DD300508A5

DD300508A5 - Verfahren zur Herstellung eines pharmazentischen präparates

Info

Publication number: DD300508A5
Application number: DD308577A
Authority: DD
Inventors: Peter Lardi
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1986-11-03
Filing date: 1987-11-02
Publication date: 1992-06-17
Also published as: FR2605884A1; AU8057587A; PH23276A; LU87033A1; FR2605884B1; DK574187D0; GB2197198A; BE1000265A3; NL8702523A; KR890007728A; IT8748554A0; GR871678B; JPS63132834A; HUT47849A; DK574187A; ZA878257B; SE8704240D0; SE8704240L; PT86061A; GB8725538D0

Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Praeparates, welches analgetisch und myotonolytisch wirksam ist. Mit der Erfindung werden Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Praeparates zur Verfuegung gestellt, das analgetisch und myotonolytisch wirksam ist, wobei die Wirkung schnell einsetzt und eine sehr gute Vertraeglichkeit besteht. Aufgabe der Erfindung ist es, Verfahren zur Herstellung eines analgetisch und myotonolytisch wirksamen Praeparates bereitzustellen. Erfindungsgemaesz wird ein pharmazeutisches Praeparat hergestellt, in dem Tizanidin und Ibuprofen formuliert und gegebenenfalls in eine Einheitsform gebracht wird.{pharmazeutische Praeparate; Wirkstoffe; Tizanidin; Ibuprofen; Herstellung; Verwendung, analgetisch, myotonolytisch}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates, die analgetisch und myotonolytisch wirksam sind und Tizanidin und Ibuprofen enthalton sowie deren Verwendung zur Erzeugung von Analgesie und zur Behandlung von Zuständen, die mit erhöhtem Muskeltonus einhergehen.

Charakteristik des bekannten S tandes der Technik

Ibuprofen (2-(4-lbubutylphenyl)propionsäiire) ist ein bekanntes analgetisches und entzündungshemmendes Mittel. Es ist zur Behandlung von Schmerzen und entzündlichen Erkrankungen in Dosen bis zu 1800 mg geeignet. Dieses Arzneimittel kann jedoch zu ungünstigen Nebenwirkungen, z. B. gastrointestinalen Nebenwirkungen, wie Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen, Übelkeit oder Magengeschwür, führen. Ferner erreicht seine Wirksamkeit normalerweise ein Plateau an der oberen Grenze seines effektiven Dosisbereiches, oberhalb dessen eine Verabreicherung von zusätzlichem Arzneimittel keine Erhöhung der analgetischen oder entzündungshemmenden'Wirkung bewirkt

Tizanidin (5-Chlor-4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazol) ist ein Myotonolytikum.

Ziel der Erfindung

Mit der Erfindung werden Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates zur Verfügung gestellt, das analgetiss .n und myotonolytisch wirksam ist, wobei die Wirkung schnell eingesetzt und eine sehr gute Verträglichkeit besteht.

Darlegung des Wesens der Erfindung Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates bereitzustellen, das eine

analgetische und myotonolytische Wirksamkeit aufweist.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Verabreichung einer festen Kombination von Tizanidin und Ibuprofen

besonders vorteilhafte und unvorhergesehene Eigenschaften aufweist, ζ. B. eine ausgezeichnete analgetische undmuskelrelaxisrende Aktivität, die wirksam und schnell einsetzt und sehr gut verträglich ist; z. B. wenige und wenigster ernste

Nebenwirkungen, z. B. gastrointestinale Nebenwirkungen, werden beobachtet. Ferner sind kleinere Mengen von Ibuprofen für

dieselbe Wirkung erforderlich.

Die analgetische Wirkung und Verträglichkeit der erfindungsmäßen Präparate kann in pharmkologischen Standard-Tests und

klinischen Studien nachgewiesen werden.

Ein solcher pharmakologischer Test ist der Adjuvans Arthritis-Schmerztest an der Ratte (A. W. Pircio et al., Europ, J. of Pharmacology 31,207-215 [1975]), der wie folgt durchgeführt wird: Männlichen Ratten (OFA-Stamm) im Gewicht von 110- -120g werden 0,1 ml einer Mycobakterium butyrium-Suspension in Paraffinöl (0,6mg Mycobakterium/0,1 ml Öl) subeutan in die Schwanzwurzel appliziert. Die Test-Versuche werden nach 18 Tagen, wenn sich eine ausgeprägte Arthritis in den Hinterpfoten entwickelt hat, durchgeführt. 30 Minuten vor Applikation der Testsubstanz wird das Fußgelenk der linken oder rechten Hinterpfote unter Verwendung eines Statham-Druckwandlers gebeugt,

bis ein Piepsen des Versuchstieres auftritt. Ratten, die nicht piepsen, werden für den Versuch nicht vorwendet. 1,2,3 und 5

Stunden nach oraler Applikation der Prüfsubstanz wird die Reizung wiederholt. Der hierbei angewandte Druck wird in

willkürlichen Einheiten angegeben. Die Reizschwelle ist der Mittelwert aus drei aufeinanderfolgenden Messungen. Tiere, beiwelchen die Reizschwelle verdoppelt ist, werden als geschützt betrachtet. Tizanidin wird in Dosen von 0,1 mg/kg p. o. und

Ibuprofen in Dosen von 10 bis 100mg/kg p.o. getrennt oder in Kombination verabreicht.

Die vorteilhafte Wirkung der erfindungsgemäßen Präparate kann auch in klinischen Versuchen, z. B. wie folgt durchgeführt, gezeigt werden:

Die Studie wurde an 105 Patienten (männliche und weibliche) im Alter von 18 bis 70 Jahren durchgeführt. Die Patienten wiesen akute Kreuzschmerzen von zumindest mäßiger Intensität, erst vor l:urzem aufnetreten, mit der ohne Ischias, zusammen mit schmerzhafter Bewegungseinschränkung der Lendenwirbelsäule auf.

Schwangere Personen, oder Personen, die stillten, ferner Personen mit bösartigen Tumoren, mit Osteoporosis oder vorhergehenden Vorfällen von chirurgischen Eingriffen an der Lendenwirbelsäule oder solche, die chirurgische Eingriffe nötig haben, waren von der Studie ausgeschlossen. Ebenfalls ausgeschlossen waren Personen mit einer Vorgeschichte einer signifikanten Systemerkir.Kung, Allergie oder Wirkstoffallergie zu einem der geprüften Wirkstoffe und solche mit rheumatischen Erkrankungen, die verschieden von Osteoarthroso waren.

Während der Studie war den Patienten nicht erlaubt, andere Analgetika, entzündungshemmende Mittel, Antispasmodika, Muskelrelaxantien, Anxiolytito, Antihypertensiva oder Antikoagulantien einzunehmen.

Die Studie wurde in randomisierter, doppelblinder Anordnung durchge i uhrt. Der Patient wurde einer von zwei Behandlungsgruppen zugeteilt, die entweder Tabletten mit 4 mg Tizanidin und 400 mg Ibuprofen 3 mal täglich (51 Patienten) oder Tabletten mit 400mg Ibuprofen 3 mal täglich (54 Patienten) bekamen. Die Behandlung dauerte 7 Tage.

Der Arzt beurteilte den Zustand des Patienten am Anfang (Tag 1), am 3. und 7.Tag der Behandlung. Der Patient erhielt ein Informationsblatt und mußte täglich Tageblätter führen. Der Arzt hatte bei jeder Bewertung folgendes aufzuzeichnen:

Datum und Zeit der Beurteilung,

ob der Patient Ischias hatte (kein, schwach, mittel, stark),

Puls (Schläge/Min.),

Blutdruck (sitzend, systoiisch und diastolisch, mm Hg),

funktioneller Zustand (stark eingeschränkt, mäßig eingeschränkt, schwach eingeschränkt, nicht eingeschränkt), Bewegungsschmerz (kein, schwach, mäßig, stark),

Ruheschmerz (kein, schwach, mäßig, stark),

Nachtschmer? (kein, schwach, mäßig, stark),

ist der Patient arbeitsfähig (Jk, nein, nicht beschäftigt).

Zusätzlich wurde am 3. und 7.Tag folgendes beurteilt:

Üer Zustand des Patienten im Vergleich zur ersten Kontrolle (1 .Tag) (viel besser, besser, gleich, schlechter, viel schlechter), haben die Tabletten geholfen (keine Hilfe, etwas Hilfe, große Hilfe),

Nebenwirkungen und Compliance (Tablettenzahl).

Vor und nach der Behandlung wurde Blut aus der Vene entnommen und folgende Parameter bestimmt:

Vollständiges Blutbild, Haemoglobin, Blutsenkung, Aspartat-Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase, gamma-GTP, alkalische Phosphatase, Bilirubin, Gesamtprotein, Albumin, Globulin, Harnsäure, Harnstoff, Kreatinin, Calcium, Phosphat, Glucose, Cholesterin und Triglyueride.

Alle Patienten waren aufgefordert worden, täglich auf einem BJatt mit einer visuellen Analogskala (VAS) folgende Angaben einzutragen:

Bewegungsschinerz (VSA)

Ruheschmerz (VSA)

Schmerz in der vorhergehenden Nacht (VSA)

Schmerz im Vergleich zu dem vorhergehenden Tag (besser, gleich, schlechter) Beeinträchtigung der alltäglichen Aktivitäten durch Schmerz (VSA).

Die Behandlungen wurden unter Verwendung von Mann-Whithney U-Test verglichen. Innerhalb der Behandlungen wurden die Vergleiche mit Hilfe des Wilcoxon-Tests für verbundene Stichproben vom 1. bis 3. Behandlungstag und vom 1. bis

7. Behandlungstag durchgeführt. Diese Daten wurden mit Hilfe von Mittelwerten und Standardabweichungen (SD) mit den zugehörigen P-Werten von den verschiedenen Tests summiert.

Kategoriale Daten wurden mit Hilfe von Häufigkeitstabellen summiert und die Behandlungen unter Verwendung eines chi-Quadrat-Tests verglichen. Schmerzintensitätskategorien wurden zu iwei Gruppen kein/schwach und mäßig/stark kombiniert.

Diese Tabellen wurden mit Hilfe eines binomialen Tests analysiert. Der Vergleich der Beurteilungen innerhalb der Behandlungen, worin geeignet, wurda wieder mit Hilfe des Wilcoxon-Tests für verbundene Stichproben durchgeführt. Ein binomialer Test wurde ebenfalls verwendet, um die Häufigkeit der spezifischen Nebenwirkungen in jeder Behandlungsgruppe zu vergleichen.

Es wurden folgende Resultate erhalten:

Nach 3 Behandlungstagen mit der Kombination hatten signifikant weniger Patienten mäßige oder starke Nachtschmerzen (18%) als diejenigen, die mit Ibuprofen behandelt wurden (37%) (P = 0,025). Nach Verabreichung der Kombination hatten am

3. Behandlungstag (P = 0,018) und 7. Behandlungstag (P = 0,019) weniger Patienten mäßige oder starke Ruheschmerzen als diejenigen, die mit Ibuprofen behandelt wurden. Nach 3 Behandlungstagen führte die Kombination bei signifikant mehr Patienten mit mäßigenfi oder schwerem Ischias zu einer Besserung (P = 0,039). In der Patientenbeurteilung mit der visuellen Analogska'"¹ des Schmerzes beim Gehen ist die Kombination nach 3 Behandlungstagen signifikant besser als Ibuprofen

(P = 0,029). In der Beurteilung der Ärzte hatte die Kombination nach 3 Behandlungstagen 88% der Patienten geholfen, während mit Ibuprofen nur 69% der Patienten geholfen wurde (P = 0,05). Nach 7 Tagen halfen die Kombination 89% der Patienten und Ibuprofen 75% der Patienten (P = 0.13). Signifikant mehr Patienten, die mit Ibuprofen behandelt wurden, litten an gastrointestinalen Nebenwirkungen, z. B. Verdauungsstörungen, Übelkeit und Bauchschmerzen, als diejenigen, die mit der Kombination behandelt worden sind (P=0,002).

Die Ergebnisse der Studie zeigen, daß die Kombination von Tizanidin und Ibuprofen einen schnelleren Wirkungseintritt, größere Wirksamkeit und weniger gastrointestinale Nebenwirkungen aufweist als Ibuprofen allein.

Die erfindungsgemäßen Kombinationen sind daher zur Erzeugung von Analgesia geeignet, z. B. in der Behandlung von schmerzhaften und entzündlichen Zuständen, die mit schmerzhaften Muskelspasmen einhergehen, insbesondere zur Behandlung von schmerzhaften Muskelspasmen, z.B. als Folge von statischen und funktionellen Störungen der Lenden- und

(Halswirbelsäulensyndrom, akute spasmodische Tortikollis, Kreuzschmerzen) oder postoperativen Spasmen, z. B. nach

Eingriffen wegen Diskushernie oder Osteoarthorose der Hüfte oder nach Unfällen, die Verletzungen des Bewegungsapparates

verursachen.

Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung des pharmazeutischen Präparates, enthaltend Tizanidin und Ibuprofen, zur Erzeugung von Analgesie, z. B. zur Behandlung von schmerzhaften entzündlichen Zuständen, die mit schmerzhaften Muskelspasrnen einhergehen, z. B. zur Behandlung irgendeines obengenannten spezifischen Zustandes. Die für die obigen Anwendungen täglich zu verabreichenden Dosen von Tizanidin und Ibuprofen hängen von der Art der Verabreichung sowie des zu behandelnden Zustandes ab. Eine geeignete Tagesdosis von Tizanidin liegt zwischen ca. 1 bis

ca. 20 mg, vorzugsweise 2 bis 12 mg.

Ein geeignetes Gewichtsverhältnis von Tizanidin zu Ibuprofen liegt zwischen etwa 1:50und etwa 1:200, vorzugsweise bei 1:100. Als Beispiele von bevorzugten Mengen von Tizanidin in einer Einheitsdosis seien 1,2 und 4mg Tizanidin genannt. Als Beispiele

von bevorzugten Mengen von Ibuprofen in einer Einheitsdosis seien 100,200 und 400mg Ibuprofen genannt.

Zweckmäßigerweise wird eine Einheitsdosis 1-3x täglich verabreicht. Als Beispiel für Einheitsdosen seien genannt Präparate,

die 2mg Tizanidin 'jnd 200mg Ibuprofen oder 4mg Tizanidin und 400mg Ibuprofen enthalten. Tizanidin kann in Form der freien

Base oder in Form von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, zum Beispiel als Hydrochlorid, verwendet werden. Als pharmazeutischen annehmbare Salze von Ibuprofen seien das Kalium-, Natrium- oder Aluminiumsslz fionannt. Die erfindungsgemäßen Präparate umfassen jede zur enteralen Verabreichung geeignete Form, insbesondere orale Verabreichung, und enthalten Tizanidin und Ibuprofen in fester Kombination. Oral zu verabrek Sende Präparate sind bevorzugt,

z. B. Tabletten, Kapseln, Dragees, Granulate oder Pillen. Vorzugsweise liegen die erfindungsge. näßen Präparate als

Einhsitsformen vor, worin jede Einheitsdosis eine vorbestimmte Menge von Tizanidin und Ibuprofen enthält. Die erfindungsgemäße Präparate können Tizanidin und Ibuprofen im Gemisch mit geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Trägerstoffen und anderen üblichen pharmazeutischen Exzipienzen enthalten. Zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Dragees, Granulate und Pillen können neben den Wirkstoffen Füllstoffe, Granuliermittel, Bindemittel, Zerfallhilfsmittel, Gleitmittel, Netzmittel, Stabilisatoren und Farbstoffe enthalten. Ferner können die erfindungsgemäßen Präparate so formuliert sein, daß sie die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem

bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben. Geeignete Dosierungsformen für eine verzögerte

Wirkstoffabgabe sind z. B. Tabletten mit einem verzögerten Freisetzungsüberzug, Polymermatrizen mit kontrollierter Freisetzung, die mit den aktiven Wirkstoffen imprägniert und zu Tabletten geformt sind, oder Kapseln, die solche imprägnierten

polymeren Matrizen enthalten.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutisch Präparates, das dadurch gekennzeichnet ist, daß

man Tizanidin mit Ibuprofen in eine feste Kombination bringt, insbesondere durch Vermischen von Tizanidin und Ibuprofenzusammen mit einem pharmazeutischen verträglichen Verdünnungsmittel oder Trägerstoff, und gegebenenfalls das Präparat ineine Einheitsdosisform bringt.

Das folgende Beispiel erläutert die vorliegende Erfindung. Ausführungsbeispiel Tablette zur oralen Verabreichung Filmtabletten, die die im folgenden genannten Bestandteile enthalten, lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen und

können zur Behandlung von Schmerzen 1 bis 3 mal täglich oral verabreicht werden.

Bestandteile	Gewicht (mg)
Tizanidin-Hydrochlorid	2,288 (£ 2mg Base)
Ibuprofen	200,00
Calciumsulfat Dihydrat	186,712
Hydroxyropylcellulose	10,00
Maisstärke	45,00
Stearinsäure	6,00
	450,00
Hydroxypropylmethylcellulose	10,00

460,00

Die Bestandteile werden gründlich miteinander vermischt und zu individuellen Tabletten, die jeweils 2 mg freies Tizanidin und 200mg freies Ibuprofen enthalten, verpreßt.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates, dadurch gekennzeichnet, daß man Tizanidin und Ibuprofen formuliert und gegebenenfalls in eine Einheitsdosisform bringt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Einheitsdosisform für orale Verabreichung hergestellt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Einheitsdosisform in Form einer Tabelle besteht.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1 mg Tizanidin enthalten ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2mg Tizanidin enthalten sind.

6. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Tizanidin zu Ibuprofen zwischen 1:50 und 1:200 liegt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Tizanidin zu Ibuprofen 1:100 beträgt.

8. Verwendung von Tizanidin und Ibuprofen oder dessen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen als Wirkstoffe zur Herstellung von Präparaten gegen schmerzhafte und entzündliche Zustände, die mit schmerzhaften Muskelspasmen einhergehen.