャパン） に酸不溶画分をトランスファーし、 25 OmM H3P04で 洗浄した。 45 °Cで 60分間乾燥させた後、 Mi cros c int 0 (パッカ 一ドジャパン) を 40 /L添加し、 トップカウント (パッカ一ドジャパン) で放 射活性を測定した。 32 Pの酸不溶画分への取り込みを 50%阻害するのに必要な 供試化合物の濃度 （I C5。値） を PRI SM2. 01 (グラフパッド ソフトゥ ヱァ社） にて算出した。
結果を表 53に示す。 表 53
Figure imgf000250_0001
これより、 化合物 （II) は優れた p 38MAPキナーゼ阻害活性を有すること がわかる。
参考例 F3
TNF-ひ産生阻害活性の測定
1 %非働化ゥシ胎児血清 （ライフテクノロジ一社 （Lif e Techno l ogi es, I n c .)製、 国名：アメリカ）及び 1 OmM HEPE S (pH 7. 5) を含む PRMI 16,40培地 （ライフテクノロジ一社 （L if e Te ch no l ogi e s, Inc.)製）で培養した T HP— 1細胞を 96ゥエルプレ一 トへ lx 105c e 11 s/we 11となるように播種した後、 DMSOに溶解 した供試化合物を 1 L添加した。 37°Cで 1時間炭酸ガスィンキュベ一夕一中 で培養した後、 LPS (和光純薬） を最終濃度 5〃 gZmLとなるように添加し た。 37°Cで 4時間炭酸ガスインキュベータ一中で培養した後、 遠心分離により 上清を得た。 上清中の TNFひ濃度を EL I SA (R&D Syst ems社、 Quant ikine Ki t) により測定した.。 T N Fひ産生を 50 %阻害す るのに必要な供試化合物の濃度 （IC5。値） を PRI SM2. 01 (グラフパヅ ド ソフトウェア社） にて算出した。
結果を表 54に示す。 表 54
Figure imgf000251_0001
これより、 化合物 （II) は優れた TNF—ひ産生阻害活性を有することがわか る。
参考例 G 1
(1)口フエコキシブ 5.0mg
(2)食塩 2 O.Omg
(3)蒸留水 全量 2. Omlとする
口フエコキシブ 5.0mgおよび食塩 20. Omgを蒸留水に溶解させ、 水を加えて 全量 2.0 mlとする。溶液をろ過し、 無菌条件下に 2 mlのアンプルに充填する。 アン プルを滅菌した後、 密封し注射用溶液を得る。
参考例 G2
(1) 口フエコキシブ 5 Oing
(2) ラクト一ス 34mg
(3) トウモロコシ澱粉 10. 6mg
(4) トウモロコシ澱粉 （のり状） 5mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 0. 4mg
(6) カルボキシメチルセルロースカルシウム 2 Omg
計 12 Omg
常法に従い上記 （1) 〜 （6) を混合し、 打錠機により打錠し、 錠剤を得た。 実施例 1
参考例 Bおよび参考例 Eで製造された何れかの製剤と、 参考例 G 1の製剤とを 組み合わせる。
産業上の利用可能性 本発明の併用剤は、 リウマチ、 関節炎等の疾患および他の疾患の予防 ·治療剤 として有用である。 本出願は、 日本で出願された特願 2000-396220および特願 200 1—27572を基礎としており、 それらの内容は本明細書に全て包含されるも のである。 配列表フリ一テキスト
配列表配列番号： 1 PCR用プライマ一として作用するよう設計されたオリゴ ヌクレオチド
配列表配列番号： 2 PCR用プライマ一として作用するよう設計されたオリゴ ヌクレォチド
配列表配列番号： 3 PCR用プライマ一として作用するよう設計されたオリゴ ヌクレォチド
配列表配列番号： 4 PCR用プライマーとして作用するよう設計されたオリゴ ヌクレオチド
配列表配列番号： 5 PCR用プライマーとして作用するよう設計されたオリゴ ヌクレオチド
配列表配列番号： 6 PCR用プライマ一として作用するよう設計されたオリゴ ヌクレォチド
配列表配列番号： 7 PCR用プライマーとして作用するよう設計されたオリゴ ヌクレオチド
配列表配列番号： 8 PCR用プライマーとして作用するよう設計されたオリゴ ヌクレオチド
配列表配列番号： 9 PCR用プライマ一として作用するよう設計されたオリゴ ヌクレオチド
S列表配列番号： 10 PCR用プライマ一として作用するよう設計されたオリ ゴヌクレオチド
配列表配列番号： 11 PCR用プライマーとして作用するよう設計されたオリ ゴヌクレオチド
配列表配列番号 12 PCR用プライマ一として作用するよう設計されたオリ ゴヌクレオチド
配列表配列番号 13 PCR用プライマ一として作用するよう設計されたオリ ゴヌクレオチド
配列表配列番号 14 PCR用プライマ一として作用するよう設計されたオリ ゴヌクレオチド

Claims

請求の範囲
1. 1または 2種以上の p 38MAPキナーゼ阻害薬または （および） TNF 一 α産生阻害薬と①非ステロイド性抗炎症薬、 ②疾患修飾性抗リウマチ薬、 ③抗 サイ トカイン薬、 ④免疫調節薬、 ⑤ステロイ ド薬および⑥ c一 Jun N末端キ ナ一ゼ阻害薬から成る群から選ばれる 1または 2種以上の薬物とを組み合わせて なる医薬。
2. p38MAPキナーゼ阻害薬または （および） TNF—ひ産生阻害薬が、 5位が置換基を有していてもよいピリジル基で置換された.1 , 3一チアゾ一ル化 合物若しくはその塩又はそのプロドラッグである請求項 1記載の医薬。
3. p38MAPキナーゼ阻害薬または （および） TNF—ひ産生阻害薬が、 式
Figure imgf000254_0001
d a)
〔式中、 R1は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有し ていてもよい複素環基、 置換基を有していてもよいアミノ基又はァシル基、 R 2は置換基を有していてもよいピリジル基、 及ぴ
R 3は置換基を有していてもよい芳香族基を示す。〕で表される化合物若しくはそ の塩又はそのプロドラッグである請求項 1記載の医薬。
4. p38MAPキナーゼ阻害薬または （および） TNF— α産生阻害薬が、 Ν—ォキシド化されていてもよい式
(II)
Figure imgf000254_0002
〔式中、 Rlaは水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有し ていてもよい複素環基、 置換基を有していてもよいアミノ基又はァシル基を、 R 2 aは置換基を有していてもよい芳香族基を、
R3aは水素原子、 置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有していて もよい芳香族炭化水素基を、
X aは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を、
Y aは結合手、 酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子又は式 N R4 a (式中、 R4aは水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基又はァシル基を示す） で 表される基を、 及び Z aは結合手または置換基を有していてもよい 2価の鎖状炭 化水素基を示す。〕で表される化合物若しくはその塩又はそのプロドラッグである 請求項 1記載の医薬。
5 . p 3 8 M A Pキナーゼ阻害薬または （および） T N F—ひ産生阻害薬が、 N- [5- (2-ベンゾィルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3，5-ジメチルフエニル） -1 , 3- チアゾ一ル -2-ィル] ァセトアミド、
N- [5- (2-ベンジルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3，5-ジメチルフエニル） -1, 3-チア ゾ一ル- 2-ィル] ァセトアミ ド、
N- [4- [4- (4-メ トキシフエニル） -2-メチル -1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリ ジル] ベンズアミ ド、
N- [4- [2- (4-フルオロフヱニル） -4- (3-メチルフヱニル） -1 , 3-チアゾ一ル- 5 -ィル ] -2-ピリジル] フエニルァセトアミ ド、
N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジ ル] フェニルァセトアミ ド、
N - [4- [4- (3-メチルフエニル） -2-プロピル- 1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリ ジル] フエニルァセトアミ ド、
N- [4- [2-プチル- 4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジ ル] フェニルァセトアミ ド、
N- [4- [4- (3-メチルフエニル) -2- (4-メチルチオフエニル） - 1，3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] フエニルァセトアミ ド、
N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジ ル] ベンズアミ ド、
N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジ ル] -3-フエニルプロピオンアミ ド、
N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） - 1，3-チアゾール - 5-ィル] -2-ピリジ ル] -3- (4-メ トキシフエニル） プロピオンアミ ド、
N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） - 1，3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジ ル] -4-フエニルブチルアミ ド、
N - [4- [4- (3-メチルフエニル） -2-プロピル- 1, 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリ ジル] ベンズアミ ド、
N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2-プロピル- 1, 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリ ジル] -3-フエニルプロピオンアミ ド、
N- [4- [2-ブチル -4- (3-メチルフエニル） -1，3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジ ル] ベンズアミ ド、
N- [4- [2-プチル -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジ ル] -3-フエニルプロピオンァミ ド、
N- [4- [2- (4-フルオロフヱニル） -4- (3-メチルフヱニル） -1， 3-チアゾ一ル- 5 -ィル] -2-ピリジル] ベンズアミ ド、
N - [4- [2- (4-フルオロフヱニル） -4- (3-メチルフエニル） -1 , 3-チアゾ一ル- 5 -ィル] -2-ピリジル] -3-フエニルプロピオンアミ ド、
N- [4- [4- (3-メチルフヱニル） -2- (4-メチルチオフヱニル） -1 , 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] ベンズアミ ド、
N- [4- [4- (3-メチルフヱニル） -2- (4-メチルチオフヱニル） -1 , 3-チアゾ一ル- 5 -ィル] -2-ピリジル] -3-フエニルプロピオンアミ ド、
N-ベンジル- N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1，3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] ァミン、
N- [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1，3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジ ル] - N- (2-フヱニルェチル） ァミン、
N - [4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジ ル] -N- (3-フヱニルプロピル） ァミン、
N -べンジル -N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2-プロピル- 1, 3-チアゾ一ル- 5 -ィ ル] -2-ピリジル] ァミン、
N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2-プロピル- 1，3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリ ジル] -N- (2-フエニルェチル） ァミン、 N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2-プロピル- 1,3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリ ジル] - N- (3-フヱニルプロピル） ァミン、
N -ベンジル- N- [4- [2-ブチル -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2 -ピリジル] ァミン、
N- [4- [2-ブチル -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジ ル] - N- (2-フエニルェチル） ァミン、
N- [4- [2-ブチル -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジ ル] - N- (3-フエニルプロピル） ァミン、
N-ベンジル- N- [4- [4- (3-メチルフヱニル） -2- (4-メチルチオフエニル） -1,3 -チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] ァミン、
N - [4- [4- (3-メチルフヱニル） -2- (4-メチルチオフヱニル） -1,3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] -N- (2-フヱニルェチル） ァミン、
N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルチオフヱニル） -1,3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] -N- (3-フヱニルプロピル） ァミン、
N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスルホニルフヱニル） -1，3-チア ゾ一ル- 5-ィル] -2 -ピリジル] ベンズアミ ド、
N - [4- [4- (3-メチルフヱニル） -2- (4-メチルスルホニルフヱニル） -1, 3-チア ゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] フエニルァセトアミ ド、
N- [4- [4- (3-メチルフヱニル） -2- (4-メチルスルホニルフヱニル） - 1，3-チア ゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] -3-フエニルプロピオンアミ ド、
N -べンジル -N- [4- [4- (3 -メチルフェニル) -2- (4 -メチルスルホニルフエニル) - 1,3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] ァミン、
N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスルホニルフヱニル） -1, 3-チア ゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] - N- (3-フエニルプロピル） ァミン、
N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスルホニルフヱニル） -1, 3-チア ゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジル] - N- (2-フエニルェチル） ァミン、
N- (4-フルォロベンジル） - N- [4- [4- (3-メチルフエニル） -2- (4-メチルスル ホニルフエニル） -1,3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジル] ァミン、
(S) -N - [4- (3-メチルフヱニル） -5- (2- (1 -フエニルェチルァミノ） -4-ピリ ジル） -1, 3-チアゾ一ル- 2-ィル] ニコチンアミ ド、
(R) - N- [4- (3-メチルフヱニル） -5- (2- (卜フヱニルェチルァミノ） -4-ピリ ジル） -1，3-チアゾ一ル- 2-ィル] ニコチンアミ ド、
(S) -N- [4- (3-メチルフヱニル） -5- (2- (1-フヱニルェチルァミノ） -4-ピリ ジル） -1，3-チアゾ一ル -2-ィル] -2-メチルニコチンアミ ド、
(R) -N- [4- (3-メチルフヱニル） -5- (2- (卜フヱニルェチルァミノ） -4-ピリ ジル） -1，3-チアゾ一ル -2-ィル] -2-メチルニコチンアミ ド、
(S) -N- [4- (3-メチルフエニル) -5- (2- (卜フヱニルェチルァミノ） -4-ピリ ジル） -1, 3-チアゾ一ル -2-ィル] -2-クロ口ニコチンアミ ド、
(R) -N- [4- (3-メチルフヱニル） -5- (2- -フエニルェチルァミノ） -4-ピリ ジル） -1,3-チアゾ一ル- 2-ィル] -2-クロ口ニコチンアミ ド、
(S) -N- [4- (3-メチルフヱニル） -5- (2- (1-フヱニルェチルァミノ） -4-ピリ ジル） - 1，3-チアゾ一ル -2-ィル] -2-メ トキシニコチンアミ ド、
(R) -N- [4- (3-メチルフヱニル） -5- (2- (卜フヱニルェチルァミノ） -4-ピリ ジル） -1，3-チアゾ、一ル- 2-ィル] -2-メ トキシニコチンアミ ド、
N- [5- (2-ベンジルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一 ル -2-ィル] ニコチンアミ ド、
N - [5- (2-ベンジルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ一 ル- 2-ィル] -2-メ トキシニコチンアミ ド、
N- [5- (2-ベンジルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾー ル- 2-ィル] -2-クロ口ニコチンアミ ド、
N - [5- (2-ベンジルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） - 1，3-チアゾ一 ル- 2-ィル] -2-メチルニコチンアミ ド、
N- [5- (2-ベンゾィルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） -1，3-チアゾ —ル -2-ィル] ニコチンアミ ド、
N- [5- (2-ベンゾィルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） -1,3-チアゾ —ル -2-ィル] -2-メチルニコチンアミ ド、
N- [5- (2-ベンゾィルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） - 1，3-チアゾ ール -2-ィル] -2-クロ口ニコチンアミ ド、 N- [5- (2-ベンゾィルァミノ- 4-ピリジル） -4- (3-メチルフエニル） -1, 3-チアゾ —ル -2-ィル] -2-メ トキシニコチンアミ ド、
(S) - N- (卜フヱニルェチル） -4- [2-ェチル -4- (3-メチルフエニル） - 1，3-チア ゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジルァミン、
(R) -N- (1-フヱニルェチル） -4- [2-ェチル -4- (3-メチルフヱニル） -1, 3-チア ゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルアミン、
( S) - N- ( フエニルェチル） -4- [4- (3-メチルフヱニル） -2-プロピル- 1，3- チアゾール -5-ィル] -2-ピリジルァミン、
(R) -N- ( 1-フ： ニルェチル） -4- [4- (3-メチルフヱニル） - 2-プロピル- 1，3- チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジルァミン、
(S) -N- ( フヱニルェチル） -4- [2-プチル -4- (3-メチルフヱニル） -1, 3-チア ゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルアミン、
(R) -N- (1-フヱニルェチル） -4- [2-プチル- 4- (3-メチルフヱニル） - 1，3-チア ゾール -5-ィル] -2-ピリジルァミン、
(S) -N- (卜フヱニルェチル） -4- [4- (3-メチルフヱニル） -2- (4-メチルチオ フエニル） -1, 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジルァミン、
(R) -N- ( 1-フヱニルェチル) -4- [4- (3-メチルフエニル) -2- (4 -メチルチオ フエニル） -1, 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジルァミン、
(S) -N- ( 1-フェニルェチル) -4- [4- (3 -メチルフエニル) -2- (4-メチルスル ホニルフエニル） -1，3-チアゾール - 5-ィル] -2-ピリジルアミン、
(R) -N- ( 1 -フエニルェチル） -4- [4- (3-メチルフヱニル） -2- (4-メチルスル ホニルフエニル） -1 , 3-チアゾール -5-ィル] -2-ピリジルァミン、
( S) -N- ( 1-フエニルェチル) - 4- [2- (4-フルオロフ工ニル) -4- (3 -メチルフ ェニル） -1 , 3-チアゾ一ル -5-ィル] -2-ピリジルァミン、
(R) -N- ( 1 -フエニルェチル） -4- [2- (4 -フルオロフェニル) -4- (3-メチルフ ェニル） -1 , 3-チアゾ一ル- 5-ィル] -2-ピリジルァミンまたはその塩である請求項 1記載の医薬。
6 . p 3 8 MA Pキナーゼ阻害薬または （および） T N F—ひ産生阻害薬が、 式
Figure imgf000260_0001
〔式中、 aは Nまたは Cを；
bは aが Nのとき CHを、 aが Cのとき 0を；
=はァゾ一ル環がィミダゾ一ル環またはォキサゾ一ル環であるかによって単結 合または二重結合を；
Zbは Nまたは CHを；
Wbは一 NR6b— Yb— (R6bは水素原子、 — 4アルキル基、 C3— 8シクロア ルキル基、 C3— 8シクロアルキル— C i— sアルキル基、 （36_18ァリール基、 C3_
！ 8へテロアリ一ル基、 C 7— 丄 9ァラルキル基または C 4—丄 9へテ口ァラルキル基を、 — Yb—は アルキレン基または結合手を示す)、 — 0—または— S—を、
R2bはフエ二ル基 （ハロゲン原子、 トリフルォロメチル、 シァノ、 アミ ド、 チ オアミ ド、 カルボキシレート、 チォカルボキシレート、 Ci— 4アルコキシ、 Ci- 4アルキル、ァミノおよびモノ一又はジー C 4アルキルァミノから成る群から選 ばれる 1または 2個以上の置換基で置換されていてもよい） を、
R 3 bは水素原子、 ハロゲン原子、 Ci— i。アルキル基、 C2_4アルケニル基、 C
3— 10シクロアルキル基、 C3— 18ヘテロシクロアルキル基、 C6_18ァリ一ル基、
C3— 18ヘテロァリール基または—CH = N— NH— C (NH) NH2 (前記の C ぃ^アルキル基、 C2— 4アルケニル基、 C3_10シクロアルキル基、 C3_18へテ ロシクロアルキル基、 06_18ァリール基、 C 3— 18ヘテロァリール基または— C H = N-NH- C (NH) NH2は、 それぞれヒドロキシで置換されていてもよ い C卜 4アルキル、 ハロゲン原子、 ハロゲンで置換された C 4アルキル、 ヒド 口キシ、 C 4アルコキシ、 — 4アルキルチオ、 カルボキシ、 C丄— 6アルキルも しくは C i— 6アルコキシで置換されていてもよいカルボニル、 ァミノ、 モノ—又 はジー C丄_4アルキルァミノおよび 5ないし 7員 N—ヘテロ環基 （さらにへテロ 原子を含んでいてもよい） から成る群から選ばれる 1ないし 4個の置換基で置換 されていてもよい） を、
R 5 bは C 6— i Bァリ一ル基、 C 3 - l 8へテロアリ一ル基または C 3 _ i 2シクロアル キル基 （それぞれ Cぃ4アルキル、 ハロゲン、 ハロゲンで置換された C ^ 4アル キル、 ヒドロキシ、 — 4アルコキシ、 一 4アルキルチオ、 ァミノ、 モノ—又 はジ一 C i一 4アルキルァミノおよび 5ないし 7員 N—ヘテロ環基 （さらにへテロ 原子を含んでいてもよい） から成る群から選ばれる 1ないし 4個の置換基で置換 されていてもよい）を示す。〕で表される化合物若しくはその塩又はそのプロドラ ッグである請求項 1記載の医薬。
7 . 喘息、慢性閉塞性肺疾患（C O P D )、アレルギー疾患、炎症、アジソン病、 自己免疫性溶血性貧血、 全身性エリスマト一デス、 クローン病、 乾せん、 リウマ チ、 脳出血、 脳梗塞、 頭部外傷、 脊髄損傷、 脳浮腫、 多発性硬化症、 ァルツハイ マ一病、 パーキンソン病、 筋萎縮性側索硬化症、 糖尿病、 関節炎、 骨粗鬆症、 毒 血症、 クローン病、.潰瘍性大腸炎、 慢性肺炎、 珪肺、 肺サルコィド一シス、 肺結 核、 悪液質、 動脈硬化症、 クロイツフェルト—ヤコブ病、 ウィルス感染、 アトピ —性皮膚炎、 エイズ脳症、 髄膜炎、 狭心症、 心筋梗塞、 うつ血性心不全、 慢性心 不全、 急性心筋梗塞、 心筋梗塞予後、高血圧、 急性心不全、肝炎、 腎不全、 腎炎、 悪性腫瘍、 移植に伴う免疫拒絶、 透析低血圧または汎発性血管内凝固症候群の予 防 ·治療剤である請求項 1記載の医薬。
8 . 慢性関節リゥマチまたは変形性関節症の予防 ·治療剤である請求項 1記載 の医薬。
9 . 哺乳動物に対して、 1または 2種以上の p 3 8 MA Pキナーゼ阻害薬また は （および） T N F—ひ産生阻害薬の有効量と①非ステロイド性抗炎症薬、 ②疾 患修飾性抗リウマチ薬、 ③抗サイ トカイン薬、 ④免疫調節薬、 ⑤ステロイド薬お よび⑥ c一 J u n N末端キナーゼ阻害薬から成る群から選ばれる 1または 2種 以上の薬物の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とする喘息、 慢性閉塞 性肺疾患 （C O P D )、 アレルギー疾患、 炎症、 アジソン病、 自己免疫性溶血性貧 血、全身性エリスマト一デス、 クローン病、乾せん、 リウマチ、脳出血、脳梗塞、 頭部外傷、 脊髄損傷、 脳浮腫、 多発性硬化症、 アルヅハイマー病、 パー： 病、 筋萎縮性側索硬化症、 糖尿病、 関節炎、 骨粗鬆症、 毒血症、 クローン病、 潰 瘍性大腸炎、 慢性肺炎、 珪肺、 肺サルコィ ドーシス、 肺結核、 悪液質、 動脈硬化 症、 クロイツフェルト—ヤコブ病、 ウィルス感染、 アトピー性皮膚炎、 エイズ脳 症、 髄膜炎、 狭心症、 心筋梗塞、 うつ血性心不全、 慢性心不全、 急性心筋梗塞、 心筋梗塞予後、 高血圧、 急性心不全、 肝炎、 腎不全、 腎炎、 悪性腫瘍、 移植に伴 う免疫拒絶、 透析低血圧または汎発性血管内凝固症候群の予防または治療方法。
1 0 . 哺乳動物に対して、 1または 2種以上の p 3 8 MA Pキナーゼ阻害薬ま たは （および） T N F—ひ産生阻害薬の有効量と①非ステロイ ド性抗炎症薬、 ② 疾患修飾性抗リウマチ薬、 ③抗サイ トカイン薬、 ④免疫調節薬、 ⑤ステロイ ド薬 および⑥ c— J u n N末端キナーゼ阻害薬から成る群から選ばれる 1または 2 種以上の薬物の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とする慢性関節リウ マチまたは変形性関節症の予防または治療方法。
1 1 . 喘息、 慢性閉塞性肺疾患 （C O P D )、 アレルギー疾患、 炎症、 アジソン 病、 自己免疫性溶血性貧血、 全身性エリスマト一デス、 クロ一ン病、 乾せん、 リ ゥマチ、 脳出血、 脳梗塞、 頭部外傷、 脊髄損傷、 脳浮腫、 多発性硬化症、 ァルツ ハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、 関節炎、骨粗鬆症、 毒血症、 クローン病、 潰瘍性大腸炎、 慢性肺炎、 珪肺、 肺サルコィ ドーシス、 肺 結核、 悪液質、 動脈硬化症、 クロイツフェルト一ヤコブ病、 ウィルス感染、 アト ピー性皮膚炎、 エイズ脳症、 髄膜炎、 狭心症、 心筋梗塞、 うつ血性心不全、 慢性 心不全、 急性心筋梗塞、 心筋梗塞予後、 高血圧、 急性心不全、 肝炎、 腎不全、 腎 炎、 悪性腫瘍、 移植に伴う免疫拒絶、 透析低血圧または汎発性血管内凝固症候群 の予防 ·治療剤を製造するための 1または 2種以上の p 3 8 MA Pキナーゼ阻害 薬または （および） T N F—ひ産生阻害薬と①非ステロイ ド性抗炎症薬、 ②疾患 修飾性抗リウマチ薬、 ③抗サイトカイン薬、 ④免疫調節薬、 ⑤ステロイ ド薬およ び⑥ c一 J u n N末端キナ一ゼ阻害薬から成る群から選ばれる 1または 2種以 上の薬物の使用。
1 2 . 慢性関節リゥマチまたは変形性関節症の予防'治療剤を製造するための 1 または 2種以上の p 3 8 MA Pキナーゼ阻害薬または （および） T N F— α産生 阻害薬と①非ステロイド性抗炎症薬、 ②疾患修飾性抗リウマチ薬、 ③抗サイトカ イン薬、 ④免疫調節薬、 ⑤ステロイド薬および⑥ c一 Jun N末端キナーゼ阻 害薬から成る群から選ばれる 1または 2種以上の薬物の使用。
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