WO2002080905A1 - Kappa-opiatagonisten für die behandlung von erkrankungen der blase - Google Patents

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Definitions

  • the invention relates to the use of the medicament N-methyl-N - [(1 S) -
  • Bladder especially the irritable bladder and the associated pain.
  • N-methyl-N - [(1 S) -1-phenyl-2 - ((3S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -ethyl] -2,2-diphenyl-acetamide in particular its hydrochloride, has an effect analgesic, anti-inflammatory, anti-asthmatic, diuretic, anticonvulsant, neuroprotective and antitussuive and as a kappa-opiate agonist it is particularly suitable for the treatment of inflammatory hyperalgesia, for the treatment of himedema, in cases of undersupply (hypoxia), painful conditions and for the reduction of the consequential damage of I.
  • N-methyl-N - [(1 S) -1-phenyl-2 - ((3S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -ethyl] -2,2-diphenyl-acetamide or its pharmacologically acceptable salts for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory bowel diseases and the associated symptoms, for the treatment of severe
  • irritable bladder stands for a chronic irritation of the lower hamstring, which occurs primarily in women. Symptoms are dysuria,
  • the irritable bladder can be distinguished from others
  • the active pharmaceutical ingredient N-methyl-N - [(1 S) -1-phenyl-2 - ((3S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yi) -ethylj-2,2-diphenyl-acetamide or one of the pharmacologically acceptable salts, in particular the hydrochloride, is surprisingly effective for the treatment of diseases of the bladder, in particular the irritable bladder, despite the known diuretic effect of asimadoline.
  • the invention therefore relates to the use of the medicament N-methyl-N - [(1 S) -1-phenyl-2 - ((3S) -3-hydroxypyrrolidin-1 -yl) -ethyl] -2,2-diphenyl- acetamide or one of its pharmacologically acceptable salts for the manufacture of pharmaceutical formulations for the treatment of diseases of the bladder.
  • the invention therefore relates in particular to the use of the medicament N-methyl-N - [(1 S) -1-phenyl-2 - ((3S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) - ethyl] -2,2-diphenyl -acetamide or one of its pharmacologically acceptable salts for the manufacture of pharmaceutical formulations for the treatment of the irritable bladder.
  • N-methyl-N - [(1 S) -1 -phenyl-2 - ((3S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -ethylj-2,2-diphenyl-acetamide or one of its pharmacologically acceptable salts can therefore be used
  • Manufacture of pharmaceutical preparations for the treatment of diseases of the bladder, in particular the irritable bladder can be used by combining them with at least one Bring carrier or auxiliary and, if desired, with one or more other active ingredients in the appropriate dosage form.
  • the invention therefore also relates to a pharmaceutical preparation, characterized by a content of N-methyl-N - [(1 S) -1-phenyl-2 - ((3S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] - 2,2-diphenyl-acetamide or one of its pharmacologically acceptable salts for the treatment of diseases of the bladder. 0
  • the invention therefore also relates in particular to a pharmaceutical preparation, characterized by a content of N-methyl-N - [(1 S) -1-phenyl-2 - ((3S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -2,2- -j, - diphenyl-acetamide or one of its pharmacologically acceptable salts for the treatment of the irritable bladder.
  • organic or inorganic substances which are suitable for enteral (e.g. oral or rectal) or parenteral administration and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, polyethylene glycols, glycerol triacetate and other 25 fatty acid glycerides, Gelatin, soy lecithin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc or cellulose.
  • tablets, coated tablets, capsules, o n syrups, juices or drops are used for oral application.
  • coated tablets and capsules with enteric coatings or capsule shells are used for rectal administration, solutions, preferably oily or aqueous solutions, and also suspensions, emulsions or implants for parenteral administration.
  • the active ingredients claimed according to the invention can also be lyophilized and the lyophilizates obtained, for. B. can be used for the preparation of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, colorants and / or flavorings. You can if
  • a c diphenyl-acetamide or one of its pharmacologically acceptable salts is generally administered in analogy to other known preparations which are commercially available for the claimed indication, preferably in doses between about 0.1 mg and 50 mg, in particular between 5 and 30 mg per dosage unit.
  • the dosage is preferably between about 0.02 and 20 mg / kg, in particular 0.1 and 10 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each individual patient depends on the 25 most diverse factors, for example on the effectiveness of the special compound used, on the age, body weight, general health, gender, on the diet, on the time and route of administration, on the rate of elimination , Drugs combination of substances and severity of the respective disease to which the therapy applies. Oral application is preferred.
  • N-Methyl-N - [(1S) -1-phenyl-2 - ((3S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -ethyl] -2,2-diphenyl-acetamide increases urine excretion in a dose-dependent manner, with a 2-fold increase Urine is excreted at the dose of 100 mg / kg.
  • N-Methyl-N - [(1 S) -1-phenyl-2 - ((3S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -ethyl] - 2,2-diphenyl-acetamide increases urine excretion in a dose-dependent manner, with already 30 mg / kg po a 5.5-fold higher amount of urine is excreted.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung des Arzneimittels N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-2,2-diphenyl-acetamid oder eines seiner pharmakologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung von Arzneimittelformulierungen zur Behandlung von Erkrankungen der Blase, insbesondere der Reizblase und der damit verbundenen Schmerzen.

Description

Kappa-Opiatagonisten für die Behandlung von Erkrankungen der
Blase
Die Erfindung betrifft die Verwendung des Arzneimittels N-Methyl-N-[(1 S)-
1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-2,2-diphenyl-acetamid oder eines seiner pharmakologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung von Arzneimittelformulierungen zur Behandlung von Erkrankungen der
Blase, insbesondere der Reizblase und der damit verbundenen Schmerzen.
Der Arzneimittelwirkstoff N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3- hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-2,2-diphenyl-acetamid (Asimadolin)
Figure imgf000002_0001
seine pharmakologisch unbedenklichen Salze und ein Verfahren zur Herstellung ist in US 5,532,266 (Beispiel 1) beschrieben. Der Arzneimittelwirkstoff N-Methyl-N-[(1 S)-1-phenyl-2-((3S)-3- hydroxypyrrolidin-1 -yl)-ethyl]-2,2-diphenyl-acetamid, insbesondere dessen Hydrochlorid, wirkt analgetisch, antiinflammatorisch, antiasthmatisch, diuretisch, antikonvulsiv, neuroprotektiv und antitussuiv und ist als Kappa- Opiatagonist insbesondere geeignet für die Behandlung einer entzündungsbedingten Hyperalgesie, zur Behandlung von Himödemen, bei Unterversorgungszuständen (Hypoxie), Schmerzzuständen, sowie zur Minderung der Folgeschäden einer Ischämie. Die Verwendung von N-Methyl-N-[(1 S)-1-pheπyl-2-((3S)-3- hydroxypyrrolidin-1 -yl)-ethyl]-2,2-diphenyl-acetamid oder dessen pharmakologisch unbedenklichen Salzen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen und der damit verbundenen Krankheitssymptome, zur Behandlung von starken
Schmerzen, insbesondere von Schmerzüberempfindlichkeiten auftretend bei Rückenleiden, Brandverletzungen, Sonnenbrand und rheumatischen Erkrankungen sowie zur Behandlung von postoperativen Schmerzen sowie 0 des häufig nach Abdominaloperationen auftretenden Heus sind in der EP 0 752 246 offenbart.
N-Methyl-N-[(1 S)-1 -phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1 -yl)-ethyl]-2,2- A C diphenyl-acetamid oder eines der pharmakologisch unbedenklichen Salze ist ebenfalls geeignet zur Behandlung von funktionellen Magen-Darm- Erkrankungen, die mit Schmerzen und/oder einer vermehrten oder verminderten Perestaltik einhergehen, insbesondere des Irritable Bowel Syndroms oder zur Behandlung der nicht mit einem Ulkus verbundenen
20 Dyspepsie, Obstipation, insbesondere opiod-induzierte Obstipation, von Arthritis, Migräne, Psoriasis oder anderen juckenden Hauterkrankungen, Dysmenorrhoe und Fibromylagia.
25 Es war Aufgabe der Erfindung, eine pharmazeutisch wirksame Verbindung zur Verfügung zu stellen, die in der Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen der Blase, insbesondere der Reizblase, auch irritable bladder, Zytalgi, Zystalgie, Neuralgia vesicae oder Blasenneurose n genannt, einsetzbar und wirksam sind, die gleichzeitig die mit dieser
Erkrankung verbundenen Schmerzen lindern und die Erkrankung heilen.
Der Begriff Reizblase steht für einen vor allem bei Frauen vorkommenden chronischen Reizzustand des unteren Hamtrakts. Symptome sind Dysurie,
35 imperativer Harndrang, Pollakisurie, suprapubische und diffuse Schmerzen beim Sitzen. Häufig besteht eine ausgeprägte Diskrepanz zwischen subjektiven Beschwerden und den objektiven Befunden. Häufigste
Ursachen sind Störungen des psychovegetativen oder endokrinen
Systems. Die Reizblase ist zu unterscheiden von anderen
Krankheitsbildern, wie Harnweginfektionen und Veränderungen des unteren Harntrakts, Erkrankungen benachbarter Beckenorgane oder ZNS- oder Rückenmarkerkrankungen (z.B. Multiple Sklerose).
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß der Arzneimittelwirkstoff N- Methyl-N-[(1 S)-1 -phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1 -yi)-ethylj-2,2- diphenyl-acetamid oder eines der pharmakologisch unbedenklichen Salze, insbesondere das Hydrochlorid überraschend wirksam ist zur Behandlung von Erkrankungen der Blase, insbesondere der Reizblase, trotz der bekannten diuretischen Wirkung von Asimadolin.
Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung des Arzneimittels N- Methyl-N-[(1 S)-1 -phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1 -yl)-ethyl]-2,2- diphenyl-acetamid oder eines seiner pharmakologisch unbedenklichen Salze zur Hersteilung von Arzneimittelformulierungen zur Behandlung von Erkrankungen der Blase.
Gegenstand der Erfindung ist daher insbesondere die Verwendung des Arzneimittels N-Methyl-N-[(1 S)-1 -phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1 -yl)- ethyl]-2,2-diphenyl-acetamid oder eines seiner pharmakologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung von Arzneimittelformulierungen zur Behandlung der Reizblase.
N-Methyl-N-[(1 S)-1 -phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1 -yl)-ethylj-2,2- diphenyl-acetamid oder eines seiner pharmakologisch unbedenklichen Salze kann daher zur Herstellung pharmazeutischer Präparate zur Behandlung von Erkrankungen der Blase, insbesondere der Reizblase, verwendet werden, indem man sie zusammen mit mindestens einem Träger- oder Hilfsstoff und, falls erwünscht, mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in die geeignete Dosierungsform bringt.
Gegenstand der Erfindung ist daher auch eine pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an N-Methyl-N-[(1 S)-1- phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-2,2-diphenyl-acetamid oder eines seiner pharmakologisch unbedenklichen Salze zur Behandlung von Erkrankungen der Blase. 0
Gegenstand der Erfindung ist daher insbesondere auch eine pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an N- Methyl-N-[(1 S)-1 -phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1 -yl)-ethyl]-2,2- -j ,- diphenyl-acetamid oder eines seiner pharmakologisch unbedenklichen Salze zur Behandlung der Reizblase.
Die so erhaltenen Zubereitungen können als Arzneimittel in der Humanoder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen
20 organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale oder rektale) oder parenterale Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat und andere 25 Fettsäureglyceride, Gelatine, Sojalecithin, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk oder Cellulose.
Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, on Sirupe, Säfte oder Tropfen. Von Interesse sind speziell Lacktabletten und Kapseln mit magensaftresistenten Überzügen bzw. Kapselhüllen. Zur rektalen Anwendung dienen Suppositorien, zur parenteralen Applikation Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. 35 Die erfindungsgemäß beanspruchten Wirkstoffe können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden.
Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabiiisierungs- und/oder Netzmittel, Emul- gatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls
10 erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.
N-Methyl-N-[(1 S)-1 -phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1 -yl)-ethyl]-2,2- A c diphenyl-acetamid oder eines seiner pharmakologisch unbedenklichen Salze wird in der Regel in Analogie zu anderen bekannten, für die beanspruchte Indikation im Handel erhältlichen Präparaten verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,1 mg und 50 mg, insbesondere zwischen 5 und 30 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche
20 Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0.02 und 20 mg/kg, insbesondere 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht.
Die spezielle Dosis für jeden einzelnen Patienten hängt jedoch von den 25 verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinem Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfol- gungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneien Stoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Im Folgenden werden Tiermodelle beschrieben, die die Wirksamkeit von Asimadolin für die Behandlung von Erkrankungen der Blase, insbesondere
35 der Reizblase belegen. Ein Modell zur Messung des Einflusses auf die Urinausscheidung ist bei Lipschitz et. al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1943; 79: 97-110 beschrieben. Die zu untersuchende Substanz wird Ratten gegeben, denen vorher über Nacht das Futter entzogen wurde bei freiem Wasserzugang. Eine erhöhte Urinauscheidung wird provoziert durch die gleichzeitige intraperitonelae
Injektion von 100 ml/kg physiologischer Kochsalzlösung. Unmittelbar nach Substanzgabe wurde die Harnblase durch leichtes Massieren des Abdomens über der Harnblase entleert. Anschliessend werden die Ratten in Metabolismuskäfigen gehalten, in denen der Urin über den Zeitraum von 6 Stunden aufgefangen wird. N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3- hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-2,2-diphenyl-acetamid erhöht die Urinausscheidung dosisabhängig, wobei eine 2fach höhere Urinmenge ausgeschieden wird bei der Dosis von 100 mg/kg.
in Analogie wird die Wirkung auf die Urinausscheidung bei normalen
Ratten geprüft (d.h. ohne die Induktion einer erhöhten Urinausscheidung, s.o.). N-Methyl-N-[(1 S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]- 2,2-diphenyl-acetamid erhöht die Urinausscheidung dosisabhängig, wobei bereits bei 30 mg/kg po eine 5,5fach höhere Urinmenge ausgeschieden wird.
Das klassiche Tiermodell für die Reizblase ist beschrieben bei Ghoniem et al., Neurourol. Urodyn. 1995; 14: 657-65. Bei weiblichen Affen wird eine Reizblase durch die direkte Infusion von Azeton in die Blase induziert. Die Tiere werden in Matabolismuskäfigen gehalten, die für das kontinuierliche Monitoring der Miktion (Harnlassen) der Tiere ausgelegt sind. Über Hamflussmesser werden Frequenz, Entleerungsvolumen und Flussgeschwindigkeit des Harns kontinuierlich gemessen. Der Vergleich der Hamstoffabsorptioπ vor und nach der Azetoninfusion zeigt, dass die Harnstoffabsorption nach Azetoninfusion drastisch erhöht ist und erst nach vier Wochen wieder den Basiswert vor der Azetoninfusion erreicht. Ferner werden in der ersten Woche nach Azetoninfusion starke Veränderungen der Blasenphysiologie beobachtet: Die Blasenleistung, gemessen in ml/cm, erniedrigt sich um fast 95%. Auch das Entleerungsverhalten ändert sich stark, wobei die Frequenz der Entleerungen stark ansteigt mit dem Bild eines häufigen Tröpfeins und dabei mit einem um ca. 70% verminderten Entleerungsvolumen. Die systematische Verhaltensbeobachtung der Tiere über vier Wochen ergibt als Verhaltensrepertoire eine erniedrigte Frequenz allgemeiner und insbesondere sozialer Aktivitäten, während stereotype, auf sich selbst bezogene Verhaltensweisen wie sich Lausen, Kratzen, Kraulen stark zunehmen. Diese bei den Affen beobachteten Verhalteπsänderungen sind konsistent mit dem klinischen Bild erheblicher Beschwerden und Schmerzen. N-Methyl-N-[(1 S)-1 -phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1 -yl)- ethyl]-2,2-diphenyl-acetamid in Dosierungen von 3, 10, und 30 mg/kg normalisiert die Blasenfunktion dosisabhängig.

Claims

Patentansprüche
1. VenΛ endung des Arzneimittelwirkstoffs N-Methyl-N-[(1 S)-1 -phenyl-2- ((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1 -yl)-ethyl]-2,2-diphenyl-acetamid oder eines seiner pharmakologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen der Blase.
2. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt anmindestens N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin- 1yl)-ethyl]-2,2-diphenyl-acetamid oder einem der physiologisch unbedenklichen Salze zur Behandlung von Erkrankungen der Blase.
3. Verwendung des Arzneimittelwirkstoffs N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2- ((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1 -yl)-ethyl]-2,2-diphenyl-acetamid oder eines seiner pharmakologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Reizblase.
Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt anmindestens N-Methyl-N-[(1 S)-1 -phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin- 1-yl)-ethyl]-2,2-diphenyl-acetamid oder einem der physiologisch unbedenklichen Salze zur Behandlung und/oder Prophylaxe der Reizblase.
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