JPH10279499A - 子宮粘膜適用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 患者の苦痛を軽減するとともに頻繁な投薬な
どの煩雑さを軽減し、避妊措置を講じながら長期に亘り
必要な医薬を継続投与できるようにする。 【解決手段】 子宮内避妊具(４)に、ＬＨＲＨ作用を有
するペプチドまたはそのアンタゴニストのいずれかから
なる医薬(２)を徐放可能に担持させる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、子宮内避妊具(以
下、ＩＵＤという)にＬＨＲＨ作用を有するペプチドや
そのアンタゴニスト等の医薬を担持させ、これを子宮内
等に装着することにより避妊措置を講じながらこれらの
医薬を長期に亘って投与できるようにした子宮粘膜適用
製剤に関する。

【０００２】

【従来技術】乳癌、子宮癌、子宮内膜症、あるいは思春
期早発症などの治療の目的で、ＬＨＲＨアゴニスト、即
ちＬＨＲＨ作用を有するペプチドや、そのアンタゴニス
ト等が投与されるが、これらの医薬は消化管からの吸収
が困難であり、従来の投与剤としては、注射により投与
する注射剤と、例えば特公平５−２４１２９号に開示さ
れているように膣粘膜から速やかに吸収させる膣投与剤
とがあった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上記注射剤の場合に
は、投与時に患者の苦痛を伴ううえ、上記疾患の治療に
あたっては長期に亘って医薬が投与されるため、いずれ
の剤型であっても頻繁な投薬が必要であり煩雑であっ
た。なお、これを解消するため、医薬のマイクロカプセ
ル化等により徐放性製剤を注射剤として調製し、投与間
隔を例えば４週間などの期間に長くすることもあるが、
この場合には、投与時の患者の苦痛を解消できないう
え、一旦投与すると途中で中断や変更ができない問題が
ある。

【０００４】しかも、上記疾患の治療では、胎児へ悪影
響を及ぼす惧れがあるなどの理由から、患者は妊娠して
はならず、上記医薬の投与とは別にＩＵＤを装着するな
ど非ホルモン的避妊処理を必要とする問題があった。

【０００５】本発明は上記問題点を解消して、患者の苦
痛を軽減するとともに投薬回数を少なくして頻繁な投薬
などの煩雑さを軽減でき、避妊措置を講じながら長期に
亘って必要な医薬を継続投与できる、子宮粘膜適用製剤
を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は上記課題を解決
するために、例えば、本発明の実施の形態を示す図１及
び図２に基づいて説明すると、子宮粘膜適用製剤を次の
ように構成したものである。すなわち、本発明１は、子
宮内避妊具(４)に、ＬＨＲＨ作用を有するペプチドまた
はそのアンタゴニストのいずれかからなる医薬(２)を徐
放可能に担持させたことを特徴とする。

【０００７】ここで、上記徐放可能に担持させる構成と
は、担持した医薬を徐々に放出できる構成をいい、例え
ば、 ・薬物粒子を高分子膜で被覆し、この高分子膜を通して
徐々に薬物を拡散させるカプセル型徐放手段、 ・薬物粒子を球状等の高分子材料中に分散させ、この高
分子材料の表面から徐々に拡散させていくマトリクス型
徐放手段、 ・半透過性膜で形成した容器の一箇所に放出口を設け、
内部に収容した医薬を周囲から侵入する水分の浸透圧で
放出口から放出する浸透圧ポンプを用いた徐放手段、 ・上記半透過性膜に代えて周壁に細孔を設けた容器を用
いる徐放手段、 ・医薬を収容した容器を生分解性または溶解性高分子で
形成した栓で蓋した栓型徐放手段、 ・直列に配置した複数の小室内に医薬を収容し、各室間
の隔壁を生分解性または溶解性高分子で形成したパルス
型徐放手段、等を具体的に挙げることができるが、本発
明の徐放可能に担持される構成とはこれらの手段に限定
されるものではない。

【０００８】上記医薬を子宮内避妊具(ＩＵＤ)に担持さ
せる場合、賦形薬などの添加物が必要に応じて配合され
る。例えば、医薬を溶解させる溶媒として、水、多価ア
ルコール類など、医薬を分散させ形状を維持するための
賦形薬として、糖アルコール類、糖類、多糖体類、ゲル
化剤、油脂など、界面活性剤としてソルビタン脂肪酸エ
ステルやポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
など、ｐＨ調整剤や浸透圧調整剤として無機塩類、有機
酸塩類、無機塩基、無機酸などを挙げることができる。

【０００９】上記ＩＵＤは従来から汎用される形状でよ
く、リング状の閉鎖型以外に開放型の形状であってもよ
い。また、一般に子宮内に装着されるものをいうが、膣
内に装着するものであってもよい。

【００１０】本発明２は、子宮内避妊具(４)を生分解性
高分子(３)で形成し、この子宮内避妊具(４)に医薬(２)
を徐放可能に担持させたことを特徴とする。

【００１１】ここで、生分解性高分子とは特に生体内で
徐々に分解していく高分子材料をいい、例えば、乳酸・
グリコール酸共重合体(ＰＬＧＡ)や、乳酸重合体(ＰＬ
Ａ)、酪酸・グリコール酸共重合体(ＰＢＧＡ)、これら
重合体のエステル体、これら重合体やエステル体の２種
以上の複合物、コラーゲン、などを挙げることができる
が、これらに限定されるものではない。

【００１２】また、上記医薬としては、ＬＨＲＨアゴニ
ストである酢酸リュープロレリンやＬＨＲＨアンタゴニ
スト以外に、例えば、卵胞ホルモン剤又は黄体ホルモン
剤として、アリルエストレノール、安息香酸エストラジ
オール、安息香酸エストリオール、エストラジオール、
エストリオール、エチニルエストラジオール、カプロン
酸ゲストノロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロ
ン、吉草酸エストラジオール、結合型エストロゲン、酢
酸クロルマジノン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジ
ドロゲステロン、ジプロピオン酸エストラジオール、ト
リプロピオン酸エストリオール、ノルエチステロン、プ
レグナンジオール、プロゲステロン、ホスフェストロー
ル、メストラノール、解熱鎮痛消炎剤として、アクタリ
ット、アスピリン、アスピリン・アスコルビン酸、アス
ピリン・ダイアルミネート、アセトアミノフェン、アセ
メタシン、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、ア
ンピロキシカム、アンフェナクナトリウム、イソプロピ
ルアンチピリン、イブプロフェン、インドメタシン、イ
ンドメタシンファルネシル、エテンザミド、エトドラ
ク、エピリゾール、エモルファゾン、塩酸チアラミド、
塩酸チノリジン、塩酸トラマドール、塩酸ブプレノルフ
ィン、オキサプロジン、オベロン注射液、カンフル・サ
リチル酸ナトリウム、クリアミンＡ、クリアミンＳ、ケ
トフェニルブタゾン、ケトプロフェン、コンドロイチン
硫酸ナトリウム・サリチル酸ナトリウム、サザピリン、
サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、サリドン、ザ
ルソカイン、ザルトプロフェン、シメトリド・無水カフ
ェイン、臭化水素酸エプタゾシン、酒石酸エルゴタミン
・無水カフェイン、酒石酸ブトルファノール、ジクロフ
ェナクナトリウム、ジフルニサル、スリンダク、スルピ
リン、チアプロフェン酸、テノキシカム、トルフェナム
酸、トルメチンナトリウム、ナブメトン、ナプロキセ
ン、ネオビタカイン、ピロキシカム、フェナセチン、フ
ェノプロフェンカルシウム、フェンブフェン、フルフェ
ナム酸、フルフェナム酸アルミニウム、フルルビプロフ
ェン、フルルビプロフェンアキセチル、フロクタフェニ
ン、ブコローム、プラノプロフェン、ペンタゾシン、マ
レイン酸プログルメタシン、ミグレニン、メシル酸ジメ
トチアジン、メチアジン酸、メフェナム酸、モフェゾラ
ク、ロキソプロフェンナトリウム、ロベンザリット二ナ
トリウム、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出
液、代謝拮抗剤として、６−メルカプトプリンリボシ
ド、エノシタビン、カルモフール、シタラビン、シタラ
ビンオクホスファート、テガフール、テガフール・ウラ
シル、ドキシフルリジン、ヒドロキシカルバミド、フル
オロウラシル、メトトレキサート、メルカプトプリン、
アルキル化剤として、イホスファミド、塩酸ナイトロジ
ェンマスタード-Ｎ-オキシド、塩酸ニムスチン、カルボ
コン、シクロホスファミド、ダカルバジン、チオテパ、
トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、ミトブロ
ニトール、メルファラン、ラニムスチン、リン酸エスト
ラムスチンナトリウム、抗腫瘍性抗生物質製剤として、
アクチノマイシンＤ、塩酸アクラルビシン、塩酸イダル
ビシン、塩酸エピルビシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸
ドキソルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸ブレオマイシ
ン、ジノスタチンスチマラマー、ネオカルチノスタチ
ン、マイトマイシンＣ、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプ
ロマイシン、抗腫瘍性植物成分製剤として、エトポシ
ド、塩酸イリノテカン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビン
デシン、硫酸ビンブラスチン、その他の腫瘍用薬剤とし
て、アセグラトン、ウベニメクス、Ｌ・アスパラギナー
ゼ、塩酸ファドロゾール水和物、塩酸プロカルバジン、
塩酸ミトキサントロン、カルボプラチン、クエン酸タモ
キシフェン、クエン酸トレミフェン、クレスチン、酢酸
メドロキシプロゲステロン、シスプラチン、シゾフィラ
ン、ソブゾキサン、トレチノイン、ネダプラチン、ビシ
バニール、フルタミド、ペントスタチン、ポルフィマー
ナトリウム、レンチナン、子宮内膜症適用剤または子宮
筋腫適用剤として、酢酸ナファレリン、酢酸ブセレリ
ン、ジドロゲステロン、ダナゾール、エチニルエストラ
ジオール・ノルゲストレル、等を用いることができる
が、これらのものに限定されるものではなく、さらにこ
れらの医薬は必要に応じて２種以上ものものを複合させ
てもよい。

【００１３】本発明３は、上記本発明２において、上記
医薬(２)がＬＨＲＨ作用を有するペプチドまたはそのア
ンタゴニストのいずれかにしたものである。

【００１４】

【作用】子宮内避妊具(ＩＵＤ)に担持させた医薬は、こ
のＩＵＤが一旦体内に装着されると、例えば数カ月など
に亘る長期の治療期間中、徐々に放出されて子宮粘膜や
膣粘膜から継続的に吸収される。また、この治療期間
中、装着したＩＵＤにより妊娠が防止される。

【００１５】ＩＵＤを生分解性高分子で形成した場合に
は、医薬を徐放するとともに徐々に分解され、投薬期間
経過後には完全に分解されるので、体内から取り去る必
要がない。

【００１６】

【実施の形態】以下、本発明の実施の形態を図面に基づ
き説明する。

【００１７】

【第１実施形態】図１は本発明の第１実施形態を示す、
子宮粘膜適用製剤の断面図である。この子宮粘膜適用製
剤(１)は、ＬＨＲＨ作用を有するペプチド等の医薬(２)
を生分解性高分子(３)中に分散させ、これを鋳型で所定
のＩＵＤ(４)の形状に成型したものである。

【００１８】このＩＵＤ(４)を子宮内に装着すると、生
分解性高分子(３)が徐々に分解されるとともに、医薬
(２)が徐々に放出され、長期間に亘って子宮粘膜から効
率よく吸収される。そして、例えば３カ月などの予め設
定された所定期間が経過すると、上記ＩＵＤ(４)に担持
されていた医薬(２)が全て放出されつくすとともに、Ｉ
ＵＤ(４)自体も生分解性高分子(３)が全て分解して子宮
内から消滅する。

【００１９】次いで新たな、医薬(２)を担持させたＩＵ
Ｄ(４)が子宮内に装着され、治療が継続される。なお、
上記ＩＵＤ(４)を子宮内から取り去ることにより、任意
の時期に治療を中断することができる。また、徐放量や
徐放期間、医薬の種類を変更する場合などは、ＩＵＤ
(４)を子宮内から一旦取り去った後、必要な医薬を所望
期間徐放可能に担持させた新たなＩＵＤ(４)が子宮内に
装着される。

【００２０】

【実施例１】ＬＨＲＨアゴニストである酢酸リュープロ
レリン５９６mgとゼラチン９４mgを水０.５ｇに溶解し
て水溶液を調製する。一方、乳酸とグリコール酸の７５
/２５(w/w)共重合体で、分子量が約１４,０００のもの
(ＰＬＧＡ)４.７８ｇをジクロロメタン８.０ｇに溶解し
ておき、この溶解液を上記水溶液に加えてＷ／Ｏ乳化物
を調製し１９℃に冷却する。

【００２１】次いで、この乳化物を予め１９℃に冷却し
た０.１％のＰＶＡ溶液１リットル中に分散させ、(Ｗ／
Ｏ)／Ｗ乳化物とする。そして、この(Ｗ／Ｏ)／Ｗ乳化
物を３時間水中乾燥してジクロロメタンを揮発させた
後、形成されたマイクロカプセルを遠心分離により捕集
し、凍結乾燥する。この乾燥状態のマイクロカプセルを
鋳型で加熱成型し、ＩＵＤの形状の子宮粘膜適用製剤を
得た。この子宮粘膜適用製剤は、子宮内で酢酸リュープ
ロレリンを１カ月以上に亘って放出し続た。

【００２２】

【実施例２】酢酸リュープロレリン４３３mgを水０.５
ｇに溶解して水溶液を調製する。一方、分子量１７,０
００のポリ乳酸(ＰＬＡ)３.８３ｇをジクロロメタン６.
４ｇに溶解しておき、この溶解液を上記水溶液に加えて
Ｗ／Ｏ乳化物を調製し１５℃に冷却する。

【００２３】次いで、この乳化物を予め１５℃に冷却し
た０.１％のＰＶＡ溶液１リットル中に分散させ、(Ｗ／
Ｏ)／Ｗ乳化物とする。そして、この(Ｗ／Ｏ)／Ｗ乳化
物を３時間水中乾燥し、形成されたマイクロカプセルを
遠心分離により捕集して凍結乾燥したのち鋳型でＩＵＤ
の形状に圧縮成型した。得られた子宮粘膜適用製剤は、
子宮内で酢酸リュープロレリンを３カ月以上に亘って放
出し続けた。

【００２４】

【実施例３】酢酸リュープロレリン５００mgを水５０ｇ
に溶解して水溶液を調製する。一方、酪酸とグリコール
酸の共重合体で、分子量が約１８,５００のもの(ＰＢＧ
Ａ)４.５ｇをジクロロメタン１０ｇに溶解しておき、こ
の溶解液を上記水溶液に加えてＷ／Ｏ乳化物を調製す
る。次いで、この乳化物を鋳型内で真空乾燥し、ＩＵＤ
の形状に圧縮成型した。得られた子宮粘膜適用製剤は、
子宮内で酢酸リュープロレリンを１カ月以上に亘って放
出し続けた。

【００２５】

【実施例４】酢酸リュープロレリン５ｇを水５０ｇに溶
解して水溶液を調製する。一方、上記実施例１に用いた
ものと同じグレードのＰＬＧＡ４５ｇをジクロロメタン
１００ｇに溶解しておき、この溶解液を上記水溶液に加
えてＷ／Ｏ乳化物を調製する。次いで、この乳化物を真
空乾燥機により４０℃、１００〜３００Torrの条件下で
乾燥し、得られた乾燥物をターボカウンタージェットミ
ル粉砕機で粉砕し、この粉砕物を鋳型内に収容して加熱
成型し、ＩＵＤの形状の子宮粘膜適用製剤を得た。得ら
れた子宮粘膜適用製剤は、子宮内で酢酸リュープロレリ
ンを１カ月以上に亘って放出し続けた。

【００２６】

【実施例５】乳酸とグリコール酸の５５/４５(w/w)共重
合体で分子量が約２０,０００のＰＬＧＡ４.５ｇを、ジ
クロロメタン１０ｇに溶解しておき、この溶液に、抗悪
性腫瘍適用剤であるシスプラチン０.５ｇを加え、超音
波で均一に懸濁させる。この懸濁液を鋳型内に収容し、
室温で真空乾燥してＩＵＤの形状の子宮粘膜適用製剤を
得た。得られた子宮粘膜適用製剤は、子宮内でシスプラ
チンを１カ月以上に亘って放出し続けた。

【００２７】

【第２実施形態】図２は本発明の第２実施形態を示す、
子宮粘膜適用製剤の断面図である。この子宮粘膜適用製
剤(１)は、医薬(２)を、例えばエチレン／酢酸ビニル共
重合体などの高分子材料からなる拡散律速膜(５)内に包
み込み、これをシリコンエラストマー(６)等で支持して
ＩＵＤ(４)に形成したものである。

【００２８】ＩＵＤ(４)に担持した医薬(２)は、拡散律
速膜(５)を徐々に通過して拡散し、子宮粘膜から吸収さ
れる。そして、所定期間を経過すると医薬の透過・拡散
が低減するのでこのＩＵＤ(４)が子宮内から取り去ら
れ、投薬を継続する場合は新たなＩＵＤ(４)が装着され
る。

【００２９】

【実施例６】酢酸リュープロレリン５００mg及び分子量
が約２５,０００のＰＬＡ４.５ｇをジクロロメタン１０
ｇに溶解し、この溶液を０.１％のＰＶＡ溶液１リット
ル中に分散させてＯ／Ｗ乳化物を調製する。３時間の水
中乾燥ののち遠心分離によりマイクロカプセルを捕集し
て凍結乾燥する。次いでこの乾燥物をシリコン油中に懸
濁させ、エチレン／酢酸ビニル共重合体の膜内に封入
し、これにシリコンエラストマーを付設してＩＵＤに成
型した子宮粘膜適用製剤を得た。この子宮粘膜適用製剤
は、子宮内で酢酸リュープロレリンを３カ月以上に亘っ
て放出し続けた。

【００３０】なお、上記ＩＵＤ(４)の形状は、装着する
際に身体に異常が生じない形状であれば、例えば図３に
示す変形例やその他の形状に形成してもよい。また、用
いる医薬は上記実施例１〜６のものに限定されないこと
や、子宮内で医薬を徐放投与できる期間を、担持させる
医薬の量や放出速度を制御することにより、例えば６カ
月以上など、身体に異常が生じない範囲で適宜設定でき
ることはいうまでもない。

【００３１】

【発明の効果】本発明は上記のように構成され作用する
ことから、次の効果を奏する。

【００３２】(イ) 注射のような苦痛を与えることな
く、必要な医薬を投与できるうえ、一回の装着で数カ月
以上の長期に亘る継続的な投薬が可能であり、しかも装
着自体が避妊措置でもあるので別途の避妊措置が必要な
く、患者の苦痛を軽減するとともに、頻繁な投薬などの
煩雑さを軽減することができる。

【００３３】(ロ) 装着した上記ＩＵＤを取り去ること
により、任意の時期に投薬の中断や変更ができ、徐放性
注射剤を用いる前記従来技術と異なって患者の状態に応
じた適切な投薬が可能である。

【００３４】(ハ) ＩＵＤを生分解性高分子で形成した
場合には、投薬期間経過後にこのＩＵＤが完全に分解さ
れるので体内から取り去る必要がなく、投薬時にこのＩ
ＵＤを装着するだけでよいことから投薬の煩雑さを一層
軽減することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の第１実施形態を示す、子宮粘膜適用製
剤の断面図である。

【図２】第２実施形態を示す、図１相当図である。

【図３】第２実施形態の変形例を示す、図１相当図であ
る。

【符号の説明】

１…子宮粘膜適用製剤、 ２…医薬、 ３…生分解性高分子、 ４…子宮内避妊具(ＩＵＤ)、 ５…拡散律速膜 ６…シリコンエラストマー。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 子宮内避妊具(４)に、ＬＨＲＨ作用を有
   するペプチドまたはそのアンタゴニストのいずれかから
   なる医薬(２)を徐放可能に担持させたことを特徴とす
   る、子宮粘膜適用製剤。
2. 【請求項２】 子宮内避妊具(４)を生分解性高分子(３)
   で形成し、この子宮内避妊具(４)に医薬(２)を徐放可能
   に担持させたことを特徴とする、子宮粘膜適用製剤。
3. 【請求項３】 上記医薬(２)がＬＨＲＨ作用を有するペ
   プチドまたはそのアンタゴニストのいずれかである、請
   求項２に記載の子宮粘膜適用製剤。