WO2002069957A1 - Fenofibrate-containing composition - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to a composition for preparing fenofibrate-containing preparations for miniaturization of fenofibrate-containing preparations.
  • Phenofibrate is a compound having the chemical name of isopropynole 2- [4- (4-methylbenzoyl) phenoxy] -12-methylpropionate, which has a serum cholesterol-lowering effect and LDL-cholesterol. It is a prize in the world including Japan as an anti-lipidemic drug that shows a total addi- tional effect, triglyceride lowering effect and HD L-cholesterol! T
  • Phenofibrate has been studied as a composition that has improved its bioavailability (bioavai labi li ty) and the power that is being transformed into a harder forcer (hereinafter simply referred to as forcepser).
  • forcepser bioavailability labi li ty
  • Japanese Patent Publication No. 7-148876 discloses a yarn containing a homogenous mixture of pheno fibrate and a solid surfactant (hereinafter referred to as pulverization).
  • the HIS must be taken orally for a long period of time ⁇
  • Factors for improving such medication compliance are particularly important for the elderly, who have a decrease in swallowing function.
  • hyperlipidemia which is an indication of the preparation of the present invention, requires long-term use of Yanagi position, and many patients are elderly, and among them, diabetes They are often prescribed with a few drugs with complications such as sclerosis and atherosclerosis. Under these circumstances, increase the number of doses There is a strong demand for the development of a compact, easy-to-administer formulation without any need. Improving the bioavailability of the above-mentioned fenofibrate and genuine product containing a crushed solid surfactant (hereinafter also referred to as a “recycled powder”) improves the bioavailability of fenofibrate. It allows the daily dose to be reduced from 30 O mg to 20 O mg to 23.
  • the size of hard capsules for pharmaceuticals is from No. 5000 (major axis of about 26. Omm, minor axis of 100. Omm) to No. 5 (major axis of about 11.1 mm, minor axis of 4.9).
  • mm eg, Otsuka Akinobu Horik, Editing, Prep. 91, Nankodo, 1991 (4th print): Toshio Murata Horik, Editing, Pharmacology (Rev. No. 5th edition), p.
  • the present inventor studied various additives and their amounts in preparing a fenofibrate-containing composition, particularly a composition suitable for capsules, and found that We studied diligently to improve the biological strength of enofibrate (J without changing the function), and as a result, we conducted a intensive study.
  • the total amount of additives By reducing the total amount of additives to about 1 Z2 or less compared to the capsules of 3 ⁇ 4 * containing the flour and the compound (hereinafter referred to as conventional capsules), the size of the capsules can be reduced. It is possible to convert from No.1 to No.2 or No.3, similarly from No.2 to No.3, No.3 to No.4, etc.
  • the following is a description of preferred embodiments for achieving the object of the present invention.
  • the present invention has the following formula:
  • FIG. 1 is a diagram showing the results of Test Example 1. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the fenofibrate used in the present invention is previously pulverized with a solid surfactant.
  • the solid surfactant include alkali metal sulfates of lauryl alcohol (eg, sodium laurino sulfate), ethylene oxide / propylene oxide copolymer (eg, polyoxyethylene (105) polyoxypropylene (5) glycol) And sucrose fatty acid esters, among which sodium lauryl sulfate is most advantageously used.
  • the amount of the above-mentioned solid surfactant used is 3 parts per 100 parts of fenofibrate.
  • pulverizer eg, a jet mill, a hammer mill, a vibrating ball mill
  • Crushing can be carried out, for example, in accordance with the method described in Japanese Patent Publication No. 7-148876, the average particle size of which is smaller than 15 ⁇ m, preferably smaller than 10 ⁇ m, particularly preferred. Or until a powder smaller than 5 ⁇ m is obtained.
  • the lactose may be of a grade usually used as an additive, and the amount of lactose is 1-2 parts by weight based on 100 parts of fenofibrate.
  • the above-mentioned magnesium stearate may be of a grade usually used as an additive, and its amount is 1 to 2 parts by weight of fenofibrate 100%.
  • starch starch is advantageously used.
  • the starch used in the present invention may be of any grade which is usually used as an additive, but includes alpha-modified starch, partially pre-gelatinized starch, wheat starch, corn starch, potato starch, and soluble starch. Preferred, pregelatinized starch is particularly preferred.
  • the grades usually used as additives such as crospopidone (also known as cross-linked polyvinylpyrrolidone), carmellose, carmellose sodium, and canolemelose canolecum, are preferably used.
  • Cross-popidone is particularly preferred.
  • the combined use amount of both the binder and the disintegrant is 17 to 20 parts by weight based on 100 parts of lightning finofibrate.
  • the yarn of the present invention is produced by the following steps by adding the above-mentioned additives to the above-mentioned rescued powder of phenofibrate and a solid surfactant.
  • the rescued powder and additives are mixed uniformly, and granules are produced through the fi-fi process. Further, after mixing a lubricant and the like, the resultant is filled into an aerodynamic presser to obtain a pressurizing agent. At this time, a dry granulation method or a wet granulation method is used as the granulation method.
  • Example 1 Example 1
  • Crospovidone 7 Omg Difficult Case 2
  • the granules were produced by mixing the powder of fenofibrate and sodium laurinole sulfate to produce granules. No. capsules. Prescription (1 capsule; total amount 250. Omg)
  • Example 2 In the same manner as in Example 1, using the fenofibrate and the additives shown in the following formulation, the granules were produced through the crushing process of fenofibrate and sodium laurinole sulfate, and the granules were produced. Filled up to Pexel. Prescription (1 capsule; total 3 50. Omg)
  • Example 1 The capsules obtained in Example 1 and Comparative Example 1 were added to a test solution of 0.1 m 01 / L laurinole sulfate according to the dissolution test method No. 2 of the Japanese Pharmacopoeia XI II (No. Dollar method). The experiment was performed at 100 rpm using 100 OmL of sodium.
  • the fenofibrate-containing composition of the present invention can reduce the amount of the additive to about 2 or less while maintaining its good bioavailability as compared with the conventional capsenole preparation. This makes it possible to use capsules that are easy to take for patients and miniaturized. More specifically, a rescue composition containing 20 Omg of fenofibrate and requiring larger capsules (eg, No. 1) is conventionally reduced to a smaller size (eg, 2 to 3) according to the present invention. No.) Capsules can be filled.

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Description

フエノフイブラート含有組成物
技術分野 明
本発明は、 フヱノフイブラート田（fenof ibrate) 含有製剤の小型ィヒを図るため の糸且成物に関する。 背景技術
フエノフィブラ一トは、 イソプロピノレ 2— 〔4一 ( 4一クロ口べンゾィル) フ エノキシ〕 一 2—メチルプロピオネー卜の化学名を有する化合物で、 血清コレス テ口一ル低下作用、 L D L—コレステロ一ル低下作用、 トリグリセリ ド低下作用 および HD L—コレステローノ! ±曾加作用を示し、 総合的に脂質代謝を改善する高 脂血症用斉 ljとして日本を含め世 国にお 、て賞用されて 、る。
フエノフイブラートは、 より硬力プセル剤 （以下、 単に力プセル剤ともい う） として翻されている力、 その生物学的利用能 （bioavai labi l i ty) を改善 した組成物も検討されており、 例えば特公平 7— 1 4 8 7 6号においてはフエノ フイブラートと固形界面活性剤の均質混合物の徼粉砕 （以下、 粉砕という） を含有する糸! ^物が開示されている。
HISに、 薬剤を長期間にわたり経口で服用しなければならない^、 先ず、 ― 回に服用する個数の少ないことと共に服用し易レ、大きさの製剤であることカ^ 患 者の月隨コンプライアンスの向上に大きくつながつている。 このような服薬コン ブラィァンスを向上させるための要因は、 嚥下機能等の低下が見られる高齢者の it^は特に重要になってくる。
本発明製剤の適応症である高脂血症においては、 多くの:^、 柳位の長期間 にわたり薬剤を服用する必要があり、 また患者には高齢者が多く、 さらに、 その 中には糖尿病や動脈硬化等の合併症を伴し、、 数画の薬剤を処方されて、る齢 も多く見られている。 このような状況下にあって、 1回の服用個数を増加させる ことなく小型化した服用し易い製剤の開発が強く望まれてレ こ。 上記のフエノフイブラートと固形界面活性剤の 敞粉砕を含有する誠物 （以 下、 救粉 ^物ともいう） の 、 生物学的利用能の改善により、 それまで のフエノフイブラートの 1日の投与量を 3 0 O m gから 2 0 O m gへと 2 3に 減少させることを可能にしている。 しかし、 このような 救粉¾ 且成物の： ti^で も、 製剤化する際、 Wf 剤、 結合剤、 崩壊剤等の製剤添加物 （以下、 単に添加剤 ともいう） を加える必要があり、 上記従来技術では、 フヱノフイブラート 2 0 0 m を含有する力プセル剤の；^、 1力プセル当たりフヱノフイブラートと添加 剤の fi*を合計すると、 2 9 7〜3 5 O m g (特公平 7 - 1 4 8 7 6号製造実施 例 Iおよび I I)禾 となり、 これらを 1個のカプセルに充塡するには 1号 （長径 約 1 9 . 1麵、 短径 6 . 9 mm) もしくはそれ以上の大きなサイズのカプセル を使用せざるを得なレヽ状況にある。 現在、 医薬品用の硬カプセルの大きさは、 0 0 0号 （長径約 2 6 . O mm、 短 径 1 0 . O mm) より 5号 （長径約 1 1 . l mm, 短径 4 . 9 mm) までの 8種 類がある （例えば、 大塚昭信ほ力、編集、 製剤 9 1頁、 南江堂、 1 9 9 0年 （ 第 4刷発行） ：村田敏郎ほ力、編集、 薬剤学 （改訂第 5版） 、 1 3 0頁、 南滤、 1 9 9 7年） が、 患者にとって服用する際、 カプセルのサイズは小さく、 力、つ 1 回に服用する数が少ないほど、 患者負担が少なくコンプライアンスの上昇にもつ ながるため、 多くの 2号 （長翻 1 7 . 6 mm、 短径 6 . 4 mm) 以下の力 プセルが使用されている。 し力、しな力くら、 上記で述べたように、 殷粉砕組成物 にすることにより主剤の量を 2 Z 3に減少させることが可能となつたものの、 フ エノフイブラートの 1日の投与量である 2 0 O m gを、 2号以下の 1個のカプセ ルに充塡できる製剤処方なレ、し技術は見当たらなかった。 発明の開示
そこで、 本発明者は、 フエノフイブラート含有組成物、 特にカプセル剤に適す る組成物を調製するにあたり、 添加剤とその配合量を種々検討し、 主剤であるフ エノフイブラートの生物学的禾 (J用能を変えずに、 力プセル剤の小型ィ匕を図るため 鋭意、 検討を重ねた。 その結果、 粉石嫌成物に、 特定の添加剤を特定の比率 で配合することにより、 跌粉 且成物を含有する¾*のカプセル剤 （以下、 従 来カプセル剤） よりも添加剤の総量を約 1 Z 2以下に減少させて小型化、 例えば 、 従来の 1号から 2ないし 3号へ、 同様に 2号から 3号へ、 3号カヽら 4号などへ の変換を可能にしたものであり、 かつ従来力プセル剤と同等の生物学的禾幌能が 期待される組成物を新規に見出した。 以下に、 本発明の目的を達成するための好 ましい態様について述べる。
本発明は、 下記処方：
( a) フエノフイブラート 1 0 0重量部
(b) 固形界面活性剤 3 -
( c ) 乳糖 1 -
( d) ステアリン酸マグネシウム 1
に、 結合剤および崩壊剤合わせて 1 7 - 2 0 fi*部を加えたものからなり、 フエ ノフイブラートと固形界面活性剤は 粉枠したものであるフヱノフイブラート 含有組成物を據する。 図面の簡単な説明
図 1は、 試験例 1の結果を示す図である。 発明を実施するための最良の形態
本発明におし、て用いられるフヱノフイブラートは、 予め固形界面活性剤と 跌 粉砕される。 上記固形界面活性剤としては、 ラウリルアルコールのアルカリ金属 硫酸塩 （例：ラウリノレ硫酸ナトリウム） 、 酸化ェチレン ·酸化プロピレン共重合 物 (例：ポリオキシエチレン ( 1 0 5 ) ポリオキシプロピレン （5 ) グリコール ) 、 ショ糖脂肪酸エステル等が删され、 これらの中でラウリル硫酸ナトリウム 力く有利に用いられる。 上記固形界面活性剤の使用量は、 フヱノフイブラート 1 0 0應部に対して 3 〜 4重量部であり、 両者は、 製剤製造上通常用いられる微粉砕化装置 （例： ジェ ットミル、 ハンマーミル、 振動ボールミル） によって共 4教粉砕される。 粉碎 は、例えば特公平 7 - 1 4 8 7 6号公報に記載の方法に準じて行うこと力くでき、 その平均粒度は 1 5〃mより小さく、 好ましくは 1 0〃mより小さく、 特に好ま しくは 5〃mより小さい粉末が得られるまで実行するの力く有利である。 上記乳糖は、 通常添加剤として使用されるグレードのものであればよく、 その 使用量は、 フエノフイブラート 1 0 0 部に対して、 1〜 2重量部である。 上 記ステアリン酸マグネシウムは、 通常添加剤として使用されるグレードのもので あればよく、 そのィ魏量はフエノフィブラート 1 0 0 咅に刘-して 1〜 2重量 部である。 上記結合剤としては、 デンプンカ有利に使用される。 本発明で使用されるデン プンとしては、 通常添加剤として使用されるグレードのものであればよ 、が、 ァ ルファ化デンプン、 部分アルファ化デンプン、 コムギデンプン、 トウモロコシデ ンプ バレイショデンプン、 可溶性デンプンが好ましく、 アルファ化デンプン 力特に好ましい。 また、 上記崩壊剤としては、 通常添加剤として ί細されるグレ —ドの、 クロスポピドン （別名：架橋ポリビニルピロリ ドン） 、 カルメロース、 カルメロースナトリウム、 カノレメロースカノレシゥム等力く好ましく、 クロスポピド ンが特に好ましい。 上記結合剤および同崩壊剤両者合わせた使用量は、 フヱノフ イブラート 1 0 0雷量部に対して、 1 7〜 2 0重量部である。 本発明の糸 物は、 上記のフエノフイブラートと固形界面活性剤の 救粉碎粉 末に上記添加剤を加え、 次のような工程で製造される。
救粉碎粉末と添加剤を均一に混合し、 造 fi 程を経て顆粒を製する。 さらに 滑沢剤等を混合した後、 空力プセルに充塡することにより力プセル剤を得る。 こ の時の造¾ ^法は乾式造粒法、 あるいは湿式造粒法が使われる。
本発明で得られた組成物は、 カプセル剤とした後、 後述するように第 1 3改正 日本薬局方 （日局 ΧΠ Ι) の溶出試験法に基づき試験を行った結果、 添加剤を約 1 / 2以下に減少させたにも拘わらず、 特公平 7—14876号に開示の従来カブ セル剤と比較して溶出速度にほとんど差が認められず、 良好な生物学的利用能を 示すことが示唆された。 実施例
次に、 実施例、 比較例および試験例によりさらに詳細に説明するカ^ 本発明は これらによって限定されるものではない。 全ての実施例、 比較例および試験例は 、 他に詳細に記載するもの以外は、 標準的な技術を用いて難したもの、 又は実 施することのできるものであり、 これは当業者にとり周知で慣用的なものである 実施例 1
特公平 7— 14876号の製剤実施例 I (該公報では 「製造実施例 I」 と記載 ) に準じて、 次の処方に示すフヱノフイブラートと添加剤を用い、 フヱノフイブ ラ一トとラウリノレ硫酸ナトリゥムの^ «粉砕工程を経て、 顆粒を製造し、 2号力 プセノレに充塡した。 処方 （1カプセル中；全量 250. Omg)
フエノフイブラート 200, Omg
ラウリノレ石 ナトリウム 7 Omg
乳 糖 3 Omg
ステアリン酸マグネシゥム 3 Omg
アルファ化デンプン 30 Omg
クロスポピドン 7 Omg 難例 2
mn iと同様の方法にて、 次の処方に示すフエノフイブラートと添加剤を用 い、 フヱノフイブラートとラウリノレ硫酸ナトリゥムの 粉石ェ程を糸圣て、 顆粒 を製造し、 2号カプセルに充塡した。 処方 （1カプセル中；全量 250. Omg)
フエノフイブラート 200. Omg
ラウリノレ硫酸ナトリウム 7. Omg
乳 糖 3. Omg
ステアリン酸マグネシウム 3. Omg
アルファ化デンプン 30. Omg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 7. Omg 実施例 3
mnn iと同様の方法にて、 次の処方に示すフエノフイブラートと添加剤を用 い、 フエノフイブラートとラウリノレ硫酸ナトリウムの 救粉砕工程を経て、 顆粒 を製造し、 2号カプセルに充塡した。 処方 （1カプセル中；全量 250. Omg)
フヱノフイブラート 200. Omg
ラウリノレ硫酸ナトリウム 7. Omg
乳 糖 5. Omg
ステアリン酸マグネシウム 3. Omg
アルファ化デンプン 25. Omg
クロスポビドン - 1 0. Omg 比較例 1
実施例 1と同様の方法にて、 次の処方に示すフエノフイブラートと添加剤を用 い、 フエノフイブラートとラウリノレ硫酸ナトリゥムの 敬粉碎ェ程を経て、 顆粒 を製造し、 1号力プセルに充塡した。 処方 （1カプセル中；全量 3 50. Omg)
フエノフィブラ一ト 200. Omg
ラウリノレ硫酸ナトリウム 7. Omg
乳 糖 1 0 1. Omg
ステアリン酸マグネシウム 5. Omg
アルファ化デンプン 30. Omg
クロスポピドン 7. Omg 試験例 1 溶出試験
<試験法 >
実施例 1および比較例 1で得られたカプセル剤を、 日局 XI IIの 試験法溶出 試験法第 2法 （ノヽ。ドル法） に準じ、 試験液に 0. 1 m 01 / Lのラウリノレ硫酸ナ トリウム 1 00 OmLを用いて ^5 0回転で実施した。
<結果 >
結果を図 1に示す。 図 1から明らかなように、 細列 1および比較例 1の間で 、 フヱノフイブラートの溶出の程度に有意な差は認められなかった。 産業上の利用可能性
以上のように、 本発明のフエノフィブラ一ト含有組成物は、 従来カプセノレ剤に 比べて、 その良好な生物学的利用能を保持したまま、 添加剤の量を約しノ 2以下 に減少させることが可能で、 患者にとつて服用し易 、小型化を図つたカプセル剤 の 共を可能とするものである。 より具体的に述べれば、 フヱノフイブラート 2 0 Omgを含有し、 従来より大きな （例えば、 1号） カプセルが必要な 救粉砕 組成物は、 本発明によって、 より小さな （例えば、 2ないし 3号） カプセルに充 填可 となる。
本発明は、 前述の説明及び実施例に特に記載した以外も、 実行できることは明 らカ、である。 上述の教示に鑑みて、 本発明の多くの改^ ¾び が可能であり、 従つてそれらも本件添付の請求の範囲の範囲内のものである。

Claims

1. 下記処方：
(a) フヱノフイブラート 1 00龍部
(b) 固形界面活性剤 青 3〜 4重量部
(c) 乳糖 1-
(d) ステアリン酸マグネシウム 1
に、 結合剤および崩壊剤合わせて 17-20 部を加えたものからなり、 フヱ ノフイブラートと固形界面活性剤は 故粉砕し囲たものであるフエノフイブラート 含有糸減物。
2. 固形界面活性剤がラゥリノレ硫酸ナトリゥムである請求項 1に記載の組 成物
3. 結合剤がデンプンである請求項 2に記載の組成物 c
4. 崩壊剤がクロスポビドンである請求項 3に記載の組成物 c
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