WO2002087616A1

WO2002087616A1 - Preventives for postoperative recurrence of premenopausal breast cancer

Info

Publication number: WO2002087616A1
Application number: PCT/JP2002/004071
Authority: WO
Inventors: Yasutaka Igari; Masami Kusaka
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2001-04-25
Filing date: 2002-04-24
Publication date: 2002-11-07
Anticipated expiration: 2003-10-25
Also published as: US20040235748A1; EP1382350A4; EP1382350A1; US20060160745A1; CA2444727A1

Description

明細書閉経前乳癌の術後再発予防剤技術分野

本発明は、① GnRHァゴニストまたはアン夕ゴニストを含有してなる閉経前乳癌の術後再発予防剤、② GnRHァゴニストまたはアン夕ゴニストを含有する徐放性製剤または埋め込み剤を含有してなる閉経前乳癌の術後再発予防剤などに関する。背景技術

性ステロイドホルモンであるエストロゲンは、ホルモン反応性を示す乳癌の発生、進展に関わっていると考えられている。乳癌の治療は、通常、まず手術による原発巣の切除が行われた後、再発予防のため術後に補助療法を行う。主な補助療法は放射線療法、内分泌療法、化学療法である。内分泌療法では、術後の再発進行乳癌に対して治療効果があるものについて補助療法としての有効性が検討され、抗エストロゲン剤である夕モキシフェン（Tamox i f en c i t rat e：ァストラゼネカ社製）が広く使われるようになつている。

夕モキシフェンは、エストロゲン受容体アン夕ゴニストであり、内因性エストロゲンと競合することでその薬効を示す。したがって、卵巣でエストロゲンが合成されている閉経前の場合、卵巣でエストロゲンが合成されていない閉経後と比較して内因性エストロゲン濃度が高いため、その薬効は閉経後の場合より低下する。また、夕モキシフェンは組織によってはァゴニスト作用を示すため、子宮内膜癌などの発生を促す懸念が払拭できていない（ジャーナル'ォブ- ナショナル 'キャンサー 'インスティテュート 9 1巻 1 6 5 4— 1 6 6 2頁）。上述のとおり、閉経前乳癌術後再発予防剤としては抗エストロゲン剤である夕モキシフェンが知られているが、閉経後に比べて内因性エストロゲンの濃度が高い閉経前ではその効果は減弱する。また、子宮内膜癌や他の腫瘍の発生を促すという可能性が指摘されている。そこで、閉経前乳癌において、より強い効果を示し、かつ子宮内膜癌等の懸念がない術後再発予防剤の開発が期待されている。発明の開示

このような事情に鑑み、本発明者らは、エストロゲン作用を持たない閉経前乳癌の術後再発予防剤の開発の目的で、鋭意研究を行った結果、 GnRHァゴニストまたはアンタゴニストを投与する（好ましくは徐放性製剤として投与する）ことにより連続的にエストロゲンを低下させることができることを見出した。また、徐放剤の投与間隔を長くすることにより、患者の利便性を向上させることができることを見いだし、これに基づいてさらに研究した結果、本発明を完成した。

すなわち本発明は、

(1) GnRHァゴニストまたはアンタゴニストを含有してなる閉経前乳癌の術後再発予防剤、

(2) GnRHァゴニストが、式

5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z

〔式中、 Yは DLeu、 DAI a, DTrp、 DSer(tBu), D2Nalおよび DHis (ImBzl)から選ばれる残基を、 Zは NH- C₂H₅または Gly- NH₂をそれぞれ示す〕で表わされるぺプチドまたはその塩である上記（1) 記載の剤、

(3) GnRHァゴニストが、式

5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C₂H₅

で表されるペプチドまたはその塩である上記（1) 記載の剤、

(4) GnRHァゴニス卜が、式

5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C₂H₅

で表されるペプチドの酢酸塩である上記（1) 記載の剤、

(5) GnRHァゴニストまたはアンタゴニストを含有する徐放性製剤または埋め込み剤を含有して,なる上記（1) 記載の剤、

(6) 徐放性製剤が徐放型マイクロカプセルである上記（5) 記載の剤、 (7)徐放型マイクロカプセルが 2力月以上にわたって GnRHァゴニストあるいはアンタゴニストを放出する長期徐放型マイクロカプセルである上記（6) 記載の剤、

(8) 式

5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C₂H₅

で表されるペプチドまたはその塩および生体内分解性ポリマーを含有する上記（1) 記載の剤、

( 9 )生体内分解性ポリマ一が乳酸—グリコール酸重合体またはポリ乳酸である上記（8) 記載の剤、

(1 0) 哺乳動物に対して GnRHァゴニストまたはアンタゴニストの有効量を投与することを特徴とする閉経前乳癌の術後再発予防方法、

(1 1) 閉経前乳癌の術後再発予防剤を製造するための GnRHァゴニストまたはアンタゴニストの使用、

(1 2) 閉経前乳癌の術後再発予防のための GnRHァゴニストまたはアンタゴニストの使用などを提供するものである。発明を実施するための最良の形態

GnRHァゴニス卜 ·アン夕ゴニス卜としては、ホルモン依存性疾患、特に性ホルモン依存性癌（例、前立腺癌、子宮癌、乳癌、下垂体腫瘍など）、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、思春期早発症、月経困難症、無月経症、月経前症候群、多嚢胞性卵巣症候群等の性ホルモン依存性の疾患および避妊（もしくは、その休薬後のリバウンド効果を利用した場合には、不妊症）に有効な GnRH ァゴニストまたはアンタゴニストが挙げられる。さらに性ホルモン非依存性であるが GnRH感受性である良性または悪性腫瘍などに有効な GnRHァゴニストまたはアン夕ゴニストも挙げられる。

GnRHァゴニスト ·アンタゴニストの具体例としては、例えば、トリートメントウイズ GnRH アナログ：コントラバ一シスアンドパースぺクテイブ (Treatment with GnRH analogs： Controversies and perspectives) [パルテノンバブリツシンググループ（株）（The Parthenon Publishing Group Ltd.)発行 1996年] 、特表平 3— 50 3 1 6 5号公報、特開平 3 - 1 0 1 69 5号、同 7— 97334号および同 8— 25 946 0号公報などに記載されているべプチド類が挙げられる。

GnRHアンタゴニストとしては、例えば、一般式〔I〕

X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH₂

〔式中、 Xは N(4H₂-furoyl)Glyまたは NAcを、 Aは NMeTyr、 Tyr、 Aph (Atz), NMeAph(Atz)から選ばれる残基を、 Bは DLys(Nic；)、 DCit、 DLys (AzaglyNic) , DLys(AzaglyFur), DhArg(Et₂), DAph (Atz)および DhCiから選ばれる残基を、 C は Lys(Nisp)、 Argまたは hArg(Et₂)をそれぞれ示す〕で表わされるペプチドまたはその塩、ァバレリックスなどが用いられる。

また、非ペプチド性の GnRHアン夕ゴニストとしては、 TO 95/28405号公報（特開平 8-295693号）、 W0 97/14697号公報 (特開平 9-169767号) 、 W0 97/14682号公報 (特開平 9- 169735号) 、 W0 96/24597号公報 (特開平 9-169768号) 、チェノピリジン系化合物『例、 3-(N-Benzyl-N-meihylaminomethyl)4, 7-dihydro-5- isobutyryl-7-(2, 6-di f luorobenzyl) -I- [4- [(1-hydroxycyclopropyl) carbony lamino]phenyl] - 4 - oxothieno[2, 3- b]pyridine等』を記載した WO 00/00493号公報、チエノピリミジン系化合物『例、 5-(N-benzyl-N-methyla inomethyl)-l- (2, 6-di f luorobenzyl) -6- [4- (3-meihoxyurei do) henyl] -3-phenyl thieno [2, 3 -d]pyrimidine-2,4(lH, 3H)-dione等』を記載した W000/56739号、 5-[(3, 5, 5, 8, 8 -pen tame thy 1-5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-nap thalenyl)methyl]-N-(2, 4， 6-trime thoxyphenyl)-2-furamide (アメリカ癌学会（AACR)、 2002.4.6-10) などがあげられる。

GnRHァゴニストとしては、例えば、一般式〔II〕

5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z

〔式中、 Yは DLeu、 DAI a, DTrp、 DSer(iBu), D2Nalおよび DHis (ImBzl)から選ばれる残基を、 Zは NH-C₂H₅または Gly- NH₂をそれぞれ示す〕で表わされる生理活性ペプチドまたはその塩などが用いられる。特に、 Yが DLeuで、 Zが NH- C₂H₅ であるペプチドまたはその塩（即ち、

5 - 0X0- Pro - Hi s - Trp- Ser_Tyr- DLeu- Leu- Arg- Pro- NH- C₂ で表されるペプチドまたはその塩、特にその酢酸塩（酢酸リュープロレリン：武田薬品工業株式会社製）などが好適である。

該 GnRHァゴニスト ·アン夕ゴニストとして例示したペプチドは薬理学的に許容される塩であってもよい。このような塩としては、該ペプチドがアミノ基等の塩基性基を有する場合、無機酸（例、塩酸、硫酸、硝酸、ホウ酸等）、有機酸（例、炭酸、重炭酸、コハク酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルォロ酢酸等）などとの塩があげられる。

該ペプチドが力ルポキシル基等の酸性基を有する場合、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属など）や有機塩基（例、トリェチルァミン等の有機アミン類、アルギニン等の塩基性アミノ酸類等）などとの塩があげられる。また、該ペプチドは金属錯体化合物（例、銅錯体、亜鉛錯体等）を形成していてもよい。

これらのペプチドまたはその塩は、前記文献あるいは公報記載の方法あるいはこれに準じる方法で製造することができる。

GnRHァゴニストとして、上記のリュープロレリン（酢酸リュープロレリン）の他に好ましい具体例としては、例えば、

( 1 ) ブセレリン（Buserel in)

(米国特許 N o . 4， 0 2 4 , 2 4 8、ドイツ特許第 2 4 3 8 3 5 2号，特開昭和 5 1— 4 1 3 5 9号）、 (2) トリプトレリン（Triptorelin)

(米国特開第 4010 125号，特開昭 52 - 31073号）、

(3) ナファレリン（Nafarelin)

(米国特開第 4234571号，特開昭 55— 164663号，同昭 63— 2 64498号，同昭 64— 25794号）、

(4) ヒストレリン（Histrelin)

(5) デスロレリン（Deslorelin)

NH。

(米国特開第 4569967号，同 4218439号）、 (6) メテレリン（Meterelin)

(P CT WO 91/18016)

(7) ゴナドレリン（Gonadrelin)

(ドイツ特許第 2213737号）など、またはそれらの塩などがあげられる。また、本発明に用いられる GnRHァゴニス卜から下記のゴセレリンは除かれるが、ゴセレリンを上記した他の GnRHァゴニストと併用して用いてもよい。

(8) ゴセレリン（Goserelin)

(米国特開第 4100274号，特開昭 52— 1361 72号）。

また、上記の GnRHァゴニストまたはアン夕ゴニスト（好ましくは、式

5-oxo-Pro- His- Trp- Ser- Tyr- DLeu- Leu- Arg-Pro-腿- C₂H₅で表されるぺプチドまたはその塩（以下、単に「リュープロレリンまたはその塩」と称する場合がある））、より好ましくは酢酸リュープロレリンは、必要に応じて糖衣を施した錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、徐放性製剤などとして経口的に、あるいは水もしくはそれ以外の薬学的に許容し得る液との無菌性溶液、または懸濁液剤、徐放性製剤（特に徐放型マイクロカプセル）などの注射剤、埋め込み剤（生体内分解性ポリマ一を基材として成型されたもの、チタンなどの生体内適合性金属の筒に封入され、一定速度で活性成分を放出するもの）、生体に投与可能な有機溶媒に生体内分解性ポリマーおよび薬物を溶解あるいは分散した注射剤、または溶液、懸濁液剤などの経鼻投与製剤の形で非経口的に投与できるが、好ましくは徐放性製剤として、特に好ましくは徐放性注射剤として投与される。また、徐放性製剤が徐放型マイクロカプセルである場合、 2力月以上にわたつて GnRHァゴニストあるいはアン夕ゴニストを放出する長期徐放型マイクロ力プセルであることが好ましい。

リュープロレリンまたはその塩、より好ましくは酢酸リュ一プロレリンを生理学的に認められる公知の担体、香味剤、賦形剤、べヒクル、防腐剤、安定剤、結合剤などとともに一般に認められた製剤実施に要求される単位用量形態で混和することによって上記製剤を製造することができる。

錠剤、カプセル剤などに混和することができる添加剤としては、例えばゼラチン、コーンスターチ、トラガント、アラビアゴムのような結合剤、結晶性セルロースのような賦形剤、コーンスターチ、ゼラチン、アルギン酸などのような膨化剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、ショ糖、乳糖またはサッカリンのような甘味剤、ペパーミント、ァカモノ油またはチェリ一のような香味剤などが用いられる。調剤単位形態がカプセルである場合には、前記タイプの材料にさらに油脂のような液状担体を含有することができる。注射のための無菌組成物は注射用水のようなべヒクル中の活性物質、胡麻油、椰子油などのような天然産出植物油などを溶解または懸濁させるなどの通常の製剤実施に従って処方することができる。注射用の水性液としては、例えば、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例えば、 D _ソルビトール、 D 一マンニトール、塩化ナトリウムなど）などが用いられ、適当な溶解補助剤、例えば、アルコール (例、エタノール）、ポリアルコール (例、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例、ポリソルペート 80 (TM)、 HCO— 50)などと併用してもよい。油性液としては、例えば、ゴマ油、大豆油などが用いられ、溶解補助剤である安息香酸ベンジル、ベンジルアルコ一ルなどと併用してもよい。

また、上記製剤は、例えば、緩衝剤（例えば、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリゥム緩衝液）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニゥム、塩酸プロ力インなど）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコールなど）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、フエノールなど）、酸化防止剤などと配合してもよい。調製された注射液は通常、適当なアンプル、バイアルなどの密封容器に充填される。

上記の GnRHァゴニストまたはアンタゴニスト（好ましくは、リュープロレリンまたはその塩、より好ましくは酢酸リュープロレリン）を含有してなる徐放性製剤（特に徐放型マイクロカプセル）は、自体公知の方法、例えば、特開昭 60— 1 00516号、特開昭 62— 201816号、特開平 4一 32162 2号、特開平 6— 192068号、特開平 9— 132524号、特開平 9— 2 2141 7号、特開平 1 1— 279054号、 WO 99/360099号公報などに記載の方法に従って製造することができる。

上記の徐放性製剤の中でも、特に特開平 4一 32 1622号に記載されている「2力月以上にわたって生理活性物質をゼロ次放出する長期徐放型マイクロカプセル」が好ましく用いられる。

上記徐放型マイクロカプセルの製造方法の一例を以下に記載する。

まず、水に GnRHァゴニストまたはアン夕ゴニスト（好ましくは、リュープロレリンまたはその塩、より好ましくは酢酸リュープロレリン）を約 20%ないし 70 % (W/W)、好ましくは 25〜 65% (W/W) 、より好ましくは 35 〜60% (W/W) 溶解し、これに必要であればゼラチン、あるいは塩基性ァミノ酸などの薬物保持物質を溶解もしくは懸濁し、内水相液とする。

これらの内水相液中には、 GnRHァゴニストまたはアンタゴニスト（好ましくは、リュ一プロレリンまたはその塩、より好ましくは酢酸リュープロレリン）の安定性、溶解性を保っための pH調整剤として、炭酸、酢酸、シユウ酸、クェン酸、リン酸、塩酸、水酸化ナトリウム、アルギニン、リジンおよびそれらの塩などを添加してもよい。また、さらに GnRHァゴニストまたはアン夕ゴニスト（好ましくは、リュープロレリンまたはその塩、より好ましくは酢酸リュープロレリン）の安定化剤として、アルブミン、ゼラチン、クェン酸、エチレンジァミン四酢酸ナトリウム、デキストリン、亜硫酸水素ナトリウム、ポリェチレングリコールなどのポリオ一ル化合物などを、あるいは保存剤として、一般に用いられるパラオキシ安息香酸エステル類（メチルバラベン、プロピルパラベンなど）、ベンジルアルコール、クロロブタノ一ル、チメロサールなどを添加してもよい。

このようにして得られた内水相液を、高分子重合物を含む溶液（油相）中に加え、ついで乳化操作を行い、 wz〇型乳化物をつくる。該乳化操作は、公知の分散法が用いられ、たとえば、断続振とう法、プロペラ型攪はん機あるいは夕一ビン型攪はん機などのミキサーによる方法、コロイドミル法、ホモジナイザ一法、超音波照射法などが挙げられる。

ついで、このようにして調製された W/O型エマルシヨンをマイクロカプセル化工程に付するが、該工程としては水中乾燥法あるいは相分離法が適用できる。水中乾燥法によりマイクロカプセルを製する場合は、該 w/〇エマルションをさらに第 3相目の水相中に加え、 WZOZW型の 3相エマルションを形成させた後、油相中の溶媒を蒸発させ、マイクロカプセルを調製する。

上記外相の水相中に乳化剤を加えてもよく、その例としては、一般に安定な

〇zw型エマルションを形成するものであればいずれでもよいが、たとえば、ァニオン界面活性剤（ォレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、非ィオン性界面活性剤（ポリォキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル [Tween 8 0、 Tween 6 0、アトラスパウダー社]、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体 [H C O— 6. 0、 H C O— 5 0、日光ケミカルズ] など）、あるいはポリビニールピロリドン、ポリビニールアルコール、力ルポキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチンなどが挙げられ、これらの中の 1 種類か、いくつかを組み合わせて使用してもよい。使用の際の濃度は、約 0 . 0 1 %から 2 0 %の範囲から適宜選択でき、より好ましくは約 0 . 0 5 %から 1 0 %の範囲で用いられる。

油相の溶媒の蒸発には、通常用いられる方法が採用される。該方法としては、プロペラ型攪はん機、あるいはマグネチックスターラーなどで攪はんしながら徐々に減圧して行うか、口一タリ一エバポレー夕一などを用いて、真空度を調節しながら行う。この場合、高分子重合物の固化がある程度進行した時点で、溶媒の脱着をより完全にする目的で、 wzozw型エマルションを徐々に加温して行うと所要時間を短縮することができる。

このようにして得られたマイクロカプセルは遠心分離あるいは濾過して分取した後、マイクロカプセルの表面に付着している遊離の GnRHァゴニストまたはアン夕ゴニスト（好ましくは、リュ一プロレリンまたはその塩、より好ましくは酢酸リュープロレリン）、薬物保持物質、乳化剤などを、蒸留水で数回繰り返し洗浄した後、再び、蒸留水などに分散して凍結乾燥する。この際に凝集防止剤（たとえば、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、ブドウ糖など) を加えてもよい。必要であれば加温し、減圧下でマイクロカプセル中の水分および有機溶媒の脱離をより完全に行う。

相分離法によりマイク口カプセルを製する場合は、該 wzoエマルシヨンに攪はん下、コアセルべ一シヨン剤を徐々に加え、高分子重合物を析出、固化させる。

コアセルべ一シヨン剤としては、高分子重合物の溶剤に混和する高分子系、鉱物油系または、植物油系の化合物で、カプセル化用重合体を溶解しないものであればよく、例えば、シリコン油、ゴマ油、大豆油、コーン油、綿実油、ココナツ油、アマ二油、鉱物油、 n—へキサン、 n—ヘプタンなどが挙げられる。これらは 2種以上混合して用いてもよい。

このようにして得られたマイクロカプセルは、濾過して分取した後、ヘプ夕ン等により繰り返し洗浄し、コアセルべ一シヨン剤を除去する。さらに、水中乾燥法と同様の方法で遊離薬物の除去、溶媒の脱離を行う。洗浄中の粒子同志の凝集を防ぐために、凝集防止剤を加えてもよい。上記で得られたマイクロカプセルは、必要であれば軽く粉枠した後、篩過して、大きすぎるマイクロカプセル部分を除去する。マイクロカプセルの粒子径は、平均径として約 0 . 5〜 1 0 0 0 /i mの範囲が挙げられ、より好ましくは約 2〜5 0 0 / mの範囲にあることが望まれる。懸濁注射剤として使用する場合には、その分散性、通釙性を満足させる範囲であればよく、たとえば、約 2ないし 1 0 0 μ ιηの範囲にあることが望ましい。

上記高分子重合物としては、生体内分解性ポリマー、例えば、 α—ヒドロキシモノカルボン酸類（例、グリコール酸、乳酸等）、ーヒドロキシジカルボン酸類（例、リンゴ酸）、 α—ヒドロキシトリカルボン酸（例、クェン酸）等の 0!—ヒドロキシカルボン酸類の 1種以上から合成され、遊離のカルボキシル基を有する重合体、共重合体、またはこれらの混合物；ポリ（0!—シァノアクリル酸エステル）；ポリアミノ酸（例、ポリ（ァ一べンジルー L一グルタミン酸）等）；無水マレイン酸系共重合体（例、スチレン一マレイン酸共重合体等）などが用いられる。

モノマーの結合様式としては、ランダム、ブロック、グラフトのいずれでもよい。また、上記ひ—ヒドロキシモノカルボン酸類、 CK—ヒドロキシジ力ルポン酸類、ひーヒドロキシトリカルボン酸類が分子内に光学活性中心を有する場合、 D—、 L一、 D L—体のいずれを用いてもよい。これらの中でも、乳酸一グリコ一ル酸重合体（以下、ポリ（ラクチドー c ο—グリコリド）、ポリ（乳酸一 C O—グリコール酸）あるいは乳酸—グリコ一ル酸共重合体と称することもあり、特に明示しない限り、乳酸、グリコール酸のホモポリマー（重合体）及びコポリマ一（共重合体）を総称する。また乳酸ホモポリマーは乳酸重合体、ポリ乳酸、ボリラクチドなどと、またグリコール酸ホモポリマ一はグリコール酸重合体、ポリダリコール酸、ポリグリコリドなどと称される場合がある）、ポリ（0；—シァノアクリル酸エステル）などが好ましい。さらに好ましくは、乳酸—グリコール酸重合体であり、より好ましくは、末端に遊離のカルポキシル基を有する乳酸一グリコール酸重合体である。

生体内分解性ポリマーは塩であってもよい。塩としては、例えば、無機塩基 (例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属など）や有機塩基（例、トリェチルァミン等の有機アミン類、アルギニン等の塩基性アミノ酸類等）などとの塩、または遷移金属（例，亜鉛，鉄，銅など）との塩および錯塩などが挙げられる。

生体内分解性ポリマーとして乳酸ーグリコール酸重合体を用いる場合、その組成比 (モル％) は約 100Z0〜約 40/60が好ましく、約 100Z0〜約 50Z50がより好ましい。また、 2力月以上にわたって生理活性物質をゼ口次放出する長期徐放型マイクロカプセルの場合、組成比が 100/0である乳酸ホモポリマーも好ましく用いられる。

該「乳酸ーグリコール酸重合体」の最小繰り返し単位の一つである乳酸の光学異性体比は、 D -体 ZL -体 (モルノモル％) が約 75ノ 25〜約 25 7 5の範囲のものが好ましい。この D—体 ZL—体（モル/モル％) は、特に約 60/40〜約 30/70の範囲のものが汎用される。

該「乳酸ーグリコール酸重合体」の重量平均分子量は、通常、約 3， 000 〜約 100, 000、好ましくは約 3, 000〜約 60， 000、さらに好ましくは約 3， 000〜約 50, 000のものが用いられる。

また、分散度（重量平均分子量数平均分子量）は、通常約 1. 2〜約 4. 0が好ましく、さらには約 1. 5〜3. 5が特に好ましい。

該「乳酸ーグリコール酸重合体」の遊離の力ルポキシル基量は、重合体の単位質量（グラム）あたり通常約 20〜約 1000 ^mol (マイクロモル）が好ましく、さらには約 40〜約 1000 mol (マイクロモル）が特に好ましい。上記の重量平均分子量、数平均分子量および分散度とは、重量平均分子量が 1, 110, 000、 707, 000、 455, 645、 354, 000、 1 89， 00 0、 1 56, 055、 98， 900、 66， 437、 37， 200、 17， 100、 9, 830、 5, 870、 2, 500、 1， 303、 504の 15種類の単分散ポリスチレンを基準物質としてゲルパーミエーションクロマトグラフィー（GPC) で測定したポリスチレン換算の分子量および算出した分散度をいう。測定は、高速 G PC装置（東ソ一製、 HLC— 8120 GP C、検出方式は示差屈折率による）、 GPCカラム KF 804LX 2 (昭和電ェ製）を使用し、移動相としてクロ口ホルムを用いる。流速は lm l Zm i n で行う。

上記の遊離の力ルポキシル基量とはラベル化法により求めたもの（以下、「ラベル化法による力ルポキシル基量」と称する）をいう。具体的にポリ乳酸の場合について述べると、ポリ乳酸 Wmgを 5N塩酸 Zァセトニトリル（V /v = 4Z96) 混液 2m 1に溶解し、 0. 01M o—二トロフエ二ルヒドラジン塩酸塩（〇 N P H)溶液（ 5 N塩酸/ァセトニトリル Zエタノール = 1. 02/35/1 5) 2m lと 0. 15 M 1ーェチル— 3― (3—ジメチルァミノプロピル） —カルポジイミド塩酸塩溶液（ピリジン/エタノール =4 vZ 96 v) 2m lを加えて 40°Cで 30分反応させた後溶媒を留去する。残滓を水洗（4回）した後、ァセトニトリル 2m 1で溶解し、 0. 5mo lZ lのェ夕ノール性水酸化カリウム溶液 lm 1を加えて 60°Cで 30分反応させる。反応液を 1. 5 N水酸化ナトリウム水溶液で希釈して Ym 1とし、 1. 5N水酸化ナトリウム水溶液を対象として 544 nm吸光度 A (/cm) を測定する。一方、 DL—乳酸水溶液を基準物質として、その遊離カルボキシル基量 Cm o 1 ZLをアルカリ滴定で求め、また ONPHラベル化法で DL—乳酸ヒドラジドとしたときの 544nm吸光度を B (/cm) とするとき、重合体の単位質量（グラム）あたりの遊離の力ルポキシル基のモル量は以下の数式で求められる。

[COOH] (mo 1/g) = (AYC) / (WB)

また、該「力ルポキシル基量」は生体内分解性ポリマ一をトルエン一ァセトン—メ夕ノ一ル混合溶媒に溶解し、フエノ一ルフ夕レインを指示薬としてこの溶液をアルコール性水酸化力リゥム溶液でカルボキシル基を滴定して求めることもできる（以下、この方法によって求めた値を「アルカリ滴定法による力ルポキシル基量」と称する）が、滴定中にポリエステル主鎖の加水分解反応を競合する結果、滴定終点が不明確になる可能性があり上記ラベル化法で定量するのが望ましい。該「乳酸ーグリコール酸重合体」は、例えば、乳酸とグリコール酸からの無触媒脱水重縮合（特開昭 6 1— 2 8 5 2 1号）あるいはラクチドとグリコリド等の環状ジエステル化合物からの触媒を用いた開環重合（Encyc l oped i c Handbook of Biomater ial s and Bioengineering Part A: Mater i al s, Vo lume 2, Marce l Dekker, Inc. 1995年）で製造できる。上記の公知の開環重合方法によつて得られる重合体は、得られる重合体の末端に遊離の力ルポキシル基を有しているとは限らないが、例えば、 E P—A— 0 8 3 9 5 2 5号に記載の加水分解反応に付すことにより、単位質量当たりにある程度の力ルポキシル基量を有する重合体に改変することができ、これを用いることもできる。

上記の「末端に遊離の力ルポキシル基を有する乳酸ーグリコール酸重合体」は公知の製造法（例えば無触媒脱水重縮合法、特開昭 6 1 - 2 8 5 2 1号公報参照）と同様の方法またはそれに準じた方法により製造できる。

該マイクロカプセルを注射剤とするには、マイクロカプセルを分散剤（例、 Tween 8 0、 H C O— 6 0、カルボキシメチルセル口一ス、アルギン酸ナトリゥムなど）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベンなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖など）などと共に水性懸濁剤とするかゴマ油、コーン油などの植物油と共に分散して油性懸濁剤とし、実際に使用できる徐放性注射剤とする。

乳癌細胞にはホルモン感受性があり、エストロゲンにより増殖する乳癌細胞があるため、酢酸リュープロレリンをはじめとするホルモン療法薬剤を閉経前の術後再発予防剤として用いることは困難であると考えられていたが、上記の公知の方法またはそれに準じた方法により製造された GnRHァゴニストまたはアン夕ゴニスト（好ましくは、リュープロレリンまたはその塩、より好ましくは酢酸リュープロレリン）を含有してなる剤（好ましくは、リュープロレリンまたはその塩（好ましくは酢酸リュープロレリン）を含有してなる徐放型マイクロカプセルを含有してなる剤）は、予想外にも、閉経前乳癌の術後再発予防剤または再発抑制剤として用いることができる。

上記の GnRHァゴニストまたはアン夕ゴニスト（好ましくは、リュープロレリンまたはその塩、より好ましくは酢酸リュ一プロレリン）を含有してなる剤（好ましくは、リュ一プロレリンまたはその塩（好ましくは酢酸リユープロレリン）を含有してなる徐放型マイクロカプセルを含有してなる剤）を含有する閉経前乳癌の術後再発予防剤または再発抑制剤は、そのまま皮下、筋肉内、血管など (好ましくは皮下など）に容易に注射剤および埋め込み剤など（好ましくは注射剤など）として投与することができる。また、その他上記の種々の製剤に成形して投与することもでき、そのような製剤を製造する際の原料物質としても使用され得る。

また、上記閉経前乳癌の術後再発予防剤または再発抑制剤の投与量は、 GnRH ァゴニストまたはアン夕ゴニスト（好ましくは、リュ一プロレリンまたはその塩、より好ましくは酢酸リュープロレリン）の含量、剤形、 GnRHァゴニストまたはアンタゴニスト（好ましくは、リュ一プロレリンまたはその塩、より好ましくは酢酸リュ一プロレリン）の持続時間、投与対象動物 [例、温血哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ゥサギ、ヒッジ、ブ夕、ゥシ、ゥマなど）〕により種々異なるが、該 GnRHァゴニストまたはアンタゴニスト（好ましくは、リュープロレリンまたはその塩、より好ましくは酢酸リュ一プロレリン）の閉経前乳癌の術後再発予防剤または再発抑制剤としての有効量であればよい。たとえば、上記温血哺乳動物に 1回あたり投与量として、約 0 . 0 1 mgないし 1 0 0 mg/kg 体重、好ましくは約 0 . 0 2 mgないし 5 0 mgZkg体重、さらに好ましくは 0 . 0 5 m gないし 2 O m g Zkg体重の範囲から適宜選ぶことができる。

また、上記閉経前乳癌の術後再発予防剤または再発抑制剤を注射剤として投与する場合、成人の閉経前乳癌の術後患者（体重 6 0 k gに対し）においては、一回につき GnRHァゴニストまたはアンタゴニスト（好ましくは、リュープロレリンまたはその塩、より好ましくは酢酸リュープロレリン）を通常約 0 . 0 1 から 5 0 m g程度、好ましくは約 0 . 1から 2 0 m g程度、より好ましくは約 0 . 1から 1 5 m g程度を皮下あるいは筋肉内に投与すればよい。また、上記の GnRHァゴニストまたはアンタゴニスト (好ましくは、リユープロレリンまたはその塩、より好ましくは酢酸リュープロレリン）を含有してなる徐放型マイクロカプセルを含有する術後再発予防剤または再発抑制剤を注射剤として投与する場合には、徐放型マイクロカプセルの薬物徐放期間によって、投与量が異なり、例えば、約 1ヶ月に一回の投与を行う場合には、成人の閉経前乳癌の術後患者（体重 60 kgに対し）において、一回につき GnRHァゴニストまたはアンタゴニスト（好ましくは、リュープロレリンまたはその塩、より好ましくは酢酸リュープロレリン）を通常約 0.01から 2 Omg程度、好ましくは約 0.1から 1 Omg程度、より好ましくは約 0.1から 5mg程度を皮下あるいは筋肉内に投与すればよく、例えば、、約 3ヶ月に一回の投与を行う場合には、成人の閉経前乳癌の術後患者（体重 60 k gに対し）において、一回につき GnRH ァゴニストまたはアンタゴニスト（好ましくは、リュープロレリンまたはその塩、より好ましくは酢酸リュープロレリン）を通常約 0.1から 3 Omg程度、好ましくは約 0.1力、ら 20 m g程度、より好ましくは約 1力、ら 15 m g程度を皮下あるいは筋肉内に投与すればよい。

GnRHァゴニストまたはアンタゴニスト (好ましくは、リユープロレリンまたはその塩、より好ましくは酢酸リュ一プロレリン）を含有してなる剤（好ましくは、リュープロレリンまたはその塩（好ましくは酢酸リュープロレリン）を含有してなる徐放型マイクロカプセルを含有してなる剤）の投与期間は、特に限定されないが、通常約 1〜5年、好ましくは約 2年である。

他の動物の場合も、体重 60 kg当たりに換算した量を投与することができる。

また、 GnRHァゴニストまたはアンタゴニスト（好ましくは、リュープロレリンまたはその塩、より好ましくは酢酸リュープロレリン）は、閉経前乳癌の術後再発予防剤として、以下の薬物（併用薬）と併用して投与することも可能である。

(1) (ステロイド性または非ステロイド性の）抗アンドロゲン剤

フルタミド、力ソデックス、ニルタミドなど。

(2) (ステロイド性または非ステロイド性の）抗エストロゲン剤

. 夕モキシフェン、 SERM剤 (例、ラロキシフェン、アルゾキシフェン、ラソフォキシフェン、 TSE— 424、 SERM— 339、 SPC— 8490)、 ER down regulatorなと。

(3) 化学療法剤

ィホスフアミド（Ifosfamide)、 UTF、ァドリアマイシン（Adriamycin)、ぺプロマイシン（Peplomycin) 、シスプラチン（Cisplatin) 、シクロフォスフアミド（Cyclophosphamide) 、 5 — F U、 U F T、メトレキセート (Methotrexate) 、マイトマイシン C (Mitomycin 0 、マイトキサントロン (Mi toxantrone) なと

(4) 5ひ—レダク夕一ゼ阻害薬

① 5 α-レダクタ一ゼ 2阻害薬

フィナステリド、ドュタステリド、ィゾンステリド、エブリステライドなど。

② 5ひ-レダク夕一ゼ 1阻害薬

WO 93/23420号に記載の化合物、 WO 95/1 1254号に記載の化合物、 , 7 β -ジメチル -4-ァザ- 5 a -コレス夕ン- 3-オン、 3-ォキソ - 4-ァザ -4, 7 β -ジメチル- 16 j3 - (4-クロロフエノキシ） -5 α -アンドロスタン、 3_ォキソ - 4-ァザ- 4， 7 β -ジメチル- 16 - (ファフキシ） - 5ひ-アンドロスタンなど。

③ 5 α -レダクタ一ゼ 1および 5 レダクタ一ゼ 2の二重阻害薬

WO 9 5/07927号に記載の化合物、 3-ォキソ -4 -ァザ- 17 )3 _ (2， 5-トリスルォロメチルフェイル—力ルバモイル） -5 α-アンドロスタンなど。

(5) α—受容体阻害薬

夕ムス口シン、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、セロドシン、アルフゾミンなど。

(6) ァロマ夕一ゼ阻害薬

アナストロゾール、レトロゾール、フィンゾロールなど。

(7) 1 7 ^—ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害薬

(8) 副腎系アンドロゲン産生阻害薬

(9) 性ホルモン合成阻害薬アビラテロンなどのリアーゼ（C₁₇,₂。一 lyase) 阻害薬など。

(10) りん酸化酵素阻害薬

(1 1) チロシンりん酸化酵素阻害薬

(12) ホルモン療法剤

黄体ホルモン剤（例、 MP Aなど）、アンドロゲン剤、エストロゲン剤、成長ホルモンおよびその誘導体、成長ホルモン分泌促進剤など。

(1 3) 受容体型チロシンキナーゼ阻害薬

ィレッサ（iressa) 、イマチブニ（imatinib) 、〇D 1— 774、セマキサニブ、 SU— 6668、 SU— 101、 GW— 2016、 C I一 1033など。 (14) 副作用緩和剤 ·骨代謝調節薬

ビスホスネ一卜 (ビスホスホン酸）、ビスフォスフォネ一ト系化合物（例、アレンドロン酸、ェチド口ン酸、ィバンド口ン酸、インカドロン酸など）、成長ホルモン分泌促進剤 (MK-0677) 、イブリフラボン、ォステオプロテゲリンなど。

(15) 免疫療法剤

(1 5- 1) 前立腺 (癌)特異的な免疫療法に用いられる抗体、ワクチン、免疫賦活

PSMA (Prostate - Speci fic Membrane Antigen) vaccine (Northwest Bio) , Dendritic cell therapy (Dendreon) , MDX-220 (Medarex)、MAB_PSMA (Biovation), Anti-PSM vaccine (M&E Biothech) Prostate cancer vaccine (Corxia)、 MAb-PSA (AltaRex)、 MAb-PSMA (Nor thwestbio therapeutics), MAb-PSCA (UroGenesys) ¾ ど。

(15- 2) その他の抗体

131I-chTNT-l/B (Peregrine Pharm) 、 MAB-b i speci f i C-HER2 (Medar ex) 、 Cetuximab、

Bevacizumaba (Genentech) , SK-1 MAb (Hygeia) ΡΕ-40-MAb (BR96, BMS)、 J - 591、 Anti-EGFR MAbなど。

(1 5- 3) その他のワクチンあるいは免疫賦活薬

MAKcells + bispecific antibody (IDMSA) IL- 2 +サイト力イン（CEL- SCI)、 Cancer vaccine (Onyvax)、 Heat-ki 1 led M. vaccae (SR P arma)、 GBC-590 (SafeScience)、 Cancer vaccine (ImmunoTherapy) > ADJUVAX-IOO-A (Jenner), IPS - 21 (Biostar)、 Mycobacterium Cell wall Complex, GPI-OlOO (Galenica Pharm) , Globo-H-KLM vaccine, BPH therapy (Zonagen) > Anti-PSM vaccine (M&E Biothech) > Prostate cancer vaccine (Corxia)など。

(16) EGFRあるいは EGFRの抗体やワクチン

cetuximab (IMC C225、 ImClone Systems' )、 EGFRワクチンなど。

(17) T細細匕調脑

6, 7—ジメトキシ— 4一（3， 4ージメトキシフエ二ル）一 2— （1， 2, 4—トリアゾールー 1一ィルメチル）キノリン—.3一力ルボン酸ェチルエステル（特開平 7— 1 18266号公報）など。

(18) HER2抗体

(19) サイトカイン Ζケモカイン

(19- 1) タンパク質製剤

(i) TNF阻害薬

ェタナーセプト、インフリキシマブ、 D2E7、 CDP-57K PASSTNF- α、可溶性 TNF受容体、 TNF- α結合蛋白、抗 TNF-α抗体など。

(ii) インターロイキン一 1阻害薬

アナキンラ（インターロイキン- 1受容体拮抗薬）、可溶性インターロイキン - 1 受容体など。

(iii) インターロイキン— 6阻害薬

MRA (抗ィン夕ーロイキン- 6受容体抗体）、抗ィン夕一ロイキン- 6抗体、 Sant - 7 (インターロイキン -6受容体拮抗薬）など。

(iv) インタ一ロイキン一 10薬

インターロイキン- 10など。

(V) インターロイキン一 12阻害薬

抗インターロイキン- 12抗体など。

(v) イン夕一フエロン一 αおよび—ァ阻害、および TNF— α阻害を併せ持つ薬物

AGT - 1

(1 9 - 2) 非タンパク質製剤

(i) C CR4i¾r¾

(iii) MAPキナーゼ阻害薬

PD - 98059など。

(iv) 遺伝子調節薬

SP-100030, NF-/C , NF- κ Β, IKK - 1， IKK-2, AP-1などシグナル伝達に関係する分子の阻害薬など。

(v) サイ小力イン産生抑制薬

T - 614、 SR - 31747、ソナチモドなど。

(vi) TNF— α変換酵素阻害薬

(vii) インターロイキン -1)3変換酵素阻害薬

HMR3480/VX- 740など。

(viiii) インターロイキン— 6拮抗薬

SANT- 7など。

(ix) インターロイキン一 8阻害薬

IL - 8拮扰薬、 CXCR1 & CXCR2拮抗薬など。

(X) ケモカイン拮抗薬

MCP-1拮抗薬など。

(xi) インターロイキン— 2受容体拮抗薬

デニロイキンディフチトツクスなど。

(xii) Th e r a p e u t i c v a c c i n e s

TNF-ひワクチンなど。

(xiii) 遺伝子治療薬

インターロイキン- 4，インターロイキン- 10, 可溶性インターロイキン _1受容体，可溶性 TNF-ひ受容体， HSV-tkなど抗炎症作用を有する遺伝子の発現を亢進させることを目的とした遺伝子治療薬。

(xiv) アンチセンス化合物

ISIS- 104838など。

(20) エンドセリン受容体ァンタゴニスト

アトラセンタン、 YM— 598、 TA— 0201など。

(21) アンギ才テンシン I I受容体アンタゴニス卜

(22) シクロォキシゲナーゼ抑制薬（COX— I選択的阻害薬、 COX— I I選択的阻害薬など）

サリチル酸誘導体（例、セレコキシブ、口フエコキシブ、ァスピリン）、 MK- 663、バルデコキシブ、 SC-57666、チラコキシブ、 S- 2474、ジクロフエナック、インドメ夕シン、ロキソプロフェンなど。

(23) ボンべシン受容体アン夕ゴニスト、抗ボンべシン受容体抗体、リガンドートキシン複合体など

(24) カルシトニン受容体アンタゴニスト、抗カルシ卜ニン受容体抗体、リガンドートキシン複合体など

(25) ソマトス夕チン受容体アンタゴニスト、抗ソマトス夕チン受容体抗体、リガンドートキシン複合体など

(26) セロトニン受容体アンタゴニスト、抗セロ卜ニン受容体抗体、リガンドートキシン複合体など

(27) GHRH受容体アンタゴニス卜、抗 GHRH受容体抗体、リガンドートキシン複合体など

(28) アンドロゲン受容体発現増弓鍵

I L—6など。

(29) アンドロゲン受容体発現低下薬

( 30 ) サイトカイン作用調纖

(31) 細胞増殖因子作用阻鎌

(32) その他

血管新生阻害薬、中枢性薬剤〔例、抗不安薬、睡眠導入剤、精神分裂病治療剤、パーキンソン氏病治療剤、抗痴呆剤（例、脳循環改善剤、脳代謝賦活剤など）〕、降圧剤、糖尿病治療剤、抗高脂血症剤、栄養剤（例、ビタミン剤など）、消化吸収促進剤、胃腸薬など。

GnRHァゴニストまたは GnRHアン夕ゴニスト（以下、 GnRHァゴニスト/ GnRHアンタゴニスト）と併用薬との併用に際しては、 GnRHァゴニスト/ GnRHアンタゴニストと併用薬との投与時期は限定されず、 GnR Hァゴニスト ZGnRHアン夕ゴニストまたはその製剤と併用薬またはその製剤とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。

GnRHァゴニスト /GnRHアンタゴニストと併用薬との投与形態は、特に限定されず、投与時に、 GnRHァゴニストと併用薬とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（1) GnRHァゴニスト /GnRHアンタゴニストと併用薬とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（2) GnRHァゴニスト/ GnRHアン夕ゴニストと併用薬とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、（3) G nRHァゴニストと併用薬とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（4) GnRHァゴニスト/ GnRHァン夕ゴ二ストと併用薬とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（5) GnRHァゴニスト ZGnRHアン夕ゴニストと併用薬とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与 (例えば、 GnRHァゴニスト GnRHアンタゴニスト；併用薬の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。

併用薬としては、タモキシフェンなどの抗エストロゲン剤が好ましく、例えば、 GnRHァゴニストを 2年間、夕モキシフェンを 5年間併用するのが好ましい。

GnRHァゴニストまたは GnRHアンタゴニストと種々の併用薬とを組み合わせることにより、 (1) GnRHァゴニスト ZGnRHアン夕ゴニストまたは併用薬を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができ、副作用を軽減することができる、

(2) 患者の症状（軽症、重症など）に応じて、 GnRHァゴニスト ZGnR Hアン夕ゴニストと併用する薬物を選択することができる、

(3) GnRHァゴニス卜/ GnRHアンタゴニス卜と作用機序が異なる併用薬を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、

(4) GnRHァゴニスト ZGnRHアン夕ゴニストと作用機序が異なる併用薬を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、

(5) GnRHァゴニスト/ GnRHアン夕ゴニストと併用薬とを併用することにより、相乗効果が得られる、

(6) GnRHァゴニストと併用薬とを併用することにより、 Add— B a c k療法が可能となる、

(7) GnRHァゴニストと併用薬とを併用することにより、 MAB (Maximum androgen blockade)療法あるいはすべてのエストロゲンの作用を抑制する

Maximum estrogen blockade療法が可能となる、などの優れた効果を得ることができる。

Ad d -B a c k療法とは、 GnRHァゴニストの投与により血中の性ホルモン (テストステロン、エストロゲン、エストラジオールなど)を低下させて、これらホルモンに依存して増悪化する疾患の予防 ·治療を行う場合に、これらホルモンの低下、すなわち薬効に起因する副作用（例えば、骨塩量の低下）を軽減させるために、これらホルモンまたはホルモンと同等と見なされる薬剤（以下、 Ad d— B a c k剤と略記する場合がある）を補助的に投与してやる治療方法をいう。主として Ad d— B a c k剤は経口投与により、投与するのが好ましい。

MAB療法とは、すべてのアンドロゲン作用をブロックする方法で、前立腺癌の治療法として行われる。すなわち、精巣由来のアンドロゲンの作用をプロックするための外科的去勢あるいは GnRHァゴニストと、副腎由来のアンドロゲンの作用をブロックするためのアンチアンドロゲンを併用する治療法をいう。乳癌細胞の中には、アンドロゲンにより増殖する細胞があり、アンド口ゲン作用あるいはアンド口ゲン合成の抑制は治療法になりうる。

Maximum estrogen blockade療法とは、 MAB療法と同様の考え方で、すべてのエストロゲン作用をブロックする方法である。すなわち、卵巣由来のエストロゲンの作用をブロックするための外科的卵巣摘出あるいは Gn RHァゴニストと、副腎由来のアンドロゲンから生合成されるエストロゲンの作用をブロックするためのエストロゲン受容体アンタゴニストを併用する治療法をいう。さらに、 GnRHァゴニストと GnRHアンタゴニストを用いた間歇療法も可能である。例えば、 GnRHァゴニストまたはそれを含有する製剤（好ましくは徐放性製剤）を投与した後、 GnRHァゴニストの薬効期間内に GnRHアン夕ゴニストまたはそれを含有する製剤（好ましくは徐放性製剤）を投与する。 Gn RHァゴニストと GnRHアンタゴニストまたはそれぞれを含有する製剤の投与間隔は、好ましくは、 1日以上、 GnRHァゴニストの薬効期間内から適宜選ぶことができる。 GnRHァゴニストを含有する徐放性製剤を用いる場合、 GnR Hァゴニストの薬効期間は 7日以上、 12ヶ月以内、好ましくは 10日以上、 6 ヶ月以内、より好ましくは 14日以上、 4ヶ月以内であり、これらの薬効期間内から適宜選ぶことができる。

必要とされる治療期間中には、先行して投与される GnRHァゴニストまたはそれを含有する製剤（好ましくは徐放性製剤）の薬効期間で規定される投与間隔で連続投与されてもよい。 GnRHアンタゴニストまたはそれを含有する製剤（好ましくは徐放性製剤）は治療期間中の最後の投薬として使用されるが、休薬期間の規定を確実にするために連続投与されてもよい。

該徐放性製剤の場合、その薬効期間は E IA、 R I Aなどの自体公知の方法またはそれに準じた方法により測定することができる。

GnRHァゴニストまたはそれを含有する製剤（好ましくは徐放性製剤）の投与後に GnRHアンタゴニストまたはそれを含有する製剤（好ましくは徐放性製剤）を投与すると、 GnRHアンタゴニストの薬効期間後の性ホルモン（例、テストステロン、 L H、 F S H、ェストロジェンなど）濃度の回復が速やかであるため、間歇療法における明確な休薬期間規定を可能たらしめる。

また、 G n R Hアン夕ゴニストまたはそれを含有する製剤（好ましくは徐放性製剤）を用いることにより、生体内性ホルモン（例、テストステロン、 L H、 F S H、エストロジェンなど）濃度が速やかに回復するため、性ホルモン依存性の疾患をホルモン依存性に保つことが可能である。

性ホルモン濃度が回復した後、 G n RHァゴニストまたはそれを含有する製剤および/または G n R Hアン夕ゴニストまたはそれを含有する製剤を投与することができる。

上記閉経前乳癌の術後再発予防剤を投与する際には、原発巣が病理組織学的に乳癌であることが証明されていること、転移巣 ·再発巣が乳癌であることについて病理組織学的、又は臨床的に客観的証拠があり、転移巣 ·再発巣は計測又は評価が可能であり、かつ計測又は評価は投与開始前の 4週間以内に実施されること、皮膚 ·皮下、リンパ節等の軟部組織では、病理組織診もしくは細胞診所見を有すること、

骨、肺等の病巣では、各種画像診断（単純 X線、 CT、 MRI、超音波等）による客観的所見を有すること、原発巣又は転移巣 ·再発巣の Es t rogen Recep t or (ER) 又は Proges t erone Recep t or (PgR) が陽性であることなどが要件として挙げられる。ただし、 ER、 PgR所見は必須の要件ではない。

また、投与開始の 1年以内に月経が存在していることも必要であるが、子宮摘出例では、投与開始の 1年以内に卵巣機能が保持（具体的には、 E2≥30pg/mL、 FSH≤50pg/mL又は 20mU/mLの両者を満たすこと等）されていることを確認できればよい。これら要件は原則であり、学術の進展により変更はありうる。これら閉経前乳癌の術後再発予防剤の投与を開始する時期は、上記の要件を満たす限り、閉経前乳癌患者の乳癌病巣部位の摘出などに関する手術後であれば、特に制限されない。また、該手術前から継続的に投与し、術後も連続して投与することも可能である。

本明細書中に記載されるポリペプチドにおけるアミノ酸、ペプチド、保護基等に関し、略号で表示する場合、 I UPAC— I UB Commission on Biochemical Nomenclatureによる略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものとし、また、アミノ酸に関し光学異性体がありうる場合は、特に明示しなければ L体を示すものとする。

略号の例を以下に示す。

Abu ァミノ酪酸

A i b u 2—ァミノ酪酸

A 1 a ァラニン

A r g アルギニン

G 1 y グリシン

H i s ヒスチジン

I 1 e イソロイシン

L e u ロイシン

Me t メチォニン

N 1 e ノルロイシン

N v a 1 ノルバリン

P h e フエ二ルァラニン

P h g フエ二ルグリシン

P r o プロリン

(P y r ) G 1 u ピログルタミン酸

S e r セリン

Th r スレオニン

T r p トリプトファン

Ty r

V a 1 バリン

D 2Na 1 D - 3-(2-ナフチル）ァラニン残基

D S e r ( t B u) O- tert-ブチルー D—セリン

DH i s (ImBzl) N^im -べンジルー D—ヒスチジン P AM フエ二ルァセタミドメチル

B o c t一ブチルォキシカルポニル

Fm o c 9一フルォレニルメチルォキシカルポニル

C I一 Z 2—クロ口—ベンジルォキシカルポニル

B r - Z 2一ブロモ一ベンジルォキシカルポニル

B z 1

C 1₂— B z 1 2, 6ージクロ口べンジル

T o s p—トルエンスルホニル

HONb N—ヒドロキシー 5—ノルポルネン— 2、 3 - ジカルポキシイミド

HOB t 1ーヒドロキシベンゾトリァゾール

HOOB t 3—ヒドロキシ一 3、 4ージヒドロー 4一ォキソ

1、 2、 3—ベンゾトリアジン

M e B z 1 4一メチルベンジル

B om ベンジルォキシメチル

Bum t一ブトキシメチル

T r t 卜リチル

DNP ジニトロフエニル

DCC N, N' ージシクロへキシルカルポジイミド

実施例

以下に実施例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明する。

実施例 1

閉経前乳癌術後患者に、 Lupron Depot (登録商標） 1 1.25mg (TAP Pharmaceutical Products Inc.社製）を 3ヶ月間隔で計 8回皮下投与する。初回投与から 24ヶ月後に、閉経前乳癌術後患者の局所の再発、対側性の乳房における転移および再発を組織学的（細胞学的）所見または X線写真により確認する。また、'画像検査法、組織学的（細胞学的）所見などの通常の方法により、遠隔転移を確認する。 Lupron Depot (登録商標） 1 1.25 mg (TAP Pharmaceutical Products Inc. 社製）、初回投与から 24ヶ月経過後の閉経前乳癌術後患者には乳癌再発 ·転移などはほとんど見られず、 Lupron Depot (登録商標） 1 1.25mg (TAP Pharmaceutical Products Inc.社製）は閉経前乳癌術後再発予防効果を有する。実施例 2

閉経前乳癌術後患者に、リュープリン（登録商標）注射用 3. 75 (武田薬品工業株式会社製）を 4週間隔で計 6回皮下投与する。投与開始時点から投与 24週後までの期間の血中エストラジオール濃度を測定する。一方、閉経前乳癌術後患者に、実施例 1の Lupron Depot (登録商標） 1 1.25mg (TAP Pharmaceutical Products Inc.社製）を 12週間隔で計 2回皮下投与する。投与開始時点から投与 24週後までの期間の血中エストラジオール濃度を測定する。リュープリン（登録商標）注射用 3. 75 (武田薬品工業株式会社製）を投与した患者と Lupron Depot (登録商標） 1 1.25mg (TAP Pharmaceut ical Products Inc.社製）を投与した患者の、血中エストラジオール濃度変化を比較すると、両者は同様に閉経レベルまで血中エストラジオール濃度を抑制するため、リュープリン（登録商標）注射用 3. 75 (武田薬品工業株式会社製）も Lupron Depot (登録商標) 1 1.25mg (TAP Pharmaceutical Products Inc. 社製）と同様に閉経前乳癌術後再発予防効果を有する。

実施例 3

〔対象患者〕

年齢： 49歳。

病状： 2001年 6月頃に乳癌と診断され（腫瘍径 1. 6 cm) 、同年 7月 4 日に乳房温存療法施行した。術中、術後検査の結果、病理診断名は粘液癌であり、リンパ節に転移は認められず又ホルモンレセプ夕一については、エストロゲンレセプ夕一が陽性であることが確認された。

患者には同年 7月 18日に本治験の説明を実施し、同年 8月 10日に同意を取得後、同日より実施例 2のリュープリン（登録商標）注射用 3. 75 (武田薬品工業株式会社製）の投与を開始した。その後 4週ごとに投与し、投与開始 24週後時点（2002年 1月 25日）の診察及び肺 X線、肝 CT及び骨：

などの各種画像診断から乳癌の再発は認められないことが確認された。なお、現在も投与を継続中で 2年間の投与を予定している。

実施例 4

〔対象患者〕

年齢： 42歳

病状： 2001年 7月頃に乳癌と診断され（腫瘍径 2. 5 cm) 、同年 8月 2 3日に胸筋温存乳房切除術（Au c h i n c 1 o s s法）を施行した。術中、術後検査の結果、病理診断名は充実腺管癌であり、リンパ節に転移は認められず又ホルモンレセブターについては、エストロゲンレセプ夕一、プロゲステロンレセプターともに陽性であることが確認された。

患者には同年 9月 13日に本治験の説明を実施、同年 9月 14日に同意を取得後、同年 10月 3日より実施例 1の L up r on De po t (登録商標） 11. 25 mg (TAP Pha rma c eu t i c a l P r oduc t s I nc. 社製）の投与を開始した。その後、 12週ごとに投与し、投与開始 24週後時点 (2002年 3月 20日）の診察及び肺 X線、肝エコーなどの各種画像診断から乳癌の再発は認められないことが確認されている。なお、現在も投与を継続中で 2年間の投与を予定している。産業上の利用可能性

本発明の GnRHァゴニストまたはアン夕ゴニストを含有してなる閉経前乳癌の術後再発予防剤により、重篤な副作用なく閉経前乳癌の術後再発予防が可能となる。また、長期徐放型マイクロカプセルを用いることにより、頻繁に薬物を投与することなく長時間薬物を作用させることが可能となり、再発予防期間が長く、利便性が高レゝ閉経前乳癌の術後再発予防が可能になる。

Claims

請求の範囲

1 . GnRHァゴニストまたはアン夕ゴニストを含有してなる閉経前乳癌の術後再発予防剤。

2 . GnRHァゴニストが、式

5-oxo-Pro-Hi s-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z

〔式中、 Yは DLeu、 DAI a, DTrp、 DSer (tBu) , D2Nalおよび Mi s (ImBz l)から選ばれる残基を、 Zは NH- C₂H₅または Gly- NH₂をそれぞれ示す〕で表わされるぺプチドまたはその塩である請求項 1記載の剤。

3 . GnRHァゴニストが、式

5-oxo-Pro-Hi s-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C₂H₅

で表されるぺプチドまたはその塩である請求項 1記載の剤。

4 . GnRHァゴニストが、式

5-oxo-Pro-Hi s-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C₂H₅

で表されるペプチドの酢酸である請求項 1記載の剤。

5 . GnRHァゴニストまたはアン夕ゴニストを含有する徐放性製剤または埋め込み剤を含有してなる請求項 1記載の剤。

6 . 徐放性製剤が徐放型マイク口カプセルである請求項 5記載の剤。

7 . 徐放型マイクロカプセルが 2力月以上にわたって GnRHァゴニストあるいはアン夕ゴニストを放出する長期徐放型マイクロ力プセルである請求項 6記載の剤。

8 . 式

5-oxo-Pro-Hi s-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C₂H₅

で表されるペプチドまたはその塩および生体内分解性ポリマーを含有する請求項 1記載の剤。

9 . 生体内分解性ポリマーが乳酸ーグリコール酸重合体またはポリ乳酸である請求項 8記載の剤。

1 0 . 哺乳動物に対して GnRHァゴニストまたはアン夕ゴニストの有効量を投与することを特徴とする閉経前乳癌の術後再発予防方法。

1 1 . 閉経前乳癌の術後再発予防剤を製造するための GnRHァゴニストまたはァン夕ゴニストの使用。

1 2 . 閉経前乳癌の術後再発予防のための GnRHァゴニストまたはアン夕ゴニス卜の使用。