WO2002062778A2 - Antithrombotische verbindungen, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Antithrombotische verbindungen, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel Download PDF

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    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

Definitions

  • Antithrombotic compounds their preparation and their use as
  • the present invention relates to the compounds of the general formula
  • the present application thus relates to the new compounds of the above general formula I and their preparation, the pharmaceutical compositions containing the pharmacologically active compounds, their preparation and use.
  • one or two hydrogen atoms can each be replaced independently of one another by a C 3 alkyl group or
  • a hydrogen atom can be replaced by the group - (CH 2 ) P -R f , where
  • p is one of the numbers 0, 1, 2 or 3 and
  • R f is a hydroxycarbonyl-, C ⁇ _ 3 -alkoxycarbonyl-, aminocarbonyl-, C ⁇ _ 3 -Alkylaminocarbonyl-, di- (C ⁇ _ 3 -alkyl) -aminocarbonyl-, C 3 . 7 -cycloalkylamino-carbonyl-, N- (C ⁇ _ 3 -alkoxy-carbonylmethyl) -N- (C ⁇ .
  • A a straight-chain C ⁇ . 3 -alkylene group, in which one or two hydrogen atoms can be replaced independently of one another by a C ⁇ - 3 alkyl group, or
  • Ri an amino, C ⁇ . 5 alkylamino, C 3 . 7- Cycloalkylamino- or phenyl-C ⁇ . 3 -alkyl- amino group, each on the amine nitrogen atom by a phenylcarbonyl or phenylsulfonyl group or by a group in the alkyl part optionally by a carboxy group, an in vivo convertible group to a carboxy group, an amino, C 3 alkylamino or di - (. C ⁇ -C3 alkyl) amino-substituted C- ⁇ - 3 alkyl or C ⁇ _ 3 alkyl-carbonyl group may be substituted,
  • C- 3 alkyl amino-C. 3 -alkyl-, C ⁇ _ 3 -alkylamino- C- ⁇ -3-alkyl-, di- (C ⁇ _ 3 -alkyl) -amino-C ⁇ .. 3 -alkyl-, aminocarbonyl-, C ⁇ _ 3 -Alkylamino- carbonyl- or di - (C-
  • . 3 -alkyl-, C ⁇ _ 3 -alkyl carbonyl, phenylcarbonyl or phenylsulfonyl group can be replaced,
  • C ⁇ . 3 -alkyl groups-substituted amidino group can be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C- ⁇ - 3 alkyl or C ⁇ _ 3 alkoxy group,
  • R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C 3 alkyl group in which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, a C 2 3 alkenyl, C 2 3 alkynyl group , Hydroxy-, C ⁇ _ 3 alkoxy or trifluoromethoxy group,
  • R 3 is a hydrogen atom or a C 3 alkyl group
  • R 4 is a hydrogen atom or a C 3 alkyl group optionally substituted by a carboxy group or a group which can be converted into a carboxy group in vivo and
  • Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , R 6 and R 7 , where R 5 is a cyano group, an amidino group which is optionally substituted by one or two d-3-alkyl groups, an amino-C ⁇ _alkyl-, C- ⁇ - 3 -alkyl-amino-C- ⁇ - 3 -alkyl- or di- (C- 3 alkyl) amino-C. 3 -alkyl group,
  • R 6 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a trifluoromethyl, C 1 . 3 - alkyl-, hydroxy-, hydroxy-C- ⁇ _ 3 -alkyl-, C ⁇ - 3 -alkoxy-, C ⁇ . 3 -alkoxy-C ⁇ - 3 -alkyl-, carboxy-, carboxy-C ⁇ _ 3 -alkyl-, carboxy-C ⁇ . 3 -alkoxy-, C ⁇ _ 4 -alkoxy-carbonyloxy-, -C ⁇ - 4 -alkoxy-carbonyl-C ⁇ - 3 -alkoxy-, phenyl-C ⁇ . 3 -alkoxy-, amino-, C ⁇ _ 3 -alkylamino- or di- (C ⁇ - 3 -alkyl) amino group and
  • R 7 represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or a C 1 -C 3 alkyl group
  • an imino group which may be substituted by a C 1-4 alkyl group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom,
  • a phenyl ring can be fused to the 5- or 6-membered heteroaryl groups mentioned above via two adjacent carbon atoms and the bicyclic heteroaryl groups thus formed can be bonded via the heteroaromatic or carbocyclic part,
  • the carboxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals can be replaced by a group which can be converted into a carboxy group in vivo or by a group which is negatively charged under physiological conditions,
  • amino and imino groups mentioned in the definition of the radicals mentioned above can be substituted by a radical which can be split off in vivo.
  • radicals which can be split off in vivo.
  • groups are described, for example, in WO 98/46576 and by N.M. Nielsen et al. in International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987).
  • a convertible in vivo into a carboxy group is, for example, a hydroxymethyl group, an esterified carboxy group with an alcohol in which the alcoholic moiety is preferably a Ct 6 alkanol, a phenyl-C ⁇ _ 3 -alkanol, a C 3-9 -CycloaIkanol , where a C 5 . 8- Cycloalkanol can also be substituted by one or two C 3 alkyl groups, a Cs-s-cycloalkanol in which a methylene group in the 3- or 4-position by an oxygen atom or by a C-
  • 3 -alkoxycarbonyl- or C 2 -6-alkanoyl group substituted imino group is replaced and the cycloalkanol part additionally by one or two C ⁇ .
  • 3 -alkyl groups may be substituted, a C 4 _ 7 cycloalkenol, a C 3 -s-alkenol, a phenyl-C 3 .
  • R a is a Ci- ⁇ -alkyl, C. 5 7- cycloalkyl, phenyl or phenyl-C ⁇ - 3 alkyl group,
  • R b is a hydrogen atom, a C- ⁇ - 3 alkyl, C 5 . Cycloalkyl or phenyl group and
  • R c is a hydrogen atom or a C- ⁇ - represent 3 alkyl group
  • an imino or amino group in vivo for example a hydroxyl group, an acyl group such as one optionally by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, by C- ⁇ - 3 alkyl or C-
  • 3 -alkoxy groups mono- or disubstituted phenylcarbonyl group, where the substituents may be the same or different, a pyridinoyl group or a -C 6 alkanoyl group such as the formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl group, a 3rd , 3,3-trichloropropionyl or allyloxycarbonyl group, a C ⁇ _i 6 -alkoxycarbonyl or in which hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine or chlorine atoms, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl, Nonyloxycarbonyl, decy
  • R d and R e which may be the same or different, are hydrogen atoms or
  • saturated alkyl and alkoxy parts which contain more than 2 carbon atoms also include their branched isomers such as the isopropyl, tert-butyl, isobutyl group etc.
  • one or two hydrogen atoms can each be replaced independently of one another by a C 3 alkyl group or a hydrogen atom can be replaced by the group - (CH 2 ) P -R f , where
  • p is one of the numbers 0, 1, 2 or 3 and
  • R f is a hydroxycarbonyl, C 3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl,
  • A is a straight-chain C 3 alkylene group in which one or two hydrogen atoms independently of one another each by a C 1. 3 alkyl group can be replaced,
  • Ri an amino, C ⁇ . 3 alkylamino or C 3 . 7- Cycloalkylamino group, each on the amine nitrogen atom by a C ⁇ " 3 alkyl, C ⁇ - 3 alkylcarbonyl, carboxy-C- ⁇ . 3 -alkyl-, carboxy-C ⁇ _ 3 -alkylcarbonyl-, C ⁇ . 6 -alkoxy-carbonyl-C ⁇ . 3 -alkyl carbonyl or amino -C. 3- alkyl-carbonyl group can be substituted,
  • C ⁇ _ 3 alkyl amino C ⁇ . 3 -alkyl-, C 1 . 3 -alkylamino-C 1 . 3 - alkyl, aminocarbonyl or C ⁇ - 3 alkylamino-carbonyl group substituted 4- to 7-membered cycloalkyleneiminocarbonyl group, wherein
  • a hydrogen atom bonded to a nitrogen atom can be replaced by an acetyl, phenylcarbonyl or tert-butoxycarbonyl group, or a 2,5-dihydropyrrol-1-yl carbonyl group,
  • R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C ⁇ . 3 -alkyl-, C 2 -3-alkenyl-, C - 3 -alkynyl-, trifluoromethyl-, C ⁇ . 3 -alkoxy or trifluoromethoxy group,
  • R 3 is a hydrogen atom or a C ⁇ . 3 -alkyl group
  • R 4 is a hydrogen atom or a C ⁇ _ 3 alkyl group
  • Ar is a phenyl group substituted by the radicals R 5 , R ⁇ and R, where
  • R 5 is a cyano group, an amidino group optionally substituted by one or two C 3 alkyl groups, a hydroxyl, C 6 alkoxy carbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl or phenyl carbonyl group, an amino C 1 group. 3 -alkyl- or C ⁇ - 3 alkylamino-C ⁇ - 3 alkyl group,
  • R 6 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a trifluoromethyl, C 1 . 3 - alkyl, hydroxy, hydroxy -CC. 3 alkyl, C ⁇ alkoxy, carboxy, C ⁇ . 3 -alkoxy carbonyloxy, carboxy C 3 alkoxy or C 1 alkoxy carbonyl C 1 . 3 -alkoxy group and
  • R 7 is a hydrogen atom or a C ⁇ . 3 represents alkyl group
  • one or two hydrogen atoms independently of each other by a C ⁇ . 3 alkyl group can be replaced or
  • a hydrogen atom can be replaced by the group - (CH 2 ) P -R f , where
  • p is one of the numbers 0, 1, 2 or 3 and
  • R f is a hydroxycarbonyl, C ⁇ . 3 -alkoxycarbonyl-, N- (C ⁇ . 3 -alkyl) -amino-carbonyl-, di- (C ⁇ . 3 -alkyl) -aminocarbonyl-, N- (C ⁇ . 3 -alkoxy-carbonyl-methyl) -N- ( C ⁇ . 3 -alkyl) -aminocarbonyl-, N- (carboxymethyl) -N- (C ⁇ . 3 - alkyl) -aminocarbonyl- or a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino-carbonyl group
  • A is a -CH 2 -CH 2 group
  • A represents a -CH 2 group
  • R 1 to R are defined as mentioned above, but R 1 is bonded in the 4-position to the phenyl radical contained in formula I and
  • Ar represents a phenyl group disubstituted by the radicals R 5 and RQ, where R 5 is bound in the 3-position when RQ represents a hydrogen atom, or is bound in the 5-position when R 6 takes on a meaning other than that of the hydrogen atom, and one optionally by one or two C ⁇ . 3 -alkyl groups, a hydroxy, C ⁇ _ 6 alkoxy-carbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl or phenylcarbonyl group substituted amidino group, an amino-C ⁇ . 3 -alkyl- or C ⁇ - 3 alkylamino-C ⁇ . 3 alkyl group and
  • R ⁇ is a hydrogen atom or a hydroxy, C 1 bonded in the 2-position.
  • 3 -AI- koxy-, carboxy-C ⁇ . 3 -alkoxy-, C ⁇ . 3 -alkoxy-carbonyloxy- or C ⁇ _ 4 -alkoxy- carbonyl-C ⁇ - 3 -alkoxy group means
  • a hydrogen atom through a methyl, hydroxycarbonyl, C 3 alkoxy carbonyl, C 1. 3 -AlkylaminocarbonyI-, dimethylaminocarbonyl, pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, C ⁇ . 3 -Alkylaminocarbonylmethyl-, N- (hydroxy-carbonyl-methyl) - N- (C ⁇ _ 3 -alkyl) -amino-carbonyl-methyl-, N- (C ⁇ . 3 -alkoxy-carbonyl-methyl) -N- (C ⁇ - 3 -alkyl) -amino-carbonyl-methyl, hydroxycarbonylmethyl, C ⁇ . 3 -alkoxycarbonylmethyl or dimethylaminocarbonylmethyl group can be replaced,
  • Ri is bound in the 4-position of the phenyl radical of the formula I and
  • a C5-7 cycloalkylamino group on the amine nitrogen atom by a C ⁇ _ 3 alkyl, C ⁇ _ 3 alkylcarbonyl, amino-C ⁇ . 3 -alkylcarbonyl-, carboxy-C ⁇ . 3 -alkylcarbonyl- or C ⁇ ⁇ -alkoxy-carbonyl-C ⁇ _ 3 -alkyl-carbonyl group may be substituted, a 4- to 7-membered cycloalkyleneiminocarbonyl group
  • R 2 is a hydrogen atom or a bonded in 3- or, if R 3 represents a C 3 alkyl group, in the 5-position of the phenyl radical in formula I. 3- alkyl, ethenyl, ethynyl, trifluoromethyl or trifluoromethoxy group or a chlorine or bromine atom bonded in the 3-position,
  • R 3 is a hydrogen atom or a C 1 bonded in the 2-position of the phenyl radical in formula I. 3 -alkyl group,
  • R 4 is a hydrogen atom
  • Ar is a phenyl group disubstituted by the radicals R 5 and RQ, where
  • R 5 is bonded in the 3-position if R ⁇ represents a hydrogen atom, or is bonded in the 5-position if R 6 takes on a meaning other than that of the hydrogen atom, and one optionally by a C ⁇ _ 6 -alkoxy-carbonyl-,
  • R 6 represents a hydrogen atom or a hydroxy or C 3 - alkoxy-carbonyloxy group bonded in the 2-position
  • A is a -CH 2 -CH 2 group
  • Ri is a 4- to 7-membered cycloalkyleneiminocarbonyl or 2,5-dihydropyrrol-1-ylcarbonyl group bonded in the 4-position of the phenyl radical of the formula I,
  • R 2 is a hydrogen atom or a substituent bonded in 3- or, if R 3 is a C 3 alkyl group, in the 5 position of the phenyl radical in formula I selected from fluorine, chlorine, bromine, C 3 alkyl and trifluoromethyl,
  • R 3 is a hydrogen atom or a C 3 alkyl group bonded in the 2-position of the phenyl radical in formula I,
  • R is a hydrogen atom
  • Ar is a phenyl group disubstituted by the radicals R 5 and R 6 , where
  • R 5 is bound in the 5-position and one optionally by one or two C ⁇ . 3 alkyl groups, a C ⁇ . 6 -alkoxy-carbonyl or phenylcarbonyl group substituted amidino group and
  • R 6 represents a hydroxy group bonded in the 2-position
  • the compounds of general formula I are obtained by processes known per se, for example by the following processes:
  • a hydrogen atom can be replaced by the group - (CH 2 ) P -R f , where p and R f are defined as mentioned at the outset,
  • Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , R ⁇ and R 7 , where R 6 and R 7 are defined as mentioned at the outset and R 5 is an amidino group:
  • A is a straight-chain C ⁇ alkylene group in which one or two hydrogen atoms can be replaced independently of one another by a C ⁇ _ 3 alkyl group or a hydrogen atom can be replaced by the group - (CH 2 ) P -R f , where p and R f are defined as mentioned above, or a bond and
  • Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , R ⁇ and R 7 , where
  • R 5 represents a cyano group and R 6 and R 7 are defined as mentioned at the beginning
  • n represents the number 0 or 1
  • X represents a hydroxyl or C 4 alkoxy group or a chlorine atom
  • R 1 to R 3 are defined as mentioned at the outset, or with their reactive derivatives and subsequent conversion of the cyano compound thus obtained into an amidino compound.
  • the acylation is advantageously carried out with a corresponding halide or anhydride in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile, dimethylformamide, sodium hydroxide solution or sulfolane, if appropriate in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile, dimethylformamide, sodium hydroxide solution or sulfolane, if appropriate in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160
  • the acylation can also be carried out with the free acid, if appropriate in the presence of an acid-activating agent or a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, hydrogen chloride, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexyl- carbodiimide / N-hydroxysuccinimide or 1-hydroxy-benzotriazole, N, N'-carbonyldiimidazole, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyl-uronium tetrafluoroborate / N-methyl-morpholiri , O- (Benzotriazol-1-yl)
  • A is a straight-chain C 3 alkylene group in which one or two hydrogen atoms can each be replaced independently of one another by a C 3 alkyl group, and
  • Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , R ⁇ and R 7 , where R 6 and R are defined as mentioned at the outset and R 5 is an amidino group:
  • A is a straight-chain C 3 alkylene group in which one or two hydrogen atoms can be replaced independently of one another by a C 3 alkyl group
  • Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , Re and R 7 , where R ⁇ and R 7 are defined as mentioned at the outset and R 5 represents a cyano group
  • Z 1 represents a leaving group such as a halogen atom or a sulfonyloxy group, for example a chlorine, bromine or iodine atom or a trifluoromethylsulfonyloxy group, and subsequent conversion of the thus obtained Cyano compound into an amidino compound.
  • the alkylation is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide or sulfolane with an alkylating agent such as a corresponding halide or sulfonic acid ester, e.g.
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide or sulfolane
  • an alkylating agent such as a corresponding halide or sulfonic acid ester, e.g.
  • methyl iodide ethyl bromide, dimethyl sulfate or benzyl chloride
  • a tertiary organic base preferably at temperatures between 0 and 100 ° C.
  • Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , R 6 and R 7 , where R ⁇ and R 7 are defined as mentioned at the outset and R 5 represents an amidino group,
  • n the number 0 and A a straight-chain C ⁇ . 3 -alkylene group in which one or two hydrogen atoms independently of one another each by a C ⁇ . 3 alkyl group can be replaced, or m is 2, n is 0 and A is a bond:
  • A is a straight-chain C 3 alkylene group in which one or two hydrogen atoms independently of one another each by a C 1. 3 alkyl group can be replaced, or a bond, and
  • Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals Rs, R ⁇ and R, where R ⁇ and R 7 are defined as mentioned at the outset and R 5 is a cyano group,
  • R 1 to R 3 are defined as mentioned at the outset
  • m represents the number 1 or 2
  • Z 2 represents a leaving group such as a halogen atom or a sulfonyloxy group, for example a chlorine, bromine or iodine atom or a trifluoromethylsulfonyloxy group, and. subsequent conversion of the cyano compound thus obtained into an amidino compound.
  • the alkylation is optionally in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide or sulfolane with an alkylating agent such as a corresponding halide or sulfonic acid ester, for example with methyl iodide, ethyl bromide, dimethyl sulfate or benzyl chloride, if appropriate in the presence of a tertiary organic base or in the presence of an inorganic base, advantageously at temperatures between 0 and 150 ° C., preferably at temperatures between 0 and 100 ° C.
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene
  • Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , R ⁇ and R 7 , where R 6 and R 7 are defined as mentioned at the outset and R 5 is an amidino group,
  • n is the number 0
  • A is a straight-chain C 3 alkylene group in which one or two hydrogen atoms can be replaced independently of one another by a C 3 alkyl group, or
  • R 1 to R 4 are defined as mentioned at the outset and m represents the number 0, 1 or 2, with an aldehyde of the general formula
  • A is a straight-chain C 3 alkylene group in which one or two hydrogen atoms can each be replaced independently of one another by a C 3 alkyl group, or a bond
  • Ar one substituted by the radicals R 5 , R 6 and R 7 Phenyl or naphthyl group, where R ⁇ and R 7 are defined as mentioned at the beginning and R 5 represents a cyano group, and subsequent conversion of the cyano compound thus obtained into an amidino compound.
  • the reductive alkylation is preferably carried out in the presence of a complex metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, zinc borohydride, sodium triacetoxyborohydride or borane / pyridine, preferably at a pH of 1-7, optionally in the presence of a dehydrating agent such as molecular sieve or titanium IV isopropylate and at room temperature or with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, for example in the presence of palladium / carbon, at a hydrogen pressure of 1 to 5 bar, preferably at temperatures between 20 ° C and the boiling point of the solvent used.
  • a complex metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, zinc borohydride, sodium triacetoxyborohydride or borane / pyridine
  • a dehydrating agent such as molecular sieve or titanium IV isopropylate
  • a hydrogenation catalyst for example in the presence
  • Ri to R, m, n and A are defined as mentioned at the beginning
  • Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R ⁇ and R 7 , where R 6 and R7 are defined as mentioned at the beginning, and
  • Z 3 is an alkoxy or aralkoxy group such as the methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy or benzyloxy group or an alkylthio or aralkylthio group such as that
  • R 8 and Rg which may be the same or different, each have a hydrogen atom or a C ⁇ . 3 -Alkylou mean, or with its salts.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 80 ° C, with an amine of the general formula IX or with a corresponding acid addition salt such as ammonium carbonate or ammonium acetate.
  • a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, tetrahydrofuran or dioxane
  • a compound of the general formula VIII is obtained, for example, by reacting a corresponding cyano compound with a corresponding alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or benzyl alcohol in the presence of an acid such as hydrochloric acid or by reacting a corresponding amide with a trialkyloxonium salt such as triethyloxonium tetrafiuorbora.t in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at 20 ° C, or a corresponding nitrile with hydrogen sulfide expediently in a solvent such as pyridine or dimethylformamide and in the presence of a base such as triethylamine and subsequent alkylation of the thioamide formed with a corresponding alkyl or aralkyl halide.
  • a corresponding cyano compound with a corresponding alcohol such as
  • Ar represents a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R5, R ⁇ and R 7 , R 1 to R 4 , R 6 , R 7 , A, m and n are defined as mentioned at the outset and R 5 represents a cyano group, and optionally subsequent alkylation with a compound of the formula
  • Z 4 represents a leaving group such as a halogen atom or a sulfonyloxy group, for example a chlorine, bromine or iodine atom or a trifluoromethylsulfonyloxy group.
  • the catalytic hydrogenation is countered with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon, platinum in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar, or, for example, with Raney nickel, preferably in methanolic ammonia solution ,
  • the optionally subsequent alkylation is expediently carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide or sulfolane with an alkylating agent such as a corresponding halide or sulfonic acid ester, e.g.
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide or sulfolane
  • an alkylating agent such as a corresponding halide or sulfonic acid ester, e.g.
  • methyl iodide ethyl bromide, dimethyl sulfate or benzyl chloride
  • a tertiary organic base preferably at temperatures between 0 and 100 ° C.
  • n the number 0, A is a straight-chain C 3 alkyl group, in which one or two hydrogen atoms can be replaced independently of one another by a C 3 alkyl group, and
  • Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , R ⁇ and R 7 , where R 6 and R7 are defined as mentioned at the outset and R 5 is an amidino group:
  • R in the R 1 to R 3 are defined as mentioned at the outset and Z5 represents a leaving group such as a halogen atom or a sulfonyloxy group, for example a chlorine, bromine or iodine atom or a trifluoromethylsulfonyloxy group,
  • A is a straight-chain C 3 alkylene group in which one or two hydrogen atoms can each be replaced independently of one another by a C 3 alkyl group, and
  • Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R5, R ⁇ and R 7 , where R ⁇ and R7 are defined as mentioned at the beginning and R 5 is a cyano group, and then converting the cyano compound thus obtained into an amidino compound.
  • the coupling reaction is advantageously carried out in a solvent such as toluene, dioxane, dimethoxyethane or tetrahydrofuran using a suitable catalyst, for example bis (tri-o-tolylphosphine) palladium (II) chloride, tris (di-benzylidene acetone) dipalladium ( 0) / tris-o-tolylphosphine, tris (dibenzylidene acetone) - dipalladium (0) / tris- (2-furyl) phosphine, tris (dibenzylidene acetone) dipalladium (0) / 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1, 1'-binaphthyl, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), 1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium dichloride or pal
  • the subsequent acylation is advantageously carried out with a corresponding halide or anhydride in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or sulfolane, if appropriate in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or sulfolane, if appropriate in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C.
  • an acid activating agent or a dehydrating agent e.
  • the subsequent hydrolysis is advantageously carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, water / methanol, water / Ethanol, water / isopropanol, Methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane and the subsequent decarboxylation in the presence of an acid as described above at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • the subsequent esterification is advantageously carried out with an appropriate alcohol in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, but preferably in an excess of the alcohol used, optionally in the presence of an acid such as hydrochloric acid or in the presence a dehydrating agent, e.g.
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, but preferably in an excess of the alcohol used, optionally in the presence of an acid such as hydrochloric acid or in the presence a dehydrating agent, e.g.
  • any reactive groups present such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups
  • customary protective groups which are split off again after the reaction.
  • the methoxy, benzyloxy, trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydröpyranyl group comes as a protective radical for a hydroxyl group, the trimethylsilyl, methyl, ethyl or , tert-butyl, benzyl or tetrahydröpyranyl distr and
  • a protective radical for an amino, alkylamino or imino group the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group in addition the phthalyl group into consideration.
  • the subsequent subsequent splitting off of a protective residue used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide or by means of ether cleavage, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • an aqueous solvent e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an alkali base such as lithium hydroxide
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is cleaved off, for example, by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably of 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to
  • a methoxybenzyl group can also be split off in the presence of an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • a methoxy group is advantageously removed in the presence of boron tribromide in a solvent such as methylene chloride at temperatures between -35 and -25 ° C.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, if appropriate using a solvent such as methylene chloride, dioxane or ether.
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • An allyloxycarbonyl radical is removed by treatment with a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O), preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of a base such as morpholine or 1,3-dimedone at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at room temperature and under inert gas, or by treatment with a catalytic amount of tris (triphenylphosphine) rhodium (l) chloride in a solvent such as aqueous ethanol and optionally in the presence of a base such as 1,4-diazabicyclo [ 2.2.2] octane at temperatures between 20 and 70 ° C.
  • a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of a
  • the compounds of general formula I obtained which occur in racemates can be converted into their optical antipodes and by known methods (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)
  • the enantiomers are separated preferably by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with an optically active substance which forms salts or derivatives, such as esters or amides, for example esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and Separation of the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, for example on the basis of different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • an optically active substance which forms salts or derivatives, such as esters or amides, for example esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyl tartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • Suitable optically active alcohols are, for example, (+) - or (-) - menthol
  • optically active acyl radicals in amides are, for example, the (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl radicals.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids. Examples of suitable acids for this are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of formula I thus obtained contain a carboxy group, they can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the new compounds of the general formula I and their salts have valuable properties.
  • the compounds of the general formula I in which Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , R 6 and R 7 and R 5 is a cyano group are valuable intermediates for the preparation of the corresponding compounds of the general formula I , in which R5 is an amidino group which is optionally substituted by one or two C 3 alkyl groups.
  • the compounds of the general formula I with the exception of those compounds in which Ar represents a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , R ⁇ and R 7 and R 5 is a cyano group, and their tautomers, their stereoisomers and their physiologically tolerable salts are valuable pharmacological properties, in particular an antithrombotic effect, which is preferably based on a thrombin or factor Xa influencing effect, for example on a thrombin-inhibiting or factor Xa-inhibiting effect, on an effect which prolongs the aPTT time and on an inhibitory effect on related serine proteases such as, for. B. trypsin, urokinase, factor VIIa, factor IX, factor XI and factor XII.
  • an antithrombotic effect which is preferably based on a thrombin or factor Xa influencing effect, for example on a thrombin-inhibiting or factor Xa-in
  • Methodology Enzyme kinetic measurement with a chromogenic substrate.
  • the amount of p-nitroaniline (pNA) released from the colorless chromogenic substrate by human factor Xa is determined photometrically at 405 nm. It is proportional to the activity of the enzyme used.
  • the inhibition of enzyme activity (relative to the solvent control) is determined by the test substance concentrations of test substance at different therefrom and the IC 5 o calculated as the concentration which inhibits the factor Xa used by 50%.
  • Tris (hydroxymethyl) aminomethane buffer 100 mmol
  • sodium chloride 150 mmol
  • Chromozym X substrate (Röche), final concentration: 200 ⁇ mol / l per reaction mixture
  • Test substance final concentration 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001 ⁇ mol / l
  • the compounds produced according to the invention are well tolerated since no toxic side effects could be observed at therapeutic doses.
  • the new compounds are suitable, with the exception of those compounds in which Ar is a phenyl or naphthyl group substituted by the radicals R 5 , R 6 and R 7 and R 5 is a cyano group, and their physiologically tolerable salts for prevention and treatment venous and arterial thrombotic diseases, such as the treatment of deep vein thrombosis, the prevention of reocclusions after bypass surgery or angioplasty (PT (C) A), as well as the occlusion in peripheral arterial diseases such as pulmonary embolism, the disseminated intravascular Coagulation, prophylaxis of coronary thrombosis, prophylaxis of stroke and prevention of occlusion of shunts.
  • venous and arterial thrombotic diseases such as the treatment of deep vein thrombosis, the prevention of reocclusions after bypass surgery or angioplasty (PT (C) A)
  • PT (C) A) angioplasty
  • peripheral arterial diseases such as pulmonary
  • the compounds according to the invention are for antithrombotic support in thrombolytic treatment, such as, for example, with Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Staphylokinase or Streptokinase, for preventing long-term restenosis after PT (C) A, for the prophylaxis and treatment of ischemic incidents in patients with unstable angina or non-transmural myocardial infarction, to prevent the metastasis and growth of coagulation-dependent tumors and fibrin-dependent inflammatory processes, for example in the treatment of pulmonary fibrosis, for the prophylaxis and treatment of rheumatoid arthritis, for the prevention or prevention of fibrin dependent tissue adhesions and / or scar tissue formation as well as to promote wound healing processes.
  • C PT
  • the new compounds and their physiologically tolerable salts can be used therapeutically in combination with inhibitors of platelet aggregation, such as fibrinogen receptor antagonists (for example abciximab, eptifibatide, tirofiban), with inhibitors for ADP-induced aggregation (for example clopidogrel, ticlopidine), with P 2 T- Receptor antagonists (eg Cangrelor) or with combined thromboxane receptor antagonists / synthetase inhibitors (eg Terbogrel) can be used.
  • fibrinogen receptor antagonists for example abciximab, eptifibatide, tirofiban
  • inhibitors for ADP-induced aggregation for example clopidogrel, ticlopidine
  • P 2 T- Receptor antagonists eg Cangrelor
  • combined thromboxane receptor antagonists / synthetase inhibitors eg Terbogrel
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently 3 to 30 mg / kg, preferably 1 to 10, when administered intravenously mg / kg, and in the case of oral administration 5 to 50 mg / kg, preferably 3 to 30 mg / kg, in each case 1 to 4 times a day.
  • the compounds of the formula I prepared according to the invention cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, Tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures, in customary galenical preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, Work in suspensions or suppositories.
  • customary galenical preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, Work in suspensions or suppositories.
  • N- (5-aminomethyl-2-hydroxy-benzyl) -3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) benzamide Prepared as in Example 2.b. from N- (5-cyano-2-benzyloxy-benzyl) -3-methyl-4- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl) benzamide in methanolic ammonia / Raney-
  • Nickel / hydrogen and subsequent reaction analogous to example 3.g. with hydrogen in methanol with the addition of palladium on activated carbon. Yield: 34% of theory, Rf value: 0.35 (silica gel; dichloromethane / ethanol 8: 2)
  • Half of the combined organic phases are concentrated, with conc.
  • the aqueous phase is by adding conc.
  • the combined organic extracts are washed with saturated saline, dried and evaporated.
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying. The ready-to-use solution is dissolved with water for
  • Preparation (1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). (5) is added to the dried granulate. Tablets are pressed from this mixture, biplan with a facet on both sides and a partial notch on one side. Tablet diameter: 9 mm.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
  • This powder mixture is filled into size 0 hard gelatin capsules on a capsule filling machine.
  • 1 suppository contains: active ingredient 100.0 mg
  • Polyethylene glycol (M.G. 1500) 600.0 mg
  • the polyethylene glycol is melted together with polyethylene sorbitan monostearate. At 40 ° C, the ground active substance becomes homogeneous in the melt dispersed. It is cooled to 38 ° C and poured into weakly pre-cooled suppository molds.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft antithrombotische Verbindungender allgemeinen Formel (1), in der R1 bis R4, Ar, A, m und n wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen. Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel 1, in denen Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl-oder Naphthylgruppe und R5 eine Cyanogruppe darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel 1 dar, in denen R5 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe bedeutet. Die Vergindungen der obigen allgemeinen Formel 1 mit Ausnahme derjenigen Vergindungen, in denen Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe und R5 eine Cyanogruppe darstellt, weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine Faktor Xainhibierende Wirkung.

Description

Antithrombotische Verbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als
Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Er indung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
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deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische, deren Prodrugs, deren Derivate, die an Stelle einer Carboxygruppe eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe enthalten, und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe und R5 eine Cyanogruppe darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, in denen R5 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι_3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe bedeutet. Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, in denen Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe und R5 eine Cyanogruppe darstellt, sowie deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische, deren Prodrugs, deren Derivate, die an Stelle einer Carboxygruppe eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe enthalten, und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Salze, und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine Faktor Xa-inhibierende Wirkung.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Herstellung und Verwendung.
In der obigen allgemeinen Formel bedeutet
(i) m die Zahl 0, n die Zahl 1 und A eine geradkettige Cι.3-Alkylengruppe, in der
ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι_3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder
ein Wasserstoffatom durch die Gruppe -(CH2)P-Rf ersetzt sein kann, wobei
p eine der Zahlen 0, 1 , 2 oder 3 und
Rf eine Hydroxycarbonyl-, Cι_3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι_3-AIkylaminocarbonyl-, Di-(Cι_3-alkyl)-aminocarbonyl-, C3.7-Cycloalkylamino-carbonyl-, N-(Cι_3-Alkoxy-carbonylmethyl)-N- (Cι.3-alkyl)-aminocarbonyl-, N-(Carboxymethyl)-N-(Cι_3-alkyl)-amino- carbonyl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- carbonylgruppe darstellt,
oder
(ii) m die Zahl 1 , n die Zahl 1 und A eine Bindung oder (iii) m die Zahl 0 oder 1 , n die Zahl 0 und
A eine geradkettige Cι.3-Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können, oder
(iv) m die Zahl 2, n die Zahl 0 und A eine Bindung,
Ri eine Amino-, Cι.5-Alkylamino-, C3.7-Cycloalkylamino- oder Phenyl-Cι.3-alkyl- aminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine Phenylcarbonyl- oder Phenylsulfonylgruppe oder durch eine im Alkylteil gegebenenfalls durch eine Carb- oxygruppe, eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, eine Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι.3-alkyl)-aminogruppe substituierte C-ι-3-Alkyl- oder Cι_3-Alkyl-carbonylgruppe substituiert sein kann,
eine Di-(Cι.5-alkyl)amino- oder N-(C3.7-CycIoalkyl)-Cι.5-alkylaminogruppe, wobei der Cι-5-Alkylteil mit Ausnahme der 1 -Position jeweils durch eine Hydroxy-, Cι.3-Alkoxy-,
Amino-, Cι-3-Alkyl-amino- oder Di-(Cι_3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkyl-, Amino-Cι.3-alkyl-, Cι_3-Alkylamino- C-ι-3-alkyl-, Di-(Cι_3-alkyl)-amino-Cι..3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι_3-AIkylamino- carbonyl- oder Di-(C-|.3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder Cycloalkyleniminosulfonylgruppe,
eine 2,5-Dihydropyrrol-1-yl-carbonylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituierte
Aminosulfonylgruppe,
eine C3_7-Cycloalkyl-carbonylgruppe, wobei die Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung in einer C5- -CycloaIkyl-carbonylgruppe durch eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann, in der
das Wasserstoffatom der -NH-Gruppe durch eine C-|.3-Alkyl-, Cι_3-Alkyl- carbonyl-, Phenylcarbonyl- oder Phenylsulfonylgruppe ersetzt sein kann,
eine Phenylcarbonyl- oder Heteroarylcarbonylgruppe,
oder eine gegebenenfalls durch eine Amino-, C-ι_3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Phenyl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe mono- substituierte oder terminal durch eine Phenyl- und eine Hydroxygruppe disubstituierte Cι-3-Alkylgruppe, wobei
die Phenylsubstituenten durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei
Cι.3-AIkylgruppen substituierte Amidinogruppe, durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C-ι-3-Alkyl- oder Cι_3-Alkoxygruppe substituiert sein können,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Hydroxy-, Cι_3-Alkoxy- oder Trifluormethoxygruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe oder eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe substituierte Cι-3-Alkyl- gruppe und
Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei R5 eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei d-3-Alkyl- gruppen substituierte Amidinogruppe, eine Amino-Cι_ -alkyl-, C-ι-3-Alkyl- amino-C-ι-3-alkyl- oder Di-(C-ι_3-alkyl)amino-Cι.3-alkylgruppe,
R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, C1.3- Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-C-ι_3-alkyl-, Cι-3-Alkoxy-, Cι.3-Alkoxy-Cι-3-alkyl-, Carboxy-, Carboxy-Cι_3-alkyl-, Carboxy-Cι.3-alkoxy-, Cι_4-Alkoxy-carbonyloxy-, Cι-4-Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkoxy-, Phenyl-Cι.3-alkoxy-, Amino-, Cι_3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)aminogruppe und
R7 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine C-ι-3-Alkylgruppe darstellt,
oder eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine Cι_3-Alkylgruppe substi- tuierte Thienyl-, Thiazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinylgruppe,
wobei unter einer vorstehend erwähnten Heteroarylgruppe eine über ein Kohlenstoffoder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
eine gegebenenfalls durch eine Cι.4-Alkyl- oder C-|.4-Alkyl-carbonylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine C- -Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom,
eine gegebenenfalls durch eine Cι_4-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
oder eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei an die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den heteroaromatischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können,
zu verstehen ist,
und wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten unsub- stituierten oder monosubstituierten Phenylgruppen oder in diesen Resten enthaltene unsubstituierte oder monosubstituierte Phenylteile sowie die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen an einem Kohlenstoffatom gegebenenfalls zusätzlich jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C-ι_3-Alkyl- oder C-ι-3-Alkoxygruppe substituiert sein können, sofern nichts anderes erwähnt wurde.
Die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen können durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein,
desweiteren können die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähn- ten Amino- und Iminogruppen durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein. Derartige Gruppen werden beispielsweise in der WO 98/46576 und von N.M. Nielsen et al. in International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987) beschrieben.
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxymethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein Ct-6-Alkanol, ein Phenyl-Cι_3-alkanol, ein C3-9-CycloaIkanol, wobei ein C5.8-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei Cι-3-Alkylruppen substituiert sein kann, ein Cs-s-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenen- falls durch eine C-|.3-Alkyl-, Phenyl-Cι.3-alkyl-, Phenyl-Cι.3-alkoxycarbonyl- oder C2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei Cι.3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C4_7-Cycloalkenol, ein C-3-s-Alkenol, ein Phenyl-C3.5-alkenol, ein C3-5-Alkinol oder Phenyl-C3-5-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3_8-Cycloalkyl-Cι_3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1 ,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel
Ra-CO-O-(RbCRc)-OH,
in dem
Ra eine C-i-β-Alkyl-, C5.7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe,
Rb ein Wasserstoffatom, eine C-ι-3-Alkyl-, C5. -Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
Rc ein Wasserstoffatom oder eine C-ι-3-Alkylgruppe darstellen,
unter einer unter physiologischen Bedingungen negativ geladenen Gruppe wie eine Tetrazol-5-yl-, Phenylcarbonylaminocarbonyl-, Trifluormethylcarbonylaminocarbonyl-, Cι-6-Alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, Benzylsulfonylamino-, Trifluormethyl- sulfonylamino-, Cι-6-Alkylsulfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfonylaminocarbonyl-, Benzylsulfonylaminocarbonyl- oder Perfluor-Cι-6-alkylsulfonylaminocarbonylgruppe
und unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch C-ι-3-Alkyl- oder C-|.3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylcarbonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Pyridinoylgruppe oder eine Cι--ι6-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine 3,3,3-Trichlorpropionyl- oder Allyloxycarbonylgruppe, eine Cι_i6-Alkoxycarbonyl- oder
Figure imgf000009_0001
in denen Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor- oder Chloratome ersetzt sein können, wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl-, Hexadecyloxycarbonyl-, Methylcarbonyloxy-, Ethylcarbonyloxy-, 2,2,2-Trichlor- ethylcarbonyloxy-, Propylcarbonyloxy-, Isopropylcarbonyloxy-, Butylcarbonyloxy-, tert.Butylcarbonyloxy-, Pentylcarbonyloxy-, Hexylcarbonyloxy-, Octylcarbonyloxy-, Nonylcarbonyloxy-, Decylcarbonyloxy-, Undecylcarbonyloxy-, Dodecylcarbonyloxy- oder Hexadecylcarbonyloxygruppe, eine Phenyl-Cι-6-aIkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine 3-Amino-propionylgruppe, in der die Aminogruppe durch Cι_6-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Cι-3-Alkylsulfonyl-C2-4-alkoxycarbonyl-, Cι_3-Alkoxy- C2-4-alkoxy-C2^-alkoxycarbonyl-, Ra-CO-O-(RbCRc)-O-CO-, C^e-Alkyl-CO-NH- (RdCRe)-O-CO- oder Cι-6-Alkyl-CO-O-(RdCRe)-(RdCRe)-O-CO-Gruppe, in denen Ra bis Rc wie vorstehend erwähnt definiert sind,
Rd und Re, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder
C-ι-3-Alkylgruppen darstellen,
zu verstehen.
Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
(i) m die Zahl 0, n die Zahl 1 und A eine geradkettige C-ι_3-AIkylengruppe, in der
ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι_3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder ein Wasserstoffatom durch die Gruppe -(CH2)P-Rf ersetzt sein kann, wobei
p eine der Zahlen 0, 1 , 2 oder 3 und
Rf eine Hydroxycarbonyl-, Cι_3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-,
Cι.3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι_3-alkyl)-aminocarbonyl-, C3.7-Cycloalkylamino-carbonyl-, N-(C .3-Alkoxy-carbonylmethyl)-N- (Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, N-(CarboxymethyI)-N-(Cι.3-alkyl)-amino- carbonyl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-carbonyl- gruppe darstellt,
oder
(ii) m die Zahl 0 oder 1 , n die Zahl 0 und
A eine geradkettige Cι-3-Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι.3-Alkylgruppe ersetzt sein können,
Ri eine Amino-, Cι.3-Alkylamino- oder C3.7-Cycloalkylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine Cι„3-Alkyl-, Cι-3-Alkylcarbonyl-, Carboxy-C-ι.3-alkyl-, Carboxy-Cι_3-alkylcarbonyl-, Cι.6-Alkoxy-carbonyl-Cι.3-alkyl-carbonyl- oder Amino- Cι.3-alkyl-carbonylgruppe substituiert sein kann,
eine Di-(Cι.3-alkyl)amino~ oder N-(C5-7-Cycloalkyl)-Cι-3-alkylaminogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Cι_3-Alkyl-, Amino-Cι.3-alkyl-, C1.3-Alkylamino-C1.3- alkyl-, Aminocarbonyl- oder Cι-3-Alkylamino-carbonylgruppe substituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, wobei
ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom durch eine Acetyl-, Phenylcarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe ersetzt sein kann, oder eine 2,5-Dihydropyrrol-1-yl-carbonylgruppe,
R2 ein Wässerstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι.3-Alkyl-, C2-3-Alkenyl-, C -3-Alkinyl-, Trifluormethyl-, Cι.3-Alkoxy- oder Trifluormethoxygruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Cι.3-Alkylgruppe,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Cι_3-Alkylgruppe und
Ar eine durch die Reste R5, Rβ und R substituierte Phenylgruppe, wobei
R5 eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C -3-Alkyl- gruppen, eine Hydroxy-, Cι-6-Alkoxy-carbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe substituierte Amidinogruppe, eine Amino-Cι.3-alkyl- oder Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkylgruppe,
R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, C1.3- Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι.3-alkyl-, C^-Alkoxy-, Carboxy-, Cι.3-AIkoxy- carbonyloxy-, Carboxy-Cι-3-alkoxy- oder Cι- -AIkoxy-carbonyl-C1.3-alkoxygruppe und
R7 ein Wasserstoffatom oder eine Cι.3-Alkylgruppe darstellt,
bedeuten,
wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten unsub- stituierten oder monosubstituierten Phenylgruppen oder in diesen Resten enthaltene unsubstituierte oder monosubstituierte Phenylteile sowie die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen an einem Kohlenstoffatom gegebenenfalls zusätzlich jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C^-Alky!- oder Cι_3-Alkoxygruppe substituiert sein können, sofern nichts anderes erwähnt wurde,
insbesondere jedoch diejenigen Verbindungen, in denen (i) m die Zahl 0, n die Zahl 1 und A eine Methylengruppe, in der
ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι.3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder
ein Wasserstoffatom durch die Gruppe -(CH2)P-Rf ersetzt sein kann, wobei
p eine der Zahlen 0, 1 , 2 oder 3 und
Rf eine Hydroxycarbonyl-, Cι.3-Alkoxycarbonyl-, N-(Cι.3-Alkyl)-amino- carbonyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-aminocarbonyl-, N-(Cι.3-Alkoxy-carbonyl- methyl)-N-(Cι.3-alkyl)-aminocarbonyl-, N-(Carboxymethyl)-N-(Cι.3- alkyl)-aminocarbonyl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- carbonylgruppe darstellt
oder
(ii) m die Zahl 0, n die Zahl 0 und
A eine -CH2-CH2-Gruppe, oder
(iii) m die Zahl 1 , n die Zahl 0 und
A eine -CH2-Gruppe bedeuten,
die Reste Ri bis R wie vorstehend erwähnt definiert sind, wobei Ri jedoch in 4- Stellung an den in Formel I enthaltenen Phenylrest gebunden ist und
Ar eine durch die Reste R5 und RQ disubstituierte Phenylgruppe darstellt, wobei R5 in 3-Stellung gebunden ist, wenn RQ ein Wasserstoffatom darstellt, oder in 5-Stellung gebunden ist, wenn R6 eine andere Bedeutung als die des Wasser- stoffatbms annimmt, und eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι.3-Alkyl- gruppen, eine Hydroxy-, Cι_6-Alkoxy-carbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe substituierte Amidinogruppe, eine Amino-Cι.3-alkyl- oder Cι-3-Alkylamino-Cι.3-alkylgruppe und
Rβ ein Wasserstoffatom oder eine in 2-Stellung gebundene Hydroxy-, C1.3-AI- koxy-, Carboxy-Cι.3-alkoxy-, Cι.3-Alkoxy-carbonyloxy- oder Cι_4-Alkoxy- carbonyl-Cι-3-alkoxygruppe bedeutet,
deren Stereoisomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
(i) m die Zahl 0, n die Zahl 1 und A eine Methylengruppe, in der
ein Wasserstoffatom durch eine Methyl-, Hydroxycarbonyl-, Cι-3-Alkoxy- carbonyl-, Cι.3-AlkylaminocarbonyI-, Dimethylaminocarbonyl-, Pyrrolidin-1- yl-carbonyl-, Cι.3-Alkylaminocarbonylmethyl-, N-(Hydroxy-carbonyl-methyl)- N-(Cι_3-alkyl)-amino-carbonyl-methyl-, N-(Cι.3-Alkoxy-carbonyl-methyl)-N- (Cι-3-alkyl)-amino-carbonyl-methyl-, Hydroxycarbonylmethyl-, Cι.3-Alkoxy- carbonylmethyl- oder Dimethylaminocarbonylmethylgruppe ersetzt sein kann,
Ri in 4-Stellung des Phenylrestes der Formel I gebunden ist und
eine C5-7-Cycloalkylaminogruppe, die am Aminstickstoffatom durch eine Cι_3-Alkyl-, Cι_3-Alkylcarbonyl-, Amino-Cι.3-alkylcarbonyl-, Carboxy-Cι.3-alkylcarbonyl- oder Cι^-Alkoxy-carbonyl-Cι_3-alkyl-carbonylgruppe substituiert sein kann, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe
oder eine 2,5-Dihydropyrrol-1-yl-carbonylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine in 3- oder, falls R3 eine Cι-3-Alkylgruppe darstellt, in 5-Stellung des Phenylrestes in Formel I gebundene Cι.3-Alkyl-, Ethenyl-, Ethinyl-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxygruppe oder ein in 3-Stellung gebundenes Chloroder Bromatom,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine in 2-Stellung des Phenylrestes in Formel I gebundene Cι.3-Alkylgruppe,
R4 ein Wasserstoffatom und
Ar eine durch die Reste R5 und RQ disubstituierte Phenylgruppe bedeuten, wobei
R5 in 3-Stellung gebunden ist, wenn Rβ ein Wasserstoffatom darstellt, oder in 5-Stellung gebunden ist, wenn R6 eine andere Bedeutung als die des Wasser- stoffatoms annimmt, und eine gegebenenfalls durch eine Cι_6-Alkoxy-carbonyl-,
2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe substituierte Amidino- gruppe oder eine Aminomethylgruppe darstellt und
R6 ein Wasserstoffatom oder eine in 2-Stellung gebundene Hydroxy- oder Cι_3- Alkoxy-carbonyloxygruppe darstellt,
sowie diejenigen Verbindungen, in denen
(i) m die Zahl 0, n die Zahl 0 und
A eine -CH2-CH2-Gruppe, oder
(ii) m die Zahl 1 , n die Zahl 0 und A eine -CH2-Gruppe,
Ri eine in 4-Stellung des Phenylrestes der Formel I gebundene 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder 2,5-Dihydropyrrol-1 -yl-carbonylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder ein in 3- oder, falls R3 eine Cι-3-Alkylgruppe darstellt, in 5- Stellung des Phenylrestes in Formel I gebundener Substituent ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Cι-3-Alkyl und Trifluormethyl,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine in 2-Stellung des Phenylrestes in Formel I gebundene Cι-3-Alkylgruppe,
R ein Wasserstoffatom und
Ar eine durch die Reste R5 und R6 disubstituierte Phenylgruppe bedeuten, wobei
R5 in 5-Stellung gebunden ist und eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι.3-Alkylgruppen, eine Cι.6-Alkoxy-carbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe substituierte Amidinogruppe und
R6 eine in 2-Stellung gebundene Hydroxygruppe darstellt,
deren Stereoisomere und deren Salze.
Beispielsweise seien folgende bevorzugte Verbindungen erwähnt:
(1 ) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- phenylj-ethylamin,
(2) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzylamin, (3) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-2,5-dimethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzylamin,
\
(4) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzamid,
(5) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-2,5-dimethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzamid,
(6) N-(3-Carbamimidoyl-benzyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(7) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-benzamid,
(8) N-(5-Aminomethyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzamid,
(9) 2-(3-Aminomethyl-phenyl)-2-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- essigsäure-N-ethylamid,
(10) 3-(3-Aminomethyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-benzoyl- amino]-propionsäure-N-ethylamid,
(11 ) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-[N-cyclopentyl-N-(3-ethoxy- carbonyl-propionyl)amino]-benzamid,
(12) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-(N-acetyl-N-cyclobutyl- amino)-benzamid,
(13) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-(N-cyclopentyl-N-methyl- amino)-benzamid, (14) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-[N-cyclopentyl-N-(3-carboxy- propionyl)amino]-benzamid,
(15) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-4-cyclopentylamino-3-methyl-benzamid,
(16) 2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-2-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- aminoj-essigsäureethylester,
(17) 2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-2-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- amino]-essigsäure,
(18) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyI-4-[N-(2-aminoacetyl)-N- cyclopentyl-aminoj-benzamid,
(19) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-[N-(3-amino-propionyl)-N- cyclopentyl-aminoj-benzamid,
(20) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-chlor-4-(pyrroIidin-1-yl-carbonyl)- benzamid,
(21 ) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- aminoj-propionsäureethylester,
(22) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-chlor-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- aminoj-propionsäureethylester,
(23) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-{3-methyl-4-[N-(3-amino-propionyl)-N-cyclopentyl- amino]-benzoylamino}-propionsäure-ethylester,
(24) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-brom-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-benzoyl- aminoj-propionsäure-ethylester, (25) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)- benzoylaminoj-propionsäure-ethylester,
(26) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-ethinyI-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- aminoj-propionsäureethylester,
(27) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-ethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- aminoj-propionsäureethylester,
(28) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-ethenyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- aminoj-propionsäureethylester,
(29) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- aminoj-propionsäure,
(30) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzoylaminoj-propionsäure,
(31 ) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-chlor-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-benzoyl- aminoj-propionsäure,
(32) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-methyI-4-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)- benzoylaminoj-propionsäure,
(33) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-ethinyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-benzoyl- aminoj-propionsäure,
(34) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-ethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- aminoj-propionsäure,
(35) 3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoylamino]-3-(3-carbamimidoyl- phenyl)-propionsäure-N-methyl-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid, (36) 3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoylamino]-3-(3-carbamimidoyl- phenyl)-propionsäure-N-(hydroxycarbonylmethyl)-N-(n-propyl)-amid,
(37) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-ethenyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- 5 aminoj-propionsäure,
(38) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- amino]-propionsäure-N,N-dimethylamid,
l o (39) N-[1 -(3-Carbamimidoyl-phenyl)-2-oxo-2-(pyrrolidin-1 -yl)-ethyl]-3-methyl-4- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-benzamid,
(40) 2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-2-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- amino]-essigsäure-N,N-dimethylamid,
15
(41 ) 2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-2-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- amino]-essigsäure-N-ethylamid,
(42) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- 2 o amino]-propionsäure-N-ethylamid,
(43) 3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoylamino]-3-(3-carbamimidoyl- phenyl)-propionsäure-N-(ethoxycarbonylmethyl)-N-(n-propyl)-amid,
25 (44) N-[1 -(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-benzamid,
(45) N-[1 -(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-ethyl]-3-brom-4-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-benzamid,
30
(46) N-[1 -(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-ethyl]-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- benzamid, (47) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl )- benzoylaminoj-propionsäureethylester,
(48) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-trifluormethoxy-4-(pyrrolidin-1-yl- 5 carbonyl)-benzamid,
(49) 3-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzoylaminoj-propionsäure,
l o (50) 3-[3-N-(Phenylcarbonyl)-amidino-phenyl]-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- benzoylaminoj-propionsäureethylester,
(51 ) 3-[3-N-(n-Hexyloxycarbonyl)-amidino-phenyl]-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-benzoylamino]-propionsäureethylester,
15
(52) 3-[3-N-(Phenylcarbonyl)-amidino-phenyl]-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzoylamino]-propionsäure-n-propyl-ester,
(53) 3-[3-N-(2,2,2-Trichlorethyloxycarbonyl)-amidino-phenyl]-3-[3-methyl-4- 2 o (pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-benzoylamino]-propionsäure-ethylester,
(54) N-{5-[N-(n-Hexyloxycarbonyl)-amidino]-2-hydroxy-benzyl}-3-methyl-4- (pyrrolidin-1 -yI-carbonyl)-benzamid ,
25 (55) N-{5-[N-(Phenylcarbonyl)-amidino]-2-hydroxy-benzyl}-3-methyl-4-(pyrrolidin-1 - yl-carbonyl)-benzamid,
(56) N-[5-(N-Hydroxy-amidino)-2-hydroxy-benzyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-benzamid und
30
(57) N-{5-[N-(Phenylcarbonyl)-amidino]-2-(ethyloxycarbonyloxy)-benzyl}-3-methyl-4- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-benzamid, in denen eine gegebenenfalls vorhandene Amidinogruppe zusätzlich durch eine Cι.6-Alkoxycarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe substituiert sein kann, und deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
a) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der
(i) m die Zahl 0, n die Zahl 1 und A eine geradkettige Cι.3-Alkylengruppe, in der
1 ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι.3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder
ein Wasserstoffatom durch die Gruppe -(CH2)P-Rf ersetzt sein kann, wobei p und Rf wie eingangs erwähnt definiert sind,
oder
(ii) m und n jeweils die Zahl 1 und A eine Bindung und
Ar eine durch die Reste R5, Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei R6 und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind und R5 eine Amidinogruppe darstellt, bedeuten:
Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
H — NR4 — A Ar (II),
in der R4 wie eingangs erwähnt definiert ist,
A eine geradkettige C^-Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι_3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder ein Wasserstoffatom durch die Gruppe -(CH2)P-Rf ersetzt sein kann, wobei p und Rf wie eingangs erwähnt definiert sind, oder eine Bindung und
Ar eine durch die Reste R5, Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei
R5 eine Cyanogruppe darstellt und R6 und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind, bedeuten
mit einer Carbonsäure oder einem reaktiven Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel
Figure imgf000023_0001
in der m die Zahl 0 oder 1 darstellt, X eine Hydroxy- oder Cι-4-Alkoxygruppe oder ein Chloratom darstellt und Ri bis R3 wie eingangs erwähnt definiert sind, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten und anschließende Überführung der so erhaltenen Cy- anoverbindung in eine Amidinoverbindung.
Die Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlen- stoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril, Dimethylformamid, Natronlauge oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt.
Die Acylierung kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phos- phortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexyl- carbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimi- dazol, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumtetrafluorborat/N-Methyl- morpholiri, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumtetrafluorborat/N- Ethyldiisopropylamin N,N'-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlor- kohlenstoff, bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt werden.
Die sich anschließende Überführung der Cyanogruppe in eine Amidinogruppe erfolgt wie im Verfahren e) beschrieben.
b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der m die Zahl 0 oder 1 , n die Zahl 0,
A eine geradkettige Cι_3-AIkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι_3-Alkylgruppe ersetzt sein können, und
Ar eine durch die Reste R5, Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei R6 und R wie eingangs erwähnt definiert sind und R5 eine Amidinogruppe darstellt, bedeuten:
Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000024_0001
in der Ri bis R4 wie eingangs erwähnt definiert sind und m die Zahl 0 oder 1 darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z— A — Ar (V), in der A eine geradkettige Cι-3-Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können, Ar eine durch die Reste R5, Re und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei Rβ und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind und R5 eine Cyanogruppe darstellt, und Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe bedeuten, z.B. ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Trifluormethylsulfonyloxy- gruppe, und anschließende Überführung der so erhaltenen Cyanoverbindung in eine Amidinoverbindung.
Die Alkylierung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Sulfolan mit einem Alkylierungsmittel wie einem entsprechenden Halogenid oder Sulfonsäure- ester, z.B. mit Methyljodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat oder Benzylchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
Die sich anschließende Überführung der Cyanogruppe in eine Amidinogruppe erfolgt wie im Verfahren e) beschrieben.
c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der
Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei Rβ und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind und R5 eine Amidinogruppe darstellt,
m die Zahl 1 , n die Zahl 0 und A eine geradkettige Cι.3-Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι.3-Alkylgruppe ersetzt sein können, oder m die Zahl 2, n die Zahl 0 und A eine Bindung bedeuten:
Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
HNR4 A Ar (II'),
in der R4 wie eingangs erwähnt definiert ist,
A eine geradkettige Cι-3-Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι.3-Alkylgruppe ersetzt sein können, oder eine Bindung, und
Ar eine durch die Reste Rs, Rβ und R substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei Rβ und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind und R5 eine Cyanogruppe darstellt, bedeuten,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000026_0001
in der Ri bis R3 wie eingangs erwähnt definiert sind, m die Zahl 1 oder 2 darstellt und Z2 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe darstellt, z.B. ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Trifluormethylsulfonyloxygruppe, und . anschließende Überführung der so erhaltenen Cyanoverbindung in eine Amidino- verbindung.
Die Alkylierung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Sulfolan mit einem Alkylierungsmittel wie einem entsprechenden Halogenid oder Sulfonsäure- ester, z.B. mit Methyljodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat oder Benzylchlorid, gegebe- nenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
Die sich anschließende Überführung der Cyanogruppe in eine Amidinogruppe erfolgt wie im Verfahren e) beschrieben.
d) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der
Ar eine durch die Reste R5, RΘ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei R6 und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind und R5 eine Amidinogruppe darstellt,
m die Zahl 0 oder 1 , n die Zahl 0 und A eine geradkettige Cι-3-Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι-3-A!kylgruppe ersetzt sein können, oder
m die Zahl 2, n die Zahl 0 und A eine Bindung bedeuten: Reduktive Alkylierung eines Amins der allgemeinen Formel
Figure imgf000027_0001
in der Ri bis R4 wie eingangs erwähnt definiert sind und m die Zahl 0, 1 oder 2 darstellt, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel
Figure imgf000027_0002
in der A eine geradkettige Cι-3-Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können, oder eine Bindung, und Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei Rβ und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind und R5 eine Cyanogruppe darstellt, bedeuten, und anschließende Überführung der so erhaltenen Cyanoverbin- dung in eine Amidinoverbindung.
Die reduktive Alkylierung wird jedoch vorzugsweise in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Zinkborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid oder Boran/Pyridin zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 1-7 gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Molekularsieb oder Titan-IV-isopropylat und bei Raumtemperatur oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt. Bei der Umsetzung kann es desweiteren von Vorteil sein, wenn reaktive Gruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzreste geschützt sind, die nach der Umsetzung wieder mittels üblichen Methoden abgespalten werden.
Die sich anschließende Überführung der Cyanogruppe in eine Amidinogruppe erfolgt wie im Verfahren e) beschrieben.
e) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ar eine durch die Reste R5, Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet, wobei R6 und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind und R eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι_3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe darstellt:
Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel (CH2)m (CO)n NR4— A— Ar C(NH) Z3 (VIII),
Figure imgf000029_0001
R,
in der
Ri bis R , m, n und A wie eingangs erwähnt definiert sind, Ar eine durch die Reste Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei R6 und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind, und
Z3 eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Iso- propoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe wie die
Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
H - R8NR9 , (IX)
in der R8 und Rg, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Cι.3-Alkylgruppe bedeuten, oder mit dessen Salzen.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, mit einem Amin der allgemeinen Formel IX oder mit einem entsprechenden Säureadditionssalz wie beispielsweise Ammoniumcarbonat oder Ammoniumacetat durchgeführt.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII erhält man beispielsweise durch Um- setzung einer entsprechenden Cyanoverbindung mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetrafiuorbora.t in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 20°C, oder eines entsprechenden Nitrils mit Schwefelwasserstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließender Alkylierung des gebildeten Thioamids mit einem entsprechenden Alkyl- oder Aralkylhalogenid.
f) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ar eine durch die Reste R5, R und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet, wobei Rβ und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind und R5 eine Aminomethyl-, Cι.3-Alkyl- aminomethyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)aminomethylgruppe darstellt:
Katalytische Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000030_0001
R3 in der
Ar eine durch die Reste R5, Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe darstellt, Ri bis R4, R6, R7, A, m und n wie eingangs erwähnt definiert sind und R5 eine Cyanogruppe darstellt, und gegebenenfalls anschließende Alkylierung mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000030_0002
in der R10 eine Cι.3-Alkylgruppe und Z4 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe darstellt, z.B. ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Trifluormethylsulfonyloxygruppe.
Die katalytische Hydrierung wird mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle, Platin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essig- säureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gege- benenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar, oder beispielsweise mit Raney- Nickel vorzugsweise in methanolischer Ammoniaklösung durchgeführt.
Die sich gegebenenfalls anschließende Alkylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Sulfolan mit einem Alkylierungsmittel wie einem entsprechen- den Halogenid oder Sulfonsäureester, z.B. mit Methyljodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat oder Benzylchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
g) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der
m die Zahl 0, n die Zahl 0, A eine geradkettige Cι-3-AlkyIengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι_3-Alkylgruppe ersetzt sein können, und
Ar eine durch die Reste R5, Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei R6 und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind und R5 eine Amidinogruppe darstellt, bedeuten:
Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000031_0001
R, in der Ri bis R3 wie eingangs erwähnt definiert sind und Z5 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe darstellt, z.B. ein Chlor-, Brom- oder lodatom öder eine Trifluormethylsulfonyloxygruppe,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HNR4 A Ar (II"),
in der R4 wie eingangs erwähnt definiert ist, A eine geradkettige Cι-3-Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι_3-Alkylgruppe ersetzt sein können, und
Ar eine durch die Reste R5, Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei Rβ und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind und R5 eine Cyanogruppe darstellt, bedeuten, und anschließende Überführung der so erhaltenen Cyanover- bindung in eine Amidinoverbindung.
Die Kupplungsreaktion wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Toluol, Dioxan, Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran unter Verwendung eines geeigneten Katalysators, beispielsweise Bis-(tri-o-tolylphosphin)-palladium-(ll)-chlorid, Tris-(di- benzylidenaceton)-dipalladium(0)/Tris-o-tolylphosphin, Tris-(dibenzylidenaceton)- dipalladium(0)/Tris-(2-furyl)phosphan, Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0)/2,2'- Bis-(diphenylphosphino)-1 ,1'-binaphthyl, Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0), 1 ,1'-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen-paIladium-dichlorid oder Palladium-ll-acetat/ 1 ,3-Bis-(triphenylphosphino)-propan vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natrium-tert.butylat, Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat oder Triethylamin bei einer Temperatur zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise 20 bis 100°C, durchgeführt.
Die sich anschließende Überführung der Cyanogruppe in eine Amidinogruppe erfolgt wie im Verfahren e) beschrieben. Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese anschließend mit einem entsprechenden Acylderivat in eine entsprechende Acylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine veresterte Carboxygruppe enthält, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carbonsäure der allgemeinen Formel I übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, so kann diese anschließend mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester übergeführt werden.
Die anschließende Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt. Diese kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfon- säure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexyl- carbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy- benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder N,N'-Thionyldiimidazol oder Triphenyl- phosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt werden.
Die nachträgliche Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressig- säure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan und die anschließende Decarboxylierung in Gegenwart einer Säure wie vorstehend beschrieben bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Die nachträgliche Veresterung wird mit einem entsprechenden Alkohol zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Überschuß des eingesetzten Alkohols, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbo- diimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Carbonyldiimidazol- oder N,N'-Thionyldiimidazol, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder Triphenyl- phosphin/Azodicarbonsäurediethylester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dimethylamino-pyridin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C,oder mit einem entsprechenden Halogenid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vor- handene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden. Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Methoxy-, Benzyloxy-, Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydröpyranylgruppe, als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydröpyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluor- acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxida- tionsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen. Die Abspaltung einer Methoxygruppe erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart Bor- tribromid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen -35 und -25°C.
Die Abspaltung eines 2,4-DimethoxybenzyIrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure ge- gebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrest.es erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1 ,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)- rhodium(l)chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1 ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis XI, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Ver- fahren, desweiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.
Die Chemie der Verbindungen der allgemeinen Formel II, II', II" IV und IV wird beispielsweise von Schröter in Stickstoffverbindungen II, Seiten 341-730, Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl), 4. Auflage, Verlag Thieme, Stuttgart 1957, beschrieben. Die Herstellung von Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel III sind in Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl), Band E5, Carbonsäuren und Carbonsäurederivate, 4. Auflage, Verlag Thieme, Stuttgart 1985, beschrieben.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971 ) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
I
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht. Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Eigenschaften auf. So stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe und R5 eine Cyanogruppe darstellt, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen der allge- meinen Formel I dar, in denen R5 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι_3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe bedeutet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, in denen Ar eine durch die Reste R5, Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe und R5 eine Cyanogruppe darstellt, sowie deren Tautomeren, deren Stereoisomeren und deren physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden oder Faktor Xa-hemmenden Wirkung, auf einer die aPTT-Zeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Trypsin, Urokinase, Faktor Vlla, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII.
Beispielsweise wurden die Verbindungen (1 ) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- phenylj-ethylamin-hydrochlorid,
(2) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzamid-hydrochlorid,
(3) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-[N-cyclopentyl-(3-ethoxy- carbonylpropionyl)amino]-benzamid-hydrochlorid,
(4) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-chlor-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- benzamid und
(5) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzoylaminoj-propionsäure,
auf ihre Wirkung auf die Hemmung des Faktors Xa wie folgt untersucht:
Methodik: Enzymkinetische Messung mit chromogenem Substrat. Die durch humanen Faktor Xa aus dem farblosen chromogenen Substrat freigesetzte Menge anp-Nitroanilin (pNA) wird photometrisch bei 405 nm bestimmt. Sie ist proportional der Aktivität des eingesetzten Enzyms. Die Hemmung der Enzymaktivität durch die Testsubstanz (bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle) wird bei verschiedenen Testsubstanz-Konzentrationen ermittelt und hieraus die IC5o berechnet als diejenige Konzentration, die den eingesetzten Faktor Xa um 50 % hemmt.
Material:
Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-Puffer (100 mMol) und Natriumchlorid (150 mMol), pH 8.0
Faktor Xa (Röche), Spez. Aktivität: 10 U/0.5 ml, Endkonzentration: 0.175 U/ml pro Reaktionsansatz
Substrat Chromozym X (Röche), Endkonzentration: 200 μMol/l pro Reaktionsansatz Testsubstanz: Endkonzentration 100, 30, 10, 3, 1 , 0.3, 0.1 , 0.03, 0.01 , 0.003, 0.001 μMol/l
Durchführung: 10 μl einer 23.5-fach konzentrierteren Ausgangslösung der Testsubstanz bzw. Lösungsmittel (Kontrolle), 175 μl Tris(hydroxymethyl)-aminomethan- Puffer und 25 μl Faktor Xa-Gebrauchslösung von 1.65 U/ml werden 10 Minuten bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 25 μl Chromozym X-Gebrauchslösung (1.88 μMol/l) wird die Probe im Photometer (SpectraMax 250) bei 405 nm für 150 Sekunden bei 37°C gemessen.
Auswertung:
1. Ermittlung der maximalen Zunahme (deltaOD/Minuten) über 3 Messpunkte.
2. Ermittlung der %-Hemmung bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle.
3. Erstellen einer Dosiswirkungskurve (%-Hemmung vs Substanzkonzentration).
4. Ermittlung der IC50 durch Interpolation des X-Wertes (Substanzkonzentration) der Dosiswirkungskurve bei Y = 50 % Hemmung.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Figure imgf000040_0001
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind gut verträglich, da bei therapeutischen Dosen keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden konnten.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, in denen Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe und R5 eine Cyanogruppe darstellt, und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombotischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Behandlung von tiefen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclu- sionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen wie Lungenembolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Prophylaxe der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Staphylokinase oder Streptokinase , zur Verhinderung der Langzeit- restenose nach PT(C)A, zur Prophylaxe und Behandlung von ischämischen Vorfällen in Patienten mit instabiler Angina oder nicht-transmuralem Herzinfarkt, zur Verhinde- rung der Metastasierung und des Wachstums von koagulationsabhängigen Tumoren und von fibrinabhängigen Entzündungsprozessen, z.B. bei der Behandlung der pul- monalen Fibröse, zur Prophylaxe und Behandlung der rheumatoiden Arthritis, zur Verhütung oder Verhinderung von Fibrin-abhängigen Gewebsadhäsionen und/oder Narbengewebebildung sowie zur Förderung von Wundheilungsprozessen geeignet. Die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze können therapeutisch in Kombination mit Inhibitoren der Plättchen-Aggregation wie Fibrinogen-Rezeptorantagonisten (z.B. Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban), mit Inhibitoren der ADP-induzierten Aggregation (z.B. Clopidogrel, Ticlopidin), mit P2T- Rezeptorantagonisten (z.B. Cangrelor) oder mit kombinierten Thromboxan Rezeptor- antagonisten/Synthetaseinhibitoren (z.B. Terbogrel) eingesetzt werden.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 3 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 5 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Ver- dünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zube- reitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1
2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenylj-ethylamin-hydrochlorid
a. 2-Methyl-4-brom-benzoesäure-pyrrolidinamid
35 g (0.163 Mol) 2-Methyl-4-brom~benzoesäure werden in 1 L Tetrahydrofuran und 100 ml Wasser gelöst und mit 57.8 g (0.18 Mol) O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'- tetramethyluroniumtetrafluorborat, 22.0 g (0.163 Mol) N-Hydroxybenzotriazol und 62.7 mL (0.36 Mol) Ethyl-dicyclohexylamin versetzt. Nach 10 Minuten bei Raumtemperatur werden 13.9 mL (0.167 Mol) Pyrrolidin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden gerührt und eingeengt. Der Rückstand wird mit 5 % iger Kochsalzlösung/Methylenchlorid versetzt und extrahiert. Die wäßrige Phase wird dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organische Phasen werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel gereinigt, wobei mit Methylenchlorid plus Ethanol (0-3%) eluiert wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 42 g (77 % der Theorie), Rf-Wert: 0.45 (Dichlormethan/Ethanol = 95:5)
b. N-[2-(5-Brom-2-methoxy-phenyl)-ethyl]-acetamid
1.9 g (9.8 mMol) N-[2-(2-Methoxy-phenyl)-ethyl]-acetamid werden in 50 ml Acetonitril gelöst und nach Zugabe von 2 g (11 mMol) N-Bromsuccinimid 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Solvens abdestilliert, der Rückstand wird mit Dichlormethan verrührt und abgesaugt. Die Mutterlauge wird eingedampft und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (50:0.9:0.1 ) eluiert wird. Ausbeute: 2.6 g (99 % der Theorie), Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 24:0.9:0.1 )
c. N-[2-(5-Cyano-2-methoxy-phenyl)-ethyl]-acetamid
12.5 g (45.9 mMol) N-[2-(5-Brom-2-methoxy-phenyl)-ethyl]-acetamid werden in 50 ml
Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 8.2 g (91 mMol) Kupfercyanid, 577 mg (0.5 mMol) Tetrakis-triphenylphosphin-paΙladium-(O) und 11.6 g Aluminiumoxid 20 Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei 140°C gerührt. Die warme Suspension wird abgesaugt und die Mutterlauge eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chro- matographiert, wobei mit Dichlormethan/Ethanol (0-3%) eluiert wird. Ausbeute: 4.9 g (49 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 19:0.9:0.1 )
d. (5-Cyano-2-methoxy-phenyl)-ethylamin
4.9 g (22.4 mMol) N-[2-(5-Cyano-2-methoxy-phenyl)-ethyl]-acetamid werden in 20 ml Eisessig gelöst und nach Zugabe von 60 ml 3 molarer Salzsäure 15 Stunden zum
Rückfluß erhitzt. Anschließend wird vom Solvens abdestilliert, der Rückstand in
Aceton verrieben und abgesaugt. Das Rohprodukt wird in Wasser gelöst, mit konz.
Ammoniak alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 2.6 g (66 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 4:0.9:0.1)
e. 2-(5-Cyano-2-methoxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- ethylamin Eine Lösung von 2.0 g (6.7 mMol) 2-Methyl-4-brom-benzoesäure-pyrrolidinamid und
1.9 g (8.5 mMol) (5-Cyano-2-methoxy-phenyl)-ethylamin in 75 mL Toluol wird unter Stickstoffatmosphäre mit 5.7 g (17.5 mMol) Cesiumcarbonat, 120 mg (0.27 mMol) Palladium-ll-acetat und 240 mg (0.385 mMol) 2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-1 ,1,-bi- naphthyl (BINAP) versetzt und 18 Stunden auf 130 °C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verrührt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel gereinigt, wobei mit Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (1/0/0; 50/0.9/0.1 und 33/0.9/0.1 ) eluiert wird. Ausbeute: 0.9 g (37 % der Theorie), Rf-Wert: 0.71 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9:0.9:0.1 )
f. 2-(5-Cyano-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- ethylamin 0.5 g (1.3 mMol) 2-(5-Cyano-2-methoxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenyl]-ethylamin werden in 40 ml Dichlormethan gelöst und bei -45 bis - 25°C mit 7 ml (7 mMol) Bortribromid (1 M Lösung in Dichlormethan) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Eis und konz. Ammoniak versetzt und mit Dichlormethan/Methanol (19:1) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden eingedampft und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Ethanol (0-3%) eluiert wird. Ausbeute: 0.2 g (46 % der Theorie), Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel; Essigester/Toluol/Ammoniak = 9:0.9:0.1 ) 0 g. 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yI-carbonyl)- phenyQ-ethylamin-hydrochlorid
0.2 g (0.63 mMol) 2-(5-Cyano-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenyl]-ethylamin werden ethanolischer Salzsäure gelöst und 4.75 Stun- 5 den bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, in 25 ml Ethanol aufgenommen und mit 0.9 g (9.5 mMol) Ammoniumcarbonat versetzt. Nach 18 Stunden bei Raumtemperatur wird das ungelöste Material abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit Ether verrieben, filtriert, mit Ether gewaschen und getrocknet. o Ausbeute: 0.2 g (87 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.58 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 1 :2) C2ιH26N4O2 x HCI (366.47/402.93) Massenspektrum: (M+H)+ = 367
(M+Ci = 401/03 (CI) 5
Beispiel 2
N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzylamin-hydrochlorid 0 a. 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-benzonitril Hergestellt analog Beispiel 1.c. aus 2-Methyl-4-brom-benzoesäure-pyrrolidinamid, Kupfercyanid, Tetrakis-triphenylphosphin-palladium-(O) und Aluminiumoxid in Di- methylforrnamid. Ausbeute: 39 % der Theorie, Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 :1)
b. 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-benzylamin
2.3 g 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzonitril werden in 75 ml ethanolischem Ammoniak gelöst und nach Zugabe von 0.4 g Raney-Nickel 3 Stunden bei 70°C mit Wasserstoff hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft. Ausbeute: 2.3 g (100 % der Theorie), Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
c. N-(5-Cyano-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzylamin Eine Lösung von 1.1 g (5 mMol) 3-Methyl-4-(pyrroIidin-1-yl-carbonyl)-benzylamin in
10 ml Methanol wird mit 0.3 ml (5 mMol) Eisessig und 0.2 g (3.5 mMol) Natriumcyan- borhydrid versetzt. Nach 15 Minuten werden 0.5 g (3.4 mMol) 3-Formyl-4-hydroxy- benzonitril zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit Eis und Salzsäure versetzt. Durch Zugabe von konz. Ammoniak wird die Lösung auf pH 8 gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft und über Kieselgel chromatographiert, wobei mit Essigester eluiert wird.
Ausbeute: 0.6 g (32 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
d. N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzylamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1.g. aus N-(5-Cyano-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-benzylamin und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 98 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.66 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 1 :1 ) C2ιH26N4O2 x HCI (366.47/402.93) Massenspektrum: (M+H)+ = 367 (M-H)- = 365 (M+CIV = 401/03 (CI)
Analog Beispiel 2 wird folgende Verbindung hergestellt:
(1 ) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-2,5-dimethyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- benzylamin-dihydrochlorid Ausbeute: 27 % der Theorie, Rf-Wert: 0.6 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C22H28N4θ2 x 2 HCI (380.49/453.41) Massenspektrum: (M+H)+ = 381
Beispiel 3
N-(5-CarbamimidoyI-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzamid-hydrochlorid
a. 4-Benzyloxy-3-hydroxymethyl-benzonitril Zu einer Lösung von 0.15 g (3.9 mMol) Natriumborhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 1.7 g (6.9 mMol) 4-Benzyloxy-3-formyl-benzonitriI in 10 ml Tetrahydrofuran bei 5-10°C zugetropft. Nach 1.5 Stunden bei 10°C wird das Solvens abdestilliert. Der Rückstand wird mit 0.5 N Natronlauge versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, eingedampft und mit Ether/Petrolether kristallisiert.
Ausbeute: 1.5 g (91 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 8:2)
b. 4-Benzyloxy-3-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihydro-isoindol-2-yl)-methyl-benzonitril Zu einer Lösung von 0.9 g (6.2 mMol) Phthalimid-Kaliumsalz, 1.5 g (6.2 mMol)
4-Benzyloxy-3-hydroxymethyl-benzonitril und 3.9 g (15 mMol) Triphenylphosphin in 50 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 2.6 g (15 mMol) Azodicarbonsäurediethylester in 5 ml Tetrahydrofuran zugetropft, wobei die Tempe- ratur bis 42°C ansteigt. Nach 24 Stunden wird das Solvens abdestilliert, der Rückstand wird in Natriumchloridlösung/Essigester aufgenommen und mit Essigester extrahiert: Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und an Kieselgel chromatrographiert, wobei mit Petrolether/Essigester (10:0, 9:1 und 8:2) eluiert wird. Ausbeute: 0.7 g (31 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 7:3)
c. 4-Benzyloxy-3-aminomethyl-benzonitril
0.7 g (1.9 mMol) 4-Benzyloxy-3-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihydro-isoindol-2-yl)-methyl-benzo- nitril werden in 20 ml Isopropanol gelöst und unter Zusatz von 1.5 ml Hydrazinhydrat 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Reaktionslösung eingedampft, der Rückstand wird mit Eiswasser verrührt, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 0.3 g (71 % der Theorie), Rf-Wert: 0.1 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 :1 )
d. 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1 -carbonyQ-benzoesäure
In einer Stahlbombe werden 26.8 g (0.1 mol) 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-carbonyl)- brombenzol, 11.9 ml (0.13 Mol) n-Butanol, 1 g (0.004 Mol) Palladium-ll-acetat, 4.2 g (0.016 Mol) Triphenylphosphin und 15.5 ml (0.12 Mol) N-Ethyl-diisopropylamin vor- gelegt und nach Zugabe von Kohlenmonoxid 50 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen und Abdampfen des Kohlenmonoxids wird die Reaktionslösung in Eiswasser eingerührt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Natriumhydrogencarbonatlösung und Essigester aufgenommen, die wäßrige Phase mit Salzsäure auf pH 4 gestellt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phasen werden getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 0.8 g (3.4 % der Theorie), Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1 )
e. N-(2-Benzyloxy-5-cyano-benzyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- benzamid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1.a. aus 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-benzoesäure, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat, N-Methylmorpholin und 4-Benzyloxy-3-aminomethyl-benzonitril in Dimethylformamid. Ausbeute: 93 % der Theorie, Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
f. N-(5-Carbamimidoyl-2-benzyloxy-benzyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1.g. aus N-(2-Benzyloxy-5-cyano-benzyl)-3-methyl-4- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-benzamid-hydrochlorid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 0.3 g (77 % der Theorie), Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/Eisessig = 8:2 + 1 % Eisessig)
g. N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyI-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzamid-hydrochlorid
0.3 g (0.5 mMol) N-(5-Carbamimidoyl-2-benzyloxy-benzyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-benzamid-hydrochIorid werden in 50 mL Methanol gelöst und nach Zugabe von 200 mg Palladium auf Aktivkohle (10%) mit 5 Atmosphären Wasserstoff bei Raumtemperatur hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat wird eingedampft und mit Petrolether/Ether (1 :1 ) verrieben. Ausbeute: 120 mg (58 % der Theorie), C2ιH2 N4O3 x HCI (380.45/416.91 ) Massenspektrum: (M+H)+ = 381 (M-H)- = 379
Analog Beispiel 3 werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1 ) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-2,5-dimethyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- benzamid-hydrochlorid
Ausbeute: 81 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.55 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3)
C22H26N4O3 x HCI (394.48/430.94) Massenspektrum: (M+H)+ = 395
(M-H)" = 393 (M+Ciy = 429/31 (CI)
(2) N-(3-Carbamimidoyl-benzyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-benzamid- hydrochlorid
Ausbeute: 88 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.53 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C2iH25 4θ2 x HCI (364.45/400.91) Massenspektrum: (M+H)+ = 365
(M+Cl)- = 399/01 (CI)
(3) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyI)-3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbo- nyl)-benzamid-hydrochlorid Ausbeute: 87%o der Theorie,
Rf-Wert: 0.7 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:8) C2iH2ιF3N4θ3 x HCI (434.42/470,88) Massenspektrum: (M+H)+ = 435
(M-H)- = 433
Beispiel 4
N-(5-Aminomethyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid Hergestellt analog Beispiel 2.b. aus N-(5-Cyano-2-benzyloxy-benzyl)-3-methyl-4- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-benzamid in methanolischem Ammoniak/Raney-
Nickel/Wasserstoff und anschließender Umsetzung analog Beispiel 3.g. mit Wasserstoff in Methanol unter Zusatz von Palladium auf Aktivkohle. Ausbeute: 34 % der Theorie, Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 8:2)
Figure imgf000050_0001
Massenspektrum: (M-H)- = 366
Analog Beispiel 4 werden folgende Verbindungen hergestellt: (1 ) 2-(3-Aminomethyl-phenyl)-2-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenyl]- essigsäure-N-ethylamid-hydrochlorid Ausbeute: 91 % der Theorie, Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 3:2 + 1 % Ammoniak) C24H3oN4O3 x HCI (422.53/458.99) Massenspektrum: (M+H)+ = 423
(2) 3-(3-Aminomethyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoylamino]- propionsäure-N-ethylamid
Ausbeute: 28 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 + 1% Ammoniak)
Figure imgf000051_0001
Massenspektrum: (M+H)+ = 437 (M-H)' = 435
Beispiel 5
N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-[N-cyclopentyl-N-(3-ethoxy carbonylpropionyl)amino]-benzamid-hydrochlorid
a. 4-Cyclopentylamino-3-methyl-benzoesäurebenzylester 3.3 g (13.6 mMol) 4-Amino-3-methyl-benzoesäurebenzylester, 1.3 ml (15 mMol) Cyclopentanon, 1.2 ml (20.5 mMol) Eisessig und 0.1 g p-Toluolsulfonsäure werden in 70 ml Tetrahydrofuran gelöst und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 4.0 g (17.8 mMol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugesetzt. Nach 26 Stunden bei Raumtemperatur wird das Solvens abdestilliert und der Rückstand in Wasser/ Essigester verteilt. Die wässrige Phase wird dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und über Kieselgel gereinigt, wobei mit Dichlormethan eluiert wird.
Ausbeute: 0.8 g (19 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.78 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5) b. 4-[CyclopentyI-(3-ethoxycarbonyl-propionyl)-amino]-3-methyl-benzoesäurebenzyl- ester
Eine Lösung von 0.8 g (2.6 mMol) 4-Cyclopentylamino-3-methyl-benzoesäure- benzylester in 30 ml Tetrahydrofuran wird mit 0.1 g (2.6 mMol) Natriumhydrid versetzt und eine Stunde auf 40°C erwärmt. Nach Zugabe von 0.3 ml (2.34 mMol) Bernsteinsäureethylester-chlorid wird das Reaktionsgemisch 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Solvens wird der Rückstand in Essigester aufgenommen, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel gereinigt, wobei mit Dichlormethan eluiert wird. Ausbeute: 0.8 g (73 % der Theorie), Rf-Wert: 0.64 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5)
c. 4-[Cyclopentyl-(3-ethoxycarbonyl-propionyl)-amino]-3-methyl-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 3.g. aus 4-[Cyclopentyl-(3-ethoxycarbonyl-propionyl)- amino]-3-methyl-benzoesäurebenzylester und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol.
Ausbeute: 91 % der Theorie, Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5)
d. N-(5-Cyano-2-benzyloxy-benzyl)-3-methyl-4-[N-cyclopentyl-(3-ethoxycarbonyl- propionyl)amino]-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1.a. aus 4-[Cyclopentyl-(3-ethoxycarbonyl-propionyI)- amino]-3-methyl-benzoesäure, 4-Benzyloxy-3-aminomethyl-benzonitril, O-(Benzo- triazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid. Ausbeute: 95 % der Theorie, Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5)
e. N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-[N-cyclopentyl-(3-ethoxy- carbonylpropionyl)amino]-benzamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1.g. aus N-(5-Cyano-2-benzyloxy-benzyl)-3-methyl-4-[N- cycIopentyl-(3-ethoxycarbonylpropionyI)amino]-benzamid und Salzsäure/Ammonium- carbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung analog Beispiel 3.g. mit Wasserstoff in Methanol unter Zusatz von Palladium auf Aktivkohle. Ausbeute: 51 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.31 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 6:4) C27H34N4O5 x HCI (494.60/531.06) Massenspektrum: (M+H)+ = 495
(M+Ci = 529/31 (CI)
Analog Beispiel 5 werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1 ) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-(N-acetyl-N-cyclobutyl-amino)- benzamid-hydrochlorid
Ausbeute: 97 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) C22H26N4O3 x HCI (394.48/430.94) Massenspektrum: (M+H)+ = 395
(M-H)" = 393
(M+CIV = 429/31 (CI)
(2) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-(N-cyclopentyl-N-methyl- amino)-benzamid-hydrochlorid
Ausbeute: 91 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.30 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C22H28N4O2 x HCI (380.49/416.95) Massenspektrum: (M+H)+ = 381
(M-H)" = 379 (M+Cl)- = 415/17 (CI) Beispiel 6
N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-[N-cyclopentyl-N-(3-carboxy- propionyl)amino]-benzamid-hydrochlorid 0.2 g (0.28 mMol) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-[N-cyclopentyl-
(3-ethoxycarbonylpropionyl)amino]-benzamid-hydrochlorid werden in 5 ml 6 molarer
Salzsäure 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird abdestilliert und der Rückstand an Reversed Phase RP 8 gereinigt, wobei mit Wasser/Methanol (0 -
50%) eluiert wird. Ausbeute: 99 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.49 (Reversed Phase RP 18; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol =
6:4)
C25H30N4O5 x HCI (466.54/503.00)
Massenspektrum: (M+H)+ = 467 (M-H)" = 465
(M+Na)+ = 489
Beispiel 7
N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-4-cyclopentylamino-3-methyl-benzamid- hydrochlorid
a. 4-Cyclopentylamino-3-methyl-benzoesäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 1.e. aus 4-Brom-3-methyl-benzoesäuremethylester, Cyclopentylamin, Cäsiumcarbonat, Palladium-ll-acetat und 2,2'-Bis-(diphenyI- phosphino)-1 ,1'-binaphthyl in Toluol. Ausbeute: 95 % der Theorie, Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Dichlormethan)
b. 4-Cyclopentylamino-3-methyl-beηzoesäure
3.3 g (14 mMol) 4-Cyclopentylamino-3-methyl-benzoesäuremethylester werden in
5 ml Methanol gelöst und mit 30 mL Natronlauge (2N) versetzt. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch eingeengt und unter Kühlung mit 30 ml Salzsäure (2N) versetzt. Nach 30 Minuten wird die Lösung mit Dichlormethan versetzt und extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 0.8 g (26 % der Theorie), Rf-Wert: 0.74 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:6)
c. N-(2-Benzyloxy-5-cyano-benzyl)-4-cyclopentylamino-3-methyl-benzamid Hergestellt analog Beispiel 1.a. aus 4-Cyclopentylamino-3-methyl-benzoesäure, O-(BenzotriazoI-1 -yl)-N,N,N'-N'-tetramethyluroniumfluorborat, N-Methylmorpholin und 4-Benzyloxy-3-aminomethyI-benzonitril in Dimethylformamid. Ausbeute: 49 % der Theorie, Rf-Wert: 0.77 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5)
d. N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-4-cyclopentylamino-3-methyl-benzamid- hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1.g. aus N-(2-BenzyIoxy-5-cyano-benzyl)-4-cyclopentyl- amino-3-methyl-benzamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung mit Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methanol analog Beispiel 3.g. Ausbeute: 78 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1 ) C2iH26N4O2 x HCI (366.47/402.93) Massenspektrum: (M+H)+ = 367 (M-H)" = 365 (M+Cl)" = 401/03 (CI)
Beispiel 8
2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-2-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoylaminoj- essigsäureethylester
a. tert-Butoxycarbonylamino-(3-cyano-phenyl)-essigsäurebenzylester Hergestellt analog Beispiel 1.c. aus tert-Butoxycarbonylamino-(3-brom-phenyl)-essig- säurebenzylester und Kupfer-(l)-Cyanid/ Tetrakis-triphenylphosphin-palladium-(O). Ausbeute: 41 % der Theorie, Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester= 4:1 )
b. Amino-(3-cyano-phenyl)-essigsäurebenzylester
Hergestellt analog Beispiel 1.d. aus tert-Butoxycarbonylamino-(3-cyano-phenyl)- essigsäurebenzylester und Salzsäure in Dioxan. Ausbeute: 66% der Theorie, Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol= 95:5 + Ammoniak)
c. (3-Cyano-phenyl)-{[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-carbonylamino}- essigsäurebenzylester
Hergestellt analog Beispiel 1.a. aus Amino-(3-cyano-phenyl)-essigsäurebenzylester und 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-benzoesäure, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'- tetramethyluroniumtetrafluorborat und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid. Ausbeute: 93% der Theorie, Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Essigester)
d. (3-CarbamimidoyI-phenyl)-{[3-methyI-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-carbonyI- amino}-essigsäureethylester-acetat
Hergestellt analog Beispiel 1.g. aus (3-Cyano-phenyl)-{[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenyl]-carbonyl-amino}-essigsäurebenzylester und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 47% der Theorie,
Rf-Wert: 0.46 (Reversed Phase RP8; 5% Kochsalzlösung/Methanol = 2:3) C24H28N4θ4 x CH3COOH (436.52/496.57) Massenspektrum: (M+H)+ = 437 (M-H)" = 435 Beispiel 9
2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-2-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl-amino]- essigsäure-hydrochlorid
5 Hergestellt analog Beispiel 7.b. aus (3-Carbamimidoyl-phenyl)-{[3-methyl-4- (pyrrolidin-1 -yl-carbonyl )-phenyl]-carbonyl-amino}-essigsäureethylester und Natronlauge.
Ausbeute: 91 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.55 (Reversed Phase RP8; 5% Kochsalzlösung/Methanol = 2:3) 0 C22H24N4O4 x HCI (408.46/444.92) Massenspektrum: (M+H)+ = 409 (M+Na)+ = 431
Beispiel 10 5
N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-[N-(2-aminoacetyl)-N-cyclopentyl- aminoj-benzamid-hydrochlorid
a. 4-{Cyclopentyl-[2-(2,2,2-trifluor-acetylamino)-acetyl]-amino}-3-methyl-benzoe- 0 säuremethylester
Hergestellt analog Beispiel 5.b. aus 4-Cyclopentylamino-3-methyl-benzoesäure- methylester, (2,2,2-Trifluor-acetylamino)-acetylchlorid und Natriumhydrid in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 46 % der Theorie, 5 Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5)
b. 4-[N-(2-Benzyloxycarbonylamino-acetyl)-cyclopentyl-amino]-3-methyl-benzoesäure 1.5 g (3.8 mMol) 4-{Cyclopentyl-[2-(2,2,2-trifluor-acetyl-amino)-acetyl]-amino}-3- methyl-benzoesäuremethylester werden in 20 ml Methanol und 7.8 ml (7.7 mMol) 1 o molarer Natronlauge 2 Stunden gerührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand wird mit 3.9 ml (3.8 mMol) 1 molarer Natronlauge versetzt. Anschließend werden 0.6 ml (4.1 mMol) Chlorameisensäurebenzylester zugetropft. Nach 1.5 Stunden wird mit 1 molarer Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 1.3 g (80 % der Theorie), Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5)
c. N-(2-Benzyloxy-5-cyano-benzyl)-3-methyl-4-[N-(2-benzyloxycarbonylamino- acetyl)-cyclopentyl-amino]-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1.a. aus 4-[N-(2-Benzyloxycarbonyl-amino-acetyl)- cyclopentyl-amino]-3-methyl-benzoesäure, 3-Aminomethyl-4-benzyloxy-benzonitril, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumtetrafluorborat und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid. Ausbeute: 66% der Theorie, Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5)
d. N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-[N-(2-aminoacetyl)-cyclopentyl- amino)]-benzamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1.g. aus N-(2-Benzyloxy-5-cyano-benzyl)-3-methyl-4-[N- (2-benzyloxycarbonylamino-acetyl)-cyclopentyl-amino]-benzamid und Salzsäure/ Ammoniumcarbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung mit Wasserstoff/ Palladium auf Aktivkohle in Methanol analog Beispiel 3.g. Ausbeute: 55% der Theorie,
Rf-Wert: 0.61 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C23H29N5O3 x HCI (423.52/459.98) Massenspektrum: (M+H)+ = 424 (M+Cl)- = 458/60 (CI)
Analog Beispiel 10 wird folgende Verbindung hergestellt:
(1 ) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-[N-(3-amino-propionyl)-N- cyclopentyl-aminoj-benzamid-hydrochlorid
Ausbeute: 100% der Theorie,
RrWert: 0.53 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3)
C24H31N5O3 x HCI (437.55/474.01 ) Massenspektrum: (M+H)+ = 438
(M+Cl)- = 472/74 (CI)
Beispiel 11
N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-chlor-4-(pyrrolidin-1-yI-carbonyl)-benzamid- hydrochlorid
a. 2-Chlor-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-benzoesäure 0.9 g (4.3 mMol) 2-Chlor-terephthalsäure und 0.8 g (4.7 mMol) N,N'-Carbonyl- diimidazol werden in 10 ml Dimethylformamid 15 Minuten gerührt. Anschließend werden 0.5 ml (6.5 mMol) Pyrrolidin und 1.0 ml (9.5 mMol) N-Methylmorpholin zugesetzt. Nach 48 Stunden bei Raumtemperatur wird das Solvens abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Ethanol/Eis- essig 95:5:0.02 und 80:20:0.02 eluiert wird. Ausbeute: 0.3 g (23 % der Theorie), Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol 95:5 + Eisessig)
b. N-(2-Benzyloxy-5-cyano-benzyl)-3-chlor-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid Hergestellt analog Beispiel 1.a. aus 2-Chlor-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoesäure,
3-Aminomethyl-4-benzyloxy-benzonitril, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl- uroniumtetrafluorborat und N-Ethyldiisopropylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 73% der Theorie, RrWert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5)
c. N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-chlor-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benz- amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1.g. aus N-(2-Benzyloxy-5-cyano-benzyl)-3-chlor-4- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-benzamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung mit Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methanol analog Beispiel 3.g.
Ausbeute: 66% der Theorie,
RrWert: 0.54 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C2oH2ιCIN4θ3 x HCI (400.87/437.34) Massenspektrum: (M+H)+ = 401
(M-H)" = 399
(M+Cl)- = 435/7/9 (Cl2)
Beispiel 12
3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoylamino]- propionsäureethylester-hydrochlorid
a. 3-Amino-3-(3-cyano-phenyl)-propionsäure
13.1 g (0.1 Mol) 3-Cyanobenzaldehyd werden in 50 ml 95%igem Ethanol gelöst und nach Zugabe von 15.4 g (0.2 Mol) Ammoniumacetat 15 Minuten bei 45°C gerührt.
Danach werden 20.8 g (0.2 Mol) Malonsäure in 50 ml 95%igem Ethanol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das kristalline Produkt wird abgesaugt und aus Methanol/Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 6.5 g (34 % der Theorie),
Figure imgf000060_0001
Massenspektrum: (M+H)+ = 191 (M-H)" = 189
b. 3-(3-Cyano-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyI)-benzoylamino]- propionsäure
Zu 2.0 ml 2 molarer Natronlauge werden unter Eiskühlung 380.4 mg (2 mMol) 3-Amino-3~(3-cyano-phenyl)-propionsäure zugegeben. Nach Zugabe von 500 mg (1.98 mMol) 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoylchlorid wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit 1 M Salzsäure auf pH 4 gestellt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Ethanol (4- 10%) eluiert wird.
Ausbeute: 280 mg (35 % der Theorie),
R Wert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) c. 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- aminoj-propionsäureethylester-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1.g. aus 3-(3-Cyano-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-benzoylamino]-propionsäure und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 59 % der Theorie,
R Wert: 0.40 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C25H3oN4O4 x HCI (450.54/487.01 ) Massenspektrum: (M+H)+ = 451 (M-H)- = 449
(M+Cl)- = 585/87 (CI)
Analog Beispiel 12 werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-chlor-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoylamino]- propionsäureethylester-hydrochlorid
Ausbeute: 98 % der Theorie,
R Wert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1)
C2 H27CIN404 x HCI (470.69/507.43) Massenspektrum: (M+H)+ = 471/73 (CI)
(M+Cl)" = 505/7/9 (Cl2)
(2) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-{3-methyl-4-[N-(3-amino-propionyl)-N-cyclopentyl- amino]-benzoylamino}-propionsäure-ethylester-hydrochlorid Ausbeute: 100% der Theorie,
RrWert: 0.28 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C28H37N5O4 x HCI (507.63/544.11 ) Massenspektrum: (M+H)+ = 508
(M+Cl)" = 542/44 (CI)
(3) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyI)-3-[3-brom-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoylamino]- propionsäureethylester-hydrochlorid
Ausbeute: 81 % der Theorie, Rf-Wert: 0.70 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 1 :4) C24H27BrN404 x HCI (515.41/551.87) Massenspektrum: (M+H)+ = 515/17 (Br)
(4) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(2,5-dihydropyrroI-1 -yl-carbonyl)- benzoylaminoj-propionsäureethylester-hydrochlorid
Ausbeute: 45 % der Theorie,
R Wert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1 + 1% Eisessig) C25H28N4θ4 x HCI (448.51/484.91 ) Massenspektrum: (M+H)+ = 449
(M+Cl")" = 483/5 (CI)
(5) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-ethinyl-4-(pyrroIidin-1-yl-carbonyI)-benzoyl- aminoj-propionsäureethylester-hydrochlorid Ausbeute: 71 % der Theorie,
R Wert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 3:1 ) C26H28N4O4 x HCI (460.53/497.01 ) Massenspektrum: (M+H)+ = 461
Figure imgf000062_0001
(6) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-ethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoylamino]- propionsäureethylester-hydrochlorid
Ausbeute: 38 % der Theorie,
RrWert: 0.18 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1 ) C26H32N4O4 x HCI (464.56/501.03) Massenspektrum: (M+H)+ = 465
(M+CQ- = 499/501 (CI)
(7) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-ethenyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- amino]-propionsäureethylester-hydrochlorid
Ausbeute: RrWert: C26H3oN4O4 x HCI (462.55/499.0) Massenspektrum:
Beispiel 13
3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrroIidin-1-yl-carbonyl)-benzoylamino]- propionsäure-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 6 aus 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrroIi- din-1-yl-carbonyl)-benzoylamino]-propionsäureethylester-hydrochlorid und 6 molarer
Salzsäure.
Ausbeute: 85 % der Theorie,
RrWert: 0.50 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C23H26N4O4 x HCI (422.49/458.96)
Massenspektrum: (M+H)+ = 423
(M-H)" = 421
Analog Beispiel 13 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1 ) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- benzoylaminoj-propionsäure-hydrochlorid
Ausbeute: 65 % der Theorie,
RrWert: 0.5 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C23H23F3N4θ4 x HCI (476.46/512,91 ) Massenspektrum: (M+H)+ = 477
(M-H)" = 475
(2) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-chlor-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoylamino]- propionsäure-hydrochlorid
Ausbeute: 90 % der Theorie,
RrWert: 0.42 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3)
C22H23CIN4O4 x HCI (442.9/479.38) Massenspektrum: (M+H)+ = 443/5 (CI)
(M-H)" = 441/3 (CI)
(3) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)- benzoylaminol-propionsäure-hydrochlorid
Ausbeute: 27 % der Theorie,
RrWert: 0.40 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C23H24N4O4 x HCI (420.46/456.93) Massenspektrum: (M+H)+ = 421 (M-H)" = 419
(4) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-ethinyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- aminol-propionsäure-hydrochlorid
Ausbeute: 86 % der Theorie, Rf-Wert: 0.15 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C24H24N4O4 x HCI (432.88/468.95) Massenspektrum: (M+H)+ = 433
(M-H)' = 431 (M+Cl)" = 467/9
(5) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-ethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoylamino]- propionsäure-hydrochlorid
Ausbeute: 85 % der Theorie,
R Wert: 0.57 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C2 H28N4O4 x HCI (436.51/472.98)
Massenspektrum: (M+H)+ = 437
(M-H)" = 435
(M+Cl)' = 471/3
(6) 3-[3-Methyl-4-(pyrroIidin-1 -yl-carbonyl)-benzoylamino]-3-(3-carbamimidoyl-phe- nyl)-propionsäure-N-methyl-N-(hvdroxycarbonylmethvπ-amid-hvdrochlorid Ausbeute: 42 % der Theorie, Rf-Wert: 0.35 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C26H3iN5O5 x HCI (493.56/530.03) Massenspektrum: (M+H)+ = 494
(M-H)" = 492 (M+Cl)" = 528/30
(7) 3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoylamino]-3-(3-carbamimidoyl-phe- nyl)-propionsäure-N-(hvdroxycarbonylmethyl)-N-(n-propyl)-amid-hydrochlorid Ausbeute: 67 % der Theorie,
RrWert: 0.33 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C28H35N5O5 x HCI (521.62/558.08) Massenspektrum: (M+H)+ = 522
(M-H)" = 520
(8) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-ethenyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoylami- nol-propionsäure-hydrochlorid
Ausbeute: RrWert: C24H26N O4 x HCI (434.50/470.95) Massenspektrum:
Beispiel 14
3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-benzoylamino]- propionsäure-N,N-dimethylamid-hydrochlorid
a. 3-(3-Cyano-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoylam ropionsäuredimethylamid Hergestellt analog Beispiel 1.a. aus 3-(3-Cyano-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyI)-benzoylamino]-propionsäure, Dimethylamin, O-(Benzotriazol-1 -yl)- N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumtetrafluorborat und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 36 % der Theorie, RrWert: 0.38 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
b. 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yI-carbonyl)-be aminoj-propionsäuredimethylamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1.g. aus 3-(3-Cyano-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-benzoylamino]-propionsäure-dimethylamid und Salzsäure/Ammonium- carbonat in Ethanol.
Ausbeute: 24 % der Theorie,
RrWert: 0.17 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol 4:1 + 1 % Eisessig)
C25H31N5O3 X HCI (449.56/486.03)
Massenspektrum: (M+H)+ = 450 (M+Cl)" = 484/86 (CI)
Analog Beispiel 14 werden hergestellt:
(1 ) N-[1 -(3-Carbamimidoyl-phenyl)-2-oxo-2-(pyrrolidin-1 -yl)-ethyl]-3-methyl-4- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-benzamid-hydrochlorid
Figure imgf000066_0001
Ausbeute: 79 % der Theorie
RrWert: 0.40 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3)
C26H3ιN5O3 x HCI (461.53/498.03)
Massenspektrum: (M+H)+ = 462 (2) 2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-2-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyI)-benzoyl- amino1-essigsäure-N,N-dimethylamid-hydrochlorid
Ausbeute: 76 % der Theorie
RrWert: 0.46 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3)
C24H29N5θ3 x HCI (435.53/471.99)
Massenspektrum: (M+H)+ = 436
(3) 2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-2-[3-methyl-4-(pyrroIidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- amino]-essigsäure-N-ethylamid-hydrochlorid
Ausbeute: 56 % der Theorie
RrWert: 0.38 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3)
C24H29N5O3 x HCI (435.53/471.99)
Massenspektrum: (M+H)+ = 436
(4) 3-(3-CarbamimidoyI-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- amino]-propionsäure-N-ethylamid-hydrochlorid
Ausbeute: 43 % der Theorie Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1 + 1 % Eisessig) C25H3iN5O3 x HCI (449.55/486.02) Massenspektrum: (M+H)+ = 450
(M-H)" = 448 (M+Cl)" = 484/6 (CI)
(5) 3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoylamino]-3-(3-carbamimidoyl-phe- nyl)-propionsäure-N-(ethoxycarbonylmethyl)-N-(n-propyl)-amid-hydrochlorid Ausbeute: 91 % der Theorie RrWert: 0.27 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1 + 1 % Eisessig) C30H39N5O3 x HCI (549.67/586.14) Massenspektrum: (M+H)+ = 550
(M+Cl)' = 584/6 (CI) Beispiel 15
N-[1-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- 5 benzamid-hydrochlorid
a. 3-(1 -Amino-ethyl)-4-benzyloxy-benzonitril
10.4 g (41.4 mMol) 3-Acetyl-4-benzoyl-benzonitril werden in 40 ml Methanol gelöst, mit 31.0 g (0.4 Mol) Ammoniumacetat versetzt und nach Zugabe von 1.8 g (28 mMol) 0 Natriumcyanoborhydrid 3 Tage unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand in halbkonz. Salzsäure 30 Minuten gerührt, mit Ammoniak neutralisiert und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden eingedampft und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrol- ether/Ethanol 9:1 und mit Essigester/Ethanol 7:3 eluiert wird. 5 Ausbeute: 1.3 g (12 % der Theorie),
RrWert: 0.15 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1)
b. N-[1 -(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- benzamid 0 Hergestellt analog Beispiel 1.a. aus 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoe- säure, 3-(1-Amino-ethyl)-4-benzyloxy-benzonitril, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'- tetramethyl-uroniumtetrafluorborat und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid. Ausbeute: 63 % der Theorie, RrWert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1 ) 5 c. N-[1 -(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyQ-benzamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1.g. aus N-[1-(2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-ethyl]-3- methyl-4-(pyrroIidin-1-yl-carbonyl)-benzamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in o Ethanol und anschließender Umsetzung mit Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in
Methanol analog Beispiel 3.g.
Ausbeute: 30 % der Theorie,
RrWert: 0.35 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C22H26N4θ3 x HCI (394.48/430.95) Massenspektrum: (M+H)+ = 395
(M-H)' = 393
(M+Cl)" = 429/31 (CI)
Analog Beispiel 15 werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1 ) N-[1 -(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-ethyl]-3-brom-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbo- nyl)-benzamid-hydrochlorid Ausbeute: 3 % der Theorie
RrWert: 0.50 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C2iH23BrN4θ3 x HCI (459.35/495.82) Massenspektrum: (M+H)+ = 459/61 (Br)
(2) N-[1-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-ethyl]-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzamid-hydrochlorid
Ausbeute: 5 % der Theorie
RrWert: 0.58 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3)
C2ιH24N4O3 x HCI (380.45/416.92) Massenspektrum: (M+H)+ = 381
Beispiel 16
3-(3-Carbamimidoyl-phenyI)-3-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1 -yI-carbonyl)-benzoyl- aminoj-propionsäureethylester-hydrochlorid
a. 4-Methyl-3-trifluormethyl-benzonitril
10,0 g (57 mMol) 4-Methyl-3-trifluormethyl-anilin werden in 50 ml halbkonzentrierter Salzsäure suspendiert und bei 0°C mit einer Lösung von 4,2 g (61 mMol) Natriumnitrit in 25 ml Wasser versetzt. Die gebildete Diazoniumsalzlösung wird anschließend bei 30°C zu einer Lösung von 12,5 g (0,14 Mol) Kupfer-(l)-cyanid und 25 g (0,38 Mol) Kaliumcyanid in 160 ml Wasser zugetropft. Die entstandene Suspension wird 2 Stun- den auf 78°C erhitzt. Nach Abkühlung wird das ungelöste Material abfiltriert, das Filtrat mit 250 ml Essigester versetzt und extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird bei 40-90°C und 12 mbar durch Sublimation gereinigt. Ausbeute: 5.5 g (47 % der Theorie),
RrWert: 0.43 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 4:1 )
b. 4-Cyano-2-trifluormethyl-benzoesäure/4-Aminocarbonyl-2-trifluormethyl- benzoesäure Zu einer Suspension von 4,5 g (24,3 mMol) 4-Methyl-3-trifluormethyl-benzonitril und 11 g (37,4 mMol) Kaliumdichromat in 100 ml Eisessig werden bei Raumtemperatur 28 ml konz. Schwefelsäure zugetropft, wobei die Temperatur bis auf 80°C ansteigt. Nach 1 ,5 Stunden bei 115°C wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, auf eine Mischung von 300g Eis/ 300 mL gesättigter Kochsalzlösung gegossen, mit konz. Ammoniak auf pH 3,5 eingestellt und mit insgesamt 1000 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zur Hälfte eingeengt, mit konz. Ammoniak auf pH 9 eingestellt und mit insgesamt 400 mL 0,1 N Natronlauge extrahiert. Die wässrige Phase wird durch Zugabe von konz. Salzsäure auf pH 3,5 eingestellt und mit insgesamt 400 mL Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 2.6 g (Produktgemisch im Verhältnis 3:7, 47 % der Theorie), RrWerte:
4-Cyano-2-trifluormethyl-benzoesäure: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 6.5 3.5 + Eisessig) ^-Aminocarbonyl^-trifluormethyl-benzoesäure: 0.2 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 6.5 : 3.5 + Eisessig)
c. 3-TrifluormethyI-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- benzonitril/3-Trifluormethyl-4- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-benzamid Hergestellt analog Beispiel 1.a. aus 4-Cyano-2-trifluormethyl-benzoesäure/4-
Aminocarbonyl-2-trifluormethyl-benzoesäure, Pyrrolidin, O-(Benzotriazol-1 -yl)- N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumtetrafluorborat und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid. Ausbeute: 53 % der Theorie (Produktgemisch), Rf-Werte:
3-Trifluormethyl-4-(pyrroIidin-1-yl-carbonyl)-benzonitril: 0.35 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 85:15 + Eisessig) 3-Trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid: 0.35 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 85:15 + Eisessig)
d. 3-Trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoesäure
1.65 g eines Gemisches aus 3-Trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzonitril und 3-Trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid werden in 20 ml Ethanol gelöst und mit 20 ml 10 N Natronlauge versetzt. Nach 45 Minuten bei 80°C wird die Reaktionslösung auf Eiswasser gegossen und mit konz. Salzsäure auf pH 9 eingestellt. Der Ethanol wird abdestilliert, der Rückstand wird mit 100 ml Ether und 50 ml Essigester extrahiert. Die wässrige Phase wird mit konz. Salzsäure auf pH 3,5 einge- stellt, der gebildete weiße Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 1.05 g (85 % der Theorie), RrWert: 0.43 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 85:15 + Eisessig)
e. 3-(3-Cyano-phenyl)-3-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoylamino]- propionsäureethylester
Hergestellt analog Beispiel 1.a. aus 3-Trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzoesäure, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat, N- Methylmorpholin und 3-Amino-3-(3-cyano-phenyl)-propionsäureethylester in Dimethylformamid. Ausbeute: 64 % der Theorie,
RrWert: 0.7 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1 )
f. 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-f3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- aminoj-propionsäureethylester-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1.g. aus 3-(3-Cyano-phenyl)-3-[3-trifluormethyl-4-
(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-benzoylamino]-propionsäureethylester und Salzsäure/ Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 90% der Theorie, Rf-Wert: (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C25H27F3N4θ4 x HCI (504.51/540.97) Massenspektrum: (M+H)+ = 505
Beispiel 17
N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-trifluormethox benzamid-hvdrochlorid
a. 3-Trifluormethoxy-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-benzoesäure Zu einer Lösung von 2.5 g 2-(Trifluormethoxy)-terephthalsäure (19 mMol) in 40 ml Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur 1.8 g Carbonyldiimidazol (15.6 mMol) und 2.5 ml N-Methylmorpholin (22.7 mMol) gegeben. Nach 10 Minuten wer- den 1.3 ml Pyrrolidin (15.6 mMol) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, anschließend in Eiswasser eingerührt, mit 1 N Salzsäure auf pH 4 eingestellt und 3 x mit je 100 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel gereinigt, wobei anfangs mit Dichlormethan, spä- ter mit Dichlormethan/Ethanol 50:1 , 25:1 , 19:1 und 9:1 eluiert wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 90 mg (3% der Theorie), R Wert: 0.27 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
b. N-(2-Benzyloxy-5-cyano-benzyl)-3-trifluormethoxy-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1.a. aus 3-Trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-carbonyl)- benzoesäure, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N\N^etramethyluroniumtetrafluorborat, N- Methylmorpholin und 4-Benzyloxy-3-aminomethyl-benzonitril in Dimethylformamid. Ausbeute: 62 % der Theorie,
RrWert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) c. N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-trifluormethoxy-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyQ-benzamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1.g. aus N-(2-Benzyloxy-5-cyano-benzyl)-3-trifluormeth- oxy-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung mit Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methanol analog Beispiel 3.g. Ausbeute: 24% der Theorie,
RrWert: 0.3 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C2ιH2ιF3N404 x HCI (450.42/486.88) Massenspektrum: (M+H)+ = 451
(M-H)" = 449
Beispiel 18 3-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzoylaminoj-propionsäure-hydrochlorid
a. 4-Amino-2-oxo-chroman-6-carbonitril-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 750 mg 2-Oxo-2H-chromen-6-carbonitril (4.4 mMol) werden bei -70 °C 4.6 ml einer 1 N Lösung von Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid in Tetrahydrofuran (4.6 mMol) zugetropft. Nach 5 Minuten bei -70 °C und 2 Stunden bei -15 °C wird das Reaktionsgemisch auf 180 ml Diethylether gegossen und mit etherischer Salzsäure versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 1.0 g (56% der Theorie),
RrWert: 0.45 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1 + 1 % Ammoniak))
b. 3-(5-Cyano-2-hydroxy-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- amino]-propionsäure Hergestellt analog Beispiel 12.b. aus 4-Amino-2-oxo-chroman-6-carbonitril-hydro- chlorid, 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-benzoylchlorid und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 39 % der Theorie, RrWert: 0.5 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 4:1 + 1% Eisessig) c. 3-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzoylaminoj-propionsäureethylester-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1.g. aus 3-(5-Cyano-2-hydroxy-phenyl)-3-[3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoylamino]-propionsäure und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 69 % der Theorie, RrWert: 0.5 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3)
d. 3-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzoylaminoj-propionsäure-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 11. aus 3-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-3-[3- methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoylamino]-propionsäureethylester- hydrochlorid und 6 N Salzsäure. Ausbeute: 43 % der Theorie,
RrWert: 0.6 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3) C23H26N4O5 x HCI (438.48/474.95) Massenspektrum: (M+H)+ = 439
Beispiel 19
3-[3-N-(PhenyIcarbonyl)-amidino-phenyI]-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzoylaminoj-propionsäureethylester Eine Suspension von 390 mg (0.8 mMol) 3-(3-CarbamimidoyI-phenyl)-3-[3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoylamino]-propionsäureethylester und 1.0 ml Tri- ethylamin in 40 ml Dichlormethan wird mit 275 mg (1.1 mMol) Benzoesäure-4-ni- trophenylester versetzt und 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Solvens wird abgedampft, der Rückstand wird in Eiswasser aufgenommen und mit 1 N Salzsäure auf pH 4 eingestellt. Nach Extraktion mit Essigester werden die vereinigten organischen Phasen mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel gereinigt, wobei anfangs mit Dichlormethan, später mit Dichlormethan/Ethanol 50:1 und 25:1 eluiert wird. Ausbeute: 55 mg (12 % der Theorie), RrWert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Figure imgf000075_0001
Massenspektrum: (M+H)+ = 555 (M-H)" = 553
Analog Beispiel 19 werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1 ) 3-[3-N-(n-Hexyloxycarbonyl)-amidino-phenyl]-3-[3-methyI-4-(pyrrolidin-1 -yl-car- bonyl)-benzoylamino]-propionsäureethylester
Ausbeute: 47 % der Theorie,
RrWert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1 + 1 % Ammoniak)
C32H42N4O6 x HCI (578.71/615.18)
Massenspektrum: (M+H)+ = 579
(2) 3-[3-N-(Phenylcarbonyl)-amidino-phenyl]-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzoylamino]-propionsäure-n-propylester
Ausbeute: 23 % der Theorie, RrWert: 0.70 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1 )
Figure imgf000075_0002
Massenspektrum: (M+H)+ = 569 (M-H)" = 567
(3) 3-[3-N-(2,2,2-Trichlorethyloxycarbonyl)-amidino-phenyl]-3-[3-m
1-yl-carbonyl)-benzoylamino]-propionsäure-ethylester
Ausbeute: 45 % der Theorie,
RrWert: 0.70 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1 ) C28H31CI3N4O6 (625.94)
Massenspektrum: (M+H)+ = 625/7/9 (CI3) (M-H)" = 623/5/7 (CI3)
(M+HCOO)- = 669/71/71 (CL3) (4) N-{5-[N-(n-Hexyloxycarbonyl)-amidino]-2-hydroxy-benzyl}-3-methyl-4-(pyrrolidin-
1 -yl-carbonyl Vbenzamid
Ausbeute: 11 % der Theorie, RrWert: 0.50 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1 ) C28H36N4θ5 (508.62) Massenspektrum: (M+H)+= 509 (M-H)' = 507
(5) N-{5-[N-(Phenylcarbonyl)-amidino]-2-hydroxy-benzyl}-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonvD-benzamid
Ausbeute: 46 % der Theorie, RrWert: 0.45 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1) C28H28N4O4 (484.56) Massenspektrum: (M+H)+ = 585
(M-H)" = 583
Beispiel 20
N-[5-(N-Hydroxy-amidino)-2-hydroxy-benzyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzamid-hydrochlorid
a. N-(5-N-Hydroxyamidino-2-benzyloxy-benzyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- benzamid
Eine Lösung von 482 mg (1.06 mMol) N-(2-Benzyloxy-5-cyano-benzyl)-3-methyl-4- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-benzamid in 20 ml Methanol/Ethanol (1 :1) wird mit einer Lösung von 148 mg (2.1 mMol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 174 mg (2.1 mMol) Natriumacetat in 1.0 ml Wasser versetzt und 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach
Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel gereinigt, wobei anfangs mit Dichlormethan, später mit Dichlormethan/Ethanol 25:1 , 19:1 und
9:1 eluiert wird.
Ausbeute: 210 mg (41 % der Theorie),
RrWert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1 )
b. N-(5-N-Hydroxyamidino-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 3.g. aus N-(5-N-Hydroxyamidino-2-benzyloxy-benzyl)-3- methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid und Wasserstoff/Palladium auf Aktiv- kohle.
Ausbeute: 41 % der Theorie,
RrWert: 0.3 (Reversed Phase RP 8; 5%ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2:3)
C21H24N4O4 x HCI (396.45/432.91)
Massenspektrum: (M+H)+ = 397 (M-H)' = 395
Beispiel 21 N-{5-[N-(Phenylcarbonyl)-amidino]-2-(ethyloxycarbonyloxy)-benzyl}-3-methyl-4- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-benzamid
121 mg (0.25 mMol) N-(5-Phenylcarbonylamidino-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-benzamid werden in 10 ml Isopropanol unter Erwärmen gelöst, und mit einer Lösung von 41.5 mg (0.3 mMol) Kaliumcarbonat in 0.5 ml Wasser versetzt. Nach 10 Minuten wird eine Lösung von 32.6 mg (0.3 mMol) Chlor- ameisensäureethylester in 1 ml Isopropanol zugegeben. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung in Eiswasser eingerührt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 72 mg (52 % der Theorie), R Wert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) C3ιH32N4O6 (556.62)
Massenspektrum: (M+H)+ = 557
(M-H)' = 555 Beispiel 22
Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 75,0 mg
Mannitol 50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für
Injektionszwecke.
Beispiel 23
Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 35,0 mg
Mannitol 100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke. Beispiel 24
Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat 2,0 mg
215,0 mg-
Herstellung: (1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel 25
Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magnesiumstearat 4,0 mg
600,0 mg Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel 26
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat 2,0 mg
160,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 3 abgefüllt. Beispiel 27
Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 350,0 mg !
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg (4) Magnesiumstearat 4,0 mg
430,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.
Beispiel 28
Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff
1 Zäpfchen enthält: Wirkstoff 100,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460,0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat 840,0 mg
2000,0 mg
Herstellung:
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorien- formen ausgegossen.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000083_0001
R* in der
(i) m die Zahl 0, n die Zahl 1 und
A eine geradkettige Cι-3-Alkylengruppe, in der
ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine C .3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder
ein Wasserstoffatom durch die Gruppe -(CH2)P-Rf ersetzt sein kann, wobei
p eine der Zahlen 0, 1 , 2 oder 3 und
Rf eine Hydroxycarbonyl-, Cι.3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι_3-aIkyl)-aminocarbonyl-, C3-7-Cycloalkylamino-carbonyl-, N-(Cι_3-Alkoxy-carbonylmethyl)-N- (Cι_3-alkyl)-aminocarbonyl-, N-(Carboxymethyl)-N-(Cι.3-alkyl)-amino- carbonyl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-carbonyl- gruppe darstellt,
oder (ii) m die Zahl 1 , n die Zahl 1 und A eine Bindung oder
(iii) m die Zahl 0 oder 1 , n die Zahl 0 und
A eine geradkettige Cι_3-Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι_3-Alkylgruppe ersetzt sein können, oder
(iv) m die Zahl 2, n die Zahl 0 und A eine Bindung,
Ri eine Amino-, Cι_5-Alkylamino-, C3.7-Cycloalkylamino- oder PhenyI-Cι.3-alkylamino- gruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine Phenylcarbonyl- oder Phenyl- sulfonylgruppe oder durch eine im Alkylteil gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe, eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, eine Amino-, Cι_3-Alkyl- amino- oder Di-(Cι.3-alkyl)-aminogruppe substituierte Cι_3-Alkyl- oder C _3-AlkyI-car- bonylgruppe substituiert sein kann,
eine Di-(C1.5-alkyl)amino- oder N-(C3.7-Cycloalkyl)-Cι.5-aIkylaminogruppe, wobei der Cι_5-Alkylteil mit Ausnahme der 1 -Position jeweils durch eine Hydroxy-, Cι_3-Alkoxy-, Amino-, Cι_3-Alkyl-amino- oder Di-(C _3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine C _3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι_3-Alkylamino- Cι_3-alkyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino-Cι.3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι.3-Alkylamino- carbonyl- oder Di-(Cι_3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder Cycloalkyleniminosulfonylgruppe,
eine 2,5-Dihydropyrrol-1 -yl-carbonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι_3-Alkylgruppen substituierte Aminosulfo- nylgruppe,
eine C3.7-Cycloalkyl-carbonylgruppe, wobei
die Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung in einer C5.7-Cycloalkyl-carbonyIgruppe durch eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann, in der
das Wasserstoffatom der -NH-Gruppe durch eine Cι.3-Alkyl-, Cι_3-Alkyl- carbonyl-, Phenylcarbonyl- oder Phenylsulfonylgruppe ersetzt sein kann,
eine Phenylcarbonyl- oder Heteroarylcarbonylgruppe,
oder eine gegebenenfalls durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Phenyl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe monosubstituierte oderterminal durch eine Phenyl- und eine Hydroxygruppe disubstituierte Cι_3-Alkylgruppe, wobei
die Phenylsubstituenten durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1.3-AI- kylgruppen substituierte Amidinogruppe, durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, Cι-3-Alkyl- oder C _3-Alkoxygruppe substituiert sein können,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C .3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-AlkinyI-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy- oder Trifluormethoxygruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Cι_3-AIkylgruppe,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe oder eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe substituierte C „3-Alkyl- gruppe und Ar eine durch die Reste R5, Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei
R5 eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C _3-Alkyl- gruppen substituierte Amidinogruppe, eine Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkyl- amino-C -3-alkyl- oder Di-(C .3-alkyl)amino-Cι-3-alkylgruppe,
R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, C1.3- Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι.3-alkyl-, Cι.3-Alkoxy-, Cι-3-Alkoxy-Cι.3-alkyl-, Carboxy-, Carboxy-Cι.3-alkyl-, Carboxy-Cι-3-aIkoxy-,
Figure imgf000086_0001
Cι^-Alkoxy-carbonyl-Cι.3-alkoxy-, PhenyI-C -3-alkoxy-, Amino-, Cι_3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)aminogruppe und
R7 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Cι_3-Alkylgruppe darstellt,
oder eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine Cι_3-Alkylgruppe substituierte Thienyl-, Thiazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinylgruppe,
wobei unter einer vorstehend erwähnten Heteroarylgruppe eine über ein Kohlenstoffoder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
eine gegebenenfalls durch eine Cι_4-Alkyl- oder
Figure imgf000086_0002
substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine CM-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom,
eine gegebenenfalls durch eine
Figure imgf000086_0003
substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält, oder eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
zu verstehen ist,
wobei an die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den heteroaromatischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können,
und wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten unsub- stituierten oder monosubstituierten Phenylgruppen oder in diesen Resten enthaltene unsubstituierte oder monosubstituierte Phenylteile sowie die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen an einem Kohlenstoffatom gegebenenfalls zusätzlich jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, Cι-3-Alkyl- oder Cι_3-AIkoxygruppe substituiert sein können, sofern nichts anderes erwähnt wurde,
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Resten erwähnten Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein und
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Resten erwähnten Amino- und Iminogruppen durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können,
deren Stereoisomere und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
(i) m die Zahl 0, n die Zahl 1 und A eine geradkettige Cι.3-Alkylengruppe, in der
ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι.3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder ein Wasserstoffatom durch die Gruppe -(CH2)P-Rf ersetzt sein kann, wobei
p eine der Zahlen 0, 1 , 2 oder 3 und
Rf eine Hydroxycarbonyl-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι_3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, C3.7-Cyc- loalkylamino-carbonyl-, N-(Cι-3-Alkoxy-carbonylmethyl)-N-(Cι_3-alkyl)- aminocarbonyl-, N-(Carboxymethyl)-N-(C .3-alkyl)-aminocarbonyl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-carbonylgruppe darstellt,
oder
(ii) m die Zahl 0 oder 1 , n die Zahl 0 und
A eine geradkettige Cι_3-Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι_3-Alkylgruppe ersetzt sein können,
Ri eine Amino-, Cι_3-Alkylamino- oder C3-7-Cycloalkylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine Cι_3-Alkyl-, C .3-Alkylcarbonyl-, Carboxy-C -3-alkyl-, Carboxy-Cι-3-alkylcarbonyl-, Cι.6-Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkyl-carbonyl- oder Amino- Cι-3-alkyl-carbonylgruppe substituiert sein kann,
eine Di-(Cι-3-alkyl)amino- oder N-(C5-7-Cycloalkyl)-Cι_3-alkylaminogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkyl-, Amino-Cι.3-alkyl-, Cι_3-Alkylamino- Cι_3-alkyl-, Aminocarbonyl- oder Cι-3-Alkylamino-carbonylgruppe substituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, wobei
ein an' ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom durch eine Acetyl-, Phenylcarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe ersetzt sein kann, oder eine 2,5-Dihydropyrrol-1-yl-carbonylgruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι_3-Alkyl-, C2-3-Alkenyl-, C2.3-Alkinyl-, Trifluormethyl-, Cι_3-Alkoxy- oder Trifluormethoxygruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Cι_3-Alkylgruppe,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Cι_3-Alkylgruppe und
Ar eine durch die Reste R5, RΘ und R7 substituierte Phenylgruppe, wobei
R5 eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι.3-Alkylgrup- pen, eine Hydroxy-, Cι-6-Alkoxy-carbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe substituierte Amidinogruppe, eine Amino-Cι-3-alkyl- oder
Cι-3-Alkylamino-Cι.3-alkylgruppe,
Rβ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, C1.3-AI- kyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι.3-alkyl-, Cι-3-Alkoxy-, Carboxy-, C _3-Alkoxy-carbo- nyloxy-, Carboxy-Cι_3-alkoxy- oder Cι-4-Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkoxygruppe und
R ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellt,
bedeuten,
wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten unsubsti- tuierten oder monosubstituierten Phenylgruppen oder in diesen Resten enthaltene unsubstituierte oder monosubstituierte Phenylteile sowie die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen an einem Kohlenstoffatom gegebenenfalls zusätzlich jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C .3-Alkyl- oder Cι_3-Alkoxygruppe substituiert sein können, sofern nichts anderes erwähnt wurde,
deren Stereoisomere und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 2, in denen
(i) m die Zahl 0, n die Zahl 1 und A eine Methylengruppe, in der
ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι_3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder
ein Wasserstoffatom durch die Gruppe -(CH2)P-Rf ersetzt sein kann, wobei
p eine der Zahlen 0, 1 , 2 oder 3 und
Rf eine Hydroxycarbonyl-, Cι_3-Alkoxycarbonyl-, N-(Cι_3-Alkyl)-amino- carbonyl-, Di-(Cι_3-alkyl)-aminocarbonyl- N-(C _3-Alkoxy-carbonyl- methyl)-N-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, N-(Carboxymethyl)-N-(C -3-al- kyl)-aminocarbonyl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-car- bonylgruppe darstellt
oder
(ii) m die Zahl 0, n die Zahl 0 und A eine -CH2-CH2-Gruppe, oder
(iii) m die Zahl 1 , n die Zahl 0 und A eine -CH2-Gruppe bedeuten,
die Reste Ri bis R4 wie im Anspruch 2 definiert sind, wobei Ri jedoch in 4-StelIung an den in Formel I enthaltenen Phenylrest gebunden ist und Ar eine durch die Reste R5 und Rβ disubstituierte Phenylgruppe darstellt, wobei
R5 in 3-Stellung gebunden ist, wenn Rβ ein Wasserstoffatom darstellt, oder in 5-Stellung gebunden ist, wenn Rβ eine andere Bedeutung als die des Wasser- 5 Stoffatoms annimmt, und eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι_3-Al- kylgruppen, eine Hydroxy-, Cι-6-Alkoxy-carbonyl-, 2,2,2-TrichlorethoxycarbonyI- oder Phenylcarbonylgruppe substituierte Amidinogruppe, eine Amino-Cι_3-alkyl- oder Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkylgruppe und
10 Rβ ein Wasserstoffatom oder eine in 2-Stellung gebundene Hydroxy-, Cι_3-AIk- oxy-, Carboxy-Cι.3-alkoxy-, Cι_3-Alkoxy-carbonyloxy- oder
Figure imgf000091_0001
bonyl-Cι.3-alkoxygruppe bedeutet,
deren Stereoisomere und deren Salze.
■ 15
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
(i) m die Zahl 0, n die Zahl 1 und 20 A eine Methylengruppe, in der
ein Wasserstoffatom durch eine Methyl-, Hydroxycarbonyl-, Cι_3-Alkoxy- carbonyl-, C _3-Alkylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Pyrrolidin-1- yl-carbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonylmethyl-, N-(Hydroxy-carbonyl-methyl)-
25 N-(Cι.3-alkyl)-amino-carbonyl-methyl-, N-(Cι-3-Alkoxy-carbonyl-methyl)-N-
(Cι_3-alkyl)-amino-carbonyl-methyI-, Hydroxycarbonylmethyl-, Cι.3-Alkoxy- carbonylmethyl- oder Dimethylaminocarbonylmethylgruppe ersetzt sein kann,
30 R-, in 4-Stellung des Phenylrestes der Formel I gebunden ist und eine C5.7-Cycloalkylaminogruppe, die am Aminstickstoffatom durch eine Cι_3-Alkyl-, Cι_3-Alkylcarbonyl-, Amino-Cι-3-alkylcarbonyl-, Carboxy-Cι-3-alkylcarbonyl- oder
Figure imgf000092_0001
substituiert sein kann,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe
oder eine 2,5-Dihydropyrrol-1-yl-carbonylgruppe
R2 ein Wasserstoffatom oder eine in 3- oder, falls R3 eine Cι.3-Alkylgruppe darstellt, in 5- Stellung des Phenylrestes in Formel I gebundene Cι_3-Alkyl-, Ethenyl-, Ethinyl-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxygruppe oder ein in 3-Stellung gebundenes Chloroder Bromatom,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine in 2-Stellung des Phenylrestes in Formel I gebundene Cι_3-Alkylgruppe,
R4 ein Wasserstoffatom und
Ar eine durch die Reste R5 und Rβ disubstituierte Phenylgruppe bedeuten, wobei
R5 in 3-Stellung gebunden ist, wenn Rβ ein Wasserstoffatom darstellt, oder in 5-Stellung gebunden ist, wenn R6 eine andere Bedeutung als die des Wasserstoffatoms annimmt, und eine gegebenenfalls durch eine Cι_6-Alkoxy-carbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe substituierte Amidinogruppe oder eine Aminomethylgruppe darstellt und
Rβ ein Wasserstoffatom oder eine in 2-Stellung gebundene Hydroxy- oder Cι„3- Alkoxy-carbonyloxygruppe darstellt,
deren Stereoisomere und deren Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen (i) m die Zahl 0, n die Zahl 0 und A eine -CH2-CH2-Gruppe, oder
5 (ii) m die Zahl 1 , n die Zahl 0 und A eine -CH2-Gruppe,
R eine in 4-Stellung des Phenylrestes der Formel I gebundene 4- bis 7-gliedrige l o Cycloalkyleniminocarbonyl- oder 2,5-Dihydropyrrol-1 -yl-carbonylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder ein in 3- oder, falls R3 eine Cι_3-Alkylgruppe darstellt, in 5- Stellung des Phenylrestes in Formel I gebundener Substituent ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Cι.3-Alkyl und Trifluormethyl,
15
R3 ein Wasserstoffatom oder eine in 2-Stellung des Phenylrestes in Formel I gebundene Cι.3-AIkylgruppe,
R4 ein Wasserstoffatom und
20
Ar eine durch die Reste R5 und Rβ disubstituierte Phenylgruppe bedeuten, wobei
R5 in 5-Stellung gebunden ist und eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C .3-Alkylgruppen, eine Cι.6-Alkoxy-carbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe 25 substituierte Amidinogruppe und
R6 eine in 2-Stellung gebundene Hydroxygruppe darstellt,
deren Stereoisomere und deren Salze.
30
6. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 : (1 ) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- phenylj-ethylamin,
(2) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzylamin,
(3) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-2,5-dimethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzylamin,
(4) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzamid,
(5) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-2,5-dimethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzamid,
(6) N-(3-Carbamimidoyl-benzyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(7) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-benzamid,
(8) N-(5-Aminomethyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzamid,
(9) 2-(3-Aminomethyl-phenyl)-2-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-essig- säure-N-ethylamid,
(10) 3-(3-Aminomethyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- amino]-propionsäure-N-ethylamid,
(11) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-[N-cyclopentyl-N-(3-ethoxy- carbonyl-propionyl)amino]-benzamid, (12) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-(N-acetyl-N-cyclobutyl- amino)-benzamid,
(13) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-(N-cyclopentyl-N-methyl- amino)-benzamid,
(14) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-[N-cyclopentyl-N-(3-carboxy- propionyl)-amino]-benzamid,
(15) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-4-cyclopentylamino-3-methyl-benzamid,
(16) 2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-2-[3-methyI-4-(pyrroIidin-1 -yl-carbonyl)-benzoyl- aminoj-essigsäureethylester,
(17) 2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-2-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- aminoj-essigsäure,
(18) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-[N-(2-aminoacetyl)-N-cyclo- pentyl-aminoj-benzamid,
(19) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-methyl-4-[N-(3-amino-propionyl)-N- cyclopentyl-aminoj-benzamid,
(20) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-chlor-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzamid,
(21 ) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrroIidin-1 -yl-carbonyl)-benzoyl- aminoj-propionsäureethylester,
(22) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-chlor-4-(pyrroIidin-1 -yl-carbonyl)-benzoyl- aminoj-propionsäureethylester, (23) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-{3-methyl-4-[N-(3-amino-propionyl)-N-cyclopentyl- amino]-benzoylamino}-propionsäure-ethylester,
(24) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-brom-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyI)-benzoyl- aminoj-propionsäure-ethylester,
(25) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)- benzoylaminoj-propionsäure-ethylester,
(26) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-ethinyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- aminoj-propionsäureethylester,
(27) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-ethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- aminoj-propionsäureethylester,
(28) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-ethenyl-4-(pyrrolidin-1-yI-carbonyl)-benzoyl- aminoj-propionsäureethylester,
(29) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzoylaminoj-propionsäure,
(30) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzoylaminoj-propionsäure,
(31) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-chlor-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzoylaminoj-propionsäure,
(32) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)- benzoylaminoj-propionsäure,
(33) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-ethinyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- aminoj-propionsäure, (34) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-ethyl-4-(pyrroIidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- aminoj-propionsäure,
(35) 3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-benzoylamino]-3-(3-carbamimidoyl- phenyl)-propionsäure-N-methyl-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid,
(36) 3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoylamino]-3-(3-carbamimidoyl- phenyl)-propionsäure-N-(hydroxycarbonylmethyl)-N-(n-propyl)-amid,
(37) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-ethenyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- aminoj-propionsäure,
(38) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- amino]-propionsäure-N,N-dimethylamid,
(39) N-[1 -(3-Carbamimidoyl-phenyl)-2-oxo-2-(pyrrolidin-1 -yl)-ethyl]-3-methyl-4- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-benzamid,
(40) 2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-2-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-benzoyl- amino]-essigsäure-N,N-dimethylamid,
(41 ) 2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-2-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-benzoyl- amino]-essigsäure-N-ethylamid,
(42) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoyl- amino]-propionsäure-N-ethylamid,
(43) 3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoylamino]-3-(3-carbamimidoyI- phenyl)-propionsäure-N-(ethoxycarbonylmethyl)-N-(n-propyl)-amid,
(44) N-[1-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-benzamid, (45) N-[1 -(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-ethyl]-3-brom-4-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-benzamid,
(46) N-[1-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-ethyl]-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzamid,
(47) 3-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-3-[3-trifluormethyl-4-(pyrroIidin-1-yl-carbonyl)- benzoylaminoj-propionsäureethylester,
(48) N-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-benzyl)-3-trifluormethoxy-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-benzamid ,
(49) 3-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyI)-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzoylaminoj-propionsäure,
(50) 3-[3-N-(Phenylcarbonyl)-amidino-phenyl]-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzoylaminoj-propionsäureethylester,
(51 ) 3-[3-N-(n-Hexyloxycarbonyl)-amidino-phenyl]-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-benzoylamino]-propionsäureethylester,
(52) 3-[3-N-(Phenylcarbonyl)-amidino-phenyl]-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzoylamino]-propionsäure-n-propyl-ester,
(53) 3-[3-N-(2,2,2-Trichlorethyloxycarbonyl)-amidino-phenyl]-3-[3-methyl-4-(pyrro- Iidin-1 -yl-carbonyl )-benzoylamino]-propionsäure-ethylester,
(54) N-{5-[N-(n-Hexyloxycarbonyl)-amidino]-2-hydroxy-benzyl}-3-methyl-4-(pyrro- lidin-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(55) N-{5-[N-(Phenylcarbonyl)-amidino]-2-hydroxy-benzyl}-3-methyl-4-(pyrrolidin-1- yl-carbonyl)-benzamid, (56) N-[5-(N-Hydroxy-amidino)-2-hydroxy-benzyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbo- nyl)-benzamid und
(57) N-{5-[N-(PhenylcarbonyI)-amidino]-2-(ethyloxycarbonyloxy)-benzyl}-3-methyl-4- (pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-benzamid,
in denen eine gegebenenfalls vorhandene Amidinogruppe zusätzlich durch eine Cι-6-Alkoxycarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe substituiert sein kann, und deren Salze.
7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, in denen Ar eine durch die Reste R5, Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe und R5 eine Cyanogruppe dar- • stellt.
8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, in denen Ar eine durch die Reste R5, Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe und R5 eine Cyanogruppe dar- stellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, in denen Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe und R5 eine Cyanogruppe darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 7 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer antithrombotischen Wirkung.
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 8, dadurch ge- kennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, in denen Ar eine durch die Reste R5> R6 und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe und R5 eine Cyanogruppe darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, da- durch gekennzeichnet, daß
a) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der
(i) m die Zahl 0, n die Zahl 1 und A eine geradkettige Cι_3-Alkylengruppe, in der
ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder
ein Wasserstoffatom durch die Gruppe -(CH2)P-Rf ersetzt sein kann, wobei p und Rf wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
oder
(ii) m und n jeweils die Zahl 1 und A eine Bindung und
Ar eine durch die Reste R5, RΘ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei Rβ und R7 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und R5 eine Amidinogruppe darstellt, bedeuten,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
H — NR4 — A — Ar (II),
in der R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert definiert ist, A eine geradkettige C _3-AIkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder
ein Wasserstoffatom durch die Gruppe -(CH2) -Rf ersetzt sein kann, wobei p und Rf wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
oder eine Bindung und
Ar eine durch die Reste R5, RΘ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei
R5 eine Cyanogruppe darstellt und Rβ und R7 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, bedeuten,
mit einer Carbonsäure oder einem reaktiven Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel
Figure imgf000101_0001
R,
in der m die Zahl 0 oder 1 darstellt, X eine Hydroxy oder Cι_4-Alkoxygruppe oder ein Chloratom bedeutet und Ri bis R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten acyliert und die so erhaltene Cyanoverbindung anschließend in eine Amidinoverbindung übergeführt wird oder b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der m die Zahl 0 oder l , n die Zahl 0,
A eine geradkettige Cι_3-Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι.3-Alkylgruppe ersetzt sein können, und Ar eine durch die Reste R5, Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei Rβ und R7 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und R5 eine Amidinogruppe darstellt, bedeuten,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000102_0001
in der Ri bis R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und m die Zahl 0 oder 1 darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z— A Ar (V),
in der A eine geradkettige Cι-3-Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι_3-Alkylgruppe ersetzt sein können, Ar eine durch die Reste R5, Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei R6 und R7 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und R5 eine Cyanogruppe darstellt, und Z1 eine Austrittsgruppe bedeuten, alkyliert und die so erhaltene Cyanoverbindung anschließend in eine Amidinoverbindung übergeführt wird oder,
c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der
Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei R6 und R7 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und R5 eine Amidino- gruppe darstellt,
m die Zahl 1 , n die Zahl 0 und A eine geradkettige Cι.3-Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine C _3-Alkylgruppe ersetzt sein können, oder
m die Zahl 2, n die Zahl 0 und A eine Bindung bedeuten,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
HNR4 A Ar (II'),
in der R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist,
A eine geradkettige Cι-3-Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι_3-Alkylgruppe ersetzt sein können, oder eine Bindung, und Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei R6 und R wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und R5 eine Cyanogruppe darstellt, bedeuten,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000103_0001
in der Ri bis R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, m die Zahl 1 oder 2 darstellt und Z2 eine Austrittsgruppe darstellt, alkyliert und die so erhaltene Cyano- Verbindung anschließend in eine Amidinoverbindung übergeführt wird oder,
d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ar eine durch die Reste R5, Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei R6 und R7 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind' und R5 eine Amidinogruppe darstellt,
m die Zahl 0 oder 1 , n die Zahl 0 und
A eine geradkettige Cι_3-Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι_3-Alkylgruppe ersetzt sein können, oder
m die Zahl 2, n die Zahl 0 und A eine Bindung bedeuten,
ein Amin der allgemeinen Formel
Figure imgf000104_0001
in der Ri bis R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und m die Zahl 0, 1 oder 2 darstellt, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel
Figure imgf000104_0002
in der A eine geradkettige C .3-Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι.3-Alkylgruppe ersetzt sein können, oder eine Bindung, und
Ar eine durch die Reste R , R6 und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei R6 und R7 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und R5 eine Cyano- gruppe darstellt, bedeuten, reduktiv alkyliert und die so erhaltene Cyanoverbindung anschließend in eine Amidinoverbindung übergeführt wird oder, e) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei R6 und R7 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und R5 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι„3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe darstellt,
eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000105_0001
in der
Ri bis R4, m, n und A wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, Ar eine durch die
Reste Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei R6 und R7 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
Z3 eine Alkoxy-, Aralkoxy-, Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
H - R8NR9 , (IX)
in der
R8 und Rg, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C .3-AIkylgruppe bedeuten, oder mit dessen Salzen umgesetzt wird oder
f) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ar eine durch die Reste R5, Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet, wobei R6 und R7 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und R5 eine Aminomethyl-, Cι_3-Alkylaminomethyl- oder Di-(C .3-alkyl)aminomethylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000106_0001
in der Ar eine durch die Reste R5, Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe darstellt, Ri bis R4, Rβ, R7, A, m und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und R5 eine Cyanogruppe bedeutet, katalytisch hydriert und gegebenenfalls anschließende mit einer Verbindung der Formel
Rιo - Z4 (X),
in der R10 eine Cι-3-Alkylgruppe und Z4 eine Austrittsgruppe darstellt, alkyliert wird oder
g) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der
m die Zahl 0, n die Zahl 0, A eine geradkettige C .3-Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine C -3-Alkylgruppe ersetzt sein können, und Ar eine durch die Reste R5, Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei R6 und R7 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und R5 eine Amidinogruppe darstellt, bedeuten,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000107_0001
in der
Ri bis R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und Z5 eine Austrittsgruppe darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HNR4 A Ar (II"),
in der R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist, A eine geradkettige C1.3- Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander jeweils durch eine Cι_3-AIkylgruppe ersetzt sein können, und Ar eine durch die Reste R5, Rβ und R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei Rβ und R7 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und R5 eine Cyanogruppe darstellt, bedeuten, gekuppelt und anschließend die so erhaltenen Cyanoverbindung in eine Amidinoverbindung übergeführt wird, und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Iminogruppe enthält, mittels einem entsprechenden Acylderivat in eine entsprechende Acylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine veresterte Carboxygruppe enthält, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carbonsäure der allgemei- nen Formel I übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester übergeführt wird und/oder ein während den Umsetzungen zum Schütze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufge- trennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
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