WO2002072145A1 - Remedies for depression containing ep1 antagonist as the active ingredient - Google Patents

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WO2002072145A1
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • a therapeutic agent for depression that contains EP engonist as an active ingredient
  • the present invention is an EP!
  • the present invention relates to a therapeutic agent for depression, which contains an engonist as an active ingredient. -Akira
  • Prostaglandin E 2 (hereinafter abbreviated as PGE 2 ) is known as a metabolite in arachidonic acid cascade, and has cytoprotective action, uterine contraction, painful action, promotion of gastrointestinal peristalsis, It is known to have arousal action, gastric acid secretion inhibitory action, blood pressure lowering action, diuretic action and the like.
  • PGE 2 has the drawback that, because of its wide variety of biological activities, the effects other than the desired effects can be side effects, but the role of each subtype is investigated, and compounds that are effective only for that subtype are examined. Research to overcome this shortcoming has been continued.
  • subtypes are known to be involved in pain, fever, and diuresis (Br. J. Pharmacol., 1994, 112, 735-40; European J. Pharmacol., 152 (1988) 273-279, Gen Pharmacol., Sep 1992, 23 (5) p805-809). Therefore, antagonizing this receptor is considered to be effective as an analgesic, antipyretic, or therapeutic agent for pollakiuria.
  • EP anthony gonist is known to inhibit colonic mucosal abnormal crypts and intestinal polyp formation and to exhibit anticancer activity (see TO00 / 69465).
  • depression is caused by a combination of various factors, and its pathophysiology is not yet fully understood.
  • monoamine reuptake inhibitory drugs have been shown to exhibit monoamine oxidase (MAO) inhibitory antidepressant effects, and abnormalities in the monoamine nervous system may play a major role in the onset of depression. ing.
  • MAO monoamine oxidase
  • antidepressants examples include MAO inhibitors such as hydrazine derivatives, emotional stimulants such as noradrenaline (NA) and serotonin (5-HT) reuptake inhibitors, and emotion modifiers such as benzodiazepine derivatives and melalola. And other psychostimulants are known.
  • MAO inhibitors are no longer used due to severe liver damage or hypertensive crisis, but the side effects of conventional tricyclic antidepressants such as imipramine (various types such as oral, drowsiness, dizziness, and dysuria)
  • NA and 5-HT reuptake inhibitors that have improved receptor blocking effects are used.
  • the relationship between the EPi receptor and the onset of depression, and the fact that the EPi angonist actually has an antidepressant effect have not been experimentally confirmed so far. Disclosure of the invention
  • the present inventors have, £? Conducted various experiments with antagonists, the results of extensive study of the role of EP 1 receptor in the brain, found that EP i en evening agonist has for antidepressant work
  • the present invention has been completed. As described above, it has been known that the amount of dopamine in the brain is increased in the receptor knockout mouse, but it has been confirmed that EPi engonistol actually has an antidepressant effect. Did not. That is, the present invention is prostaglandin E 2 receptor subtypes at which EP depression (endogenous depression comprising a compound having an antagonistic effect against receptor, reactivity depression, weatherability depression, neurological And Z or prophylactic agents for depression, brain matrix mental disorder, etc.).
  • the E-Pi-gonist used in the present invention is: £ 2 is a subtype receptor £ binds to E receptor, a compound showing antagonism, a compound more preferably indicates the specifically bound antagonize the EP 1 receptor.
  • the compound having an antagonistic action on the? Receptor used in the present invention includes not only antagonists known so far but also any EPi receptor antagonists to be found in the future.
  • the E Pi an evening gonist is preferable, but among them, the preferred EPj_7 gonist is, for example,
  • R 1A is a hydroxyl group, a C 1-4 alkoxy group or a general formula
  • R 6A and R 7A each independently represent a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group.
  • R 2A represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • R 3A and R 4A represent a C 1-4 alkyl group, a halogen atom or a trifluoromethyl group
  • R 5A represents a hydrogen atom, a Cl-4 alkyl group, a halogen atom or a trifluoromethyl group
  • Y represents cis-vinylene or trans-vinylene; represents a single bond or a double bond.
  • R 1B represents a hydroxyl group, C 1-4 alkoxy or NR 6B R 7B (wherein, R 6B and R 7B independently represent a hydrogen atom or C 1-4 alkyl).
  • Z 2 is a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, nitro, halogen atom, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxyl or CO R 1B (wherein, R 1B represents the same meaning as described above.), Z 3 represents a single bond or C 1-4 alkylene,
  • Z 4 represents S ⁇ 2 or CO
  • R 2B is CONR 8B , NR 8B CO, C ⁇ NR 8B — C 1-4 alkylene, C 1-4 alkylene one CONR 8B , NR 8B CO— C 1-4 alkylene, C 1-4 alkylene one N R8 BCO , C;!-3 alkylene CON R 8 B — C 1-3 alkylene, Cl-3 alkylene-NR 8B CO—C 1-3 alkylene (in each formula, R 8B is a hydrogen atom or C 1-4 alkyl.), an oxygen atom, a sulfur atom, NZ 6 (wherein, Z 6 represents a hydrogen atom or a C 1 to 4 alkyl.), Z 7 one C 1 to 4 alkylene, C 1 ⁇ 4 alkylene one Z 7 , C 1-3 alkylene one Z 7 —C 1-3 alkylene (wherein, Z 7 represents an oxygen atom, a sulfur atom or NZ 6 (wherein, Z 6 has the same meaning as described above))
  • R 3B represents a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, ⁇ 1-6 alkylthio, nitro, halogen atom, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxyl group or hydroxymethyl,
  • n and t each independently represent an integer of 1 to 4.
  • R 2B and R 3B bind only to the 1- and 2-positions of the B 2 ring, respectively.
  • R 1C is a hydrogen atom, a halogen atom or _CF 3 ,
  • R 2C is a hydrogen atom, a halogen atom, 10 H or 1 OCH 3 ,
  • Y c is one CH (OH) one, one NR 3C- , a sulfur atom, one S (O)-, — S (O) 2 — or an oxygen atom,
  • qC 0 or 1
  • rC is 0 or 1 (however, rC is not 0 when (1), (2) or (3) below:
  • X is one (CH 2 ) nC —, qC is 1, nC is 1, and Arc is ethylphenyl substituted with a halogen atom, methyl or alkoxy, or
  • mC is 0 to 6 (provided that X c is — (CH 2 ) nC —, 1 is 1 and Y c is an oxygen atom, a sulfur atom, one S (0) one or — S ( 0) 2 — and m is not 0 if A r c is phenyl)
  • nC is an integer from 1 to 6
  • PC is an integer from 1 to 6;
  • R 3C is a hydrogen atom or t-butyloxycarbonyl
  • Ar c is aryl, alkyl-substituted aryl or aryl-substituted aryl).
  • a D may be substituted, Teroariru to bicyclic 8-10 membered, 5 heteroaryl 6-membered, naphthyl or phenyl (provided that the linking group -OCH (R 3D) - And —X D — are in a 1, 2 positional relationship to each other on a ring carbon atom.
  • B D is an optionally substituted 5-6 membered heteroaryl ring system or an optionally substituted phenyl
  • D D is an optionally substituted pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrrolyl, chenyl, furyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl or phenyl,
  • R 1D is located on the ring BD in the positional relationship of one, three, or one and four OCH (R 3D ) in the six-membered ring, and in the five-membered ring, one OCH (R 3D ) R 3D ) — and 1, 3 and carboxy, carboxy — C 1 -C 3 -alkyl, tetrazolyl, tetrazolyl —C 1 -C 3 -alkyl, tetronic acid, hydroxamic acid, sulfonic acid Or or R 1D is a compound of the formula : CON R aD R alD (where R aD is a hydrogen atom or C 1 -C 6 monoalkyl, and R alD is a hydrogen atom or an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C7 cycloalkyl, C3-C7 cycloalkyl-
  • R 1D is a group represented by the formula: C ⁇ NHS ⁇ 2 R bD (wherein, R bD may be substituted, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl C3-C7 cycloalkyl-C1-C6 alkyl, C3-C7 cycloalkyl C2-C6 alkenyl, C3-C7 cycloalkyl-C2-C6 alkynyl, C3-C7 cycloalk C1-C6 alkyl, C3-C7 cycloalkenyl C2-C6 alkenyl, C3-C7 cycloalkenyl C2-C6 alkynyl, 5- to 6-membered heteroaryl, 5- to 6-membered heteroaryl C 1-6 alkyl, phenyl, phenyl C 1-6 alkyl, 5-6 membered or partially saturated heterocycle or 5 or 6 membered saturated or partially
  • R 3D is a hydrogen atom or C 1 ⁇ C4 alkyl
  • R 4D is a hydrogen atom or C 1 -C 4 -alkyl.
  • a E is the following group which may be substituted:
  • Phenyl having at least two adjacent ring carbon atoms naphthyl, pyridine Le, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidyl, thienyl, thiazolyl, O key Sazoriru or thiadiazolyl (in this case one CH (R 3E) N (R 2E) B E — R 1E and one OR 4E group are positioned 1, 2 relative to each other on a ring carbon atom and are ortho to the OR 4E linking group (1 CHR 3E NR 2E — 3 The ring atom at position is unsubstituted.
  • BE is the following optionally substituted group:
  • R 1E is in a 1, 3 or 1,4 position relative to one CH (R 3E ) N (R 2E ) —linking group on ring BE , and R 1E is carboxy, carboxy C l-3 alkyl, tetrazolyl, tetrazolyl C1-3 alkyl, tetronic acid, hydroxamic acid, sulfonic acid, or R1E is a compound of the formula: CONR aE R al E (R aE is a hydrogen atom or C1-6 alkyl And R alE is a hydrogen atom, C1-6 alkyl (this alkyl is a halogen atom, amino, Cl-4 It may be substituted with quilamino, di-C 1-4 alkylamino, hydroxyl group, nitro, cyano, trifluoromethyl, C 1-4 alkoxy or C 1-4 alkoxycarbonyl.
  • C2-6 alkenyl in this case the double bond is not in position 1
  • C2-6 alkynyl in this case, the triple bond is not in position 1
  • carboxyphenyl 5-6 member to heterocyclyl C 1 to 3 alkyl
  • 5-6 membered the heteroaryl C 1 to 3 alkyl or a 5 heteroaryl 6-membered the heterocyclyl or 5-6 membered of the
  • R aE and R ALE are they binding together combined and are amide nitrogen (NR aE R alE) to form an amino acid residue or E ester.
  • R 1E is a compound of the formula: CONHS0 2 R bE (R bE is a C1-6 alkyl (this alkyl is a halogen atom, a 7K acid group, nitro, cyano, trifluoromethyl, C1-4 alkoxy) , Amino, C 1-4 alkylamino, di-C 1-4 alkylamino or C 1-4 alkoxyl carbonyl, C 2-6 alkenyl (in this case, a double bond is Not in position 1), C2-6 alkynyl (in this case, the triple bond is not in position 1), 5-6 membered heterocyclyl C1-3 alkyl, 5-6 membered heteroaryl C1-3 alkyl, 5 Or a 6-6 membered heterocyclyl, 5-6 membered heteroaryl or phenyl.), And any heterocyclyl or heteroaryl group in RalE may be a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro, Camino, Camin
  • R 1E is of the formula S ⁇ 2 N (R cE ) R clE (where R cE is a hydrogen atom or C 1-4 alkyl, and R elE is a hydrogen atom or C 1-4 alkyl).
  • Is or r 1 is of the following formula (E A ), (E B ) or (E c ):
  • X E is a CH or nitrogen atom
  • Y E is an oxygen atom or a sulfur atom
  • Y ′ E is an oxygen atom or NR dE
  • Z E is CH 2 , NR dE Or an oxygen atom, in which case there are at most one ring oxygen and at least two ring heteroatoms, wherein R dE is a hydrogen atom or C 1
  • R 2E is a hydrogen atom, optionally a hydroxyl group, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl which may be substituted by cyano or trifluoromethyl (in this case, the double bond is not in the 1-position), C 2-6 Alkynyl (where the triple bond is not at position 1), phenyl C 1-3 alkyl or pyridyl C 1-3 alkyl;
  • R 3E is a hydrogen atom, methyl or ethyl
  • R 4E is optionally substituted C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl C 1-3 alkyl or C 3-7 cycloalkyl.
  • HET F represents an oxygen atom, S ( ⁇ ) nF and N ( ⁇ ) monocyclic 0 to 5 to 1 2-membered containing heteroatoms three of the selected from mF, bicyclic aromatic MF is 0 or 1;
  • a monocyclic or bicyclic heteroaryl, which may be substituted with R 14F and R 15F , and A F and B F are bonded to the aryl or hetero ortho position, and Y F is 0, S (O) nF , NR 17F , single bond or one CR 1 SF CR 18F _,
  • R 1F, R 2F and R 3F are independently hydrogen atom, eight androgenic atom, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkenyl - HET F (R aF) 4 - 9_, one (C (CR 4F) 2) pF) SR 5F, - (C (R 4F) 2) pF ⁇ _R 8F, - (C (4F) 2) PF N (R 6F) 2, CN, N0 2, - (C (R 4F) 2 ) pF C
  • Each R 4F represents a hydrogen atom, a fluorine atom, CF 3 , or lower alkyl, or is selected from an oxygen atom, S (O) nF and N (O) mF by combining two R 4F 1 pieces of represents a ring of up to or 6-membered optionally having heteroatoms, each R 5F is independently lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, CF 3, lower alkyl - HET F, lower alkenyl _HET F, One (C ( R18F ) 2 ) pF Ph ( R11F ). -Represents 2 ,
  • Each R 6F independently represents a hydrogen atom, a lower alkyl, a lower alkenyl, a lower alkynyl, CF 3 , Ph, Bn, or two R 6 Fs bonded to N together form an oxygen atom, S ( ⁇ ) until nF and N ( ⁇ ) to add the selected from mF may have a hetero atom 6 membered represent ring,
  • Each R 7F are independently a hydrogen atom, a fluorine atom, CF 3, or represents lower alkyl, two R 7F, such that togetherconnection, oxygen atom, a barrel selected from S (O) nF, and N (O) mF hetero Represents a 3- to 6-membered aromatic or aliphatic ring containing 0 to 2 atoms,
  • Each R 8 F represents a hydrogen atom or R 5 F ,
  • Each R 9F independently represents a hydrogen atom, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, Ph or Bn;
  • Each R 1QF independently represents lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, CF 3 , Ph (R 11F ) n — 3, CH 2 Ph (R 11F ) Q — 3 or N (R 6F ) 2 And
  • Each R 11F are independently lower alkyl, SR 2GF, OR 20F, N (R 6F) 2, one COOR 12F, -CON (R 6F) 2, one C_ ⁇ _R 12F, CN, CF 3, N_ ⁇ 2 also Represents a halogen atom,
  • Each R 12F independently represents a hydrogen atom, a lower alkyl or benzyl
  • each R 13 F independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl, O—lower alkenyl, S—lower alkyl, N (R 6F ) 2, COOR 12F, CN, CF 3 or represents NO 2,.
  • R 14F and R 15F are independently lower alkyl, halogen, CF 3, OR 1 6F, S ( ⁇ ) nF R 16F or C (R 16F) represents 2 ⁇ _R 17F,
  • Each R 16F independently represents a hydrogen atom, lower alkyl, lower alkenyl, Ph, Bn or CF 3 ;
  • Each R 17 F independently represents a hydrogen atom, a lower alkyl or B n
  • each R 18F independently represents a hydrogen atom, a fluorine atom or a lower alkyl, or two: 18 F together form an oxygen atom
  • S ( ⁇ ) represents a 3- to 6-membered ring which may contain one hetero atom selected from nF and a nitrogen atom
  • Each R @ 19 F are independently selected from lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, CF 3, HET (R aF ) 4 - 9, lower alkyl one HET (R aF) 4 - 9 , lower alkenyl Lou HET (R aF) 4 - 9
  • Each R 2 () independently represents H, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, CF 3 or Ph (R 13F ) 2 ;
  • Each R aF independently represents a group selected from:
  • the alkyl in dialkylamino may be substituted by 1 to 3 groups shown below: hydroxyl group, halogen atom, aryl, Cl to 6 alk
  • a r 1G represents a heteroaryl or ⁇ Li Ichiru, it may be substituted by R 1G or R 3G,
  • R lc ⁇ Y G mG - R 2G, Y G mG - Ar 3G, a halogen atom, N (R 5G) 2, CN, N0 2, C (R 6G) 3, CON (R 5G) 2, S ( ⁇ ) nG R 7G or a hydroxyl group,
  • Y G represents a linking chain which may contain 0 to 4 carbon atoms and one hetero atom selected from a nitrogen atom and a sulfur atom between R 2 G or Ar 3 G and Ar 1 G ,
  • mG 0 or 1
  • R 2G is a hydrogen atom, a fluorine atom, CHF 2, CF 3, lower alkyl or hydrate proxy (C l ⁇ 6) or represents alkyl, the two connexion 6-membered such R 2G is together or And may include a heteroatom selected from ⁇ , N and S,
  • a r 3G represents aryl or heteroaryl optionally substituted with R 3G ,
  • R 3G is R 4G , a halogen atom, halo (Cl-6) alkyl, N (R 5G ) 2 , CN, N 0 2 , C (R 6G ) 3 , CON (R 5G ) 2 , OR 4G , SR 4G or S (O) nG R 7G
  • R 4 G represents a hydrogen atom, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, CH 2 or 3 ,
  • R 5G represents R 4G , Ph or Bn, or two R 5Gs taken together to contain a carbon atom and up to two heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur. Represents a ring up to
  • R 6 G represents a hydrogen atom, a fluorine atom, CF 3 or lower alkyl, or two R 6 Gs taken together are a carbon atom and an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, and Represents a ring of up to 6 members containing a heteroatom,
  • R 7 G represents lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, CHF 2 , CF 3 , N (R 5G ) 2 , Ph (R 8G ) 2 or CH 2 Ph (R 8G ) 2 ;
  • R 8G represents R 4G , OR 4G , SR 4G or a halogen atom
  • R 9G represents R 2G , lower alkenyl, lower alkynyl, OR 4G or SR 4G ;
  • a r 2G represents aryl or heteroaryl optionally substituted with R 3G ,
  • R 10G is R 4G , a halogen atom, N (R 5G ) 2 , CN, N 0 2 , C (R 6G ) 3 , ⁇ R 4G , SR 4G or S ( ⁇ ) nG R 7G ,
  • R 11G has the same meaning as R 9G ,
  • Q G represents COOH, tetrazole, S_ ⁇ 3 H, hydroxamic acid, a group selected from CONHS0 2 R 12G, and SO 2 NH COR 12G,
  • R 12c CF 3 represents lower alkyl, lower alkenyl, a group selected from lower alkynyl and Z G A r 4G,
  • Z G is a linking chain of which may be substituted by R 13 G C 0 ⁇ 4,
  • R 13G has the same meaning as R 9G ,
  • a r 4G represents Teroariru to optionally substituted Ariru or R 14G,
  • R 14G represents R 1 () G or NHCOMe. ) The compounds or their non-toxic salts,
  • R aH is attached to phenyl by 1, 3 or 1, 4 relationship with thienyl group represented in the general formula (the IH),
  • R 1H , R 2H , R 3H , R 4H and R 5H are each independently
  • R 6H is a group selected from a hydrogen atom, a hydroxyl group, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy and NR 7H R 8H , wherein the C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy is at least one R 11H may be substituted,
  • Represents a group selected from 4) to 5) of group may be substituted by R 11H on 1 ⁇ , one is a group of 6) to 10) selected from R 11H and C 1 to 4 alkyl May be substituted with the above groups,
  • R 1 QH represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl
  • R 11H represents a group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, C 1-3 alkoxy, nitro, N (R 10H ) 2 and pyridyl. ), A pharmaceutically acceptable salt, hydrate or ester thereof,
  • R 1J , R 2J , R 3 R 4 J and R 5 are each independently
  • R 6 or 7j atom, 7K group, C L ⁇ 6 alkyl, a group selected from C l ⁇ 6 alkoxy and NR7JR8J, c 1 ⁇ 6 alkyl or C 1 to 6 alkoxy Xy may be substituted with one or more R 1W ,
  • groups 4) to 8) may be substituted with one or more groups selected from R11J and C1-4alkyl , R 1Q J represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl,
  • R 11J represents a group consisting of an octogen atom, a hydroxyl group, C 1-3 alkoxy, nitro, N (R 10J ) and pyridyl. ), Pharmaceutically acceptable salts, hydrates or esters thereof, and
  • R lk represents C ⁇ OH, hydroxymethyl, 5-tetrathrazolyl, 5-oxo-1,2,4-oxadizolyl or 5-oxo-1,2,4-thiadiazolyl;
  • R 2K represents a hydrogen atom, methyl, methoxy or black
  • ⁇ Represents a combination of (1) methyl and methyl, (2) methyl and methyl, (3) methyl and methyl, (4) trifluoromethyl and a hydrogen atom, or R 3K and 1 Together with the carbon atom
  • R 5K represents isopropyl, isobutyl, 2-methyl-2-propenyl, cyclopropylmethyl, methyl, ethyl, propyl, 2-propenyl or 2-hydroxy-12-methylpropyl;
  • Ar K is thiazolyl, pyridyl or 5
  • ⁇ ⁇ represents 0 or 1 (R 1K is 5-tetrazolyl, 5-oxo- 1,
  • Suitable salts include salts of alkali metals (such as potassium and sodium), salts of alkaline earth metals (such as calcium and magnesium), ammonium salts (such as tetramethylammonium), and pharmaceutically acceptable organic amines (Triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, jenoolamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, lysine, arginine, N-methyl-D-glucamine, etc. ).
  • alkali metals such as potassium and sodium
  • salts of alkaline earth metals such as calcium and magnesium
  • ammonium salts such as tetramethylammonium
  • organic amines Triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, jenoolamine, tris (
  • the acid addition salts are preferably non-toxic and water-soluble. Suitable acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, trifluoroacetate, lactate, tartrate, oxalate , Fumarate, maleate, citrate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, gul / clonate, Dalcon Organic acid salts such as acid salts. Further, the compound of the present invention or a non-toxic salt thereof can be converted into a hydrate by a known method.
  • the compound of the present invention a non-toxic salt thereof or a hydrate thereof can be converted to a cyclodextrin inclusion compound by a known method.
  • Specific compounds used in the present invention include compounds represented by the general formulas (IA) to (IJ): WO98 / 27053, EP878465, W092 / 19617, W096 / 06822, and WO97 / 00863. , W099 / 47497, W000 / 20371, W02001 / 19814 And the specific compounds described in the specification of WO 2001/19819, for example, the compounds described in Examples.
  • a compound that binds to a receptor and exhibits an antagonistic action more preferably a compound that specifically binds to an EPi receptor and exhibits an antagonistic action is there.
  • the compounds represented by the general formulas (IA) to (IK) are preferable.
  • Z 5 is a 5- to 7-membered heterocyclic ring having one or two oxygen, sulfur or nitrogen atoms (1 to 5 R 5B groups (a plurality of R 5B groups are independently a hydrogen atom, a Cl to 6 alkyl, Cl-6 alkoxy, Cl-6 alkylthio, nitro, halogen atom, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or a hydroxyl group, which may be replaced by: preferable.
  • Ar K moiety is 5-methyl-2-furyl, 2-thiazolyl, 5-methyl-2-thiazolyl, 2-pyridyl Compounds which are 3,3-pyridyl groups are preferred.
  • Compound A is described in Example 2c of EP878465.
  • Compound B, Compound D, Compound E, Compound F, Compound G, Compound H, Compound J, and Compound K are compounds included in the general formula (IK). These compounds are also included in the general formula (IB), but the specific structure is disclosed in W098 / 27053. Not shown.
  • the depression referred to in the present invention includes depression and a depression state, and includes, for example, endogenous depression, reactive depression, weather-resistant depression, neurological depression state, cerebral stromal mental disorder, and the like. .
  • the compounds represented by the general formulas (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH) and (IJ) are respectively W098 / 27053, It can be produced by the methods described in EP878465, TO92 / 19617, TO96 / 06822, W097 / 00863, W099 / 47497, WO00 / 2O371, W02001 / 19814 and WO2001 / 19819.
  • the compound represented by the general formula (IK) can be produced by the method described in W098 / 27053 or by the following method. Detailed manufacturing will be described later.
  • R represents C 1-4 alkyl
  • T f represents a trifluoromethanesulfonyl group
  • other symbols have the same meanings as described above.
  • R C 1-4 alkyl
  • T f 20 trifluoromethanesulfonic anhydride
  • E t ethil
  • TCD 1 1, 1'-thiocarbonidimidazole.
  • mice The compound (lOmgZkg animal body weight) was orally administered 1 hour before the start of measurement using ddy male mice weighing about 30 g.
  • the tail of the mouse was hung on a hook of a Tail Suspension TEST System (manufactured by Neuroscience, Model NS-TST01-SS2) with an adhesive tape and hung.
  • the immobility time for the next 10 minutes was measured. Without drug administration, mice exhibit immobility of about 300 seconds in this experiment. In general, drugs with antidepressant action reduce this immobility time.
  • the results are as follows. In each case, 10 animals were used.
  • Free-feeding 7-week-old male SD (IGS) rats were forced to swim one by one on a transparent acrylic plate (inner diameter 19 cm, height 40 cm, cylinder (Neuroscience)), At a water depth of 17 cm and a water temperature of 23 ⁇ 1) and allowed to swim for 15 minutes.
  • the rats were dried and returned to their home cage.
  • the rats were subjected to the same conditions, and the behavior of the rats was observed for 5 minutes.
  • the behavior of the rat is classified into immovable, struggling, muggling, and swimming. Of these, the head was placed above the surface of the water, and the floating time (immobility time) without watering with both feet was measured. The water in the equipment was changed every trial. One trial was performed per animal.
  • test substance is administered orally at a dose of 5 mL / kg immediately after the end of the study on day 1 and one hour before the study on day 2.
  • positive control substance desipramine; a selective serotonin reuptake inhibitor.
  • they were administered intraperitoneally at a dose of 2 mL Z kg.
  • Compounds B, G, H, J, and K had shorter immobility times than the vehicle-administered group, and the respective inhibition rates were statistically significant. These compounds have different chemical structures, but all have angiotensin gonist activity.By antagonizing the receptor, they antagonize the immobility induced by forced swimming, and their activity It has been found that the compound has an effect of increasing lipase, that is, has an antidepressant effect.
  • the compounds used in the present invention are sufficiently safe for use as pharmaceuticals.
  • the acute toxicity (LD5 (3 )) of compounds A and B, one of the compounds of the present invention, when administered orally to mice is 2,000 mg / kg or more in animal body weight.
  • the compounds represented by the general formulas (IA) to (IK) or the non-toxic salts thereof are useful as antidepressants because they have an antagonistic effect on the E Pi receptor.
  • the compound represented by any of formulas (IA) to (IK) or a non-toxic salt thereof is used for the treatment of depression and for the purpose of treating Z or prophylaxis, it is usually administered orally or parenterally, systemically or locally. It is administered in the form.
  • the compounds represented by the general formulas (IA) to (IK) or the non-toxic salts thereof include: 1) supplementation and / or enhancement of the prophylactic and / or therapeutic effects of the compound;
  • the concomitant use of a compound represented by any of formulas (IA) to (IK) and another drug may be administered in the form of a combination preparation in which both components are combined in one preparation, or may be administered in separate preparations. May be taken.
  • the administration in the form of separate preparations includes simultaneous administration and administration with a time difference.
  • the administration by the time difference may be performed by administering the compound represented by any one of the general formulas (IA) to (IK) first and then administering another drug, or administering the other drug first and then administering the general formula (
  • the compounds represented by IA) to (IK) may be administered later, and the respective administration methods may be the same or different.
  • the diseases which exert the preventive and / or therapeutic effects by the above concomitant drug are not particularly limited, and are those diseases which complement and / or enhance the preventive and / or therapeutic effects of the compounds represented by the general formulas (IA) to (IK). I just need.
  • E Pi angonist of the general formulas (IA) to (IK) for depression include, for example, anxiolytic drugs ( Benzodiazepines, chenodiazepines, non-benzodiazepines, etc., antidepressants (monoamine releasing agents, monoamine oxidase inhibitors, monoamine reuptake inhibitors (SNR I (selective serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors), SSR I (cello Tonine selective reuptake inhibitor)), dopamine (D 2 ) antagonist, CRF antagonist, ⁇ 3 agonist, neurotensin antagonist, NK ⁇ antagonist, tricyclic antidepressant, tetracyclic antidepressant ), Anticholinergics, affinity polyacrylic resins, antidiarrheals, mucosal paralytics, swelling laxatives, salt laxatives, fibrous preparations, intestinal medicines,
  • anxiolytics examples include alprazolam, oxazepam, oxazolam, tandospirone citrate, cloxazolam, clothiazepam, dichlorium chlorazepate, chlordazepoxide, diazepam, tofisopam, prazepam, fluzazepam, flupazelam, and fluzazelame.
  • Examples include mexazolam, medazepam, oral ethyl frazepate, and lorazepam.
  • Anti-depressants include: doslevin hydrochloride, ethyl frazepate, progabide, etizolam, setiptiline maleate, minapurine hydrochloride, amoxapine, mouth fuepramine, maprotiline hydrochloride, myanserin hydrochloride, G-34586, MD-690276, FCE-20124, Modafinil, RV-12309, S-1574, Bupropion, Benrafaxin hydrochloride, Tandospirone quenate, Paroxetine hydrochloride, Trazodone hydrochloride, Risperidone, Milnacipran hydrochloride, Sioplopram hydrobromide, Flupoxamine maleate, Mirtazapine, Topiramate, Hydrochloride Nefazodone, Mokuguchi bemid, Sertraline hydrochloride, OR-611, Lamotrigine, Olanzapine, Pramidixol hydrochloride, Fluox
  • SSRIs selective reuptake inhibitors of serotonin
  • minapurine hydrochloride sibutramine hydrochloride, tramadol hydrochloride, benlafaxine hydrochloride, WY-45030, paroxetine hydrochloride, milnacipran hydrochloride, sioplopram hydrobromide, malein Flupoxamine acid, nefazodone hydrochloride, sertraline hydrochloride, fluoxetine hydrochloride, LU-26-054, duloxetine hydrochloride and the like.
  • Dopamine antagonists include amoxapine, etizolam, spiperone, sul pyrido, timiperone, domperidone, nemonapride, haloperidol, fluphenazine, prochlorperazine, propericidin, brompperidol, risperidone, crepopprid hydrochloride, sudopiride hydrochloride, sutopride hydrochloride These include tiapride hydrochloride, mosapramine hydrochloride, oxipertin, zotepine, pimozide, mazindol, indeloxazine hydrochloride, doslepin hydrochloride, and mazaticol hydrochloride.
  • CRF antagonists include DPC-368, NBI-3404K NBI-37582 and the like.
  • ⁇ ⁇ ⁇ antagonists include ezlopitant, ⁇ -869, CP-122721, DM-333, L-758298, Rei-608, SR-140333, TAK-637, CS-003 and the like.
  • NK 2 antagonists Saredoutanto, Napadoutanto, like DM- 333, CS-003.
  • tricyclic antidepressants examples include amoxapine, setiptiline maleate, trimipramine maleate, amitriptyline hydrochloride, imibramine hydrochloride, clomipramine hydrochloride, desibramine hydrochloride, doslipin hydrochloride, nortriptyline hydrochloride, mianserin hydrochloride, and mouth uebramin hydrochloride.
  • Tetracyclic antidepressants include mianserin hydrochloride, setiptiline maleate, maprotiline hydrochloride and the like.
  • Anticholinergic drugs include aniracetam, etomidulin, tofuisopam, Dimethothiazine diluate, butyl scopolamine bromide, oxapium iodide, diphenylpiperidinomethyldioxolane iodide, chemonium iodide, funnel extract, trospium chloride, oxyphencycline hydrochloride, cyclopentrate hydrochloride, dicyclohydrochloride hydrochloride Verin, trihexyfenidyl hydrochloride, pyrene zepine hydrochloride, pyroheptin hydrochloride, propiverine hydrochloride, mazaticol hydrochloride, methixene hydrochloride, platinum iprat bromide, tilpitanato bromide, pium bromide palladium bromide, glycopyrroline bromide Thizidium bromide, thimevidium bromide
  • Antidiarrheals include albumin tannate, bismuth subnitrate, bismuth subgallate, and the like.
  • Mucosal paralytics include oxesasein, strokine, and topicain.
  • Swelling laxatives include carmellose sodium (sodium carboxymethylcellulose) and the like.
  • salt laxative examples include magnesium oxide, magnesium sulfate, magnesium carbonate and the like.
  • Calcium antagonists include verapamil, difludipine, diltiazem, dicardipine, ilvadipine and the like.
  • Phosphodiesterase inhibitors include cilotrazole, amrinone, anagrelide hydrochloride, enoximone, olprinone hydrochloride, pimobendan, milrinone, doxophilin, sildenafil quenate, mopidamole, topolinone, evening dalafil, valdenafil, MCI-154, silomi Flumira Strike and the like.
  • Serotonin antagonists include kesunesin tartrate, mosapramin hydrochloride, zotepine, ondansetron hydrochloride, tropisetron hydrochloride, risperidone hydrochloride, khaisetron hydrochloride, salpodalate hydrochloride, verospirone hydrochloride hydrate, miruza zapine, ramosetron hydrochloride, azasetron hydrochloride , Nefazodone hydrochloride, olanzapine, quetiapine fumarate, ziprasidone hydrochloride hydrate, dolasetron mesylate, clozapine, alosetron hydrochloride, indisetron hydrochloride, RS-25259-197,
  • Serotonin agonists include buspirone hydrochloride, tandospirone citrate, sumatributane succinate, mosapride citrate, naphtopidyl, LAS-17177, mirtazapine, naratributane hydrochloride, zolmitributane, rizatriptan benzoate, eletriptan hydrobromide, LAS-416 Tegaserod maleate, VML-25L BMY-13805-1, xaliproden hydrochloride, repinotan hydrochloride and the like.
  • CCK-A antagonists examples include oral xiguramide, dexmic xigurimide, lentitribute, debacard, Z-203 and the like.
  • 5-lipoxygenase inhibitors examples include oxatomide, zileuton, ML-3000,baleron mesylate, DUP_654, LDP-977, and the like.
  • the weight ratio of the compound represented by any one of formulas (IA) to (IK) to the other drug is not particularly limited.
  • Other drugs may be administered in any combination of two or more.
  • any two or more compounds selected from the general formulas (IA) to (IK) may be administered in combination.
  • the above-mentioned mechanism may be used for the compound represented by any one of formulas (IA) to (IK) to supplement and prevent or enhance the Z or therapeutic effect of the compounds represented by the general formulas (IA) to (IK). This includes not only what has been discovered to date but also what will be discovered in the future.
  • the compounds represented by the general formulas (IA) to (IK) or the non-toxic salts thereof, or the combined use of the compounds represented by the general formulas (IA) to (IK) and other drugs used in the present invention are used for the above-mentioned purpose. In general, it is administered systemically or locally, orally or parenterally.
  • Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but usually, per adult, once per day, in the range of lmg to 100mg, once to several times a day It may be administered orally or parenterally (preferably intravenously) once to several times daily, in the range of lmg to 100mg per adult per day, or It is administered intravenously over a period ranging from 24 hours to 24 hours.
  • a dose smaller than the above dose may be sufficient, or may be required outside the range.
  • compositions for oral administration when administering a compound represented by formulas (IA) to (IK) or a non-toxic salt thereof, or a combination of a compound represented by formulas (IA) to (IK) and another drug
  • the composition is used as a solid composition, a liquid composition and other compositions for parenteral administration, as an injection, an external preparation, a suppository and the like for parenteral administration.
  • Solid compositions for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • the one or more active substances comprise at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, metasilicate. It is mixed with magnesium aluminate.
  • the composition may contain additives other than inert diluents, such as lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium cellulose glycolate, and stabilizing agents such as lactose. Agents, solubilizing agents such as glutamic acid or aspartic acid.
  • the tablets or pills may be coated with a film of a gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, or hydroxypropylmethylcellulose phthalate, if necessary, or with two or more layers. Is also good. Also included are capsules of absorbable substances, such as gelatin.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, syrups, elixirs and the like.
  • the one or more active substances are contained in commonly used inert diluents (eg, purified water, ethanol).
  • the composition may contain, in addition to the inert diluent, adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • compositions for oral administration include sprays which contain one or more active substances and are formulated in a manner known per se.
  • the composition contains, in addition to the inert diluent, a buffering agent that provides isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, for example, isotonic agents such as sodium chloride, sodium citrate, or citric acid. You may. Methods for producing spray agents are described in detail, for example, in U.S. Patent Nos. 1,868,691 and 3,095,355.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous and Z or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injection and physiological saline.
  • non-aqueous solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysodium.
  • Lubeto 80 registered trademark.
  • sterile aqueous and non-aqueous solutions, suspensions and emulsions may be mixed and used.
  • compositions may also contain adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, dispersing, and stabilizing agents (eg, lactose) and dissolution aids (eg, glutamic acid, aspartic acid). Is also good. These are sterilized by filtration through a bacteria-retaining filter, combination with a bactericide or irradiation. They can also be used to produce sterile solid compositions, for example, dissolved in sterile or sterile distilled water for injection or other solvents before use of the lyophilized product.
  • adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, dispersing, and stabilizing agents (eg, lactose) and dissolution aids (eg, glutamic acid, aspartic acid). Is also good. These are sterilized by filtration through a bacteria-retaining filter, combination with a bactericide or irradiation. They can also be used to produce sterile solid compositions, for example, dissolved in sterile
  • compositions for parenteral administration include external solutions, ointments, liniments, suppositories for rectal administration, and intraperitoneal formulations containing one or more active substances and formulated in a conventional manner. Pessaries for administration, etc. are included.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered, it is used as a solid composition, a liquid composition and other compositions for oral administration, an injection for parenteral administration, an external preparation, a suppository and the like.
  • Solid compositions for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • the one or more active substances comprise at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, It is mixed with polyvinylpyrrolidone and magnesium aluminate metasilicate.
  • the composition may, in a conventional manner, contain additives other than inert diluents, for example, lubricating agents such as magnesium stearate, disintegrating agents such as calcium dalicholate, dissolving agents such as dalmic acid or aspartic acid. Auxiliaries may be included.
  • Tablets or pills may be gastric-soluble such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose phthalate if necessary. It may be coated with a film of an enteric or enteric substance, or may be coated with two or more layers. Also included are capsules of absorbable materials such as gelatin.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, syrups, elixirs and the like.
  • the one or more active substances are contained in commonly used inert diluents (eg, purified water, ethanol).
  • the composition may contain, in addition to the inert diluent, adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • compositions for oral administration include sprays which contain one or more active substances and are formulated in a manner known per se.
  • This composition contains, in addition to the inert diluent, a stabilizer such as sodium bisulfite to provide isotonicity, an isotonic agent such as sodium chloride, sodium citrate or citrate. It may be.
  • a stabilizer such as sodium bisulfite to provide isotonicity
  • an isotonic agent such as sodium chloride, sodium citrate or citrate. It may be.
  • the method for producing sprays is described in detail, for example, in US Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injection and physiological saline.
  • Non-aqueous solutions and suspensions include, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80 (registered trademark).
  • Such compositions may also contain adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, dispersing, stabilizing, and solubilizing agents (eg, glutamic acid, aspartic acid).
  • compositions for parenteral administration include topical solutions, ointments, liniments, suppositories for rectal administration, and vaginal administration containing one or more active substances and formulated in a conventional manner Pessaries etc. are included.
  • the solvent in kakkoko shown at the point of separation by chromatography indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • the solvents in Katsuko shown in NMR show the solvents for measurement, if not straw particular cross uses a heavy black port Holm (CDC1 3).
  • Reference example 1
  • Example 1-Reference Example 2-Reference Example 3-Example 1- The same procedure as in Example 2 was carried out to obtain a compound having the following physical properties.

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Description

E P アン夕ゴニストを有効成分として含有するうつ病の治療剤
技術分野
本発明は、 E P！アン夕ゴニストを有効成分として含有するうつ病の治療剤 に関する。 - 明
細
n景技術
プロスタグランジン E2 (以下、 PGE2と略記する。 ) は、 ァラキドン酸 カスケ一ド中の代謝産物として知られており、 細胞保護作用、 子宮収縮、 発 痛作用、 消化管の蠕動運動促進、 覚醒作用、 胃酸分泌抑制作用、 血圧降下作 用、 利尿作用等を有していることが知られている。
近年の研究の中で、 PGE2受容体には、それぞれ役割の異なったサブタイ プが存在することが分かってきた。 現時点で知られているサブタイプは、 大 別して 4つあり、 それぞれ、 EP EP2、 EP3、 EP4と呼ばれている (Negishi M. et al, J. Lipid Mediators Cell Signaling, 12, 379-391 (1995))。
PGE2は、 その生理活性が多岐にわたるため、 目的とする作用以外の作用 が副作用となってしまう欠点を有しているが、 それぞれのサブタイプの役割 を調べ、 そのサブタイプのみに有効な化合物を得ることによって、 この欠点 を克服する研究が続けられている。
これらのサブタイプのうち、 サブタイプは、 発痛、 発熱、 利尿に関与 していることが知られている （Br. J. Pharmacol. , 1994, 112, 735-40、 European J. Pharmacol. , 152 (1988) 273-279, Gen Pharmacol., Sep 1992, 23 (5) p805- 809参照。 ） 。 そのため、 この受容体に拮抗することは、 鎮痛 剤、 解熱剤、 頻尿の治療剤として有効であると考えられている。 また、 E P アン夕ゴニストは、大腸粘膜異常腺窩および腸内ポリープ形成 の抑制作用があり、 抗ガン作用を示すことが知られている （TO00/69465号参 照） 。
うつ病は、 さまざまな要因が絡み合って引き起こされ、 その病態生理は未 だ十分解明されていない。 しかし、 これまでにモノアミン再取り込み阻害作 用ゃモノアミン酸化酵素 （MAO) 阻害作用を有する薬剤が抗うつ作用を示 し、 モノアミン神経系の異常がうつ病発症に大きな役割を果たしていると考 えられている。
抗うつ剤としては、 ヒドラジン誘導体をはじめとする MAO阻害剤、 ノル アドレナリン （NA) とセロトニン （5—HT) の再取り込み阻害剤などの 感情興奮剤、 ベンゾジァゼピン誘導体をはじめとする感情調整剤やメラロラ ンを始めとする精神刺激剤などが知られている。 MAO阻害剤は重篤な肝障 害や高血圧クリーゼのために用いられなくなったが、 イミプラミンに代表さ れる従来の三環系抗うつ薬の副作用 （口渴、 眠気、 めまい、 排尿障害などの 各種受容体遮断作用に基づくもの） を改善した新しいタイプの N Aと 5— H Tの再取り込み阻害剤が用いられている。一方、 E P i受容体とうつ病発症と の関係、 および E P iアン夕ゴニストが実際に抗うつ作用を有することは、 こ れまで実験的に確認されていなかった。 発明の開示
本発明者らは、 £ ? アンタゴニストを用いて様々な実験を行ない、脳内で の E P 1受容体の役割の検討を重ねた結果、 E P iアン夕ゴニストが抗うつ作 用を有することを見出し、 本発明を完成した。 先にも述べたように、 受容体ノックァゥトマウスで脳内のドーパミン量が上昇することは知られて いたが、 E P iアン夕ゴニス卜が実際に抗うつ作用を有することは、確認され ていなかった。 すなわち、本発明は、 プロスタグランジン E2受容体サブタイプである EP 受容体に対して拮抗作用を有する化合物からなるうつ病（内因性うつ病、反 応性うつ病、 耐候性うつ病、 神経性うつ状態、 脳基質性精神障害のうつ状態 など） の治療剤および Zまたは予防剤に関する。
本発明に用いられる E Piアン夕ゴニストは、 。£2受容体のサブタイプ である £ ェ受容体に結合し、拮抗作用を示す化合物であり、 より好ましくは 特異的に E P 1受容体に結合し拮抗作用を示す化合物である。
本発明に用いられる、 £? 受容体に対して拮抗作用を有する化合物として は、現在までに知られている アンタゴニストだけでなく将来見出される いかなる E P i受容体拮抗剤も含まれる。
E Piアン夕ゴニストはいずれも好ましいが、 その中でも好ましい EPj_7 ン夕ゴニス卜としては、 例えば、
(1) EP878465号明細書に記載の、 一般式 （ I A)
Figure imgf000004_0001
(式中、
Figure imgf000004_0002
は、 式
Figure imgf000005_0001
(a) (b) (c) (d) (e)
Figure imgf000005_0002
(f) (g) (h) (i) で示される基を表わし、
R1Aは、 水酸基、 C 1〜4アルコキシ基または一般式
NR6AR7A
(式中、 R6Aおよび R7Aは各々独立して、 水素原子または C 1〜4アルキル 基を表わす。 ） で表わされる基を表わし、
R2Aは、 水素原子または C 1〜4アルキル基を表わし、
R3Aおよび R4Aは、 C l〜4アルキル基、 ハロゲン原子またはトリフルォ ロメチル基を表わし、
R5Aは水素原子、 Cl〜4アルキル基、 ハロゲン原子またはトリフルォロ メチル基を表わし、
Yはシスービニレンまたはトランスービニレンを表わし、 は、 単結合または二重結合を表わす。 ） で示される化合物、 その非毒性塩またはシクロデキストリン包接化合物、 (2) TO98/27053号明細書に記載の、 一般式 （ I B〉 (IB)
2 Z、N
R 4B
(式中、
(A 2環）
Figure imgf000006_0001
および
(B2環)
Figure imgf000006_0002
は、 それぞれ独立して、 C5〜15炭素環または、 1個または 2個の酸素、 硫黄または窒素原子を有する 5〜 7員の複素環を表わし、
Z1は、
— C〇R1B、
— C 1〜4アルキレン一 COR1B、
-CH = CH-COR1B,
一 C三 C一 C〇R1B、
一 O— C 1〜3アルキレン一 COR1B、
(式中、 R1Bは、 水酸基、 C 1〜4アルコキシまたは NR6BR7B (式中、 R 6Bおよび R7Bは独立して水素原子または C 1〜4アルキルを表わす。 ） で示 される基を表わす。 ） 、 または
一 C 1〜5アルキレン一 OHで示される基を表わし、
Z2は、 水素原子、 C l〜4アルキル、 C l〜4アルコキシ、 ニトロ、 ハロ ゲン原子、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメトキシ、 水酸基または CO R1B (式中、 R1Bは、 前記と同じ意味を表わす。 ） で示される基を表わし、 Z3は、 単結合または C 1〜4アルキレンを表わし、
Z4は、 S〇2または COを表わし、
Z5は、
(1) C 1〜8アルキル、 C 2〜8アルケニル、 C 2〜8アルキニル、
(2) フエニル、 C3〜7シクロアルキル、 1〜2個の酸素、 硫黄または窒 素原子を有する 5〜 7員の複素環、
(3) フエニルまたは C 3〜7シクロアルキルで置換された C 1〜4アルキ ル、 C 2〜4アルケニルまたは C 2〜4アルキニル
(上記 （2) および （3) 中のフエニル、 C3〜7シクロアルキル、 1〜2 個の酸素、硫黄または窒素原子を有する 5〜7員の複素環は、 1〜5個の R5 B基（複数の R 5 B基は、 独立して水素原子、 C l〜6アルキル、 C l〜6アル コキシ、 C 1〜6アルキルチオ、 ニトロ、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチ ル、 トリフルォロメトキシまたは水酸基を表わす。 ） で置換されていてもよ い。 ) を表わし、
R2Bは、 CONR8B、 NR8BCO、 C〇NR 8B— C 1〜 4アルキレン、 C 1〜4アルキレン一 CONR8B、 NR8BCO— C 1〜4アルキレン、 C l〜 4アルキレン一 NR8BCO、 C；!〜 3アルキレン一 CON R 8 B— C 1〜3ァ ルキレン、 C l〜3ァルキレンーNR8BCO— C 1〜3アルキレン（各式中、 R8Bは、 水素原子または C 1〜4アルキルを表わす。 ） 、 酸素原子、 硫黄原 子、 NZ6 (式中、 Z6は水素原子または C 1〜4アルキルを表わす。 ） 、 Z7 一 C 1〜4アルキレン、 C 1 ~4アルキレン一 Z7、 C 1〜3アルキレン一 Z 7— C 1〜3アルキレン (式中、 Z7は、 酸素原子、 硫黄原子または NZ6 (式 中、 Z 6は前記と同じ意味を表わす。 ） を表わす。 ） で示される基、 CO、 C 〇一 C l〜4アルキレン、 C 1〜4アルキレン一 C〇、 C l〜3アルキレン 一 CO— C 1〜3アルキレン、 C 2〜4アルキレン、 C 2〜4アルケニレン、 C 2〜4アルキニレンを表わし、
R3Bは、 水素原子、 C l〜6アルキル、 C l〜6アルコキシ、 〇 1〜6ァ ルキルチオ、 ニトロ、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメ トキシ、 水酸基またはヒドロキシメチルを表わし、
R4Bは、
(1) 水素原子、
(2) C 1〜8アルキル、 C 2〜8アルケニル、 C 2〜8アルキニル、
(3) 1〜2個の CO〇Z8、 CONZ9Z10、 OZ8基 （各基中、 Z8、 Z9、 Z1Qは、 それぞれ独立して水素原子または C 1〜4アルキルを表わす。 ） 、 C 1〜4アルコキシ一 C 1〜4アルコキシからなる群から選ばれる基によつ て置換された C 1〜6アルキル、
(4) C 3〜7シクロアルキル、
(5) フエニルまたは C 3〜7シクロアルキルで置換された C 1~ 4アルキ ル、 C 2〜4アルケニルまたは C 2〜4アルキニル
(上記 （4) および （5) 中のフエニル、 C 3〜7シクロアルキルは、 1〜 5個の R 5 B基（ R 5 Bは前記と同じ意味を表わす。）で置換されていてもよい。） を表わし、
nおよび tは、 それぞれ独立して 1〜4の整数を表わす。
ただし、 （1) R2Bおよび R3Bは、 それぞれ B 2環の 1位および 2位しか結 合せず、
(2) A 2環がベンゼン環を表わし、 かつ （Z2) tが COR1Bを表わさない 時、 Z1は A 2環であるベンゼン環の 3または 4位しか結合しないものとす る。 ） で示される化合物、
(3) W092/19617号に記載の， 一般式 （I C)
Figure imgf000009_0001
(式中、 R1Cは、 水素原子、 ハロゲン原子または _CF3であり、
R2Cは、 水素原子、 ハロゲン原子、 一〇Hまたは一 OCH3であり、
Zcは、 酸素原子、 硫黄原子、 — S (O) 一または一 S (〇） 2—であり、 Xcは、 —CH=CH—、 一 CF2—、 — CHF―、 一 (CH2) nC—また は一 （CH2) pC— CH二 CH—であり、
Ycは、 一 CH (OH)一、 一 NR3C -、硫黄原子、 一 S (O) -、 — S (O) 2—または酸素原子であり、
qCは 0または 1であり、
rCは 0または 1であり （ただし、 下記 （1) 、 （2) または （3) の時 r Cは 0ではない：
(1) Xcがー CH=CH―、 一 (CH2) nC—または一 （CH2) pC-CH =CH—であり、 qCが 1であり、そして A rcがイミダゾ一ルまたはフエ二 ルである、
(2) Xが一 （CH2) nC—であり、 qCが 1であり、 nCが 1であり、 そし て A r cがハロゲン原子、メチルまたはアルコキシで置換されェチルフエニル である、 または
(3) Q Cが 1であり、 mCが 1， 2, 3, 4, 5または 6であり、 そして A rcがイミダゾールイルまたはフエニルである。 ） 、
mCは、 0〜6であり （ただし、 Xcが— （CH2) nC—であり、 1じが1 であり、 Ycが酸素原子、 硫黄原子、 一 S (0) 一または— S (0) 2—であ り、 そして A rcがフエニルである場合には mCは 0ではない） 、
nCは、 1〜6の整数であり、 P Cは、 1〜6の整数であり ；
R3Cは、 水素原子または t一ブチルォキシカルボニルであり、 そして
Arcは、 ァリール、 アルキル一置換ァリールまたはァリ一ルー置換ァリ ルである） で示される化合物、
(4) W096/06822号に記載の、 一般式 (ID)
Figure imgf000010_0001
(式中、 ADは、 置換されていてもよい、 8〜10員の二環式へテロァリール、 5〜 6員へテロアリール、 ナフチルまたはフエニルであり （ただし、 結合基 -OCH (R3D) —および—XD—は環炭素原子上で相互に 1, 2の位置関係 にある。 ） 、
BDは、置換されていてもよい 5〜 6員へテロァリ一ル環系または置換され ていてもよいフエニルであり、
DDは、 置換されていてもよい、 ピリジル、 ピラジニル、 ピリミジル、 ピリ ダジニル、 ピロリル、 チェニル、 フリル、 ピラゾリル、 チアゾリル、 イソチ ァゾリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリルまたはフエニルであり、
XDは、 式一 （CHR4D) nD—または一 （CHR4D) pDCR4D=CR4D (CHR4D) qD—であり、 式中の nDは 1〜3であり、 pDおよび qDは共 に 0であるか、 または p Dおよび Q Dのいずれか一方が 1で他方が 0であり、
R1Dは、 環 BD上で、 6員環中では結合基一 OCH (R3D) 一と 1、 3ま たは 1、 4の位置関係にあり、 5員環中では結合基一 OCH (R3D) —と 1、 3の位置関係にあり、 かつカルボキシ、 カルボキシ— C 1〜C 3—アルキル、 テトラゾリル、 テトラゾリル—C 1〜C 3—アルキル、 テトロン酸、 ヒドロ キサム酸、 スルホン酸であるか、 または R1Dは、 式一 CONRaDRalD (式中、 RaDは水素原子または C 1〜C 6 一アルキルであり、 RalDは水素原子、 または置換されていてもよい、 C l〜 C 6アルキル、 C 2〜C6アルケニル、 C2〜C6アルキニル、 C 3〜C 7 シクロアルキル、 C 3〜C 7シクロアルキル一 C 1〜6アルキル、 C3〜C 7シクロアルキル一 C 2〜C 6アルケニル、 C 3〜C 7シクロアルキル一 C 2〜C 6アルキニル、 C 5〜C 7—シクロアルケニル、 C 3〜C 7—シクロ アルケニルー C 1〜C 6—アルキル、 C 5〜C 7—シクロアルケニル _C 2 〜C 6 -ァルケニル、 C 5〜C 7ーシクロアルケ二ルー C 2〜C 6—アルキ ニル、 5〜6員の飽和もしくは部分的飽和複素環により置換された C 1〜C 3—アルキル、 5〜6員の飽和もしくは部分的飽和複素環または 5〜6員へ テロアリールであるか、 または RaDおよび RalDは、 それらが結合されてい るアミド窒素 （NRaDRalD) と共にアミノ酸残基もしくはそのエステルを 形成する。 ） であり、
または R1Dは、 式一 C〇NHS〇2RbD (式中、 RbDは、 置換されていて もよい、 C 1〜C 6アルキル、 C 2〜C 6アルケニル、 C 2〜C 6アルキニ ル、 C 3〜C 7シクロアルキル— C 1〜C 6アルキル、 C3〜C7シクロア ルキルー C 2〜C 6アルケニル、 C 3〜C 7シクロアルキル— C 2〜C 6ァ ルキニル、 C 3〜C 7シクロアルケ二ルー C 1〜C 6アルキル、 C 3〜C 7 シクロアルケ二ルー C 2〜C 6アルケニル、 C 3〜C 7シクロアルケ二ルー C2〜C6アルキニル、 5〜 6員へテロアリール、 5〜6員へテロアリール 一 C l〜6アルキル、 フエニル、 フエ二ルー C 1〜6アルキル、 5〜6員飽 和もしくは部分的飽和複素環または 5もしくは 6員飽和もしくは部分的飽和 複素環一 C 1〜C 6アルキルである。 ） であり、
R3Dは水素原子または C 1〜C4アルキルであり、
R4Dは水素原子または C 1〜C4—アルキルである。 ） で示される化合物 (ただし、 4— (2—べンジルー 3—ヒドロキシー 4—ホルミルフエノキシ メチル） 一 3—メ卜キシ安息香酸および 4一 (2 - (3—フエニルプロべ一 2一ェン— 1—ィル) 一 3—ヒドロキシ一 4—ホルミルフエノキシメチルー 3—メトキシ安息香酸を除く。 ） 、 またはこれらの N—才キシドまたは環硫 黄の S—ォキシド、 これらの製薬学的に認容される塩、 生体内で加水分解可 能なエステルまたはアミド、
(5) TO97/00863号記載の、 一般式 （I E)
Figure imgf000012_0001
(式中、 AEは、 置換されていてもよい下記の基である：
少なくとも 2個の隣接した環炭素原子を有するフエニル、 ナフチル、 ピリジ ル、 ピラジニル、 ピリダジニル、 ピリミジル、 チェニル、 チアゾリル、 ォキ サゾリルまたはチアジアゾリル （この場合には、 一 CH (R3E) N (R2E) BE— R1Eおよび一 OR4E基は、 環炭素原子上で相互に 1, 2に位置関係に あり、 かつ OR4E結合基に対してオルト （一 CHR3ENR2E—結合基を基準 として 3位） の位置の環原子は置換されていない。 ） 、
BEは、 置換されていてもよい下記の基である：
フエニル、 ピリジル、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 チェニル、 チアジアゾリ ル、 イミダゾリル、 ピラジニル、 ピリダジニルまたはピリミジル、
R1Eは、 環 BE上で一 CH (R3E) N (R2E) —結合基に対して 1, 3ま たは 1， 4の位置関係にあり、 かつ R1Eは、 カルボキシ、 カルポキシ C l〜 3アルキル、 テトラゾリル、 テトラゾリル C 1〜3アルキル、 テトロン酸、 ヒドロキサム酸、 スルホン酸であるか、 または R1Eは、 式一 CONRaERal E (RaEは水素原子または C 1〜6アルキルであり、 かつ RalEは水素原子、 C l〜6アルキル （このアルキルは、 ハロゲン原子、 ァミノ、 Cl〜4アル キルァミノ、 ジー C 1〜4アルキルァミノ、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 トリ フルォロメチル、 C 1〜4アルコキシまたは C 1〜4アルコキシカルポニル で置換されていてもよい。 ） 、 C 2〜6アルケニル (この場合には二重結合 は 1位にない） 、 C2〜6アルキニル （この場合、 三重結合は 1位にない） 、 カルポキシフエニル、 5〜 6員のへテロシクリル C 1〜3アルキル、 5〜6 員のへテロアリール C 1〜3アルキル、 5〜 6員のへテロシクリルまたは 5 〜 6員のへテロアリールであるか、 または RaEおよび RalEは、 それらが結 合しているアミド窒素 （NRaERalE) とともにアミノ酸残基またはそのェ ステルを形成する。）であるか、 または R1Eは、 式一CONHS02RbE (R bEは、 C l〜6アルキル （このアルキルは、 ハロゲン原子、 7K酸基、 ニトロ、 シァノ、 卜リフルォロメチル、 C l〜4アルコキシ、 ァミノ、 C 1〜4アル キルァミノ、 ジ— C 1〜4アルキルアミノまたは C 1〜4アルコキシ力ルポ ニルで置換されていてもよい。 ） 、 C2〜6アルケニル （この場合、 二重結 合は 1位にない） 、 C2〜6アルキニル（この場合、 三重結合は 1位にない） 、 5〜6員のへテロシクリル C 1〜3アルキル、 5〜 6員のへテロアリール C 1〜3アルキル、 5〜 6員のへテロシクリル、 5〜 6員のへテロアリールま たはフエニルである。）であり、 RalE中の任意のへテロシクリルまたはへテ ロアリール基は、 場合によってはハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ、 ァミノ、 シァノ、 C l〜6アルコキシ、 C 1〜6アルキル S (〇) pE— ( p Eは 0、 1または 2である) 、 C 1〜 6アルキル力ルバモイル、 C 1〜4アルキル力 ルバモイル、 ジ (C 1〜4アルキル) 力ルバモイル、 C 2〜6アルケニル、 C2〜6アルキニル、 C 1〜4アルコキシ力ルポニルァミノ、 Cl〜4アル カノィルァミノ、 C l〜4アルカノィル （N— C l〜4アルキル） ァミノ、 C 1〜4アルカンスルホンアミド、 ベンゼンスルホンアミド、 アミノスルホ ニル、 C 1〜 4アルキルァミノスルホニル、 ジ （C l〜4アルキル） ァミノ スルホニル、 C 1〜4アルコキシカルボニル、 C 1〜4アルカノィルォキシ、 C 1〜6アルカノィル、 ホルミル C 1〜4アルキル、 ヒドロキシィミノ C 1 〜 6アルキル、 C 1〜4アルコキシィミノ C 1〜6アルキルまたは C 1〜6 アルキル力ルバモイルァミノで置換されていてもよく、 または
R1Eは、 式一 S〇2N (RcE) RclE (RcEは、 水素原子または C l〜4 アルキルであり、 かつ RelEは、 水素原子または C 1〜4アルキルである。 ） であるか、 または r 1は、 次の式 （EA) 、 (EB) または （Ec) ：
Figure imgf000014_0001
で示される基であり、 XEは CHまたは窒素原子であり、 YEは酸素原子また は硫黄原子であり、 Y' Eは酸素原子または NRdEであり、 かつ ZEは CH2、 NRdEまたは酸素原子であり、 この場合には 1個以下の環酸素がありかつ少 なくとも 2個の環へテロ原子があり、 上記式中、 RdEは水素原子または C 1
〜 4アルキルであり、
R2Eは、 水素原子、 場合によっては水酸基、 シァノまたはトリフルォロメ チルで置換されていてもよい C 1〜6アルキル、 C2〜6アルケニル （この 場合、 二重結合は 1位にない） 、 C2〜6アルキニル (この場合、 三重結合 は 1位にはない。 ） 、 フエニル C 1〜3アルキルまたはピリジル C 1〜3ァ ルキルであり、
R3Eは、 水素原子、 メチルまたはェチルであり、
R4Eは、 置換されていてもよい、 C l~6アルキル、 C3〜7シクロアル キル C 1〜3アルキルまたは C 3〜7シクロアルキルである。 )
で示される化合物 （ただし、 2— [2—メトキシベンジルァミノ] ピリジン —5—力ルボン酸、 4一 [2—メトキシベンジルァミノ]安息香酸、 5— [2, 3—ジメトキシベンジルァミノ] 一 2 _クロロー 3—アミノスルホニル安息 香酸および 5— [2， 5—ジメトキシベンジルァミノ] 一 2—ヒドロキシ安 息香酸を除く。 ） 、 一 NR2E—の N—ォキシド、 環硫黄の S—ォキシド、 そ の製薬学的に認容性の塩、 生体内加水分解性エステルまたはアミド、
(6) W099/47497号明細書に記載の、 一般式 （I F)
R1FR2FR3F HETF n
叉 （IF)
(式中、 HETFは酸素原子、 S (〇） nFおよび N (〇） mFから選ばれる 0 〜 3個のへテロ原子を含んでいる 5〜1 2員の単環、 二環式の芳香族環であ mFは 0または 1であり、
11 は0、 1または 2であり、
AFは、 一 一、 一 C (O) ―、 一 C (R7F) — 一、 — 一 C (R7 F) 2—、 一 CR7F (〇R20F) —、 一 C (R7F) 2—、 一 C (R7F) 2-C (〇 R20F) R7F—、 一 C (R7F) 2-C (R7F) 2—、 あるいは— CR7F = CR 7F—であり、 WFは酸素原子、 S (〇） nFあるいは NR17Fを表わし、
XFは 5〜10員の単環、 二環式ァリール、 あるいは酸素原子、 S (O) n Fおよび N (O) raFから選ばれる 1〜3個のへテロ原子を有する 5~ 10員の 単環、 二環式へテロァリールであり、 R14Fおよび R15Fで置換されていても よく、かつ AFと B Fはァリ一ルぁるいはへテロァリールのオルト位に結合し、 YFは 0、 S (O) nF、 NR17F、 単結合あるいは一 CR1 SF=CR18F_ を表わし、
BFは一 （C (R18F) 2) PF-YF- (C (R18F) 2) 一を表わし、 p Fおよび qFは独立して 0〜3を表わし、 Yが酸素原子、 S (O) nF、 NR1 7F、 あるいは一 CR18F=CR18F—の時、 pF + jFは 0〜6を表わし、 Y Fが単結合の時、 + (1 は1〜6を表ゎし、 ZFは OH、 1 3021^191?を表わし、
R1F、 R2Fおよび R3Fは独立して、 水素原子、 八ロゲン原子、 低級アルキ ル、 低級アルケニル、 低級アルキニル、 低級アルケニル— HETF (RaF) 4 — 9_、 一 (C (CR4F) 2) pF) SR5F、 ― (C (R4F) 2) pF〇R8F、 - (C ( 4F) 2) PFN (R6F) 2、 CN、 N02、 - (C (R4F) 2) pFC
(R7F) 3、 一 C〇〇R9F、 一 CON (R6F) 2、 あるいは一 （C (R4F) 2) pFSS (O) nFR10Fを表わし、
各 R4Fは水素原子、 フッ素原子、 CF3、 低級アルキルを表わすか、 あるい は 2つの R4Fが一緒になつて、 酸素原子、 S (O) nFおよび N (O) mFから 選ばれる 1個のへテロ原子を有していてもよい 6員までの環を表わし、 各 R5Fは独立して低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルキニル、 CF 3、 低級アルキル— HETF、 低級アルケニル _HETF、 一 (C (R18F) 2) pFPh (R11F) 。― 2を表わし、
各 R6Fは独立して水素原子、 低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルキ ニル、 CF3、 Ph、 Bnを表わすか、 Nに結合する 2つの R 6 Fが一緒になつ て酸素原子、 S (〇） nFおよび N (〇） mFから選ばれる追加のへテロ原子を 有していてもよい 6員までの環を表わし、
各 R7Fは独立して水素原子、 フッ素原子、 CF3、低級アルキルを表わすか、 2つの R7Fが一緒になつて、 酸素原子、 S (O) nFおよび N (O) mFから選 ばれるヘテロ原子を 0〜 2個含んでいる、 3〜6員の芳香族または脂肪族環 を表わし、
各 R 8 Fは水素原子または R 5 Fを表わし、
各 R9Fは独立して水素原子、 低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルキ ニル、 Phまたは Bnを表わし、
各 R1QFは独立して低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、 CF 3、 Ph (R11F) n— 3、 CH2Ph (R11F) Q— 3または N (R6F) 2を表わ し、
各 R11Fは独立して低級アルキル、 SR2GF、 OR20F, N (R6F) 2、 一 COOR12F、 -CON (R6F) 2、 一 C〇R12F、 CN、 CF3、 N〇2また はハロゲン原子を表わし、
各 R12Fは独立して水素原子、 低級アルキルまたはベンジルを表わし、 各 R 13 Fは独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、 O—低級アル ケニル、 S—低級アルキル、 N (R6F) 2、 COOR12F、 CN、 CF3また は NO 2を表わし、 .
R14Fおよび R15Fは独立して低級アルキル、 ハロゲン原子、 CF3、 OR1 6F、 S (〇） nFR16Fまたは C (R16F) 2〇R17Fを表わし、
各 R16Fは独立して水素原子、 低級アルキル、低級アルケニル、 Ph、 Bn または CF3を表わし、
各 R 17 Fは独立して水素原子、 低級アルキルまたは B nを表わし、 各 R18Fは独立して水素原子、 フッ素原子または低級アルキルを表わすか、 2つの： 18Fが一緒になつて酸素原子、 S (〇） nFおよび窒素原子から選ば れる 1個のへテロ原子を含んでいてもよい、 3〜6員環を表わし、
各 R19Fは独立して低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、 CF 3、 HET (RaF) 4— 9、 低級アルキル一 HET (RaF) 4— 9、 低級アルケニ ルー HET (RaF) 4— 9を表わし、
各 R2() 独立して H、 低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルキニル、 CF3または Ph (R13F) 2を表わし、
各 RaFは独立して以下から選ばれる基を表わす：
水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 CN、 N02、 ァミノ、 C l〜6アルキル、 C2〜6アルケニル、 C2〜6アルキニル、 C l〜6アルコキシ、 C2~6 アルケニルォキシ、 C 2〜6アルキニルォキシ、 C 1〜6アルキルァミノ、 ジ（C 1〜6アルキル） ァミノ、 CF 3、 C (O) C 1〜6アルキル、 C (O) C 2〜6アルケニル、 C (O) C 2〜6アルキニル、 CO〇H、 COO (C 1〜6) アルキル、 COO (C2〜6) アルケニルおよび COO (C2〜6) アルキニル (基中のアルキル、 アルケニル、 アルキニル、 アルキルアミノゃ ジアルキルアミノ中のアルキルは以下に示す基 1〜 3個で置換されていても よい：水酸基、 ハロゲン原子、 ァリール、 C l〜6アルコキシ、 〇2〜6ァ ルケニルォキシ、 C 2〜6アルキニルォキシ、 CF3、 CO (C l〜6) アル キル、 CO (C2〜6) アルケニル、 CO (C2〜6) アルキニル、 COO H、 COO (C l〜6) アルキル、 COO (C 2〜6) アルケニル、 COO
(C 2〜6) アルキニル、 NH2、 NH (C l〜6) アルキルおよび N (C 1 〜6アルキル） 2。 ） で示される化合物またはそれらの非毒性塩、
(7) TO2000/20371号明細書に記載の、 一般式 ( I G)
Ar 1u-wu - Ar2G - yG- wG «)
(式中、 A r 1Gはァリ一ルまたはへテロアリールを表わし、 R1Gまたは R3G で置換されていてもよく、
Rlc^ YG mG— R2G、 YG mG— Ar3G、 ハロゲン原子、 N (R5G) 2、 CN、 N02、 C (R6G) 3、 CON (R5G) 2、 S (〇） nGR7G、 または水酸基を 表わし、
YGは R2Gまたは Ar 3Gと Ar 1G間との 0〜4個の炭素原子と酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選ばれる 1個のへテロ原子を含んでいてもよい 連結鎖を表わし、 その連結鎖は CO、 S (O) nG、 一 C = C—あるいはァセ チレンを含んでいても良く、 さらに R2Gで置換されていてもよく、
mGは 0または 1を表わし、
1 は0、 1または 2を表わし、
R2Gは水素原子、 フッ素原子、 CHF2、 CF3、 低級アルキルまたはヒド ロキシ （C l〜6) アルキルを表わすか、 2つの R2Gが一緒になつて 6員ま での炭素環を表わし、 それは〇、 Nおよび Sから選ばれるヘテロ原子を含ん でいても良く、
A r 3Gは R3Gで置換されていてもよいァリールまたはへテロアリールを 表わし、
R3Gは R4G、 ハロゲン原子、 ハロ （C l〜6) アルキル、 N (R5G) 2、 CN、 N02、 C (R6G) 3、 CON (R5G) 2、 OR4G、 SR4Gまたは S (O) nGR7Gを表わし、
R 4 Gは水素原子、 低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルキニル、 CH 2または 3を表ゎし、
R5Gは R4G、 Phまたは Bnを表わすか、 2つの R 5Gが一緒になつて、 炭 素原子および酸素原子、 窒素原子、 および硫黄原子から選ばれる 2つまでの ヘテロ原子を含有する 6員までの環を表わし、
R 6 Gは水素原子、 フッ素原子、 CF3または低級アルキルを表わすか、 2つ の R 6 Gが一緒になつて炭素原子および酸素原子、 窒素原子および硫黄原子か ら選ばれる 0〜 2個のへテロ原子を含有する 6員までの環を表わし、
R 7 Gは低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルキニル、 CHF2、 CF3、 N (R5G) 2、 Ph (R8G) 2または CH2Ph (R8G) 2を表わし、
R8Gは R4G、 OR4G、 SR4Gまたはハロゲン原子を表わし、
WGは酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子 0〜 2個 を含有する 3〜 6員の連結鎖を表わし、 その連結鎖は C〇、 S (0) mG、 C =C、アセチレンを含んでいても良く、 さらに R9Gで置換されていてもよく、
R9Gは R2G、 低級アルケニル、低級アルキニル、 OR4Gまたは SR4Gを表 わし、
A r 2Gは R3Gで置換されていてもよいァリ一ルまたはへテロアリールを 表わし、
R10Gは R4G、 ハロゲン原子、 N (R5G) 2、 CN、 N02、 C (R6G) 3、 〇R4G、 SR4Gまたは S (〇） nGR7Gを表わし、
XGは WGに対して A r 2Gにオルト位で置換する連結鎖であり、 0〜 4個の 炭素原子と酸素、 窒素および硫黄原子から選ばれる 1個のへテロ原子を含有 していてもよく、 CO、 S (0) nG、 C = Cまたはアセチレンを含有してい てもよく、 さらに R11Gで置換されていてもよく、
R11Gは R9Gと同じ意味を表わし、
QGは COOH、 テトラゾール、 S〇3H、 ヒドロキサム酸、 CONHS02 R12G、 および SO 2NH COR12Gから選ばれる基を表わし、
R12c CF3、 低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルキニルおよび Z GA r 4Gから選ばれる基を表わし、
Z Gは R 13 Gで置換されていてもよい C 0〜 4の連結鎖であり、
R13Gは R9Gと同じ意味を表わし、
A r 4Gは R 14Gで置換されていても良いァリールまたはへテロァリールを 表わし、
R14Gは R1()Gまたは NHCOMeを表わす。）示される化合物またはそれ らの非毒性塩、
(8) W02001/19814号明細書に記載の、 一般式 （ I H)
Figure imgf000020_0001
(式中、 yHおよび zHは独立して 0〜2を表わし、 yH+zHは 2であり RaHは 1) 以下から選ばれるヘテロァリール：
a) フリル、 b) ジアジニル、 トリアジニルまたはテトラジニル、 c) イミ ダゾリル、 d) イソキサゾリル、 e) イソチアゾリル、 f) ォキサジァゾリ ル、 g) ォキサゾリル、 h) ピラゾリル、 i) ピロリル、 j ) チアジアゾリ ル、 k) チアゾリル、 1) チェニル、 m) トリァゾリル、 n) テトラゾリル (これらのヘテロァリールは R11Hおよび C：!〜 4アルキルから選ばれる 1 以上の基によって置換されていてもよい） 、
2) — COR6H、
3) 一 NR7HR8H、
4) — S02R9H、
5) 水酸基、
6) 1以上の R11Hで置換されていてもよい C 1〜6アルコキシ、 または
7) 1以上の R11Hで置換されていてもよい C 1〜6アルキル、 C2〜6アル ケニルまたは C 3〜6シクロアルキル （これらは、 さらに以下から選ばれる 1〜 3個の基で置換されていてもよい： （a) — COR6H、 （b) — NR7H R8H、 (c) 一 S〇2R9H、 （d) 水酸基、 （e) C l〜6アルコキシある いはハロ C 1〜6アルコキシ、 および （f) ヘテロァリール） であり、
RaHは一般式 （IH) 中に示されるチェニル基に対して 1, 3または 1, 4の関係でフエニルに結合し、
R1H、 R2H、 R3H、 R4Hおよび R5Hはそれぞれ独立して、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) C 1〜6アルキル、
4) C 1〜6アルコキシ、
5) C 1〜6アルキルチオ、
6) 二卜口、 7) カルボキシ、 および
8) CN
から選ばれる基を表わし、 3)〜5) の基は 1個以上の R11Hで置換されてい てもよく、
R6Hは水素原子、 水酸基、 C l〜6アルキル、 C l〜6アルコキシおよび NR 7HR 8Hから選ばれる基であり、 該 C 1〜 6アルキルまたは C 1〜 6アル コキシは 1個以上の R11Hで置換されていてもよく、
R7Hおよび R8Hは
1) 水素原子、
2) 水酸基、
3) S〇2R9H、
4) C 1〜6アルキル、
5) Cl〜6アルコキシ、
6) フエニル、
7) ナフチル、
8) フリル、
9) チェニル、 および
10) ピリジル
から選ばれる基を表わし、 4)〜5) の基は 1偭以上の R11Hで置換されてい てもよく、 6)〜 10) の基は R11Hおよび C 1〜4アルキルから選ばれる 1 個以上の基で置換されていてもよく、
R9Hは
1) 水酸基、
2) N (R10H) 2、
3) 1個以上の R11Hで置換されていてもよい C 1~6アルキル、
4) フエニル、 5) ナフチル、
6) フリル、
7) チェニル、 および
8) ピリジル
から選ばれる基を表わし、 4)〜8) の基は R11Hおよび C 1〜4アルキルか ら選ばれる 1個以上の基で置換されていてもよく、
R 1 QHは水素原子または C 1〜 6アルキルを表わし、
R11Hはハロゲン原子、 水酸基、 C l〜3アルコキシ、 ニトロ、 N (R10H) 2およびピリジルからなる基を表わす。 ） で示される化合物、 それらの薬学的 に許容されうる塩、 水和物またはエステル、
(9) W02001/19819号明細書に記載の、 一般式 （I J)
Figure imgf000023_0001
(式中、 y Jおよび z Jは独立して 0〜 2を表わし、 yJ + z Jは 2であり、 RaJは
1) 以下の （a) ~ (n) から選ばれるヘテロロアリール：
(a) フリル、 （b) ジアジニル、 トリアジニルまたはテトラジニル、 （c) イミダゾリル、 （d) イソキサゾリル、 （e) イソチアゾリル、 （f) ォキ サジァゾリル、 （g) ォキサゾリル、 （h) ピラゾリル、 （ i) ピロリル、 ( j ) チアジアゾリル、 (k) チアゾリル、 (1) チェニル、 （m) トリア ゾリル、 （n) テトラゾリノレ （これらのヘテロァリールは 1〜3個の R11G および C 1〜4アルキルから選ばれる基によって置換されていてもよい） 、 .2) 一 COR6J、
3) — NR7JR8
4) — S02R9
5) 水酸基、
6) 1〜3個の R11Jで置換されていてもよい C 1〜6アルコキシ、 および
7) 1〜3個の R11Jで置換されていてもよい C 1〜6アルキル、 じ2〜6ァ ルケニルまたは C 3〜 6シクロアルキル （これらは、 さらに以下から選ばれ る 1〜3個の基で置換されていてもよい： （a) — C〇R6へ (b) -NR7 JR8\ (c) 一 S〇2R9 （d) 水酸基、 （e) C 1〜6アルコキシある いはハロ C 1〜6アルコキシ、 および ( f ) ヘテロァリール） であり、
R "は一般式 （I J) 中に示されるチェニル基に対して 1， 3または 1， 4の関係でピリジンに結合し、
R1J, R2J、 R3 R 4 Jおよび R 5 まそれぞれ独立して、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) C 1〜6アルキル、
4) C 1〜6アルコキシ、
5) C 1〜6アルキルチオ、
6) ニトロ、
7) 力ルポキシ、 および
8) CN
から選ばれる基を表わし、 3) 〜5) の基は 1以上の R 11 Jで置換されていて もよく、
R6 ま 7j素原子、 7K酸基、 C l〜6アルキル、 C l~6アルコキシおよび NR7JR8Jから選ばれる基であり、 c 1〜6アルキルまたは C 1〜6アルコ キシは 1以上の R1Wで置換されていてもよく、
R および R8Jは
1) 水素原子、
2) 水酸基、
3) S02R9J、
4) C 1〜6アルキル、
5) C 1〜6アルコキシ、
6) フエニル、
7) ナフチル、
8) フリル、
9) チェニル、 および
10) ピリジル
から選ばれる基を表わし、 4)〜5)の基は 1〜3個の R11Jで置換されてい てもよく、 6)〜； L 0) の基は 1〜3個の R11Jおよび C 1〜4アルキルから 選ばれる基で置換されていてもよく、
は
1) 水酸基、
2) N (R10J) 2、
3) 1〜3個の1 1 1 で置換されてぃてもょぃじ 1〜6アルキル、
4) フエニル、
5) ナフチル、
6) フリル、
7) チェニル、 および
8) ピリジル
から選ばれる基を表わし、 4)〜8) の基は 1以上の R11Jおよび C 1〜4ァ ルキルから選ばれる基で置換されていてもよく、 R1QJは水素原子または C 1〜6アルキルを表わし、
R11Jは八ロゲン原子、 水酸基、 C l〜3アルコキシ、 ニトロ、 N (R10J) およびピリジルからなる基を表わす。 ） で示される化合物、 それらの薬学的 に許容できる塩、 水和物またはエステル、 および
(10) 一般式 （IK)
Figure imgf000026_0001
(式中、 Rlkは、 C〇OH、 ヒドロキシメチル、 5ーテ卜ラゾリル、 5—ォ キソー 1， 2, 4ーォキサジゾリルまたは、 5—ォキソ— 1， 2, 4—チア ジァゾリルを表わし、
R2Kは、 水素原子、 メチル、 メトキシまたはクロ口を表わし、
. ！^ ぉょび！^ は、 （1)メチルおよびメチル、 （2)メチルおよびクロ口、 （3) クロ口およびメチル、 （4)トリフルォロメチルおよび水素原子の組み合わせを 表わすか、 または R3Kおよび 1 が結合している炭素原子と一緒になつて、
(5)シクロペンテン、 （6)シクロへキセンまたは (7)ベンゼン環を構成し、
R5Kは、 イソプロピル、 イソブチル、 2—メチル— 2—プロぺニル、 シク 口プロピルメチル、 メチル、 ェチル、 プロピル、 2—プロぺニルまたは 2— ヒドロキシ一 2—メチルプロピルを表わし、
ArKは、 メチル基が置換していてもよいチアゾリル、 ピリジルまたは、 5
—メチルー 2—フリルを表わし、
ηκは、 0または 1を表わす （R1Kが 5—テトラゾリル、 5—ォキソ一 1,
2, 4—ォキサゾリルまたは 5—ォキソ一 1， 2, 4一チアゾリルである場 合は、 0を表わす。 ） ） で示される N—フエ二ルーァリールスルホンアミド化合物、 そのアルキルェ ステルまたはその非毒性塩、
が挙げられる。
上記の一般式 （I A) 乃至 （I K) で示される化合物は、 公知の方法で薬 学的に許容される塩に変換される。 塩は毒性のない、 水溶性のものが好まし い。
適当な塩として、 アルカリ金属 （カリウム、 ナトリウムなど） の塩、 アル カリ土類金属 （カルシウム、 マグネシウムなど） の塩、 アンモニゥム塩 （テ トラメチルアンモニゥムなど） 、 薬学的に許容される有機アミン （トリェチ ルァミン、 メチルァミン、 ジメチルァミン、 シクロペンチルァミン、 ベンジ ルァミン、 フエネチルァミン、 ピぺリジン、 モノエタノールァミン、 ジェ夕 ノールァミン、 トリス （ヒドロキシメチル） メチルァミン、 リジン、 アルギ ニン、 N—メチル—D—グルカミンなど） の塩が挙げられる。
酸付加塩は毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な酸付加塩として は、 塩酸塩、 臭化水素塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩のような無機酸塩、 ま たは酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 フマル 酸塩、 マレイン酸塩、 クェン酸塩、 安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタ ンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 イセチォ ン酸塩、 グ^/クロン酸塩、 ダルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。 さらに、 本発明化合物またはその非毒性塩は、 公知の方法により水和物に 変換することができる。
また、 本発明化合物、 その非毒性塩またはそれらの水和物は、 公知の方法 によりシクロデキストリン包接化合物に変換することができる。
本発明に用いられる具体的な化合物としては、 一般式 （I A) 乃至 （I J ) で示される化合物としては、 WO98/27053号、 EP878465号、 W092/19617号、 W096/06822号、 WO97/00863号、 W099/47497号、 W000/20371号、 W02001/19814 号、 W02001/19819号明細書に記載された具体的な化合物、 例えば実施例とし て記載の化合物等が挙げられる。
一般式 （ΙΚ) で示される化合物としては、 本明細書中で実施例に示した 化合物が好ましい。
好ましくは、 上記明細書中に記載された化合物中、 £?ェ受容体に結合し、 拮抗作用を示す化合物であり、より好ましくは特異的に E P i受容体に結合し 拮抗作用を示す化合物である。
上記の一般式 （I A) 乃至 （IK) で示される化合物は、 それぞれ対応す る国際公開、 欧州公開または日本特許出願明細書に記載された方法により製 造することができる。
本発明のうつ病の治療および/または予防の目的を達成するためには、 E P アン夕ゴニストであれば特に限定されないが、以下に示される化合物が特 に好ましい。
一般式 （IA) 乃至 （IK) で示される化合物中、 一般式 （IA) 、 (I B) および （I K) で示される化合物が好ましい。
1) 一般式 （IA) で示される化合物中、
Figure imgf000028_0001
が、
Figure imgf000028_0002
(a) で示される基である化合物が好ましい。
2) 一般式 （I B) で示される化合物中、
Figure imgf000029_0001
および
Figure imgf000029_0002
が C 5〜 15の炭素環であり、
Z 5が 1個または 2個の酸素、硫黄または窒素原子を有する 5〜 7員の複素 環 （1〜5個の R5B基 （複数の R5B基は独立して、 水素原子、 C l〜6アル キル、 C l〜6アルコキシ、 C l〜6アルキルチオ、 ニトロ、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメトキシまたは水酸基を表わす。 ） で置 換されていてもよい。 ） である化合物が好ましい。
3) 一般式 ( I K) で示される化合物中、 すべての化合物が好ましいが、 特 に好ましくは、 ArK部分が、 5—メチルー 2—フリル、 2—チアゾリル、 5 ーメチルー 2—チアゾリル、 2—ピリジル、 3—ピリジル基である化合物が 好ましい。
具体的には、
(0 4— [2- [N—イソプチルー N— (5—メチルー 2—フリルスルフォ ニル） ァミノ] 一 5—トリフルォロメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、
(2) 4— [2— [N—イソプロピル一 N— (5—メチル一2—フリルスルフ ォニル） ァミノ] —5—トリフルォロメチルフエノキシメチル] 安息香酸、
(3) 4一 [2— [N—イソプチルー N— （5—メチルー 2—フリルスルフォ ニル） ァミノ] 一 5—トリフルォロメチルフエノキシメチル] 安息香酸、
(4) 4一 [2— [N—イソプチルー N— （5—メチルー 2—フリルスルフォ ニル） ァミノ] 一 4一クロロー 5—メチルフエノキシメチル] 安息香酸、
(5) 4- [2 - [N—イソプロピル一 N— （5—メチルー 2—フリルスルフ ォニル） ァミノ] —4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸、
(6) 4- [2 - [N—イソブチルー N— （5—メチルー 2—フリルスルフォ ニル） ァミノ] 一 4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸、
(7) 3—メチル—4一 [2 - [N—イソプチルー N— （5—メチル—2—フ リルスルフォニル) ァミノ] 一 4ーメチルー 5—クロロフエノキシメチル]
(8) 3—メチル一4一 [2- [N—イソブチルー N— (5—メチルー 2—フ リルスルフォニル) ァミノ] 一 4一クロロー 5—メチルフエノキシメチル]
(9) 3—クロ口一 4一 [2— [N—イソブチルー N— （5—メチル一2—フ リルスルフォニル） ァミノ] 一 4ーメチルー 5—クロロフエノキシメチル]
(10) 3—クロ口 _4一 [2- [N—イソプロピル一 N— (5—メチルー 2_ フリルスルフォニル) ァミノ] —4—メチル一 5—クロロフエノキシメチル] 安息香酸、
(11) 3—メトキシー 4— [2— [N—イソプロピル一 N— （5—メチルー 2 一フリルスルフォニル) ァミノ] 一 4ーメチルー 5—クロロフエノキシメチ ル] 安息香酸、
(12) 3 _メチルー 4一 [2- [N—イソプチルー N— (5—メチル— 2—フ リルスルフォニル） ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香 酸、
(13) 3—メトキシー 4 _ [2— [N—イソプロピル一 N— (5—メチルー 2 一フリルス レフォニル） ァミノ] 一 4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 安
(H) 3—メトキシ— 4— [2- [N—イソブチル—N— （5—メチルー 2— フリルスルフォニル) ァミノ] —4， 5ージメチルフエノキシメチル] 安息 (15) 3ーメ卜キシー 4一 [2 - [N Γソプロピル一 N— (5 _メチルー 2 —フリルスルフォニル） ァミノ] 一 4—クロロー 5—メチルフエノキシメチ ル] 安息香酸、
(16) 3—クロ口一 4一 [2 - [N—イソブチルー N— （5—メチル一2—フ リルスルフォニル） ァミノ] —4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香 酸、
(17) 3—クロ口一 4— [2- [N—イソプロピル一 N— (5—メチルー 2— フリルスルフォニル） ァミノ] —4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息 香酸、
(18) 3—メチル一4一 [2— [N—イソブチルー N— (5—メチル—2—フ リルスルフォニル） ァミノ] —4一クロ口一 5—メチルフエノキシメチル] 桂皮酸、
(19) 4- [2 - [N—イソプロピル— N— (5—メチルー 2—フリルスルフ ォニル） ァミノ] —4一メチル一 5—クロロフエノキシメチル] 桂皮酸、
(20) 4一 [2 - [N—イソブチル一N— (5—メチルー 2 _フリルスルフォ ニル） ァミノ] —4—メチル—5—クロロフエノキシメチル] 桂皮酸、
(21) 4- [2— [N—イソプロピル— N— (5—メチル— 2—フリルスルフ ォニル） ァミノ] —4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、
(22) 3—メチルー 4一 [2- [N—イソプロピル一 N— (5—メチルー 2— フリルスルフォニル） ァミノ] —5—トリフルォロメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、
(23) 3—メチルー 4一 [2— [N—イソプロピル—N— (5—メチルー 2— フリルスルフォニル） ァミノ] 一 4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息 香酸、
(24) 3—メチルー 4一 [2— [N—イソプロピル一 N— (5—メチルー 2— フリルスルフォニル) ァミノ] —4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮 酸、
(25) 3—メチル一4— [2— [N—イソブチル一 N— (5—メチル一2—フ リルスルフォニル) ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、 (26) 4- [2 - [N—イソブチルー N— (5—メチルー 2—フリルスルフォ ニル） ァミノ] —4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、
(27) N- [4一クロロー 5—メチル—2— [2—メチルー 4— (5—テトラ ゾリル） フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N—イソプチルー （5—メチ ル—2—フリル） スルフォニルアミド、
(28) 3ーメ卜キシー 4一 [2- [N—イソプチル一 N— (5—メチフレー 2— フリルスルフォニル） ァミノ] —4ーメチルー 5—クロロフエノキシメチル] 桂皮酸、
(29) N- [4, 5—ジメチルー 2— [2—メチル一4一 （5—テトラゾリル） フエニルメチルォキシ] フエニル] —N—イソブチルー （5—メチルー 2— フリル） スルフォニルアミド、
(30) N— [4, 5—ジメチルー 2— [2—メチルー 4一 （5—テトラゾリル） フエニルメチルォキシ] フエニル] —N—イソプロピル一 （5—メチル一2 一フリル） スルフォニルアミド、
(31) N— [4一クロロー 5—メチル—2— [4- (5—テトラゾリル) フエ ニルメチルォキシ] フエニル] 一 N—イソブチルー （5—メチル—2—フリ ル） スルフォニルアミド、
(32) N— [4一クロ口一 5—メチルー 2— [4— （5-ォキソ _1， 2, 4 一ォキサジァゾ一ルー 3—イリレ 1， 2, 4一ォキサジァゾール— 3—ィル） フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N Γソプロピル一 （5—メチルー 2 —フリル） スルフォニルアミド、
(33) N— [4—クロロー 5—メチルー 2— [4— (5—ォキソ一 1， 2， 4 一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N— イソプチルー （5—メチル—2—フリル） スルフォニルアミド、
(34) 4- [6 - [N—イソプチルー N— ( 5ーメチル一 2—フリルスルフォ ニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸、
(35) 4一 [6— [N—イソプ 0ピル— N— （ 5—メチルー 2—フリルスルフ ォニル） ァミノ] インダン— 5—ィルォキシメチル] 安息香酸、
(36) 4- [7 - [Ν—イソプチルー Ν— (5—メチル一2—フリルスルフォ ニル） ァミノ] 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 6—ィルォキ シメチル] 安息香酸、
(37) 4— [7 - [Ν Γソプロピル一 Ν— （ 5—メチルー 2—フリルスルフ ォニル） ァミノ] 一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 6—ィルォ キシメチル] 安息香酸、
(38) N— [4, 5—ジメチル—2— [2—メチルー 4— (5—ォキソ一 1， 2, 4一ォキサジァゾ—ルー 3—ィル) フエニルメチルォキシ] フエニル] — N Γソプロピル一 (5—メチル—2—フリル) スルフォニルアミド、
(39) N- [4, 5—ジメチルー 2— [2—メチル一4一 （5—ォキソ一 1, 2, 4一ォキサジァゾ—ル— 3—ィル） フエニルメチルォキシ] フエニル] —N—イソプチルー （5—メチル—2—フリル） スルフォニルアミド、
(40) N— [4, 5—ジメチルー 2— [4- (5—テトラゾリル) フエニルメ テルオキシ] フエニル] 一 N—イソプロピル一 （5—メチルー 2—フリル） スルフォニルアミド、
(41) N— [4, 5—ジメチルー 2— [4- (5—テトラゾリル） フエニルメ チルォキシ] フエニル] 一 N—イソプチルー (5—メチルー 2—フリル） ス ルフォニルアミド、
(42) N— [4， 5—ジスチル— 2— [4— (5—ォキソ一 1, 2， 4ーォキ サジァゾールー 3—ィル） フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N—イソブ チルー （5—メチルー 2—フリル） スルフォニルアミド、
(43) 3—メチル一4一 [2— [N—イソブチル— N— (5—メチルー 2—フ リルスルフォニル） ァミノ] 一 4一メチル一 5—クロロフエノキシメチル] 桂皮酸、
(44) N— [4, 5—ジメチルー 2— [2—メトキシー 4— (5—ォキソ一 1， 2, 4一ォキサジァゾ—ルー 3 _ィル） フエニルメチルォキシ] フエニル] —N—イソプチルー （5—メチルー 2—フリル） スルフォニルアミド、
(45) N— [4, 5—ジメチルー 2— [2—メトキシ一 4— (5—ォキソ一 1, 2, 4—ォキサジァゾ—ルー 3—ィル） フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N—イソプロピル一 (5—メチルー 2—フリル) スルフォニルアミド、
(46) 4一 [6— [N—イソブチルー N— （5—メチル—2—フリルスルフォ ニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
(47) 3—メチルー 4一 [6- [N—イソブチルー N - (5—メチルー 2—フ リルスルフォニル) ァミノ] ィンダン— 5—ィルォキシメチル] 安息香酸、
(48) 3—メチルー 4— [6— [N—イソブチルー N— (5—メチルー 2—フ リルスルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
(49) 4- [2— [N— （2—メチルー 2—プロべニル） 一 N— (5—メチル — 2—フリルスルフォニル） ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチル]
(50) 3—メチル一4— [6— [N—イソプロピル一 N— （5—メチルー 2_ フリルスルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸、
(51) 3—メチル—4— [6- [N—イソプロピル一 N— (5—メチルー 2— フリルスルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
(52) 4— [6— [N—イソプロピル一 N— (5—メチルー 2—フリルスルフ ォニル） ァミノ] インダン— 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
(53) 4- [3- [N—イソプチルー N— （5—メチル一2—フリルスルフォ ニル） ァミノ] 一 2一ナフチルォキシメチル] 安息香酸、
(54) 3, 5一ジメチルー 4一 [2- [N—イソプチルー N— (5—メチル一 2—フリルスルフォニル） ァミノ] 一 5—トリフルォロメチルフエノキシメ チル] 安息香酸、
(55) 3—メチルー 4一 [6— [N— （ 2—メチルー 2—プロべニル） — N— (5—メチルー 2—フリルスルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキ シメチル] 安息香酸、
(56) 4— [6 - [N—シクロプロピルメチル—N— （5—メチル—2—フリ ルスルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] —3—メチル 安息香酸、
(57) 4- [6 - [N—イソプチル— N— （5—メチル _ 2—フリルスルフォ ニル） ァミノ] インダン— 5—ィルォキシメチル] 一 3—メチルベンジルァ ルコール、
(58) 3—メチルー 4一 [6— [N—メチル— N— （5—メチル一2—フリル スルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸、
(59) 4- [6 - [N—ェチルー N— (5—メチルー 2—フリルスルフォニル) ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 一 3—メチル安息香酸、
(60) 4— [6 - [N—メチル— N— (5—メチルー 2—フリルスルフォニル) ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
(61) 4- [6 - [N—ェチルー N— ( 5—メチルー 2—フリルスルフォニル） ァミノ] インダン— 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
(62) 4- [6— [N—プロピル一 N— (5—メチル— 2—フリルスルフォニ ル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
(63) 4— [4, 5—ジメチルー 2— [N- (2—メチル— 2—プロぺニル） -N- (5—メチル— 2—フリルスルフォニル） ァミノ] フエノキシメチル] 一 3—メチル安息香酸、 (64) 4一 [6— [N— （2—メチル— 2—プロぺニル） — N— (5—メチル 一 2—フリルスルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂 皮酸、
(65) 4- [6— [N—シクロプロピルメチル—N— (5—メチルー 2—フリ ルスルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
(66) 4一 [6— [N— （2—プロぺニル） 一 N— (5—メチル—2—フリル スルフォニル) ァミノ] ィンダン— 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
(67) 3—メチル一4一 [6— [N—プロピル— N— （5—メチルー 2—フリ ルスルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸、 (68) 3—メチル—4一 [6 - [N- (2—プロぺニル) — N— (5—メチル 一 2—フリルスルフォニル) ァミノ] インダン— 5—ィルォキシメチル] 安
(69) 4一 [4, 5—ジメチル _2— [N—メチルー N— (5—メチル一2— フリルスルフォニル） ァミノ] フエノキシメチル] 安息香酸、
(70) 4一 [4， 5—ジメチルー 2— [N—ェチルー N— (5—メチル _ 2— フリルスルフォニル） ァミノ] フエノキシメチル] 安息香酸、
(71) 4— [4, 5—ジメチルー 2— [N— （5—メチル— 2—フリルスルフ ォニル） 一N—プロピルアミノ] フエノキシメチル] 安息香酸、
(72) 4- [3— [N—イソプロピル一 N— （5—メチル一 2—フリルスルフ ォニル） ァミノ] ナフタレン一 2—ィルォキシメチル] - 3—メチル安息香 酸、
(73) 4- [3- [N—イソブチル一 N— (5—メチルー 2—フリルスルフォ ニル） ァミノ〕 ナフタレン一 2—ィルォキシメチル] 一 3—メチル安息香酸、
(74) 4一 [3— [N—イソプロピル— N— （5—メチル— 2—フリルスルフ ォニル） ァミノ] ナフタレン一 2—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
(75) 4— [3— [N—イソプチルー N— (5—メチルー 2—フリルスルフォ ニル） ァミノ] ナフ夕レン一 2—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
(76) 3—メチルー 4— [3— [N—イソプロピル一 N— （5—メチル一2— フリルスルフォニル） ァミノ] ナフタレン— 2—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
(77) 3—メチルー 4 _ [3— [N—イソプチルー N— (5—メチルー 2—フ リルスルフォニル） ァミノ] ナフタレン— 2—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
(78) 4- [4, 5—ジメチル— 2— [N- [ ( 5—メチルー 2—フリル） ス ルフォニル] 一 N— 2—プロべニルァミノ] フエノキシメチル] 安息香酸、
(79) 4- [4, 5—ジメチル— 2— [N—メチルー N— (5—メチル一2— フリルスルフォニル） ァミノ] フエノキシメチル] —3—メチル安息香酸、 (80) 4— [4， 5—ジメチル— 2 _ [N—ェチルー N— (5—メチルー 2— フリルスルフォニル） ァミノ] フエノキシメチル] 一 3—メチル安息香酸、
(81) 4— [4, 5 _ジメチルー 2 - [N— (5—メチルー 2—フリルスルフ ォニル） 一 N—プロピルアミノ] フエノキシメチル] —3—メチル安息香酸、
(82) 4- [4， 5—ジメチル— 2— EN- ( 5—メチル— 2—フリルスルフ ォニル） 一 N— （2—プロべニル） ァミノ] フエノキシメチル] — 3—メチ ル安息香酸、
(83) 4- [4, 5—ジメチル— 2— [N- ( 2—ヒドロキシー 2—メチルプ 口ピル） -N- (5—メチルー 2—フリルスルフォニル） ァミノ] フエノキ シメチル] —3—メチル安息香酸、
(84) 4— [6 - [N— （2—ヒドロキシー 2—メチルプロピル） 一 N— (5 —メチルー 2 _フリルスルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメ チル] 一 3—メチル安息香酸、
(85) 4- [4, 5—ジメチルー 2— [N—シクロプロピルメチル一N— (5 一メチル—2—フリルスルフォニル） ァミノ] フエノキシメチル]安息香酸、 (86) 4一 [4， 5—ジメチル— 2— [N— (2—ヒドロキシー 2—メチルプ 口ピル） — N— （5—メチルー 2—フリルスルフォニル） ァミノ] フエノキ シメチル] 安息香酸、
(87) 4- [6- [N— （2—ヒドロキシ— 2—メチルプロピル） 一 N— (5 一メチル一 2—フリルスルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメ チル] 桂皮酸、
(88) 4- [4， 5—ジメチル一 2— [N—シクロプロピルメチルー N— (5 ーメチルー 2—フリルスルフォニル） ァミノ] フエノキシメチル] 一 3—メ チル安息香酸、
(89) 4— [2 - [N—イソプロピル— N— (2—チアゾリルスルフォニル） ァミノ] —5—トリフルォロメチルフエノキシメチル] 安息香酸、
(90) 4- [2— [N—イソプチル—N— （2—チアゾリルスルフォニル） ァ ミノ] 一 5—トリフルォロメチルフエノキシメチル] 安息香酸、
(91) 4一 [2 - [N Γソプロピル— N— (2—チアゾリルスルフォニル) ァミノ] —5—トリフルォロメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、
(92) 4- [2— [N—イソブチル—N— （2—チアゾリルスルフォニル） ァ ミノ] —5—トリフルォロメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、
(93) 4— [2- [N—イソプチルー N— (4—メチルー 2—チアゾリルスル フォニル） ァミノ] — 5—トリフルォロメチルフエノキシメチル] 安息香酸、
(94) 4- [2- [N—イソブチル— N— (4—メチルー 2—チアゾリルスル フォニル） ァミノ] — 5—トリフルォロメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、 (95) 4一 [2— [N—イソプロピル—N— ( 2—チアゾリルスルフォニル) ァミノ] —4—クロロー 5—メチルフエノキシメチル] 安息香酸、
(96) N- [4—トリフルォロメチルー 2— [4— （5—テトラゾリル） フエ ニルメチルォキシ] フエニル] 一 N -イソプチルー 2—チアゾリルスルフォ ニルアミド、
(97) N— [4一トリフルォロメチルー 2— [4一 （5—テトラゾリル） フエ ニルメチルォキシ] フエニル] 一 N—イソプロピル一 2—チアゾリルスルフ ォニルアミド、
(98) N- [4一トリフルォロメチルー 2— [4- (5—ォキソ— 1， 2, 4 一ォキサジァゾール— 3—ィル） フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N— イソプロピル一 2—チアゾリルスルフォニルアミド、
(99) N- [4一トリフルォロメチルー 2— [4- (5—ォキソ _1， 2， 4 —チアジアゾール— 3—ィル 1, 2， 4ーチアジアゾ—ルー 3—ィル） フエ ニルメチルォキシ] フエニル] 一 N—イソプロピル一 2—チアゾリルスルフ ォニルアミド、
(100) 4- [2— [N—イソプロピル— N— （4ーメチルー 2—チアゾリル スルフォニル） ァミノ] —4—クロロー 5—メチルフエノキシメチル] 安息
(101) 4— [2— [N—イソブチルー N— (4—メチルー 2—チアゾリルス ルフォニル） ァミノ] 一 4一クロロー 5—メチルフエノキシメチル] 安息香 酸、
(102) 3—クロ口— 4— [2 - [N—イソプロピル一 N— (4—メチルー 2 一チアゾリルスルフォニル) ァミノ] 一 4 _クロ口-一 5—メチルフエノキシ メチル] 安息香酸、
(103) 3—メチル—4一 [2— [N—イソブチル—N— (4—メチルー 2— チアゾリルスルフォニル) ァミノ] 一 5—トリフルォロメチルフエノキシメ チル] 安息香酸、
(104) 3—メチルー 4一 [2 - [N—イソブチル _N— (4—メチルー 2— チアゾリルスルフォニル） ァミノ] 一 4一クロ口一 5—メチルフエノキシメ チル] 安息香酸、
(105) 3—メトキシー 4_ [2 - [N—イソプチルー N— (4ーメチルー 2 一チアゾリルスルフォニル) ァミノ] 一 4 _クロロー 5—メチルフエノキシ メチル] 安息香酸、 (106) 3—メトキシー 4一 [2- [N—イソプチルー N— (4—メチルー 2 一チアゾリルスルフォニル) ァミノ] 一 5—トリフルォロメチルフエノキシ メチル] 安息香酸、
(107) N— [4一トリフルォロメチルー 2— [4一 （5—テトラゾリル） フ ェニルメチルォキシ] フエニル] 一 N—イソプチルー （4一メチル—2—チ ァゾリル） スルフォニルアミド、
(108) N— [4—トリフルォロメチルー 2— [4— (5—ォキソ— 1， 2， 4一ォキサジァゾ—ルー 3—ィル） フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N 一^ fソプロピル一 （4一メチル— 2—チアゾリル） スルフォニルアミド、 (109) N— [4一トリフルォロメチル一 2— [4- (5—ォキソ一 1， 2, 4一ォキサジァゾ—ルー 3—ィル） フエニルメチルォキシ] フエニル] -N 一^ Γソブチルー （4—メチル— 2—チアゾリル） スルフォニルアミド、
(110) 4一 [2 - [N—イソブチル—N— (4—メチルー 2—チアゾリルス ルフォニル) ァミノ] 一 4ーメチル一 5—クロロフエノキシメチル] 安息香 酸、
(111) 3—クロロー 4— [2 - [N—イソブチルー N— (4—メチルー 2— チアゾリルスルフォニル） ァミノ] 一 4ーメチル一 5—クロロフエノキシメ チル] 安息香酸、
(112) 3—メトキシ— 4— [2— [N—イソプチルー N— (4—メチルー 2 —チアゾリルスルフォニル） ァミノ] —4—メチルー 5—クロロフエノキシ メチル] 安息香酸、
(113) N— [ 4一トリフルォロメチルー 2一 [4- (5—テトラゾリル） フ ェニルメチレオキシ] フエニル] 一 N—イソプロピル一 （4—メチル一2— チアゾリル） スルフォニルアミド、
(114) 3—メチル—4一 [2— [N fソブチル— N— (4—メチルー 2— チアゾリルスルフォニル） ァミノ] —4， 5—ジメチルフエノキシメチル] (115) 3—メチルー 4— [2 - [N—イソプロピル— N— (4—メチルー 2 —チアゾリルスルフォニル） ァミノ] —4, 5—ジメチルフエノキシメチル]
(116) 3—メトキシー 4— [2 - [N—イソプチルー N— (4—メチルー 2 —チアゾリルスルフォニル） ァミノ] —4， 5—ジメチルフエノキシメチル]
(117) 3—クロロー 4— [2 - [N—イソブチルー N— （4ーメチルー 2— チアゾリルスルフォニル) ァミノ] -4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸、
(118) 3—クロロー 4— [2— [N fソプロピル一 N— (4—メチル一2 一チアゾリルスルフォニル) ァミノ] 一 4, 5 _ジメチルフエノキシメチル]
(119) 4- [2- [N—イソプロピル一 N— (4—メチル— 2—チアゾリル スルフォニル） ァミノ] —4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸、
(120) 4- [2- [N Γソブチルー N— (4—メチルー 2一チアゾリルス ルフォニル） ァミノ] —4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸、
(121) 4- [2- [N—イソブチル—N— （4—メチル—2—チアゾリルス ルフォニル） ァミノ] 一 4—クロロー 5—メチルフエノキシメチル] 桂皮酸、
(122) 3—メチルー 4一 [2— [N—イソブチルー N— (4—メチル—2— チアゾリルスルフォニル） ァミノ] _ 5—トリフルォロメチルフエノキシメ チル] 桂皮酸、
(123) 3—クロロー 4_ [2— [N—イソブチル— N— (4—メチル—2— チアゾリルスルフォニル） ァミノ] 一 5—トリフルォロメチルフエノキシメ チル] 桂皮酸、
(124) 3—メチルー 4一 [2— [N—イソプロピル一 N— （4—メチルー 2 一チアゾリルスルフォニル) ァミノ] -4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、
(125) 3—メチル—4— [2 - [N—イソブチル—N— （4一メチル一2— チアゾリルスルフォニル) ァミノ] -4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、
(126) 4一 [2- [N—イソブチル—N— （4一メチル— 2—チアゾリルス ルフォニル） ァミノ] 一 4一メチル— 5—クロロフエノキシメチル] 桂皮酸、
(127) 3—メチル一4一 [2— [N—イソブチル—N— （4一メチル一2— チアゾリルスルフォニル) ァミノ] —4—メチル一 5—クロロフエノキシメ チル] 桂皮酸、
(128) 3ーメチルー 4一 [2— [N—イソブチル—N— (4ーメチル一 2一 チアゾリルスルフォニル) ァミノ] —4一クロ口 _ 5—メチルフエノキシメ チル] 桂皮酸、
(129) N— [4一クロロー 5—メチルー 2— [2—メチルー 4一 （5—テト ラゾリル） フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N fソブチル— （4ーメ チルー 2—チアゾリル) スルフォニルアミド、
(130) N- [4—クロロー 5—メチル一 2— [4- (5—テトラゾリル） フ ェニルメチルォキシ] フエニル] 一 N—イソプロピル— （4—メチルー 2— チアゾリル） スルフォニルアミド、
(131) 4一 [2— [N— ^ Γソブチル— N— （ 4—メチルー 2—チアゾリルス ルフォニル） ァミノ] 一 4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、 (132) N— [4—トリフルォロメチル _ 2— [2—メチル—4— (5—テト ラゾリル) フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N—イソプロピル一 (4- メチルー 2—チアゾリル） スルフォニルアミド、
(133) N— [4一トリフルォロメチル— 2— [2—メチルー 4一 （5—テト ラゾリル） フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N—イソプチルー (4—メ チルー 2—チアゾリル) スルフォニルアミド、
(134) 3—クロ口一 4一 [2- [N Γソブチルー N— (4—メチルー 2— チアゾリルスルフォニル) ァミノ] -4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、
(135) N— [4, 5—ジメチルー 2— [2—メチル—4一 （5—テトラゾリ ル） フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N—イソブチルー （4ーメチルー 2—チアゾリル） スルフォニルアミド、
(136) N- [4, 5—ジメチルー 2— [2—メチル一4— (5—テトラゾリ ル） フエニルメチルォキシ] フエニル] —N—イソプロピル一 （4一メチル 一 2—チアゾリル） スルフォニルアミド、
(137) N— [4, 5—ジメチル—2— [4— （5—テトラゾリル） フエニル メチルォキシ] フエニル] 一 N—イソプロピル一 （4—メチルー 2—チアゾ リル） スルフォニルアミド、
(138) N- [4, 5—ジメチル— 2— [4— (5—テトラゾリル） フエニル メチルォキシ] フエニル] 一 N—イソプチルー （4ーメチルー 2—チアゾリ ル） スルフォニルアミド、
(139) N- [4一クロロー 5—メチルー 2_ [4— （5—テトラゾリル） フ ェニルメチルォキシ] フエニル] —N—イソプロピル— （4ーメチルー 2— チアゾリル) スルフォニルアミド、
(140) N— [4—クロロー 5—メチルー 2— [4— (5—テトラゾリル） フ ェニルメチルォキシ] フエニル] —N—イソプチル一 （4—メチルー 2—チ ァゾリル） スルフォニルアミド、
(141) N— [4一クロロー 5—メチルー 2— [4一 （5—ォキソ一 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N 一イソプチルー （4—メチルー 2—チアゾリル） スルフォニルアミド、
(142) N— [4一クロロー 5—メチルー 2— [2—メチル一4— (5—ォキ ソー 1， 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル) フエニルメチルォキシ] フ ェニル] 一 N—イソプチルー (4 _メチル—2—チアゾリル) スルフォニル アミド、
(143) 3—メトキシー 4一 [2— [N Γソブチル— N— （4—メチルー 2 —チアゾリルスルフォニル） ァミノ] —4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、
(144) N- [4， 5—ジメチル一 2— [2—メチル一4— (5—ォキソ一1, 2, 4—ォキサジァゾ—ル _ 3—ィル） フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N—イソプロピル— （4—メチルー 2—チアゾリル） スルフォニルアミド、 (145) N— [4， 5—ジメチル一 2— [2—メチル—4一 (5—ォキソ一1, 2， 4 _ォキサジァゾール— 3—ィル) フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N—イソプチル一 （4ーメチルー 2—チアゾリル） スルフォニルアミド、
(146) N— [4, 5—ジメチル— 2— [4一 （5—ォキソ一 1， 2， 4一才 キサジァゾールー 3—ィル） フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N—イソ プロピル— （4ーメチルー 2—チアゾリル） スルフォニルアミド、
(147) N- [4， 5—ジメチルー 2一 [4— (5—ォキソ一 1， 2, 4—ォ キサジァゾ—ルー 3—ィル） フエニルメチルォキシ] フエニル] — N_イソ プチルー （4一メチル _ 2—チアゾリル） スルフォニルアミド、
(148) N— [4, 5—ジメチルー 2— [2—メトキシ一 4一 (5—ォキソ一 1, 2， 4一ォキサジァゾ—ル— 3—ィル) フエニルメチルォキシ] フエ二 ル] -N Γソプロピル— （4ーメチルー 2—チアゾリル） スルフォニルァ ミド、
(149) N— [4， 5—ジメチル一 2— [2—メトキシー4一 （5—テトラゾ リル） フエニルメチルォキシ] フエニル] — N— ^ Γソプロピル一 （4—メチ ルー 2—チアゾリル） スルフォニルアミド、
(150) 4— [6— [N—イソブチルー N— (4ーメチルー 2—チアゾリルス ルフォニル） ァミノ] インダン一 5一ィルォキシメチル] 安息香酸、
(151) 4一 [6— [N—イソブチル—N— （4ーメチルー 2—チアゾリルス ルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
(152) 3—メチルー 4一 [6 - [N— ^ Γソブチル— N— (4—メチル— 2— チアゾリルスルフォニル） ァミノ] インダン— 5—ィルォキシメチル] 安息
(153) 3—メチル—4一 [6— [N一^ Γソブチル一 N— (4—メチルー 2— チアゾリルスルフォニル） ァミノ] インダン— 5—ィルォキシメチル] 桂皮 酸、
(154) 3—メチルー 4— [2- [N— ( 2—メチル一 2—プロべニル） 一 N 一 （4一メチル _ 2—チアゾリルスルフォニル） ァミノ] —4—クロ口一 5 ーメチルフエノキシメチル] 安息香酸、
(155) 4— [2— [N— (2—メチルー 2—プロぺニル) — N— (4—メチ ルー 2—チアゾリルスルフォニル） ァミノ] 一 5—トリフルォロメチルフエ ノキシメチル] 桂皮酸、
(156) 3—メチルー 4一 [2 - [N— （2—メチルー 2—プロぺニル） 一 N - (4ーメチル— 2—チアゾリルスルフォニル) ァミノ] -4, 5—ジメチ ルフエノキシメチル] 安息香酸、
(157) 3—メチルー 4一 [6— [N—イソプロピル一 N— (2—チアゾリル スルフォニル） ァミノ] インダン— 5—ィルォキシメチル] 安息香酸、
(158) 3—メチル—4一 [6 - [N—イソブチルー N— （2—チアゾリルス ルフォ二ゾレ） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸、
(159) 3—メチルー 4一 [6 - [N—イソプロピル一 N— (4_メチルー 2 一チアゾリルスルフォニル) ァミノ] ィンダン— 5—ィルォキシメチル] 安 息香酸、
(160) 4- [6— [N—イソプロピル一 N— （2—チアゾリルスルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸、
(161) 4— [6— [N—イソブチルー N— （2—チアゾリルスルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸、
(162) 4一 [6— [N—イソプロピル— N— （4ーメチルー 2 _チアゾリル スルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸、
(163) 4一 [6— [N—イソプロピル一 N— (4—メチルー 2—チアゾリル スルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
(164) 3—メチル—4一 [6- [N—イソプロピル— N— （4一メチル—2 —チアゾリルスルフォニル） ァミノ] インダン— 5—ィルォキシメチル] 桂 皮酸、
(165) 4— [2— [N—イソプロピル一 N— ( 2—チアゾリルスルフォニル) ァミノ] —4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸、
(166) 4— [2- [N—イソブチル—N— （2—チアゾリルスルフォニル） ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸、
(167) 4一 [2— [N—イソプロピル— N— （ 2—チアゾリルスルフォニル） ァミノ] 一 4, 5ージメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、
(168) 4— [2 - [N Γソブチル— N— （2—チアゾリルスルフォニル） ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、
(169) 4- [6- [N—イソプロピル一 N— (2 _チアゾリルスルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
(170) 4一 [6 - [N—イソプチルー N— (2 _チアゾリルスルフォニル) ァミノ] インダン— 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
(171) 3—メチル—4一 [2 - [N—イソプロピル— N— (2—チアゾリル スルフォニル） ァミノ] _4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸、 (172) 3—メチル _ 4一 [2- [N—イソプチル—N— (2—チアゾリルス ルフォニル） ァミノ] 一 4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸、 (173) 3—メチルー 4一 [2— [N Γソプロピル一 N— (2—チアゾリル スルフォニル） ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、
(174) 3—メチルー 4一 [2— [N—イソブチル— N— (2—チアゾリルス ルフォニル） ァミノ] —4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、 (175) 3—メチル—4一 [6 - [N一^ Γソプロピル一 N— (2—チアゾリル スルフォニル） ァミノ] インダン—5—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
(176) 3—メチリレー 4一 [6 - [N—イソブチル一N— （2—チアゾリルス ルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
(177) 4— [3— [N—イソブチル—N— （4一メチル—2—チアゾリルス ルフォニル） ァミノ] ナフ夕レン— 2—ィルォキシメチル] 安息香酸、
(178) 4— [3— [N—イソプロピル一 N— （4—メチルー 2—チアゾリル スルフォニル） ァミノ] ナフタレン一 2—ィルォキシメチル] 安息香酸、
(179) 4一 [3— [N—イソブチル—N— （4—メチル—2—チアゾリルス ルフォニル） ァミノ] ナフタレン— 2—ィルォキシメチル] —3—メチル安 息香酸、
(180) 4一 [3— [N—イソプロピル— N— [2— （4ーメチルチアゾリル） スルフォニル] ァミノ] ナフ夕レン— 2—ィルォキシメチル] 一 3 _メチル
(181) 4一 [3— [N—イソブチル—N— （4ーメチルー 2—チアゾリルス ルフォニル） ァミノ] ナフタレン—2—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
(182) 4一 [3— [N—イソプロピル— N— (4—メチル— 2—チアゾリル スルフォニル） ァミノ] ナフ夕レン一 2—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
(183) 4一 [4， 5—ジメチルー 2— [N—メチルー N— (4—メチルー 2 一チアゾリルスルフォニル） ァミノ] フエノキシメチル] 一 3—メチル安息 香酸、
(184) 4一 [4, 5—ジメチルー 2— [N—ェチルー N— (4—メチル—2 チアゾリルスルフォニル) ァミノ] フエノキシメチル] 一 3—メチル安息
(185) 4一 [4, 5—ジメチルー 2— [N—プロピル— N— (4—メチルー 2—チアゾリルスルフォニル) ァミノ] フエノキシメチル] 一 3—メチル安 息香酸、
(186) 4- [4, 5 _ジメチルー 2— [N— (2—プロぺニル） — N— (4 —メチルー 2—チアゾリルスルフォニル） ァミノ] フエノキシメチル] 一 3 —メチル安息香酸、
(187) 4- [4, 5—ジメチル— 2— [N—シクロプロピルメチル—N— (4 一メチル一 2—チアゾリルスルフォニル） ァミノ] フエノキシメチル] ― 3 一メチル安息香酸、
(188) 4- [4， 5—ジメチルー 2— [N- ( 2—ヒドロキシー 2—メチル プロピル) 一 N— (4ーメチルー 2—チアゾリルスルフォニル) ァミノ] フ ェノキシメチル] — 3—メチル安息香酸、
(189) 4- [6 - [N— （ 2—メチル— 2—プロぺニル） 一 N— （4—メチ ルー 2—チアゾリルスルフォニル） ァミノ] インダン— 5—ィルォキシメチ ル] 安息香酸、
(190) 4一 [6— [N— (4—メチルー 2—チアゾリルスルフォニル) 一 N - (2—プロべニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸、 (191) 4- [6- [N—シクロプロピルメチル—N— (4—メチル _ 2—チ ァゾリルスルフォニル) ァミノ] インダン—5 _ィルォキシメチル] 安息香 酸、
(192) 4- [3— [N—イソブチル—N— [2— (4—メチルチアゾリル） スルフォニル] ァミノ] ナフ夕レン一 2—ィルォキシメチル] 安息香酸、 (193) 4一 [3— [N—イソプロピル—N— （4ーメチルー 2—チアゾリル スルフォニル) ァミノ] ナフ夕レン一 2—ィルォキシメチル] 一 3—メチル (194) 4一 [6— [N—ェチルー N— （4—メチルー 2—チアゾリルスルフ ォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸、
(195) 4— [6— [N— (4—メチルー 2一チアゾリルスルフォニル) 一 N —プロピルァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸、
(196) 4— [6— [N—メチル— N— （4一メチル—2—チアゾリルスルフ ォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸、
(197) 3—メチルー 4一 [6 - [N—メチル— N— (4—メチルー 2—チア ゾリルスルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸、 (198) 4一 [6— [N—ェチルー N— (4 _メチルー 2一チアゾリルスルフ ォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 一 3—メチル桂皮酸、 (199) 3—メチル—4— [6 - [N— （2—メチル—2—プロぺニル） 一 N 一 (4—メチルー 2—チアゾリルスルフォニル) ァミノ] インダン— 5—ィ ルォキシメチル] 桂皮酸、
(200) 4一 [6— [N—シクロプロピルメチルー N— （4_メチル _2—チ ァゾリルスルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 一 3— メチル桂皮酸、
(201) 3—メチルー 4一 [6 - [N— （4ーメチルー 2—チアゾリルスルフ ォニル） 一 N— (2—プロべニル） ァミノ] インダン— 5—ィルォキシメチ ル] 桂皮酸、
(202) 4— [6 - [N- (2—ヒドロキシ— 2—メチルプロピル） — N— (4 ーメチルー 2 _チアゾリルスルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキ シメチル] 一 3—メチル桂皮酸、
(203) 3—メチル—4一 [6 - [N— （4一メチル— 2—チアゾリルスルフ ォニル） 一 N—プロピルァミノ] インダン— 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
(204) 4一 [6— [N— （2—ヒドロキシ— 2 _メチルプロピル） 一 N— （4 一メチル— 2—チアゾリルスルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキ シメチル] 安息香酸、
(205) 4一 [2— [N—イソブチル—N— (2—ピリジルスルフォニル) ァ ミノ] 一 5—トリフルォロメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、
(206) 4 - [2- [N—イソブチル—N— ( 3—ピリジルスルフォニル) ァ ミノ] — 5—トリフルォロメチルフエノキシメチル] 安息香酸、
(207) 3—クロロー 4一 [2- [N—イソプロピル一 N— （2—ピリジルス ルフォニル） ァミノ] 一 4一クロ口 _ 5—メチルフエノキシメチル] 安息香 酸、
(208) 3—メチル—4一 [2- [N—イソプチルー N— (2—ピリジルスル フォニル） ァミノ] —4一クロ口— 5—メチルフエノキシメチル] 安息香酸、
(209) 3—メチルー 4— [2- [N—イソブチル— N— (3—ピリジルスル フォニル） ァミノ] 一 4—クロロー 5—メチルフエノキシメチル] 安息香酸、
(210) 3—メチルー 4一 [2- [N—イソブチル— N— (2—ピリジルスル フォニル） ァミノ] 一 4一メチル一 5—クロロフエノキシメチル] 安息香酸、
(211) N— [4一トリフルォロメチルー 2— [4- (5—テトラゾリル） フ ェニルメチルォキシ] フエニル] 一 N—イソプロピル— 3—ピリジルスルフ ォニルアミド、
(212) N— [4—トリフルォロメチル一 2— [4- (5—テトラゾリル） フ ェニルメチルォキシ] フエニル] 一 N Γソブチル _ 3—ピリジルスルフォ ニルアミド、
(213) 4一 [2 - [N—イソブチル—N— (3—ピリジルスルフォニル） ァ ミノ] —4ーメチルー 5—クロロフエノキシメチル] 安息香酸、
(214) 3—クロロー 4一 [2 - [N一^ Γソブチル— N— (3—ピリジルスル フォニル） ァミノ] —4一メチル一 5—クロロフエノキシメチル] 安息香酸、
(215) 3—メチルー 4一 [2- [N—イソブチル— N— (2—ピリジルスル フォニル） ァミノ] —5—トリフルォロメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、
(216) 3—メトキシ— 4一 [2— [N—イソブチル—N— （2—ピリジルス ルフォニル） ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸、
(217) 3—メトキシ— 4一 [2- [N—イソブチル—N— （ 3—ピリジルス ルフォニル） ァミノ] —4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸、
(218) 3—メチルー 4一 [2- [N—イソブチルー N— （3—ピリジルスル フォニル） ァミノ] _4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸、
(219) 3—メチル—4— [2— [N—イソブチル— N— (2—ピリジルスル フォニル） ァミノ] —4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸、 (220) N- [4一トリフルォロメチルー 2 _ [4- (5—テトラゾリル） フ ェニルメチルォキシ] フエニル] —N—イソプロピル— 2—ピリジルスルフ ォニルアミド、
(221) N- [4一トリフルォロメチルー 2— [4— （5—テトラゾリル） フ ェニルメチルォキシ] フエニル] —N—イソプチルー 2—ピリジルスルフォ ニルアミド、
(222) 3—メチル _4一 [2— [N—イソブチル—N— （3—ピリジルスル フォニル） ァミノ] 一 4ーメチルー 5 _クロロフエノキシメチル] 安息香酸、
(223) 4一 [2— [N fソブチル— N— （ 2—ピリジルスルフォニル） ァ ミノ] —4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸、
(224) N— [4—トリフルォロメチルー 2 _ [4— （5—ォキソ一 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） フエニルメチルォキシ] フエニル] — N 一イソブチル一 2—ピリジルスルフォニルァミド、
(225) 4 - [2 - [N—イソプロピル一 N— （ 2—ピリジルスルフォニル） ァミノ] 一 4一メチル _5—クロロフエノキシメチル] 桂皮酸、
(226) 3 _メチル—4一 [2— [N—イソブチル—N— （2—ピリジルスル フォニル） ァミノ] —4—メチル—5—クロロフエノキシメチル] 桂皮酸、 (227) 3—メチルー 4一 [2- [N—イソプチルー N— (2—ピリジルスル フォニル） ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、
(228) 4一 [2 - [N—イソプチルー N— ( 3—ピリジルスルフォニル) ァ ミノ] —4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、
(229) 3—メチルー 4— [2- [N一^ fソブチルー N— （3—ピリジルスル フォニル） ァミノ] _4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、 (230) N— [4—トリフルォロメチルー 2— [2—メチル—4— (5—テト ラゾリル） フエニルメチルォキシ] フエニル] —N Γソプロピル一 2—ピ リジルスルフォニルアミド、
(231) 3—クロ口— 4一 [2— [N—イソブチル—N— （3—ピリジルスル フォニル） ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、 (232) N— [4， 5—ジメチルー 2— [2—メチル一4一 （5—テトラゾリ ル） フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N Γソブチルー 2—ピリジルス ルフォニルアミド、
(233) N— [4， 5—ジメチル— 2— [2—メチル—4一 （5—テトラゾリ ル） フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N—イソブチルー 3 _ピリジルス ルフォニルアミド、
(234) N— [4—クロ口一 5—メチル一2— [4— (5—テトラゾリル） フ ェニルメチルォキシ] フエニル] 一 N—イソブチル— 3—ピリジルスルフォ ニルアミド、
(235) N— [4, 5—ジメチルー 2— [2—クロロー 4— (5—テトラゾリ ル） フエニルメチルォキシ] フエニル] —N—イソブチル—2—ピリジルス ルフォニルアミド、
(236) N— [4, 5—ジメチルー 2— [2—クロ口一 4— (5—テトラゾリ ル） フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N—イソプロピル一 3—ピリジル スルフォニルアミド、 (237) N- [4, 5_ジメチルー 2— [2—クロ口一 4— (5—テトラゾリ ル) フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N—イソブチルー 3—ピリジルス ルフォニルアミド、
(238) 3—メチルー 4— [2 - [N—イソブチルー N— (3—ピリジルスル フォニル） ァミノ] —4一クロ口一 5—メチルフエノキシメチル] 桂皮酸、
(239) N— [4， 5—ジメチルー 2— [4- (5—テトラゾリル） フエニル メチルォキシ] フエニル] 一 N—イソプロピル一 2—ピリジルスルフォニル アミド、
(240) N— [4， 5—ジメチル— 2— [4- (5—テトラゾリル） フエニル メチルォキシ] フエニル] 一 N—イソプチルー 2—ピリジルスルフォニルァ ミド、
(241) N— [4， 5—ジメチルー 2— [4- (5—テトラゾリル） フエニル メチルォキシ] フエニル] 一 N—イソプチル— 3—ピリジルスルフォニルァ ミド、
(242) 3 _クロ口一 4一 [2 - [N—イソブチルー N— （3—ピリジルスル フォニル） ァミノ] 一 5 _トリフルォロメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、 (243) N- [4一クロ口— 5—メチル一 2— [2—メチルー 4— (5—テト ラゾリル） フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N—イソプロピル _ 2—ピ リジルスルフォニルアミド、
(244) N- [4—クロロー 5—メチル— 2— [2—メチルー 4— (5—テト ラゾリル) フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N_イソプチルー 2—ピリ ジルスルフォニルアミド、
(245) N- [4, 5—ジメチルー 2— [2—メチル一4一 （5—ォキソ一 1, 2, 4 _ォキサジァゾ一ルー 3—ィル) フエニルメチルォキシ] フエニル] —N—イソプロピル— 2—ピリジルスルフォニルアミド、
(246) N— [4, 5—ジメチルー 2— [2—メチル一4— (5—ォキソ一 1， 2， 4一ォキサジァゾ—ル—3 _ィル） フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N—イソブチル—3—ピリジルスルフォニルアミド、
(247) N— [4, 5—ジメチル一 2_ [2—メトキシー 4— (5—テトラゾ リル） フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N—イソブチルー 2—ピリジル スルフォニルアミド、
(248) N— [4, 5—ジメチル一2— [2—メトキシ一 4一 （5—テトラゾ リル） フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N—イソプロピル一 2—ピリジ ルスルフォニルアミド、
(249) N- [4, 5 _ジメチルー 2— [2—メトキシー 4— (5—ォキソ一 1， 2， 4—ォキサジァゾール— 3—ィル) フエニルメチルォキシ] フエ二 ル] — N—^ rソブチル一 2 _ピリジルスルフォニルアミド、 および
(250) N— [4, 5—ジメチルー 2— [2—メトキシ— 4一 （5—ォキソ一 1, 2, 4—ォキサジァゾ—ルー 3 Γル） フエニルメチルォキシ] フエ二 ル] —N—イソプロピル一 2—ピリジルスルフォニルアミド
が好ましい化合物として挙げられる。
一般式 （IA) 乃至 （IK) で示される本化合物中、 もっとも好ましい E Piアン夕ゴニストは、
1) 6— [ (2 S, 3 S) 一 3— (4—クロ口— 2—メチルフエニルスルフ ォニルアミノメチル) —ビシクロ [2. 2. 2] オクタン _2_ィル] - 5 Z—へキセン酸 （以下化合物 Aと略記する。 ） 、
2) 4— [2 - [N—イソプロピル一 N— （5—メチルー 2—フリルスルフ ォニル） ァミノ] —5—トリフルォロメチルフエノキシメチル]安息香酸（以 下化合物 Bと略記する。 ） 、
3) 4- [2 - (N—イソブチル _ 2—フラニルスルフォニルァミノ） 一 5 一トリフルォロメチルフエノキシメチル]桂皮酸 (以下化合物 Cと略記する。）、
4) 4一 [2— [N—イソブチルー N— （5—メチルー 2—フリルスルフォ ニル） ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸 （以下化合 物 Dと略記する。 ） 、
5) 3—メチル—4— [2 - [N—イソプチルー N— (5—メチルー 2—フ リルスルフォニル) ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香 酸 （以下化合物 Eと略記する。 ） 、
6) 4- [6 - [N—イソブチル—N— （5—メチルー 2—フリルスルフォ ニル） ァミノ] インダン— 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸 （以下化合物 Fと 略記する。 ） 、
7) 3—メチルー 4— [6 - [N ノプチルー N— (4ーメチルー 2—チ ァゾリルスルフォニル) ァミノ] ィンダン— 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸
(以下化合物 Gと略記する。 ） 、
8) 4- [4, 5—ジメチル一 2— [N— (5—メチル— 2 _フリルスルフ ォニル） 一 N—プロピルアミノ] フエノキシメチル] 安息香酸 （以下化合物 Hと略記する。 ） および
9) 4— [5—トリフルォロメチルー 2— [N— (5—メチルー 2—フリル カルボニル） —N—イソプロピルアミノ] フエノキシメチル] 桂皮酸 （以下 化合物 Jと略記する。 ）
および
10) 4— [6 - [N—イソブチル—N— （4ーメチルー 2—チアゾリル スルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸 （以下 化合物 Kと略記する。 ） である。
化合物 Aは EP878465号の実施例 2 cに記載されている。
化合物 Cは WO98/27053号の実施例 18 (9) に記載されている。
化合物 B、 化合物 D、 化合物 E、 化合物 F、 化合物 G、 化合物 H、 化合物 Jおよびィヒ合物 Kは一般式 （IK) に含まれる化合物である。 これらの化合 物は、 一般式 （I B) にも含まれるが、 具体的な構造は W098/27053号には開 示されていない。
この活性は、構造の異なる EP iアンタゴニストで共通して認められ、 EP 1受容体に拮抗することにより、うつ病の治療および Zまたは予防に用いるこ とができることが明らかとなった。
アン夕ゴニストが £? 受容体に拮抗することにより、 鎮痛、 解熱お よび頻尿の治療剤ならびに杭がん剤として使用できることは従来から知られ ていたが、 抗うつ作用を有することは知られておらず、 本発明によって初め て見出されたことである。
本発明でいううつ病とは、 うつ病およびうつ状態を含み、 例えば、 内因性 うつ病、 反応性うつ病、 耐候性うつ病、 神経性うつ状態、 脳基質性精神障害 のうつ状態などを含む。
[本発明化合物の製造方法]
一般式 （IA) 、 (I B) , (I C) 、 （I D) 、 (I E) , (I F) , (I G) 、 ( I H) および （I J) で示される本化合物は、 各々 W098/27053 号、 EP878465号、 TO92/19617号、 TO96/06822号、 W097/00863号、 W099/47497 号、 WO00/2O371号、 W02001/19814号および WO2001/19819号明細書に記載の 方法により製造することができる。
また、 一般式 （IK) で示される化合物は、 W098/27053号に記載された方 法によるかまたは、 以下の方法により製造することができる。 詳細な製造に ついては後述する。
工程式中、 Rは C 1〜4アルキルを表わし、 T f はトリフルォロメ夕ンス ルフォ二ル基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
R： C 1〜4アルキル、
M s ：メシル、
T f 20： トリフルォロメタンスルフォン酸無水物、
E t ：ェチル、 TCD 1 : 1, 1 ' ーチォカルボ二ルジィミダゾール。
反応工程式 （A)
Figure imgf000057_0001
反応工程式 （B)
Figure imgf000058_0001
具体的には、 化合物 B、 化合物 D、 化合物 E、 化合物 F、 化合物 G、 化合 物 H、 化合物 Jおよび化合物 Kは、 以下の実施例に示す方法に従って製造し た。 化合物 B ：実施例 2 (2) 、 化合物 D：実施例 2 (6) 、 化合物 E：実施例 2、 化合物 F：実施例 2 (32) 、 化合物 G :実施例 2 (74) 、 化合物 H： 実施例 5 (30) 、 化合物 J ：実施例 7、 化合物 K :実施例 2 (71) 。 [薬理実験]
一般式 （IA) 〜 （IK) で示される化合物がうつ病の治療に使用できる ことは、 例えば以下の実験により確認された。 マウスの尾懸架実験と装置に ついては、 以下の文献を参照することができる。
1) Psychopharraaco logy (1985) 85： 367-370および
2) Prog. Neuro-Psychopharraacol. &Biol. Psychiat. 1987 Vol. 11, 659-671 (1) マウスの尾懸架実験
30 g前後の ddy系雄性マウスを用いて、 本化合物 （l OmgZkg動 物体重） を測定開始 1時間前に経口投与した。 マウスの尾を粘着テープによ り、 Tail Suspension TEST System (ニューロサイエンス社製、 Model NS - TST01-SS2) のフックに掛け、 懸垂した。 その後の 10分間の不動時間を測定 した。 薬物を投与しない場合、 マウスはこの実験において約 300秒の不動 時間を示す。 一般に、 抗うつ作用を有する薬剤はこの不動時間を短縮する。 結果は以下の通りである。 なおいずれの塲合も、 10例の動物を用いた。
表 1
Figure imgf000059_0001
(* : pく 0.05、 * * : p〈0.01、 * * * ： ρ〈0· 001 vs. vehicleZStudentの t 検定） 化合物 A、 B、 C , D、 E、 Fおよび Gは、 溶媒投与群に比べ、 不動時間 は短縮され、 それぞれの阻害率は統計的に有意であった。 これらの化合物は それぞれ化学構造は異なるが、いずれも E P アンタゴニスト活性を有する化 合物であり、 £ ? 1受容体に拮抗することで、尾懸垂による拘束により惹起さ れる不動状態に拮抗し、 活動量を上昇させる作用、 つまり、 抗うつ作用を有 することが明らかとなった。
( 2 ) ラットの強制水泳実験
自由摂食の 7週齢雄性 SD (IGS)ラットを 1匹ずつ透明のアクリル板で製作 された強制水泳装置 （内径 19 cm, 高さ 40 cmの円筒 （ （株） ニューロサイエ ンス社製） ， 水深 17 cm, 水温 23± 1で） に入れ、 1 5分間泳がせた。 試行終 了後すぐにラットを乾燥し、 ホームケージに戻した。 翌日の同時刻にラット を同じ条件に付し、 5分間ラットの行動の観察を行なった。 このときラット の行動は不動、 もがく、 もぐる、 泳ぐに区別される。 これらのうち頭を水面 上に出し、 両足で水をかくことなしに浮いている時間 （不動時間） を測定し た。 なお、 装置内の水は 1試行ごとに交換した。 また、 1動物につき 1試行 とした。
被験物質は 1日目の試験の終了直後および 2日目の試験の 1時間前に 5 m L Z k gの用量で経口投与し、 陽性対照物質 （デシプラミン；選択的セロト ニン再取り込み阻害薬） は同様に 1日目の試験の終了直後および 2日目の試 験の 1時間前に 2 mL Z k gの用量で腹腔内投与した。
結果は以下の通りである。 なおいずれの場合も、 1 2例の動物を用いた。 表 2
Figure imgf000061_0001
(* ： pく 0.05、 * * ： p<0.01、 * * * ： pく 0.001 vs. vehicle/Studentの t 検定）
(考察）
化合物 B、 G、 H、 Jおよび Kは、 溶媒投与群に比べ、 不動時間は短縮さ れ、 それぞれの阻害率は統計的に有意であった。 これらの化合物はそれぞれ 化学構造は異なるが、いずれも アン夕ゴニスト活性を有する化合物であ り、 £?ェ受容体に拮抗することで、強制水泳により惹起される不動状態に拮 抗し、 活動量を上昇させる作用、 つまり、 抗うつ作用を有することが明らか となった。
[毒性]
本発明で使用する化合物は、医薬品として使用するために十分安全である。 例えば、本発明化合物のひとつである化合物 Aおよび Bの急性毒性（LD5(3) は、 マウスの経口投与では、 いずれも 2000mgZk g動物体重以上である。 産業上の利用可能性
[医薬品への適用]
一般式 （IA) 乃至 （IK) で示される化合物またはその非毒性塩は、 E Pi受容体に対して拮抗作用を有するので、 抗うつ剤として有用である。 一般式 （I A) 乃至 （IK) で示される本化合物または、 その非毒性塩を うつ病治療および Zまたは予防の目的で用いるには、 通常、 全身的または局 所的に、 経口または非経口の形で投与される。
一般式 （IA) 乃至 （IK) で示される化合物またはそれらの非毒性塩は、 1) 該化合物の予防および/または治療効果の補完および/または増強、
2) 該化合物の動態 ·吸収改善、 投与量の低減、
および/または
3) 該化合物の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて、 併用剤として投与してもよい。
一般式 （IA) 乃至 （IK) で示される化合物と他の薬剤の併用剤は、 1 つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、 また別々の 製剤にして投与する形態をとつてもよい。 この別々の製剤にして投与する場 合には、 同時投与および時間差による投与が含まれる。 また、 時間差による 投与は、 一般式 (I A) 乃至 （I K) で示される化合物を先に投与し、 他の 薬剤を後に投与してもよいし、 他の薬剤を先に投与し、 一般式 （IA) 乃至 (I K) で示される化合物を後に投与してもかまわず、 それぞれの投与方法 は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、 予防および Zまたは治療効果を奏する疾患は特に限定 されず、 一般式 （IA) 乃至 （I K) で示される化合物の予防および Zまた は治療効果を補完およびノまたは増強する疾患であればよい。
例えば、 一般式 （IA) 乃至 （IK) で示される E Piアン夕ゴニストのう つ病に対する予防および または治療効果の補完および Zまたは増強のため の他の薬剤としては、 例えば、 抗不安薬 (ベンゾジァゼピン系、 チェノジァ ゼピン系、 非べンゾジァゼピン系など） 、 抗うつ薬 （モノアミン遊離薬、 モ ノアミンォキシダ一ゼ阻害薬、 モノアミン再取込み阻害薬 （SNR I (選択 的セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬） 、 SSR I (セロ トニン選択的再取り込み阻害薬） ） 、 ドパミン （D 2) 拮抗薬、 C R F拮抗薬、 ^ 3作動薬、 ニューロテンシン拮抗薬、 NK^拮抗薬、 三環式抗うつ薬、 四環 式抗うつ薬など） 、 抗コリン薬、 親和性ポリアクリル樹脂、 止痢薬、 粘膜麻 痺薬、 膨張^下剤、 塩類下剤、 線維製剤、 整腸薬、 自律神経調節薬、 カルシ ゥム拮抗薬、 ホスホジエステラーゼ阻害剤、 セロトニン拮抗薬 （5— H T 3 拮抗薬、 5— H T 4拮抗薬） 、 セロトニン作動薬 （5— H T4作動薬、 5— H T 1 A作動薬） 、 消化管機能調整薬（C C K一 A拮抗薬、 ]3 3作動薬、 ニューロ テンシン拮抗薬、 ォピオイド作動薬、 Ν Κ^拮抗薬、 N K 2拮抗薬、 5— H T\ A作動薬、 ムスカリン作動薬、 5—リポキシゲナーゼ阻害、 C R F拮抗薬） 等 が挙げられる。
抗不安薬としては、 アルプラゾラム、 ォキサゼパム、 ォキサゾラム、 クェ ン酸タンドスピロン、 クロキサゾラム、 クロチアゼパム、 クロラゼプ酸二力 リウム、 クロルジァゼポキシド、 ジァゼパム、 トフイソパム、 プラゼパム、 フルジァゼパム、 フル夕ゾラム、 フルトプラゼパム、 ブロマゼパム、 メキサ ゾラム、 メダゼパム、 口フラゼプ酸ェチル、 ロラゼパムなどが挙げられる。 抗うつ薬としては、 塩酸ドスレビン、 口フラゼプ酸ェチル、 プロガバイド、 ェチゾラム、 マレイン酸セチプチリン、 塩酸ミナプリン、 ァモキサピン、 塩 酸口フエプラミン、塩酸マプロチリン、塩酸ミァンセリン、 G-34586, MD- 690276、 FCE-20124, モダフィニル、 RV- 12309、 S- 1574、 ブプロピオン、 塩酸ベンラフ アキシン、 クェン酸タンドスピロン、 塩酸パロキセチン、 塩酸トラゾドン、 リスペリドン、 塩酸ミルナシプラン、 臭化水素酸シ夕ロプラム、 マレイン酸 フルポキサミン、 ミルタザピン、 トピラマート、 塩酸ネファゾドン、 モク口 ベミド、 塩酸セルトラリン、 OR- 611、 ラモトリギン、 オランザピン、 塩酸プ ラミぺキソール、 塩酸フルォキセチン、 LU- 26-054、 塩酸トモキセチン、 BMY- 13805-1、塩酸デュロキセチン、 MD- 370503、 BIMT- 17、 CP - 93393、 L- 759274、 LAX - 101 cなどが挙げられる。 S S R I (セロトニン選択的再取り込み阻害薬） としては、 塩酸ミナプリ ン、塩酸シブトラミン、塩酸トラマドール、塩酸ベンラフアキシン、 WY- 45030、 塩酸パロキセチン、 塩酸ミルナシプラン、 臭化水素酸シ夕ロプラム、 マレイ ン酸フルポキサミン、 塩酸ネファゾドン、 塩酸セルトラリン、 塩酸フルォキ セチン、 LU-26- 054、 塩酸デュロキセチンなどが挙げられる。
ドパミン拮抗薬としては、 ァモキサピン、 ェチゾラム、 スピペロン、 スル ピリド、 チミペロン、 ドンペリドン、 ネモナプリド、 ハロペリドール、 フル フエナジン、 プロクロルペラジン、 プロペリシァジン、 ブロムペリドール、 リスペリドン、 リンゴ酸クレポプリド、 塩酸ィトプリド、 塩酸スルトプリド、 塩酸チアプリド、 塩酸モサプラミン、 ォキシペルチン、 ゾテピン、 ピモジド、 マジンドール、 塩酸インデロキサジン、 塩酸ドスレピン、 塩酸マザチコ一ル などが挙げられる。
C R F拮抗薬としては、 DPC-368、 NBI-3404K NBI-37582などが挙げられる。 β 3作動薬としては、 SR-58611A, AJ-9677, KUL-721 K SB-418790, GW - 427353、 Ν - 5984などが挙げられる。
Ν Κ^拮抗薬としては、 ェズロピタント、 ΜΚ- 869、 CP- 122721、 DM- 333、 L - 758298、 霊 - 608、 SR-140333, TAK- 637、 CS- 003などが挙げられる。
N K 2拮抗薬としては、サレドウタント、ナパドウタント、 DM- 333、 CS-003 などが挙げられる。
三環式抗うつ薬としては、 ァモキサピン、 マレイン酸セチプチリン、 マレ イン酸トリミプラミン、 塩酸アミトリプチリン、 塩酸イミブラミン、 塩酸ク ロミプラミン、 塩酸デシブラミン、 塩酸ドスレピン、 塩酸ノルトリプチリン、 塩酸ミアンセリン、 塩酸口フエブラミンなどが挙げられる。
四環式抗うつ薬としては、 塩酸ミアンセリン、 マレイン酸セチプチリン、 塩酸マプロチリンなどが挙げられる。
抗コリン薬としては、 ァニラセタム、 エトミドリン、 トフイソパム、 メシ ル酸ジメトチアジン、 臭化ブチルスコポラミン、 ヨウ化ォキサピウム、 ヨウ 化ジフエニルピペリジノメチルジォキソラン、 ヨウ化チェモニゥム、 ロート エキス、 塩化トロスピウム、 塩酸ォキシフェンサイクリミン、 塩酸シクロべ ントラート、 塩酸ジシクロべリン、 塩酸トリへキシフエ二ジル、 塩酸ピレン ゼピン、 塩酸ピロヘプチン、 塩酸プロピベリン、 塩酸マザチコール、 塩酸メ チキセン、 臭化ィプラト口ピウム、 臭化工チルピぺタナート、 臭化ォキシト 口ピウム、 臭化グリコピロ二ゥム、 臭化チキジゥム、 臭化チメビジゥム、 臭 化ブチルスコポラミン、 臭化ブト口ピウム、 臭化プリフィニゥム、 臭化フル トロピウム、 臭化プロパンテリン、 臭化メチルァニソトロピン、 臭化メチル ペナクチジゥム、 臭化メペンゾラート、 臭化水素酸スコポラミン、 臭化水素 酸ホマト口ピン、 硫酸 N—メチルスコポラミン、 硫酸アト口ピンなどが挙げ られる。
止痢薬としては、 タンニン酸アルブミン、 次硝酸ビスマス、 次没食子酸ビ スマスなどが挙げられる。
粘膜麻痺薬としては、 ォキセサゼイン、 ストロカイン、 トピカインなどが 挙げられる。
膨張性下剤としては、 カルメロースナトリウム (カルボキシメチルセル口 ースナトリウム） などが挙げられる。
塩類下剤としては、 酸化マグネシゥム、硫酸マグネシゥム、炭酸マグネシゥ ムなどが挙げられる。
カルシウム拮抗薬としては、 ベラパミル、 二フエジピン、 ジルチアゼム、 二カルジピン、 二ルバジピンなどが挙げられる。
ホスホジエステラーゼ阻害薬としては、 シロトラゾール、 アムリノン、 塩 酸アナグレリド、 エノキシモン、 塩酸オルプリノン、 ピモベンダン、 ミルリ ノン、 ドキソフィリン、 クェン酸シルデナフィル、 モピダモール、 トポリノ ン、 夕ダラフィル、 ヴァルデナフィル、 MCI- 154、 シロミラスト、 口フルミラ ストなどが挙げられる。
セロトニン拮抗薬としては、 酒石酸ケ夕ンセリン、 塩酸モサプラミン、 ゾ テピン、 塩酸オンダンセトロン、 塩酸トロピセトロン、 リスペリドン、 塩酸 ダラニセトロン、 塩酸サルポダレラート、 塩酸べロスピロン水和物、 ミル夕 ザピン、 塩酸ラモセトロン、 塩酸ァザセトロン、 塩酸ネファゾドン、 オラン ザピン、 フマル酸クェチアピン、 塩酸ジプラシドン水和物、 メシル酸ドラセ トロン、 クロザピン、—塩酸ァロセトロン、塩酸インジセトロン、 RS- 25259- 197、
^ΗΡ- 873、 EGIS- 3886、 塩酸ィ夕セトロン、 KC-9946、 F-0930-RS, ブロナンセリ ン、 BIMT-17などが挙げられる。
セロトニン作動薬としては、 塩酸ブスピロン、 クェン酸タンドスピロン、 コハク酸スマトリブタン、 クェン酸モサプリド、 ナフトピジル、 LAS-17177、 ミルタザピン、 塩酸ナラトリブタン、 ゾルミトリブタン、 安息香酸リザトリ プタン、 臭化水素酸エレトリプタン、 LAS- 31416、 マレイン酸テガセロド、 VML-25L BMY - 13805-1、 塩酸キサリプロデン、 塩酸レピノタンなどが挙げら れる。
C C K一 A拮抗剤としては、 口キシグルミド、 デクス口キシグルミド、 リ ンチトリブト、 デバカード、 Z - 203などが挙げられる。
5—リポキシゲナーゼ阻害剤としては、 ォキサトミド、 ジリュ一トン、 ML - 3000、 メシル酸ダルフエロン、 DUP_654、 LDP- 977などが挙げられる。
一般式 （I A) 乃至 （I K) で示される化合物と他の薬剤の重量比は特に 限定されない。
他の薬剤は、 任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、 一般式 （I A) 乃至 （I K) から選ばれる任意の 2以上の化合物を 組み合わせて投与してもよい。
また、 一般式 （I A) 乃至 （I K) で示される化合物の予防および Zまた は治療効果を補完および Zまたは増強する他の薬剤には、 上記したメカニズ ムに基づいて、 現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるも のも含まれる。
本発明で用いる一般式 （I A) 乃至 （I K) で示される化合物またはそれ らの非毒性塩、 または一般式 （I A) 乃至 （I K) で示される化合物と他の 薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経 口または非経口の形で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、 通常、 成人一人あたり、 1回につき、 l m gから lOOOm gの範囲で、 1日 1回から数回経口投与されるか、 または成人一人あたり、 1回につき、 l m gから 1 0 O m gの範囲で、 1日 1回から数回非経口投与（好ましくは、 静脈内投与） されるか、 または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持 続投与される。
もちろん前記したように、 投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場 合もある。
一般式 （I A) 乃至 （I K) で示される化合物またはそれらの非毒性塩、 または一般式 （I A) 乃至 （I K) で示される化合物と他の薬剤の併用剤を 投与する際には、 経口投与のための固体組成物、 液体組成物およびその他の 組成物および非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤等として用いられる。 経口投与のための固体組成物には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒 剤等が含まれる。
カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような固体組成物においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質が、 少なくともひとつの不活性な希釈剤、 例えばラクトース、 マンニトール、 グ ルコース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビニルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。 組成物は、 常法に従って、 不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばステアリン 酸マグネシゥムのような潤滑剤、 繊維素グリコ一ル酸カルシゥムのような崩 壊剤、 ラクト一スのような安定化剤、 グルタミン酸またはァスパラギン酸の ような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル ロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆してい てもよいし、 また 2以上の層で被覆していてもよい。 さらにゼラチンのよう な吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶液剤、 シ ロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液体組成物においては、 ひと つまたはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる不活性な希釈剤 （例え ば、 精製水、 エタノール） に含有される。 この組成物は、 不活性な希釈剤以 外に湿潤剤、 懸濁剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含 有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。 この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と 等張性を与えるような緩衝剤、 例えば塩化ナトリウム、 クェン酸ナトリウム あるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 スプレ一剤の製造 方法は、 例えば米国特許第 1, 868, 691号および同第 3, 095, 355号に詳しく記 載されている。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性および Zま たは非水性の溶液剤、 懸濁剤、 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤と しては、 例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。 非水溶性の溶液 剤、 懸濁剤としては、 例えばプロピレングリコール、 ポリエチレングリコー ル、 オリ一ブ油のような植物油、 エタノールのようなアルコール類、 ポリソ ルベート 8 0 (登録商標） 等がある。 また、 無菌の水性と非水性の溶液剤、 懸濁剤および乳濁剤を混合して使用してもよい。 このような組成物は、 さら に防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤 （例えば、 ラクトース） 、 溶 解補助剤 （例えば、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸） のような補助剤を含ん でいてもよい。 これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、 殺菌剤の配 合または照射によって無菌化される。 これらはまた無菌の固体組成物を製造 し、 例えば凍結乾燥品の使用前に、 無菌化または無菌の注射用蒸留水または 他の溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活 性物質を含み、 常法により処方される外溶液剤、 軟膏、 塗布剤、 直腸内投与 のための坐剤および腹内投与のためのペッサリー等が含まれる。
本発明化合物を投与する際には、 経口投与のための固体組成物、 液体組成 物およびその他の組成物、 非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤等とし て用いられる。
経口投与のための固体組成物には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒 剤等が含まれる。 カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセルが 含まれる。
このような固体組成物においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質が、 少なくともひとつの不活性な希釈剤、 例えばラクトース、 マンニトール、 マ ンニット、 グルコース、 ヒドロキシプロピルセル口一ス、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビニルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混 和される。 組成物は、 常法に従って、 不活性な希釈剤以外の添加物、 例えば ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、 繊維素ダリコール酸カルシウム のような崩壊剤、 ダル夕ミン酸またはァスパラギン酸のような溶解補助剤を 含有してもよい。 錠剤または丸剤は必要により白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシ プロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロースフタレ一トなどの胃溶 性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよいし、 また 2以上の層で被 膜してもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含 される。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶液剤、 シ ロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液体組成物においては、 ひと つまたはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる不活性な希釈剤 （例え ば、 精製水、 エタノール） に含有される。 この組成物は、 不活性な希釈剤以 外に湿潤剤、 懸濁剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含 有してもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。 この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリゥムのような安定剤と 等張性を与えるような安定化剤、 塩化ナトリウム、 クェン酸ナトリウムある いはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 スプレー剤の製造方法 は、 例えば米国特許第 2, 868, 691号および同第 3, 095, 355号明細書に詳しく 記載されている。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性または非水 性の溶液剤、 懸濁剤、 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。 非水性の溶液剤、 懸濁剤 としては、 例えばプロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 オリー ブ油のような植物油、 エタノールのようなアルコール類、 ポリソルベート 8 0 (登録商標） 等がある。 このような組成物は、 さらに防腐剤、 湿潤剤、 乳 化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤 （例えば、 グルタミン酸、 ァスパラギ ン酸） のような補助剤を含んでいてもよい。 これらはバクテリア保留フィル 夕一を通すろ過、 殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。 これらは また無菌の固体組成物を製造し、 使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水 または他の溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される外用液剤、 軟膏、 塗布剤、 直腸内投与の ための坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 参考例および実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれら に限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所に示されているカツコ内の溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比を表わす。 NMRの 箇所に示されているカツコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示し、 特に断 わらない場合は、 重クロ口ホルム （CDC13) を用いている。 参考例 1
4 - ( 2—ニトロ— 4， 5—ジメチルフエノキシメチル） —3 —メチル安息 香酸メチルエステル
Figure imgf000071_0001
アルゴン雰囲気下、 2—二トロー 4 , 5—ジメチルフエノール （4 g ) 、 N, N—ジメチルホルムアミド （D M F， l O O mL) 、 炭酸カリウム （6. 6 g ) および 4 —メシルォキシメチルー 3 —メチル安息香酸メチルエステル (6. 8 g) の混合物を 6 0 で 1 5分間撹拌した。 反応後、 放冷し、 反応液を 氷水中に注いだ。 混合物を酢酸ェチル /へキサンの混合溶媒で抽出した。 有 機層を洗浄し、 乾燥し、 減圧濃縮し、 下記物性値を有する標題化合物 （7. 22 g) を得た。
T L C : R f 0.24 (n—へキサン：酢酸ェチル =4 : 1) 参考例 2
4一 （2—アミノー 4， 5—ジメチルフエノキシメチル) 一 3—メチル安息 香酸メチルエステル
Figure imgf000072_0001
4— (2—ニトロ— 4， 5—ジメチルフエノキシメチル） 一 3—メチル安 息香酸メチルエステル （7.21g；参考例 1で合成した。 ） 、 酢酸 （88mL) および水 （8.8mL) の混合物を 50でで撹拌した。 反応液に鉄粉 (6. llg) を少量ずつ加え、 5 Ot:で 1時間撹拌した。 放冷後、 不溶物を濾過により除 去し、濾液を濃縮し、 トルエン共沸を行なった。残留物に酢酸ェチル—水（1 O OmL+l O OmL) を加え、 セライトを用いて濾過した。 有機層を洗浄 し、 乾燥し、 減圧濃縮し、 下記物性値を有する標題化合物 （4.66g) を得た。 TLC： R f 0.51 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) 。 参考例 3
3—メチルー 4一 [2— [N— （5—メチルー 2—フリルスルフォニル） ァ ミノ] —4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸メチルエステ Jレ
Figure imgf000073_0001
4- (2—アミノ— 4, 5ージメチルフエノキシメチル) 一 3—メチル安 息香酸メチルエステル（632mg；参考例 2で合成した。） のピリジン（4 mL) 溶液を 0 に冷却し、 5—メチルフラン一 2—スルフォニルクロライ ド （490mg) を滴下し、 室温に戻して、 1時間撹拌した。 反応混合物を 酢酸ェチルで希釈し、 水に注いだ。 有機層を洗浄し、 乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をジィソプロピルエーテル一へキサン混合溶媒で洗浄し、 下記物性値を 有する標題化合物 （875mg) を得た。
TL C： R f 0.42 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) 。 実施例 1
3—メチル一4一 [2— [N—イソブチル _N— (5—メチルー 2—フリル スルフォニル） ァミノ] 一 4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸メ チルエステル
Figure imgf000073_0002
3 _メチル一4一 12 - [N— (5 _メチル一 2—フリルスルフォニル) ァミノ] 一 4， 5—ジメチルフエノキシメチル]安息香酸メチルエステル（8 7 Omg ；参考例 3で合成した。 ) の N， N—ジメチルァセトアミド (2m L) 溶液に炭酸セシウム （1.37g) 、 ヨウ化イソブチル （0.36mL) を加え、 100°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物を放冷し、 酢酸ェチルー水 （40m L + 4 OmL) の混合物に注いだ。 有機層を洗浄し、 乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (トルエン/酢酸ェチル) で 精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （855mg) を得た。
TLC： R ί 0.51 (n—へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
NMR： δ 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.70 (m, 2H), 5.93 (m, 1H), 4.91 (brs, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2. 3 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 0.90 (brs, 6H)。 実施例 2
3—メチル—4— [2— [N—イソプチルー N— (5—メチルー 2—フリル スルフォニル） ァミノ] —4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000074_0001
3—メチル _4一 [2— [N—イソブチル— N— (5—メチルー 2—フリ ルスルフォニル） ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸 メチルエステル （85 Omg ；実施例 1で製造した。 ） のジォキサン （10 mL) 溶液に 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （2.5mL) およびメタノール （4 mL) を加え、 室温で 30時間撹拌した。 反応混合物に 2 N塩酸を加え、 次 いで、 酢酸ェチル—水 （30mL+ 1 5mL) を加えた。 有機層を洗浄し、 乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物を熱エタノール （40mL) に溶解し、 熱水 (4 OmL) を加え、 放冷した。 生じた結晶を濾過し、 乾燥し、 下記物性値 を有する標題化合物 （775mg) を得た。
TLC： R f 0.78 (クロ口ホルム：メタノール：水 =8 ： 2 ： 0. 2) ； NMR： δ 7.94 (d, J - 7.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.74-6.70 (HI, 2H), 5.94 (dd， J = 3.3, 0.9 Hz, 1H), 4.94 (br, 2H), 3.48 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (s, 3 H), 2.19 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.68 (sep, J = 6.6 Hz, 1H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 2 (1) 〜実施例 2 (124)
相当する化合物を用いて、 参考例 1—参考例 2—参考例 3—実施例 1—実 施例 2と同様に操作して、 以下の物性値を有する化合物を得た。
実施例 2 (1)
4- [2- [N—イソブチルー N— (5—メチルー 2—フリルスルフォニル） ァミノ] 一 5—トリフルォロメチルフエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000075_0001
TLC： R f 0.51 (n—へキサン：酢酸ェチル：酢酸 = 1 : 1 : 0. 02) ； NMR： δ 7.80 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 - 7.36 On, 3H), 7.26 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.00 ― 5.00 (br, 1H), 6.75 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 16.2 Hz, 1H)， 5.98 (dq, J = 3.4, 0.8 Hz, 1H), 5.05 (brs, 2H), 3.51 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.75 - 1.50 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。 実施例 2 (2)
4— [2— [N—イソプロピル— N— （5—メチル _ 2—フリルスルフォ, ル） ァミノ] —5—トリフルォロメチルフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000076_0001
T L C ： R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR： <5 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21- 7.26 (m, 3H)， 6.84 (d， J = 3.2 Hz, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.21 On, 2H), 4.49 On, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 2 (3)
4- [2 - [N—イソブチル—N— （5—メチルー 2—フリルスルフォニル） ァミノ] 一 5 _トリフルォロメチルフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000076_0002
TLC： R f 0.46 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) NMR： δ 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.76 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.51 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.64 (ra, 1H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。 実施例 2 (4)
4- [2— [N—イソプチルー N— (5—メチル— 2—フリルスルフォニル） ァミノ] —4一クロロー 5—メチルフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000077_0001
T L C： R f 0.30 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR： δ 8.12 and 7.46 (each d, J = 8.1 Hz, each 2H), 7.20 (s, 1H),
6.81-6.75 (m, 2H), 6.01-5.98 (m, 1H), 5.12-4.98 (m, 2H), 3. 5 (d, J =
7.5 Hz, 2H), 2.34 and 2.19 (each s, each 3H), 1.75-1.59 (m, 1H)， 0.91 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。 実施例 2 (5)
4一 [2 - [N—イソプロピル— N— （5—メチル— 2—フリルスルフォニ ル） ァミノ] —4， 5—
Figure imgf000078_0001
TLC : R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR： δ 8.12-8.09 (in, 2H), 7.56 (d, J = 8. Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.02 (dd, J = 3.3, 1.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4. 8 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.17 (s, 3H),
Figure imgf000078_0002
実施例 2 (6)
4- [2- [N—イソプチルー N— (5—メチルー 2—フリルスルフォニル） ァミノ] —4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000078_0003
TL C ： R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR： δ 8.12-8.08 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.71 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.92 (dd, J = 3.3, 0.9 Hz, 1H), 5.00 (brs, 2H), 3.52-3.46 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)， 2.13 (s, 3H), 1.68 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 2 (7)
3—メチルー 4一 [2— [N一^ Γソブチルー N— （5—メチル— 2—フリル スルフォニル） ァミノ] _4一メチル— 5—クロロフエノキシメチル] 安息
Figure imgf000079_0001
T L C ： f 0.42 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR： δ 8.00-7.89 (m, 2H), 7. 1 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.74 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.96 (in, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.47 (d, J - 6.3 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.64 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 2 (8)
3—メチル—4— [2— [N—イソブチル _N— （5—メチル—2—フリル スルフォニル） ァミノ] 一 4一クロ口一 5—メチルフエノキシメチル] 安息 香酸
Figure imgf000079_0002
TLC : R f 0.58 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ；
NMR： δ 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.77 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.03-5.97 (m, 1H), 4.99 (brs, 2H), 3.44 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.75-1.60 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 2 (9)
3—クロ口 _4一 [2 - [N Tソブチル— N— （5—メチル一2—フリル スルフォニル） ァミノ〕 一 4—メチル _ 5 _クロロフエノキシメチル] 安息 香酸
Figure imgf000080_0001
TLC： R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR： (5 8.13 (d, J - 1.5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H)， 7.58 (d， J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (s， 1H), 6.94 (s, 1H)， 6.76 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.25-4.90 (br, 2H), 3.48 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)， 1.64 (m, 1H)， 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 2 (10)
3—クロ口一 4一 [2 - [N—イソプロピル一 N— (5—メチルー 2—フリ ルスルフォニル） ァミノ] 一 4—メチル一 5—クロロフエノキシメチル] 安
Figure imgf000081_0001
TLC : R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ；
NMR ： δ 8.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J 二 8.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.95 (s, 1H)， 6.85 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.06 (m, 1H), 5.20 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.15 (d， J = 11 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.09
Figure imgf000081_0002
実施例 2 (1 1)
3—メトキシー 4一 [2— [N—イソプロピル— N— （5—メチル一2—フ リルスルフォニル) ァミノ] 一 4一メチル _ 5—クロロフエノキシメチル]
Figure imgf000081_0003
T L C ： R f 0.49 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR ： δ 7.78 (dd, J - 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.83 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.05- 6.00 (m, 1H)， 5.11 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.55-4.40 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.12 (d， J = 6.9 Hz, 6H)。 実施例 2 (12)
3—メトキシ— 4— [2— [N—イソプロピル一 N_ (5—メチル一2—フ リルスルフォニル） ァミノ] —4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香
Figure imgf000082_0001
TLC： R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR： δ 7.77 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.81 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.05- 6.00 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.60-4.40 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。 実施例 2 (13)
3—メトキシ一 4— [2— [N—イソブチル—N— （5—メチル—2—フリ ルスルフォニル） ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000082_0002
TLC : R f 0.45 (クロ口ホルム： メタノール =9 : 1) ；
NMR： δ 7.73 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.75-6.70 (m, 2H), 5.95-5.90 (m, 1H), 5.15-4.85 On, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.51 (br, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)， 1.80-1.60 On, 1H), 0.94 (br, 6H)。 実施例 2 (14)
3—メトキシ— 4— [2— [N—イソプロピル— N— （5—メチルー 2—フ リルスルフォニル） ァミノ] 一 4—クロロー 5—メチルフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000083_0001
TL C： R f 0.46 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ；
NMR(DMS0-d6) ： 6 13.02 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 3H), 7.24 (s, 1H)， 6.98 (s, 1H), 6.94 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.10 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s， 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 2 (15)
3—クロ口一 4一 [2 - [N—イソブチルー N— （5—メチルー 2—フリル スルフォニル） ァミノ] 一 4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000084_0001
T L C : R f 0.40 (クロ口ホルム：メ夕ノ一ル = 9 : 1) ；
NMR： δ 8.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.61
(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.70 (s,
1H), 5.96 (in, 1H), 5.25-4.85 (br, 2H), 3.50 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.24
(s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.79 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz,
6H)。 実施例 2 (16)
3—クロ口 _4— [2— [N—イソプロピル一 N— （5—メチル—2—フリ ルスルフォニル） ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000084_0002
TLC： R f 0.39 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR： δ 8.11 (d, J - 1.8 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.86-6.80 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.05 On, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.51 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 2 (17)
3—メチルー 4一 [2- [N—イソプチルー N— (5—メチル—2—フリル スルフォニル） ァミノ] 一 4一クロロー 5 --メチルフエノキシメチル] 桂皮
Figure imgf000085_0001
TLC : R f 0.37 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) ；
NMR(CD30D) ： δ 7.63 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.45 (s) and 7.44 (d, J = 8.1 Hz) total 2H, 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (s, 1H)， 6.72 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 3.3, 1.2 Hz, 1H), 4.98 (brs, 2H), 3.44 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)， 1.60 (m, 1H)， 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 2 (18)
4— [2 - [N—イソプロピル— N— (5—メチル— 2--フリルスルフォニ ル） ァミノ] —4—メチル一5—クロロフエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000085_0002
TLC : R f 0.31 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ；
NMR： δ 7.73 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.57 and 7.49 (each d, J = 8.1 Hz, each 2H), 6.98 and 6.92 (each s, each 1H), 6.81 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 15.9 Hz, IH), 6.03 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.50-4.38 (m, IH), 2.30 and 2.28 (each s, each 3H), 1.10 and 1.09 (each d, J = 6.6 Hz, each 3H)。 実施例 2 (19)
4- [2- [N—イソブチル一N— （5—メチルー 2 _フリルスルフォニル） ァミノ] —4—メチルー 5—クロロフエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000086_0001
TLC： R f 0.31 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR： δ 7.77 (d, J = 15.9 Hz, IH), 7.56 and 7.35 (each d, J = 7.8 Hz, each 2H), 7.14 and 6.92 (each s, each IH), 6.72 (d, J = 3.6 Hz, IH), 6.47 (d, J = 15.9 Hz, IH), 5.95 (d, J = 3.6 Hz, IH), 5.00-4.88 (m, 2H), 3.52-3.42 Cm, 2H), 2.29 and 2.13 (each s, each 3H), 1.72-1.60 (m, IH), 0.90 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。 実施例 2 (20)
4- [2 - [N—イソプロピル一 N— (5—メチルー 2—フリルスルフォ ル） ァミノ] 一 4， 5ージメチルフエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000087_0001
T L C : R f 0.39 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ；
NMR ： δ 7.78 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.46 (d， J = 15.9 Hz, 1H), 6.01 (m, 1H), 5.06 (s， 2H), 4.47 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.11 and 1.10 (each d, J = 6.6 Hz, each 3H)。 実施例 2 (21)
3—メチル— 4一 [2— [N—イソプロピル一 N— (5—メチル— 2—フリ ルスルフォニル） ァミノ] 一 5—トリフルォロメチルフエノキシメチル] 桂 皮酸
Figure imgf000087_0002
TLC ： R f 0.42 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR(DMS0-d6) ： δ 12.36 (br s, 1H), 7.61-7.52 (m, 5H), 7.38 (d， J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 16.0 Hz, 1H)， 6.28 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.26 (septet, J = 6.5 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 実施例 2 (22)
3—メチル _4— [2 - [N—イソプロピル— N— (5 _メチル—2—フリ ルスルフォニル） ァミノ] —4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000088_0001
TLC ： R f 0.28 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR： δ 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H)， 6.77 (s, 1H), 6.01 (dd, J = 3.3, 1.2 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.47 (quin, J = 6.6 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 2 (23)
3—メチルー 4一 [2 - [N fソプロピル— N— (5—メチル—2—フリ ルスルフォニル） ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000088_0002
TLC : R f 0.30 (n—へキサン：酢酸ェチル =1 : 2) ；
MS (FAB, Pos. ) ： 498 (M + H)+。 実施例 2 (24)
3—メチリレ _4— [2— [N—イソブチル一 N— (5—メチルー 2—フリル スルフォニル） ァミノ] —4, 5 _ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000089_0001
TLC : R f 0.26 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) ；
MS (FAB, Pos. ) ： 512 (M + H)+。 実施例 2 (25)
4— [2 - [N—イソプチル— N— (5—メチルー 2—フリルスルフォニル) ァミノ] _4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000089_0002
T L C： R f 0.47 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1 ) ；
NMR(DMS0-d6) ： δ 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.13 (m, 1H), 5.10 - 480 (in, 2H), 3.40 3.20 (m, 2H, covered with H20 in D S0-d6), 2.18 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)， 2.10 (s, 3H), 1.58-1. 2 (m, 1H)， 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
実施例 2 (2 6)
3—メトキシ— 4一 [2 - [N—イソブチル—N— （5—メチルー 2—フリ ルスルフォニル) ァミノ] 一 4ーメチル一 5—クロロフエノキシメチル] 桂 皮酸
Figure imgf000090_0001
TLC ： R f 0.30 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR： δ 7.76 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 7.26 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.72 (d, J - 3.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.00-5.90 (m, 1H), 4.95 (brs, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.48 (brs, 2H), 2.29 (s 3H), 2.13 (s, 3H)， 1.75- 1.60 (m, 1H), 0.91 (brd, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 2 (2 7)
4- [6 - [N一^ ノブチルー N— (5—メチル一 2—フリルスルフォニル） ァミノ] インダン— 5—ィルォキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000091_0001
T L C : R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) ；
NMR： δ 8.11 (d, J - 8.1 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.73 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.15-4.85 (br, 2H), 3.60-3.40 (br, 2H), 2.86 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.68 (in, 1H), 1.02-0.82 (br, 6H)。 実施例 2 (28)
4— [6— [N Tソプロピル一 N— （5—メチル—2—フリルスルフォ. ル） ァミノ] インダン一 5 _ィルォキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000091_0002
T L C： R f 0.45 (クロ口ホルム：メ夕ノ一ル = 9 ： 1) ；
NMR： d 8.12 (d, J - 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.81 (d， J = 3.3 Hz, 1H), 6.02 (m, 1H), 5.17-5.05 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 2.93-2.79 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 2 (29)
4— [7— [N— 一 N— （5—メチルー 2—フリルスルフォニル） ァミノ] 一 1, 2， 3, 4 -6—ィルォキシメチ ル] 安息香酸
Figure imgf000092_0001
TLC： R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) ；
NMR： δ 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H)， 6.95 (s, 1H)， 6.73 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.93 (m, 1H), 5.15-4.82 (br, 2H), 3.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77-2.60 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.82-1.60 (m, 5H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 2 (30)
4— [7 - [N—イソプロピル— N— (5—メチルー 2—フリルスルフォニ ル） ァミノ] — 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフタレン一 6—ィルォキシ メチル] 安息香酸
Figure imgf000092_0002
TLC： R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) NMR： δ 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J - 3.3 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.02 On, 1H), 5.16-5.04 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 2.77-2.58 On, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.82-1.69 On, 4H), 1.12 (d, J - 6.6 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 2 (31)
3—メチルー 4一 [2— [N—イソプチルー N— (5—メチルー 2—フリル スルフォニル） ァミノ] 一 4—メチルー 5—クロロフエノキシメチル] 桂皮
Figure imgf000093_0001
TLC： R f 0.30 (クロ口ホルム： メタノール =9 ： 1) ；
NMR(CD30D)： δ 7.65 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.46 (s) and 7.44 (d, J = 7.8 Hz) total 2H, 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.71 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J： 15.9 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 3.3, 0.9 Hz, 1H), 4.95 (ra, 2H), 3.44 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.61 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 2 (32)
4一 [6 - [N—イソブチルー N— （5—メチルー 2—フリルスルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000094_0001
T L C : R f 0.42 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ；
NMR： δ 7.79 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.71 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.93 (m, 1H), 5.10-4.80 (br, 2H), 3.60-3.40 (br, 2H), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.00-0.82 (br, 6H)。 実施例 2 (33)
3—メチルー 4一 [6— [N—イソブチルー N— （5—メチル—2—フリル スルフォニル) ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000094_0002
TLC： R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1) ；
NMR(CDC13 + 1 drop of CD30D) ： δ 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8. Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.79 (s， 1H), 6.71 (d, J ： 3.3 Hz, 1H), 5.94 On, 1H), 5.06—4.74 (m, 2H), 3.60-3.37 (m, 2H), 2.92-2.82 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.17-2.03 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.01-0.80 (in, 6H)0 実施例 2 (34)
3—メチル—4一 [6 - [N—イソブチルー N— (5ーメチルー 2—フリル スルフォニル） ァミノ] ィンダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000095_0001
TLC ： R f 0.30 (クロ口ホルム：メタノ一ル = 1 0 ： 1) ；
NMR： δ 7.78 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.10 (s, 1H),
6.80 (s, 1H), 6.72 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.94
(m, 1H), 5.04-4.77 (m, 2H), 3.59-3.37 (m, 2H), 2.91-2.82 (m, 4H), 2.34
(s, 3H), 2.14-2.05 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.00-0.82 (m,
6H)。 実施例 2 (35)
4- [2— [Ν- (2—メチルー 2—プロぺニル） — N— （5—メチル—2 一フリルスルフォニル） ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安
Figure imgf000096_0001
T L C : R f 0.42 (クロ口ホルム：メタノール =10 : 1) ；
NMR： δ 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J - 8.1 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.74 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.67 (s， 1H), 6.00-5.95 (m, 1H)， 5.00 (brs, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.26 (brs, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.78 (s, 3H)。 実施例 2 (36)
4 - [2 - [N—イソプロピル- -N— (2—チアゾリルスルフォニル) 7 ノ] 一 5—トリフルォロメチルフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000096_0002
TLC ： R f 0.58 (酢酸ェチル） ；
NMR(CD30D) ： 6 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J - 3.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (brs, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (brd, J = 8.1 Hz, 1H), 5.23 (ABd, J = 12.6 Hz) and 5.14 (ABd, J = 12.6 Hz) total 2H, 4.64 (sept, J - 6.9 Hz, 1H) , 1.15 (d, J = 6.9 Hz) and 1.14 (d, J = 6.9 Hz) total 6H0 実施例 2 (37)
4— [2— [N—イソブチル _N— （2—チアゾリルスルフォニル） ァミノ] 一 5—トリフルォロメチルフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000097_0001
TLC： R f 0.60 (酢酸ェチル） ；
NMR(CD30D) ： 6 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz) and 7.37 (s) total 3H, 7.32 (brd, J = 7.2 Hz, 1H), 5.02 (br, 2H), 3.60 (brd, J = 7.5 Hz, 2H), 1.70-1.58 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。 実施例 2 (38)
4— [2 - [N一^ Tソプロピル一 N— (2 _チアゾリルスルフォニル) ァ. ノ] 一 5_トリフルォロメチルフエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000097_0002
T L C： R f 0.42 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) ；
NMR(CD30D) ： δ 7.91 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d， J = 8.4 Hz, 2H),
7.42 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (brd, J = 8.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 15.9 Hz, 1H)， 5.18 (ABd, J = 12.3 Hz) and 5.09 (ABd, J = 12.3 Hz) total 2H, 4.63 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 1.15 (d, 6.6 Hz) and 1.13 (d, J = 6.6 Hz) total 6H。 実施例 2 (39)
4— [2- [N—イソプチルー N_ (2—チアゾリルスルフォニル） ァミノ] 一 5—トリフルォロメチルフエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000098_0001
T L C ： R f 0.42 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR(CD30D) ： 67.76-7.70 (m, 2H), 7.64 (s) and 7.63 (d, J = 15.9 Hz) total 3H, 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38-7.28 On, 4H), 6.53 (d, J = 15, 9 Hz, 1H), 5.04-4.90 (in, 2H), 3.60 (brd, J = 6.9 Hz, 2H), 1.72-1.56 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 2 (40)
4— [2 - [N—イソブチルー N— (4—メチルー 2—チアゾリルスルフォ ニル） ァミノ] 一 5—トリフルォロメチルフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000099_0001
T L C : R f 0.42 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ；
NMR(CD30D) ： δ 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m) and 7.27 (s) total 5H, 5.18-4.90 (m, 2H), 3.63-3.58 On, 2H)， 2.23 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.66 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 6H) 実施例 2 (41)
4一 [2 - [N—イソブチルー N— （4—メチル— 2—チアゾリルスルフォ ニル） ァミノ] —5—トリフルォロメチルフエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000099_0002
TLC： R f 0.32 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR(DMS0-d6) ： δ 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H)， 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.56 (d, 15.9 Hz, 1H), 5.20-4.85 (in, 2H), 3.49 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.53 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 2 (42) 4— [2- [N—イソプロピル一 N— （2—チアゾリルスルフォニル） アミ ノ] 一 4—クロ口一 5—メチルフエ.
Figure imgf000100_0001
TLC ： R f 0.39 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR： δ 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H)， 6.85 (s, 1H)， 5.09 (s, 2H), 4.67 (m, 1H)， 2.36 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 2 (43)
4- [2 - [N—イソプロピル一 N— (4—メチル— 2—チアゾリルスルフ ォニル） ァミノ] —4一クロ口一 5—メチルフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000100_0002
TLC ： R f 0.39 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR： 6 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.09 (s,
1H), 7.04 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.68 (m, 1H), 2. 9 (d,
J = 0.6 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H)， 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.14 (d, J -- 6.6 Hz, 3H)。 実施例 2 (44)
4一 [2 - [N—イソブチル—N— (4—メチルー 2—チアゾリルスルフォ ニル） ァミノ] —4一クロ口— 5—メチルフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000101_0001
T L C ： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノ一ル = 1 0 ： 1) ；
NMR： (5 8.12 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.10-4.78 (m, 2H), 3.57 (brs, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.70 (m， 1H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 実施例 2 (45)
3—クロロー 4一 [2 - [N—イソプロピル一 N— （4一メチル一2—チア ゾリルスルフォニル） ァミノ] 一 4—クロロー 5—メチルフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000101_0002
TLC： R f 0.69 (クロ口ホルム：メタノ一ル：水 =8 : 2 : 0. 2) NMR： δ 8.12 (d, J - 1.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 7.11-7.10 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.23 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.71 (quin, J = 6.6 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 2 (46)
3—メチルー 4— [2 - [N—イソブチル _N— (4—メチルー 2—チアゾ リルスルフォニル） ァミノ] 一 5—トリフルォロメチルフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000102_0001
T L C： R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR： δ 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.06-4.85 (m, 2H)， 3.70-3.50 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.75-1.59 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 2 (47)
3—メチルー 4一 [2— [N—イソブチルー N_ (4—メチルー 2—チアゾ リルスルフォニル） ァミノ] 一 4一クロロー 5—メチルフエノキシメチル]
Figure imgf000103_0001
T L C : R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) ；
NMR(DMS0-d6) ： δ 7.79 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.20-4.65 (m, 2H), 3.55-3.35 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.65-1.47 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 2 (48)
3—メトキシ一 4一 [2- [N—イソプチルー N— (4—メチル一2—チア ゾリルスルフォニル） ァミノ] 一 4—クロ口一 5—メチルフエノキシメチル]
Figure imgf000103_0002
TLC ： R f 0.48 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR： δ 7.74 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.81 (s 1H), 5.10- 4.70 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.59 (br, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.80-1.60 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。 実施例 2 (49)
3—メトキシ— 4— [2 - [N—イソブチルー N— （4—メチル—2—チア ゾリルスルフォニル) ァミノ] 一 5—トリフルォロメチリレフエノキシメチル]
Figure imgf000104_0001
T L C： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR： δ 7.73 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J - 1.5 Hz, 1H), 7.50
(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34-7.19 (m, 3H), 6.95 (ra, 1H), 5.12-4.80 (m, 2H),
3.95 (s, 3H), 3.77-3.48 On, 2H)， 2.34 (s, 3H),
1.77-1.60 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 2 (50)
4— [2 - [N一^ fソブチルー N_ (4一メチル— 2—チアゾリルスルフォ ニル） ァミノ] —4_メチル—5—クロロフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000104_0002
T L C : R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) ；
NMR： δ 8.11 and 7.33 (each d, J = 8.4 Hz, each 2H), 7.22 (s, 1H), 6.92 and 6.91 (each s, each 1H), 5.10-4.70 (m, 2H), 3.74-3.42 (in, 2H), 2.31 and 2.30 (each s, each 3H), 1.78-1.62 (m, 1H), 1.05-0.83 (m, 6H), 実施例 2 (5 1)
3—クロ口 _4一 [2 - [N—イソブチル—N— (4—メチル一2—チアゾ リルスルフォニル） ァミノ] —4ーメチルー 5—クロロフエノキシメチル]
Figure imgf000105_0001
TLC ： R f 0.28 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR： (5 8.11 (s, 1H), 8.02 and 7.45 (each d, J = 8.1 Hz, each 1H), 7.21 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.12-4.74 (m, 2H), 3.75-3.45 (m, 2H), 2.32 and 2.31 (each s, each 3H)， 1.80-1.62 (m, 1H), 1.05-0.82 (m, 6H)。 実施例 2 (5 2)
3—メトキシ— 4一 [2— [N—イソプチルー N— （4ーメチルー 2—チア ゾリルスルフォニル) ァミノ] 一 4ーメチル一 5—クロロフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000106_0001
TLC : R f 0.35 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ；
NMR： δ 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.30-7.20 (in, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.09-4.62 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.78-3. 5 (m， 2H), 2.31 (s, 6H), 1.79-1.63 (ni, 1H), 1.08-0.85 (m, 6H)。 実施例 2 (53)
3—メチルー 4一 [2 - [N— ^ Γソブチルー N— (4—メチルー 2—チアゾ リルスルフォニル) ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香
Figure imgf000106_0002
TLC： R f 0.76 (クロ口ホルム：メタノール：水 =8 ： 2 ： 0. 2) ； NMR： δ 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H)， 7.30 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.90 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.91 (br, 1H), 4.79 (br, 1H), 3.65 (br, 1H), 3.56 (br, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.71 (sep, J = 6.9 Hz, 1H), 1.03-0.92 (br, 6H)。 実施例 2 (54)
3—メチルー 4一 [2 - [N—イソプロピル一 N— (4—メチルー 2—チア ゾリルスルフォニル） ァミノ] -4, 5—、: X
Figure imgf000107_0001
TLC： R f 0.78 (クロ口ホルム：メタノール：水 =8 ： 2 ： 0. 2) ； NMR： δ 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.78 (s, 1H)， 5.03 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.98 (d, 13.2 Hz, 1H), 4.69 (quin, J = 6.6 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.25 (s， 3H), 2.16 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.13 (d, J - 6.6 Hz, 3H)。 実施例 2 (55)
3—メトキシ— 4— [2— [N—イソブチル—N— （4—メチルー 2—チア ゾリルスルフォニル) ァミノ] 一 4， 5 _ジメチルフエノキシメチル] 安息
Figure imgf000108_0001
TLC : R f 0.39 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) ；
NMR： δ 7.72 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.87 (s, 1H)， 6.71 (s, 1H), 4.95 (br, 1H), 4.75 (br, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.69 (br, 1H), 3.56 (br, 1H), .2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.80-1.65 (m, 1H), 0.97 (br, 6H)。 実施例 2 (56)
3—クロロー 4— [2 - [N—イソブチル一N— （4—メチルー 2—チアゾ リルスルフォニル） ァミノ] —4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香
Figure imgf000108_0002
TLC： R f 0.36 (クロ口ホルム： メタノール = 9 ： 1) ；
NMR： δ 8.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.95 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H)， 5.20-4.70 (br, 2H), 3.80-3.45 (br, 2H), 2.32 (d, J - 0.6 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.75 On, 1H), 1.07-0.85 (br, 6H)。 実施例 2 (57)
3—クロ口— 4一 [2— [N—イソプロピル一 N— (4一メチル一2—チア ゾリルスルフォニル） ァミノ] —4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息
Figure imgf000109_0001
TLC ： R f 0.36 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ；
NMR(CDC13+CD30D) ： δ 8.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.14 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 1 .1 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 2.47 (d， J = 0.6 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.15 (d, J - 6.6 Hz, 3H)。 実施例 2 (58)
4- [2- [N—イソプロピル一 N— (4ーメチルー 2—チアゾリルスルフ ォニル） ァミノ] 一 4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000109_0002
T L C : R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1) ；
NMR： 6 8.11-8.08 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.75 (s， 1H), 5.06 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.04 (d， J = 12.9 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 2.46 (d, J - 0.9 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 2 (59)
4一 [2 - [N—イソブチルー N— (4—メチルー 2—チアゾリルスルフォ ニル） ァミノ] —4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000110_0001
TLC ： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1) ；
NMR： 6 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.89 (d, 0.9 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.08-4.68 (m, 2H), 3.75-3.45 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.04-0.83 (m, 6H)。 実施例 2 (60)
4- [2 - [N—イソブチル _N— (4一メチル— 2—チアゾリルスルフォ ニル） ァミノ] —4一クロロー 5—メチルフエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000111_0001
TLC : R f 0.22 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ；
NMR(CD30D) ： δ 7.69 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32-7.24 (m) and 7.29 (d, J = 8.1 Hz) total 4H, 7.05 (s, 1H), 6.52 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.05-4.70 (m, 2H, covered with H20 in CD30D)， 3.63- 3.50 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.22 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.65 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。 実施例 2 (61)
3—メチルー 4一 [2 - [N—イソブチルー N— (4ーメチルー 2 _チアゾ リルスルフォニル) ァミノ] 一 5一トリフルォロメチルフエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000111_0002
TLC： R f 0.37 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR ： δ 7.76 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45-7.35
(m, 2H), 7.32-7.23 (in, 2H), 7.20 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.48 (d, J = 16.2
Hz, 1H), 5.03-4.82 (m, 2H), 3.70-3.50 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.74-1.58 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 実施例 2 (62)
3—クロ口— 4一 [2 - [N - -N- (4—メチル—2—チアゾ リルスルフォニル） ァミノ] 一 5 トリフルォロメチルフエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000112_0001
TLC： R f 0.28 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) ；
NMR： δ 7.71 (d， J = 16.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52-7.44 (m, 3H)， 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.19 (s, 1H), 7.01 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.02 (br, 2H), 3.62 (d， J = 6.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.68 (sep, J = 6.6 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 2 (63)
3—メチル _4一 [2 - [N -イソプロピル一 N— (4ーメチルー 2—チア ゾリルスルフォニル） ァミノ] —4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮
Figure imgf000113_0001
TLC : R f 0.20 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) ；
MS (FAB, Pos.) ： 515 (M + H)+。 実施例 2 (64)
3—メチルー 4— [2 - [N—イソプチルー N— (4—メチルー 2—チアゾ リルスルフォニル) ァミノ] —4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000113_0002
TLC： R f 0.22 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) ；
MS (FAB, Pos.) ： 529 (M + H)+。 実施例 2 (65)
4— [2 - [N—イソブチル一 N_ (4—メチル一 2—チアゾリルスルフォ ニル） ァミノ] 一 4—メチル _ 5—クロロフエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000114_0001
TLC : R f 0.31 (クロ口ホルム： メタノール = 9 : 1) ；
NMR： δ 7.79 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.56 and 7.27 (each d, J = 8.1 Hz, each 2H), 7.21 (s, 1H), 6.95-6.88 On, 2H), 6.48 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.00-4.65 (m, 2H), 3.72-3.42 (m, 2H), 2.33-2.22 On, 6H), 1.78-1.60 (m, 1H), 1.05-0.83 (m, 6H)。 実施例 2 (66)
3—メチル一4一 [2 - [N—イソブチル—N— （4ーメチルー 2—チアゾ リルスルフォニル) ァミノ] 一 4—メチルー 5—クロロフエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000114_0002
TLC : R f 0.30 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR： δ 7.76 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.30-7.15 (m, 2H), 6.98-6.89 (ra, 2H), 6.47 (d， J = 16.2 Hz, 1H), 4.95-4.67 (m, 2H), 3.72-3.40 (m, 2H), 2.38-2.22 (m, 9H)， 1.77-1.61 (m, 1H), 1.05-0.82 (m, 6H)。 実施例 2 (67)
3—メチルー 4一 [2 - [N—イソブチルー N— (4—メチル—2—チアゾ リルスルフォニル） ァミノ] —4—クロ口 _ 5—メチルフエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000115_0001
TLC： R f 0.41 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR： δ 7.76 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J - 8.4 Hz, 1H), 7.38 (s， 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.47 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.04-4.66 On, 2H), 3.65-3.39 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.75-1.61 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 2 (68)
4一 [2 - [N—イソブチル一N— (4—メチル-- 2—チアゾリルスルフォ ニル） ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000116_0001
TLC : R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1) ；
MS (APCI, Neg. 20V) ： 513 (M — H)―。 実施例 2 (69)
3—クロロー 4_ [2 - [N—イソプチルー N— (4—メチル—2—チアゾ リルスルフォニル) ァミノ] —4, 5 _ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000116_0002
TLC ： R f 0.17 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR(CD30D) ： δ 7.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.65 (d， J = 15.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.57 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.10-4.60 (m, 2H), 3.63-3.50 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.21 (d, J = 1.2 Hz) and 2.20 (s) total 6H, 1.66 On, 1H), 1.03-0.85 (in, 6H)。 実施例 2 (70)
3—メ卜キシー 4 [2 - [N—イソブチル—N— （4ーメチルー 2—チア ゾリルスルフォニル) ァミノ] 一 4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮
Figure imgf000117_0001
TLC： R f 0.40 (塩化メチレン：メタノール二 10 : 1)
MS (FAB, Pos.) ： 545 (M† H)+。 実施例 2 (71)
4一 [6— [N—イソブチル—N— (4—メチル— 2 _チアゾリルスルフォ ニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000117_0002
TLC： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR： (5 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.89 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.06-4.70 (br, 2H), 3.78-3.45 (br, 2H), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.31 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.09 On, 2H), 1.74 Cm, 1H), 1.04-0.86 (br, 6ED。 実施例 2 (72)
4一 [6 - [N Τソプチルー N— (4—メチルー 2—チアゾリルスルフォ ニル） ァミノ] インダン— 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000118_0001
TLC： R f 0.42 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR： δ 7.79 (d, J = 15.9 Hz, 1H)， 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.28 (d， J = 8.1 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.89 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.47 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.05-4.60 (br, 2H), 3.78-3.45 (br, 2H), 2.86 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 2.30 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.06-0.83 (br, 6H)。 実施例 2 (73)
3—メチル _4— [6 - [N -N- (4一メチル—2—チアゾ リルスルフォニル） ァミノ] 一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000118_0002
TLC： R f 0.34 (塩化メチレン：メタノール = 19 : 1) NMR： δ 7.95-7.92 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H)， 6.91 (brs, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.93 (brs, 1H), 4.73 (brs, 1H), 3.75-3.45 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.08-0.80 (brs, 6H)。 実施例 2 (74)
3—メチル一4一 [6 - [N- - N— (4—メチルー 2—チアゾ リルスルフォニル） ァミノ] 5 _ィルォキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000119_0001
TLC： R f 0.32 (塩化メチレン：メタノール = 1 9 ： 1) ；
NMR： δ 7.76 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.91 (brs, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.46 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.90 (brs, 1H), 4.69 (brs, 1H), 3.75-3.43 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 4H), 2.31 (s, 6H), 2.09 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.05-0.85 (brs, 6H)0 実施例 2 (7 5)
4— [2 - [N—イソブチル—N— (2—ピリジルスルフォニル) ァミノ] 一 5 _トリフルォロメチルフエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000120_0001
TLC : R f 0.37 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ；
NMR(CD30D) ： δ 8.39 (ddd, J - 4.5, 1.5, 0.9 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H)， 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 7.5, 4.5, 0.9 Hz, 1H)， 7.34-7.22 (m, 4H), 6.54 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.95-4.78 (m, 2H), 3.61 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.60 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
実施例 2 (76)
4- [2- [N_イソブチルー N— (3—ピリジルスルフォニル) ァミノ] 一 5—トリフルォロメチルフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000120_0002
TLC： R f 0.27 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR(CD30D) ： δ 8.63 (m, 1H), 8.53 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz) and 7.94 (m) total 3H, 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.10-4.80 (m, 2H), 3.58-3.40 Cm, 2H), 1.61 (m, 1H), 0.92 (brd, J = 6 Hz, 6H)。 実施例 2 (77)
3—クロロー 4— [2- [N—イソプロピル一 N— (2—ピリジルスルフォ ニル） ァミノ] 一 4一クロロー 5—メチルフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000121_0001
T L C： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR(CD30D) ： δ 8.63 (m, 1H), 8.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 7.98-7.84 (m, 3H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (111, 1H), 7.11 (s， 1H), 7.09 (s, 1H), 5.16 (ABd, J = 13.5 Hz) and 5.08 (ABd, J = 13.5 Hz) total 2H, 4.61 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 2.39 (3, 3H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz) and 1.10 (d, J = 6.6 Hz) total 6H0 実施例 2 (78)
3—メチル一 4_ [2 - [N—イソプチルー N— (2—ピリジルスルフォ. ル） ァミノ] —4—クロ口一 5—メチルフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000121_0002
TLC： R f 0.37 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) NMR： δ 8.52 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.77-7.68 On, 2H), 7.31- 7.24 (m, 3H)， 6.76 (s, 1H), 4.83 (brs, 2H), 3.65-3.50 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 1.66 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 2 (7 9)
3—メチルー 4一 [2 - [N fソブチルー N— （3—ピリジルスルフォ. ル） ァミノ] —4—クロロー 5—メチルフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000122_0001
TLC ： R f 0.16 (塩化メチレン：メタノール =20 ： 1) ；
NMR： δ 12.90 (s, 1H), 8.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.94 (dt, J - 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.1, .8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.01 (d, 8.1 Hz, 1H), 4.95 (br, lH), 4.76 (br, 1H), 3. 5-3.30 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1. 9 (sep, J = 6.6 Hz, 1H), 0.90-0.70 (br, 6H)。 実施例 2 (8 0)
3—メチル一4一 [2— [N—イソプチルー N (2—ピリジルスルフォ、 ル） ァミノ] 一 4—メチル一 5 -
Figure imgf000123_0001
T L C : R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ；
NMR： δ 8.50-8. 0 (m, IH), 7.95-7.85 (m, 2H), 7.75-7.60 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 3H), 6.89 (s, IH), 4.76 (br, 2H), 3.61 (br, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.75-1.55 (m, IH), 1.00-0.80 (m, 6H)。
実施例 2 (81)
4- [2 - [N—イソプチルー N— (3—ピリジルスルフォニル) ァミノ] _ 4ーメチルー 5—クロロフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000123_0002
TLC： R f 0.31 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR： δ 8.83 (d, J = 2.4, 0.6 Hz, IH), 8.61 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, IH), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78-7.71 (in, IH), 7.36 (s, IH), 7.29-7.22 (m, IH), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (s, IH), 4· 94-4.72 and 4.50-4.25 (each m, each IH), 3.75-3.56 and 3.45-3.24 (each m, each IH), 2.36 (s, 3H)， 1.79-1.63 On, IH), 1.16-0.80 (m, 6H)。 実施例 2 (82)
3—クロロー 4一 [2 - [N—イソブチルー N— (3—ピリジルスルフォ, ル） ァミノ] ー4ーメチルー 5-クロロフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000124_0001
TLC ： R f 0.29 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR： δ 8.87 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.63 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, IH), 8.13 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.03 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, IH), 7.73-7.66 On, IH), 7.40 (s, 1H)， 7.36 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, IH), 7.05 (d, J - 8.1 Hz, 1H)， 6.96 (s, IH), 4.92-4.74 and 4.54-4.34 (each m, each IH), 3.72-3.63 and 3.50-3.33 (each m, each IH), 2.39 (s, 3H), 1.84-1.68 (m, IH), 1.20-0.92 (m, 6H)。 実施例 2 (83)
3ーメチノレー 4一 [2 - [N—イソブチル—N— (2—ピリジルスルフォ二 ル） ァミノ] 一 5一トリフルォロメチルフエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000124_0002
TLC : R f 0.32 (クロ口ホルム： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (DMSO— d6) ： δ 12.39 (br s, 1H), 8.51 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 5H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.00 (br s, 2H), 3.49 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.45 (triple septet, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 0.78 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。 実施例 2 (84)
3—メトキシ— 4— [2 - [N—イソブチル—N— （2—ピリジルスルフォ ニル） ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000125_0001
TLC : R f 0.38 (クロ口ホルム： メタノール =9 : 1) ；
NMR： δ 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.75-7.60 (m, 3H), 7.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m， 2H), 7.12 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.84 (br, 1H), 4, 66 (br, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.61 (br, 2H), 2.22 (s， 3H), 2.18 (s， 3H), 1.80 - 1.60 (m, 1H), 0.96 (br, 6H)。 実施例 2 (85)
3—メトキシー 4— [2 - [N—イソプチルー N— (3—ピリジルスルフォ ニル） ァミノ] —4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000126_0001
TLC : R f 0.35 (クロ口ホルム： メタノ一ル =9 : 1) ；
NMR： δ 8.86 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, IH), 8.57 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, IH), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.61 (d, 1.5 Hz, IH), 7.30-7.20 (m, 2H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, IH), 6.72 (s, IH), 4.75 (d, J = 12.3 Hz, IH), 4.43 (d, J - 12.3 Hz, IH), 3.93 (s, 3H), 3.75-3.60 (m, IH), 3.45-3.35 (m, IH), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.85-1.65 (m, IH), 1.09 (d， J = 6.3 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 実施例 2 (86)
3—メチル _ 4一 [2- [N— ^ fソブチル一 N— (3—ピリジルスルフォ. ル） ァミノ] —4， 5 -
Figure imgf000126_0002
TLC ： R f 0.61 (クロ口ホルム：メタノール：水 =8 ： 2 ： 0. 2) ； NMR(DMS0-d6) ： δ 12.87 (brs, IH), 8.64 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.59 (dd, J = 4.8， 1.8 Hz, 1H)， 7.91 (dt, J = 8.1, 1.8 Hz, IH), 7.73 (s, IH), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.35 (dd, J = 8.1, .8 Hz, IH), 7.04-6.96 (m, 3H), 4.92 (br, 1H), 4.66 (br, 1H), 3.48-3.22 (br, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.49 (sep, J = 6.9 Hz, 1H), 0.98—0.75 On, 6H)。 実施例 2 (87)
3—メチルー 4— [2 - [N_イソブチルー N— (2—ピリジルスルフォ二 ル） ァミノ] —4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000127_0001
TLC : R f 0.66 (クロ口ホルム：メタノール：水 =8 : 2 : 0. 2) ； NMR(DMS0-d6) ： δ 12.88 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.87 (dt, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 7.8, 4.5, 1.5 Hz, 1H), 7.16 (d， J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.80 (br, 2H), 3.57 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.49 (sep, J = 6.6 Hz, 1H)， 0.81 (d， J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 2 (88)
3—メチル一4— [2 - [N—イソブチル—N— (3—ピリジルスルフォ二 ル） ァミノ] —4一メチル—5—クロロフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000128_0001
TLC : R f 0.31 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ；
NMR： δ 8.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (dt, J = 8.1, 1.8 Hz 1H), 7.34 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.1, 5.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J - 8.1 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.88-4.65 and 4.54-4.34 (each m, each 1H), 3.71-3.53 and 3.43-3.24 (each m, each 1H), 2.36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.78-1..63 On, 1H), 1.08—0.79 (m, 6H)。
実施例 2 (89)
4— [2 - [N—イソプチルー N— (2—ピリジルスルフォニル） ァミノ] 一 4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000128_0002
T L C： R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1) ；
NMR： δ 8. 6 (m, 1H), 8.09-8.05 (m, 2H), 7.71-7.60 (m, 2H), 7.28- 7.25 (in, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.02-4.50 (m, 2H), 3.83-3.43 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.04-0.82 (in, 6H), 実施例 2 (9 0)
4一 [2 - [N—イソプロピル— N— (2—ピリジルスルフォニル） ァミノ] 一 4—メチル— 5—クロロフエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000129_0001
T L C : R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) ；
NMR： δ 8.70-8.60 (m, 1H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J - 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35-7.25 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.48 (d， J = 15.9 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 12.3 Hz, 1H)， 4.75-4.60 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.11 (d， J = 6.9 Hz, 3H)。 実施例 2 (9 1)
3—メチルー 4一 [2 - [N—イソブチル—N— (2—ピリジルスルフォ二 ル） ァミノ] —4一メチル _ 5—クロロフエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000130_0001
TLC : R f 0.37 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) ；
NMR： δ 8.50-8.40 (m, 1H), 7.77 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.75-7.60 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.15 (d, 8.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6. 9 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 473 (br, 2H), 3.60 (br, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.70-1.55 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 2 (92)
3 _メチル _ 4一 [2— [N Tソブチル— N— (2 _ピリジルスルフォ. ル） ァミノ] 一 4， 5 _ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000130_0002
TLC： R f 0.36 (塩化メチレン：メタノール =20 ： 1)
MS (FAB, Pos. ) ： 509 (M + H)+。 実施例 2 (93)
4- [2- [N—イソブチル N— (3—ピリジルスルフォニル) ァミノ] 一 4， 5—ジメチルフエ 桂皮酸
Figure imgf000131_0001
TLC : R f 0.27 (クロ口ホルム：メタノール =10 : 1) ；
MS (APCI, Neg. 20V) ： 493 (M― H)-。 実施例 2 (94)
3 _メチル—4一 [2 - [N fソブチル— N— (3—ピリジルスルフォ. ル） ァミノ] —4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000131_0002
TLC： R f 0.33 (塩化メチレン：メタノール =20 ： 1) ；
MS (FAB, Pos. ) ： 509 ( + H)+。 実施例 2 (95)
3—クロロー 4— [2 - [N—イソブチルー N— （3—ピリジルスルフオ- ル） ァミノ] -4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000132_0001
TLC : R f 0.43 (クロ口ホルム： メタノール =3 ： 1) ；
NMR： δ 8.88-8.82 (m, IH), 8.61-8.52 On, IH), 7.75-7.68 (in, IH), 1.61 (d, J = 15.9 Hz, IH), 7.52 (d, J = 1.5 Hz, IH), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 7.32-7.20 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, IH), 6.70 (s, IH), 6.50 (d, J = 15.9 Hz, IH), 4.88-4.75 and 4.53-4.41 (each m, each IH), 3.74-3.58 and 3.48-3.32 (each m, each IH), 2.29 and 2.25 (each s, each 3H), 1.82-1.63 (m, IH), 1.15-0.82 (m, 6H)。 実施例 2 (96)
3—メチルー 4— [2— [N—イソブチル—N— （3—ピリジルスルフォ二 ル） ァミノ] 一 4 _クロ口— 5—メチルフエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000132_0002
TLC : R f 0.36 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR(DMS0-d6) ： δ 8.65 (m, 2H), 7.94 (m， IH), 7.54 (d, J = 16.2 Hz) and 7.51 (s) total 2H, 7.43 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.38 (dd, J = 8. 1, 4.8 Hz, IH), 7.26 (s, 1H)， 7.22 (s, IH), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, IH), 6.53 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.00-4.85 (m, 2H), 3.48-3.10 (m, 2H, covered with ¾0 in DMS0-d6), 2.34 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1. 8 (m, 1H), 0.93 (m, 6H 実施例 2 (97)
3—クロロー 4一 [2 - [N—イソプチル— N_ (3—ピリジルスルフォ二 ル） ァミノ] 一 5—トリフルォロメチルフエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000133_0001
TLC： R f 0.25 (クロ口ホルム：メタノール: 0 ： 1)
MS (APCI, Neg. 20V) ： 567 (M - H)一。 実施例 2 (98)
3—メチルー 4— [6 - [N—イソプロピル一 N— (5—メチルー 2—フリ ルスルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000133_0002
T L C： R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1 ) ；
NMR(DMS0-d6) ： δ 7.79 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.90 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.30-6.20 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.30-4.20 (m, 1H), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)， 2.10-1.95 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 2 (9 9)
3—メチル _4— [6 - [N—イソプロピル一 N— (5—メチル一 2—フリ ルスルフォニル) ァミノ] インダン— 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000134_0001
TLC： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR(DMS0-d6) ： δ 7.60-7.50 On, 4H), 7.11 (s, 1H), 6.89 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.52 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.30-6.20 (m, 1H), 5.04 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.30-4.20 On, 1H), 2.87 (t， J = 7.2 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.10-1.95 (in, 2H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 2 (1 0 0)
4- [6 - [N—イソプロピル— N— (5—メチル— 2—フリルスルフォニ ル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000135_0001
TLC : R f 0.42 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR： δ 7.79 (d, J = 16.2 Hz, IH), 7.57 (d, J - 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (s, IH), 6.84 (s, 1H)， 6, 80 (d, J = 3.3 Hz, IH), 6.46 (d, J = 16.2 Hz, IH), 6.02 On, IH), 5.14-5.00 (in, 2H), 4.46 On, IH), 2.91-2.80 (m, 4H), 2.31 (s, 3H)， 2.14-2.02 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 2 (101)
3—メチルー 4一 [2— [N- (2—メチルー 2—プロぺニル) — N— (4 ーメチル— 2—チアゾリルスルフォニル) ァミノ] 一 4一クロロー 5—メチ ルフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000135_0002
T L C ： R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) ；
NMR(DMS0-d6) ： 6 7.79 (s, IH), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.57 (s, IH),
7.28 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.27 (s, IH), 7.23 (s, IH), 4.97 On, 2H), 4.77
On, IH), 4.72 (m, IH), 4.21 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.68 (s, 3H)0 実施例 2 (102)
4— [2 - [N— （2—メチルー 2—プロぺニル） 一 N— （4—メチル— 2 一チアゾリルスルフォニル) ァミノ] 一 5—トリフルォロメチルフエノキシ メチル] 桂皮酸
Figure imgf000136_0001
TLC ： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR： δ 7.80 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.50 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.77 (s， 1H), 4.72 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.77 (s， 3H)。 実施例 2 (103)
3—メチルー 4一 [2 - [N- (2—メチル— 2—プロぺニル） — N— (4 一メチル— 2—チアゾリルスルフォニル) ァミノ] -4, 5 _ジメチルフエ ノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000137_0001
TLC : R f 0.24 (塩化メチレン：メタノール = 19 : 1) ；
NMR(DMS0-d6) ： δ 7.77-7.73 (m, 2H), 7.50 (brs, IH), 7.23 (d, J = 6.9 Hz, IH), 6.99 (s, IH), 6.96 (s, IH), 487 (brs, 2H), 4.74 (brs, IH), 4.71 (brs, IH), 4.20 (brs, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.16 (d， J = 0.6 Hz, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.68 (s, 3H)。 実施例 2 (104)
3—メチルー 4一 [6 - [N—イソプロピル— N— (2—チアゾリルスルフ ォニル） ァミノ] インダン— 5—ィルォキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000137_0002
TLC： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR： δ 7.96 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.93 (s, IH), 7.89 (d, J = 3.0 Hz, IH), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.46 (d, J = 3.0 Hz, IH), 6.95 (s, IH), 6.86 (s, IH), 5.05 and 4.99 (each d, J = 13.5 Hz, each 1H)， 4.69 (sept, J = 6.6 Hz, IH), 2.94-2.79 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.16-2.02 (m, 2H), 1.18 and 1.15 (each d, J = 6.6 Hz, each 3H)。 実施例 2 (105)
3—メチルー 4一 [6 - [N—イソブチル—N— （2—チアゾリルスルフォ ニル） ァミノ] インダン _ 5—ィルォキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000138_0001
TLC： R f 0.41 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR： δ 7.93 (d， J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.02-4.64 (m, 2H), 3.81-3.43 On, 2H), 2.95-2.76 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.17-2.01 (m, 2H), 1.82-1.64 On, 1H), 1.08-0.83 (m, 6H), 実施例 2 (106)
3 _メチルー 4一 [6 - [N— -N— (4—メチルー 2一チア ゾリルスルフォニル） ァミノ] 5—ィルォキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000138_0002
TLC： R f 0.34 (塩化メチレン：メタノール = 19 ： 1) ；
NMR： δ 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.00 (brs, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.05 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 2.92-2.81 (m, 4H)， 2. 7 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.15 (d， J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 2 (107)
4- [6- [N—イソプロピル一 N— （2—チアゾリルスルフォニル） アミ ノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000139_0001
TLC： R f 0.37 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR： δ 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H)， 6.84 (s, 1H), 5.06 (d， J = 13.5 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 2.92-2.78 (m, 4H), 2.14-2.02 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 2 (1 08)
4- [6- [N—イソブチル—N— （2—チアゾリルスルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000140_0001
T L C : R f 0.35 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR： (5 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71 (d， J = 3.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.80-3.47 (m, 2H), 2.89-2.82 (m, 4H), 2.15-2.01 Cm, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.05-0.85 (m, 6H)。 実施例 2 (109)
4— [6— [N—イソプロピル _N— (4ーメチルー 2—チアゾリルスルフ ォニル） ァミノ] インダン— 5—ィルォキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000140_0002
TLC： R f 0.41 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR： δ 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d， J - 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.11-5.00 (m, 2H), 4.71 (m, 1H), 2.91-2.79 (m, 4H), 2.47 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.15-2.03 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 2 ( 1 1 0)
4一 [6— [N- -N- (4ーメチルー 2—チアゾリルスルフ ォニル） ァミノ] 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000141_0001
TLC : R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR ： δ 7.79 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.47 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.06-4.95 (m， 2H), 4.70 (m, 1H), 2.92-2.78 On, 4H), 2.46 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.16-2.01 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.14 (d, J - 6.6 Hz, 3H)。
実施例 2 (1 1 1)
3—メチル一4一 [6 - [N—イソプロピル _N— (4一メチル _ 2—チア ゾリルスルフォニル） ァミノ] インダン— 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000141_0002
TLC ： R f 0.30 (塩化メチレン：メタノール = 1 9 ： 1) ；
NMR(DMS0-d6) ： δ 12.38 (brs, 1H), 7.57 (brs, 1H), 7.56 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (brd, J = 8.1 Hz, 1H)， 7.39 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.53 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.99 (brs, 2H), 4.47 (m, 1H), 2.87 Cm, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.37 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.02 (in, 2H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 2 (112)
4一 [2 - [N—イソプロピル— N— (2—チアゾリルスルフォニル） アミ ノ] — 4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000142_0001
TLC： R f 0.57 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR： δ 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.72 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 実施例 2 (113)
4一 [2 - [N—イソプチルー N— (2—チアゾリルスルフォニル） ァミノ] —4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000143_0001
TLC : R f 0.56 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ；
NMR： (5 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.36- 7.32 (ra, 3H), 7.07 (s, 1H), 6.66 (s， 1H), 5.10-4.65 (m, 2H), 3.80-3.45 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.71 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.15-0.95 On, 6H)。 実施例 2 (114)
4- [2- [N—イソプロピル一 N_ (2—チアゾリルスルフォニル） アミ ノ] — 4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000143_0002
TLC： R f 0.56 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR： δ 7.86 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.46 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.71 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H)„ 実施例 2 (115)
4- [2- [N—イソブチル— N— (2—チアゾリルスルフォニル) ァミノ] -4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000144_0001
TLC： R f 0.58 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR： δ 7.79 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (s， 1H), 6.67 (s, 1H), 6.47 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.00-4.62 (m, 2H), 3.80-3.45 On, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.70 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 1.10-0.96 (m, 6H)。 実施例 2 (116)
4一 [6 - [N—イソプロピル一 N— (2—チアゾリルスルフォニル） アミ ノ] インダン— 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000144_0002
TLC： R f 0.39 (クロ口ホルム：メタノール =10 : 1) NMR： δ 7.87 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.48 (d, J = 15.9 Hz, 1H)， 5.01 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.70 On, 1H), 2.91-2.79 (m, 4H), 2.14-2.01 On, 2H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 2 (117)
4一 [6— [N_イソプチルー N— (2—チアゾリルスルフォニル） ァミノ] インダン— 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000145_0001
T L C： R f 0.40 (クロ口ホルム：メ夕ノ一ル = 10 ： 1) ；
NMR： δ 7.80 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.69 (d， J = 3.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d， J = 3.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H)， 6.75 (s, 1H), 6.48 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.78-3.46 On, 2H), 2.90-2.80 On, 4H), 2.1 -2.01 (m, 2H), 1.72 (in, 1H), 1.02-0.83 (m, 6H)。 実施例 2 (1 18)
3—メチルー 4一 [2- [N—イソプロピル一 N— (2—チアゾリルスルフ ォニル） ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000146_0001
TLC : R f 0.27 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ；
NMR： δ 8.00-7.90 (m, 2H), 7.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H)， 7.55 (d, J - 7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.85 and 6.77 (each s, each 1H), 5.09-4.92 On, 2H), 4.78-4.62 (m， 1H), 2.39 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.19 and 1.15 (each d, J = 6.6 Hz, each 3H)。 実施例 2 (119)
3—メチルー 4一 [2 - [N—イソブチルー N— (2—チアゾリルスルフォ ニル） ァミノ] —4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000146_0002
TLC ： R f 0.27 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR： 6 7.95-7.89 (m, 2H), 7.70 and 7.34 (each d, J = 3.3 Hz, each 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.06 and 6.69 (each s， each 1H), 5.00-4.68 (m, 2H), 3.78-3.48 (in, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), L 80-1.65 (m, 1H), 1.08-0.82 (m, 6H)。 実施例 2 (120)
3—メチルー 4一 [2 - [N—イソプロピル一 N— (2—チアゾリルスルフ ォニル） ァミノ] 一 4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000147_0001
TLC : R f 0.25 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ；
NMR： 6 7.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.52-7.32 (111， 4H), 6.83 and 6.79 (each s, each 1H), 6.46 (d, J こ 16.2 Hz, 1H), 5.05-4.87 (m, 2H), 4.75-4.62 (m， 1H), 2.36 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.17 and 1.13 (each d, J = 6.6 Hz, each 3H)。 実施例 2 (12 1)
3—メチルー 4一 [2— [N_イソブチルー N— (2—チアゾリルスルフォ ニル） ァミノ] -4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000147_0002
TLC： R f 0.25 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1 ) ；
NMR： δ 7.76 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.34 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.05 and 6.70 (each s, each 1H), 6.47 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.95-4.62 On, 2H), 3.75-3.48 (m, 2H), 2.31 (s, 3H)， 2.24 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.78-1.62 (m, 1H)， 1.78—1.62 (ffl, 6H)。 実施例 2 (122)
3—メチルー 4一 [6- [N—イソプロピル一 N— (2—チアゾリルスルフ ォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000148_0001
TLC： R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR： δ 7.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (s， 1H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.46 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.02 and 4.95 (each d, J = 12.9 Hz, each 1H), 4.68 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 2.94-2.78 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.16-2.02 (m, 2H), 1.17 and 1.14 (each d, J = 6.6 Hz, each 3H)。 実施例 2 (123)
3—メチルー 4一 [6 - [N—イソブチルー N— (2—チアゾリルスルフォ ニル） ァミノ] インダン— 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000149_0001
TLC : R f 0.39 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ；
NM (DMS0-d6) ： δ 7.98 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (s， 1H), 7.00 (s, 1H), 6.54 (d, 】 = 16.2 Hz, 1H), 5.04-4.66 (m, 2H), 3.57-3.37 (m, 2H), 2.93-2.68 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.11-1.93 (m, 2H), 1.64-1. 6 (m, 1H), 0.94-0.74 (m, 6H)。 実施例 2 (1 24)
4- [3— [N—イソブチル一 N— (5—メチルー 2—フリルスルフォニル） ァミノ] — 2—ナフチルォキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000149_0002
TLC： R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノール- 9 : 1) ；
NMR(CD30D) ： <5 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.82-7.75 On, 3H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51-7.35 (m, 3H), 6.71 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.05 (m, 1H)， 5.42-4.95 (br, 2H), 3.62 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.79-1.61 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。 参考例 4
N— [4， 5—ジメチル— 2— (2—メチル一4一シァノフエニルメチルォ キシ） フエニル] 一 N—イソブチルー (5—メチル— 2—フリル） スルフォ ニルアミド
Figure imgf000150_0001
アルゴン雰囲気下、 3—メチル—4一 [2 - [N—イソブチル _N— (5 一メチル—2 _フリルスルフォニル) ァミノ] —4, 5ージメチルフエノキ シメチル] 安息香酸 （178mg；実施例 2で合成した。 ） の塩化メチレン (1.5mL) 溶液を 0°Cに冷却し、 シユウ酸クロライド （48 xL) および触 媒量の N, N—ジメチルホルムアミドを加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応 液を減圧濃縮し、 トルエンで共沸した。 残留物をアルゴン雰囲気下、 塩化メ チレン （1.5mL) に溶解し、 に冷却し、 アンモニア水（lmL、 28 ) を加え、 5分間撹拌した。 反応液に水および酢酸ェチルを加え、 有機層を洗 浄し、 乾燥し、減圧濃縮した。残留物をアルゴン雰囲気下、塩化メチレン（1. 5mL) に溶解し、 0°Cに冷却し、 ピリジン （0.18mL) およびトリフルォ ロメタンスルフォン酸無水物 （0.12mL) を加え、 50分間撹拌した。 反応 液に水、 次いで酢酸ェチルを加えた。 有機層を洗浄し、 乾燥し、 減圧濃縮し た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン—酢酸ェチル） で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （149mg) を得た。
TLC： R f 0.74 (n—へキサン：酢酸ェチル - 1 : 1) 。 実施例 3
N— [4, 5—ジメチルー 2— [2—メチルー 4一 (5—テトラゾリル) フ ェニルメチルォキシ] フエニル] 一 N—イソブチル一 （5—メチルー 2—フ リル） スルフォニルアミド
Figure imgf000151_0001
N— [4, 5—ジメチル一 2— （2—メチルー 4一シァノフエニルメチル ォキシ） フエニル] 一 N—イソプチルー (5—メチルー 2—フリル) スルフ ォニルアミド (79mg；参考例 4で合成した。 ) 、 アジ化卜リメチルスズ (43mg) を加え、 7時間加熱還流し、 さらに、 室温で一晩撹拌した。 反 応液にメタノール （3mL) および 2N塩酸 (2mL) を加え、 2時間撹拌 した。 反応液に水、 次いで酢酸ェチルを加えた。 有機層を洗浄後乾燥し、 減 圧濃縮した。 残渣をへキサン一酢酸ェチルで洗浄し、 下記物性値を有する標 題化合物 （8 lmg) を得た。
TLC： R f 0.52 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 8 ： 2 ： 0. 2) ； MS (FAB, Pos. )： 510 ( + H)+ 実施例 3 (1) 〜実施例 3 (38)
参考例 1〜参考例 3および実施例 3と同様に操作して、 以下の物性値を有す る化合物を得た。 実施例 3 (1)
N— [4一クロロー 5—メチルー 2— [2—メチルー 4一 (5—テ卜ラゾリ ル） フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N—イソブチル― (5—メチルー 2—フリル） スルフォニルアミド
Figure imgf000152_0001
TLC： R f 0.40 (塩化メチレン：メタノール = 10 ： 1)
MS (FAB, Pos.) ： 530 (M)+。 実施例 3 (2)
N- [4， 5—ジメチルー 2— [ 2—メチル—4 (5—テトラゾリル） フ ェニルメチルォキシ] フエニル] 一 N- 一 （5—メチルー 2一 フリル） スルフォニルアミド
Figure imgf000152_0002
TLC： R f 0.52 (クロ口ホルム：メタノール：水 =8 ： 2 ： 0. 2) ； MS (FAB, Pos.) ： 496 (M + H)+。 実施例 3 (3)
N— [4—クロ口一 5—メチルー 2一 [4- (5—テトラゾリル） フエニル メチルォキシ] フエニル] — N— 一 (5—メチルー 2—フリル） スルフォニルアミド
Figure imgf000153_0001
TLC： R f 0.39 (クロ口ホルム：メタノール：水 =8 ： 2 ： 0. 2) ； NMR： δ 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.80 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.01 (m, 1H), 5.15-4.80 (br, 2H), 3.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.64 (m, 1H)， 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。 実施例 3 (4)
N— [4, 5—ジメチルー 2— [4一 （5—テトラゾリル） フエニルメチル ォキシ] フエニル] 一 N— ^ fゾプロピル一 （5—メチルー 2—フリル） スル フォニルアミド
Figure imgf000154_0001
TLC : R f 0.41 (クロ口ホルム：メタノール：水 =8 : 2 : 0. 2) ； NMR(DMS0-d6) ： <5 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H)， 6.91 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.29-6.23 (in, 1H)， 5.18 and 5.12 (each d， J = 13.5 Hz, each 1H), 4.30 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.02 and 1.00 (each d, J = 6.6 Hz, each 3H)。 実施例 3 (5)
N - [4， 5—ジメチルー 2 [4- (5—テトラゾリル） フエニルメチル ォキシ] フエニル] —N- - (5—メチル— 2—フリル） スルフ ォニルアミド
Figure imgf000154_0002
TLC ： R f 0.37 (クロ口ホルム：メタノール：水 =8 ： 2 ： 0. 2) ； NMR (DMS0-d6) ： δ 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.82 (d, J = 3.3 Hz, 1H)， 6.19-6.13 (m, 1H), 5.28-4.82 (m, 2H), 3.38 (d, J - 6.9 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 1.64-1. 4 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 3 (6)
N— [4—トリフルォロメチル— 2— [4- (5—テ フエニル メチルォキシ] フエニル] 一 N—イソプチルー 2- ニル 7ミド
Figure imgf000155_0001
TL C： R f 0.46 (クロ口ホルム：メタノール：水 =8 ： 2 ： 0. 2) ； NMR： δ 8.09 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.49- 7. 4 (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.01 (br, 2H), 3.63 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.67 On, 1H), 0.97 (d, J = 7.2 Hz, 6H)0 実施例 3 (7)
N- [4—トリフルォロメチルー 2 _ [4— （5—テトラゾリル） フエニル メチルォキシ] フエニル] 一 N—イソプロピル一 2—チアゾリルスルフォ二 ルアミド
Figure imgf000156_0001
TLC : R f 0.31 (クロ口ホルム：メタノール：水 =8 ： 2 ： 0. 2) ； NMR： δ 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.36-7.20 (in, 3H), 5.17 and 5.13 (each d, J = 12.0 Hz, each 1H), 4.68 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 1.15 and 1.14 (each d, J = 6.6 Hz, each 3H)。 実施例 3 (8)
N— [4—トリフルォロメチル _ 2— [4— (5—テトラゾリル） フエニル メチルォキシ] フエニル] 一 N—イソプチルー （4一メチル _ 2—チアゾリ ル） スルフォニルアミド
Figure imgf000156_0002
TLC ： R f 0.31 (クロ口ホルム：メタノール：水 =8 ： 2 ： 0. 2) ； NMR： 6 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, lfi), 7.37 (d, 8.1 Hz, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.16 (s, 1H)， 6.99 (s, 1H), 4.95 (br, 2H), 3.56 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.59 (sep, J = 6.6 Hz, 1H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H) , 実施例 3 (9)
N— [4一トリフルォロメチルー 2 [4一 (5—テトラゾリル) フエニル メチルォキシ] フエニル] 一 N- - (4ーメチルー 2—チアゾ リル） スルフォニルアミド
Figure imgf000157_0001
TLC： R f 0.42 (クロ口ホルム：メタノール：水 =8 ： 2 ： 0. 2) ； NMR： δ 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24- 7.16 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 5.10-4.92 (m, 2H), 4.57 (quin, J = 6.6 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.02 (d， J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 3 (10) -
N— [4一クロ口— 5—メチルー 2— [2—メチルー 4 (5—テ卜ラゾリ ル） フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N- ' 一 （4ーメチルー 2—チアゾリル） スルフォニルアミド
Figure imgf000158_0001
TLC : R f 0.24 (塩化メチレン：メタノール = 10 : 1)
MS (FAB, Pos. ) ： 547 (M)+。 実施例 3 (11)
N— [4—クロ口 _ 5—メチル _ 2 [4一 （5—テトラゾリル） フエニル メチルォキシ] フエニル] 一 N- - (4—メチルー 2—チアゾ リル） スルフォニルアミド
Figure imgf000158_0002
TLC： R f 0.24 (塩化メチレン：メタノール = 10 ： 1)
MS (FAB, Pos. ) ： 533 (M)+。 実施例 3 (12)
N— [4一トリフルォロメチル— 2— [2—メチル—4 (5- ル） フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N— ' " ― (4—メチル 一 2—チアゾリル） スルフォニルアミド
[ つ
Figure imgf000159_0001
TLC : R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノール：水 =8 : 2 : 0. 2) ； NMR： δ 7.91 (s， 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d， J = 7.8 Hz, 1H), 7.33-7.20 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.65 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.43 (s， 3H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 3 (13)
N— [4一トリフルォロメチルー 2— [2—メチルー 4一 （5—テトラゾリ ル） フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N— ^ ノブチル-- (4—メチルー 2—チアゾリル） スルフォニルアミド
Figure imgf000159_0002
TLC： R f 0.34 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 8 ： 2 ： 0. 2) ； NMR： δ 7.97 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.34-7.18 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 5.12-4.84 (m, 2H), 3.59 (d, J - 7.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.74-1.58 (1, 1H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 3 (14)
N— [4， 5—ジメチル— 2— [2—メチルー 4一 (5—テトラゾリル) フ ェニルメチルォキシ] フエニル] —N—イソブチル一 （4—メチル—2—チ ァゾリル） スルフォニルアミド
Figure imgf000160_0001
TLC： R f 0.46 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 8 ： 2 ： 0. 2) ； MS (FAB, Pos. ) ： 527 (M + H)+。 実施例 3 (15)
N- [4, 5—ジメチル一 2— [2—メチルー 4— (5—テトラゾリル） フ ェニルメチルォキシ] フエニル] —N—イソプロピル一 （4—メチルー 2— チアゾリル） スルフォニルアミド
Figure imgf000160_0002
TLC： R f 0.52 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 8 ： 2 ： 0. 2) MS (FAB, Pos. ) ： 513 (M + H)+。 実施例 3 (16)
N— [4, 5—ジメチルー 2— [4一 （5—テトラゾリル） フエニルメチル ォキシ] フエニル] 一 N—イソプロピル一 （4ーメチルー 2—チアゾリル） スルフォニルアミド
Figure imgf000161_0001
TLC ： R f 0.29 (クロ口ホルム：メタノ一ル = 5 ： 1) ；
MS (APCI, Neg. 20V) ： 497 (M - H)一。 実施例 3 (17)
N— [4， 5—ジメチル一2— [4— （5—テトラゾリル） フエニルメチル 才キシ] フエニル] —N—イソブチルー （4—メチルー 2—チアゾリル） ス ルフォニルアミド
Figure imgf000161_0002
TLC : R f 0.26 (クロ口ホルム：メタノール =5 : 1) ；
MS (APCI, Neg. 20V) ： 511 (M _ H) -。 実施例 3 (18)
N— [4一クロロー 5—メチルー 2 _ [4— （5—テトラゾリル） フエニル メチルォキシ] フエニル] 一 N—イソプロピル一 (4—メチルー 2—チアゾ リル） スルフォニルアミド
Figure imgf000162_0001
TLC ： R f 0.31 (クロ口ホルム：メタノール：水 =8 ： 2 ： 0. 2) ； NMR： δ 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 5.03 and 4.95 (each d, J = 12.6 Hz, each 1H), 4.65 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.13 and 1.12 (each d, J = 6.6 Hz, each 3H)。 実施例 3 (19)
N— [4—クロ口一 5—メチルー 2— [4一 （5—テトラゾリル） フエニル メチルォキシ] フエニル] 一 N—イソプチルー （4一メチル—2—チアゾリ ル） スルフォニルアミド
Figure imgf000163_0001
TLC : R f 0.29 (クロ口ホルム：メタノール：水 =8 : 2 : 0. 2) ； NMR(DMS0-d6) ： δ 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), .7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.25-4.73 (m, 2H), 3.62-3.40 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.66-1.50 (ra, 1H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 3 (20)
N— [4, 5—ジメチルー 2— [2—メ卜キシ _ 4一 (5—テ
フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N—イソプロピル一 (4—メチルー 2 一チアゾリル) スルフォニルアミド
Figure imgf000163_0002
TLC： R f 0.31 (クロ口ホルム：メタノール = 5 ： 1) ；
NMR(CDC13 + 1 drop of CD30D) ： δ 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.09 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.46 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.25 (s， 3H), 2.16 (s, 3H), 1.15 (d， J = 6.6 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 3 (2 1)
N— [4一トリフルォロメチル— 2— [4— (5—テトラゾリル) フエニル メチルォキシ] フエニル] — N rソプロピル— 3—ピリジルスルフォニル アミド
Figure imgf000164_0001
T L C： R f 0.47 (クロ口ホルム：メタノール =3 ： 1) ；
NMR(DMS0-d6) ： δ 8.91 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 4.5, 1.8 Hz, 1H), 8.14 (ddd, J = 8.4, 2.4， 1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (ddd, J - 8. , 4.5, 0.6 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 5.28 (d, J - 12.3 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.45-4.25 On, 1H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 3 (2 2)
N— [4—トリフルォロメチルー 2— [4- (5 テトラゾリル) フエニル メチルォキシ] フエニル] —N—イソブチル一 3 ピリジルスルフォニルァ ミド
Figure imgf000165_0001
T L C : R f 0.47 (クロ口ホルム：メタノール =3 ： 1) ；
NMR： δ 8.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (dt， J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.19 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.95 (brs, 1H), 4.77 (brs, 1H), 3.56 (brs, 1H), 3.40 (brs, 1H), 1.70-1.60 On, 1H), 0.94 (brs, 6H)。 実施例 3 (23)
N— [4—トリフルォロメチル一 2— [4- (5—テトラゾリル) フエニル メチルォキシ] フエニル] 一 N—イソプロピル一 2—ピリジルスルフォニル アミド
Figure imgf000165_0002
T L C： R f 0.47 (クロ口ホルム：メタノール =3 : 1) ；
NMR： 6 8.69 (d, J = 4· 8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92- 7.76 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46-7.38 On, 1H), 7.30-7.26 (m, 3H), 5.08 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.01 (d, 12.0 Hz, 1H)， 4.75-4.55 (m, 1H), 1.11 (d, I = 7.5 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 7.5 Hz, 3H)。 実施例 3 (24)
N— [4一トリフルォロメチルー 2一 [4- (5—テ卜ラゾリル) フエニル メチルォキシ] フエニル] 一 N—イソプチルー 2—ピリジルスルフォニルァ ミド
Figure imgf000166_0001
TLC : R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノール =3 : 1) ；
NMR： (5 8.60-8.45 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80-7.70 (m, 2H)， 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = .8.4 Hz, 2H), 7.38-7.31 On, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.91 (brs, 2H), 3.63 (brd, J = 6.3 Hz, 2H), 1.70-1.55 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 6H)0 実施例 3 (25)
N— [4一トリフルォロメチルー 2— [2—メチル—4一 （5—テトラゾリ ル） フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N—イソプロピル一 2—ピリジル スルフォニルアミド
Figure imgf000167_0001
TLC : R f 0.24 (クロ口ホルム：メタノール =3 : 1) ；
NMR： δ 8.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.92-7.75 (m, 4H), 7.58 (d, J = 7.8
Hz, 1H), 7.48-7.39 (m, 1H), 7.31-7.18 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 4.72-4.58 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), L 11 and 1.09 (each d, J = 6.6 Hz, each 3H)。 実施例 3 (26)
N— [4, 5一ジメチルー 2— [2 _メチルー 4一 (5—テトラゾリル） フ ェニルメチルォキシ] フエニル] 一 N—イソブチル-一 2—ピリジルスルフォ ニルアミド
Figure imgf000167_0002
TLC： R f 0.40 (クロ口ホルム： メタノール：水 =8： 2： 0. 2) ； MS (FAB, Pos.)： 507 (M + H)+。 実施例 3 (27)
N— [4, 5—ジメチルー 2— [2—メチルー 4一 （5—テトラゾリル） フ ェニルメチルォキシ] フエニル] —N—イソブチル—3
ニルアミド
Figure imgf000168_0001
T L C ： R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノール：水 =8 : 2 : 0. 2) MS (FAB, Pos. ) ： 507 (M + H)+。 実施例 3 (28)
N— [4—クロ口一 5 _メチル一 2 [4— (5—テ卜ラゾリル） フエニル メチルォキシ] フエニル] 一 N- 一 3 _ピリジルスルフォニルァ Sド
Figure imgf000168_0002
TLC ： R f 0.28 (クロ口ホルム：メタノール：水 =8 ： 2 ： 0. 2) ； NMR (DMS0-d6) ： δ 8.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H)， 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.98—7.92 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 8.1, .8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.17- 4.68 (m, 2H), 3.46—3.16 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.60-1.42 (m, 1H),
Figure imgf000169_0001
実施例 3 (29)
N— [4， 5—ジメチルー 2— [2—クロ口一 4— (5—テトラゾリル) フ ェニルメチルォキシ] フエニル] -N一^ rソブチルー 2—ピリジルスルフォ ニルアミド
Figure imgf000169_0002
TLC : R f 0.22 (クロ口ホルム：メタノール：水 =40 : 1 0 : 1) ； NMR： δ 8.52 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 7.79 (dt, J - 1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.63 (s, 1H)， 4.90 (br， 1H), 4.64 (br, 1H), 3.67 (br, 1H), 3.57 (br, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.80-1.60 On, 1H), 0.91 (br, 6H)。 実施例 3 (3 0)
N— [4, 5—ジメチルー 2— [2—クロ口一 4 (5—テトラゾリル) フ ェニルメチルォキシ〕 フエニル] 一 N— . - 3—ピリジルスルフ ォニルアミド
Figure imgf000170_0001
TLC : R f 0.22 (クロ口ホルム：メタノール：水 =40 : 10 : 1) ； NMR ： δ 9.11 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.61 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.20-8.10 Cm, 2H), 7.88 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, IH), 7.42 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, IH), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.01 (s, IH), 6.79 (s, IH), 4.96 (d, J = 13.5 Hz, IH), 4.93 (d， J = 13.5 Hz, IH), 4.60-4.45 (m, IH), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.25 (d， J = 6.6 Hz, 3H), 1.11 (d， J - 6.6 Hz, 3H)。 実施例 3 (3 1)
N— [4, 5—ジメチルー 2一 [2—クロロー 4_ (5—テトラゾリル) フ ェニルメチルォキシ] フエニル] -N rソプチルー 3—ピリジルスルフォ ニルアミド
Figure imgf000170_0002
TLC ： R f 0.22 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 40 ： 10 ： 1 ) ； NMR ： δ 8.97 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.55-8.45 (m, IH), 8.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 7.83 (dt, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.31
(dd, J = 8.1, .8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75
(s， 1H), 4.89 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.70- 3.60 (m, 1H), 3.45-3.30 On, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.80-1.60
(ffl, 1H)， J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 3 (3 2)
N— [4, 5 _ジメチルー 2— [4一 (5—テトラゾリル) フエニルメチル ォキシ] フエニル] 一 N—イソプロピル一 2—ピリジルスルフォニルアミド
Figure imgf000171_0001
TLC： R f 0.23 (クロ口ホルム：メタノール = 5 ： 1) ；
MS (APCI, Neg. 20V) ： 477 (M - H) -。 実施例 3 (3 3)
N— [4， 5一ジメチルー 2— [4- (5—テトラゾリル) フエニルメチル ォキシ] フエニル] —N—イソブチル— 2—ピリジルスルフォニルアミド
Figure imgf000172_0001
TLC : R f 0.23 (クロ口ホルム：メタノール = 5 : 1) ；
MS (APCI, Neg. 20V) ： 491 (M - H)"0 実施例 3 (34)
N— [4, 5—ジメチル— 2— [4 - (5—テトラゾリル) フエニルメチル ォキシ] フエニル] —N—イソブチル—3—ピリジルスルフォニルアミド
Figure imgf000172_0002
TLC： R f 0.23 (クロ口ホルム：メタノール = 5 ： 1)
MS (APCI, Neg. 20V) ： 491 (M - H)一。 実施例 3 (35)
N— [4—クロ口 _ 5—メチルー 2— [2—メチルー 4一 (5- ル） フエニルメチルォキシ] フエニル] —N—イソプロピル一 2—ピリジル スルフォニルアミド
Figure imgf000173_0001
TLC : R f 0.30 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 8 ： 2 ： 0. 2) ； NMR(DMS0-d6) ： δ 8.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.98—7.88 On, 2H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.04 (s， 1H), 5.10 (ABd, J = 13.2 Hz) and 5.04 (ABd, J = 13.2 Hz) total 2H, 4.49 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.02 (d, J = 6.9 Hz) and 0.99 (d, J = 6.9 Hz) total 6H。 実施例 3 (36)
N— [4一クロ口— 5—メチル _ 2— [2 _メチルー 4 (5—テトラゾリ ル） フエニルメチルォキシ] フエニル] -N- ' - 2—ピリジルス ルフォニルアミド
Figure imgf000173_0002
TL C : R f 0.26 (クロ口ホルム：メタノール：水 =8 : 2 : 0. 2) ； NMR(DMS0-d6) ： δ 8.48 (m, 1H), 7.93-7.85 (m) and 7.90 (dd, J - 7.8, 1.8 Hz) total 2H, 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 7.8, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.29 (s) and 7.27 (d, J = 7.8 Hz) total 2H, 7.20 (s, 1H), 4.92 (m, 2H), 3. 7 (in, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.23
(s, 3H), 1.50 (m, 1H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
実施例 3 (37)
N- [4, 5—ジメチル一 2— [2—メトキシー 4— (5 _テトラゾリル) フエニルメチルォキシ] フエニル] —N—イソブチルー 2—ピリジルスルフ ォニルアミド
Figure imgf000174_0001
TLC : R f 0.23 (塩化メチレン：メタノール = 10 : 1)
MS (FAB, Pos. ) ： 523 (M + H)+„ 実施例 3 (38)
N— [4， 5—ジメチルー 2— [2—メトキシ一 4一 （5—テ
フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N—イソプロピル一 2—ピリジ レスル フォニルアミド
Figure imgf000175_0001
TLC : R f 0.23 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ； 参考例 5
N— [4, 5—ジメチルー 2— [2—メチル—4— (N—ヒドロキシアミジ ノ） フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N—イソプチルー (5—メチルー 2—フリル） スルフォニルアミド
Figure imgf000175_0002
N— [4， 5_ジメチルー 2— （2—メチル一4—シァノフエニルメチル ォキシ） フエニル] — N Γソブチル— （5—メチル—2—フリル） スルフ ォニルアミド （70mg ；参考例 4で合成した。 ） のエタノール （2mL) 溶液に室温で、 トリェチルァミン （42 L) およびヒドロキシルァミン塩 酸塩 （2 Img) を加え、 5時間還流した。 反応終了後、 反応液に水および 酢酸ェチルを加えた。 有機層を洗浄し、 乾燥し、 減圧濃縮し、 下記の物性値 を有する標題化合物 （80mg) を得た。 TLC： R f 0.38 (n—へキサン：酢酸ェチル =2 ： 3) 。 実施例 4
N— [4, 5—ジメチル一 2— [2—メチルー 4— (5—ォキソ _ 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル) フエニルメチルォキシ] フエニル] — N 一イソプチルー (5—メチル—2—フリル） スルフ才ニルアミド
Figure imgf000176_0001
N— [4, 5—ジメチルー 2— [2—メチル—4— (N—ヒドロキシアミ ジノ） フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N—イソプチルー (5—メチル —2—フリル） スルフォニルアミド （78mg；参考例 5で合成した。 ） の N, N—ジメチルホルムアミド （lmL) 溶液に、 0 でピリジン （16 /£ L) およびクロ口ギ酸ー 2—ェチルへキシル （3 0 L) を加え、 1時間撹 拌した。 反応終了後、 反応液に水および酢酸ェチルを加えた。 有機層を洗浄 し、 乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物にキシレン （2mL) を加え、 1401： で 6時間還流した。 反応終了後、 反応液を減圧濃縮した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル） で精製し、 下記物性 値を有する標題化合物 （42mg) を得た。
TLC： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノール = 19 ： 1) ；
NMR： δ 10.69 (br, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 (s， 1H), 6.78 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.00 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.94 (br, 2H), 3.46 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.24 (s， 3H), 2.19 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.70-1.55 (m， 1H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 4 (1) 〜実施例 4 (22)
参考例 1〜参考例 5および実施例 4と同様に操作して、 以下の物性値を有す る化合物を得た。
実施例 4 (1)
N— [4一クロロー 5—メチル一2— [4- (5—ォキソ一 1， 2， 4一才 キサジァゾ一ルー 3—ィル） フエニルメチルォキシ] フエニル] — N—イソ プロピル一 （5 _メチル— 2—フリル） スルフォニルアミド
Figure imgf000177_0001
T L C： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール = 19 ： 1) ；
NMR： δ 10.81 (br, 1H), 7, 79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.84 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.10- 6.00 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.55-4.35 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 4 (2)
N— [4—クロ口— 5—メチル一 2— [4一 （5—ォキソ一 1, 2, 4—ォ キサジァゾールー 3—ィル） フエニルメチルォキシ] フエニル] — N— ^ fソ プチルー (5—メチルー 2 --フリル) スルフォニルアミド
Figure imgf000178_0001
TLC： R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノール = 19 ： 1) ；
NMR： δ 11.01 (br， 1H)， 7.80 (d, J - 8.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.78 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.05- 5.95 (m, 1H), 5.02 (br, 2H), 3.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.70-1.55 (m, 1H)， 0.90 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
実施例 4 (3)
N— [4, 5—ジメチルー 2— [2—メチルー 4一 （5—ォキソ _ 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） フエニルメチルォキシ] フエニル] —N 一イソプロピル一 (5—メチルー 2—フリル) スルフォニルアミド
Figure imgf000178_0002
TLC： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノール = 19 ： 1) ；
NMR： 6 10.34 (br, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 6.86 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.74 (s, 1H)， 6.10-6.05 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.50-4.40 On, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3H)0 実施例 4 (4)
N— [4, 5—ジメチルー 2— [4— (5—ォキソ一 1， 2, 4—ォキサジ ァゾールー 3—ィル） フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N—イソブチル 一 （5—メチルー 2—フリル） スルフォニルアミド
Figure imgf000179_0001
TLC： R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR： δ 11.10-10.50 (br, 1H, NH), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H)， 6.78 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.01-5.98 (m, 1H), 5.15-4.85 (m, 2H), 3.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.73-1.60 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。 実施例 4 (5)
N- [4， 5—ジメチル— 2— [2—メトキシー 4— (5—ォキソ一 1， 2， 4一ォキサジァゾール— 3—ィル) フエ二ルメチルォキシ]' フエニル] — N 一^ Γソブチルー (5—メチルー 2—フリル) スルフォニルアミド
Figure imgf000180_0001
TLC : R f 0.46 (塩化メチレン：メタノール = 10 : 1)
MS (FAB, Pos. ) ： 542 (M I H)+。 実施例 4 (6)
N— [4, 5—ジメチルー 2— [2—メトキシ一 4— (5—ォキソ一 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル) フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N 一^ fソプロピル一 (5—メチルー 2—フリル) スルフォニルアミド
Figure imgf000180_0002
T L C： R f 0.44 (塩ィ匕メチレン：メタノール = 19 ： 1) ；
NMR： δ 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.11 (dd, J = 3.3, 0.6 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 14.7 Hz, 1H)， 4.49 (in, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 実施例 4 (7)
N— [4一トリフルォロメチルー 2 - [4 - (5一才キソ— 1， 2, 4一才 キサジァゾールー 3—^ rル） フエニルメチルォキシ] フエニル] — N—イソ プロピル一 2—チアゾリルスルフォニルアミド
Figure imgf000181_0001
TLC： R f 0.23 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR： δ 7.96 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d,
J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 3.3 Hz, 1H)， 7.34-7.22 (i, 3H)， 5.19 (s，
2H), 4.68 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 1.15 and 1.14 (each d, J = 6.6 Hz, each
3H)。 実施例 4 (8)
N— [4—トリフルォロメチルー 2— [4- (5 _ォキソ一 1， 2, 4—ォ キサジァゾ一ルー 3—ィル） フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N—イソ プロピル一 （4一メチル—2—チアゾリル） スルフォニルアミド
Figure imgf000181_0002
TLC : R f 0.60 (クロ口ホルム：メタノール：水 =8 : 2 : 0. 2) ； NMR： δ 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32- 7.24 (ra, 3H), 7.11 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.68 (quin, J = 6.6 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 4 (9)
N— [4_トリフルォロメチルー 2— [4- (5—ォキソ一 1， 2， 4—ォ キサジァゾールー 3—ィル） フエニルメチルォキシ] フエニル] — N一^ fソ プチルー ( 4—メチル _ 2—チアゾリル) スルフォニルアミド
Figure imgf000182_0001
TLC： R f 0.60 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 8 ： 2 ： 0. 2) ； NMR： δ 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 5.05 (br， 2H), 3.60 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.38 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 1.66 (sep, J = 6.9 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。 実施例 4 (10)
N- [4一クロ口一 5—メチル一2— [4 - (5ーォキソ— 1, 2, 4—ォ キサジァゾ一ルー 3—ィル） フエニルメチルォキシ] フエニル] — N一^ rソ プチルー (4ーメチルー 2 _チアゾリル) スルフォニルアミド
Figure imgf000183_0001
TLC : R f 0.37 (クロ口ホルム： メタノール = 19 : 1) ；
NMR： δ 10.89 (br, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.99 (br, 1H)， 4.87 (br, 1H), 3.57 (br, 2H), 2.36 (s， 3H)， 2.27 (s, 3H), 1.80—1.60 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 4 (11)
N- [4—クロ口— 5—メチル一2— [2—メチル—4一 (5 _才キソ一 1 : 2, 4—ォキサジァゾ一ル— 3—ィル) フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N—イソブチルー (4ーメチル— 2—チアゾリル) スルフォニルアミド
Figure imgf000183_0002
TLC： R f 0.43 (酢酸ェチル） ；
NMR(DMS0-d6) ： δ 7.67 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.06 (brs, 1H), 4.87 (brs, 1H), 3.45 (brs, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.70-1.50 Cm, 1H), 0.86 (brd, J = 6.3 Hz, 6H)。
実施例 4 (12)
N— [4， 5—ジメチル— 2— [2—メチル—4一 (5—ォキソ— 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N 一イソプロピル一 (4一メチル—2—チアゾリル） スルフォニルアミド
Figure imgf000184_0001
T L C： R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノール = 19 ： 1) ；
NMR： (5 10.56 (br, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 7.62 (s, 1H), 7.57
(dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.98
(s, 2H), 4.75-4.60 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (s， 3H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 4 (13)
N- [4, 5—ジメチルー 2— [2—メチル—4一 （5—ォキソ一 1， 2，
4—ォキサジァゾ一ルー 3 _ィル) フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N 一イソプチルー (4一メチル—2—チアゾリル） スルフォニルアミド
Figure imgf000185_0001
TLC : R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノール = 19 : 1) ；
NM ： δ 10.95 (br, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (d， J = 8.1 Hz, 1H), τ 03 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.91 (br, 1H)， 4.82 (br, 1H), 3.57 (br, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (s， 3H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.80-1.60 On, 1H), 0.93 (br, 6H)。 実施例 4 (14)
N— [4， 5—ジメチルー 2— [4- (5—才キソ— 1， 2, 4一才キサジ ァゾールー 3—ィル） フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N—イソプロピ ルー （4—メチルー 2—チアゾリル） スルフォニルアミド
Figure imgf000185_0002
TLC ： R f 0.42 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR： δ 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.05 (d, J = 12.9 Hz, 1H)，
5.00 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.68 (m, 1H)， 2.49 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 4 (1 5)
N— [4, 5—ジメチル— 2— [4一 （5—ォキソ一 1， 2, 4ーォキサジ ァゾ一ルー 3 _ィル) フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N—イソブチル 一 （4—メチルー 2—チアゾリル） スルフォニルアミド
Figure imgf000186_0001
TLC： R f 0.39 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR： δ 7.78 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H)， 6.97 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.68 (s， 1H), 5.12-4.68 (m, 2H), 3.73-3.42 (m, 2H), 2.35 (d, J = 0· 9 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.03-0.86 (m, 6H)。 実施例 4 (16)
N— [4， 5—ジメチル一 2— [2—メトキシー 4一 （5—ォキソ一1, 2, 4 _ォキサジァゾ一ルー 3—ィル) フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N 一イソプロピル一 (4ーメチル— 2—チアゾリル) スルフォニルアミド 。 M
TLC : R f 0.37 (塩化メチレン：メタノール = 19 : 1) ；
NMR： δ 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.08 (brs, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.76 (s, 1H)， 5.02 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.49 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 実施例 4 (1 7)
N- [4一トリフルォロメチルー 2— [4- (5—ォキソ一 1, 2， 4ーチ アジアゾール— 3—ィル) フエニルメチルォキシ] フエニル] —N—イソプ 口ピル— 2—チアゾリルスルフォニルアミド
Figure imgf000187_0001
TL C： R f 0.44 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR： δ 11. 1 (brs, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.34-7.20 (m, 3H), 5.16 (s, 2H)， 4.69 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 4 (1 8)
N— [4一トリフルォロメチル一 2— [4- (5—ォキソ一 1, 2, 4—ォ キサジァゾールー 3—ィル） フエニルメチルォキシ] フエニル] — N- ブチル—2—ピリジルスルフォニルアミド
Figure imgf000188_0001
TLC： R f 0.46 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR(DMS0-d6) ： δ 8.60-8.50 (in, 1H), 7.90 (dt, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55-7.35 (m, 6H), 5.08 (brs, 2H), 3.52 (brd, J = 7.5 Hz, 2H), 1.60-1.40 On, 1H)， 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 4 (19)
N— [4, 5一ジメチルー 2— [2—メチルー 4一 (5—ォキソ一 1， 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル) フエニルメチルォキシ] フエニル] — N 一イソプロピル一 2—ピリジルスルフォニルアミド
Figure imgf000189_0001
TLC : R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノール = 19 : 1) ；
NMR： δ 10.41 (br, 1H), 8.75-8.70 (m, 1H), 7.90 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.80 (dt, J = 0.9, 7.8 Hz, 1H), 7.65-7.50 (m, 3H), 7.41 (ddd, J = 7.8, 4.8， 0.9 Hz, 1H)， 6.78 (s, 1H), 6.72 (s， 1H), 4.87 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.75-4.60 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
実施例 4 (20)
N— [4, 5 ·—ジメチルー 2— [2—メチル一4— (5—ォキソ _ 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） フエニルメチルォキシ] フエニル] — N 一イソブチルー 3—ピリジルスルフォニルアミド
Figure imgf000189_0002
T L C : R f 0.30 (クロ口ホルム：メタノール =1 9 : 1) ；
NMR： δ 11.28 (br, 1H), 8.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.87 (dt, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.47 (d， J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.82 (br, 1H), 4.62 (br, 1H), 3.53 (br, 1H), 3.34 (br, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.80-i.60 (m, 1H), 1.00 (br, 3H), 0.87 (br, 3H)。 実施例 4 (2 1)
N— [4， 5—ジメチルー 2_ [2—メトキシ— 4— (5—ォキソ _1， 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N 一イソブチルー 2 _ピリジルスルフォニルアミド
Figure imgf000190_0001
TLC： R f 0.36 (塩化メチレン：メタノール = 10 ： 1) ；
MS (FAB, Pos. ) ： 539 (M + H)+。 実施例 4 (22)
N- [4, 5—ジメチルー 2 - [2—メトキシー 4一 (5—ォキソ一 1， 2, 4 _ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） フエニルメチルォキシ] フエニル] 一 N —イソプロピル一 2—ピリジルスルフォニルアミド
Figure imgf000191_0001
TLC : R f 0.37 (塩化メチレン：メタノール = 19 : 1) ；
NMR： δ 8.73 (ddd, 4.8, 1.5, 0.9 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 7.8, 1.2, 0.9 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.8, 7.8， 1.5 Hz, 1H), 7.57 (d， J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 7.8, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.88 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.09 (d, J - 6.6 Hz, 3H)。 実施例 5 (1) 〜実施例 5 (63)
参考例 1〜参考例 3および実施例 2で示される方法と同様に操作して、 以 下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例 5 (1)
3， 5—ジメチルー 4一 [2 - [N—イソプチルー N— (5—メチル一 2一 フリルスルフォニル) ァミノ] —5—トリフルォロメチルフエノキシメチル]
Figure imgf000192_0001
TLC : R f 0.49 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR： δ 7.82 (s, 2H), 7.40-7.20 (m, 3H), 6.70 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.00-5.95 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.35 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 1.60-1.45 (m, 1H), 0.79 (d, 6.6 Hz, 6H)。 実施例 5 (2)
3—メチリレー 4一 [6 - [N— (5—メチル—2—フリルスルフォニル） 一 N— (2—メチルー 2—プロべニル) ァミノ] インダン一 5一^ Γルォキシメ チル] 安息香酸
Figure imgf000192_0002
TLC： R f 0.54 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (DMS0-d6) ： δ 7.80-7.70 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05
(s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.87 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 3.3 Hz,
1H), 4.99 (br, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.13 (br, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 2H)， 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.65 (s, 3H)。 実施例 5 (3)
4一 [6— [N—シクロプロピルメチルー N— （5 _メチル一 2—フリルス ルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] —3—メチル安息
Figure imgf000193_0001
TLC： R f 0.54 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (DMSO— d6) ： (5 7.77 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.85 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.20-6.15 (m, 1H), 5.01 (br, 2H), 3.41 (br, 2H), 2.86 (t, J = 7.4 Hz, 2H)， 2.79 (t， J = 7.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.10 (s， 3H), 2.10-1.95 (m, 2H), 0.90-0.70 (ra, 1H), 0.35-0.25 (m, 2H), 0.05— (-0.05) (m, 2H)。 実施例 5 (4)
4一 [3— [N- -N— (4—メチル一2—チアゾリルスルフォ ニル） ァミノ] 一 2 _ィルォキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000194_0001
TLC : R f 0.55 (酢酸ェチル：メタノール =9 : 1) ；
NMR： δ 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51-7.37 On, 4H), 7.18 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.17 and 4.96 (each br-m, total 2H), 3.85-3.62 (br-m, 2H), 2.34 (s, 3H)， 1.82-1.69 (m, 1H), 0.97 (br— s, 6H)。 実施例 5 (5)
4— [3— [N—イソプロピル一 N— (4一メチル— 2 _チアゾリルスルフ ォニル） ァミノ] ナフ夕レン— 2 _ィルォキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000194_0002
TLC： R f 0.55 (酢酸ェチル：メタノール =9 ： 1) ；
NMR： δ 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz' 2H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.44-7.35 (m, 1H), 7.24 (s， 1H), 7.03 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.84-4.75 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 5 (6)
4— [3— [N— ^ Γソブチル— N— (4—メチル _ 2—チアゾリルスルフォ ニル） ァミノ] ナフ夕レン一 2—ィルォキシメチル] 一 3—メチル安息香酸
Figure imgf000195_0001
TLC： R f 0.63 (酢酸ェチル：メタノール =9 ： 1) ；
NMR： δ 7.98-7.96 (ra, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.10 and 4.96 (each br-m, total 2H), 3.84-3.60 (br-ni, 2H), 2.41 (s， 3H), 2.34 (s， 3H), 1.82-1.68 On, 1H)， 0.96 (br-s, 6H)。 実施例 5 (7)
4- [3— [N—イソプロピル— N— [2- (4ーメチルチアゾリル) スル フォニル] ァミノ] ナフタレン一 2 _ィルォキシメチル] - 3一メチル安息
Figure imgf000195_0002
TLC： R f 0.56 (酢酸ェチル：メタノール =9 ： 1) NM ： δ 8.00-7.97 (m, 2H), 7.76-7.65 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.52- 7.47 (in, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.22 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.17 (d， J = 15.0 Hz, 1H), 4.83-4.73 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 5 (8)
4- [3— [N — N— (4ーメチルー 2 - ニル） ァミノ] 2—ィルォキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000196_0001
TLC： R f 0.67 (酢酸ェチル：メタノール =9 ： 1) ；
NMR： δ 7.84-7.69 (m, 4H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.41-7.35 (in, 3H), 7.18 (s, 1H)， 6.93 (s, 1H), 6.49 (d, J - 16.2 Hz, 1H), 5.02 and 4.91 (each br-ra, total 2H), 3.84-3.62 (br-ra, 2H), 2.33 (s， 3H), 1.82-1.68 On, 1H), 0.91 (br-s, 6H)。 実施例 5 (9)
4— [3— [N fソプロピル一 N_ (4—メチル一 2—チアゾリルスルフ ォニル） ァミノ] ナフタレン一 2—ィルォキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000197_0001
TLC : R f 0.61 (酢酸ェチル：メタノール =9 : 1) ；
NMR： δ 7.80 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61-7.46 (m, 6H)， 7.39-7.34 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.48 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.85-4.72 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.25 (d， J = 6.6 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 5 (10)
3—メチルー 4一 [6 - [N—メチルー N— (5—メチル _ 2—フリルスル フォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000197_0002
TLC： R f 0.58 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (DMS0-d6) ： δ 7.77 (s, 1H), 7.74 (d, J - 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J - 7.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.25-6.15 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.84 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.12 (s， 3H), 2.10-1.95 (m, 2H), 実施例 5 (11) 4- [6— [N—ェチルー N— (5—メチル—2—フリルスルフォニル） ァ ミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] _ 3—メチル安息香酸
Figure imgf000198_0001
TLC： R f 0.59 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (DMSO— d6) ： δ 7.77 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 110, 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.86 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 3.3 Hz, 1H)， 5.01 (br, 2H), 3.58 (br, 2H), 2.86 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.79 (t， J = 7.4 Hz, 2H), 2.32 (s， 3H), 2.10 (s, 3H), 2.10-1.95 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 5 (1 2)
4— [6 - [N—メチルー N— (5—メチルー 2—フリルスルフォニル） ァ ミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000198_0002
TLC： R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR： δ 7.77 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.79 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.98 (s, 2 H), 3.31 (s， 3H), 2.90-2.80 (ra, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.08 (quint, J = 7.5 Hz, 2H)C 実施例 5 (13)
4一 [6 - [N—ェチル— N— （5—メチル— 2—フリルスルフォニル） ァ ミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000199_0001
TLC： R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノ一ル =9 ： 1) ；
NMR： δ 7.77 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H)， 6.47 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.97 (s, 2 H)， 3.82-3.65 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.08 (quint, J = 7.2 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 5 (14)
4- [6- [N— (5—メチル— 2—フリルスルフォニル） 一 N—プロピル ァミノ] インダン— 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000199_0002
TLC : R f 0.54 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ；
NMR： δ 7.78 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (d,
J = 8.1 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.74 (d, J - 3.3 Hz, 1H),
6.46 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.94 (brd, J = 3.3 Hz, 1H), 4.97 (br s, 2H), 3.65-3.61 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.08 (quint, J ：
7.5 Hz, 2H), 1.53 (sext, J = 7.2 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 5 (1 5)
4一 [4, 5—ジメチル— 2— [N- (5—メチルー 2—フリルスルフォ. ル） -N- (2—メチルー 2—プロぺニル） ァミノ] フエノキシメチル] 3 _メチル安息香酸
Figure imgf000200_0001
T L C ： R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR： δ 8.00-7.93 On, 2H)， 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (s, lfl), 6.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.77
(s, 2H), 4.27 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.78 (s, 3H)。 実施例 5 (1 6)
4- [6 - [N— （5—メチルー 2—フリルスルフォニル） 一 N— (2—メ チルー 2—プロべニル） ァミノ] インダン— 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000201_0001
TLC : R f 0.61 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) ；
NMR： δ 7.78 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.74 (d， J = 3.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 15.9 Hz, IH), 5.94 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.95 (brs, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.38-4.18 (m， 2H), 2.90-2.75 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.07 (quint, J = 7.5 Hz, 2H), 1.78 (s, 3H)。 実施例 5 (17)
4一 [6 - [N—シクロプロピルメチル—N— （5—メチルー 2_フリルス ルフォニル） ァミノ] ィンダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000201_0002
TLC： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR： δ 7.79 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.55 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H)， 6.79 (s, 1H), 6.74 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 3.3 Hz, 1H)， 4.97 (brs, 2H), 3.65-3.50 (m, 2H), 2.92-2.70 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.08 (quint, J = 7.5 Hz, 2H), 1.00-0.85 (m, 1H), 0.45-0.36 (m, 2H), 0.20-0.05 (m, 2H)。 実施例 5 (18)
4— [6— [N— （5—メチルー 2—フリルスルフォニル） 一 N— (2—プ 口べニル） ァミノ] インダン— 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000202_0001
TLC： R f 0.57 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR： δ 7.79 (d, J = 15.9 Hz, IH), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.76 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.96-5.77 (m, IH), 5.13-5.03 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.42-4.20 On, 2H), 2.90-2.80 (ra, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.07 (quint, J = 7.5 Hz, 2H)。 実施例 5 (1 9)
3—メチルー 4一 [6 - [N— （5—メチルー 2—フリルスルフォニル） 一 N—プロピルアミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000203_0001
T L C : R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR： 6 7.95 (d, J - 7.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.95 (dd, J = 3.3, 0.9 Hz, 1H)， 4.96 (s, 2H), 3.76-3.47 (m, 2H), 2.92-2.82 (ra, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)， 2.15-2.03 ( , 2H), 1.60-1.47 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 実施例 5 (20)
3—メチル—4— [6 - [N— (5 _メチルー 2—フリルスルフォニル) ― N— (2—プロべニル) ァミノ] ィンダン— 5—ィルォキシメチル] 安息香
Figure imgf000203_0002
TLC： R f 0.41 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR： 6 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, m), 7.08 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.78 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.85 (in, 1H), 5.10 (dd, J = 16.8, 1.2 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 9.9, 1.2 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.43-4.18 (m， 2H), 2.91-2.81 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.13-2.03 (m, 2H)。 実施例 5 (21)
4- [4, 5—ジメチル— 2— [N—メチル— N— （4—メチル _2—チア ゾリルスルフォニル） ァミノ] フエノキシメチル] 一 3—メチル安息香酸
Figure imgf000204_0001
T L C : R f 0.49 (塩化メチレン：メタノール = 10 : 1) ；
NMR： δ 7.94-7.90 (m, 2H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H),
6.94 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.34 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)。 実施例 5 (22)
4一 [4, 5—ジメチルー 2— [N—ェチルー N— (4—メチルー 2—チア ゾリルスルフォニル） ァミノ] フエノキシメチル] —3—メチル安息香酸
Figure imgf000204_0002
TLC : R f 0.49 (塩化メチレン：メタノール =10 : 1) ；
NMR： δ 7.96-7.90 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.87 (brs, 2H), 3.85 (br, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 5 (23)
4- [4, 5—ジメチル— 2— [N— (4ーメチル— 2—チアゾリルスルフ ォニル） 一 N—プロピルァミノ] フエノキシメチル] —3—メチル安息香酸
Figure imgf000205_0001
T L C： R f 0.49 (塩化メチレン：メタノール =10 : 1) ；
NMR (DMS0-d6) ： δ 12.88 (s, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.25
(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.88 (br, 2H), 3.59 (br, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1. U-l 35 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 5 (24)
4- [4, 5 _ジメチルー 2— [N— (4ーメチルー 2—チアゾリルスルフ ォニル） 一 N— (2—プロべニル） ァミノ] フエノキシメチル] —3—メチ ル安息香酸
Figure imgf000206_0001
T L C : R f 0.49 (塩化メチレン：メタノール = 1 0 : 1) ；
NMR (DMS0-dB) ： δ 12.88 (s, 1H), 7.78-7.72 On, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.74 (m, 1H), 5.09 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.04 (d， J = 9.9 Hz, 1H), 4.89 (br, 2H), 4.27 (br, 2H) , 2.29 (s, 3H), 2.21 (s， 3H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。 実施例 5 (2 5)
4— [2 - [N—シクロプロピルメチルー N— (4一メチル一 2—チアゾリ ルスルフォニル) アミノー 4, 5—ジメチル] フエノキシメチル] 一 3—メ チル安息香酸
Figure imgf000206_0002
T L C： R f 0.49 (塩化メチレン：メタノール =1 0 ： 1) ；
NMR (DMS0-d6) ： δ 12.87 (br, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7. 8 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (s， 1H), 4.90 (br, 2H), 3.45 (br, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s， 3H), 2.17 (s， 3H), 2.14 (s, 3H), 0.82 (m, 1H), 0.38-0.30 (i, 2H), 0.10-0.02 (m, 2H)。 実施例 5 (26)
4— [4, 5一ジメチルー 2一 [N— （2—ヒドロキシー 2 _メチルプロピ ル） 一 N— (4—メチルー 2—チアゾリルスルフォニル） ァミノ] フエノキ シメチル] 一 3—メチル安息香酸
Figure imgf000207_0001
TLC : R f 0.49 (塩化メチレン：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR： δ 7.99-7.94 (ra, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H),
6.79 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.06 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 12.3
Hz, 1H), 3.95 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.73 (d, J - 15.3 Hz, 1H), 2.420 (s,
3H), 2. 17 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.21 (s,
3H)。
実施例 5 (27)
4一 [4， 5—ジメチル— 2— [N—メチルー N— (5—メチル一2—フリ ルスルフォニル） ァミノ] フエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000207_0002
T L C : f 0.46 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ；
NMR ： δ 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (s,
1H), 6.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.99-5.95 (ra, 1H), 5.03 (s,
2H), 3.31 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。 実施例 5 (28)
4- [4, 5—ジメチルー 2— [N—ェチル— N— (5—メチルー 2—フリ ルスルフォニル） ァミノ] フエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000208_0001
TLC ： R f 0.41 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR： 6 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.76 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.96-5.93 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.83-3.65 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.14 (t, J - 7.2 Hz, 3H 実施例 5 (29)
4一 [4， 5—ジメチル一 2— [N- (5—メチルー 2—フリルスルフォニ ル） 一 N—プロピルアミノ] フエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000209_0001
T L C : R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ；
NMR： 6 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (s， 1H)， 6.74 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.96-5.93 On, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.75-3.53 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.60—1.46 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H)0 実施例 5 (30)
4一 [6- [N— （2—メチル—2—プロぺニル） 一 N— （4ーメチルー 2 一チアゾリルスルフォニル) ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安
Figure imgf000209_0002
TLC： R f 0.36 (塩化メチレン：メタノール = 19 ： 1) ；
NMR： δ 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.92 (brs, 1H), 6.74 (s， 1H), 5.10-4.70 (brs, 2H), 4.80 (brs, 2H), 4.60-4.20 (brs, 2H), 2.88-2.82 (m, 4H), 2.32 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.83 (s, 3H)。 実施例 5 (31)
4一 [6- [N— （4ーメチルー 2—チアゾリルスルフォニル） -N- (2 一プロべニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000210_0001
T L C： R f 0.34 (塩化メチレン：メタノール = 1 9 ： 1) ；
NMR： d 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.93 (brs, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.89 (ddt, J = 17.1, 10.2, 6.3 Hz, 1H), 5.17-5.06 (m, 2H), 4.92 (brs, 2H), 4.70-4.10 (brs, 2H), 2.89-2.83 (m, 4H), 2.34 (d, J = 0.9 Hz, 3H)， 2.08 (m, 2H)。 実施例 5 (32)
4- [6 - [N—シクロプロピルメチル—N— （4—メチルー 2—チアゾリ ルスルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000210_0002
TLC： R f 0.36 (塩ィ匕メチレン：メタノール =1 9 ： 1) NMR： δ 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.89 (brs, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.10-4.70 (m, 2H), 3.90-3.50 (m, 2H), 2.90-2.85 (m, 4H), 2.32 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.00 (m, 1H), 0. 3 (in, 2H), 0.20 (brs, 2H)。 実施例 5 (3 3)
4— [3— [N—イソプロピル一 N— （5—メチル— 2—フリルスルフォニ ル） ァミノ] ナフタレン一 2—ィルォキシメチル] — 3—メチル安息香酸
Figure imgf000211_0001
TLC： R f 0.52 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (DMS0-d6) ： δ 7.92-7.80 (ra, 3H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 1.57-7.50 (m, 1H)， 7.45-7.36 (m, 1H), 6.95 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.26 and 5.24 (each d, J = 13.5 Hz, each 1H), 4.34 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)， 1.06 and 1.00 (each d, J = 6.6 Hz, each 3H)。 実施例 5 (34)
4— [3— [ 一^ Tソブチル _N— （5—メチル— 2_フリルスルフォニル） ァミノ] ナフタレン一 2—ィルォキシメチル] — 3—メチル安息香酸
Figure imgf000212_0001
T L C : R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ；
NMR (翻 _d6) ： δ 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86-7.74 (m， 4H), 7.59 (s, 1H)， 7.56-7.36 (m, 3H), 6.86 (d， J = 3.3 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 3.3 Hz, 1H)， 5.40-4.90 (br, 2H), 3.47 (brd, J = 6.9 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H)， 2.12 (s， 3H), 1.65-1.50 (m, 1H), 0.83 (brd, J - 6.3 Hz, 6H)。 実施例 5 (35)
4— [3— [N—イソプロピル一 N— (5—メチル一2—
ル） ァミノ] ナフ夕レン一 2—ィルォキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000212_0002
TLC： R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (DMS0 - d6) ： δ 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67-7.46 On, 6H), 7.44-7.34 (m, 1H), 6.94 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 15.9 Hz, 1H)， 6.28 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.27 and 5.21 (each d, J = 13.2 Hz, each 1H), 4.36 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 2.33 (s， 3H), 1.08 and 1.03 (each d, J = 6.6 Hz, each 3H)。 実施例 5 (36)
4- [3— [N—イソブチルー N— （5—メチル— 2—フリルスルフォニル） ァミノ] ナフ夕レン一 2—ィルォキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000213_0001
TLC ： R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (DMS0 - d6) ： δ 7.88 (d， J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 15: 9 Hz, 1H), 7.55-7.34 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7. 4 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.40-4.90 (br, 2H), 3.49 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.64-1.48 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 5 (3 7)
4一 [3— [N—イソプロピル一 N— (5—メチルー 2—フリルスルフォニ ル） ァミノ] ナフ夕レン— 2—ィルォキシメチル] 一 3—メチル桂皮酸
Figure imgf000213_0002
TLC : R f 0.46 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) ；
NMR (DMS0 - d6) ： <5 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64-7.48 (in, 7H), 7.44-7.36 (m, 1H), 6.93 (d, 3.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.23 and 5.18 (each d, J ： 14.4 Hz, each 1H), 4.33 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.06 and 1.00 (each d, J = 6.6 Hz, each 3H)。 実施例 5 (3 8)
4- [3 - [N—イソプチルー N— （5—メチル一 2—フリルスルフォニル） ァミノ] ナフ夕レン一 2—ィルォキシメチル] — 3—メチル桂皮酸
Figure imgf000214_0001
TLC ： R f 0.46 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (DMS0-d6) ： δ 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.78 (s, 1H), 7.62-7.47 On, 5H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 6.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.35-4.90 (br, 2H), 3.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.63-1.49 On, 1H), 0.83 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。 実施例 5 (3 9)
4— [3— [N— 一 N— [2 - (4ーメチルチアゾリル) スルフ ォニル] ァミノ] 一 2一ィルォキシメチル] 一 3—メチル安息香
Figure imgf000215_0001
TLC : R f 0.71 (酢酸ェチル：メタノール =9 : 1) ；
NMR： δ 7.82-7.71 (m, 4H), 7.51-7.46 (m, 1H)， 7.43-7.32 (m, 4H), 7.21 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.48 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.04 and 4.91 (each br-m, total 2H), 3.83-3.60 (br-m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.81-1.67 (m, 1H), 0.95 (br-s, 6H)。 実施例 5 (40)
4一 [3— [N - -N- (4ーメチルー 2—チアゾリルスルフ ォニル） ァミノ] 2—ィルォキシメチル] 一 3—メチル安息香
Figure imgf000215_0002
TLC： R f 0.71 (酢酸ェチル：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (DMS0-d6) ： δ 7.88-7.83 On, 2H), 7.65-7.47 (m, 8H), 7.42-7.37 (ra, 1H), 6.55 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.62-4.49 (m, 1H), 2. 2 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 5 (41)
4- [6- [N—ェチルー N— (4ーメチルー 2—チアゾリルスルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000216_0001
TLC： R f 0.34 (塩化メチレン：メタノ一ル = 19 ： 1) ；
NMR： δ 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.90 (brs, 1H), 6.79 (s， 1H), 4.92 (m, 2H), 4.20-3.60 (m, 2H), 2.90-2.83 (m, 4H)， 2.33 (s, 3H), 2.09 (肌 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 実施例 5 (42)
4— [6 - [N— (4一メチル— 2 _チアゾリルスルフォニル) 一 N—プロ ピルァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000216_0002
TLC : R f 0.34 (塩化メチレン：メタノール = 1 9 : 1) ；
NMR： δ 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.90 (brs, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.10-4.70 (m, 2H), 4.00-3.50 (m, 2H), 2.90-2.84 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), .58 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 実施例 5 (4 3)
4一 [4, 5—ジメチルー 2— [N— （5—メチルー 2—フリルスルフォ: ル） 一 N— （2—プロべニル） ァミノ] フエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000217_0001
TLC : R f 0.44 (クロ口ホルム： メタノール =9 : 1) ；
NMR： <5 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.77 (d， J = 3.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.99-5.94 (m, 1H), 5.92-5.75 (m, 1H), 5.16-5.03 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.42-4.20 (ra, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。 実施例 5 (44)
4一 [4, 5—ジメチル— 2— [N—メチルー N— （5—メチルー 2—フリ ルスルフォニル） ァミノ] フエノキシメチル] — 3—メチル安息香酸
Figure imgf000218_0001
TLC : R f 0.42 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ；
NMR： δ 7.98-7.91 (in, 2H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H),
6.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.98 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s， 3H)。 実施例 5 (45)
4一 [4， 5—ジメチルー 2一一 [N—ェチルー N— （5—メチル—2—フリ ルスルフォニル) ァミノ] フエノキシメチル] 一 3—メチル安息香酸
Figure imgf000218_0002
TLC： f 0.42 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR： δ 7.97-7.90 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.75 (d， J = 3.3 Hz, 1H), 5.95 (m, 1H)， 4.96 (s, 2H), 3.82-3.66 (br, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 5 (46)
4— [4， 5—ジメチル— 2— [N— （5—メチルー 2—フリルスルフォ. ル） 一 N—プロピルアミノ] フエノキシメチル] —3—メチル安息香酸
Figure imgf000219_0001
TLC ： R f 0.42 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR： δ 7.98-7.90 (in, 2H), 7. 5 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.78-6.70 (in, 2H), 5.95 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.71-3.55 (br, 2H), 2.37
(s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.60-1.44 (m, 2H)， 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 3H)0 実施例 5 (47)
4一 [4, 5—ジメチル— 2— [N— (5—メチルー 2—フリルスルフォニ ル） 一 N— （2—プロべニル） ァミノ] フエノキシメチル] 一 3—メチル安
Figure imgf000219_0002
T L C ： R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノ一ル =9 ： 1) ；
NMR： 6 7.98-7.90 (m, 2H)， 7.45 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.77 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.96 (in, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.15-5.00 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.40-4.20 (br, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。 実施例 5 (48)
4- [4, 5—ジメチル一 2— [N - (2—ヒドロキシ— 2—メチルプロピ ル） 一 N— （5—メチルー 2—フリルスルフォニル） ァミノ] フエノキシメ チル] 一 3—メチル安息香酸
Figure imgf000220_0001
TLC： R f 0.41 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR： δ 8.00-7.94 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.01 (m, 1H), 5.08 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.84 (d， J = 14.4 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H)， 2.23 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。 実施例 5 (49)
4一 [6— [N—メチルー N— （4一メチル一2—チアゾリルスルフォニル） ァミノ] インダン— 5—ィルォキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000221_0001
T L C : R f 0.34 (塩化メチレン：メタノール = 19 : 1) ；
NMR： 6 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.94 (brs, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.92 (brs, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.89-2.83 (m, 4H), 2.35 (d, J = 0.9 Hz, 3H)， 2.08 (m, 2H)。 実施例 5 (50)
4— [6 - [N- (2—ヒドロキシ— 2—メチルプロピル） -N- (5—メ チルー 2 _フリルスルフォニル) ァミノ] ィンダン— 5—ィルォキシメチル] 一 3—メチル安息香酸
Figure imgf000221_0002
TLC ： R f 0.32 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR： δ 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.01 (dd, J = 3.3, 0.9 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.90-2.78 (m, 4H), 2. 2 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。 実施例 5 (51)
3—メチル一4一 [6 - [N—メチル— N— (4—メチルー 2—チアゾリル スルフォニル） ァミノ] ィンダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000222_0001
TLC： R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (DMSO— d6)： δ 7.60-7.50 (m, 3H), 7.49 (d, J - 8.1 Hz, 1H)， 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.53 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.87 (br, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.85 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7. Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.10-1.95 (m, 2H)。 実施例 5 (52)
4- [6 - [N—ェチルー N— (4ーメチルー 2—チアゾリルスルフォニル) ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 一 3—メチル桂皮酸
Figure imgf000222_0002
T L C : R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ；
NMR (DMS0-d6) ： δ 7.55 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 3H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.52 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.84 (br, 2H), 3.66 (br, 2H), 2.85 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)， 2.10-1.90 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例 5 (53)
4— [2 - [N—シクロプロピルメチル _N— (5—メチルー 2—フリルス ルフォニル） ァミノ] 一 4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸
Figure imgf000223_0001
TLC ： R f 0.41 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR： δ 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H)， 6.74 (d, 3.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.96-5.92 (m, 1H), 5.02 (brs, 2H)， 3.68-3.40 (m, 2H), 2.23 (s, 3H)， 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)， 1.03-0.86 (m, 1H), 0.46 - 0.35 (m, 2H), 0.21-0.06 (m, 2H)。 実施例 5 (54)
4一 [4, 5—ジメチルー 2— [N- (2—ヒドロキシー 2—メチルプロピ ル） 一 N— （5—メチルー 2—フリルスルフォニル） ァミノ] フエノキシメ チル] 安息香酸
Figure imgf000224_0001
T L C : R f 0.34 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ；
NMR： δ 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.74 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.03-5.98 (m, 1H), 5.22-4.96 (m, 2H), 3.92-3.76 and 3.64-3.48 (each m, total 2H), 2.21 (s， 6H), 2.13 (s, 3H), 1.28 and 1.19 (each brs, each 3Φ。 実施例 5 (55)
3—メチルー 4一 [6 - [Ν— （2—メチル— 2 _プロぺニル） — Ν— （4 ーメチルー 2—チアゾリルスルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキ シメチル] 桂皮酸
Figure imgf000224_0002
T L C： R f 0.60 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR： 6 7.76 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.27-7.22 Cm, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.92 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.47 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.90-4.72 (m, 4H), 4.50-4.14 (m, 2H), 2.92-2.80 (in , 4H), 2.31 (s, 6H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.81 (s, 3H)。 実施例 5 (56)
4一 [6 - [N—シクロプロピルメチル一N— (4ーメチルー 2—チアゾリ ルスルフォニル) ァミノ] インダン— 5—ィルォキシメチル] 一 3—メチル 桂皮酸
Figure imgf000225_0001
T L C： R f 0.60 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR： δ 7.77 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.42-7.38 (in, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.89 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6. 6 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.92-4.64 (m, 2H), 3.84-3.42 (m, 2H), 2.95-2.76 (m, 4H), 2.31 (s， 3H), 2.31 (s, 3H), 2.18-2.02 (m, 2H), 1.08—0.90 (m, 1H), 0.46-0.40 (m, 2H), 0.26-0.08 On, 2H)。 実施例 5 (57)
4一 [6 - [N— (2—ヒドロキシー 2—メチルプロピル) -N- (5—メ チルー 2—フリルスルフォニル) ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000226_0001
TLC : R f 0.46 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) ；
NMR： (5 7.78 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.90-2.77 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.2.7 (s, 3H), 1.16 (s, 3H)。
実施例 5 (5 8)
3—メチルー 4— [6 - [N— （4ーメチルー 2_チアゾリルスルフォニル） -N- (2—プロべニル） ァミノ] インダン— 5—ィルォキシメチル] 桂皮
Figure imgf000226_0002
T L C ： R f 0.42 (塩ィ匕メチレン：メタノール = 1 0 ： 1 ) ；
NMR： <5 7.76 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.47 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.87 (m, 1H), 5.11 (dd, 17.1, 1.5 Hz, 1H), 5.07 (dd， J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 4.83 (br, 2H), 4.32 (br, 2H), 2.92-2.82 (m, 4H), 2.33 (d, J - 0.6 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.16-2.04 (m, 2H)。
実施例 5 (59)
4— [6 - [N— （2—ヒドロキシ— 2—メチルプロピル） 一 N— （4ーメ チル— 2—チアゾリルスルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメ チル] 一 3—メチル桂皮酸
Figure imgf000227_0001
T L C： R f 0.42 (塩ィ匕メチレン：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR： δ 7.76 (d, い 15· 9 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.46 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2. 0 (s, 3H), 2.13-2.00 (ra, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。
実施例 5 (60)
4一 [4, 5—ジメチルー 2— [N—シクロプロピルメチル一N— (5—メ チルー 2—フリルスルフォニル) ァミノ] フエノキシメチル] 一 3—メチル
Figure imgf000228_0001
T L C : R f 0.45 (クロ口ホルム：メ夕ノ一ル =9 : 1) ；
NMR： <5 8.00-7.92 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.78-6.71 (in, 2H), 5.94 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.63-3.45 (br, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 0.95 (m, 1H), 0.44-0.35 (in, 2H), 0.15-0.22 (m, 2H)。
実施例 5 (6 1)
3—メチル一4一 [6— [N— （4一メチル— 2—チアゾリルスルフォニル） 一 N—プロピルァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000228_0002
TLC： R f 0.41 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR： 6 7.76 (d, J = 16.2 Hz, 1H)， 7.44-7.34 (m, 2H), 7.32-7.20 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.46 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.90- 4.70 Cm, 2H), 3.90-3.50 (m, 2H), 2.89 (t, J - 7.5 Hz) and 2.86 (t, J = 7.5 Hz) total H, 2.31 (s) and 2.30 (s) total 6H, 2.09 (quint, J = 7.5 Hz, 2H), 1.58 (m, 2H), 0.91 (t, J - 7.5 Hz, 3H)。 実施例 5 (6 2)
4— [6 - [N— （2—ヒドロキシ一 2—メチルプロピル） 一 N— (4—メ チルー 2—チアゾリルスルフォニル） ァミノ] インダン一 5—^ Γルォキシメ チル] 安息香酸
Figure imgf000229_0001
TLC： R f 0.29 (塩化メチレン：メタノール = 19 ： 1) ；
NMR： δ 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.02 (brs,
1H), 6.90 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.12 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.95 (d, J
= 12.6 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 15.0 Hz, 1H)， 3.77 (d， J = 15.0 Hz, 1H),
2.88-2.75 (m, 4H)， 2.42 (s， 3H), 2.06 On, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.22 (s,
3H)。 実施例 6
3—メチルー 4一 [6 - [N—イソブチル—N— （4ーメチルー 2—チアゾ リルスルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸 'ナ 卜リウム塩
Figure imgf000230_0001
実施例 2 (74) で製造した化合物（213 g) のエタノール（2L) 懸 濁液に 5 N水酸化ナ卜リゥム水溶液 （74.7m 1 ) を加え、 混合物を 80 °Cで 0.5時間撹拌した。反応液を熱時濾過して不溶物を除去し、冷却して析出した 固体を濾取した。 母液を濃縮し、 残渣にエタノール （500mL) および水 (25mL) を加えて加熱溶解させた。 混合物を熱時濾過して不溶物を除去 し、 冷却して析出した固体を濾取した。 合わせた固体を加熱下で減圧乾燥し て以下の物性値を有する本発明化合物 （165 g) を得た。
TLC： R f 0.52 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR(DMS0-d6) ： 6 7.49 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.26 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 7.10-7.00 (m, 4H), 6.38 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.89 (br-d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.63 (br-d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.55-3.25 (m, 2H), 2.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.21 (s， 3H), 2.18 (s, 3H)， 2.10- 1.90 (ra, 2H), 1.60-1.45 (m, 1H), 1.00-0.70 (m, 6H)0 実施例 6 (1)
4一 [2 - [N—イソプロピル一 N— (5—メチルー 2—フリルスルフォニ ル） ァミノ] — 5—トリフルォロメチルフエノキシメチル] 安息香酸，ナト リウム塩
Figure imgf000231_0001
TLC : R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) ；
NMR： δ 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.20-6.95 (m, 5H), 6.65 (d, J = 3.3 Hz, 1H)， 5.84 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.75 (brs, 2H), 4.30-4.10 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 0.86 (brd, J = 3.9 Hz, 6H)。 実施例 6 (2)
4— [2— [N Tソブチルー N— （5—メチルー 2—フリルスルフォニル） ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸 'ナトリウム塩
Figure imgf000231_0002
TLC： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR： δ 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.90-4.50 On, 2H), 3.33 (brd, J = 6.3 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.60-1.40 (m, 1H), 0.73 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。 実施例 6 (3) 3—メチルー 4一 [2— [N—イソプチルー N— (5—メチルー 2—フリル スルフォニル） ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸 ·
Figure imgf000232_0001
TLC : R f 0.41 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ；
NMR (DMS0-d6) ： <5 7.70 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (s， 1H), 6.76 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.1 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.88 (brs, 2H), 3.36 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s， 3H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s， 3H), 1.60-1.45 (m, 1H), 0.81 (brd, J = 6.3 Hz, 6H)。 実施例 6 (4)
4一 [6 - [N一^ Γソブチルー N— (4—メチルー 2—チアゾリルスルフォ ニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸 .ナトリウム塩
Figure imgf000232_0002
T L C： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) NMR (CD30D) ： d 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.93 (s, 1H)， 5.00-4.80 (ra, 1H), 4.65-4.58 (m, 1H), 3.65-3.48 (ra, 2H), 2.95-2.80 (m, 4H), 2.21 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.09 (quint, J = 7.5 Hz, 2H), 1.66 (m， 1H), 1.03-0.85 (m, 6H)。 実施例 6 (5)
4一 [6— [N—イソブチルー N— （4—メチルー 2—チアゾリルスルフォ ニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸，カリウム塩
Figure imgf000233_0001
TLC： R f 0.37 (クロ口ホルム：メタノ一ル =9 ： 1) ；
NMR(DMS0-d6) ： δ 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (q, J = 0.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.03 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.10-4.80 On, 1H), 4.80-4.50 (in, 1H), 3.43 (brs, 2H), 2.80 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 2.23 (d, J = 0.4 Hz, 3H)， 2.01 (qn, J = 7.0 Hz, 2H), 1.53 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 0.85 (brs, 6H)。 実施例 6 (6)
4- [6- [N— ^ Tソブチルー N— (5—メチルー 2—フリルスルフォニル) ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸
Figure imgf000234_0001
TLC : R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ；
NMR： δ 7.37 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.10-6.90 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.45 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H)， 4.80-4.45 (m, 2H), 3.35 (d， J = 6.3 Hz, 2H), 2.85-2.55 (m, 4H), 2.10 1.80 (in, 5H), 1.65-1.40 (m, 1H), 0.74 (brs, 6H)。 実施例 6 (7)
3—メチルー 4一 [6 - [N- -N- (5—メチル—2—フリル スルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 安息香酸 ·ナト リウム塩
Figure imgf000234_0002
TLC： R f 0.60 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) ；
NMR (CD30D) ： δ 7..78 (s) and 7.75 (d, J = 8.1 Hz) total 2H, 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.64 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 3.3, 0.9 Hz, 1H), 5.08—4.75 On, 2H), 3.48 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.94-2.80 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.15-2.00 (m) and 2.04 (s) total 5H, 1.87 (m, 1H), 0.98-0.80 (in, 6H), 実施例 6 (8)
4— [6 - [N- 一 N— (4一メチル— 2—チアゾリルスルフ ォニル） ァミノ] 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸 ·カリウム塩
Figure imgf000235_0001
TLC： R f 0.36 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR： δ 7.27 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.98 (d， J = 7.5 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6. 1 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.70-4.40 (m, 3H), 2.85-2.60 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H)C 実施例 6 (9)
4- [2- [N—イソブチル—N— (2一チアゾリルスルフォニル) ァミノ] 一 4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸 ·カリウム塩
Figure imgf000235_0002
TLC： R f 0.32 (クロ口ホルム：メタノ一ル =9 ： 1) NMR： δ 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.15 (d,
J - 3.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.56 (s, 1H),
4.70-4.55 (m, 1H), 4.45-4.25 (m, 1H), 3.60-3.30 (m, 2H), 2.09 (s, 6H), 1.60 - 1.45 (m, 1H), 0.78 (brs, 3H), 0.72 (brs, 3H)。 実施例 6 (10)
3—メチルー 4一 [2— [N—イソブチル一N— (2—チアゾリルスルフォ ニル） ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエ 安息香酸，ナ卜リウ ム塩
Figure imgf000236_0001
TLC： R f 0.37 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (DMS0-d6) ： δ 7.98 (d, J = 3.0 Hz, 1H)， 7.82 (d, J = 3.0 Hz, 1H),
7.64 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97
(s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.00-4.54 (m, 2H), 3.42 (d, い 6.3 Hz, 2H), 2.20
(s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.50 (m, 1H), 0.90-0.73 (m, 6H)0 実施例 7
4一 [5—トリフルォロメチルー 2一 [N— （5—メチル一 2—フリルカル ポニル） 一 N—イソプロピルァミノ] フエノキシメチル] 桂皮酸 H3C CH。 相当する化合物を用いて、 W098/27053号中の実施例 5 9 (2) の化合物を 製造する方法と同様にして、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 TLC： R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.75 (d, J = 15.9 Hz, 1H)， 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37-7.16 (m, 5H), 6.45 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.81 (d, J = 3.3 Hz' 1H), 5.12-4.90 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.33-0.96 (m, 6H)。 製剤例 1 ：カプセル剤の製造
以下の化合物を常法により混合し、 造粒し、 2号ハードカプセルに充填す ることにより、 1カプセル中に 10 Omgの活性成分を含有する 100カブ セルを得た。
化合物 A 10. Og
.6.09 g 微結晶セルロース ■2.61g 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース■ . 2. Og ヒドロキシプロピルセルロース - 1. Og ■ 0. lg ステアリン酸マグネシウム' - 0.2g 製剤例 2 ：錠剤の製造 以下の化合物を常法により混合し、 造粒し、 打錠して一錠中に 1 0 O m g の活性成分を含有する裸錠を得た後、 コーティングし、 フィルムコ一ティン グ錠 1 0 0錠を得た。
化合物 B 10. O g
•5. 88 g トウモロコシデンプン ■2. 52 g 低置換ヒドロキシプロピルセルロース' .1. 00 g ヒドロキシプロピルセルロース 0. 60 g ステアリン酸マグネシウム 0. 20 g コーティング剤
ヒドロキシプロピルメチルセルロース • 0. 3 g ポリエチレングリコール .0. 03 g 酸化チタン 0. lO g

Claims

請求の範囲
1. E Pェァン夕ゴニストを有効成分として含有するうつ病の治療および Z または予防剤。
2. EP，アンタゴニストが、 一般式 （IA)
Figure imgf000239_0001
(式中、
Figure imgf000239_0002
は、 式
Figure imgf000239_0003
(a) (b) (c) (d) (e)
Figure imgf000239_0004
(f) (g) (h) 0) で示される基を表わし、
R1Aは、 水酸基、 C 1〜4アルコキシ基または一般式
NR6AR7A (式中、 R6Aおよび R7Aは各々独立して、 水素原子または C 1〜4アルキル 基を表わす。） で表わされる基を表わし、
R2Aは、 水素原子または C 1〜4アルキル基を表わし、
ぉょび尺4 ま、 C l〜4アルキル基、 ハロゲン原子またはトリフルォ ロメチル基を表わし、
R5Aは水素原子、 C l〜4アルキル基、 ハロゲン原子またはトリフルォロ メチル基を表わし、
Yはシスービニレンまたはトランスービニレンを表わし、 . は、 単結合または二重結合を表わす。） で示されるベンゼンスルホンアミド化合物、 その非毒性塩またはシクロデキ ストリン包接化合物である請求の範囲 1記載のうつ病の治療および Zまたは 予防剤。
3. EPiアン夕ゴニストが、 6— [(2 S, 3 S) —3— (4—クロ口一 2—メチルフエニルスルフォニルアミノメチル） ービシクロ [2. 2. 2] オクタン一 2—ィル] 一 5 Z—へキセン酸、 その非毒性の塩、 酸付加塩、 ま たはシクロデキストリン包接化合物である請求の範囲 2記載のうつ病の治療 および Zまたは予防剤。 4. EP,アン夕ゴニストが、 一般式 （I B)
Figure imgf000240_0001
(式中、
(^) (A 2環） および
(B2環）
Figure imgf000241_0001
は、 それぞれ独立して、 C5〜15炭素環、 または 1個または 2個の酸素、 硫黄または窒素原子を有する 5〜 7員の複素環を表わし、
Z1は、
一 COR1B、
一 C 1〜4ァルキレンー 〇1^113、
一 CH=CH - COR1B、
一 C≡C— COR1B、
-O-C 1〜3アルキレン一 C〇R1B、
(式中、 R1Bは、 水酸基、 C 1〜4アルコキシまたは NR6BR7B (式中、 R 6Bおよび R7Bは、 独立して水素原子または C 1〜4アルキルを表わす。） で 示される基を表わす。）、 または
一 C：!〜 5アルキレン—〇Hで示される基を表わし、
Z2は、 水素原子、 C 1〜4アルキル、 C 1〜4アルコキシ、 ニトロ、 ハロ ゲン原子、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメトキシ、 水酸基または CO R1B (式中、 R1Bは、 前記と同じ意味を表わす。） で示される基を表わし、 Z3は、 単結合または C 1~4アルキレンを表わし、
Z4は、 S〇2または COを表わし、
Z5は、 (1) C 1〜 8アルキル、 C2〜8アルケニル、 または C 2〜 8アルキニル、
(2) フエニル、 C3〜7シクロアルキル、 または 1〜 2個の酸素、 硫黄ま たは窒素原子を有する 5〜 7員の複素環、
(3) フエニルまたは C 3〜 7シクロアルキルで置換された C：!〜 4アルキ リレ、 C2〜4アルケニル、 または C 2〜4アルキニル
(上記 （2) および （3) 中のフエニル、 C3〜7シクロアルキル、 1〜2 個の酸素、硫黄または窒素原子を有する 5〜 7員の複素環は、 1〜5個の R5 B基（複数の R 5 B基は、 独立して水素原子、 C l〜6アルキル、 Cl〜6アル コキシ、 C l〜6アルキルチオ、 ニトロ、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチ ル、 トリフルォロメトキシまたは水酸基を表わす。） で置換されていてもよ レ^) を表わし、
R2Bは、 CONR8B、 NR8BCO、 C〇NR SB— C 1〜4アルキレン、 C 1〜4アルキレン— CONR8B、 NR8BC〇一 C 1〜4アルキレン、 C l〜 4アルキレン一 NR8BC〇、 C 1〜3アルキレン一 CONR8B— C 1〜3ァ ルキレン、 C 1〜3アルキレン— NR8BCO— C 1〜3アルキレン（各式中、 R8Bは、 水素原子または C 1〜4アルキルを表わす。）、酸素原子、硫黄原子、 NZ6 (式中、 Z6は、 水素原子または C 1〜4アルキルを表わす。）、 Z7-C 1〜4アルキレン、 C 1〜4アルキレン一 Z7、 C 1〜3アルキレン一 Z7— C l〜3アルキレン （式中、 Z7は、 酸素原子、 硫黄原子または NZ6 (式中、 Z 6は前記と同じ意味を表わす。） を表わす。） で示される基、 CO、 CO— C 丄〜 4アルキレン、 C 1〜4アルキレン一 CO、 C l〜3アルキレン一 CO — C l〜3アルキレン、 C 2〜4アルキレン、 C 2〜4アルケニレン、 C 2 〜4アルキニレンを表わし、
R3Bは、 水素原子、 C l〜6アルキル、 C l〜6アルコキシ、 C l〜67 ルキルチオ、 ニトロ、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメ トキシ、 水酸基またはヒドロキシメチルを表わし、 R4Bは、
(1) 水素原子、
(2) C l〜8アルキル、 C2〜8アルケニル、 または C 2〜8アルキニル、
(3) ；!〜 2個の C〇〇Z8、 C〇NZ9Z10、 OZ8基 （各基中、 Z8、 Z Z1Gは、 それぞれ独立して水素原子または C 1〜4アルキルを表わす。）、 お よび C 1〜4アルコキシ一 C 1〜4アルコキシからなる群から選ばれる基に よって置換された C 1〜6アルキル、
(4) C 3〜7シクロアルキル、
(5) フエニルまたは C 3〜7シクロアルキルで置換された C 1〜4アルキ ル、 C 2〜 4アルケニルまたは C 2〜 4アルキニル
(上記 (4) および (5) 中のフエニル、 C 3〜 7シクロアルキルは、 1〜 5個の R5B基（R5Bは前記と同じ意味を表わす。）で置換されていてもよい。） を表わし、
nおよび tは、 それぞれ独立して 1〜4の整数を表わす。
ただし、 （1) R2Bおよび R3Bは、 それぞれ B 2環の 1位おょぴ 2位にし か結合せず、
(2) A 2環がベンゼン環を表わし、 かつ （Z2) tが COR1Bを表わさない 時、 Z 1は A 2環であるベンゼン環の 3または 4位にしか結合しないものとす る。）
で示されるスルホンアミドまたは力ルポアミド誘導体またはその非毒性塩で ある請求の範囲 1記載のうつ病の治療および/または予防剤。
5. E Piアンタゴニストが、
(1) 4— [2 - (N—イソブチル一 2—フラニルスルフォニルァミノ） 一 5—卜リフルォロメチルフエノキシメチル] 桂皮酸、
(2) 4一 [5—トリフルォロメチルー 2— [N— (5—メチルー 2—フ リルカルボニル） 一 N—イソプロピルァミノ] フエノキシメチル] 桂皮酸、 またはその非毒性塩である請求の範囲 4記載のうつ病の治療および Zまたは 予防剤。
6. E Piアン夕ゴニストが、 一般式 （I C)
Figure imgf000244_0001
(式中、 R1Cは、 水素原子、 ハロゲン原子または一 CF3であり、
R2Cは、 水素原子、 ハロゲン原子、 一 OHまたは一 OCH3であり、 Zcは、 酸素原子、 硫黄原子、 一 S (〇） 一または一 S (O) 2—であり、 Xcは、 — CH CH— — CF2— — CHF—、 - (CH2) nC—また は一 （CH2) pC— CH=CH—であり、
Yc は、 一 CH (OH) 一、 一 NR3C—、 硫黄原子、 — S (〇） 一、 一 S (〇） 2—または酸素原子であり、
q Cは 0または 1であり、
r Cは 0または 1であり （ただし、 下記 （1)、 (2) または （3) の時 r Cは 0ではない：
(1) Xcが— CH = CH― - (CH2) nC—または— （CH2) pC— C H=CH—であり、 Q Cが 1であり、そして A rcがイミダゾールまたはフエ ニルである、
(2) Xcが— （CH2) nC—であり、 QCが 1であり、 nCが 1であり、 そして A rcがハロゲン原子、メチルまたはアルコキシで置換されェチルフエ ニルである、 (3) Q Cが 1であり、 mCが 1， 2, 3, 4, 5または 6であり、 そし て A r cがィミダゾールイルまたはフエニルである。）、
mCは 0〜6であり （ただし、 Xcがー （CH2) nC—であり、 （1< が1で あり、 Ycが酸素原子、 硫黄原子、 — S (O) 一または一 S (O) 2—であり、 そして A rcがフエニルである場合には、 mCは 0ではない）、
nCは 1〜6の整数であり、
pCは 1〜6の整数であり、
R3Cは、 水素原子または t一ブチルォキシカルボニルであり、
Arcは、 ァリール、 アルキル—置換ァリ一ルまたはァリール一置換ァリー ルである。）で示される化合物である請求の範囲 1記載のうつ病の治療および ノまたは予防剤。
7. E Piアン夕ゴニストが、 一般式 （ID)
(,D)
Figure imgf000245_0001
(式中、 ADは、 置換されていてもよい、 8〜10員の二環式へテロァリ一ル、 5〜6員へテロアリール、 ナフチルまたはフエニルであり （ただし、 結合基 -OCH (R3D) 一および一 XD—は環炭素原子上で相互に 1, 2の位置関係 にある。）、
BDは、置換されていてもよい 5〜 6員へテロァリ一ル環系または置換され ていてもよいフエニルであり、
DDは、 置換されていてもよい、 ピリジル、 ピラジニル、 ピリミジル、 ピリ ダジニル、 ピロリル、 チェニル、 フリル、 ピラゾリル、 チアゾリル、 イソチ ァゾリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリルまたはフエニルであり、 XDは、 式一 （CHR4D) nD—または一 （CHR4D) pDCR4D=CR 4D (CHR4D) qD—であり、 式中の nDは;！〜 3であり、 かつ pDおよび QD は共に 0であるか、 または p Dおよび Q Dのいずれか一方が 1で他方が 0で あり、
R1Dは、 環 BD上で、 6員環中では結合基一 OCH (R3D) —と 1, 3ま たは 1， 4の位置関係にあり、 5員環中では結合基一 OCH (R3D) —と 1、 3の位置関係にあり、 かつカルボキシ、 力ルポキシー C 1〜C 3—アルキル、 テトラゾリル、 テトラゾリルー C 1〜C 3—アルキル、 テトロン酸、 ヒドロ キサム酸またはスルホン酸であるか、 または
R1Dは、 式— C〇NRaDRalD (式中、 RaDは水素原子または C 1〜C 6 —アルキルであり、 RalDは水素原子、 または置換されていてもよい、 C l〜 C 6アルキル、 C2〜C 6アルケニル、 C2〜C6アルキニル、 C 3〜C7 シクロアルキル、 C 3〜C 7シクロアルキル— C 1〜6アルキル、 C 3〜C 7シクロアルキル一 C 2〜 C 6アルケニル、 C3〜C 7シクロアルキル一 C 2〜C 6アルキニル、 C 5〜C 7—シクロアルケニル、 C3〜C7—シクロ アルケニルー C 1〜 C 6—アルキル、 C 5〜C 7—シクロアルケニルー C 2 〜C 6ーァルケニル、 C 5〜C 7—シクロアルケ二ルー C 2〜C 6—アルキ ニル、 5〜6員の飽和もしくは部分的飽和複素環により置換された C 1〜C 3—アルキル、 5〜 6員の飽和もしくは部分的飽和複素環または 5〜 6員へ テロァリ一ルであるか、
または RaDおよび RalDは、 それらが結合されているアミド窒素 （NRaD RalD) と共にアミノ酸残基もしくはそのエステルを形成する。） であり、 ま たは R1Dは、 式— CONHS02RbD (式中、 RbDは、 置換されていてもよ い、 C 1〜C 6アルキル、 C2〜C6アルケニル、 C 2〜C 6アルキニル、 3〜〇 7シクロァルキルー 1〜 6ァルキル、 C3〜C 7シクロアルキ ルー C 2〜C 6アルケニル、 C 3〜C 7シクロアルキル— C 2〜C 6アルキ ニル、 C 3〜C 7シクロアルケ二ルー C 1〜C 6アルキル、 C3〜C7シク ロアルケ二ルー C 2〜C 6アルケニル、 C 3〜C 7シクロアルケ二ルー C 2 〜C 6アルキニル、 5〜 6員へテロァリ一ル、 5〜 6員へテロァリ一ルー C 1〜6アルキル、 フエニル、 フエ二ルー C 1〜6アルキル、 5〜6員飽和も しくは部分的飽和複素環または 5〜 6員飽和もしくは部分的飽和複素環一 C 1〜C 6アルキルである。） であり、
R 3 Dは水素原子または C 1〜C 4アルキルであり、
R4Dは水素原子または C 1〜(： 4一アルキルである。） で示される化合物 (ただし、 4一 （2—ベンジル— 3—ヒドロキシー 4一ホルミルフエノキシ メチル） 一 3—メトキシ安息香酸および 4— (2 - (3—フエニルプロべ一
2—ェンー 1一^ Γル） 一 3—ヒドロキシー 4一ホルミルフエノキシメチル一
3—メトキシ安息香酸を除く。）、 またはそれらの N—ォキシド、 または環硫 黄の S—ォキシド、 それらの薬学的に認容される塩、 生体内で加水分解可能 なエステル、 またはアミドである請求の範囲 1記載のうつ病の治療および/ または予防剤。
8. EPi アン夕ゴニストが、 一般式 （I E)
Figure imgf000247_0001
(式中、 AEは、 置換されていてもよい下記の基である：
少なくとも 2個の隣接した環炭素原子を有するフエニル、 ナフチル、 ピリジ ル、 ピラジニル、 ピリダジニル、 ピリミジル、 チェニル、 チアゾリル、 ォキ サゾリルまたはチアジアゾリル （この場合には、 一 CH (R3E) N (R2E) BE_R1Eおよび一 OR4E基は、 環炭素原子上で相互に 1, 2の位置関係に あり、 かつ〇R4E結合基に対してオルト （― CHR3ENR2E—結合基を基準 として 3位） の位置の環原子は置換されていない。）、
BEは、 置換されていてもよい下記の基である：
フエニル、 ピリジル、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 チェニル、 チアジアゾリ ル、 イミダゾリル、 ピラジニル、 ピリダジニルまたはピリミジル、
R1Eは、 環 BE上で一 CH (R3E) N (R2E) 一結合基に対して 1， 3ま たは 1， 4の位置関係にあり、 かつ R1Eは、 力ルポキシ、 カルポキシ C l〜 3アルキル、 テトラゾリル、 テトラゾリリレ C 1〜3アルキル、 テトロン酸、 ヒドロキサム酸、 スルホン酸であるか、 または R1Eは、 式一 C〇NRaERal E (RaEは水素原子または C 1〜6アルキルであり、 かつ RalEは水素原子、 C 1〜6アルキル (このアルキルは、 ハロゲン原子、 ァミノ、 C 1〜4アル キルァミノ、 ジー C 1〜4アルキルァミノ、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 トリ フルォロメチル、 C 1〜4アルコキシまたは C 1〜4アルコキシカルポニル で置換されていてもよい。）、 C 2〜6アルケニル (この場合、 二重結合は 1 位にはない）、 C 2〜 6アルキニル （この場合、 三重結合は 1位にはない）、 カルポキシフエニル、 5〜6員のへテロシクリル C 1〜3アルキル、 5〜6 員のへテロアリール C 1〜3アルキル、 5〜 6員のへテロシクリルまたは 5 〜6員のへテロアリールであるか、 または RaEおよび RalEは、 それらが結 合しているアミド窒素 （NRaERalE) と共にアミノ酸残基またはそのエス テルを形成する。） であるか、 または R1Eは、 式— CONHS02RbE (R Eは C l〜6アルキル （このアルキルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ、 シ ァノ、 トリフルォロメチル、 C l〜4アルコキシ、 ァミノ、 C l~4アルキ ルァミノ、 ジ一 C 1〜 4アルキルアミノまたは C 1〜4アルコキシカルボ二 ルで置換されていてもよい。）、 C2〜6アルケニル （この場合、 二重結合は 1位にはない）、 C 2〜 6アルキニル （この場合、 三重結合は 1位にはない）、 5〜 6員のへテロシクリル C 1〜3アルキル、 5〜 6員のへテロアリール C 1〜3アルキル、 5〜6員のへテロシクリル、 5〜6員のへテロアリールま たはフエニルである。） であり、 RalE中の任意のへテロシクリルまたはへテ ロアリール基は、 場合によってはハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ、 ァミノ、 シァノ、 C 1〜6アルコキシ、 C 1〜6アルキル S (O) pE— ( p Eは 0、 1または 2である。）、 C 1〜6アルキル力ルバモイル、 C l〜4アルキル力 ルバモイル、 ジ (C 1〜4アルキル) 力ルバモイル、 C2〜6アルケニル、 C2〜6アルキニル、 C 1〜4アルコキシ力ルポニルァミノ、 Cl〜4アル カノィルァミノ、 C 1〜4アルカノィル (N— C 1〜4アルキル) ァミノ、 C 1〜4アルカンスルホンアミド、 ベンゼンスルホンアミド、 アミノスルホ ニル、 C 1〜 4アルキルァミノスルホニル、 ジ (C 1〜4アルキル) ァミノ スルホニル、 C 1〜4アルコキシカルボニル、 C 1〜4アルカノィルォキシ、 C l〜6アルカノィル、 ホルミル C 1〜4アルキル、 ヒドロキシィミノ C 1 〜 6アルキル、 C 1〜4アルコキシィミノ C 1〜6アルキルまたは C 1-6 アルキル力ルバモイルァミノで置換されていてもよく、 または
R1Eは、 式一 S02N (RcE) RclE (RcEは水素原子または C 1〜4ァ ルキルであり、 かつ RclEは、 水素原子または C 1〜4アルキルである。） で あるか、 または r lは、 次の式 EA、 EBまたは Ec :
Figure imgf000249_0001
で示される基であり、 XE は CHまたは窒素原子であり、 YE は酸素原子ま たは硫黄原子であり、 Y'Eは酸素原子または NRdEであり、 かつ ZE は CH 2 、 NRdEまたは酸素原子であり、 この場合には 1個以下の環酸素がありか つ少なくとも 2個の環へテロ原子があり、 上記式中、 RdEは水素原子または C 1〜4アルキルであり、 R2Eは、 水素原子、 場合によっては水酸基、 シァノまたはトリフルォロメ チルで置換されていてもよい C 1〜6アルキル、 C 2〜6アルケニル （この 場合、 二重結合は 1位にはない）、 C2〜6アルキニル （この場合、 三重結合 は 1位にはない。）、 フエニル C 1〜3アルキルまたはピリジル C 1〜3アル キルであり、
R3Eは、 水素原子、 メチルまたはェチルであり、
R4Eは、 置換されていてもよい、 C l〜6アルキル、 C3〜7シクロアル キル C 1〜3アルキルまたは C 3〜7シクロアルキルである。）
で示される化合物 （ただし、 2— [2—メトキシベンジルァミノ] ピリジン — 5—力ルボン酸、 4 _ [2—メトキシベンジルァミノ〕安息香酸、 5 - [2, 3—ジメトキシベンジルァミノ] _2—クロロー 3—アミノスルホニル安息 香酸および 5— [2, 5—ジメトキシベンジルァミノ] 一 2—ヒドロキシ安 息香酸を除く。）、 一 NR2E—の N—ォキシド、 環硫黄の S—ォキシド、 それ らの薬学的に認容性の塩、 生体内加水分解性エステルまたはアミドである請 求の範囲 1記載のうつ病の治療および Zまたは予防剤。
9. EP1 アン夕ゴニストが、 一般式 （I F)
Figure imgf000250_0001
(式中、 HETFは酸素原子、 S (O) nFおよび N (〇） mFから選ばれる 3 個までのヘテロ原子を含んでもよい 5〜1 2員の単環、 二環式の芳香族環で あり、
mFは 0または 1であり、
11 は0、 1または 2であり、
AFは、 一 WF―、 一 C (O) 一、 — C (R7F) — WF―、 -WF-C (R7 F) 2 -、 一 CR7F (OR20F) 一、 一 C (R7F) 2—、 一 C (R7F) 2 - C (O R20F) R7F―、 — C (R7F) 2— C (R7F) 2—、 あるいは一 CR7F=CR 7F—であり、 WFは酸素原子、 S (O) nFあるいは NR17Fを表わし、
XFは 5〜10員の単環、 二環式ァリール、 あるいは酸素原子、 S (〇） n Fおよび N (O) mFから選ばれる 1〜3個のへテロ原子を有する 5〜10員の 単環、 二環式へテロァリ一ルであり、 R14Fおよび R15Fで置換されていても よく、かつ AFと BFはァリールあるいはヘテロァリ一ルのオルト位に結合し、
YFは 0、 S (O) nF、 NR17F, 単結合あるいは— CR18F=CR18F— を表わし、
BFは— （C (R18F) 2) PF-YF- (C (R18F) 2) qF—を表わし、 p Fおよび qFは、 独立して 0〜3を表わし、 Yが酸素原子、 S (O) nF、 N R17F、 あるいは一 CR18F=CR18F—の時、 pF + qFは 0〜6であり、 Y Fが単結合の時、 pF + qFは 1〜6であり、
ZFは OH、 1^113021^1^を表わし、
R1F、 R2Fおよび R3Fは独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキ ル、 低級アルケニル、 低級アルキニル、 低級アルケニル—HE TF (RaF) 4 一 9一、 一 (C (CR4F) 2) PF) SR5F、 ― (C (R4F) 2) pFOR8F、 ― (C (R F) 2) pFN (R6F) 2、 CN、 N〇2、 一 (C (R4F) 2) pFC (R7F) 3、 一 CO〇R9F、 -CON (R6F) 2、 あるいは一 （C (R4F) 2) pFS S (O) ^尺1(^を表わし、
各 R4Fは水素原子、 フッ素原子、 CF3、 低級アルキルを表わすか、 あるい は 2つの R4Fが一緒になつて、 0、 S (〇） nFおよび N (O) mFから選ばれ る 1個のへテロ原子を有していてもよい 6員までの環を表わし、
各 R5Fは独立して低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、 CF3、 低級アルキル一 HETF、 低級アルケニルー HETF、 一 (C (R18F) 2) p FP ( 11F) 。― 2を表わし、 各 R6Fは独立して水素原子、 低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルキ ニル、 CF3、 Ph、 Bnを表わすか、 Nに結合する 2つの R 6 Fが一緒になつ て〇、 S (〇） nFおよび N (〇） mFから選ばれる追加のへテロ原子を有して いてもよい 6員までの環を表わし、
各 R 7 Fは独立して水素原子、 フッ素原子、 CF3、 低級アルキルを表わすか、 2つの R7Fが一緒になつて、 0、 S (O) nFおよび N (O) mFから選ばれる ヘテロ原子を 0〜 2個含んでいる、 3〜 6員の芳香族または脂肪族環を表わ し、
各 R8Fは水素原子または R5Fを表わし、
各 R 9 Fは独立して水素原子、 低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルキ ニル、 Phまたは Bnを表わし、
各 R1QFは独立して低級アルキル、低級アルケエル、低級アルキニル、 CF 3、 Ph (R11F) 。― 3、 CH2Ph (R11F) 。一 3または N (R6F) 2を表わ し、
各 R11Fは独立して低級アルキル、 SR2QF、 〇R2GF、 N (R6F) 2、 - COOR12F、 一 CON (R6F) 2、 一 COR12F、 CN、 CF3、 N02また はハロゲン原子を表わし、
各 R12Fは独立して水素原子、 低級アルキルまたはベンジルを表わし、 各 R 13 Fは独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、 0—低級アル ケニル、 S—低級アルキル、 N (R6F) 2、 C〇〇R12F、 CN、 CF3また は N02を表わし、
R14Fおよび R15Fは独立して低級アルキル、 ハロゲン原子、 CF3、 OR1 6F、 S (O) nFR16Fまたは C (R16F) 2OR17Fを表わし、
各 R 16 Fは独立して水素原子、 低級アルキル、 低級アルケニル、 Ph、 Bn または CF3を表わし、
各 R17Fは独立して水素原子、 低級アルキルまたは Bnを表わし、 各 R 18 Fは独立して水素原子、 フッ素原子または低級アルキルを表わすか、 2つの R18Fが一緒になつて酸素原子、 S (O) nFおよび窒素原子から選ば れる 1個のへテロ原子を含んでいてもよい 3〜6員環を表わし、
各 R19Fは独立して低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、 CF 3、 HET (RaF) 4— 9、 低級アルキル一 HET (RaF) 4_9、 低級アルケニ ル一 HET (RaF) 4— 9を表わし、
各 R 2(5 ま独立して水素原子、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ ニル、 〇 3または？11 (R13F) 2を表わし、
各 RaFは独立して以下から選ばれる基を表わす：
水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 CN、 N02、 ァミノ、 C l〜6アルキル、 C 2〜 6アルケニル、 C 2〜6アルキニル、 C 1〜6アルコキシ、 C 2〜6 アルケニルォキシ、 C 2〜6アルキニルォキシ、 C l〜6アルキルァミノ、 ジ (C 1〜 6アルキル) ァミノ、 CF 3、 C (O) C 1〜6アルキル、 C (〇) C 2〜6アルケニル、 C (〇) C 2〜6アルキニル、 C〇OH、 COO (C 1〜6) アルキル、 COO (C 2〜6) アルケニルおよび COO (C 2〜6) アルキニル （基中のアルキル、 アルケニル、 アルキニル、 アルキルアミノゃ ジアルキルアミノ中のアルキルは以下に示す基 1〜 3個で置換されていても よい：水酸基、 ハロゲン原子、 ァリール、 C 1〜6アルコキシ、 C 2〜6ァ ルケニルォキシ、 C 2〜6アルキニルォキシ、 CF3、 CO (C l〜6) アル キル、 CO (C 2-6) アルケニル、 CO (C2〜6) アルキニル、 COO H、 COO (C 1-6) アルキル、 COO (C 2〜6) ァルケエル、 COO (C 2〜6) アルキニル、 NH2、 NH (C 1〜6) アルキルおよび N (C 1 〜 6アルキル） 2。）
で示される化合物またはそれらの非毒性塩である請求の範囲 1記載のうつ病 の治療および Zまたは予防剤。
10. E Piアン夕ゴニストが、 一般式 （I G)
Ar1G-WG-Ar2G-XG-WG
(式中、 A r 1Gはァリールまたはへテロアリールを表わし、 R1Gまたは R3G で置換されていてもよく、
R1Gは YG mG— R2G、 YG mG— Ar3G、 ハロゲン原子、 N (R5G) 2、 CN、 N〇2、 C (R6G) 3、 CON (R5G) 2、 S (O) nGR7G、 または水酸基を 表わし、
YGは R2Gまたは Ar 3Gと Ar 1G間との 0〜4個の炭素原子と酸素、窒素、 および硫黄から選ばれる 1個のへテロ原子を含んでいてもよい連結鎖を表わ し、 その連結鎖は CO、 S (〇） nG 一 c = c—あるいはアセチレンを含ん でいても良く、 さらに R2Gで置換されていてもよく、
mGは 0または 1を表わし、
110は0、 1または 2を表わし、
R2Gは水素原子、 フッ素原子、 CHF2、 CF3、 低級アルキルまたはヒド ロキシ （C l〜6) アルキルを表わすか、 2つの R2Gが一緒になつて 6員ま での炭素環を表わし、 それは酸素、 窒素および硫黄原子から選ばれるヘテロ 原子を含んでいても良く、
A r 3Gは R3Gで置換されていてもよいァリールまたはへテロアリールを 表わし、
R3Gは R4G、 ハロゲン原子、 ハロ （C l〜6) アルキル、 N (R5G) 2、 CN、 N02、 C (R6G) 3、 CON (R5G) 2、 OR4G、 SR4Gまたは S (O) nCJR7Gを表わし、
R4Gは水素原子、 低級アルキル、 低級アルケエル、 低級アルキニル、 CH F2またはCF3を表ゎし、
R5Gは R4G、 Phまたは Bnを表わすか、 2つの R 5Gが一緒になつて、 炭 素原子および酸素、 窒素、 および硫黄原子から選ばれる 2つまでのヘテロ原 子を含有する 6員までの環を表わし、
R6Gは水素原子、 フッ素原子、 CF3 または低級アルキルを表わすか、 2 つの R6Gが一緒になつて炭素原子および酸素、 窒素および硫黄原子から選ば れる 0〜 2個のへテロ原子を含有する 6員までの環を表わし、
R7Gは低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルキニル、 CHF2、 CF3、 N (R5G) 2、 P (R8G) 2または CH2Ph (R8G) 2を表わし、
R8Gは R4G、 〇R4G、 SR4Gまたはハロゲン原子を表わし、
WGは酸素、窒素および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子 0〜 2個を含有す る 3〜6員の連結鎖を表わし、 その連結鎖は CO、 S (O) mG、 C = C、 ァ セチレンを含んでいても良く、 さらに R9Gで置換されていてもよく、
R9Gは R2G、低級アルケニル、 低級アルキニル、 OR4Gまたは SR4Gを表 わし、
A r 2Gは R3Gで置換されていてもよいァリールまたはへテロアリールを 表わし、
R10Gは R4G、 ハロゲン原子、 N (R5G) 2、 CN、 N02、 C (R6G) 3、 OR4G、 SR4Gまたは S (O) nGR7Gを表わし、
XGは WGに対して A r2Gにオルト位で置換する連結鎖であり、 0〜4個の 炭素原子と酸素、 窒素および硫黄原子から選ばれる 1個のへテロ原子を含有 していてもよく、 CO、 S (O) nG、 C = Cまたはアセチレンを含有してい ても良く、 さらに R11G で置換されていてもよく、
R11Gは R9Gと同じ意味を表わし、
QGは COOH、 テトラゾール、 S03H、 ヒドロキサム酸、 CONHS02 R12G、 および S02NHC〇R12Gから選ばれる基を表わし、
R12( CF3、 低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルキニルおよび Z GAr 4Gから選ばれる基を表わし、 Z iR 13Gで置換されていてもよい C 0〜 4の連結鎖であり、
R13Gは R9Gと同じ意味を表わし、
A r 4Gは R14Gで置換されていても良いァリ一ルまたはへテロアリールを 表わし、
1 14^ま1 1()(?または^^^1( 0 6を表ゎす。）
示される化合物またはそれらの非毒性塩である請求の範囲 1記載のうつ病の 治療および//または予防剤。
11. EP1アン夕ゴニストが、 一般式 （IH)
Figure imgf000256_0001
(式中、 yHおよび zHは独立して 0〜2を表わし、 yH+zHは 2であり、 RaHは
1) 以下の （a) 〜 （n) から選ばれるヘテロァリール：
(a) フリル、 （b) ジアジニル、 トリアジニルまたはテトラジニル、 （c) イミダゾリル、 （d) イソキサゾリル、 （e) イソチアゾリル、 （f) ォキサジ ァゾリル、 （g) ォキサゾリル、 （h) ピラゾリル、 （i) ピロリル、 （j ) チ アジアゾリル、 （k) チアゾリル、 （1) チェニル、 （m) トリァゾリル、 （n) テ卜ラゾリル (これらのヘテロァリールは R11H および C l〜4アルキルか ら選ばれる 1以上の基によって置換されていてもよい）、
2) 一 COR6H、 3) 一 NR7HR8H、
4) 一 S〇2R9H、
5) 水酸基、
6) 1以上の R11Hで置換されていてもよい C 1〜6アルコキシ、 または 7) 1以上の R11Hで置換されていてもよい C 1〜6アルキル、 C2〜6アル ケニルまたは C 3〜6シクロアルキル（これらは、さらに以下の（a)〜（h) から選ばれる 1〜 3個の基で置換されていてもよい：
(a) 一 COR6H、 (b) 一 NR7HR8H、 (c) 一 S〇2R9H、 (d) 水酸基、 (e) C 1〜6アルコキシあるいはハロ C 1〜6アルコキシ、 および （f) ヘテロァリール） であり、
RaHは一般式 I H中に示されるチェニル基に対して 1， 3または 1, 4の 位置関係でフェニルに結合し、
R1H、 R2H、 R3H、 R4Hおよび R5Hはそれぞれ独立して、
1) 水素原子、
2) ハロゲン原子、
3) C 1〜6アルキル、
4) C 1〜6アルコキシ、
5) C 1〜 6アルキルチオ、
6) ニトロ、
7) カルボキシ、 および
8) CN
から選ばれる基を表わし、 3)〜5) の基は 1個以上の R11Hで置換されてい てもよく、
R 6 Hは水素原子、 水酸基、 C 1〜6アルキル、 C l〜6アルコキシおよび NR7HR8Hから選ばれる基であり、 前記 C 1〜6アルキルまたは C 1〜6ァ ルコキシは 1個以上の R 11Hで置換されていてもよく、 R7Hおよび R8Hは
1) 水素原子、
2) 水酸基、
3) S02 R9H、
4) C 1〜6アルキル、
5) C 1~6アルコキシ、
6) フエニル、
7) ナフチル、
8) フリル、
9) チェニル、 および
10) ピリジル
から選ばれる基を表わし、 4)〜5)の基は 1個以上の R11Hで置換されてい てもよく、 6) 〜10) の基は R11Hおよび C 1〜4アルキルから選ばれる 1 個以上の基で置換されていてもよく、
R9Hは
1) 水酸基、
2) N (R10H) 2、
3) 1個以上の R11Hで置換されていてもよい C 1〜6アルキル、
4) フエニル、
5) ナフチル、
6) フリル、
7) チェニル、 および
8) ピリジル
から選ばれる基を表わし、 4)〜8)の基は R11Hおよび C 1〜4アルキルか ら選ばれる 1個以上の基で置換されていてもよく、
R1QHは水素原子または C 1〜6アルキルを表わし、 R11Hはハロゲン原子、水酸基、 C l〜3アルコキシ、 ニトロ、 N (R10H) 2およびピリジルからなる基を表わす。 )
で示される化合物、 それらの薬学的に許容されうる塩、 水和物またはエステ ルである請求の範囲 1記載のうつ病の治療および/または予防剤。
12. E Piアン夕ゴニストが、 一般式 （I J)
Figure imgf000259_0001
(式中、 y Jおよび z Jは独立して 0〜2を表わし、 y J + z Jは 2であり、 RaJは
1) 以下の （a) 〜 （n) から選ばれるヘテロァリール：
(a) フリル、 （b) ジアジニル、 トリアジニルまたはテトラジエル、 （c) イミダゾリル、 （d) イソキサゾリル、 （e) イソチアゾリル、 （f) ォキサジ ァゾリル、 （g) ォキサゾリル、 （h) ピラゾリル、 （i) ピロリル、 （j ) チ アジアゾリル、 (k) チアゾリル、 （1) チェニル、 （m) トリァゾリル、 （n) テトラゾリル（これらのヘテロァリールは 1〜3個の R11Gおよび C 1〜4ァ ルキルから選ばれる基によって置換されていてもよい）、
2) 一 C〇R6J、
3) _NR7JR8J、
4) — S02R9J、
5) 水酸基、 6) 1〜3個の R11Jで置換されていてもよい C 1〜6アルコキシ、 および
7) 1〜3個の R11Jで置換されていてもよい C 1〜6アルキル、 C 2〜67 ルケニルまたは C 3〜6シクロアルキル （これらは、 さらに以下の （a) 〜
(f ) から選ばれる 1〜 3個の基で置換されていてもよい：
(a) 一 COR6 (b) -NR7JR8J, (c) 一 S02R9J、 (d) 水酸基、 (e) C 1~6アルコキシあるいはハロ C 1〜6アルコキシ、 および （O ヘテロァリール） であり、
R "は一般式 I J中に示されるチェニル基に対して 1, 3または 1， 4の 関係でピリジンに結合し、
R1J, R2 R3 R4Jおよび R5 まそれぞれ独立して、
1) 水素原子、
2) 八ロゲン原子、
3) C 1〜6アルキル、
4) C 1〜6アルコキシ、
5) C 1〜6アルキルチオ、
6) 二卜口、
7 ) カルボキシ、 および
8) CN
から選ばれる基を表わし、 3) 〜5) の基は 1以上の R 11 Jで置換されていて もよく、
は水素原子、 水酸基、 C l〜6アルキル、 C l〜6アルコキシおよび NR7JR8Jから選ばれる基であり、 C 1〜6アルキルまたは C 1〜6アルコ キシは 1以上の R 11 Jで置換されていてもよく、
R 7 Jおよび R 8 ま
1) 水素原子、
2) 水酸基、 3) S02 R9
4) C 1〜6アルキル、
5) C 1〜6アルコキシ、
6) フエニル、
7) ナフチル、
8) フリル、
9) チェニル、 および
10) ピリジル
から選ばれる基を表わし、 4)〜5)の基は 1〜3個の R1Wで置換されてい てもよく、 6) 〜10) の基は 1〜3個の R11Jおよび C 1〜4アルキルから 選ばれる基で置換されていてもよく、
R9Jは
1) 水酸基、
2) N (R10J) 2、
3) 1〜3個の R11J で置換されていてもよい C 1〜6アルキル、
4) フエニル、
5) ナフチル、
6) フリル、
7) チェニル、 および
8) ピリジレ
から選ばれる基を表わし、 4)〜8)の基は 1以上の R1"および C 1〜4ァ ルキルから選ばれる基で置換されていてもよく、
R10Jは水素原子または C 1〜 6アルキルを表わし、
R11Jはハロゲン原子、水酸基、 C l〜3アルコキシ、 ニトロ、 N (R10J) 2およびピリジルからなる基を表わす。） で示される化合物、 またはそれらの 薬学的に許容できる塩、 水和物またはエステルである請求の範囲 1記載のう つ病の治療および/または予防剤。
13. アン夕ゴニストが、 一般式 （I K)
Figure imgf000262_0001
(式中、 R1Kは、 COOH、 ヒドロキシメチル、 5—テトラゾリル、 5—ォ キソー 1, 2， 4ーォキサジゾリル、 または 5—ォキソ一 1, 2, 4_チア ジァゾリルを表わし、
R2Kは、 水素原子、 メチル、 メトキシまたはクロ口を表わし、
R3Kおよび R4Kは、 （1)メチルおよびメチル、 （2)メチルおよびクロ口、 （3) クロ口およびメチル、 （4)トリフルォロメチルおよび水素原子の組み合わせを 表わすか、 または R3Kおよび R4Kが結合している炭素原子と一緒になつて、 (5)シクロペンテン、 （6)シクロへキセンまたは (7)ベンゼン環を構成し、
R5Kは、 イソプロピル、 イソブチル、 2—メチル— 2—プロぺニル、 シク 口プロピルメチル、 メチル、 ェチル、 プロピル、 2—プロぺニルまたは 2— ヒドロキシー 2—メチルプロピルを表わし、
ArKは、 メチリレ基が置換していてもよいチアゾリル、 ピリジルまたは、 5 ーメチルー 2—フリルを表わし、
ηκは、 0または 1を表わす （R1Kが 5—テトラゾリル、 5—ォキソ一 1， 2, 4ーォキサゾリルまたは 5—ォキソ一 1, 2, 4一チアゾリルである場 合は、 0を表わす。））
で示される N—フエ二ルーァリールスルホニルアミド化合物、 そのアルキル エステルまたはその非毒性塩である請求の範囲 1記載のうつ病の治療および /または予防剤。
14. E Piアン夕ゴニストが、
(1) 4一 [2 - [N— ^ Tソプロピル一 N— (5—メチルー 2—フリルス ルフォニル） ァミノ] 一 5—トリフルォロメチルフエノキシメチル] 安息香 酸、
(2) 4一 [2— [N—イソプチルー N— (5—メチルー 2—フリルスル フォニル） ァミノ] 一 4, 5—ジメチルフエノキシメチル] 安息香酸、
(3) 3—メチルー 4— [2 - [N—イソプチルー N— （5—メチルー 2 一フリルスルフォニル） ァミノ] 一 4， 5—ジメチルフエノキシメチル] 安
(4) 4一 [6 - [N— ^ Γソブチルー N— (5—メチル— 2—フリルスル フォニル） ァミノ] ィンダン一 5—ィルォキシメチル] 桂皮酸、
(5) 3—メチル—4一 [6 - [N—イソプチルー N— （4ーメチルー 2 一チアゾリルスルフォニル） ァミノ] インダン一 5—ィルォキシメチル] 桂 皮酸、
(6) 4- [4, 5—ジメチル— 2— [N— (5—メチルー 2—フリルス ルフォニル） —N—プロピルアミノ] フエノキシメチル] 安息香酸、
(7) 4一 [6— [N—イソプチルー N— （4一メチル— 2—チアゾリル スルフォニル） ァミノ] インダン— 5—^ Γルォキシメチル] 安息香酸、 その 非毒性塩、 またはそのエステルである請求の範囲 13記載のうつ病の治療お よび Zまたは予防剤。
15. 4— [5—トリフルォロメチル一 2— [N— （5—メチルー 2—フ リル力ルポニル） 一 N—イソプロピルァミノ] フエノキシメチル] 桂皮酸ま たはその非毒性塩。
16. EPiアン夕ゴニストと抗不安薬との組み合わせからなる請求項 1記 載のうつ病の治療および/または予防剤。
17. EPiアン夕ゴニストと抗うつ薬との組み合わせからなる請求項 1記 載のうつ病の治療および Zまたは予防剤。
18. EPXアン夕ゴニストと抗コリン薬との組み合わせからなる請求項 1 記載のうつ病の治療および/または予防剤。
19. E ェアンタゴニストとセロトニン拮抗薬との組み合わせからなる請 求項 1記載のうつ病の治療および Zまたは予防剤。
20. EPェアン夕ゴニストとセロトニン作動薬との組み合わせからなる請 求項 1記載のうつ病の治療および/または予防剤。
21. E Piアンタゴニストとカルシウム拮抗薬との組み合わせからなる請 求項 1記載のうつ病の治療および Zまたは予防剤。
22. EP アン夕ゴニストとホスホジエステラーゼ阻害剤との組み合わせ からなる請求項 1記載のうつ病の治療および/または予防剤。
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