Magnetische Greif-Halte-Anordnung zum Handhaben iratrixförmig angeordneter magnetischer Objekte
Beschreibung
Die Erfindung betrifft eine magnetische Greif-Halte-Anordnung zum Handhaben von matxixförmig angeordneten magnetischen Objekten gemäß der Gattung der Patentansprüche. Bei den magnetischen Objekten handelt es sich insbesondere um ferromagnetische oder magnetisierbare Partikel, die über sehr große Flächen matrixförmig angeordnet sind und die als Träger chemischer und biologischer Proben dienen. Bevorzugte Anwendungsgebiete für eine derartige Greh Halte-Anordnung sind chemische Synthesen mit hoher Probenzahl, biologisches Screening und die Analytik. Die Greif-Halte-Anordnung kann mit Elektro- oder Permanentmagneten ausgerüstet sein.
Die verschiedenen Ausföhrungen bekannter Greifvorrichtungen für rna1τrxförmig angeordnete Objekte weisen eine Reihe von Nachteilen hinsichtlich der n nimal handhabbaren Größe der Objekte, des minimalen Objektabstandes und der maximalen gleichzeitig greifbaren Objektanzahl auf. Es ist eine häufig technisch zu lösendes Problem, Objekte, die sich in einer rnatrixartigen Anordnung befinden, aufzunehmen und ohne Änderung der relativen Lage zu bewegen. BekanntHch wird dieses Problem durch mechanische, magnetische oder vakuumtechnische Einzelgreifer gelöst, die die Objekte nacheinander aufnehmen, oder durch eine Vielzahl derartiger Einzelgreifer, die entsprechend der Objektmatrix angeordnet sind und einzeln oder gemeinsam angesteuert werden, siehe bspw. WO 99/40444; US 4292920. Bei sehr kleinen ferromagnetischen Objekten, wie sie als Träge artikel für Substanzen in der chemischen Analyse und Synthese genutzt werden, mit sehr kleinem Abstand in der Matrix (typisch < 1mm) und sehr großer Objektanzahl ist das Greifen mit Einzelgreifern nicht mehr möglich bzw. nicht mehr wirtschaftlich sinnvoll. Werden übliche Lasthebemagnetsysteme mit großer magnetischer Polfläche eingesetzt, können die Partikel zwar aufgenonmien und transportiert werden, durch die räumliche Wirkung des Magnetfeldes wird aber die relative Lage der Partikel zueinander zerstört. Dies ist schädlich,
wenn eine direkte Zuordnung von Proben zu einzelnen Objekten in der Matrix erforderlich ist.
Aus der US 5602042 sind ein Verfahren und eine Vorrichtung zum magnetischen Trennen biologischer Partikel aus einem Gemisch bekannt, bei denen durch Anlegen eines steuerbaren Magnetfeldes magnetische Partikel gegen einen Objektträger gezogen (gegriffen) und dort gehalten werden. Das Magnetfeld wird durch eine magnetische Platte erzeugt, auf der sich in Pvichtung des Objelrtträgers zusätzlich Magnetsäulen befinden, deren Magnetkräfte ebenfalls, und zwar getrennt steuerbar sind. Vom genannten Objektträger können die magnetischen Partikel auf einen weiteren, analog gestalteten, eine gleiche Magnetanordnung aufweisenden Objektträger übertragn werde. Die Magnetkräfte des weiteren Objektträgers sind so groß, dass sie die magnetischen Partikel vom ersten Objektträger greifen und am weiteren Objektträger halten. Mit dem Gegenstand der US 560204 ist zwar die Herauslösung der magnetischen Partikel aus einem Gemisch möglich, jedoch ist mit ihm die Schaffung einer n trixförmigen Partikelanordnng und deren Einhaltung bei der Übertragung von einem Objektträger auf einen anderen auf Grund der Gestaltung der Objektträger und der Überlagerung der unterschiedlichen Magnetfelder nicht möglich. Insbesondere wenn die nebeneinander angeordneten magnetischen Partikel unterchiedHchen Behandlungen, Behandlungsmethoden bzw. Behandlungszyklen unterworfen werden sollen oder unterworfen worden sind und in den verschiedenen Behandlungsstadien Auskunft über das Behandlungsergebnis abgefragt werden soll, ist der Gegenstand der US 5602042 nicht anwendbar. Zur Vermeidung der negativen Einflüsse auf die direkte Zuordnung der Proben zu den einzelnen Objekten in der Matrix bei gleichzeitiger, paralleler Aufbringung der -raf v kung auf die gesamte Matrixfläche ist bereits eine Vorrichtung mit einem geeignet geformten Grei-feystem vorgeschlagen worden. Bei dieser Vorrichtung liegen die Partikel in einer K-ammermatrix (untere Trägerplatte) vor. Beim Handhaben werden sie in eine gleichartige, gespiegelt angeordnete Transfermatrix (obere Trägerplatte oder Transfeφlatte) aufgenommen. Weitere eventuell notwendige Handhabungsvorgänge erfolgen mit der nun gefüllten Transfeφlatte. Abschließend erfolgt ein Ablegen in eine identische Kammermatrix analog zum Aufnehmen in entgegengesetzter
Wirkungs htung. Auch bei dieser Vorrichtung ergeben sich bzgl. der Maxirnalgröße der Partikelmatrix, der minimalen Partikelgröße, des minimalen Partikelabstandes und des maximalen Handlingabstandes (Abstand Partikel-Magnetfeldquelle) Grenzen, die für einige wesentliche Anwendungsfälle des angestrebten Verfahrens hinderlich sind. Diesbezüghche Untersuchungen haben gezeigt, daß bspw. auf einer Fläche von 30-30 mm2, einer Partikelgröße von ca. 300 μm und einem Handlingabstand von ca. 1500 μm bei Matrixabständen unter 2000 μm Probleme mit der Zuverlässigkeit der Handlingoperation auftreten. Ursache Merfur ist die Herausbildung des besonders geformten globalen, weitreichenden Magnetfeldes, das über die gesamte Matrixfläche eine gleichartige j&afrwirkung zum Aufnehmen der Partikel hervorττjft, mit einer Vielzahl lokaler Magnetfeld-naxima geringer Reichweite, die die Partikel in ihrer Matrixposition nach dem Aufnehmen fixieren. Diese Magnetfeldgestaltung führt bei großflächigen Anordnungen zu einer Bevorzugung von Randzonen und wirkt deshalb begrenzend. Sie lässt sich nur unvollständig durch die dort vorgeschlagene Magnetformgebung kompensieren und hat in jedem Fall eine Reduzierung der nutzbaren Magnetkraft zur Folge.
Durch die Erfindung sollen die aufgezeigten Nachteile des Standes der Technik vermieden werden. Ihr Hegt die Aufgabe zugrunde, das Aufnehmen, Halten und Übertragen der magnetischen bzw. magnetisierten Objekte auch bei großflächigen Anordnungen ohne Veränderung der Matrix zu gewährleisten, störende Magnetteldüberlagerungen zu vermeiden und die Übertragung der Objekte hinreichend schnell zu ermöglichen.
Gemäß der Erfindung wird diese Aufgabe durch die kennzeichnenden Merkmale des ersten Patentanspruchs gelöst. Es findet also nicht nur eine Funktionstrennung in ein jedem einzelnen Objekten zugeordnetes haltendes Magnetfeld und ein partiell greifendes Magnetfeld statt. Das zum Aufnehmen oder Greifen erforderliche starke Magnetfeld (hohe Feldstärke und hoher Feldstärkegradient) erstreckt sich über mindestens zwei magnetische Objekte, es wird vorzugsweise auf einer Linie erzeugt. Dadurch entfallt die globale Überlagerung der Magnetfelder in einer
Raumkoordinate. Die in einer Linie angeordneten Einzelmagnete oder der als Magnetstab ausgebildete Linienmagnet (Scanmagnet) hat vorzugsweise die Länge einer Matrixkante und wird senkrecht zu dieser Kante über die Matrix bewegt. Die jeweils unterhalb des Magnetstabs befindlichen Partikel werden aufgenommen.
Um die magnetischen Objekte nach dem Greifen entgegen der Schwerkraft in ihrer neuen Position zu halten, wird eine aus einer Vielzahl von Mikromagneten von der Dimension der Partikel bestehende Funktionsgruppe benötigt, deren Magnete in der Transfeφlatte korrespondierend zu den Kammern der Partikel angeordnet sind (TFixiermagnetmatax). Die geometrischen Dimensionen der Mikromagnete sind von gleicher Größenordnu g wie die magnetischen Objekte oder kleiner als die geometrischen Abmessungen der Objekte parallel zu den Polflächen der Mil rornagnete. Ihre Feldstärken sind so dimensioniert, daß ihre K-raftwirkungen auf die unrriittelbar anliegenden Partikel ausreicht, diese gegen die Schwerkraft zu halten. Durch den in Relation zur Magnetgröße großen Abstand zu benachbarten Magneten ist eine störende Feldüberlagerung praktisch nicht vorhanden. Nach dem Vorbeigleiten des Greifmagneten verbleiben die ferromagnetischen oder magnetisierten Objekte unabhängig von einer Bewegung der Transfeφlatte in ihren Positionen.
Die Greifmagnete sind als Pern-ianentmagnete und/oder Elektromagnete derart stml<-turiert und/oder angeordnet, daß ein starkes, partiell wirkendes Greiffeld entsprechend der Fläche einer Untermatrix entsteht, das vorzugsweise mit einer Zeile der magnetischen Partikel korrespondiert. Diese magnetische Greifanordnung wird senkrecht und/oder waagerecht zur Zeüenrichtung derart über die matrixförmig angeordneten magnetischen Partikel bewegt, daß bei der Relativbewegung von Trägeφlatte(n) und Greifanordnung die gesamte Matrixfläche überstrichen wird.
Um die magnetische Partikel auch in der unteren Trägeφlatte zu fixieren und eine eigenständige Bewegung durch die Wechselwirkungen zwischen benachbarten Magneten zu vermeiden, kann auch die untere Trägeφlatte eine Fixiermagnetmatrix enthalten. Zum Ablegen befindet sich unterhalb der unteren Trägeφlatte ein weiterer Greifmagnet.
Die Greifinagnete haben parallel zur Richtung der Relativbewegung zu den Trägeφlatten (Trägern) vorzugsweise trapezförmige (Verschnitte und sind mit ihren Schmalseiten (Polflächen) den Trägem zugekehrt. Sie können aus gefügten Schichten oder massiv sein, aus einem Stück bestehen.
Die Träger können ebene oder gefarimmte Platten sein, von denen jede an ihrer dem zugehörigen Greifmagnet abgewandten Fläche mit einem dem definierten Halten der Objekte dienlichen Profil versehen ist. Dieses Profil kann durch Ausnehmungen gebildet werden, wobei zwischen den Trägern, insbesondere den Ausnehmungswänden, und den Objekten haltende Oberflächenkräfte (Adhäsionskräfte) bestehen können.
Die Form der magnetischen Partikel oder Objekte ist grundsätzlich nicht festgelegt. Insbesondere sind sie von kugelsyrrimetrischer, radialsymmetrischer oder polyedrischer Form. Sie weisen einen Kern mit induzierbaren magnetischen Eigenschaften auf, der aus einem homogenen magnetisierbaren Material oder aus einem Kompound besteht, sowie eine fraktionelle Oberfläche, an welche Substanzen durch Adsoφtion, Quellung, ionische oder chemische Wechselwirkungen temporär oder permanent angebunden werden können. Der Kern ist so gestaltet, daß entweder eine permanente Magnetisierung vorliegt oder eine sehr hohe Magnetisierung in einem temporären äußeren Magnetfeld erfolgt und nach Entfernung des Magnetfeldes nur eine geringfügige Magnetisierung verbleibt. Die besonderen magnetischen Eigenschaften der Partikel ermöglichen die Translation eines einzelnen Partikels bei gleichzeitiger Überwindung der Rückhaltekräfte, welche das Partikel an einer bestimmten Position oder einem lokal begrenzten Kompartiment ausschließhch unter Verwendung eines äußeren Magnetfeldes fixieren, ohne dabei einen mittelbaren oder unmittelbaren Kontakt zur Quelle des Magnetfeldes zu fordern. Die Partikel können insbesondere bei Sortier- und Reorganisationsoperationen in Archivierungs- und Bibliotheksystemen bei der Herstellung und Analyse von an Festphasenträgern irnmobiüsierten Molekülbibliotheken sowie Bibliotheken biologischer oder physikalischer Bibliotheken Verwendung finden. Bei der Herstellung der magnetischen Partikel wird der Kern vorzugsweise nach dem Brace- Verfahren hergestellt, gesintert und
magnetisiert und die funktioneile BescWchtung durch radikalische Polymerisation von mindestens einem wasserlöslichen Monomer auf der Oberfläche der magnetischen .Partikel in einer Suspension mit einem organischen Lösungsmittel vorgenommen.
In den Fällen, in denen das magnetische Haften ausgeschlossen oder toleriert werden kann, wird die Verwendung permanentnragnetischer Partikel bevorzugt.
Die Erfindung wird nachstehend an Hand der schematischen Zeichnung zweier perspektivisch dargestellter Ausfübrungsbeispiele näher erläutert.
Es zeigen:
Fig. 1 die erfindungsgemäße Greif-Halte-Anordnung mit einem oberhalb angeordneten Greifmagneten und
Fig. 2 die erfindungsgemäße Greif-Halte-Anordnung mit einem unterhalb angeordneten Greif magneten.
Zwei ebene Trägeφlatten 10, 11 (eine obere und eine untere) sind in Fig. 1 an ihren einander zugewandten Flächen 12, 13 mit Ausnehmungen 14, 15 für magnetische oder magnetisierbare l gelförmige Partikel 16 versehen. Die Ausnehmungen 14, 15 jedes Trägers 10, 11 bilden ein gleichmäßiges Raster, in dem die Partikel 16 angeordnet sind. An ihren voneinander abgewandten Flächen 17, 18 sind die den magnetischen Fluß nicht wesentlich beeinflussenden Träger 10, 11 jeweils mit einer Matrix von permanenten Haltemagneten 19, 20 versehen, deren magnetische Kraft (ggf. im Zusammenwirken mit Oberflächenkräften) ausreicht, um die Partikel 16 entgegen der Schwerkraft in den Ausnehmungen 15 der jeweils oberen Platte 11 zu halten. Die Längen- und Breitenabmessungen a und b der Haltemagnete 19, 20 sind zum Erreichen einer definierten und reproduzierbaren Lage der Partikel 16 in den Ausnehmungen 14, 15 und damit zur Bildung einer unveränderlichen Partikelmatrix nicht größer als der Durchmesser d der Partikel 16. Allgemein lässt sich sagen, daß jedes haltende Magnetfeld in der Matrixebene einen Querschnitt aufweist, dessen Abmessungen nicht größer sind als die Abmessungen des magnetischen Objektes 16 bzw. seiner Projektion in der Matrixebene. Jedes der zurrnndest teilweise aus einem magnetischen Werkstoff bestehenden Partikel 16 weist einen radialsymmetrischen,
lαigelsymmetrischen oder polyedrischen Kern und eine funktionelle Hülle auf Die Abmessung der Partikel soll in mindestens einer Raumkoordinate > 50 μm sein. Kugelsymmetrische Partikel können einen Durchmesser von 100 μm bis 1 mm haben. Bei radialsymmetrischen Partikeln kann der Durchmesser 50 μm betragen und soll das Verhältnis der maximalen Abmessung zum Durchmesser den Faktor 1000 nicht übersteigen. Sind die Partikel polyedrisch ausgebildet, so soll das Verhältnis der größten zur kleinsten Abmessung nicht größer als 10 sein. Die funktioneile Hülle kann den Kern auch nur teilweise umgeben und besteht vorzugsweise aus mindestens einem mikroporösen Werkstoff.
Über dem oberen Träger 11 befindet sich in einem geringen Abstand h ein ttapezförmiger Magnetstab 21, der parallel zu einer Zeile 22 und zu einer Matrixkante 23 gerichtet ist und dessen Schmalfläche 24 die wirksame Polfläche ist. Der Magnetstab 21 ist rechtwinklig zur Matrixkante 23 und parallel zur Fläche 18 des Trägers 11 in Richtung des Pfeiles 25 bewegbar. Dabei zieht der Greifmagnet 21 zeilenweise die Partikel 16 aus den Ausnefanungen 14 in Richtung von Pfeile 26 nach oben in die Ausnehmungen 15 des Trägers 11, in denen sie exakt die gleiche mattixföπnige Anordnung haben wie in den Ausnehmungen 14 des Trägers 10, weil beide Träger gleich ausgebildet und angeordnet sind. Der Träger 11 dient im vorliegenden Fall als Transfeφlatte.
In Fig. 2 befindet sich die Transfeφlatte 11 über einem völlig gleich gestalteten und angeordneten Testträger 32 mit nratrixförmig angeordneten Ausnehmungen 27 und Haltemagneten 28. Ein ttapezförmiger Greifmagnet 30, der mit dem Greifmagneten 21 im wesentlichen übereiristimmt, befindet sich mit seiner schmalen Polfläche 31 in einem Abstand h unterhalb der Testplatte 32 und bewegt sich ausgehend von einer Matrixkante 35 rechtwinklig zu dieser und parallel zur die Haltemagneten 28 enthaltenden Unterfläche des Trägers 32 in Richtung eines Pfeiles 33. Dabei werden die Partikel 16 entgegen der W kungen der Haltemagneten 20 und von evtl. Adhäsionskräften zeilenweise in Richtung von Pfeilen 34 aus den Ausnehmungen 15 in die Ausnehmungen 27 gezogen und dort in unveränderter gegenseitiger Lage durch die Magnete 28 gehalten.
In den vorstehenden Ausfübrungsbeispielen gelten folgende Parameter:
- Das Material der Partikel ist Bariurnferrit.
- Die Dichte eines Partikels beträgt 5 g/cm3.
- Der Partikeldurchmesser d = 300 μm.
- Die Gewichtskraft eines Partikels liegt bei 0,7 μN.
- Es hat eine Oberflächenkraft von ca. 140 μN beim Durchstoßen der Phasengrenze.
- Es hat einen Anteil >50 Masse% an Magnetrnaterial.
- Besteht das Partikel aus ferromagnetischem Material, so hat es eine effektive Permeabilität von 10 - 100; eine Sättigungsfeldstärke >500 kA rn, eine Koerzitivfeldstärke Hς « 2 kA/m und eine remanente Magnetisierung MR « 2 kA m (Verhinderung des magnetischen Klebens).
- Besteht das Partikel aus permanentmagnetischem Material, so ist seine effektive Remanenzmduktion > 0,2 T und seine Koerzitivfeldstärke > 100 kA/m.
- Der Magnetstab 21 bzw. 30 hat eine Polbreite von 1 mm, einen
Keilwinkel von 60° und eine Höhe von 10 mm. - Der Abstand zweier benachbarter Haltemagnete 19 bzw. 28 bzw.29 beträgt 1 , 125 mm oder ein Vielfaches davon.
- Die Matrix (Trägeφlatte) kann 8 • 12 cm groß und in Teilbereiche unterteilt sein. Es versteht sich von selbst, daß die angegebenen Parameter nur Werte eines Ausfünrungsbeispiels sind, die in Abhängigkeit von der konkreten Anwendung und den sonstigen Erfordernissen erheblich variieren können. Ebenso ist die Erfindung nicht an die angegebene Kugelform der Partikel, an die ebene Form der Träger, an das angegebene Profil der die Partikel tragenden Trägerflächen, an die spezielle Quaderform der Haltemagnete und an die beschriebene prismatische Form des Greifmagneten gebunden. So können die Partikel auch eine polyedrische oder völlig unregelmäßige Form haben. Ihr vorzugsweise rotationssymmetrischer oder polyedrischer Kern soll sich durch eine sehr gute Magnetisierbarkeit in äußeren Magnetfeldern und eine sehr kleine verbleibende Magnetisierung nach dem Entfernen der äußeren Magnetfelder auszeichnen. Sie sollen eine funktioneile Hülle aufweisen, an welche Substanzen durch Adsoφtion,
Quellung bzw. mittels ionischer oder chemischer Wechselwirkung temporär oder permanent angebunden werden können. Die Träger können in einer oder in zwei Dimensionen gewölbt sein. Ihre Oberfläche kann für jedes Partikel mit einer leichten Vertiefung versehen oder eben gestaltet sein. Die Haltemagnete können bspw. auch die Form von flachen Zylindern haben. Die Greifmagnete können einen rechteckigen Querschnitt aufweisen oder aus in einer Reihe parallel zu einer Matrixkante angeordneten Einzelmagneten bestehen. Unter Beachtung der Forderung, daß sich die räumliche Überlagerung der Magnetkräfte möglichst wenig auf die matrixförmige Anordnung der Partikel auswirken soll, kann der Greifmagnetanordnung auch eine von einer Geraden abweichende Gestalt gegeben werden, wenn nur beachtet wird, daß die Greifmagnetanordnung sich im statischen Zustand nur über einem Teil der Matrix befindet. Entsprechend der A-nzahl der Teilbereiche einer Trägeφlatte (Titeφlatte) kann eine Anzahl von linienförmigen Greifrnagneten vorgesehen sein. Auch kann der Magnetstab rechtwinklig zu seiner Länge unterteilt sein.
Alle in der Beschreibung, den nachfolgenden Ansprüchen und der Zeichnung dargestellten Merlmiale können sowohl einzeln als auch in beliebiger Kombination miteinander erfϊndungswesentlich sein.
Bezugszeichenliste
10, 11 Träger(platten)
12, 13 zugewandte Flächen
14, 15, 27 Ausnehmungen
16 Partikel
17, 18 abgewandte Flächen
19, 20, 28 Haltemagnete
21, 30 Magnetstab (Greifmagnet)
22 Zeile
23 Matrixkante
24, 31 Schmal- (Pol-) fläche
25, 26, 33, 34 Pfeile
32 Testplatte (Träger) a, b Längen- und Breitenabmessungen d Durchmesser h Abstand