KR20170117407A - 항종양 활성을 갖는 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00088

상기 식에서, A는 임의로 치환된 헤테로사이클기를 나타내고, B는 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내며, X, R1, R2, R3, R4 및 R5는 명세서에 정의된 바와 같다. 화학식 (I)의 화합물은 다양한 인간 및 동물 질환에 관여하는 세포, 특히 악성 세포가 주변 조직으로 성장 또는 확산하는 것을 파괴, 억제 또는 예방하는 데 유용하다.

Description

항종양 활성을 갖는 화합물
본 발명은 다양한 인간 및 동물 질환에 관여하는 세포, 특히 악성 세포가 주변 조직으로 성장 또는 확산하는 것을 파괴, 억제 또는 예방하는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 세포 증식과 관련된 질환, 예컨대 림프종, 백혈병 및 다발성 골수종을 비롯한 혈액암, 두경부암, 흑색종, 신장암, 위암, 간암, 대장암, 췌장암, 폐암, 신경 세포 암, 뼈암, 유방암, 난소암 및 전립선암을 비롯한 고형암의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00001
암은 신체의 어떤 부분에 영향을 줄 수 있는 대집단 질환에 대한 일반 명칭이다. 암을 정의하는 특징 중 하나는 일반적인 경계를 넘어 성장함으로써 신체의 인접 부위로 침입하여 다른 장기로 확산될 수 있는 비정상적인 세포가 급속히 생성되는 것이며, 후자의 과정은 전이로 불린다. 전이는 암으로 인한 사망의 주요 원인이다.
암은 전 세계적으로 이환율과 사망률의 주요 원인 중 하나인 것으로 생각되며, 2012년에만 약 1,400만 건의 신규 사례와 820만 건의 암 관련 사망이 발생하였다. 암 사망의 가장 보편적인 원인은 폐암 (159만 명 사망), 간암 (745,000명 사망), 위암 (723,000명 사망), 대장암 (694,000명 사망), 유방암 (521,000명 사망), 식도암 (400,000명 사망)이다. 2012년에 남성에서 진단된 가장 흔한 5곳의 암은 폐암, 전립선암, 대장암, 위암 및 간암이었다. 여성에서 진단된 가장 흔한 5곳의 암은 유방암, 대장암, 폐암, 자궁경부암 및 위암이었다.
새로운 사례의 수는 향후 20년 동안 약 70% 증가할 것으로 예상되고 있다 (세계보건기구, 세계암보고서 2014).
암 발달과 진행의 기초가 되는 생물학에 대한 우리의 이해뿐만 아니라 그의 치료를 위한 잠재적인 분자 표적에 대한 놀라운 진보에도 불구하고 임상 개발에 들어간 모든 새로운 종양학 약물의 90% 이상이 판매 승인을 얻지 못하고 있다. 부적절한 활성, 이들 약물에 대한 내성을 없애기 위한 전략 부족, 예상치 못한 안전성 문제 또는 임상 시험에서의 당혹스러운 결과를 포함한 이유로 인한 효능 결정의 어려움으로 인해 대부분의 약물은 개발 후기 - 종종 임상 3기에 실패하고 만다. 또한 암 생물학에 대한 이해가 높아짐에 따라 암은 이질적인 질환인 것으로 나타났으며, 이는 환자 특이적 분자 결함 및 종양 미세환경의 측면을 다루기 위해 효과적인 암 치료가 필요할 가능성이 높다는 것을 제시한다.
암의 광범위한 발생과 이 질환의 고도의 이질성은 악성 종양의 치료를 위한 개선된 항암 요법의 필요성을 강조한다. 최근 암세포주 제제의 대형 패널의 사용은 잠재적인 새로운 항암제의 발견 및 평가에 중요한 도구가 되고 있다. 실제로, 종양에서 유래된 세포주의 대형 패널은 새로운 치료제의 유전자형-반응 관계를 요약하여 나타낼 수 있으며, 최대 관심사일 수 있다.
본 발명은 혈액암 또는 고형암과 같은 세포 증식과 관련된 질환을 치료하기 위한 화학식 (I)의 신규 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 초대형 패널의 암 세포주에서 항종양 활성을 갖는다.
화학식 (I)의 화합물은 A 및 B 부분에 의해 파라-치환된 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 부분을 포함한다. 헤테로아릴 및 헤테로사이클기에 의해 메타-치환된 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 부분을 포함하는 화합물이 WO2013/014170호에 개시되어 있다. WO2013/014170호의 화합물은 티로신 키나제 억제제이며, 증식성 질환의 치료에 사용될 수 있다. 놀랍게도, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 티로신 키나제 억제제가 아니면서 항증식 성질을 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 세포 증식과 관련된 질환의 치료에 새로운 길을 제공한다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00002
상기 식에서, A, B, X, R1, R2, R3, R4 및 R5는 이후 정의되는 바와 같다.
일 실시양태에 따라, 화학식 (I)의 화합물에서, B는 5원 환 헤테로아릴기이다.
일 실시양태에 따라, B는 1,2 디아지닐, 트리아졸로피리디닐 또는 트리아졸릴로부터 선택되지 않는다. 일 실시양태에 따라, B가 옥사졸릴이면, A는 테트라졸릴 또는 테트라하이드로피리디닐이 아니다. 일 실시양태에 따라, B가 티아졸릴이면, A는 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 1,4-옥사지닐이 아니다.
일 실시양태에 따라, 화학식 (I)의 화합물에서, X는 CH이고, A는 2-옥소이미다졸리디닐 또는 피라졸릴기이다.
일 실시양태에 따라, 본 발명의 화합물에서, R3은 수소이다.
일 실시양태에 따라, 화학식 (I)의 화합물은 이후에 정의되는 바와 같은 화학식 (II)의 화합물이다.
일 실시양태에 따라, 화학식 (I)의 화합물은 이후에 정의되는 바와 같은 화학식 (III)의 화합물이다.
일 실시양태에 따라, 본 발명의 화합물에서, R1은 메틸이고, R2, R3 및 R5는 수소이며, R4는 -CH2OC2H5이다.
일 실시양태에 따라, 본 발명의 화합물은 다음 중에서 선택된다:
(5-메톡시-2-메틸-페닐)-[5-(6-피라졸-1-일-피리딘-3-일)-옥사졸-2-일]-아민;
(5-에톡시메틸-2-메틸-페닐)-[5-(3-메톡시-4-피라졸-1-일-페닐)-옥사졸-2-일]-아민;
1-{4-[2-(5-에톡시메틸-(2-메틸-페닐아미노))-티아졸-4-일]-페닐}-이미다졸리딘-2-온;
(5-에톡시메틸-2-메틸-페닐)-[5-(4-피라졸-1-일-페닐)-티아졸-2-일]-아민;
4-메틸-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-[5-(4-피라졸-1-일-페닐)-옥사졸-2-일아미노]-벤즈아미드;
1-{4-[2-(5-에톡시메틸-(2-메틸-페닐아미노))-옥사졸-5-일]-페닐}-이미다졸리딘-2-온;
(5-에톡시메틸-2-메틸-페닐)-[5-(6-피라졸-1-일-피리딘-3-일)-옥사졸-2-일]-아민;
1-{4-[5-(5-에톡시메틸-(2-메틸-페닐아미노))-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-페닐}-이미다졸리딘-2-온;
(5-에톡시메틸-2-메틸-페닐)-[5-(4-피라졸-1-일-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-아민;
1-{4-[5-(5-에톡시메틸-(2-메틸-페닐아미노))-[1,2,4]티아디아졸-3-일]-페닐}-이미다졸리딘-2-온;
(5-메톡시-2-메틸-페닐)-[5-(4-피라졸-1-일-페닐)-티아졸-2-일]-아민;
1-{4-[2-(5-메톡시-2-메틸-페닐아미노)-티아졸-5-일]-페닐}-이미다졸리딘-2-온;
1-{4-[2-(5-에톡시메틸-(2-메틸-페닐아미노))-티아졸-5-일]-페닐}-이미다졸리딘-2-온;
(5-에톡시메틸-2-메틸-페닐)-[4-(4-피라졸-1-일-페닐)-티아졸-2-일]-아민;
{4-메틸-3-[4-(4-피라졸-1-일-페닐)-티아졸-2-일아미노]-페닐}-메탄올;
1-{4-[2-(3-에톡시메틸-(5-메틸-페닐아미노))-티아졸-4-일]-페닐}-이미다졸리딘-2-온;
1-{4-[2-(3-에톡시메틸-(5-메틸-페닐아미노))-옥사졸-5-일]-페닐}-이미다졸리딘-2-온;
(3-에톡시메틸-페닐)-[5-(4-피라졸-1-일-페닐)-옥사졸-2-일]-아민;
(3-에톡시메틸-5-메틸-페닐)-[5-(4-피라졸-1-일-페닐)-옥사졸-2-일]-아민;
(3,5-비스-(에톡시메틸)-페닐)-[5-(4-피라졸-1-일-페닐)-옥사졸-2-일]-아민;
(5-메톡시-2-메틸-페닐)-[5-(4-피라졸-1-일-페닐)-옥사졸-2-일]-아민;
[5-(2-아미노-에톡시메틸)-2-메틸-페닐]-[5-(4-피라졸-1-일-페닐)-옥사졸-2-일]-아민;
N-(2-{4-메틸-3-[5-(4-피라졸-1-일-페닐)-옥사졸-2-일아미노]-벤질옥시}-에틸)-아세트아미드;
2-{4-메틸-3-[5-(4-피라졸-1-일-페닐)-옥사졸-2-일아미노]-벤질옥시}-에탄올;
{4-메틸-3-[5-(4-피라졸-1-일-페닐)-옥사졸-2-일아미노]-페닐}-메탄올;
{2-메틸-5-[(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-메틸]-페닐}-[5-(4-피라졸-1-일-페닐)-옥사졸-2-일]-아민;
[2-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-[5-(4-피라졸-1-일-페닐)-옥사졸-2-일]-아민;
[5-(2-디메틸아미노-에톡시)-2-메틸-페닐]-[5-(4-피라졸-1-일-페닐)-옥사졸-2-일]-아민;
4,N-디메틸-3-[5-(4-피라졸-1-일-페닐)-옥사졸-2-일아미노]-벤즈아미드;
4-메틸-N-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-3-[5-(4-피라졸-1-일-페닐)-옥사졸-2-일아미노]-벤즈아미드;
(5-에톡시메틸-2-메틸-페닐)-[5-(4-피라졸-1-일-페닐)-옥사졸-2-일]-아민;
(5-에톡시메틸-2-메틸-페닐)-[5-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-옥사졸-2-일]-아민;
(5-에톡시메틸-2-메틸-페닐)-[5-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-옥사졸-2-일]-아민;
(5-에톡시메틸-2-메틸-페닐)-[5-(4-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-옥사졸-2-일]-아민;
(5-에톡시메틸-2-메틸-페닐)-[5-(4-이미다졸-1-일-페닐)-옥사졸-2-일]-아민;
(5-에톡시메틸-2-메틸-페닐)-[5-(4-티아졸-2-일-페닐)-옥사졸-2-일]-아민;
(5-에톡시메틸-2-메틸-페닐)-{5-[4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-옥사졸-2-일}-아민;
(5-에톡시메틸-2-메틸-페닐)-{5-[4-(4-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-옥사졸-2-일}-아민;
(5-에톡시메틸-2-메틸-페닐)-{5-[4-(5-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-옥사졸-2-일}-아민;
(5-에톡시메틸-2-메틸-페닐)-{5-[4-(3-메톡시-피라졸-1-일)-페닐]-옥사졸-2-일}-아민;
2-{4-[2-(5-에톡시메틸-(2-메틸-페닐아미노))-옥사졸-5-일]-페닐}-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-온;
1-{4-[2-(5-에톡시메틸-(2-메틸-페닐아미노))-옥사졸-5-일]-페닐}-3-메틸-이미다졸리딘-2-온;
1-(2-아미노-에틸)-3-{4-[2-(5-에톡시메틸-(2-메틸-페닐아미노))-옥사졸-5-일]-페닐}-이미다졸리딘-2-온;
N-[2-(3-{4-[2-(5-에톡시메틸-(2-메틸-페닐아미노))-옥사졸-5-일]-페닐}-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-에틸]-아세트아미드;
1-{4-[2-(5-에톡시메틸-(2-메틸-페닐아미노))-옥사졸-5-일]-페닐}-피롤리딘-2-온;
(5-에톡시메틸-2-메틸-페닐)-[5-(4-피리딘-2-일-페닐)-옥사졸-2-일]-아민;
1-{4-[2-(5-에톡시메틸-(2-메틸-페닐아미노))-옥사졸-5-일]-페닐}-1H-피리딘-2-온;
3-{4-[2-(5-에톡시메틸-(2-메틸-페닐아미노))-옥사졸-5-일]-페닐}-1H-피리딘-2-온;
(R)-1-(4-(2-((5-(에톡시메틸)-2-메틸페닐)아미노)옥사졸-5-일)페닐)-5-메틸이미다졸리딘-2-온;
4-(4-(2-((5-(에톡시메틸)-2-메틸페닐)아미노)옥사졸-5-일)페닐)-5-메틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
1-(4-(2-((3,5-비스(에톡시메틸)페닐)아미노)옥사졸-5-일)페닐)이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(2-((5-(에톡시메틸)-2-메틸페닐)아미노)옥사졸-5-일)페닐)-3-(2-메톡시에틸)이미다졸리딘-2-온;
1-(5-(2-((5-(에톡시메틸)-2-메틸페닐)아미노)옥사졸-5-일)피리딘-2-일)이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(2-((3-(에톡시메틸)-5-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)옥사졸-5-일)페닐)이미다졸리딘-2-온;
5-(4-(1H-피라졸-5-일)페닐)-N-(5-(에톡시메틸)-2-메틸페닐)옥사졸-2-아민;
(R)-1-(5-(2-((5-(에톡시메틸)-2-메틸페닐)아미노)옥사졸-5-일)피리딘-2-일)-5-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(2-((3-(에톡시메틸)-5-(2-하이드록시에톡시)페닐)아미노)옥사졸-5-일)페닐)이미다졸리딘-2-온;
5-(4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-N-(5-(에톡시메틸)-2-메틸페닐)옥사졸-2-아민;
N-(5-(에톡시메틸)-2-메틸페닐)-5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)옥사졸-2-아민;
4-(6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-N-(5-(에톡시메틸)-2-메틸페닐)티아졸-2-아민;
1-(4-(2-((3-(에톡시메틸)페닐)아미노)옥사졸-5-일)페닐)이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(2-((3-(에톡시메틸)페닐)아미노)티아졸-4-일)페닐)이미다졸리딘-2-온.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제 및/또는 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
일 실시양태에 따라, 약학 조성물은 단독 활성 약학 성분으로서 본 발명에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
일 실시양태에 따라, 본 발명의 약학 조성물은 다른 활성 약학 제제를 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명은 그밖에도 혈액학적 장애 및/또는 증식성 장애의 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
일 실시양태에 따라, 혈액학적 장애는 림프종; 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 만성 림프성 백혈병 (CLL) 또는 만성 골수성 백혈병 (CML); 다발성 골수종 (MM); 골수이형성 증후군 (MDS); 및 골수섬유증 동반 골수이형성으로부터 선택된다.
일 실시양태에 따라, 증식성 장애는 암, 예컨대 두경부암, 흑색종, 신장암, 위암, 간암, 대장암 (colorectal carcinoma), 췌장암, 폐암, 신경세포암 (neuronal carcinoma), 다형성 교아종, 골육종, 유잉육종, 유방암, 난소암, 또는 전립선암이다.
본 발명은 또한 혈액학적 장애 및 증식성 장애로 구성된 군으로부터 선택되는 장애의 치료에 순차, 동시 또는 개별적으로 사용하기 위한 조합 제제로서의 본 발명에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 다른 활성 약학 성분을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
정의
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용된 아래의 용어는 다음과 같이 정의된다.
달리 언급이 없으면, 본원에서 명시적으로 정의되지 않은 치환체의 명명은 작용기의 말단 부분을 명명하고 이어서 부착 지점을 향해 인접한 작용기를 명명함으로써 이루어진다. 예를 들면, 치환체 "아릴알킬"은 기 (아릴)-(알킬)-을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "치환체" 또는 "치환된"은 화합물 또는 기 상의 수소 라디칼이 보호기를 사용하여 보호된 경우 또는 보호되지 않은 형태로 반응 조건에 실질적으로 안정한 임의의 원하는 기로 대체되는 것을 의미한다. 바람직한 치환체의 예는 본원에 기재된 예시적인 화합물 및 실시양태에서 확인되는 것뿐만 아니라. 상기 정의된 바와 같은 할로겐, 알킬 또는 아릴기, 하이드록실, 상기 정의된 바와 같은 알콕시기, 니트로, 티올, 헤테로사이클로알킬기, 헤테로아릴기, 시아노, 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬기, 및 가용화기, -NRR', -NR-CO-R', -CONRR', -SO2NRR'기 (여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 수소, 상기 정의된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴기로부터 선택된다)이다.
본원에서 사용된 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 포화된 직쇄 또는 분지형 비사이클릭 탄화수소를 의미한다. 대표적인 포화된 직쇄 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실을 포함하고; 반면에 포화된 분지형 알킬은 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸펜틸, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, 2-메틸-4-에틸펜틸, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2-메틸-4-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 3,3-디에틸헥실 등을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함된 알킬기는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 본 발명의 화합물에 포함된 알킬기는 가용화기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시"는 산소 원자에 의해 다른 부분에 부착된 상기에 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 알콕시기의 예는 메톡시, 이소프로폭시, 에톡시, tert-부톡시 등을 포함한다. 알콕시기는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 본 발명의 화합물에 포함된 알콕시기는 가용화기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클"은 총괄적으로 헤테로사이클로알킬기 및 헤테로아릴기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬"은 O, N 또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 갖고 2 내지 11개의 탄소 원자를 가지며 포화 또는 불포화일 수 있지만 방향족은 아닌 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭기를 의미한다. 헤테로사이클로알킬기의 예는 다음을 포함한다 (그러나 이에 제한되지는 않는다): 피페리디닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 히단토이닐, 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 테트라하이드로-피리미디닐-2-온, 2-옥소피롤리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오피라닐 설폰, 테트라하이드로티오피라닐 설폭시드, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 설폭시드, 티오모르폴리닐 설폰, 1,3-디옥솔란, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐-2-온, 테트라하이드로티에닐, 및 테트라하이드로-1,1-디옥소티에닐. 전형적으로, 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬기는 3 내지 7개의 구성원들을 가진다. 바람직한 3 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬기는 5 또는 6개의 환 원자를 가진다. 헤테로원자는 당업자들에게 잘 알려진 보호기로 치환될 수 있고, 예를 들어, 질소 상의 수소는 tert-부톡시카보닐기로 치환될 수 있다. 또한, 헤테로사이클로알킬기는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 추가로, 다른 기에 대한 헤테로사이클의 환의 부착 지점은 헤테로사이클릭 환의 탄소 원자 또는 헤테로원자의 어느 하나일 수 있다. 이렇게 치환된 헤테로사이클릭기 중 안정한 이성질체만이 본 정의에서 고려된다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴" 또는 유사 용어들은 탄소 원자 환 구성원 및 하나 이상의 헤테로원자 환 구성원 (예를 들어, 산소, 황 또는 질소)을 포함하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로방향족 환을 의미한다. 전형적으로, 헤테로아릴기는 1 내지 약 5개의 헤테로원자 환 구성원 및 1 내지 약 14개의 탄소 원자 환 구성원을 가진다. 대표적인 헤테로아릴기는 피리딜, 1-옥소-피리딜, 푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조[1,4]디옥시닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이속사졸릴, 퀴놀리닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 이소퀴놀리닐, 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조푸릴, 인돌리지닐, 이미다조피리딜, 테트라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤족사디아졸릴, 인돌릴, 테트라하이드로이돌릴, 아자인돌릴, 이미다조피리딜, 퀴나졸리닐, 퓨리닐, 피롤로[2,3]피리미디닐, 피라졸로[3,4]피리미디닐, 이미다조[1,2-a]피리딜 및 벤조(b)티에닐을 포함한다. 헤테로원자는 당업자들에게 알려진 보호기로 치환될 수 있으며, 예를 들어, 질소 상의 수소는 tert-부톡시카보닐기로 치환될 수 있다. 또한, 질소 또는 황 헤테로원자 환 구성원은 산화될 수 있다. 일 실시양태에서, 헤테로방향족 환은 5-8원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택될 수 있다. 특정 실시양태에 따라, 헤테로아릴기는 5원 환 헤테로아릴기이다. 다른 기에 대한 헤테로방향족 또는 헤테로아릴 환의 부착 지점은 헤테로방향족 또는 헤테로아릴 환의 탄소 원자 또는 헤테로원자의 어느 하나일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 탄소 및 수소 원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭-방향족 라디칼을 의미한다. 적합한 아릴기의 예는 페닐, 톨릴, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐 및 나프틸뿐만 아니라 5,6,7,8-테트라하이드로나프틸과 같은 벤조-융합된 카보사이클릭 부분을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
용어 "사이클로알킬기"는 표시된 수의 환 원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화된 모노사이클릭, 융합된 비사이클릭 또는 가교화된 폴리사이클릭 환 결합체를 의미한다. 이것은 치환 또는 비치환된 사이클로알킬기를 포함한다. 예를 들어, 사이클로알킬기는 C3-C10, 예컨대 C3 또는 C4 알킬기, 특히 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸기 등일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "가용화기"는 이 기를 포함하지 않는 유사 화합물에 비해 물 또는 수용액에서의 화합물의 용해성을 향상시키는 기를 의미한다. 이러한 가용화기의 비제한적인 예로는 하전 부분을 형성하기 위한 사용 조건하에서 이온화하는 기 (예를 들어, 카복실산, 설폰산, 인산, 아민 등); 영구적 전하를 포함하는 기 (예를 들어, 4차 암모늄 기); 및/또는 O, S, N, NH, N-(CH2)zR, N-(CH2)z-C(O)R, N-(CH2)z-C(O)OR, N-(CH2)z-S(O)2R, N-(CH2)z-S(O)2OR, N-(CH2)z-C(O)NRR' (여기서, z는 0 내지 6 범위의 정수이고; R 및 R'는 각각 독립적으로 수소, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖고 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I로부터 선택됨), 산소, 및 질소와 같은 하나 이상의 헤테로원자로 임의로 치환된 알킬기로부터 선택됨)와 같은 헤테로원자 또는 헤테로원자기; 및 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기뿐만 아니라 아릴 및 헤테로아릴기를 들 수 있다.
일부 실시양태에서, 가용화기는 임의로 1 내지 5개의 치환체를 포함하고, 자체로 가용화기일 수 있는 헤테로사이클로알킬이다.
특정 실시양태에서, 가용화기는 다음 화학식의 것이다:
Figure pct00003
상기 식에서, L은 CH 및 N으로 구성된 군으로부터 선택되고; M은 -CH(R)-, -CH2-, -O-, -S-, -NH-, -N(-(CH2)z-R)-, -N(-(CH2)z-C(O)R)-, -N(-(CH2)z-C(O)OR)-, -N(-(CH2)z-S(O)2R)-, -N(-(CH2)z-S(O)2OR)- 및 -N(-(CH2)z-C(O)NRR')-로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 z는 0 내지 6 범위의 정수이고, R 및 R'는 각각 독립적으로 수소, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖고 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I로부터 선택됨), 산소, 및 질소와 같은 하나 이상의 헤테로원자로 임의로 치환된 알킬기; 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, NRR'기 (여기서 R 및 R'는 각각 독립적으로 수소, (임의로 치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬기에 의해 임의로 치환된) 적어도 하나의 헤테로원자, 특히 산소 또는 질소로 임의로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬기로부터 선택됨); 뿐 아니라 아릴 및 헤테로아릴기로부터 선택되되, 단 L 및 M은 동시에 각각 CH 및 CH2일 수 없다.
다른 특정 실시양태에서, 가용화기는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, N-(C1-C6)알킬 피페리디닐, 특히 N-메틸 피페리디닐 및 N-에틸 피페리디닐, N-(4-피페리디닐)피페리디닐, 4-(1-피페리디닐)피페리디닐, 1-피롤리디닐피페리디닐, 4-모르폴리노피페리디닐, 4-(N-메틸-l-피페라지닐)피페리디닐, 피페라지닐, N-(C1-C6)알킬피페라지닐, 특히 N-메틸 피페라지닐 및 N-에틸 피페라지닐, N-(C3-C6)사이클로알킬 피페라지닐, 특히 N-사이클로헥실 피페라지닐, 피롤리디닐, N-(C1-C6)알킬 피롤리디닐, 특히 N-메틸 피롤리디닐 및 N-에틸 피롤리디닐, 디아제피닐, N-(C1-C6)알킬 아제피닐, 특히 N-메틸 아제피닐 및 N-에틸 아제피닐, 호모피페라지닐, N-메틸 호모피페라지닐, N-에틸 호모피페라지닐, 이미다졸릴 등으로 구성된 군으로부터 선택된다.
용어 "용매화물"은 본원에서 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 용매 분자, 예를 들어, 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 기술하기 위해 사용된다. 상기 용매가 물일 때 용어 "수화물"이 사용된다.
용어 "용매화물 이성질체"는 본원에서 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 용매 분자, 예를 들어, 에탄올을 포함하는 2종 이상의 분자 복합체를 기술하기 위해 사용되며, 이들 복합체는 본 발명의 화합물의 분자당 용매 분자의 수가 다르다. 상기 용매가 물일 때 용어 "수화물"이 사용된다.
용어 "대사산물"은 본원에서 대사에 의해 모 화합물의 생화학적 변형으로부터 생성된 화합물을 설명하기 위해 사용된다.
화합물
본 발명은 단독 제제로서 또는 다른 세포독성제와 병용하여 대형 패널의 종양 세포주에 대해 항증식 활성을 나타낼 수 있는 화합물에 관한 것이다
제1 실시양태에서, 본 발명은 유리 염기 형태의 물질 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낼 수 있는 화학식 (I)의 화합물을 대상으로 한다:
Figure pct00004
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 다음으로부터 선택되고:
-수소;
-헤테로사이클;
-시아노;
-CF3;
-NRR';
-OH;
-할로겐, 바람직하게는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택;
-헤테로사이클, NRR', OR 및 가용화기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 알킬기;
-헤테로사이클, NRR', OR 및 가용화기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 알콕시기;
-CO-NRR';
-SO2-NRR';
-NR-CO-R' 및
-NR-SO2R';
(여기서 R 및 R'는 각각 독립적으로 수소, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 가용화기, 및 OR", NR"R'", NR"COR'" 및 가용화기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 알킬기로부터 선택되고; R" 및 R'"는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택됨);
A는 임의로 치환된 헤테로사이클기로서, 바람직하게는 A는 할로겐, 알킬, 아릴, 하이드록실, 알콕시, 니트로, 티올, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 시아노, 사이클로알킬, 가용화기, -NRR', -알킬-NRR'; -NR-CO-R', -알킬-NR-CO-R', -CONRR' 및 -SO2NRR'기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클기이고; 여기서 R 및 R'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴기로부터 선택되며;
B는 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
X는 N 또는 C-R6이고, 여기서 R6은 수소, 시아노, CF3, 알킬 및 알콕시로부터 선택된다.
일 실시양태에 따라, 화학식 (I)의 화합물 중에서도, 본 발명은 R3이 수소인 화합물에 관한 것이다.
다른 실시양태에 따라, 화학식 (I)의 화합물 중에서도, 본 발명은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00005
상기 식에서,
R1, R2 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 헤테로사이클; 시아노; -CF3; -NRR'; -OH; 바람직하게는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택되는 할로겐; 헤테로사이클, NRR', OR 및 가용화기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 알킬기; 헤테로사이클, NRR', OR 및 가용화기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 알콕시기; -CO-NRR'; -SO2-NRR'; -NR-CO-R' 및 -NR-SO2R'로부터 선택되고;
여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 수소, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 가용화기, 및 OR", NR"R'", NR"COR'" 및 가용화기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 알킬기로부터 선택되고; 여기서, R" 및 R'"는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되며;
A는 임의로 치환된 헤테로사이클기로부터 선택되고, 바람직한 A는 할로겐, 알킬, 아릴, 하이드록실, 알콕시, 니트로, 티올, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 시아노, 사이클로알킬, 가용화기, -NRR', -알킬-NRR'; -NR-CO-R', -알킬-NR-CO-R', -CONRR' 및 -SO2NRR'기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클기이며; 여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴기로부터 선택되고;
B는 5원 환 헤테로아릴기이다.
다른 실시양태에 따라, 화학식 (I)의 화합물 중에서도, 본 발명은 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00006
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소; 헤테로사이클; 시아노; -CF3; -NRR'; -OH; 바람직하게는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택되는 할로겐; 헤테로사이클, NRR', OR 및 가용화기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 알킬기; 헤테로사이클, NRR', OR 및 가용화기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 알콕시기; -CO-NRR'; -SO2-NRR'; -NR-CO-R' 및 -NR-SO2R'로부터 선택되고;
여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 수소, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 가용화기, 및 OR", NR"R'", NR"COR'" 및 가용화기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 알킬기로부터 선택되고; 여기서, R" 및 R'"는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되며;
A는 임의로 치환된 헤테로사이클기로부터 선택되고, 바람직하게는 A는 할로겐, 알킬, 아릴, 하이드록실, 알콕시, 니트로, 티올, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 시아노, 사이클로알킬, 가용화기, -NRR', -알킬-NRR'; -NR-CO-R', -알킬-NR-CO-R', -CONRR' 및 -SO2NRR'기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클기이며; 여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴기로부터 선택되고;
B는 5원 환 헤테로아릴기이다.
특정 실시양태에 따라, 본 발명의 화합물에서, R1은 수소 또는 알킬기를 나타내고, 바람직하게는 R1은 수소 또는 C1-C3 알킬을 나타내고, 보다 바람직하게는 R1은 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필을 나타내고, 보다 더 바람직하게는, R1은 수소 또는 메틸을 나타낸다. 다른 특정 실시양태에 따라, 본 발명의 화합물에서, R1은 알킬기를 나타내고, 바람직하게는 R1은 C1-C3 알킬을 나타내고, 보다 바람직하게는 R1은 메틸, 에틸 또는 프로필을 나타내고, 보다 더 바람직하게는, R1은 메틸을 나타낸다.
특정 실시양태에 따라, 본 발명의 화합물에서, R2는 수소 또는 알콕시로 임의로 치환된 알킬기를 나타내고, 바람직하게는 R2는 수소, 메틸 또는 -CH2-O-C2H5를 나타낸다. 다른 특정 실시양태에 따라, 본 발명의 화합물에서, R2 수소를 나타낸다.
특정 실시양태에 따라, 본 발명의 화합물에서, R3은 수소를 나타낸다.
특정 실시양태에 따라, 본 발명의 화합물에서, R4는 NRR' 및 OR로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 알킬기; NRR' 및 가용화기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 알콕시기; 또는 -CO-NRR' (여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 수소 및 OR", NR"R'", NR"COR'" 및 가용화기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 알킬기로부터 선택되고; 여기서, R" 및 R'"는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택된다)를 나타낸다. 특정 실시양태에 따라, 본 발명의 화합물에서, R4는 OR에 의해 치환된 알킬기 (여기서 R은 알킬기임)를 나타내거나; 또는 R4는 알콕시기를 나타내고; 바람직하게는 R4는 -CH2-O-C2H5 또는 -O-CH3을 나타낸다.
특정 실시양태에 따라, 본 발명의 화합물에서, R5는 수소를 나타낸다.
특정 실시양태에 따라, 본 발명의 화합물에서, R1은 알킬기를 나타내고, R2는 수소를 나타내며, R3은 수소를 나타내고, R4는 OR에 의해 치환된 알킬기 (여기서 R은 알킬기를 나타냄)를 나타내거나; 또는 R4는 알콕시기를 나타내며; R5는 수소를 나타낸다. 특정 실시양태에 따라, 본 발명의 화합물에서, R1은 메틸을 나타내고, R2는 수소를 나타내며, R3은 수소를 나타내고, R4는 -CH2-O-C2H5 또는 -O-CH3을 나타내며; R5는 수소를 나타낸다. 특정 실시양태에 따라, 본 발명의 화합물에서, R1은 메틸이고, R2, R3 및 R5는 수소이며, R4는 -CH2OC2H5이다.
특정 실시양태에 따라, 본 발명의 화합물에서, X는 N 또는 C-R6을 나타내고, 여기서, R6은 수소 및 알콕시기로부터 선택된다. 특정 실시양태에 따라, 본 발명의 화합물에서, X는 N, CH 또는 C(OCH3)을 나타낸다. 바람직한 일 실시양태에 따라, 본 발명의 화합물에서, X는 CH를 나타낸다.
특정 실시양태에 따라, 본 발명의 화합물에서, A는 헤테로사이클로알킬기를 나타낸다. 선택적으로, 본 발명의 화합물에서, A는 헤테로아릴기를 나타낸다. 특정 실시양태에 따라, 본 발명의 화합물에서, A는 트리아졸릴, 옥소트리아졸릴, 이미다졸릴, 옥소이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피리딜, 옥소피리딜, 티아졸릴 또는 옥소피롤리디닐을 나타낸다. 특정 실시양태에 따라, 본 발명의 화합물에서, A는 2-옥소이미다졸리디닐 또는 피라졸릴을 나타내고, 보다 바람직하게는 A는 2-옥소이미다졸리디닐을 나타낸다.
특정 실시양태에 따라, 본 발명의 화합물에서, A는 할로겐, 알킬, 아릴, 하이드록실, 알콕시, 니트로, 티올, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 시아노, 사이클로알킬, 가용화기, -NRR', -알킬-NRR'; -NR-CO-R', -알킬-NR-CO-R', -CONRR' 및 -SO2NRR'기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 헤테로사이클기이고; 여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴기로부터 선택된다. 특정 실시양태에 따라, 본 발명의 화합물에서, A는 알킬, 알콕시, -알킬-NRR' 또는 -알킬-NR-CO-R'로 치환된 헤테로사이클기이고, 보다 바람직하게는 A는 메틸, 메톡시, -CH2-CH2-NH2 또는 -CH2-CH2-NHCO-CH3으로 치환된다.
특정 실시양태에 따라, 본 발명의 화합물에서, B는 아릴기를 나타낸다. 선택적으로, B는 헤테로아릴기를 나타낸다. 특정 실시양태에 따라, 본 발명의 화합물에서, B는 5원 환 헤테로아릴을 나타낸다. 특정 실시양태에 따라, 본 발명의 화합물에서, B는 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 티아디아졸릴 또는 티아졸릴을 나타내고, 바람직하게는, B는 옥사디아졸릴, 옥사졸릴 또는 티아졸릴을 나타낸다. 특정 실시양태에 따라, B는 1,2 디아지닐, 트리아졸로피리디닐 또는 트리아졸릴로부터 선택되지 않는다.
특정 실시양태에 따라, 본 발명의 화합물에서, B는 옥사졸릴 또는 티아졸릴을 나타낸다. 특정 실시양태에 따라, B가 옥사졸릴이면, A는 테트라졸릴 또는 테트라하이드로피리디닐이 아니다. 특정 실시양태에 따라, B가 티아졸릴이면, A는 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 1,4-옥사지닐이 아니다.
특정 실시양태에 따라, 본 발명의 화합물에서, X는 CH이고, A는 2-옥소이미다졸리디닐 또는 피라졸릴기이다.
일 실시양태에 따라, 화학식 (III)의 화합물에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬기 (바람직하게는 C1-C3 알킬, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필)이고, A는 2-옥소이미다졸리디닐이며, B는 헤테로아릴기이다.
특정 실시양태에 따라, 화학식 (III)의 화합물에서, R1은 메틸이고, R2는 수소이며, A는 2-옥소이미다졸리디닐 또는 피라졸릴이고, B는 옥사졸, 티아졸 또는 옥사디아졸 환이다.
일 실시양태에 따라, 화학식 (I)의 화합물 중에서도, 본 발명은 하기 화학식 (IVa) 또는 (IVb)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00007
상기 식에서, B, R1, R2 및 R4는 상술된 바와 같다.
일 실시양태에 따라, 화학식 (I)의 화합물 중에서도, 본 발명은 하기 화학식 (Va) 또는 (Vb)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00008
상기 식에서, A, R1, R2 및 R4는 상술된 바와 같다.
일 실시양태에 따라, 화학식 (I)의 화합물 중에서도, 본 발명은 하기 화학식 (VIa), (VIb), (VIc) 또는 (VId)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00009
상기 식에서, R1, R2 및 R4는 상술된 바와 같다.
상기 화학식의 바람직한 화합물의 예가 하기 표 1에 기재되어 있다:
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
하나 이상의 키랄 중심이 화합물 내에 존재하는 경우, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물이 존재할 수 있다. 이러한 화합물은 거울상이성질체적 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태로, 또는 라세미 혼합물이거나, 하나 이상의 입체이성질체가 풍부한 혼합물로서 약제에 사용될 수 있다. 청구된 본 발명의 범위는 그러한 화합물의 라세미 형태뿐만 아니라 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 입체이성질체가 풍부한 혼합물을 기술한다.
키랄 화합물의 단일 입체이성질체는 일반적으로 광학적으로 순수한 전구체로부터 제조되거나, 또는 거울상이성질체를 크로마토그래피, 예를 들어 키랄성 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분리하여 제조된다. 라세미 혼합물은 또한 크로마토그래피에 의한 단리를 위해 적절한 반응성의 키랄 화합물과 반응시킴으로써 분리 가능한 부분입체이성질체로 전환될 수 있다. 별법으로, 분리는 키랄 염으로 전환시킴으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 염기성 기를 함유하는 라세믹 키랄 화합물은 말산과 같은 키랄산과 부분입체이성질체 염을 형성할 수 있다. 그렇게 생성된 부분입체이성질체 염의 혼합물은 이어서 분별 결정화에 의해 분리할 수 있다. 이어서, 이들 방법에 의해 생성된 순수한 합성 부분입체이성질체는 당업자에게 공지된 고전적인 화학적 수단에 의해 목적하는 입체이성질체로 전환시킬 수 있다. 본 발명에서, 키랄 라세미 화합물은 헵탄/에탄올의 혼합물 또는 순수 알코올 (메탄올 또는 에탄올)로 용리되는 적합한 키랄 고정상에서의 키랄 HPLC에 의해 분리될 수 있다. 입체이성질체 복합체는 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 분리할 수 있다. 예를 들어 ["Stereochemistry of Organic Compounds" by Ernest L. Eliel (Wiley, New York, 1994)] 참조.
화학식 (I)의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 염의 형태로 사용될 수 있다. 달리 명시하지 않으면, "약학적으로 허용 가능한 염"은 화학식 (I)의 화합물을, 산의 경우 그의 음이온, 또는 염기의 경우 그의 양이온이 일반적으로 인간 섭취에 적합한 것으로 여겨지는 산 또는 염기와 조합시켜 제조된 염을 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 모 화합물에 비해 수용해도가 훨씬 높기 때문에 본 발명의 방법의 생성물로서 특히 유용하다. 의약에 사용하기 위해, 본 발명의 화합물의 염은 비독성인 "약학적으로 허용 가능한 염"이다. 용어 "약학적으로 허용 가능한 염" 내에 포함되는 염은 일반적으로 적합한 유기산 또는 무기산과 자유 염기를 반응시킴으로써 생성되는 본 발명의 화합물의 비독성 염을 지칭한다. 가능하면 본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용 가능한 산부가염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 불화수소산, 붕산, 플루오로붕산, 인산, 메타인산, 질산, 탄산, 설폰산, 및 황산, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이소티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 숙신산, 톨루엔설폰산, 타르타르산 및 트리플루오로산으로부터 유도된 것을 포함한다. 적합한 유기산은 일반적으로, 예를 들어, 지방족, 사이클로지방족, 방향족, 방향지방족, 헤테로사이클릭, 카복실, 및 설폰 부류의 유기산을 포함한다. 적합한 유기산의 특정 예로는 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포르메이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 디글루코네이트, 락테이트, 말레이트, 타르타르산, 시트레이트, 아스코베이트, 글루쿠로네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 피루베이트, 아스파테이트, 글루타메이트, 벤조에이트, 안트라닐산, 스테아레이트, 살리실레이트, p-하이드록시벤조에이트, 페닐아세테이트, 만델레이트, 엠보네이트 (파모에이트), 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 판토테네이트, 톨루엔설포네이트, 2-하이드록시에탄설포네이트, 설파닐레이트, 사이클로헥실아미노설포네이트, β-하이드록시부티레이트, 갈락타레이트, 갈락투로네이트, 아디페이트, 알지네이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 도데실설페이트, 글리코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 티오시아네이트 및 운데카노에이트를 들 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 부분을 가지는 경우, 그의 적합한 약학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속염, 즉, 나트륨 또는 칼륨염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘염; 및 적합한 유기 리간드와 형성된 염, 예를 들어 4급 암모늄염을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 염기 염은 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 메글루민, 올라민, 트로메타민 및 아연 염을 포함한 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 유기 염은 이차, 삼차 또는 사차 아민 염, 예컨대 트로메타민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 형성될 수 있다. 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 (CrCe) 할라이드 (예: 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트 (예: 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트), 장쇄 할라이드 (예: 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아릴알킬 할라이드 (예: 벤질 및 페닐에틸 브로마이드) 등과 같은 제제로 4급화될 수 있다. 산 및 염기의 헤미염, 예를 들어, 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염이 또한 형성될 수 있다.
"화학식 (I)의 화합물"이라는 용어는 본원에서 개시된 모든 하위 식 및 특정 실시양태를 포함한다. 또한, 달리 명시하지 않는 한, 용어 "화학식 (I)의 화합물"은 이들의 수화물, 용매화물 이성질체, 결정형 및 비결정형, 동형, 다형체 및 대사산물을 포함하는 모든 형태의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 비용매화 및 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 용매 또는 물이 단단히 결합된 경우, 복합체는 습도에 관계없이 잘 정의된 화학량론을 가질 것이다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이 용매 또는 물이 약하게 결합된 경우에는, 물/용매 함량은 습도 및 건조 조건에 의존할 것이다. 이 경우, 비화학양론이 표준이 될 것이다. 화학식 (I)의 화합물의 입체이성질체는 복수 형태의 이성질 현상을 나타내는 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 이성질체, 광학 이성질체, 예컨대 R 및 S 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 회전 이성질체, 형태 이성질체 및 호변이성질체; 및 이들의 혼합물 (예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 쌍)을 포함한다. 달리 명시하지 않는 한, "화학식 (I)의 화합물"이라는 용어는 화합물의 호변이성질체 형태를 포함한다. 구조 이성질체가 저에너지 장벽을 통해 상호전환될 수 있는 경우, 호변이성질 현상 ('호변이성질화')이 발생할 수 있다. 이것은 예를 들어, 방향족 부분을 함유하는 화합물에서 이미노, 케토, 또는 옥심기 또는 소위 원자가 호변이성질화를 포함해, 본 발명의 화합물에서 양성자 호변이성질체의 형태를 취할 수 있다. 단일 화합물은 복수 유형의 이성질화를 나타낼 수 있다. 고체 및 액체 형태에서 호변이성질체의 다양한 비는 화합물을 단리하기 위해 사용되는 특정 결정화 기술뿐만 아니라 분자 상의 다양한 치환체에 의존한다.
약학 조성물, 약제 및 용도
본 발명은 또한 상기 기재된 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 적어도 하나의 본 발명의 화합물 및 허용 가능한 약학 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
일 실시양태에 따라, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
당업자에게 공지된 바와 같이, 다양한 형태의 부형제가 투여 방식에 적합하게 사용될 수 있으며, 이들 중 일부는 예를 들어, 활성 분자를 원하는 치료에 대해 전체적으로 더 효과적으로 만들도록 방출 프로파일을 촉진시킴으로써 활성 분자의 유효성을 증진시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 약학 조성물은 다양한 형태로, 예를 들어면 주사, 분쇄 또는 섭취 형태로서 예를 들면 근육 내, 정맥 내, 피하, 피내, 구강, 국소, 대장, 질, 안구, 비강, 경피 또는 비경구 경로를 통해 투여될 수 있다. 본 발명은 특히 조성물, 특히 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 포함한다.
그러한 약제는 경구 투여에 적합한 약학 조성물의 형태를 취할 수 있으며, 적합한 투여량으로 당업계에 익히 공지된 약학적으로 허용 가능한 담체를 사용하여 제제화될 수 있다. 그러한 담체는 환자의 섭취를 위해 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액으로 제제화될 수 있다. 활성 성분 이외에, 이들 약학 조성물은 약학적으로 사용될 수 있는 제제로의 활성 화합물의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 적합한 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유할 수 있다. 제제 및 투여 기술에 관한 더 자세한 내용은 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, Pa)]의 최신판에서 찾을 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 국소 투여를 위한 약학적 또는 화장품적 조성물의 형태를 취할 수 있다.
이러한 조성물은 겔, 페이스트, 연고, 크림, 로션, 액체 현탁액, 수성 알코올성 또는 유성 용액 또는 로션, 또는 세럼 타입의 분산액 또는 수성 또는 친유성 겔, 또는 지방상을 수성상에 분산시키거나, 또는 그 반대로 하여 얻은 밀크 형태의 액체 또는 반고체 점조도의 에멀젼, 또는 크림 또는 겔 유형의 연질 반고체 점조도의 현탁액 또는 에멀젼, 또는 선택적으로 마이크로에멀젼, 마이크로캡슐, 마이크로입자 또는 이온성 및/또는 비이온성 유형의 소포성 분산액의 형태로 제공될 수 있다. 이들 조성물은 표준 방법에 따라 제조된다.
본 발명에 따른 조성물은 피부과 및 화장품에 일반적으로 사용되는 임의의 성분을 포함할 수 있다. 이는 친수성 또는 친유성 겔화제, 친수성 또는 친유성 활성제, 방부제, 보습제, 점도 증진 폴리머, 습윤제, 계면활성제, 보존제, 산화방지제, 용매, 향료, 충전제, 스크리닝제, 살균제, 냄새 흡수제 및 착색 물질로부터 선택되는 적어도 하나의 성분을 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용할 수 있는 오일로서는, 광유 (액체 파라핀), 식물성 오일 (시어 버터의 액체 분획, 해바라기 오일), 동물성 오일, 합성 오일, 실리콘 오일 (사이클로메티콘) 및 불소화 오일이 언급될 수 있다. 지방 알코올, 지방산 (스테아르산) 및 왁스 (파라핀, 카나우바, 밀랍)도 지방 물질로서 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용할 수 있는 유화제는, 예를 들어 글리세롤 스테아레이트, 폴리소르베이트 60 및 PEG-6/PEG-32/글리콜 스테아레이트 혼합물을 포함한다.
본 발명에서 사용할 수 있는 친수성 겔화제는, 예를 들어 카복시비닐 폴리머 (카보머), 아크릴레이트/알킬 아크릴레이트 공중합체와 같은 아크릴계 공중합체, 폴리아크릴아미드, 하이드록시프로필셀룰로오스와 같은 다당류, 점토 및 천연 검을 포함한다. 본 발명에서 사용할 수 있는 친유성 겔화제는, 예를 들어 벤토나이트와 같은 개질 점토, 알루미늄 스테아레이트와 같은 지방산의 금속염 및 소수성 실리카, 또는 대안적으로 에틸셀룰로오스 및 폴리에틸렌을 포함한다.
친수성 활성제로서는, 단백질 또는 단백질 가수분해물, 아미노산, 폴리올, 우레아, 알란토인, 당 및 당 유도체, 비타민, 전분 및 식물 추출물, 특히 알로에 베라의 것들이 사용될 수 있다.
친유성 활성제로서는, 레티놀 (비타민 A) 및 그 유도체, 토코페롤 (비타민 E) 및 그 유도체, 필수 지방산, 세라마이드, 에센셜 오일이 사용될 수 있다. 이들 제제는 사용될 경우 추가의 보습 또는 피부 연화 기능을 추가할 수 있다.
또한, 단일 제제로서 또는 다른 세포독성제와 조합되어 대형 패널의 종양 세포에 대해 항증식 활성을 나타낼 수 있는 화합물이 보다 깊이 침투되게 하기 위해 계면활성제가 조성물에 포함될 수 있다.
본 발명에서 고려된 성분으로서는 예를 들어 광유, 물, 에탄올, 트리아세틴, 글리세린 및 프로필렌 글리콜로 구성된 군으로부터 선택된 침투 증진제; 예를 들어 폴리이소부틸렌, 폴리비닐아세테이트 및 폴리비닐 알코올로 구성된 군으로부터 선택되는 결합제, 및 농조화제를 들 수 있다.
약물의 국소적 흡수를 향상시키는 화학적 방법은 당업계에 주지이다. 예를 들어, 침투 증진 특성을 가진 화합물은 소듐 라우릴 설페이트 (Dugard, P. H. and Sheuplein, R. J., "Effects of Ionic Surfactants on the Permeability of Human Epidermis: An Electrometric Study," J. Ivest. Dermatol., V.60, pp. 263-69, 1973), 라우릴 아민 옥시드 (Johnson et. al., US 4,411,893), 아존 (Rajadhyaksha, US 4,405,616 및 3,989,816) 및 데실메틸 설폭시드 (Sekura, D. L. and Scala, J., "The Percutaneous Absorption of Alkylmethyl Sulfides," Pharmacology of the Skin, Advances In Biology of Skin, (Appleton-Century Craft) V. 12, pp. 257-69, 1972)를 포함한다. 양쪽성 분자에서 헤드 그룹의 극성 증가는 이들의 침투 증진성을 증가시키지만, 피부 자극성을 증가시키는 문제가 있는 것으로 관찰되었다 (Cooper, E. R. and Berner, B., "Interaction of Surfactants with Epidermal Tissues: Physiochemical Aspects," Surfactant Science Series, V. 16, Reiger, M. M. ed. (Marcel Dekker, Inc.) pp. 195-210, 1987).
화학적 증진제의 제2 부류는 일반적으로 공동-용매로서 지칭된다. 이들 물질은 국소적으로 상대적으로 용이하게 흡수되고, 다양한 메카니즘에 의해 일부 약물에 대한 침투 증진을 달성한다. 다양한 화합물의 흡수를 증진시키는 능력이 입증된 화합물의 몇 가지 예로서 에탄올 (Gale et al, 미국 특허 4,615,699 및 Campbell et al., 미국 특허 4,460,372 및 4,379,454), 디메틸 설폭시드 (US 3,740,420 및 US 3,743,727 및 US 4,575,515), 글리세린 유도체 (US 4,322,433)가 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 환자 기도의 표적 영역에 에어로졸화 제제가 투여되도록 의도될 수 있다.
약물 제제의 에어로졸화 분출물을 전달하기 위한 장치 및 방법은 미국 특허 제5,906,202호에 개시되어 있다. 제제는 바람직하게는 용액, 예를 들어 수용액, 에탄올성 용액, 수성/에탄올성 용액, 염수 용액, 콜로이드 현탁액 및 미정질 현탁액이다. 예를 들어, 바람직하게는 가요성 다공막의 형태인 노즐에 제제를 압송하여 형성되는 에어로졸화 입자들은 상기 언급한 활성 성분 및 담체 (예를 들어, 약학적으로 활성인 호흡기 약물 및 담체)를 포함한다. 입자들은, 형성시 환자가 폐로 입자들을 흡입할 수 있는 충분한 시간 동안 공기 중에 현탁된 채로 남아 있도록 충분히 작은 크기이다.
본 발명은 미국 제5,556,611호에 개시된 하기 시스템을 포함한다:
- 액체 기체 시스템 [액화 기체는 압축 컨테이너에서 추진 기체 (예를 들어, 저비점 FCHC 또는 프로판, 부탄)로 사용됨],
- 현탁액 에어로졸 (활성 물질 입자들은 액체 추진제 상 중에 고체 형태로 현탁됨),
- 가압 기체 시스템 (질소, 이산화탄소, 일산화이질소, 공기와 같은 압축 기체가 사용됨).
따라서, 본 발명에 따라, 활성 물질을 적당한 비독성 매질에 용해 또는 분산시킨 약학 제제가 제조되며, 상기 용액 또는 분산액은 에어로졸로 분사되며, 즉 담체 기체 중에 매우 미세하게 분포된다. 이는 기술적으로 예를 들어 에어로졸 추진 기체 팩, 펌프 에어로졸 또는 특히 정확한 개별 용량을 가능하게 하는 액체 분무 및 고체 분사용으로 자체 공지되어 있는 기타 장치의 형태로 가능하다.
따라서, 본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화합물 및 이러한 제제를 포함하는 에어로졸 장치 (바람직하게는 용량 계량 밸브 포함)에 관한 것이다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 비강 내 투여용으로 의도될 수 있다.
이와 관련하여, 비강 점막 표면에 화합물을 투여하기 위한 약학적으로 허용 가능한 담체는 당업자가 용이하게 알 수 있을 것이다. 이들 담체는 [Remington's Pharmaceutical Sciences" 16th edition, 1980, Arthur Osol 편집)에 개시되어 있다.
적절한 담체의 선택은 고려되는 특정 투여 유형에 따라 달라진다. 상부 기도를 통한 투여의 경우, 조성물은 예를 들어 완충 또는 비완충 물 또는 등장 염수와 같은 용액으로, 또는 액적 또는 분무액으로 비강내로 투여하기 위한 현탁액으로서 제조될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 용액 또는 현탁액은 코 분비물에 대하여 등장성이며, pH가, 예를 들어 약 4.0 내지 7.4 또는 6.0 내지 7.0 범위로 거의 동일하다. 완충액은 생리학적으로 허용 가능하여야 하며 단순히 예로서 포스페이트 완충액이 포함된다. 예를 들어, 대표적인 코막힘 완화제는 pH 약 6.2로 완충되는 것으로 설명되어 있다 (Remington's, Id. 1445 페이지). 물론, 당업자는 코 및/또는 상부 기도 투여용의 무독성 수성 담체에 대한 적당한 염수 함량 및 pH를 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
예를 들어 점도가 약 10 내지 3000 cps, 또는 약 2500 내지 6500 cps 이상인 비강 젤, 크림, 페이스트 또는 연고를 포함하는 통상적인 비강내 담체는 코 점막 표면과 보다 지연 접촉할 수 있도록 사용될 수도 있다. 이러한 담체 점성 제제는 단지 예로서 알킬셀룰로오스 및/또는 당업계에 널리 공지된 다른 고점도 생체적합성 담체에 기반할 수 있다 (예를 들어, 상기 인용된 Remington's 참조). 바람직한 알킬셀룰로오스는 예를 들어 담체 100 ml당 약 5 내지 1000 mg 이상의 범위 농도의 메틸 셀룰로오스이다. 더 바람직한 메틸 셀룰로오스의 농도는 단지 예로서 담체 100 ml당 약 25 mg 내지 약 150 mg이다.
다른 성분들, 예컨대 공지된 보존제, 착색제, 윤활 또는 점성 광유 또는 식물성 오일, 향료, 천연 또는 합성 식물 추출물 (예, 방향족 오일) 및 습윤제 및 점도 증진제 (예, 글리세롤)도 포함되어 제제에 추가의 점성, 보습력 및 쾌적한 질감 및 향을 제공할 수 있다. 본 발명에 따른 용액 또는 현탁액의 비강 투여의 경우, 액적, 소적 및 분무의 생성을 위해 다양한 장치를 이용할 수 있다.
점적 또는 분무 전달용 용액 또는 현탁액을 함유하는 점적기 또는 분무 장치를 비롯한 미리 측정된 단위 용량 분배기는 하나 이상의 용량의 투여 약물을 함유하도록 제조되며 이는 본 발명의 또 다른 양태이다. 본 발명은 또한 임의의 요구되는 염 및/또는 완충제, 보존제, 착색제 등과 함께 1 단위 이상의 탈수 용량의 화합물을 함유하고, 적당양의 물 부가에 의해 용액 또는 현탁액이 즉석 제조되는 키트를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 약제의 제조에 상기 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제에 관한 것이다. 다시 말해서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 화합물의 유효량을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 종양 세포의 증식을 억제함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
유리하게는, 본 발명에 따른 화합물은 효과적인 양으로 사용될 수 있다. 이들 양은 일반적으로 체중 1 킬로그램 당 본 발명의 화합물 0.1 mg 내지 2 g 사이에 포함된다.
다른 측면에서, 본 발명은 세포 증식을 변조, 조절 및/또는 억제하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 세포에 적어도 하나의 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 화학식 (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
본원에 개시된 방법은 대상에서 혈액학적 및/또는 증식성 질환 또는 장애를 치료하기 위한 것일 수 있다. 특정 실시양태에서, 질환 또는 장애는 증식성 질환 또는 장애이다. 특정 실시양태에서, 질환 또는 장애는 혈액학적 질환 또는 장애이다. 특정 실시양태에서, 질환 또는 장애는 증식성 혈액학적 질환 또는 장애이다. 특정 실시 양태에서, 질환은 암이다.
일 실시양태에서, 상기 대상은 증식성 질환 또는 장애를 갖는 것으로 진단되었다. 일 실시양태에서, 상기 환자는 혈액학적 질환 또는 장애를 갖는 것으로 진단되었다.
일 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 단백질 키나제의 억제를 유도하지도 않고 이에 이르게 하지도 않는다.
이들 혈액학적 및 증식성 질환과 관련된 것으로 알려진 질환 및 장애에는 예를 들어 다음이 포함된다:
- 혈액학적 장애, 예컨대 비호지킨 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 소포성 림프종 (FL), 맨틀 세포 림프종 (MCL), B-세포 만성 림프구성 백혈병 (B-CLL)/소림프구성 림프종 (SLL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), 변연부 림프종 (MZL), 버킷 림프종 및 말초 T-세포 림프종 (PTCL)을 비롯한 림프종 및 백혈병; 뿐만 아니라 다발성 골수종 (MM), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수섬유증 동반 골수이형성;
- 증식성 질환, 예컨대 색소성 두드러기 (UP), 지속성 발진성 반상모세혈관 확장증 (TMEP), 무통성 전신성 비만세포증, 공격성 전신성 비만세포증 및 백혈병 전신성 비만세포증을 비롯한 비만세포증;
- 증식성 질환, 예컨대 두경부암, 흑색종, 신장암, 위암, 간암, 대장암, 췌장암, 폐암, 신경세포암, 다형성 교아종, 뼈암, 골육종, 유잉육종, 유방암, 난소암, 전립선암을 비롯한 고형 종양.
화학식 (I)의 화합물, 예컨대 화학식 (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 상술된 질환 또는 장애, 예컨대 혈액학적 장애 및/또는 증식성 장애의 치료를 위해 사용될 수 있다. 증식성 장애는 암일 수 있다.
일 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 화학식 (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 상술된 질환 또는 장애, 예컨대 혈액학적 및/또는 증식성 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 것이다. 특정 실시양태에서, 질환 또는 장애는 증식성 질환 또는 장애이다. 특정 실시양태에서, 질환 또는 장애는 혈액학적 질환 또는 장애이다. 특정 실시양태에서, 질환 또는 장애는 증식성 혈액학적 질환 또는 장애이다. 특정 실시양태에서, 질환은 암이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 조혈 종양 세포주 증식의 변조, 조절, 및/또는 억제에 사용하기 위한 것이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 고형 종양 세포주 증식의 변조, 조절, 및/또는 억제에 사용하기 위한 것이다.
본원에 개시된 방법에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 단독 활성 약학 성분으로서 또는 다른 활성 약학 성분과 조합되어 사용될 수 있다. 일 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 단독 활성 약학 성분으로서 사용된다. 일 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 다른 활성 약학 성분과 조합되어 사용된다.
본 발명은 혈액학적 장애 및 증식성 장애로부터 선택된 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 다른 활성 약학 성분과 조합하여 치료 효과를 제공하기에 충분한 양으로 이를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상에 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 혈액학적 장애 및 증식성 장애로 구성된 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에 순차적, 동시적 또는 개별적으로 사용하기 위한 조합 제제로서의 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 화학식 (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 다른 활성 약학 제제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 혈액학적 장애 및 증식성 장애로 구성된 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료용 약제를 제조하기 위한, 임의로 다른 약학적 활성 약제와의 조합물로서의 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 화학식 (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다.
상기 개시된 방법 및 용도는 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 화학식 (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 대해 언급되었지만, 기술적으로 호환 가능하다면, 동일한 화합물을 포함하는 약학적 조성물도 마찬가지로 지칭하는 것으로 이해하여야 한다.
일반적인 합성 절차
본 발명의 화합물은 추가의 기재가 없는 한, 반응식 1-2 (여기서 치환체는 상기 화학식 (I)에 정의된 바와 같다)에 개략된 방법을 포함한 여러 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 기재된 합성 방법은 단지 예시적인 것이며, 본 발명의 화합물은 당업자에 의해 인식되는 바와 같이 대체 경로에 의해 합성될 수 있다.
따라서, 먼저 방향족 알데히드 I를 반 루이센 (Van Leusen) 등의 방법 (Tetrahedron Lett ., 1972, 23, 2369)을 사용하여 p-톨루엔설포닐메틸 이소시아니드 (TosMIC)와 반응시켜 상응하는 옥사졸 유도체 II를 제조함으로써 아미노옥사졸 유도체 V의 합성을 수행한다 (반응식 1). 비상업용 알데히드는 유기 금속 시약 및 DMF를 사용하여 상응하는 브롬화 방향족 화합물로부터, 또는 프레이 (Frey) 등의 방법 (Tetrahedron Lett ., 2001, 39, 6815)에 따라 상응하는 톨루엔의 산화로부터, 또는 브로모-피콜린의 이브롬화 반응 후 봄브런 (Bombrun) 등의 방법 (Tetrahedron Lett ., 2005, 36, 6033)에서 사용된 탄산칼슘 수용액을 사용한 가수분해를 이용한 반응으로부터 알데히드기를 도입하는 문헌 방법을 사용하여 제조되었다. 그 다음으로, 이어 화합물 II를 적합한 유기 염기에 의해 옥사졸 부분을 탈양성자화하여 추가로 작용기화하고, 이어서 친전자성 염소화를 이용하여 2-클로로옥사졸 화합물 III을 제조한다. 알코올과 같은 적합한 용매의 존재하 및 승온에서 가열하에 아닐린 화합물 IV (여기서 R'는 수소임)에 의한 직접 친핵성 치환 반응은 일반적으로 최종 목적 화합물 V를 제공할 것이다. 화합물 V는 또한 화합물 IV (R'는 아세틸기임) 및 화합물 III을 수소화나트륨의 존재하에 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서 반응시켜 제조할 수도 있다 (WO/2007/131953).
먼저 방향족 알데히드 I를 이와오 (Iwao) 등에 의해 기술된 위티그 (Wittig) 반응 (J. Org . Chem . 2009, 74, 8143)을 이용하여 (메톡시메틸)트리페닐 포스포늄 클로라이드와 반응시켜 상응하는 에놀 에테르 유도체 VI를 제조함으로써 아미노티아졸 유도체 VIII의 합성을 수행하였다. 그 다음으로, Zhao 등의 방법 (Tetrahedron Lett ., 2001,42, 2101)을 이용하여 에놀 에테르 VI, 티오우레아 유도체 VII 및 N-브로모숙신이미드(NBS)로 폐환 반응을 수행하였다. 티오우레아 유도체 VII는 아닐린 IX 및 암모늄 티오시아네이트를 반응시켜 합성하였다.
반응식 1
Figure pct00031
먼저 알코올과 같은 적합한 용매의 존재하에 염기성 조건하에서 승온에서 가열하면서 2-브로모케톤 X와 티오우레아 유도체 VII의 폐환을 한츠쉬 (Hantzsch) 반응으로 수행하여 아미노티아졸 유도체 XI를 합성하였다.
화학식 I의 화합물은 대안적으로 화합물 XII 및 임의로 치환된 헤테로사이클 A-L (여기서, Y는 I, Br 또는 Cl일 수 있고, L은 수소, 보론산, 보론산 에스테르 또는 트리알킬 스타닐임)을 반응시킴으로써 하기 반응식 2에 따른 구리 또는 팔라듐 커플링 반응을 통해 제조할 수도 있다. 당업자는 화합물 XII가 선택적으로 상기 반응식 1에 개략된 프로토콜에 따라 제조될 수 있음을 알 수 있을 것이다.
반응식 2
Figure pct00032
실시예
본 발명이 이제 본 발명의 일부를 구성하는 본원의 바람직한 실시양태를 나타내는 실시예로 설명될 것이지만, 이들 실시예는 어떤 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다.
A. 화합물 합성
본 발명이 하기 제조 실시예를 참조로 더욱 완전하게 이해될 것이지만, 이들 제조 실시예를 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석하여서는 안된다. 공통: 사용된 모든 화학 물질은 상업용 시약 등급 제품이다. 용매는 무수 상업 등급의 것으로서 추가 정제 없이 사용하였다. 반응의 진행은 UV 광 하에 가시화된 예비 코팅된 실리카겔 60F 254, Merck TLC 플레이트를 사용한 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링되었다. 1H NMR 스펙트럼에서의 다중도는 단일선 (s), 브로드 단일선 (br s), 이중선 (d), 삼중선 (t), 사중선 (q) 및 다중선 (m)으로 표시되며, NMR 스펙트럼은 Bruker 300 또는 500 MHz 분광계 상에서 수행하였다.
약어
n-Buli n-부틸 리튬
t-BuOH Tert-부틸 알코올
CaCO3 탄산칼슘
CCl4 사염화탄소
C2Cl6 헥사클로로에탄
CDCl3 듀테로클로로포름
Cs2CO3 탄산세슘
CuI 요오드화구리
DCC 디사이클로헥실카보디이미드
DCM 디클로로메탄
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO-d 6 헥사듀테로디메틸 설폭시드
EDCI 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
Et2O 디에틸 에테르
Et3N 트리에틸아민
h 시간
H2O 물
H4N2 하이드라진 일수화물
HCl 염산
Conc. HCl 진한 염산 (37%)
HOBt 하이드록시벤조트리아졸
iPrOH 2-프로판올
K2CO3 탄산칼륨
KHCO3 탄산수소칼륨
LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
MeOH 메탄올
MgSO4 황산마그네슘
Mins 분
NaCl 염화나트륨
NaH 수소화나트륨
NaHCO3 탄산수소나트륨
NaNO2 아질산나트륨
NaOEt 소듐 에톡시드
NaOH 수산화나트륨
NBS N-브로모-숙신이미드
NH4Cl 염화암모늄
NH4SCN 티오시안산암모늄
Pd/C 탄소 상 팔라듐 10 wt.%
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
PE 석유 에테르
(PhCO)2O2 벤조일 퍼옥시드
SnCl2.2H2O 염화주석(II) 이수화물
RT 실온
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TosMIC p-톨루엔설포닐메틸 이소시아니드
Xantphos 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐
A.1. 화합물 001:
화합물 001의 합성법
Figure pct00033
2- 브로모 -5-( 디브로모메틸 )피리딘 ( Ia )의 제조
Figure pct00034
CCl4 (30 ml) 중의 2-브로모-5-메틸-피리딘 (3.000 g, 17.44 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (6.829 g, 38.36 mmol) 및 벤조일퍼옥시드 (506 mg, 2.09 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 암흑 조건하에 90 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 식히고, PE를 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고, 더 많은 PE로 세척하였다. 냉각된 혼합물을 증발건고시키고, 물로 희석한 뒤, EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기물을 MgSO4에서 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켰다. 최종 생성물을 용리제로서 10% EtOAc/사이클로헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 Ia (4.6g, 80%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H).
6- 브로모니코틴알데히드 ( Ib )의 제조
Figure pct00035
물 (80 ml) 중의 중간체 Ia (3.650 g, 11.07 mmol), 탄산칼슘 (2.437 g, 24.35 mmol) 용액을 105 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물로 희석한 뒤, EtOAc로 2회 추출하였다. 모아진 유기물을 물, NaCl 포화 용액으로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켜 중간체 Ib (1.890 g, 92%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.05 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
5-(6- 브로모피리딘 -3-일) 옥사졸 ( Ic )의 제조
Figure pct00036
MeOH (35 ml) 중의 중간체 Ib (1.600 g, 8.60 mmol)의 용액에 K2CO3 (3.567 g, 25.80 mmol) 및 TosMIC (2.015 g, 10.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 증발건고시키고, 물로 희석한 뒤, EtOAc로 2회 추출하였다. 모아진 유기물을 물, NaCl 포화 용액으로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켰다. 최종 생성물을 용리제로서 30% EtOAc/사이클로헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 Ic (1.371 g, 71%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H).
5-(6-(1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일) 옥사졸 (Id)의 제조
Figure pct00037
밀폐된 튜브에서, 건조 톨루엔 (6 mL) 중의 중간체 Ic (1.000 g, 4.44 mmol)의 용액에 피라졸 (454 mg, 6.66 mmol), 탄산칼륨 (1.228 g, 8.88 mmol), rac-트랜스-N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (137 ㎕, 0.89 mmol) 및 요오드화구리 (42 mg, 0.22 mmol)를 연속 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 3일 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물로 희석한 뒤, EtOAc로 2회 추출하였다. 모아진 유기물을 물, NaCl 포화 용액으로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켰다. 최종 생성물을 용리제로서 0 - 30% EtOAc/사이클로헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 Id (817 mg, 87%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 2.6, 0.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.61 (dd, J = 2.6, 1.7 Hz, 1H).
5-(6-(1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일)-2- 클로로옥사졸 ( Ie )의 제조
Figure pct00038
건조 THF (26 ml) 중의 중간체 Id (817 mg, 3.85 mmol)의 교반 용액에 건조 THF (4.23 ml, 4.23 mmol) 중의 LiHMDS 용액을 -78 ℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어, C2Cl6 (1.094 g, 4.62 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석한 뒤, EtOAc로 2회 추출하였다. 모아진 유기물을 물, NaCl 포화 용액으로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켰다. 최종 생성물을 용리제로서 0 - 30% EtOAc/사이클로헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 Ie (736 mg, 78%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.72 - 6.55 (m, 1H).
N-(5- 메톡시 -2- 메틸페닐 )아세트아미드 (If)의 제조
Figure pct00039
건조 DCM (60 ml) 중의 5-메톡시-2-메틸-페닐아민 (4.000 g, 29.16 mmol)의 용액에 건조 Et3N (12.2 ml, 87.48 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (4.2 ml, 58.32 mmol)를 0 ℃에서 연속 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석한 뒤, DCM으로 2회 추출하였다. 모아진 유기물을 물, NaCl 포화 용액으로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켰다. 최종 생성물을 용리제로서 40 - 60% EtOAc/사이클로헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 If (4.952 g, 95%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.63 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
5-(6-(1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일)-N-(5- 메톡시 -2- 메틸페닐 ) 옥사졸 -2- 아민 (001)의 제조
Figure pct00040
건조 DMF (5 ml) 중의 광유 중 수소화나트륨 60% 분산액 (162 mg, 4.06 mmol)의 용액에 건조 DMF (5 ml) 중의 중간체 If (363 mg, 2.03 mmol) 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 건조 DMF (5 ml) 중의 중간체 Ie (500 mg, 2.03 mmol) 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석한 뒤, EtOAc로 2회 추출하였다. 모아진 유기물을 NaHCO3 포화 용액 (3회), 물, NaCl 포화 용액으로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켰다. 최종 생성물을 용리제로서 10 - 30% EtOAc/사이클로헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 001 (480 mg, 68%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.38 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.66 - 6.51 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
A.2. 화합물 002:
화합물 002의 합성법
Figure pct00041
3- 메톡시 -4- 니트로벤즈알데히드 ( IIa )의 제조
Figure pct00042
DMF (24 ml) 중의 3-하이드록시-4-니트로벤즈알데히드 (2.000 g, 11.98 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.687 g, 12.22 mmol) 및 요오도메탄 (1.52 ml, 24.44 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석한 뒤, EtOAc로 2회 추출하였다. 모아진 유기물을 NaHCO3 포화 용액 (3회), 물, NaCl 포화 용액으로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켜 중간체 IIa (2.137 g, 98%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.06 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H).
5-(3- 메톡시 -4- 니트로페닐 ) 옥사졸 ( IIb )의 제조
Figure pct00043
중간체 IIa로부터 상기 중간체 Ic와 같이 제조하여 중간체 IIb (2.708 g, 100%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H).
2- 메톡시 -4-( 옥사졸 -5-일)아닐린 ( IIc )의 제조
Figure pct00044
EtOH/DCM (104/46 ml) 중의 중간체 IIb (2.708 g, 12.30 mmol)의 용액에 SnCl2.2H2O (13.875 g, 61.50 mmol) 및 conc. HCl (10 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 뒤, NaOH (2.5 M) 수용액을 염기성 pH가 될 때까지 첨가하였다. 조 생성물을 DCM으로 2회 추출하였다. 모아진 유기물을 물, NaCl 포화 용액으로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켰다. 최종 생성물을 용리제로서 0 - 40% EtOAc/사이클로헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 IIc (1.972 g, 84%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.26 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
5-(4- 하이드라지닐 -3- 메톡시페닐 ) 옥사졸 ( IId )의 제조
HCl 6N (25 ml) 중의 중간체 IIc (1.972 g, 10.37 mmol)의 현탁액에 H2O (10 ml) 중의 NaNO2 (787 mg, 11.47 mmol) 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 15분동안 교반하였다. 이어, SnCl2.2H2O (6.784 g, 30.07 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2.5N NaOH 용액을 염기성 pH가 될 때까지 첨가한 후, 조 생성물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 모아진 유기물을 물, NaCl 포화 용액으로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켜 중간체 IId (1.834 g, 86%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.27 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.31 (s, 3H).
5-(3- 메톡시 -4-(1H- 피라졸 -1-일)페닐) 옥사졸 ( IIe )의 제조
Figure pct00046
EtOH (30 ml) 중의 중간체 IId (1.834 g, 8.94 mmol)의 현탁액에 말론알데히드 비스(디메틸 아세탈) (1.63 ml, 9.84 mmol) 및 conc.HCl (1 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 증발건고시키고, 묽은 NaHCO3 포화 용액 및 EtOAc (2회)로 추출하였다. 모아진 유기물을 물, NaCl 포화 용액으로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켰다. 최종 생성물을 용리제로서 0 - 30% EtOAc/사이클로헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 IIe (1.380 g, 64%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.46 - 6.43 (m, 1H), 3.97 (s, 3H).
2- 클로로 -5-(3- 메톡시 -4-(1H- 피라졸 -1-일)페닐) 옥사졸 ( IIf )의 제조
Figure pct00047
중간체 IIe로부터 상기 중간체 Ie와 같이 제조한 후, 용리제로서 0 - 20% EtOAc/사이클로헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 중간체 IIf (1.380 g, 88%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.48 - 6.42 (m, 1H), 3.98 (s, 3H).
N-(5-( 에톡시메틸 )-2- 메틸페닐 )-5-(3- 메톡시 -4-(1H- 피라졸 -1-일)페닐) 옥사졸 -2-아민 (002)의 제조
Figure pct00048
건조 iPrOH (2 ml) 중의 중간체 IIe (300 mg, 1.09 mmol)의 용액에 중간체 IIg (171 mg, 1.04 mmol) 및 에테르 중 HCl 용액 (220 ㎕, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 증발건고시키고, 물로 희석한 뒤, EtOAc로 2회 추출하였다. 모아진 유기물을 MgSO4에서 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켰다. 최종 생성물을 용리제로서 0 - 40% EtOAc/사이클로헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 002 (230 mg, 55%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.33 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.52 - 6.45 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.49 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
( IIg )의 합성법
Figure pct00049
4- 에톡시메틸 -1- 메틸 -2-니트로-벤젠 ( IIh )의 제조
Figure pct00050
건조 에탄올 중의 소듐 에톡시드 (75 mL, 246.42 mmol)의 용액에 4-클로로메틸-1-메틸-2-니트로-벤젠 (15.000 g, 82.14 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 에탄올을 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 DCM으로 2회 추출하였다. 모아진 유기물을 물, NaCl 포화 용액으로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켰다. 최종 생성물을 용리제로서 0 - 30% EtOAc/사이클로헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 IIh (15.364 g, 96%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.56 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
5- 에톡시메틸 -2- 메틸 - 페닐아민 ( IIg )의 제조
Figure pct00051
에탄올 (500 ml) 중의 중간체 IIh (15.364 g, 78.70 mmol)의 용액에 Pd/C (5.405 g, 0.33%wt) 및 하이드라진 일수화물 (10.7 mL, 212.49 mmol)을 0 ℃에서 연속 적가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어, 뜨거운 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여액을 농축하여 중간체 IIg (13.779 g, 100%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
A.3. 화합물 003:
화합물 003의 합성법
Figure pct00052
1-(5-( 에톡시메틸 )-2- 메틸페닐 ) 티오우레아 ( IIIa )의 제조
Figure pct00053
아세톤 (35 ml) 중의 티오시안산칼륨 (2.534 g, 33.29 mmol)의 용액에 벤조일 클로라이드 용액 (3.5 ml, 30.26 mmol)을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어, 아세톤 (15 ml) 중의 중간체 IIg (5.000 g, 30.26 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 15분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 고체를 여과한 뒤, 더 많은 물과 에테르로 세척하여 백색 고체를 얻었다. MeOH (27 ml) 중의 탄산칼륨 (7.946 g, 57.49 mmol)과 후자 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하고, 고체를 물 및 에테르로 세척하여 중간체 IIIa (5.800 g, 78%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.20 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
4-(4- 브로모페닐 )-N-(5-( 에톡시메틸 )-2- 메틸페닐 )티아졸-2- 아민 ( IIIb )의 제조
Figure pct00054
EtOH (54 ml) 중의 2,4'-디브로모아세토페논 (1.500 g, 5.39 mmol)의 용액에 중간체 IIIa (1.211 g, 5.39 mmol) 및 탄산수소칼륨 (1,621 g, 16.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 증발건고시키고, 물로 희석한 뒤, EtOAc로 2회 추출하였다. 모아진 유기물을 MgSO4에서 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켰다. 최종 생성물을 용리제로서 0 - 30% EtOAc/사이클로헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 IIIb (2.000 g, 92%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.37 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.50 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
1-{4-[2-(5- 에톡시메틸 -2- 메틸 - 페닐아미노 )-티아졸-4-일]-페닐}- 이미다졸리딘 -2-온 (003)의 제조
Figure pct00055
밀폐된 튜브에서, 건조 디옥산 (7 mL) 중의 IIIb (500 mg, 1.29 mmol)의 용액에 2-이미다졸리디논 (556 mg, 6.45 mmol), 탄산세슘 (1.052 g, 3.23 mmol), Xantphos (75 mg, 0.13 mmol)를 연속 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 20분 간 탈기하고 Pd2(dba)3 (35 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 이어, 반응 혼합물을 110 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물로 희석한 뒤, EtOAc로 2회 추출하였다. 모아진 유기물을 물, NaCl 포화 용액으로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켰다. 최종 생성물을 용리제로서 60 - 90% EtOAc/사이클로헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 003 (260 mg, 52%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.29 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 3.50 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
A.4. 화합물 004:
화합물 004의 합성법
Figure pct00056
(E/Z)-1-(4-(2- 메톡시비닐 )페닐)-1H- 피라졸 ( IVa )의 제조
Figure pct00057
건조 THF (40 mL) 중의 (메톡시메틸)트리포스포늄 클로라이드 (5.973 g, 17.43 mmol)의 용액에 건조 THF 중의 n-BuLi 용액 (4.7 mL, 11.62 mmol)을 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어, 건조 THF (20 mL) 중의 4-(1H-피라졸-1-일)벤즈알데히드 (1.000 g; 5.81 mmol)의 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 NH4Cl 포화 용액으로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 모아진 유기물을 물, NaCl 포화 용액으로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켰다. 최종 생성물을 용리제로서 0 - 20% EtOAc/사이클로헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 (E/Z) 50/50 IVa (758 mg, 65%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 - 7.56 (m, 4H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 6.47 - 6.43 (m, 2H), 6.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
5-(4-(1H- 피라졸 -1-일)페닐)-N-(5-( 에톡시메틸 )-2- 메틸페닐 )티아졸-2- 아민 (004)의 제조
Figure pct00058
디옥산/물 (1/1 mL) 중의 중간체 IVa (200 mg, 1.00 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (196 mg, 1.10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어, 중간체 IIIa (224 mg, 1.00 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 NH4Cl 포화 용액으로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 모아진 유기물을 물, NaCl 포화 용액으로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켰다. 최종 생성물을 용리제로서 0 - 30% EtOAc/사이클로헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 004 (270 mg, 69%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.42 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.60 - 6.52 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.48 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
A.5. 화합물 005:
화합물 005의 합성법
Figure pct00059
5-(4-(1H- 피라졸 -1-일)페닐) 옥사졸 (Va)의 제조
Figure pct00060
4-(1H-피라졸-1-일)벤즈알데히드로부터 상기 중간체 1c와 같이 제조한 후, 용리제로서 40% EtOAc/사이클로헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 중간체 Va (23.637 g, 96%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.76 - 7.72 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.54 - 6.47 (m, 1H).
5-(4-(1H- 피라졸 -1-일)페닐)-2- 클로로옥사졸 ( Vb )의 제조
Figure pct00061
중간체 Va로부터 상기 중간체 Ie와 같이 제조한 후, 용리제로서 30% EtOAc/사이클로헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 중간체 Vb (7 g, 100%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.53 - 6.46 (m, 1H).
( Vc )의 합성법
Figure pct00062
tert -부틸 4- 메틸 -3- 니트로벤조에이트 ( Vf )의 제조
Figure pct00063
건조 DCM 중의 4-메틸-3-니트로벤조산 (6.000 g, 33.12 mmol)의 용액에 DMAP (404 mg, 3.312 mmol), t-BuOH (2.946 g, 27.602 mmol) 및 DCC (8.200 g, 27.602 mmol)를 0 ℃에서 연속 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 여과하고, 더 많은 DCM으로 세척한 후, 여액을 농축하였다. 최종 생성물을 용리제로서 0 - 20% EtOAc/사이클로헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 Vf (6.793 g, 86%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.60 (s, 9H).
tert -부틸 3-아미노-4- 메틸벤조에이트 ( Vg )의 제조
Figure pct00064
질소로 탈기된 EtOH (60 ml) 중의 중간체 Vf (6.793 g, 28.64 mmol)의 용액에 Pd/C (1.200 g) 및 사이클로헥산 (60 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 Celite® 패드를 통해 여과하고, 더 많은 EtOH로 세척한 후, 여액을 농축하여 중간체 Vg (6.200 g, 100%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.57 (s, 9H).
tert -부틸 3- 아세트아미도 -4- 메틸벤조에이트 ( Vc )의 제조
Figure pct00065
중간체 Vg로부터 상기 중간체 If와 같이 제조한 후, 용리제로서 25 - 40% EtOAc/사이클로헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 Vc (6.296 g, 84%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.57 (s, 9H).
tert -부틸 3-(5-(4-(1H- 피라졸 -1-일)페닐) 옥사졸 -2- 일아미노 )-4- 메틸벤조에이트 ( Vd )의 제조
Figure pct00066
중간체 Vb 및 Vc로부터 상기 001과 같이 제조한 후, 용리제로서 10 - 40% EtOAc/사이클로헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 Vf (1.100 g, 65%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.47 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.59 - 6.52 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).
3-(5-(4-(1H- 피라졸 -1-일)페닐) 옥사졸 -2- 일아미노 )-4- 메틸벤조산 ( Ve )의 제조
Figure pct00067
DCM (13 ml) 중의 중간체 Vd (1.100 g, 2.64 mmol)의 용액에 TFA (2.7 ml)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 고체를 Et2O에서 연마한 후, 여과하여 중간체 Ve (1.200g, 96%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.55 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.62 - 6.48 (m, 1H), 2.37 (s, 3H).
3-(5-(4-(1H- 피라졸 -1-일)페닐) 옥사졸 -2- 일아미노 )-4- 메틸 -N-(2- 모르폴리노에 틸)벤즈아미드 (005)의 제조
Figure pct00068
건조 DMF (2 ml) 중의 중간체 Ve (200 mg, 0.42 mmol)의 용액에 HOBt (83 mg, 0.61 mmol), EDCI (159 mg, 0.83 mmol), Et3N (464 ㎕, 6.32 mmol) 및 2-모르폴리노에탄아민 (72 ㎕, 0.55 mmol)을 연속 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석한 뒤, EtOAc로 2회 추출하였다. 모아진 유기물을 NaHCO3 포화 용액 (3회), 물, NaCl 포화 용액으로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켰다. 최종 생성물을 용리제로서 0 - 20% MeOH/EtOAC를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 005 (165 mg, 83%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.41 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.59 - 6.53 (m, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 4H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.42 (m, 4H), 2.34 (s, 3H).
A.6. 화합물 006:
화합물 006의 합성법
Figure pct00069
5-(4- 브로모페닐 ) 옥사졸 ( VIa )의 제조
Figure pct00070
4-브로모벤즈알데히드로부터 상기 중간체 Ic와 같이 제조하여 중간체 VIa (15.000 g, 95%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H).
5-(4- 브로모페닐 )-2- 클로로옥사졸 ( VIb )의 제조
Figure pct00071
중간체 VIa로부터 상기 중간체 Ie와 같이 제조한 후 용리제로서 5% EtOAc/사이클로헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 중간체 VIb (9.000 g, 98%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H).
5-(4- 브로모페닐 )-N-(5-( 에톡시메틸 )-2- 메틸페닐 ) 옥사졸 -2- 아민 ( VIc )의 제조
Figure pct00072
중간체 VIb 및 IIg로부터 상기 002와 같이 제조한 후 용리제로서 0 - 20% EtOAc/사이클로헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 중간체 VIc (4.234 g, 68%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.32 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 9.9 Hz, 3H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
1-{4-[2-(5- 에톡시메틸 -2- 메틸 - 페닐아미노 )- 옥사졸 -5-일]-페닐}- 이미다졸리딘 -2-온 (006)의 제조
Figure pct00073
밀폐된 튜브에서, 건조 디옥산 (7 mL) 중의 VIc (500 mg, 1.29 mmol)의 용액에 2-이미다졸리디논 (556 mg, 6.45 mmol), 탄산세슘 (1.052 g, 3.23 mmol), Xantphos (75 mg, 0.13 mmol)를 연속 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 20분 간 탈기하고, Pd2(dba)3 (35 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 이어, 반응 혼합물을 110 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물로 희석한 뒤, EtOAc로 2회 추출하였다. 모아진 유기물을 물, NaCl 포화 용액으로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켰다. 최종 생성물을 용리제로서 10 - 50% EtOAc/사이클로헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 006 (260 mg, 52%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.16 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.48 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
A.7. 화합물 007-064:
표 1의 화합물 007-050을 상기 기재된 방법과 일반적인 합성 절차에 따라 합성하였다.
B. 약리학적 실시예 - 항종양 활성
B.1. 도입부:
1980년대 중반까지 전 세계적으로 많은 종양 세포주가 확립되었으며 많은 세포주들을 ATCC (American Type Culture Collection)과 같은 보관기관에서 입수할 수 있었다. 1980년대 후반 '미국 국립 암 연구소 60 인간 종양 세포주 항암제 스크린' (NCI60)이 증식 억제 활성에 대한 화합물의 스크리닝 도구로 개발되었다. 9종의 암 유형을 대표하는 60 인간 종양 세포주로 구성된 NCI60은 연구 단체를 위한 화합물 평가 자원이 되고 있다 (Sharma et al., Nature Reviews, 2010, 10, 241; Shoemaker, Nature Reviews, 2006, 6, 813).
이같은 고속 대량 처리 세포 기반 프로파일링 접근법은 이후 치료 활성을 입증한 것으로 밝혀진 다수의 약제를 발견하는 데에 매우 중요했다. 아마도 NCI60이 현재 화학 요법에 기여한 가장 큰 업적이라고 하면 2003년 FDA에서 승인한 프로테아좀 억제제인 보르테조밉 (Bortezomib)의 개발일 것이다.
비록 약물 효능을 평가하기 위한 이 접근법의 생리학적 타당성과 유용성에 대해서는 여전히 논란의 여지가 있지만, 대부분의 연구자들은 암 환자에서 잠재적으로 임상적 이점을 산출할 수 있는 의약 제제의 규명과 특성화를 위한 최선의 도구라는 것에 동의하고 있다.
화학식 (I)의 화합물은 17종의 암 유형, 즉 백혈병 (1 세포주로 표시), 림프종 (4 세포주), 골수종 (1 세포주), 대장 (2 세포주), 두경부 (3 세포주), 폐 (3 세포주), 흑색종 (2 세포주), 췌장 (2 세포주), 전립선 (2 세포주), 난소 (2 세포주) 유방 (2 세포주), 신장 (2 세포주), 위 (2 세포주), 간 (2 세포주), 교아종 (2 세포주), 골육종 (1 세포주), 유잉육종 (1 세포주)을 대표하는 약 34종의 인간 종양 세포주의 패널에 대해 시험되었다.
B.2. 방법:
화합물의 세포 기반 증식 스크리닝
CellTiter-청색 세포 기반 생존/증식 분석 (Promega G8080)을 종양 세포주에 대해 수행하였다. 총 1.104 세포/웰/50 ㎕을 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 0 내지 10 μM에 이르는 1/10 연속 희석액의 2x 약액 첨가로 처리를 시작하였다. 세포를 37 ℃에서 48시간 동안 증식시킨 다음, 37 ℃에서 4시간 동안 10 ㎕/웰의 Promega CellTiter-Bleue 시약과 배양하였다. 형성된 레소루핀 염료의 양을 스캐닝 멀티웰 분광광도계 (OPTIMA, BMG labtech, 프랑스)를 사용하여 590 nm에서의 형광 방출에 의해 정량화하였다. 세포가 없는 블랭크 웰을 분광광도계에 대한 백그라운드 대조군으로 사용하였다.
시험한 세포주의 예
A375, A4513, A498, A549, ACHN, AGS, BT20, BXPC3, CALU6, CLS354, DLD1, DU145, H1299, HCT116, HEP2, HEPG2, HGC27, HL60, HUT78, KARPAS299, MDAMB231, MELWO, MESSA, OPM2, PANC1, PC3, PLCPRF5, REC1, RL, SW579, TOV112D, U118, U2OS, U87MG.
B.3. 결과:
화학식 (I)의 화합물의 항종양 활성
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
[표 3](계속) - 고형 종양 세포주에서 화학식 (I)의 화합물의 항종양 활성 (측정된 IC50)
Figure pct00078
Figure pct00079
[표 3](계속) - 고형 종양 세포주에서 화학식 (I)의 화합물의 항종양 활성 (측정된 IC50)
Figure pct00080
Figure pct00081
[표 3](계속) - 고형 종양 세포주에서 화학식 (I)의 화합물의 항종양 활성 (측정된 IC50)
Figure pct00082
Figure pct00083
본 발명자들은 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 부류에서 상기 열거된 세포주에 대해 매우 효과적인 항증식 효과를 관찰하였다. 표 2 및 표 3에 열거된 화합물은 화학식 (I)의 화합물 부류를 충분히 나타낸다.
C. 단백질 키나제 억제의 결여
본 발명의 화합물에 의한 단백질 키나제 억제의 결여를 증명하기 위해 시험관 내 키나제 프로파일링을 수행하였다.
DiscoveRx (Ambit Biosciences)는 다수의 인간 키나제 (456종 키나제)에 대한 화합물의 스크리닝을 위해 고속 대량 처리 시스템 (KINOMEscanTM)을 개발하였다.
본 발명의 화합물을 1 μM 농도로 스크리닝하고, 1차 스크린 결합 상호작용에 대한 결과를 % 대조군 (% Ctrl)으로서 보고하였는데, 여기서는 낮은 숫자일수록 더 강한 히트를 나타낸다. DMSO는 음성 대조군 (100% Ctrl)으로 사용되고, 반면에 고친화성 화합물은 양성 대조군 (0% Ctrl)으로 사용된다. % Ctrl은 다음과 같이 계산된다:
Figure pct00084
선택성 점수 (Selectivity Score) 또는 S-점수는 화합물 선택성의 정량적인 척도이다. 이것은 화합물이 결합된 키나제의 수를 시험된 상이한 키나제의 총 수로 나누어 계산되며, 여기서 돌연변이체는 제외된다. S(10) = (% Ctrl이 10 미만인 키나제의 수)/(시험된 키나제의 수), S(1) = (% Ctrl이 1 미만인 키나제의 수)/(시험된 키나제의 수).
예로서, 화합물 003, 006 및 033의 S-점수를 하기 표에 나타내었다.
1 μM에서 시험된 실시예 003, 006 및 033에 대한 S-점수 표
화합물
번호		 S-점수
타입		 히트 수/키나제의 수 S-점수 키나제 표적
003 S1
S10		 1/456
4/456		 0.002
0.009		 PDGFRB
KIT, KIT V559D, KIT L576P
006 S1
S10		 0/456
0/456		 0.000
0.000		 없음
033 S1
S10		 0/456
1/456		 0.000
0.002
CDKL3
본 발명의 화합물, 특히 상기 나타낸 화합물 003, 006 및 033은 시험된 456종 키나제와 효율적으로 상호 작용하지 않는다. 화합물이 일반적인 키나제 표적 효소를 갖지 않고 (화합물 003 및 033) 키나제 억제 없이 여전히 항증식 활성 (화합물 006)을 나타내기 때문에 나머지 약간의 키나제 억제 활성은 관찰된 항증식 작용을 설명해줄 수 없다.

Claims (15)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00085

    상기 식에서,
    R1, R2, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소; 헤테로사이클; 시아노; -CF3; -NRR'; -OH; 할로겐; 헤테로사이클, -NRR', -OR 및 가용화기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 알킬기; 헤테로사이클, -NRR', -OR 및 가용화기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 알콕시기; -CO-NRR'; -SO2-NRR'; -NR-CO-R' 및 -NR-SO2R'로부터 선택되고;
    여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 수소, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 가용화기, 및 OR", NR"R"', NR"COR'" 및 가용화기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 알킬기로부터 선택되고; 여기서, R" 및 R'"는 각각 독립적으로 수소, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되며;
    R3은 수소이고;
    A는 할로겐, 알킬, 아릴, 하이드록실, 알콕시, 니트로, 티올, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 시아노, 사이클로알킬, 가용화기, -NRR', -알킬-NRR'; -NR-CO-R', -알킬-NR-CO-R', -CONRR' 및 -SO2NRR'기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클기이고; 여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴기로부터 선택되며;
    B는 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
    X는 N 또는 C-R6이고, 여기서, R6은 수소, 시아노, CF3, 알킬 및 알콕시로부터 선택되되;
    단, B는 1,2 디아지닐, 트리아졸로피리디닐 또는 트리아졸릴로부터 선택되지 않고;
    B가 옥사졸릴이면, A는 테트라졸릴 또는 테트라하이드로피리디닐이 아니고;
    B가 티아졸릴이면, A는 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 1,4-옥사지닐이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, B가 5원 환 헤테로아릴기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 CH이고, A는 2-옥소이미다졸리디닐 또는 피라졸릴기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00086

    상기 식에서,
    R1, R2 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 헤테로사이클; 시아노; -CF3; -NRR'; -OH; 할로겐; 헤테로사이클, NRR', OR 및 가용화기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 알킬기; 헤테로사이클, NRR', OR 및 가용화기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 알콕시기; -CO-NRR'; -SO2-NRR'; -NR-CO-R' 및 -NR-SO2R' 중에서 선택되고; 여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 수소, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 가용화기, 및 OR", NR"R", NR"COR'" 및 가용화기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 알킬기로부터 선택되고; 여기서, R" 및 R'"는 각각 독립적으로 수소, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되며;
    B는 5원 환 헤테로아릴기이고;
    A는 할로겐, 알킬, 아릴, 하이드록실, 알콕시, 니트로, 티올, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 시아노, 사이클로알킬, 가용화기, -NRR', -알킬-NRR'; -NR-CO-R', -알킬-NR-CO-R', -CONRR' 및 -SO2NRR'기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클기이고; 여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴기로부터 선택되되;
    단, B는 1,2 디아지닐, 트리아졸로피리디닐 또는 트리아졸릴로부터 선택되지 않고;
    B가 옥사졸릴이면, A는 테트라졸릴 또는 테트라하이드로피리디닐이 아니고;
    B가 티아졸릴이면, A는 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 1,4-옥사지닐이 아니다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00087

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소; 헤테로사이클; 시아노; -CF3; -NRR'; -OH; 할로겐; 헤테로사이클, NRR', OR 및 가용화기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 알킬기; 헤테로사이클, NRR', OR 및 가용화기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 알콕시기; -CO-NRR'; -SO2-NRR'; -NR-CO-R' 및 -NR-SO2R' 중에서 선택되고; 여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 수소, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 가용화기, 및 OR", NR"R"', NR"COR'" 및 가용화기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 알킬기로부터 선택되고; 여기서, R" 및 R'"는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되며;
    B는 5원 환 헤테로아릴기이고;
    A는 할로겐, 알킬, 아릴, 하이드록실, 알콕시, 니트로, 티올, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 시아노, 사이클로알킬, 가용화기, -NRR', -알킬-NRR'; -NR-CO-R', -알킬-NR-CO-R', -CONRR' 및 -SO2NRR'기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클기이고; 여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴기로부터 선택되되;
    단, B는 1,2 디아지닐, 트리아졸로피리디닐 또는 트리아졸릴로부터 선택되지 않고;
    B가 옥사졸릴이면, A는 테트라졸릴 또는 테트라하이드로피리디닐이 아니고;
    B가 티아졸릴이면, A는 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 1,4-옥사지닐이 아니다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸이고, R2, R3 및 R5는 수소이며, R4는 -CH2OC2H5인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    (5-메톡시-2-메틸-페닐)-[5-(6-피라졸-1-일-피리딘-3-일)-옥사졸-2-일]-아민;
    (5-에톡시메틸-2-메틸-페닐)-[5-(3-메톡시-4-피라졸-1-일-페닐)-옥사졸-2-일]-아민;
    1-{4-[2-(5-에톡시메틸-(2-메틸-페닐아미노))-티아졸-4-일]-페닐}-이미다졸리딘-2-온;
    (5-에톡시메틸-2-메틸-페닐)-[5-(4-피라졸-1-일-페닐)-티아졸-2-일]-아민;
    4-메틸-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-[5-(4-피라졸-1-일-페닐)-옥사졸-2-일아미노]-벤즈아미드;
    1-{4-[2-(5-에톡시메틸-(2-메틸-페닐아미노))-옥사졸-5-일]-페닐}-이미다졸리딘-2-온;
    (5-에톡시메틸-2-메틸-페닐)-[5-(6-피라졸-1-일-피리딘-3-일)-옥사졸-2-일]-아민;
    1-{4-[5-(5-에톡시메틸-(2-메틸-페닐아미노))-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-페닐}-이미다졸리딘-2-온;
    (5-에톡시메틸-2-메틸-페닐)-[5-(4-피라졸-1-일-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-아민;
    1-{4-[5-(5-에톡시메틸-(2-메틸-페닐아미노))-[1,2,4]티아디아졸-3-일]-페닐}-이미다졸리딘-2-온;
    (5-메톡시-2-메틸-페닐)-[5-(4-피라졸-1-일-페닐)-티아졸-2-일]-아민;
    1-{4-[2-(5-메톡시-2-메틸-페닐아미노)-티아졸-5-일]-페닐}-이미다졸리딘-2-온;
    1-{4-[2-(5-에톡시메틸-(2-메틸-페닐아미노))-티아졸-5-일]-페닐}-이미다졸리딘-2-온;
    (5-에톡시메틸-2-메틸-페닐)-[4-(4-피라졸-1-일-페닐)-티아졸-2-일]-아민;
    {4-메틸-3-[4-(4-피라졸-1-일-페닐)-티아졸-2-일아미노]-페닐}-메탄올;
    1-{4-[2-(3-에톡시메틸-(5-메틸-페닐아미노))-티아졸-4-일]-페닐}-이미다졸리딘-2-온;
    1-{4-[2-(3-에톡시메틸-(5-메틸-페닐아미노))-옥사졸-5-일]-페닐}-이미다졸리딘-2-온;
    (3-에톡시메틸-페닐)-[5-(4-피라졸-1-일-페닐)-옥사졸-2-일]-아민;
    (3-에톡시메틸-5-메틸-페닐)-[5-(4-피라졸-1-일-페닐)-옥사졸-2-일]-아민;
    (3,5-비스-(에톡시메틸)-페닐)-[5-(4-피라졸-1-일-페닐)-옥사졸-2-일]-아민;
    (5-메톡시-2-메틸-페닐)-[5-(4-피라졸-1-일-페닐)-옥사졸-2-일]-아민;
    [5-(2-아미노-에톡시메틸)-2-메틸-페닐]-[5-(4-피라졸-1-일-페닐)-옥사졸-2-일]-아민;
    N-(2-{4-메틸-3-[5-(4-피라졸-1-일-페닐)-옥사졸-2-일아미노]-벤질옥시}-에틸)-아세트아미드;
    2-{4-메틸-3-[5-(4-피라졸-1-일-페닐)-옥사졸-2-일아미노]-벤질옥시}-에탄올;
    {4-메틸-3-[5-(4-피라졸-1-일-페닐)-옥사졸-2-일아미노]-페닐}-메탄올;
    {2-메틸-5-[(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-메틸]-페닐}-[5-(4-피라졸-1-일-페닐)-옥사졸-2-일]-아민;
    [2-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-[5-(4-피라졸-1-일-페닐)-옥사졸-2-일]-아민;
    [5-(2-디메틸아미노-에톡시)-2-메틸-페닐]-[5-(4-피라졸-1-일-페닐)-옥사졸-2-일]-아민;
    4,N-디메틸-3-[5-(4-피라졸-1-일-페닐)-옥사졸-2-일아미노]-벤즈아미드;
    4-메틸-N-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-3-[5-(4-피라졸-1-일-페닐)-옥사졸-2-일아미노]-벤즈아미드;
    (5-에톡시메틸-2-메틸-페닐)-[5-(4-피라졸-1-일-페닐)-옥사졸-2-일]-아민;
    (5-에톡시메틸-2-메틸-페닐)-[5-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-옥사졸-2-일]-아민;
    (5-에톡시메틸-2-메틸-페닐)-[5-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-페닐)-옥사졸-2-일]-아민;
    (5-에톡시메틸-2-메틸-페닐)-[5-(4-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐)-옥사졸-2-일]-아민;
    (5-에톡시메틸-2-메틸-페닐)-[5-(4-이미다졸-1-일-페닐)-옥사졸-2-일]-아민;
    (5-에톡시메틸-2-메틸-페닐)-[5-(4-티아졸-2-일-페닐)-옥사졸-2-일]-아민;
    (5-에톡시메틸-2-메틸-페닐)-{5-[4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-옥사졸-2-일}-아민;
    (5-에톡시메틸-2-메틸-페닐)-{5-[4-(4-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-옥사졸-2-일}-아민;
    (5-에톡시메틸-2-메틸-페닐)-{5-[4-(5-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-옥사졸-2-일}-아민;
    (5-에톡시메틸-2-메틸-페닐)-{5-[4-(3-메톡시-피라졸-1-일)-페닐]-옥사졸-2-일}-아민;
    2-{4-[2-(5-에톡시메틸-(2-메틸-페닐아미노))-옥사졸-5-일]-페닐}-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-온;
    1-{4-[2-(5-에톡시메틸-(2-메틸-페닐아미노))-옥사졸-5-일]-페닐}-3-메틸-이미다졸리딘-2-온;
    1-(2-아미노-에틸)-3-{4-[2-(5-에톡시메틸-(2-메틸-페닐아미노))-옥사졸-5-일]-페닐}-이미다졸리딘-2-온;
    N-[2-(3-{4-[2-(5-에톡시메틸-(2-메틸-페닐아미노))-옥사졸-5-일]-페닐}-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-에틸]-아세트아미드;
    1-{4-[2-(5-에톡시메틸-(2-메틸-페닐아미노))-옥사졸-5-일]-페닐}-피롤리딘-2-온;
    (5-에톡시메틸-2-메틸-페닐)-[5-(4-피리딘-2-일-페닐)-옥사졸-2-일]-아민;
    1-{4-[2-(5-에톡시메틸-(2-메틸-페닐아미노))-옥사졸-5-일]-페닐}-1H-피리딘-2-온;
    3-{4-[2-(5-에톡시메틸-(2-메틸-페닐아미노))-옥사졸-5-일]-페닐}-1H-피리딘-2-온;
    (R)-1-(4-(2-((5-(에톡시메틸)-2-메틸페닐)아미노)옥사졸-5-일)페닐)-5-메틸이미다졸리딘-2-온;
    4-(4-(2-((5-(에톡시메틸)-2-메틸페닐)아미노)옥사졸-5-일)페닐)-5-메틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
    1-(4-(2-((3,5-비스(에톡시메틸)페닐)아미노)옥사졸-5-일)페닐)이미다졸리딘-2-온;
    1-(4-(2-((5-(에톡시메틸)-2-메틸페닐)아미노)옥사졸-5-일)페닐)-3-(2-메톡시에틸)이미다졸리딘-2-온;
    1-(5-(2-((5-(에톡시메틸)-2-메틸페닐)아미노)옥사졸-5-일)피리딘-2-일)이미다졸리딘-2-온;
    1-(4-(2-((3-(에톡시메틸)-5-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)옥사졸-5-일)페닐)이미다졸리딘-2-온;
    5-(4-(1H-피라졸-5-일)페닐)-N-(5-(에톡시메틸)-2-메틸페닐)옥사졸-2-아민;
    (R)-1-(5-(2-((5-(에톡시메틸)-2-메틸페닐)아미노)옥사졸-5-일)피리딘-2-일)-5-메틸이미다졸리딘-2-온;
    1-(4-(2-((3-(에톡시메틸)-5-(2-하이드록시에톡시)페닐)아미노)옥사졸-5-일)페닐)이미다졸리딘-2-온;
    5-(4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-N-(5-(에톡시메틸)-2-메틸페닐)옥사졸-2-아민;
    N-(5-(에톡시메틸)-2-메틸페닐)-5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)옥사졸-2-아민;
    4-(6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-N-(5-(에톡시메틸)-2-메틸페닐)티아졸-2-아민;
    1-(4-(2-((3-(에톡시메틸)페닐)아미노)옥사졸-5-일)페닐)이미다졸리딘-2-온;
    1-(4-(2-((3-(에톡시메틸)페닐)아미노)티아졸-4-일)페닐)이미다졸리딘-2-온으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제 및/또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 단독 활성 약학 성분으로 포함하는 약학 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 다른 활성 약학 제제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제.
  12. 혈액학적 장애 및/또는 증식성 장애의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제12항에 있어서, 혈액학적 장애가 림프종; 백혈병, 예를 들어 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 또는 만성 골수성 백혈병 (CML); 다발성 골수종 (MM); 골수이형성 증후군 (MDS); 및 골수섬유증 동반 골수이형성으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  14. 제12항에 있어서, 증식성 장애가 암, 예를 들어 두경부암, 흑색종, 신장암, 위암, 간암, 대장암, 췌장암, 폐암, 신경세포암, 다형성 교아종, 골육종, 유잉육종, 유방암, 난소암, 또는 전립선암인 것인, 화합물.
  15. 제10항에 있어서, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 다른 활성 약학 성분을 혈액학적 장애 및 증식성 장애로 구성된 군으로부터 선택되는 장애의 치료에 순차, 동시 또는 개별적으로 사용하기 위한 조합 제제로서 포함하는 약학 조성물.
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