WO2002053127A1 - Agents for inhibiting or restoring skin damage caused by drying and method of evaluating the same - Google Patents

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WO2002053127A1
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Tetsuji Hirao
Hiroshi Fujita
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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to cosmetic or dermatological preparations for controlling or repairing skin damage (or rough skin) due to drying, and to a method for evaluating substances contained in such preparations.
  • NMF The natural moisturizing factor
  • stratum corneum Blank I.H.J.I. Dermatol., 18, 433 (1952), Blank I.H.J.I. Dermatol., 21, 259 (1953)
  • amino acids which are the main components of NMF, are produced by the degradation of filadarin protein derived from keratohyalin granules (Scott IR et al. Biochem Biophys. Acta., 719, 110-117 ( 1982), Horii I. et al., J. Dermatol., 10, 25-33 (1983)).
  • Filadharin is a protein consisting of 317 amino acids.
  • FR2 777 185-A1 includes a composition for treating cysts that combines a substance that stimulates filadalin synthesis with other active substances to favor regulation of water retention.
  • a composition for treating cysts that combines a substance that stimulates filadalin synthesis with other active substances to favor regulation of water retention.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-26272 discloses white rubin [or white lupine (Lupii ⁇ u [salbus)] has been reported to have an effect of increasing the mRNA of filaggrin in keratinocytes of humans and increasing the thickness of the stratum corneum.
  • WO99 / 47117 contains a composition containing a vitamin B3 compound that acts as a humectant and increases the level of skin proteins selected from filaggrin, keratin and invocrine, It is stated that the adsorption to the layer or the absorption capacity is enhanced.
  • the present inventors have studied the factors involved in drying and horny layer water content in human keratinocytes, and found that drying reduces the levels of filadarin protein and the expression of the gene.
  • the present invention is based on this finding.
  • a substance capable of significantly suppressing a decrease in filaggrin gene expression ability due to gas phase exposure of cultured human keratinocytes is sufficient in amount to suppress a decrease in the barrier function of the stratum corneum in human skin,
  • a skin external preparation comprising a base or an additive acceptable for use in cosmetics and Z or dermatological preparations.
  • the substance capable of significantly suppressing the decrease in the expression ability of filaggrin gene is a group consisting of a betaine compound and a derivative thereof, a polyol and a derivative thereof, a crude drug, and a substance having an antioxidant effect. Chosen from 1 One or more external skin preparations are provided.
  • the present invention provides a skin capable of suppressing a decrease in the barrier function and moisturizing function of the stratum corneum in human skin, which is a substance capable of significantly suppressing a decrease in the expression ability of filaggrin gene due to gas phase exposure of cultured human keratinocytes. It also relates to the use for the preparation of external preparations.
  • the present invention provides a composition comprising one or more selected from the group consisting of betaine compounds and their derivatives, polyols and their derivatives, crude drugs, and substances having antioxidant activity.
  • the present invention also relates to a method for suppressing or repairing skin damage due to drying, which comprises a step of applying to the skin of a mouse.
  • FIG. 1 is a graph showing the relative time-dependent change in the level of filadarin protein due to drying (gas phase exposure) of cultured human keratinocytes.
  • the average soil SEM value for trial n 4 to 5 is shown. Means that p ⁇ 0.01.
  • FIG. 3 is a graph showing the effect of glycerin in suppressing the decrease in filadarin protein level due to drying (gas phase exposure) of cultured human keratinocytes.
  • the right side of the paired bar shows an example of culture in the presence of 10% glycerin (the left side is control c ).
  • FIG. 5 is a graph having the same meaning as FIG. 4 except that a crude drug is used as a drug.
  • the concentration of each drug is 0.0025% of the dry residue concentration.
  • n 3, * means ⁇ ⁇ 0.05, ** means 1) ⁇ 0.01, *** means ⁇ ⁇ 0.001.
  • FIG. 6 is a graph having the same meaning as in FIG. 4 except that ascorbic acid and daltathione were used as drugs at the respective concentrations of ImM. * Means p ⁇ 0.001 and ** means ⁇ 0.01.
  • FIG. 7 shows a daraf having the same meaning as in FIG. 4 except that hypotaurine was used as a drug. * Means ⁇ ⁇ 0.05.
  • the ability to significantly reduce the decrease in the expression ability of filaggrin gene due to gas-phase exposure of cultured human keratinocytes means that, when evaluated by the evaluation method described below, a control (containing no test substance). This means that the decrease in the expression ability in the test substance-containing system can be statistically significantly suppressed as compared to the decrease in the expression ability in the system of (1).
  • skin injury means various changes and skin troubles that are not observed in healthy skin, such as rough skin, formation of fine wrinkles in the skin, and decreased skin flexibility.
  • any of the external preparations, uses and methods according to the present invention are included in the active ingredient as long as the above-mentioned decrease in expression ability can be significantly suppressed.
  • specific examples of such active ingredients include betaine compounds and their derivatives, polyols and their derivatives, crude drugs, and substances having an antioxidant effect.
  • Betaine compounds and their derivatives are defined as betaine (also referred to as glycine betaine) and its derivatives, as long as they meet the purpose of the present invention. Also, any compound included in the zwitterionic compound of the corresponding sultin (where the carboxyl of betaine is replaced by sulfo) may be used. Representative of such derivatives are saturated or unsaturated hydrocarbon chains in which one to three of the N-methyl groups of glycine betaine may be other branched or of the following formula:
  • hydrocarbon chain interrupted by an amide bond represented by (C IntelH 2 n CO NH (CH 2 ) m ⁇ ) (wherein, m and n are independently an integer of 1 to 30)
  • the length of the hydrocarbon chain between the quaternary ammonium group and the carboxyl or sulfo group is fluctuating (for example, having 2 to 6 carbon atoms), or betaine remains.
  • a polymer having a plurality of groups as pendant groups is exemplified. These may be cyclic compounds. Specific examples of such derivatives include, but are not limited to, those described above, as well as Arpuchi mouth betaine, desilbetaine, lauryl betaine, myristyl betaine, cetyl betaine, stearyl betaine, behenyl betaine, Lauramido propyl betaine, oleamido propyl betaine, no. Lumitami.
  • polyols include glycerin, 1,3-propanediol, Methyl-1,3-propanediol, 1,4-butanediol, 1,5-pentanediol, diglycerin, erythritol, dalconic acid, 1,2,6-hexanetriol, inositol, lactitol, maltitol, mannitol, Xylitol etc. Possible. In particular, glycerin, combined use of a sugar alcohol including the xylitol and the preferred.
  • “Crude drug” refers to a drug or folk medicine or a material obtained by subjecting a plant-derived material to drying, cutting, crushing, extracting, or the like as a raw material. If it is a plant, it does not matter plant family or genus.
  • a Baccharis plant of the family Asteraceae (Compositae), in particular, a crude drug derived from Baccharis geisselloids (carqueja (South America)) )]
  • a plant of the genus Achyrocline in particular, a herbal medicine, maceramista [macelamista (South America)], derived from the chyle cliche, ⁇ chyrocline satureoides, and a plant of the genus Achillo chillea (especially A chillea).
  • millefolium L. plants of the genus Hymus (Labiatae) of the Labiatae family; in particular, herbal extracts derived from Thymus serphyllum Linne subsp. serphyllum; Genus (Origanum) Plants, especially those derived from Majorana (Origanum majorana L.) Marjoramue kiss, a herbal medicine from the genus Scutellaria (especially Scutellaria baicalensis Georgi), and a herbal medicine from the genus Lavendula (Lavandula), especially a lavender oil from the lavender (Lavandula officinalis); Rosa plants of Rosa ro bur hii, especially herbal medicine Izayobara fruits and Prunus plants, especially Prunus lannesiana (Coir.
  • Preferred herbal medicines include, but are not limited to, herbal medicine paloazul, herbal medicine Maseramista and
  • the “substance having an antioxidant effect” may be any compound or substance (mixture, composition, etc.) as long as the purpose of the present invention can be achieved without adversely affecting the skin. From the perspective of not affecting the skin, Examples thereof include compounds or substances including those already used or proposed to be used as antioxidants in the field of cosmetics.
  • Such compounds include, but are not limited to, ascorbic acid and salts or derivatives thereof.
  • the salt or derivative include ascorbic acid derivatives such as magnesium ascorbate, sodium ascorbate and the like, alkyl ascorbate, phosphate ascorbate, sulfate ascorbate and darcoside ascorbate.
  • examples of the alkyl ascorbate include ascorbyl palmitate, ascorbyl isopalmitate, ascorbyl dipalmitate, ascorbyl diisopanolemitate, ascorbyl stearate, ascorbyl isostearate, ascorbyl distearate, and ascorbyl myristate.
  • Other derivatives include ascorbic acid polypeptide, ascorbyl magnesium phosphate, methylsilanol ascorbate, and ascorbyl phosphate Toco Fuwerirukariumu, etc. can be mentioned.
  • tocoprol and its derivatives, and derivatives thereof are not limited to, tocoprol esters such as tocofuryl acetate, tocofuryl linoleate, tocofuryl nicotinate, tocofuryl succinate, and the like;
  • tocopherol include ethylene oxide adducts of tocophore.
  • sulfur-containing amino acid-containing compounds including sulfur-containing amino acids themselves
  • their intermediate metabolites such as acetyl cysteine, methionine, cysteine, homocystine, glutathione, hypotaurine, cysteine sulfinic acid, cysteine acid
  • examples include thiocysteine, taurine, gencolic acid, cystationin, S-arylcysteine, lentonin, etyonin and the like.
  • hypotaurine is a major organ in many mammals, including humans, It is contained in the heart, brain, liver, etc. In addition, no side effects such as irritation to the skin, itching and rash have been reported, and it is an extremely safe amaminoethyl compound. It is to be noted that hypotaurine can be produced and used from an available thio compound such as cysteine by a generally known method, and a commercially available product can also be used. Accordingly, the present inventors are particularly strongly planning the use of hypotaurine.
  • the above-mentioned active ingredient is a combination of the above-mentioned crude drug and another active ingredient, more preferably, palo azul as a crude drug, glycerin and a saccharide having 4 to 6 carbon atoms.
  • Mention may be made of combinations of oral azul with glycerin and betaine compounds or derivatives thereof.
  • the above pharmaceutical preparations can be prepared according to a method known per se, for example, the method described in Hirokawa Medicinal Plant Encyclopedia, Editor Masao Kijima et al., Published in 1982 by Hirokawa Shoten Co., Ltd. it can.
  • the external preparation of the present invention may contain, in addition to the above-mentioned active ingredients, bases or additives commonly used in cosmetics and dermatological preparations, or other active ingredients.
  • a betaine compound, a polyol or a substance having an antioxidant effect as an active ingredient is added in an amount of 0.001 to 20% by weight, preferably 0.01%, based on the total weight of the external preparation. It can be up to 1.0% by weight.
  • herbal medicines can not be limited because the active ingredient content varies depending on the dosage form, the total production amount per preparations, at .0 0 0 1-2 0% by weight (dry matter basis, from about 5 1 0 _ 7 ⁇ 2 ⁇ 1 0 1 wt%), preferably at 0.0 1 to 1.0 wt% (dry solid basis may be from about 5 x 1 0 5 to 5 1 0 3 by weight.
  • dry matter basis from about 5 1 0 _ 7 ⁇ 2 ⁇ 1 0 1 wt%
  • dry solid basis may be from about 5 x 1 0 5 to 5 1 0 3 by weight.
  • the external preparation of the present invention refers to a substance applied to the skin as a cosmetic, a pharmaceutical, a quasi-drug, and therefore, its dosage form is also an aqueous type, a solubilizing type, an emulsion type, a powder type, a gel type, It can take a wide range of forms, such as ointment, cream, water-oil two-layer system, water-oil-powder three-layer system. That is, basic cosmetics can be widely applied to the above-mentioned various dosage forms in the form of facial cleanser, lotion, milky lotion, cream, jewel, essence (cosmetic), pack, mask and the like. If it is a makeup cosmetic, it can be widely applied to forms such as foundations. Furthermore, it can be widely applied to various ointments and the like as long as they are pharmaceuticals or quasi-drugs.
  • the form and form of the external preparation for skin of the present invention are not limited to these forms and forms.
  • the base component can be selected according to these dosage forms and forms, and as the base component or additive, water, lower alkanol, liquid oil and fat, solid oil and fat, waxes, ester oil, Hydrocarbon oils, silicone resins, silicones, anionic surfactants, anionic surfactants, cationic surfactants, amphoteric surfactants, nonionic surfactants, lower alcohols, sterols, water soluble Examples include polymers, metal ion sequestering agents, neutralizing agents, pH adjusters, antibacterial agents, fragrances, dyes, and the like.
  • the external preparations described above can be applied directly to volunteers to confirm the efficacy, but prior to that, another aspect of the present invention is to determine whether or not skin damage due to drying can be suppressed.
  • the human keratinocytes used in such an evaluation method can be any type of human keratinocytes that are capable of significantly discriminating changes in the amount of filaggrin protein and gene expression by culturing in the presence and absence of the test substance. It may be a cell. However, preferably, a cultured cell line consisting of normal cells derived from human foreskin and 3T3 cells (ATCCCRL-1658) derived from a mouse as a feeder layer (supporting cell) can be conveniently used. .
  • cell lines can be obtained, for example, by culturing 3T3 cells in a suitable Petri dish according to the method described in Rheinwald et al., Cell 6, 331-134 (1975), and mitomycin C After performing the treatment and forming the feeder cell layer in this way, normal human keratinocytes are seeded on the layer, and for example, 95% empty It can be prepared by culturing in a 5% carbon gas environment at 37 ° C until confluence.
  • a system cultured in the absence of the test substance is preferably treated in parallel with a culture performed in the presence of the test substance (test system). Culture is performed under various conditions in the presence, and then the amount of filaggrin protein after gas phase exposure ⁇ the expression level of the filadarin gene is obtained, and these values may be used as controls.
  • test substance is preferably added to the test system after the cultured human keratinocytes have reached confluence, and then incubated for a short period of time (for example, 30 minutes).
  • Such gas phase exposure of cultured human keratinocytes is preferably carried out after removing the medium, for example, by incubating at 37 ° C. in an environment of 95% air and 5% carbon dioxide. be able to. Such gas phase exposure can usually be completed by about 6 hours.
  • the cultured human keratinocytes exposed to the gas phase are subjected to a method known per se for measuring the amount of filaggrin protein or the expression level of the filaggrin gene.
  • the degree of efficacy of the test article can be evaluated.
  • Such an evaluation method is also useful for screening for a further active substance that can prevent skin damage associated with a decrease in filaggrin in human keratinocytes due to drying.
  • Percentages used in the description are by weight unless otherwise specified. ,
  • the medium contains DMEM—Ham's F12 (3: 1) with hydrocortisone, cholera enterotoxin, epidermal growth factor, insulin and 10% FBS.
  • 3T3 cells were treated with mitomycin C and used as a feeder monolayer (feeder cells).
  • Five human normal keratinocyte lxlO cells were seeded on 3T3 cells treated with mitomycin C, and cultured at 37 ° C in a 95% air-15% carbon gas environment until confluence. Gas phase exposure was performed by removing the culture supernatant. Each test sample was added 30 minutes before exposure to the gas phase and cultured at 37 ° C. A control to which no test substance was added was used as a control. Gas phase exposures were performed at 37 ° C for 0-6 hours.
  • filaggrin protein or filaggrin protein precursor was quantified by Western blotting. The outline is shown below.
  • the extracted protein was electrophoresed by SDS-PAGE, transferred to PDV F membrane, and subjected to antigen-antibody reaction using a mouse monoclonal antibody specific for filaggrin (anti-HUMAN Filaggrin MAb) as the primary antibody.
  • an antigen-antibody reaction was performed using a secondary antibody labeled with Horseradish peroxidase or Alkaline phosphatase.
  • the measurement was carried out using a coloring method or a chemical coloring method in which an enzymatic reaction was performed using a chromogenic substrate corresponding to the labeling enzyme.
  • Band quantification was performed using NIH images (analysis program).
  • RNA was extracted from cells exposed to the gas phase for a certain period of time using the AGPC method.
  • RT-PCR was performed on these RNAs as described below.
  • a primer specific for filaggrin was created based on the filaggrin base sequence reported by McKinley-Grant LJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 4848-4852 (1989).
  • mRNA is converted into cDNA once using reverse transcriptase, converted into type III, and subjected to a polymerase reaction (known reaction) using the above primers to measure filaggrin mRNA. Specified.
  • the PCR product was electrophoresed on an agarose gel, and the gel after electrophoresis was immersed in an ethidium bromide solution, and then DNA was measured.
  • the DNA band was quantified using NIH images (analysis program). Corrections were made using glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (G3PDH).
  • FIG. 1 shows the time-dependent changes in the amount of filaggrin protein when human keratinocytes were exposed to the gas phase. From the figure, it is clear that the drying significantly reduces the human keratinocyte filaggrin protein.
  • FIG. 2 shows the temporal change in the expression level of the filadarin gene in human keratinocytes due to the above gas phase exposure. From the figure, it is clear that the drying significantly reduces the expression of the human keratinocyte filaggrin gene. The decline has occurred within a relatively short time.
  • the gene expression before drying is set to 100%, and the gene expression after drying is set to 0%, and the suppression rate of the decrease in gene expression due to the addition of the drug is shown in%.
  • 0.5% of the active ingredient was added as an extract concentration.
  • Table 2 the composition was tested using the active ingredient and concentration (% by weight) indicated therein. ⁇
  • the above recovery rate (%) indicates the extent to which the test substance was restored to the filaggrin gene expression level in the untreated group to which no drying stimulus was applied, respectively.
  • the preparation according to the present invention reduces the water content of the stratum corneum due to drying of human keratinocytes, the protein content of filaggrin, which is a raw material for amino acids essential for maintaining the water content of the stratum corneum, and gene expression It can be confirmed that the decrease in the temperature can be suppressed significantly.
  • Behenyl alcohol 1.0 Stearyl alcohol 2.0 Squalane 1 0.0 Pentaerythyl tetraoctanoate 5.0 Lanolin 5.0 Paraben 0.3 Polyoxyethylene behenyl alcohol 1.0 Glycerin 1 0.0 Crude drug extract (crude carqueja) 0.2 Sodium acetylhyaluronate 0.1 Purified water Formulation example 2 (cream)
  • Cetostearyl alcohol 3.5 Squalane 20.0 Beeswax 3.0 Lanolin 5.0 Paraben 0.3 Polyoxyethylene (20) sonobitan monopalmitate 2.0 Stearate monoglyceride 2.0 Plant extract (herbal medicine Palo azul) 2.0 Vitamin A 2.0 Flavor
  • Liquid paraffin 5.0 Vaseline 2.0 Methylpolysiloxane 1.0 Stearyl alcohol 2.0 Behenyl alcohol 2.0 Hardened oil 1.0 Squalane 5.0 Stearic acid 2.0
  • Methylpolysiloxane 2.0 Decamethylcyclopentasiloxane 0.0 Polyoxethylene / methylpolysiloxane polymer 3.0 Citrate to dimethyldistearylammonium 3.0 Denatured alcohol prescribed by government 2.0 Glycerin 5. 0 Dipropylene glycol 3.0 Polyethylene glycol 1.0 Sodium metaphosphate 0.05 Plant extract (herbal medicine palo azul) 2.0 Plant extract (herbal medicine Sakura leaf extract) 1.0 Paraben
  • Methyl ⁇ polysiloxane 5.0 Decamethylcyclopentylsiloxane 10.0 Polyoxyxylene / methylpolysiloxane copolymer 0.5 Poly (oxyethylene.oxypropylene)
  • Methyl polysiloxane copolymer 0.5 Spherical alkyl polyacrylate 2.0 Glycerin 5.0 Plant extract (herbal medicine palo azul) 0.0 5 Plant extract (herbal medicine SEgon liquid SE) 2.0
  • Methylpolysiloxane 5.0 Decamethylcyclopentasiloxane 5.0 Behenyl alcohol 1.0 Styrene bean wax 1.0 Beesham wax 2.0 Glyceryl tri-2-ethylhexanoate 2.0 Cetyl octanoate 2. 0 Glycerin 4.0 Plant extract (herbal medicine palo azul) 0.1 Plant extract (herbal medicine Hamamelis). 0.2 Dipropylenedaricol 6.0 Trisodium edetate 0.05 Paraben
  • Vaseline 1.0 Methylpolysiloxane 2.0 Squalane 2.0 Glycerin 5.0 Cypropylenedaricol 3.0
  • Olefinoligomer 8.0 Vaseline 5.0 Ceresin 4.0 Squalane 8.0 Beeswax 1.0 Polyglycerol phosphate phosphate 5.0 Serine
  • Methylpolysiloxane 2.0 Behenyl alcohol 0.5 Bacyl alcohol 0.5 Hardened oil 3.0 Squalane 6.0 Tetra-2-ethylhexanoic acid pentaerythrite 2.0 Polyoxetylene glyceryl isostearate 1 .5 Polyoxyethylene glycerin monostearate 1.5 Glycerin 5.0 1,3-butylene glycol 5.0 erythritol 3.0 plant extract (herbal medicine palo azul) 0.05 potassium hydroxide 0.05 sodium metaphosphate 0.03 phenoxyethanol
  • Vaseline 5.0 Behenenoleanolecole 0.5 Hardened oil 1.5 Jojoba oil 2.5 Squalane 4.0 Pentaerythrate tetraoctanoate 3.0 Polyoxyxylene hardened castor oil 0.5 Glycerin 5.0
  • 1,3-butylene glycol 4.0 polyethylene glycol 3.0 palm oil fatty acid hydrolyzed collagen potassium solution 0.2 potassium hydroxide 0.08 trisodium edetate 0.05 xanthan gum 0.05 Polymer 0.2 0.2 Two-color agent
  • Cetostearyl alcohol 3.5 Squalane 20.0 Beeswax 3.0 Lanolin 5.0 Paraben 0.3 Polyoxyethylene (20) sonobitan monopalmitate 2.0 Stearic acid monoglyceride 2.0 Hipotaurine 0.1 Vitamin A 2.0 Fragrance
  • Cyclomethicone 30 Polyoxyethylene-methylpolysiloxane copolymer 1.5 Glycerin 5 Dipropylenedaricol 5 Xylitol 3 Talc 5 Paraben
  • Trimethylsiloxykeic acid 0.5 Spherical gay anhydride 0.5 Fine titanium oxide (hydrophobized product 30 nm) 7 Spherical polyethylene powder 2 Poly (oxyethylene'oxypropylene) *
  • Liquid paraffin 7 Vaseline 3 Decamethylcyclopentasiloxane 2 Behenylanolecole 2 Glycerin 5 Dipropylene dalicol 7 Polyethylene glycol 1 500 0 2 Xylitol 2 Jojoba oil
  • Isostearic acid 0.5 Stearic acid 0.5 Behenic acid 0.5 Pentaerythrit tetra-2-ethylhexanoate 3 Cetyl 2-ethylhexanoate 3 Glycerin monostearate 1 Polyoxyethylene glyceryl monostearate
  • Methyl polysiloxane 2 Behenyl alcohol 1 Bacyl alcohol 0.5 Glycerin 5
  • 1,3-butylene glycol 7 xylitol 2 erythritol 2 hydrogenated oil 3 squalane 6 tetra-2-ethylhexanoate pentaerythrit 2 polyoxoxylene glyceryl isostearate
  • Decamethylcyclopentasiloxane 1 5 Trimethylsiloxygeic acid 5
  • Methylpolysiloxane 3 Decamethylcyclopentasiloxane 4 Ethyl alcohol 5 Glycerin 6
  • Vaseline 5 Behenenorea noreco 0.4 Bacyl alcohol 0.4 Glycerin 7
  • 1,3-butylene glycol 7 xylitol 3 Polyethylene glycol 2 0 0 0 0 2 Hardened oil 2 Jojoba oil 2 Squalane 5 Isostearate 0.4 Tetra-2-ethylhexanoic acid pentaerythritol 2 Polyoxetylene hardened castor oil 0.5 Lauryl dimethylamino acetate betaine 0 .4 Potassium hydroxide

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Description

明 細 書
乾燥による皮膚傷害の抑制剤もしくは修復剤およびそれらの評価方法
技術分野
本発明は、 乾燥による皮膚傷害 （または肌荒れ） の抑制もしくは修復のための 化粧品または皮膚科用調製剤、 ならびにそのような調製剤に含められる物質の評 価方法に関する。
背景技術
角層水分量の保持に天然保湿因子 （NMF) が重要な働きをしている （Blank I. H. J. I. Dermatol.， 18， 433 (1952) , Blank I. H. J. I. Dermatol. , 21， 259 (1953) ) 。 NMFの主成分であるアミノ酸は、 ケラトヒア リン顆粒に由来するフイラダリンタンパクの分解によって産生されることが報告 されている （Scott I.R. et al. Biochem Biophys. Acta. , 719， 110— 1 17 (1982) ， Horii I. et al.， J. Dermatol.， 10, 25— 33 (19 83) ) 。 フイラダリンは 317個のアミノ酸からなるタンパク質である。 NM Fの主成分であるアミノ酸がフィラグリンに由来することが明らかになって以来、 乾燥肌を呈する病態とフイラダリンの関連性についての研究が進められている。 近年、 老人性乾皮症、 アトピー性疾患などの乾燥肌において角層中のアミノ酸が 減少していること （Horii I. et al. , Br. J. Dermatol. , 121, 587— 59 2 (1989) ， Tanaka M. et al.， Br. J. Dermatol.， 139, 618 - 6 21 (1998) ) 、 およびフイラダリンの発現が減少していること （Tezuka T. et al. , Dermatology, 188， 21— 24 (1994) , Seguchi T, et al. , Arch. Dermatol. Res. 288， 442— 446， （ 1996 ) ) が明らかになつ てきている。 また、 乾燥環境によって肌荒れ等の皮膚トラブルを生じることは良 く知られている。
このような背景からか、 FR2 777 185— A 1には、 保水能の調節に有 利に作用するためのフイラダリン合成を刺激する物質を他の活性物質と組み合わ せたシヮの処置用組成物が提案されている。 しかし、 フィラグリン合成を刺激す る物質が、 具体的に如何なる物質であるかについては記載がない。 また、 特開 2 000— 26272号公報には、 白色ルビン [またはシロバナルピナス （Lupii^u s albus) ] の種子の粉末に由来するタンパク質分解処理物がヒ卜のケラチノサ ィ卜のフィラグリンの mR NAを増加させ、 角層の厚みを増加する作用がある旨 の記載がある。 さらに、 W0 9 9 / 4 7 1 1 7には、 ビタミン B 3化合物を含む 組成物が保湿剤として作用し、 そしてフィラグリン、 ケラチンおよびインボクリ ンより選ばれる皮膚タンパク質のレベルを増加させ、 水分の角層への吸着もしく は吸収能を高めることが記轉されている。
発明の開示
上述のように、 従来から、 フィラグリンの産生量を上昇させ、 角層の厚みを増 加させるとか、 または角層への水分の吸収能を高める物質が提案されている。 し かし、 フィラグリンの産生に関与し、 しかも健康な皮膚状態を維持するとの、 よ り広範な観点から有効性が認められる物質または化合物の提供は依然として望ま れるであろう。
本発明者らは、 ヒトケラチノサイ 卜において、 乾燥と角層水分量に関与する因 子について検討した結果、 フイラダリンタンパク質のレベルと該遺伝子の発現が 乾燥により低下することを見い出した。
さらに、 ある一定の培養ヒトケラチノサイトを気相暴露した場合に、 フィラグ リン遺伝子の発現量が有意に低下し、 この現象が上記乾燥による皮膚傷害と相関 性を有することを見出した。 そして、 該培養ヒトケラチノサイ トを用いる培養系 で、 気相暴露によるフイラダリン遺伝子の発現量の低下を有意に抑制しうる物質 が、 上記乾燥による皮膚傷害を抑制ないしは修復しうることを見出した。
本発明はかかる知見に基づくものである。
したがって、 本発明によれば、 培養ヒトケラチノサイ卜の気相暴露によるフィ ラグリン遺伝子発現能の低下を有意に抑制しうる物質をヒト皮膚における角層の バリァ機能の低下を抑制するのに十分な量、 ならびに化粧品および Zまたは皮膚 科用製剤での使用が許容される基剤もしくは添加剤を含んでなる皮膚外用剤が提 供される。
本発明の好ましい態様では、 前記フイラグリン遺伝子発現能の低下を有意に抑 制しうる物質が、 ベタイン化合物およびそれらの誘導体、 ポリオールおよびそれ らの誘導体、 生薬、 ならびに抗酸化作用を有する物質からなる群より選ばれる 1 種または 2種以上である皮膚外用剤が提供される。
また、 本発明は、 培養ヒトケラチノサイ卜の気相暴露によるフィラグリン遺伝 子発現能の低下を有意に抑制しうる物質のヒト皮膚における角層のバリァ機能お よび保湿機能の低下を抑制することのできる皮膚外用剤の調製のための使用にも 関する。
その上、 本発明は、 ベタイン化合物およびそれらの誘導体、 ポリオ一ルおよび それらの誘導体、 生薬、 ならびに抗酸化作用を有する物質からなる群より選ばれ る 1種もしくは 2種以上を含む組成物をヒ卜の皮膚に塗布する段階を含んでなる 乾燥による皮膚傷害の抑制または修復方法にも関する。
また、 別の態様の本発明によれば、 化合物等が乾燥による皮膚傷害を防止しう るか否かを評価するための方法が提供される。 この評価方法は、
(A) 培養ヒトケラチノサイ トを用意し、
(B) 被験物の存在下で該培養ヒトケラチノサイ トを気相暴露した後、 該ケラ チノサイトにおけるフィラグリン遺伝子の発現能を検出し、 そして (C ) 検出されたフイラグリン遺伝子の発現能を対照のそれと比較し、 発現能 の多寡を該皮膚傷害の抑制能の指標とする、
ことを特徵とするものである。
図面の簡単な説明
図 1は、 培養ヒ卜ケラチノサイ 卜の乾燥 （気相暴露） によるフイラダリンタン パク質レベルの相対的な経時的変化を示すグラフである。 試行 n = 4〜5におけ る平均土 S EM値で表示している。 なお は p < 0. 0 1を意味する。
図 2は、 培養ヒトケラチノサイ トの乾燥 （気相暴露） によるフィラグリン遺伝 子の経時的な発現レベルの変化を示すグラフである。 試行 n = 4〜6における、 平均土 S EM値で表示している。 なお、 **は pく 0. 0 1を、 *は pく 0. 0 5 を意味する。
図 3は、 培養ヒトケラチノサイ 卜の乾燥 （気相暴露） によるフイラダリンタン パク質レベルの低下を抑制するグリセリンの効果を示すグラフである。 対になつ ている棒の右側が 1 0 %グリセリン存在下での培養例を示す （左側は対照である c ) 。 試行 n = 3〜6における、 平均土 S EM値により表示している。 なお、 **は p<0. 01を、 *は く0. 05を意味する。
図 4は、 培養ヒトケラチノサイ 卜の乾燥によるフィラグリン遺伝子発現低下に 対するグリセリンぉよびトリメチルダリシンの効果を示すダラフである。 試行 n =3における、 平均土 S EM値により表示している。 なお、 林は pく 0. 01で ある。 .
図 5は、 図 4と薬剤として生薬を用いる他は、 同様な意味を有するグラフであ る。 なお各薬剤濃度は乾燥残分濃度 0. 0025%である。 また、 n = 3であり、 *は ρ<0. 05、 **は1)<0. 01、 ***は ρく 0. 001を意味する。
図 6は、 薬剤としてァスコルビン酸およびダルタチオンを、 それぞれ ImMの 濃度で用いたこと以外は、 図 4と同様な意味を有するグラフである。 なお *は p<0. 001で、 **は <0. 01を意味する。
図 7は、 薬剤としてヒポタウリンを用いた他は図 4と同様な意味を有するダラ フである。 *は ρ<0. 05を意味する。
発明を実施するための最良の形態
本発明にいう、 「培養ヒトケラチノサイ 卜の気相暴露によるフィラグリン遺伝 子発現能の低下を有意に抑制しうる」 とは、 後述する評価方法によって、 評価し たときに、 対照 （被検物質不含） の系における上記発現能の低下に比べて、 被検 物質含有系における上記発現能の低下が統計的に有意に抑制しうることを意味す る。
また、 本発明にいう、 「皮膚傷害」 とは、 肌荒れや皮膚における小じわの形成、 皮膚の柔軟性の低下など、 健康な皮膚においては認められない様々な態様の変化、 皮膚トラブルを意味する。
本発明では、 上記発現能の低下を有意に抑制しうるものであれば、 いずれも本 発明に従う外用剤、 使用および方法における有効成分に包含される。 しかし、 か ような有効成分の具体的なものとしては、 ベタイン化合物およびそれらの誘導体、 ポリオールおよびそれらの誘導体、 生薬、 ならびに抗酸化作用を有する物質を挙 げることができる。
「ベタイン化合物およびそれらの誘導体」 は、 本発明の目的に沿うものであれ ば、 ベタイン （また、 グリシンべタインとも称されている） およびその誘導体、 ならびに対応するスルティン （ベタインのカルボキシルがスルホにいれ替わって いる） の双性イオン化合物に包含される如何なる化合物であってもよい。 かよう な誘導体の代表的なものとしてはグリシンべタインの N—メチル基の 1ないし 3 個が他の分枝していてもよい飽和もしくは不飽和炭化水素鎖または次式：
(C„H2n C O NH(C H 2)m-) で示されるアミ ド結合で中断された該炭化水素鎖 (式中、 mおよび nは独立して 1〜3 0の整数である）
で入れ替わっているか、 または、 第四級アンモニゥム基とカルボキシル基もしく はスルホ基との間の炭化水素鎖の長さが変動 （例えば、 炭素原子数 2〜6) して いるか、 あるいはべタイン残基をペンダント基として複数有する重合体が挙げら れる。 また、 これらは環状化合物であってもよい。 限定されるものでないが、 こ のような誘導体の具体例としては、 上記したものの他、 ァープチ口べタイン、 デ シルベタイン、 ラウリルべタイン、 ミリスチルベタイン、 セチルベタイン、 ステ ァリルべタイン、 ベへニルベタイン、 ラウラミ ドプロピルべタイン、 ォレアミ ド プロピルべタイン、 ノ、。ルミタミ .ドプロピルべタイン、 ァーブチ口べタイン、 ラウ リルスルタイン、 ココースルタイン、 ポリ (メタクリロイルォキシェチルべタイ ン） 、 ポリ （メタクリロイルォキシェチルベタイン一コー 2—ヒドロキシェチル メタクリル酸） 等を挙げることができる。 好ましいのは、 グリシンべタイン、 ス ルティン、 ポリ （メタクリロイルォキシェチルベタイン） 、 ポリ （メタクリロイ ルォキシェチルべタインーコ一 2—ヒドロキシェチルメタルメタクリル酸である c 「ポリオールおよびそれらの誘導体」 は、 1分子当たり 2個以上の水酸基を有 する化合物およびそれらの誘導体、 例えば、 エチレンォキシド付加物等を挙げる ことができる。 かかるポリオールの具体的なものとしては、 グリセリン、 1， 3 一プロパンジオール、 2—メチルー 1， 3—プロパンジオール、 1， 4一ブタンジ オール、 1， 5—ペンタンジオール、 ジグリセリン、 エリスリ トール、 ダルコン 酸、 1， 2, 6—へキサントリオール、 イノシトール、 ラクチトール、 マルチトー ル、 マンニトール、 キシリ トール等を挙げることができる。 特に、 グリセリン、 とキシリ トールを初めとする糖アルコールとの組み合わせ使用が好まし 、。
「生薬」 とは、 医薬品もしくは民間薬またはその原料として植物由来の素材に 乾燥、 切断、 粉砕や抽出等の操作を施して得たものを称し、 本発明の目的に沿う ものであれば、 植物の科または属を問わない。 しかし、 限定されるものでないが、 具体的には生薬として、 キク科 (Compositae) のバッカリス属 (Baccharis) 植 物、 特に、 ノくッカリス♦ジヱニステロィズ （Baccharis genistelloids) に由来 する生薬カルクェジャ [carqueja (南米） ] 、 アキロクリネ属 (Achyrocline) 植物、 特に、 アキ口クリネ，サチユレオイデス （^chyrocline satureoides) に 由来する生薬マセラミスタ [macelamista (南米） ] 、 およびノコギリソゥ属 （ chillea) 植物、 特に、 セィヨウノコギリソゥ (Achillea millefolium L. ) に 由来する生薬セィヨウノコギリソゥ ； シソ科 (Labiatae) のイブキジヤコゥ属 （ hymus) 植物、 特に、 イブキジヤコゥソゥ （Thymus serphyllum Linne subsp. serphyllum) に由来する生薬イブキジヤコゥエキス、 ハナハツカ属 (Origanum) 植物、 特に、 マョラナ (Origanum majorana L. ) に由来する生薬マジョラムェ キス、 タツナミソゥ属 (Scutellaria) 植物、 特に、 コガネバナ （Scutellaria baicalensis Georgi) に由来する生薬ォゥゴンおよびラベンドラ属 （Lavandula) 植物、 特に、 ラベンダー （Lavandula officinalis) に由来する生薬ラベンダー 油；バラ科 (Rosaceae) のバラ属 (Rosa) 植物、 特に、 ィザヨウバラ (Rosa ro bur hii) に由来する生薬ィザヨウバラ果実およびサクラ属 (Prunus) 植物、 特 に、 サ卜ザクラ (Prunus lannesiana (Coir.リ Wilson var. Spciosa (Koidz) Makino) に由来する生薬サクラリーフエキス；マンサク科 （^amelidaceae) CD マンサク属 (Hamamelis) 植物、 特に、 ハマメリス （Hamamelis virginiana L. ) に由来する生薬ハマメリス；イチャクソゥ科 (Pyrolaceae) のイチャクソゥ属 （P yrola) 植物、 特に、 イチャクソゥ (Pyrola japonicus Klenze) に由来する生 薬ィチヤクソゥ ；ならびにマメ科 (Leguminosae) のエイセンハードティア属 （E ysenhardtia) 植物、 特に、 エイセンハードティア 'ポリスタキア （ senhardti a polistachya) に由来する生薬パロアズル [palo azul (南米） ] 等を挙げる ことができる。 好ましい生薬は、 限定されるものでないが、 生薬パロアズル、 生 薬マセラミスタおよび生薬カルタエジャである。
「抗酸化作用を有する物質」 は、 皮膚に悪影響を及ぼすことなく、 本発明の目 的を達成できるものであれば、 いかなる化合物または物質 （混合物、 組成物等） であってもよい。 皮膚に悪影響を及ぼさないとの観点に立てば、 具体的なものと しては、 例えば、 ィ匕粧料の分野で、 抗酸化剤として既に使用されているか、 ある いは使用されることが提案されているものを包含する化合物または物質を挙げる ことができる。
このような化合物としては、 限定されるものでないが、 ァスコルビン酸および その塩もしくは誘導体が挙げられる。 塩もしくは誘導体としては、 例えば、 ァス コルビン酸マグネシウム、 ァスコルビン酸ナトリウム等、 ァスコルビン酸アルキ ルエステル、 ァスコルビン酸リン酸エステル、 ァスコルビン酸硫酸エステル、 ァ スコルビン酸ダルコシド等のァスコルビン酸誘導体を挙げることができる。 さら に具体的には、 ァスコルビン酸アルキルエステルとしては、 パルミチン酸ァスコ ルビル、 イソパルミチン酸ァスコルビル、 ジパルミチン酸ァスコルビル、 ジイソ パノレミチン酸ァスコルビル、 ステアリン酸ァスコルビル、 イソステアリン酸ァス コルビル、 ジステアリン酸ァスコルビル、 ミリスチン酸ァスコルビル、 イソミリ スチン酸ァスコルビル、 ジミリスチン酸ァスコルビル、 ジイソミリスチン酸ァス コルビル、 2—ェチルへキサン酸ァスコルビル、 ジ 2—ェチルへキサン酸ァスコ ルビル、 ォレイン酸ァスコルビル、 ジォレイン酸ァスコルビル等を挙げることが でき、 その他の誘導体としては、 ァスコルビン酸ポリペプチド、 リン酸ァスコル ビルマグネシウム、 メチルシラノールァスコルべ一ト、 リン酸ァスコルビルトコ フヱリルカリゥム等を挙げることができる。
さらに、 トコフヱロールおよびその誘導体、 該誘導体としては限定されるもの でないが、 酢酸トコフヱリル、 リノール酸トコフヱリル、 ニコチン酸トコフヱリ ル、 コハク酸トコフヱリル等のトコフヱロールエステル、 ならびにトコフヱレス ー5、 トコフヱレス一 1 0、 トコフヱレス一 1 2等のトコフヱロールのエチレン ォキシド付加物が挙げられる。 また、 含硫アミノ酸含有化合物 （含硫アミノ酸そ れ自体を包含する） およびそれらの中間代謝物、 例えば、 ァセチルシスティン、 メチォニン、 システィン、 ホモシスティン、 グルタチオン、 ヒポタウリン、 シス テインスルフィン酸、 システィン酸、 チォシスティン、 タウリン、 ジェンコール 酸、 シスタチォニン、 S—ァリルシスティン、 レンチォニン、 ェチォニン等を挙 げることができる。
これらのうち、 ヒポタウリンは、 ヒトを含めた多くの哺乳類の主要臓器、 例え ば心臓、 脳、 肝臓等に含有されるものである。 また、 皮膚に対する刺激、 かゆみ、 かぶれ等の副作用も報告されておらず、極めて安全性に優れたァミノェチル化合 物である。 なお、 ヒポタウリンはシスティン等の入手可能なチォ化合物から通常 公知の方法で製造して用いることが可能であり、 市販品を用いることも可能であ る。 したがって、本発明者らはヒポタウリンの使用を特に強く企画している。 本発明に従えば、 上記有効成分は上記に好ましいものとして挙げた生薬と他の 有効成分との、 組み合わせ、 より好ましくは、 生薬としてのパロアズル （palo azul) とグリセリンおよび炭素数 4〜6の糖アルコールのいずれかとの、生薬と してのパロアズルとグリセリンおよびダルタチオンもしくはヒポタウリンとの、 生薬としての生薬パロアズルとグリセリンおよびァスコルビン酸とを、 あるいは 生薬としての生薬/、。口アズルとグリセリンおよびべタィン化合物またはその誘導 体との組み合わせ使用を挙げることができる。 他方、 グリセリンおよび炭素数 4 〜6のいずれかと、 上記に具体的なものとして列挙した生薬、 特に、 生薬カルク ェジャ (carqueja (南米) ) 、生薬マセラミスタ unacelamista (南米) ) お よび/または生薬パロアズル （palo azul (南米） ） との組み合わせも、 有効成 分を組み合わせ使用する場合に好まレぃ態様である。
なお、 以上の製薬の調製は、 それ自体公知の方法、例えば、 廣川薬用植物大事 典、 編集者 木島正夫他、 昭和 5 5年、株式会社廣川書店発行に記載の方法に準 じて行うことができる。
本発明の外用剤には、上記の有効成分の他に、 化粧品およびノまたは皮膚科用 製剤に常用されている基剤または添加物、 あるいは他の有効成分を含めてもよい。 本発明の外用剤では、 有効成分としてのベタイン化合物、 ポリオール類または 抗酸化作用を有する物質を、 外用剤の総重量あたり、 0. 0 0 0 1〜2 0重量％、 好ましくは 0. 0 1〜1. 0重量％とすることができる。 また、 生薬は、 その剤型 によって有効成分含量が変動するので限定できないが、 調製剤の総産量あたり、 0. 0 0 0 1〜2 0重量％ (乾燥物換算で、 約5 1 0 _7〜2 < 1 0—1重量％) 、 好ましくは 0. 0 1〜1. 0重量％ (乾燥物換算で、約 5 x 1 0— 5〜5 1 0—3重 量 とすることができる。 いずれにしても、 それぞれ特有の使用態様について 後述する試験方法または評価方法に従って得られる結果をもとに、 さらには試験 的にボランティァ等で実使用した結果等を勘案すれば、 皮膚科学分野の専門家は 上記有効成分が効能を発揮するのに最適の使用量を容易に決定できるであろう。 本発明の外用剤は、 化粧料、 医薬品、 医薬部外品、 として皮膚に適用されるも のをさし、 従ってその剤型も水溶液系、可溶化系、乳化系、粉末系、 ゲル系、 軟 膏系、 クリーム、水—油 2層系、水一油一粉末 3層系など、 幅広い形態をとり得 る。 すなわち基礎化粧品であれば、 洗顔料、 化粧水、 乳液、 クリーム、 ジエル、 エッセンス （美容液） 、 パック、 マスクなどの形態に、 上記の多様な剤型におい て広く適用可能である。 メーキャップ化粧品であれば、 ファンデーション等の 形態に広く適用可能である。 さらに、 医薬品または医薬部外品であれば、 各種の 軟膏等の形態に広く適用可能である。 そして、 これらの剤型および形態に本発明 皮膚外用剤のとり得る形態が限定されるものでは無 、。
上記基剤成分は、 これらの剤型および形態に応じて、選ぶことができ、 そして 基剤成分もしくは添加剤としては、 水、 低級アルカノ一ル、 液体油脂、 固体油脂、 ロウ類、 エステル油、 炭化水素油、 シリコーン樹脂、 シリコーン、 陰イオン性界 面活性剤、 ァニオン系界面活性剤、 陽イオン性界面活性剤、 両性界面活性剤、 非 イオン性界面活性剤、 低級アルコール、 ステロール類、 水溶性高分子、 金属ィォ ン封鎖剤、 中和剤、 p H調整剤、 抗菌剤、 香料、 色素等を挙げることができる。 以上に述べた外用剤は、 直接ボランティアに適用して効能を確認することがで きるが、 それに先立って、 もう一つの態様の本発明である、 乾燥による皮膚傷害 を抑制しうるか否かについての物質の評価方法によって確認することもできる。 ' かかる評価方法で用いるヒトケラチノサイトは、 被検物質の存在下と不存在下 で、 それぞれ培養することにより、 フィラグリンタンパク質の量および遺伝子発 現量の変動が有意に識別できるものであれば、 いかなる細胞であってもよ 、。 し かし、 好適にはヒト包皮由来の正常細胞とフィーダ一レイヤー （支持細胞） とし てマウス由来の 3 T 3細胞 （A T C C C R L— 1 6 5 8 ) からなる培養細胞系 を都合よく用いることができる。 これらの細胞系は例えば、 Rheinwald et al. , Cell 6 , 3 3 1 - 3 4 4 ( 1 9 7 5 ) に記載の方法に従って、 3 T 3細胞を適 当なシャーレにて培養し、 マイトマイシン C処理を行ない、 こうして支持細胞層 を形成した後に、 該層上にヒト正常ケラチノサイトを播種し、 例えば、 9 5 %空 気一 5 %炭素ガス環境下で、 3 7 °Cにてコンフルェン卜になるまで培養すること で、 作成できる。
通常、 被検物質の不存在下で培養する系 （対照） は、 被検物質の存在下で培養 する （試験系） と平行して処理されるのが好ましいが、 予め、 被検物質の不存在 下の各種条件下で培養を実施し、 次いで気相暴露した後のフィラグリンタンパク 質の量ゃフイラダリン遺伝子の発現量の値を得ていて、 これらの値を対照として もよい。
なお、 試験系への被検物質の添加は、 培養ヒトケラチノサイ トがコンフルェン 卜に達した後行ない、 そのまま、 短時間 （例えば、 3 0分間） インキュベートす る様式が好ましい。
このような培養ヒトケラチノサイ卜の気相暴露は、 好ましくは、 培地を除去し た後に、 例えば、 9 5 %空気一 5 %炭酸ガス環境下で、 3 7 °Cにてインキュベー トすることにより、 行うことができる。 このような気相暴露は通常、約 6時間ま でに完了することができる。
こうして、 気相暴露した培養ヒトケラチノサイトは、 フィラグリンタンパク質 量またはフィラグリン遺伝子の発現量のそれ自体公知の測定法に供することで、 気相暴露によりヒトケラチノサイ トが受ける傷害の程度、 あるいは該傷害に対す る被験物の効能の程度を評価することができる。 このような評価方法は、 乾燥に よるヒトケラチノサイ トにおける Χ χο でのフイラグリンの低下に付随する 皮膚傷害を防止できる、 さらなる有効物質のスクリーニングにも有用である。 以下、 具体例を挙げて本発明をさらに説明するが、 これらの例は本発明を限定 することを意図するものでは無い。 説明中に用いるパーセンテージは、 特記しな い限り重量基準である。 ,
フィラグリン遺伝子発現量の測定試験：
( 1 ) 培養細胞
ヒト包皮由来の正常ケラチノサイ卜とマウス由来の 3 Τ 3細胞を用いた。 ( 2) 培養細胞用培地
培地は DMEM— H a m' s F 1 2 ( 3 ： 1 ) に、 ヒドロコルチゾン、 コレラ ェンテロトキシン、 上皮増殖因子、 インスリンおよび 1 0 % F B Sを含む。 (3)培養
Rheinwald et al.， Cell 6， 331— 344 (1975) に記載の方法に従つ て培養する。
概要を以下に示す。 3T3細胞をマイトマイシン Cによって処理し、 フィーダ 一レイヤー （支持細胞） として使用した。 ヒト正常ケラチノサイト lxlO5個 細胞をマイ トマイシン Cで処理した 3 T 3細胞上に播種し、 95%空気一 5%炭 素ガス環境下で、 37°Cにてコンフルェントになるまで培養した。 培養上清を除 去することにより気相暴露を行なった。 なお、 各被験物は気相暴露 30分前に添 加し、 37 °Cにて培養を行なった。 被験物を添加しないものを対照とした。 気相 暴露は 37 °Cにて 0— 6時間行なつた。
(4) フィラグリンタンパク質量の測定
上記培養系に、 各被験物を添加後、 一定時間気相暴露した細胞からタンパク質 を抽出した。 常法に従いウェスタンプロッティングにてフィラグリンタンパク質 またはフィラグリンタンパク質前駆体 （プロフィラグリン） を定量した。 概要を 以下に示す。 抽出したタンパク質を SDS— PAGEで泳動させた後に、 PDV F膜に転写し、 一次抗体としてフィラグリンに特異的なマウスモノクロ一ナル抗 体 （anti-HUMAN Filaggrin MAb) を用いて抗原一抗体反応を行なった。 その後、 二次抗体に Horseradish peroxidaseか Alkaline phosphataseで標識した抗体 を用いて抗原一抗体反応を行なった。 反応後、 標識酵素に対応する色素原基質を 用いて酵素反応を行う発色法または化学発色法を用いて、 測定を行なった。 バン ドの定量は NIHイメージ （解析プログラム） を用いて行なった。
(5) フイラダリン遺伝子発現量の測定
上記培養系に、 各被験物を添加後、 一定時間気相暴露した細胞から AG PC法 を用いて RN Aを抽出した。 これらの RNAに対して下記のように RT—PCR を行なった。 フィラグリンに特異的なプライマ一を McKinley- Grant L.J. et al. ， Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 86， 4848-4852 (1989) が報告しているフィラグリンの塩基配列に Sづき作成した。 RT— PCRは、 m RNAを一度逆転写酵素で cDN Aにし、 それを铸型にして、 上記プライマーを 用いてポリメラ一ゼ反応 （公知の反応） を行ない、 フィラグリンの mRNAを測 定した。 PCR産物はァガ口-スゲルにて電気泳動し、 電気泳動後のゲルをェチ ジゥムブロマイド溶液に浸漬したのちに、 DN Aを測定した。 DN Aバンドの定 量は NIHイメージ （解析プログラム） を用いて行なった。 補正はグリセルアル デヒド一 3—リン酸デヒドロゲナ一ゼ （G3PDH) を用いて ί亍なつた。
(6)結果
(6— 1) ヒトケラチノサイ トを気相暴露したときのフィラグリンタンパク質量 の経時的な変動を図 1に示す。 図より、 乾燥によりヒトケラチノサイトのフイラ グリンタンパク質は有意に低下することが明らかである。
(6-2)上記気相暴露によりヒトケラチノサイトのフイラダリン遺伝子発現量 の経時的な変動を図 2に示す。 図より、 乾燥によりヒトケラチノサイトのフイラ グリン遺伝子発現は有意に低下することが明らかである。 また、 その低下は比較 的短時間のうちに生じている。
(6-3) ヒトケラチノサイ トにおける気相暴露 （乾燥刺激） によるフィラグリ ンタンパク質量への傷害を抑制する作用を、 培養系への該試料 （10%グリセリ ン） の添加の有無によるフィラグリンタンパク質量で評価した。 結果を図 3に示 す。
(6-4)ヒトケラチノサイ 卜における気相暴露 （乾燥刺激） によるフイラダリ ン遺伝子発現を低下させる傷害を抑制する作用を、 培養系への該試料 （グリセリ ンおよびトリメチルダリシン） の添加の有無によるフィラグリン遺伝子発現量で 評価した。 結果を図 4に示す。
(6— 5) ヒトケラチノサイ トにおける乾燥によるフィラグリン遺伝子発現を低 下させる傷害を抑制する作用を、 培養系への生薬抽出物の添加の有無によるフィ ラグリン遺伝子発現量で評価した。 結果を図 5に示す。
(6-6) ヒトケラチノサイ トにおける乾燥によるフィラグリン遺伝子発現を低 下させる傷害を抑制する作用を、 培養系へのァスコルビン酸およびグルタチオン の添加の有無によるフイラダリン遺伝子発現量で評価した。 結果を図 6に示す。 (6-7) ヒトケラチノサイ卜における乾燥によるフィラグリン遺伝子発現を低 下させる傷害を抑制する作用を、 培養系へのヒポタウリンの添加の有無によるフィ ラグリン遺伝子発現量の変動を図 7に示す。 濃度依存性も同時に示す。 (6-8)培養ヒトケラチノサイトの乾燥によるフィラグリン遺伝子発現低下に 対するその他の有効成分および、 有効成分の組み合わせの効能を下記表 1および 2にそれぞれ示す。 表では、 乾燥前の遺伝子発現を 100%、 乾燥後の遺伝子発 現を 0%として、薬剤添加による遺伝子発現低下の抑制率を％にて示した。 表 1 では、 有効成分が、 エキス濃度として 0. 5%添加した。 また、 表 2では、 そこ に示されている有効成分および濃度 （重量％) の組成物を用いて試験された。 ヽ
生 薬 回復率 (%)
セィヨウノコギリソゥ 41.9
マジョラム 30.8
イブキジヤコウエキス 19.9
イチャクソゥ 13.0
ラベンタ'一 8.6
ハマメリス 37.4
ォゥゴンリキッド 65.0
サクラリーフ 30.8
ィザョイバラ果実 53.1
表 2
Figure imgf000015_0001
なお、 上記回復率 （％).は、 それぞれ被検物質の添加によって、 乾燥刺激を与 えていない無処置群におけるフィラグリン遺伝子発現レベルまでどの程度回復し たかを示す。
これらの図および表から、 本発明に従う調製剤は、 ヒトケラチノサイトが乾燥 によりうける角層水分量の低下を、 角層水分を保持するために必須なアミノ酸の 原材料となるフィラグリンのタンパク質量と遺伝子発現の低下を有意に抑制でき ることが確認される。
以下、 本発明に従う調製剤の処方例を示す。 すべて常法に従って調製できる。 なお、 調製剤における各成分の含有率は特記しない限り重量％を意味する。 処方例 1 (クリーム）
ベへニルアルコール 1. 0 ステアリルアルコール 2. 0 スクヮラン 1 0. 0 テトラオクタン酸ペンタエリスチル 5. 0 ラノリン 5. 0 パラベン 0. 3 ポリオキシエチレンベへニルアルコール 1. 0 グリセリン 1 0. 0 生薬抽出物 （生薬 carqueja) 0. 2 ァセチルヒアルロン酸ナトリウム 0. 1 精製水 処方例 2 (クリーム）
スクヮラン 1 0. 0 ミ リスチン酸イソプロピル 2 0. 0
3 5. 0 アルキル変性カルボキシビニルポリマ- 0. 0 5 ソノレビタンモノォレート 5. 0 ジプロピレングリコール 3. 0 生薬抽出物 （生薬 macelamista) 1. 0 精製水 処方例 3 (クリーム）
流動パラフィン 0. 0 •クタメチルシ： 5. 0
1， 3—ブチルグリコール 0. 0 グリセリン 3. 0 ァスコルビン酸誘導体 3. 0 トリメチルグリシン 0. 5 力ルボキシルビニルポリマー 0. 1 5 キサンタンガム 0. 2 5 ステアリン酸 1. 5 セチノレアルコール 0.5 ポリォキシェチレン（10)モノォレイン酸エステル 1.0 ステァリン酸モノグリセリ ド 1.0 エタノール 3.0 香料
精製水 処方例 4 (クリーム）
セトステアリルアルコール 3.5 スクヮラン 20.0 ミツロウ 3.0 ラノリン 5.0 パラベン 0.3 ポリオキシエチレン（20)ソノビタンモノパルミチン酸エステル 2.0 ステアリン酸モノグリセリ ド 2.0 植物抽出液 （生薬 Palo azul) 2.0 ビタミン A 2.0 香料
精製水 処方例 5 (クリーム）
タルク 3.0 二酸化チタン 5.0 ベンガラ 0.5 黄酸化鉄 1.4 黒酸化鉄 1.0 モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン 0.9 トリエタノールァミン 1.0 プロピレングリコール 5.0 生薬抽出物（またはトリメチルグリジンもしくはネオトレハロース） 1 . 0 ステアリン酸 2. 2 イソへキサデシルアルコール 7. 0 ステアリン酸モノグリセリ ド 2. 0 ラノリン 2. 0 パラフィン 8. 0 ノ、0ラベン
香料 処方例 6 (クリーム）
流動パラフィン 5. 0 ワセリン 2. 0 メチルポリシロキサン 1. 0 ステアリルアルコール 2. 0 ベへニルアルコーノレ 2. 0 硬化油 1. 0 スクヮラン 5. 0 ステアリン酸 2. 0
2 -ェチルへキサン酸セチル 4. 0 自己乳化型モノステアリン酸グリセリン 2. 0
4 -tert- 4 ' -メ トキシベンゾィノレメタン 0. 1 マカデミアナッツ油 1. 0 メタリン酸ナトリウム 0. 0 2 ブラセンタエキス 1. 0 パラベン
色剤
グリセリン 5. 0 シプロピレングリコール 5. 0 1， 3—ブチレンダリコール 3. 0 植物抽出液 （生薬 palo azul) 1. 0 植物抽出液 （植物 ィザヨウバラ果実） 0. 5 精製水 処方例 7 (クリーム）
メチルポリシロキサン 2. 0 デカメチルシクロペンタシロキサン 0. 0 ポリォキシェチレン ·メチルポリシ口キサン重合体 3. 0 ジメチルジステアリルアンモニゥムへクトライ ト 3. 0 政府所定変性アルコール 2. 0 グリセリン 5. 0 ジプロピレングリコール 3. 0 ポリエチレングリコール 1. 0 メタリン酸ナトリウム 0. 0 5 植物抽出液 （生薬 palo azul) 2. 0 植物抽出液 （生薬 サクラリーフエキス） 1. 0 パラベン
ェデト酸三ナトリウム 0. 0 5 色剤
香料
精製水 処方例 8 (クリーム）
メチ^^ポリシロキサン 5. 0 デカメチルシクロペン夕シロキサン 1 0. 0 ポリォキシェチレン ·メチルポリシ口キサン共重合体 0. 5 ポリ （ォキシエチレン .ォキシプロピレン）
メチルポリシロキサン共重合体 0. 5 球状ポリアクリル酸アルキル 2. 0 グリセリン 5. 0 植物抽出液 （生薬 palo azul) 0. 0 5 植物抽出液 （生薬ォゥゴンリキッ ド S E) 2. 0
1， 3 -ブチレングリコール 5. 0 塩ィ匕ナトリウム 2. 0 メタリン酸ナトリウム 0. 0 5 フヱノキシエタノール
ェデト酸三ナトリウム 0. 0 5 色剤
香料
精製水 処方例 9 (クリーム）
メチルポリシロキサン 5. 0 デカメチルシクロペンタシロキサン 5. 0 ベへニルアルコール 1. 0 ノくチノレアノレコ一ノレ 1. 0 サラシミツロウ 2. 0 トリ 2 -ェチルへキサン酸グリセリル 2. 0 オクタン酸セチル 2. 0 グリセリン 4. 0 植物抽出液 （生薬 palo azul) 0. 1 植物抽出液 （生薬ハマメリス） . 0. 2 ジプロピレンダリコール 6. 0 ェデト酸三ナトリウム 0. 0 5 パラベン
香料
精製水 処方例 1 0 (クリーム）
ワセリン 1. 0 メチルポリシロキサン 2. 0 スクヮラン 2. 0 グリセリン 5. 0 シプロピレンダリコール 3. 0
1， 3 -ブチレングリコール 3. 0 ポリエチレングリコ一ル 2. 0 植物抽出液 （生薬 palo azul) 2. 0 植物抽出液 （生薬 ォゥゴンリキッド S E) 1. 0 水酸化カリウム 0. 2 5 メタリン酸ナトリウム 0. 0 5 色剤
パラベン
キサンタンガム 0. 1 アクリル酸 ·メタクリル酸アルキル共重合体 0. 1 カルボキシビニルポリマ一 0. 5 精製水 処方例 1 1 (クリーム）
流動パラフィン 8. 0 ヮセリン 2. 0 メチルポリシロキサン 2. 0 ステアリルアルコール 2. 0 ベへニルアルコーノレ 2. 0 テトラオクタン酸ペンタエリスリッ ト 3. 0 イソステアリン酸ポリオキシェチレングリセリル 2. 0 モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン 2. 0 親油型モノステアリン酸グリセリン 2. 0 4 - tert -ブチル - 4' -メ トキシベンゾィルメタン 0. 0 5 パラメ トキシケィ皮酸 2 -ェチルへキシル 0. 5 ヒドロキシェチノレセノレロース 0. 5 力ルボキシビニルポリマー 0. 0 4 ェデト酸三ナトリウム 0. 0 5 植物抽出液 （生薬 palo azul) 1. 0 植物抽出液 （生薬 ラベンダ一油） 1. 0 グリセリン 5. 0 ジプロピレングリコール 5. 0 香料 精製水 処方例 1 2 (クリーム）
ワセリン 2. 0 メチルポリシロキサン 2. 0 ベへニルアルコール 0. 5 バチルアルコール 0. 5 ホホパ '油 3. 0 スクヮラン 2. 0 テトラオクタン酸ペンタエリスリッ ト 1. 0 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 0. 5 政府所定変性アルコール 5. 0 植物抽出液 （生薬 palo azul) 1. 5 植物抽出液 （生薬イチャクソゥ） 0. 5 グリセリン 5. 0
1， 3 -ブチレングリコール 5. 0 ポリエチレングリコール 2. 0 水酸化カリウム 0. 0 9 ノヽ0ラベン
ェデト酸三ナトリウム 0. 0 5 色剤
キサンタンガム 0. 0 5 メタリン酸ナトリウム 0. 0 5 カルボキシビ二ルポリマ- 0 . 2 5 精製水 処方例 1 3 (クリ一ム）
流動パラフィン 0 . 0 メチ^レポリシロキサン 5. 0 スクヮラン 5. 0 テトラ 2 -ェチルへキサン酸ぺンタエリスリット 5. 0 植物抽出液 （生薬 palo azul) 0. 0 5 植物抽出液 （生薬 イブキジヤコウエキス） 2. 0 1， 3 -ブチレングリコール 5. 0 エリスリ トール 5. 0 ポリエチレングリコール 5. 0 水酸化カリウム 0. 1 メタリン酸ナトリウム 0. 0 5 パラベン
ブエノキシエタノール
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0. 2 ポリビニルアルコール 0. 2 力ルボキシビニルポリマ一 0. 1 アクリル酸.メタクリル酸アルキル共重合体 0. 1 色剤
香料
精製水 残余 処方例 1 4 (クリーム）
流動パラフィン 5. 0 ヮセリン 5. 0 セレシン 2. 0 スクヮラン 5. 0 ミツロウ 0. 5 ジィソステアリン酸ポリグリセリル 5. 0 植物抽出液 （生薬 palo azul) 0. 0 5 植物抽出液 （生薬マジョラムエキス） 1. 0 ポリエチレン末
プロピレングリコール
グルタミン酸ナトリウム
セリン
グリシン
アラントイン
香料
塩化ナトリウム
精製水 処方例 1 5 (クリーム）
ォレフィンォリゴマー 8. 0 ワセリン 5. 0 セレシン 4. 0 スクヮラン 8. 0 ミツロウ 1. 0 リン酸ポリグリセリノレ 5. 0 セリン
メタリン酸ナトリウム 0. 0 5 植物抽出液 （生薬 palo azul) 0.5 植物抽出液 （生薬 セィヨウノコギリソゥ） 1.0 グリセリン 2.0
1, 3-ブチレングリコール 5.0 塩化ナトリウム
ポリエチレン末 0. パラベン
香料
色剤
精製水 処方例 16 (クリーム）
ォレフィンオリゴマー 6.0
18.0 ポリオキシエチレン ·メチルポリシロキサン共重合体 2.0 メチルフヱニルポリシロキサン 1.0 ステアリルアルコール 0.5 ベへニルアルコール 1.3 マカデミアナッツ油脂肪酸フィ トステリル 0.3 N-ステアロイル- L-グルタミン酸ナトリウム 0.9 ジメチルジステアリルアンモニゥムへクトライト 0.8 グリセリン 4.0 植物抽出液 （生薬 palo azul) 5.0 1， 3-ブチレングリコール 5.0 塩化ナトリウム 0.05 ハ °ラベン
フエノキシエタノール
色剤
香料 精製水 処方例 1 7 (乳液）
メチノレポリシロキサン 2. 0 デカメチルシクロペンタシロキサン 2. 0 スクヮラン 2. 0 政府所定変性アルコール 5. 0 グリセリン 5. 0
1 , 3 -ブチレンダリコール 5. 0 ポリォキシェチレンメチルグリコシド 5. 0 植物抽出液 （生薬 palo azul) 0. 0 2 水酸化カリウム 0. 1 メタリン酸ナトリウム 0. 0 5 パラベン
色剤
力ルボキシビニルポリマ一 0. 5 アクリル酸 ·メタタリル酸アルキル共重合体 0. 精製水 処方例 1 8 (乳液）
メチルポリシロキサン 2. 0 ベへニルアルコール 0. 5 バチルアルコール 0. 5 硬化油 3. 0 スクヮラン 6. 0 テトラ 2—ェチルへキサン酸ペンタエリスリッ ト 2. 0 イソステアリン酸ポリォキシェチレングリセリル 1. 5 モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン 1. 5 グリセリン 5. 0 1， 3—ブチレングリコール 5.0 エリスリ トール 3.0 植物抽出液 （生薬 palo azul) 0.05 水酸化カリウム 0.05 メタリン酸ナトリウム 0.03 フエノキシエタノール
カルボキシビニルポリマー 0.12 精製水 処方例 19 (乳液）
流動パラフィ ン 8.0 ワセリン 3.0
'ロキサン 1.0 ベへニルアルコ一ノレ 2.0 ホホバ油 1.0 ステアリン酸 1.0 ベへニル酸 0.5 テトラ 2-ェチルへキサン酸ペンタエリスリッ ト 3.0 2 -ェチルへキサン酸セチル 3.0 自己乳化型モノステアリン酸グリセリン 1.5 パラメ トキシケィ皮酸 2-ェチルへキシル 0.1 グリセリン 8.0 植物抽出液 （生薬 palo azul) 5.0 ジプロピレングリコール 5.0 ポリエチレングリコール 5.0 水酸化カリウム 0.1 メタリン酸ナトリウム 0.05 ェデト酸三ナトリウム 0.05 パラベン 色剤
香料
精製水 処方例 2 0 (乳液）
5. 0 ポリオキシエチレン ·メチルポリシロキサン重合体 3. 0 マカデミアナッツ油 1. 0 スクヮラン 2. 0 ヒドロキシステアリン酸コレステリル 0. 2 2 -ェチルへキサン酸セチル 2. 0 塩化ジステアリルジメチルアンモニゥム 0. 3 グリセリン 8. 0
1 , 3-ブチレングリコール 5. 0 植物抽出液 （生薬 palo azul) 3. 0 マルチチトール液 2. 0 ェデト酸三ナトリウム 0. 0 5 ゲイ酸アルミニゥムマグネシゥム 0. 3 パラベン
色剤
ィォン交換水 処方例 2 1 (乳液）
スクヮラン 0. 2 ヒドロキシステアリン酸コレステリル 0. 1 トリ 2-ェチルへキサン酸グリセリン 0. 4 ポリォキシェチレン硬化ヒマシ油 0. 4 ジィソステアリン酸ポリグリセリル 0. 3 変性アルコール 5. 0 グリセリン 2. 0 植物抽出液 （生薬 palo azul) 1. 0 ジプロピレングリコール 5. 0 ポリエチレングリコール 2. 0 水酸化カリウム 0. 6 ェデト酸三ナトリウム 0. 0 5 キサンタンガム 0. 2 ヒドロキシ工チノレセルロース 0. 0 3 力ルボキシビニルポリマー 0. 3 香料
パラベン
精製水 残余 処方例 2 2 (乳液）
ワセリン 5. 0 ベへニノレアノレコール 0. 5 硬化油 1. 5 ホホバ油 2. 5 スクヮラン 4. 0 テトラオクタン酸ペンタエリスリット 3. 0 ポリォキシェチレン硬化ヒマシ油 0. 5 グリセリン 5. 0
1 , 3 -ブチレングリコール 5. 0 ポリエチレングリコール 2. 0 植物抽出液 （生薬 palo azul) 1. 0 水酸化カリウム 0. 0 7 力ルボキシビニルポリマー 0. 2 パラベン
色剤 精製水 処方例 2 3 (乳液）
ヮセリン 2. 0 メチルポリシロキサン 2. 0 ベへニルアルコール 0. 3 バチルアルコーノレ 0. 3 ヒドロキシステアリン酸コレステリル 0. 1 4 - tert -ブチル- 4 ' -メ トキシベンゾィルメタン 0. 1 変性アルコール 3. 0 グリセリン 8. 0 植物抽出液 （生薬 palo azul) 1. 0
1， 3 -ブチレングリコール 4. 0 ポリエチレングリコール 3. 0 ャシ油脂肪酸加水分解コラーゲンカリウム液 0. 2 水酸化カリウム 0. 0 8 ェデト酸三ナトリウム 0. 0 5 キサンタンガム 0. 0 5 力ルボキシビニルポリマ一 0. 2 2 色剤
パラベン
香料
精製水 処方例 2 4 (乳液）
ヮセリン 0. 7 メチルポリシロキサン 0. 3 ベへニノレアノレコーノレ 0. 7 スクヮラン 2. 0 2 -ェチルへキサン酸セチル 0.5
N-ステアロイル -L-グルタミン酸ナトリウム 0.3 変性アルコール 3.0 グリセリン 4.0 ジプロピレングリコール 6.0
1, 3—ブチレングリコール 4.0 植物抽出液 （生薬 palo azul) 1.0 水酸化カリウム 0.07 メタリン酸ナトリウム 0.01 キサンタンガム 0.02 力ルボキシビニルポリマー 0.14 色剤
パラベン
香料
精製水 残余 処方例 25 (化粧水）
1, 3—ブチレングリコール 6.0 グリセリン 4.0 ォレイルアルコール 0.1
POE (20) ソルビタンモノラウリン酸エステル 0.5
POE (15) ラウリルアルコールエーテル 0.5 植物抽出液 （生薬 palo azul) 1.0 植物抽出液 （生薬ハマメリス） 0.5 エタノール 0.0 香料
色剤
精製水 処方例 26 (化粧水）
ソルビッ ト 4.0 ジプロピレンダリコール 6.0 PEG 1500 5.0
POE (20) ォレイルアルコールエーテル 0.5 メチノレセノレロース 0.2 クインズシ一ドエキス 0.1 植物抽出液 （生薬 palo azul) 0.5 植物抽出液 （生薬 ォゥゴンリキッド SE) 0.1 エタノーノレ 0.0 香料
色剤
精製水 処方例 27 (化粧水）
1, 3—ブチレングリコール 6.0 グリセリン 3.0 PEG 4000 3.0 オリ一ブ油 0.5 POE (20) ソルビタンモノステアリン酸エステル 1.5 POE (5) ォレイルアルコールエーテル 0.3 エタノーノレ 10.0 植物抽出液 （生薬 palo azul) 0.3 植物抽出液 （生薬 マジョラムエキス） 1.5 香料
色剤
精製水 処方例 28 (化粧水） ジプロピレングリコール 1.0 ソルビッ ト 1.0
POE (20) ォレイルアルコールエーテル 1.0 スルホ石炭酸亜鉛 0.2 クェン酸 0.1 エタノール 5.0 植物抽出液 （生薬 palo azul) 0.3 植物抽出液 （生薬 ィザョイバラ果実） 1.5 香料
色剤
精製水 処方例 29 (化粧水）
1, 3—ブチレングリコール 6.0 ジプロピレングリコール 6.0 PEG 400 6.0
POE (20) ソルビタンモノラウリン酸エステル 1.0 ポリォキシェチレンポリォキシプロピレンブロックポリマ- 1.5 エタノール 5.0 植物抽出液 （生薬 ォゥゴンリキッド SE) 1.0 植物抽出液 （生薬 ィザョイバラ果実） 0.5 香料
色剤
精製水 処方例 30 (クリーム）
ベへニルアルコール 1.0 ステアリルアルコール 2.0 スクヮラン 0.0 テトラオクタン酸ペンタエリスチル 5. 0 ラノリン 5. 0 パラベン 0. 3 ポリォキシエチレンベへニルアルコール 1. 0 グリセリン 0. 0 ヒポ夕ゥリン 0. 1 ァセチルヒアルロン酸ナトリウム 0. 1 精製水 処方例 3 1 (乳液）
スクヮラン 1 0. 0 ミリスチン酸イソプロピル 2 0. 0 デカメチルシクロペンタンへキサン 3 5. 0 アルキル変性カルボキシビニルポリマー 0. 0 5 ソルビタンモノォレート 5. 0 ジプロピレンダリコール 3. 0 グルタチオン 1. 0 精製水 残部 処方例 3 2 (乳液）
流動パラフィン 0. 0 ォクタメチルシクロテトラシロキサン 5. 0 1， 3—ブチルグリコール 0. 0 グリセリン 3. 0 ァスコルビン酸誘導体 3. 0 グルタチオン 0. 1 力ルボキシルビニルポリマ一 0. 1 5 キサンタンガム · 0. 2 5 ステアリン酸 1. 5 セチルァノレコーノレ 0.5 ポリオキシエチレン（10)モノォレイン酸エステル 1.0 ステアリン酸モノグリセリ ド 1.0 エタノール 3.0 香料
精製水 処方例 33 (クリーム）
セトステアリルアルコール 3.5 スクヮラン 20.0 ミツロウ 3.0 ラノリン 5.0 パラベン 0.3 ポリオキシエチレン（20)ソノビタンモノパルミチン酸エステル 2.0 ステアリン酸モノグリセリ ド 2.0 ヒポタウリン 0.1 ビタミン A 2.0 香料
精製水 処方例 34 (ファンデーション）
タルク 3.0 二酸化チタン 5.0 ベンガラ 0.5 黄酸化鉄 1.4 黒酸化鉄 1.0 モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン 0.9 トリエタノーノレアミン 1 0 プロピレングリコ一ノレ 5.0 ヒポタウリン 1. 0 ステアリン酸 2. 2 ィソへキサデシルアルコール 7. 0 ステアリン酸モノグリセリ ド 2. 0 ラノリン 2. 0 パラフィ ン 8. 0 ノヽ0ラベン
香料 処方例 3 5 (クリーム）
流動パラフィン 3 ワセリン
メチルポリシロキサン
ステアリルアルコール 1. 8 ベへニルアルコール 1. 6 グリセリン 8 ジプロピレンダリコール 5 マカデミアナッツ油 2 硬化油 3 スクヮラン 6 キシリ トール 3 ステアリン酸 2 ヒドロキシステアリン酸コレステリル 0. 5 2一ェチルへキサン酸セチル 4 自己乳化型モノステアリン酸グリセリン 3 水酸化カリウム 0. 1 5 メタリン酸ナトリウム 0. 0 5 トリメチノレグリシン 2 D L—な一トコフェローノレ 2— L一 ァスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム 1 酢酸 DL— α—トコフヱロール 0.1 パロアズル抽出液 （生薬 palo azul) 0.05 甜茶エキス 0.1 ノヽ0ラベン 適量 ェデト酸 3ナトリウム 0.05
4— t一プチルー 4' ーメ トキシジベンゾィルメタン 0.05 ジパラメ トキシ桂皮酸モノー 2—ェチルへキ酸酸グリセリル 0.05 ベンガラ 適量 黄酸化鉄 適量 カルボキシビニルポリマ一 0.05 精製水 残余 処方例 36 (クリーム）
流動パラフィン 8 ワセリン 3 メチルポリシロキサン 2 ステアリルアルコール 3 ベへニルアルコール 2 グリセリン 5 ジプロピレングリコール 4 キシリ トール 1 テトラ 2—ェチルへキサン酸ペンタエリスリット 4 ィソステアリン酸ポリォキシェチレングリセリル 2 モノステアリン酸ポリォキシェチレングリセリン
親油型モノステアリン酸ダリセリン 2 クェン酸 0.05 クェン酸ナトリウム 0.05 水酸化力リウム 0.015 パロアズル抽出液 （生薬 palo azul) 0. 1 カンゾゥフラボノィド 0. 1 パルミチンレチノール （1 0 0万単位—) 0. 2 5 酢酸 D L— 一トコフヱロール 0. 1 パラォキシ安息香酸エステル
フエノキシエタノール
ジブチルヒドロキシトルエン 0. 1 ェデ卜酸 3ナトリウム 0. 0 5
4— t一ブチル一4 ' ーメ ン 0. 0 1 パラメ トキシ桂皮酸 2—ェチルへキシル 0. 1 β—力ロチン 0. 0 1 ポリビニルアルコール 0. 5 ヒドロキシェチノレセルロース 0. 5 力ルボキシビニルポリマー 0. 0 5 精製水
香料 処方例 3 7 (保湿クリーム）
流動パラフィン 0 メチルポリシロキサン 2 グリセリン 0
1， 3—ブチレングリコール 2 エリスリ トール
キシリ トール 1. 5 ポリエチレングリコール 1 5 0 0 5 スクヮラン 5 テトラ 2—ェチルへキサン酸ペンタエリスリッ ト 5 水酸化カリウム 0. 1 パロアズル抽出液 （生薬 palo azul) 0. 0 8 メタリン酸ナトリウム 0. 0 5 酢酸トコフヱロ一ノレ 0. 0 5 パラォキシ安息香酸エステル
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0. 3 ポリビニルアルコール 0. 1 カルボキシビ二ルポリマー 0. 2 アクリル酸 ·メタクリル酸アルキル共重合体 0. 1 精製水 処方例 3 8 (クリーム （オイルフリー） ）
シクロメチコン 3 0 ポリオキシエチレン ·メチルポリシ口キサン共重合体 1. 5 グリセリン 5 ジプロピレンダリコール 5 キシリ トール 3 タルク 5 パラベン
パロアズル抽出液 （生薬 palo azul) 0. 0 3 フエノキシエタノール 0. 3 ェデト酸 3ナトリウム 0. 0 2 ジメチルジステアリルアンモニゥムへクトライ ト 0. 5 精製水
トリメチルシロキシケィ酸 0. 5 球状無水ゲイ酸 0. 5 微粒子酸化チタン (疎水化処理品 3 0 n m) 7 球状ポリエチレン粉末 2 ポリ （ォキシエチレン'ォキシプロピレン） *
メチルポリシロサン共重合体 処方例 3 9 (乳液）
流動パラフィン 7 ワセリン 3 デカメチルシクロペンタシロキサン 2 ベへニルァノレコール 2 グリセリン 5 ジプロピレンダリコール 7 ポリエチレングリコール 1 5 0 0 2 キシリ トール 2 ホホバ油
イソステアリン酸 0. 5 ステアリン酸 0. 5 ベへニン酸 0. 5 テトラ 2—ェチルへキサン酸ペンタエリスリッ ト 3 2—ェチルへキサン酸セチル 3 モノステアリン酸グリセリン 1 モノスチアリン酸ポリオキシエチレングリセリン
水酸化カリウム 0. 1 へキサメタリン酸ナトリウム 0. 0 5 グリチルレチン酸ステアリル 0. 0 5
L—アルギニン 0. 1 口一ヤノレゼリ一エキス 0. 1 酢酸トコフヱロール 0. 1 ヒアルロン酸ナトリウム 0. 1 パロアズル抽出液 （生薬 palo azul) 0. 0 5 パラベン
ェデト酸 3ナトリウム 0. 0 5
4一 tーブチルー 4' ーメ トキシジベンゾィルメタン 0. 1 パラメ トキシ桂皮酸 2—ェチルへキシル 0. 1 黄酸化鉄
力ルボキシビニルポリマ一 0. 1 5 精製水
香料 処方例 4 0 (乳液）
メチルポリシロキサン 2 ベへニルアルコール 1 バチルアルコール 0. 5 グリセリン 5
1 , 3—ブチレングリコール 7 キシリ トール 2 エリスリ トール 2 硬化油 3 スクヮラン 6 テトラ 2—ェチルへキサン酸ペンタエリスリッ ト 2 ィソステアリン酸ポリォキシェチレングリセリル
モノステアリン酸ポリォキシェチレングリセリン
パロアズル抽出液 （生薬 palo azul) 0. 水酸化カリウム
へキサメタリン酸ナトリウム 0. 0 5 フエノキシエタノール
力ルボキシビニルポリマ一 0. 1 1 精製水 処方例 4 1 (リンクルケア用乳液）
デカメチルシクロペンタシロキサン 1 5 トリメチルシロキシゲイ酸 5 ポリオキシエチレン ·メチルポリシロキサン共重合体 5 グリセリン 5
1， 3—ブチレングリコール 5 マルチトーノレ液 2 マカデミアナッツ油 2 スクヮラン 2 キシリ トール 3 ヒドロキシステアリン酸コレステリル 0. 5 2—ェチルへキサン酸セチル 2 塩化ジステアリルジメチルアンモニゥム 0. 2 L—ァスコルビン酸硫酸エステル 2ナトリウム 0. 1 D L— 一トコフエロール 2 - L - ァスコルビン酸リン酸ジエステル力リウム 0. 1 酢酸トコフヱロール 0. 0 5 魚コラーゲン 0. 4 コンドロイチン硫酸ナトリウム 0. 0 1 ヒアルロン酸ナトリウム 0. 1 パロアズル抽出液 （生薬 palo azul) 0. 1 パラベン
ェデト酸 3ナトリウム 0. 0 5 ジパラメ トキシ桂皮酸モノ一 2—ェチルへキサン酸グリセリル 0. 0 5 ゲイ酸アルミニゥムマグネシゥム 0. 3 精製水 処方例 4 2 (乳液）
メチルポリシロキサン 3 デカメチルシクロペンタシロキサン 4 ェチルアルコーノレ 5 グリセリン 6
1 , 3—ブチレングリコール 5 ポリォキシェチレンメチルグルコシド 3 ヒマヮリ油 1 スクヮラン 2 キシリ トール 3 水酸化カリウム 0. 1 へキサメタリン酸ナトリウム . 0. 0 5 ヒドロキシプロピルー 一シクロデキストリン 0. 1 グリチルリチン酸ジカリウム 0. 0 5 ビヮ葉エキス 0. 1 L -グルタミン酸ナトリウム 0. 0 5 ウイキヨウエキス 0. 1 ラベンダー油 0. 1 パロアズル抽出液 （生薬 palo azul) 0. 0 5 パラベン
ジモルホリノピリダジン 0. ベンガラ
黄酸化鉄
キサンタンガム 0. 力ルボキシビニルポリマ一 0. アクリル酸 ·メタクリル酸アルキル共重合体 0. 精製水 処方例 4 3 (乳液）
ワセリン 5 ベへニノレアノレコ一ノレ 0. 4 バチルアルコール 0. 4 グリセリン 7
1， 3—ブチレングリコール 7 キシリッ ト 3 ポリエチレングリコール 2 0 0 0 0 2 硬化油 2 ホホバ油 2 スクヮラン 5 イソステアリン酸 0. 4 テトラ 2—ェチルへキサン酸ペンタエリスリット 2 ポリォキシェチレン硬化ヒマシ油 0. 5 ラウリルジメチルアミノ酢酸べタイン 0. 4 水酸化カリウム
ピロ亜硫酸ナトリウム 0. 0 1 へキサメタリン酸ナトリウム 0. 0 5 グリチルリチン酸ジカリウム 0. 0 5 トリメチルダリシン 3 アルブチン 3 酵母エキス 0. 1 酢酸トコフヱロール 0. 1 チオタゥリン 0. 1 パロアズル抽出液 （生薬 palo azul) 0. 0 5 クララエキス 0. 1 フヱノキシエタノール
ベンガラ
クインズシ一ドエキス 0. 1 力ルボキシビニルポリマー 0. 2 精製水 残余 処方例 4 4 (化粧水）
エチルアルコール 5 グリセリン 2
1， 3—ブチレングリコール 5 ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンデシル
テトラデシノレエ一テノレ 0. 2 へキサメタリン酸ナトリウム 0. 0 3 トリメチルダリシン
キシリ トール 3 ポリァスパラギン酸ナトリウム 0. 1 D L— 一トコフエロール 2 - L - ァスコルビン酸リン酸ジエステル力リウム 0. 1 チォタウリン 0. 1 緑茶エキス 0. 1 パロアズル抽出液 （生薬 palo azul) 0. 0 5 ィリス根エキス 0. 1 フヱノキシエタノール 0. 1 2 エチレンジアミンヒドロキシェチル酢酸三ナトリウム （HEDTA) 0. 0 7 カルボキシビニルポリマ一カリウム 0. 0 9 精製水 残余 香料 . 処方例 4 5 (化粧水）
グリセリン 2
1， 3—ブチレングリコール 4 エリスリ トール 2 キシリ トール 3 パロアズル抽出液 （生薬 palo azul) 0. 2 ポリオキシエチレンメチルダルコシド 1 ポリォキシェチレン硬化ヒマシ油 0. 5 クェン酸 0. 0 2 クェン酸ナトリウム 0. 0 8 フヱノキシエタノール 0. 2 5 N—ヤシ油脂肪酸ァシル L—アルギニンェチル
DL—ピロリ ドンカノレポ、ン酸 0.
精製水 処方例 46 (化粧水）
ェチゾレアルコール 5 グリセリン 0.1 ジプロピレンダリコール 2 1， 3—ブチレングリコール 6 キシリ トール 6 ローズマリ一油 0.001 セージ油 0.001 クェン酸 0.02 クェン酸ナトリウム 0.08 へキサメタリン酸ナトリウム 0.03 ヒドロキシプロピル一 ーシクロデキストリン 0.1 ムクロジエキス 0.1 エイジッエキス 0.1 ユリエキス 0.1 ォゥバクエキス 0.1 トゲナシエキス 0.1 木苺エキス 0.1 ラベンタ'、一油 0.1 トウニンエキス 0.1 パロアズル抽出液 （生薬 palo azul) 0.1 アルギン酸ナトリウム 0.001 精製水 産業上の利用可能性 本発明の外用剤は、 ヒトケラチノサイ卜が乾燥によりうける角層水分量の低下 を有意に防止できるとともに、 角層の皮膚バリァ機能低下を抑制することができ る。 したがって、 本発明は化粧品または皮膚科用製剤の製造業において利用可能 である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 培養ヒトケラチノサイ卜の気相暴露によるフィラグリン遺伝子発現能の低 下を有意に抑制しうる物質をヒト皮膚における角層のバリア機能の低下および保 湿機能の低下を抑制するのに十分な量、 ならびに化粧品および Zまたは皮膚科用 製剤での使用が許容される基剤もしくは添加剤を含んでなる皮膚外用剤。
2. 該フィラグリン遺伝子発現能の低下を有意に抑制しうる物質が、 ベタイン 化合物およびそれらの誘導体、 ポリオールおよびそれらの誘導体、 生薬、 ならび に抗酸化作用を有する物質からなる群より選ばれる 1種もしくは 2種以上である 請求項 1記載の皮膚外用剤。
3. ベタイン化合物およびそれらの誘導体がグリシンべタイン、 スルティン、 y—ブチ口べタイン、 デシルべタイン、 ラウリルべタイン、 ミリスチルベタイン、 セチルベタイン、 ステアリルべタイン、 ベへニルベタイン、 ラウラミ ドプロピル ベタイン、 ォレアミ ドプロピルべタイン、 パノレミタミ ドプロピルべタイン、 ァー ブチ口べタイン、 ラウリルスルタイン、 ココースルタイン、 ポリ （メタクリロイ ルォキシェチルベタイン） およびポリ （メタクリロイルォキシェチルベタイン一 コー 2—ヒドロキシェチルメタクリル酸） からなる群より選ばれる請求項 2記載 の皮膚外用剤。
4. ポリオールおよびそれらの誘導体が、 グリセリン、 1 , 3—プロパンジォ ール、 2—メチル一 1 , 3—プロパンジオール、 1， 4一ブタンジオール、 1， 5—ペンタンジオール、 ジグリセリン、 エリスリ トール、 グルコン酸、 1 , 2, 6—へキサントリオ一ル、 イノシトール、 ラクチトール、 マルチトール、 マンニ ト一ルぉよびキシリ トールからなる群より選ばれる請求項 2記載の皮膚外用剤。
5. 生薬が、 キク科 (Compositae) のバッカリス属 （Bacchaj^s) 植物、 特に、 バッカリス ·ジヱニステロィズ （ cch ris genistelloids) に由来する生薬力 ルクェジャ [carqueja (南米） ] 、 アキロクリネ属 (Achyrocline) 植物、 特に、 アキロクリネ .サチユレオイデス （Achyrocline satureoides) に由来する生薬 マセラミスタ [macelamista (南米） ] 、 およびノコギリソゥ属 (Achillea 植 物、 特に、 セィヨウノコギリソゥ (Achillea millefolium L. ) に由来する生 薬セィヨウノコギリソゥ ； シソ科 (Labiatae) のイブキジヤコゥ属 （ ivmus) 植 物、 特にヽ イブキジヤコゥソゥ (Thymus serphyllum Linne subsp. serphyll um) に由来する生薬イブキジヤコウエキス、 ハナハツカ属 (Origanum) 植物、 特 に、 マョラナ (Origanum majorana L. ) に由来する生薬マジョラムエキス、 タ ツナミソゥ属 （Scutellaria) 植物、 特に、 コガネバナ (Scutellaria baicalen sis Georgi) に由来する生薬ォゥゴンおよびラベンドラ属 （Lavandula) 植物、 特に、 ラベンダー （Lavandula officinalis) に由来する生薬ラベンダー油； ラ科 （Rosaceae) のバラ属 （Rosa) 植物、 特に、 ィザヨウバラ （Rosa roxbur h ii) に由来する生薬ィザヨウバラ果実およびサクラ属 (Prunus) 植物、 特に、 サ 卜サクラ Prunus lannesiana (Corr. ) Wilson var. Sociosa (Koidz) Makino) に由来する生薬サクラリーフエキス；マンサク科 （Ham— ameli« aceae) のマンサク 属 (Hamamelis) 植物、 特 ίこ、 ヽマメリス (Hamamelis virginiana L. ) ίこ由来 する生薬ハマメリス；イチャクソゥ科 (Pyrolaceae) のイチャクソゥ属 (Pyrola) 植物、 特に、 イチャクソゥ (Pyrola japonicus Klenze) に由来する生薬イチ ャクソゥ ；ならびにマメ科 （Leguminosae) のエイセンハードティア属 (Eysenha rdtia) 植物、 特に、 エイセン ドティア 'ポリスタキァ (Eysenhardtia pol istachya) に由来する生薬パロアズル （palo azul (南米） ） からなる群より選 ばれる請求項 2記載の皮膚外用剤。
6. 抗酸化作用を有する物質が、 ァスコルビン酸およびその塩もしくは誘導体、 ならびに含硫アミノ酸含有化合物およびそれらの中間代謝物よりなる群から選ば れる請求項 2記載の皮膚外用剤。
7. 抗酸化作用を有する物質がグルタチオンおよびヒポタウリンから選ばれる 請求項 2記載の皮膚外用剤。
8. 生薬と、 ベタイン化合物およびそれらの誘導体、 ポリオールおよびそれら の誘導体ならびに抗酸化作用を有する物質からなる群より選ばれる 1種以上との 組み合わせを含んでなる請求項 2記載の皮膚外用剤。
9. 生薬としての生薬パロアズル （palo azul) とグリセリンおよび炭素数 4 6の糖アルコールのいずれかとを、 生薬としての生薬パロアズルとグリセリン およびグルタチオンもしくはヒポタウリンとを、 生薬としての生薬パロアズルと グリセリンおよびァスコルビン酸またはその塩もしくはその誘導体とを、 あるい は生薬としての生薬パロアズルとグリセリンおよびべタイン化合物またはその誘 導体とを含んでなる請求項 2記載の皮膚外用剤。
1 0. 生薬としての生薬パロアズル、 グリセリンおよびキシリ トールを含んでな る請求項 2記載の皮膚外用剤。
1 1. グリセリンおよび炭素数 4〜6の糖アルコールのいずれかと生薬を含んで なる請求項 2記載の皮膚外用剤
1 2. 生薬としての生薬パロアズル （palo azul) とグリセリンおよび炭素数 4 〜6の糖アルコールのいずれかとを、 生薬としての生薬パロアズルとグリセリン およびグルタチオンもしくはヒポタウリンとを、 生薬としての生薬パロアズルと グリセリンおよびァスコルビン酸またはその塩もしくはその誘導体とを、 あるい は生薬としての生薬パロアズルとダリセリンおよびべタイン化合物またはその誘 導体とを含んでなる皮膚外用剤。
1 3. 生薬としての生薬パロアズル、 グリセリンおよびキシリ トールを含んでな る請求項 1 2記載の皮膚外用剤。
1 4. 培養ヒトケラチノサイ トの気相暴露によるフィラグリン遺伝子発現能の低 下を有意に抑制しうる物質のヒト皮膚における角層のバリア機能の低下を抑制す ることのできる皮膚外用剤の調製のための使用。
1 5. 該フイラグリン遺伝子発現能の低下を有意に抑制しうる物質がベタイン化 合物およびそれらの誘導体、 ポリオールおよびそれらの誘導体、 生薬、 ならびに 抗酸化作用を有する物質からなる群より選ばれた 1種もしくは 2種以上である請 求項 1 4記載の使用。
1 6. 該フィラグリン遺伝子発現能の低下を有意に抑制しうる物質が、 生薬とし てのパロアズル （palo azul) とグリセリンおよび炭素数 4〜6の糖アルコール の 、ずれかとを、 生薬としてのパロアズルとグリセリンおよびダルタチオンもし くはヒポタウリンとを、 生薬としてのパロアズルとグリセリンおよびァスコルビ ン酸またはその塩もしくはその誘導体とを、 あるいは生薬としての生薬パロァズ ルとグリセリンおよびべタイン化合物またはその誘導体とを含んでなる請求項 1 4または 1 5記載の使用。
1 7. ベタイン化合物およびそれらの誘導体、 ポリオールおよびそれらの誘導体、 生薬、 ならびに抗酸化作用を有する物質からなる群より選ばれる 1種もしくは 2 種以上を含む組成物をヒトの皮膚に塗布する段階を含んでなる乾燥による皮膚傷 害の抑制または修復方法。
1 8. 該組成物が、 生薬としてのパロアズル （palo azul) とグリセリンおよび 炭素数 4〜6の糖アルコールのいずれかとを、 生薬としてのパロアズルとグリセ リンおよびグルタチオンもしくはヒポタウリンとを、 生薬としての生薬パロァズ ルとグリセリンおよびァスコルビン酸とを、 あるいは生薬としての生薬パロァズ ルとグリセリンおよびべタイン化合物またはその誘導体とを、 含んでなる請求項 1 7記載の方法。
1 9. 乾燥による皮膚傷害を抑制しうるか否かについての物質の評価方法であつ て、
(A) 培養ヒトケラチノサイ トを用意し、
( B) 被験物の存在下で該培養ヒトケラチノサイトを気相暴露した後、 該ケラ チノサイトにおけるフィラグリン遺伝子の発現能を検出し、 そして ( C ) 検出されたフイラグリン遺伝子の発現能を対照のそれと比較し、 発現能 の多寡を該皮膚傷害の抑制能の指標とする、
ことを特徴とする評価方法。
2 0. フイラダリン遺伝子の発現能が、 該ヒトケラチノサイ トにおけるフィラグ リンタンパク質の量またはフィラグリンの mRN Aの量の測定によって決定され る請求項 1 9記載の評価方法。
2 1 . 培養ヒトケラチノサイ トがヒト包皮由来の正常細胞を支持細胞上で培養し たものである請求項 1 9記載の評価方法。
2 2. 気相暴露した後の該ケラチノサイトにおけるフィラグリン遺伝子の発現能 が、 被験物の不存在下 （対照） の発現能の低下が被験物の存在下で抑制される場 合を、 該被験物が乾燥による皮膚傷害を抑制しうるものとして評価する請求項 1 9に記載の評価方法。
2 3. 気相暴露が培養ヒトケラチノサイトの培地を除去して行われる請求項 1 9 に記載の評価方法。
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